DE69524186T2 - Tricyclische Amidverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents
Tricyclische Amidverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische ZusammensetzungenInfo
- Publication number
- DE69524186T2 DE69524186T2 DE69524186T DE69524186T DE69524186T2 DE 69524186 T2 DE69524186 T2 DE 69524186T2 DE 69524186 T DE69524186 T DE 69524186T DE 69524186 T DE69524186 T DE 69524186T DE 69524186 T2 DE69524186 T2 DE 69524186T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- formula
- group
- ethyl
- naphtho
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 38
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 7
- -1 amide compounds Chemical class 0.000 title abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 104
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000001193 melatoninergic effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000006557 (C2-C5) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical group CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002355 alkine group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 6
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract 2
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 15
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 14
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 14
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 102000001419 Melatonin receptor Human genes 0.000 description 6
- 108050009605 Melatonin receptor Proteins 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- UNTZQBYXDYYXIY-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-hydroxynaphthalen-1-yl)ethyl]acetamide Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCNC(=O)C)=CC=CC2=C1 UNTZQBYXDYYXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 5
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 5
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 4
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- LDOWXLXLSQVBOE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[8-(2-acetamidoethyl)naphthalen-2-yl]oxyacetate Chemical compound C1=CC=C(CCNC(C)=O)C2=CC(OCC(=O)OCC)=CC=C21 LDOWXLXLSQVBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 3
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- QEOQAJJXRSYBCX-UHFFFAOYSA-N 2-[8-(2-acetamidoethyl)naphthalen-2-yl]oxyacetic acid Chemical compound C1=C(OCC(O)=O)C=C2C(CCNC(=O)C)=CC=CC2=C1 QEOQAJJXRSYBCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOKMSWFEISQKHX-UHFFFAOYSA-N 8-(2-aminoethyl)naphthalen-2-ol;hydrobromide Chemical compound Br.C1=C(O)C=C2C(CCN)=CC=CC2=C1 FOKMSWFEISQKHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N N-methylthiourea Natural products CNC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000005337 ground glass Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXGUNAZOQDGMJT-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-prop-2-ynoxynaphthalen-1-yl)ethyl]acetamide Chemical compound C1=C(OCC#C)C=C2C(CCNC(=O)C)=CC=CC2=C1 HXGUNAZOQDGMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OMQWWRBNFWPIRR-ONEGZZNKSA-N 1-[(e)-2-(4-ethoxyphenyl)ethenyl]-4-nitrobenzene Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1\C=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OMQWWRBNFWPIRR-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- XCIOYVLIUSKGHR-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-3-[2-(7-prop-2-ynoxynaphthalen-1-yl)ethyl]thiourea Chemical compound C=1C=CC2=CC=C(OCC#C)C=C2C=1CCNC(=S)NC1CC1 XCIOYVLIUSKGHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJKZNKDPOLCXEQ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-3-[2-(7-prop-2-ynoxynaphthalen-1-yl)ethyl]urea Chemical compound C=1C=CC2=CC=C(OCC#C)C=C2C=1CCNC(=O)NC1CC1 CJKZNKDPOLCXEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJCNTHVZXFWFQN-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-[2-(7-prop-2-ynoxynaphthalen-1-yl)ethyl]urea Chemical compound C1=C(OCC#C)C=C2C(CCNC(=O)NCC)=CC=CC2=C1 ZJCNTHVZXFWFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWFBQWRWZGAMHZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-[2-(7-prop-2-ynoxynaphthalen-1-yl)ethyl]thiourea Chemical compound C1=C(OCC#C)C=C2C(CCNC(=S)NC)=CC=CC2=C1 BWFBQWRWZGAMHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKNKEUJFAUOWFO-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-[2-(7-prop-2-ynoxynaphthalen-1-yl)ethyl]urea Chemical compound C1=C(OCC#C)C=C2C(CCNC(=O)NC)=CC=CC2=C1 MKNKEUJFAUOWFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYKHBJNRFQJVKY-UHFFFAOYSA-N 1-propyl-3-[2-(7-prop-2-ynoxynaphthalen-1-yl)ethyl]urea Chemical compound C1=C(OCC#C)C=C2C(CCNC(=O)NCCC)=CC=CC2=C1 QYKHBJNRFQJVKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWDRLLXDUXLSQM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[2-(7-prop-2-ynoxynaphthalen-1-yl)ethyl]acetamide Chemical compound C1=C(OCC#C)C=C2C(CCNC(=O)C(F)(F)F)=CC=CC2=C1 FWDRLLXDUXLSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJDYPHZMWUEXBJ-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,6,7,8-hexahydrobenzo[f][1]benzofuran Chemical compound C1CCCC2=C1C=C1CCOC1=C2 RJDYPHZMWUEXBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYGZUDDGWEYDQ-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methoxynaphthalen-1-yl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C(CCN)C2=CC(OC)=CC=C21 HPYGZUDDGWEYDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYSUBUWULAUAOR-UHFFFAOYSA-N 2-[8-(2-formamidoethyl)naphthalen-2-yl]oxyacetic acid Chemical compound C1=CC=C(CCNC=O)C2=CC(OCC(=O)O)=CC=C21 GYSUBUWULAUAOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDVMSHJRKYQZJH-UHFFFAOYSA-N 2-[8-[2-(2-methylpropanoylamino)ethyl]naphthalen-2-yl]oxyacetic acid Chemical compound C1=C(OCC(O)=O)C=C2C(CCNC(=O)C(C)C)=CC=CC2=C1 KDVMSHJRKYQZJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZQVTEDEMZAQJG-UHFFFAOYSA-N 2-[8-[2-(but-2-enoylamino)ethyl]naphthalen-2-yl]oxyacetic acid Chemical compound C1=C(OCC(O)=O)C=C2C(CCNC(=O)C=CC)=CC=CC2=C1 IZQVTEDEMZAQJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CASNQNXMPKQKOH-UHFFFAOYSA-N 2-[8-[2-(butanoylamino)ethyl]naphthalen-2-yl]oxyacetic acid Chemical compound C1=C(OCC(O)=O)C=C2C(CCNC(=O)CCC)=CC=CC2=C1 CASNQNXMPKQKOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJKIWPNRDOTWQT-UHFFFAOYSA-N 2-[8-[2-(cyclobutanecarbonylamino)ethyl]naphthalen-2-yl]oxyacetic acid Chemical compound C12=CC(OCC(=O)O)=CC=C2C=CC=C1CCNC(=O)C1CCC1 NJKIWPNRDOTWQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPYXXQNFTODNBI-UHFFFAOYSA-N 2-[8-[2-(cyclohexanecarbonylamino)ethyl]naphthalen-2-yl]oxyacetic acid Chemical compound C12=CC(OCC(=O)O)=CC=C2C=CC=C1CCNC(=O)C1CCCCC1 MPYXXQNFTODNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXDMHUXTXMDHGG-UHFFFAOYSA-N 2-[8-[2-(cyclopentanecarbonylamino)ethyl]naphthalen-2-yl]oxyacetic acid Chemical compound C12=CC(OCC(=O)O)=CC=C2C=CC=C1CCNC(=O)C1CCCC1 PXDMHUXTXMDHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDFPUTXOVYAJK-UHFFFAOYSA-N 2-[8-[2-(cyclopropylcarbamothioylamino)ethyl]naphthalen-2-yl]oxyacetic acid Chemical compound C12=CC(OCC(=O)O)=CC=C2C=CC=C1CCNC(=S)NC1CC1 MIDFPUTXOVYAJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVDPPIMBVAFGEC-UHFFFAOYSA-N 2-[8-[2-(cyclopropylcarbamoylamino)ethyl]naphthalen-2-yl]oxyacetic acid Chemical compound C12=CC(OCC(=O)O)=CC=C2C=CC=C1CCNC(=O)NC1CC1 CVDPPIMBVAFGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRZQFFWPNUOGSI-UHFFFAOYSA-N 2-[8-[2-(ethylcarbamoylamino)ethyl]naphthalen-2-yl]oxyacetic acid Chemical compound C1=C(OCC(O)=O)C=C2C(CCNC(=O)NCC)=CC=CC2=C1 XRZQFFWPNUOGSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIZSKMGEQPMKRC-UHFFFAOYSA-N 2-[8-[2-(methylcarbamoylamino)ethyl]naphthalen-2-yl]oxyacetic acid Chemical compound C1=C(OCC(O)=O)C=C2C(CCNC(=O)NC)=CC=CC2=C1 LIZSKMGEQPMKRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFKQGLZRBKSCM-UHFFFAOYSA-N 2-[8-[2-(pentanoylamino)ethyl]naphthalen-2-yl]oxyacetic acid Chemical compound C1=C(OCC(O)=O)C=C2C(CCNC(=O)CCCC)=CC=CC2=C1 OPFKQGLZRBKSCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIOKMPWZIUOFBM-UHFFFAOYSA-N 2-[8-[2-(propanoylamino)ethyl]naphthalen-2-yl]oxyacetic acid Chemical compound C1=C(OCC(O)=O)C=C2C(CCNC(=O)CC)=CC=CC2=C1 AIOKMPWZIUOFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYDBKJSRBORNMI-UHFFFAOYSA-N 2-[8-[2-(propylcarbamothioylamino)ethyl]naphthalen-2-yl]oxyacetic acid Chemical compound C1=C(OCC(O)=O)C=C2C(CCNC(=S)NCCC)=CC=CC2=C1 KYDBKJSRBORNMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOEYBKIXFPHHLM-UHFFFAOYSA-N 2-[8-[2-(propylcarbamoylamino)ethyl]naphthalen-2-yl]oxyacetic acid Chemical compound C1=C(OCC(O)=O)C=C2C(CCNC(=O)NCCC)=CC=CC2=C1 SOEYBKIXFPHHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHVIFWXZKXNJLF-UHFFFAOYSA-N 2-[8-[2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]ethyl]naphthalen-2-yl]oxyacetic acid Chemical compound C1=CC=C(CCNC(=O)C(F)(F)F)C2=CC(OCC(=O)O)=CC=C21 KHVIFWXZKXNJLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFUHCNWVOLAZEI-UHFFFAOYSA-N 2-[8-[2-[(2-iodoacetyl)amino]ethyl]naphthalen-2-yl]oxyacetic acid Chemical compound C1=CC=C(CCNC(=O)CI)C2=CC(OCC(=O)O)=CC=C21 FFUHCNWVOLAZEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFNNNYMICCOQLO-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-n-[2-(7-prop-2-ynoxynaphthalen-1-yl)ethyl]acetamide Chemical compound C1=C(OCC#C)C=C2C(CCNC(=O)CI)=CC=CC2=C1 GFNNNYMICCOQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAUPOABYRZZDPI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[2-(7-prop-2-ynoxynaphthalen-1-yl)ethyl]propanamide Chemical compound C1=C(OCC#C)C=C2C(CCNC(=O)C(C)C)=CC=CC2=C1 IAUPOABYRZZDPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFMVRILBADIIJO-UHFFFAOYSA-N 4.5-Benzo-cumaranon-(3) Natural products C1=CC=C2C(C=CO3)=C3C=CC2=C1 MFMVRILBADIIJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBQXXXNSFREXEJ-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f][1]benzofuran Chemical group C1=C2CCCCC2=CC2=C1C=CO2 XBQXXXNSFREXEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000252095 Congridae Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- FJDDSMSDZHURBJ-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2-iodo-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=C2NC(I)=C(CCNC(C)=O)C2=C1 FJDDSMSDZHURBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021502 aluminium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000007368 endocrine function Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013289 male long evans rat Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- ZZLQYBCMDOECEG-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-prop-2-ynoxynaphthalen-1-yl)ethyl]but-2-enamide Chemical compound C1=C(OCC#C)C=C2C(CCNC(=O)C=CC)=CC=CC2=C1 ZZLQYBCMDOECEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEWNEWLTRLOJGT-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-prop-2-ynoxynaphthalen-1-yl)ethyl]butanamide Chemical compound C1=C(OCC#C)C=C2C(CCNC(=O)CCC)=CC=CC2=C1 DEWNEWLTRLOJGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLSLFPQCYHLWTG-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-prop-2-ynoxynaphthalen-1-yl)ethyl]cyclobutanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC2=CC=C(OCC#C)C=C2C=1CCNC(=O)C1CCC1 KLSLFPQCYHLWTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FREZKQWHNRLEAQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-prop-2-ynoxynaphthalen-1-yl)ethyl]cyclohexanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC2=CC=C(OCC#C)C=C2C=1CCNC(=O)C1CCCCC1 FREZKQWHNRLEAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFRGLPWMZOQGRE-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-prop-2-ynoxynaphthalen-1-yl)ethyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC2=CC=C(OCC#C)C=C2C=1CCNC(=O)C1CCCC1 MFRGLPWMZOQGRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYFCEBXSIPRGAE-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-prop-2-ynoxynaphthalen-1-yl)ethyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC2=CC=C(OCC#C)C=C2C=1CCNC(=O)C1CC1 JYFCEBXSIPRGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEBQEYOZLQGGR-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-prop-2-ynoxynaphthalen-1-yl)ethyl]formamide Chemical compound C1=C(OCC#C)C=C2C(CCNC=O)=CC=CC2=C1 IIEBQEYOZLQGGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSROMBRCPSVQFS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-prop-2-ynoxynaphthalen-1-yl)ethyl]pentanamide Chemical compound C1=C(OCC#C)C=C2C(CCNC(=O)CCCC)=CC=CC2=C1 ZSROMBRCPSVQFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNCAICYAYULLHS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-prop-2-ynoxynaphthalen-1-yl)ethyl]propanamide Chemical compound C1=C(OCC#C)C=C2C(CCNC(=O)CC)=CC=CC2=C1 JNCAICYAYULLHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000013651 non-24-hour sleep-wake syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000003091 serenic agent Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- DDMGAAYEUNWXSI-XVSDJDOKSA-M sodium;(5z,8z,11z,14z)-icosa-5,8,11,14-tetraenoate Chemical compound [Na+].CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O DDMGAAYEUNWXSI-XVSDJDOKSA-M 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical group C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000007280 thionation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
- C07C233/13—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/20—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
- Die Erfindung betrifft neue tricyclische Amidverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
- Der Stand der Technik beschreibt 2,3,5,6,7,8-Hexahydronaphtho- [2.3-b]furan- und 5,6,7,8-Tetrahydronaphtho[2,3-b]furan-Strukturen, die bei der Behandlung von Erkrankungen nützlich sind, welche antidepressive, antiaggressive Wirkstoffe oder dopaminergische Modulatoren erfordern (EP 0 286 516, EP 0 286 515).
