CH669790A5

CH669790A5 -

Info

Publication number: CH669790A5
Application number: CH1269/88A
Authority: CH
Inventors: Kenichi Kanai; Kiyoto Goto; Kinji Hashimoto; Yoshiaki Tsuda
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 1986-08-04
Filing date: 1988-03-17
Publication date: 1989-04-14
Also published as: JPH0662413B1; JPS6339868A; US5104889A; GB2203146A; WO1988000944A1; GB2203146B; EP0275312A1; GB8807032D0; DE3790438T1; EP0275312A4

Description

BESCHREIBUNG

Thiazolderivate

Technisches Gebiet Die Erfindung bezieht sich auf neue, pharmakologisch aktive Thiazolderivate und deren Salze.

Stand der Technik Die erfindungsgemässen Thiazolderivate, einschliesslich deren Salze, sind neue Verbindungen und bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.

Verschiedene N-substituierte 2-Aminothiazole, welche mit den erfindungsgemässen Thiazolderivaten mehr oder weniger verwandt sind, sind in den US-Patenten Nrn.

3 192 225, 3 201 409, 3 299 087 und 3 467 666, der französischen Offenlegungsschrift Nr. 1 302 433 und der europäischen Offenlegungsschrift Nr. 202 157 beschrieben. In diesen Publikationen sind jedoch die erfindungsgemässen Thiazolderivate nicht erwähnt, noch ist darin offenbart, dass die in diesen Publikationen offenbarten Verbindungen eine die Gefässbildung hemmende Aktivität besitzen, wie sie später noch erwähnt werden wird und welche die Thiazolderivate der Erfindung besitzen.

Dementsprechend ist es Aufgabe der Erfindung, neuartige Thiazolderivate und deren Salze zu schaffen, welche wertvolle pharmakologische Aktivitäten, insbesondere eine die Gefässbildung hemmende Aktivität, aufweisen, wie hierin später noch erwähnt werden wird.

Darstellung der Erfindung Entsprechend der Erfindung werden Verbindungen der unten dargestellten allgemeinen Formel I und deren Salze geschaffen

669 790

in der obenstehenden Formel bedeuten:

R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, je eine C [-Q-Alkylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder eine C]-C6-Alkylgruppe, wobei R2 und R3 zusammen eine -(CH2)4-Gruppe bilden können, R4 und R5, die gleich oder verschieden sind, je ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Q-Qo-Alkyl-, Phenyl-, Phenylthio-, Q-Q-Alkylthio-oder Q-Q-Alkylthio-Q-Q-alkyl-, Nitro, Q-Q-Alkoxy-carbonyl-C2-C6-alkenyl-, Carboxy-C2-C6-alkenyl-, Carbazo-yl-, Carboxyl-, Carboxy-Q-Q-alkyl-, Q-Q-Alkoxycarbo-nyl-Q-Q-alkyl-, Q-Q-Alkoxycarbonyl-, Piperidinocarbo-nyl-, N,N-Di(Q-C6-alkyl)-aminocarbonyl-, N-Phenylami-nocarbonyl- oder Hydroxy-Q-Q-alkylgruppe, und A eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Q-Q-Alkylengruppe, ausgenommen die Fälle, worin R3 ein Wasserstoffatom, R4 eine Q-Q-Alkyl- oder Phenylgruppe, R5 ein Wasserstoffatom und A eine Iminogruppe darstellen.

Die entsprechenden in der vorliegenden Beschreibung erscheinenden Gruppen sind die folgenden:

Als Q-Q-Alkylgruppe können geradkettige oder verzweigte Q-Q-Alkylgruppen genannt werden, wie unter anderem Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Tert-butyl, Pentyl und Hexyl.

Als Q-Qo-Alkylgruppen können unter anderem solche Q-Qo-Alkylgruppen, wie Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Un-decyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Octadecyl, Nonadecyl und Eikosyl sowie solche Q-Q-Gruppen, wie sie oben erwähnt sind, genannt werden.

Als Q-Q-Alkylthio-Q-Q-alkylgruppen können unter anderem solche geradkettigen oder verzweigten Q-C6-Alkyl-thio-Q-Q-alkylgruppen genannt werden, wie Methylthio-methyl, Äthylthiomethyl, 1-Propylthiomethyl, Isopropyl-thiomethyl, 1-Butylthiomethyl, 2-Butylthiomethyl, Tert-bu-tylthiomethyl, 1-Pentylthiomethyl, 1-Hexylthiomethyl, 1-Methylthioäthyl, 2-Methylthioäthyl, 2-Äthylthioäthyl, 3-Methylthiopropyl, 2-Äthylthiobutyl, 4-Methylthiobutyl,

5-Methylthiopentyl und 6-Methylthiohexyl.

Als Q-Q-Alkylthiogruppen können unter anderem solche geradkettigen oder verzweigten Q-Q-Alkylthiogruppen genannt werden, wie Methylthio, Äthylthio, 1-Propylthio, Isopropylthio, 1-Butylthio, 2-Butylthio, Tertbutylthio, 1-Pentylthio, 2-Pentylthio, 3-Pentylthio, 1-Hexylthio, 2-Hexylthio und 3-Hexylthio.

Als Halogenatome können Fluor-, Chlor-, Brom und Jodatome genannt werden.

Als Q-Q-Alkoxyanteil der Q-Q-Carbonyl-, Q-Q-Alkoxycarbonyl-Q-Q-alkyl- und Q-C6-Alkoxycarbonyl-C2-C6-alkenylgruppen können unter anderem solche geradkettigen oder verzweigten Q-Q-Alkoxygruppen genannt werden, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, sec.-Butoxy, Tert-butoxy, Pentyloxy und Hexyloxy.

Beispiele für die oben erwähnten Q-Q-Alkoxycarbonyl-gruppen sind Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, 1-Methyl-äthoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, 1,1-Dimethyläthoxycarbo-nyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl und ähnliche; Beispiele für die Q-QAlkoxycarbonyl-Q-C6-alkylgruppen sind Methoxycarbonylmethyl, 2-Methoxycarbonyläthyl, 3-Methoxycarbonylpropyl, 1-Methoxycarbonyl -1-methyl-äthyl, 4-Methoxycarbonylbutyl, 5-Methoxycarbonylpenthyl,

6-Methoxycarbonylhexyl, Äthoxycarbonylmethyl, 1-Methyl-äthoxycarbonylmethyl, Butoxycarbonylmethyl, 2-(l,l-Di-methyläthoxycarbonyl)äthyl, Pentyloxycarbonylmethyl, Hexyloxycarbonylmethyl und ähnliche; und Beispiele für Q-Q-Alkoxycarbonyl-C2-Q-Alkenylgruppensind 1-Meth-oxycarbonylvinyl, 2-Methoxycarbonylvinyl, 2-Äthoxycarbo-nylvinyl, l-(l-Methyläthoxycarbonyl)vinyl, 2-(l-Methyläth-oxycarbonyl)vinyl, 2-(l-Butoxycarbonyl)vinyl, 2-(l-Hexyl-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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oxycarbonyl)vinyl, 3-Methoxycarbonylallyl, 2-Methoxy-carbonylallyl, 1-Methoxycarbonylallyl, 3-Äthoxycarbonyl-allyl, 3-(l,l-DimethyIäthoxycarbonyl)-l-butenyl, 4-(l-But-oxycarbonyl) -1-butenyl, 4-(l-Hexyloxycarbonyl) -1-butenyl, 6-Methoxycarbonyl -1-hexenyl und ähnliche.

Als Carboxy-Q-Q-alkylgruppen können unter anderem solche Carboxy-Q-Q-alkylgruppen genannt werden, wie Carboxymethyl, 1-Carboxyäthyl, 2-Carboxyäthyl, 1-Methyl-

1-carboxyäthyl, 3-Carboxypropyl, 4-Carboxybutyl,l,l-Di-methyl-2-carboxyäthyl, 5-Carboxypentyl und 6-Carboxyhe-xyl.

Als Carboxy-C2-C6-alkenylgruppen können unter anderem solche Carboxy-Q-Q-Alkenylgruppen genannt werden, wie 1-Carboxyvinyl, 2-Carboxyvinyl, 1-Carboxyallyl,

2-Carboxyallyl, 3-Carboxyallyl, 3-Carboxy-1-butenyl, 4-Carboxy-2-butenyl, 5-Carboxy-l-pentenyl und 6-Carboxy-

3-hexenyl.

Als Hydroxy-Q-Q-alkylgruppen können unter anderem solche Hydroxy-Q-Q-alkylgruppen genannt werden, wie Hydroxymethyl, 1-Hydroxyäthyl, 2-Hydroxyäthyl, 1-Me-thyl-l-hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl, l,l-Dimethyl-2-hydroxyäthyl, 5-Hydroxypentyl und 6-Hy-droxyhexyl.

Als N,N-Di(Q-Q-alkyl)-aminocarbonylgruppen können unter anderem solche N,N-Di(Q-C6-alkyl)-aminocar-bonylgruppen genannt werden, wie N,N-Dimethylaminocar-bonyl, N,N-Diäthylaminocarbonyl, N,N-Dipropylamino-carbonyl, N,N-Diisopropyl-aminocarbonyl, N,N-Dibutyl-aminocarbonyl, N,N-Di-tert-butylaminocarbonyl, N,N-Di-pentylaminocarbonyl, N,N-Dihexylaminocarbonyl, N-Me-thyl-N-hexylaminocarbonyl und N-Äthyl-N-propylamino-carbonyl.

Als Q-Q-Alkylengruppen können geradkettige oder verzweigte Q-Q-Alkylengruppen genannt werden, wie Methylen, Äthylen, Trimethylen, 1-Methylmethylen, Tetramethylen, 2-Methyltrimethylen, Pentamethylen, Hexamethy-len und ähnliche Verbindungen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen, welche durch die oben stehende allgemeine Formel (I) wiedergegeben werden, können mehr spezifisch in Verbindungen der Formel (1A) wie unten dargestellt, und Verbindungen der Formel (1B), wie ebenfalls unten dargestellt, klassifiziert werden.

c(ch3)3

ho-

// w

■nh-

X

s-^\R5'

(IAO

c(ch3)3

io In der obenstehenden Formel (1A') bedeuten R4' ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-Q-Q-alkyl-, Q-Q-Alkyl-oder Carbazoylgruppe und R5' ein Wasserstoffatom oder eine Q-Q-Alkoxycarbonyl-, Q-Q-Alkylthio- oder Q-Q-Alkylgruppe.

15 Die nachfolgend aufgeführten Verbindungen sind typische Beispiele für die bevorzugten Verbindungen der obenstehenden allgemeinen Formel (1A'):

- 2,6-Di-tert-butyl-4-[(2-thiazolyl)amino]phenol,

- 2,6-Di-tert-butyl-4-[(4-hydroxymethyl -2-thiazolyl)-

20 aminojphenol,

- 2,6-Di-tert-butyl-4-[(4-methyl -5-äthoxycarbonyl -2-thiazolyl)amino]phenol,

- 2,6-Di-tert-butyl-4-[(4-carbazoyl -2-thiazolyl)amino] phenol,

25 - 2,6-Di-tert-butyl-4-[(4-methyl -5-äthylthio -2-thiazol-yl)amino]phenol,

- 2,6-Di-tert-butyl-4-[(4-pentyl -5-methyl -2-thiazolyl)-amino]phenol und

- 2,6-Di-tert-butyl-4-[(4,5-dimethyl -2-thiazolyl)amino]

30 phenol.

R

n-

1sho/^v»'A

(IB)

r2.

40

(1A)

In der obenstehenden Formel haben R1, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung, mit der Ausnahme derjenigen Kombinationen, worin R3 ein Wasserstoffatom, R4 eine Q-Q-Alkyl- oder Phenylgruppe und R5 ein Wasserstoffatom darstellen.

