WO1988000944A1

WO1988000944A1 - Thiazole derivatives

Info

Publication number: WO1988000944A1
Application number: PCT/JP1987/000166
Authority: WO
Inventors: Kenichi Kanai; Kiyoto Goto; Kinji Hashimoto; Yoshiaki Tsuda
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.
Priority date: 1986-08-04
Filing date: 1987-03-17
Publication date: 1988-02-11
Also published as: US5104889A; EP0275312A4; DE3790438T1; GB8807032D0; CH669790A5; JPH0662413B1; EP0275312A1; JPS6339868A; GB2203146B; GB2203146A

Description

明細書

発明の名称チアゾール誘導体

技術分野

本発明は、薬理作用を有する新規なチアゾール誘導体及びその塩に関する。

背景技術

本発明のチアゾール誘導体及びその塩は、文献未載の新規化合物である。

米国特許第 3 Ί 92225号、同第 3201 409号周第 3299087号、同第 3467666号、仏国特言年公圑笛 1 Π ヮ 4 3 3 S 7¾び^ ΨΜ !JS，許閻笛 .

2021 57号には、本発明のチアゾール誘導傳にいくぶん関連する化合物として、各種の 2—置換アミノチアゾ一ル類が記載されている。しかしながら之等の文献には、本発明のチアゾール誘導体については記載はなく、また本発明のチアゾール誘導体の有する後記する血管新生阻害作用を、之等文献に記載の化合物が有することについてもまったく開示はない。

本発明は、後記するように洒值ある薬理作用、殊に血管新生阻害作用を有する新規なチアゾール誘導体及びその塩を提供することを目的とする。

発明の開示

本発明によれば、下記一般式（ 1 ) で表わされる化合物及びその塩が提供される

-

R R

〔式中 R ¹ 及び R² は同一又は相異なって C i 〜C_S ァ

ルキル基を示し、 R³ は水素原子又は〜Cs アクレ

キル基を示す。また R² 及ひ' R³ は互いに結合して

一（ C H₂ ) 基を形成してもよい

R、 ⁴ 7¾ f R、 5 は，，（HI—乂¹ は桕 |u里、なつ丁、 ⁷ k、表、、 Γ. 〜

C₂ 0 アルキル基、フエニル基、フエ二ルチオ基、

〇 τ 〜Cs アルキルチ才基、 Ci 〜 Cs アルキルチ才

- Ci 〜 C_S アルキル基、ハロゲン原子、二卜口基、

C 1 〜 C S アルコキシ一力ルボ二ルー C ₂ 〜 C _S ァル

ケニル基、カルボキシー C 2 〜Cs アルケニ/レ基、力

ルバゾィル基、カルボキシル基、カルボキシー Ci 〜

C 8 ァレキル簦、 C \ 〜（：■ s アルコキシ一力ボ二ル

- C 1 〜Gs アルキル基、 C i 〜Cs アルコキシ一力

ルポ二ル基、ピぺリジノ力ルボ二ル基、 , vj—ジ

( C 1 〜 G s ァルキル'、ァミノ力ルポニル基、 N -フ

ェ二ルアミノカルボニル基又はヒドロキシー C 1 〜

Cs アルキル基を示す。 Aはィミノ基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基スルホニル基又は〜 C _S アルキレン基を示す。但し R ³ が水素原子、が〜〇s アルキル基又はフ I二ル基及び R ⁵ が水素原子で且つ Aがイミノ基の場合を除く。〕

本明細書における各基は、それぞれ次の通りである。

Π e 7 ；しし « し T は /し T しプ口ピ儿ノイプロピ几ノフ、牛ソマ、チ儿ゾ t e「 tーブチル、ペンチル、へキシル基等の直鎖又は分枝鎮状の C 〗〜 C _S アルキル基-を例示できる。

C〗〜 C.2 0 アルキル基としては、上記例示の〜 C 5 ァルキル ¾の他、ヘプチル、才クチル、ノニル、デシル、ゥンデシル、ドデシル、卜リデシル、テ卜ラデシル、ペンタデシル、へキサデシル、才クタデシル、ノナ、

T っシノ其笙の 0 〜 ± /ly « 7 でま

C 1 〜 C s アルキルチ才一 C〗〜 C s アルキル基としては、メチルチオメチル、ェチルチ才メチル、 Ί 一プロピル芊才メ芊ル、イプロピル芊才チル、 Ί —プ芊 )\j チ才メチル、 2—ブチルチオメチル、 t e r t—プチルチオメチル、一ベンチルチオメチル、 1 一へキシルチオメチル、 1 一メチルチ才ェチル、 2—メチルチェェチル、？ーェチルチオェチル、 3 —メチルチオプロピル、 2— ェチルチオブヂル、 4ーメチルチオプチル、 5—メチルチ才ベンチル、 6—メチルチ才へキシル基等の直鎮又は分枝鎮状 C! 〜Cs アルキルチオ— 〜Q_S アルキル基を例示できる。

C 1 〜Cs アルキルチ才基としては、メチルチオ、ェチルチオ、 1 一プロピルチ才、イソプロピルチ才、 Ί 一プチルチォ 9ープルォ tert—プ芊ル才 - ペンチノレチ才 9 一ペン ./レ ^"才 3 —ペンレ =f "才 1 一へキシルチオ、 2—へキシルチオ、 3—へキシル 'チ才基等の直鎖又は分枝鎮扰 C 〜C_S アルキルチォ基を洌示できる _Q

ハ Π Vン ^ しては II ぱ" 、v表匿 - 煩表 I 孓臭素原子、ヨウ素原子等を例示できる。

C 1 〜Cs アルコキシ一カルボニル基、 C 1 〜G_S ァルコキシーカルボニル一 Ci 〜(： - S アルキル基及び Ci

〜Cs アルコキシ一力-ルポ二ルー C 2 〜〇S アルケニ基を構成する Ci 〜Cs アルコキシ基としては、メ卜キシ、ェ卜キシプロポシイプロポ^ tシ sec —マ卜キシ、 te-rt—プトシペン^ ¹ルォ： tシ =tシ，/レォキシ基等の直鎮又は分枝鎖状 C_t 〜Cs アルコキシ基を例示できる。

上記 Ci 〜Cs アルコキシ一カルボニル基の具体例としては、メ卜キシカルボニル、ェ卜キシ力ルポニル、 1 ーメチルェ卜キシカルボニル、プ卜キシカルボニル、 Ί 1 ージメチルェ卜キシカルボ二ル、ペンチル才キシ力ルボニル、へキシル才キシ力ルボ二ル基等を例示でき、

C I 〜〇 S アルコキシ一カルボニル一 C！〜（ S アルキル基の具体例としては、メ卜キシカルボ二ルメチル、 2. ―メ卜キシカルボ二ルェチル、 3 —メ卜キシ力'ルボ二ルプ口ピル、 Ί 一メ卜キシカルボ二ル一一メチルチル 4 ーメ卜キシカルボ二ルプチル、 5 —メ卜キシ力ルボ二ルベンチル、 6 —メ卜キシカルボ二ルへキシル、ェ卜キシカルボニルメチル、 1 ーメチルェ卜キシカルボ二ルメチル、プ卜キシカルボニルメチル、 2 — ( 1 , Ί —ジメチルェ卜キシカルボニル〉ェチル、ペンチル才キシ力ルボニルメチル、へキシル才キシカルボ二ルメチル基等を例示でき、また〇！〜 C s アルコキシ一カルボ二ルー C 2 〜 C s アルケニル基の具体例としては、 1 —メ卜キシ力ルボ二ルビニル、 2 —メ卜キシカルボ二ルビニル、

2 —ェ卜キシカルボ二ルビニル、 Ί 一（ 1 —メチルェ卜キシ力ルボニル〉ビュル、 2— ( Ί —メチルェ卜キシ力ルボニル）ビニル、 2— ( Ί —ァ卜キシ力ルボ二ル）ビニル、 2— ( Ί —へキシル才キシカルボニル〉ビニル、

3 —メ卜キシカルボニルァリル、 2 —メ卜キシカルボ二ルァリル、 Ί ーメ卜キシカルポニルァリル、 3 —ェ卜キシカルボニルァリル、 3— （ Ί ， 1 ージメチルェ卜キシカルボニル） — ーブテニル、 4— ( Ί ーァ卜キシカルポニル）一 1 —プテニル、 4 — ( つ一へキシル才キシ力ルポニル）一 1 ーァテニル、 6—メ卜キシカルボニル— 1 一へキセニル基等を例示できる。

カルボキシ一 C ! 〜 C s アルキル基としては、力ルポキシメチル、一カルボキシェチル、 2—カルボキシェチル、 1 —メチルー 1 —カルボキシェチル、 3 —カルボキシプロピル、 4 一カルボキシプチル、 Ί , 一ジメチルー 2 —カルボキシエヂル、 5—カルポキシベンチル、 - †i

ボ、、ノへノ /しの力ボ： t 、、ノ一 π , 〜 n e ァレキル基 ·を例示できる。

カルキシ一 C 2 〜 G s アルケニル基としては、 Ί 一カルボキシビ二ル、 2—力ルボキシビニル、 Ί —力ルボキシァリル、 2—力ルポキシァリル、 3—力ルボキシァリル、 3 —力ルポキシー Ί —ブテニル-、 4 一力ルボキシ一 2—ブテニル、 5—カルボキシー 1 —ペンテニ儿へ 6 —カルボキシ— 3—へキセニル基等のカルボキシ一〇 ₂ 〜〇_s アルケニル基を例示できる。

ヒドロキシ一 C〗〜C _S アルキル基としては、ヒドロキシメチル、 1 —ヒドロキシェチル、 2—ヒドロキシェチル、つ一メチルー Ί —ヒドロキシェチル、 3—ヒドロキシプロピ；¹レ、 4ーヒドロキシプチル、 1 , つ一ジメチルー 2—ヒド口キシェチル - 5—ヒドロキシペンチル、了一

6— ヒドロキシへキシル基等のヒドロキシ C 1 〜 C s ァルキル基を例示できる。

N , N —ジ（ C〗〜 C s アルキル）ァミノカルボニル基としては、 N , N —ジメチルァミノカルボニル、 N , N —ジェチルァミノカルボニル、 N , N —ジプロピルァミノカルボニル、 M , N—ジイソプロピルアミノカルボ二ル、 , N -ジプチルアミノカルボ二ル、 , - V 一 t e r t—ブチルァミノカルボニル、 , M —ジペンチノレ 7ミノ力ルボ二ル、 N , N —ジへキシルアミノカルボ二ル N.— チル一 N —へキシルアミノカルボ二ル N— ェチル一 N —プロピルアミノカルボニル基等の N , - ( r. . 〜 n _e ァ；し ± し） Ύ ？ノカ /しボ二；し其^ «II T- さる。 . '

C 1 〜 C s アルキレン基としては、メチレン、ェチレン、卜リメチレン、 Ί —メチルメチレン、テ卜ラメチレン、 2—メチル卜リメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン基等の直鎮又は分枝鎖状の C 1 〜 C _s アルキレン基を例示できる。

上記一般式（ Ί ) で表わされる本発明の化合物は、より詳しくは下記式（つ A》及び（ B 〉で表わされる各化合物に分類される。

R R

〔式中 R ¹ 、 ² 、 R³ 、及び R⁵ は前記に同じ。伯し R ³ 7k表^ で' R ^& H Γ. , 〜 Γ.。ァし；し其又はフ Iニ儿 ·基で且つ R⁵ が水素原子の場合を除く上記一般式（ 1 A ) で表わされる化合物の内で、好ましいの ^ し Tは，ヽト言 P R ¹ 〜 R 3 の Λ r j—つ表盾で、-他の—つ ter , f—プ