- Andererseits sind aus der Literatur Verbindungen bekannt, die eine starke Affinität besitzen für die melatoninergischen Rezeptoren, wie beispielsweise jene, die in den Patentanmeldungen EP 0 562 956 und EP 0 530 087 beschrieben sind.
- Eine Vielzahl von Untersuchungen hat innerhalb der letzten zehn Jahre die wichtige Rolle von Melatonin (5-Methoxy-N-acetyl-tryptamin) bei der Steuerung des 24-Stunden-Rhythmus und von endokrinen Funktionen gezeigt und es wurden Rezeptoren für Melatonin charakterisiert und lokalisiert.
- Neben ihrer günstigen Wirkung gegen Störungen des 24-Stunden- Rhythmus (J. Neurosurg., 63 (1985), S. 321-341) und des Schlafes (Psychopharmacology, 100 (1990), S. 222-226) besitzen die Liganden des melatoninergischen Systems interessante pharmakologische Wirkungen auf das Zentralnervensystem, insbesondere anxiolytische und antipsychotische (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 8(3-4) (1990), S. 264-272) und analgetische (Pharmacopsychiat., 20 (1987), S. 222-223) Wirkungen sowie Wirkungen für die Behandlung der Parkinsonschen (J. Neurosurg., 63 (1985), S. 321-341) und der Alzheimerschen Krankheit (Brain Research, 528 (1990), S. 170-174). Weiterhin haben diese Verbindungen einer Wirkung gegen bestimmte Krebse (Melatonin - Clinical Perspecitves, Oxford University Press (1988), S. 164-165), auf die Ovulation (Science, 227 (1987), S. 714-720) und den Diabetes (Clinical Endocrinology, 24 (1986), S. 359- 364) gezeigt.
- Verbindungen, welche es ermöglichen, auf das melatoninergische System einzuwirken, sind daher für den Kliniker ausgezeichnete Arzneimittel für die Behandlung der oben erwähnten pathologischen Zustände.
- Die Anmelderin hat nunmehr neue tricyclische Amidverbindungen mit einzigartiger Struktur gefunden, die eine starke Affinität besitzen für die melatoninergischen Rezeptoren und für die sowohl in vitro als auch in vivo ein starkes pharmazeutisches und therapeutisches Interesse besteht.
- Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I):
- in der:
- - R¹ (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylenkette darstellt, die nicht substituiert oder durch einen Rest ausgewählt aus Alkyl, Hydroxy, Alkoxycarbonyl und Carboxyl substituiert ist;
- - R² ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet;
- - R³:
- - entweder eine Gruppe der Formel R³¹
- in der n Null oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 und R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkinylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe, eine gegebenen- falls substituierte Dicycloalkylalkylgruppe; und X' ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellen;
- - oder eine Gruppe der Formel R³²:
- in der X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom,
- m Null oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 und
- R&sup6; eine Gruppe ausgewählt aus den für R&sup5; angegebenen Gruppen darstellen, bedeutet;
- - A eine Kette der Formel -O-A¹- darstellt, worin A¹ eine Kette ausgewählt aus ((C&sub2;-C&sub5;)-Alkylen, (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenylen und (C&sub2;-C&sub5;)-Alkinylen darstellt, worin A¹ unsubstituiert ist oder durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Hydroxy und Oxo substituiert ist,
- - Y mit dem Benzokern, an den es gebunden ist, eine Gruppe Y¹ bildet, welche aus Naphthalin, teilweise hydriertem Naphthaltin, Benzofuran, teilweise hydriertem Benzofuran, Benzothiophen, teilweise hydriertem Benzothiophen und Indol ausgewählt ist;
- wobei es sich versteht, daß:
- - der Ausdruck "substituiert", wie er für die Begriffe "Alkyl", "Alkenyl" und "Alkinyl" benutzt wird, bedeutet, daß diese Gruppen durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Halogen, Alkyl und Alkoxy substituiert sind,
- - der Ausdruck "substituiert", wie er für den Begriff "Cycloalkyl" oder "Dicycloalkylalkyl" benutzt wird, bedeutet, daß diese Gruppen durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Hydroxy und die Oxogruppe substituiert sind,
- - die Begriffe "Alkyl" und "Alkoxy" für Reste stehen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfassen,
- - die Begriffe "Alkenyl" und "Alkinyl" für ungesättigte Reste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen und
- - der Begriff "Cycloalkyl" für ene gesättigtge oder ungesättigte Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
- deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base.
- Die Erfindung betrifft insbesondere:
- - Die Verbindungen der Formel (I), worin R¹ eine Ethylenkette bedeutet,
- - die Verbindungen der Formel (I), worin R² ein Wasserstoffatom darstellt,
- - die Verbindungen der Formel (I), worin R³ eine Gruppe der Formel R³¹ darstellt,
- - die Verbindungen der Formel (I), worin R&sup5; eine Alkylgruppe bedeutet,
- - die Verbindungen der Formel (I), worin R&sup5; eine Cycloalkylgruppe darstellt,
- - die Verbindungen der Formel (I), worin R³ eine Gruppe R³² bedeutet,
- - die Verbindungen der Formel (I), worin R&sup6; eine Alkylgruppe bedeutet,
- - die Verbindungen der Formel (I), worin R&sup6; eine Cycloalkylgruppe darstellt,
- - die Verbindungen der Formel (I), worin X ein Sauerstoffatom bedeutet,
- - die Verbindungen der Formel (I), worin X ein Schwefelatom darstellt,
- - die Verbindungen der Formel (I), worin X' ein Sauerstoffatom bedeutet,
- - die Verbindungen der Formel (I), worin X' ein Schwefelatom bedeutet,
- - die Verbindungen der Formel (I), worin A¹ eine Ethylenkette bedeutet,
- - die Verbindungen der Formel (I), worin A¹ eine Trimethylenkette bedeutet,
- - die Verbindungen der Formel (I), worin A¹ eine Tetramethylenkette bedeutet,
- - die Verbindungen der Formel (I), worin A¹ eine Vinylenkette bedeutet.
- - die Verbindungen der Formel (I), worin A¹ eine Propenylenkette darstellt,
- - die Verbindungen der Formel (I), worin Y mit dem Benzokern, an den sie gebunden ist, eine Naphthalingruppe bildet,
- - die Verbindungen der Formel (I), worin Y mit dem Benzokern, an den sie gebunden ist, eine Tetrahydronaphthalingruppe bildet,
- - die Verbindungen der Formel (I), worin Y mit dem Benzokern, an den sie gebunden ist, eine Indolgruppe bildet.
- Die Erfindung betrifft insbesondere:
- - die Verbindungen der Formel (I&sub1;)
- in der A, R¹, R² und R³ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
- und die Verbindungen der Formel (I&sub2;)
- in der A, R¹, R² und R³ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
- Die Erfindung betrifft beispielsweise die Verbindungen der Formel (I&sub3;):
- in der A, R² und R³ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
- und die Verbindungen der Formel (I&sub4;)
- in der A, R² und R³ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
- Als pharmazeutisch annehmbare Basen, die man zur Bildung der Additionssalze mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwenden kann, kann man als Beispiele in nicht einschränkender Weise nennen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Alkalimetallcarbonate oder Erdalkalimetallcarbonate und organische Basen, wie Triethylamin, Benzylamin, Diethanolamin, tert.-Butylamin, Dicyclohexylamin und Arginin.
- Insbesondere können die in der Formel (I) vorhandenen Alkylreste ausgewählt werden aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.- Butyl, tert.-Butyl, Pentyl oder Hexyl.
- Die in der Formel (I) vorhandenen Alkoxyreste können ausgewählt werden aus Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy, tert.-Butoxy, Pentyloxy und Hexyloxy.
- Die in der Formel (I) vorhandenen Halogene können ausgewählt werden aus Brom, Chlor, Fluor und Iod.
- Die in der Formel (I) vorhandenen Cycloalkylgruppen können ausgewählt werden aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
- Die in der Formel (I) vorhandenen Alkylengruppen können ausgewählt werden aus Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen und Pentamethylen.
- Die Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (II):
- in der R¹, R², R³, A¹ und Y die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und 21 eine reaktive Gruppe darstellt, cyclisiert zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel (I)
- in der in der R¹, R², R³ und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, welche Verbindungen der Formel (I) gewünschtenfalls
- - mit Hilfe einer oder mehrerer Reinigungsmethoden ausgewählt aus Kristallisation, Chromatographie über Kieselgel, Extraktion, Filtration und Überführung über Aktivkohle oder ein Harz gereinigt werden können,
- - gegebenenfalls in ihre eventuellen Enantiomeren oder Diastereoisomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung getrennt werden können,
- - oder mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in die Salze überführt werden können.
- Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (III)
- in der A, R¹, R² und Y die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
- a) mit einem Acylchlorid der Formel (IV)
- in der n und R&sup5; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, oder mit dem entsprechenden (symmetrischen oder gemischten) Säureanhydrid oder mit Ameisensäure,
- b) oder mit einem Isocyanat der Formel (V):
- X = C = N - (CH&sub2;)m - R&sup6; (V)
- worin X, m und R&sup6; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
- umsetzt, so daß man:
- a) die Verbindung der Formel (I/b1):
- in der A, Y, R¹, R², R&sup5; und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, bzw. b) die Verbindung der Formel (I/b2) erhält:
- in der A, Y, R¹, R², R&sup6;, X und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formeln (I/b1) und (I/b2) gewünschtenfalls
- - mit Hilfe einer oder mehrerer Reinigungsmethoden ausgewählt aus Kristallisation, Chromatographie über Kieselgel, Extraktion, Filtration und Überführung über Aktivkohle oder ein Harz reinigen kann,
- - gegebenenfalls in ihre eventuellen Enantiomere oder Diastereoisomere in reiner Form oder in Form einer Mischung trennen kann,
- - oder mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in ihre Salze überführen kann.