Unter den Verbindungen der obenstehenden allgemeinen Formel (1A) sind solche Verbindungen bevorzugt, worin eine der obengenannten Gruppen R1 bis R3 ein Wasserstoff-atom und die beiden anderen je eine Tert-butyl-Gruppe bedeuten. Als besonders bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen, welche zu der Verbindungsklasse der obenstehenden allgemeinen Formel (1A) gehören, können unter anderem Verbindungen der unten gezeigten allgemeinen Formel (1A') erwähnt werden.

In dieser Formel haben R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen, A' hat die für die Gruppe A angegebenen Bedeutungen, mit der Ausnahme, dass A' eine andere Bedeutung als die einer Iminogruppe hat und R6 und R7, die gleich 45 oder verschieden sind, bedeuten je ein Wasserstoffatom oder eine Q-Q-Alkyl-, Phenyl-, Carboxyl-, Carboxy-Q-Q-alkyl-, Q-Q-Alkoxycarbonyl-Q-Q-alkyl-, Q-Q-Alkoxycarbonyl- oder Hydroxy-Q-Q-Alkylgruppe.

Unter den Verbindungen der obenstehenden allgemeinen 50 Formel (1B) sind solche Verbindungen bevorzugt, in denen die Gruppen R1 und R2 je eine Tert-butylgruppe darstellen. Als besonders bevorzugt unter den Verbindungen, welche zu der Verbindungsklasse der oben angegebenen allgemeinen Formel (1B) zählen, sind unter anderem Verbindungen der 55 folgenden allgemeinen Formel (1B') zu nennen.

c(ch3)3

dB')

c(ch3)3

65

In dieser Formel bedeuten R6' ein Wasserstoffatom oder eine Q-Q-Alkoxycarbonylgruppe, R7' ein Wasserstoffatom und A" ein Sauerstoff- oder Schwefelatom.

7

669 790

Als Beispiele für bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (1B') können die folgenden Verbindungen genannt werden:

- 2,6-Di-tert-butyl-4-[(4-äthoxycarbonyl -2-thiazolyl)-oxyjphenol und

- 2,6-Di-tert-butyl-4-[(2-thiazolyl)thio]phenol.

Die erfindungsgemässen Verbindungen und ihre Salze sind pharmakologisch aktiv. So haben sie beispielsweise eine die Gefässbildung hemmende Aktivität bei Tieren, insbesondere Säugetieren. Der Ausdruck «Gefassbildung-hemmend» wird dabei unter Bezug auf die Hemmung der Bildung neuer Blutgefässe verwendet, wie sie bekanntlich übermässig oder aktiv unter krankhaften Bedingungen stattfindet, z.B. beim Tumorwachstum, bei Retinopathie und Psoriases oder beim Wundheilungsprozess. Dementsprechend sind die erfindungsgemässen Verbindungen und ihre Salze bei der Behandlung von solchen Krankheiten, wie bösartige Tumore, Retinopathie und Psoriasis, nützlich.

Die erfindungsgemässen Verbindungen und ihre Salze zeichnen sich durch eine langanhaltende Dauer der oben erwähnten pharmakologischen Aktivität aus, wobei sie im wesentlichen von solchen Nebenwirkungen, wie Magengeschwürbildung und Nierenschädigung, frei sind und eine niedrige Toxizität aufweisen. Unter diesem Gesichtspunkt betrachtet sind sie ausserdem nützliche Arzneimittel der oben erwähnten Art.

Im folgenden werden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen im Detail beschrieben.

Die erfindungsgemässen Thiazolderivate, welche durch die obenstehenden allgemeinen Formeln (1A) und (1B) dargestellt werden, können nach verschiedenen Methoden erhalten werden, welche den nachstehenden Reaktionsverlauf ein-schliessen:

[ Reaktionsschema 1 ]

-R

In diesen Formeln haben R', R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen.

Entsprechend dem Reaktionsschema 1 können die erfindungsgemässen Verbindungen (1A) erhalten werden, indem 5 man die Chinonderivate (2) und die Aminothiazolderivate (3) einer Kondensationsreaktion unterwirft und nachfolgend reduziert.

Die im vorhergehenden erwähnten Verfahren zu verwendenden Aminothiazolderivate (3) können nach einer bekann-10 ten Methode hergestellt werden (vgl. J.V. Metzger (Herausgeber): The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Band 34, 1979, John Wiley & Sons).

Die oben erwähnte Kondensationsreaktion kann im wesentlichen nach der Methode von Weingarten et al. wie in J. Org. Chem., 32, 3246 (1967), der Methode von Figueras et al. wie in J. Org. Chem., 36, 3497 (1971) oder der Methode von Reiker et al., wie in Tetrahedron, 23, 3723 (1967) beschrieben, durchgeführt werden. So kann diese Kondensationsreaktion einer katalytischen bis annähernd äquimolaren Menge von Titantetrachlorid, Bortrifluorid-ätherat, Essigsäure oder dergleichen in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie 1,2-Dichloräthan, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetra-hydrofuran oder Dioxan durchgeführt werden, wobei man 25 in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis etwa 200 °C arbeitet und annähernd 1 bis 5 Mol der Verbindung (3) je Mol der Verbindung (2) verwendet, um die Verbindung (4) zu erhalten.

Die in der oben beschriebenen Weise erhaltene Verbin-30 dung (4) kann der nachfolgenden Reduktionsreaktion ohne Zwischenisolierung aus dem Reaktionssystem unterworfen werden. Die Verbindung kann natürlich auch isoliert werden.

Die Reduktionsreaktion kann in herkömmlicher Weise 35 unter Verwendung von z.B. Natriumhydrosulfit, Natriumborhydrid oder der Kombination von Zink- und Essigsäure, durchgeführt werden, um die erfindungsgemässe Verbindung (1A) zu liefern.

15

20

S-^^R5 40

Kondensation

(2)

(3)

Reduktion

(4)

[Reaktionsschema 2]

45 ho nhcnh-

x r5-ch-b-r4

50

(5)

(6)

55 Kondensation

60

r1

HO-V VNH

M:

-R

S-^^-R5

(1A)

R

R-

(1A)

65 In den obenstehenden Formeln-haben R1, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen und bedeuten X ein Halogenatom und B eine Carbonylgruppe, die gegebenenfalls geschützt sein kann.

669 790

8

Im Bezug auf das Vorhergehende können als Carbonyl-gruppen, die gegebenenfalls geschützt sein können, zusätzlich zur Carbonylgruppe selbst die folgenden Gruppen erwähnt werden: ein Di-C]-C6-alkylacetalrest, wie beispielsweise der Rest von Dimethylacetal, Methyläthylacetal, Di-äthylacetal, Dipropylacetal, Dibutylacetal, Dipentylacetal, Dihexylacetal oder ähnlichen Verbindungen oder ein cycli-scher Acetalrest, wie beispielsweise der Rest von Äthylenace-tal, Trimethylenacetal, Tetramethylenacetal oder ähnlichen Verbindungen.

Die durch das Reaktionsschema 2 wiedergegebene Methode schliesst die Reaktion eines Thioharnstoffderivates der allgemeinen Formel (5) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (6) zur Bildung eines Thiazolringes ein. Die Ausgangsverbindung (5) kann nach einer bekannten Methode hergestellt werden (vgl. Shaulov et at., Neftekhimiya, 21, 467 (1981)).

Wenn B in der Verbindung (6) eine Carbonylgruppe bedeutet, so wird die obenstehende Reaktion ausgeführt, indem man die Verbindung (5) auf die Verbindung (6) in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Essigsäure bei einer Temperatur von annähernd 50 bis 150 °C, vorzugsweise von annähernd 80 bis 100 °C einwirken lässt. Das Mengenverhältnis der Verbindung (5) und der Verbindung (6) ist nicht kritisch. Es ist jedoch erwünscht, dass die Verbindung (6) im allgemeinen in einer Menge verwendet wird, die bei etwa 1 bis 5 Mol, vorzugsweise 1 bis 3 Mol je Mol der Verbindung (5), liegt. Die Reaktion läuft im allgemeinen in etwa 10 Minuten bis etwa 20 Stunden zu Ende.

Wenn B in der Verbindung (6) eine geschützte Carbonylgruppe bedeutet, so ist es empfehlenswert, die Reaktion mit einer katalytischen Menge einer Säure, wie p-Toluolsulfon-säure, Pyridinhydrochlorid, Natriumhydrogensulfat, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure, welche der 35 Verbindung (6) zugesetzt wird, durchzuführen.

Unter den erfindungsgemässen Thiazolderivaten, welche durch die allgemeine Formel (1A) wiedergegeben werden, können solche Verbindungen, bei denen der Substituent R4 oder R5 am Thiazolring eine Carbazoylgruppe ist, hergestellt 40 werden, indem man eine Verbindung, welche einen Esterrest als korrespondierende Gruppe aufweist, z.B. ein Ester, als Ausgangsverbindung verwendet und diesen der Hydrazidbil-dungsreaktion unterwirft.

Diese Hydrazidbildungsreaktion kann in herkömmlicher 45 Weise durchgeführt werden, indem man einen grossen Über-schuss an Hydrazinhydrat, im allgemeinen etwa 50 bis 300 Mol je Mol der als Ausgangsmaterial verwendeten Esterverbindung, in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Äthanol, Methanol oder Tert-butanol, zur Einwirkung bringt,

wobei man unter Temperaturbedingungen im Bereich von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels arbeitet und die Reaktion während etwa 5 Minuten bis etwa 20 Stunden durchführt.

R

H0^y /NH

(E)nCOOH

S-^\r9

(lAb)

R<

filo

15

20

25

30

In den obenstehenden Formeln haben R1, R2 und R3 die obengenannten Bedeutungen und bedeuten E eine Q-Q-Al-kylen- oder C2-C6-Alkenylgruppe, R8 eine Q-Q-Alkylgruppe, R9 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Q-Qo-Alkyl-, Phenyl-, Phenylthio-, Q-Q-Alkylthio-, Q-Q-Alkylthio-Q-Q-alkyl-, Nitro-, Carboxy-Q-Q-alkenyl-, Carbazoyl-, Carboxyl-, Piperidinocarbonyl-, N,N-Di(Q-Q-alkyl)aminocarbonyl-, N-phenylaminocarbonyl-, Carboxy-Q-Q-alkyl- oder Hydroxy-Q-Q-alkylgruppe und n 0 oder 1.

Die im Reaktionsschema 3 dargestellte Hydrolysereaktion kann durchgeführt werden, indem man die Verbindung (lAa) mit 2 bis 30 Mol Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder dergleichen, je Mol der Verbindung (1 Aa), in einem gemischten Lösungsmittel, welches aus einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, und Wasser zusammengesetzt ist, in Gegenwart von etwa 2 bis 20 Mol eines Reduktionsmittels, wie Natriumhydrosulfit, je Mol der Verbindung (lAa) bei einer Temperatur im Bereich von 0 °C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise 0 °C bis etwa Raumtemperatur, einwirken lässt.

Die oben erwähnte Hydrolysereaktion kann auch unter sauren Bedingungen durchgeführt werden. Sie kann im wesentlichen nach der Methode von E.L. Eliei et al. [Organic Syntheses, IV, 169 (1963)] geschehen, indem man die Verbindung (lAa) mit einer geeigneten Säure, z.B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, in einer Menge im Bereich zwischen einer katalytischen Menge und etwa 10 Mol je Mol der Verbindung (lAa), ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis etwa 120 C behandelt.

Auf diese Weise kann die gewünschte Verbindung (lAb) erhalten werden.

[ Reaktionsschema 4 ]

R

N-

r\NHA3.