T、'お w ¾n 室げる r y

- でさ — · ヰしいト ? 船^ ( Λ Δ \ に匱ォる太発明化合 ¾としては、下記一般式（ Ί A ' ) で表わされる化合犓を例示できる。 A

、 G门 3· / 3

〔式中 R " ' は水素原子、ヒドロキシ一 Ci 〜Cs アルキル基、 Ci 〜Cs アルキル基又は力ルバゾィル基を示し、 R⁵ ' は水素原子、 Ci 〜Cs アルコキシ一力ルポニル基、〜c_s アルキルチォ基又は Ci 〜 Cs アルキル基を示す。〕

上記一般式（ 1 A' ) で表わされる好ましい化合物の具体例としては、以下の各化合物を例示できる。

o 6—ジ一 t e r t—プ^ル一 4一「（ 9 —チア、/リル、ァミノ〕フエノール

o 2 , 6—ジー tert—プチル一 4— 〔（ 4— ヒドロキシ芊し .一 9 一ァヽ /、リ U ァ 3へノ -? τ ノー /し

o 9 6— ^— す e「 1"— プし一 — ( ( A - )\ - ^ ーェ卜キシカルボニルー 2—チアゾリル）ァミノ〕フエノ一ル

Q S - 、、一 t、er†— プ Jし一 Δ — ' ( A - -

バ r ルー 2—チアゾリノレ）ァミノ〕フエノール

σ 2 , 6—ジー tert—プチルー - 〔（ 4一メチル— 5

—ェチルチオ一 2—チアゾリル〉ァミノ〕フ I Bノール' α 2 , 6—ジー tert—プチルー 4一〔（ 4一ぺンチルー

5—メチル一 2—チアゾリル〉ァミノ〕フエノル o 2 , 6—ジ— tert—プチルー 4— 〔（ 4 , 5—ジメチルー 2—チアゾリル〉ァミノ〕フ： Γ ノール

Λ η

〔式中 R ¹ 及び R² は前記に周じ。はィミノ基以外 afr I? A— ¾ ¾^リ，ォ― R ⁸ ¾ ff R 7 は"，同一マ μ桕里つて水素原子、〜G_S アルキル基、フエニル基、力ルポキシル基、カルボキシ— C i 〜.Cs アルキル基、 C 1 〜 Cs アルコキシ一カルボニル— C i 〜 Cs アルキル基、 C i 〜 Cs アルコキシ一カルボニル基又はヒドロキシー C i 〜Qs アルキル基を示す。〕

上記一般式（ Ί B ) で表わされる化合 ¾の内で、好ましいものとしては、上記 R ¹ 及び R² が共に tert—プチル基である化合 ¾を挙げることができる。特に好ましい上記一般式（ Ί B ) に属する本発明化合物としては、下記一般式（ Ί Β' ) で表わされる化合物を例示できる。

C ( C H₃ ) 3

〔式中 R^s ' は水素原子又は C i 〜〇_s アルコキシ一力ルポ二ル基を示し、 ' は水素原子を示し、は酸素原子又は硫黄原子を示す。〕

上記一般式（ Ί Β' 〉で表わされる好ましい化合物の具体例としては、以下の各化合物を例示できる。

ο 2 , 6—ジ— tert—プルー 4— ( ( 4—ェ卜キ、、ノ力ルポニル一 2—チアブリル〉才キシ〕フ Iノール

o 2 , 6—ジ— tert—プチルー 4— 〔（ 2—チアゾリル〉 ^≠- ) フエノール

本発明化合物及びその塩は、動物、とりわけ哺乳動物に対して、血管新生阻害作用等の薬理作用を有し、血管新生阻害剤として有用である。ここで「血管新生阻害」とは、 nil管の新生、即ち、例えば腫瘍増殖'、網膜症、乾. ：麼笙の痣眭 ^いは ϋΐ m ^^^ におい τ ^んに紀 r ることの知られている新しい血管の形成を阻害することを意味する。従って、本発明化合物及びその塩は悪性腫瘟綱 BM ^廨笙の^蒡、のゝ ¾瘩に、一； &田で、あ .

ヰ太 ¾昍 ^ ^ ¾Π ^の ^は ·' ト言？蕊 1 田の用時間が長く、胃瀆瘰形成作用、腎障害作用等の i作用は殆んどなく、低毒性である特徴を有しており、この面、ト ^！ ¾ >· し T有 ¾1でふ _

α : 太 ¾昍 ^ ^^の i 浩古 7* rつま註；ポオ _ 上記一般式（ Ί A〉及び一般式（ Ί B ) で表わされる木 ¾昍のチア、、一ル 1#導はれれ τ ϊ？反ェ式に示す方法により製造することができる。一 1 一反応工程式一 1 〉

「

A

R 2 R ³

xf cb R 、 R 2 、 R R ⁴ 7¾ f R 5 〜， afrf?に Ι 1 反応工程式一 Ί によれば、キノン誘導体（ 2 ) とアミノチアゾール誘導体（ 3 ) との縮合反応及びこれに引続く還元操により、本発明化合物 ( 1 A ) を収得できる。

上記において、ァミノチアゾール誘導体（ 3 ) は、公知の方法により得ることができる〔ザケミス卜リー才プへテ□サイクリックカンパウンズ（ J . V .

et ger.Ti , 丁 he C he-mi stry of H eterocyc! i c Compounds, 3 4巻， Ί 9 79年， J ohn Wに ley & S ηη^ 昭，上記縮合反応は、ジャーナル才プオーガニックケミストリ一（ J . Org. Cheni. ), 3 2巻， 3 24 6頁 ( 1 9 6 7年〉に記載のワインガルテン（ Weingarten らの方法、同誌， 3 6巻， 3 4 9 7頁（ 1 9 7 Ί 年）に記載のフィグエラス（ F i gueras ) らの方法或いはテ卜ラへドロン（ Tetrahedron), 2 3巻， 3 7 .23頁

( 1 9 6 7年）に記載のライカ一（ R e i ker ) らの方法に進に τ宝施で'ま — ^ h s? ¾ ^ C w uu ^ 々、ノニフ、ソ 7、表 ♦ T ゾ T 亍ル cnmrn 晷〜 1 俟し署 S ^のおお下に W ( 9 ) に Wし丁合物 ( 3 ) 〜 5俟 /レ璺ィ田 L ^しくは ¾ 't： &機 ® ll 〖；つワー ^々 π π τ 々、ノクロ口ホルム、ベンゼン、トルエン、テ卜ラヒドロフラン、ジ才キサン等の適当な溶媒中で、茔温〜約 20 CTC の温度範囲で実施され、この反応により化合物（ 4 ) を収得できる。

上記により得られる化合物（ 4 ) は、これを反応系内より単離することなく、引続く還元反応に供することができるが、勿論単離してもよい。

還元反応は、通常の方法に従い、例えばハイドロザルフアイ卜ナ卜リウ /、フ k表ホ表十卜リ八マは K と酢酸とを用いることにより実施でき、かくして本発明化合物（ 1 A〉を製造できる。

〔反応工程式一 2 )

H O H - B - R '

R² R³

( ^ ) ( R \

〔式中 R ¹ 、 R² 、 R³ 、 R⁴ 及び R⁵ は節記に同じ。 yは，^v，，八 ·□ ' ' 、ノ晅ハ ^ 、しヽ Rは，俘、講 Aれ ¾ r 、のおる力ルボニル基を示す/。〕

上記において、保護されることのある力ル'ポ二ル基としては、カルボニル基の他、例えぱジメチルァセタ一ルメチルェチルァセタール、ジェチルァセタール、ジプロピルァセタール、ジプチルァセタール、 Vペンチルァセタール、 Vへキシルァセタ一レ等のジー C 1 〜Cs ァノレキル一ァセタール残基、エチレンァセタ一ル、卜リメチレンァセタール、卜ラメチレンァセタ —ル等の環状ァセタール残基を例示できる。上記反応工程式一 2に示す方法は、一般式（ 5 ) のチ才ゥレア誘導体と一般式（ 6〉の化合物とを反応させてチアゾール環を形成させる方法である。ここで原料である化合物（ 5 〉は、公知の方法により得ることか'できる〔ネフテキ一ミヤ（ S hau!ovら， N eftekhimiya), 2 1 巻， 4 6 7頁（ 1 98 Ί 年〉参照〕。

Bがカルボニル基である化合物（ 6〉を兩いる場合、上記反応は不活性有機溶媒、例えば水、メタノール、ェタノールテ卜ラヒ口フラン、ジ才土卄ン酷笙の約 5 ( Ί η »主しくは約《 η 1 (Ί (Ί

V.で、 W i ^ ^ tr \Y ^ \ ( ) 田付、 ir

Jr ( われ . \V ^¾7i ( ) \V ^%^\ ( R ) の^田割合は、特に限定はないが、通常化合物（ 5 ) に対して化合物（ 6〉を約 Ί 5倍モル量、好ましくは約 Ί 3 倍モル量用いるのが望ましく、反応は一般に約 Ί 0分間 20時間程度で完結する。

また上記において、 Bが保護された力ルボ二ル基である化合物（ 6 ) を用いる場合、反応は酸、例えば p— 卜ルエンスルホン酸、ピリジン塩酸塩、硫酸水素ナ卜リウム、硫酸、リン酸、ポリリン酸等を化合物（ 6 ) に対して触媒量添加して行なうのがよい。

一般式（ 1 A ) で表わされる本発明チアゾール誘導体のうち、チアゾール環上の置換基 R ⁴ 又は R⁵ として力 - Ί 6 - ルバゾイル基を有する化合物は、対応する基としてエステル残基を有する化合物（エステル）を原料として、これをヒドラジド化反応に供することにより製造できる。

このヒドラジド化反応は、通常の方法に準じて、例えばエタノール、メタノール、 tert—プタノール等のアルコール溶媒中で、原料とするエステル化合物に、大過剰

S 一船に約 5 Π〜 Π Πィ /し蟇の ¾ ?k =j ^ 室 ¾〜 ®の ^占 ¾ ^節岡の ¾ ^ ·{ it Tに ' ·ν 5 閤〜 20時間程度作用させることにより実施することがで'ま _

^ Ι T— 7f - ^ ^s>

R² R

( 1 A a )

( 1 A b )

〔式中 R ¹ R² 及び R³ は前記に同じ。 Eは C

C_s アルキレン基又は G₂ Gs アルケニル基を示す R ⁸ は C i G_S アルキル基を示す。 R⁹ は水素県子一 Ί 7 —

C 1 〜 C₂ 0 アルキル基、フエニル基、フ I二ルチオ基、 C 1 〜（： S アルキルチ才基、〇！〜 G S アルキルチ才ー C i 〜 Cs アルキル基、ハロゲン原子、二卜口基、カルボキシ— C₂ 〜 C_S アルケニル基、カルバゾィル基、カルボキシル基、ピベリジノカルボニル基、 , N—ジ（ C！〜〇 s アルキル〉アミノカルボ二ル基、 N—フエニルアミノ力ルボ二ル基、力ルボキシ一 C！〜 C _s ァルキル'基又はヒドロキシ一 C；〜 C s 7 ルキル基を示す。または 0又は Ί を示す。〕

上記反応工程式一 3に示す加水分解反応は、例えばメタノ一ル、エタノール、テ卜ラヒドロフラン、ジ才キサシ等の適当な不活性有機溶媒と水との混合溶媒中、化合物（ 1 A a ) に対して約 2〜 20倍モル量の還元剤、例えばハイド口サルフアイ卜ナ卜リウ厶等の存在下に、 0 "C〜溶媒の沸点温度、好ましくは 0 C〜室缰付近の温度条件下に、化合物（ 1 A a〉に、該化合物に対して約 2 〜 30倍モル量の水酸化ナ卜リウ厶、水酸化力リウム等を作用させることにより実施できる。