- Die Verbindung der Formel (I), in der R³¹ eine Gruppe -CS-(CH&sub2;)n-R&sup5; darstellt, kann ebenfalls erhalten werden ausgehend von der entsprechenden Verbindung der Formel (I), in der R³¹ eine Gruppe -CO-(CH&sub2;)n-R&sup5; darstellt, welche man mit einem Thionierungsreagens umsetzt, beispielsweise dem Lawesson- Reagens.
- Die Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung der Verbindungen der Formel (I/c1):
- in der R¹, R², R³ und Y die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und A³ eine (C&sub2;-C&sub5;)-Alkylenkette, die durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, oder eine (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenylenkette darstellt,
- welche dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine milde Reduktion einer Verbindung der Formel (I/c0) durchführt:
- in der R¹, R², R³ und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und A² eine durch eine Oxogruppe substituierte (C&sub2;-C&sub5;)-Alkylenkette bedeutet,
- wobei die Verbindungen der Formel (I/c1) gewünschtenfalls
- - mit Hilfe einer oder mehrerer Reinigungsmethoden ausgewählt aus Kristallisation, Chromatographie über Kieselgel, Extraktion, Filtration und Überführung über Aktivkohle oder ein Harz gereinigt werden können,
- - gegebenenfalls in ihre eventuellen Enantiomeren oder Diastereoisomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung getrennt werden können,
- - oder mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in ihre Salze überführt werden können.
- Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I/d), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
- in der Y, R¹, R² und R³ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und A&sup5; eine (C&sub2;-C&sub5;)-Alkylenkette, die unsubstituiert oder durch eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe substituiert ist, bedeutet, welche dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (VI):
- in der Y, R¹, R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und A&sup6; eine (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenylgruppe, die unsubstituiert oder durch eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe substituiert ist, einer Cyclisierungsreaktion unterwirft,
- wobei die Verbindungen der Formel (I/d) gewünschtenfalls
- - mit Hilfe einer oder mehrerer Reinigungsmethoden ausgewählt aus Kristallisation, Chromatographie über Kieselgel, Extraktion, Filtration und Überführung über Aktivkohle oder ein Harz reinigen kann,
- - gegebenenfalls in ihre eventuellen Enantiomeren oder Diastereoisomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung trennen kann,
- - oder mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in ihre Salze überführen kann.
- Die Erfindung betrifft weiterhin die Verbindungen der Formel (VI):
- in der R¹, R², R³ und Y die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und A&sup6; eine (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenylgruppe, die unsubstituiert oder durch eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe substituiert ist, bedeutet, welche als Synthese-Zwischenprodukt nützlich sind.
- Die oben beschriebenen Verbindungen der Formel (II) sind für den Fachmann erhältlich durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II/a):
- in der R¹, R², R³ und Y die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel (II/b):
- Z²-A¹-Z³ (II/b)
- in der A¹ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, Z² eine gegebenenfalls geschützte reaktive Gruppe und Z³ eine austretende Gruppe, beispielsweise ein Halogenatom oder eine Tosylgruppe, bedeuten, umsetzt.
- Beispielsweise stellt Z² eine Hydroxylgruppe, Carboxylgruppe, eine Doppelbindung oder eine Dreifachbindung dar.
- Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf die Verbindungen der Formel (II):
- in der R¹, R², R³ und A¹ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Z¹ eine reaktive Gruppe darstellt, die als Synthese-Zwischenprodukte nützlich sind.
- Die bei den oben beschriebenen Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien sind entweder im Handel erhältlich oder aus dem Stand der Technik bekannt oder für den Fachmann leicht mit Hilfe aus der Literatur wohlbekannter Verfahren erhältlich. Insbesondere sei Bezug genommen bezüglich der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) auf die Beschreibungen in dem Patent EP 447 285 und der Patentanmeldung EP 530 087.
- Die Verbindungen der Formel (I) besitzen für den Kliniker sehr interessante pharmakologische Wirkungen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen haben sich als nützlich erwiesen zur Behandlung von Störungen des melatoninergischen Systems.
- Die pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Derivate hat gezeigt, daß sie nicht toxisch sind, eine sehr starke und selektive Affinität für die Rezeptoren des Melatonins aufweisen und eine starke Wirkung auf das Zentralnervensystem ausüben und insbesondere konnten therapeutische Wirkungen gegen Schlafstörungen, anxiolytische Wirkungen, antipsychotische Wirkungen, analgetische Wirkungen sowie Wirkungen auf die Mikrozirkulation gezeigt werden, welche es ermöglicht, die Produkte der Erfindung bei der Behandlung von Stress, Schlafstörungen, der Angst, saisonal bedingten Depressionen, kardiovaskulären pathologischen Zuständen, Schlaflosigkeit und Müdigkeit als Folge von Zeitverschiebungen, der Schizophrenie, Panikanfällen, der Melancholie, Appetitstörungen, der Fettsucht, der Schlaflosigkeit, psychotischen Störungen, der Epilepsie, der Parkinsonschen Krankheit, der senilen Demenz, verschiedenen Störungen, die mit dem normalenoder pathologischen Altern verknüpft sind, der Migräne, von Gedächtnisverlusten, der Alzheimerschen Krankheit sowie von Störungen der Gehirndurchblutung einzusetzen. In einem anderen Bereich scheint es so zu sein, daß die Produkt der Erfindung inhibierende Wirkungen auf die Ovulation und immunomodulierende Wirkungen entfalten und bei der Behandlung von Krebsen eingesetzt werden können.
- Die Verbindung sind vorzugsweise nützlich bei der Behandlung von saisonal bedingten Depressionen, Schlafstörungen, kardiovaskulären pathologischen Zuständen, Schlaflosigkeit und Müdigkeit als Folge von Zeitverschiebungen, Appetitstörungen und der Fettsucht.
- Beispielsweise können die Verbindungen verwendet werden bei der Behandlung von saisonal bedingten Depressionen und von Schlafstörungen.
- Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die die Produkte der Formel (I) oder gegebenenfalls eines ihrer Additionssalzemit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien enthalten.
- Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem, nasalem, per- oder transkutanem, rektalem, perlingualem, okularem oder respiratorischem Wege geeignet sind, und insbesondere einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Sachets, Päckchen, Gelkapseln, Lutschtabletten, Compretten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele und Ampullen mit trinkbarem oder injizierbarem Inhalt.
- Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art der therapeutischen Indikation und gegebenenfalls durchgeführten Begleitbehandlungen und erstreckt sich zwischen 0,1 mg und 1 g im Verlaufe von 24 Stunden bei 1 oder 2 Gaben und insbesondere von 1 bis 100 mg, beispielsweise 1 bis 10 mg.
- Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken. HERSTELLUNGSBEISPIEL 1: N-{2-[7-(Carboxymethyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}- acetamid Stufe A: N-{2-[7-(Ethoxycarbonylmethyioxy)-naphth-1-yl]-ethy}-acetamid
- N-[2-(7-Hydroxy-naphth-1-yl)-ethyl]-acetamid: 7 mMol (1,60 g)
- Wasserfreies Aceton: 30 cm³
- Kaliumcarbonat: 14 mMol(1,93 g)
- Bromessigsäureethylester: 10 mMol (1,67 g)
- Man löst das N-[2-(7-Hydroxy-naphth-1-yl)-ethyl]-acetamid in wasserfreiem Aceton, gibt das Kaliumcarbonat zu und rührt während einer halben Stunde am Rückfluß. Dann gibt man den Bromessigsäureethylester tropfenweise mit Hilfe eines Tropftrichters zu und hält während drei Stunden unter Rühren am Rückfluß. Man läßt abkühlen, saugt den Niederschlag ab, dampft das Filtrat zur Trockne ein und kristallisiert um.
- Ausbeute: 80%
- Umkristallisationslösungsmittel: Toluol/Hexan (1/2)
- Schmelzpunkt: 95-97ºC
- Molekülmasse: 315,355 gMol&supmin;¹ für C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub1;NO&sub4; Mikroanalyse: Infrarotspektrum: NMR-Spektrum (DMSO, d&sub6;) 300 MHz: Stufe B: N-{2-(7-(Carboxymethyloxy)-naphth-1-yl}-ethylacetamid
- N-{2-[7-(Ethoxycarbonylmethyloxy)-naphth- 1-yl]-ethyl}-acetamid: 5 mMol (1,57 g)
- 10%-ige wäßrige Natriumhydroxidlösung: 10 mMol (40 cm³)
- Man beschickt einen Kolben mit dem N-{2-[7-(Ethoxycarbonylmethyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}-acetamid und einer wäßrigen 10%-igen Natriumhydroxidlösung und rührt bis zur vollständigen Auflösung bei Raumtemperatur. Man kühlt in einem Eisbad und säuert mit einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäurelösung an. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn und kristallisiert ihn um.
- Ausbeute: 70%
- Umkristallisationslösungsmittel: Ethanol 95º/Wasser (2/1)
- Schmelzpunkt: 181-184ºC
- Molekülmasse: 296,311 gMol&supmin;¹ für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;NO&sub4; + 0,5 H&sub2;O Mikroanalyse: Infrarotspektrum: NMR-Spektrum (DMSO, d&sub6;) 300 MHz: HERSTELLUNGSBEISPIEL 2: N-{2-[7-(Propargyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}- acetamid
- N-[2-(7-Hydroxy-naphth-1-yl)-ethyl]-acetamid: 5 mMol (1,15 g)
- Natriumhydrid: 18,75 mMol (0,45 g)
- Tosylat von Propargylalkohol: 20 mMol
- Dimethylformamid: 30 cm³
- Man beschickt einen Dreihalskolben mit dem N-[2-(7-Hydroxy-naphth- 1-yl)-ethyl]-acetamid und dem Dimethylformamid, gibt Natriumhydrid in kleinen Portionen zu und rührt während zwei Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur. Man gibt das Tosylat von Propargylalkohol tropfenweise mit Hilfe eines Tropftrichters zu, rührt während einer halben Stunde unter Stickstoff, gießt die Reaktionsmischung unter Rühren in Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet über Calciumchlorid, filtriert, dampft zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand um.