-(E)nCOOR

10

R-

Reduktion

55

(lAc)

[ Reaktionsschema 3 ]

E)nCOOR

/Ar9

(E)nCH2OH

(lAa)

(lAd)

In den oben stehenden Formeln haben R1, R2, R3, E und Hydrolyse n die die oben angegebenen Bedeutungen und stellen R10 ein » Wasserstoffatom oder eine Q-Q-Alkylgruppe, Rn ein Was-

9

669 790

serstoff oder Halogenatom oder eine Q-C20-Alkyl-, Phenyl-, Phenylthio-, C]-C6-Alkylthio-, Q-Q-Alkylthio-Q-Q-al-kyl-, Nitro-, Q-Q-Alkoxycarbonyl-Q-Q-Alkyl-, Carb-oxyl-, Carboxy-Q-Q-alkyl- oder Hydroxy-Q-Q-alkyl-gruppe und R12 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder 5 eine Q-Qo-Alkyl-, Phenyl-, Phenylthio-, Q-Q-Alkylthio-, Q-Q-Alkylthio-Q-Q-alkyl-, Nitro- oder Hydroxy-Q-Q-alkylgruppe dar.

Die Verbindung (lAd) kann aus der Verbindung (1 Ac) hergestellt werden, indem man die Reduktionsreaktion nach 10 HO dem oben dargestellten Reaktionsschema 4 durchführt.

Diese Reduktionsreaktion kann unter Verwendung von 1 bis 10 Mol eines geeigneten Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid oder Diboran, je Mol der Verbindung (1 Ac) in einem inerten organischen Lö sungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa 0 bis 50 °C, vorzugsweise von etwa 0 °C bis etwa Raumtemperatur, durchgeführt werden und liefert die gewünschte Verbindung (lAd).

[Reaktionsschema 5]

Die anderen Ausgangsverbindungen, nämlich die Halo-genacetalderivate und Halogencarbonylderivate der allgemeinen Formel (8) sind sämtlich bekannte Verbindungen.

[ Reaktionsschema 6]

e)ncoor

Hydrolyse

15

(IBa)

(7)

(8)

Kondensation

'R

(e)ncooh

(IBb)

r7-ch-b-r6

In den obenstehenden Formeln haben R1, R2, R7, R8, A', E und n die oben angegebenen Bedeutungen und stellt R13 ein Wasserstoffatom oder eine Q-Q-Alkyl-, Phenyl-, Carb-oxy-Q-Q-alkyl-, Carboxyl- oder Hydroxy-Q-Q-alkyl-30 gruppe dar.

Entsprechend dem Reaktionsschema 6 kann die Verbindung (IBb) durch Hydrolyse der Verbindung (IBa) hergestellt werden. Die Hydrolysereaktion kann in gleicher Weise, wie im vorhergehenden anhand des Reaktionsschemas 3 er-35 läutert, bewirkt werden.

S-A\R7

[Reaktionsschema 7]

(1B)

In den obenstehenden Formeln haben R1, R2, R6, R7, X, A' und B die oben angegebenen Bedeutungen.

Nach der im oben stehenden Reaktionsschema 5 wiedergegebenen Methode können die gewünschten erfindungsgemässen Verbindungen (1B) hergestellt werden, indem man das Thiocarbamatderivat, Dithiocarbamatderivat oder Thio-acetamidderivat der allgemeinen Formel (7) und das Halo-genacetalderivat oder Halogencarbonylderivat der allgemeinen Formel (8) einer Kondensationsreaktion zur Bildung des Diazolringes unterwirft. Diese Kondensationsreaktion kann in gleicher Weise durchgeführt werden, wie dies anhand des Reaktionsschemas 2 oben erläutert wurde.

Unter den für das obenstehende Verfahren zu verwendenden Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (7) können die Thiocarbamatderivate und die Dithiocarbamat-derivate zum Beispiel nach der Methode von Maeda et al. wie in Chem. Pharm. Bull., 3jL 3424 (1983) beschrieben, hergestellt werden, nämlich, indem man zu dem entsprechenden Di-(Q-C6-alkyl)hydroxyphenylcyanat bzw. Di-(Q-Q-al-kyl)hydroxyphenylcyanat Schwefelwasserstoff hinzufügt. Das Thioacetamidderivat kann beispielsweise nach der Methode von Fairfull et al., wie in J. Chem. Soc., 742 (1952) beschrieben, ausgehend vom entsprechenden Di-(Q-Q-alkyl) hydroxyphenylacetonitril hergestellt werden.

(IBe)

(lBd)

60

65

In den obenstehenden Formeln haben R1, R2, R7, R10, A', E und n die oben angegebenen Bedeutungen und stellt R14 ein Wasserstoffatom oder eine Q-C6-Alkyl-, Phenyl-, oder Hydroxy-Q-Q-alkylgruppe dar.

Entsprechend dem Reaktionsschema 7 kann die Verbindung (lBd) durch Reduktion der Verbindung (IBe) erhalten werden. Die Reduktionsreaktion kann in der gleichen Weise, wie im vorhergehenden bei dem Reaktionsschema 4 beschrieben, durchgeführt werden.

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10

[Reaktionsschema 8]

(IBe)

Oxidation

S^^R7

(IBf)

Oxidation

30

(lBg)

In den obenstehenden Formeln haben R1, R2, R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen.

Nach der im obenstehenden Reaktionsschema 8 angegebenen Methode kann die Sulfinylverbindung (IBf) oder die Sulfonylverbindung (lBg) durch Oxydation der Verbindung (IBe) hergestellt werden. Die genannte Sulfonylverbindung • (lBg) kann ausserdem durch Oxydation der genannten Sulfinylverbindung (IBf) hergestellt werden.

Jede der Oxydationsreaktionen kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure, oder Wasser oder in einem Gemisch daraus, durchgeführt werden. Die Herstellung der Verbindung (IBf) aus der Verbindung (IBe) kann vorteilhafterweise unter Verwendung einer organischen Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure oder Peressigsäure, oder einer anorganischen Persäure, wie Wasserstoffperoxyd, in äquimolaren Mengen in Bezug auf die Verbindung (IBe) durchgeführt werden. Die Herstellung der Verbindung (lBg) aus der Verbindung (IBf) kann unter Verwendung einer organischen Persäure, wie oben erwähnt, in einer Menge von etwa 2 bis 5 Mol je Mol der Ausgangsverbindung vorgenommen werden.

Die mit Hilfe der im vorhergehenden erläuterten Reaktionen erhaltenen erfindungsgemässen Verbindungen können leicht mittels herkömmlicher Isolierungstechniken isoliert und gereinigt werden. Als Beispiele für derartige Isolierungstechniken können genannt werden: Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Säulenchromatographie u.s.w.

Die so erhaltenen erfindungsgemässen Verbindungen können leicht in pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze übergeführt werden, indem man sie einer Additionsreaktion mit geeigneten sauren Verbindungen unterwirft. Die genannten Säureadditionssalze besitzen die gleichen pharmakologischen Aktivitäten wie die erfindungsgemässen Verbindungen in der freien Form. Die vorliegende 5 Erfindung schliesst deshalb derartige Säureadditionssalze ebenfalls ein. Als saure Verbindungen, welche zur Bildung der oben erwähnten Säureadditionssalze befähigt sind, können unter anderem genannt werden: solche anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und 10 Bromwasserstoffsäure, und solche organischen Säuren, wie Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronen-säure, Benzoesäure und Benzolsulfonsäure. Darüberhinaus können unter den erfindungsgemässen Verbindungen diejenigen, die eine freie Carboxylgruppe haben, leicht in ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, wie Alkalimetallsalze (z.B. Natriumsalz, Kaliumsalz), Calciumsalz und Magnesiumsalz, wobei die Umwandlung in herkömmlicher Weise erfolgt, übergeführt werden. Die so erhaltenen Metallsalze besitzen die gleichen pharmakologischen Aktivitäten wie die 20 oben beschriebenen Säureadditionssalze und die erfindungsgemässen Verbindungen in ihrer freien Form. Die vorliegende Erfindung schliesst dementsprechend auch solche Salze ein.

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden in der 25 Regel in Form gewöhnlicher pharmazeutischer Zubereitungen verwendet. Die Zubereitungen werden unter Verwendung von Füllstoffen, Streckmitteln, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Zerfallsbeschleunigern, oberflächenaktiven Stoffen, Gleitmitteln und anderen Verdünnungsmitteln oder Excipientien, welche üblicherweise verwendet werden, hergestellt. Die Auswahl der im Einzelfall anzuwendenden pharmazeutischen Zubereitungsformen erfolgt in der Regel in Abhängigkeit vom jeweiligen Anwendungsbereich. Als typische Beispiele für Darreichungsformen sind zu nennen: Ta-35 bletten, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate, Kapseln, Suppositorien, zur Injektion geeignete Darreichungsformen, wie Lösungen oder Suspensionen, und Salben, neben anderen Darreichungsformen. Bei der Herstellung von Tabletten kann von Trägerstoffen Ge-40 brauch gemacht werden, z.B. Excipientien, wie Lactose, Saccharose, Natriumchlorid, Glucose, Harnstoff, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose, Kieselsäure und dergleichen. Ausserdem können zur Tablettenherstellung Bindemittel wie Wasser, Äthanol, Propanol, einfacher Sirup, 45 Glucoselösung, Stärkelösung, Gelatinelösung, Carboxyme-thylcellulose, Schellack, Methylcellulose, Caliumphosphat, Polyvinylpyrrolidon und dergleichen, eingesetzt werden. Bei der Tablettenherstellung können ausserdem zerfallsbeschleunigende Mittel, wie getrocknete Stärke, Natriumalginat, 50 Agarpulver, Laminaranpulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Polyoxyäthylensorbitanfettsäureester, Natriumlaurylsulfat, Stearinsäuremonoglycerid, Stärke, Lactose und dergleichen, verwendet werden. Andererseits können auch Mittel zur Verhinderung des Zerfalls eingesetzt 55 werden, wie Saccharose, Stearin, Kakaobutter, hydrierte Öle und dergleichen, ferner Absorptionsbeschleuniger, wie qua-ternäre Ammoniumsalze, Natriumlaurylsulfat und dergleichen. Ausserdem können Befeuchtungsmittel, wie Glycerin, Stärke und dergleichen, Adsorbentien, wie Stärke, Lactose, 60 Kaolin, Bentonit, kolloidale Kieselsäure und dergleichen, sowie Gleitmittel, wie gereinigter Talk, Stearinsäuresalze, Borsäurepulver, Polyäthylenglykol und dergleichen, verwendet werden. Ausserdem können die Tabletten in mit einer Überzugsschicht versehene Tabletten überführt werden, sofern 65 dies erforderlich ist, z.B. in zuckerüberzogene Tabletten, in Gelatine eingekapselte Tabletten, mit einem darmlöslichen Überzug versehene Tabletten, Filmtabletten, und darüberhinaus 2- oder vielschichtige Tabletten. Bei der Herstellung

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von Pillen kann ein Trägerstoff verwendet werden, z.B. Exzi-pientien, wie Glucose, Lactose, Stärke, Kakaobutter, gehärtete pflanzliche Öle, Kaolin, Talk und dergleichen; ferner Bindemittel, wie Gummiarabicum in Pulverform, Traga-canthpulver, Gelatine, Äthanol und dergleichen; sowie Zerfallsbeschleuniger, wie Laminaran, Agar und ähnliche Substanzen. Bei der Herstellung von Suppositorien können solche Trägerstoffe verwendet werden, wie Polyäthylenglykol, Kakaobutter, höhere Alkohole, höhere Alkoholester, Gelatine, halbsynthetische Glyceride und dergleichen.

