DE69015787T2

DE69015787T2 - Thiophenderivate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Info

Publication number: DE69015787T2
Application number: DE69015787T
Authority: DE
Inventors: Jacqueline Bonnet; Martine Brisset; Frederic Sauveur Frede Sauveur; Charles Tordjman; Michel Wierzbicki
Original assignee: ADIR SARL
Current assignee: ADIR SARL
Priority date: 1989-11-24
Filing date: 1990-11-23
Publication date: 1995-08-10
Anticipated expiration: 2010-11-24
Also published as: JPH0692385B2; JPH03190872A; HK56297A; US5061704A; IE66008B1; AU6690190A; PT95990B; CA2030732C; PT95990A; ZA909419B; GR3015512T3; EP0429370B1; IE904238A1; FR2655043A1; FR2655043B1; ES2069719T3; NZ236056A; CA2030732A1; EP0429370A1; ATE116647T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thiophenderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Sie betrifft insbesondere die Thiophenderivate der allgemeinen Formel I:
in der:
- X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette oder eine Dialkylaminogruppe, worin jede Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome umfaßt;
- n 1 oder 2;
- a eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 6 einschließlich;
- b 2 oder 3;
- c 1 oder 2, mit der Maßgabe, daß b + c = 4;
- R&sub1; und R&sub2;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder R&sub1; und R&sub2; gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; und
- R und R', die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder R und R' gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen penta- oder hexagonalen heterocyclischen Rest, der gegebenenfalls ein Sauerstoffatom oder ein zweites Stickstoffatom enthält und der seinerseits durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Arylalkylgruppe, worin die Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist und die Arylgruppe entweder nichtsubstituiert oder durch ein Halogenatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen mono- oder polysubstituiert sein kann, substituiert sein kann,
bedeuten.
Der Stand der Technik, der der vorliegenden Erfindung am nächsten kommt, wird insbesondere durch die folgenden Druckschriften verdeutlicht:
Deutsches Patent 3 407 510, welches unter anderem die Säure der Formel:
betrifft, die eine antiinflammatorische Wirkung entfaltet;
F.F. KNAPP et al. (Journal of Nuclear Medicine, 27(4) (1986), 521-531), welche insbesondere die Ester der Formel beschreiben:
und M.M. GOODMANN et al. (J. Med. Chem. 27 (1984), 390-397), die unter anderem das Derivat der Formel offenbaren:
Keine dieser Druckschriften beschreibt die Amine der allgemeinen Formel I der vorliegenden Erfindung oder legt sie nahe, welche Amine eine Anti-Knochenresorbierwirkung besitzen, die in keiner Weise für die strukturell nächstkommenden Säuren und Ester des Standes der Technik erwähnt sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Säure der allgemeinen Formel II:
in der X, n, a, b, c, R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit beispielsweise Thionylchlorid in das entsprechende Säurechlorid der allgemeinen Formel III:
umwandelt. in der X, n, a, b, c, R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welches Säurechlorid dazu dient, das Amin der allgemeinen Formel IV:
in der R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu acylieren, und man das in dieser Weise erhaltene Amid der allgemeinen Formel V:
in der X, n, a, b, c, R&sub1;, R&sub2;, R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert.
Es ist besonders günstig, diese Reduktion mit LiAlH&sub4; am Rückfluß in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Ether, durchzuführen.
Die als Ausgangsmaterial eingesetzte Säure der allgemeinen Formel II kann entweder ausgehend von der Säure der allgemeinen Formel:
die in das entsprechende Säurechlorid der allgemeinen Formel umgewandelt wird:
das mit einer äquimolaren Menge Thiophen einer Friedel-Crafts-Reaktion in Gegenwart von AlCl&sub3; oder SnCl&sub4; unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel A:
welche einer Wolff-Kishner-Reduktion in Gegenwart von Kaliumhydroxid und Hydrazin unterzogen wird zur Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel B:
die einer Friedel-Crafts-Reaktion mit substituiertem Glutarsäureanhydrid der allgemeinen Formel unterworfen wird:
und die Verbindung der allgemeinen Formel C liefert:
die durch eine Wolff-Kishner-Reaktion die Säure der allgemeinen Formel II ergibt;
oder ausgehend von Thiophen und substituiertem Glutarsäureanhydrid der allgemeinen Formel:
die in Gegenwart von AlCl&sub3; in Nitrobenzol einer Friedel-Crafts-Reaktion unterworfen werden und die Verbindung der allgemeinen Formel D ergeben:
welche nach der Wolff-Kishner-Methode mit Hydrazin und Kaliumhydroxid reduziert wird zur Bildung der Säure der allgemeinen Formel E:
die durch Verestern mit CH&sub3;OH/APTS den Ester der allgemeinen Formel F liefert:
welcher einer Friedel-Crafts-Acylierung mit SnCl4 und CH&sub2;Cl&sub2; unterworfen wird zur Bildung des Esters der allgemeinen Formel G:
welcher durch die Wolff-Kishner-Reaktion mit Hydrazin und Kaliumhydroxid die Säure der allgemeinen Formel II ergibt;
hergestellt werden,
wobei bei den oben angegebenen Formeln die Variablen X, n, a,b, c, R&sub1;, R&sub2;, R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Derivate der allgemeinen Formel I ergeben mit physiologisch verträglichen Säuren Salze - welche ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.
Die Amide der allgemeinen Formel V, die als Zwischenprodukte bei der Synthese der Derivate der allgemeinen Formel I anfallen, sind neue Produkte, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.
Die erfindungsgemäßen Derivate besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Wirkungen, insbesondere auf den Knochenstoffwechsel.
Bei einem Test der Knochen-Hyperresorption mit Retinoesäure, die an Schädeldecken von Mäusen in einer Kultur nach einer von J.J. REYNOLDS et al. (Calc. Tiss. Res. 4 (1970), 339-349) inspirierten Methode durchgeführt wurde, haben die Derivate der vorliegenden Erfindung eine antiresorbieren Wirkung gezeigt, die bei molaren Konzentrationen zwischen 10&supmin;&sup6; und 5 10&supmin;&sup5; 5 bis 20% beträgt.
Beispielsweise zeigt die Verbindung des Beispiels 8 bei diesem Test eine Wirkung, die durch die folgende Kurve verdeutlicht wird:
Jeder auf der Ordinate angegebene Wert ist ein Mittelwet ± Standardabweichung (wobei die Anzahl der behandelten Schädeldecken in Klammern angegeben ist). Vergleich mit dem mittleren Kontrollwert *P < 0,05, **P < 0,01, ***P > 0,001.
Darüber hinaus entfalten bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, und insbesondere die Verbindung des Beispiels 9, in vitro eine stimulierende Wirkung auf die Knochenbildung (Einarbeiten von ³H-Prolin in das Knochengewebe der Schädeldecke von Mäusen, die nach der von M.C. MEIKLE et al. (Calcif. Tissue Int. 34 (1982), 359-364) in einer Kultur gehalten werden.
Diese Verbindungen zeigen interessante Wirkungen auf den Knochenstoffwechsel unter Beibehaltung einer inhibierenden Wirkung auf die Freisetzung von Lipoxygenase-abhängigen Stoffwechselprodukten der Arachidonsäure bei IC&sub5;&sub0;- Werten zwischen 10&supmin;&sup6; und 10&supmin;&sup5; M (Methode der Untersuchung der Biosynthese der Stoffwechselprodukte der Arachidonsäure durch mit dem Ionophor A 23187 stimulierten vielkernigen Rattenzellen; gemessen mit HPLC und radioaktivem Nachweis).
Andererseits sind diese Verbindungen nach der akuten Verabreichung auf oralem Wege an Mäuse nicht toxisch (DL&sub5;&sub0; ≥ 1000 mg/kg).
Demzufolge können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkungen und der Abwesenheit der Toxizität für die Behandlung von pathologischen Zuständen eingesetzt werden, die mit einem Verlust von Knochengewebe gekennzeichnet sind, wie der Osteoporose, der Paget-Krankheit, der Parodontitis und der rheumatoiden Polyarthritis.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze in Mischung oder in Kombination mit einem geeigneten pharmazeutischen Trägermaterial, wie beispielsweise Glucose, Lactose, Stärke, Talkum, Ethylcellulose, Magnesiumstearat oder Kakaobutter, enthalten.
Die in dieser Weise erhaltenen pharmazeutischen Zubereitungen liegen im allgemeinen in dosierter Form vor und können beispielsweise in Form von Tabletten, Dragées, Gelkapseln, Suppositorien, injizierbaren oder trinkbaren Lösungen vorliegen und können je nachdem auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. I) Synthese der Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II:

A) Erste Methode:

a) Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel A:

Man gibt 150,18 g (1 Mol) Hydrozimtsäure portionsweise in der Kälte und unter Rühren zu 95 ml (1,3 Mol) Thionylchlorid. Nach einstündigem Rühren erwärmt man das Reaktionsmedium bis zur Beendigung der Gasentwicklung auf 40ºC. Man destilliert das überschüssige Thionylchlorid unter vermindertem Druck ab.
Das in dieser Weise erhaltene Säurechlorid löst man zusammen mit 82,55 g (1,1 Mol) Thiophen in 1,2 Liter wasserfreiem Dichlormethan. Man bringt die Temperatur mit einem Salzbad auf 0ºC und gibt tropfenweise unter heftigem Rühren unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 0ºC 312.6g (1,2 Mol) Zinnchlorid zu. Nach einer Stunde bei 0ºC rührt man das Reaktionsmedium während 12 Stunden bei Raumtemperatur, hydrolysiert mit 600 ml einer 6N HCl-Lösung, dekantiert und extrahiert die wäßrige Phase 4-mal mit 100 ml Dichlormethan. Man filtriert die organischen Phasen über Celit, wäscht sie mit einer 1N HCl-Lösung, einer 1N NaOH-Lösung und mit Wasser, trocknet dann über Magnesiumsulfat und entfärbt mit Tierkohle. Beim Abdestillieren des Lösungsmittels verbleiben 216 g eines rohen Öls.
Dieses rohe Öl kann destilliert werden und ergibt 2-(3-Phenyl-propanoyl)thiophen, Siedepunkt/10&supmin;² Torr = 135ºC.
in dieser Weise wurden die in der nachfolgenden Tabelle 1 angegebenen Produkte hergestellt. Tabelle 1: Derivate der Formel:

b) Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel B:

Man gibt 90 g (0,416 Mol) 2-(3-Phenyl-propanoyl)-thiophen zu 500 ml Triethylenglykol. Man löst das Material durch Erwärmen unter Rühren auf 70ºC. Dann gibt man in einer Portion 62 g (1,56 Mol) Hydrazinhydrat (80%) zu und erhöht die Temperatur auf 100ºC. Dann gibt man schnell 75 g (1,335 Mol) Kaliumhydroxid zu und hält während 45 Minuten am Rückfluß.
Das gebildete Wasser wird abdestilliert, bis die Temperatur 210 - 220ºC erreicht. Man hält das Sleden am Rückfluß während weiterer 2 Stunden aufrecht und bringt dann die Temperatur des Reaktionsmediums auf 40ºC. Man hydrolysiert die Mischung mit 400 ml Wasser und 100 ml konzentrierter HCl und extrahiert dann mit 250 ml und schließlich 3-mal mit 80 ml Ether. Man wäscht die organische Phase nacheinander mit einer 1N HCl-Lösung, Wasser, einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und Wasser und trocknet schließlich über MgSO&sub4; und entfärbt mit Tierkohle. Beim Abdestillieren des Lösungsmittels verbleiben 70 g 2-(3-Phenyl-propyl)-thiophen in Form eines rohen Öls.
In dieser Weise wurden die in der folgenden Tabelle 2 angegebenen Produkte hergestellt. Tabelle 2: Derivate der Formel:

c) Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel C:

Man löst 35 g (0,173 Mol) 2-(3-Phenyl-propyl)-thiophen und 27,05 g (0,190 Mol) 3,3-Dimethyl-glutarsäureanhydrid in 500 ml Nitrobenzol. Man bringt die Temperatur des Reaktionsmediums auf 0ºC und gibt portionsweise unter heftigem Rühren und unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 5ºC 57,67 g (0,433 Mol) Aluminiumchlorid zu.
Nach 1 Stunde bei 5ºC rührt man das Material während weiterer 12 Stunden bei Raumtemperatur.
Man gießt die Mischung auf 500 g Eis, das mit 50 ml konzentrierter HCl versetzt worden ist. Man setzt die Hydrolyse während 2 Stunden unter Rühren fort, dekantiert dann die organische Phase grob ab und entfernt das Nitrobenzol durch Wasserdampfdestillation.
Man extrahiert die Säure 3-mal mit 100 ml Ether, trocknet die organische Phase über MgSO&sub4; und destilliert das Lösungsmittel ab. Man löst den Rückstand in 200 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit 50 ml Ether und entfärbt mit Tierkohle. Man stellt die wäßrige Lösung mit 4N wäßriger HCl- Lösung sauer und extrahiert 3-mal mit 100 ml Ether. Man wäscht die organische Phase mit 1N wäßriger HCl und dann mit Wasser und trocknet 3 Stunden über MgSO&sub4;. Beim Abdestillieren des Lösungsmittels verbleiben 55 g eines hellgelben Öls, welches langsam zu 5-(3-Phenyl-propyl)-2-(3,3-dimethyl-glutaryl)-thiophen kristallisiert. In dieser Weise bereitet man die in der nachfolgenden Tabelle 3 angegebenen Produkte. Tabelle 3: Derivate der Formel:

d) Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel II:

Man löst 50 g (0,145 Mol) 5-(3-Phenyl-propyl)-2-(3,3-dimethyl-glutaryl)- thiophen in 250 ml Triethylenglykol.
Man erhöht die Temperatur auf 70ºC und gibt 28,5 mg (0,536 Mol) Hydrazinhydrat (80 %) zu.
Man erhöht die Temperatur auf 100ºC und gibt 24,4g (0,435 Mol) Kaliumhydroxid zu. Man hält während 45 Minuten am Rückfluß und destilliert dann das Wasser ab, bis die Temperatur 210 - 220ºC erreicht.
Man hält während weiterer 2 Stunden am Rückfluß.
Man hydrolysiert dann das Reaktionsmedium mit 300 ml Wasser, das mit 35 ml konzentrierter HCl versetzt worden ist, und extrahiert 3-mal mit 100 ml Ether.
Man wäscht die organische Phase mit 1N wäßriger HCl und dann mit Wasser, trocknet über MgSO&sub4; und entfärbt mit Tierkohle.
Beim Abdestillleren des Lösungsmittels verbleiben 41,5 g eines farblosen Öls, welches langsam zu 5-(3-Phenyl-propyl)-2-(4-carboxy-3,3-dimethyl-butyl)- thiophen kristallisiert.
In dieser Weise wurden die in der folgenden Tabelle 4 angegebenen Produkte hergestellt: Tabelle 4: Derivate der Formel:

B) Zweite Methode:

a) Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel D:

Man löst 42,07 g (0,5 Mol) Thiophen und 71,07 g (0,55 Mol) 3,3-Dimethylglutarsäureanhydrid in 1500 ml Nitrobenzol Dann kühlt man das Reaktionsmedium auf einem Salzbad auf 0 - 2ºC ab und gibt portionsweise unter heftigem Rühren und unter Aufrechterhalten einer Temperatur des Reaktionsmediums bei einem Wert von weniger als 5ºC 166,67 g (1,25 Mol) Aluminiumchlorid zu. Man setzt die Reaktion während 30 Minuten bei einer Temperatur von 0 - 5ºC fort und beendet sie dann während 10 Stunden bei Raumtemperatur.
Man hydrolysiert das Reaktionsmedium mit 31 ml einer Eis/Wasser-Mischung. Nach der Zugabe von 217 ml konzentrierter HCl dekantiert man die organische Phase ab, entfernt das Nitrobenzol durch Wasserdampfdestillation und extrahiert die zurückbleibende wäßrige Phase mit 3-mal 200 ml Ethylether. Man vereinigt die Etherphasen, wäscht sie mit einer wäßrigen 1N HCl-Lösung und dann mit Wasser. Nach der Behandlung mit Magnesiumsulfat und Tierkohle destilliert man die Lösungsmittel ab und erhält 106,5 g eines hellgelben Öls, welches langsam kristallisiert (Ausbeute: 94 %).
Das Produkt kann aus Wasser umkristallisiert werden und ergibt nach dem Filtrieren und der Trocknung 2-(3,3-Dimethyl-glutaryl)-thiophen in Form eines weißen Feststoffs. Schmelzpunkt: 70ºC.
In dieser Weise wurden die in der folgenden Tabelle 5 angegebenen Produkte hergestellt. Tabelle 5: Derivate der Formel:

b) Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel E:

Man suspendiert 17,5 g (0,0773 Mol) 2-(3,3-Dimethyl-glutaryl)-thiophen in 100 ml Triethylenglykol. Dann erhöht man die Temperatur unter Rühren auf 70ºC und setzt das Rühren bis zur vollständigen Auflösung fort. Man gibt dann 10,83 g (0,27 Mol) 80 %-iges Hydrazinhydrat zu. Man bringt die Temperatur auf 100ºC und gibt dann 13 g (0,23 Mol) Kaliumhydroxid-Plätzchen zu.
Man hält während 30 Minuten am Rückfluß und destilliert dann das gebildete Wasser im Verlaufe von etwa 1 Stunde ab, wobei die Temperatur auf 200 - 210ºC ansteigt. Die Reaktion ist nach einer Stunde bei dieser Temperatur beendet.
Nach dem Abkühlen des Reaktionsmediums auf 20ºC hydrolysiert man mit 300 ml Wasser und neutralisiert mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure.
Man extrahiert die wäßrige Phase 3-mal mit 100 ml Ethylether und wäscht dann die Etherphasen mit einer wäßrigen 1N HCl-Lösung und schließlich mit Wasser. Nach der Behandlung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und Tierkohle erhält man nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels 14,37 g eines hellgelben Öls, welches langsam zu 5-(2-Thienyl)-3,3-dimethyl-pentansäure kristallisiert. Ausbeute: 80 %.
In dieser Weise wurden die in der folgenden Tabelle 6 angegebenen Produkte hergestellt: Tabelle 6: Derivate der Formel:

c) Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel F:

Man löst 13 g (0,0612 Mol) 5-(2-Thienyl)-3,3-dimethyl-pentansäure in Gegenwart einer katalytischen Menge (0,025 g) p-Toluolsulfonsäure in wasserfreiem Methanol.
Man erhitzt das Medium zum Sieden am Rückfluß und hält es während 20 Stunden bei dieser Temperatur. Nach der Überprüfung der Abwesenheit der als Ausgangsmaterial eingesetzten Säure (durch Dünnschichtchromatographie) destilliert man das Methanol ab und nimmt den Rückstand mit Ethylether auf. Nach dem Waschen der Etherphase mit Wasser, der Behandlung mit wasserfreiem MgSO&sub4; und mit Tierkohle erhält man nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels ein rohes Öl, welches chromatographiert wird (SiO&sub2;/CH&sub2;Cl&sub2;) unter Erhalt von 12,25 g eines farblosen Öls. Ausbeute: 88 %.
In dieser Weise wurden die Methylether der in der Tabelle 6 angegebenen Säuren hergestellt, d. h. die in der nachfolgenden Tabelle 7 angegebenen Produkte: Tabelle 7: Derivate der Formel:

d) Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel G:

Man löst 7 g (0,0309 Mol) des Methylesters der 5-(2-Thienyl)-3,3-dimethylpentansäure und ein Äquivalent p-Fluorphenyl-propansäurechlorid - das man ausgehend von 5,2 g (0,0309 Mol) p-Fluorphenylpropansäure und 3,36 ml SOCl&sub2; hergestellt hat - in 175 ml wasserfreiem Methylenchlorid. Zu der bei 0ºC gehaltenen Lösung gibt man tropfenweise 4,52 ml (0,0386 Mol) Zinnchlorid unter heftigem Rühren zu. Die Reaktion ist nach 30 Minuten bei 0ºC und dann über Nacht bei Raumtemperatur beendet.
Man hydrolysiert das Reaktionsmedium mit 500 ml einer Wasser-Eis-Mischung, die mit 50 ml konzentrierter HCl angesäuert worden ist. Nach dem Rühren während 4 Stunden dekantiert man die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase 3-mal mit 100 ml Dichlormethan.
Die mit einer wäßrigen 1N HCl-Lösung, einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschenen organischen Phasen ergeben nach der Behandlung mit MgSO&sub4; und Tierkohle und dem Einengen zur Trockne 11,06 g eines rohen Öls, welches nach der Chromatographie (SiO&sub2;/CH&sub2;Cl&sub2;) 10,48 g eines farblosen Öls ergibt. Ausbeute: 90,5 %.
In dieser Weise wurden die in der nachfolgenden Tabelle 8 angegebenen Produkte hergestellt: Tabelle 8: Derivate der Formel:

e) Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel H:

Man löst 10,48 g (0,0278 Mol) 5-[5-(3-p-Fluorphenyl-propionyl)-2-thienyl]-3,3-dimethyl-pentansäuremethylester in 80 ml Triethylenglykol mit einer Temperaturvon 70ºC. Dann gibt man 3,12 g (0,0974 Mol) 80 %-iges Hydrazinhydrat zu.
Man erhöht die Temperatur auf 100ºC und gibt in einer Portion 4,68 g (0,083 Mol) Kaliumhydroxid-Plätzchen zu. Nach 30-minütigem Erhitzen zum Sieden am Rückfluß destilliert man das gebildete Wasser im Verlaufe einer Stunde ab, während der die Temperatur auf 210 - 220ºC ansteigt. Nach einer Stunde bei dieser Temperatur ist die Reaktion beendet.
Das Reaktionsmedium wird nach dem Abkühlen auf 20ºC mit 200 ml Wasser, das mit 30 ml konzentrierter HCl angesäuert worden ist, hydrolysiert und dann 3-mal mit 100 ml Diethylether extrahiert. Man wäscht die vereinigten Etherphasen mit einer 1N HCl-Lösung und dann mit Wasser, behandelt mit wasserfreiem MgSO&sub4; und Tierkohle und engt zur Trockne ein.
Man erhält 10,5g eines rohen Öls, welches chromatographiertwird (SiO&sub2;/CH&sub2;Cl&sub2;) und 9,10 g eines farblosen Öls ergibt. Ausbeute: 94 %.
In dieser Weise wurden die in der nachfolgenden Tabelle 9 angegebenen Produkte hergestellt. Tabelle 9: Derivate der Formel: II) Synthese der Derivate der allgemeinen Formel I:

A) Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel V:

Man löst 16,5 g (0,05 Mol) 5-(3-Phenyl-propyl)-2-(4-carboxy-3,3-dimethylbutyl)-thiophen und 6,5 g (0,055 Mol) Thionylchlorid in 300 ml wasserfreiem Chloroform und rührt bis zur Beendigung der Gasentwicklung. Dann destilliert man das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid unter vermindertem Druck ab.
Man gießt das in dieser Weise erhaltene Säurechlorid in Lösung in 250 ml wasserfreiem Ether und 8,71 g (0,1 Mol) Morpholin in Lösung in 150 ml wasserfreiem Ether gleichzeitig zu 100 ml magnetisch gerührtem wasserfreiem Ether.
Nach 20 Minuten filtriert man das gebildete Morpholinium-hydrochlorid ab und wäscht mit Ether.
Man wäscht die Etherphase 2-mal mit 30 ml Wasser, trocknet über MgSO&sub4; und entfärbt mit Tierkohle.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 18,8 g 5-(3-Phenylpropyl)-2-(3,3-dimethyl-4-N-morpholinocarbonyl-butyl)-thiophen in Form eines farblosen Öls.
In dieser Weise wurden die in der nachfolgenden Tabelle 10 angegebenen Produkte hergestellt. Tabelle 10: Derivate der Formel:

B) Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel I:

Man gibt 18 g (0,045 Mol) 5-(3-Phenyl-propyl)-2-(3,3-dimethyl-4-N-morpholinocarbonyl-butyl)-thiophen in Lösung in 150 ml Ether tropfenweise zu einer Suspension von 4 g (0,1 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml am Rückfluß gehaltenem Ether.
Man hält das Sieden am Rückfluß während 2 Stunden nach der Zugabe aufrecht und kühlt dann die Reaktionsmischung auf 20ºC ab und hydrolysiert vorsichtig mit 4 ml Wasser, 4 ml wäßriger 4N Natriumhydroxidlösung und dann mit 8 ml Wasser. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert und mit Ether gewaschen.
Man wäscht die Etherphase 3-mal mit 50 ml Wasser, trocknet über MgSO&sub4;, entfärbt mit Tierkohle und engt zur Trockne ein.
Man chromatographiert den Rückstand über SiO&sub2; (Lösungsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/ CH&sub3;COOC&sub2;H&sub5;, 95/5).
Man engt die das Amin enthaltenden Fraktionen zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit 600 ml wasserfreiem Ether auf und erhält das Hydrochlorid durch Zugabe einer äquivalenten Menge HCl in Lösung in Ether.
Nach einstündigem Rühren filtriert man das Hydrochlorid ab, wäscht mit Ether, saugt ab und trocknet im Vakuum. Man erhält 16 g 5-(3-Phenyl-propyl)-2- (3,3-dimethyl-5-N-morpholino-pentyl)-thiophen in Form eines weißen Feststoffs (siehe Beispiel 8 der nachfolgenden Tabelle 11).
In dieser Weise wurden die entsprechenden Produkte der Beispiele 1 bis 51 erhalten, die in der nachfolgenden Tabelle 11 angegeben sind. Tabelle 11: Derivate der Formel: Beispiel Nr. Gebildete Form Schmelzpunkt ºC (Kofler) Tabelle 11 - Fortsetzung 1 Beispiel Nr. Gebildete Form Schmelzpunkt ºC (Kofler) Tabelle 11 - Fortsetzung 2 Beispiel Nr. Gebildete Form Schmelzpunkt ºC (Kofler) Tabelle 11 - Fortsetzung 3 Beispiel Nr. Gebildete Form Schmelzpunkt ºC (Kap.) Tabelle 11 - Fortsetzung 4 Beispiel Nr. Gebildete Form Schmelzpunkt ºC (Kap.) Tabelle 11 - Fortsetzung 5 Beispiel Nr. Gebildete Form Schmelzpunkt ºC (Kap.)

Claims

1. Thiophenderivate der allgemeinen Formel I:

in der:

- X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette oder eine Dialkylaminogruppe, worin jede Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome umfaßt;

- n 1 oder 2;

- a eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 6 einschließlich;

- b 2 oder 3;

- c 1 oder 2, mit der Maßgabe, daß b + c = 4;

- R&sub1; und R&sub2;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder R&sub1; und R&sub2; gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; und

- R und R', die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder R und R' gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen penta- oder hexagonalen heterocyclischen Rest, der gegebenenfalls ein Sauerstoffatom oder ein zweites Stickstoffatom enthält und der seinerseits durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Arylalkylgruppe, worin die Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist und die Arylgruppe entweder nichtsubstituiert oder durch ein Halogenatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen mono- oder polysubstituiert sein kann, substituiert sein kann,

bedeuten

und deren physiologisch verträgliche Additionssalze mit geeigneten Säuren.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich:

5-(2-Phenyl-ethyl)-2-(5-N-morpholino-3,3-dimethyl-pentyl)-thiophen und dessen Hydrochlorid,

15-(2-p-Methylphenyl-ethyl)-2-(5-N-morpholino-3,3-dimethyl-pentyl)-thiophen und dessen Hydrochlorid,

5-(3-Phenyl-propyl)-2-(5-N-morpholino-pentyl)-thiophen und dessen Methansulfonat,

5-(3-p-Methylphenyl-propyl)-2-(5-N-morpholino-pentyl)-thiophen und dessen Hydrochlorid,

5-(3-Phenyl-propyl)-2-(5-N-morpholino-3-methyl-pentyl)-thiophen und dessen Hydrochlorid,

5-(3-p-Methylphenyl-propyl)-2-(5-N-morpholino-3-methyl-pentyl)-thiophen und dessen Hydrochlorid,

5-(3-p-Fluorphenyl-propyl)-2-(5-N-morpholino-3-methyl-pentyl)-thiophen und dessen Hydrochlorid,

5-(3-Phenyl-propyl)-2-(5-N-morpholino-3,3-dimethyl-pentyl)-thiophen und dessen Methansulfonat,

5-(3-p-Methylphenyl-propyl)-2-(5-N-morpholino-3,3-dimethyl-pentyl)-thiophen und dessen Hydrochlorid,

5-(3-p-Fluorphenyl-propyl)-2-(5-N-morpholino-3,3-dimethyl-pentyl)-thiophen und dessen Hydrochlorid,

5-(3-m-Fluorphenyl-propyl)-2-(5-N-morpholino-3,3-dimethyl-pentyl)-thiophen und dessen Hydrochlorid,

5-(3-o-Chlorphenyl-propyl)-2-(5-N-morpholino-3,3-dimethyl-pentyl)-thiophen und dessen Hydrochlorid,

5-(3-Phenyl-propyl)-2-(5-N-morpholino-3,3-tetramethylen-pentyl)-thiophen und dessen Hydrochlorid und

5-(3-p-Methylphenyl-propyl)-2-(5-N-morpholino-4,4-dimethyl-pentyl)-thiophen und dessen Hydrochlorid.