また、上記加水分解反応は、酸性条件下においても実施することができる。これは例えばィ一 ♦ エル ♦ エリ一ル（ E , L . E Mel) らの方法〔 0 rgani c S yntheses, IV, 1 69 ( 1 9 63 ) 〕に準じて、無溶媒又は酢酸等の適当な溶媒中で、化合物（ 1 A a ) に塩酸、臭化水素酸等の適当な酸の触媒量〜約 1 0倍モル量を、室缰〜約 1 2 CTCの温度で作用させることにより実施される。かくして目的とする化合物（ A ) を収得できる。〈反応工程式一 4〉

兀

f 1 Δ G ^

( A d )

〔式中 R ¹ R² 、 R³ E及び n. は前記に同じ。 R

11 は水素原子又は〜G_S アルキル基を示す。 1は. o

7 表 [^ Γ. 〜 Π：2 アル ±ル莨 ~7 T - (/ ¾ 1 ェニルチオ基、 Ci 〜Gs アルキルチ才基、 Ci 〜 Cs アルキルチォ一 Ci 〜Gs アルキル基、ハロゲン ^- ニト Π其 Γ. 〜 Γ. 7；し， i:、一力 l ポ - /し一 C 1 〜 C s アルキル基、力ルボキシル基、力ルボキシー Ci 〜Gs アルキル基又はヒドロキシー Gi 〜〇_β アルキル基を示す。 R¹²は水素原子、 C 〜 C 2 0 アルキル基、フエ二ル基、フエ二ルチオ基、一 1 Q 一

C 1 C s アルキルチ才基、 C i C s アルキルチ才 - C 1 Cs アルキル基、ハロゲン原子、二卜口基又はヒドロキシー C i Cs アルキル基を示す。〕上記反応工程式一 4に示す還元反応により、化合物 ( 1 A c ) から化合物（ 1 A d ) を製造できる。

上記還元反応は、例えぱジェチルエーテル、テ卜ラヒドロフ'ラン等の不活性有機溶媒中で、約 0 5〇 Cの缰度条件下、好ましくは約 0 'C〜室温付近の温度下に、化合物（ 1 ( 、に wして約 ^] 〜 ^] 〇俟モル量の⁷ k考ィァルミニゥ厶リチウム、水素化アルミニウム、ジボラン等の； ^^剖 ^田し T宝施で'ま，くし T、曰 f^ ^ォる化^物 ( 1 Δ d ) * 揑で 'ま

〔反応工程式一 5 〕 μ _ R - R 6

7 ) ( 8 )

〔式中 R ¹ R² R^s R⁷ X A' 及び Bは前記に同じ。）

上記反応工程式一 5に示す方法によれば、一般式（ 7 ) で表わされるチ才力ルバマー卜誘導体、ジチォ力ルバマ一卜誘導体又はチオアセ卜アミド誘導体と、一般式（ 8 ) で表わされるハロゲノアセターレ誘導体又はハ口ゲノ力ルポ:ニル誘導体とを縮合反応させてチアゾ一ル環を形成させることにより、目的とする本発明化合物（ Ί B ) を製造できる。上記縮合反応は、前記反応工程式一 2に示すれ同爵にし T"室施ォ ^ ^で'きる _

ト言？おい T ^ _ ι物でる船 i ( 7 ) でれれる^ 物のォカ /しパ卜護漳ィ ± ¾ π ォ力ルバマ一卜誘導体は、例えばケミカルファーマシューティカルプリティン〔 C he . P harm. Bul l. , 3 1 ,

34 24 ( 1 983》〕に記載の前田らの方法に従ってジ低級ァ /レキルヒドロキシフエ二ルシアナ一卜及び V低級ァルキルヒドロキシフエ二ルチ才シアナ一卜のそれぞれに、硫化水素を付加反応させることにより収得できるまたチオアセ卜アミド誘導体は、例えばジャーナル才ブケミカルソサイァティ〔 J . Chem. Soc. , 74 2 ( 1 9 5 2 ) 〕に記載のフェアフル（ Fa fu 11 ) らの方法に準じて、ジ低級ァルキルヒドロキシフエニルァセ卜二卜リルから製造することができる。

また他方の原料化合物である一般式（ 8〉で表わされるハロゲノァセタール誘導体及びハロゲノカルボニル誘導体はいずれも公知化合物である。

〈反応工程式一 6 >

B

a

ί 1 R h、

〔式中 R ¹ 、 R² 、 R⁷ 、 R⁸ 、 E及びは前記に同じ R¹³は水素原子、 C 〜Cs アルキル基、フ Iニル基カルボキシ—〇！〜 C _s アルキル基、力ルボキシル基又はヒドロキシー C〗〜 C _s アルキル基を示す。〕反応工程式— 6によれば、化合物（ 1 B a ) の加水分解反応により、化合物（ 1 B b〉を収得で、きる。この加水分解反応は、前記反応工程式一 3に示す方法と周様にして実施できる。〈反応工程式一 7

、 E及びは前記に同じ。 R ¹⁴は水素原'子、〜C_S アルキル基、フェニル基又はヒドロキシー Ci 〜Gs アルキル基を示す。）ノ

反応工程式一 7によれば、化合物（ Ί B c ) の還元反応により、化合物（ Ί B d〉を収得できる。この逯元反応は、前記反応工程式一 4に示す方法と同様にして実施でぎる。

〔式中 R ¹ 、 R² 、 R⁸ 及び R⁷ は前記に周じ。〕

上記反応工程式一 8に示す方法によれば、化合物

( 1 B e ) の酸化反応により、スルフィニル体（ B f 〉又はヌルホニル体（つ B 9 ) を製造することができる。また上記スルホニル体（ Ί B Q〉は、上記スルフィニル体（ 1 B "f 〉の酸化反応によっても収得できる。上記各酸化反応は、いずれも例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、酢酸、水等及び之等の混合泫 ¾!：笙の f7 ¾ ； &膦泫 ώで'宝施で、まる—

( 1 B e ) からの化合物 ( 1 B f ) の製造は、例えば m 一クロ口過安息香酸、過酢酸等の有機過酸又は過酸化水素等の無璣過酸を、化合物（ 1 B e 〉に対して等モル量用いて有利に行ない得る。ま化合物（ 1 B e ) 又は化合掬（ 1 B f 〉からの化合物（ Ί B 0 ) の製造は、上記と同様の有機過酸を原料化合物に対して約 2 5倍モル量の範囲で用いることにより行ない得る。

上記各反応工程式に示す反応により得られる本穽明 ί匕合物は、貭用の分離手段により容易に単離精製できる。該分雛手段としては、例えば溶媒油出法、再結晶法、力ラムクロマ卜グラフィ一等を例示できる。

またかくして得られる本発明化合犓は、これに常法に従い適当な酸性化合物を ίす加反応させることにより容易に医薬的に許容される酸付加塩とすることができ、該、酸付加塭は遊離形態の本発明化合物と周様の薬理活性を有しており、本発明はかかる酸付加塩をも包含する。上記酸付加塩を形成する酸性化合物としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸及びマレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸等の存璣酸を例示できる。更に本発明化合物中、遊離のカルボキシル基を有するものは、常法に従い容易にナ卜リウ厶塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩やカルシウム塩、マグネシウム塩等の医薬的に許容される塩とすることができる。かくして得られる金属塩もまた上記酸付加塩及び遊離形態の本発明化合物と周様の薬理活性を有しており、本発明はかかる塩をも包含するものである。

本発明化合物は、通常一般的な医薬製剤の形態で用 ⁽，'ヽられる。製剤は通常使用される充塡剤、増量剤、結合剤 , 保湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるい- は賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等〉、軟賣剤等が挙げられる。錠剤の形態に成型するに際しては、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナ卜リウ厶、プドウ糖、尿素、デンプン、炭酸力ルシゥ厶、カオリン、結晶セルロース、ケィ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ァドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、力ルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナ卜リウ厶、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナ卜リウム、炭酸一 2 δ カルシウム、ポリ才キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナ卜リウ厶、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加独等の崩壊抑制剤、第 4級アンモニゥ厶塩基、ラウリル硫酸ナ卜リウム等の吸収淀進剤、グリセリン、デンプン等の俣湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベン卜ナイ卜、コ.ロイド扰ケィ酸等の吸 ¾ ai 婧 i 々 /し々フ、千アリン酷 ^ 酷ポり τ チレングリコール等の滑沢剤等を使 , できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠 ■ 'ラン »句フィし /、，一干、ノ ,まおる ( は—章^ ' 圏^ ^ォ ^ ^で'まる— \ m ¾ に成型するに際しては、担体として例えばプドゥ糖、乳蝰ゝ千、、ノマン力カ 'オ -I ；脂 m

ク等の賦形剤、アラビアゴム末、卜ラガン卜末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の' 崩壊剤等を使用できる。坐剤の形態に成型するに際しては、担体として例えばポリエチレングリコ一ル、力力才脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用できる。カプセル剤は常法に従い通常本発明化台物又はその塩を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充塡して調製される。注射剤として調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かっ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態に成型するに際しては、希,釈剤として例えば水、エチルアルコールマクロゴール、プロピレングリコール、ェ卜キシ化ィソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルァルコール、ポリ才キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、プドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に，に丁、箬口剖，、 m ¾ n ヽ / m-* £. a* ¾ii 廿！ i*，剖笺ゝ仙の医薬品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。ペース卜、々リー八 /しの m tr ¾Jォるに [^し τは m として例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベン卜十ィ卜笙 * ^田でま。

本発明医薬製剤中に含有されるべき本発明化合物の量としては、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常医薬製剤中に Ί 〜 7 〇重量％とするのがよい。 ·

上記医薬製剤の投与方法は特に制限がなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与される。注射剤

X M C o

は単独で又はプドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合に.て 1¾噼されに、 ¾ に Τ単如で ^ ^ 皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤は直腸内投与される。

上記医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により宜違択されるか'、通常有効成分である本癸明化合物の量が 1 日当り体重 Ί kg ¾ ¾i η 5〜 5 π πιηπί5 ^ォの ^上く該 su¾iiは

1 日に Ί〜4回に分けて投与することができる。

10 - 実 _ 施一例

以下、本発明化合物の製造のための原料化合！)の製造例を参考例として挙げ、次いで本発明化合物の製造例を実施例として挙げる。

参考例 1

15 0 - ( 3 , 5—ジ一 tert—プチル一 4ーヒドロキシフエニル〉チ才力ルバマー卜の製造

3 , 5—ジー tert—プチルー 4— ヒドロキシフエ二ノレシアナ一卜 25. 0 g及び卜リエチルァミン 0. 了 gをジェチルエーテル 40 Οπιβに溶解し、室温で硫化水素を 6時間を要して吹込んだ。反応混合物を濃縮して得られる粗生成物をへキサンで洗浄して、目的化合物 25. 0 Qを無色固体として得た。

融点： Ί 73〜つ 75 ¹ H - N M R ( C D C S 3 ) ： δ

1 . 43 ( s , 1 8 Η ) , 5. 1 5 ( s , 1 Η ) 6. 9〇（ s , 2 Η )

参考例 2

3 , 5—ジ— tert—プチル 4ーヒドロキシフエニルジチ才力ルバマー卜の製；告

3 , 5—ジー tert—プチル'一 4—ヒドロキシフエ二ル 7t" 、、ノア十一卜 « 7 门ぴ卜リ — T *— /しァ、ノ Π 2 门をジェチルエーテル 80 πιβに溶解し、室温で硫化水素を 4. 5時間を要して吹込んだ。反応混合物を濃縮して得られる粗生成物をジェチルエーテルで洗浄して、目的化 ^物 7 .R n に _Τ· [, τ、， trリ . 融点： Ί 90. 5〜 1 9 Ί . 5 °C

1 H - R ( C D C 2 ₃ ) ：

1 . 4 4 ( s , 1 8 H ) 5. 60 ( s , 1 H )

6. 5 6 ( broad , 1 H 7 , 3 2 '( s , 2 H )

7. 8 8 ( broad , 1 H )

参考例 3

3 , 5—ジ— tert—ブチル一 4ーヒドロキシフエニルチ才ァセ卜アミドの製造

3， 5—ジ— ter 一ブチル— 4—ヒドロキシフエニルァセ卜二卜リル 20. 0 g及び卜リエチルァミン

1 1 . 4 をピリジン 4 0 πιβに溶解し、室温で硫化水素を Ί 3時間を要して吹込んだ。反応混合物を濃縮して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー

(ジェチルエーテル：へキサン = 3 ： 7 ) で精製して、曰ド^ィ k ^物 4 Q c\ /"、 -k y [ , τ、 n、 - .