Kapseln können in herkömmlicher Weise hergestellt werden, in der Regel durch Vermischung der erfindungsgemässen Verbindung oder eines ihrer Salze mit verschiedenen Trägerstoffen, wie sie im vorhergehenden erwähnt worden sind, und Einfüllen der Mischung in Hartgelatinekapseln, Weichgelatinekapseln und dergleichen. Zur Herstellung von Zubereitungen für Injektionen werden Lösungen, Emulsionen und Suspensionen sterilisiert und sollten vorzugsweise mit dem Blut isotonisch gemacht werden. Bei der Konfektionierung dieser, für Injektionen geeigneten Zubereitungsformen kann von Verdünnungsmitteln wie Wasser, Äthylalkohol, Polyäthylenglykol, Propylenglycol, äthoxyliertem Iso-stearylalkohol, Polyoxystearylalkohol, Polyoxyäthylensorbi-tanfettsäureestern und dergleichen Gebrauch gemacht werden. In diesen Fällen können die pharmazeutischen Zubereitungen Natriumchlorid, Glucose und/oder Glycerin in einer Menge enthalten, welche ausreicht, um die Lösungen isotonisch zu machen. Ausserdem können diese Zubereitungen gewöhnliche Lösungsvermittler, Puffer, Analgetika und/oder ähnliche Substanzen erhalten. Falls notwendig, können die pharmazeutischen Zubereitungen Farbstoffe, Konservierungsmittel, Aromastoffe, Geschmacksmittel, Süssstoffe und ähnliche Substanzen und/oder andere Arzneimittel enthalten. Bei der Konfektionierung von Zubereitungen in Form von Pasten, Cremes und Gel können Verdünnungsmittel, wie weisse Vaseline, Paraffin, Glycerin, Cellulosederivate, Polyäthylenglykol, Silicone, Bentonit und ähnliche Substanzen verwendet werden.

Die Menge der erfindungsgemässen Verbindungen, welche in den pharmazeutischen Zubereitungen nach der Lehre der Erfindung enthalten ist, ist nicht kritisch und wird innerhalb eines weiten Bereiches in geeigneter Weise ausgewählt. In der Regel sollten jedoch die pharmazeutischen Zubereitungen empfehlenswerterweise 1 bis 70 Gew.-% der Verbindung enthalten.

Die bei der Verabreichung der oben erwähnten pharmazeutischen Zubereitungen angewendete Methode ist nicht kritisch, sollte jedoch in Abhängigkeit von der Zubereitungsform, dem Alter, Geschlecht und anderen Zuständen des Patienten, der Schwere der Erkrankung und anderer Faktoren gewählt werden. Tabletten, Pillen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln, werden beispielsweise oral verabreicht. Injektionen werden intravenös, entweder allein oder im Gemisch mit gewöhnlichen Nährfiüssigkeits-bestandteilen, wie Glucose, Aminosäuren und dergleichen, oder falls notwendig selbst intramuskulär, intradermal, subkutan oder interperitoneal verabreicht. Suppositorien werden rectal verabreicht.

Die Dosierung der oben erwähnten pharmazeutischen Zubereitungen wird in Abhängigkeit von der Darreichungsmethode, dem Alter, Geschlecht oder anderen Zuständen des Patienten, der Schwere der Erkrankung und anderen Faktoren gewählt. Im allgemeinen sollte jedoch die Tagesdosis der erfindungsgemässen Verbindungen, welche die Wirkstoffe darstellen, zweckmässigerweise 0,5 bis 500 mg je kg Körpergewicht betragen. Die genannten Zubereitungen können in 1 bis 4 unterteilten Dosen pro Tag verabreicht werden.

Beispiele

Im folgenden werden einige Referenzbeispiele für die Herstellung von Ausgangsmaterialien für die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen gegeben; diesen folgen Beispiele, welche die Herstellung einer grossen Anzahl von erfindungsgemässen Verbindungen beschreiben.

Referenzbeispiel 1 Herstellung von 0-(3,5-Di-tert-butyl -4-hy droxy phenyl)thio-carbamat.

25,0 g 3,5-Di-tert-butyl -4-hydroxyphenylcyanat und 0,7 g Triäthylamin wurden in 400 ml Diäthyläther gelöst. In diese Lösung wurde bei Raumtemperatur während 6 Stunden Schwefelwasserstoffgas eingeleitet. Danach wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und das so erhaltene Rohprodukt mit Hexan gewaschen, wobei 25,0 g der gewünschten Verbindung als farbloser Feststoff erhalten wurden.

Schmelzpunkt: 173-175 °C

'H-MNR (CDC13): 5

1.43 (s, 18H), 5,15 (s, 1H), 6,90 (s, 2H)

Referenzbeispiel 2 Herstellung von 3,5-Di-tert-butyl -4-hy droxyphenyldithiocarb-amat

8,7 g 3,5-Di-tert-butyl -4-hydroxyphenylthiocyanat und 0,3 g Triäthylamin wurden in 80 ml Diäthyläther gelöst. In diese Lösung wurde bei Raumtemperatur während 4,5 Stunden Schwefelwasserstoffgas eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und das so erhaltene Rohprodukt mit Diäthyläther gewaschen, wobei man 7,5 g der gewünschten Verbindung als farblosen Feststoff erhielt.

Schmelzpunkt: 190,5-191,5 C

'H-NMR (CDCI3): S

1.44 (s, 18H), 5,60 (s, IH), 6,56 (breit, IH), 7,32 (s, 2H), 7,88 (breit, IH)

" Referenzbeispiel 3 Herstellung von 3,5-Di-tert-butyl -4-hydroxyphenylthioacet-amid

20,0 g 3,5-Di-tert-butyl -4-hydroxyphenylacetonitril und 11,4 ml Triäthylamin wurden in 40 ml Pyridin gelöst. In diese Lösung wurde bei Raumtemperatur während 13 Stunden Schwefelwasserstoffgas eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und das so erhaltene Rohprodukt mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel als stationäre Phase und Diäthyläther/Hexan = 3:7 als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 4,9 g der gewünschten Verbindung als farblosen Feststoff erhielt.

Schmelzpunkt: 147-148 °C

'H-NMR (CDCI3): 5

1,44 (s, 18H), 4,02 (s, 2H), 5,24 (s, 1H), 6,77 (breit, 1H), 7,01 (s, 2H), 7,83 (breit, 1H)

Beispiel 1

Herstellung von 2,6-Di-tert-butyl-4-[ (5- methyl -2-thiazo-lyl) amino ]phenol

2,20 g 2,6-Di-tert-butyl -1,4-benzochinon und 3,43 g 2-Amino -5-methylthiazol wurden in 60 ml wasserfreiem Di-chloräthan gelöst, mit 0,55 ml Titantetrachlorid versetzt, worauf die Mischung während 14,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt wurde. Danach wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit einer Lösung von 40 g Natriumhydrosulfit in 150 ml Wasser versetzt und das resultierende Gemisch während zwei Stunden gerührt. Der unlösliche Anteil wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde stehen gelassen, um eine Phasentrennung herbeizuführen, und danach die wässrige Schicht mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit gesättigter wässriger Natri5

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umchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung des so erhaltenen Rohproduktes mittels Säulenchromatographie (Silicagel; Diäthyläther/ Hexan = 3:7) ergab 1,07 g der gewünschten Verbindung. Einige physikalische Eigenschaften der erhaltenen Verbindung sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Beispiele 2-8 und Referenzbeispiele 4 und 5 Die in Tabelle 1 als Beispiele 2 bis 8 und Referenzbeispiele 4 und 5 spezifizierten Verbindungen wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.

Beispiel 9

Herstellung von 2,6-Di-tert-butyl -4-[(5-hexyl -2-thiazolyl)-amino ]phenol

2,00 g 3,5-Di-tert-butyl -4-hydroxyphenylthioharnstoff, 1,81 g a-Bromoctylaldehyddimethylacetal und 0,06 g p-To-luolsulfonsäure-monohydrat wurden in 12 ml Essigsäure gelöst. Die Lösung wurde während einer Stunde auf 90 °C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung versetzt und das resultierende Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung des Rohproduktes mittels Säulenchromatographie (Silicagel; Diäthyläther/Hexan = 1:3) ergab 1,56 g der gewünschten Verbindung.

Einige physikalische Eigenschaften der erhaltenen Verbindung sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Beispiele 10-14 Die in Tabelle 1 für Beispiele 10 bis 14 aufgeführten Verbindungen wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 9 beschrieben hergestellt.

Beispiel 15

Herstellung von 2,6-Di-tert-butyl -4-[ (4-äthoxycarbonyl -2-thiazolyl) amino ]phenol

2,60 g 3,5 Di-tert-butyl -4-hydroxyphenylthioharnstoff und 2,01 g Äthylbrompyruvat wurden in 100 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wurde während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von Wasser wurde das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und danach mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, danach über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung des Rohproduktes mittels Säulenchromatographie (Silicagel; Chloroform/Äthylacetat = 15:1) ergab 1,80 g der gewünschten Verbindung.

Einige physikalische Eigenschaften der erhaltenen Verbindung sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Beispiele 16 bis 23 Die in Tabelle 2 für Beispiele 16 bis 23 aufgeführten Verbindungen wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 15 beschrieben hergestellt.

Beispiel 24

Herstellung von 2,6-Di-tert-butyl -4-[ (4-carboxymethyl -2-thiazolyl) amino ]phenol

0,80 g 2,6-Di-tert-butyl -4-[(4-äthoxycarbonylmethyl -2-thiazolyl)amino]phenol (hergestellt nach Beispiel 17) wurden in 30 ml Äthanol gelöst, mit einer Lösung von 2 g Natriumhydrosulfit in 20 ml Wasser und danach mit 15 ml einer wässrigen 2n Natriumhydroxydlösung versetzt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur während 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und nach Zugabe von 15 ml 2n Salzsäure und weitere Zugabe von 3 ml Essigsäure mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die so erhaltenen farblosen Kristalle wurden mit Diäthyläther gewaschen und ergaben 0,50 g der gewünschten Verbindung.

Beispiel 25

Herstellung von 2,6-Di-tert-butyl -4[ (4-hydroxymethyl -2-thiazolyl) amino Jphenol-dihydrochlorid

1,37 g Lithiumaluminiumhydrid wurden in 121 ml Diäthyläther suspendiert. Zu dieser Suspension wurden unter Eiskühlung und Rühren 45 ml einer Lösung von 1,80 g 2,6-Di-tert-butyl -4-[(4-äthoxycarbonyl -2-thiazolyl)amino] phenol, hergestellt nach Beispiel 15, in Tetrahydrofuran zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 1,5 Stunden weiter gerührt. Dann wurden unter Kühlen in einem Eisbad Wasser und danach Magnesiumsulfat zugesetzt und die erhaltene Mischung während 15 Minuten gerührt. Der unlösliche Anteil wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel (Mallinckrodt) Chloroform/ Äthylacetat = 30:1) gereinigt und danach mit 4n Salzsäurelösung in Äthylacetat behandelt, wobei 1,00 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden.

Beispiele 26-28 Die in Tabelle 2 für Beispiele 26 bis 28 angegebenen Verbindungen wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 25 beschrieben hergestellt.

Beispiel 29

Herstellung von 4-(2-Thiazolylamino) -2,3,6-trimethylphenol

3,24 ml Pyridin wurden in 120 ml Dichloräthan gelöst, worauf 1,10 ml Titantetrachlorid zugesetzt wurden. Die Mischung wurde während 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Danach wurden 3,00 g 2,3,5-Trimethyl-l,4-benzochinon und 2,00 g 2-Aminothiazol zugegeben und die resultierende Mischung während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch ein «Celit»-Filterkissen filtriert, worauf der unlösliche Anteil mit Chloroform gewaschen wurde. Das Filtrat wurde eingeengt und das erhaltene Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (Silicagel; Diäthyläther/Hexan = 1:19 bis 1:4) gereinigt, wobei 0,70 g 4-(2-Thiazolylimino) -2,3,6-trime-thylphenol als blassroter Feststoff mit einem Schmelzpunkt bei 95 bis 96 °C erhalten wurde.