- Ausbeute: 59%
- Umkristallisationslösungsmittel: Hexan /Toluol (2/1)
- Schmelzpunkt: 87-89ºC
- Molekülmasse: 267,313 gMol&supmin;¹ für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;NO&sub2; Mikroanalyse: Infrarotspektrum: NMR-Spektrum (DMSO, d&sub6;) 300 MHz:
- In analoger Weise erhält man die Produkte der folgenden Herstellungsbeispiele:
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 3: N-{2-[7-(Carboxymethyloxy)-naphth-1-yl]- ethyl}-propionamid
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 4: N-{2-[7-(Carboxymethyloxy)-naphth-1-yl]- ethyl}-butyramid
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 5: N-{2-[7-(Carboxymethyloxy)-naphth-1-yl]- ethyl}-isobutyramid
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 6: N-{2-[7-(Carboxymethyloxy)-naphth-1-yl]- ethyl}-trifluoracetamid
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 7: N-{2-[7-(Carboxymethyloxy)-naphth-1-yl]- ethyl}-formamid
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 8: N-{2-[7-(Carboxymethyloxy)-naphth-1-yl]- ethyl}-pentanamid
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 9: N-{2-[7-(Carboxymethyloxy)-naphth-1-yl]- ethyl}-iodacetamid
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 10: N-{2-[7-(Carboxymethylosy)-naphth-1-yl]- ethyl}-cyclopropancarboxamid
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 11: N-{2-[7-(Carboxymethyloxy)-naphth-1-yl]- ethyl}-cyclobutancarboxamid
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 12: N-{2-[7-(Carboxymethyloxy)-naphth-1-yl]- ethyl}-cyclopentancarboxamid
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 13: N-{2-[7-(Carboxymethyloxy)-naphth-1-yl]- ethyl}-cyclohexancarboxamid
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 14: N-{2-[7-(Carboxymethyloxy)-naphth-1-yl]- ethyl}-prop-1-enyl-carboxamid
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 15: N-{2-[7-(Carboxymethyloxy)-naphth-1-yl]- ethyl}-N'-methylharnstoff
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 16: N-{2-[7-(Carboxymethyloxy)-naphth-1-yl]- ethyl}-N'-ethylharnstoff
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 17: N-{2-[7-(Carboxymethyloxy)-naphth-1-yl]- ethyl}-N'-n-propylharnstoff
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 18: N-{2-[7-(Carboxymethyloxy)-naphth-1-yl]- ethyl}-N'-cyclopropylharnstoff
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 19: N-{2-[7-(Carboxymethyloxy)-naphth-1-yl]- ethyl}-N'-n-propylthioharnstoff
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 20: N-{2-[7-(Carboxymethyloxy)-naphth-1-yl]- ethyl}-N'-cyclopropylthioharnstoff
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 21: N-{2-[7-(Propargyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}-propionamid
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 22: N-{2-[7-(Propargyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}- butyramid
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 23: N-{2-[7-(Propargyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}- isobutyramid
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 24: N-{2-[7-(Propargyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}-trifluoracetamid
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 25: N-{2-[7-(Propargyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}- formamid
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 26: N-{2-[7-(Propargyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}- pentanamid
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 27: N-{2-[7-(Propargyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}-iodacetamid
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 28: N-{2-[7-(Propargyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}- cyclopropancarboxamid
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 29: N-{2-[7-(Propargyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}- cyclobutancarboxamid
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 30: N-{2-[7-(Propargyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}- cyclopentancarboxamid
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 31: N-{2-[7-(Propargyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}- cyclohexancarboxamid
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 32: N-{2-[7-(Propargyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}- prop-1-enyl-carboxamid
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 33: N-{2-[7-(Propargyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}-N'- methylharnstoff
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 34: N-{2-[7- (Propargyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}-N'- ethylharnstoff
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 35: N-{2-[7-(Propargyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}-N'- propylharnstoff
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 36: N-{2-[7-(Propargyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}-N'- cyclopropylharnstoff
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 37: N-{2-[7-(Propargyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}-N'- methylthioharnstoff
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 38: N-{2-[7-(Propargyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}-N'- cyclopropylthioharnstoff
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 39: 2-[7H-8,9-Dihydropyrano[3,2-e]indolyl-ethylamin
- Diese Verbindung ist in J. Med. Chem., 35 (1992), S. 3625-3632 beschrieben. HERSTELLUNGSBEISPIEL 40: N-[2-(8-Allyl-7-hydroxy-naphth-1-yl)-ethyl]- acetamid Stufe A: 2-(7-Hydroxynaphth-1-yl)-ethylamin-Hydrobromid
- 2-(7-Methoxy-naphth-1-yl)-ethylamin-Hydrochlorid: 58 mMol (13,8 g)
- Wäßrige 47%-ige HBr-Lösung: 390 mMol (46 cm³)
- Man beschickt einen 250 cm³-Kolben mit dem Ethylamin-Hydrochlorid und der 47%-igen HBr-Lösung. Man erhitzt die Mischung während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab und filtriert das Reaktionsmedium.
- Molekülmasse: 268,16 g für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub4;BrNO
- Aussehen: weißer Feststoff
- Schmelzpunkt: 174-175ºC
- Rf: 0,72 Elutionsmittel: Methanol/ 28%-iges Ammoniak (4/1)
- Ausbeute: 80%
- Umkristallisationslösungsmittel: Ethylacetat/Hexan (1/3) Infrarotspektrum: NMR-Spektrum (DMSO, d&sub6;, δ) 80 MHz: Mikroanalyse: Stufe B: N-[2-(7-Hydroxy-naphth-1-yl)-ethyl]-acetamid
- 2-(7-Hydroxy-naphth-1-yl)-ethylamid-Hydrobromid: 3,8 mMol (1,02 g)
- Natriumcarbonat: 8,5 mMol (0,90 g)
- Acetylchlorid: 3,8 mMol (0,30 g)
- Man löst in einem 50 cm³-Kolben das Natriumcarbonat unter Rühren in 5 cm³ Wasser und gibt das Hydrobromid zu. Man gibt 20 cm³ Ethylacetat zu der erhaltenen Suspension und gießt dann tropfenweise das Acetylchlorid zu. Man rührt während 30 Minuten (wobei die Lösung klar ist), extrahiert die organische Phase mit Wasser und dann mit einer wäßrigen 1N HCl-Lösung und dann bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriert und trocknet unter vermindertem Druck.
- Molekülmasse: 229,27 g für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;BrNO&sub2;
- Aussehen: weißer Feststoff
- Schmelzpunkt: 125-126ºC
- Rf: 0,32 Elutionsmittel: Aceton/Toluol/Cyclohexan (4/4/2)
- Ausbeute: 60%
- Umkristallisationslösungsmittel: Wasser Infrarotspektrum: NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, δ) 80 MHz: Mikroanalyse: Stufe C: N-2-(7-Allyloxy-naphth-1-yl)-ethylacetamid
- N-[2-(7-Hydroxy-naphth-1-yl)-ethyl]-acetamid: 20 mMol (5 g)
- Natriumcarbonat: 50 mMol (6,63 g)
- Allylbromid: 30 mMol (3,63 g)
- Man löst die in der vorhergehenden Stufe erhaltene Verbindung in 100 cm³ wasserfreiem Aceton, gibt das Natriumcarbonat zu und rührt während 30 Minuten am Rückfluß. Dann gibt man tropfenweise das Allylbromid zu, rührt während 3 Stunden am Rückfluß, kühlt ab, filtriert das Reaktionsmedium und trocknet im Vakuum, wobei man das Filtrat einengt. Das erhaltene Öl wird säulenchromatographisch gereinigt.
- Molekülmasse: 269,33 g für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;NO&sub2;
- Aussehen: Öl
- Rf: 0,19 Elutionsmittel: Aceton/Toluol/Cyclohexan (2/3/5)
- Ausbeute: 87% Infrarotspektrum: NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, δ) 300 MHz: Mikroanalyse: Stufe D: N-[2-(8-Allyl-7-hydroxy-naphth-1-yl)-ethyl]-acetamid
- N-[2-(7-Allyloxy-naphth-1-yl)-ethyl]-acetamid: 7,4 mMol (2 g)
- N,N-Dimethylanilin: 7,4 mMol (10 cm³)
- Man löst das N-[2-(7-Allyloxy-naphth-1-yl)-ethyl]-acetamid in N,N-Dimethylanilin, erhitzt das Reaktionsmedium während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß (200ºC). Nach dem Abkühlen gibt man 20 cm³ Ether zu und extrahiert die organische Phase mit einer wäßrigen 10%-igen Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser. Anschließend säuert man die wäßrige Phase mit einer wäßrigen 6 N HCl-Lösung an, rührt während einiger Minuten und filtriert den erhaltenen Feststoff ab.
- Molekülmasse: 269,33 gMol&supmin;¹ für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;NO&sub2;
- Aussehen: hellgelber Feststoff
- Rf: 0,38 Elutionsmittel: Aceton/Toluol/Cyclohexan (4/4/2)
- Schmelzpunkt: 157-159ºC
- Ausbeute: 84%
- Umkristallisationslösungsmittel: Cyclohexan Infrarotspektrum: NMR-Spektrum (DMSO, d&sub6;, δ) 300 MHz: HERSTELLUNGSBEISPIEL 41: N-[2-(8-Allyl-7-hydroxy-naphth-1-yl)-ethyl]-N'- methylharnstoff BEISPIEL 1: 2,3-Dihydro-3-oxo-4-(2-acetamidoethyl)-1-naphtho[2,1-b]furan
- N-{2-[7-(Carboxymethyloxy)-naphth-1-yl)-ethyl}- acetamid (Herstellungsbeispiel 1): 10 mMol (2,9 g)
- Polyphosphorsäure: 30 g
- Man beschickt einen 100 cm³-Schliffkolben mit dem N-{2-[7-(Carboxymethyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}-acetamid und der Polyphosphorsäure und rührt mit Hilfe eines mechanischen Rührers während zweieinhalb Stunden bei 85ºC. Man rührt über Nacht und gießt dann in eisgekühltes Wasser.
- Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase zweimal mit einer wäßrigen 10%-igen Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser, trocknet über Calciumchlorid, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man reinigt das Produkt säulenchromatographisch mit Kieselgel (60 Å) unter Verwendung von Aceton/Toluol (1/1) als Elutionsmittel.
- Ausbeute: 32%
- Umkristallisationslösungsmittel: Hexan/Toluol (2/1)
- Schmelzpunkt: 157-158ºC
- Molekülmasse: 269,287 gMol&supmin;¹ für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;NO&sub3; Mikroanalyse: Infrarotspektrum: NMR-Spektrum (DMSO, d&sub6;) 300 MHz: BEISPIEL 2: 2,3-Dihydro-3-hydroxy-4-(2-acetamidoethyl)-1-naphtho[2,1-b]- furan
- 2,3-Dihydro-3-oxo-4-(2-acetamidoethyl)-1- naphtho[2,1-b)-furan (Beispiel 1): 5 mMol (1,35 g)
- Methanol: 30 cm³
- Natriumborhydrid: 10 mMol (0,32 g)
- Man beschickt einen 100 cm³-Schliffkolben mit dem 2,3-Dihydro-3- oxo-4-(2-acetamidoethyl)-1-naphtho(2,1-b)furan und dem Methanol, gibt das Natriumborhydrid (5 mMol) in kleinen Portionen zu und rührt. Nach Ablauf von zwei Stunden gibt man 5 mMol Natriumborhydrid in kleinen Portionen zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft zur Trockne ein, nimmt mit Wasser auf, säuert mit einer 6 N Chlorwasserstoffsäurelösung an, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser, trocknet ihn und kristallisiert ihn aus Toluol um.
- Ausbeute: 51%
- Schmelzpunkt: 153-156ºC
- Molekülmasse: 271.303 gMol&supmin;¹ für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;NO&sub3; Mikroanalyse: Infrarotspektrum: NMR-Spektrum (DMSO, d&sub6;) 300 MHz: BEISPIEL 3: 4-(2-Acetamidoethyl)-1-naphtho[2,1-b]furan
- 2,3-Dihydro-3-oxo-4-(2-acetamidoethyl)-1- naphtho[2,1-b]furan (Beispiel 1): 5 mMol (1,38 g)
- Methanol: 30 cm³
- Natriumborhydrid: 20 mMol (0,76 g)
- Man beschickt einen 100 cm³-Kolben mit dem 2,3-Dihydro-3-oxo-4-(2- acetamidoethyl)-1-naphtho[2,1-b]furan und dem Methanol und gibt unter Rühren in kleinen Portionen 10 mMol Natriumborhydrid zu.
- Nach Ablauf von zwei Stunden gibt man 10 mMol Natriumborhydrid in kleinen Portionen unter Rühren zu, rührt über Nacht bei Raumtemperatur, säuert mit einer 6 N Chlorwasserstoffsäurelösung an, verdampft das Methanol, nimmt mit Wasser auf, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser, trocknet ihn und kristallisiert ihn aus einer Toluol/- Hexan-Mischung um.
- Ausbeute: 85%
- Schmelzpunkt: 142-144ºC
- Molekülmasse: 253,287 gMol&supmin;¹ für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;NO&sub2; Mikroanalyse: Infrarotspektrum: NMR-Spektrum (DMSO, d&sub6;) 300 MHz: BEISPIEL 4: 5-(2-Acetamidoethyl)-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
- N-{2-[7-(Propargyloxy)-naphth-1-yl[-ethyl} acetamid (Herstellungsbeispiel 2): 10 mMol (2,67 g)
- Triethylenglykol: 40 cm³
- Man beschickt einen Zweihalskolben mit dem N-{2-[7-(Propargyloxy)- naphth-1-yl]-ethyl}-acetamid und dem Triethylenglykol. Man erhitzt unter Stickstoff und unter Rühren während fünf Stunden auf 160º-170ºC, gießt die Reaktionsmischung dann in eisgekühltes Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet über Calciumchlorid, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man reinigt das Produkt säulenchromatographisch über Kieselgel (60 A) mit einem Aceton/Toluol-Elutionsmittel (1/1).