融点： Ί 4 7〜つ 4 8 C

1 H - R ( C D C δ 3 ) ： δ

ά ( ^ 1 ft μ v A n ( 9 M

5 . 2 4 ( s , 1 H ) ^ 6 . 7 7 ( road , H ^ 7 . 0 1 ( s , 2 H〉、 7 . 8 3 ( broad , 1 H ) 実施例 Ί

2 ， 6 —ジー tert—ブチレ - 4 - ( ( 5 —メチル— 2— チァゾリル）ァミノ）フエノールの製造

2 , 6 —ジ一 tert—プチル— 1 , 4—べンゾキノン

2 . 2 0 g及び 2 —アミノー 5 —メチルチアゾー

3 . 4 3 gを無水ジクロロエタン 6 0 m に溶解し、これに四塩化チタン 0 . 5 5 πιδを加え、 1 4 . 5時間加熟還流した。室温に冷却し、ハイド口サルフアイ卜ナ卜リウ厶 4 0 gの水 1 5 0 ^溶液を加え、 2時間攪拌した。不溶物を去し、溶液を分菠し、水層を更にジクロロメタンで油出した。有機層を合せ、飽和食塩水で洗净し、硫酸ナ卜リウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一（ジェチル 'エーテル：へ- キサン = 3 ： 7 ) で精製して、目的化合物 Ί . 0 7 gを得た。 '

得られた化合物の物性を第 1表に示す。

実施例 2〜8

実施例 Ί と同様にして、第 1表に示す各化合物を製造した。

9 - - - t p n f - ^キし - A - ί ί 5 — へ =t、、ノしー 9

—チアゾリル〉ァミノ〕フエノールの製造

3 , 5—ビス（ 1 , 1 ージメチルェチル）一 4ーヒドロキシフエ二ルチオゥレア 2. 00 g、ーブロモ才クチルアルデヒドジメチルァセタール 1 . 81 g及び p— 卜ルェ'ンスルホン酸一水和物 0. 06 Qを酢酸 Ί 2m0に溶解し、 90 Cで 1時間加熟した。反応混合物を濃縮後飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽 ^食^ ⁷ kで ^洚し 5奋 j 十ト ) /、 - τ· 暢し \ _t た。粗生成物をシリカゲルカラ厶クロマ卜グラフィ一

(ジェチルエーテル：へキサン == 1 ： 3 ) で精製して目的化合物 Ί ， 56 gを得た。

得られた化合物の物性を第 Ί表に示す。

実施例 1 0〜 Ί 4

実施例 9と同様にして、第 Ί表に示す各化合物を製造した。

実施例 Ί 5 - , -

2 6—ジ一 ter t—プチ/レー 4— 〔（ 4—ェ卜キシカルボニル— 2 —チアゾリル〉ァミノ〕フエノールの製造

3 , 5 —ビス（ 1 1 —ジメチルェチル）一 4ーヒドロキシフエ二ルチオウレァ 2 , 6 0 g及ぴァロモピルビン酸ェチル 2 . 0 1 gをエタノール 1 0 0 πιβに溶解し、

3時間加熟還流した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した _s 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル = Ί 5 ： 1 ) で精製して、目的化合物 Ί , 8 0 gを得た.。

n Aれィ k 物の^ ' W: ^笛ヮ羔にォ _

実施例 Ί 6 2 3

実施例 1 5 と同様にして、第 2表に示す各化合物を製造した。

実施例 2 4

2 , 6—ジ一 tert—ブチルー 4— 〔（ 4 —カルボキシメチルー 2—チアゾリル）ァミノ〕フエノールの製造

2 , 6—ジ— tert—ァチル一 4— ( ( 4—ェ卜キシカルポ二ルメチルー 2—チアゾリル》ァミノ〕フエノール (実施例 Ί 7で製造したもの） 0 . 8 0 gをエタノール

3 0 ΐϋβに溶解し、室温でハイド口サルフアイ卜ナ卜リウム 2 gの水 2 Ο πιδ溶液、次いで 2 Ν水酸化ナ卜リゥ厶水一 3

溶液 1 5 ϋΐβを加え、室温で 4時間攛拌した。氷冷し、 2 Ν塩酸 1 5 ίϋδ、更に酢酸 3 fflSを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗净し、硫酸マグネシゥム上で乾燥し、濃縮した。得られた無色結晶をジェチルエーテルで洗浄して目的化合物 0. 50 gを得た。

得られた化合物の物性を第 2表に示す。

実施例 25

2 , 6—ジー tert - -プチル一 4— 〔（ 4ーヒドロキシメチル一 2—チァゾリル）ァミノ〕フエノール ♦ 2塩酸塩の製造

フ k表イ 7 し？ニ八りキ - 八 Ί 7 门、 T ；し T 一干；し Ί mQ ir縣瀰卄う k " 清注し rれに実施例 5で製造した 2 , 6—ジ— tert—プチルー 4 一〔（ 4ーェ卜キシカルボニル一 2—チアゾリル）アミノ〕フエノール i . s ogのテ卜ラヒドロフラン溶液 45 ϋΐβを加え、更に室温で 1 . 5時間攬拌した。氷浴で冷却しながら、水次いで硫酸マグネシウムを加え、 1 5 分間攛拌した。不溶物を過して除き、液を濃縮した。粗生成物をシリ力ゲル（マリンクロッ卜社製）を用いたクロマ卜グラフィ一（クロ口ホルム：酢酸ェチル = 30 1 ) で精製し、次いで 4 N塩化水素の酢酸ェチル溶液で処理して、目的化合物 oogを得た。

得られた化合物の物性を第 2表に示す。実施例 26〜28

実施例 25と同様にして、第 2表に示す各化合物を製 ?aした。

実施例 29

4一（ 2—チアゾリルァミノ）一 2 , 3 , 6— 卜リメチルフ Iノールの製造

ピリジン 3 , 24 をジクロロェタン 2 Q に溶解し、これに四塩化チタン . Λ 0 を加え、 Ί 5分間加熟還流した。次いで 2 , 3 , 5— 卜リメチルー Ί , 4一ベンゾキノン 3. 00 g及び 2—ァミノチアゾー

2. O O gを加え、 2時間加熟還流した。反応混合物を室温に冷卸後、セラィ卜を通して過し、不溶; をクロ口ホルムで洗浄した。液を濃縮して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一（ジェチルェ一テル：へキサン = 1 ： 1 9→ 1 ： 4 ) で精製して、 4一 ( 2—チアゾリルイミノ）一 2 , 3 , 6— 卜リメチルフェノール 0. 70 gを、融点 95〜96 Cの淡赤色固体として得た。

4一（ 2—チアゾリルイミノ〉一 2 , 3 , 6— 卜リメチルフエノール 0. 60 gをテ卜ラヒドロフラン Ι Οπιδ に溶解し、これにハイド口サルフアイ卜ナ卜リウ厶 7 , 6 gの水 29 !¾3溶液を加え、室温で 45分間攪拌した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、饞縮した。得られた粗生成物をァセ卜ニ卜リルから再結晶して、目的化合 Π 5 A n ^被 ^ 晶 ^し τ た - 得られた化合物の物性を第 3表に示す。

実施例 3 0

2— tert プチルー 4— ( 2 チアゾリルァミノ） 5 6 , 7 , 8—テ卜ラヒドロナフ卜一ルの製造

I〗 V ^ 7 つ、々 π π T 々、ノ 1 3 7 mOに？ S脇し、これに四塩化チタン Ί . 2 6 niQを加え、 Ί 5分間加熟還流した。次いで 2— tert プチルー 5 , 6 , 7 , 8 ーテ卜ラヒドロー 1 , 4 ナフ卜キノン 5. O O Qおよび 2—ァミノチアゾール 2. 29 gを加え、 2時間加熟還流した。反応混合物を室温に冷 fllし、セラィ卜を通して過し、不溶物を酢酸ェチルで洗净した。 ^液を濃縮して得られる粗生成物をテ卜ラヒドロフラン 49 Sに溶解し、これにハイド口サルフアイ卜ナ卜リウ厶 38. 9 gの水 1 4 5 溶液を加え、室温で 1 5分間攪拌した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジェチルエーテル：へキサン = 2 ： 3 ) で精製し、イソプロピルエーテルで洗い、目的化合物 0. 8 6 gを無色固体として得た。得られた化合物の物性を第 3表に示す。

実施例 31〜34

実施例 30と同様にして、実施例 31〜34の化合物を製造した。その結果を第 3表に示す。

実施例 35

2. 6—ジ一 te-r t—ブチル— 4— 〔（ 4一力ルバゾィル — 2—チァゾリル ) ァミノ！フエノ一ルの製造 ·

2 , 6—ジ一 te-rt—プチルー 4— 「（ 4ーェ卜キシカルボ二ルー 2—チアゾリル》ァミノ）フ Iノール (宝渝例 1 5で製造したもの》 Ί . 00 g及び 90？ヒドラン水和物 1 - 5 πιδをエタノール 1 5 m に溶解し、 Q Q°C で Ί 0分間加熟した。室缰に冷 P後、水で希釈、して得られる固体を取し、乾燥した。得られた粗生成物をエタノールから再結晶して、目的化合物 0. 80 gを無色結晶として得た。

その物性を第 3表に示す。

実施例 36

3— 〔 2— ( 4—ヒドロキシー 3, 5— — tert—ブチレフエ二ルァミノ）一 4—チア、广リル）一 2—プロべン酸 ♦ 塩酸塩の製造

3 〔 2— ( 4—ヒドロキシー 3, 5 - - tert—プチルフエニルァミノ）一 4一チアゾリル〕一 2—プロべン酸メチル（実施例 34で製造したもの〉 Ί . Q g、 . Ί 7 —

36?/₀塩酸 2. 8 mi3及び酢酸 5. 6 ίϋδの混合物を 50 C で 1 7. 5時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（クロ口ホル厶→クロ口ホルム：メタノール = 1 9 1 ) にて精製し、得られる淡赤色固体をァセ卜二卜リル 4〇ϋΐβに懸濁させ、これに 4 Ν塩化水素の酢酸ェチル溶

. m "〜O.^- n ^ ヽ ^ ,Ψ, yp B h T、ヽ曰 A^i \Y ^ %> n ft 5 门 ^ (¾M太 ^ し丁 4 - —

^の铷 't* ^笛 . Ί ¾に ^ォ _Ί

宝施に 7 .

