DD283817A5 - Verfahren zur herstellung heterocyclischer nitromethanderivate - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Nitromethan-Derivate der Formel I Q-SO2-CH2-NO2 * Q die in der Beschreibung angegebene Bedeutung hat, beispielsweise durch Umsetzen eines Alkalimetallsulfinats mit Nitromethan und Jod in Gegenwart eines Alkalimetall-C1-6-alkanolats. Die erfindungsgemaesz hergestellten Verbindungen sind Inhibitoren des Enzyms Aldose-Reduktase und werden als Arzneimittel zur Behandlung bestimmter Komplikationen von Diabetes und Galactosemie verwendet.{Nitromethan-Derivate-Herstellung; Inhibitor Aldose-Reduktase; Arzneimittel; Diabetes; Galactosemie}

Description

Ziel der Erfindung

Durch die Erfindung werden Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Nitromethan-Derivate, die Inhibitoren des Enzyms Aldoee-Reduktase und die wertvol! zum Beispiel bei der Behandlung bestimmter Randerscheinungen von Diabetes oder Galactosemle sind, bereitgestellt.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung pharmakologisch wirksamer Nitromethan-Derivate zur Verfügung zu stellen.

Erfindungagemäß werden Verfahren zur Herstellung neuer Nitromethan-Derivate der Formel Q-SOr-CH₂-NO₂ (nachstehend als Formel I bezeichnet) zur Verfügung gestellt, worin Q eine mono-, di- oder tricyclische heteroaromatische Einheit mit 5,9 oder 13 Ringatomen ist, wobei eines dieser Atome Sauerstoff, Schwefel oder eine Gruppe der Formel -NR- ist, die restlichen Atome sind Kohlenstoff; R ist Wasserstoff, C,_$-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-C,^-alk, . wobei die letzteren beiden wahlweise 1 oder 2 Substituenten tragen, die unabhängig voneinander aus Halogen, C₁^-A'¹ /I ock C,_4-Alkoxy ausgewählt wurden; und worin die erwähnte heteroaromatische Einheit Q wahlweise bis zu drt Substituenten trägt, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyan, Carboxy, Alkylamino oder Dialkylamlno η it bis zu 6 Kohlenstoffatomen, C^-Alkanoylamino, C^-Alkanoyl, C^-Alkyl, C^-Alkenyl, Cj^-Alkenyloxy, C₁^-AIkOXy, Fluor-ij,_,-alkoxy, Hydroxy-Cn-alkyl, C-4-Alkylendioxy, C^-Alkansulfonamido, C^-Alkoxy-Ci-valkyl, Carbamoyl, Sulfamoyl, Ci^-Alkoxycarbony I, Alkyl- oder Dialkylcarbamoyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Alkyl- oder Dialkylsulfamoyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Gruppen der Formel -S(O)_n-R¹ (worin η Ο, 1 oder 2 und R¹ C^-Alkyl ist), Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzamido und Benzensulfonamido, wobei der Benzen-Ring in den letzten sechs Substituenten seinerseits wahlweise 1 oder 2 Substituenten tragen kann, die unabhängig voneinander aus Halogen, C,^-Alkyl und C^-Alkoxy-Substituonten ausgewählt wurden;

und wenn Q eine di- oder tricyclische heteroaromatische Einheit !st, werden die Substituenten ebenfalls unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Nitro und Fk'or-C,_4-alkyl; odor ein nicht-toxisches Salz davon. In dieser Spezifikation umfaßt der Terminus .Alkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkyl-Gruppen, aber Hinweise auf individuelle Alkyl-Gruppen wie „Propyl" sind spezifisch für unverzweigte („normale") Ketten, jedes verzweigtkettige Isomere wie „Isopropyl" wird speziell erklärt. Eine analoge Konvention wird auf die anderen allgemeinen Termini angewendet. Es ist zu verstehen, daß infolge eines oder mehrerer Substituenten mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom bestimmte Verbindungen der oben definierten Formel I in optisch aktiver oder racemischer Form vorliegen, deshalb umfaßt die Erfindung in ihrer Definition des Wirkstoffes jede optisch aktive oder racemische Form, die die Eigenschaft der Inhibition des Enzyms Aldose-Reduktase besitzt. Die Synthese optisch aktiver Formen kann durch den Fachleuten geläufige Standardtechniken ausgeführt werden, zum Beispiel durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien oder durch Spaltung eines Racemats. Ähnlich können die Inhibitoreigenschaften gegen Aldose-Reduktase durch Standard-Laboratoriumstests bestimmt werden, auf die nachstehend Bezug genommen wird.

Die heteroaromatischen Einheiten für Q umfassen zum Beispiel Fury I, Thionyl, Benzothienyl, Benzofuryl, Dibenzothienyl und Dibenzofuryl sowohl als auch Pyrrolyl, Indolyl und Carbazolyl, die den Substituenten R am Ringstickstoffatom tragen. Es ist zu verstehen, daß, wenn die zweiwertige Gruppe Alkylendioxy anwesend ist, Q im allgemeinen nur einen zusätzlichen beliebigen Substituenten tragen kann und vorzugsweise eine di- oder tricyclische heteroaromatische Einheit ist. Die beliebigen Substituenten an der heteroaromatischen Einheit Q umfassen beispielsweise folgende: Für Halogen: Fluor, Chlor, Brom und Iod;

Für Alkylamino oder Dialkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen: Methylamine, Ethylamino, Propylamine), Butylamino, Dimethylamino, Diethylamino und Methyl-propylamino;

Für C,^-Alkanoylamino: Ci^-Alkanoylmino wie Formamide, Acetamido und Propionamido; Für C,_e-Alkanoyl: Formyl, C₂_rAlkanoyl (wie Acetyl, Propionyl, Butyryl und 2,2-Dimethyl-propionyl); Für C,_e-Alkyl: C,^-Alkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl und tert-Butyl; Für C₂-e-Alkenyloxy: Allyloxy, 2-Methyl-prop-2-enyloxy und 3-Methyl-but-3-enyloxy; Für C_M-Alkenyl: C₂.₄-Alkenyl wie Vinyl, Allyl, Prop-1-enyl und 2-Methyl-prop-2-enyl; Für Fluor-C|_4-alkyl: Trifluormethyl, Pentafluorethyl, 2,2,2-Trifluor-ethyl und 3,3,3-Trifluor-propyl; Für Fluor-C)_4-alkoxy: Trifluormethoxy, Pentafluorethoxy;

Für Ci-e-Alkoxy: Ci_4-Alkoxy wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butcxy und.tert-Butoxy; Für Hydroxy-Cn-alkyl: Hydroxy-C^-alkyl wie Hydroxymethyl, 1-Hydroxy-ethyl, 2-Hydroxy-othyl und 3-Hydroxy-propyl; Für C^-Alkoxy-Ci-4-alkyl: Mothoxymethyl, Ethoxymethyl, 1-Methoxy-ethyl, 2-Methoxy-ethyl und 3-Methoxy-propyl; FürCi^-Alkoxycarbonyl: C₎_4-Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tort-Butoxycarbonyl;

Für C,_4-Alkylendioxy: Methylendioxy, Ethylendioxy und Isopropylidendioxy, in Nachbarstellung zu Kohlenstoffatomen an d6r aromatischen Einheit Q;

Für Ci-fl-Alkansulfonamido: C^-Alkansulfonamido wie Methansulfonamido, Ethansulfonamido und Butansulfonamido; Für Alkyl- oder Dialkylcarbamoyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen: Methylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Diethylcarbamoyl und Dipropylcarbamoyl;

Für Alkyl- oder Dialkylsulfamoyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen: Methylsulfamoyl, Dimethylsulfamoyl, Ethylsulfamoyl, Propylsulfamoyl und Butylsulfamoyl;

Für eine Gruppe der Formel -S(O)_n-R¹ wie oben definiert: Methylthio, Ethyithio, Propylthio, Butylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl; und für Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzamido oder Benzensulfonamido, die wahlweise Halogen, C,_,-Alkyl- oder C^-Alkoxy-Substituenten tragen; Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzamido oder Benzensulfonamido, wahlweise mit 1 oder 2 Substituenten behaftet, die unabhängig voneinander aus Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy ausgewählt werden.

Eine spezielle Bedeutung für R, wenn es Cm-Alkyl ist, ist zum Beispiel ein Ct-4-Alkyl wie-Methyl, Ethyl, Propyl oder Bui-Ί; und wenn es Phenyl-C^-alkyl ist, ist es zum Betspiel Benzyl, 1-Phenyl-ethyl oder 2-Phenyl-ethyl.

Eine spezielle Bedeutung für einen wahlweisen Substituer.ten, wenn R Phenyl oder Phenyl-CWalkyl ist, Ist zum Beispiel Fluor, ' Chlor, Brom, lot*, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy.

Beliebige Substituenten an Q, die von besonderem Interesse sind, sind zum Beispiel Halogen ' peziell Brom, Chlor und Iod), C₁-,- Alkanoyl (und speziell 2,2-Dimethyl-propionyl), C,_«-Alkyl (und speziell Methyl), C,_o-Alkoxy (und speziell Methoxy und tert-Butoxy) und Benzyl, dessen Benzen-Ring selbst wahlweise 1 oder 2 Substituenten tragen kann, die unabhängig voneinander aus Halogen, Ci-4-Alkyl und Ci_4-Alkoxy ausgewählt werden

Ein bevorzugter Wert für Q ist zum Beispiel Thionyl oder Benzothienyl.

Eine besondere Gruppe neuer Verbindungen der Erfindung, die von besonderem Interesse sind, umfaßt Thiophene oder Furane der Formel Il oder III (nachstehend gezeigt), worin X aus Wasserstoff, Halogen, Cyan, C_t-«-Alkyl, C^-Alkanoyl, C,_fAlkoxy und Benzyl gewählt wird, letzteres trägt selbst wahlweise 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander aus Halogen, Ci-4-Alkyl und Ci^-Alkoxy ausgewählt werden; und X¹ ist Wasserstoff, Halogen, oder Cn-Alkyl; zusammen mit den nichttoxischen Salzen davon

Weitere Gruppen neuer "erbindungen der Erfindung umfassen jene Verbindungen der Formel I, in denen Q ist:

a) Benzolbjfuranoder Benzo[b]thiophen und

b) Indolyl oder N-(C,^-Alkyl)indolyl;

und in jeder Gruppe trägt Q1 oder 2 beliebige Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus den oben definierten Werten für X; zusammen mit den nicht-toxischen Salzen davon.

Ein bevorzugter Wert für X sind zum Beispiel Wasserstoff, Chlor, Brom, Iod, Methyl, Methoxy, tert-Butoxy oder 2,2-Dimethylpropionyl.

Es ist verständlich, daß, wenn Qeine bi- odertricyclische heteroaromatische Einheit ist, die-SOr-CHz-NO₂-Gruppe entweder im heterocyclischen oder im Benzen-Ring lokalisiert sein kann.

Neue Verbindungen von besonderem Interesse umfassen die in den nachstehend beschriebenen Beispielen, von denen jene in den Beispielen 1,2,9,11,13,19,25,28 und 32 von speziellem Interesse sind, und sie sind zusammen mit ihren nicht-toxischen Salzen ein weiterer Aspekt der Erfindung.

Die Erfindung umfaßt weiter pharmazeutische Zusammensetzungen, bestehend aus einer Verbindung der Formel I oder einem nichttoxischen Salz davon, definiert oben, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünner oder Träger. Die Verbindungen der Erfindung können in verschiedenen konventionellen Formen vorliegen. So können sie eine Form haben, die geeignet ist für orale Anwendung (zum Beispiel als Tabletten, Pastillen, Hart- oder Weichkapseln, wäßrige oder ölige Suspensionen, Emulsionen, dispergierbare Pulver oder Granuli, Sirups oder Elixiere), für lokale Anwendung (zum Beispiel Cremes, Salben, Gele oder wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen) oder für parenteral Verabreichung (zum Beispiel als sterile wäßrige oder ölige Lösung zur intravenösen, subcutanen, intramuskulären oder intravasculären Dosierung) oder als Suppositorium zur rektalen Dosierung.

Die Zusammensetzungen der Erfindung können erhalten werden durch konventionelle Verfahren unter Verwendung konventioneller pharmazeutischer Excipientien, den Fachleuten wohlbekannt. So können Zusammensetzungen, die für orale Anwendung vorgesehen sind, zum Beispiel einen oder mehrere Farbstoffe, Süß-, Duft- und/oder Konservierungsmittel enthalten.

Geeignete, pharmazeutisch verträgliche Excipientien zur Tablettenformulierung umfassen zum Beispiel inerte Verdünner wie Lactose, Natriumcarbonat, Calciumphosphat oder Calciumcarbonat, Granulier- und Auflösungsmittel wie Stärke oder Alginsäure; Bindemittel wie Gelatine oder Stärke; Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk; Konservierungsmittel wie p-Hydroxy-bonzoesäureethyl- oder -propylester und Antioxydantien wie Ascorbinsäure. Die Tablettenformulierungen können einen Überzug haben oder nicht, um ihre Auflösung zu modifizieren wie auch die anschließende Adsorption des Wirkstoffes im gastrointestinalen Trakt oder auch ihre Stabilität und/oder das Aussehen zu verbessern, in jedem Fall unter Verwendung konventioneller Überzugsmittel und von Verfahren, die den Fachleuten vertraut sind.

Zusammensetzungen zur oralen Verwendung können die Form harter Gelatinekarodn haben, in denen der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünner gemischt ist, zum Beispiel Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, oder die weicher Gelatinekapseln, in denen der Wirkstoff mit Wasser oder einem Öl wie Erdnußöl, flüssiges Paraffin oder Olivenöl gemischt ist. Wäßrige Suspensionen enthalten dan Wirkstoff im allgemeinen in fein gepulverter Form zusammen mit einem oder mehreren Suspendierungsmittel wie Natrium-carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Poly-vinylpyrrolidon, Tragant- und Akaziengummi; Dispersions- oder Netzmittel wie Lecithin oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxide mit Fettsäuren (zum Beispiel Poly-hydroxyethylenstearat), oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphathischen Alkoholen, zum Beispiel Heptadecaethylenoxy-cetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Partialestern aus Fettsäuren und einem Hexitol wie Poly-oxyethylensorbitol-monooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Partialestern, abgeleitet von Fettsäure und Hexitolanhydriden, zum Beispiel Poly-ethylensorbitan-monooleat. Die wäßrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel (wie Ascorbinsäure), Farbstoffe, Duftstoffe und/oder Süßungsmittel (wie Saccharose, Saccharin oder Aspartam) enthalten, ölige Suspensionen können formuliert werden durch Suspendieren des Wirkstoffes in einem Pflanzenöl (wie Erdnuß-, Oliven-, Sesam- oder Kokosnußöl) oder in einem Mineralöl (wie flüssiges Paraffin). Die öligen Suspensionen können auch Dickungsm ttel wie Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol enthalten. Süßungsmittel wie die oben erwähnten und Duftstoffe können zugesetzt werden, um eine schmackhafte orale Präparation zu liefern. Diese Zusammensetzungen können durch Zugabe von einem Antioxydans wie Ascorbinsäure konserviert werden.

Dispergierbare Pulver und Granuli, geeignet zur Herstellung einer wäßrigen Suspension durch Wasserzusatz, enthalten den Wirkstoff im allgemeinen zusammen mit einem Dispersions- oder Netzmittel, einem Suspendierungsmittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln. Geeignete Dispersions- oder Netzmittel und Suspendierungsmittel sind wie oben erwähnt exemplifiziert. Zusätzliche Excipientien wie Süßungsmittel, Duft- und Farbstoffe können ebenfalls vorhanden sein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch die Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen haben. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl wie Oliven- oder Erdnußöl, oder ein Mineralöl wie zum Beispiel flüssiges Paraffin oder ein

Gemisch aller dieser sein. Geeignete Emulgiermittel können zum Beispiel natürlich vorkommende Gummis wie Akazien· oder Tragantgummi, natürlich vorkommende Phosphatide wie Sojabohnen, Lecithin oder Estor oder Partialester aus Fettsäuren und Hexltolanhydriden (zum Beispiel Sorbitanmonooleat) und Kondensationprodukte der genannten Partialester mit Ethylenoxid wie Poly-oxyethylen-Sorbltanmonooleat sein. Die Emulsionen können nuch Süßungsmittel, Duftstoffe und Konservierungsmittel enthalten.

Sirups und Elixiere können formuliert werden mit Süßungsmittel wie Glycerol, Propylenglycol, Sorbitol, Aspartam oder Saccharose, und sie können einen Demulgator, Duftstoffe und/oder Farbstoffe enthalten.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in Form einer sterilen, injizierbaren wäßrigen oder öligen Suspension vorlleiien, die entsprechend den bekannten Verfahren unter V erwendung eines oder mehrerer geeignet Dispersions- oder Netzmittel und Suspendierungsmittel, wie sie oben erwähnt' vurden, formuliert werden. Eine sterile, injizierbare Präparation kann auch eine sterile, injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen, parenteral verträglichen Verdünner oder Lösungsmittel, zum Beispiel eine Lösung in Butan-1,3-diol, sein.

Suppoeitorienformulierungen können dargestellt werden durch Mischen des Wirkstoffes mit einem geeigneten, nicht-reizenden Excipienten, der bei gewöhnlicher Temperatur fest ist, aber flüssig bei Rectaltemperatur, sie schmilzt deshalb im Rectum und gibt die Droge frei. Geeignete Excipienten umfassen zum Beispiel Kakaobutter und Polyethylenglycole. Topische Formulierungen wie Cremes, Salben, Gele und wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen können allgemein erhalten werden durch Formulieren eines Wirkstoffes mit einem konventionellen, topisch verträglichen Träger oder Verdünner unter Verwendung konventioneller Verfahren, die dem Fachmann wohlbekannt sind. Topische Formulierungen zur Verabreichung ins Auge liegen Im allgemeinen in Form von Salben, Gelen oder einer sterilen Lösung, gepuffert auf einen ophthalmisch verträglichen pH, zum Beispiel im Bereich pH 7,0-7,6, vor. Die Menge des Wirkstoffes, die mit einem oder mehreren Excipienten kombiniert wird, um eine Einzeldosierungsform zu produzieren, schwankt notwendigerweise in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Wirt und dem speziellen Verabreichungsweg. Zum Beispiel wird eine oral beim Menschen zu verabreichende Formulierung im allgemeinen zum Beispiel 0,5 mg-1 g Wirkstoff, vereinigt mit einer geeigneten und bequemen Menge Excipient, die zwischen etwa S und etwa 98 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung beträgt, enthalten. Die Dosierungseinheitsformen enthalten im allgemeinen etwa 1 mg bis etwa 500mg eines Wirkstoffes. Geeignete nicht-toxische Salze umfassen zum Beispiel pharmazeutisch verträgliche Salze wie Alkalimetall- (wie Kalium- oder Natrium-), Erdalkalimetall- (wie Calcium- oder Magnesium-), Ammonium- und Aluminiumsalze, und Salze mit organischen Basen, die physiologisch verträgliche Kationen bilden, wie Salze mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin und Morpholin. Darüber hinaus umfassen, für jene Wirkstoffe, die genügend basisch sind (zum Beispiel jene, die eine Alkylamino- oder Dialkylamino-Gruppe enthalten), geeignete nicht-toxische Salze, zum Beispiel pharmazeutisch und physiologisch verträgliche Säure-Additionssalze wie Salze mit Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure und Maleinsäure. Die neuen Verbindungen der Erfindung können durch Standardverfahren der organischen Chemie erhalten werden, die für die Produktion strukturell ähnlicher Verbindungen bereits bekannt sind, zum Beispiel durch ein oder mehrere Verfahren, die in dem Artikel von Zeilstra et al. in Rec. Trav. Chim. Pays Pias 1974,93,11-14, veröffentlicht sind. Diese Verfahren sind Gegenstand der Erfindung und werden durch die folgenden Verfahren illustriert, in denen Q jede der vorstehend definierten Bedeutungen hat.