- Ausbeute: 23%
- Umkristallisationslösungsmittel: Toluol/Hexan
- Schmelzpunkt: zersetzt sich bei 113ºC
- Molekülmasse: 267,313 gMol&supmin;¹ für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;NO&sub2; Mikroanalyse: Infrarotspektrum: NMR-Spektrum (DMSO, d&sub6;) 300 MHz: BEISPIEL 5: 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-5-(2-acetamidoethyl)-2H-1-naphtho- [2,1-b]pyran
- 5-(2-Acetamidoethyl)-2H-1-naphtho[2,1-b]py- ran (Beispiel 4): 2 mMol (5,34 g)
- Methanol: 25 cm³
- Raney-Nickel: einige mg
- Man löst das 5-(2-Acetamidoethyl)-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran in dem Methanol, gibt Raney-Nickel zu und rührt unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck bei Raumtemperatur während sechs Stunden. Man filtriert, dampft zur Trockne ein und kristallisiert um.
- Ausbeute: 55%
- Umkristallisationslösungsmittel: Toluol
- Schmelzpunkt: 117-118ºC
- Molekülmasse: 273,361 gMol&supmin;¹ für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;NO&sub2; Mikroanalyse: Infrarotspektrum: NMR-Spektrum (DMSO, d&sub6;) 80 MHz: BEISPIEL 6: 3,4-Dihydro-5-(2-acetamidoethyl)-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
- 5-(2-Acetamidoethyl)-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran (Beispiel 4): 2 mMol (534 g)
- Methanol: 80 cm³
- Magnesium: 80 mMol(1,35 g)
- Man löst das 5-(2-Acetamidoethyl)-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran in Methanol, kühlt mit Hilfe eines Eis-Salz-Bades ab, gibt das Magnesium in kleinen Portionen zu und rührt während 16 Stunden bei Raumtemperatur. Man gibt 30 cm³ einer 6 N Chlorwasserstoffsäurelösung in kleinen Portionen unter Rühren zu, läßt abkühlen, extrahiert mit Ether, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft zur Trockne ein.
- Ausbeute: 42%
- Umkristallisationslösungsmittel: Ether/Petrolether
- Schmelzpunkt: 137-139ºC
- Molekülmasse: 291,849 gMol&supmin;¹ für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;NO&sub2; + 1,25 H&sub2;O Mikroanalyse: Infrarotspektrum: NMR-Spektrum (DMSO, d&sub6;) 300 MHz:
- Nach der Verfahrensweise der Beispiele 1 bis 6, jedoch unter Verwendung der geeigneten Verbindungen der Herstellungsbeispiele erhält man die Verbindungen der folgenden Beispiele.
- BEISPIEL 7: 2,3-Dihydro-3-oxo-4-(2-propionamidoethyl)-1-naphtho[2,1-b]- furan
- BEISPIEL 8: 2,3-Dihydro-3-oxo-4-(2-butyramidoethyl)-1-naphtho[2,1-b]- furan
- BEISPIEL 9: 2,3-Dihydro-3-oxo-4-(2-isobutyramidoethyl)-1-naphtho[2,1-b]- furan
- BEISPIEL 10: 2,3-Dihydro-3-oxo-4-(2-trifluoracetamidoethyl)-1-naphtho- [2,1-b]furan
- BEISPIEL 11: 2,3-Dihydro-3-oxo-4-(2-formamidoethyl)-1-naphtho[2,1-b]-furan
- BEISPIEL 12: 2,3-Dihydro-3-oxo-4-(2-pentanamidoethyl)-1-naphtho[2,1-b]- furan
- BEISPIEL 13: 2,3-Dihydro-3-oxo-4-(2-(iodacetamido)-ethyl)-1-naphtho[2,1-b]- furan
- BEISPIEL 14: 2,3-Dihydro-3-oxo-4-[2-(cyclopropancarboxamido)-ethyl]-1- naphtho[2,1-b]furan
- BEISPIEL 15: 2,3-Dihydro-3-oxo-4-[2-(cyclobutancarboxamido)-ethyl]-1- naphtho[2,1-b]furan
- BEISPIEL 16: 2,3-Dihydro-3-oxo-4-[2-(cyclopentancarboxamido)-ethyl]-1- naphtho[2,1-b]furan
- BEISPIEL 17: 2,3-Dihydro-3-oxo-4-[2-(cyclohexancarboxamido)-ethyl]-1- naphtho[2,1-b]furan
- BEISPIEL 18: 2,3-Dihydro-3-oxo-4-[2-(prop-1-enyl-carboxamido)-ethyl]-1- naphtho [2,1-b]furan
- BEISPIEL 19: 2,3-Dihydro-3-hydroxy-4-(2-propionamidoethyl)-1-naphtho- [2,1-b]furan
- BEISPIEL 20: 2,3-Dihydro-3-hydroxy-4-(2-butyramidoethyl)-1-naphtho- [2,1-b]furan
- BEISPIEL 21: 2,3-Dihydro-3-hydroxy-4-(2-isobutyramidoethyl)-1-naphtho- [2,1-b]furan
- BEISPIEL 22: 2,3-Dihydro-3-hydroxy-4-(2-trifluoracetamidoethyl)-1-naghtho[2,1-b]furan
- BEISPIEL 23: 2,3-Dihydro-3-hydroxy-4-(2-formamidoethyl)-1-naphtho- [2,1-b]furan
- BEISPIEL 24: 2,3-Dihydro-3-hydroxy-4-(2-pentanamidoethyl)-1-naphtho- [2,1-b]furan
- BEISPIEL 25: 2,3-Dihydro-3-hydroxy-4-[2-(iodacetamido)-ethyl]-1-naphtho- [2,1-b]furan
- BEISPIEL 26: 2,3-Dihydro-3-hydroxy-4-[2-(cyclopropancarboxamido)-ethyl]- 1-naphtho[2,1-b]furan
- BEISPIEL 27: 2,3-Dihydro-3-hydroxy-4-[2-(cyclobutancarboxamido)-ethyl]-1- naphtho[2,1-b]furan
- BEISPIEL 28: 2,3-Dihydro-3-hydroxy-4-[2-(cyclopentancarboxamido)-ethyl]- 1-naphtho[2,1-b]furan
- BEISPIEL 29: 2,3-Dihydro-3-hydroxy-4-[2-(cyclohexancarboxamido)-ethyl]-1- naphtho[2,1-b]furan
- BEISPIEL 30: 2,3-Dihydro-3-hydroxy-4-[2-(prop-1-enyl-carboxamido)-ethyl]- 1-naphtho[2,1-b]furan
- BEISPIEL 31: 4-(2-Propionamidoethyl)-1-naphtho[2,1-b]furan
- BEISPIEL 32: 4-(2-Butyramidoethyl)-1-naphtho[2,1-b]furan
- BEISPIEL 33: 4-(2-Isobutyramidoethyl)-1-naphtho[2,1-b]furan
- BEISPIEL 34: 4-(2-Trifluoracetamidoethyl)-1-naphtho[2,1-b]furan
- BEISPIEL 35: 4-(2-Formamidoethyl)-1-naphtho[2,1-b]furan
- BEISPIEL 36: 4-(2-Pentanamidoethyl)-1-naphfho[2,1-b]furan
- BEISPIEL 37: 4-[2-(Iodacetamido)-ethyl]-1-naphtho[2,1-b]furan
- BEISPIEL 38: 4-[2-(Cyclopropancarboxamido)-ethyl]-1-naphtho[2,1-b]furan
- BEISPIEL 39: 4-[2-(Cyclobutancarboxamido)-ethyl]-1-naphtho[2,1-b]furan
- BEISPIEL 40: 4-[2-(Cyclopentancarboxamido)-ethyl]-1-naphtho[2,1-b]furan
- BEISPIEL 41: 4-[2-(Cyclohexancarboxamido)-ethyl]-1-naphtho[2,1-b]furan
- BEISPIEL 42: 4-[2-(Prop-1-enyl-carboxamido)-ethyl]-1-naphtho[2,1-b]furan
- BEISPIEL 43: 5-(2-Propionamidoethyl)-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
- BEISPIEL 44: 5-(2-Butyramidoethyl)-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
- BEISPIEL 45: 5-(2-Isobutyramidoethyl)-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
- BEISPIEL 46: 5-(2-Trifluoracetamidoethyl)-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
- BEISPIEL 47: 5-(2-Formamidoethyl)-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
- BEISPIEL 48: 5-(2-Pentanamidoethyl)-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
- BEISPIEL 49: 5-[2-(Iodacetamido)-ethyl]-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
- BEISPIEL 50: 5-[2-(Cyclopropancarboxamido)-ethyl]-2H-1-naphtho[2,1-b]- pyran
- BEISPIEL 51: 5-[2-(Cyclobutancarboxamido)-ethyl]-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
- BEISPIEL 52: 5-[2-(Cyclopentancarboxamido)-ethyl]-2H-1-naphtho[2,1-b]- pyran
- BEISPIEL 53: 5-[2-(Cyclohexancarboxamido)-ethyl]-2H-1-naphtho[2,1-b]- pyran
- BEISPIEL 54: 5-[2-(Prop-1-enyl-carboxamido)-ethyl]-2H-1-naphtho[2,1-b]- pyran
- BEISPIEL 55: 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-5-(2-propionamidoethyl]-2H-1-naphtho- [2,1-b]pyran
- BEISPIEL 56: 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-5-(2-butyramidoethyl]-2H-1-naphtho- [2,1-b]pyran
- BEISPIEL 57: 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-5-(2-isobutyramidoethyl]-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
- BEISPIEL 58: 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-5-(2-trifluoracetamidoethyl]-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
- BEISPIEL 59: 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-5-(2-formamidoethyl]-2H-1-naphtho- [2,1-b]pyran
- BEISPIEL 60: 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-5-(2-pentanamidoethyl]-2H-1-naphtho- [2,1-b]pyran
- BEISPIEL 61: 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-5-[2-(iodacetamido)-ethyl]-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
- BEISPIEL 62: 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-5-[2-(cyclopropancarboxamido)-ethyl]- 2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
- BEISPIEL 63: 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-5-[2-(cyclobutancarboxamido)-ethyl]- 2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
- BEISPIEL 64: 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-5-[2-(cyclopentancarboxamido)-ethyl]- 2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
- BEISPIEL 65: 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-5-[2-(cyclohexancarboxamido)-ethyl]- 2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
- BEISPIEL 66: 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-5-[2-(prop-1-enyl-carboxamido)-ethyl]- 2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
- BEISPIEL 67: 3,4-Dihydro-5-(2-propionamidoethyl)-2H-1-naphtho[2,1-b]- pyran
- BEISPIEL 68: 3,4-Dihydro-5-(2-butyramidoethyl)-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
- BEISPIEL 69: 3,4-Dihydro-5-(2-isobutyramidoethyl)-2H-1-naphtho[2,1-b]- pyran
- BEISPIEL 70: 3,4-Dihydro-5-(2-trifluoracetamidoethyl)-2H-1-naphtho[2,1-b]- pyran
- BEISPIEL 71: 3,4-Dihydro-5-(2-formamidoethyl)-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
- BEISPIEL 72: 3,4-Dihydro-5-(2-pentanamidoethyl)-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
- BEISPIEL 73: 3,4-Dihydro-5-[2-(iodacetamido)-ethyl]-2H-1-naphtho[2,1-b]- pyran