2 , 6—ジ— tert プチルー 4一（ 2—チアゾリル才キシ〉フエノール ♦ 塩酸塩の製造

0— ( 3 , .5—ジ一 te「t—プチル— 4— tドロキシフェニル〉チ才力ルバマ一卜 1 00 g、クロロアセ卜ァルデヒドジェチルァセタール 0. 66 g及び P 卜ルェンスルホン酸一水和物 0. 03 gを酢酸 6 ηιβに溶解し、 95 °Cで 1 時間加熟した。反応混合物を水にあけ、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和重曹水、次いで飽和食塩^ Ύ⁷ ' 洚し S奋酷マ、シ /、トァ' ^操し漕缩した。得られた粗生成物をジェチルェ一テル Ί Οπιδに溶解し、これに 4 Ν塩化水素の酢酸ェチル溶液 Ί . 1 πιβを加え、析出した固体を取し、乾燥して、目的化合物

0. 80 gを無色固体として得た。得られた化合物の物性（融点及び ¹ H— N M R値〉を第 4表に示す。

実施例 3 8

2 , 6—ジ一 te-rt—ァチル— 4 — 「（ 4—メチル一 2— チアゾリル》才キシ〕フ Iノールの製造

0— （ 3 , 5 —ジ一 tert—プチルー 4 —ヒドロキシフェ二ル ) チ才力ルバマ一卜 1 . 5 g及びクロロアセ卜ン 1 . 3 gを酢酸 6 Q に溶解し、 9 0〜 0 0 で Ί 5 時間加熟した。反応混合物を水にあけ、ジクロロメタンで油出した。有機層を飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾蟫し、濃縮した。得られた粗生成物をシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィ一 (ジェチルエーテル：へキサン = 1 ： 4 ) で精製して、目的化合物 Ί . 0 gを無色固体として得た。

得られた化合物の物性を第 4表に示す。

実施例 3 9〜 5 0

実施例 3 7又は 3 8 と周様にして、 0— （ 3 , 5 —ジ — te-rt—プチルー 4ーヒドロキシフエニル》チ才力ルバマー卜、 3 , 5—ジ一 te-rt—ァチル— 4—ヒドロキシフェニルジチ才力ルバマー卜及び 3， 5—ジー tert—プチル一 4ーヒドロキシフエ二ルチオァセ卜アミドのいずれかと、ハロゲノアセタール誘導体又はハロゲノカルポ二ル誘導体とから、目的化合物を製造した。得られた各化合物の物性を第 4表に示す。

実施例 5 1

2 , 6—ジ一 tert—プチル— 4一〔（ 4一カルボキシメチルー 2—チアゾリル》才キシ〕フ Iノールの製造

2 , 6—ジ— tert—プチル一 4— 〔（ 4—ェ卜キシカルボ二ルメチル一 2—チアゾリル〉才キシ〕フエノール

(実施例 4 Ίで製造したもの） 0. 40 gをエタノール

1 5mQに溶解し、これに室温で 2 N水酸化ナ卜リゥ厶水溶液 8 πιβを加え、 1時間攛拌した。反応混合物を水にあけ、 3696塩酸でコンゴ.一レッド酸性とした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 ¾し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物^ジェチルエーテル一へキサン ί 1 ： 1 η ) で净して、目的化合物 0. 30 gを無色固体として得た。

得られた化合物の物性を第 4表に示す。

実施例 5 2及び 53

実施例 5 1 と同様にして、実施例 48及び 50で得られた各化合物から、それぞれ目的化合物を製造した。

それらの化合物の物性を第 4表に示す。

実施例 54 .

2 , 6—ジ— tert—ブチル一 4— 〔《 4—ヒドロキシメチル— 2—チアゾリル）才キシ〕フエノールの製造

水素化アルミニウムリチウム 0. 40 gを、ジェチル A Π

5 o エーテル Ί Ο Οπιβに懸濁させ、これに室温下攛掙しながら、 2, 6—ジ— tert—ァチルー 4一〔（ 4—エトキシ力ルポ二ルー 2—チアゾリル〉ォキシ）フエノール（実施例 40で製造したもの〉 0. 80 gのテ卜ラヒドロフラン溶液 30!11 を加え、更に 4時間撐拌した。反応混合物を氷浴で冷却しながら、水次いで硫酸マグネシウムを加え、 Ί 5分間攪拌した。不溶物を過して除き、痰を濃縮した。得られた粗生成物をジェチルェテル一へキサンから再結曰！^ィ k合物 n n n

晶として得た。

U、れ†r ^ ¾πの^' W: ¾^笛 Δ赛にォ― 室ノ、施湖 .R R Tf 実施例 54と同様にして、実施例 41及び 48で得られた各化合物から、それぞれ目的化合キ匆を製造した。

それらの化合物の犓性を第 4表に示す。

宝施 II ^ 7

2, 6—ジ一 tert—プチル一 4一（ 2—チアゾリルスルフィニル）フエノー/レの製造

2 , 6—ジー tert—ブチルー 4 - ( 2一チアゾリルチ才〉フエノール（実施例 42で製造したもの〉 Ί . 60 gをジクロロメタン 1 O OmiHこ溶解し、氷冷下攛拌しながら、これに 70%m—クロ口過安息香酸 Ί , 2 Ί Qを加え、更に 30分間镜拌した。反応混合物を飽和重曹水次いで飽和食塩水で洗净し、硫酸マグネシゥ厶上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル = 3 5 ：

1 ) で精製して、目的化合物 1 . 2 1 gを無色固体として得た。

得られた化合物の物性を第 4表に示す。

• m J ^ p, 4

6 — ジー t e r t—フ'チ儿ノ一 4 一 f 一手ァ、りノレスル' ホ二ル ) フ I ノ一ルの製造

2 , 6 —ジー t e rt—プチルー 4一（ 2 —チアゾリルスルフィニル）フエノール（実施例 5 7で製造したもの〉 0 . 8 7 gをジクロロメタン 5 0 ίϋδに溶解し、水冷下攪掙しながら、これに 7 0？ m—クロ口過安息香酸

1 . 8 9 gを加え、更に室温で 3 0分間攬拌した。反応混合物を飽和,重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一（クロ口ホルム：で精製して、目的 ^;化合物 0 . 5 0 gを無色固体として得た。

得られた化合物の物性を第 4表に示す。第

実施例 Ί

R⁴ =Η、 R⁵ =CH₃

mp 217-218 、 7 ：

Ή-NMR (CDCa₃ ) ： δ

1. 44 (s , 18Η〉、 2. 4229 d , J =1 Ηζ , 3Η) 6. 81 (d , J =1 Hz , 1 Η) 9 ( 7. 07 (s , 2Η) 実施例 2 即 67-168

^-NMR (CDC2₃ )

1. 46 (s , 18H) , J = 4Hz， 1 H) 7. 5 (s , 2H)、 J=4Hz， Ί Η) 実施例 3

R⁴ = (CH₂ 〉 5 CH₃ 、 R⁵ H (2塩酸塩〉

m 185-188°C (分解〉

1H-NM (CD₃ OD) ： δ

0. 91 (fused t , 3H)、 . 06-1. 86 (m , 8H) 1. 44 (s , 18H) , 2. 61 ( road t , J = 7Hz， 2H)

6, 49 (t , J = Hz， Ί H〉、 7, 16 (s , 2H) 実施例 4

4 = (CH₂ ) i ! CHs 、 R⁵ =H (2塩酸塭〉

m 60-63 (分解〉

- NMR (CDs OD) ： δ

0. 88 ( fused C , 3H) Ί . 〇0 - Ί . 88 (m , 20H)

Ί . 44 (s , Ί 8H)、 2 62 (broad t , J = 7Hz， 2H)

6, 51 ( road s , 1 H) 7. 19 (broad s , 2H) 実施例 5

R^l = (〇H₂ ) 2 CH (CH.3 2 , R⁵ =H

m 166-167Ό

Ή-NMR (CDC2₃ ) ： δ

0. 89 (d, J = 6Hz , 6H)、 0. 95-1. 83 (m 3H) 1. 43 (s , Ί 8H〉、 2. 53 ( road t , J = 7Hz 2H) 6. 02 (t , J = Hz , 1 H) 、 7. Ί 0 (s ， 2H) 実施例 6

R⁴ =CH₃ 、 R⁵ = (CH₂ ) 4 CH.3 (2塩酸塩〉

即 135"C以上（分解）

1H— NMR (CD₃ 〇D〉：

0. 92 ( road t , J = 6Hz ， 3H)

1. 16— 1. 88 (in , 6H〉、 1. 44 s , 18 H )

2. 20 (s , 3H〉、 2. 62 ( road t J = 7Hz , 2H) 7. 14 (s , 2H) 実施例 7

R =Cs H₅ 、 R⁵ (CH; 2塩酸塩:

mp 70-75Ό

1H-NMR (CDC ) ： δ

0. 87 ( broad t , J = 6Hz , 3H)

〇. 99-1. 77 (m , 24H) , 1. 45 (s , 8H)

2. 73 (broad t , J = 8Hz , 2H) 、 7. 12 (s , 2H) 7. 47 ( broad s , 5H) 実施例 8

R⁴ =CH₂ SCH3 、 R⁵ =H (2塩酸塩）

即 163-168 (分解〉

1H-N R (CD₃ OD) ： δ

1. 45 (s , 8H) , 2. 09 (s , 3Η)

3， 65 (s , 2Η〉、 6. 74 ( road s , 1 Η)

7. 20 (s， 2Η) - Δ. Α -

実施例 9

R⁴ =H、 R⁵ = (CH'2 ) 5 CH:

即 4-144. 5

¹H-NMR (CDCSa ) ： δ

0. 87 (broad t , J = 6HZ 3H)

1. 07-1. 87 ( , 8H) 1. 5 (s , 18H) 2. 63 ( broad t , J = 7Hz 2H)

6. 83 ( broad s , Ί H)、 7 08 (s , 2H) 実施例 10

R =H、 R⁵ = (CH'2 ) 1 CH;

m 121-121. 5

1H- R (CDC ) ： δ

0. 87 ( road t , J = 6Hz , 3H)

1. 03— 1， 83 (m , 20H〉、 1. 44 (s , 8H)

2. 63 (broad t， J-7Hz , 2H)

6. 82 ( road s , 1Ή)、 7. 08 (s , 2H) 纖例 11

R^l =R⁵ =CH₃

oip 234-235 (分解〉

^- R (CDCSs ) ： δ

1. 44 (s , 18H)、 2 . 13 ( d， J =1 Hz , 3H)

； 2. 19 (d , J =1 Hz , 3H)、 7. 07 (s , 2H) 実施例 2

R⁴ =CH₃ 、 R⁵ =SCH₂ CH₃

m 194- 95 (分解）

Ή-NMR (CDC > ： δ

1. 22 (t , J = 8 Hz , 3H)、 1. 45 ( , 18H)

2， 29 (s , 3H)、 2. 62 (q , J = 8Hz , 2H)

7. 09 (s， 2H)

i 実施例 13

R^l =CH₃ 、 R⁵ =SC₆ H₅

m 227-228 (分解）

Ή-NMR (CDCe₃ ) ： δ

1. 3 (s , 18 H Ϊ , 2. 29 (s , 3H)

7. 00-7. 24 (m ,

Π 4

R⁴

H₅

, '182— 184 C

1H- R (d -DMSO) ： δ

1. 40 (s , 18H〉、 7. 04 7. 52 , 1 OH) 7. 80-8. 00 (m , 2H)

9

実施例 19

R^l =C〇OH、 R⁵ =H (臭酸塩〉

mp 255-256 (分解）

Ή-NMR (d 6 -DMSO) ： δ

1. 39 (s , 18H) > 7. 33 (s 2H)

7. 58 (s , 1 H) 実施例 2〇

即 202-202. 5 (分解〉

'H-N R (CDC23 ) ： δ

1. 44 (s , 18H)、 1. 42— 1. 80 (m , 6H) 3. 50-3. 75 (m , 4H〉、 6. 9 Ί (s , Ί H〉 7. 1 (s , 2H) 実施例 21

R⁴ =CH₃ 、 R⁵ =CON (C₂

168. 5-169 (分解〉

1H-N R (CDCfia ) ： δ

1. 16 (tr, J = 8Hz , 6H)、 1, 44 (s 18H) 2. 24 (s , 3H)、 3. 44 (t , J = 8Hz 4H) 7. 11 (s , 2H) 実施例 22

R⁴

即 241. 5-242. 5 (分解）

¹H-N R (d 6 -DMSO) ： δ .