(a) Umsetzung eines Alkalimetallsulfinats der Formel M⁺Q-SOl (Formel IV), worin M⁺ ein Alkalimetallkation und speziell Natrium oder K&lium ist, mit Nitromethan und Iod in Gegenwart eines Alkalimetall-C^-alkoxids wie Kalium-tert-butoxid oder Natriummethoxid. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten polaren Lösungsmittels, zum Beispiel Dimethylformamid (DMF) oder 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-1 H-pyrimidin-2-on (DMPU) (dieses wird bevorzugt) oder 1 -Methyl-pyrrolidin-2-on ausgeführt und bei einer Temperatur im Bereich, zum Beispiel von -30°C und 20°C und am häufigsten bei etwa O⁰C. Das Nitromethan ist gewöhnlich im Überschuß vorhanden.

Die Alkalimetallsulfate können zum Beispiel aus entsprechenden Sulfinsäuren der Formel Q-SO₂H durch Reaktion mit einem geeigneten Alkalimetallhydroxid oder -C^-alkoxid wie Natrium- oder Kaliummethoxid oder -ethoxid entstehen. Die Sulfinsäuren selbst können aus entsprechenden Sulfonylchloriden der Formel Q-SO₂-CI durch «ine konventionelle Reduktion unter Verwendung von wäßrigem Natriumsulfit oder Zinkstaub und Wasser erhalten werden. Die Sulfonylchloride können oft durch direkte Chlorsulfonierung der geeigneten Verbindung mit der Formel QH unter Verwendung überschüssiger Chlorsulfonsäure erhalten werden oder durch Sulfonierung einer geeigneten Vorbindung dar Formel QH zur Sulfonsäure der Foi mel Q-SO₃H, die dann in das Sulfonylchlorid umgewandelt wird, zum Beispiel durch Reaktion mit Phosphorpentachlorid. Alternativ können die SuIf inate der Formel IV häufig zum Beispiel durch Lithiierung der geeigneten heterocyclischen Verbindung der Formel QH gebildet werden, gefolgt von der Reaktion mit Schwefeldioxid und Umwandlung zum geforderten Alkalimetallsalz, zum Beispiel zum Natriumsalz, wie nachstehend in Beispiel 3 illustriert.

(b) Umsetzen eines Sulfons der Formel Q-SO₂-CH₃ (Formel V) mit einem C^-Alkylnitrat wie Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Pentylnitrat in Gegenwart einer starken Base.

Eine besonders geeignete starke Base ist zum Beispiel ein Alkalimetall-C^-alkan wie Butyllithium.

Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegen- irt eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, zum Beispiel einem Ether wie Tetrahydrofuran oder tort-Butylmethylether, und bei einer Temperatur im Bereich zum Beispiel von -8O⁰C bis 1O⁰C durchgeführt. Die notwendigen Sulfone der Formel V können durch den Fachleuten wohlbekannte Verfahren dargestellt werden, zum Beispiel durch Oxydation der entsprechenden Methylthio-Verbindung der Formel Q-S-CH₃ (Formel Vl), wobei Bedingungen angewendet werden, die denen des unten beschriebenen Verfahrens (c) analog sind.

(c) Oxydieren eines Thioethers der Formel Q-S-CH₂-NO₂ (Formel VII).

Geeignete Oxydationsmittel sind die, die den Fachleuten zur Umwandlung von Thio- in Sulfonyl-Gruppen wohlbekannt sind und die auch bei Anwesenheit anderer empfindlicher funktionell Gruppen, die an Q vorhanden sind, verwendet werden können. So können zum Beispiel Wasserstoffperoxid, eine organische Persäure (wie Perbenzoesäure oder Peressigsäure) oder Bleitetraacetat verwendet werden. Alternativ kann ein Alkalimetallperiodat (wie Natriummetaperiodat), Persulfat (wie Kaliummonopersulfat) oder Permanganat (wie Kaliumpermanganat) oder gasförmiger Sauerstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie Platin verwendet werden. Die Oxydation wird vorzugsweise in einem für solche Oxydationen geeigneten Lösungsmittel oder Verdünner durchgeführt, zum Beispiel in Essigsäure oder Propionsäure, und bei einer Temperatur im üblichen Bereich, zum Beispiel 0-80X.

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In bestimmten Fällen kann das entsprechende Sulfoxid-Derivat dee Thioethers der Formel VII als isolierbares Zwischenprodukt gobildet werden. Das Verfahren der Erfindung umfaßt auch die Oxydation solch eines Sulfoxid-Zwischenproduktes zu einem Sulfon der Formel I₁ zum Beispiel durch Reaktion mit einem Alkalimetallpermanganat (wie Kaliumpermanganat) in einem geeigneten Lösungsmittel wie wäßriger Essigsäure und einer Temperatur zum Beispiel im Bereich von 20-80⁰C. Die Ausgangsthioether der Formel VII können durch konventionelle Verfahren der organischen Chemie erhalten werden, zum Beispiel aus einem Kalium- oder Natriumsalz des entsprechenden Thiols der Formel Q-SH (Formel VIII) zu den entsprechenden Thioesslgsäuren der Formel Q-S-CHi-COOH (Formel IX) (oder einem Ct-4-Alkylester davon, wie Methyl- oder Ethylester) durch Reaktion mit Chlor· oder Bromessigsäure (oder einem C^-Alkylester davon) in Gegenwart einer geeigneten Base. Die Säure IX (oder ein Ct.«- Alkylester davon) wird dann mit einem C|-e-Allylnitrat und einem Alkalimetall-Ct-e-alkan, zum Beispiel Isopropylnitrat und Butyllithium, unter ähnlichen Bedingungen wie den im Verfahren (b) oben benutzten umgesetzt zu dem Alkalimetallsalz der entsprechenden 2-Nitro-essigsäure der Formel Q-S-CH(NOj)-COOH (Formel Xl) (oder einem C^-Alkylester davon). Die Säuren der Formel Xl sind Instabil und werden leicht decarboxyliert. Ansäuern des Alkalimetallsalzes einer Säure der Formel Xl erlaubt die Isolierung eines Thioethers der Formel VII. Ein Ester einer Säure der Formel Xl kann hydrolysiert werden, zum Beispiel unter Verwendung wäßriger Base, zur Säure der Formel Xl und dann angesäuert, um einen Thioether der Formel VII zu erhalten. Die Ester der Säuren der Formel Xl können auch bequem durch Umsetzung des entsprechenden C^-Alkylnitroacetat mit dem benötigten Sulfenylchlorid der Formel Q-SCI (Formel XII) in Gegenwart einer Base wie Kaliumfluorid erhalten werden. Die Thiele der Formel VIII können auch durch konventionelle Verfahren der heterocyclischen Chemie erhalten werden, wie es zum Beispiel in den beigegebenen Beispielen illustriert wird.

Die Thioether der Formel VII können auch bequem durch Umsetzen geeigneter Verbindungen der Formel Q-SH (Formel VIII) mit Nitromethan in Gegenwart eines geeigneten Oxydationsmittels (wie Natrium- oder Kaliumferricyanid), im allgemeinen in einem wäßrigen oder partiell wäßrigen Medium unter basischen Bedingungen in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels (wie Diethylether) und bei einer Temperatur im allgemeinen Bereich zum Beispiel von 0-25⁴C erhalten werden. Alternativ können die Thioether der Formel VII durch Umsetzen einer geeigneten Verbindung der Formel Q-S-CH₃ (Formel Vl) mit einem H&logennitromethan (wie Bromnitromethan) bei einer Temperatur im allgemeinen Bereich von 90-18O⁰C in Abwesenheit jeglichen Lösungs- oder Verdünnungsmittels (oder in Gegenwart eines hochsiedenden Verdünnungsmittels wie Diphenylether) erhalten werden.

(d) Umsetzung eines Alkalimetallsulfinats der Formel Q-SO]M⁺ (Formel IV), worin M⁺ ein Alkalimetall-Kation ist (speziell Natrium oder Kalium), mit einem Halogennitromethan (wie Bromnitromethan).

Das Reaktionsgemisch wird mit Licht bestrahlt, und das Verfahren wird generell in Gegenwart eines geeigneten polaren Lösungsmittels (wie DMF oder DMPU) und bei einer Temperatur im allgemeinen Bereich zum -/on -30-40⁰C durchgeführt.

(e) Wenn eine Verbindung dargestellt werden soll, in der Q eine Indolyl- oder Carbazolyl-Gruppe ist, die bis zu 3 beliebigen Substituenten und den Substituanten R am Ringstickstoff trägt, wie vorstehend definiert, wird eine Verbindung der Formel I, in der Q das entsprechend substituierte Indolinyl oder 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazolyl ist, mit einem Dehydrierungsmittel (wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon), vorzugsweise in Gegenwart eines hochsiedenden, inerten Lösungsmittels (wieXylen) und bei einer Temperatur im allgemeinen Bereich von 90°C-180°C, umgesetzt.

Es wird festgestellt, daß in den Verbindungen der Formel I der Erfindung Q eine Vielzahl reaktiver Substituenten tragen kann. Demgemäß kann es notwendig sein, einen oder mehrere solcher aktiven Substituenten in konventioneller Weise in einer Stufe vor Ausführung einer der obigen Prozeduren (aMe) zu schützen und dann als letzte Stufe die Schutzgruppe zu entfernen. So kann zum Beispiel ein Hydroxy-Substituent geschützt werden unter Verwendung zum Beispiel einer Acyl- (wie Acetyl-, Benzoyl- oder Methansulfonyl-), tert-Butyl-, AIIyK Benzyl- oder Trialkylsilyl (wie tert-Butyldimethylsilyl-) Schutzgruppe; ein Aminon-Substituent kann geschützt werden unter Verwendung zum Beispiel eines Acyls (wie Acetyl oder Benzoyl) oder Ci-4-Alkoxycarbonyls (wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder tert-Butoxycarbonyl); eine Keto-Gruppe kann geschützt werden als Ketal (zum Beispiel ihr Ketal mit 2,2-Dimethyl-propan-1,3-diol); und ein Carboxy-Substituent kann geschützt werden zum Beispiel in Form ihres C,_4-Alkyl- (speziell Methyl-, Ethyl- oder tert-Butyl-) oder Benzylesters. Geeignete Schutzgruppen und die notwendigen Verfahren für den Schutz und die Schutzgruppenabspaltung von reaktiven Substituenten sind in Standardlehrbüchern der organischen Chemie beschrieben. Dementsprechend umfaßt die Erfindung auch die Entwicklung eines der Verfahren (aMe) zur Darstellung einer Verbindung der Formel I, wie vorstehend definiert, das durch die Verwendung eines Ausgangsmaterials der Formeln IV, V oder VII, in denen einer oder mehrere beliebige Substituenten an Q vorhanden sind (wie Hydroxy, Amino oder Carboxy), die durch geeignete Schutzgruppen geschützt sind, charakterisiert ist und durch die Ausführung einer geeigneten Entfernungsprozedur dar Schutzgruppe als Finals.hri'.t.

Wonach, wenn eine Verbindung der Formel I, in der R C^-Alkyl oder beliebig substituienes Phenyl-C^-alkyl ist, gewünscht wird, die entsprechende Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist, alky liert wird, zum Beispiel durch Reaktion mit einem Cf-e-Alkyl- oder beliebig substituierte Phenyl-C,_4-alkylhalogenid (wie einem Alkyliodid oder -bromid oder ein Phenylalkylchlorid oder -bromid). Die Reaktion wird im aligemeinen in Gegenwart einer starken Base, zum Beispiel einem Alkalimetall^ drid (wie Natriumhydrid) oder unter Verwendung des vorgebildeten Alkalimetallsalzes (wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz) der Verbindung der Formel I, in dener R V''..,- -rstoir ist, und in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel wie Ν,Ν-Dimethyl-formar id, Tetrahydroti .an odertert-Butylmethyl-ether und bei einer Temperatur im üblichen Bereich, zum Beispiel 0°C-60°C, durchgeführt.

Wenn eine Verbindung, in der Q einen Halogen- oder Nitro-Substituenten trägt, gewünscht wird, kann sie zum Beispiel erhalten werden durch ein direktes Halogenisierungs- oder Nitrierungsverfahren, den Fachleuten gut bekannt, zum Beispiel Bromierung in Eisessig bei einer Temperatur im Bereich von 0°C-40°C, wie nachstehend in Beispiel 10 illustriert. Wenn ein nicht-toxisches Salz gewünscht wird, kann eine Verbindung der Formel I mit einer geeigneten Base mit einem nichttoxischen Kation umgesetzt werden, oder, wenn Q einen basischen Substituenten trägt (wie Amino, Alkylamino oder Dialkylamino), kann ein nicht-toxisches Säure-Additionssalz durch Reaktion mit einer Säure, die ein nicht-toxisches Anion hat, dargestellt werden.

Viele der hier erwähnten Ausgangsmateriaüen sind neu, zum Beispiel die Thioether der Formel Q-S-CH₂-NO₂ (Formel VII) und die Sulfinsäuren der Formel Q-SO₂H, zusammen mit ihren Alkalimetallsalzen der Formel Q-SO^M⁺ (Formel IV), worin M ein Alkalimetall-Kation ist, und sie bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung.

Wie früher festgestellt inhibieren die Verbindungen der Formel I das Enzym Aldose-Reduktase. Die Verbindungen sind deshalb

von Wert zum Beispiel zur Behandlung jener Krankheiten oder Bedingungen, die durch überschüssige Mengen von Produkten wie Sorbitol, gebildet im Körper unter Katalyse des Enzyme Aldose-Reduktase, verursacht werden.

Die Eigenschaft der Inhibierung des Enzyms Aldose-Reduktase In vivo kann mit folgendem Standard-Laboratoriumstest

demonstriert werden: Ratten wurden unter Verabreichung von Streptozotocin diabetisch gemacht (wie durch schwere

Glucosurie offenbar wird). Den Tieren wurden dann einen, zwei oder fünf Tage lang täglich die Testverbindungen eingegeben. Die Tiere wurden dann 2-6 Stunden nach der letzten Dosis getötet, und die Augenlinsen und/oder Ischiasnerven wurden

entfernt. Nach einem Standardaufbereitungsverfahren wurden durch Gas-Flüssig-Chromatographie nach Umwandlung in

Poly trimethylsilyl-Derivate die Rest-Sorbitol-Gehalte in Jedem Gewebe bestimmt. Die Inhibition der Aldose-Reduktase In vivo

kann dann eingeschätzt werden durch Vergleich der Rest-Sorbitol-Gehalte in Geweben von behandelten und unbehandelten diabetischen Ratten und einer unbehandelten, normalen Gruppe von Ratten.

Die Eigenschaft der Inhibierung des Enzyms Aldose-Reduktase kann auch In vitro demonstriert werden. So wird in einem Standardverfahren partiell gereinigte Aldose-Rduktase in bekannter Weise aus Rinderlinsen isoliert. Die prozentuale Inhihierungsfähigkeit dieses Enzyms In vitro zur Katalyse der Reduktion von Aldosen zu Polyalkoholen und insbesondere der Reduktion von Glucose zu Sorbitol, bewirkt durch eine Testverbindung, kann unter Verwendung spektrophotometrischer Standardmethoden bestimmt werden. Zur Illustration der Inhibitoreigenschaften für Aldose-Reduktase der Verbindungen der Formel I, die Verbindung von Beispiel 1

hatte einen ICt₀ = 5,4 · 10"⁸M im obigen In vltro-Test und einen ED₆₀ = 2,1 mg/kg im obigen In vivo-Test.

Im allgemeinen zeigen die Verbindungen der Formel I eine signifikante Inhibition in einem oder beiden der oben erwähnten Tests, zum Beispiet eine signifikante Inhibition im In vivo-Test bei einer Dosis (im allgemeinen p.o.) von 100 mg/kg oder viel

weniger mit keinerlei Anzeichen von Toxizität, und mit einem IC_M-Wert Im oben erwähnt jn In vltro-Test von etwa 10"⁶M oder weniger.

Die Verbindungen der Formel I werden primär systemisch verabreicht (im allgemeinen durchs Maul) an das warmblütige Tier,

um den therapeutischen oder prophylaktischen Effekt, vermittelt durch Inhibition des Enzyms Aldose-Reduktase, zum Beispiel bei einer täglichen Dosis im Bereich von 1-40 mg/kg. Beim Menschen ist vorgesehen, daß eine tägliche Gesamtdosis von 15-800 mg pro Mensch verabreicht sind, wenn nötig, in mehreren Dosen gegeben. Die genaue Menge der verabreichten

Verbindung variiert natürlich etwas, zum Beispiel mit Alter und Geschlecht des Patienten und der Schwere und dem Umfang der

zu behandelnden Verfassung.

