KR100226509B1

KR100226509B1 - 항염증제로 유용한, 복소환부를 갖는 디-t-부틸페놀 화합물

Info

Publication number: KR100226509B1
Application number: KR1019970702584A
Authority: KR
Inventors: 미카엘 비어드 쉐르쯔; 스타니슬라브 피쿨
Original assignee: 데이비드 엠 모이어; 더 프록터 앤드 갬블 캄파니
Priority date: 1994-10-20
Filing date: 1995-10-18
Publication date: 1999-10-15
Also published as: EP0787130A1; JPH10507754A; US5510361A; KR970707108A; AU3859895A; AU705645B2; FI971674A; NO971789D0; MX9702941A; NO971789L; WO1996012710A1; FI971674A0

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1 의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다 :

[화학식 1]

[식중,

a) 각각의 R 은 독립적으로 탄소수 1 내지 7 의 알킬이고 ;

b) Z 는 0 또는 N-X 이고 ;

c) X 는 수소, 탄소수 1 내지 7 의 알킬 ; C(O)Y, C(S)Y, 및 SO₂Y 로 구성된 군으로 부터 선택되고 ;

d) Y 는 R', OR' 및 NR'₂로 구성된 군으로 부터 선택되고 ;

e) R' 은 수소, 탄소수 1 내지 7 의 알킬, 및 페닐로 구성된 군으로 부터 선택된다].

Description

항염증제로 유용한 복소환부를 갖는 디-t-부틸페놀 화합물{DI-TERT-BUTYLPHENOL COMPOUNDS WITH HETEROCYCLIC MOIETY}

임의 디-t-부틸페놀 화합물 및 이와 구조적으로 연관된 다른 화합물은 현저한 항염증 및/또는 진통제 활성을 갖는다는 것이 밝혀졌고, 다른 것들은 다른 질환 변화 활성을 갖는 것이 밝혀졌다. 상기 화합물중 몇몇과 그들의 제조방법, 및 그들의 용도가 미국 특허 제 4,535,165 호 (Moore, 1985년 8월 13일) ; 미국특허 제 4,724,246 호 (Ravichandran, 1988년 2월 9일) ; 미국특허 제 4,808,620 호 (Oe, Kawasaki, Terasawa Yasunaga, 1989년 2월 28일) ; 미국특허 제 4,891,374 호 (Thorwart, Gebert, Schleyerbach Bartlett, 1990년 1월 2일) ; 미국특허 제 4,908,364 호 (Thorwart, Gebert, Schleyerbach Bartlett, 1990년 3월 13일) ; 미국특허 제 4,940,790 호 (Thorwart, Gebert, Schleyerbach Bartlett, 1990년 7월 10일) ; 미국특허 제 5,155,122 호 (Connor, Flynn, Kostlan Mullican, Shrum, Unangst Wilson, 1992년 10월 13일) ; 일본특허출원 제 58-148858 호 (Yamanouchi Pharm. Co., 1983년 9월 5일) ; 일본특허출원 제 1-180878 호 (Yoshitomi Pharm. Ind., 1989년 7월 18일) ; 일본특허출원 제 2-229169 호 (Takeda Chemical Ind., 1990년 9월 11일) ; 문헌 [Isomura, Y., S. Sakamoto, N. Ito, H. Homma, T. Abe K. Kubo, Synthesis and Antiinflammatory Activity of 2,6-di-tert-butylphenols with a Heterocyclic Group at the 4-Position. III.,Chem. Pharm. Bull.,Vol.32(1984) No. 1, pp. 152-165 ; Unangst, P.C., G.P. Shrum, D.T. Connor, R.D. Dyer D.J. Schrier, Novel 1,2,4-Oxadiazoles and 1,2,4-Thiadiazoles as Dual 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitors,J. Med. Chem.,Vol.35 (1992), pp. 3691-3698 ; Costantino, L., C. Parenti, M. Di Bella, P. Zanoli M. Baraldi, Anti-inflammatory Activity of Newly Synthesized 2,6-Bis-(1,1-Dimethylethyl) Phenol Derivatives,Pharmacological Research,Vol. 27 (1993) No. 4, pp. 349-358 ; Mullican, M.D., M.W. Wilson, D.T. Connor, C.R. Kostlan, D.J. Schrier R.D. Dyer, Design of 5-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-1,3,4-thiadiazoles, -1,3,4-oxadiazoles, and -1,2,4-triazoles as Orally-Active, Nonulcerogenic Antiinflammatory Agents,J. Med. Chem.,Vol. 36 (1993), pp. 1090-1099] 에 개시되어 있다.

다수의 디-t-부틸페놀 화합물이 항염증 활성을 나타낸다고 알려져 있다하더라도, 상기 화합물중 많은 것들이 항염증 활성을 거의 또는 전혀 나타내지 않는다. 따라서, 활성에 대한 시험없이 상기 화합물들이 항-염증활성을 갖는지를 예측하는 것은 일반적으로 불가능하다.

본 발명의 목적은 효과적인 항-염증, 진통제 및/또는 항-산화제 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 불리한 부작용을 거의 유발하지 않는 상기 화합물을 제공하는 것이다.

또한 본 발명의 목적은 상기 화합물을 이용하여 염증 및/또는 통증을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

발명의 요약

본 발명은 하기 화학식 1 의 구조를 갖는 화합물을 포함한다 :

[식중,

a) 각각의 R 은 독립적으로 탄소수 1 내지 7 의 알킬이고 ;

b) Z 는 0 또는 N-X 이고 ;

c) X 는 수소, 탄소수 1 내지 7 의 알킬 ; C(O)Y, C(S)Y, 및 SO₂Y 이고 ;

d) Y 는 R', OR' 및 NR'₂로부터 선택되고 ;

e) 각각의 R' 은 수소, 탄소수 1 내지 7 의 알킬, 및 페닐로부터 선택된다].