1. 39 (s , Ί 8H〉、 1. 30-1. 75 (m , 6H) 2. 17 (s , 3H) , 3. 30— 3. 60 (m， 4H) 7. 29 (s , 2H) 実施例 23

R⁴ =CH₃ 、 R⁵ =CONHC₆ H₅

即 244— 245。G (分解〉

1H—剛 R (CDCe-3 ) ： δ

1. 5 (s , 18H》、 2. 54 (s , 3H)

7. 15 (s , 2H 、 6. 96— 7. 56 (m 5H>

実施例 24

- =CH_≥ C0〇H、 R⁵ H

m 153-154

-圖 R (CDs OD + CDC23 ) ： δ

1. 45 (s , 18H)、 3. 59 ( road s , 2H) 6, 33 ( road s , 1 H) , 7. 5 (s , 2H)

実施例 25

R =CH_≥ 〇H、 ⁵ H 2塩酸塩:

tn 105°C以上（分解〉

1H-NMR (CDs OD) δ

1. 45 (s , 8H) 4 50 (broad s， 2H)

6. 73 ( road s， 1 H) 7. 20 (s , 2H)

実施例 26

R =H、 R⁵ =CH₂ OH 2塩酸塩〉

m 207"C以上（分解〉

'H-NMR (d s -DMSO) δ

Ί. 39 (s , 18H)、 4 43 ( road s , H) 4. 47 (broad s , 1 H) 7. Ί 6 (s , 2H) 7, 24 (broad s , H) 実施例 27

=CH₂ CH₂ 〇H、 R⁵ =H (2塩酸塩）

即 199-200 (分解〉

^-NMR (d ₆ -DMSO) ： δ

Ί. 39 (s , 18Η) 2. 70 (t , J = 6Hz， 2H) 3. 65 (t , J = 6Hz , 2Η) 、 6. 59 (s , 1 Η) 7. Ί 8 (s , 2Η) 実施例 28 '

R⁴ =CH₃ 、 R⁵ -CH₂ OH ( 2塩酸塩）

即 Ί 050以上（分解〉

Ή-N R (CDs OD) ： δ

1. 44 (s , 8H) 2, 25 ( road s

4. 55 (broad s , 2H) 7. 17 (s ,

2

3 H

H )

一 5 Π —

3 実施例 29

R¹ =R² ' =R³ -Chb 、 R^l = R⁵ -H

mp 212 5 - 213， 5

¹ H - i M R (a s -DMSO) ： o

2. 05 (s , 3 H〉、 2. Ί 2 (s , 6H)

6. 57 (d , J=3. 6Hz , 1 H)、 6. 92 (s , 1 H)

7. 04 (d J=3. 6Hz , H) 実施例 30

R¹ =C (CHs ) 3 、 R² R³ = (CH₂ ) i , R^l =R⁵ =H mp 191-192°C

1K-NMR (CDCS₃ ) ：

1. 4 (s , 9H) . 73-1. 88 (m , 4H)

2. 58-2. 67 (ffl 4H)

6. 47 (d , J = 3. 6H 1 H)

7. 17 (d , J=3. 6Hz , 1 H〉 7. 27 (s , 1 H) 実施例 3Ί

R¹ =R² =CH (〇H₃ ) ₂ R³ =R⁴ =R⁵ =H

m 131. 5-132. 5

Ήー關 R (CDC ) ： δ

1. 27 (d , J = 6. 8Hz 2H)

3. 19 (septet, J = 6. 8Hz , 2H)

6. 52 (d , J=3. 7Hz , 1 H)

7. 22 (d , J = 3. 7 Hz , Ί H〉 7. 03 (s , 2H) 実施例 32

R¹ =R² =C (CH₃ ) 3 、 R³ =R⁴ =H、 R° =〇2

flip 198-199 (分解）

Ή-N R (d s -DMSO) ： δ

1. 38 (s , 18H)、 6. 73 (s , Ί Η)

7. 15 (s , 1 H〉、 7. 29 (s , 2H)

9. 90 (s , 1 H) 実施例 33

R¹ =R² =C (CH₃ 〉 3 、 R³ =R^l =H、 R⁵ =N〇2

！即 235-237 (分解〉

Ή-NMR (d 6 -DMSO) ： δ

1. 39 (s , 18H) , 7. 08 (s ， 1 H)

7， 30 (s , 2H〉、 8. 41 (s , 1 H)

11. 24 (s , H) 実施例 34

1 =R² =C (CH₃ ) ₃ 、 R³ =R⁵

R^l =〇H = CH〇0〇CH₃

mp 210-210. 5 C (分解〉

¹H- R (d ₆ -DMSO) ： δ

ί 1. 40 (s , 18H〉、 3. 71 (s ， 3H)

！ 6. 47 (d , J =15. 2Hz , 1 H ) 、 6. -69 (s , 1 H)

7. 30 (s , H) , 7. 43 (d , J =15. 2Hz , 1 H)

7. 53 (s， 2H)、 10. 02 (s , 1 H)

、実施例 35

R' =R² =C (CH₃ 〉 ₃ 、 R³ =R⁵ =H

4 =C0NHNH₂

m 234-235 (分解〉

¹H-NMR (d 6 -DMSO) ： δ

1. 39 (s , 18H〉、 4. 50 (broad s , 2H)

6. 73 (s , H) , 7. 35 (s , 2H)

7. 37 (s , 1 H〉、 8. 61 (s , 1 H)

9. 93 (s , 1 H) I 実施例 3δ

R¹ =R² =C (CH₃ ) 3 , R³ =R⁵

R⁴ -CH=CHC〇〇H (塩酸塩〉

mp 230-232°C (分解〉

1H-NMR (d 6 -DMSO) ： δ

1. 40 (s , 18H)、 6. 41 (d , 5. 3Hz , 1 H) 7. 24 (s , Ί H〉、 7. 34 (d , J =15. 3Hz , 1 H)

7. 52 (s , 2H)、 10. 08 ( road s , 1 H)

実施例 37

A =〇、 R⁶ =R⁷ =H

tnp 155〜156。C (分 6解 ) 〉

^- MR (CD.3 OD) ：

. δ 2

実施例 38

A =〇、 R^e =〇H₃ R⁷ =H

fn 19 -120°C

1H -剛 R (CDC2₃

1. 44 (s , 18H) 1 Hz , 3H) 5. 16 (s , 1 Η)· ,

Hz , 1 H) 、 7. 08 (s , 2H) 実施例 39

A =〇、 R^e =C_S H₅ 、 R⁷ =H

fnp 148〜Ί 50°C (分解）

1H- MR (CDCS₃ ) ： δ

1. 46 (s, 18H) , 5. 18 (s, H) , 6. 91 (s, 1 H) 7. 17 (s , 2H) 、 7. 23-7. 51 (fn , 3H〉、

7. 75-7. 9Ί (m , 2H) 実施例 40

A =〇、 R⁸ =C〇〇〇₂ H₅ 、 R⁷ =H

即 110〜111。C

，Η - NMR (CDC2₃ ) ： δ

1. 39 (t , J = 7. 0Hz , 3H) 、 1. 44 (s , 18H) 4. 38 (q ， J = 7. OHz , 2H〉、 5. 21 (s , 1 H) 、 7. 09 (s , 2H) 、 7, 63 (s , 1 H) 実施例 41 ； i

A = 0、 R⁶ =CH₂ COOCa s、 R⁷ = H S m 】 04〜Ί ϋ4. bし

¹H-N R (CDC ) ： δ

1. 28 (t， J = 7. 3Hz , 3H〉、 1 . 43 (s , 18H)、

3. 65 ( road s , 2H〉、 4, 19 (q ， J = 7. 3Hz, 2 H)、

5. 17 (s , 1 H)、 6. 59 (broad s , Ί Η) 、

7. 09 (s , 2H〉実施例 2

t A = S、 R^s =R⁷ =H

m 138. 5-139. 5

^-N (CDCS₃ > ： δ

1. 44 (s , 18H) 、 5. 48 (s Ί H〉、

7. 06 (d , J = 3. 5Hz , 1 H) 7. 44 (s，'2H)

7， 59 (d , J=3. 5Hz， H) 実施例 43

A = S、 R^s =CH₃ 、 R⁷ =H

mp 118〜12〇°G

^- MR (CDCS 3 ) ： δ

1. 3 (s , 8H) , 2. 37 (d , J = 0. 9Hz , 3H)、

- 5. 44 (s , H)、 6. 61 (fused d， J=0. 9Hz, 1 H)

7. 43 (s， 2H) 実施例 44 、

A = S、 R⁶ =C (CH₃ 〉 3 、 R⁷ = H

即 139. 5〜Ί 40.

¹H— NMR (CDC ) ： δ

1. 32 (s , 9H)、 1. 44 (s , Ί 8 H )、

5. 44 (s , 1 H〉、 6. 64 (s , 1 H)、

7. 48 (s , 2H) 実施例 45

A = S、 R⁶ =H、 R⁷ = (CH₂ ) 5 CH₃

即 85〜89. 5°C (分解〉

Ή— NMR (CDs OD) ： 5

0. 88 ( road t , J = 7. OHz , 3H) 、

1. 08-1. 88 (m , 8H〉、 1. 45 (s , 18H) 、 2. 79 ( road t , J = 7. 5Hz ， 2H〉、 7. 53 (s, 2H〉 7. 79 ( road s , 1 H) " 実施例 46

A = S、 R⁶ =R⁷ =CH₃

W Ί 51〜Ί 52'Ό

1H-N R (CDC23 ) ： δ

1. 44 (s , 18H) 、 2. 22 (fused d, J 0. 7HZ.3H) 2. 26 ( fused d, J =〇. 7Hz , 3H〉、 5 43 (s , 1 H) 7. 45 (s , 2H) 実施例 47

A = S、 R⁶ =C₆ H₅ 、 R⁷ =H

m 163〜164. 5

1H-NMR (CDC ) ： δ

1. 45 (s , 18H) 、 5. 47 (s , Ί H)

7. 20 (s , 1 H) 7. 12-7. 52 (fii 3H)

7. 49 (s , 2H) 、 7, 72— 7. 88 (m 2H) 実施例 48

A = S、 R⁶ =C〇〇〇₂ Hs 、 R⁷ =H

即 105〜1〇8 C

¹H-N R (〇DC2₃ ) ： δ

1. 39 (t , J = 7, OHz , 3H〉、 1. 45 (s , 18H)