- BEISPIEL 74: 3,4-Dihydro-5-[2-(cyclopropancarboxamido)-ethyl]-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
- BEISPIEL 75: 3,4-Dihydro-5-[2-(cyclobutancarboxamido)-ethyl]-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
- BEISPIEL 76: 3,4-Dihydro-5-[2-(cyclopentancarboxamido)-ethyl]-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
- BEISPIEL 77: 3,4-Dihydro-5-[2-(cyclohexancarboxamido)-ethyl]-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
- BEISPIEL 78: 3,4-Dihydro-5-[2-(prop-1-enyl-carboxamido)-ethyl)-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
- BEISPIEL 79: N-[2-(2,3-Dihydro-3-oxo-1-naphtho[2,1-b]furan-4-yl)-ethyl]-N'- methylharnstoff
- BEISPIEL 80: N-[2-(2,3-Dihydro-3-oxo-1-naphtho[2,1-b]furan-4-yl)-ethyl]-N'- ethylharnstoff
- BEISPIEL 81: N-[2-(2,3-Dihydro-3-oxo-1-naphtho[2,1-b]furan-4-yl)-ethyl]-Nn-propylharnstoff
- BEISPIEL 82: N-[2-(2,3-Dihydro-3-oxo-1-naphtho[2,1-b]furan-4-yl)-ethyl]-N'- cyclopropylharnstoff
- BEISPIEL 83: N-[2-(2,3-Dihydro-3-oxo-1-naphtho[2,1-b]furan-4-yl)-ethyl]-N'- n-propylthioharnstoff
- BEISPIEL 84: N-(2-(2,3-Dihydro-3-oxo-1-naphtho[2,1-b]furan-4-yl)-ethyl)-N'- cyclogropylthioharnstoff
- BEISPIEL 85: N-[2-(2,3-Dihydro-3-hydroxy-1-naghtho[2,1-b]furan-4-yl)- ethyl]-N'-methylharnstoff
- BEISPIEL 86: N-[2-(2,3-Dihydro-3-hydroxy-1-naphtho[2,1-b]furan-4-yl)- ethyl]-N'-ethylharnstoff
- BEISPIEL 87: N-[2-(2,3-Dihydro-3-hydroxy-1-naphtho[2,1-b]furan-4-yl)- ethyl]-N'-propylharnstoff
- BEISPIEL 88: N-[2-(2,3-Dihydro-3-hydroxy-1-naphtho[2,1-b]furan-4-yl)- ethyl]-N'-cyclopropylharnstoff
- BEISPIEL 89: N-[2-(2,3-Dihydro-3-hydroxy-1-naphtho[2,1-b]furan-4-yl)- ethyl]-N'-propylthioharnstoff
- BEISPIEL 90: N-[2-(2,3-Dihydro-3-hydroxy-1-naphtho[2,1-b]furan-4-yl)- ethyl]-N'-cyclopropylthioharnstoff
- BEISPIEL 91: N-[2-(1-Naphtho[2,1-b]furan-4-yl)-ethyl]-N'-methylharnstoff
- BEISPIEL 92: N-[2-(1-Naphtho[2,1-b]furan-4-yl)-ethyl]-N'-ethylharnstoff
- BEISPIEL 93: N-{2-(1-Naphtho[2,1-b]furan-4-yl)-ethyl]-N'-propylharnstoff
- BEISPIEL 94: N-[2-(1-Naphtho[2,1-b]furan-4-yl)-ethyl]-N'-cyclopropylharnstoff
- BEISPIEL 95: N-[2-(1-Naphtho[2,1-b]furan-4-yl)-ethyl]-N-propylthioharnstoff
- BEISPIEL 96: N-[2-(1-Naphtho[2,1-b]furan-4-yl)-ethyl]-N'-cyclopropylthioharnstoff
- BEISPIEL 97: N-[2-(2H-1-Naphtho[2,1-b]pyran-5-yl)-ethyl]-N'-methylharnstoff
- BEISPIEL 98: N-[2-(2H-1-Naphtho[2,1-b]pyran-5-yl)-ethyl]-N'-ethylharnstoff
- BEISPIEL 99: N-[2-(2H-1-Naphtho[2,1-b]pyran-5-yl)-ethyl]-N'-n-propylharnstoff
- BEISPIEL 100: N-(2H-1-Naphtho[2,1-b]pyran-5-yl)-ethyl]-N'-cyclopropylharnstoff
- BEISPIEL 101: N-{2-(2H-1-Naphtho[2,1-b]pyran-5-yl)-ethyl]-N'-propylthioharnstoff
- BEISPIEL 102: N-[2-(2H-1-Naphtho[2,1-b]pyran-5-yl)-ethyl]-N'-cyclopropylthioharnstoff
- BEISPIEL 103: N-[2-(3,4,5,6,7,8-Hexahydro-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran-5-yl)- ethyl]-N'-methylharnstoff
- BEISPIEL 104: N-[2-(2H-3,4,5,6,7,8-Hexahydro-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran-5- yl)-ethyl]-N'-ethylharnstoff
- BEISPIEL 105: N-[2-(3,4,5,6,7,8-Hexahydro-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran-5-yl)- ethyl]-N'-propylharnstoff
- BEISPIEL 106: N-[2-(3,4,5,6,7,8-Hexahydro-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran-5-yl)- ethyll-N'-cyclopropylharnstoff
- BEISPIEL 107: N-[2-(3,4,5,6,7,8-Hexahydro-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran-5-yl)- ethyl]-N'-propylthioharnstoff
- BEISPIEL 108: N-[2-(3,4,5,6,7,8-Hexahydro-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran-5-yl)- ethyl]-N'-cyclopropylthioharnstoff
- BEISPIEL 109: N-[2-(3,4-Dihydro-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran-5-yl)-ethyl]-N'- methylharnstoff
- BEISPIEL 110: N-[2-(3,4-Dihydro-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran-5-yl)-ethyl]-N'- ethylharnstoff
- BEISPIEL 111: N-[2-(3,4-Dihydro-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran-5-yl)-ethyl]-N'- propylharnstoff
- BEISPIEL 112: N-[2-(3,4-Dihydro-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran-5-yl)-ethyl]-N'- cyclopropylharnstoff
- BEISPIEL 113: N-[2-(3,4-Dihydro-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran-5-yl)-ethyl]-N'- propylthioharnstoff
- BEISPIEL 114: N-[2-(3,4-Dihydro-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran-5-yl)-ethyl]-N'- cyclopropylthioharnstoff BEISPIEL 115: N-[2-(7H-8,9-Dihydropyrano[3,2-e]indolyl]-ethyl]-acetamid
- Unterzieht man die Verbindung des Herstellungsbeispiels 39 einer Acylierungsre-. aktion mit Acetlychlorid, so erhält man die Titelverbindung.
- Nach der Verfahrensweise des Beispiels 115, jedoch unter Verwendung des geeigneten Acylchlorids, erhält man die Verbindungen der folgenden Beispiele.
- BEISPIEL 116: N-[2-(7H-8,9-Dihydropyrano[3,2-e]indolyl)-ethyl]-propionamid
- BEISPIEL 117: N-[2-(7H-8,9-Dihydropyrano[3,2-e]indolyl)-ethyl]-cyclopropancarboxamid
- BEISPIEL 118: N-[2-(7H-8,9-Dihydropyrano[3,2-e]indolyl)-ethyl]-cyclobutylcarboxamid BEISPIEL 119: 2,3-Dihydro-2-methyl-4-(2-acetamidoethyl)-1-naphtho[2,1-b]- furan
- N-[2-(8-Allyl-7-hydroxy-naphth-1-yl)-ethyl]- acetamid (Herstellungsbeispiel 40): 3,7 mMol (1 g)
- Trifluoressigsäure (99%, d = 1,48): 32 mMol (2,33 cm³)
- Man löst in einem 50 cm³-Kolben die Verbindung des Herstellungsbeispiels 40 in Trifluoressigsäure und erhitzt die Mischung während 8 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man läßt abkühlen, dampft das Medium zur Trockne ein, nimmt mit Wasser auf und extrahiert mit Ethylacetat (3 · 10 cm³). Man wäscht die organische Phase mit 2 · 2 cm³ einer wäßrigen 10%-igen Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser. Man trocknet die organische Phase über MgSO&sub4; und engt sie zur Trockne ein. Man reinigt über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Aceton/Toluol/Cyclohexan-Mischung als Elutionsmittel.
- Molekülmasse: 269,34 für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;NO&sub2;
- Aussehen: weißlicher Feststoff
- Schmelzpunkt: 136ºC
- Rf: 0,32 Elutionsmittel: Aceton/Toluol/Cyclohexan (4/4/2)
- Ausbeute: 73%
- Umkristallisationslösungsmittel: Toluol/Cyclohexan (1/3) Infrarotspektrum: NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, δ) 300 MHz:
- Nach der Verfahrensweise des Beispiels 119, jedoch unter Verwendung der Verbindung des Herstellungsbeispiels 41 als Ausgangsprodukt, erhält man die Titelverbindung.
- Schmelzpunkt: 165-169ºC BEISPIELE 121 bis 130 BEISPIEL 121: N-[2-(7H-8,9-Dihydro-thieno[3,2-f]benzopyran-1-yl)-ethyl]- acetamid
- BEISPIEL 122: N-[2-(7H-8,9-Dihydro-thieno[3,2-f]benzopyran-9-yl)-ethyl]- propionamid
- BEISPIEL 123: N-[2-(7H-8,9-Dihydro-thieno[3,2-f]benzopyran-9-yl)-ethyl]- cyclopropylcarboxamid
- BEISPIEL 124: N-[2-(7H-8,9-Dihydro-thieno[3,2-f]benzopyran-9-yl)-ethyl]- cyclobutylcarboxamid
- BEISPIEL 125: N-[2-(7H-8,9-Dihydro-thieno[3,2-f]benzopyran-9-yl)-ethyl]- trifluoracetamid BEISPIEL 126: N-[2-(7H-8,9-Dihydro-furo[3,2-fibenzopyran-1-yl)-ethyl]-acetamid
- BEISPIEL 127: N-[2-(7H-8,9-Dihydro-furo[3,2-f[benzopyran-1-yl)-ethyl]-cyclopropylcarbonamid
- BEISPIEL 128: N-[2-(7H-8,9-Dihydro-furo[3,2-f]benzopyran-1-yl)-ethyl]-cyclopropylcarboxamid
- BEISPIEL 129: N-[2-(7H-8,9-Dihydro-furo[3,2-f]benzopyran-1-yl)-ethyl]-cyclobutylcarboxamid
- BEISPIEL 130: N-[2-(7H-8,9-Dihydro-furo[3,2-f]benzopyran-1-yl)-ethyl]-trifluoracetamid
- Die akute Toxizität wurde nach der oralen Verabreichung an Gruppen von 8 Mäusen (26 ± 2 Gramm) bestimmt. Die Tiere wurden in regelmäßigen Intervallen im Verlaufe des ersten Tages und täglich während der der Behandlung folgenden zwei Wochen beobachtet. Dann wurde die DL&sub5;&sub0; bestimmt, die bei 50% der Tiere zum Tode führt.
- Die DL&sub5;&sub0; der untersuchten Produkte liegt oberhalb 1000 mg/kg, was für die untersuchten Verbindungen eine geringe Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen verdeutlicht.
- Die Untersuchung der Bindung der erfindungsgemäßen Verbindungen an die Rezeptoren des Melatonins wurde mit Hilfe klassischer Methoden an Zellen der Pars tuberalis von Schafen durchgeführt. Die Pars tuberalis der Adenohypophyse ist bei den Säugern in der Tat durch eine hohe Dichte an Rezeptoren des Melatonins gekennzeichnet (Journal of Neuroendocrinology, 1 (1989), S. 1-4).
- 1) Man präpariert die Membranen der Pars tuberalis von Schafen und verwendet sie als Zielgewebe bei Sättigungsuntersuchungen, bei denen die Fähigkeit und die Affinität der Verbindung für 2-¹²&sup5;I-Iodmelatonin bestimmt wird.
- 2) Man verwendet die Membranen der Pars tuberalis von Schafen als Zielgewebe bei verschiedenen zu untersuchenden Verbindungen bei kompetitiven Bindungsuntersuchungen im Vergleich zu 2-Iodmelatonin.