본 발명은 비스테로이드계 항염증약물, 특히 치환된 디-t-부틸페놀 화합물들에 관한 것이다.

따로 표하지 않더라도, 여기에서 사용된 알킬 은 포화 또는 불포화, 비치화된 또는 치환된 직쇄, 측쇄 또는 고리형 탄화수소 사슬을 의미한다. 바람직한 알킬은 직쇄이다. 바람직한 측쇄 알킬은 1 또는 2 개, 바람직하게는 1 개의 측쇄를 갖는다. 바람직한 고리형 알킬은 단일고리형 또는 직쇄 및 단일고리형 조합, 단일고리형 말단을 갖는 직쇄이다. 바람직한 알킬은 포화상태이다. 불포화 알킬은 1 개 이상의 이중결합 또는/및 1 개 이상의 삼중결합을 갖는다. 바람직한 불포화 알킬은 1 또는 2 개의 이중결합 또는/및 1 개의 삼중결합을 가지며, 보다 바람직하게는 1 개의 이중결합을 갖는다. 바람직한 알킬은 비치환이다. 바람직한 치환된 알킬은 단일-, 이중-, 또는 3중치환으로, 보다 바람직하게는 단일치환이다. 바람직한 알킬 치환제로는 할로, 히드록시, 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시). 아릴옥시 (예를 들어, 페녹시, 클로로페녹시, 톨릴옥시, 메톡시페녹시, 알킬옥시카르보닐페녹시, 아실옥시페녹시), 벤질옥시, 아실옥시 (예를 들어, 프로피오닐옥시, 벤조일옥시, 아세톡시), 카르바모일옥시, 카르복시, 메르캅토, 알킬티오, 아실티오, 아릴티오 (예를 들어, 페닐티오, 클로로페닐티오, 알킬페닐티오, 알콕시페닐티오, 알킬옥시카르보닐페닐티오), 벤질티오, 아릴 (예를 들어, 페닐, 톨릴, 알킬옥시페닐, 알킬옥시카르보닐페닐, 카르복시페닐, 할로페닐), 헤테로시클릭, 헤테로아릴, 아미노 (예를 들어, 아미노, 모노- 및 디- C₁-C₃알카닐아미노, 메틸페닐아미노, 메틸페닐아미노), 아미도 (예를 들어, 아미도, 단일- 및 이중- C₁-C₃알카닐아미도, 카르밤아미도), 우레이도 및 구아니디노가 있다.

여기에서 사용된 알카닐 은 포화알킬을 의미한다.

여기에서 사용된 알콕시 는 Q-O- (Q 는 알킬) 구조를 갖는 치환체를 의미한다.

여기에서 사용된 알킬티오 는 Q-S- (Q 는 알킬) 구조를 갖는 치환체를 의미한다.

여기에서 사용된 아릴 은 탄소수 6 내지 약 10 의 비치환 또는 치환된 방향족고리를 갖는 부위를 의미한다. 페닐 및 나프틸이 바람직한 아릴이며, 가장 바람직한 아릴은 페닐이다. 바람직한 아릴은 비치환이다. 바람직한 치환된 아릴은 단일-, 이중-, 또는 3중치환이며, 보다 바람직하게는 단일치환이다. 바람직한 아릴 치환체로는 히드록시, 메르캅토, 할로, 메틸, 에틸 및 프로필이 있다.

여기에서 사용된 복소환 은, 2 내지 약 6 개의 탄소원자 및 O, S, 및 N 으로부터 선택된 1 내지 약 4 개의 이형원자를 포함하여, 3 내지 약 8 의 고리원자를 갖는 포화 또는 불포화 비-방향족 고리를 갖는 부위를 의미한다. 바람직한 이형고리는 포화상태이다. 바람직한 이형고리는 고리내에 1 내지 3 개의 이형원자를 포함하여 고리내에 5 내지 6 개의 원자, 또는 바람직하게는 고리내에 1 내지 2 개의 이형원자를 갖는다. 특히 바람직한 이형고리로는 피페리디닐, 테트라히드로티에닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 옥사티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 아제피닐, 옥세피닐, 트리아졸리디닐이 있다. 이형고리는 비치환 또는 치환상태, 바람직하게는 비치환상태이다. 바람직한 치환된 이형고리는 단일-, 이중, 또는 3중치환으로, 보다 바람직하게는 단일치환이다. 바람직한 이형고리 치환체로는 알킬 (치환된 알킬, 예를 들어, 티오메틸, 카르복시메틸, 클로로메틸, 트리플루오로메틸 포함), 할로, 히드록시, 카르복시, 알콕시, 아실옥시, 메르캅토, 아미노 (단일- 및 이중-C₁-C₃알카닐아미노, 예를 들어, 메틸아미노, 디메틸아미노 포함), 아미도, 카르밤아미도, 티오카르밤아미도, 우레이도, 티오우레이도, 구아니디노 (메틸-치환된 구아니디노, 예를 들어, 메틸구아니디노, N,N'-디메틸구아니디노, N,N-디메틸구아니디노 포함) 이 있다.

여기에서 사용된 헤테로아릴 은 2 내지 5 개의 탄소원자 및 O, S, 및 N 으로부터 선택된 1 내지 4 개의 이형원자를 포함하여 5 또는 6 개의 고리원자를 갖는 방향족 고리를 갖는 부위를 의미한다. 보다 바람직한 헤테로아릴은 고리내에 1 내지 3 개의 이형원자, 또한 바람직하게는 고리내에 1 또는 2 개의 이형원자를 갖는다. 특히 바람직한 헤테로아릴로는 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라닐, 티에닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 푸릴, 옥사티아졸릴이 있다. 헤테로아릴은 비치환 또는 치환상태이며, 바람직하게는 비치환상태이다. 바람직한 치환된 이형고리는 단일-, 이중, 또는 3중치환상태이며, 보다 바람직하게는 단일치환상태이다. 바람직한 헤테로아릴 치환체로는 알킬 (치환된 알킬, 예를 들어, 티오메틸, 카르복시메틸, 클로로메틸, 트리플루오로메틸 포함), 할로, 히드록시, 알콕시, 티오, 아미노 (단일- 및 이중-C₁-C₃알카닐아미노, 예를 들어, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메톡시메틸아미노, 카르복시메틸아미노), 아미도, 시안아미도, 티오카르밤아미도, 우레이도, 티오우레이도, 구아니디노 (메틸-치환된 구아니디노, 예를 들어, 메틸구아니디노, N,N'-디메틸구아니디노, N,N-디메틸구아니디노 포함), S-메틸티오카르바모일이 있다.

여기에서 사용된 할로 는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드이고 ; 바람직한 할로는 플루오로, 클로로 및 브로모이고 ; 보다 바람직하게는 클로로이고, 또한 플루오로이다.

화합물

본 발명은 하기 화학식 1 의 구조를 갖는 디-t-부틸페놀 화합물을 포함한다:

[화학식 1]

상기 화학식에서, R 은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 약 7, 바람직하게는 탄소수 1 내지 약 4 의 알킬이다. 각각의 R 은 포화상태인 것이 바람직하다. 각각의 R 은 비치환상태인 것이 바람직하다. 각각의 R 은 C₁내지 약 C₃의 직쇄 또는 측쇄 알카닐, 또는 C₃내지 약 C₄의 고리형 알카닐인 것이 바람직하다. 각각의 R 은 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 i-프로필이고 ; 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고 ; 가장 바람직하게는 메틸이다. 또한 각각의 R 은 바람직하게는 시클로프로필이다. 바람직하게는 양 R 이 동일부이다.

상기 화학식에서, Z 는 0 또는 N-X 이고 ; 바람직하게는 Z 는 산소이다. X 는 수소, 탄소수 1 내지 약 7 의 알킬, C(O)Y, C(S)Y, 및 SO₂Y 로부터 선택된다. 바람직한 X 는 수소이다. 또한 바람직한 X 는 SO₂Y 이다.

Y 는 R', OR' 및 NR'₂로부터 선택된다. 바람직한 Y 는 R' 이다. 또한 바람직한 Y 는 NR'₂이다. R' 은 수소, 탄소수 1 - 약 7 의 알킬 및 페닐로 부터 선택된다. 바람직한 R' 은 수소 또는 C1-C4 알킬이다. 보다 바람직한 R' 은 수소,메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 및 시클로프로필로부터 선택되고 ; 가장 바람직하게는 수소 또는 메틸이다.

본 발명의 바람직한 화합물은 하기 표에 나타낸 바와 같은 R, Z, X, Y 및 R' 의 상기 구조를 갖는 것들을 포함한다.

화합물번호	R	Z	X	Y	R'
1	Me, Me	O	-	-	-
2	Me, Me	N-X	H	-	-
3	Me, Me	N-X	SO₂Y	R'	Me
4	Me, Me	N-X	C(O)Y	NR'₂	H, H
5	c-Pr, c-Pr	N-X	H	-	-

약리학적인 활성을 결정하고 평가하기 위하여, 당분야의 숙련자에게 공지된 다양한 검정법을 이용하여 동물에서 본 화합물의 시험을 수행한다. 본 화합물의 항-염증 활성은 염증반응의 특징인 국소수종을 완화시키는 본 화합물의 능력을 시험하기 위해 고안된 검정법을 이용하여 통상적으로 증명될 수 있다. 상기공지된 시험의 예로는 쥐-카라기난 수종 시험, 옥사졸론-유도 염증화된 생쥐 귀 시험, 및 생쥐 아라키돈산-유도 염증화된 귀 시험이 있다. 진통제 활성은 생쥐에서 페닐벤조퀴논-유도 몸부림 시험 및 쥐에서의 랜달 셀리토 (Randall Selitto) 시험과 같은 당 분야-공지의 모델에서 시험되어질 수 있다. 다른 유용한 당 분야-공지의 시험으로는 급성 모델에서보다 만성 모델에서 항-염증 활성, 항-관절염 및 항-재흡수성 활성을 평가하기 위한 유용한 모델인 쥐 보조제 관절염 시험이 있다.

약리학적인 활성을 위한 상기 및 다른 적합한 시험들이 미국특허 제 4,130,666 호 (Moore, 1978년 12월 19일) ; 미국특허 제 4,431,656 호 (Katsumi, et al., 1984년 2월 14일) ; 미국특허 제 4,440,784 호 (Katsumi, et al., 1984년 4월 3일) ; 일본특허출원 제 85/54315 호 (Katsumi, et al., 1985년 3월 28일) ; 유럽특허출원 제 0,059,090 호 (Yamanuchi Pharmaceutical Company Ltd., 1982년 9월 1일) ; 문헌 [Opas, E.V., R.J. Bonney J.L. Humes, Prostaglandin and Leukotriene Synthesis in Mouse Ears Inflamed by Arachadonic Acid,The Journal of Investigative Dermatology, Vol.84, No.4 (1985), pp. 253-256 ; Swingle, K.F., R.L. Bell G.G.I. Moore, Anti-inflammatory Activity of Antioxidants,Anti-inflammatory and Antirheumatic Drugs,Vol.III. Chapter 4, K.D. Rainsford, ed., CRC Press, Inc., (1985), pp. 105126 ; Adamkiewicz, V.W., W.B. Rice J.D. McColl, Antiphlogistic Effect of Trypsin in Normal and in Adrenalectomized Rats,Canadian Journal of Biochemistry Physiology, Vol. 33 (1955), pp. 332-339 ; Sellye, H, Further Studies Concerning the Participation of the Adrenal Cortex in the Pathogenesis of Arthritis,British Medical Journal, Vol. 2 (1949), pp. 1129-1135 ; 및 Winter, C.A., E.A. Risley G.W. Nuss, Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rats as an Assay for Antiinflammatory DrugsProceedings of Society of Experimental Biology and Medicine, Vol. III (1962), pp. 544-547 ; Otterness, I., M.L. Bliven, Laboratory Methods for Testing Nonsteroidal Antiinflammatory DrugsNonsteroidal Antiinflammatory Druqs, Chapter 3, J.G. Lombardino, ad., John Wiley Sons, Inc. (1985), pp. 111-252 ; Hitchens, J.T., S.Goldstein, L. Shemano J.M. Beiler, Analgesic Effects of Irritants in Three Models of Experimentally-Induced PainArch. Int. Pharmacodyn.Vol. 169, No. 2 (1967) pp. 384-393 ; Milne G.M. T.M. Twomey, The Analgetic Properties of Piroxicam in Animals and Correlation with Experimentally Determined Plasma Levels,Agents and Actions,Vol. 10, No. 1/2 (1980), pp. 31-37 ; Randall, L.O. J.J. Selitto, A Method for Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue,Arch. Int. Pharmacodyn.,Vol. III. No. 4 (1957), pp. 409-419 ; Winter, C.A. L. Faltaker, Nociceptive Thresholds as Affected by Parenteral Administration of Irritants and of Various Antinociceptive Drugs,J. Pharmacol. Exp. Ther.,Vol. 148, No. 3 (1965), pp. 373-379] 에 개시 및 인용되어 있다. 상기 모든 문헌들은 여기에 참고문헌으로 포함되어 있다.

많은 항-염증 약물류, 특히 비스테로이드계 항-염증 약물류 (NSAIDs) 가 특히, 경구투여되었을 때 원하지 않는 위장성 부작용을 유발한다. 상기 부작용들은 궤양 및 짓무름을 포함할 수 있다. 종종 무증상인 상기 부작용들은 정도가 심해져서 입원을 필요로 할 수 도 있으며 심지어 치명적일 수 있다. 본 발명이 화합물은 다른 NSAIDs 와 비교해서, 심지어 다른 많은 디-t-부틸페놀 유도체와 비교해서도 보다 적은 위장성 부작용을 유발한다. 오히려 본 발명의 몇몇 화합물들은 궤양 또는 짓무름, 특히 에탄올 또는 다른 NSAIDs 에 의해 유발되는 궤양 또는 짓무름으로부터 위를 보호하는 위장보호성이 있다.

임의 디-t-부틸페놀 유도체를 포함하여 몇몇의 NSAIDs 가 전신에 투여되었을 때, 임의 간장 효소의 원하지 않는 전신 수준의 상승을 유발한다.

본 발명의 화합물은 일반적으로 간장 효소 부작용을 거의 또는 전혀 유발하지 않는다. 본 발명에서 유용한 화합물들은 하기 일반적인 반응식 1 을 이용하여 제조될 수 있다 :

일반식 III 의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법은, Z 가 0 일때, 일반식 II 의 적절한 β-클로로케논과 히드록실 아민과의 환형응축 (cyclocondensation) 반응이다. 예를 들어, 상기 반응은 β-클로로케톤 및 화학량론적 양의 수성 NaOH 를 갖는 히드록실아민 히드로할라이드염의 알코올성 용액의 완만한 처리에 의해 수행될 수 있다. 일반식 III 의 화합물은, Z 가 NH 일때, 일반식 I 의 α,β-불포화케톤과 히드라진의 환형응축에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 반응은 30 ℃ 내지 60 ℃ 의 온도에서 적절한 α,β-불포화 케톤 및 화학량론적 양의 히드라진 수화물의 알코올성 용액을 가열함으로써 수행될 수 있다. 더 높은 반응온도가 요구되는 경우, 본 반응은 밀봉된 플라스크내에서 수행될 수 있다. 필요한 β-클로로케톤 및 α,β-불포화 케톤은 통상적으로 2,6-디-t-부틸페놀과 적절한 α,β-불포화 산 염소화물을 과량의 염산에 노출시킨 후 프리텔-크라프트 반응을 시키거나, 또는 TiCl₄의 영향하에 실릴화된 3,5-디-t-부틸-4-히드록시아세토페논을 적절한 케톤과 알돌 (aldol) 응축시킴으로써 제조된다.

하기의 비-제한적 실시예는 본 화합물의 합성에 관한 더 많은 정보를 제공한다.

실시예 1

3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-4,5-디히드로-5,5-디메틸-이소옥사졸의 합성 :

3-클로로-1-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-메틸부탄-1-온. 내부온도계, 기계족 교반기, 보조 깔대기 및 격벽 유입구가 장착된 12L 둥근 바닥 플라스크내에, CH₂CH₂(1000mL) 중 3,3-디메틸아크릴로알클로리드 (146g, 1.23몰) 용액을 넣는다. 교반시킨 용액을 CH₂Cl₂-드라이아이스 욕조에서 -10℃로 냉각시킨 후, TiCl₄(CH₂Cl₂내 1M, 1476mL, 1.47몰, 2.1eq) 를 반응혼합물이 -5℃ 이상으로 가온되지 않는 속도로 카눌라를 통해 첨가한다. 첨가가 완료된 후, 상기 용액을 10분간 교반시키고, CH₂Cl₂(500 mL) 중 2,6-디-t-부틸페놀 (253.4g, 1.23몰, 1.0eq) 용액을 보조 깔대기를 통해 적가한다. 첨가속도는 반응온도가 0℃ 이하로 유지되도록 조정한다. 첨가 완료된 후, 냉각 욕조를 제거하고, 상기 혼합물을 주변온도에서 4시간동안 교반시킨다. TLC 분석 (EtOAc:헥산, 1:9) 은 상기 반응이 완료됨을 나타낸다. H₂O (2 L) 를 주의깊게 첨가하고, 상기 혼합물을 6L 추출 깔대기로 옮긴다. 유기상을 분리시키고, 추가적인 H₂O (2 x 1000 mL) 로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 12L 반응용기로 되돌린다. 에테르성 HCl (1M, Aldrich, 2000mL) 을 첨가한다. 2시간동안 교반시킨 후, 상기 용액을 6L 분리 깔대기로 옮기고, H₂0 (3 x 1L) 로 세척한다. 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 10-L 둥근바닥 플라스크로 여과시킨 후, 로타리 증발시킨다. 잔류물을 1L 펜탄에 녹이고, -4℃에서 밤새 방치한다. 생성된 결정성 고형물을 여과해 내고 건조시켜 3-클로로-1-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-메틸부탄-1-온을 수득한다.

3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-4,5-디히드로-5,5-디메틸이소옥사졸.

자기교반기 및 Ar 유입구가 장착된 5L 둥근 바닥 플라스크내에, EtOH (2.2L)중 3-클로로-1-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-메틸부탄-1-온 (77.1g, 0.24몰) 및 히드록시아민 히드로클로리드 (20.1 g, 0.28 몰)의 용액을 넣는다. 교반시킨 용액에 15분간에 걸쳐 2N NaOH (119mL, 0.24몰, 1.0eq)를 적가한다. 두 용액이 접촉할 때 급속하게 사라지는 황색이 나타난다. 첨가가 완료된 후, 상기 반응을 50℃로 가열시킨다. 이어서 반응이 TLC (EtOAc:헥산, 1:4)에 의해 수행한다. 3시간후, 약 50% 의 전환이 수득된다. 상기 조생성물을 H₂O (75mL)의 첨가에 의해 침전시키고, 여과시킨다. 여과물을 모은다. 헥산에 의한 상기 고형물의 단일 재결정화는 연한 황색 고형물 형태의 3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-4,5-디히드로-5,5-디메틸이소옥사졸을 제공한다. 상기 H₂O/EtOH 여액을 회전 증발기에서 농축시켜 EtOH 를 제거하고, 생성된 현탁액을 CH₂Cl₂(3 x 200 mL) 로 추출한다. 수성상을 버리고, 유기상을 건조시키고 (MgSO₄), 여과시키고, 상기 결정화의 헥산 모액 (mother liquor) 과 합하여 증발시키므로써 오일성 고형물이 수득된다. 헥산에 의한 결정화는 첫번째 배취보다 약간 덜 순수한 황색 고형물 형태의 3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-4,5-디히드로-5,5-디메틸이소옥사졸을 생성한다.

실시예 2

3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-5,5-디메틸-1H-디히드로피라졸의 합성:

순수 EtOH (50mL) 중 3-클로로-1-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-메틸부탄-1-온 (실시예 1) (3.45g, 10.1mmol) 및 히드라진 수화물 (0.8ml, 14mmol) 의 용액을 50℃에서 1 시간동안 교반시킨다. 추가적인 히드라진 수화물 (1 mL, 18 mmol) 을 2 시간에 걸쳐 2 개의 동일분량으로 나누어 첨가한다. 이어서 TLC (헥산:EtOAC, 9:1) 에 의해 반응을 수행하고, 50℃에서 18 시간동안 교반시켜 반응을 완료한다. 용매를 증발시켜, 황색 고형물을 남기며, 이는 EtOH:H₂O 로 결정화하여 백색 프리즘 형태의 3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-5,5-디메틸-1H-디히드로피라졸을 수득한다.

실시예 3

3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-5,5-디메틸-1-메틸술포닐-1H-디히드로피라졸의 합성:

0℃로 냉각시키고, 20ml 의 염화메틸렌중 650mg 의 3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-5,5-디메틸-1H-디히드로피라졸 (실시예 2), 360㎕ 의 트리에틸아민, 50mg 의 N,N-디메틸아미노피리딘의 교반시킨 용액에, 182㎕의 메탄술포닐클로리드를 첨가한다. 0℃에서 30분간 교반시킨 후, 상기 냉각 욕조를 제거하고 상기 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 무색 고형물 형태의 3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-5,5-디메틸-1-메틸술포닐-1H-디히드로피라졸을 수득한다.

실시예 4

1-카르복스아미도-3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-5,5-디메틸-1H-디히드로피라졸의 합성:

35℃의 9ml 아세트산, 6.5ml의 테트라히드로푸란 및 18.6ml의 물의 혼합액중 600mg의 3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-5,5-디메틸-1H-디히드로피라졸 (실시예 2) 의 교반시킨 용액에, 260mg의 시안산 칼륨을 첨가한다. 35℃에서 30분간 교반시킨 후, 상기 혼합물을 55℃에서 5시간동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 50ml 의 염화메틸렌내에 녹인다. 상기 용액을 15ml의 0.1N 수성 수산화나트륨으로 3회 세척시키고 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발시키고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 무색 고형물 형태의 1-카르복스아미도-3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-5,5-디메틸-1H-디히드로피라졸을 수득한다.

실시예 5

3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-5,5-디시클로프로필-1H-디히드로피라졸의 합성:

1-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3,3-디시클로프로필프로프-2-엔-1-온.

250ml의 드라이 염화메틸렌중 4g의 3,5-디-t-부틸-4-히드록시아세토페논의 교반시킨 용액을 -78℃로 냉각시키고 7.3ml의 디-이소-프로필 에틸아민 (i-Pr₂EtN) 을 첨가한 후 8.1 ml의 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (TMSOTf)를 첨가한다. 상기 혼합물을 -78℃에서 10 분간 교반시키고 주변온도로 1시간에 걸쳐 가온시킨다. 상기 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고, 3.6 ml의 디시클로프로필케톤을 첨가한 후 32ml의 염화메틸렌중 1M 티타늄 테트라클로리드 용액을 첨가한다. 1시간동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 1N 수성 염산으로 세척하고, 용매를 감압하에 제거한다. 상기 잔류물을 50ml의 메탄올-1N 수성 염산내에 용해시키고 실온에서 1 시간동안 교반시킨다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고 염화메틸렌 및 물사이로 분리시킨다. 유기상을 수성 탄산수소나트륨 및 소금물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발시키고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산중 10% 에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 오렌지색 고형물 형태의 1-3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3,3-디시클로프로필프로프-2-엔-1-온을 수득한다.