0,60 g 4-(2-Thiazolylimino) -2,3,6-trimethylphenol wurden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 7,6 g Natriumhydrosulfit in 29 ml Wasser zugesetzt. Die Mischung wurde während 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und danach mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Kristallisation des Rohproduktes aus Acetonitril ergab 0,56 g der gewünschten Verbindung in Form farbloser Kristalle.

Einige physikalische Eigenschaften der erhaltenen Verbindung sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Beispiel 30

Herstellung von 2-Tert-butyl -4-(2-thiazolylamino) -5,6,7,8-tetrahydronaphthol

3,71 ml Pyridin wurden in 137 ml Dichloräthan gelöst.

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worauf 1,26 ml Titantetrachlorid zugesetzt wurden. Die Mischung wurde während 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Danach wurden 5,00 g 2-Tert-butyl -5,6,7,8-tetrahydro -1,4-naphthochinon und 2,29 g 2-Aminothiazol zugegeben und die Mischung während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch ein «Celite»-Filterkissen filtriert. Der unlösliche Anteil wurde mit Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und das so erhaltene Rohprodukt in 49 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung wurden 38,9 g Natriumhydrosulfit in 145 ml Wasser zugesetzt. Die Mischung wurde während 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und danach mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel; Diäthyläther/Hexan = 2:3) gereinigt und mit Isopropyläther gewaschen. Man erhielt 0,86 g der gewünschten Verbindung als farblosen Feststoff.

Beispiele 31-34 Die Verbindungen der Beispiele 31 bis 34 wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 30 beschrieben hergestellt. Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Beispiel 35

Herstellung von 2,6-Di-tert-butyl -4-[ (4-carbazoyl -2-thiazo-lylj amino ]phenol

1,00 g 2,6-Di-tert-butyl -4-[(4-äthoxycarbonyl -2-thiazo-lyl)amino]phenol, hergestellt nach Beispiel 15, und 15 ml 90%iges Hydrazinhydrat wurden in 15 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wurde während 10 Minuten auf 100 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und der ausgeschiedene Feststoff durch Filtrieren gesammelt und getrocknet. Durch Umkristallisieren des so erhaltenen Rohproduktes aus Äthanol wurden 0,80 g der gewünschten Verbindung in Form farbloser Kristalle erhalten.

Einige physikalische Eigenschaften der Verbindung sind in Tabelle 3 dargestellt.

Beispiel 36

Herstellung von 3-[2-(4-Hydroxy -3,5-di-tert-butylphenylami-no) -4-thiazolyl] -2-acrylsäurehydrochlorid

Eine Mischung von 1,0 g Methyl-3-[2-(4 -hydroxy -3,5-di-tert-butylphenylamino) -4-thiazolyl] -2-acrylat, hergestellt nach Beispiel 34, 2,8 ml 36%ige Salzsäure und 5,6 ml Essigsäure wurden während 17,5 Stunden auf 50 °C erwärmt, worauf das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel; Chloroform -> Chloroform/Methanol = 19:1) gereinigt. Der so erhaltene blassrote Feststoff wurde in 40 ml Acetonitril suspendiert. Dann wurden 1,3 ml 4n Salzsäurelösung in Äthylacetat zugegeben und der feste Niederschlag durch Filtrieren gesammelt. Auf diese Weise wurden 0,85 g der gewünschten Verbindung als farbloser Feststoff erhalten.

Einige physikalische Eigenschaften der Verbindung sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Beispiel 37

Herstellung von 2,6-Di-tert-butyl -4-(2-thiazolyloxy)phenol-hydrochlorid.

1,00 g 0-(3,5-Di-tert-butyl -4-hydroxyphenyl)thiocarb-amat, 0,66 g Chloracetaldehyd-diäthylacetal und 0,03 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurden in 6 ml Essigsäure gelöst, worauf die Lösung während einer Stunde auf 95 °C erwärmt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonat-5 lösung und danach mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde in 10 ml Diäthyläther gelöst, worauf die Lösung mit 1,1 ml 4n Salzsäurelösung in Äthylacetat versetzt wurde. Der feste Nieder-10 schlag wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet und ergab 0,80 g der gewünschten Verbindung als farblosen Feststoff.

Einige physikalische Eigenschaften (Schmelzpunkt und 15 'H-NMR-Daten) der erhaltenen Verbindung sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Beispiel 38

Herstellung von 2,6-Di-tert-butyl -4-[ (4-methyl -2-thiazo-20 lyl)oxy]phenol

1,5 g 0-(3,5-Di-tert-butyI -4-hydroxyphenyl)thiocarbamat und 1,3 g Chloraceton wurden in 60 ml Essigsäure gelöst. Die erhaltene Lösung wurde während 15 Stunden auf 90 bis 100 °C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser ge-25 gössen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und danach mit gesättigter wässriger Natriumchlo-ridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulen-30 Chromatographie (Silicagel; Diäthyläther/Hexan = 1:4) gereinigt und ergab 1,0 g der gewünschten Verbindung als farblosen Feststoff.

Einige physikalische Eigenschaften der erhaltenen Verbindung sind in Tabelle 4 aufgeführt.

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Beispiele 39 bis 50 Die gewünschten Verbindungen wurden ausgehend von 0-(3,5-Di-tert-butyl -4-hydroxyphenyl)thiocarbamat, 3,5-Di-tert-butyl -4-hydroxyphenyldithiocarbamat oder 3,5-Di-tert-40 butyl -4-hydroxyphenylthioacetamid einerseits und den entsprechenden Halogenacetal- oder Halogencarbonylderivaten andererseits hergestellt, wobei die in den Beispielen 37 oder 38 beschriebene Arbeitsweise angewendet wurde.

45 Einige physikalische Eigenschaften einer jeden der erhaltenen Verbindungen sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Beispiel 51

Herstellung von 2,6-Di-tert-butyl -4-[(-4-carboxymethyl -2-50 thiazolyl) oxy]phenol

0,04 g 2,6-Di-tert-butyl -4-[(4-äthoxycarbonylmethyl -2-thiazolyl)oxy]phenol, hergestellt nach Beispiel 41, wurden in . 15 ml Äthanol gelöst, bei Raumtemperatur mit 8 ml einer wässrigen 2n Natriumhydroxydlösung versetzt und das er-55 haltene Gemisch während einer Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und nach Ansäuren mit 36%iger Salzsäure bis zum Kongorotumschlag mit Dichloräthan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über 60 Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit Diäthyläther/Hexan (1:10) gewaschen und lieferte 0,30 g der gewünschten Verbindung als farblosen Feststoff.

Einige physikalische Eigenschaften der erhaltenen Ver-65 bindung sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Beispiele 52 und 53 Die gewünschten Verbindungen wurden, ausgehend von

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den in den Beispielen 48 bzw. 50 erhaltenen Verbindungen, unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 51 hergestellt.

Einige physikalische Eigenschaften der erhaltenen Verbindungen sind in Tabelle 4 aufgeführt. 5

Beispiel 54

Herstellung von 2,6-Di-tert-butyl -4-[ (4-hydroxymethyl -2-thiazolyl) oxy ]phenol

0,40 g Lithiumaluminiumhydrid wurden in 100 ml Di- 10 äthyläther suspendiert. Zu dieser Suspension wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 30 ml einer Lösung von 0,80 g 2,6-Di-tert-butyl -4-[(4-äthoxycarbonyl -2-thiazolyl)-oxy]-phenol, hergestellt nach Beispiel 40, in Tetrahydrofuran hinzugefügt und die resultierende Mischung während weiterer 4 15 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden unter Kühlen in einem Eisbad Wasser und danach Magnesiumsulfat zugesetzt und die resultierende Mischung während 15 Minuten gerührt. Der unlösliche Anteil wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus 20 Diäthyläther/Hexan umkristallisiert und ergab 0,30 g der gewünschten Verbindung in Form farbloser Kristalle.

Tabelle 1

C ( C H 3 ) 3

H O

N H

C ( C H 3 ) 3

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Beispiele 55 und 56

Die gewünschten Verbindungen wurden, ausgehend von den in Beispiel 41 bzw. Beispiel 48 erhaltenen Verbindungen, unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 54 herge- 30 stellt.

Einige physikalische Eigenschaften einer jeden der Verbindungen sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Beispiel 57 35

Herstellung von 2,6-Di-tert-butyl -4-(2-thiazolylsulfinyl)phenol

1,60 g 2,6-Di-tert-butyl -4-(2-thiazolylthio)phenol, hergestellt nach Beispiel 42, wurden in 100 ml Dichlormethan gelöst und unter Rühren und Eiskühlung mit 1,21 g 70%iger 40 m-Chlorperbenzoesäure versetzt, worauf die Mischung für weitere 30 Minuten gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und danach mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. 45 Die Reinigung des erhaltenen Rohproduktes mittels Säulenchromatographie (Silicagel; Chloroform/Äthylacetat= 35:1) ergab 1,21 g des gewünschten Produktes als farblosen Feststoff.

Einige physikalische Eigenschaften der erhaltenen Ver- 50 bindung sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Beispiel 58

Herstellung von 2,6-Di-tert-butyl -4-(2-thiazolylsulfonyl)phenol 55

0,87 g 2,6-Di-tert-butyl -4-(2-thiazolylsulfinyl)phenol, hergestellt nach Beispiel 57, wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst und unter Rühren und Eiskühlung mit 1,89 g 70%iger m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Danach wurde für weitere 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesät-60 tigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und danach mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung des erhaltenen Rohproduktes mittels Säulenchromatographie (Silicagel; Chloroform) ergab 0,50 g der gewünschten 65 Verbindung als farblosen Feststoff.

Beispiel 1

R4=H,R5=CH3 Fp 217-218 °C 'H-NMR (CDC13) : S

1.44 (s, 18H), 2,29 (d, J = 1 Hz, 3H), 6,81 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,07 (s, 2H)

Beispiel 2

R4 = R5 = H Fp 167-168 °C 'H-NMR (CDCI3) : 5

1,46 (s, 18H), 6,49 (d, J=4 Hz, 1H), 7,15 (s, 2H), 7,22 (d, J=4 Hz, 1H)

Referenzbeispiel 4 R4=(CH2)5CH3, R5=H (Dihydrochlorid)

Fp 185-188 °C (zers.)

'H-NMR (CD3-OD) : S

0,91 (fused t, 3H), 1,06-1,86 (m, 8H), 1,44 (s, 18H), 2,61 (breit t, J=7 Hz, 2H), 6,49 (t, J = 1 Hz, 1H), 7,16 (s, 2H)

Beispiel 4

R4=(CH2)nCH3, R5=H (Dihydrochlorid)

Fp 60-63 °C (zers.)

•H-NMR (CD3OD) : 5

0,88 (fused t, 3H), 1,00-1,88 (m, 20H), 1,44 (s, 18H), 2,62 (breit t, J=7 Hz, 2H), 6,51 (breit s, 1H), 7,19 (breit s, 2H)

Referenzbeispiel 5 R4=(CH2)2CH(CH3)2, R5 = H Fp 166-167 °C 'H-NMR (CDCI3) : 8

0,89 (d, J = 6 Hz, 6H), 0,95-1,83 (m, 3H), 1,43 (s, 18H), 2,53 (breit t, J=7 Hz, 2H), 6,02 (t, J=1 Hz, 1H), 7,10 (s,

2H)

Beispiel 6

R4=CH3, R5 = (CH2)4CH3 (Dihydrochlorid)

Fp >135 °C (zers.)

'H-NMR (CD3OD) : 8

0,92 (breit t, J=6 Hz, 3H), 1,16-1,88 (m, 6H), 1,44 (s, 18H), 2,20 (s, 3H), 2,62 (breit t, J = 7 Hz, 2H), 7,14 (s, 2H)

Beispiel 7

R4=C6H5, R5=(CH2),3CH3 (Dihydrochlorid)

Fp 70-75 °C 'H-NMR (CDCI3) : 8

0,87 (breit t, J = 6 Hz, 3H), 0,99-1,77 (m, 24H), 1,45 (s, 18H), 2,73 (breit t, J = 8 Hz, 2H), 7,12 (s, 2H), 7,47 (breit s, 5H)

Beispiel 8

R4=CH2SCH3, R5=H (Dihydrochlorid)

Fp 163-168 °C (zers.)

'H-NMR (CD3OD) : 8

1.45 (s, 18H), 2,09 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 6,74 (breit s, 1H), 7,20 (s, 2H)

15

669 790

Beispiel 9 R4=H, R5 = (CH2)5CH3 Fp 144-144,5 C 'H-NMR (CDClj) : 8

0,87 (breit t, J = 6 Hz, 3H), 1,07-1,87 (m, 8H), 1,45 (s, 18H), 2,63 (breit t, J = 7 Hz, 2H), 6,83 (breit s, 1H), 7,08 (s, 2H)

Beispiel 10 R4=H, R5 = (CH,)nCH3 Fp 121-121,5 C 'H-NMR (CDCI3) : 5

0,87 (breit t, J=6 Hz, 3H), 1,03-1,83 (m, 20H), 1,44 (s, 18H), 2,63 (breit t, J=7 Hz, 2H), 6,82 (breit s, 1H), 7,08 (s, 2H)

Beispiel 11

R4=R5 = CH3 Fp 234-235 ' C (zers.)

'H-NMR (CDCI3) : 5

1,44 (s, 18H), 2,13 (d, J = 1 Hz, 3H), 2,19 (d, J = 1 Hz, 3H), 7,07 (s, 2H)

Beispiel 12 R4 = CH3, R5=SCH,CH3 ' Fp 194-195 C (zers.)

'H-NMR (CDCI3) : 8

1,22 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,45 (s, 18H), 2,29 (s, 3H), 2,62 (q, J = 8 Hz, 2H), 7,09 (s, 2H)

Beispiel 13 R4 = CH,, R5 = SC6H5 Fp 227-228 C (zers.)

'H-NMR (CDCI3) : 8

1,43 (s, 18H), 2,29 (s, 3H), 7,00-7,24 (m, 7H)

Beispiel 14 R4=C6H5, R5=SC6H5 (Dihydrochlorid)

Fp 182-184 DC 'H-NMR (d6-DMSO) : 8

1,40 (s, 18H), 7,04-7,52 (m, 10H), 7,80-8,00 (m, 2H)

Tabelle 2

C ( C H 3 ) 3

Beispiel 15 R4=COOC2H5, R5 = H Fp 158,5-160,5 °C 'H-NMR (CDCI3) : 8

1,26 (t, J=7 Hz, 3H), 1,44 (s, 18H), 4,22 (q, J = 7 Hz, 2H), 7,12 (s, 2H), 7,38 (s, 1H)

Beispiel 16 R4=H,R5=COOCH3 Fp 248-248,5 °C 'H-NMR (CDCI3) : 8

1,47 (s, 18H), 3,82 (s, 3H), 7,13 (s, 2H), 7,90 (s, 1H)

Beispiel 17 R4=CH.COOG,H5, R5 = H Fp 160-161,5 C 'H-NMR (CDCI3) : 8

1,26 (t, J = 7Hz, 3H), 1,44 (s, 18H), 3,59 (d, J=1 Hz, 2H), 4,17 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,33 (t, J = 1 Hz, 1H), 7,11 (s,

2H)

Beispiel 18

r4=ch3, r5=cooc2h,

Fp 230-232 C (zers.)

'H-NMR (CD3OD+CDCI3) : 8 1,34 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,46 (s, 18H), 2,54 (s,- 3H), 4,26 (q, J=7 Hz, 2H), 7,17 (s, 2H)

Beispiel 19 R4=COOH, R5 = H (Hydrobromid)

Fp 255-256 C (zers.)

'H-NMR (d6-DMSO) : 8 1,39 (s, 18H), 7,33 (s, 2H), 7,58 (s, 1H)

Beispiel 20

R4=CON^]> , R5 = H

Fp 202-202,5 C (zers.)

'H-NMR (CDCI3) : 8

1.44 (s, 18H), 1,42-1,80 (m, 6H), 3,50-3,75 (m, 4H), 6,91 (s, 1H), 7,11 (s, 2H)

Beispiel 21 R4=CH3, R5 = CON (C2H5)o Fp 168,5-169 SC (zers.)

'H-NMR (CDCI3) : 8

1,16 (t, J=8 Hz, 6H), 1,44 (s, 18H), 2,24 (s, 3H), 3,44 (t, J = 8 Hz, 4H), 7,11 (s, 2H)

Beispiel 22

R4=CH3, R5 = COÎQ

Fp 241,5-242,5 C (zers.)

'H-NMR (d6-DMSO) : 8

1,39 (s, 18H), 1,30-1,75 (m, 6H), 2,17 (s, 3H), 3,30-3,60 (m, 4H), 7,29 (s, 2H)

Beispiel 23 R4=CH3, R5=CONHC6H5 Fp 244-245 °C (zers.)

'H-NMR (CDCI3) : 8

1.45 (s, 18H, 2,54 (s, 3H), 7,15 (s, 2H), 6,96-7,56 (m, 5H)

Beispiel 24 R4=CH2COOH,R5=H Fp 153-154 C (zers.)

'H-NMR (CD3OD+CDCI3) : 8 1,45 (s, 18H), 3,59 (breit s, 2H), 6,33 (breit s, 1H), 7,15 (s, 2H)

Beispiel 25 R4=CH2OH, R5=H (Dihydrochlorid)

Fp > 105 °C (zers.)

'H-NMR (CD3OD) : 8

1,45 (s, 18H), 4,50 (breit, s, 2H), 6,73 (breit s, 1H), 7,20 (s, 2H)

Beispiel 26 r4=H, r5=CH2OH (Dihydrochlorid)

Fp > 207 ' C (zers.)

'H-NMR (d6-DMSO) : 8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

669 790

16

1,39 (s, 18H), 4,43 (breit s, IH), 4,47 (breit s, IH), 7,16 (s, 2H), 7,24 (breit s, IH)

Beispiel 27

R4=CH2CH2OH, R5=H (Dihydrochlorid)

Fp 199-200 C (zers.)

'H-NMR (d6-DMSO) : 5

1,39 (s, 18H), 2,70 (t, J=6 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 6 Hz, 2H), 6,59 (s, IH), 7,18 (s, 2H)

Beispiel 28 R4=CH3, R5=CH2OH (Dihydrochlorid)

Fp > 105 °C (zers.)

'H-NMR (CD3OD) : 8

1,44 (s, 18H), 2,25 (breit s, 3H), 4,55 (breit s, 2H), 7,17 (s, 2H)

Tabelle 3

R '

H 0

Beispiel 29

R' = R2 = R3 = CH3, R4 = R5 = H Fp 212,5-213,5 =C 'H-NMR (dg-DMSO) : 8

2,05 (s, 3H), 2,12 (s, 6H), 6,57 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,04 (d, J = 3,6 Hz, 1H)

Beispiel 30 R' = C(CH3)3, R2R3 = (CH,)* R4=R5 = H Fp 191-192 3C 'H-NMR (CDCI3) : 8

1,41 (s, 9H), 1,73-1,88 (m, 4H), 2,58-2,67 (m, 4H), 6,47 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H)

Beispiel 31 Ri = R2 = CH(CH3),, R3 = R4=R5 = H Fp 131,5-132,5 °C 'H-NMR (CDCI3) : 8

1,27 (d, J = 6,8 Hz, 12H), 3,19 (septett, J = 6,8 Hz, 2H), 6,52 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,03 (s, 2H)

Beispiel 32 R' = R2 = C(CH3)3, R3 = R4=H, R5 = C1 Fo 198-199 "C (zers.)

'H-NMR (dg-DMSO) : 8

1.38 (s, 18H), 6,73 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,29 (s, 2H), 9,90 (s, 1H)

Beispiel 33 Ri = R2 = C(CH3)3, R3 = R4=H, R5=N02 Fp 235-237 C (zers.)

'H-NMR (d6-DMSO) : 8

1.39 (s, 18H), 7,08 (s, 1H), 7,30 (s, 2H), 8,41 (s, 1H), 11,24 (s, 1H)

Beispiel 34 R'-R2 = C(CH3)3, R3 = R5 = H R4=CH = CHCOOCH3 Fp 210-210,5 C (zers.)

'H-NMR (d6-DMSO) : 8

1,40 (s, 18H), 3,71 (s, 3H), 6,47 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,43 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,53 (s, 2H), 10,02 (s, 1H)

Beispiel 35 Ri = R2 = C(CH,)3, R3 = R5 = H R4 = CONHNH,

Fp 234-235 C (zers.)

'H-NMR (d6-DMSO) : 8

1.39 (s, 18H), 4,50 (breit s, 2H), 6,73 (s, 1H), 7,35 (s, 2H), 7,37 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,93 (s, 1H)

Beispiel 36 R'-R2 = C(CH3)3, R3 = R5=H R4=CH = CHCOOH (Hydrochlorid)

Fp 230-232 C (zers.)

'H-NMR (d6-DMSO) : 8

1.40 (s, 18H), 6,41 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,34 (d, J= 15,3 Hz, 1H), 7,52 (s, 2H), 10,08 (breit s, 1H)

Tabelle 4

ri 3

H 0

C

Beispiel 37 A = O, R6 = R7 = H (Hydrochlorid)

Fp 155-156 C (zers.)

'H-NMR (CD3OD) : 8

1,44 (s, 18H), 7,22 (s, 2H), 7,28 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J=4,4 Hz, 1H)

Beispiel 38 A = 0, R6 = CH3, R7 = H Fp 119-120 C 'H-NMR (CDC13) : 8

1,44 (s, 18H), 2,29 (d, J= 1,1 Hz, 3H), 5,16 (s, 1H), 6,28 (q, J= 1,1 Hz, 1H), 7,08 (s, 2H)

Beispiel 39 A = 0, R6 = C6H5, R7 = H Fp 148-150 C (zers.)

■H-NMR (CDC13) : 8

1,46 (s, 18H), 5,18 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,17 (s, 2H), 7,23-7,51 (m, 3H), 7,75-7,91 (m, 2H)

Beispiel 40 A=0, R6=COOC,H5, R7=H Fp 110-111 C 'H-NMR (CDC13) : 8

1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,44 (s, 18H), 4,38 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,21 (s, 1H), 7,09 (s, 2H), 7,63 (s, 1H)

Beispiel 41 A = 0, R6 = CH,COOC\H,, R7=H Fp 104-104,5 C 'H-NMR (CDC1,) : 8

1,28 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,43 (s, 18H), 3,65 (s, 2H), 4,19 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 5,17 (s, 1H), 6,59 (breit s, 1H), 7,09 (s. 2H)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

17

669 790

Beispiel 42

A=S, R6=R7=H Fp 138,5-139,5 C 'H-NMR (CDC13) : 5

1,44 (s, 18H), 5,48 (s, 1H), 7,06 (d, J=3,5 Hz, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,59 (d, J=3,5 Hz, 1H)

Beispiel 43 A = S,R6 = CH3, R7 = H Fp 118-120 °C 'H-NMR (CDC13) : §

1.43 (s, 18H), 2,37 (d, J=0,9 Hz, 3H), 5,44 (s, 1H), 6,61 (fused d, J=0,9 Hz, 1H), 7,43 (s, 2H)

Beispiel 44 A = S,R6 = C(CH3)3, R7 = H Fp 139,5-140,5 °C ■H-NMR (CDC13) : 5

1,32 (s, 9H), 1,44 (s, 18H), 5,44 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,48 (s, 2H)

Beispiel 45

A=S, R6=H, R7=(CH2)SCH3 (Hydrochlorid) Fp 85-89,5 °C (zers.)

'H-NMR (CD3OD) : 5

0,88 (breit t, J=7,0 Hz, 3H), 1,08-1,88 (m, 8H), 1,45 (s, 18H), 2,79 (breit t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,53 (s, 2H), 7,79 (breit s, 1H)

Beispiel 46

A=S, R6=R7=CH3 Fp 151-152°C 'H-NMR (CDC13) : S

1.44 (s, 18H), 2,22 (fused d, J = 0,7 Hz, 3H), 2,26 (fused d, J=0,7 Hz, 3H), 5,43 (s, 1H), 7,45 (s, 2H)

Beispiel 47 A = S,R6 = C6H5,R7 = H Fp 163-164,5 °C 'H-NMR (CDCI3) : 5

1.45 (s, 18H), 5,47 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,12-7,52 (m, 3H), 7,49 (s, 2H), 7,72-7,88 (m, 2H)

Beispiel 48 A=S, R6=COOC2H5, R7=H Fp 105-108 °C 'H-NMR (CDC13) : Ô

1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,45 (s, 18H), 4,40 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,53 (s, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,90 (s, 1H)

Beispiel 49 A=CH2,R6=CH3,R7=H Fp 97,5-98 °C •H-NMR (CDC13) : 6

1,43 (s, 18H), 2,42 (d, J = 1 Hz, 3H), 4,19 (s, 2H), 5,12 (s, 1H), 6,69 (fused d, J = 1 Hz, 1H), 7,10 (s, 2H)

Beispiel 50 A=CH2, R6=CH,COOC2H5, R7=H Fp 87-88 °C 'H-NMR (CDC13) : 6

1,27 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,43 (s, 18H), 3,79 (d, J = 1 Hz, 2H), 4,18 (q, J = 8 Hz, 2H), 4,20 (s, 2H), 5,13 (s, 1H), 7,01 (t, J=1 Hz, 1H), 7,09 (s, 2H)

Beispiel 51

A=0, R6=CH2COOH, R7=H Fp 176,5-177 °C (Zers.)

'H-NMR (CDCI3) : 5

1,43 (s, 18H), 3,70 (s, 2H), 5,21 (breit s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,72 (breit s, 1H), 7,08 (s, 2H)

Beispiel 52 A=S, R6=COOH, R7=H Fp 215-217 °C

'H-NMR (CDC13+CD30D) : 5 1,46 (s, 18H), 7,48 (s, 2H), 7,94 (s, 1H)

Beispiel 53 A=CH2, R6 = CH2COOH, R7 = H Fp 153-155 °C(zers.)

•H-NMR (CDC13) : 5

1.43 (s, 18H), 3,84 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,08 (s, 2H)

Beispiel 54 A=0, R6=CH2OH, R7=H Fp 156-158 °C ■H-NMR (CDClj) : 5

1.44 (s, 18H), 4,57 (s, 2H), 5,18 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 7,08 (s, 2H)

Beispiel 55

A=0, R6 = CH2CH2OH, R7=H Fp 163-164 °C •H-NMR (CDC13) : 8

1,44 (s, 18H), 2,73-3,01 (m, 2H), 3,77-4,01 (m, 2H), 5,18 (s, 1H), 6,40 (breit s, 1H), 7,09 (s, 2H)

Beispiel 56 A=S, R6=CH2OH,R7=H Fp 206-208 °C

•H-NMR (CDCl3+CD3OD) : 5

1.44 (s, 18H), 4,63 (d, J=0,9 Hz, 2H), 7,03 (t, J=0,9 Hz, 1H), 7,45 (s, 2H)

Beispiel 57

A=SO, R6 = R7 = H Fp 111,5-113,5 °C •H-NMR (CDC13) : 5

1,42 (s, 18H), 5,62 (s, 1H), 7,54 (d, J = 3,l Hz, 1H), 7,55 (s,2H), 7,83 (d, J=3,l Hz, 1H)

Beispiel 58

A=S02,R6=R7=H Fp 173-176 °C •H-NMR (CDC13) : 5

1.45 (s, 18H), 5,84 (s, 1H), 7,58 (d, J=3,l Hz, 1H), 7,85 (s, 2H), 7,90 (d, J = 3,1 Hz, 1H)

Im folgenden werden einige Beispiele von Dosierungsformen gegeben, in welchen die erfindungsgemässen Thiazolderivate eingesetzt werden. Danach wird eine pharmakologische Untersuchung, welche mit den erfindungsgemässen Verbindungen durchgeführt worden ist, in Form eines Beispiels beschrieben.

Dosierungsbeispiel 1 Verbindung, erhalten nach Beispiel 2 200 mg

Glucose 250 mg

Destilliertes Wasser für Injektionen q.s.

Total 5 ml

Die erfindungsgemässe Verbindung, wie sie nach Beispiel 2 erhalten wurde, und Glucose wurden in destilliertem Wasser für Injektionen gelöst. Die Lösung wurde auf 5 ml-Am-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

669 790

18

pullen verteilt und nach Begasen mit Stickstoff hitzesterilisiert. Auf diese Weise wurde eine injizierbare Zubereitung entsprechend der oben angegebenen Zusammensetzung erhalten.

Dosierungsbeispiel 2

Verbindung, erhalten nach Beispiel 40 100 g Kristalline Cellulose («AVICEL» PH 101;

Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) 40 g

Maisstärke 30 g

Magnesiumstearat 2_g

Total 172 g

Hydroxypropylmethylcellulose («TC-5»

Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 10 g

Polyäthylenglykol 6000 3 g

Pigment 0,3 g

Titandioxyd 0,2 g

Wasser 86,5

Total 100 g

Die nach Beispiel 40 erhaltene Verbindung, kristalline Cellulose, Maisstärke und Magnesiumstearat wurden entsprechend der oben angegebenen Zusammensetzung eingewogen, vermischt, und zü Tabletten geformt, wobei ein zuk-kerbeschichteter Stempel mit einem Radius von 10 mm verwendet wurde. Die erhaltenen Tabletten wurden mit einem Filmüberzug versehen, wobei ein Überzugsmaterial der oben angegebenen Zusammensetzung nämlich «TC-5», Polyäthylenglykol 6000, Pigment, Titandioxyd und Wasser verwendet wurden, um Filmtabletten zu ergeben.

Dosierungsbeispiel 3

Verbindung, erhalten nach Beispiel 25 2 g gereinigtes Lanolin 5 g weisses Bienenwachs 5 g weisse Vaseline 88 g

Total 100 g

Entsprechend der oben angegebenen Rezeptur wurde eine Salbe hergestellt, indem weisses Bienenwachs durch Erwärmen verflüssigt wurde, worauf die nach Beispiel 25 erhaltene Verbindung, gereinigtes Lanolin und weisse Vaseline zu dem verflüssigten Bienenwachs zugegeben wurden. Die Mischung wurde erwärmt, bis sie flüssig wurde, und danach gerührt, bis sich die Mischung zu verfestigen begann.

Pharmakologisches Testbeispiel 1 «Test zur Bestimmung der Angiogenese hemmenden Aktivität» (1) Herstellung von fötalen Rinderherzendotelzellen ( FBHE-Zellen )

Zur Verwendung bei diesem Test wurden von ATCC besorgte FBHE-Zellen durch Kultivieren in einem Medium, welches durch Zugabe von 20 ng/ml eines Fibroblast-Wachs-tumsfaktors (FGF; Collaborative Research) zu Dulbecco's modifizierten Eagle's Medium (DME; Nissui Seiyaku) und Auffüllen mit 10%igem fötalem Rinderserum (FBS) hergestellt worden war, am Leben erhalten.

Ab zwei Tagen vor Beginn des Versuches wurde die Zugabe von FGF weggelassen und die FBHE-Zellen in DME, dem nur 10%iges FBS zugesetzt war, kultiviert. Bei Beginn des Experimentes wurde das Kulturmedium entfernt und an dessen Stelle phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS(_)); Nissui Seiyaku) zugegeben und die Zellen leicht abgespült.

Dann wurde das PBS(-) entfernt und eine ausreichende Menge einer 0,l%igen EDTA-/0,2%igen Trypsinlösung zugegeben und nach leichtem Spülen entfernt, worauf die Zellen abgestreift wurden. Nach Zugabe von mit 10%igem FBS 5 versetztem DME und genügendem Pipettieren wurden die abgestreiften Zellen in ein Zentrifugenröhrchen überführt und zum Waschen zentrifugiert (1000 Upm, 5 Minuten).

Die Anzahl der lebensfähigen Zellen wurde unter Ver-10 wendung eines Hämozytometers bestimmt, wobei die Zahl der mit Trypanblau angefärbten toten Zellen substrahiert wurde. Die Zellkonzentration wurde auf 3 x 103 Zellen/Vertiefung unter Verwendung von DME mit einem Zusatz von 10%igem FBS eingestellt. Auf diese Weise wurde eine Zell-15 suspension hergestellt.

(2) Herstellung der Testsubstanzen

Da die untersuchten Verbindungen alle in Wasser schwer löslich waren, wurden sie in Dimethylsulfoxyd (DMSO) ge-20 löst und diese Lösungen dann mit DME, dem 10%iges FBS zugesetzt war, verdünnt, um eine DMSO-Endkonzentration von 0,05% zu erhalten.

Um die erforderlichen Konzentrationeri der Testsubstanzen zu erhalten, wurden doppelte Reihenverdünnungen, aus-25 gehend von 10 ng/ml, durchgeführt.

(3) Arbeitsweise für das Experiment

Es wurde nach der folgenden Arbeitsweise vorgegangen. Dabei wurde zu jeder Vertiefung einer Tüpfelplatte mit 96 3o Vertiefungen (Multiplates von Corning) je 50 jj.1 DME mit einem Gehalt von 10% FBS hinzugefügt. Dann wurden 50 Hl einer jeden Testsubstanzverdünnung, wobei die höchste Endkonzentration 10 ng/ml betrug, zu der Vertiefung für die höchste Konzentration zugegeben und dann eine Reihenver-35 dünnung auf jeder Platte ausgeführt. Ausserdem wurden 50 (il FGF (5 ng/ml als Maximum) zu jeder Vertiefung hinzugefügt, worauf zuletzt 100 jal der Zellsuspension zugesetzt wurden. Die in der oben beschriebenen Weise hergestellten Platten wurden in einem Kohlendioxydgasinkubator während 40 drei Tagen inkubiert.

Nach drei Tage dauernder Inkubation wurde Neutrahot zugegeben, sodass die Zellen den Farbstoff durch Inkubation während zwei Stunden in einem Kohlendioxydgasinkubator aufnehmen konnten. Danach wurden die Zellen zwei-45 mal mit PBS(_) oder physiologischer Kochsalzlösung gespült. Schliesslich wurden 100 (il angesäuerten Alkohols (eine 1:1 Mischung, hergestellt aus 0,1 M wässriger Mononatri-umphosphatlösung und Äthanol) zu jeder Vertiefung hinzugefügt, um den aufgenommenen Farbstoff zu lösen. Dann 50 wurde die Extinktion der resultierenden Farbstofflösung unter Verwendung eines Absorptiometers bestimmt.

(4) Ermittlung der Wirksamkeit und Bestimmung der ICS0-Werte

55 Die nach dem oben beschriebenen Verfahren (3) gemessenen Extinktionswerte für jede Verdünnung einer jeder Testsubstanz, mit Zugabe von FGF und ohne Zugabe von FGF (Normalbedingung), wurden auf einem Koordinatenpapier aufgetragen. Die für eine 50%ige Hemmung der Prolifera-60 tion von kultivierten FBHE-Zellen erforderliche Konzentration der Testsubstanz wurde anhand der erhaltenen graphischen Darstellung bestimmt und als IC50-Wert ausgedrückt.