4. 40 (q , J = 7. OHz , 2H) 5. 53 (s , 1 H) 、

7， 47 (s , 2H) 、 7. 90 (s , 1 H) 実施例 49

A = CH₂ 、 R^s =CH₃ 、 R⁷ =H

mp 97. 5〜98'Ό

Ή-NMR (CDC2₃ ) ： δ

1. 43 (s , 8H) 、 2. 42 (d， J =1 Hz 3H) 4. 19 (s , 2H)、 5. 12 (s , 1 H

6. 69 ( fused d , J = Hz , 1 H)、 7. 10 (s , 2H) 実施例 50

A = CH₂ 、 R⁸ =CH₂ 〇0〇C₂ H₅ R⁷ =H

mp 87〜88C

Ή-N R (CDC2₃ δ

Ί, 27 (t J=8Hz 3H)、 1. 43 (s , 8H) 3. 79 (d J =1 Hz 2H)、

4, 18 (q J = 8Hz 2H)、

4. 20 (s 2H) , 5 1.3 (s , Ί H)、

7. 01 (t J =1 Hz 1 H)、 7. 09 (s 2H) 実施例

A = 0、 R^s =CH₂ COOH、 R⁷ H

即 Ί 76. 5〜Ί 77C

1H-NMR (CDCSs ) ： δ

. 43 (s , 18H)、 3. 70 (s , 2H)

5. 21 (broad s , H ) , 6. 58 (s , H )

6. 72 ( road， 1 H)、 7. 08 (s , 2 H〉

実施例 52

A = S、 R^e =C〇〇H、 R⁷ =H

W 215〜217C

Ήー刚 R (CDC + -CD₃ OD) ： δ

1. 6 (s， 18H)、 7. 48 (s ， 2H)

7. 94 (s , 1 実施例 53

A = CH₂ 、 R⁶ =CH₂ 〇〇〇H、 ⁷ =H

fn 153〜155。C

Ή-NMR (CDC ) ： δ

Ί . 43 (s, 18H〉、 3. 84 (s, 2H) 、 4 22 (s, 2H)

6. 99 (s , つ H〉、 7. 08 (s , 2H) 実施例 54

A =〇、 R⁶ =CH₂ 〇H、 R⁷ =H

mp Ί 56〜158°0

Ή-N R (CDCS 3 ) ： δ

1. 44 (s, 18H) 、 4, 57 (s， 2H〉、 5. 18 (s, 1 H) 6. 60 (s , H) > 7. 08 <s , 2H) 実施例 55 -

A =〇、 R⁶ =CH₂ CH₂ 〇H、 R⁷ H

(DP Ί 63〜Ί 64°〇

Ή- R (CDCSa ) ： δ

1. 44 (s, 18H)、 2. 73- - 3. 〇1 (m , 2H)

3. 77-4. 01 (m , 2H) 、 5. 18 (s , 1 H)

6, 40 ( road s , 1 H〉、 7， 09 (s , 2H) 実施例 56

A = S、 R⁶ =CH₂ OH、 R⁷ =H

(ΠΡ 206〜2〇8°C

'H— NMR (CDC ₃ +〇D₃ OD) ：

Ί . 44 (s , 18H) 、 4. 63 (d J = 0. 9Hz , 2H) 7. 03 (t , J = 0. 9Hz ， H) 7， 45 (s , 2H) 実施例 57

A = S〇、 R⁵ =R⁷ =H

m 111. 5〜1 Ί 3. 5V

1H— NMR (CDCS₃ ) ： δ

1. 42 (s, 18H)、 5. 62 (s , 1 H) 、 7. 5-4 J = 3. 1 Hz , 1 H)、 7. 55 (s， 2H)、 7. 83 (( J 3. Ί Hz , 1 H)

実施例 58

A = S0₂ 、 R^s =R⁷ =H

mp Ί 73〜176Χ)

1 H-NMR (CDCS₃ ) ：-δ - 1. 5 (s, 18H)、 5. 84 (s , 1 H)、

7, 58 (d , J =3. 1 Hz , 1 H) 、 7. 85 (s 2H). 7. 90 (d , J = 3. Hz , H)

一 Q 一

o 以下、本発明チアゾール誘導体を用いた製剤処方例を挙げ、次いで本発明化合物につき行なわれた薬理試験例

^簦け，ノ、る .

剤 1

実施例 2で得た化合物 2 0 0 m g プウ'娃 9 5 Π ρπ 门汴身ォ田 ¾留 ₇k ；窗 a 仝晷 πιθ 注射用蒸留水に、実施例 2で得た本発明化合物及びブ0 ドウ糖を溶解させた後、 5 πιβのアンプルに注入し、窒素置換後、 1 .2 1 °Cで 1 5分間加熟滅菌を行なって、上記組成の注射剤を調製した。

製剤例 2

実施例 4 0で得た化合物 1 0 0 g5 結晶性セルロース（商標名「アビセル 4 0 Q

P H Ί 0 1 , 旭化成工業社製〉

コーンスターチ 3 0 g ステアリン酸マグネシゥム 2 Q

. 全量 Ί 7 2 g ヒドロキシプロピルメチルセルロース

(商標名「 T Q— 5」、信越化学工業社製） 1 o g ポリエチレングリコール 6 0 0 0 3 Q R n

顔料 0 3 0 ー醣^芊々ン Π 9 π 水 8 6 5 g 全量 1 0 0 g 実施例 4 0で得た化合物、結晶性セルロース、コーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムを取り、混合後 ? R Π mmの =t ¾ 订、し T ^剖 ^調 S し - ^いで- 得られた錠剤に、上記 T G— 5、ポリエチレングリコール 6 0 0 0、顔料、二酸化チタン及び水からなるフィルムコーティング剤で被覆を行なつて、上記組成のフィルムコーティング錠を調製した。

製剤例 3

実施例 2 5で得た化合物 2 Q 精製ラノリン 5 Q サラシミツロウ 5 g 白色ワセリン 8 8 g 全量 1 0 0 g サラシミツロウを加温して液状となし、次いでこれに実施例 2 5で得た化合物、精製ラノリン及ぴ白色ヮセリンを加えて液状となるまで加温後、固化し始めるまで攪拌して、上記組成の軟膏剤を調製した。

薬理試験例 I

〈血管新生阻害作用試験〉 ( 1 ) 培養内皮細胞（ Fetal bovine heart derived endot el ial eel I、 F B H E 〉の調製 F B H Eは、 A T C Cから購入したものを、 1 0 %ゥシ胎児血清（ F B S、 Fatal bovine serum ) を添加したダルベッコ改良イーグル培地（ DM E、 D ulbecco s Modi f ied E agle edium 、日水製薬社製〉に、線維芽細胞成長因子（ F G F、 F ibrobl st Growth

Factor 、コラボレイティブリサーチ社製〉 2 0 ng / mfi を加えた培養液で継代培養維持して利用した。

実験開始 2日前に培養液から F G Fを抜き、上記 1 〇 F R s n M Fで培羞し宝 i 開 ½眩にま '檎着液を抜取り、そこに'リン酸緩衝生理食塩水溶瘐

( P B Sい）、 P osphsate buffer sal i ne solution 、曰水製薬社製〉を加え軽くリンスした。次にその

P B S ⁽ " ^} を抜取り、続いて 0. 1 ?/₀ E D TA—〇 . 2 % 卜リプシン溶液を適宜加えて軽くリンスした後、抜取り、細胞を剥がした。剥がした細胞を、 1 0？る F B S加 D M Eを加えてよくピペッティングした後、遠心管に移し、遠心（ 1 2 00 rpm 、 5分間〉洗净した。

生細胞数は、卜リパンブルーにて死細胞を染色し差引いて、血球計算板を用いてカウン卜した。細胞濃度は 3 X 1 〇 ³ 細胞 Zゥエルとなるように Ί 0 ?/₀ F B S加 D M Eにて調製した。かくして細胞懸濁液を調製した。一 R 一

( 2〉供試薬物の調製

供試化合物は、いずれも水に難溶性であるため、ジメ

チルスルホキシド（ DMS O ) に溶解させた後、最終の

D SO濃度が 0， 05 %になるように 1 0？ F B S加

* DM Eで希釈して用いた。

供試薬物濃度は、 1 0 gzmfiから段階的に倍々希釈

して用いた。

( 3 ^ 宝餘 ¾

次の手順で行なった。即ち、まず 96穴マルチプレー

卜（コ一ニング社製〉に 50 ^ 2ずっ 1 0?₀「巳3加 '

π M F ✓ λ、れ，*·.、、，ノに， ^ 1 π〃 Ω / m "〜o. t <r *—お

ように調製した供試薬物溶液 ·50 δ を最高濃度のゥェ

ルに入れ、そこから段階的にプレー卜上で.希釈を行なつ

た。さらに 5 Q δの F G F (最高 5 ngZ fflQ ) を加え、

最後に細胞懸濁液を 1 00 Sずつ加えた。以上の操作

で作成したプレー卜を炭酸ガスインキュベーター内で 3

日間培養した。

培養 3曰目に各ゥエルにニュー卜ラルレッドを加え、

2時間炭酸ガスインキュベーターに入れ、細胞に色素を

取込ませた。色素を取込ませた後、 P BS ）あるいは

生理食塩水で 2回洗浄し、最後にァシッドァルコール

( 0. Ίモルリン酸 Ίナ卜リゥム水溶液とエタノ一リレと

の Ί ： Ί混合液）を Ί 0 Q δずつ加え、取込ませた色 -

素を溶出させ、その吸光度を吸光度計（波長 540 ）で測 ¾し _η

( 4 ) 効果判定と I C₅₍₎値の測定

FG F添加及び FG F無添加（正常状態）のそれぞれについて、各希釈倍率の供試薬物を用いて、上記（ 3 ) 従い測定された吸光度値をグラフにプロッ卜し、該グラフから羞^ ^細〖 F R μ (= ゝの！ ¾ ¾ ^ 5 Π %抑制するィ it 鎏物 ^ ^ め厂れ^ 〖 r ^. r {}^ \ , t- - 得られた結果を、下記第 5表に示す。

箬 5 羔

( (/ n/ O )

供試薬物

FGF- FGF + 実施例 2で得た化合物 10 7 0.89 12.0

• rnrn A πで' - \v ^ >m 5 , 72 0.74 7 C ί.7 実施例 2 5で得た化合物 5 .76 0.92 6.3 いヽ実施例 1 8で得た化合物 11 .92 1.92 6.2 実施例 3 5で得た化合物 3 .66 0.61 6.0 実施例 4 2で得た化合物 8 .71 1.85 4.7 実施例 2で得た化合物 6, , 53 1.55 4.2 実施例 6で得た化合物 9, ,21 2.18 4.2 実施例 1 1 で得た化合物 25. 94 6.14 4.2

Claims

一 R A

① 一般式や

求

の

〔式中 R¹ 及び R² は同一又は相異なって d 〜C_S ァ

"ノ t ノ其^ し ³ はフ k表 iw マは rr, 〜r: e Ύ

キル基を示す ₃ また及ぴ R³囲は互いに結合して - ( C Ha ) i —基を形成してもよい。

及び R⁵ は周一又は柜異なって水素原子、 Gi 〜

C 2 0 アルキル基、フエニル基、フ I二ルチオ基、

C 1 〜Gs アルキルチ才基、〜Cs アルキルチ才

- C 1 〜Cs アルキル基、ハロゲン原子、二卜口基、

C 1 〜Cs アルコキシ—力ルポ二ルー C₂ 〜Gs アル

ケニル基、カルボキシ一 C₂ 〜Cs アルケニル基、力

リレバゾィル基、力/レポキシル基、カルボキシ一〜

Cs アルキル基、 Gi 〜Cs アルコキシ一カルボニル

- C ; 〜 Gs アルキル基、〇i 〜C_S アルコキシ一力

ル-ボニル基、ピベリジノカルポニル基、 N , N—ジ ( Ci 〜 Cs アルキル）ァミノカルボニル基.、 N—フ

ェ二几/ァミノカルボニル基又はヒドロキシー G 1 〜一 S 5 ―

Cs アルキル基を示す。

Aはィミノ基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基

4 スルホニル基又は C i 〜 C_S アルキレン基を示す。但し R³ が水素原子、 R ⁴ が C ! 〜 Cs アルキル基又

<*

はフ Iニル基及び R⁵ が水素原子で且つ Aがィミノ基の場合を除く。〕

で表わされるチアゾ一ル誘導体及びその塩。

( 一） ¾」 7f

R R

〔式中 R ¹ 、 R² 、 R³ 、 R⁴ 及び R⁵ は前記に同じ。但し R³ が水素原子で： R¹ が d 〜 Cs アルキル基又はフ Iニル基で且つ R⁵ が水素原子の場合を除く。〕で表わされる請求の範囲第 Ί 項に記載の化合物及びその塩。

③ 一般式

R

H R 5

〔式中 R ⁴ ' は水素原子、ヒドロキシ— C 〜 Cs アルキル基、 C ! 〜Gs アルキル基又はカルバゾィル基を示し、 R⁵ ' は水素原子、 C〗〜Q_S アルコキシ—力ルポニル基、 C i 〜C_S アルキルチ才基又は C ; 〜 Cs アルキル基を示す。）

で-表わされる請求の範囲第 2項に記載の化合 ¾及びその塩。 -

④ 2 , 6—ジー te-rt—ァチル— 4一 ( 2—チアゾリル〉ァミノ〕フエノー几ゾ 9 R -ジ一 tert—ブル' - 4 - 〔（ 4ーヒドロキシメチル一 2—チァゾリル ) ァミノ〕 .フエノーレ、 2 , 6—ジ一 tert—プチルー 4 一 r ( 4一メチル一 5— ェ卜キシカルボルー 2—チァゾリル）ァミノ）フエノール、 2 , 6 ジ一 tert- ' プチルー 4一〔（ 4—カル ·バゾィル一 2 チァゾリル- ) ァミノ〕フエノール、 2 , 6—ジ一 tert プチルー 4 一〔（ 4—メチノレ一 5—ェチル才一 9 ゾリノレ ) ァミノ〕フエノール、 2 , 6—ジ一 te-rt—プチル一 4 一〔（ 4一ペンチルー 5—メチルー 2—チアゾリレ）ァミノ〕フエノール及び 2 , 6—ジ一 tert—ァチル一 4 - 〔 ( 4 , 5—ジメチリレー 2—チアゾリル〉ァミノ）フエノール並びに之等の塩からなる群から選ばれる請求の範囲第 3項に記載の化合物及びその塩。

⑤ 一般式 R

H〇 S一 R

〔式中 R ¹ 及び R ² は前記に同じ。 A ' はィミノ基以外の^記 Λ、基を示す。 ^s 及び R⁷ は同一又は相異なつて水素原子、 C 〜じ s アルキル'基、フエ二ル基、力ルボキシル基、力ルボキシ一 C〗〜 C s ァルキル基、

◦ 1 〜 C s アルコキシ—力ルボニルー〇〜 C S ァル' キル基、 C 1 〜 C s アルコキシ一カルボニル基又はヒドロキシ— G i 〜 Cs アルキル基を示す。〕

で表わされる請求の範囲第 Ί 項に記載の化合物及びその塩。

一般式

C ( C H₃ ) 3 式中 R^s ' は水素原子又は C i 〜Cs アルコキシ一力ルポ二ル基を示し、 R ⁷ ' は水素原子を示し、 A ' は酸素原子又は硫黄原子を示す。〕で表わされる請求の範固第 5項に記載の化合物及びその塩。

⑦ 2， 6—ジ— tert—プチルー 4一〔（ 4ーェ卜キシ力ルボ二ルー 2—チアゾリル》才キシ〕フエノール及び 2, 6—ジー tert—ァチルー 4 〔（ 2—チアゾリル〉チォ〕フエノール並びに之等の塩から還ばれる ΐ 」主求の範囲第 6項に記載の化合物及びその塩。

Φ —般式

1

式中 R ¹ 、 R² 及び R³ は前記に同じ

、わ；^れ ^ ^ 一船？

H₂

〔式中 R⁴ 及び R⁵ は前記に周じ。〕

で表わされる化合物とを縮合反応させ、次いで得られる一般式 44 一 Q 一

( )

R² R 3

〔式中 R ¹ 、 R² 、 R³ 、 R⁴ 及び R⁵ は前記に同じ。で表わされる化合物を還元反応させることを特徴とする一般式 '

R 1 R 4

R² · R³

〔式中 R ¹ 、 R ² 、 R ³ ·、 R" 及び R ⁵ は前記に同じで表わされるチァゾール誘導体の製造方法。 ⑨ 一般式

R ¹ S

R² R³

〔式中 R ¹ 、 R² 及び R³ は前記に同じ

で表わされる化合物と一般式

X

R⁵-C H - B - R ( 6 ) 一 7 Π —

〔式中及び R⁵ は前記に同じ。 Xはハロゲン原子を示しま Rは ¥窗 Aれる厂 ^のお力；しボ二/レ其^ 示す。〕

で表わされる化合物とを縮合反応させることを特徴とする一般式

2³

〔式中 R ¹ 、 R² 、 R³ 、 R⁴ 及び R⁵ は前記に同じ。）で表わされるチアゾ一ル誘導体の製造方法。

^ " 一船八式 -

R² R³

〔式中 R ¹ 、 ² 及び R³ は前記に周じ。 Eは〜

Ce アルキレン基又は C₂ 〜Cs アルケニル基を示す。

8 は C i 〜〇_s アルキル基を示す。 R⁹ は水素原子、 C 1 〜 C 2 0 アルキル基、フエニル基、フエ二ルチオ基、 C' 1 〜 C _s アルキルチ才基、 C 1 〜 G _s アルキルチ才— C〗〜 Cs アルキル基、ハロゲン原子、二卜口基、カルボキシ— C₂ 〜 Cs アルケニル基、カルバゾィル基、カルボキシル基、ピベリジノカルボニル基、 , Ν—ジ（ C , 〜 C s アルキル）ァミノカルボ二ル基、 ί —フ Iニルァミノカルボニル基、カルボキシ—

C I 〜〇_& アルキル基又はヒドロキシ一 C ! 〜〇S ァルキル基.を示す。また n は 0又は 1 を示す。〕

で ' ゎれる ^ ^物 ^ ίιπ 7k ¾ ^ [^ 计る ^焙微ォー船？ f

R ¹ ( F ) n D π μ

H 1 A b )

R² R³ .

〔式中 R ¹ 、 R² 、 R³ 、 R⁹ 、 E及びは前記に同じ。〕

R ² R³

10 式中 R ' 、 R ² 、 R ³ 、 E及び ". は前記に同じ。 R は水素原子又は C i 〜〇s アルキル基を示す R "は水素原子、 C i 〜〇2 0 アルキル基、フエニル基、フェ二ルチ才基 Γ. r. Ύ

、 Γ. ₁ 一 7 9

Ce アルキルチ才— G i 〜 C s アルキル基、ハロゲン原子、二卜口基、 G ! 〜（： 's アルコキシ一カルボニル - C 1 〜Cs アルキル基、カルボキシル簦、カルボキシー C i 〜Cs アルキル簦又はヒドロキシー Ci 〜

Cs アルキル基を示す。）

で表わされる化合物を還元反応させることを特徴とす

^一船？ f

〔式中 R ¹ 、 R² 、 R ³ 、 E及び《は前記に同じ。 R ¹² は水素原子、 G l 〜C 2 o アルキル基、フエニル基、フエ二ルチオ基、 C i 〜C s アルキルチ才基、 C 1 〜 C s アルキルチ才ー C i 〜 Cs アルキル基、ハロゲン原子、二卜口基又はヒドロキシー C，，〜 C_S アルキル基を示す。〕

で表わされるチアゾール誘導体の製造方法。

⑩ 一般式

N H ₂ ( 7 )

〔式中 R ' 、 R ² 及び A ' は前記に周じ。〕

τ'羔ゎれる ^ ^物 ^ ^一 ?f

X

I ( ft )

R⁷-C H - B - R⁸

〔式中 R s 、 R ⁷ 、 B及び Xは前記に同じ。〕

でわされ ^ ^^ * ^ ^！^ A Γ Λ- ½ ォるー船 rf

R

〔式中 R ¹ 、 R² 、 R⁶ 、 R⁷ 及び A' は前記に同じ。〕で表わされるチアゾール誘導体の製造方法。

® 一般式

R ¹ f、 F V Π (Ί Π R 8 ハ

H 0 A - A ' s入 _R 7 ( 1 B a )

R²

〔式中 R ¹ 、 R² 、 R⁷ 、 R⁸ 、 A' E及び n は前記に同じ。〕

で表わされる化合物を加水分解反応させることを特徴とする一般式 H

13

〔式中 R ¹ 、 R ² 、、 E及びは前記に周じ。 R · は水素原子、 c〗〜c_s アルキル基、フエニル基、力ルポキシー G〗〜 C s アルキル基、カルボキシル基又はヒドロキシ一 C i 〜 Cs アルキル基を示す。〕

1,

で表わされるチアゾール誘導体の製造方法。

® 一般式

R ¹ ( E ) n C O O R ¹⁰

H 0 ( 1 B c )

R

〔式中 R ¹ 、 R ² 、 R ⁷ 、 R - A ,、 E及びは前記に同じ。〕 .

で表わされる化合物を還元反応させることを特徴とする一般式、

R

式中 R ' 、 R ² 、 A, 、 E及び η は前記に同じ。 R 14 44 一 7 5

は水素原子、 C i 〜 C_S アルキル基、フ Iニル基又はヒドロキシ一 C 1 〜◦ s アルキル基を示す。〕で表わされるチアゾ―ル誘導体の製造方法。

R

〔式中 R ¹ 、 R ² 、 R⁶ 及び R ⁷ は前記に同じ。〕で表わされる化合物を酸化反応させることを特徴とする一般式

式中 R ¹ , R² R⁶ 及び R⁷ は前記に同じ。〕又は一般式

R R

N

H 0 S 0₂ s R ⁷ ( 1 B Q )

R

式中 R ¹ 、 R² 、 R^s 及び R ⁷ は前記に同じ。〕で表わさせるチアゾール誘導体の製造方法。 ⑩ 一般式

〔式中 R¹ 、 R² 、 ^s 及び R⁷ は前記に同じ。）でわされる ^ 醅 Π 卄る厂 * ¾S徴 ^ォ一船 if

R R

N

H 0 S 0 ヽ R 1 B g )

R

〔式中' R¹ 、 R² 、 R^e 及び R⁷ は前記に同じ

で表わさせるチアゾール誘導体の製造方法。

@ 一般式

R R

(式中 R¹ 、 R² 、 R³ 、、 R⁵ 及び Aは前記に同じ。〕

で表わされるチアゾ一ル誘導体及びその塩の有効量を 44

- 7 7 - 含有する薬理組成物。

⑩ 血管新生阻害剤である請求の範囲第 Ί 7項に記載の薬理涎成物。

⑮ 一般式

μ η 5

R R

式中 R ¹ 、 R ² 、 R³ 、 R ' 、 R⁵ 及び Αは前記に同で表わされるチアゾ一ル誘導体及びその塩から選ばれた少なくとも；！種の有効量を投与することを特徴とする血管新生阻害作用を利用した疾患の治療方法。