Die Verbindungen der Formel I können auch lokal verabreicht werden, zum Beispiel durch topische Verabreichung direkt in das Gewebe oder Organ, in dem die Inhibition des Enzyms nötig ist, zum Beispiel durch lokale Verabreichung ins Auge. Die genaue Meng'j der zu verabreichenden Verbindung hängt notwendigerweise von der verwendeten Formulierung ab. Wenn eine Lösung

verabreicht wird, wird im allgemeinen eine Konzentration der Verbindung bis zu 0,01 Gew.-% verwendet. Ähnlich wird im allgemeinen, wenn eine Salbe verabreicht wird, eine Konzentration der Verbindung bis zu 2 Gew.-% angewendet. Topische

Formulierungen der Verbindungen der Foimel I können in das Auge des Tieres, zum Beispiel Mensch oder Hund verabreicht

werden, die eine Behandlung und/oder Vorbeugung des diabetischen grauen Stars oder der Retinopathie c ι ordern, in konventioneller Weise, zum Beispiel unter Verwendung von Tropfen oder Augenwassor als topischer Formulierung,

Die Zusammensetzungen können auch ein oder mehrere Mittel anderer Art enthalten, die dafür bekannt sind, einen positiven Effekt bei der Behandlung von Diabetes oder Galactosemie zu haben, z>m Beispiel ein hypoglykämisches Mittel wie Tolbutamid, Chlorpropamid oder Glybenclamid. Ausführungsbeispiele Die Erfindung wird nun durch die folgenden, nicht begrenzenden Beispiele illustriert, in denen, wenn nichts anderes gesagt

(i) alle Eindampfungen durch einen Rotationsverdampfer im Vakuum vorgenommen werden; (ii) alle Operationen werden bei Raumtemperatur ausgeführt, das ist der Bereich von 18⁰C bis 26⁰C; (iii) Säulen- und Flash-chromatographie wurden an Silicagel (Merck Art. 7734) ausgeführt. Mitteldruckflüsslgchromatographie (MPLC) an Silicagel (Merck Art.9385), beide Materialien erhältlich von E. Merck und Co., Darmstadt, Westdeutschland; die präparative Schichtchromatographie (PLC) wurde an mit Silicagel beschichteten Platten (Schleicher & Schüll Art. G1505/LS 254, erhältlich von Schleicher & Schüll, Dassel, Westdeutschland, durchgeführt;

(iv) die Reinheit dei chemischen Produkte wurde durch kernmagnetische Resonanzspektroskopie (NMR), dünnschichtchromatographische Analyse Massenspektroskopie und/oder Mikroanalyse geprüft;

(v) NMR-Spektren wurden in Deuteriochloroform (CDCI₃) bei 200MHz bestimmt und in Delta-Werten (parts per million, ppm) im

Vergleich mit Tetramethylsilan als Standard angegeben; die konventionellen Abkürzungen für Signaltypen werden verwendet,

wie s = Single«, d = Dublett, dd = Dublett von Dubletten, br = breit usw.;

(vi) Petrolether (Kp.60"C-SO⁰C) wird zitiert als »Petrol 60-80";

(vli) Ausbeuten dienen nur zur Illustration und sind nicht notwendigerweise das erhältliche Maximum bei sorgfältiger

Entwicklung des Verfahrens;

(viii) alle Endprodukte hatten Mikroanalysen und NMR-Spektren, die mit den angegebenen Strukturen übereinstimmten.

Beispiel 1

Eine Lösung von Nitromethan (5,92g) in absolutem Dimethylformamid (DMF, 20ml) wurde unter Eiskühlung zu einer Lösung von Kaliumtert-butylat (4,93g) in absolutem DMF (100ml) getropft. Das Gemisch wurde für 15 Minuten gerührt und dann mit einer Lösung von Natrium-thiophen-2-sulfinat (dargestellt aus der entsprechenden Sulfinsäure [6,5g] wie unten beschrieben), ebenfalls in absolutem DMF (80ml), gefolgt von Iod (11,18g) versetzt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad für 1,5 Stunden

gerührt und dann mit 20%iger (w/v) Natrium-metablsulfit-Lösung behandelt, bis die dunkle Farbe verschwindet. Das Gemisch wurde dann mit Wasser verdünnt (1 Liter), mit kozentrlerter Salzsäure angesäuert und dann mit Ether extrahiert (3x 100 ml). Die » vereinigten Ether-Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft zu einem gelben öl als Rohprodukt (4,6g).

Dieses wurde gereinigt durch Flash-chromatographie an einer Säule (50 mm χ 70 mm Durchmesser) aus Silicagel unter Verwendung von Methylunchlorid als Eluens. Das so erhaltene Material (1,17g) wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel weiter gereinigt unter Eluieren mit 60-70% Methylenchlorid in Hexan, gefolgt von Kristallisation aus Hexan, wobei 2-Nitromethylsulfonyl-thiophen als weißer, kristalliner Feststoff erhalten wurde (350mg), F.32°C-34°C; NMR: 5,66 (s, 2H), 7,2-7,3 (t, 1 H), 7,85-7,95 (Quartett von Dubletten, 8 Linien, 2 H); Massenspektrum n/e (chemische Ionisierung): 225 (M + NH₄I⁺, (Elektronenstoß): 207 (M⁺); Mikroanalyse, gefunden: C29,0; H2,6; N6,4%; C₆H₆NO₄S₂ erfordert: C29,0; H2,4; N6,8%. Das Sulfinat-Salz wurde wie folgt erhalten:

Thiophen-2-sulfonylchlorid (10g) wurde in einer Portion zu einer gerührten Lösung von Natriumsulfit-heptahydrat (32,8g) und Natriumcaibonat (10,92g) in Wasser (100ml) bei 70"C gegeben. Die Lösung wurde für 1,5Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Dann wurde schnell abgekühlt, durch Zugabe von kalter 60%iger Schwefelsäure auf pH 1 gebracht und mit Ether extrahiert (3x 100ml). Die vereinigten Etherextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei Thiophan·? sulfiiisä ure als Öl (6,5g) zurückbleibt. Dieses wurde in Methanol (70 ml) mit Natriummethylat, erhalten durch Zugabe von Natriummetall (1,21 g), gelöst. Nach 10 Minuten wurde das Methanol im Vakuum entfernt, wobei ein fester Rückstand von Natrium-thiophen-2-sulfinat zurückblieb, der durch uzetrope Destillation mit Toluen im Vakuum getrocknet wurde, er wurde direkt für die obige Reaktion verwandt.

Beispiel 2

Unter Anwendung einer zu der in Beispiel 1 beschriebenen Prozedur ähnlichen Verfahrensweise, jedoch ausgehend von 2-Chlorthiophen-5-8ulfonylchlorid (10g) und unter intermediärer Bildung von 2-Chlor-thiophen-5-sulfonsäure, wurde nach Flashchromatographie, Umkristallisation aus 5% Ethylacetat/Hexan, anschließender Säulenchromatographie und nochmaliger Umkrietallisation aus Ethylacetat/Hexan 2-Chlor-5-(nitromethylsulfonyl)thiophen in Form weißer Kristalle (136mg) erhalten. F.7e^eC-77^eC; NMR: 5,66(s,2H),7,1 (d,1 H), 7,67 (d,1 H); m/e (Elektronenstoß): 241 (M⁺); Mikroanalyse,gefunden:C25,0;H1,8; N5,5%; C₆H₄CINO₄S₂erfordert: C24.9; H1,7; N5,8%.

Beispiel 3 Unter Verwendung eines Verfahrens ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen, jedoch ausgehend von Natrium-benzofuran-2-

sulfinat (7,0g) und unter Durchführung der Reaktion bei -20°C für 1 Stunde, wurde nach Chromatographie und Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan mit Aktivkohle 2-(Nitromethylsu!fonyl)benzofuran als weißer Feststoff (0,4g) erhalten. F.70°C-72°C;

NMR: 5,8 (s, 2H), 7,3-7,85 (m, 5H); m/e (Elektronenstoß): 241 (M⁺); Mikroanalyse, gefunden: c45,1; H3,0; N 5,8% C₉H₇NO₆S

erfordert: C44.8; H2,9; N5,8%.

Das im obigen Beispiel verwendete Sulfinat-Salz wurde wie folgt dargestellt: Eine Lösung von Butyllithium in Hexan (1,5m,46,7ml) wurde unter Rühren zu einer Lösung von Benzofuran (10g) in über Natrium getrocknetem Ether (200ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Die leicht exotherme Reaktion bewirkt ein etwa 5 Minuten

langes Sieden. Die Lösung wurde 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, auf -20°C bis -3O⁰C abgekühlt und dann mit gasförmigem Schwefeldioxid (etwa 12g) versetzt, worauf das Lithiumsulfinatsalz unmittelbar auszufallen begann. Die

Suspension wurde eine Stunde lang schnell gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Das feste Lithium-benzofuran-2-

sulfinat wurde abfiltriert und mit trockenem Aceton und über Natrium getrocknetem Ether gewaschen. Nach Trocknen im

Vakuum bei 3O⁰C für 24 Stunden über Phosphorpentoxid wog dieses Rohprodukt 11g. Das Massenspektrum (Elektronenstoß):

zeigte m/e 181 für das Sulfinat-Ion und m/e 117 (181-SO₂).

Das obige Lithiumsalz wurde in Wasser gelöst, und die Lösung wurde bis pH 1, angesäuert und mit Ether extrahiert. Die

vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft. Die erhaltene Benzofuran-2-sulfinsäure wurde dann in das entsprechende Natriumsalz umgewandelt unter Anwendung eines Verfahrens, ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen. So wurde Natrium-benzofuran-2-sulfinat als Feststoff (11,15g) erhalten, der ohne Reinigung für die obige Reaktion verwendet wurde.

Beispiel 4 Eine Lösung von Kaliumperoxymonosulfat (Handelsname ,Oxon', 600mg, 0,98mmol) in Wasser (1,5ml) wurde in einer Portion

zu einer stark gerührten Lösung von 5-(Nitromethylthio)benzo(b]thiophen (150mg, 0,67 mmol) in 1,2-Dimethoxy-ethan (3ml) gegeben. Das Gemisch wurde 20 Stunden lang gerührt und denn mit Wasser verdünnt (10ml). Das wäßrige Gemisch wurde mit

Dichlormethan (2x 10ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (2x 10ml) gewaschen und getrocknet

(Na₂SO₄), dann wurde eingedampft. Der braune Rückstand (100mg) wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan als Eluens gereinigt und ergab 5-(Nitromethylsulfonyl)bezu[b]thiophen als weiße Kristalle (50mg, nach

Umkristallisieren aus Toluen). F.105°C-106°C; NMR: 5,62 (s, 2H), 7,52 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,84-7,88 (dd, 1 H),8,10-8,15 (d, 1 H),

8,45 (d, 1 H); m/e (Elektronenstoß): 257 (M⁺); (Chemische Ionisierung): 275 (M + NH₄)⁺; Mikroanalyse, gefunden: C41,7; H2,7;

N5,0%; C₉H₇NO₄S₂erfordert: C42.0; H2,7; N5,4%. Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten:

(i) 5-Amino-benzo[b]thiophen (6,3g, 42mmol) wurde portionsweise unter Rühren zu einer Lösung von 98% w/v Schwefelsäure (23ml) und Wasser (1TOmI) bei einer Temperatur von 0°C-5°C zugegeben.

Eine Lösung von Natriumnitrit (3,5g, 50mmol) und Wasser (15ml) wurde dann zugetropft und für 30 Minuten bei O⁰C gerührt. Überschüssige salpetrige Säure wurde durch Zugabe eines Überschusses Sulfamidsäure zersetzt. Das Reaktionsgemisch (das

das 5-Diazoniumsulfat-Derivat enthält) wurde unter Rühren zu einem Gemisch aus 2-Mercaptoessigsäure (3,8ml, 55mmol), basischem Kupfercarbonat (2,8g) und Aceton (40ml) bei O⁰C gegeben. Nach einer Stunde wurde das Gemisch auf

Raumtemperatur erwärmt.

Ethylacetat (50ml) wurde zugegeben, und das unlösliche Material wurde durch Filtrieren durch Diatomeenerde entfernt. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden dann mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden mit 2 m Salzsäure bis pH4 angesäuert und ' wieder mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 80:20 v/v Toluen/Ethylacetat als Eluens gereinigt. 2-(BenzoIb]thien-5-ylthio)esslgsäure (A) wurde in Form weißer Kristalle erhalten (1,6g, nach Umkristallisieren aus Toluen/Hexan), F.94°C-95°C; NMR (90MHz): 3,7 (s, 2H), 7,3-8,0 (m, 5H), 8,4-9,2 (br, 1 H); m/e (Chemische Ionisierung): 242 (M + NH«)⁺; Mikroanalyse, gefunden C 53,8; H 3,6%. Ct₀HgO₂S₂ erfordert: C 53,6; H 3,6%. (ii) Eine 1,55 m Lösung von Butyllithium in Hexan (6,2 ml, 10 mmol) wurde unter Rühren zu einer Lösung von A (1,1 g, 5 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran bei ~40^oCuntereinerArgonatmosphärezugegeben. Nach been» 9ter Zugabe wurde das Gemisch eine Stunde lang bei -5°C gerührt. Dann wurde unter Rühren bei -5⁰C Isoamylnitrat (2ml, 15mmol) zu dem Gemisch zugetropft.

Das Reaktionsgemisch wurde dann für weitero 2 Stunden bei -5⁰C-O⁰C gerührt. Das Gemisch (das Lithium-2-(benzo[b]thien-5-ylthio)-2-nitro-acetat enthält) wurde durch Zugabe 2 m Salzsäure bis pH 2 angesäuert und dann 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen, danach war die Entwicklung von Kohlendioxid (entstanden durch Decarboxylierung von 2-(Benzo[U|thien-5-ylthio)-2-nitroesslgsäure) beendet. Dann wurde das Wasser (50ml) zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat, dann mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft. Das verbleibende öl wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 75:25 v/v Hexan/Toluen als Eluens gereinigt, dabei wurde 5-(Nitromet'.iylthio)-benzo(b]thiophen als gelbes Öl erhalten; NMR (90MHz): 5,5 (s, 2H), 7,2-8,0 (m, 5H); m/e (Elektronenstoß): 225 (M⁺).

Beispiels

Eine 3%ige wäßrige Lösung von Kallumpermanganat (83ml, 16,2 mmol) wurde unter Rühren zu einer Lösung von 4-(Nitromethyl8ulfinyl)-dibenzofuran (3,72g, 13,5mmol) bei 5O⁰C in Essigsäure (100ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natrium-metabisulfit bis zur Farblosigkeit behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser (200 ml) verdünnt.

Das feste Material wurde durch Filtrieren entfernt, luftgetrocknet und aus Toluen/Cyclohexan umkristallisiert, wobei 4-(Nhromethylsulfonyl)dibenzofuran in Form weißer Kristalle (2,95g) erhalten wurde. F.162°C-165°C; NMR: (DMSOd₆): 6,80 (s, 2H), 7,48-8,79 (m,7H); m/e (Elektronenstoß): 291 (M⁴); Mikroanalyse, gefunden: C53,6; H3,0; N4,7%; C₁₃H₉NO₆S erfordert: C53,6;H3,1;N4,8%.

Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten:

(i) Dibenzofuran (25g, 148mmol) wurde bei 2⁰C unter einer Argonatmosphäre in absolutem Tetrahydrofuran (THF) gerührt, und eine 1,55m Lösung von Butyllithium in Hexan (96ml, 144mmol) wurde mit solch einer Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur 5⁰C nicht überstieg. Das Reaktionsgemisch wurde für 4,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf -66⁰C gekühlt, und gepulverter Schwefel (4,8g 150mmol) wurde langsam zugegeben, wobei durch extherme Reaktion die Temperatur auf , -62⁰C stieg. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und konnte sich innerhalb einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmen. Die dunkelbraune Lösung wurde zu Wasser (500ml) gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen (100ml und 50ml). Die vereinigten wäßrigen Schichten wurden mit Ether gewaschen (100ml). Die wäßrige Schicht (die das Lithiumsalz von Dibenzofuran-4-thiol enthält) wurde mit einer Lösung von Kaliumcarbonat (10,3g, 75mmol) und Chloressigsäure (14,1 g, 149mmol) in Wasser (50ml) versetzt. Das verbleibende Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt. Die resultierende wäßrige Lösung wurde mit 2 m Salzsäure (150ml) behandelt. Der feste Niederschlag wurde abfiltriert, luftgetrocknet und aus Toluen/Cyclohexan umkristallisiert und ergab 2-(Dibenzofuran-4-ylthio)essigsäure (B) als weißen Feststoff (28,2 g); Mikroanalyse, gefunden: C 65,0; H3,8%; C₁₄Hi₀O₃S erfordert: C 65,1; H3,9%.

(ii) Eine 1,55m Lösung von Butyllithium in Hexan (50 ml, 78 mmol) wurde bei -60⁰C unter einer Argonatmosphäre zu absolutem THF (200ml) getropft. Eine Lösung von Thioessigsäure (B, 10,0g, 39 mmol) in absolutem THF (60ml) wurde innerhalb von 20 Minuten mit solch einer Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur nicht über -5O⁰C stieg. Die gelbe Lösung wurde eine Stunde lang bei -40⁰C gerührt und dann innerhalb von 7 Minuten mit Isoamylnitrat (15,6 ml, 117 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und konnte sich innerhalb von 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Es wurde dann mit 2m Salzsäure (100ml) angesäuert, um das Zwischenprodukt, das 2-Nitro-essigsäure-Derivat, zu decarboxylieren. Nach Beendigung der Gasentwicklung wurden Wasser (500ml) und Ethylacetat (200ml) zugesetzt, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (50ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Schichten wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung (5 x 50ml) gewaschen, dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 5:95 v/v EthVlacetat/Hexan als Eluens gereinigt und ergab 4-(Nitomethylthio)dibenzofuran (C) als weißen Feststoff (3,87g nach Umkristallisieren aus Cyclohexan). F.78°C-79°C; Mikroanalyse, gefunden: C60.2; H3,5; N5,3%; C₁₃H₉NO₃S erfordert: C60.2; H3,5; N5,4%. /'

(iii) Eine Lösung von Kaliumperoxymonosulfat (Handelsname ,Oxon'; 12,8g, 20,8mmol) in Wasser (52 ml) wurde in einer Portion unter Rühren zu einer Lösung des Nitromethylthio-Derivats (C) (3,64g, 14,1 mmol) in 1,2-Dimethoxy-ethan (75ml) gegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (300ml) verdünnt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, luftgetrocknet und aus Toluen umkristallisiert, er ergab 4-(Nitromethylsulfinyl)dibenzofuran als weißen Feststoff (3,82g). F. 174-176⁰C; Mikroanalyse, gefunden: C56,8; H3,2; N5,0%; C₁₃H₉NO₄S erfordert: C56,7; H3,3; N 5,1%.

Beispiele

Unter Anwendung eines Verfahrens, ähnlich dem in Beispiel 5 beschriebenen, jedoch ausgehend von 2-Methoxy-3-(nitromethylsulfinyl)dibenzofuran (0,97g, 3,2mmol) wurde 2-Methoxy-3-(nitromethylsulfonyl)dibenzfuran als weißer Feststoff (787mg, nach Umkristallisieren aus Toluen) erhalten. F. 172-174⁰C; NMR (DMSOd₆): 4,1 (s, 3H), 6,6 (s, 2H), 7,45-8,15 (m, 6H); m/e (Elektronenstoß): 321 (M⁺); Mikroanalyse, gefunden: C52.7; H3,S; N4,3%; C₁₄H_nNO₆S erfordert: C52.3; H3,5; N4,4%.

Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten:

(i) 3-Amino-2-methoxy-dibenzofuran (10g, 46,9mmol) wurde 15 Minuten lang bei 80°C in einem Gemisch aus Essigsäure (100ml), Wasser (120ml) und konzentrierter Schwefelsäure (23,6ml) gerührt. Das Gemisch wurde auf O⁰C gekühlt, und eins Lösung von Natriumnitrit (3,9g, 67 mmol) in Wasser (15 ml) wurde in solch einer Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur 4⁰C nicht überstieg. Das Gemisch wurde auf -5⁰C gekühlt. Nach 16 Minuten wurde der Überschuß an Natriumnitrit durch Zugabe übersc! Otsher Sulfamidsäure (0,9g) zersetzt. Dta Lösung des Diazoniumsalzes wurde in einem stetigen Strahl unter Rühren zu einem · '., ius basischem Kupfercarbonat (2,9g) in Wasser (60ml) bei 0°C zugegeben. Das Gemisch konnte sich

dann innerhalb von «0 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen und würde dann 4,6 Stunden lang gerührt, bis die Gasentwicklung (Stickstoff) beendet war. Ethylacetat (100ml) wurde zugesetzt, und das feste Material wurde durch Filtrieren durch Diatomeerde entfernt, wobei der Filterkuchen mit Ethylacetat gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde vom Filtrat abgetrennt, und mit 2 m wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (7x 100 ml) extrahiert. Diese Extrakte, die das Produkt enthalten (wie durch Dünnschichtchromatographie [tlc] eines neutralisierten, aliquoten Anteils an Silicagel lter Verwendung von Ethylacetat als Eluens gezeigt wurde), wurden vereinigt, mit Ether gewaschen (100 ml) und dann mit 2 m Salzsäure in Gegenwart von Ether (100 ml) neutralisiert. Diese Etherschicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und eingedampft. Zum Rückstand wurde Toluen gegeben und dann durch Abdampfen entfernt, um auch die verbliebene Essigsäure zu entfernen. Der gelbbraune Rückstand wurde aus Toluen umkristallisiert und ergab 2-(2-Methoxy-dibenzofuran-3-ylthio)essigsäure (D) als hellbraunen Feststoff (2,60g). F. 180°C-182°C, die ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde.

(ii) Unter Verwendung eines Verfahrens, ähnlich dem in teil (ii) von Beispiel 5 zur Darstellung des Ausgangsmaterial C beschriebenen, wurde die Thioessigsäure D (3,4g, 11,8mmol) in 2-Methoxy-3-(nitromethylthio)dibenzofuran (E) umgewandelt, das als blaßgelber Feststoff (1,20g) erhalten wurde. F. 115-117⁰C (nach Flash-Chromatographie mit 1:9 v/v Ethylacetat/Hexan als Eluens und Kristallisation aus Cyclohexan); Mikroanalyse, gefunden: C 57,9; H 3,8; N 4,7%; C₁₄H_nNO₄S erfordert: C 58,1; H 3,8; N 4,8%.

(iii) Unter Verwendung eines Verfahrens, ähnlich dem in Teil (iii) von Beispiel 5 beschriebenen, wurde das Nitromethylthio-Derivat E (1,11 g, 3,8 mmol) in 2-Methoxy-3-(nitromethylsulfinyl)-dibenzofuran umgewandelt, das als heißer Feststoff (1,01 g) erhalten wurde. F. 172-174⁰C nach Kristallisation aus Toluen; Mikroanalyse, gefunden: C 55,1; H 3,5; N 4,6%; C)₄H₁₁NOeS erfordert: C 55,1; H 3,6; N 4,6%.

Beispiel 7 Unter Verwendung eines Verfahrens, ähnlich dem in Beispiel 5 beschriebenen, jedoch ausgehend von

4-(Nitromethylsulfinyl)dibenzothiophen (211 mg, 0,73 mmol), wurde 4-(Nitromethylsulfonyl)-dibenzothiophen als weißer

Feststoff (51 mg) erhalten. F. 145-146⁰C, nach Flash-Chromatographie unter Verwendung "on 1:4 v/v Ethylacetat/Hexan als Eluens und Kristallisation des Anfangsproduktes aus Toluen/Cyclohexan; das Material hatte ein NMR (DMSOd,,): 6,7 (s, 2H),

7,6-8,9 (m,7H); m/e (Elektronenstoß): 307 (M⁺); Mikroanalyse, gefunden: C 51,0; H 2,9; N 4,4%; C₁₃H₉NO₄S₂ erfordert: C 50,8; H 3,0; N 4,6%.

Das 4-(Nitromethylsulfinyl)dibenzothiophen wurde wie folgt erhalten:

(i) Unter Verwendung eines Verfahrens, ähnlich dem in Teil (i) von Beispiel 5 für die Darstellung der Thioessigsäure B beschriebenen, wurde 4-Amino-dibenzothiophen (13,7 g, 68,8 mmol) in 2-(Dibenzothien-4-ylthio)essigsäure (F) übergeführt, die als gelber Feststoff (3,96g, nach Kristallisation aus Toluen) erhalten wurde, und die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

(ii) Un.ar Verwendung eines Verfahrens, ähnlich dem in Teil (ii) von Beispiel 5 zur Darstellung des Nitromethylthio-Derivats C beschriebenen, wurde die Thioessigsäure F (3,8g, 13,9 mmol) in 4-(Nitromethylthio)dibenzothiophen (G) (0,81 g) übergeführt. F.

85-86⁰C (nach Flash-Chromatograpie mit 5:95 v/v Ethylacetat/Hexan eis Eluens und Kristallisation aus Toluen/Cyclohexan);

Mikroanalyse, gefunden: C 56,9; H 3,3; N 4,8%; Ci₃H₉NO₂S₂ erfordert: C 56,7; H 3,3; N 5,1 %.

(iii) Unter Verwendung eines Verfahrens, ähnlich dem in Teil (iii) von Beispiel 5 beschriebenen, wurde das Nitromethylthio-

Derivat G (780mg, 2,8 mmol) in 4-(Nitromethylsulfinyl)dibenzothiophen übergeführt, das als weißer Feststoff (243mg) erhalten

wurde. F. 151-152⁰C (nach Flash-Chromatographie und Kristallisation aus Toluen); Mikroanalyse, gefunden: C 53,2; H 3,0;

N 4,6%; C₁₃H₉NO₃S₂ erfordert: C 53,6; H 3,1; N 4,8%. Beispiel 8 Eine Lösung von Kaliumperoxymonosulfat (,Oxone' mit Markenzeichen; 22,2g, 36,1 mmol) ι. Ά/asser (50ml) wurde in einer Portion zu einer kräftig gerührten Lösung von 3-(Nitromethylthio)-indol (2,5g, 12 mmol) in Methanol (50ml) gegeben. Das Gemisch wurde für 16 Stunden gerührt, dann mit Wasser (100ml) verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde durch MPLC mit Ethylacetat/Hexan (3:

v/v, allmähliche Steigerung der Polarität auf 2:3 v/v) als Eluens gereinigt und ergab 3-(Nitromethylsulfonyl)indol (0,35g). F.

181-182⁰C (nach Behandlung mit Hexan/Ether); Mikroanalyse, gefunden: C 45,5; H 3,4; N 11,2%; C₉HuN₂O₄S erfordert: C 45,0; H 3,3; N 11,7%.

Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhp' jn:

(i) Eine 1 m Lösung von Kaliumhydroxid (32 ml, 32 mmol) wurde unter Rühren zu einer Suspension von S-(lndol-3-yOisothiuronium-iodid (3,2g, 10 mmol) in Ethanol (7,5ml) unter einer Argonatmosphäre gegeben, gefolgt von Chloressigsäure (1,05g, 11 mmol). Das Gemisch wurde für 4 Stunden auf 8O⁰C erhitzt, abgekühlt, dann wurde das flüchtige Material abgedampft.

Der Rückstand wurde mit Wasser (100ml) behandelt. Das Gemisch wurde durch Filtrieren getrennt. Das eisgekühlte Filtrat wurde

mit 2m Salzsäure bis pH 2 angesäuert.

Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (2x 75ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen,

dann getrocknet und eingedampft (MgSO₄). Der Rückstand wurde mit Ether/Hexan behandelt und ergab (3-lndolylthio)essigsäure (H) als Feststoff (1,6g).

(H) Eine 1,1m Lösung von Butyllithium In Hexan (258ml, 284 mmol) wurde unter Rühren zu einer Lösung der Thioesslgsäure H (19g, 92,3mmol) in absolutem THF (600ml) bei -4O⁰C unter einer Argonatmosphäre zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe _t ließ man die Temperatur des Gemische r.uf -5⁰C steigen. Propylnltrat (37 ml, 371 mmol) wur Jen bei -5°C unter Rühren zu dem Gemisch zugetropft, das dann für 2 Stunden bei OX gerührt wurde. Das Gemisch wurde mit 2 m Salzsäure bis pH 2 angesäuert, mit V/asser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrockne» (MgSO₄) und eingedampft. Die zurückgebliebene Flüssigkeit wurde durch MPLC unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:9 v/v, allmähliche Steigerung der Polarität auf 1:4 v/v) gereinigt und ergab 3-(Nitromethylth> olindol als rotes öl (2,5g), NMR: 5,28 (s, 2 H), 7,2-7,8 (m, 5 H), 8,3-8,75 (br, 1 H), das ohne weitere Reinigung verwondot wurde.

Beispiel 9

m-Chlor-perbenzoesäure (80%ig, 4,9g) wurdf. untei Rühren portionsweise zu einer Lösung von 2-Methoxy-5-(nitromethylthlo)thiophen (2,33g) in Chloroform (150ml) gegeben. Die Lösung wurde für 16 Stunden gerührt. Der Niederschlag von m-Chlor-benzoesäure wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 20% w/v Natriummetabisulfit-Lösung gewaschen, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Methylenchlorid bis Eluens, gefolgt von

Umkristallisation aus Ethanol gereinigt, es ergab sich 2-Methoxy-5-(nitromethylsulfonyl)thiophen als Feststoff (1,4g). F. 70-71⁰C; NMR (90MHz): 4,0 (s, 3H), 5,67 (s, 2H), 6,35 (d, 1 H), 7,55 (d, 1 H); m/s (Elektronenstoß): 237 (M⁺); Mikroanalyse,

gefunden: C 30,0; H 2,9; N 5,5%; C₈H₇NO₆S₂ erfordert: C 30,4; H 2,95; N 5,9%.

Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt: Eine Hexan/THF-Lösung von Lithium-diisopropylamid wurde durch Zugabe von Butyllithium (1,65m I lexan-Lüsung, 8ö,45 ml)

unter Rühren zu einer Lösung von Diisopropylamin (101 g) in THF (100 ml) bei -7O⁰C unter einer Argonatmosphäre erhalten.

Nach einer Stunde bei -7O⁰C wurde innerhalb 20 Minuten bei dieser Temperatur eine Lösung von 2-(2-Methoxy-thien-5-

y Ithiolessigsäure (erhalten wie in der westdeutschen OLS Nr. 1512272,10,91 g) zu der Diisopropylamid-Lösung zugegeben. Nach 2 Stunden bei -70°C wurde auf -4O⁰C erwärmt. Isoamylnitrat (21,2 ml) wurde dann zugesetzt. Das Gemisch wurde für 2 Stunden bei -4O⁰C und dann für 16 Stunden bei Raumtenperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 2 m Salzsäure bis pH 2 angesäuert und für eine Stunde gerührt, während dieser Zeit wird das Zwischenprodukt 2-Nhro-2-(2-methoxy-thien-5-ylthio)essigsäure decarboxyliert. Das Gemisch wurde in Wasser (100ml) gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen

Schichten wurden zuerst mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung (200ml) gewaschen (um nicht umgesetztes saures Ausgangsmaterial zu entfernen), dann mit 2m Natriumhydroxid (2x 200 ml). Die letzteren Waschlösungan wurden ι it 2 m Salzsäure bis pH 2 angesäuert und mit Ether extrahiert (2x 300 ml). Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) in Gegenwart von Aktivkohle und dann eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel

(300g) unter Verwendung von 15% v/v Ethylacetat/Hexan als Eluens gereinigt und ergab 2-Methoxy-5-

(nitromethylthio)thiophen (2,9g) als Öl; NMR (90MHz): 3,9 (s, 3H), 5,25 (s, 2 H), 6,1 (d, 1 H), 7,0 (d, 1 H).

Beispiel 10

Eine Lösung von Brom (0,254 g) in Essigs lure (2 ml) wurde unter Rühren zu "iner Lösung von 2-Methoxy-5-!nitromethylsulfony I)-thiophen (0,39g) in Essigsäure (8ml) gegeben. Nach einer Stunde wurde das Gemisch mit Wasser (10ml) abgeschreckt. Der gelbe Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt, aus Ethanol umkristallisiert und ergab 3-Brom-2-methoxy-5-(nitromethylsulfonyl)thiophen als weißen Feststoff (0,12 g). F. 120-121⁰C; m/e (Elektronenstoß): 315,317 (mittlerer M⁺ für Br = 80 ist316); NMR (90MHz):4,1(s,3H),5,60(s,2H), 7,22 (s,1 H); Mikroanalyse, gefunden: C 23,1; H 1,8; N 4,1%; C₈H₁₁BrNO₆S₂ erfordert: C 22,8; H 1,9; N 4,4%.

Beispiel 11

Unter Verwendung eines Verfahrens, analog dem in Beispiel 9 beschriebenen, wurde 2-Methyl-5-(nitromethylthio)thiophen (0,51 g) zu 2-Methyl-5-(nitromethylsulfonyl)thiophen oxydiert, gefolgt von Chromate graphic wie in Beispiel 9 und Umkristallisation aus Dthylacetat/Hexan. Die Verbindung wurde in 66%iger Ausber e als weißer Feststoff erhalten. F. 73-74⁰C; NMR: 2,62 (s, 3H), 5,61 (s, 2H), 6,92 (dd, 1 H), 7,66 (d, 1 H); m/e (Elektronenstoß): 221 (M⁺); Mikroanalyse, gefunden: C 32,3; H 3,2; N 6,0%; CgH₇NO₄S₂ orfordert: C 32,6; H 3,2; N 6,3%. Das Ausgangsmaterial wurde unter Verwendung eines Verfahrens, ähnlich dem in Beispiel 9 beschriebenen, erhalten, jedoch ausgehend von 2-{2-Methyl-thien-5-ylthio)essigsäure (beschrieben in 2h. Obsch. Khim. 1959,29,3631; 8,87g) unter Zugabe des Butyllithiums in Hexan bei -3O⁰C und des Isoamylnitrats bei O⁰C. Das Produkt, 2-Methyl-5-(nitromethvithio)thiophen, wurde als öl in 9%iger Ausbeute nach Säulenchromatographie mit 10% Ethylac'jtat/Hexan als Eluens erhalten; NMR: 2,48 (s, 3H), 5,38 (s, 2H), 6,7 (m, 1 H), 7,1 (d, 1 H).

Beispiel 12 Unter Verwendung eines Verfahrens, ähnlich dem in Beispiel 9 beschriebenen, wurde 3-(Nitromethylthio)thiophen (0,21 g) zu

3-(Nitromethy!sulfonyl)thiophen oxydiert, erhalten als weiße' Feststoff (0,072g). F. 74-75⁰C; NMR: 3,62 (s, 2H), 7,47 (2xd, 1 H), 7,58 (2xd, 1 H), 8,28 (dd, 1 H); m/s (Elektronenstoß): 207 (M⁺); Mikroanalyse, gefunden: C 29,2; H 2,4, N 6,56; CsH₆NO₄S₂ erfordert: C 29,0; H 2,4; N 6,8%.

Das Ausgangsmaterial wurde unter Verwendung eines Verfahrens, analog do.n in Beispiel 9 beschriebenen, erhalten, jedoch

ausgehend von 2-(3-Thienylthio)essigsäure (beschrieben.in Arkiv Khemie, 1963,20,297-304:1,10g). Das Produkt, 3-

(Nitromethylthio)-thiophen, wurde als Öl erhalten (32% Ausbeute) von ausreichender Reinheit für die weitere Reaktion; NMR:

5,34 (s, 2H), 7,14 (dd, 1 H), 7,4 (dd, 1 H), 7,54 (dd, 1 H).

Beispiel 13

Unter Verwendung einer modifizierten Version des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde Natrium-benzo(b)thiophen-2-sulfinat (¹0,0g) in 2-(Nitromethylsulfonyl)benzo[blthiophen (65mg) übergeführt. F. 97-99⁰C; NMR: 5,73(s, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,96(m,2H),8,15(s,2H); m/e (Elektronenstoß): 257(M⁺); Mikroanalyse, gefunden: C 42,u. H 2,8; N 5,1%; C₈H₇NO₄S₂ orfordert:

C 42,0; H 2,7; N 5,4%; die Modifikationen des Verfahrens bestehen in der Verwendung von Ethylacetat bei den anfänglichen Extraktionen, im Reinigen des Rohproduktes durch Verteilen zwischen gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und $ Methylenchlorid, Ansäuern (2 m Salzsäure) der Bicarbonat-Phase, Extrahieren mit Methylenchlorid, das eingedampft wurde, und heinigen des Rückstandes nach Chromatographie durch Umkristalüsation aus Ethylacetat/Hexan. Das Auegangsmaterial wurde als Feststoff in 73%lger Ausbeute unter Verwendung eines Verfahrens, analog dem in Beispiel 3 beschriebenen, ausgehend von Benzo[b]thiophen (20,0g) erhalten und hatte m/e (Elektronenstoß): 197 (M⁺für das Sulfinat-Ion).