Die so erhaltenen Ergebnisse sind nachfolgend in Tabelle 5 aufgeführt.

19

669 790

IC« (Hg/ml) FGF -/ FGF- FGF+ FGF+

Verhältnis

Verbindung erhalten nach Beispiel 2

10,7

0,89

12,0

Verbindung erhalten nach Beispiel 40

5,72

0,74

7,7

Verbindung erhalten nach Beispiel 25

5,76

0,92

6,3

Verbindung erhalten nach Beispiel 18

11,92

1,92

6,2

Verbindung erhalten nach Beispiel 35

3,66

0,61

6,0

Verbindung erhalten nach Beispiel 42

8,71

1,85

4,7

Verbindung erhalten nach Beispiel 12

6,53

1,55

4,2

Verbindung erhalten nach Beispiel 6

9,21

2,18

4,2

Verbindung erhalten nach Beispiel 11

25,94

6,14

4,2

Tabelle 5 Testsubstanz

C

Claims

669 790

?

PATENTANSPRÜCHE 1. Thiazolderivat der allgemeinen Formel entspricht, worin R1, R2, R3, R4 und R5 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, ausgenommen die Fälle, worin R3 ein Wasserstoffatom, R4 eine CI-C6-Alkyl- oder eine Phenylgruppe und R5 ein Wasserstoffatom bedeuten.
2. Verbindung und deren Salze nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel
3

669 790

worin R4 und R5 die im Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben, einer Kondensationsreaktion unterwirft und die resultierende Verbindung der allgemeinen Formel 4

gruppe, R9 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Q-Qo-Alkyl-, Phenyl-, Phenylthio-, Q-Q-Alkylthio-. (3) Q-Q-Alkylthio-Q-Q-alkyl-, Nitro-, Carboxy-Q-Q-al-kenyl-, Carbazoyl-, Carboxyl-, Piperidinocarbonyl-, N,N-5 Di(Q-Q-aikyl)aminocarbonyl-, N-Phenylaminocarbonyl-, Carboxy-Q-Q-alkyl- oder Hydroxy-Q-Q-alkylgruppe und n 0 oder 1 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel lAa worin R1, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, reduziert.

3. Verbindung und deren Salze nach Anspruch 2, wobei die Verbindung der Formel c(ch3)3

c(ch3)3

und 2,6-Di-tert-butyl -4-[(4,5-dimethyl -2-thiazolyl)amino] phenol bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
\ 4- /

' o

25

N

ho/ vv

^(e)ncoorc r7

(IBa)

worin R1, R2, R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen 40 haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IBe

45

HO-

worin R1, R2, A' E und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, und R7 die im Anspruch 5 und R8 die im Anspruch 10 angegebenen Bedeutungen haben, einer Hydrolysereaktion unterwirft.

4

r"1

ho

'/ \\ w

R

n-

•a ' -cnh-

m, ho M \k-/

(e)ncoor 7

4. Verbindung und deren Salze nach Anspruch 3, wobei die Verbindung aus der aus 2,6-Di-tert-butyl -4-[ (2-thiazol-yl)amino]phenol, 2,6-Di-tert-butyl -4-[(4 -hydroxymethyl -2-thiazolyl)amino]phenol, 2,6-Di-tert-butyl -4-[(4-methyl -5-äthoxycarbonyl -2-thiazolyl)amino]phenol, 2,6-Di-tert-butyl -4-[(4-carbazoyl -2-thiazolyl)amino]phenol, 2,6-Di-tert-butyl -4-[(4-methyl -5-äthylthio -2-thiazolyl)amino]phenol, 2,6-Di-tert-butyl -4-[(4-pentyl -5-methyl -2-thiazolyl)amino]phenol

65

worin R1, R2 und R3 die im Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben, und eine Verbindung der allgemeinen Formel 3
(5)

R1

40

worin R1, R2 und R3 die im Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben und eine Verbindung der allgemeinen For- 45 mei 6

)nCOOR

5. Verbindung und deren Salze nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und je eine Q-Q-Alkylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Q-Q-Alkylgruppe, wobei R2 und R3 zusammen eine -(CH2)4-Gruppe bilden können, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und je ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C1-C2o-Alkyl-, Phenyl-, Phenylthio-, Q-Q-Alkyl-thio- oder Q-Q-Alkylthio-Q-Q-alkyl-, Nitro-, Q-Q-Alkoxycarbonyl-Q-Q-alkenyl-, Carboxy-C2-Q-alkenyl-, Carbazoyl-, Carboxyl-, Carboxy-Q-Q-alkyl-, Q-Q-Alk-oxycarbonyl-C[-Q-alkyl-, Q-Q-Alkoxycarbonyl-, Piperi-dinocarbonyl-, N,N-Di(Q-Q-alkyl)-aminocarbonyl-, N-Phenylaminocarbonyl- oder Hydroxy-Q-Q-alkylgruppe, und A eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder C1-C6-Alkylengruppe bedeuten, ausgenommen die Fälle, worin R3 ein Wasserstoffatom, R4 eine Ci-C6-Alkyl- oder eine Phenylgruppe, R5 ein Wasserstoffatom und A eine Iminogruppe darstellen, und deren Salze,
(6)

50

worin R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, X ein Halogenatom und B eine Carbonylgruppe, welche gegebenenfalls geschützt sein kann, bedeuten, einer Kondensationsreaktion unterwirft. 55

6. Verbindung und deren Salze nach Anspruch 5, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel

20

25

30

c(ch3)3

S-^^R7 '

c(ch3)3

entspricht, worin R6' ein Wasserstoffatom oder eine Q-Q-35 Alkoxycarbonylgruppe, R7' ein Wasserstoffatom und A" ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten.
7. Verbindung und deren Salze nach Anspruch 6, wobei die Verbindung aus der aus 2,6-Di-tert-butyl -4-[(4-äthoxy-carbonyl -2-thiazolyl)oxy]phenol und 2,6-Di-tert-butyl -4-[(2-thiazolyl)thio]phenol bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
8. Verfahren zur Herstellung von Thiazolderivaten der allgemeinen Formel 1A

40

45

50

ko-y xVnh

(1A)

worin R1, R2, R3, R4 und R5 die im Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 55 Verbindung der allgemeinen Formel 2

entspricht, worin R4' ein Wasserstoffatom oder eine Hydro-xy-Q-Q-alkyl-, Q-C6-Alkyl- oder Carbazoyîgruppe und R5' ein Wasserstoffatom oder eine Q-Q-Alkoxycarbonyl-, Q-Q-Alkylthio- oder Q-Q-Alkylgruppe bedeuten.
9. Verfahren zur Herstellung von Thiazolderivaten der allgemeinen Formel 1A

20

(lAa)

worin R1, R2, R3, R9, E und n die oben angegebene Bedeutung haben und R8 eine Q-Q-Alkylgruppe darstellt, einer Hydrolysereaktion unterwirft.
10

•r

(lBc)

r4

worin R!, R2 und A' die oben angegebenen Bedeutungen haben, und eine Verbindung der allgemeinen Formel 8

X

I

R7-CH-B-R6 (8)

worin R6, R7 die oben angegebenen Bedeutungen und B und X die im Anspruch 9 angegebenen Bedeutungen haben, einer Kondensationsreaktion unterwirft.

10. Verfahren zur Herstellung von Thiazolderivaten der allgemeinen Formel lAb

(lAb)

worin R1, R2 und R3 die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben, E eine Q-Q-Alkylen- oder Q-Q-Alkenylen-

worin R1, R2, R3, E und n die oben angegebene Bedeutung haben, R10 ein Wasserstoffatom oder eine Q-Q-Alkylgruppe und Rn ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Q-Qo-Alkyl-, Phenyl-, Phenylthio-, Q-Q Alkylthio-, Q-Q Alkylthio-Q-Q-alkyl-, Nitro-, Cj-Q-Alkoxycarbo-nyl-Q-Q-alkyl-, Carboxyl-, Carboxy-Ci-C6-alkyl- oder Hydroxy-Q-Q-alkylgruppe bedeuten, einer Reduktionsreaktion unterwirft.

10

(lAc)

R-

X

I

R5-C H-B-R4

10

entspricht, worin R' und R2 die im Anspruch 1 angegebenen 15 Bedeutungen haben, A' gleich der Gruppe A ist, vorausgesetzt, dass A' eine andere Bedeutung als die einer Iminogruppe hat, und R6 und R7 gleich oder verschieden sind und je ein Wasserstoffatom oder eine Q-Q-Alkyl-, Phenyl-, Carboxyl-, Carboxy-Q-Q-alkyl, Q-Q-Alkoxycarbonyl- Q-Q-alkyl-, Q-Q-Alkoxycarbonyl- oder Hydroxy-Q-Q-alkylgruppe bedeuten.
11. Verfahren zur Herstellung von Thiazolderivaten der allgemeinen Formel lAd

25

(1A)

HO

/Hvsh JU

(E)nCH2OH

30 R<

R-

(lAd)

worin R1, R', R3, R4 und R5 die im Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 5

worin R1, R2, R3, E und n die im Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben und R12 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, oder eine Q-Qo-Alkyl-, Phenyl-, Phenylthio-, Q-Q 3S Alkylthio-, Q-Q Alkylthio-Q-Q-alkyl-, Nitro- oder Hydroxy-Q-Q-alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel lAc

NKCNH-
12. Verfahren zur Herstellung von Thiazolderivaten der allgemeinen Formel 1B

/Rc

S "^-R7

(1B)

worin R1, R2, R6, R7 und A' die im Anspruch 5 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 7

669 790
13. Verfahren zur Herstellung von Thiazolderivaten der allgemeinen Formel IBb worin R1, R2, A' die im Anspruch 5 und E und n die im Anspruch 10 angegebenen Bedeutungen haben und R13 ein Wasserstoffatom oder eine Q-Q-Alkyl-, Phenyl-, Carboxy-Q-Qalkyl-, Carboxyl- oder Hydroxy-Q-Q-alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IBa io worin R', R2, A', E und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, und R7 die im Anspruch 5 und R10 die im Anspruch 11 angegebenen Bedeutungen haben, einer Reduktionsreaktion unterwirft.
14. Verfahren zur Herstellung von Thiazolderivaten der allgemeinen Formel lBd

50

(IBe)

R

n-

ko/VA.

(e)nch2oh worin R1, R2, R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben, einer Oxydationsreaktion unterwirft.
15

R1 /R

"hoÄ-SOAJC.7

15. Verfahren zur Herstellung von Thiazolderivaten der allgemeinen Formel lBf

(IBf)

worin R1, R2, R6 und R7 die im Anspruch 5 angegebenen Bedeutungen haben, oder der allgemeinen Formel lBg
16. Verfahren zur Herstellung von Thiazolderivaten der 55 allgemeinen Formel lBg

(lBd)

R

%o-f\so,

S^^R7

(lBg)

worin R1, R2, A' die im Anspruch 5 und E und n die im Anspruch 10 angegebenen Bedeutungen haben und R14 ein Wasserstoffatom oder eine Q-Q-Alkyl-, Phenyl- oder Hydroxy-Q-Q-alkylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IBe

R

65

worin R1, R2, R6 und R7 die im Anspruch 5 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IBf

so worin R1, R2, R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben, einer Oxydationsreaktion unterwirft.
17. Pharmazeutische Zubereitung, welche eine wirksame Menge eines Thiazolderivates der allgemeinen Formel worin R1, R2, R3, R4, R5 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, und/oder ein Salz davon enthält.
18. Pharmakologische Zubereitung nach Anspruch 17 in Form eines Mittels zur Hemmung der Gefässbildung.