- Jede Untersuchung wurde für jede Verbindung dreifach und in unterschiedlichen Konzentrationsbereichen durchgeführt.
- Die Ergebnisse ermöglichen nach der statistischen Behandlung die Bestimmung der Bindungsaffinitäten der untersuchten Verbindungen.
- Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sehr starke Affinität besitzen für die Rezeptoren des Melatonins. Insbesondere zeigt die Verbindung des Beispiels 119 eine extrem starke Affinität für die Melatonin- Rezeptoren mit einem IC&sub5;&sub0;-Wert von 6,9·10&supmin;¹&sup5; M.
- [0083] Die verwendeten Tiere sind Hühner (Gallus domesticus) mit einem Alter von 12 Tagen. Sie werden zwischen 13 und 17 Stunden am Tag ihrer Ankunft getötet. Die Gehirne werden schnell entnommen und bei -200ºC eingefroren und dann bei -80ºC aufbewahrt. Die Membranen werden nach der von Yuan und Pang beschriebenen Methode (Journal of Endocrinology 128 (19991), Seiten 475-482) präpariert. Man inkubiert 2-[¹²&sup5;I]-Melatinin in Gegenwart der Membranen in einer auf einen pH-Wert von 7,4 gepufferten Lösung während 60 Minuten bei 25ºC. Nach Ablauf dieser Zeitdauer filtriert man die Membransuspension (Whatman GF/C). Man bestimmt die auf dem Filter zurückgehaltene Radioaktivität mit Hilfe eines Flüssigszintillationszählers (Beckman® LS 6000).
- Die verwendeten Produkte sind die folgenden:
- - 2[¹²&sup5;I]-Melatonin
- - Melatonin
- - erfindungsgemäße Verbindungen.
- Bei einer ersten Übersichtsuntersuchung werden die Moleküle in zwei Konzentrationen (10&supmin;&sup7; und 10&supmin;&sup5; M) untersucht. Jedes Ergebnis ist der Mittelwert von drei unabhängigen Messungen. Die nach den Ergebnissen der ersten Übersichtsuntersuchung ermittelten aktiven Moleküle sind Gegenstand einer quantitativen Bestimmung ihrer Wirksamkeit (IC&sub5;&sub0;). Sie werden in 10 verschiedenen Konzentrationen eingesetzt.
- Die in dieser Weise ermittelten ICSp-Werte der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen, die den Affinitätswerten entsprechen, zeigen, daß die Bindung der untersuchten Verbindungen sehr stark ist.
- Man verabreicht die erfindungsgemäßen Produkte über die Speiseröhre an Gruppen von zehn Mäusen. Eine Gruppe wird nur mit Gummisirup behandelt. 30 Minuten nach der Verabreichung der zu untersuchenden Produkte werden die Tiere in Käfige eingebracht, deren Boden vier Metallplatten aufweist. Jedesmal, wenn ein Tier von einer Platte zur anderen wechselt, erfährt es einen leichten elektrischen Schlag (0,35 mA). Man zeichnet die Zahl der Übergänge während einer Minute auf. Nach der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen erhöht sich die Zahl der Wechselvorgänge in signifikanter Weise, was auf die anxiolytische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen hinweist.
- Die Beteiligung des Melatonins bei der Anpassung der Mehrzahl der pyshiologischen, biochemischen und verhaltensmäßigen 24-Stunden-Rhythmen durch Tag/Nacht-Änderung ermöglicht ein pharmakologisches Modell zur Untersuchung von melatoninergischen Liganden.
- Man untersucht die Wirkungen der Moleküle an einer Vielzahl von Parametern, insbesondere an den 24-Stunden-Rhythmen der lokomotorischen Wirkung, welche einen geeigneten Marker für die Aktivität auf die endogene 24- Stunden-Uhr darstellt.
- Bei dieser Untersuchung bewertet man die Wirkung solcher Moleküle bei einem besonderen experimentellen Modell, d. h. an Ratten, die man temporär isoliert (permanente Dunkelheit).
- Man unterwirft männliche Long Evans-Ratten mit einem Alter von einem Monat am Tag ihrer Ankunft im Laboratorium einem Zyklus von 12 Stunden Helligkeit bei 24 Stunden (LD 12 : 12).
- Nach einer Anpassungszeit von 2 bis 3 Wochen bringt man sie in Käfige ein, die mit einem Rad ausgerüstet sind, welches mit einem Aufzeichnungssystem verbunden ist, um die Phasen der lokomotorischen Aktivität nachzuweisen und in dieser Weise die Nacht-Tag-bezüglichen Rhythmen (LD) und die 24-Stunden-Rhythmen (DD) zu überwachen.
- Nachdem die aufgezeichneten Rhythmen eine stabile Anpassung an den Lichtzyklus LD 12 : 12 verdeutlichen, bringt man die Ratten in permanente Dunkelheit ein (DD).
- Zwei bis drei Wochen später, nachdem sich das freie Verhalten eingestellt hat (ein Rhythmus, der die innere Uhr widerspiegelt), behandelt man die Tiere durch eine tägliche Verabreichung der zu untersuchenden Moleküle.
- Die Untersuchungen erfolgen durch visuelle Beobachtung der Aktivitätsrhythmen:
- - Anpassung der Aktivitätsrhythmen an den Lichtrhythmus,
- - Verschwinden der Anpassung an die Rhythmen in vollständiger Dunkelheit,
- - Anpassung durch tägliche Verabreichung des Moleküls; vorübergehende oder dauerhafte Wirkung.
- Mit Hilfe eines Rechners wird es möglich:
- - die Dauer und die Intensität der Wirkung, die Periode des Rhythmus bei den Tieren bei freiem Verhalten und während der Behandlung zu messen,
- - gegebenenfalls durch spektrale Analyse die Existenz einer 24-Stunden- und einer Nicht-24-Stunden-Komponente (beispielsweise einer Mehrfachtag-Komponente) nachzuweisen.
- Es zeigt sich deutlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in starkem Maße über das melatoninergische System auf den 24-Stunden-Rhythmus einwirken.
- Man verabreicht die Substanz auf intraperitonealem Wege an eine Gruppe von 3 Mäusen 30 Minuten bevor man sie mit Chloroform betäubt. Anschließend beobachtet man die Tiere während 15 Minuten. Die Abwesenheit der Aufzeichnung von Arrhythmien und von Herzfrequenzen oberhalb von 200 Schlägen/Minute (Kontrolle: 400-480 Schläge/Minute) bei mindestens zwei Tieren weist auf einen signifikanten Schutz hin.
- (V. Bertele et al., Science, 220 (1983), 517-519 Ibid, Eur. J. Pharmacol. 85 (1982), 331-333)
- Man untersucht die erfindungsgemäßen Verbindungen (100 ug/ml) bezüglich ihrer Fähigkeit, die durch Natriumarachidonat (50,ug/ml) in dem an Blutplättchen angereicherten Kaninchenplasma induzierte irreversible Blutplättchenaggregation zu inhibieren.
- Eine Inhibierung der maximale Aggregation um 50% zeigt auf eine signifikante Wirkung für die erfindungsgemäßen Verbindungen hin.
- Dieser in vitro-Test zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gute Kandidaten sind für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere von Thrombosen.
- (E. Djana et al., Thrombosis Research, 15 (1979), 191-197 K. D. Butler et al., Thromb. Haemostasis 47 (1982), 46-49)
- Man verabreicht die zu untersuchenden Verbindungen auf oralem Wege (100 mg/kg) an eine Gruppe von 5 Mäusen 1 Stunde bevor man eine standardisierte Sektion eines jeden Schwanzendes (0,5 mm) durchführt.
- Die Tiere werden sofort vertikal aufgehängt und ihre Schwänze werden 2 cm in ein Reagenzglas eingeführt, welches eine bei 37ºC gehaltene isotonische Salzlösung enthält.
- Dann bestimmt man die Zeitdauer, bis das Bluten während 15 Sekunden aufhört.
- Eine Verlängerung der Blutungszeit um mehr als 50% im Vergleich zu einer Kontrollgruppe wird als signifikant für die erfindungsgemäßen Verbindungen angesehen.
- Dieser in vlvo-Test bestätigt das Interesse der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von kardiovaskulären pathologischen Zuständen, da die erfindungsgemäßen Verbindungen die Blutungszeit verlängern.
- (B. Gotti und H. Depoortere, Circ. Cerebrale, Congres des Circulation Cerebrale, Toulouse (1979), 105-107)
- Man verabreicht die zu untersuchenden Verbindungen auf intraperitonealem Wege (100 mg/kg) an eine Gruppe von 3 Mäusen 30 Minuten bevor man sie in eine Kammer mit einem hypobaren Druck von 20 cmHg einbringt.
- Die Verlängerung der Überlebensdauer im Vergleich zu einer Gruppe von Kontrolltieren, die nur mit dem Trägermaterial behandelt worden sind, um 100% in Abwesenheit einer Depressionswirkung auf das Zentralnervensystem verdeutlicht die gehirnschützende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
- 5-(2-Acetamidoethyl)-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran 5 g
- Weizenstärke 20 g
- Maisstärke 20 g
- Lactose 30 g
- Magnesiumstearat 2 g
- Siliciumdioxid 1 g
- Hydroxypropylcellulose 2 g
Claims (10)
1. Verbindungen der Formel (I):
in der:
- R¹ (C&sub1;-C4)-Alkylenkette darstellt, die nicht substituiert oder durch einen
Rest ausgewählt aus Alkyl, Hydroxy, Alkoxycarbonyl und Carboxyl
substituiert ist;
- R² ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet;
- R³:
- entweder eine Gruppe der Formel R³¹
in der n Null oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 und R&sup5; ein
Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, eine
gegebenenfalls substituierte Alkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte
Alkinylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe, eine
gegebenenfalls substituierte Dicycloalkylalkylgruppe; und X' ein
Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellen;
- oder eine Gruppe der Formel R³²:
in der X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom,
m Null oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 und
R&sup6; eine Gruppe ausgewählt aus den für R&sup5; angegebenen Gruppen
darstellen, bedeutet;
- A eine Kette der. Formel -O A¹- darstellt, worin A¹ eine Kette ausgewählt
aus ((C&sub2;-C&sub5;)-Alkylen, (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenylen und (C&sub2;-C&sub5;)-Alkinylen darstellt,
worin A¹ unsubstituiert ist oder durch eine oder mehrere Gruppen
ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Hydroxy und Oxo substituiert ist,
- Y mit dem Benzokern, an den es gebunden ist, eine Gruppe Y¹ bildet,
welche aus Naphthalin, teilweise hydriertem Naphthaltin, Benzofuran, teilweise
hydriertem Benzofuran, Benzothiophen, teilweise hydriertem Benzothiophen
und Indol ausgewählt ist;
wobei es sich versteht, daß:
- der Ausdruck "substituiert", wie er für die Begriffe "Alkyl", "Alkenyl"
und "Alkinyl" benutzt wird, bedeutet, daß diese Gruppen durch einen
oder mehrere Reste ausgewählt aus Halogen, Alkyl und Alkoxy
substituiert sind,
- der Ausdruck "substituiert", wie er für den Begriff "Cycloalkyl" oder
"Dicycloalkylalkyl" benutzt wird, bedeutet, daß diese Gruppen durch
einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Hydroxy und die
Oxogruppe substituiert sind,
- die Begriffe "Alkyl" und "Alkoxy" für Reste stehen, die 1 bis 6
Kohlenstoffatome umfassen,
- die Begriffe "Alkenyl" und "Alkinyl" für ungesättigte Reste mit 2 bis 6
Kohlenstoffatomen stehen und
- der Begriff "Cycloalkyl" für eine gesättigtge oder ungesättigte Gruppe
mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer
pharmazeutisch annehmbaren Base.
2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
2,3-Dihydro-3-hydroxy-4-(2-acetamidoethyl)-1-naphtho[2,1-b]furan.
3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
2,3-Dihydro-2-mehyl-4-(2-acetamidoethyl)-1-naphtho[2,1-b]furan.