3. Die Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich:

5-(3-p-Fluorphenyl-propyl)-2-{5-[4-(2,3,4-trimethoxy-benzyl)-piperazinyl]-3,3- dimethyl-pentyl}-thiophen und dessen Dihydrochlorid,

5-(3-Phenyl-propyl)-2-{5-[4-(2,3,4-trimethoxy-benzyl)-piperazinyl]-3,3-dimethyl-pentyl}-thiophen und dessen Dihydrochlorid,

5-(3-m-Fluorphenyl-propyl)-2-{5-[4-(2,3,4-trimethoxy-benzyl)-piperazinyl]-3,3- dimethyl-pentyl}-thiophen und dessen Dihydrochlorid,

5-(3-p-Methylphenyl-propyl)-2-{5-[4-(2,3,4-trimethoxy-benzyl)-piperazinyl]- 3,3-dimethyl-pentyl}-thiophen und dessen Dihydrochlorid,

5-(3-m-Fluorphenyl-propyl)-2-{5-[4-(2,3,4-trimethoxy-benzyl)-piperazinyl]-3- methyl-pentyl}-thiophen.

5-(2-p-Methylphenyl-ethyl)-2-{5-[4-(2,3,4-trimethoxy-benzyl)-piperazinyl]-3- methyl-pentyl)-thiophen,

5-(2-p-Methylphenyl-ethyl)-2-{5-[4-(2,3,4-trimethoxy-benzyl)-piperazinyl]-3,3- dimethyl-pentyl}-thiophen,

5-(6-Phenyl-hexyl)-2-{5-[4-(2,3,4-trimethoxy-benzyl)-piperazinyl]-3,3-dimethyl-pentyl}-thiophen,

5-[3-(2,4-Dimethyl-phenyl)-propyl]-2-{5-[4-(2,3,4-trimethoxy-benzyl)-piperazinyl]-3-methyl-pentyl}-thiophen,

5-[3-(2,4-Dimethyl-phenyl)-propyl]-2-{5-[4-(2,3,4-trimethoxy-benzyl)-piperazinyl]-3,3-dimethyl-pentyl}-thiophen,

5-[3-(3,5-Dimethyl-phenyl)-propyl]-2-{5-[4-(2,3,4-trimethoxy-benzyl)-piperazinyl]-3-methyl-pentyl}-thiophen,

5-[3-(3,5-Dimethyl-phenyl)-propyl]-2-{5-[4-(2,3,4-trimethoxy-benzyl)-piperazinyl]-3,3-dimethyl-pentyl}-thiophen,

5-(4-p-Methylphenyl-butyl)-2-{5-[4-(2,3,4-trimethoxy-benzyl)-piperazinyl]-3- methyl-pentyl]-thiophen und

5-(4-p-Methylphenyl-butyl)-2-{5-[4-(2,3,4-trimethoxy-benzyl)-piperazinyll-3,3- dimethyl-pentyl}-thiophen.

4. Verfahren zur Herstellung der Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Säure der allgemeinen Formel II:

in der X, n, a, b, c, R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,

in das entsprechende Säurechlorid der allgemeinen Formel III:

umwandelt, in der X, n, a, b, c, R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,

welches Säurechlorid dazu dient, das Amin der allgemeinen Formel IV:

in der R und R' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, zu acylieren,

und man das in dieser Weise erhaltene Amid der allgemeinen Formel V:

in der X, n, a, b, c, R&sub1;, R&sub2;, Rund R' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert.

5. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff ein Derivat nach den Ansprüchen 1 bis 3 zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Trägermaterialien.

6. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 5 in einer Form, die insbesondere zur Behandlung von pathologischen Zuständen geeignet ist, die durch einen Verlust des Knochengewebes gekennzeichnet sind.

7. Als neue technische Produkte, die bei der Synthese der Derivate der Formel I nach Anspruch 1 geeignet sind, nämlich die Amide der Formel V:

in der X, n, a, b, c. R&sub1;, R&sub2;, R und R' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.