Beispiel 14

Unter Verwendung eines Verfahrens, analog dem in Beispiel 9 beschriebenen, wurde 2-(Nitromethylthio)furan zu 2-(Nitromethylsulfonyl)furan oxydiert. Die Oxydation wurde in nur 2 Stunden durchgeführt, und nach dem Abtrennen der ausgefallenen m-Chlor-benzoesäure wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit siedendem Petrol 60-80⁰C (2x 30ml) extrahiert. Eindampfen dieser Extrakte lieferte ein öl, das partiell durch PLC an Silicagel (40cm x 20cm x 0,5mm Platten) gereinigt wurde, unter Eluieren mit 25% v/v Ethylacetat/Petrol 60-8O⁰C. Das so erhaltene Material wurde weiter gereinigt durch Extraktion aus einer Chloroform-Lösung (50ml) in 2m Natriumhydroxid (2χ 25ml), das dann mit 2m Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert wurde (2 χ 30ml). Diese Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft und ergaben 2-(Nitromethylsulfonyl)furan als öl (105mg); NMR: 5,70 (s, 2H), 6,65 (m, 1 H), 7,35 (d, 1 H), 7,75 (s, 1 H); m/e (Elektronenstoß): 192 (M⁺); Mikroanalyse, gefunden: C 32,0; H 2,7; N 7,4% C₆H₆NO₆S erfordert: C 31,4; H 2,6; N 7,35%. Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten:

Eine Lösung von 1,6m Butyllithium in Hexan (93ml) wurde langsam zu einer Lösung von Furan (10g) in absolutem Ether (385ml) gegeben. Es gab eine exotherme Reaktion, und die Temperatur stieg auf 3O⁰C. Das Gemisch wurde für 90 Minuten gerührt und dann 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Innerhalb von 10 Minuten wurde dann Schwefelpulver (4,8g) portionsweise zugegeben. Das Gemisch wurde für 3 Stunden gerührt und ergab einen dicken Niederschlag von Lithium-furan-2-olat. Die Suspension wurde mit einer Lösung von Natriumhydroxid (6g) in Wasser (200 ml) behandelt, und das resultierende Gemisch wurde langsam zu einer Lösung von Chloressigsäure (14,1 g) in Wasser (300ml) gegeben. Das Gemisch wurde für 3 Tage gerührt und dann mit Ether (2x 200ml) extrahiert. Die Extrakte wurden verworfen. Die wäßrige Phase wurde mit 2 m Salzsäure angesäuert und abermals mit Ether extrahiert (4 χ 200ml). Diese Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft und ergaben 2-(Fur-2-ylthio)essigsäure (J) als braunes Öl (20,2g); NMR (90MHz): 3,5 (s, 2H), 6,40 (m, 1 H), 6,55 (d, 1 H), 7,5 (d, 1 H), 8,5-9,1 (br 8,1 H). Ein Teil von J (3,16g) wurde unter Verwendung eines Verfahrens nitriert, ähnlich dem für Beispiel 9 beschriebenen. Beim Aufarbeiten jedoch wurden die Extrakte des angesäuerten Reaktionsgemisches nur mit gesättigtem wäßrigen Natriumbicarbonat gewaschen (um Carbonsäure zu entfernen) und dann mit Salzlösung. So wurde 2-(Nitromethylthio)furan als instabiles bernsteinfarbenes öl (2,05g) erhalten, das ohne Zeitverlust weiter verarbeitet wurde. NMR (90MHz): 5,35 (s, 2H), 6,5 (m, 1 H), 6,8 (d, 1 H), 7,6 (d, 1 H).

Beispiel 15

Unter Verwendung eines Verfahrens, ähnlich dem in Beispiel 9 beschriebenen, wurde 5-Methyl-2-(nitromethylthio)furan zu 5-Methyl-2-(nitromethylsulfonyl)furan oxydiert, erhalten als weiße Kristalle nach Chromatographie und Kristallisation aus Ethanol (0,52g). F. 46-47⁰C; NMR (90MHz): 2,45 (s, 3H), 5,65 (s, 2H), 6,30 (d, 1 H),7,30 (d, 1 H); m/e (Elektronenstoß): 205 (M⁺); Mikroanalyse, gefunden: C 35,1; H 3,55; N 6,5%; C₈H₇NO₆S erfordert: C 35,1; H 3,4; N 6,8%.

Das notwendige Ausgangsmaterial wurde aus 2-Methyl-furan (16,4g) durch ein Verfahren dargestellt, analog dem für Furan selbst in Beispiel 14 beschriebenen, ausgenommen, daß in diesem Fall das Zwischenprodukt Lithium-2-methyl-furan-5-thiolat in absolutem Ether bei -2O⁰C mit 2-Chlor-essigsäuremethylester umgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde zwei Tage lang gerührt und dann zwischen Wasser (800ml) und Ether (3x 400ml) verteilt. Die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Das zurückgebliebene Öl wurde destilliert und ergab 2-(2-Methyl-fur-5-ylthio)essigsäuremethylester (40,1 g). Kp · 0,5 94-96⁰C; NMR (90MHz): 2,30 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 5,95 (m, 1 H), 6,45 (d, 1 H). Dieser Ester (18,6g) wurde für eine Stunde in Ethanol (50ml) mit 2m wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (50ml) unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wu'de abgedampft. Das zurückbleibende Gemisch wurde mit Eiswasser (300ml) verdünnt und mit Ether extrahiert (3χ 20ml). Di. eiskalte wäßrige Schicht wurde m<t 6m Salzsäure bis pH 1 angesäuert und mit Ether (3x 300ml) extrahiert. Diese Extrakte wun.en getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, und hinterließen ein Öl, das aus Petrel 60-80⁰C umkristallisiert wurde und2-(2-Methyl-fur-5-yithio)essigsäure (10,1 g) ergab. F. 35-36⁰C; NMR (90MHz): 2,35 (s, 3H), 3,50 (s, 2 H), 6,00 (m, 1 H), 6,55 (d, 1 H), 11,27 (br, s).

Beispiel 16

Eine Lösung von 3-(Nitromethylsulfonyl)indol (1,0g, 7,9 mmol) in absolutem THF (12ml) wurde langsam zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,76g einer 55% w/w Dispersion in Mineralöl) in absolutem DMF (60ml) gegeben. Das Gemisch wurde gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung beendet war. Eine Lösung von 4-Brom-2-fluor-benzylbromid (2,14g, 8 mmol) in DMF (12 ml) wurde in einer Portion zugegeben. Das Gemisch wurde für 2 Stunden gerührt und dann in Wasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wurde mit 2 m Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel abgedampft. Das zurückbleibende Öl wurde durch MPLC mit Ethylacetat/Hexan (1:4, v/v) als Eiuens gereinigt ur.d ergab 1-(4-Brom-2-fluor-benzyl)-3-(nitromethylsuifonyl)indol (0,86g). F. 164-165⁰C (nach Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan); Mikroanalyse, gefunden: C 45,3; H 2,9; N 6,1 %; C₁₆Hi₂BrN₂O₄S erfordert: C 45,0; H 2,8; N 6,6%.

Beispiel 17

Unter Verwendung eines Verfahrens, analog dem in Beispiel 9 beschriebenen, ausgenommen, daß die Oxydation in 2 Stunden ausgeführt wurde, wurde 5-(Nitromethylsulfonyl)-2-phenyl-thiophen als weißer Feststoff erhalten. F. 101-102°C (nach Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan); Ausbeute 54%; NMR: 5,68 (s, 2 H), 7,38 (d, 1 H), 7,46 (d, 3H), 7,64 (m, 2 H), 7,81 (d, 1 H); m/e (Elektronenstoß): 283 (M⁺); Mikroanalyse, gefunden: C 46,8; H 3,1; N 4,9%; C₁₁H₉NO₄S₂erfordert C 46,6; H 3,2; N 4,95%; Ausgehend von 5-(Nitromethylthio)-2-phenyl-thiophen (wurde seinerseits als Feststoff erhalten. F. 82-84°C [gereinigt durch

Flash-Chromatographie (Mt> ck Kieselgel Art. 7736 unter Eluieren mit Methylenchlorid/Hexan 1:3 v/v); Auebeute 22%; NMR:

5.33 (s, 2H), 7,21 (d, 1 H), 7,29 (d, 1 H), 7,39 (m, 3H), 7,67 (dd, 2H)); ausgehend von 2-(2-Phenyl-thien-5-ylthio)esslgsäure (wurde seinerseits durch das in der Westdeutschen OLS Nr. 1512272 beschriebene Verfahren erhalten).

Beispiel 18

Eine 35% w/v-Lösung von Peressigsäure in Eisessig (3ml) wurde unter Rühren zu einer Lösung von 2-Benzyl-5-(nitromethylthio)-thiophen (A) (1,60g) in Chloroform (20ml) getropft. Die Lösung wurde für 2 Stunden unter Rühren auf 60⁰C erhitzt, dann wurde abgekühlt und mit Wasser verdünnt (20ml). Die organische Phase wurde abgetrennt, mit einer 20% w/v-Lösung von Natriummetabisulfit gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Der Rückstand wurde nach Abdampfen des Lösungsmittels durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Hexan (1:1 v/v) gereinigt und ergab 2-Benzyl-5-(nitromethylsulfonyl)thiophen als weißen Feststoff (0,66g). F.61-62°C (nach Umkristallisation aus Ether/Hexan); NMR (250MHz): 4,40 (s, 2H), 5,62 (s, 2H), 6,95 (d, 1 H), 7,22-7,40 (m, 5H), 7,68 (d, H); m/e (Elektronenstoß): 297 (M⁺); Mikroanalyse, gefunden: C 48,9; H 3,8; N 4,7%; C₁₂H_nNO₄S erfordert: C 48,5; H 3,7; N 4,7%.

Der Ausgangs-Thioöther (A) wurde als gelbes öl unter Verwendung eines Verfahrens, ähnlich dem in Beispiel 9 beschriebenen erhalten; Ausbeute 33% (nach Reinigung durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Hexan (1:1 v/v) als Eluens; NMR: 4,11 (s, 2 H), 5,26 (s, 2H), 6,71 (d, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 7,3 (m, 5H); m/e (chemische Ionisation): 283 (M + NH₄)*; ausgehend von 2-(2-Benzyl-thien-5-ylthio)essigsäure (wurde seinerseits wie In der westdeutschen OLS Nr. 1512272 erhalten).

Beispiel 19

Unter Verwendung eines Verfahrens analog dem in Beispiel 18 beschriebenen, außer daß die Oxydation in 4 Stunden ausgeführt wurde, wurde 4-Brom-2-(nitromethylsulfonyl)thiophen als weißer Feststoff erhalten. F. 114-116⁰C (nach Behandlung mit Aktivkohle und Umkristallisieren aus Ethanol); Ausbeute 68%; NMR: 5,67 (s, 2 H), 7,78 (dd, 2 H); m/e (Elektronenstoß): 285 (M⁺); Mikroanalyse, gefunden: C 21,4; H 1,2; N 4,9%; CeH₄Bi NO₄S₂ erfordert: C 21,0; H 1,4; N 4,9%; ausgehend von 4-Brom-2-(nitromethylthio)thiophen [wurde seinerseits als Öl unter Verwendung eines Verfahrens, ähnlich dem in Beispiel 9 beschriebenen, mit 44% Ausbeute erhalten; NMR: 5,32 (s, 2 H), 7,25 (d, 1 H), 7,38 (d, 1 H)]; ausgehend von 2-(4-Brom-thien-2-ylthiolessigsäure (wurde seinerseits wie in der westdeutschen OLS Nr. 1512272 beschrieben erhalten).

Beispiel 20

Unter Verwendung eines Verfahrens, ähnlich dem in Beispiel 18 beschriebenen, ausgenommen, daß die Oxydation in 24 Stunden durchgeführt wurde, wurde 4-Brom-2-(nitromethylsulfonyl)thiophen als weißer Feststoff erhalten. F. 71-72⁰C (nach Umkristallisation aus Ether/Hexan); Ausbeute 60%; NMR: 5,82 (s, 2 H), 7,26 (d, 1 H), 7,83 (d, 1 H); m/e (Elektronenstoß): 285 (M⁺); Mikroanalyse, gefundei C 21,4; H 1,4; N 4,8%; C₆H₄BrNO₄S₂ erfordert: C 21,0; H 1,4; N 4,9%; ausgehend von 3-Brom-2-(nitromethylthio)thiophbvi (wurde unter Verwendung eines Verfahrens, ähnlich dem in Beispiel 9 beschriebenen, seinerseits mit 43% Ausbeute als Öl erhalten (nach Reinigung durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Hexan (1:3 v/v; als Eluens; NMR: 5,33 (s, 2H), 7,10 (ti, 1 H), 7,5 (d, 1 H); m/e (chemische Ionisierung): 271 (M + NH₄I⁺]; ausgehend vpn 2-(3-Brom-thien-2-ylthio)essigsäure (wurde wie folgt erhalten):

Eine Lösung von 3-Brom-thiophen (16,3g) in Ether (25ml) wurde innerhalb von 20 Minuten unter Rühren portionsweise zu einem Gemisch aus 1,5 m Lösung von Lithium-diisopropylamid in Hexan (66,7 ml) und Ether (75 ml) bei -70°C unter Argon zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch für 2 Stunden bei -7O⁰C gehalten. Dann wurde gepulverter Schwefel (3,2 g) in kleinen Portionen zugegeben, und die resultierende Suspension wurde für 2 Stunden bei -70°C gerührt. Das Gemisch wurde dann in Eiswasser (100ml) gegossen, die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit einer Lösung von Chloressigsäure (9,45g) und Natriumcarbonat (5,8g) in Wasser (100ml) behandelt. Das Gemisch wurde für 2 Stunden auf 9OX erhitzt, dann wurde abgekühlt und mit Ether extrahiert (150ml). Die Extrakte wurden verworfen. Die wäßrige Schicht wurde mit 2m Salzsäure unter Eiskühlung bis pH 2 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Das verbleibende Öl wurde durch Flash-Chromatographie unter Eluieren mit Ethylacetat, gefolgt von fraktionierter Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan, gereinigt und ergab 2-(3-Brom-thien-2-ylthio)essigsäure als Feststoff in 25%iger Ausbeute. F. 64-65⁰C; NMR: 3,56 (s, 2H), 7,02 (d, 1 H), 7,48 (d, 1 H); m/e (chemische Ionisierung): 270 (M + NH₄)⁺.

Beispiel 21

Unter Verwendung eines Oxydationsverfahrens, ähnlich dem in Beispiel 9 beschriebenen, wurde in 45%iger Ausbeute 2-tert-Butyl-5-(nitromethylsuofonyDthiophen als Öl erhalten; NMR: 1,46 (s, 9 H), 5,63 (s, 2 H), 7,0 (d, 1 H), 7,68 (d, 1 H); m/e (Elektronenstoß): 263 (M⁺); Mikroanalyse, gefunden: C 41,4; H 5,0; N 5,3%; C₉H₁₃NO₄S₂erfordert: C 41,1; H 5,0; N 5,3%, ausgehend von 2-tert-Butyl-5-(nitromethylthio)thiophen [wurde seinerseits als Öl in 37%iger Ausbeute erhalten; NMR (90MHz):

.,34 (s, 9 H), 5,28 (s, 2 H), 6,72 (d, 1 H), 7,10 (d, 1 H)]; ausgehend von 2-(2-tert-Butyl-thien-5-ylthio)essigsäure wurde die Verbindung wie folgt erhalten:

Eine 1,55m Lösung von Butyllithium in Hexan (46,1 ml) wurde innerhalb von 10 Minuten zu einer Lösung von 2-tert-Butylthiophen (10,0g) in absolutem Ether (50ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt, dann auf -70°C gekühlt, und Schwefel (2,27g) wurde portionsweise zugosetzt. Nach weiterem 1 stündigen Rühren bei -7O⁰C wurde das Gemisch in Wasser gegossen (100ml). Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und zu einer Lösung von Chloressigsäure (6,71 g) und Kaliumcarbonat (4,91 g) in Wasser (100ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Ether extrahiert. Die Extrakte wurden verworfen. Die wäßrige Schicht wurde in Eis gekühlt, mit 2m Salzsäure bis pH 1 angesäuert und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen undgetrocknet (MgSO₄). Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurden 88% 2-(2-tert-Butyl-thien-5-ylthio)essigsäure als niedrig schmelzender Feststoff erhalten; NMR: 1,56 (s, 9H), 3,52 (s, 2H), 6,70 (d, 1 H), 7,06 (d, 1 H), 9,8 (b, 1 H).

-14- 2^3 817

BeUpIeI 22

Unter Verwendung eines Oxydattonsverf ahrens, ähnlich dem In Beispiel 9 beschriebenen, wurde 2-Allyl-5-(nltromethylsulfonyl)· thlophen als Feststoff erhalten. F. 38-39⁰C (nach Umkristallisieren aus Ether/Hexan); Ausbeute 33%; NMR: 3,66 (dd, 2 H), 5,2 (m, 2H), 5,26 (m, 1 H), 5,62 (s, 2H), 5,86-6,1 (m, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 7,69 (d, 1 H); m/e (Elektronenstoß): 247 (M⁺); Mikroanalyse, gefunden: C 38,8; H 3,6; N 5,5%; CgH₈NO₄S₂ erfordert: C 38,9; H 3,6; N 6,7%; ausgehend von 2-Allyl-5-(nltromethylthio)thiophen [wurde seinerseits in 9%iQer Ausbeute als öl erhalten (nach Reinigung durch Säulenchromatographie mit Methylenchlorid/Hexan 1:3 v/v als Eluens); NMR (250MHz): 3,55 (3,55 (dm, 2 H), 5,1-5,23 (m, 2 H), 5,27 (s, 2 H), 5,88-6,05 (m, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 7,17 (d, 1 H); m/e (chemische Ionisierung): 233 (M + NH₄I⁺]; ausgehend von 2-(2-Allyl-th!en-5-ylthio)-essigsäure wurde die Verbindung wie folgt erhalten:

(i) Eine Lösung von Thiophen (16,8g) in absolutem Ether (20ml) wurde Innerhalb von 20 Minuten unter Rühren zu einer 1,55m Lösung von Butyllithium in Hexan (129ml) bei 0°C unter Argon zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, dann auf -2O⁰C gekühlt und mit einer Lösung von Allylbromid (16,9 ml) in absolutem Ether (30 ml) innerhalb von 15 Minuten versetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, dann gekühlt, auf Eis gegossen und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Ether-Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde durch fraktionierte Destillation gereinigt (bei vermindertem Druck) und ergab 2-Allyl-thiophen als Öl, Kp., 40-42"C; Ausbeute61 %; NMR: 3,57(dm,2H), 5,05-5,22 (m,2H),5,99 (m, 1 H),6,8(dd, 1 H), 6,93 (dd, 1 H),7,14 (dd, 1 H). (ii) Eine Lösung von 2-Allyl-thiophen (7,15g) In absolutem Ether (40 ml) wurde innerhalb von 20 Minuten zu einer 1,55 m Lösung von Butyllithium in Hexan (40,7 ml) und absolutem Ether (40 ml) bei Raumtemperatur unter Argon zugegeben. Das Gemisch wurde für 2 Stunden unter Rückflußkochen gerührt, auf 0°C gekühlt, und Schwefel (2,02g) wurde portionsweise zugesetzt. Das Gemisch wurde für weitere 15 Minuten gerührt, wobei die Reaktionstemperatur bei (FC gehalten wurde, dann wurde innerhalb von 10 Minuten Bromessigsäuremethylester (5,8ml) zugegeben. Das Gemisch wurde für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Eis gegossen und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Ether-Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Das verbleibende Öl wurde dann mit einer Mischung aus 2 m Natriumhydrosid-Lösung (40ml) in Methanol (30ml) eine Stunde lang gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die Extrakte wurden verworfen. Die wäßrige Schicht wurde mit 2 m Salzsäure bis pH 2 angesäuert und mit Ether extrahiert. Diese Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft und ergaben 2-'2 Allyl thien-5-ylthio)essigsäure als öl in 65%iger Ausbeute; NMR: 3,52 (dm, 2H), 5,05-5,22 (m, 2H), 5,8-6,1 (m,1 H), 6,69 (dd, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 9,0 (b, 1 H); m/e (chemische Ionisierung): 232 (M + NH₄I⁺.

Beispiel 23

Unter Verwendung eines Oxydationsverfahrens, ähnlich dem in Beispiel 18 beschriebenen, wurde 3-Methyl-2-(nitromethylsulfonyl)thiophen als weißer Feststoff erhalten; Ausbeute 40%. F. 31-32⁰C (nach Umkristallisation aus kaltem Ethylacetat/Hexan); NMR: (250MHz): 2,54 (s, 3H), 5,63 (s, 2H), 7,06 (d, 1 H). 7,67 (d, 1 H); m/e (Elektronenstoß): 221 (M⁺); ausgehend von 3-Methyl-2-(nitromethylthio)thiophen [wurde seinerseits unter Verwendung eines Verfahrens, ähnlich dem in Beispiel 9 beschriebenen, in 20%iger Ausbeute erhalten (nach Reinigung durch Säulenchromatographie mit Methylenchlorid/ Hexan 1:1 v/v als Eluens); NMR: 2,33 (s, 3H), 5,24 (s, 2H), 6,93 (d. 1 H), 7,39 (d, 1 H); m/e (chemische Ionisierung): 207 (M + NH₄I⁺]; ausgehend von 2-(3-Methyl-thien-2-ylthio)essigsäure (wurde wie folgt erhalten): Eine Lösung von 2-Brom-3-methyl-thiophen (10,0g) in absolutem Ether (20ml) wurde bei -70⁰C unter Argon unter Rühren zu einer Mischung aus 1,55m Lösung von Butyllithium in Hexan (36,4ml) und absolutem Ether (80ml) getropft, und das Gemisch wurde eine Stunde bei -70^cC gerührt. Gepulverter Schwefel (1,79g) wurde bei -7O⁰C portionsweise zugegeben, und das Gemisch wurde für 45 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf -60°C erwärmt, dann wurde 2-Brom-essigsäuremethylester (5,2 ml) zugetropft. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt und 18 Stunden lang gerührt, dann auf ein Gemisch aus zerstoßenen Eis (50g) und Wasser (100ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, die wäßrige Schicht wurde mit Ether extrahiert, und al je organischen Phasen wurden vereinigt und getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und das verbleibende Öl wurde in Methanol (100ml) gelöst. 2m Natriumhydroxid-Lösung (40ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Das flüchtige Material wurde abgedampft, der Rückstand wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 2 m Salzsäure bis pH 2 angesäuert, gefolgt von Extraktion mit Methylenchlorid. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft und ergaben 2-(3-Methyl-thien-2-ylthio)essigsöureals niedrig schmelzenden Feststoff in 65%iger Ausbeute; NMR (250MHz): 2,32 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 6,89 (d,1 H), 7,31 (d, 1H); m/e (Elektronenstoß): 189(M⁺).

Beispiel 24

Unter Verwendung eines Oxydationsvorfahrens, ähnlich dem in Beispiel 18 beschriebenen, wurde in 65%iger Ausbeute 2,3,4-Trichlor-5-(nitromethylsulfonyl)thiophen als weißer Feststoff erhalten. F. 122-124⁰C (nach Umkristallisation aus Ether/Hexan); NMR (250MHz): 5,80 (s, 2H); m/e (chemische Ionisierung): 327 (M + NH₄)⁺; Mikroanalyse, gefunden: C 19,5; H 0,7; N 4,3%; C₅H₂CI₃NO₄S₂ erfordert: C 19,3; H 0,6; N 4,5%; ausgehend von 2,3,4-Trichlor-5-(nitroriiethylthio)thiophen [wurde seinerseits als Feststoff in 27%iger Ausbeute erhalten. F. 35-37⁰C (nach Reinigung duich Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Hexan 1:3 v/v); NMR (250 MHz): 5,34 (s, 2 H); m/e (Elektronenstoß): 277 (M⁺)]; ausgehend von 2-(2,3,4-Trichlorthien-5-yl)essigsäure (A).

Die Essigsäure (A) wurde als Feststoff erhalten. F. 140-141⁰C; 77% Ausbeute; NMR: 2,8-3,6 (s, 1 H), 3,7 (s, 2H); m/e (Elektronenstoß): 276 (M⁺); unter Verwendung eines Verfahrens, ähnlich dem in Beispiel 23 beschriebenen, wurde die Verbindung, ausgehend von Tetrachlorthiophen bei Durchführung bei -20°C und Hydrolyse der intermediären Ester bei Raumtemperatur erhalten.

Beispiel 25

2-Brom-thiophen-5-sulfonylch!orid (dargesteltl wie in Bull. Chem. Soc. Japan, 1985,58,1063-1064) (6,5g, 25mmol) wurde bei 70°C langsam unter Rühren zu einer Lösung von Natriumhydrogencarbonat (4,2g, 50 mmol) und Natrium-sulfit-heptahydrat (12,6g, 50 mmol) in Wasser (50 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur für 1,5 Stunden gerührt, dann wurde

Eis (20g) zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Ether (2x 50ml) gewaschen. Die kalte wäßrige Phase wurde mit 2m Salzsäure bis pH 1 angesäuert und schnell mit Ether (3x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und zu einer Lösung von Natrlummethylat in Methanol (dargestellt aus Natriummetall [1,7g, 75mmol] und Methanol (25ml|) zugegeben. Dts ' Gemisch wurde dann zur Trockne eingedampft und ergab Natrium-2-brom-thiophen-5-sulf inat als weißen Feststoff, der unmittelbar in absolutem DMF (25ml) gelöst und auf -25⁰C gekühlt wurde. Bromnitromethan (7,0g, 50mmol) wurde dann zugegeben, das Kühlbad wurde entfernt, die gerührte Mischung wurde 10 Minuten lang mit einer Lampe (240 Watt) bestrahlt. Dann wurde Eis zugegeben, das Gemisch mit Ether gewaschen (3χ 100 ml), die wäßrige Phase wurde mit 2 m Salzsäure angesäuert. Die wäßrige Phase wurde dann mit Ether extrahiert (3x 100ml), und die vereinigten Extrakte wurden eingedampft und ergaben ein öl, ddS durch Chromatographie an Sllicagel (Merk Kieselgel Art.7734) unter Eluieren mit Chloroform gereinigt wurde und 2-Brom-5-(nitromethylsulfonyl)thlophen in Form weißer Kristalle (4,2g) ergab. F. 103-104⁰C (nach Umkrlstallisation aus Ether); 59%Ausbeute; NMR: 5,65 (s,2H), 7,25(d,2H),7,6(d,2H);m/e(Elektronenstoß): 287 (M⁺); Mikroanalyse, gefunden: C 21,2; H 1,5; N 4,8%; C(H₄BrNO₄S₂ erfordert: C 21,0; H 1,4; N 4,9%.

Beispiel 26-28

Unter Verwendung eines Verfahrens, ähnlich dem in Beispiel 25 beschriebenen, aber ausreichend von einem entsprechend substituierten Sulfonylchlorid der Formel Q-SOz-CI, wurden die folgenden Verbindungen der Formel I als Feststoffe erhalten:

(Beispiel 26)

2,3-Dibrom-5-(nitromethylsulfonyl)thiophen, F. 108-111⁰C (nach Umkristallisation aus Ether/Hexan); 2% Ausbeute; NMR: 5,65 (s,2H),7,66(s, 1 H); m/e(Elektronenstoß): 363 (M⁺); Mikroanalyse,gefunden: C 16,8; H 1,0; N 3,9%; C₆H₃Br₂NO₄S₂erfordert: C 16,5; H 0,8; N 3,8%.

(Beispiel 27)

2-Methyl-3-(nitromethylsulfonyl)benzo[b]thlophen, F. 92-93⁰C (nach Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan); Ausbeute 0,8%; NMR: 2,9 (s, 3H), 5,65 (s, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,85 (m, 1 H), 8,15 (m, 1 H); m/e (Elektronenstoß): 271 (M⁺); Mikroanalyse, gefunden: C 44,3; H 3,4; N 5,1 %; C₁₀H₉NO₄S₂ erfordert: C 4,3; H 3,3; N 5,2%.

(Belsplol28)

2-lod-5-(nitrumethylsulfonyl)thiophen, F. 140-141⁰C (nach Umkristallisation aus Ethanol); Ausbeute 30%; NMR: 6,01 (s, 2H), 7,42 (d, 1 H), 7,50 (d, 1 H); m/e (chemische Ionisierung): 351 (N + NH₄)⁺, 333 (M⁺); Mikroanalyse·, gefunden: C 18,2; H 1,2; N 4,1 %; C₆H₄INO₄S₂ erfordert: C 18,0; H 1,2; N 4,2%.

Die in den deispielen 27 und 28 verwendeten Ausgangsulfonylchloride der Formel Q-SO₂-CI wurden wie folgt erhalten: 2-rv'ethyl-benzo[b]thiophen-3-sulfonylchlorid wurde, wie im US Patent 4391627 beschrieben, ausgehend von 2-M ethylbenzo[b]thiophen, seinerseits erhalten wie beschrieben in J. Amer., Chem. Soc, 1952,74,664 dargestellt. 2-lod-thiophen-5-sulfonylchlorid wurde dargestellt, wie beschrieben in Bull. Chem. Soc. J span, 1985,58,1063-1064.

Beispiele 29-30

Unter Verwendung eines Verfahrens, ähnlich dem in Beispiel 25 beschriebenen, aber ausgehend vom geeignet substituierten Natriumsulfinat-Salz der Formel Q-SO₂ ^-Na⁺ anstelle von N.:trium-2-bromthiophen-5-sulfinat, wurden die folgenden Verbindungen der Formel I erhalten:

(Beispiel 29)

7-Methyl-2-(nitromethylsulfonyl)benzo[b)thiophen, F. 102-103⁰C (nach Umkristallisation aus Ether/Hexan); Ausbeute 1,5%*; NMR: 2,6 (s, 3H), 5,75 (s, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,85 (m, 1 H), 8,15 (s, 1 H); m/e (Elektronenstoß): 271 (M⁺); Mikroanalyse, gefunden:

C 44,1; H 2,9; N 4,8%; C₁₀H₉NO₄S₂ erfordert: C44,3; H 3,3; N 5,2%;

* Die Reaktion wurde ausgeführt mit 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon als Lösungsmittel anstelle von DMF.

(Beispiel 30)

5-Methyl-2-(nitromethylsulfonyl)benzo[b]thiophen,F.96-97°C (nach Umkristallisation aus wäßrigem Ethanol); Ausbeute 2,6%; NMR: 2,5(s,3H), 5,7 (s,2H),7,45(m, 1 H), 7,75 (s, 1 H),7,8(d, 1 H),8,05 (s, 1 H); m/e (Elektronenstoß): 271 (M⁺); Mikroanalyse, gefunden: C44,4; H 3,3; N 4,9%; C₁₀H₉NO₄S₂ erfordert: C44,3; H 3,3; N 5,2%.

Die Ausgangsnatriumsulfinat-Salze der Formel Q-SO₂ ^-Na⁺, die die den Beispielen 29 und 30 verwendet wurden, wurden unter Verwendung eines Verfahrens, analog dem in Beispiel 3 beschrieDenen, erhalten, ausgehend von 7-Methyl-benzo[b]thiophen (dargestellt wie in J. Chem. Soc, 1964,981 beschrieben) bzw. 5-Methyl-benzo(b]thiophen.

Unter Verwendung eines Verfahrens, analog dem in Beispiel 1 beschriebenen, jedoch ausgehend von Natriumbenzo[b]thiophen-3-sulfinat (1,1 g) wurde 3-(Nitromethylsulfonyl)benzo[b]thiophen als Feststoff erhalten 620 mg); F. 72-73°C (nach Umkristallisieren aus Ether/Hexan); NMR: 7,6 (m, 2H), 8,0 (m, 1 H), 8,2 (m, 1 H), 8,55 (s, 1 H); m/e (Elektronenstoß): 275 (M⁺); Mikroanalyse, gefunden: C41,9; H 2,7; N 5.4%; C₉H₇NO₄S₂ erfordert: C42.0; H 2,7; N 5,4%.

Das Ausgangssulfinat-Salz wurde wie in Beispiel 1 beschrieben dargestellt, ausgehend von Benzolblthiophen-S-sulfonylchlorid, das seinerseits erhalten wurde wie in dem US-Patent 4391627 beschrieben; Ausbeute 63%.

Beispiel 32

Unter Verwendung eines Oxydationsverfahrens, ähnlich dem in Beispiel 9 beschriebenen, jedoch ausgehend von 4-Mothyl-2-(nitromethylsulfinyl)thiophen (A) anstelle von 2-Methoxy-5-(nitromethylthio)thiophen, wurde 4-Methyl-2-, (nitromethylsulfonyl)thiophen als weißer Feststoff erhalten. F. 71-72⁰C (nach Umkristallisation aus wäßrigem Ethanol); Ausbeute 84%; NMR (400 MHz): 2,34 (s, 3 H), 5,63 (s, 2 H), 7,49 (d, 1 H), 7,63 (d, 1 H); m/e (Elektronenstoß): 221 (M⁺); Mikroanalyse, gefunden: C 32,6; H 3,1; N 6,2% CeH₇NO₄S₂ erfordert: C 32,6; H 3,17; N 6,33%. Das Ausgangsmaterial (A) wurde wie folgt erhalten:

(i) 3-Methyl-thiophen (15g) in absolutem Ether (50ml) wurde unter Rühren und Argon langsam zu einem Gemisch aus einer 1,6m Lösung von Butyllithium in Hexan (95JmI) und Ether (200ml) gegeben. Nach 90 Minuten langem Rühren wurde für 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann auf weniger als 5°C gekühlt. Gepulverter Schwefel (4,9g) wurde portionsweise bei oiner Temperatur unterhalb 10⁰C zugesetzt. Die Lösung wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Eiskühlung mit Bromessigsäuremethylester (14,2ml) behandelt. Nach 18stündigem Rühren wurde das Gemisch in Wasser (300ml) gegossen, die Ether-Schicht abgetrennt und die wäßrige Schicht weiter mit Ether extrahiert (200ml). Die vereinigten Ether-Schichten wurden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, das resultierende Öl in Methanol (80ml) gelöst und mit 2m Natriumhydroxid-Lösung (76,5 ml) versetzt. Das Gemisch wurde für eine Stunde gerührt, dann mit 2 m Salzsäure angesäuert und dann in Wasser (lOOml)gegossen. Das Gemis^. wurde mit Ether (2x 300ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die basischen, wäßrigen Waschwässer wurden mit 2m Salzsäure angesäuert und mit Ether (2x 200ml) extrahiert. Diese vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft und ergaben 2-(4-Methyl-thien-2-ylthio)essigsäure (B) als Öl (10,2g,36% Ausbeute); NMR: 2,23 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 6,96 (d, 1 H), 7,05 (d, 1 H); enthält etwa 15% 2-(3-Methyl-thien-2-ylthio)essigs8ure; wurde ohne weitere Reinigung verwendet, (ii) Unter Verwendung eines Nitrierverfahrens, ähnlich dem in Beispiel 9 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von Isubutylnitrat anstelle von Isoamylnitrat, wurde die Thioessigsäure B in 4-Methyl-2-(nitromethylthio)thiophen (C) umgewandelt, das als Öl (34% Ausbeute) erhalten wurde; NMR (400MHz): 2,24 (s, 3H), 5.3 (s, 2H), 7,07 (dd, 1 H), 7,12 (d, 1 H); enthält etwa 15% 3-Methyl-2-(nitromethylthio)thiophen; wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

(Ni) Unter Verwendung eines Oxydationsverfahrens, ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen, ausgenommen, daß die Reaktion für 3 Stunden bei Raumtemperatur und für weitere 3 Stunden unter Rückfluß ausgeführt wurde, wurde der Thioether (C) in 4-Methyl-2-(nitromethylsulfinyl)thiophen (A) umgewandelt, der als Feststoff erhalten wurde. F. 73-75⁰C (nach Umkristallisation aus Ethanol/Wasser 2:1 v/v); NMR (25OMHz): 2,34 (bs, 3H), 5,38-5,64 (m, 2H), 7,38 (dd, 1 H), 7,42 (d, 1 H); m/e (chemische Ionisierung): 223 (M + NH₄J⁺; Mikroanalyse, gefunden: C35,3; H 3,5; N 6,7%; C₆H₇NO₃S₂ erfordert: C 35,1; H 3,4; N 6,8%.

Beispiel 33

Unter Verwendung eines Oxydationsverfahrens, analog dem in Beispiel 9 beschriebenen, wurde 2-Methoxymethyl-5-(nitromethylsulfonyl)thiophen als weißer feststoff erhalten. F. 50-51^CC (nach Umkristallisation aus wäßrigem Ethanol); Ausbeute 19% Ausbeute; NMR: 3,47 (s, 3H),4,67 (bs, 2H), 5,63 (s, 2H), 7,08 (dd, 1 H), 7,73 (d, 1 H); m/e (chemische Ionisierung): 269(M + NH₄I⁺; Mikroanalyse, gefunden: C 33,7; H 3,6; N 5,5%; C₇H₉NO₆S₂ erfordert: C 33,5; H 3,6; N 5,5%; ausgehend von . 2-Methoxymethyl-5-(nitromethylthio)thiophen, selbst unter Verwendung eines Nitrierungsverfahrens, ähnlich dem in Beispiel 9 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von Isobutylnitrat anstelle von Isoamylnitrat, erhalten; Ausbeute 12%; NMR: 3,38 (s, 3 H), 4,56 (bs, 2 H), 5,3 (s, 2 H), 6,92 (dd, 2 H), 7,2 (d, 2 H); ausgehend von 2-(2-Methoxymethy l-thien-5-ylthio)essigsäure, selbst wie folgt erhalten:

(i) Eine Lösung von 2-Hydroxymethyl-thiophen (19,7g) in DMF (40 ml) wurde bei einer Temperatur unterhalb von 3O⁰C zu einer Suspension von Hexan-gewaschenem Natriumhydrid (7,6g einer 60% w/w-Dispersion in Paraffinöl) in DMF (80ml) gegeben. Das 6emisch wurde für 90 Minuten gerührt und dann unter Eiskühlung langsam mit Methyliodid (10,8ml) versetzt. Nach 2stündigem Rühren wurde darf Gemisch in Wasser (100ml) gegossen und mit Ether (2 χ 200ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (3 χ 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft und ergaben rohes 2-Methoxymethyl-thiophen als Öl (18g, 81,4%); NMR: 3,37 (s, 3H), 4,61 (s, 2H), 6,99 (m, 2H), 7,28 (m, 1 H); m/e (Elektronenstoß): 128(M⁺).

(ii) Unter Verwendung eines Verfahrens, ähnlich dem in Beispiel 32, Teil (i) beschriebenen, wurde 2-Methoxymethyl-thiophen (10,09g) lithiiert und bei 25-30⁰C umgesetzt. Nach Rühren des Reaktionsgemische für 2 Stunden wurde es in Wasser gegossen (150ml) und die wäßrige Schicht abgetrennt. Eine Lösung von Kaliumcarbonat (5,45g) und Chloressigsäure (7,45g) in Wasser (25 ml) wurde zu der wäßrigen Schicht gegeben und alles für 18 Stunden stehengelassen. Das Gemisch wurde mit 2 m Salzsäure angesäuert und mit Ether (2 χ 150 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO₄), mit Aktivkohle behandelt und eingedampft und ergaben 2-(2-Methoxymethylthien-5-yIthio)essigsäure als viskoses braunes Öl (3,1 g, 18%); NMR: 3,26 (s, 2H), 3,6 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 6,95 (d, 1 H), 7,09 (d, 1 H); m/e (chemische Ionisierung): 236 (M + NH₄)⁺.

Beispiel 34

Unter Verwendung eines Verfahrens, analog dem in Beispiel 9 beschriebenen, ausgenommen, daß die Oxydation bei O⁰C ausgeführt wurde und das Reaktionsgemisch dann 2 Tage lang bei — 18⁰C gehalten wurde, wurde 3-(4-Methylphenoxy)-2-(nitromethylsulfonyl)thiophen als Feststoff erhalten. F. 88-89⁰C (nach Umkristallisation aus Ether); Ausbeute 15%; NMR: 2,35 (s, 3 H), 5,80 (s, 2 H), 6,60 (d, 1 H), 7,1 (q, 4 H), 7,65 (d, 1 H); m/e (Elektronenstoß): 6,60 (d, 1 H), 7,1 (q, 4 H), 7,65 (d, 1 H); m/e (Elektronenstoß): 313(M⁺); Mikroanalyse, gefunden: C 46,2; H 3,5; N 4,6%; C₁₂H₁₁NO₆S₂ erfordert: C46,0; H 3,5; N 4,5%; ausgehend von 3-(4-Methyl-phenoxy)-2-(nitromethylthio)thiophen, selbst als Öl erhalten (nach Reinigung durch preparative Dünnschichtchromatographie an Silicagelplatten unter Eluieren mit Ethylacetat/Petrol 60-80⁰C1:1 v/v); NMR: 2,35 (s, 3 H), 5,25 (s, 2H), 6,65 (d, 1 H), 7,0 (q, 4H), 7,37 (d, 1 H); m/e (chemische Ionisierung): 299 (M + NH₄J⁺, 282 (M⁺); Ausgangsmaterial 2-[3-{4-Methyl-phenoxy)thien-5-ylthio]essigsäure, das wie folgt erhalten wurde:

Eine 1,5m Lösung von Butyllithium in Hexan (13,2ml) wurde unter Rühren zu 3-(4-Methyl-phenoxy)thiophen (3,8g, 20mmol) (erhalten wie in J. O. C, 1982,47,1756 beschrieben) in absolutem Ether 40ml) bei -70°C unter Argon iugetropft. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde wieder auf -70°C gekühlt, dann wurde Schwefelpulver (0,64g, 20mmol) portionsweise zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde 2 Stunden bei -1O⁰C

gerührt und dann langsam eine Lösung von Chloressigsäure (0,94g) und Kaliumcarbonat (1,68g) In Wasser (1SmI) zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann die wäßrige Phase entfernt und für 17 Stunden we'»er gerührt. Die wäßrige Phase wurde mit Ether (30 ml) gewaschen, mit Eis versetzt, dann mit 2 m Salzsäure bis pH 2 angesäuert id mit Ether extrahiert (3 x 50ml). Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), dann eingedampft zu einem öl, das durch Säulenchromatigraphie (Merck Kieselgel Art. 7734) unter Eluieren mit Ethylacetat/Petrol 60-8O⁰C (1:1 v/v) erhalten wurde und 2-[3-{4-Methyl-phenoxy)thien-5-ylthio]essigsäure als öl ergab (0,52g, 9,2% Ausbeute); NMR: 2,23 (s, 3H), 3,30 (s, 2H),6,55 (d, 1 H), 6,9 (q, 4 H), 7,16 (d, IH).

Beispiel 35

Eine 35-%-w/v-LÖ8ung von Peressigsäure in Eisessig (5ml) wurde zu einer Lösung von 2-(4-Chlor-phenyl)-5-(nitromethylthio)furan (A), (1,1 g, 3,7mmol) in Chloroform (20ml) gegeben und 17 Stunden stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte Natriumchlorid-Lösung (20ml) gegossen und mit Chloroform extrahiert (3 χ 20 ml). Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Eluieren mit Ethylacetat/Petrol 60-80°C (1:3 v/v) gereinigt und ergab 2-(4-Chlor-phenyl)-5-(nitromethylsulfonyl)furan als weißen Feststoff. F. 146⁰C (nach Umkristallisieren aus Ether); NMR: 5,70 (s, 2 H), 6,85 (d, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,60 (q, 4H); m/e (chemische Ionisierung): 319 (M + NH₄)⁺, 301 (M⁺); Mikroanalyse, gefunden: C 44,0; H 2,6; N 4,5%; Ci₁HeCINO₆S erfordert: C 43,8; H 2,7; N 4,6%. Der Ausgangsthioether (A) wurde durch ein Nitrierungsverfahren erhalten, analog dem in Beispiel 9 beschriebenen, ausgehend von 2-[2-(4-Chlor-phenyl)fur-5-ylthio]essigsäure, seinerseits erhalten durch ein Verfahren, analog dem in Beispiel 34 beschriebenen, ausgehend von 2-(4-Chlor-phenyl)furan, das durch das in J. Chem. Soc, 1946,895 beschriebene Verfahren dargestellt wurde.

Beispiel 36

Unter Verwendung eines Oxydationsverfahrens, ähnlich dem in Beispiel 5 beschriebenen, jedoch ausgehend von 3-Methyl-7-(nitromethylsulfinyl)benzo[b]thiphen (A) (1,12g, 4,39mmol) und Kaliumpermanganat (0,47g, 2,97mmol) bei Raumtemperatur, wurde 3-Methyl-7-(nitromethylsulfonyl)benzo(b]thiophen als gelber Feststoff erhalten (215 mg). F. 115-116,5⁰C (nach Reinigung durch Flash·Chromatographie mit Dichlormethan/Hexan (4:1 v/v),gefolgt von Kristallisation aus Isopropanol); NMR: 2,55 (s, 3H), 5,7 (s, ί H),7,3 (s, 1 H), 7,6-8,1 (m, 3H); m/e (Elektronenstoß): 271 (M⁺); Mikroanalyse, gefunden: C44,4; H 3,4; N 4,8%; C₁₀H₉NO₄S₂ erfordert: C 44,3; H 3,4; N 5,2%

Das Ausgangsmaterial (A) wurde wie folgt erhalten:

(i) Unter Verwendung eines Verfahrens, ähnlich dem in Teil (i) von Beispiel 6, ausgenommen, daß Aceton (125ml) als Co-Lösungsmittel in der gerührten Mischung des basischen Kupfercarbonats und der Thioglycolsäure verwendet wurde, wurde 7-Amino-3-methylbenzo[b]thiophen (dargestellt wie in JCS PerkinTrans 1,1972,1401) (23,7g, 145mmol) zu 2-(3-Methylbenzo[b]thien-7-ylthio)essigsäure umgewandelt, die als orangefarbener Feststoff erhalten wurde (5,1 g) (nach Flash-Chromatographie mit 9:1 v/v Dichlormethan/Ethylacetat, gefolgt von Kristallisation aus Cyclohexan) und ohne weitere Reinigung oder Charakterisierung verwendet wurde.

(ii) Unter Verwendung eines Verfahrens, ähnlich dem in Teil (ii) von Beispiel 4 beschriebenen, wurde 2-(3-Methyl-benzo[b]thieh-7-ylthio)essigsäure (5g, 21 mmol) zu 3-Methyl-7-(nitromethylthio)benzo[b)thiophen umgewandelt, das als gelbes, beim Stehen erstarrendes Öl (1,6g) (nach Flash-Chromatographie mit 4:1 v/v Hexai./Etherals Eluens) erhalten wurde; NMR: 2,45 (s, 3H), 5,7 (s, 2 H), 7,15 (s, 1 H), 7,35-7,8 (m, 3 H).

(iii) Eine Lösung von Kaliumperoxymonosulfat Ι,Οχοη' als Handelsmarke) (1,0g, 1,63mmol) in Wasser (20ml) wurde unter Rühren in einer Portion zu einer Lösung von 3-Methyl-7-(nitromethylthio)benzo(b]thiophen (0,7g, 2,93mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (40ml), gekühlt auf 5⁰C, zugegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 18 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt (50ml) und mit Ethylacetat extrahiert (3 x 50ml). Diese Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft und ergaben ein Öl, das durch Flash-Chromatographie mit 4:1 v/v Dichlormethan/Hexan als Eluens gereinigt wurde, es wurde 3-Methyl-7-(nitromethylsulfinyl)benzo[b]thiophen als blaßgelber Feststoff erhalten (0,35 g); NMR: 2,5 (s, 3 H), 5,5' (s, 2 H), 7,25 (s, 1 H), 7,6-8,0 (mi 3 H).

Beispiel 37 Unter Verwendung eines Oxydationsverfahrens, ähnlich dem in Beispiel 9 beschriebenen, wurde 2-tert-Butoxy-5-

(nitromethylsulfonyl)-thiophen als blaßbraunes Öl erhalten; Ausbeute 24,3%; NMR: 1,48 (s, 9H), 5,6 (s, 2H), 6,46 (d, 1 H),7,58 (d,

1 H); m/e (chemische Ionisierung): 297 (M + NH₄I⁺; Mikroanalyse, gefunden: C 38,8; H 4,7; N 5,4%; C₉H₁₃NO₆S₂ erfordert: C38.7; H 4,66; N 5,02%; Ausgehend von 2-tert-Butoxy-5-(nitromethylthio)thiophen, selbst als Öl erhalten unter Verwendung eines Nitrierverfahrens, ähnlich dem in Beispiel 9 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von Isobutylnitrat anstelle von Isoamylnitrat; Ausbeute32%; NMR (250MHz): 1,4 (s, 9H), 5,28 (s, 2 H), 6,3 (d, 1 H), 7,05 (d, 1 H); m/e (chemische Ionisierung): 265 (M + NH₄)⁺; ausgehend von 2-(2-tert-Butoxy-thien-5-ylthio)essigsäure, selbst wie folgt erhalten:

(i) Eine etherische Lösung von 2-Thieny Imagnesiumbromid wurde dargestellt durch Zugabe einer Lösung von 2-Brom-thiophen (50g) in Ether (200ml) innerhalb 1 Stunde unter Rühren zu einer Suspension von Magnesium-Spänen (6,37g) in Ether (75ml) in Gegenwart eines lod-Kristalls unter leichtem Rückflußkochen. Nach 2stündigom Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch bei 0-5⁰C langsam mit einer Lösung von tert-Butyl-perbenzoat (50,8g) in Ether (100ml) versetzt. Die Temperatur wurde

2 Stunden lang bei 0-5⁰C gehalten, dann wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemsich wurde in ein Gemisch aus Eiswasser (300ml) und 2 m Salzsäure (50ml) gegossen, die organische Phase wurde abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert (2 χ 400ml), und alle organischen Phasen wurden vereinigt, mit 2 m Natriumhydroxid-Lösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde abgedampft, es ergab sich ein Öl, das durch Chromatographie an Silicagel gereinigt wurde und 2-tert-Butoxy-thiophen ergab (20,1 g, 54,1 % Ausbeute); NMR: (250MHz): 1,38 (s, 9H), 6,4 (m, 1 H), 6,75 (m 2H); m/e (chemische Ionisierung): 157 (M + H)⁺.

(ii) Unter Verwendung eines Verfahrens, ähnlich dem in Teil (ii)von Beispiel 33 beschriebenen, ausgenommen daß die Schwefelzugabe bei -7O⁰C erfolgte, wurde 2-tert-Butoxy-thiophen in 2-(2-tert-Butoxy-thien-5-ylthio)essigsäure übergeführt, die als viskoses, dunkles Öl erhalten wurde (14,5g, 48% Ausbeute); NMR (DMSOd₆): 1,32 (s, 9 H), 3,5 (s, 2 H), 6,33 (d, 1 H), 6,95 (d, 1 H); m/e (chemische Ionisierung): 264 (M + NH₄I⁺.

Beispiel 38

2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochlnon (1,88,8,3mmol) wurde zu einer Suspension von 6-(Nitromethyl8ulfonyl)indolin (1,33 g, , 5,5mmol) in Xylen (60ml) gegeben, das Gemisch wurde unter Rückfluß 4 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Silicagel (Merck Kieselgel Art. 7736) mit Ethylacetat/Toluen 1:1 v/v als Eluens gereinigt und ergab 5-(Nltromethylsulfonyl)!ndol als rötlichen Feststoff. F. 117⁰C (nach Umkristallisation aus Ethanol); Ausbeute47%; Mikroanalyse, gefunden: C45,1; H 3,3; N 11,5%; C₉H₈NaO₄S erfordert: C45,0; H 3,3; N 11,7%. 5-(Nitromethylsulfonyl)indolin wurde wie folgt erhalten:

(i) Unter Verwendung eines Verfahrens, ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen, wurde 1-Acetyl-5-(nitromethylsulfonyl)indolin als blaßgelber Feststoff erhalten. F. 210°C; Mikroanalyse, gefunden: C 46,5; H 4,3; N 9,6%; C₁₁Hi₂N₂O₅S erfordert: C 46,5; H 4,2; N 9,8%; Ausgehend von 1 -Acetyl-indolin-5-sulfonylchlorid, selbst erhalten durch das in Zhur. Obs. Khim. 1960,30 (4), 1218-1222. (ii) 1-Acetyl-5-(nitromethylsulfonyl)indolin (5,41 g, 19mmol) wurde in einer Portion zu einer siedenden Mischung von 2 m Salzsäure (60ml) und Ethanol (20ml) gegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt, bis sich eine klare Lösung gebildet hatte, dann noch weitere fünf Minuten. Das heiß» Reaktionsgemisch wurde in eiskalte gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen (100ml) und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Das resultierende gelbe öl wurde durch Flash-Chromatographie an Silicagel (Merck Kieselgel Art. 7736) mit Dichlormethan als* Eluens gereinigt und ergab 5-(Nitromethylsulfonyl)indolin als blaßgelben Feststoff. F. 139⁰C; Mikroanalyse, gefunden: C 44,5; H 4,1; N 11,4%; C₉H₁₀N₂O₄S erfordert: C 44,6; H 4,1; N 11,6%.

Beispiel 39

Unter Verwendung eines Verfahrens, ähnlich dem in Beispiel 38 beschriebenen, jedoch ausgehend von 1 -Ethyi-5-(nitromethylsulfonyl)indolin wurde 1-Ethyl-5-(nitromethylsulfonyl)indol als weißer Feststoff erhalten. F. 125°C (nach Reinigung durch Flash-Chromatographie mit Dichlormethan als Eluens, gefolgt von Umkristallisation aus Ethanol); Mikroanalyse, gefunden: C 49,6; H 4,5; N 10,5%; CnH₁₂N₂O₄S erfordert: C 49,3; H 4,5; N 10,5%.

1 -Ethyl-5-(nitromethylsulfonyl)indolin wurde wie folgt erhalten: Tetrabutylammonium-borhydrid (3,85g, 15mmol) wurde zu einer Lösung von 1-Acetyl-5-(nitromethylsulfonyl)indolin (1,45g, 5mmol) in Dichlormethan 630ml) gegeben und 18 Stunden unter Rückflußkochen gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, 2 m Salzsäure zugesetzt und das Ganze 20 Minuten unter Rückflußkochen erhitzt. Die Lösung wurde dann in eine ausreichende Menge eiskalter, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen, um das Gemisch auf pH 6 einzustellen. Das Gemisch wurde dann mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel abgedampft. Das resultierende gelbe Öl wurde durch Flash-Chromatographie an Silicagel (Merck Kieselgel Art. 7736) unter Eluieren mit Dichlormethan gereinigt und ergab 1 -Ethyl-5-(nitromethylsulfonyl)indolin als Feststoff. F. 122⁰C; Mikroanalyse, gefunden: C 49,3; H 5,1; N 10,4%; C₁₁H₁₄N₂O₄S erfordert: C 48,9; H 5,2; N 10,4%.

Beispiel 40

Ein Gemisch von 2-Tert-Butyl-5,5-dimethyl-2-[2-(nitromethylsulfonyl)thien-5-yll-1,3-dioxan (A) (1,47g), Trifluoressigsäure ' (15ml) und Wasser (1,5ml) wurde 45 Minuten lang bei 6O⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser 650ml) gegossen und mit Ether extrahier (2 χ 50 ml). Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (20ml), Wasser (3 x 20ml) gewaschen und dann getrocknet (MgSO₄), Nach Abdampfen des Lösungsmittels ergab sich 2-(2,2-Dimethylpropionyl)-5-(nitromethylsulfonyl)thiophen als weißer Feststoff. (0,605g, 54% Ausbeute). F. 98-99⁰C (nach Umkristallisation aus wäßrigem Ethanol): NMR (250MHz): 1,42 (s, 9H), 5,72 (s, 2H), 7,78 (d, 1 H), 7,82 (d, 1 H); m/e (Elektronenstoß): 292(M + H)⁺; Mikroanalyse, gefunden: C41,3; H 4,5; N 4,7%; C₁₀H₁₃NO₆S₂erfordert: C41,2; H 4,5; N 4,8%. Das Ausgangsmaterial (A) wurde wie folgt erhalten:

(i) Ein Gemisch von 2-(2,2-Dimethyl-propionyl)thiophen (21,45g), 2,2-Dimethyl-propan-1,3-diol (14,63g) und einer katalytischer! Menge p-Toluensulfonsäure in Benzen (100ml) wurde 44 Stunden lang in einer Dean und Stark-Apparatur unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Ether (150ml) verdünnt und mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde dann getrocknet (MgSO₄) und mit Aktivkohle entfärbt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels ergab sich 2-tert-Butyl-5,5-dimothyl-2-(thien-2-yl)-i,3-dioxan (B) als weißer Feststoff (31,9g, 98% Ausbeute); NMR: 0,57 (s,3H), 1,0 (s, 9H), 1,21 (s, 3H), 3,36 (m, 2H),3,62 (d, 2H),6,9(dd, 1 H), 7,01 (dd, 1 H),7,3 (dd, 1 H); Massenspektrum (chemische Ionisierung): 255 (M + H)⁺.

(ii) Unter Verwendung eines Verfahrens, ähnlich dem in Teil (ii) von Beispiel 33, jedoch unter Ansäuern des Reaktionsgemisches mit 10%iger wäßriger Citronensäure anstelle von 2m Salzsäure auf pH4, wurde das Thiophan (B) in 2-[2-(2-tert-Butyl-5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)thien-5-ylthio]essigsäure (C) übergeführt, die als viskoses, rotes Öl erhalten wurde (7,2g, 50% Ausbeute); NMR: 0,59 (s, 3H),0,97 (s,9H), 1,19 (s,3H), 3,39 (d, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,6 (d, 2H), 6,77 (d, 1 H), 7,13 (d, 1 H); m/e (chemische Ionisierung): 345 (M + H)⁺).

(iii) Unter Verwendung eines Nitrierungsverfahrens, ähnlich dem in Beispiel 9 beschriebenen, jedoch ausgehend von der Säure (C) und unter Verwendung von Isobutylnitrat anstelle von Isoamylf litrat, wurde 2-tert-Butyl-5,5-dimethyl-2-|2-(nitromethylthio)thien-5-yl]-1,3-dioxan (D) als Öl in 47%iger Ausbeute erhalten; NMR: 0,6 (s, 3H), 0,96 (s, 9 H), 1,2 (s, 3 H), 3,36 (dd, 2H), 3,55 (d, 2H), 5,32 (s, 2H), 6,82 (d, 1 H), 7,22 (d, 1 H); m/e (chemische Ionisierung): 3,46 (M + H)⁺.

(iv) Unter Verwendung eines Oxydationsverfahrens, ähnlich dem in Beispiel 9 beschriebenen, jedoch ausgehend von dem Thioether (D), wurde 2-tert-Butyl-5,5-dimethyl-2-[2'(nitromethylsulfonyl)thien-5-yl]-1,3-dioxan (A) als weißer reststoff erhalten. F. 88-89⁰C (ohne Umkristallisation); Ausbeute 70%; NMR: 1,0 (s, 9H), 1,22 (s, 3H), 3,48 (m,4H), 5,66 (s, 2H), 7,03 (d, 1 H),7,76(d, 1 H); m/e (chemische Ionisierung): 395 (M + NH₄)⁺.

Beispiel 41

Unter Verwendung eines Verfahrens, analog dem in Beispiel 18 beschriebenen, wurde 5-Cyan-2-(nltromethylsulfonyl)thiophrn als Feststoff erhalten. F. 97-98 ⁰C (nach Umkristallisation aus wäßrigem Ethanol); Ausbeute 14%; NMR: 6,72 (s, 2 H), 7,77 (q, 2 H); m/e (Elektronenstoß): 233(M + H)⁺; Mikroanalyse,gefunden: C 31,0; H 1,8; N 11,8%; C₆H₄N₂O₄S₂ erfordert: C 31,0; H 1,7; N 12,1 %; ausgehend von 5-Cyan-2-(nitromethylthlo)thiophen, selbst wie folgt erhalten:

Eine 1,6m Lösung von Butyllithium in Hexan (19,0ml, 28mmol) wurde unter Rühren zu einer Lösung von Diisopropylamin (3,9 ml, 28 mmol) in absolutem Ether (40 ml) bei -70⁰C unter Argon gegeben, die resultierende Mischung wurde 45 Minuten lang bei -7O⁰C gerührt. Eine Lösung von 2-Cyan-thiophen (2,6ml, 28mmol) in absolutem Ether (10ml) wurde dann zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei -70°C gerührt, dann langsam mit Schwefel (1,27g, 28mmol) bei -5O⁰C versetzt. Nach 1 stündigem Rühren des Gemisches bei -5O⁰C wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann für weitere 30 Minuten gerührt. Das resultierende Gemisch, das das Lithiumsalz von 5-Cyan-thiophen-2-thil enthält, wurde mit Ether (100ml) verdünnt, dann wurde eine Lösung von Natriumhydroxid (1,68g, 42 mmol) in Wasser (100ml) zugesetzt. Nitromethan (1,54ml, 28mmol) wurde unter kräftigem Rühren zugesetzt, gefolgt von gepulvertem Kalium-ferricyanid (9,34 g, 56mmol), und das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert, um unlösliches Material zu entfernen, die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit 28%iger Salzsäure bis pH 1 angesäuert. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel abgedampft. Das resultierende öl (2,6g) wurde durch Flash-Chromatographie (Merck Kieselgel Art. 9385) unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:4 v/v) gereinigt und ergab 5-Cyan-2-(nitromethylthio)thiophen als Öl (0,5g, 10% Ausbeute); NMR: 5,4 (s, 2H), 7,4 (q, 2H).

Beispiel 42

Unter Verwendung eines Verfahrens, ähnlich dem in Beispiel 25 beschriebenen, jedoch ausgehend von 2,3-Dichlor-thiophen-5-sulfonylchlorid, wurde 2,3-Dichlor-5-(nitromethylsulfonyl)thiophen als weißer Feststoff erhalten. F. 77-79⁰C (nach Umkristallisation aus Ether/Hexan); Ausbeute 2%; NMR: 5,66 (3,2H), 7,67 (s, 1 H); m/e (Elektronenstoß): 275 (M⁺); Mikroanalyse, gefunden: C 21,5; H 1,2; N 4,8%; C₆H₃CI₂NO₄S₂ erfordert: C 21,8; H 1,1; N 5,1 %.

Beispiel 43 Unter Verwendung eines Verfahrens, ähnlich dem in Beispiel 26 beschriebenen, jedoch ausgehend von Natrium-2-(4-brom-2-

fluorbenzyl)thiophen-5-sulfinat, wurde 2-(4-Brom-2-fluor-benzyl)-5-(nitromethylsulfonyl)thiophen als Feststoff erhalten. F.

84-85⁰C (nach Umkristallisation aus Ether/Hexan); Ausbeute: 3%; NMR: 4,20 (s, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,95 (d, 1 H), 7,10 (t, 1 H), 7,26-7,31 (m, 2H), 7,68 (d, 1 H); m/e (Elektronenstoß): 393 (M⁺); Mikroanalyse, gefunden: C 36,4; H 2,3; N 3,4%; C₁₂H₉BrFNO₄S₂ erfordert: C 36,5; H 2,3; N 3,5%.

Das Ausgangs-natriumaulfinat-Salz wurde wie folgt erhalten:

(i) Unter Verwendung eines Verfahrens, ähnlich dem in Beispiel 22 beschriebenen (Teil i), jedoch ausgehend von 4-Brom-2-fluorbenzylbromid anstelle von Allylbromid und Ausführung der Reaktion bei 30⁰C, wurde 2-(4-Brom-2-fluor-benzyl)thiophen als Öl erhalten. Kp.₀.7117-120°C»; Ausbeute 39%; NMR: 4,12 (s, 2H), 6,80 (dd, 1 H), 6,88-6,96 (m, 1 H), 7,02-7,3 (m, 4H); m/e .

(Elektronenstoß): 270 (M⁺);

* Nicht umgesetztes 4-Brom-2-fluor-henzylbromid wurde durch Quartärisierung mit Triethylamin vor der Destillation des

Produktes entfernt.

(ii) Eine Lösung von Brom (0,44 ml) in Eisessig (5ml) wurde innerhalb von 10 Minuten zu einer Lösung von 2-(4-Brom-2-fluorbenzyDthiophen (2,33g) in Eisessig (10ml) unter Rühren zugesetzt. Die Lösung wurde 2 Stunden lang gerührt, dann in ein Gemisch aus Wasser (650ml) und einer 20% w/v-Lösung von Natriummetabisulfit (20ml) gegossen. Das Gemisch wurde mit Ether extrahiert (2 χ 50ml), die vereinigten Extrakte mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde abgedampft, es ergab sich 2-Brom-5-(4-brom-2-fluor-benzyl)thiophen als Öl; Ausbeute 72%; NMR: 4,04 (s, 2 H), 6,55 (d, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 7,07 (t, 1 H), 7,14-7,30 (m, 2H); m/e (chemische Ionisierung): 348 (M⁺); wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

(iii) Eine 1,6m Lösung von Butyllithium in Hexan (3,75ml) wurde innerhalb von 10 Minuten unter Rühren bei -7O⁰C unter Argon zu einer Lösung von 2-Brom-5-(4-brom-2-(luor-benzyl)thiophen (2,1 g) in absolutem Ether (50ml) zugegeben. Nach 1 stündigem Rühren bei -7O⁰C wurde auf -30⁰C erwärmt und mit gasförmigem Schwefeldioxid (3g) versetzt. 30 Minuten langem Rühren bei -3O⁰C wurde auf Raumtemperatur erwärmt und in Wasser (50ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft und ergab ein Ö! (1,64g). Das Öl wurde in Ethanol (20ml) gelöst und mit einer Lösung von Natrium-ethaiiolat in Ethanol (21 % w/v, 1,2 ml) versetzt. Das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Ether (20ml) behandelt, er ergab Natrium-2-(4-brom-2-fluor-benzyl)thiophen-5-sulfinat als Feststoff; Ausbeute 40%; NMR (DMSOd₆): 4,06 (s, 2H), 6,65 (d, 1 H), 6,71 (d, 1 H), 7,20-7,55 (m, 3H); m/e (Beschüß mit positiven schnellen Atomen): 379 (M + Na)⁺; wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

Beispiel 44

Im Folgenden werden repäsentative pharmazeutische Dosierungsformen angegeben, die die Verbindungen der Formel I enthalten oder ein nichttoxisches Salz davon (nachstehend Verbindung Z), zu therapeutischen oder prophylaktischen Anwendung beim Menschen:

(a) Tabletten I mg/Tablette

Verbindung Z 100

Lactose Ph. Eur. 182,75 Croscarmellose-Natrium 12,0

Maisstärkepaste (5 % w/v Paste) 2,25 Magnesiumstearat 3,0

(b) Tabletten II	mg/Tablette
Verbindung Z	50
Lactose Ph. Eur.	223,75
Croscarmellose-Natrium	β,Ο
Maisstärke	15,0
Poly(vinylpyrrolidon)(5%w/v-Paste)	2,25
Magnesiumstearat	3,0
(c) Tabletten III	mg/Tablettb
Verbindung Z	1,0
Lactose Ph. Eur.	93,25
Croscarmellose-Natrium	4,0
Maisstärkepaste (5 % w/v-Paste)	0,75
Magnesiumstoarat	1,0
(d) Kapseln	mg/Kapsel
Verbindung Z	10
Lactose Ph. Eur.	488,5
Magnesiumstearat	1,5
(e) Injektion I (50 mg/ml)
Verbindung Z	5,0%w/v
1 m Natriumhydroxid-Lösung	15,0%w/v
0,1 m Salzsäure (zur Einstellung von pH 7,6)
Polyethylenglycol 400	4,5%w/v
Wasser zur Injektion bis 100 %
(f) Injektion Il (10mg/ml)
Verbindung Z	1,0%w/v
Natriumphosphat EP	3,6%w/v
0,1 m Natriumhydroxid-Lösung	15,0%w/v
Wasser zur Injektion bis 100 %
(g) Injektion III (1 mg/ml, gepuffert auf pH 6)
Verbindung Z	0,1%w/v
Natriumphosphat BP	2,26%w/v
Citronensäure	0,38 %w/v
Polyethylenglycol 400	3,5%w/v
Wasserzur Injektion bis 100%

Beachte

Die obigen Formulierungen können durch konventionelle, in der Pharmazie wohlbekannte Verfahren erhalten werden. Die Tabletten (aMc) können durch konventionelle Mittel, zum Beispiel einem Überzug aus Cellulose-acetat-phthalat, enterisch überzogen werden.

Claims (1)

1. -1- 283 817 Patentansprüche:
   Verfahren zur Herstellung heterocyclischen Nitromethan-Derivate der Formel I

   Q-SO₂-CH₂-NO₂ (I),

   worin Q eine mono-, di- oder Acyclische heteroaromatische Einheit mit 5,9 oder 13 Ringatomen ist, von denen ein Atom Sauerstoff, Schwefel oder eine Gruppe der Formel -NR- ist, die restlichen Atome sind Kohlenstoff; R ist Wasserstoff, C^-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-C^-alkyl, wobei die beiden letzten wahlweise einen oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C^-Alkyl und C₁^- Alkoxy, tragen können; und worin die genannte heteroaromatische Einheit Q wahlweise bis zu drei Substituenten tragen kann, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyan, Carboxy, Alkylamino oder Dialkylamino mit bis zu sechs Kohlenstoffatomen, C₁-^AI kanoylamino, C^-Alkanoyl, Ci-e-Alkyl, C₂_e-Alkenyl, C_M-Alkenyloxy, C₁^-AIkOXy, Fluor-C^-alkoxy, Hydroxy-C^-alkyl, C^-Alkoxy-C^-alkyl, Carbamoyl, Sulfamoyl, C^-Alkoxycarbonyl, C^-Alkylendioxy, C^-Alkansulfor.imido, Alkyl- oder Dialkylcarbamoyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Alkyl- oder Dialkylsulfamoyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Gruppen der Formel -S(O)_n-R¹ (in denen η 0,1 oder 2 und R¹ C^-Alkyl ist), Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzamido und Benzensulfonamido, wobei der Benzen-Ring der letzten sechs Substituenten selbst wahlweise 1 oder 2 Substituenten tragen kann, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C^-Alkyl und C₁^-AIkOXy; und wenn Q eine di- oder Acyclische heteroaromatische Einheit ist, werden die beliebigen Substituenten ebenfalls unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy-, Amino-, Nitro und Fluor-C^-alkyl; oder ein nicht-toxisches Salz davon, gekennzeichnet durch:

   (a) Umsetzen eines Alkalimetallsulfinats (IV) der Formel Q-SO₂ ^-M⁺, worin M⁺ ein Alkalimetall-Kation ist, mit Nitromethan und Jod in Gegenwart eines Alkalimetall-Cv^-alkanolat;

   (b) Umsetzen eines Sulfons (V) der Formel Q-SO₂-CH₃ mit einem C^-Alkylnitrat in Gegenwart einer starken Base;

   (c) Oxydation eines Thioethers (VII) der Formel Q-S-CH₂-NO₂ oder des Sulfoxide davon;

   (d) Umsetzen eines Alkalimetallsulfinats (IV) der Formel Q-SO₂ ^-M⁺, worin M⁺ ein Alkalimetall-Kation ist, mit einem Halogennitromethan;

   (e) für jene Verbindungen, bei denen Q eine Indolyl- oder Carbazolyl-Gruppe mit bis zu drei beliebigen Substituenten und dem Substituenten R am Ringstickstoff, wie in Formel I definiert, ist, Umsetzen einer Verbindung der Formel I, in der Q die entsprechend substituierte Indolinyl- oder 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazolyl-Gruppe ist, mit einem Dehydrierungsmittel;

   (f) Entfernung einer Schutzgruppe von einer Verbindung der Formel I, in der Q eine Hydroxy-, Amino-, Kato- oder Carboxyl-Gruppe trägt, die durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt ist; und worin Q alle Bedeutungen hat, wie in Formel I definiert wurde; wonach, wenn eine Verbindung der Formel I gewünscht wird, in der R ein Alkyl oder ein beliebig substituiertes Phenylalkyl ist, eine Verbindung der Formel I mit R gleich Wasserstoff mit einem Alkylierungsmitte! wie Alkyliodid oder-bromid oder einem Phenylalkylchlorid oder-bromid umgesetzt wird;

   wenn eine Verbindung gewünscht wird, in der Q einen Halogen- oder Nitro-Substituenten trägt, wird eine Verbindung der Formel I mit einem Halogenierungs- oder Nitriermittel umgesetzt; und wonach, wenn ein nicht-toxisches Salz gewünscht wird, die genannte Verbindung der Formel I mit einer geeigneten Base, die ein nicht-toxisches Kation hat, umgesetzt wird, oder, wenn Q einen Alkylamino- oder Dialkylamino-Substituenten trägt, kann ein nicht-toxisches Säure-Additionssalz mit einer geeigneten Säure, die ein nicht-toxisches Anion hat, dargestellt werden.

   Formelblatt

   Q-SO₂-CH₂-NO₂
   X

   t"

   XII Q-S-Cl

   (Bemerkung: Formol X wird nicht verwendet)

   Anwendunusgeblet der Erfindung

   Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Nitromethan-Derivate der Formel I, wie nachstehend definiert (und ihre nichttoxischen Salze), worin die heterocyclische Einheit Q eine Vielzahl der verschiedensten Substituenten tragen kann. Die Nitromethan-Derivate sind inhibitoren des Enzyms Aldose-Reduktase, und sie sind wertvoll bei der Behandlung bestimmter Komplikationen von Diabetes und Galactosemie.

   Charakteristik des bekannten Standes der Technik

   Die Aldose-Reduktase ist verantwortlich für die katalytische Umwandlung von Aldosen wie Glucose und Galactose zu den entsprechenden Alditolen wie Sorbitol bzw. Galactitol in warmblütigen Tieren und im Menschen. Die Alditole durchdringen in geringem Maße die Zellmembranen und werden, einmal gebildet, nur durch den weiteren Stoffwechsel entfernt. Folglich neigen die Alditole zur Akkumulation in den Zellen, wo sie gebildet werden, sie bowirken ein Ansteigen des inneren osmotischen Drucks, der seinerseits ausreichend ist, die Funktion der Zelle selbst zu beeinträchtigen oder ganz aufzuheben. Zusätzlich können die gestiegenen Alditol-Levels zu einem abnormen Niveau ihrer Metaboliten führen, die ihrerseits die Zellfunktion beeinträchtigen oder schädigen. Das Enzym Aldose-Reduktase hat eine relativ geringe Substrat-Affinität und ist im allgemeinen nur wirksam in Gegenwart relativ großer Mengen Aldose. Solch hohe Konzentrationen sind vorhanden unter den klinischen Bedingungen von Diabetes (überschüssige Glucose) und Galactosemie (überschüssige Galactose). Konsequenterweise sind Aldose-Reduktase-Inhibitoren geeignet bei der Verringerung oder Vorbeugung der Entwicklung jener Randerscheinungen von Diabetes oder Galactosemie, was zum Teil auf die Akkumulation von Sorbitol bzw. Galactitol im Gewebe wie Augen, Nerven und Nieren zurückgeführt werden kann. Solche Randerscheinungen sind zum Beispiel Flecködem, grauer Star, Retinopathie, Neuropathie und eingeschränkte Nervenleitung. Obwohl eine Anzahl von Inhibitoren der Aldose-Reduktase entdeckt und klinisch geprüft worden ist, gibt es einen ständigen Bedarf an weiteren Inhibitoren. Die vorliegende Erfindung beruht zum Teil auf diesem Bedarf und auf unserer Entdeckung der unerwarteten Inhibition des Enzyms Aldose-Reduktase durch bestimmte heteroaromatische Nitromethan-Derivate.