4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3,4-Dihydro-5-(2-acetamidoe-
thyl)-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II):
1 in der R¹, R², R³, A¹ und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
besitzen und Z¹ eine reaktive Gruppe, wie eine Carboxylgruppe, eine Estergruppe,
eine Säurechloridgruppe, eine Allylgruppe oder eine Alkingruppe darstellt,
cyclisiert
zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel (I)
in der in der R¹, R², R³ und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt,
welche Verbindungen der Formel (I) gewünschtenfalls
- mit Hilfe einer oder mehrerer Reinigungsmethoden ausgewählt aus
Kristallisation, Chromatographie über Kieselgel, Extraktion, Filtration und
Überführung über Aktivkohle oder ein Harz gereinigt werden können,
- gegebenenfalls in ihre eventuellen Enantiomeren oder Diastereoisomeren in
reiner Form oder in Form einer Mischung getrennt werden können,
- oder mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in die Salze überführt
werden können.
6. Verbindungen der Formel (II):
in der R¹, R², R³ und A¹ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen
und Z¹ eine reaktive Gruppe darstellt,
als Zwischenprodukte für die Synthese gemäß Anspruch 5.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I/d), einem
Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der Y, R¹, R² und R³ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen
und A&sup5; eine (C&sub2;-C&sub5;)-Alkylenkette darstellt, die nicht substituiert oder durch
einen (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest substituiert ist,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (VI):
in der Y, R¹, R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und A&sup6;
einen (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenylrest darstellt, der nicht substituiert oder durch einen in der
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest substituiert ist, einer Cyclisierungsreaktion unterwirft,
wobei man die Verbindungen der Formel (I/d) gewünschtenfalls
- mit Hilfe einer oder mehrerer Reinigungsmethoden ausgewählt aus
Kristallisation, Chromatographie über Kieselgel, Extraktion, Filtration und
Überführung über Aktivkohle oder ein Harz reinigen kann,
- gegebenenfalls in ihre eventuellen Enantiomeren oder Diastereoisomeren in
reiner Form oder in Form einer Mischung trennen kann,
- oder mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in ihre Salze überführen
kann.
8. Verbindungen der Formel (VI):
in der R¹, R², R³ und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen
und A&sup6; einen (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenylrest darstellt, der nicht substituiert oder durch
einen (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest substituiert ist, als Zwischenprodukte für die Synthese
nach Anspruch 7.
9. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend die Produkte der Formel (I)
nach Anspruch 1 oder gegebenenfalls eines ihrer Additionssalze mit einer
pharmazeutisch annehmbaren Base in Kombination mit einem oder mehreren
pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien.
10. Zubereitungen nach Anspruch 9 zur Behandlung von Störungen des
melatoninergischen Systems.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9412581A FR2725985B1 (fr) | 1994-10-21 | 1994-10-21 | Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69524186D1 DE69524186D1 (de) | 2002-01-10 |
DE69524186T2 true DE69524186T2 (de) | 2002-07-04 |
Family
ID=9468074
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69524186T Expired - Fee Related DE69524186T2 (de) | 1994-10-21 | 1995-10-19 | Tricyclische Amidverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5843986A (de) |
EP (1) | EP0708099B1 (de) |
JP (1) | JP2999143B2 (de) |
CN (2) | CN1053662C (de) |
AT (1) | ATE209641T1 (de) |
AU (1) | AU688586B2 (de) |
CA (1) | CA2160961C (de) |
DE (1) | DE69524186T2 (de) |
DK (1) | DK0708099T3 (de) |
ES (1) | ES2169113T3 (de) |
FI (1) | FI118565B (de) |
FR (1) | FR2725985B1 (de) |
HK (1) | HK1029116A1 (de) |
NO (1) | NO314262B1 (de) |
NZ (1) | NZ280298A (de) |
PT (1) | PT708099E (de) |
ZA (1) | ZA958894B (de) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5998461A (en) * | 1994-10-21 | 1999-12-07 | Adir Et Compagnie | Tricyclic amide compounds |
US6071946A (en) * | 1994-10-21 | 2000-06-06 | Adir Et Compagnie | Tricyclic urea compounds |
FR2739379B1 (fr) * | 1995-09-29 | 1997-10-24 | Adir | Nouveaux composes amines de 5,6,7,8-tetrahydronaphto(2,3-b) furane et d'indano(5,6-b)furane, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
EP1199304A1 (de) * | 1997-03-05 | 2002-04-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Bizyklische Verbindungen und trizyklische Verbindung enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von oder Vorbeugung gegen Schlafstörungen |
US6034239A (en) * | 1996-03-08 | 2000-03-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Tricyclic compounds, their production and use |
KR100494214B1 (ko) * | 1996-03-08 | 2005-11-25 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 삼환화합물,그의제조방법및용도 |
BR9713690B1 (pt) * | 1996-12-10 | 2009-08-11 | agentes melatoninérgicos benzodioxola, benzofurano, diidrobenzofurano e benzodioxano. | |
FR2763335B1 (fr) * | 1997-05-16 | 2000-11-24 | Adir | Nouveaux composes heterocycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2773798B1 (fr) * | 1998-01-16 | 2001-02-02 | Adir | Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
EP1082115A4 (de) | 1998-06-05 | 2002-10-24 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclische cis cyclopropanderivate als melatoninergische mittel |
DK1189900T3 (da) | 1999-06-30 | 2004-04-26 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocykliske aminopyrrolidinderivater som melatonerge lægemidler |
AU6595000A (en) | 1999-08-20 | 2001-03-19 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Dihydrobenzofuran derivatives, process for the preparation thereof and agents |
FR2805993B1 (fr) * | 2000-03-08 | 2004-01-16 | Adir | Utilisation de ligands melatoninergiques pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees a la prevention ou au traitement du developpement de la tolerance aux composes nitres |
US7012090B1 (en) | 2000-03-17 | 2006-03-14 | Alcon, Inc. | Pyranoindoles for treating glaucoma |
TWI402261B (zh) * | 2006-06-19 | 2013-07-21 | Takeda Pharmaceutical | 三環化合物及其醫藥組成物 |
MX2009006078A (es) | 2006-12-08 | 2009-09-18 | Takeda Pharmaceutical | Compuesto triciclico y su uso medico. |
GB201002372D0 (en) | 2010-02-12 | 2010-03-31 | Element Six Production Pty Ltd | A superhard multiphase material and method of using same |
CN107325011A (zh) * | 2016-04-30 | 2017-11-07 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种褪黑激素类化合物及其制备方法和用途 |
KR20240035395A (ko) | 2021-06-14 | 2024-03-15 | 스코르피온 테라퓨틱스, 인코퍼레이티드 | 암 치료에 사용할 수 있는 요소 유도체 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2613364B1 (fr) * | 1987-04-01 | 1989-06-09 | Adir | Nouvelles amines tricycliques derivees du tetrahydro-5, 6, 7, 8 naphto (2, 3b) dihydro-2, 3 furanne, et du tetrahydro-6, 7, 8, 9 5h-benzocyclohepta (2, 3b) dihydro-2, 3 furanne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2613365B1 (fr) * | 1987-04-01 | 1989-07-28 | Adir | Nouveaux derives de l'amino tetrahydro-5, 6, 7, 8 naphto (2, 3b) furanne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2658818B1 (fr) * | 1990-02-27 | 1993-12-31 | Adir Cie | Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
FR2680507B1 (fr) * | 1991-08-23 | 1993-10-08 | Adir Cie | Nouvelles naphtylethylurees et naphtylethylthiourees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
FR2689124A1 (fr) * | 1992-03-27 | 1993-10-01 | Adir | Nouvelles naphtylalkylamines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
GB9407919D0 (en) * | 1994-04-21 | 1994-06-15 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1994
- 1994-10-21 FR FR9412581A patent/FR2725985B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-10-18 NO NO19954149A patent/NO314262B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-10-19 ES ES95402331T patent/ES2169113T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-19 CA CA002160961A patent/CA2160961C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-19 EP EP95402331A patent/EP0708099B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-19 PT PT95402331T patent/PT708099E/pt unknown
- 1995-10-19 DE DE69524186T patent/DE69524186T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-19 DK DK95402331T patent/DK0708099T3/da active
- 1995-10-19 US US08/545,395 patent/US5843986A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-19 AT AT95402331T patent/ATE209641T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 CN CN95115980A patent/CN1053662C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-20 NZ NZ280298A patent/NZ280298A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 JP JP7272750A patent/JP2999143B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-20 ZA ZA958894A patent/ZA958894B/xx unknown
- 1995-10-20 AU AU34377/95A patent/AU688586B2/en not_active Ceased
- 1995-10-20 FI FI955023A patent/FI118565B/fi active IP Right Grant
-
1999
- 1999-12-15 CN CNB991261585A patent/CN1137889C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-12-28 HK HK00108449A patent/HK1029116A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1263095A (zh) | 2000-08-16 |
FR2725985B1 (fr) | 1996-11-15 |
ZA958894B (en) | 1996-05-14 |
ES2169113T3 (es) | 2002-07-01 |
FI118565B (fi) | 2007-12-31 |
FI955023A0 (fi) | 1995-10-20 |
DE69524186D1 (de) | 2002-01-10 |
PT708099E (pt) | 2002-05-31 |
CN1137889C (zh) | 2004-02-11 |
HK1029116A1 (en) | 2001-03-23 |
FI955023A (fi) | 1996-04-22 |
CA2160961C (fr) | 2001-07-17 |
AU3437795A (en) | 1996-05-02 |
AU688586B2 (en) | 1998-03-12 |
CN1130184A (zh) | 1996-09-04 |
ATE209641T1 (de) | 2001-12-15 |
NO954149L (no) | 1996-04-22 |
CN1053662C (zh) | 2000-06-21 |
DK0708099T3 (da) | 2002-02-11 |
JP2999143B2 (ja) | 2000-01-17 |
CA2160961A1 (fr) | 1996-04-22 |
EP0708099B1 (de) | 2001-11-28 |
FR2725985A1 (fr) | 1996-04-26 |
US5843986A (en) | 1998-12-01 |
NO314262B1 (no) | 2003-02-24 |
EP0708099A1 (de) | 1996-04-24 |
JPH08239377A (ja) | 1996-09-17 |
NO954149D0 (no) | 1995-10-18 |
NZ280298A (en) | 1996-10-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69524186T2 (de) | Tricyclische Amidverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE69606915T2 (de) | Aryl(alkyl)propylamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten | |
DE69300532T2 (de) | Naphtylalkylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
DE69605856T2 (de) | Alkoxyarylverbindungen mit Affinität zu den Melatoninrezeptoren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE69609371T2 (de) | Pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
DE69303569T2 (de) | Arylalkyl(thio)amide mit Melatonin-Rezeptor-Selektivität und Prozess zu ihrer Darstellung | |
DE69408962T2 (de) | Naphthalen-Derivate mit Affinität für Melatonin-Rezeptoren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE69605452T2 (de) | Alkyl(hetero)cyclische Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
JPH0780831B2 (ja) | 新規のナフチルエチル尿素およびナフチルエチルチオ尿素、それらの製造方法、ならびにそれらを含む薬剤組成物 | |
US20070191328A1 (en) | Isoquinoline compounds | |
DE69605975T2 (de) | Arylalkyl(thio)carboxamidverbindungen mit Affinität für Melatoninrezeptoren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE69603309T2 (de) | Tricyclische Amidverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE69803894T2 (de) | Heterozyclische Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen | |
DE69837334T2 (de) | Heterozyclische verbindungen, ihr herstellungsverfahren und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
DE69906000T2 (de) | Zyklische Derivate mit einer zykloalkylenischen Kette, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen die diese enthalten | |
DE69502371T2 (de) | O-Arylmethyl-N-(thio)acyl-hydroxylamine als Liganden des Melatoninrezeptors, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE3300522C2 (de) | ||
Remy et al. | A comparison of the antiserotonin, antihistamine, and anticholinergic activity of cyproheptadine with analogs having furan nuclei fused to the 10, 11-vinylene bridge | |
US6071946A (en) | Tricyclic urea compounds | |
US5998461A (en) | Tricyclic amide compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |