DE69502371T2 - O-Arylmethyl-N-(thio)acyl-hydroxylamine als Liganden des Melatoninrezeptors, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

O-Arylmethyl-N-(thio)acyl-hydroxylamine als Liganden des Melatoninrezeptors, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue O-Arylmethyl-N-(thio)acyl-hydroxylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Aus dem Stand der Technik sind bereits melatoninergische Liganden mit Arylalkylamid-Struktur (oder entsprechenden Harnstoffstrukturen) bekannt. So beschreiben die Europäischen Patentanmeldungen EP 0 447 285 und EP 0 591 057 Naphthalin-alkylamide. Weiterhin beschreibt die Europäische Patentanmeldung EP 0 527 687 analoge Strukturen aus der heterocyclischen Reihe.
  • Die Anmelderin hat nunmehr neue O-Arylmethyl-N-(thio)acyl-hydroxylamine mit origineller Struktur gefunden, welche starke Liganden für Melatonin-Rezeptoren darstellen.
  • Neben ihrer günstigen Wirkung gegenüber Störungen des 24-Stunden-Rhythmus (J. Neurosurg., 63 (1985), S. 321-341) und des Schlafes (Psychopharmacology, 100(1990), S. 222-226) entfalten Verbindungen, die auf das melatoninergische System einwirken, interessante pharmakologische Wirkungen auf das Zentralnervensystem, insbesondere anxiolytische und antipsychotische (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 8(3-4) (1990), S. 264-272), analgetische (Pharmacopsychiat., 20 (1987), S. 222-223) Wirkungen, Wirkungen zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit (J. Neurosurg., S. (1985), S. 321-341) und der Alzheimerschen Krankheit (Brain Research, 528 (1990), S. 170-174). Darüber hinaus haben diese Verbindungen eine Wirkung gegenüber bestimmten Krebsen (Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press (1988), S. 164-165), die Ovulation (Science, 227 (1987), S. 714-720) und den Diabetes (Clinical endocrinology, 24 (1986), S. 359-364) gezeigt.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I):
  • in der
  • - X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
  • - R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe ausgewählt ausalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl- und Arylalkylgruppen,
  • - R&sub2;: - eine Gruppe R&sub2;&sub1;, welche ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe ausgewählt aus:
  • einer nichtsubstituierten oder substituierten Alkylgruppe,
  • einer nichtsubstituierten oder substituierten Alkenylgruppe,
  • einer nichtsubstituierten oder substituierten Alkinylgruppe und
  • einer nichtsubstituierten oder substituierten Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe darstellt,
  • - oder eine Gruppe R&sub2;&sub2; ausgewählt aus:
  • einer Alkylaminogruppe, bei der die Alkylgruppe gegebenenfalls substituiert ist und
  • einer Cycloalkylamino- oder Cycloalkylalkylaminogruppe, bei die Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe gegebenenfalls substituiert ist,
  • - Ar eine substituierte oder nichtsubstituierte Gruppe ausgewählt aus:
  • Naphthyl
  • Indolyl-,
  • Benzofuranyl- und
  • Benzothiophenylgruppen
  • worin Ar ebenfalls teilweise oder vollständig hydriert sein kann, mit der Maßgabe bedeuten, daß bei der Definition der Formel (I):
  • - die Begriffe "Alkyl" und "Alkoxy" für geradkettige oder verzweigte Gruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, stehen,
  • - die Begriffe "Alkenyl" und "Alkinyl" für geradkettige oder verzweigte ungesättigten Gruppen, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, stehen,
  • - der Begriff "Cycloalkyl" eine Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt,
  • - der Begriff "substituiert", wie er für die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Cycloalkylalkylgruppen benutzt wird, bedeutet, daß die Substitution durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogenatomen, Alkyl- und Alkoxygruppen erfolgen kann,
  • - der Begriff "substituiert", wie er für die Gruppe Ar benutzt wird, bedeutet, daß Ar durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene Gruppen R substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogenatomen, Hydroxygruppen, Ra, -CH&sub2;-Ra, -O-Ra, -CO-Ra und -O-CO-Ra (worin Ra aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, substituiertem Cycloalkylalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Arylalkyl und substituiertem Ary lalkyl ausgewählt ist), und
  • - der Begriff "substituiert", wie er für die Begriffe "Aryl" und "Arylalkyl" benutzt wird, bedeutet, daß die Substitution aus einer oder mehreren Gruppen ausgewählt aus Halogenatomen, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Hydroxygruppen und durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte Alkylgruppen besteht; und deren Enantiomere oder Diastereolsomere.
  • Insbesondere betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel (I), in der die Gruppe Ar gemäß einer der folgenden Formeln mono- oder disubstituiert ist:
  • worin R die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt.
  • Weiterhin betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel (I), in der die Gruppe Ar gemaß einer der folgenden Formeln mono- oder disubstituiert ist:
  • worin R die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt.
  • Die Erfindung betrifft beispielsweise die folgenden Verbindungen:
  • - O-[(7-Methoxy-naphth-1-yl)-methyl]-N-acetyl-hydroxylamin
  • - O-[(7-Methoxy-naphth-1-yl)-methyl]-N-propionyl-hydroxylamin
  • - O-[(7-Methoxy-naphth-1-yl)-methyl]-N-cyclopropylcarbonyl-hydroxylamin
  • - O-[(2-Methoxy-naphth-1-yl)-methyl]-N-acetyl-hydroxylamin
  • - O-[(2-Methoxy-naphth-1-yl-methyl]-N-propionyl-hydroxylamin
  • - O-[(2-Methoxy-naphth-1-yl)-methyl]-N-cyclopropylcarbonyl-hydroxylamin
  • - O-[(Naphth-1-yl)-methyl]-N-acetyl-hydroxylamin
  • Die Erfindung erstreckt sich auch auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß dem man eine Verbindung der Formel (II):
  • Ar-CH&sub2;-O-NH-R&sub1; (II)
  • in der Ar und R&sub1; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel (III):
  • in der R&sub2;&sub1; und X die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal ein Halogenatom darstellt, oder einem Anhydrid der entsprechenden Säure oder mit Ameisensäure umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (I'):
  • in der Ar, X, R&sub1; und R&sub2;&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder mit einer Verbindung der Formel (III') umsetzt:
  • X=C=N-R&sub2;&sub2; (III)
  • in der X und R&sub2;&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Bildung einer Verbindung der Formel (I"):
  • in der Ar, R&sub1;, R&sub2;&sub2; und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Verbindungen der Formeln (I') und (I") die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (I) darstellen, welche Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls:
  • - gemäß einer oder mehrerer Reinigungsmethoden ausgewählt aus Kristallisation, Chromatographie, Extraktion, Filtration und Überführung über Aktivkohle oder ein Harz gereinigt werden können, oder
  • - gegebenenfalls in ihre eventuellen Enantiomeren oder Diastereoisomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung aufgetrennt werden können.
  • Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I/a):
  • in der Ar, R&sub1; und R&sub2;&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I/b):
  • in der Ar, R&sub1; und R&sub2;&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Thionierungs-Reagens, beispielsweise dem Lawesson-Reagens,
  • welche Verbindungen der Formel (I/a) gegebenenfalls:
  • - gemäß einer oder mehrerer Reinigungsmethoden ausgewählt aus Kristallisation, Chromatographie, Extraktion, Filtration und Überführung über Aktivkohle oder ein Harz gereinigt werden können, oder
  • - gegebenenfalls in ihre eventuellen Enantiomeren oder Diastereoisomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung aufgetrennt werden können.
  • Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I/c):
  • in der X, R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Ar' eine Gruppe der Formel Ar, wie sie bezüglich der Formel (I) definiert worden ist, die durch mindestens eine Gruppe -CO-Ra, -O-CO-Ra, -OH und -CH&sub2;-Ra substituiert ist,
  • das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (I/d):
  • in der Ar die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, und X, R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einer Substitutionsreaktion mit einer Verbindung der Formel (IV):
  • in der Ra die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und Hal ein Halogenatom darstellt, unterzogen wird zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel (I/e):
  • in der Ar', R&sub1;, R&sub2; und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche einer Verbindung der Formel (I/c) entspricht, in der Ar' durch mindestens einen Substituenten der Formel -CO-Ra substituiert ist,
  • welche Verbindung der Formel (I/e):
  • - entweder einer Oxidation durch eine Bayer-Villiger-Reaktion unterworfen wird zur Oxidation des Substituenten -CO-Ra und Bildung einer Verbindung der Formel (I/c), in der Ar' durch mindestens einen Substituenten der Formel -O-CG-Ra substituiert ist,
  • - oder einer Verseifung unterworfen wird zur Bildung einer Verbindung der Formle (I/c), in der Ar' durch mindestens einen OH-Substituenten substituiert ist,
  • - oder einer Reaktion mit Quecksilber und Zink in Gegenwart von Toluol und Chlorwasserstoffsäure unterworfen wird zur Reduktion des Substituenten -CC-Ra zu dem Substituenten -CH&sub2;-Ra zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/c), in der Ar' durch mindestens einen Substituenten -CH&sub2;-Ra substituiert ist, welche Verbindungen der Formel (I/c) gegebenenfalls:
  • - gemäß einer oder mehrerer Reinigungsmethoden ausgewählt aus Kristallisation, Chromatographie, Extraktion, Flitration und Überführung über Aktivkohle oder ein Harz gereinigt werden können, oder
  • - gegebenenfalls in ihre eventuellen Enantiomeren oder Diastereolsomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung aufgetrennt werden können.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können weiterhin, wenn die Gruppe Ar einen Sustituenten -OCH&sub3; darstellt, einer Demethylierungsreaktion mit Bortribromid unterworfen werden zur Bildung der entsprechenden Hydroxyfunktion.
  • Die bei dem oben beschriebenen Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien sind entweder im Handel erhältlich oder leicht von dem Fachmann anhand in der Literatur beschriebener Verfahrensweisen zugänglich oder mit Hilfe der nachfolgend beschriebenen Herstellungsbeispiele erhältlich.
  • Die Verbindungen der Formel (I) besitzen sehr vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften.
  • Die erfindungsgemaßen Verbindungen sind nützlich bei der Vorbeugung und Behandlung von Störungen des melatoninergischen Systems.
  • Die pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Derivate hat in der Tat gezeigt, daß sie nicht toxisch sind, eine sehr starke selektive Affinität für die Melatonin-Rezeptoren besitzen und starke Wirkungen auf das Zentralnervensystem ausüben. Insbesondere ermöglichen die festgestellten Wirkungen gegen Schlafstörungen, anxiolytische, antipsychotische und analgetische Wirkungen so wie wirkungen auf die Durchblutung den Einsatz der erfindungsgemaßen Verbindungen insbesondere bei der Behandlung von Streß, Schlafstörungen, der Angst, saisonalen Depressionen, als Folge von Zeitverschiebungen auftretenden Schlaflosigkeiten und Ermüdungserscheinungen, der Schizophrenie, von Panikanfällen, der Melancholie, zur Steuerung des Appetits, der Schlaflosigkeit, von psychqtischen Störungen, der Epilepsie, der Parkinsonschen Krankheit, der senilen Demenz, verschiedenen Störungen als Folge des normalen oder pathologischen Alterns, der Mi gräne, von Gefaßstörungen, von Gedächtnisverlusten, der Alzheimerschen Krankheit sowie von Störungen der Gehirndurchblutung eingesetzt werden können. Auf einem anderen Gebiet scheint es so zu sein, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibierende Wirkungen auf die Ovulation und immunomodulierende Wirkungen besitzen und bei der Behandlung von bestimmten hormonabhängigen Krebsen eingesetzt werden können.
  • Die Verbindungen werden vorzugsweise bei der Behandlung vonjahreszeitabhängigen Depressionen, von Schlafstörungen, kardiovaskulären pathologischen Zuständen, Schlaflosigkeit und Müdigkeit als Folge von Zeitverschiebungen und von Appetitstörungen und der Fettsucht eingesetzt.
  • Beispielsweise verwendet man die Verbindungen bei der Behandlung vonj ahreszeitabhängigen Depressionen und von Schlafstörungen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem oder mehreren geeigneten pharmazeutischen Trägermaterialien enthalten.
  • Als erfindungsgemaße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesonderejene nennen, die auf oralem, parenteralem, nasalem, per- oder transkutanem, rektalem, perlingualem, okularem Wege oder über die Atemwege verabreicht werden können und insbesondere einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Sachets, Päckchen, Gelkapseln, Lutschtabletten, Kompretten, Suppositorien, Cre mes, Salben, Hautgele und trinkbare oder injizierbare Flüssigkeiten.
  • Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Geschlecht, dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art der therapeutischen Indikation und eventuellen begleitenden Behandlungen und erstreckt sich zwischen 0,1 mg und 1 g pro 24 Stunden bei 1 oder 2 Gaben und insbesondere von 1 bis 100 mg, beispielsweise von 1 bis 10 mg.
  • Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken. HERSTELLUNGSBEISPIEL 1: 1-Hydroxymethyl-2-methoxynaphthalin
  • Man suspendiert in einem 1 Liter-Kolben, der mit einem aufsteigenden Kühler ausgerüstet ist, 0,11 Mol Lithiumaluminiumhydrid (AlLiIH&sub4;) in 400 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF).
  • Unterheftigem Rühren gibt man langsam 0,1 Mol handelsüblichen 2-Methoxy-1-naphthaldehyd zu.
  • Man erhitzt die Mischung anschließend während 30 Minuten auf 40ºC, kühlt dann mit einem Eisbad ab, gibt langsam eine Mischung von Tetrahydrofuran und Wasser (90/10) zu, um den überschüssigen Lithiumaluminiumhydrid-Komplex zu zerstören.
  • Nach dem Abfiltrieren des weißen anorganischen Niederschlags wäscht man die organische Phase mit Wasser, trocknet, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und erhält in dieser Weise den gewünschten Alkohol in praktisch reiner Form.
  • Schmelzpunkt: 101 - 102ºC
  • Umkristallisationslösungsmittel: Ethen Cyclohexan
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): 2,15 ppm (Singulett, 1H, (-OH))
  • 3,90 ppm (Singulett, 3H, (-O-CH&sub3;))
  • 5,10 ppm (Singulett, 2H, (Ar-CH&sub2;-O))
  • 7,20 bis 8,20 ppm (massiv, 6H, H aromatisch)) HERSTELLUNGSBEISPIEL 2: 1-Acetoxymethyl-7-methoxynaphthalin
  • Stufe A: (7-Methoxy- 1,2,3,4-tetrahydronaphtyliden-1-yl)-essigsäureethylester Man vermischt 50 g 7-Methoxy-1-tetralon, 40 g Bromessigsäureethylester und 150 cm³ Benzol mit Hilfe eines Tropftrichters. Dann gibt man die Mischung auf 18,6 g nach Reformatsky aktivierte Zinknadeln und einen Iodkristall. Man erhitzt auf 60ºC und dann während 45 Minuten zum Sieden am Rückfluß.
  • Man hydrolysiert in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure auf Eis, extrahiert mit Benzol, trocknet und erhitzt in Gegenwart von P&sub2;0&sub5; zum Sieden. Man filtriert und engt zur Trockne ein.
  • Man verwendet den Rückstand so, wie er ist, in der nächsten Stufe.
  • Ausbeute: 80 %
    • Stufe B: (7-Methoxy-naphth-1-yl)-essigsäureethylester
  • Man vermischt 50 g (7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthyliden-1-yl)-essigsäureethylester mit 7,35 g Schwefel und erhitzt während 10 Stunden auf 215ºC. Dann kühlt man ab. gibt 300 cm³ Ethylacetat zu, rührt während 30 Minuten, filtriert und engt zur Trockne ein.
  • Man verwendet den erhaltenen Rückstand so, wie er ist, in der Verseifungsstufe.
    • Stufe C: (7-Methoxy-naphth-1-yl)-essigsäure
  • Man erhitzt eine Mischung des in der obigen Weise erhaltenen (7-methoxynaphth- 1-yl)-essigsäureethylesters mit 250 cm³ 20 %-iger Natriumhydroxidlösung in Ethanol während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
  • Dann engt man zur Trockne ein, wäscht den Rückstand mit Ether und fällt mit einem Strom von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure aus.
  • Schmelzpunkt: 155 - 156ºC
  • Ausbeute: 68 %
    • Stufe D: 1-Acetoxymethyl-7-methoxynaphthalin
  • Man löst 0,1 Mol (7-Methoxy-naphth-1-yl)-essigsäure, die man inder obigen Weise erhalten hat, in 200 cm³ wasserfreiem Benzol und 100 cm³ wasserfreier Essigsäure.
  • Man erhitzt die Mischung unter einem Argonstrom zum Sieden am Rückfluß um die in der Reaktionsmischung gelösten Sauerstoffspuren vollständig zu beseitigen.
  • Dann gibt man in der Kälte 0,1 Mol Bleitetraacetat zu und erhitzt die sehr dunkel gefärbte Reaktionsmischung langsam unter Rühren und unter einem Argonstrom. Bei 70ºC erfolgt eine starke CO&sub2;-Entwicklung begleitet von einer Entfärbung der Lösung. Dann entfernt man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand mit Dichlormethan und Ether auf und filtriert den gebildeten anorganischen Niederschlag über Celite ab. Man wäscht das Filtrat nacheinander 2mal mit einer 5 %-igen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser. Man filtriert die über Na&sub2;SO&sub4; getrocknete organische Phase, vertreibt die Lösungsmittel im Vakuum und erhält ein cremefarbenes Öl, welches aus der gewünschten Verbindung in praktisch reiner Form besteht. Man kann dieses Öl durch Chromatographie über Siliciumdioxid (unter Verwendung von CH&sub2;Cl&sub2; als Elutionsmittel) reinigen.
  • Durch Ansäuern der Natriumbicarbonatwaschwässer mit konzentrierter HCl ist es möglich, die nicht umgesetzte Ausgangssäure zurückzugewinnen (10 %).
  • Ausbeute: 85 %
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): 2,10 ppm (Singulett, 3H, -O- -CH &sub3;))
  • 3,90 ppm (Singulett, 3H, (-O-CH&sub3;))
  • 5,50 ppm (Singulett, 2H, (Ar-CH&sub2;-O-))
  • 7,10 bis 7,90 ppm (massiv, 6H, (H aromatisch))
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 3: 1 -Hydroxymethyl- 7-methoxynaphthalin
  • Man verseift 0,1 Mol des in der obigen Weise erhaltenen 1-Acetoxymethyl-7- methoxynaphthalins bei Raumtemperatur unter Argon mit einer verdünnten Lösung von 0,2 Mol Natriumhydroxid in 200 cm³ Methanol und 40 cm³ Wasser.
  • Man ve rtreibt das Methanol im Vakuum und gießt dann den Rückstand auf Eis und säuert mit konzentriert er Chlorwasserstoffsäure an. Man extrahiert den Rück stand mit Ether, wäscht die Etherphase zweimal mit Wasser, trocknet über Na&sub2;SO&sub4;, entfernt den Ether unter vermindertem Druck und erhält ein Öl, welches beim Abkühlen kristallisiert.
  • Man erhält den gewünschten Alkohol in praktisch reinem Zustand, der nach der Umkristallisation bei 71ºC schmilzt.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): 2,50 ppm (verbreitertes Singulett 1H, (-OH))
  • 3,90 ppm (Singulett, 3H, (-O-CH&sub3;))
  • 5,05 ppm (Singulett, 2H, (Ar-CH&sub2;O))
  • 7,10 bis 7,85 ppm (massiv, 6H, (H aromatisch))
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 4: 1-Chlormethyl-2-methoxynaphthalin
  • Man löst 0,1 Mol 1-Hydroxymethyl-2-methoxynaphthalin (Herstellungsbeispiel 1) und 0,1 1 Mol Pyridin in 100 cm³ wasserfreiem Benzol.
  • Dann kühlt man die Mischung auf 0ºC ab und gibt unter Rühren 0,11 Mol Thionylchlorid, welches in 50 cm³ wasserfreiem Benzol verdünnt ist, zu.
  • Nach Ablauf von einer Stunde bei Raumtemperatur gießt man die Reaktionsmischung auf Eis und extrahiert zweimal mit Ether. Man wäscht die vereinigten organischen Phasen nacheinander mit einer eisgekühlten Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und filtriert. Man engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein und erhält das Chlormethylderivat, welches ausreichend rein ist, um so, wie es ist, verwendet zu werden.
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 5: 1-Chlormethyl-7-methoxynaphthalin
  • Nch der in dem Herstellungsbelspiel 4 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Ersatz des 1-Hydroxymethyl-2-methoxynaphthalins durch 1-Hydroxymethyl-7-methoxynaphthalln (Herstellungsbeispiel 3) erhält man die Titelverbindung.
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 6: O-[(2-Methoxynaphth-1-yl)-methyl]-hydroxylamin
  • (Nach E. Kasztreiner et al., Acta. Chim. Acad. Sci. Hung., (2), (1975), S. 167-180 und M. Daudon et al., Bull. Soc. Chim. Fr. (1976), S. 833). Stufe A: 1-(Phthalimido-oxymethyl)-2-methoxynaphthalin
  • Man löst 0,1 Mol N-Hydroxyphthalimid in 60 cm³ Dimethylsulfoxid (DMSO) und gibt dann unter Rühren 0,1 Mol Natriumacetat zu.
  • Die Lösung verfärbt sich dunkelrot. Dann gibt man 0,1 Mol 1-Chlormethyl-2- methoxynaphthalin (Herstellungsbeispiel 4) in Lösung in 20 cm³ DMSO in einer Portion zu und erhitzt die Reaktionsmischung bis zur Entfärbung (auf etwa 100ºC) und kühlt ab. Dann gibt man 500 cm³ Chlorform zu, wäscht die organische Phase zweimal mit einer wäßrigen gesättigten NaCl-Lösung, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt unter vermindertem Druck ein, um Chloroform und DMSO zu entfernen.
  • Man nimmt den harzartigen Rückstand mit Ether auf und erhält die erwartete Verbindung in Form eines weißen Niederschlags, der über Siliciumdioxid (unter Verwendung von CH&sub2;Cl&sub2; als Elutionsmittel) chromatographiert wird, um die Spuren von als Ausgangsmaterial eingesetztem N-Hydroxyphthalimid zu entfernen.
  • Schmelzpunkt: 174ºC
  • Ausbeute: 80 %
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): 3,90 ppm (Singulett, 3H, (-O-CH&sub3;))
  • 5,80 ppm (Singulett, 2H, (Ar-CH&sub2;O-))
  • 7,20 bis 8,50 ppm (massiv, 10H, (H aromatisch)) Stufe B: O-[(2-Methoxynaphth-1-yl)-methyl]-hydroxylamin
  • Man gibt 0,01 Mol des in der vorhergehenden Stufe hergestellten 1-(Phthalimido-oxymethyl)2-methoxynaphthalins und 30 cm³ Ethanol in einen Kolben, der mit einem Kühler ausgerüstet ist und erhitzt zum Sieden am Rückfluß. Dann gibt man in einer Portion 0,02 Mol Hydrazinhydrat in Lösung in 10 cm³ Ethanol zu, wobei sich praktisch augenblicklich ein flockiger Phthalhydrazid-Niederschlag bildet. Man erhitzt während weiterer 5 Minuten zum Sieden am Rückfluß und filtriert den Niederschlag dann nach dem Abkühlen ab.
  • Man engt die alkoholische Lösung unter vermindertem Druck ein, nimmt den harzartigen Rückstand, der die Hauptmenge zu Titelverbindung enthält, mit 20 cm³ Dichlormethan auf und filtriert. Man engt das Filtrat zur Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ein und erhält einen öligen Rückstand. Das kernmagnetische Resonanzspektrum (NMR) zeigt, daß die Verbidung keiner weiteren Reinigung bedarf.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): 3,90 ppm (Singulett, 3H, (-C-CH&sub3;))
  • 5,25 ppm (Singulett, 2H, (aromatisch -CH&sub2;-O))
  • 5,30 ppm (Singulett 2H, (-NH&sub2;))
  • 7,05 bis 8,20 ppm (massiv, 6H, (H aromatisch))
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 7: O-[(7-Methoxy-naphth-1-yl)-methyl]-hydroxylamin
  • Nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 6, jedoch unter Ersatz des 1-Chlormethyl-2-methoxynaphthalins in der Stufe A durch 1-Chlormethyl-7- methoxynaphthalin (Herstellungsbeispiel 5) erhält man die Titelverbindung.
    • Stufe A: 1-(Phthalimido-oxymethyl)-7-methoxynaphthalin
  • Weiße Kristalle
  • Schmelzpunkt: 202ºC
  • Ausbeute: 90 %
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): 4,05 ppm (Singulett, 3H, (-OCH&sub3;))
  • 5,50 ppm (Singulett, 2H, (Ar-CH&sub2;-O))
  • 7,10 bis 8,10 ppm (massiv, 10H, (H aromatisch))
    • Stufe B: O-[(7-Methoxynaphth-1-yl)-methyl]-hydroxylamin
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): 1,85 ppm (Singulett, 3H, (-COCH&sub3;))
  • 3,95 ppm (Singulett, 3H, (-OCH&sub3;))
  • 5,30 ppm (Singulett, 2H, (Ar-CH&sub2;-O))
  • 7,10 bis 7,80 ppm (massiv, 6H, (H aromatisch))
  • 8,45 ppm (Singulett, 1H, (NH))
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 8: O-[(5-Methoxybenzothiopheny-3-yl)-methyl]hydroxylamin
  • Nach der Verfahrensweise der Herstellungsbeispiele 2 (Stufe D), 3, 5 und 7, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials, d.h. der (7-Methoxynaphth-1-yl)-essigsäure durch (5-Methoxybenzothiophen-3-yl)-essigsäure (J. Med. Chem. 13(6), (1970), S. 1205-1208) erhält man die Titelverbindung.
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 9: O-[(5-Methoxybenzofuran-3-yl)-methyl]-hydroxylamin
  • Nach der Verfahrensweise der Herstellungsbeispiele 2 (Stufe D), 3, 5 und 7, jedoch unter Ersatz des Ausgangsprodukts, d.h. der (7-Methoxy-naphth-1-yl)-essigsäure durch (5-Methoxy-(benzofuran-3-yl)-essigsäure, (Zh. Org. Khim. 3(12), (1967), S. 2185-2188) erhält man die Titelverbindung.
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 10: O-[(5-Methoxyindol-3-yl)-methyl]-hydroxylamin
  • Nach der Verfahrensweise der Herstellungsbeispiele 2 (Stufe D), 3, 5 und 7, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials, d.h. der (7-Methoxynaphth-1-yl)-essig säure durch (5-Methoxyindol-3yl)-essigsäure, erhält man die Titelverbindung. BEISPIEL 1: O-[(7-Methoxynaphth-1-yl)-methyl]-N-acetyl-hydroxylamin
  • Man löst 0,01 Mol des nach dem Herstellungsbeispiel 7 erhaltenen O-[(7-Methoxynaphth-1-yl)-methyl]-hydroxylamins in 50 cm³ Chloroform, gibt 30 cm³ Wasser und 0,02 Mol K&sub2;CO&sub3; zu. Man setzt dann unter heftigem Rühren bei 0ºC 0,012 Mol Essigsäurechlorid (oder Essigsäureanhydrid) zu. Nach Ablauf von 15 Minuten bei 0ºC gibt man 10 cm³ einer wäßrigen NH&sub4;0H-Lösung zu (um das überschüssige Essigsäurechlorid oder Essigsäureanhydrid zu zerstören) und dann weitere 100 cm³ Wasser. Man dekantiert die organische Phase ab, wäscht zweimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand, der aus der Titelverbindung gebildet ist, wird aus Ether/Di chlormethan umkristallisiert, wobei man farblose Kristalle erhält.
  • Schmelzpunkt: 125ºC
  • Ausbeute: 90 %
  • Umkristallisationslösungsmittel: Dichlormethan/Ether
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): 1,85 ppm (Singulett, 3H, (-CO-CH&sub3;))
  • 3,95 ppm (Singulett, 3H, (-OCH&sub3;))
  • 5,30 ppm (Singulett, 2H, (Ar-CH&sub2;-0-))
  • 7,10 bis 7,80 ppm (massiv, 6H, (H aromatisch))
  • 8,45 ppm (Singulett, 1H, (NH))
    • BEISPIEL 2: O-[(7-Methoxynaphth-1-yl)-methyl]-N-propionyl-hydroxylamin
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des Essigsäurechlorids durch Propionsäurechlorid bei der Acylierung erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 3: O-[(7-Methoxynaphth-1-yl)-methyl]-N-butyryl-hydroxylamin
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des Essigsäurechlorids durch Buttersäurechlorid in der Acylierungsstufe erhält man die Titelverbindung in Form von weißen Kristallen.
  • Schmelzpunkt: 98ºC
  • Umkristallisationslösungsmittel: Ethen Cyclohexan
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): 0,95 ppm (Triplett (J = 7 Hz), 3H, (-CH&sub2;-CH&sub2;- &sub3;))
  • 1,75 ppm (schlecht aufgelöstes Multiplett, 2H,
  • (- -CH&sub2;-CH&sub3;))
  • 4,00 ppm (Singulett, 3H, (-O-CH&sub3;))
  • 7,15 bis 7,85 ppm (massiv, 6H, (H aromatisch))
  • 8,20 ppm (Singulett, 1H, (NH))
    • BEISPIEL 4: O-[(7-Methoxynaphth-1-yl)-methyl]-N-crotonyl-hydroxylamin
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des Essigsäurechlorids durch Crotonsäurechlorid In der Acylierungsstufe erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 5: O-[(7-Methoxynaphth-1-yl)-methyl]-N-iodacetyl-hydroxylamin
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des Essigsäurechlorids durch Iodessigsäurechlorid bei der Acylierung erhält man die Titelverbindung. BEISPIEL 6: O-[(7-Methoxynaphth-1-yl)-methyl]-cyclopropylcarbonylhydroxylamin
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des Essigsäurechlorids durch Cyclopropancarbonsäurechlorid bei der Acylierung erhält man die Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: 126ºC
  • Umkristallisationslösungsmittel: Cyclohexan
  • Farblose Kristalle
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): 0,65 bis 1,20 ppm (massiver Komplex, 5H,
  • (H Cyclopropan))
  • 3,95 ppm (Singulett, 3H, (O-CH&sub3;))
  • 5,30 ppm (Singulett, 2H, (Ar-CH&sub2;-O-))
  • 7,15 bis 7,80 ppm (massiv, 5H, (H aromatisch))
  • 18,40 ppm (Singulett, 1H, (-NH))
    • BEISPIEL 7: O-[(2-Methoxynaphth- 1-yl)-methyli-N-acetyl-hydroxylamin
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 jedoch unter Verwendung des nach dem Herstellungsbeispiel 6 erhaltenen O-[(2-Methoxynaphth-1-yl)-methyl]-hydroxylamins erhält man die Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: 112ºC
  • Umkristallisationslösungsmittel: Ethen Dichlormethan
  • Farblose Kristalle
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): 1,9 ppm (Singulett, 3H, (-CO-CH&sub3;))
  • 3,95 ppm (Singulett, 3H, (-O-CH&sub3;))
  • 5,45 ppm (Singulett, 2H, (Ar-CH&sub2;-O))
  • 7,10 bis 8,40 ppm (massiv, 6H, (H aromatisch))
  • 8,50 ppm (Singulett, 1H, (NH))
    • BEISPIEL 8: O-[(2-Methoxynaphth-1-yl)-methyl]-N-propionyl-hydroxylamin
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 7, jedoch unter Ersatz des Essigsäurechlorids durch Propionsäurechlorid in der Acylierungsstufe erhält man die Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: 118ºC
  • Umkristallisationslösungsmittel: Ether
  • Farblose Kristalle
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): 1,15 ppm (schlecht aufgelöstes Triplett, 3H, (-CH&sub2;- ))
  • 1,9 bis 2,5 ppm (massiver Komplex, 2H, (- -CH&sub3;))
  • 3,90 ppm (Singulett, 3H, (-OCH&sub3;)
  • 5,50 ppm (Singulett, 2H, (Ar-CH&sub2;-O-))
  • 7,10 bis 8,40 ppm (massiv, 6H, (H aromatisch)
  • 8,80 ppm (Singulett, 1H, (NH))
    • BEISPIEL 9: O-[(2-Methoxynaphth-1-yl)-methyl]-N-butyryl-hydroxylamin
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 7, jedoch unter Ersatz des Essigsäurechlorids durch Buttersäurechlorid in der Acylierungsstufe erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 10: O-[(2-Methoxynaphth-1-yl)-methyl]-N-crotonylhydroxylamin
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 7, jedoch unter Ersatz des Essigsäurechlorids durch Crotonsäurechlorid in der Acylierungsstufe erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 11: O-[(2-Methoxynaphth-1-yl)-methyl]-N-iodacetyl-hydroxylamin
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 7, jedoch unter Ersatz des Essigsäurechlorids durch Iodessigsäurechlorid in der Acylierungsstufe erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 12: O-[(2-Methoxynaphth-1-yl)-methyl]-N-cyclopropylcarbonylhydroxylamin
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 7, jedoch unter Ersatz des Essigsäurechlorids durch Cyclopropancarbonsäurechlorid in der Acylierungsstufe erhält man die Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: 145ºC
  • Umkristallisationslösungsmittel: Ether
  • Farblose Kristalle
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): 0,51 bis 1,30 ppm (Multipletts, 5H, (H Cyclopropan))
  • 3,95 ppm (Singulett, 3H, (-O-CH&sub3;))
  • 5,50 ppm (Singulett, 2H, (Ar-CH&sub2;-O-))
  • 7,10 bis 8,20 ppm (massiv, 6H, (H aromatisch)
  • 8,40 ppm (Singulett, 1H, (NH))
    • BEISPIEL 13: O-[(5-Methoxyindol-3-yl)-methyl]-N-acetyl-hydroxylamin
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des O-[(7-Methoxynaphth-1-yl)-methyl]-hydroxylamins durch O-[(5-Methoxyindol-3-yl)-methyl]-hydroxylamin (Herstellungsbeispiel 10) erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 14: O-[(5-Methoxyindol-3-yl)-methyl]-N-propionyl-hydroxylamin
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 13, jedoch unter Ersatz des Essigsäurechlorids durch Propionsäurechlorid in der Acylierungsstufe erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 15: O-[(5-Methoxyindol-3-yl)-methyl]-N-butyryl-hydroxylamin
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 13,jedoch unter Ersatz des Essigsäurechlorids durch Buttersäurechlorid in der Acylierungsstufe erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 16: O-[(5-Methoxyindol-3-yl)-methyl]-N-crotonyl-hydroxylamin
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 13, jedoch unter Ersatz des Essigsäurechlorids durch Crotonsäurechlorid erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 17: O-[(5-Methoxyindol-3-yl)-methyl]-N-iodacetyl-hydroxylamin
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 13, jedoch unter Ersatz des Essigsäurechlorids durch Iodessigsäurechlorid erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 18: O-[(5-Methoxyindol-3-yl)-methyl]-N-cyclopropylcarbonylhydroxylamin
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 13, jedoch unter Ersatz des Essigsäurechlorids durch Cyclopropancarbonsäurechlorid erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 19: O-[(5-Methoxybenzothiophen-3-yl)-methyl]-N-acetylhydroxylamin
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des O-[(7-Methoxynaphth-1-yl) -methyl] -hydroxylamins durch 0-1(5 -Methoxy-benzothiophen-3- yl)-methyl]-hydroxylamin (Herstellungsbeispiel 8) erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 20: O-[(5-Methoxybenzothiophen-3-yl)-methyl]-N-propionylhydroxylamin
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 19, jedoch unter Ersatz des Essigsäurechlorids durch Propionsäurechlorid in der Acylierungsstufe erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 21: O-[(5-Methoxybenzofuran-3-yl)-methyl]-N-acetyl-hydroxylamin
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des O-[(7-Methoxynaphth-1-yl)-methyl]-hydroxylamins durch O-[(5-Methoxybenzofuran-3-yl)methyl]-hydroxylamin (Herstellungsbeispiel 9) erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 22: O-[(5-Methoxybenzofuran-3-yl)-methyl]-N-butyryl-hydroxylamin
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 21 jedoch unter Ersatz des Essigsäurechlorids durch Buttersäurechlorid in der Acylierungsstufe erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 23: O-[(5-Methoxybenzofuran-3-yl)-methyl]-N-cyclopropylcarbonyl-hydroxylamin
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 21, jedoch unter Ersatz des Essigsäurechlorids durch Cyclopropancarbonsäurechlorid in der Acylierungsstufe erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIELE 24 bis 50:
  • Nach der Verfahrensweise der vorhergehenden Beispiele, jedoch unter Anwendung geeigneter Reaktionsteilnehmer erhält man die Verbindungen der Beispiele 24 bis 50.
  • Für die Synthese von Verbindungen, die einen Harnstoff- oder Thioharnstoffrest im Bereich des Stickstoffatoms der Hydroxylamingruppe aufweisen, bewirkt man die Reaktion mit einem Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkylcycloalkyl-isocyanat oder -isothiocyanat, wie es bezüglich der Formel (I) definiert ist unter Anwendung von Suspensionen der Herstellungsbeispiele 6 bis 10.
  • BEISPIEL 24: O-[(5-Methoxyindol-3-yl)-methyl]-N-trifluoracetylhydroxylamin
  • BEISPIEL 25: N-[(5-Methoxyindol-3-yl)-methyloxy)-N'-propylharnstoff
  • BEISPIEL 26: N-[(5-Methoxyindol-3-yl)-methyloxy)-N'-butylharnstoff
  • BEISPIEL 27: O-[(7-Methoxynaphth-3-yl)-methyl]-N-trifluoracetylhydroxylamin
  • BEISPIEL 28: O-[(7-Methoxynaphth-1-yl)-methyil-N-cyclobutylcarbonylhydroxylamin
  • BEISPIEL 29: N-[(7-Methoxynaphth-1-yl)-methyloxy]-N'-propylharnstoff
  • BEISPIEL 30: N-[(7-Methoxynaphth-1-yl)-methyloxy]-N'-butylharnstoff
  • BEISPIEL 31: N-[(7-Methoxynaphth-1-yl)-methyloxy]-N'-methylharnstoff
  • BEISPIEL 32: O-[(3-Acetyl-7-methoxynaphth-1-yl)-methyl]-N-acetylhydroxylamin
  • Ausgehend von einer Lösung der Verbindung der Beispiels 1 und von AlCl&sub3; in einem Lösungsmittel, wie Nitrobenzol, gibt man tropfenweise bei 12ºC und unter Stickstoff Acetylchlorid zu. Man rührt während 2 Stunden bei 12ºC und gießt dann die Reaktionsmischung auf Eis. Man extrahiert, trocknet, engt ein und chromatographiert das rohe Produkt über Siliciumdioxid. Man erhält die Titelverbindung.
    • BEISPIELE 33 bis 35:
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 32, jedoch unter Verwendung geeigneter Acylchlorid erhält man die Verbindungen der folgenden Beispiele:
  • BEISPIEL 33: O-[(3-Propionyl-7-methoxynaphth-1-yl)-methyl]-N-acetylhydroxylamin
  • BEISPIEL 34: O-[(3-Cyclopropylcarbonyl-7-methoxynaphth-1-yl)-methyl]- N-acetyl-hydroxylamin
  • BEISPIEL 35: O-[(3-Benzoyl-7-methoxynaphth-1-yl)-methyl]-N-acetylhydroxylamin
  • BEISPIEL 36: O-[(3-Ethyl-7-metoxynaphth-1-yl)-N-acetyl-hydroxylamin
  • Man gibt zu einer Lösung von 72 mg Quecksilber(II)-chlorid in 5,5 cm³ Wasser 3,6 g pulverförmiges Zink. Man rührt während 30 Minuten, dekantiert und entfernt das Wasser.
  • Dann gibt man 3,6 cm³ Wasser zu diesem Amalgam und dann 3,6 cm³ konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und anschließend 5,26 mmol der gemäß Beispiel 32 hergestellten Verbindung und 25 cm³ Toluol.
  • Man erhitzt während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß, extrahiert die organische Phase, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man erhält in dieser Weise die Titelverbindung.
    • BEISPIELE 37 bis 39:
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 36, jedoch ausgehend von den Verbindungen der Beispiele 33 bis 35, erhält man die Verbindungen der folgenden Beispiele:
  • BEISPIEL 37: O-[(3-Propyl-7-methoxynaphth-1-yl)]-N-acetyl-hydroxylamin
  • BEISPIEL 38: O-[(3-Cyclopropylmethyl-7-methoxy)-methyl]-N-acetylhydroxylamin
  • BEISPIEL 39: O-[(3-Benzyl-7-methoxynaphth-1-yl)-methyl]-N-acetylhydroxylamin
    • BEISPIELE 40 bis 105
  • Nach der Verfahrensweise der obigen Beispiele, jedoch unter Verwendung geeigneter Reaktionsteilnehmer, erhält inan die Verbindungen der folgenden Beispiele:
  • BEISPIEL 40: O-[(3-Ethyl-7-methoxynaphth-1-yl)]-N-cyclopropylcarbonylhydroxylamin
  • BEISPIEL 41: N-[(7-Methoxynaphth-1-yl)-methyloxy]-N'-propylthioharnstoff
  • BEISPIEL 42: N-[(7-Methoxynaphth-1-yl)-methyloxy]-N'-butylthioharnstoff
  • BEISPIEL 43: N-[(7-Methoxynaphth-1-yl)-methyloxy]-N'-methylthioharnstoff
  • BEISPIEL 44: N-[(5-Methoxybenzothiophen-3-yl)-methyloxy]-N'-methylthioharnstoff
  • BEISPIEL 45: O-[(5-Methoxybenzothiophen-3-yl)-methyl]-N-thiopropionylhydroxylamin
  • BEISPIEL 46: N-[(5-Methoxybenzothiophen-3-yl)-methyloxy]-N'-propylthloharnstoff
  • BEISPIEL 47: O-[(5-Methoxybenzofuran-3-yl)-methyl]-N-thioacetylhydroxylamin
  • BEISPIEL 48: N-[(5-Methoxybenzfuran-3-yl)-methyloxy]-N'-methylthioharnstoff
  • BEISPIEL 49: N-[(5-Methoxybenzofuran-3-yl)-methyloxy]-N'-propylthioharnstoff
  • BEISPIEL 50: N-[(5-Methoxybenzofuran-3-yl)-methyli-N'-cyclopropylthioharnstoff
  • BEISPIEL 51: O-[(3-Acetylnaphth-1-yl)-methyl]-N-acetyl-hydroxylamin
  • BEISPIEL 52: O-[(3-Cyclopropionylnaphth-1-yl)-methyl]-N-acetylhydroxylamin
  • BEISPIEL 53: O-[(3-Benzoylnaphth-1-yl)-methyl]-N-acetyl-hydroxylamin
  • BEISPIEL 54: O-[(3-Benzylnaphth-1-yl)-methyl]-N-acetyl-hydroxylamin
  • BEISPIEL 55: O-[(3-Ethylnaphth-1-yl)-methyl]-N-acetyl-hydroxylamin
  • BEISPIEL 56: O-[(3-Acetoxy-7-methoxynaphth-1-yl)-methyl]-N-acetylhydroxylamin
  • Man gibt zu einer Lösung von 9,81 mmol der Verbindung des Beispiels 32 in 125 cm³ Methanol eine Lösung von 12,3 mmol des Magnesiumsalzes der Monoperoxyphthalsäure in 100 cm³ Wasser, welches mit 1N NaOH auf einen pH-Wert von 5 eingestellt worden ist. Man rührt während 24 Stunden bei Raumtemperatur, verdampft das Methanol, gibt 1N NaHCO&sub3; zu, extrahiert mit CH&sub2;Cl&sub2;, trocknet über MgSO&sub4;, filtriert und engt ein.
  • Man erhält in dieser Weise die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 57: O-[(3-Hydroxy-7-methoxynaphth-1-yl)-methyl]-N-acetylhydroxylamin
  • Man löst den in Beispiel 56 erhaltenen Rückstand in 200 cm³ Methanol und behandelt mit 250 cm³ 0,05 N NaOH während 1 Stunde bei Raumtempertur. Man verdampft das Methanol, bringt mit 1N NaOH auf einen pH-Wert von 12, extrahiert mit CH&sub2;Cl&sub2;, trocknet über MgSO&sub4;, filtriert und engt ein. Man chromatographiert über Siliciumdioxid und erhält die Titelverbindung.
  • BEISPIEL 58: 0-[(7-Ethoxynaphth-1-yl)-methyl]-N-acetyl-hydroxylamin
  • BEISPIEL 59: O-[(7-Propoxynaphth-1-yl)-methyl]-N-acetyl-hydroxylamin
  • BEISPIEL 60: O-[(7-Ethylnaphth-1-yl)-methyl]-N-acetyl-hydroxylamin
  • BEISPIEL 61: O-[(Naphth-1-yl)-methyl]-N-acetyl-hydroxylamin
  • BEISPIEL 62: O-[(7-Ethoxynaphth-1-yl)-methyl]-N-cyclopropylcarbonyl- hydroxylamin
  • BEISPIEL 63: O-[(7-Propoxynaphth-1-yl)-methyl]-N-cyclopropylcarbonyl- hydroxylamin
  • BEISPIEL 64: O-[(7-Ethylnaphth-1-yl)-methyl]-N-cyclopropylcarbonyl- hydroxylamin
  • BEISPIEL 65: O-[(Naphth-1-yl)-methyli-N-cyclopropylcarbonyl- hydroxylamin
  • BEISPIEL 66: O-{(Naphth-1-yl)-methyl]-N-cyclobutylcarbonyl-hydroxylamin
  • BEISPIEL 67: O-[(2-Ethoxynaphth-1-yl)-methyl]-N-acetyl-hydroxylamin
  • BEISPIEL 68: O-[(2-Propoxynaphth-1-yl)-methyl]-N-acetyl-hydroxylamin
  • BEISPIEL 69: O-[(2-Ethylnaphth-1-yl)-methyl]-N-acetyl-hydroxylamin
  • BEISPIEL 70: O-[(2-Ethoxynaphth-1-yl)-methyl)-N-cyclopropylcarbonyl- hydroxylamin
  • BEISPIEL 71: O-[(2-Propoxy-1-yl)-methyl]-N-cyclopropylcarbonyl- hydroxylamin
  • BEISPIEL 72: O-[(2-Ethylnaphth-1-yl)-methyl]-N-cyclopropylcarbonyl- hydroxylamin
  • BEISPIEL 73: O-[(2-Ethylnaphth-1-yl)-methyl]-N-cyclobutylcarbonyl- hydroxylamin
  • BEISPIEL 74: O-[(5-Ethoxyindol-3-yl)-methyl]-N-acetyl-hydroxylamin
  • BEISPIEL 75: O-[(5-Propoxyindol-3-yl)-methyl]-N-acetyl-hydroxylamin
  • BEISPIEL 76: O-[(5-Ethyundol-3-yl)-methyl]-N-acetyl-hydroxylamin
  • BEISPIEL 77: O-[(Indol-3-yl)-methyl]-N-acetyl-hydroxylamin
  • BEISPIEL 78: O-[(5-Ethoxylndol-3-yl)-methyl]-N-cyclopropylcarbonylhydroxylamin
  • BEISPIEL 79: O-[(5-Propoxyindol-3-yl)-methyl]-N'cyclopropylcarbonylhydroxylamin
  • BEISPIEL 80: O-[(5-Ethylindol-3-yl)-methyl]-N-cyclopropylcarbonyl- hydroxylamin
  • BEISPIEL 81: O-[(Indol-3-yl)-methyl]-N-cyclopropylcarbonyl-hydroxylamin
  • BEISPIEL 82: O-[(Indol-3-yl)-methyl]-N-cyclobutylcarbonyl-hydroxylamin
  • BEISPIEL 83: O-[(5-Ethoxybenzothiophen-3-yl)-methyl]-N-acetyl- hydroxylamin
  • BEISPIEL 84: O-[(5-Propoxybenzothiophen-3-yl)-methyl]-N-acetyl- hydroxylamin
  • BEISPIEL 85: O-[(5-Ethylbenzothiophen-3-yl)-methyl-N-acetyl- hydroxylamin
  • BEISPIEL 86: O-[(5-Ethylbenzothiophen-3-yl)-methyl]-N-acetyl-hydroxylamin
  • BEISPIEL 87: O-[(5-Ethoxybenzothiophen-3-yl)-methyl]-N-cyclopropylcarbonyl-hydroxylamin
  • BEISPIEL 88: O-[(5-Propoxybenzothiophen-3-yl)-methyl]-N-cyclopropylcarbonyl-hydroxylamin
  • BEISPIEL 89: O-[(5-Ethylbenzothiophen-3-yl)-methyl]-N-cyclopropylcarbonyl-hydroxylamin
  • BEISPIEL 90: O-[(Benzothiophen-3-yl)-methyl]-N-cyclopropylhydroxylamin
  • BEISPIEL 91: O-[(Benzothiophen-3-yl)-methyl]-N-cyclobutpylcarbonylhydroxylamin
  • BEISPIEL 92: O-[(5-Ethoxybenzofuran-3-yl)-methyl]-N-acetyl-hydroxylamin
  • BEISPIEL 93: O-[(5-Propoxybenzofuran-3-yl)-methyl]-N-acetyl-hydroxylamin
  • BEISPIEL 94: O-[(5-Ethylbenzofuran-3-yl)-methyl]-N-acetyl-hydroxylamin
  • BEISPIEL 95: O-[(Benzofuran-3-yl)-methyl-N-acetyl-hydroxylamin
  • BEISPIEL 96: O-[(5-Ethoxybenzofuran-3-yl)-methyl]-N-cyclopropylcarbonylhydroxylamin
  • BEISPIEL 97: O-[(5-Propoxybenzofuran-3-yl)-methyl]-N-cyclopropylcarbonyl-hydroxylamin
  • BEISPIEL 98: O-[(5-Ethylbenzofuran-3-yl)-methyl]-N-cyclopropylcarbonyl- hydroxylamin
  • BEISPIEL 99: O-[(Benzofuran-3-yl)-methyl]-N-cyclopropylcarbonyl- hydroxylamin
  • BEISPIEL 100: O-[(Benzofuran-3-yl)-methyl]-N-cyclobutylcarbonyl- hydroxylamin
  • BEISPIEL 101: O-[(2,7-Dimethoxynaphth-1-yl)-methylj-N-acetyl-hydroxylamin
  • BEISPIEL 102: O-[(2,7-Dlmethoxynaphth-1-yl)-methyl]-N-cyclopropylcarbonyl-hydroxylamin
  • BEISPIEL 103: O-[(2,7-Dimethoxynaphth-1-yl)-methyl]-N-trifluoracetylhydroxylamin
  • BEISPIEL 104: O-[(2,7-Dimethoxynaphth-1-yl)-methyl]-N-propionylhydroxylamin
  • BEISPIEL 105: O-[1(2,7-Dimethoxynaphth-1-yl)-methyl]-N-cyclobutylcarbonyl-hydroxylamin
    • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN DERIVATE BEISPIEL A: UNTERSUCHUNG DER AKUTEN TOXIZITÄT
  • Man bestimmt die akute Toxizität nach der oralen Verabreichung der Verbindungen an Gruppen von 8 Mäusen (25±2 g). Die Tiere werden in regelmäßigen Intervallen im Verlaufe des ersten Tages und täglich während der der Behandlung folgenden beiden Wochen beobachtet. Man bestimmt die Dosis letalis 50 (DL&sub5;&sub0;), welche bei 50 % der Tiere zum Tod führt.
  • Die DL&sub5;&sub0; der untersuchten Produkte liegt bei den untersuchten Verbindungen oberhalb von 1000 mg/kg, was auf die geringe Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen hinweist.
    • BEISPIEL B: VIERPLATTEN-TEST
  • Man verabreicht die effindungsgemäßen Produkte über den Schlund. 30 Minuten nach der Verabreichung der zu untersuchenden Produkte gibt man die Tiere in Käfige, deren Boden vier Metaliplatten umfaßt. jedesmal, wenn das Tier von einer Platte zur anderen läuft, erhält es einen schwachen elektrischen Schlag (0,35 mA). Man zeichnet die Anzahl der Übergänge während einer Minute auf. Nach der Verabreichung erhöhen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Anzahl der Übergänge in signifikanter Weise, was die anxlolytische Wirkung der erfindungsgemäßen Derivate verdeutlicht.
    • BEISPIEL C: WIRKUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN PRODUKTE AUF DIE ISCHÄMISCHE MIKROZIRKULATION
  • Die experimentelle Untersuchung erfolgt an Kremastermuskeln von männlichen Ratten (Sprague-Dawley) nach dem Abbinden der Arteria iliaca communis. man bringt die Muskeln in eine transparente Kammer ein und perfundiert sie mit einer Bicarbonatpufferlösung, die mit einer CO&sub2;/N&sub2;-Gasmischung (5/95 %) äquilibriert worden ist. Man mißt die Geschwindigkeit der roten Blutkörperchen und den Durchmesser der Arteriolen der ersten oder zweiten Ordnung, welche den Kremastermuskel versorgen und berechnet den arteriolaren Blutfluß. Man ermittelt identische Informationen für vier Arten von Venulae.
  • Man bewirkt in dieser Weise gleichzeitig die Messung:
  • - am normal perfundierten Kremaster,
  • - am abgebundenen Kremaster, d. h.dem ischämischen Kremaster 2, 7, 14 und 21 Tage nach dem Abbinden.
  • Man untersucht zwei Gruppen von Tieren:
  • - eine Kontrollgruppe ohne Behandlung und
  • - eine Gruppe, die per os mit einem erfindungsgemäßen Produkt in einer Dosis von 0,1 mg/kg pro Tag behandelt worden ist.
  • Man beobachtet keinerlei Unterschied weder in der Geschwindigkeit der Blutkörperchen noch im Durchmesser der Gefäße bei den normal durchbluteten Kremastermuskeln bei den behandelten Tieren im Vergleich zu den Kontrolltieren.
  • Andererseits ist bei dem ischämischen Kremastermuskel der durchschnittliche Durchmesser der Arteriolen bei den behandelten Tieren im Vergleich zu den Kontrolltieren verbessert, wobei sich die Geschwindigkeit der roten Blutkörperchen durch eine Behandlung während 21 Tagen normalisiert.
  • In der Tat zeigen die Geschwindigkeit der roten Blutkörperchen und der Blutdurchsatz 7 Tagen nach dem Abbinden gemessen keine signifikanten Unterschied zu den Werten, die man bei dem nicht-ischämischen Kremaster beobachtet. Diese Ergebnisse erhält man ohne Veränderung des Arterienblutdrucks.
  • Diese Ergebnisse zeigen, daß die Dauerbehandlung mit einer erfindungsgemäßen Verbindung die Mikrozirkulation und die Blutversorgung von ischämischen Bereichen verbessert.
    • BEISPIEL D: STIMULIERUNG VON IMMUNANTWORTEN
  • Man verabreicht Gruppen von sechs Mäusen rote Blutkörperchen von Schafen. Anschließend behandelt man die Mäuse auf subkutanem Wege mit den erfindungsgemäßen Verbindungen während sechs Tagen und eine Kontrollgruppe lediglich mit einem Placebo. Man beläßt die Mäuse anschließend während 4 Wochen und verabreicht dann eine Auffrischungsinjektion von roten Blutkörperchen von Scha fen ohne die erneute Verabreichung des erfindungsgemäßen Produkts. Man bewertet die Immunantwort 3 Tage nach der Auffrischungsinjektion. Diese ist bei der mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelten Gruppe statistisch erhöht.
    • BEISPIEL E: INHIBIERUNG DER OVULATION
  • Man verwendet ausgewachsene weibliche Ratten mit einem regelmäßigen Zyklus von vier Tagen.
  • Man bewirkt tägliche Vaginalabstriche und selektioniert die Ratten, nachdem diese mindestens zwei aufeinanderfolgende Zyklen von vier Tagen gezeigt haben.
  • Jeder Zyklus umfaßt zwei Tage des Diöstrus, einen Tag des Proöstrus und einen Tag des Östrus.
  • Am Nachmittag des Proöstrus-Tages wird das luteinisierende Hormon über die Hypophyse in das Blut freigesetzt. Dieses Hormon induziert die Ovulation, welche sich am Östrus-Tag durch das Vorhandensein von Eiern im Eileiter manifestiert.
  • Man verabreicht die erfindungsgemäßen Verbindungen auf oralem Wege am Mittag des Östrus-Tages. Man tötet die behandelten Ratten und die Kontrollratenn am Östrus-Tag und untersucht die Eileiter. Man beobachtet eine signifikante Verminderung des Prozentsatzes der Anzahl der Eier in den Eileitern der behandelten Ratten.
    • BEISPIEL F: NACHWEIS DER ANALGETISCHEN WIRKUNG
  • Man untersucht die Wirkung gegen den Schmerz an Mäusen (23 - 25 g) nach einer Methode, die von der von SIEGMUND beschriebenen Technik (E.A. SIEGMUND. R.A. CADMUS & J. GOLU, J. Pharm. Exp. Ther. 119(1954), 1874) abgeleitet ist. Man teilt die Mäuse statistisch in Gruppen von 12 Tieren auf und behandelt sie auf oralem Wege (Trägermaterial für die Kontrollen) 1 Stunde vor der intraperitonealen Injektion einer 0,02 %-igen wäßrig-alkoholischen Lösung von Phenyl-p-benzochinon (Sigma). Man zählt die Streckbewegungen zwischen der 5. und der 10. Minute nach der Injektion aus.
  • Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine analgetische Wirkung ausüben.
    • BEISPIEL G: UNTERSUCHUNG DER BINDUNG AN DIE MELATONIN- REZEPTOREN B1) Untersuchung an Zellen der Pars tuberalis von Schafen
  • Die Untersuchung der Bindung der erfindungsgemäßen Verbindungen an Melatonin-Rezeptoren erfolgt unter Anwendung klassischer Methoden an Zellen der Pars tuberalis von Schafen. Die Pars tuberalis deradenohypophyse ist in dertat bei Säugern durch eine hohe Dichte an Melatonin-Rezeptoren gekennzeichnet (Journal of Neuroendocrinology, 1(1989), S. 1-4).
    • METHODE
  • 1) Man präpariert die Membranen der Pars tuberalis von Schafen und verwendet sie als Zielgewebe bei der Untersuchung der Sättigung zur Bestimmung der Kapazität und der Affinität der Bindung von 2-[¹²&sup5;I]-Iodmelatonin.
  • 2) Man verwendet die Membranen der Pars tuberalis von Schafen als Zielgewebe für die verschiedenen zu untersuchenden Verbindungen bei einer Untersuchung der kompetitiven Bindung im Vergleich zu Melatonin.
  • Jede Untersuchung wird dreifach durchgeführt bei einer Gruppe von unterschiedlichen Konzentrationen für jede Verbindung.
  • Die Ergebnisse ermöglichen nach der statistischen Bewertung die Bestimmung der Affinität der Bindung der untersuchten Verbindung.
    • ERGEBNISSE
  • Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke Affinität für die Melatonin-Rezeptoren besitzen, die größer ist als die von Melatonin selbst. B2) Untersuchung an Membranen des Gehimgewebes von Hühnern-(Gallus domesticus)
  • Bei den verwendeten Tieren handelt es sich um Hühner (Gallus domesticus) mit einem Alter von 12 Tagen. Sie werdenzwischen der 13. und der 17. Stunde nach ihrem Ankunftstag getötet. Die Gehirne werden schnell entnommen und bei -200ºC eingefroren und dann bei -80ºC aufbewahrt. Man präpariert die Membranen nach der von Yuan und Pang beschriebenen Methode (Journal of Endocrinology 128 (1991), S. 475-482). Dann inkubiert man [¹²&sup5;I]-Melatonin in Gegenwart der Membranen in einer auf einen pH-Wert von 7,4 gepufferten Lösung während 60 Minuten bei 25ºC. Nach Ablauf dieser Zeitdauer wird die Membransuspension filtriert (Whatman GF/C). Man bestimmt die auf dem Filter zurückgehaltene Radioaktivität mit Hilfe eines Flüssigszintillationszählers (Beckman LS 6000).
  • Bei den verwendeten Produkten handelt es sich um:
  • - 2-[¹²&sup5;I]-Melatonin
  • - Melatonin
  • - herkömmliche Produkte
  • - Moleküle der Erfindung
  • Bei einer ersten Übersicht werden die Moleküle bei 2 Konzentrationen (10&supmin;&sup7; und 10&supmin;&sup7; M) untersucht. Jedes Ergebnis stellt den Mittelwert von 3 unabhängigen Messungen dar. Die nach den Ergebnissen der ersten Voruntersuchung ausgewählten aktiven Moleküle werden einer quantitativen Bestimmung ihrer Wirksamkeit (IC&sub5;&sub0;) unterzogen. Sie werden in 10 unterschiedlichen Konzentrationen verwendet.
  • So zeigen die für die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen ermittelten IC&sub5;&sub0;-Werte, die den Affinitätswerten entsprechen, daß die Bindung der untersuchten Verbindungen an die melatoninergischen Rezeptoren sehr stark ist.
    • BEISPIEL H: UNTERSUCHUNG DER WIRKUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN VERBINDUNGEN AUF DEN 24-STUNDEN-RHYTHMUS DER LOKOMOTORISCHEN AKTIVITÄT DER RATTE
  • Der Einfluß des Melatonins bei der Anpassung der Mehrzahl der physiologischen biochemischen und verhaltensmäßigen 24-Stunden-Rhythmen durch den Tag/Nacht-Wechsel ermöglicht ein pharmakologisches Modell zur Untersuchung von melatoninergischen Liganden.
  • Man untersucht die Wirkung der Moleküle auf eine Vielzahl von Parametern, insbesondere auf die 24-Stunden-Rhythmen der lokomotorischen Wirkung, welche einen geeigneten Marker für die Aktivität der inneren Uhr darstellt.
  • Bei dieser Untersuchung bewertet man die Wirkung solcher Moleküle auf ein besonderes experimentelles Modell, d. h. die zeitweise isolierte Ratte (vollständige Dunkelheit).
    • METHODE
  • Man unterwirft männliche Ratten (Long Evans) mit einem Alter von einem Monat bei ihrer Ankunft im Laboratorium einem Zyklus von 12 Stunden Licht während 24 Stunden (LD 12:12).
  • Nach einer Anpassungsdauer von 2 bis 3 Wochen bringt man die Tiere in Käfige ein, die mit einem Laufrad ausgerüstet sind, welches mit einemaufzeichnungssystem verbunden ist, um die Phasen der lokomotorischen Aktivität nachzuweisen und in dieser Weise die Tag/Nacht-Rhythmen (LD) oder 24-Stunden-Rhythmen (DD) zu verfolgen.
  • Zwei bis drei Wochen später, wenn sich der freie Ablauf (ein Rhythmus, welcher der inneren Uhr entspricht) sich deutlich eingestellt hat, verabreicht man den Tieren täglich das zu untersuchende Molekül.
  • Man beobachtet über die Visualisierung der Aktivitätsrhythmen:
  • - eine Anpassung der Aktivitätsrhythmen an den Lichtrhythmus,
  • - das Verschwinden der Anpassung der Rhythmen der permanenten Dunkelheit,
  • - die Anpassung durch die tägliche Verabreichung des Moleküls bezüglich eines vorübergehenden oder eines dauerhaften Effekts.
  • Mit Hilfe eines Rechnerprogramms wird es möglich:
  • - die Zeitdauer und die Intensität der Aktivität, die Periode des Rhythmus bei den frei gehaltenen Tieren und den der Behandlung unterworfenen zu messen,
  • - und gegebenenfalls durch spektrale Analyse die Anwesenheit von 24-stundenmäßigen und nicht-24-stundenmäßigen Komponenten zu analysieren (beispielsweise das Auftreten von Ultratagen).
    • ERGEBNISSE
  • Es zeigt sich deutlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in starkem Maße über das melatoninergische System auf den 24-Stunden-Rhythmus einwirken.
    • BEISPIEL 1: ANTIARRHYTHMISCHE WIRKUNG METHODE
  • J.W. LAWSON et al., J. Pharmacol. Expert. Therap., 160 (1968), S. 22-31)
  • Man verabreicht die zu untersuchende Verbindung auf intraperitonealem Wege an eine Gruppe von 3 Mäusen 30 Minuten bevor man sie mit Chloroform betäubt. Anschließend beobachtet man die Tiere während 15 Minuten. Die Abwesenheit der Aufzeichnung von Arrhythmien und von Herzfrequenzen oberhalb 200 Schlägen/Minute (Kontrolle: 400 bis 480 Schläge/Minute) bei mindestens zwei Tieren weist auf einen signifikanten Schutz hin.
    • BEISPIEL J: PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNG: TABLETTEN
  • Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Wirksoffgehalt von 5 mg O-[(7-Methoxynaphth-1-yl)-methyl]-N-butyryl-hydroxylamin
  • O-[(7-Methoxynaphth-1-yl)-methyl]-N-butyrylhydroxylamin 5 g
  • Getreidestärke 15 g
  • Weizenstärke 15 g
  • Magneslumstearat 2 g
  • Siliciumdioxid 1 g
  • Hydroxypropylcellulose 2 g

Claims (10)

1. Verbindungen der Formel (I):
in der
- X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
- R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe ausgewählt aus Alkyl-, Cycloalkyl-, Cyebalkylalkyl-, Aryl- und Arylalkylgruppen,
- R&sub2;: - eine Gruppe R&sub2;&sub1;, welche ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe ausgewählt aus:
einer nichtsubstituierten oder substituierten Alkylgruppe,
einer nichtsubstituierten oder substituierten Alkenylgruppe,
einer nichtsubstituierten oder substituierten Alkinylgruppe und
einer nichtsubstituierten oder substituierten Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe darstellt,
- oder eine Gruppe R&sub2;&sub2; ausgewählt aus:
einer Alkylaminogruppe, bei der die Alkylgruppe gegebenenfalls substituiert ist und
einer Cycloalkylamino- oder Cycloalkylalkylaminogruppe, bei die Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe gegebenenfalls substituiert ist,
- Ar eine substituierte oder nichtsubstituierte Gruppe ausgewählt aus:
Naphthyl-,
Indolyl-,
Benzofuranyl- und
Benzothiophenylgruppen
worin Ar ebenfalls teilweise oder vollständig hydriert sein kann, mit der Maßgabe bedeuten, daß bei der Definition der Formel (I):
- die Begriffe "Alkyl" und "Alkoxy" für geradkettige oder verzweigte Gruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, stehen,
- die Begriffe "Alkenyl" und "Alkinyl" für geradkettige oder verzweigte ungesättigten Gruppen, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, stehen,
- der Begriff "Cycloalkyl" eine Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt,
- der Begriff "substituiert", wie er für die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Cycloalkylalkylgruppen benutzt wird, bedeutet, daß die Substitution durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogenatomen, Alkyl- und Alkoxygruppen erfolgen kann,
- der Begriff "substituiert", wie er für die Gruppe Ar benutzt wird, bedeutet, daß Ar durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene Gruppen R substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogenatomen, Hydroxygruppen. Ra, -CH&sub2;-Ra, -O-Ra, -CO-Ra und -O-CO-Ra (worin Ra aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, substituiertem Cycloalkylalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Arylalkyl und substituiertem Arylalkyl ausgewählt ist), und
- der Begriff "substituiert", wie er für die Begriffe "Aryl" und "Arylalkyl" benutzt wird, bedeutet, daß die Substitution aus einer oder mehreren Gruppen ausgewählt aus Halogenatomen, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Hydroxygruppen und durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte Alkylgruppen besteht; und deren Enantiomere oder Diastereoisomere.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen die Gruppe Ar gemäß einer der folgenden Formeln mono- oder disubstituiert ist:
worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen die Gruppe Ar gemäß einer der folgenden Formeln mono- oder disubstituiert ist:
worin R die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt.
4. Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 3, nämlich O-[(7-Methoxynaphth-1- yl)-methyl]-N-acetyl-hydroxylamin.
5. Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 3, nämlich O-[(7-Methoxynaphth-1- yl)-methyl]-N-butyryl-hydroxylamin.
6. Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 3, nämlich O-[(7-Methoxynaphth-1- yl)-methyl]-N-cyclopropylcarbonyl-hydroxylamin.
7. Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 3, nämlich O-[(2-Methoxynaphth-1- yl)-methyl]-N-acetyl-hydroxylamin.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), gemäß dem man eine Verbindung der Formel (II):
Ar-CH&sub2;-O-NH-R&sub1; (II)
in der Ar und R&sub1; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel (III):
in der R&sub2;&sub1; und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal ein Halogenatom darstellt, oder einem Anhydrid der entsprechenden Säure oder mit Ameisensäure umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (I'):
in der Ar, X, R&sub1; und R&sub2;&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder mit einer Verbindung der Formel (III') umsetzt:
X=C=N-R&sub2;&sub2; (III)
in der X und R&sub2;&sub2; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Bildung einer Verbindung der Formel (I"):
in der Ar, R&sub1;, R&sub2;&sub2; und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit der Verbindungen der Formeln (I') und (I") die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) darstellen, welche mit Hilfe einer klassischen Trennungsmethode gereinigt werden können und welche man gewünschtenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in ihre Additionssalze überführt.
9. Pharmazeutische zubereitungen enthaltend mindestens eines Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7 in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien.
10. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 9 geeignet zur Vorbeugung und zur Behandlung von Störungen des melatoninergischen Systems.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4923896A (en) * 1989-02-09 1990-05-08 Warner-Lambert Company N-(substituted aryl)-N'-(substituted alkoxy)-ureas and thioureas as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents
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FR2680366B1 (fr) * 1991-08-13 1995-01-20 Adir Nouveaux derives d'arylethylamines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2696453B1 (fr) * 1992-10-02 1994-12-23 Adir Nouveaux arylalkyl(thio)amides, leur procédé de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

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