3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-5,5-디시클로프로필-1H-디히드로피라졸.

내압유리용기를 350mg의 1-(3.5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3,3-디시클로프로필프로프-2-엔-1-온, 0.2ml의 히드라진 수화물 및 15ml 의 에탄올로 채운다. 상기 용기를 밀폐시키고, 균일한 혼합물을 80℃로 15시간동안 가열한다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 염화메틸렌내에 녹이고, 물로세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발시키고 조생성물을 헥산으로 결정화시켜 정제하여 황색 고형물 형태의 3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-5,5-디시클로프로필-1H-디히드로피라졸을 수득한다.

조성물

본 발명의 조성물은 안전 및 유효량의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 함유한다. 여기에서 사용된 안전 및 유효량 은, 안전한 의학적 판정의 관점내에서, 치료되는 상태에 긍정적인 변화를 현저하게 유도하기에는 충분하나, 심각한 부작용을 피하기에 충분히 적은 화합물의 양 (알맞은 이득/위험율에서) 을 의미한다. 화합물의 안전 및 유효량은 치료될 특정 상태, 연령 및 치료될 환자의 신체조건, 상태의 심각성, 치료기간, 동시에 수행되는 치료법의 성질, 사용된 특정 약제학적으로 허용가능한 담체 등의 요소에 따라 참여 외과의의 지식 및 소견내에서 다양하다.

본 발명의 조성물은 바람직하게는 약 0.1 중량% 내지 약 99.9 중량%, 보다 바람직하게는 약 20 중량 % 내지 약 80 중량 %, 가장 바람직하게는 약 40중량% 내지 약 70 중량%의 화합물을 함유한다.

화합물에 첨가하여, 본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유한다. 여기에서 사용된 용어 약제학적으로 허용가능한 담체 는 인간 또는 하등동물에게 투여하기에 적합한 1종 이상의 상화성 고형물 또는 용액 충진 희석액 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 여기에서 사용된 용어 상화성 은 조성물의 성분이, 실질적으로 정상적인 사용상황하에서 본 조성물의 약제학적인 효능을 감소시키는 상호반응이 없는 방식으로, 본 화합물과 서로 섞일 수 있다는 것을 의미한다. 물론, 약제학적으로 허용 가능한 담체는 치료될 인간 또는 하등동물에게 투여하기에 충분히 적합하도록 고순도이고 독성이 낮아야만 한다.

약제학적으로 허용가능한 담체 또는 그의 성분으로 사용될 수 있는 물질의 예로는 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스와 같은 당류 ; 옥수수 전분 및 감자전분과 같은 전분 ; 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 그의 유도체 ; 분말 트라가탄스 ; 맥아; 젤라틴 ; 탈크 ; 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트와 같은 고형 윤활제 ; 황산칼슘 ; 땅콩기름, 면실유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마유와 같은 식물성 기름 ; 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 알긴산; Tween

과 같은 유화제 ; 소듐 라우릴 술페이트와 같은 습윤제 ; 발색제 ; 향신제 ; 부형제 ; 정제 ; 안정화제 ; 항산화제 ; 방부제 ; 살균수 ; 등장 생리식염수 ; 및 인산완충용액이 있다. 본 화합물과 함께 결합하여 사용될 약제학적으로 허용가능한 담체의 선택은 기본적으로 화합물이 투여되는 방법에 의해 결정된다.

본 화합물의 주사용이라면, 정맥외적으로 주사되는 것이 바람직하고 ; 바람직한 약제학적으로 허용가능한 담체는 pH 가 약 7.4 로 조정되어진 혈액 상화성 현탁제제를 함유한 살균된 생리학적 식염수이다. 상기 주사가능한 조성물은 바람직하게는 약 1 % 내지 약 50 %, 보다 바람직하게는 약 5 % 내지 약 25 % 의 본 화합물, 또한 바람직하게는 1회 투여당 약 10 mg 내지 600 mg 의 본 화합물을 함유한다.

국소사용을 위한 적합한 약제학적으로 허용가능한 담체로는 로션, 크림, 겔 등에 사용하기에 적합한 것들이 있다. 국소조성물은 바람직하게는 약 1 % 내지 약 50 %, 보다 바람직하게는 약 5 % 내지 약 25 % 의 연화제를 함유한다. 상기 국소조성물은 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 %, 보다 바람직하게는 약 0.5 % 내지 약 10 % 의 본 화합물, 또한 바람직하게는 1 회 투여당 약 5 mg 내지 1000 mg 을 함유한다.

본 화합물의 바람직한 투여 형태는 경구이다. 따라서 바람직한 단위 투약 형태는 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 3500mg, 보다 바람직하게는 약 10 mg 내지 1000mg, 가장 바람직하게는 약 25 mg 내지 약 600 mg 인 본 화합물의 안전 및 유효량을 함유하는 정제, 캡슐 등이다.

본 화합물의 다수는 소수성이다. 만일 수성-기재 조성물 또는 수성 매질에 용해가능한 또는 혼합가능한 조성물을 제공하는 것이 요구되는 경우, 용해제가 조성물내에 포함될 수 있다. 상기 용해제의 비-제한적인 예로는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 및 폴리옥시에틸렌(35) 캐스터 오일이 있다.

본 화합물의 조성물용으로 적합하고 특히 바람직한 경구조성물 담체가, 여기에 참고문헌으로 포함되어 있는, 미국특허 제 5189066 호 (Kelm Bruns, 1993년 2월 23일, 발명의 명칭 : Pharmaceutical Compositions of Tebufelone) 및 제 5281420 호 (Kelm Dobrozsi, 1994년 1월 25일, 발명의 명칭 : Solid Dispersion Compositions of Tebufelone) 에 개시되어 있다.

방법

본 발명의 다른 과제는 치료를 필요로 하는 사람 또는 하등동물에게 안전 및 유효량의 본 화합물을 투여함으로써 염증을 특징으로 하는 질병을 치료 또는 방지하는 방법이다. 여기에서 사용된 용어 염증을 특징으로 하는 질병 은 염증을 포함한다고 공지된 상태를 의미하며, 관절염, (예를 들어, 류마티스 관절염, 골관절염, 건선 관절염, 유아성 관절염, 로이터 증후군, 감염성 관절염, 및 폐색성 척추염, 전신성 낭창, 홍반 및 통풍) 과 같은 상태, 및 식별가능한 질병과 연관되어 있던지 또는 아니던지 염증의 존재를 포함할 수 있다. 염증을 특징으로 하는 질병은 또한 구강내 염증 (예를 들어, 치은염 또는 치근막 관련 염증) ; 소화관내 염증 (예를 들어, 궤양 및 과민성 장질환 관련 염증) ; 피부질환 관련 염증 (예를 들어, 건선, 여드름, 및 다른 피부염증) ; 호흡기 관련 염증 (예를 들어, 천식, 기침, 및 알레르기) ; 및 중안신경계내 염증 (에를 들어, 알쯔하이머 질병)을 포함할 수 있다.

본 발명의 또다른 과제는 치료를 필요로 하는 사람 또는 하등동물에게 안전 및 유효량의 본 화합물을 투여함으로써 통증을 치료 또는 방지하는 방법이다. 본 화합물을 투여함으로써 치료 또는 방지될 수 있는 통증은 국부통증, 생리통, 치통, 및 요통을 포함할 수 있다.

본 발명의 또다른 과제는 치료를 필요로 하는 사람 또는 하등동물에게 안전 및 유효량의 본 화합물을 투여함으로써 산화성 스테레스 및 국부빈혈 상태를 야기하는 유리 라디칼 손상에 대한 보호방법이다. 상기 치료는 국소빈혈 심장질환, 동맥경화, 발작, 및 심장의 국소빈혈 세포 손상에 대한 보호를 포함할 수 있다.

본 발명의 또다른 과제는 치료를 필요로 하는 사람 또는 하등동물에게 안전 및 유효량의 본 화합물을 투여함으로써 위 또는 십이지장 궤양 또는 짓무름을 치료 또는 방지하는 방법이다. 특히, 에탄올 또는 비스테로이드계 항염증 약물 (NSAISs) 에 의해 야기되는 궤양 또는 짓무름은 바람직한 본 화합물의 투여에 치료 및/또는 방지될 수 있다.

본 화합물의 위장 안정성 또는 위보호 성질을 판별하는 적절한 시험이 공지되어 있다.

급성 위장성 안정성을 판별하는 방법은 하기의 참고문헌 [Unangst, P.C., G.P. Shrum, D.T. Connor, R.D. Dyer, and D.J. Schrier, Novel 1,2,4-Oxadiazoles and 1,2,4-Thiadiazoles as Dual 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitors,J. Med. Chem.,Vol. 35 (1992), pp. 3691-3698 ; 및 Segawa, Y., Ohya, T. Abe, T. Omata, et al., Antiinflammatory, Analgesic, and Antipyretic Effects and Gastrointestinal Toxicity of the New Anti-inflammatory Drug N-{3-[3(piperidinyimthyl)phenoxy] propyl)carbamoyl methylthio]ethyl 1-(p-chlorobenzoyl) 5-Methoxy-2Methyl-3indolylacetate,Arzenim.-Forsch./Drug Res., Vol. 42 (1992), pp. 954-992] 에 개시 및/또는 인용되어 있다. 거기에 개시된 방법에서 전형적으로 화합물 투여후 2 시간에 동물의 위를 검사한다.

준만성 (subchronic) 위장성 안정성을 판별하는 방법은 하기의 참고문헌 [Melarange, R., C. Grntry, et al., Anti-inflammatory and Gastrointestinal Effects of Nabumetone or Its Active Metabolite, 6-Methoxy-2-naphthylacetic Acid (6MNA),Dig. Dis. Sci, Vol.37 (1992), pp. 1847-1852 ; 및 Wong, S., S.J. Lee, et al., Antiarthritic Profile of BF389 - A Novel Anti-inflammatory Agent With Low Ulcerogenic Liability,Agents Actiosn, Vol. 37 (1992), pp. 90-91]에 개시 및/또는 인용되어 있다.

급성 위보호를 판별하기 위한 방법은 하기 참고문헌 [Playford, R.J., D.A. Versey, S. Haldane, M.R. Alison, and J. Calan, Dose-dependent Effects of Fentanyl on Indometharin-induced Gastric Damage,Digestion, Vol. 49 (1991), pp. 198-203] 에 개시 및/또는 인용되어 있다. 거기에 개시된 방법에서, 암컷 루이스 쥐 (130-175g) 를 위손상량의 인도메타신을 투약 2시간 전 및 직전에 본 화합물 (40mg/kg b.i.d) 또는 부형제로 경구 투여한다. 상기 쥐들을 4시간 후에 CO₂질식에 의해 죽인다. 위몸통손상 (출혈부위의 mm)을 디지탈화된 화상에 의해 측정한다.

본 화합물의 바람직한 투여 형태는 경구이나, 다른 공지된 투여방법, 예를 들어, 피부점막점 (예를 들어, 피부, 직장 등으로), 비경구적으로 (예를 들어, 피하주사, 근육내 주사 동맥내 주사, 정맥내 주사 등)도 고려되고 있다. 또한, 안구 투여 및 흡입도 포함된다. 따라서, 투여의 특정 형태는, 제한없이, 경구, 경피, 점막, 설하, 경비내, 비강내, 근육내, 정맥내, 복강내, 피하, 및 국소 투여를 포함한다.

본 화합물의 바람직한 투여량은 약 0.2 mg/kg 내지 약 70 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.5mg/kg 내지 약 12 mg/kg 의 범위이다. 본 화합물의 주사가능한 투여량은 바람직하게는 약 0.1mg/kg 내지 약 10 mg/kg 의 범위이다. 본 화합물의 피부표면에 적용되는 국소투여량은 바람직하게는 약 1 mg/cm²내지 약 200mg/cm²의 범위이다. 본 화합물의 바람직한 경구 투여량은 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 1mg/kg 내지 약 20mg/kg, 보다 더 바람직하게는 약 2mg/kg 내지 약 10 mg/kg 의 범위이다. 상기 투여량은 바람직하게는 일일 약 1 회 내지 약 6 회, 보다 바람직하게는 일일 약 2 회 내지 약 4 회 투여된다. 상기 일일 투여량은 바람직하게는 1 주 이상, 또한 바람직하게는 2 주 이상, 또한 바람직하게는 1 개월 이상, 또한 바람직하게는 2 개월 이상, 또한 바람직하게는 6 개월, 1 년, 2 년 이상 투여된다.

하기의 비-제한적인 실시예는 본 발명을 예시한다.

실시예 A

혼합 및 직접 콤팩트화와 같은 통상적인 방법에 의해서, 하기와 같은 제형화된 정제 형태의 약제학적 조성물을 제조한다 :

성분 양 (정제당 mg)

화합물 1 200

미세결정성 셀룰로오스 100

소듐 스타치 글리콜레이트 30

마그네슘 스테아레이트 3

일일 2 회 경구 투여할 때, 상기 조성물은 류마티스 관절염으로 고생하는 환자에게 염증을 현저하게 감소시킨다. 또한 골관절염으로 고생하는 환자에게 상기 조성물을 1일 2 회 투여함으로써 현저한 효과를 나타낸다.

실시예 B

통상적인 방법에 의해서, 하기와 같이 제형화된 캡슐 형태의 약제학적 조성물을 제조한다 :

성분 양 (캡슐당 mg)

화합물 5 200

락토오스 캡슐부피만큼 채운다

1 일 1 회 경구 투여된 상기 캡슐은 류마티스 관절염 또는 골관절염으로 고생하는 환자의 증상을 실질적으로 감소시킨다.

실시예 C

통상적인 방법에 의해서, 하기와 같이 제형화된 액체 형태의 약제학적 조성물을 제조한다 :

성분 양

화합물 2 200mg

EtOH 4ml

메틸 셀룰로오스 0.4mg

증류수 76ml

Tween 80 1.6ml

1 일 1 회 경구 투여된 50 ml 의 상기 조성물은 류마티스 관절염 또는 골관절염으로 고생하는 환자의 증상을 실질적으로 감소시킨다.

실시예 D

실시예 C 양

미세결정성 (미세화된) 화합물 3 200 mg

아비셀 (미세결정성 셀룰로오스) 50 mg

Tween 80 1.6 ml

메틸 셀룰로오스 0.4 mg

탈이온수 80 ml

1 일 2 회 경구 투여된 100 ml 의 상기 조성물은 류마티스 관절염 또는 골관절염으로 고생하는 환자의 증상을 실질적으로 감소시킨다.

본 발명의 특정 구현예가 기재된 반면에, 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않고 여기에 개시된 조성물이 다양한 변화 및 개질될 수 있다는 것은 당 분야의 숙련자에게는 명백하다. 첨부된 청구의 범위에 본 발명의 범위내인 모든 개질을 포함시키고자 한다.

Claims

하기 화학식 1 의 화합물 :

[화학식 1]

[식중,

a) 각각의 R 은 독립적으로 탄소수 1 내지 7 의 알킬이고 ;

b) Z 는 0 또는 N-X 이고 ;

c) X 는 수소, 탄소수 1 내지 7 의 알킬 ; C(O)Y, C(S)Y, 및 SO₂Y 로 구성된 군으로 부터 선택되고 ;

d) Y 는 R', OR' 및 NR'₂로 구성된 군으로 부터 선택되고 ;

e) R' 은 수소, 탄소수 1 내지 7 의 알킬, 및 페닐로 구성된 군으로 부터 선택된다].
제 1 항에 있어서, Z 가 산소인 화합물.
제 1 항에 있어서, 각각의 R 이 비치환된 C₁-C₃알카닐인 화합물.
제 3 항에 있어서, Z 가 산소인 화합물.
제 3 항에 있어서, 양 R 이 동일부인 화합물.
제 5 항에 있어서, 양 R 이 메틸이고, Z 가 산소인 화합물.
제 3 항에 있어서, Z 가 N-X 인 화합물.
제 7 항에 있어서, X 가 수소 또는 비치환된 C₁-C₃알카닐이고, 양 R 이 동일부인 화합물.
제 7 항에 있어서, X 가 C(O)Y, C(S)Y 및 SO₂Y 로 구성된 군으로 부터 선택되고; R' 은 수소 또는 비치환된 C₁-C₃알카닐이고; 양 R 이 동일부인 화합물.
제 9 항에 있어서, X 가 SO₂Y 이고, Y 가 비치환된 C₁-C₃알카닐인 화합물.
제 10 항에 있어서, Y 가 메틸이고, 양 R 이 메틸인 화합물.
제 8 항에 있어서, 양 R 이 메틸인 화합물.
(삭제)
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