DE69524186T2 - Tricyclische Amidverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Tricyclische Amidverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue tricyclische Amidverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Der Stand der Technik beschreibt 2,3,5,6,7,8-Hexahydronaphtho- [2.3-b]furan- und 5,6,7,8-Tetrahydronaphtho[2,3-b]furan-Strukturen, die bei der Behandlung von Erkrankungen nützlich sind, welche antidepressive, antiaggressive Wirkstoffe oder dopaminergische Modulatoren erfordern (EP 0 286 516, EP 0 286 515).
  • Andererseits sind aus der Literatur Verbindungen bekannt, die eine starke Affinität besitzen für die melatoninergischen Rezeptoren, wie beispielsweise jene, die in den Patentanmeldungen EP 0 562 956 und EP 0 530 087 beschrieben sind.
  • Eine Vielzahl von Untersuchungen hat innerhalb der letzten zehn Jahre die wichtige Rolle von Melatonin (5-Methoxy-N-acetyl-tryptamin) bei der Steuerung des 24-Stunden-Rhythmus und von endokrinen Funktionen gezeigt und es wurden Rezeptoren für Melatonin charakterisiert und lokalisiert.
  • Neben ihrer günstigen Wirkung gegen Störungen des 24-Stunden- Rhythmus (J. Neurosurg., 63 (1985), S. 321-341) und des Schlafes (Psychopharmacology, 100 (1990), S. 222-226) besitzen die Liganden des melatoninergischen Systems interessante pharmakologische Wirkungen auf das Zentralnervensystem, insbesondere anxiolytische und antipsychotische (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 8(3-4) (1990), S. 264-272) und analgetische (Pharmacopsychiat., 20 (1987), S. 222-223) Wirkungen sowie Wirkungen für die Behandlung der Parkinsonschen (J. Neurosurg., 63 (1985), S. 321-341) und der Alzheimerschen Krankheit (Brain Research, 528 (1990), S. 170-174). Weiterhin haben diese Verbindungen einer Wirkung gegen bestimmte Krebse (Melatonin - Clinical Perspecitves, Oxford University Press (1988), S. 164-165), auf die Ovulation (Science, 227 (1987), S. 714-720) und den Diabetes (Clinical Endocrinology, 24 (1986), S. 359- 364) gezeigt.
  • Verbindungen, welche es ermöglichen, auf das melatoninergische System einzuwirken, sind daher für den Kliniker ausgezeichnete Arzneimittel für die Behandlung der oben erwähnten pathologischen Zustände.
  • Die Anmelderin hat nunmehr neue tricyclische Amidverbindungen mit einzigartiger Struktur gefunden, die eine starke Affinität besitzen für die melatoninergischen Rezeptoren und für die sowohl in vitro als auch in vivo ein starkes pharmazeutisches und therapeutisches Interesse besteht.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I):
  • in der:
  • - R¹ (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylenkette darstellt, die nicht substituiert oder durch einen Rest ausgewählt aus Alkyl, Hydroxy, Alkoxycarbonyl und Carboxyl substituiert ist;
  • - R² ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet;
  • - R³:
  • - entweder eine Gruppe der Formel R³¹
  • in der n Null oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 und R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkinylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe, eine gegebenen- falls substituierte Dicycloalkylalkylgruppe; und X' ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellen;
  • - oder eine Gruppe der Formel R³²:
  • in der X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom,
  • m Null oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 und
  • R&sup6; eine Gruppe ausgewählt aus den für R&sup5; angegebenen Gruppen darstellen, bedeutet;
  • - A eine Kette der Formel -O-A¹- darstellt, worin A¹ eine Kette ausgewählt aus ((C&sub2;-C&sub5;)-Alkylen, (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenylen und (C&sub2;-C&sub5;)-Alkinylen darstellt, worin A¹ unsubstituiert ist oder durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Hydroxy und Oxo substituiert ist,
  • - Y mit dem Benzokern, an den es gebunden ist, eine Gruppe Y¹ bildet, welche aus Naphthalin, teilweise hydriertem Naphthaltin, Benzofuran, teilweise hydriertem Benzofuran, Benzothiophen, teilweise hydriertem Benzothiophen und Indol ausgewählt ist;
  • wobei es sich versteht, daß:
  • - der Ausdruck "substituiert", wie er für die Begriffe "Alkyl", "Alkenyl" und "Alkinyl" benutzt wird, bedeutet, daß diese Gruppen durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Halogen, Alkyl und Alkoxy substituiert sind,
  • - der Ausdruck "substituiert", wie er für den Begriff "Cycloalkyl" oder "Dicycloalkylalkyl" benutzt wird, bedeutet, daß diese Gruppen durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Hydroxy und die Oxogruppe substituiert sind,
  • - die Begriffe "Alkyl" und "Alkoxy" für Reste stehen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfassen,
  • - die Begriffe "Alkenyl" und "Alkinyl" für ungesättigte Reste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen und
  • - der Begriff "Cycloalkyl" für ene gesättigtge oder ungesättigte Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
  • deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere:
  • - Die Verbindungen der Formel (I), worin R¹ eine Ethylenkette bedeutet,
  • - die Verbindungen der Formel (I), worin R² ein Wasserstoffatom darstellt,
  • - die Verbindungen der Formel (I), worin R³ eine Gruppe der Formel R³¹ darstellt,
  • - die Verbindungen der Formel (I), worin R&sup5; eine Alkylgruppe bedeutet,
  • - die Verbindungen der Formel (I), worin R&sup5; eine Cycloalkylgruppe darstellt,
  • - die Verbindungen der Formel (I), worin R³ eine Gruppe R³² bedeutet,
  • - die Verbindungen der Formel (I), worin R&sup6; eine Alkylgruppe bedeutet,
  • - die Verbindungen der Formel (I), worin R&sup6; eine Cycloalkylgruppe darstellt,
  • - die Verbindungen der Formel (I), worin X ein Sauerstoffatom bedeutet,
  • - die Verbindungen der Formel (I), worin X ein Schwefelatom darstellt,
  • - die Verbindungen der Formel (I), worin X' ein Sauerstoffatom bedeutet,
  • - die Verbindungen der Formel (I), worin X' ein Schwefelatom bedeutet,
  • - die Verbindungen der Formel (I), worin A¹ eine Ethylenkette bedeutet,
  • - die Verbindungen der Formel (I), worin A¹ eine Trimethylenkette bedeutet,
  • - die Verbindungen der Formel (I), worin A¹ eine Tetramethylenkette bedeutet,
  • - die Verbindungen der Formel (I), worin A¹ eine Vinylenkette bedeutet.
  • - die Verbindungen der Formel (I), worin A¹ eine Propenylenkette darstellt,
  • - die Verbindungen der Formel (I), worin Y mit dem Benzokern, an den sie gebunden ist, eine Naphthalingruppe bildet,
  • - die Verbindungen der Formel (I), worin Y mit dem Benzokern, an den sie gebunden ist, eine Tetrahydronaphthalingruppe bildet,
  • - die Verbindungen der Formel (I), worin Y mit dem Benzokern, an den sie gebunden ist, eine Indolgruppe bildet.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere:
  • - die Verbindungen der Formel (I&sub1;)
  • in der A, R¹, R² und R³ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • und die Verbindungen der Formel (I&sub2;)
  • in der A, R¹, R² und R³ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Die Erfindung betrifft beispielsweise die Verbindungen der Formel (I&sub3;):
  • in der A, R² und R³ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • und die Verbindungen der Formel (I&sub4;)
  • in der A, R² und R³ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Basen, die man zur Bildung der Additionssalze mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwenden kann, kann man als Beispiele in nicht einschränkender Weise nennen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Alkalimetallcarbonate oder Erdalkalimetallcarbonate und organische Basen, wie Triethylamin, Benzylamin, Diethanolamin, tert.-Butylamin, Dicyclohexylamin und Arginin.
  • Insbesondere können die in der Formel (I) vorhandenen Alkylreste ausgewählt werden aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.- Butyl, tert.-Butyl, Pentyl oder Hexyl.
  • Die in der Formel (I) vorhandenen Alkoxyreste können ausgewählt werden aus Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy, tert.-Butoxy, Pentyloxy und Hexyloxy.
  • Die in der Formel (I) vorhandenen Halogene können ausgewählt werden aus Brom, Chlor, Fluor und Iod.
  • Die in der Formel (I) vorhandenen Cycloalkylgruppen können ausgewählt werden aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
  • Die in der Formel (I) vorhandenen Alkylengruppen können ausgewählt werden aus Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen und Pentamethylen.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (II):
  • in der R¹, R², R³, A¹ und Y die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und 21 eine reaktive Gruppe darstellt, cyclisiert zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel (I)
  • in der in der R¹, R², R³ und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, welche Verbindungen der Formel (I) gewünschtenfalls
  • - mit Hilfe einer oder mehrerer Reinigungsmethoden ausgewählt aus Kristallisation, Chromatographie über Kieselgel, Extraktion, Filtration und Überführung über Aktivkohle oder ein Harz gereinigt werden können,
  • - gegebenenfalls in ihre eventuellen Enantiomeren oder Diastereoisomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung getrennt werden können,
  • - oder mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in die Salze überführt werden können.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (III)
  • in der A, R¹, R² und Y die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • a) mit einem Acylchlorid der Formel (IV)
  • in der n und R&sup5; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, oder mit dem entsprechenden (symmetrischen oder gemischten) Säureanhydrid oder mit Ameisensäure,
  • b) oder mit einem Isocyanat der Formel (V):
  • X = C = N - (CH&sub2;)m - R&sup6; (V)
  • worin X, m und R&sup6; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • umsetzt, so daß man:
  • a) die Verbindung der Formel (I/b1):
  • in der A, Y, R¹, R², R&sup5; und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, bzw. b) die Verbindung der Formel (I/b2) erhält:
  • in der A, Y, R¹, R², R&sup6;, X und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formeln (I/b1) und (I/b2) gewünschtenfalls
  • - mit Hilfe einer oder mehrerer Reinigungsmethoden ausgewählt aus Kristallisation, Chromatographie über Kieselgel, Extraktion, Filtration und Überführung über Aktivkohle oder ein Harz reinigen kann,
  • - gegebenenfalls in ihre eventuellen Enantiomere oder Diastereoisomere in reiner Form oder in Form einer Mischung trennen kann,
  • - oder mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in ihre Salze überführen kann.
  • Die Verbindung der Formel (I), in der R³¹ eine Gruppe -CS-(CH&sub2;)n-R&sup5; darstellt, kann ebenfalls erhalten werden ausgehend von der entsprechenden Verbindung der Formel (I), in der R³¹ eine Gruppe -CO-(CH&sub2;)n-R&sup5; darstellt, welche man mit einem Thionierungsreagens umsetzt, beispielsweise dem Lawesson- Reagens.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung der Verbindungen der Formel (I/c1):
  • in der R¹, R², R³ und Y die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und A³ eine (C&sub2;-C&sub5;)-Alkylenkette, die durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, oder eine (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenylenkette darstellt,
  • welche dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine milde Reduktion einer Verbindung der Formel (I/c0) durchführt:
  • in der R¹, R², R³ und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und A² eine durch eine Oxogruppe substituierte (C&sub2;-C&sub5;)-Alkylenkette bedeutet,
  • wobei die Verbindungen der Formel (I/c1) gewünschtenfalls
  • - mit Hilfe einer oder mehrerer Reinigungsmethoden ausgewählt aus Kristallisation, Chromatographie über Kieselgel, Extraktion, Filtration und Überführung über Aktivkohle oder ein Harz gereinigt werden können,
  • - gegebenenfalls in ihre eventuellen Enantiomeren oder Diastereoisomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung getrennt werden können,
  • - oder mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in ihre Salze überführt werden können.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I/d), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
  • in der Y, R¹, R² und R³ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und A&sup5; eine (C&sub2;-C&sub5;)-Alkylenkette, die unsubstituiert oder durch eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe substituiert ist, bedeutet, welche dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (VI):
  • in der Y, R¹, R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und A&sup6; eine (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenylgruppe, die unsubstituiert oder durch eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe substituiert ist, einer Cyclisierungsreaktion unterwirft,
  • wobei die Verbindungen der Formel (I/d) gewünschtenfalls
  • - mit Hilfe einer oder mehrerer Reinigungsmethoden ausgewählt aus Kristallisation, Chromatographie über Kieselgel, Extraktion, Filtration und Überführung über Aktivkohle oder ein Harz reinigen kann,
  • - gegebenenfalls in ihre eventuellen Enantiomeren oder Diastereoisomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung trennen kann,
  • - oder mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in ihre Salze überführen kann.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin die Verbindungen der Formel (VI):
  • in der R¹, R², R³ und Y die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und A&sup6; eine (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenylgruppe, die unsubstituiert oder durch eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe substituiert ist, bedeutet, welche als Synthese-Zwischenprodukt nützlich sind.
  • Die oben beschriebenen Verbindungen der Formel (II) sind für den Fachmann erhältlich durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II/a):
  • in der R¹, R², R³ und Y die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel (II/b):
  • Z²-A¹-Z³ (II/b)
  • in der A¹ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, Z² eine gegebenenfalls geschützte reaktive Gruppe und Z³ eine austretende Gruppe, beispielsweise ein Halogenatom oder eine Tosylgruppe, bedeuten, umsetzt.
  • Beispielsweise stellt Z² eine Hydroxylgruppe, Carboxylgruppe, eine Doppelbindung oder eine Dreifachbindung dar.
  • Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf die Verbindungen der Formel (II):
  • in der R¹, R², R³ und A¹ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Z¹ eine reaktive Gruppe darstellt, die als Synthese-Zwischenprodukte nützlich sind.
  • Die bei den oben beschriebenen Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien sind entweder im Handel erhältlich oder aus dem Stand der Technik bekannt oder für den Fachmann leicht mit Hilfe aus der Literatur wohlbekannter Verfahren erhältlich. Insbesondere sei Bezug genommen bezüglich der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) auf die Beschreibungen in dem Patent EP 447 285 und der Patentanmeldung EP 530 087.
  • Die Verbindungen der Formel (I) besitzen für den Kliniker sehr interessante pharmakologische Wirkungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen haben sich als nützlich erwiesen zur Behandlung von Störungen des melatoninergischen Systems.
  • Die pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Derivate hat gezeigt, daß sie nicht toxisch sind, eine sehr starke und selektive Affinität für die Rezeptoren des Melatonins aufweisen und eine starke Wirkung auf das Zentralnervensystem ausüben und insbesondere konnten therapeutische Wirkungen gegen Schlafstörungen, anxiolytische Wirkungen, antipsychotische Wirkungen, analgetische Wirkungen sowie Wirkungen auf die Mikrozirkulation gezeigt werden, welche es ermöglicht, die Produkte der Erfindung bei der Behandlung von Stress, Schlafstörungen, der Angst, saisonal bedingten Depressionen, kardiovaskulären pathologischen Zuständen, Schlaflosigkeit und Müdigkeit als Folge von Zeitverschiebungen, der Schizophrenie, Panikanfällen, der Melancholie, Appetitstörungen, der Fettsucht, der Schlaflosigkeit, psychotischen Störungen, der Epilepsie, der Parkinsonschen Krankheit, der senilen Demenz, verschiedenen Störungen, die mit dem normalenoder pathologischen Altern verknüpft sind, der Migräne, von Gedächtnisverlusten, der Alzheimerschen Krankheit sowie von Störungen der Gehirndurchblutung einzusetzen. In einem anderen Bereich scheint es so zu sein, daß die Produkt der Erfindung inhibierende Wirkungen auf die Ovulation und immunomodulierende Wirkungen entfalten und bei der Behandlung von Krebsen eingesetzt werden können.
  • Die Verbindung sind vorzugsweise nützlich bei der Behandlung von saisonal bedingten Depressionen, Schlafstörungen, kardiovaskulären pathologischen Zuständen, Schlaflosigkeit und Müdigkeit als Folge von Zeitverschiebungen, Appetitstörungen und der Fettsucht.
  • Beispielsweise können die Verbindungen verwendet werden bei der Behandlung von saisonal bedingten Depressionen und von Schlafstörungen.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die die Produkte der Formel (I) oder gegebenenfalls eines ihrer Additionssalzemit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien enthalten.
  • Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem, nasalem, per- oder transkutanem, rektalem, perlingualem, okularem oder respiratorischem Wege geeignet sind, und insbesondere einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Sachets, Päckchen, Gelkapseln, Lutschtabletten, Compretten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele und Ampullen mit trinkbarem oder injizierbarem Inhalt.
  • Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art der therapeutischen Indikation und gegebenenfalls durchgeführten Begleitbehandlungen und erstreckt sich zwischen 0,1 mg und 1 g im Verlaufe von 24 Stunden bei 1 oder 2 Gaben und insbesondere von 1 bis 100 mg, beispielsweise 1 bis 10 mg.
  • Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken. HERSTELLUNGSBEISPIEL 1: N-{2-[7-(Carboxymethyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}- acetamid Stufe A: N-{2-[7-(Ethoxycarbonylmethyioxy)-naphth-1-yl]-ethy}-acetamid
    • Reaktionsteilnehmer:
  • N-[2-(7-Hydroxy-naphth-1-yl)-ethyl]-acetamid: 7 mMol (1,60 g)
  • Wasserfreies Aceton: 30 cm³
  • Kaliumcarbonat: 14 mMol(1,93 g)
  • Bromessigsäureethylester: 10 mMol (1,67 g)
    • Verfahrensweise:
  • Man löst das N-[2-(7-Hydroxy-naphth-1-yl)-ethyl]-acetamid in wasserfreiem Aceton, gibt das Kaliumcarbonat zu und rührt während einer halben Stunde am Rückfluß. Dann gibt man den Bromessigsäureethylester tropfenweise mit Hilfe eines Tropftrichters zu und hält während drei Stunden unter Rühren am Rückfluß. Man läßt abkühlen, saugt den Niederschlag ab, dampft das Filtrat zur Trockne ein und kristallisiert um.
    • Eigenschaften:
  • Ausbeute: 80%
  • Umkristallisationslösungsmittel: Toluol/Hexan (1/2)
  • Schmelzpunkt: 95-97ºC
  • Molekülmasse: 315,355 gMol&supmin;¹ für C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub1;NO&sub4; Mikroanalyse: Infrarotspektrum: NMR-Spektrum (DMSO, d&sub6;) 300 MHz: Stufe B: N-{2-(7-(Carboxymethyloxy)-naphth-1-yl}-ethylacetamid
    • Reaktionsteilnehmer:
  • N-{2-[7-(Ethoxycarbonylmethyloxy)-naphth- 1-yl]-ethyl}-acetamid: 5 mMol (1,57 g)
  • 10%-ige wäßrige Natriumhydroxidlösung: 10 mMol (40 cm³)
    • Verfahrensweise:
  • Man beschickt einen Kolben mit dem N-{2-[7-(Ethoxycarbonylmethyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}-acetamid und einer wäßrigen 10%-igen Natriumhydroxidlösung und rührt bis zur vollständigen Auflösung bei Raumtemperatur. Man kühlt in einem Eisbad und säuert mit einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäurelösung an. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn und kristallisiert ihn um.
    • Eigenschaften:
  • Ausbeute: 70%
  • Umkristallisationslösungsmittel: Ethanol 95º/Wasser (2/1)
  • Schmelzpunkt: 181-184ºC
  • Molekülmasse: 296,311 gMol&supmin;¹ für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;NO&sub4; + 0,5 H&sub2;O Mikroanalyse: Infrarotspektrum: NMR-Spektrum (DMSO, d&sub6;) 300 MHz: HERSTELLUNGSBEISPIEL 2: N-{2-[7-(Propargyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}- acetamid
    • Reaktionsteilnehmer:
  • N-[2-(7-Hydroxy-naphth-1-yl)-ethyl]-acetamid: 5 mMol (1,15 g)
  • Natriumhydrid: 18,75 mMol (0,45 g)
  • Tosylat von Propargylalkohol: 20 mMol
  • Dimethylformamid: 30 cm³
    • Verfahrensweise:
  • Man beschickt einen Dreihalskolben mit dem N-[2-(7-Hydroxy-naphth- 1-yl)-ethyl]-acetamid und dem Dimethylformamid, gibt Natriumhydrid in kleinen Portionen zu und rührt während zwei Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur. Man gibt das Tosylat von Propargylalkohol tropfenweise mit Hilfe eines Tropftrichters zu, rührt während einer halben Stunde unter Stickstoff, gießt die Reaktionsmischung unter Rühren in Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet über Calciumchlorid, filtriert, dampft zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand um.
    • Eigenschaften:
  • Ausbeute: 59%
  • Umkristallisationslösungsmittel: Hexan /Toluol (2/1)
  • Schmelzpunkt: 87-89ºC
  • Molekülmasse: 267,313 gMol&supmin;¹ für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;NO&sub2; Mikroanalyse: Infrarotspektrum: NMR-Spektrum (DMSO, d&sub6;) 300 MHz:
  • In analoger Weise erhält man die Produkte der folgenden Herstellungsbeispiele:
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 3: N-{2-[7-(Carboxymethyloxy)-naphth-1-yl]- ethyl}-propionamid
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 4: N-{2-[7-(Carboxymethyloxy)-naphth-1-yl]- ethyl}-butyramid
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 5: N-{2-[7-(Carboxymethyloxy)-naphth-1-yl]- ethyl}-isobutyramid
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 6: N-{2-[7-(Carboxymethyloxy)-naphth-1-yl]- ethyl}-trifluoracetamid
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 7: N-{2-[7-(Carboxymethyloxy)-naphth-1-yl]- ethyl}-formamid
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 8: N-{2-[7-(Carboxymethyloxy)-naphth-1-yl]- ethyl}-pentanamid
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 9: N-{2-[7-(Carboxymethyloxy)-naphth-1-yl]- ethyl}-iodacetamid
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 10: N-{2-[7-(Carboxymethylosy)-naphth-1-yl]- ethyl}-cyclopropancarboxamid
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 11: N-{2-[7-(Carboxymethyloxy)-naphth-1-yl]- ethyl}-cyclobutancarboxamid
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 12: N-{2-[7-(Carboxymethyloxy)-naphth-1-yl]- ethyl}-cyclopentancarboxamid
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 13: N-{2-[7-(Carboxymethyloxy)-naphth-1-yl]- ethyl}-cyclohexancarboxamid
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 14: N-{2-[7-(Carboxymethyloxy)-naphth-1-yl]- ethyl}-prop-1-enyl-carboxamid
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 15: N-{2-[7-(Carboxymethyloxy)-naphth-1-yl]- ethyl}-N'-methylharnstoff
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 16: N-{2-[7-(Carboxymethyloxy)-naphth-1-yl]- ethyl}-N'-ethylharnstoff
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 17: N-{2-[7-(Carboxymethyloxy)-naphth-1-yl]- ethyl}-N'-n-propylharnstoff
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 18: N-{2-[7-(Carboxymethyloxy)-naphth-1-yl]- ethyl}-N'-cyclopropylharnstoff
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 19: N-{2-[7-(Carboxymethyloxy)-naphth-1-yl]- ethyl}-N'-n-propylthioharnstoff
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 20: N-{2-[7-(Carboxymethyloxy)-naphth-1-yl]- ethyl}-N'-cyclopropylthioharnstoff
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 21: N-{2-[7-(Propargyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}-propionamid
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 22: N-{2-[7-(Propargyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}- butyramid
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 23: N-{2-[7-(Propargyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}- isobutyramid
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 24: N-{2-[7-(Propargyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}-trifluoracetamid
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 25: N-{2-[7-(Propargyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}- formamid
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 26: N-{2-[7-(Propargyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}- pentanamid
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 27: N-{2-[7-(Propargyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}-iodacetamid
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 28: N-{2-[7-(Propargyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}- cyclopropancarboxamid
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 29: N-{2-[7-(Propargyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}- cyclobutancarboxamid
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 30: N-{2-[7-(Propargyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}- cyclopentancarboxamid
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 31: N-{2-[7-(Propargyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}- cyclohexancarboxamid
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 32: N-{2-[7-(Propargyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}- prop-1-enyl-carboxamid
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 33: N-{2-[7-(Propargyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}-N'- methylharnstoff
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 34: N-{2-[7- (Propargyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}-N'- ethylharnstoff
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 35: N-{2-[7-(Propargyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}-N'- propylharnstoff
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 36: N-{2-[7-(Propargyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}-N'- cyclopropylharnstoff
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 37: N-{2-[7-(Propargyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}-N'- methylthioharnstoff
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 38: N-{2-[7-(Propargyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}-N'- cyclopropylthioharnstoff
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 39: 2-[7H-8,9-Dihydropyrano[3,2-e]indolyl-ethylamin
  • Diese Verbindung ist in J. Med. Chem., 35 (1992), S. 3625-3632 beschrieben. HERSTELLUNGSBEISPIEL 40: N-[2-(8-Allyl-7-hydroxy-naphth-1-yl)-ethyl]- acetamid Stufe A: 2-(7-Hydroxynaphth-1-yl)-ethylamin-Hydrobromid
    • Reaktionsteilnehmer:
  • 2-(7-Methoxy-naphth-1-yl)-ethylamin-Hydrochlorid: 58 mMol (13,8 g)
  • Wäßrige 47%-ige HBr-Lösung: 390 mMol (46 cm³)
    • Verfahrensweise:
  • Man beschickt einen 250 cm³-Kolben mit dem Ethylamin-Hydrochlorid und der 47%-igen HBr-Lösung. Man erhitzt die Mischung während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab und filtriert das Reaktionsmedium.
    • Eigenschaften:
  • Molekülmasse: 268,16 g für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub4;BrNO
  • Aussehen: weißer Feststoff
  • Schmelzpunkt: 174-175ºC
  • Rf: 0,72 Elutionsmittel: Methanol/ 28%-iges Ammoniak (4/1)
  • Ausbeute: 80%
  • Umkristallisationslösungsmittel: Ethylacetat/Hexan (1/3) Infrarotspektrum: NMR-Spektrum (DMSO, d&sub6;, δ) 80 MHz: Mikroanalyse: Stufe B: N-[2-(7-Hydroxy-naphth-1-yl)-ethyl]-acetamid
    • Reaktionsteilnehmer :
  • 2-(7-Hydroxy-naphth-1-yl)-ethylamid-Hydrobromid: 3,8 mMol (1,02 g)
  • Natriumcarbonat: 8,5 mMol (0,90 g)
  • Acetylchlorid: 3,8 mMol (0,30 g)
    • Verfahrensweise:
  • Man löst in einem 50 cm³-Kolben das Natriumcarbonat unter Rühren in 5 cm³ Wasser und gibt das Hydrobromid zu. Man gibt 20 cm³ Ethylacetat zu der erhaltenen Suspension und gießt dann tropfenweise das Acetylchlorid zu. Man rührt während 30 Minuten (wobei die Lösung klar ist), extrahiert die organische Phase mit Wasser und dann mit einer wäßrigen 1N HCl-Lösung und dann bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriert und trocknet unter vermindertem Druck.
    • Eigenschaften:
  • Molekülmasse: 229,27 g für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;BrNO&sub2;
  • Aussehen: weißer Feststoff
  • Schmelzpunkt: 125-126ºC
  • Rf: 0,32 Elutionsmittel: Aceton/Toluol/Cyclohexan (4/4/2)
  • Ausbeute: 60%
  • Umkristallisationslösungsmittel: Wasser Infrarotspektrum: NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, δ) 80 MHz: Mikroanalyse: Stufe C: N-2-(7-Allyloxy-naphth-1-yl)-ethylacetamid
    • Reaktionsteilnehmer:
  • N-[2-(7-Hydroxy-naphth-1-yl)-ethyl]-acetamid: 20 mMol (5 g)
  • Natriumcarbonat: 50 mMol (6,63 g)
  • Allylbromid: 30 mMol (3,63 g)
    • Verfahrensweise:
  • Man löst die in der vorhergehenden Stufe erhaltene Verbindung in 100 cm³ wasserfreiem Aceton, gibt das Natriumcarbonat zu und rührt während 30 Minuten am Rückfluß. Dann gibt man tropfenweise das Allylbromid zu, rührt während 3 Stunden am Rückfluß, kühlt ab, filtriert das Reaktionsmedium und trocknet im Vakuum, wobei man das Filtrat einengt. Das erhaltene Öl wird säulenchromatographisch gereinigt.
    • Eigenschaften:
  • Molekülmasse: 269,33 g für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;NO&sub2;
  • Aussehen: Öl
  • Rf: 0,19 Elutionsmittel: Aceton/Toluol/Cyclohexan (2/3/5)
  • Ausbeute: 87% Infrarotspektrum: NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, δ) 300 MHz: Mikroanalyse: Stufe D: N-[2-(8-Allyl-7-hydroxy-naphth-1-yl)-ethyl]-acetamid
    • Reaktionsteilnehmer:
  • N-[2-(7-Allyloxy-naphth-1-yl)-ethyl]-acetamid: 7,4 mMol (2 g)
  • N,N-Dimethylanilin: 7,4 mMol (10 cm³)
    • Verfahrensweise:
  • Man löst das N-[2-(7-Allyloxy-naphth-1-yl)-ethyl]-acetamid in N,N-Dimethylanilin, erhitzt das Reaktionsmedium während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß (200ºC). Nach dem Abkühlen gibt man 20 cm³ Ether zu und extrahiert die organische Phase mit einer wäßrigen 10%-igen Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser. Anschließend säuert man die wäßrige Phase mit einer wäßrigen 6 N HCl-Lösung an, rührt während einiger Minuten und filtriert den erhaltenen Feststoff ab.
    • Eigenschaften:
  • Molekülmasse: 269,33 gMol&supmin;¹ für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;NO&sub2;
  • Aussehen: hellgelber Feststoff
  • Rf: 0,38 Elutionsmittel: Aceton/Toluol/Cyclohexan (4/4/2)
  • Schmelzpunkt: 157-159ºC
  • Ausbeute: 84%
  • Umkristallisationslösungsmittel: Cyclohexan Infrarotspektrum: NMR-Spektrum (DMSO, d&sub6;, δ) 300 MHz: HERSTELLUNGSBEISPIEL 41: N-[2-(8-Allyl-7-hydroxy-naphth-1-yl)-ethyl]-N'- methylharnstoff BEISPIEL 1: 2,3-Dihydro-3-oxo-4-(2-acetamidoethyl)-1-naphtho[2,1-b]furan
    • Reaktionsteilnehmer:
  • N-{2-[7-(Carboxymethyloxy)-naphth-1-yl)-ethyl}- acetamid (Herstellungsbeispiel 1): 10 mMol (2,9 g)
  • Polyphosphorsäure: 30 g
    • Verfahrensweise :
  • Man beschickt einen 100 cm³-Schliffkolben mit dem N-{2-[7-(Carboxymethyloxy)-naphth-1-yl]-ethyl}-acetamid und der Polyphosphorsäure und rührt mit Hilfe eines mechanischen Rührers während zweieinhalb Stunden bei 85ºC. Man rührt über Nacht und gießt dann in eisgekühltes Wasser.
  • Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase zweimal mit einer wäßrigen 10%-igen Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser, trocknet über Calciumchlorid, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man reinigt das Produkt säulenchromatographisch mit Kieselgel (60 Å) unter Verwendung von Aceton/Toluol (1/1) als Elutionsmittel.
    • Eigenschaften:
  • Ausbeute: 32%
  • Umkristallisationslösungsmittel: Hexan/Toluol (2/1)
  • Schmelzpunkt: 157-158ºC
  • Molekülmasse: 269,287 gMol&supmin;¹ für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;NO&sub3; Mikroanalyse: Infrarotspektrum: NMR-Spektrum (DMSO, d&sub6;) 300 MHz: BEISPIEL 2: 2,3-Dihydro-3-hydroxy-4-(2-acetamidoethyl)-1-naphtho[2,1-b]- furan
    • Reaktionsteilnehmer:
  • 2,3-Dihydro-3-oxo-4-(2-acetamidoethyl)-1- naphtho[2,1-b)-furan (Beispiel 1): 5 mMol (1,35 g)
  • Methanol: 30 cm³
  • Natriumborhydrid: 10 mMol (0,32 g)
    • Verfahrensweise:
  • Man beschickt einen 100 cm³-Schliffkolben mit dem 2,3-Dihydro-3- oxo-4-(2-acetamidoethyl)-1-naphtho(2,1-b)furan und dem Methanol, gibt das Natriumborhydrid (5 mMol) in kleinen Portionen zu und rührt. Nach Ablauf von zwei Stunden gibt man 5 mMol Natriumborhydrid in kleinen Portionen zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft zur Trockne ein, nimmt mit Wasser auf, säuert mit einer 6 N Chlorwasserstoffsäurelösung an, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser, trocknet ihn und kristallisiert ihn aus Toluol um.
    • Eigenschaften:
  • Ausbeute: 51%
  • Schmelzpunkt: 153-156ºC
  • Molekülmasse: 271.303 gMol&supmin;¹ für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;NO&sub3; Mikroanalyse: Infrarotspektrum: NMR-Spektrum (DMSO, d&sub6;) 300 MHz: BEISPIEL 3: 4-(2-Acetamidoethyl)-1-naphtho[2,1-b]furan
    • Reaktionsteilnehmer:
  • 2,3-Dihydro-3-oxo-4-(2-acetamidoethyl)-1- naphtho[2,1-b]furan (Beispiel 1): 5 mMol (1,38 g)
  • Methanol: 30 cm³
  • Natriumborhydrid: 20 mMol (0,76 g)
    • Verfahrensweise:
  • Man beschickt einen 100 cm³-Kolben mit dem 2,3-Dihydro-3-oxo-4-(2- acetamidoethyl)-1-naphtho[2,1-b]furan und dem Methanol und gibt unter Rühren in kleinen Portionen 10 mMol Natriumborhydrid zu.
  • Nach Ablauf von zwei Stunden gibt man 10 mMol Natriumborhydrid in kleinen Portionen unter Rühren zu, rührt über Nacht bei Raumtemperatur, säuert mit einer 6 N Chlorwasserstoffsäurelösung an, verdampft das Methanol, nimmt mit Wasser auf, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser, trocknet ihn und kristallisiert ihn aus einer Toluol/- Hexan-Mischung um.
    • Eigenschaften:
  • Ausbeute: 85%
  • Schmelzpunkt: 142-144ºC
  • Molekülmasse: 253,287 gMol&supmin;¹ für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;NO&sub2; Mikroanalyse: Infrarotspektrum: NMR-Spektrum (DMSO, d&sub6;) 300 MHz: BEISPIEL 4: 5-(2-Acetamidoethyl)-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
    • Reaktionsteilnehmer:
  • N-{2-[7-(Propargyloxy)-naphth-1-yl[-ethyl} acetamid (Herstellungsbeispiel 2): 10 mMol (2,67 g)
  • Triethylenglykol: 40 cm³
    • Verfahrensweise:
  • Man beschickt einen Zweihalskolben mit dem N-{2-[7-(Propargyloxy)- naphth-1-yl]-ethyl}-acetamid und dem Triethylenglykol. Man erhitzt unter Stickstoff und unter Rühren während fünf Stunden auf 160º-170ºC, gießt die Reaktionsmischung dann in eisgekühltes Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet über Calciumchlorid, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man reinigt das Produkt säulenchromatographisch über Kieselgel (60 A) mit einem Aceton/Toluol-Elutionsmittel (1/1).
    • Eigenschaften:
  • Ausbeute: 23%
  • Umkristallisationslösungsmittel: Toluol/Hexan
  • Schmelzpunkt: zersetzt sich bei 113ºC
  • Molekülmasse: 267,313 gMol&supmin;¹ für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;NO&sub2; Mikroanalyse: Infrarotspektrum: NMR-Spektrum (DMSO, d&sub6;) 300 MHz: BEISPIEL 5: 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-5-(2-acetamidoethyl)-2H-1-naphtho- [2,1-b]pyran
    • Reaktionsteilnehmer:
  • 5-(2-Acetamidoethyl)-2H-1-naphtho[2,1-b]py- ran (Beispiel 4): 2 mMol (5,34 g)
  • Methanol: 25 cm³
  • Raney-Nickel: einige mg
    • Verfahrensweise:
  • Man löst das 5-(2-Acetamidoethyl)-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran in dem Methanol, gibt Raney-Nickel zu und rührt unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck bei Raumtemperatur während sechs Stunden. Man filtriert, dampft zur Trockne ein und kristallisiert um.
    • Eigenschaften:
  • Ausbeute: 55%
  • Umkristallisationslösungsmittel: Toluol
  • Schmelzpunkt: 117-118ºC
  • Molekülmasse: 273,361 gMol&supmin;¹ für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;NO&sub2; Mikroanalyse: Infrarotspektrum: NMR-Spektrum (DMSO, d&sub6;) 80 MHz: BEISPIEL 6: 3,4-Dihydro-5-(2-acetamidoethyl)-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
    • Reaktionsteilnehmer:
  • 5-(2-Acetamidoethyl)-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran (Beispiel 4): 2 mMol (534 g)
  • Methanol: 80 cm³
  • Magnesium: 80 mMol(1,35 g)
    • Verfahrensweise:
  • Man löst das 5-(2-Acetamidoethyl)-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran in Methanol, kühlt mit Hilfe eines Eis-Salz-Bades ab, gibt das Magnesium in kleinen Portionen zu und rührt während 16 Stunden bei Raumtemperatur. Man gibt 30 cm³ einer 6 N Chlorwasserstoffsäurelösung in kleinen Portionen unter Rühren zu, läßt abkühlen, extrahiert mit Ether, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft zur Trockne ein.
    • Eigenschaften:
  • Ausbeute: 42%
  • Umkristallisationslösungsmittel: Ether/Petrolether
  • Schmelzpunkt: 137-139ºC
  • Molekülmasse: 291,849 gMol&supmin;¹ für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;NO&sub2; + 1,25 H&sub2;O Mikroanalyse: Infrarotspektrum: NMR-Spektrum (DMSO, d&sub6;) 300 MHz:
    • BEISPIELE 7 bis 114:
  • Nach der Verfahrensweise der Beispiele 1 bis 6, jedoch unter Verwendung der geeigneten Verbindungen der Herstellungsbeispiele erhält man die Verbindungen der folgenden Beispiele.
  • BEISPIEL 7: 2,3-Dihydro-3-oxo-4-(2-propionamidoethyl)-1-naphtho[2,1-b]- furan
  • BEISPIEL 8: 2,3-Dihydro-3-oxo-4-(2-butyramidoethyl)-1-naphtho[2,1-b]- furan
  • BEISPIEL 9: 2,3-Dihydro-3-oxo-4-(2-isobutyramidoethyl)-1-naphtho[2,1-b]- furan
  • BEISPIEL 10: 2,3-Dihydro-3-oxo-4-(2-trifluoracetamidoethyl)-1-naphtho- [2,1-b]furan
  • BEISPIEL 11: 2,3-Dihydro-3-oxo-4-(2-formamidoethyl)-1-naphtho[2,1-b]-furan
  • BEISPIEL 12: 2,3-Dihydro-3-oxo-4-(2-pentanamidoethyl)-1-naphtho[2,1-b]- furan
  • BEISPIEL 13: 2,3-Dihydro-3-oxo-4-(2-(iodacetamido)-ethyl)-1-naphtho[2,1-b]- furan
  • BEISPIEL 14: 2,3-Dihydro-3-oxo-4-[2-(cyclopropancarboxamido)-ethyl]-1- naphtho[2,1-b]furan
  • BEISPIEL 15: 2,3-Dihydro-3-oxo-4-[2-(cyclobutancarboxamido)-ethyl]-1- naphtho[2,1-b]furan
  • BEISPIEL 16: 2,3-Dihydro-3-oxo-4-[2-(cyclopentancarboxamido)-ethyl]-1- naphtho[2,1-b]furan
  • BEISPIEL 17: 2,3-Dihydro-3-oxo-4-[2-(cyclohexancarboxamido)-ethyl]-1- naphtho[2,1-b]furan
  • BEISPIEL 18: 2,3-Dihydro-3-oxo-4-[2-(prop-1-enyl-carboxamido)-ethyl]-1- naphtho [2,1-b]furan
  • BEISPIEL 19: 2,3-Dihydro-3-hydroxy-4-(2-propionamidoethyl)-1-naphtho- [2,1-b]furan
  • BEISPIEL 20: 2,3-Dihydro-3-hydroxy-4-(2-butyramidoethyl)-1-naphtho- [2,1-b]furan
  • BEISPIEL 21: 2,3-Dihydro-3-hydroxy-4-(2-isobutyramidoethyl)-1-naphtho- [2,1-b]furan
  • BEISPIEL 22: 2,3-Dihydro-3-hydroxy-4-(2-trifluoracetamidoethyl)-1-naghtho[2,1-b]furan
  • BEISPIEL 23: 2,3-Dihydro-3-hydroxy-4-(2-formamidoethyl)-1-naphtho- [2,1-b]furan
  • BEISPIEL 24: 2,3-Dihydro-3-hydroxy-4-(2-pentanamidoethyl)-1-naphtho- [2,1-b]furan
  • BEISPIEL 25: 2,3-Dihydro-3-hydroxy-4-[2-(iodacetamido)-ethyl]-1-naphtho- [2,1-b]furan
  • BEISPIEL 26: 2,3-Dihydro-3-hydroxy-4-[2-(cyclopropancarboxamido)-ethyl]- 1-naphtho[2,1-b]furan
  • BEISPIEL 27: 2,3-Dihydro-3-hydroxy-4-[2-(cyclobutancarboxamido)-ethyl]-1- naphtho[2,1-b]furan
  • BEISPIEL 28: 2,3-Dihydro-3-hydroxy-4-[2-(cyclopentancarboxamido)-ethyl]- 1-naphtho[2,1-b]furan
  • BEISPIEL 29: 2,3-Dihydro-3-hydroxy-4-[2-(cyclohexancarboxamido)-ethyl]-1- naphtho[2,1-b]furan
  • BEISPIEL 30: 2,3-Dihydro-3-hydroxy-4-[2-(prop-1-enyl-carboxamido)-ethyl]- 1-naphtho[2,1-b]furan
  • BEISPIEL 31: 4-(2-Propionamidoethyl)-1-naphtho[2,1-b]furan
  • BEISPIEL 32: 4-(2-Butyramidoethyl)-1-naphtho[2,1-b]furan
  • BEISPIEL 33: 4-(2-Isobutyramidoethyl)-1-naphtho[2,1-b]furan
  • BEISPIEL 34: 4-(2-Trifluoracetamidoethyl)-1-naphtho[2,1-b]furan
  • BEISPIEL 35: 4-(2-Formamidoethyl)-1-naphtho[2,1-b]furan
  • BEISPIEL 36: 4-(2-Pentanamidoethyl)-1-naphfho[2,1-b]furan
  • BEISPIEL 37: 4-[2-(Iodacetamido)-ethyl]-1-naphtho[2,1-b]furan
  • BEISPIEL 38: 4-[2-(Cyclopropancarboxamido)-ethyl]-1-naphtho[2,1-b]furan
  • BEISPIEL 39: 4-[2-(Cyclobutancarboxamido)-ethyl]-1-naphtho[2,1-b]furan
  • BEISPIEL 40: 4-[2-(Cyclopentancarboxamido)-ethyl]-1-naphtho[2,1-b]furan
  • BEISPIEL 41: 4-[2-(Cyclohexancarboxamido)-ethyl]-1-naphtho[2,1-b]furan
  • BEISPIEL 42: 4-[2-(Prop-1-enyl-carboxamido)-ethyl]-1-naphtho[2,1-b]furan
  • BEISPIEL 43: 5-(2-Propionamidoethyl)-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
  • BEISPIEL 44: 5-(2-Butyramidoethyl)-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
  • BEISPIEL 45: 5-(2-Isobutyramidoethyl)-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
  • BEISPIEL 46: 5-(2-Trifluoracetamidoethyl)-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
  • BEISPIEL 47: 5-(2-Formamidoethyl)-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
  • BEISPIEL 48: 5-(2-Pentanamidoethyl)-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
  • BEISPIEL 49: 5-[2-(Iodacetamido)-ethyl]-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
  • BEISPIEL 50: 5-[2-(Cyclopropancarboxamido)-ethyl]-2H-1-naphtho[2,1-b]- pyran
  • BEISPIEL 51: 5-[2-(Cyclobutancarboxamido)-ethyl]-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
  • BEISPIEL 52: 5-[2-(Cyclopentancarboxamido)-ethyl]-2H-1-naphtho[2,1-b]- pyran
  • BEISPIEL 53: 5-[2-(Cyclohexancarboxamido)-ethyl]-2H-1-naphtho[2,1-b]- pyran
  • BEISPIEL 54: 5-[2-(Prop-1-enyl-carboxamido)-ethyl]-2H-1-naphtho[2,1-b]- pyran
  • BEISPIEL 55: 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-5-(2-propionamidoethyl]-2H-1-naphtho- [2,1-b]pyran
  • BEISPIEL 56: 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-5-(2-butyramidoethyl]-2H-1-naphtho- [2,1-b]pyran
  • BEISPIEL 57: 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-5-(2-isobutyramidoethyl]-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
  • BEISPIEL 58: 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-5-(2-trifluoracetamidoethyl]-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
  • BEISPIEL 59: 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-5-(2-formamidoethyl]-2H-1-naphtho- [2,1-b]pyran
  • BEISPIEL 60: 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-5-(2-pentanamidoethyl]-2H-1-naphtho- [2,1-b]pyran
  • BEISPIEL 61: 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-5-[2-(iodacetamido)-ethyl]-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
  • BEISPIEL 62: 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-5-[2-(cyclopropancarboxamido)-ethyl]- 2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
  • BEISPIEL 63: 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-5-[2-(cyclobutancarboxamido)-ethyl]- 2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
  • BEISPIEL 64: 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-5-[2-(cyclopentancarboxamido)-ethyl]- 2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
  • BEISPIEL 65: 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-5-[2-(cyclohexancarboxamido)-ethyl]- 2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
  • BEISPIEL 66: 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-5-[2-(prop-1-enyl-carboxamido)-ethyl]- 2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
  • BEISPIEL 67: 3,4-Dihydro-5-(2-propionamidoethyl)-2H-1-naphtho[2,1-b]- pyran
  • BEISPIEL 68: 3,4-Dihydro-5-(2-butyramidoethyl)-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
  • BEISPIEL 69: 3,4-Dihydro-5-(2-isobutyramidoethyl)-2H-1-naphtho[2,1-b]- pyran
  • BEISPIEL 70: 3,4-Dihydro-5-(2-trifluoracetamidoethyl)-2H-1-naphtho[2,1-b]- pyran
  • BEISPIEL 71: 3,4-Dihydro-5-(2-formamidoethyl)-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
  • BEISPIEL 72: 3,4-Dihydro-5-(2-pentanamidoethyl)-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
  • BEISPIEL 73: 3,4-Dihydro-5-[2-(iodacetamido)-ethyl]-2H-1-naphtho[2,1-b]- pyran
  • BEISPIEL 74: 3,4-Dihydro-5-[2-(cyclopropancarboxamido)-ethyl]-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
  • BEISPIEL 75: 3,4-Dihydro-5-[2-(cyclobutancarboxamido)-ethyl]-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
  • BEISPIEL 76: 3,4-Dihydro-5-[2-(cyclopentancarboxamido)-ethyl]-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
  • BEISPIEL 77: 3,4-Dihydro-5-[2-(cyclohexancarboxamido)-ethyl]-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
  • BEISPIEL 78: 3,4-Dihydro-5-[2-(prop-1-enyl-carboxamido)-ethyl)-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
  • BEISPIEL 79: N-[2-(2,3-Dihydro-3-oxo-1-naphtho[2,1-b]furan-4-yl)-ethyl]-N'- methylharnstoff
  • BEISPIEL 80: N-[2-(2,3-Dihydro-3-oxo-1-naphtho[2,1-b]furan-4-yl)-ethyl]-N'- ethylharnstoff
  • BEISPIEL 81: N-[2-(2,3-Dihydro-3-oxo-1-naphtho[2,1-b]furan-4-yl)-ethyl]-Nn-propylharnstoff
  • BEISPIEL 82: N-[2-(2,3-Dihydro-3-oxo-1-naphtho[2,1-b]furan-4-yl)-ethyl]-N'- cyclopropylharnstoff
  • BEISPIEL 83: N-[2-(2,3-Dihydro-3-oxo-1-naphtho[2,1-b]furan-4-yl)-ethyl]-N'- n-propylthioharnstoff
  • BEISPIEL 84: N-(2-(2,3-Dihydro-3-oxo-1-naphtho[2,1-b]furan-4-yl)-ethyl)-N'- cyclogropylthioharnstoff
  • BEISPIEL 85: N-[2-(2,3-Dihydro-3-hydroxy-1-naghtho[2,1-b]furan-4-yl)- ethyl]-N'-methylharnstoff
  • BEISPIEL 86: N-[2-(2,3-Dihydro-3-hydroxy-1-naphtho[2,1-b]furan-4-yl)- ethyl]-N'-ethylharnstoff
  • BEISPIEL 87: N-[2-(2,3-Dihydro-3-hydroxy-1-naphtho[2,1-b]furan-4-yl)- ethyl]-N'-propylharnstoff
  • BEISPIEL 88: N-[2-(2,3-Dihydro-3-hydroxy-1-naphtho[2,1-b]furan-4-yl)- ethyl]-N'-cyclopropylharnstoff
  • BEISPIEL 89: N-[2-(2,3-Dihydro-3-hydroxy-1-naphtho[2,1-b]furan-4-yl)- ethyl]-N'-propylthioharnstoff
  • BEISPIEL 90: N-[2-(2,3-Dihydro-3-hydroxy-1-naphtho[2,1-b]furan-4-yl)- ethyl]-N'-cyclopropylthioharnstoff
  • BEISPIEL 91: N-[2-(1-Naphtho[2,1-b]furan-4-yl)-ethyl]-N'-methylharnstoff
  • BEISPIEL 92: N-[2-(1-Naphtho[2,1-b]furan-4-yl)-ethyl]-N'-ethylharnstoff
  • BEISPIEL 93: N-{2-(1-Naphtho[2,1-b]furan-4-yl)-ethyl]-N'-propylharnstoff
  • BEISPIEL 94: N-[2-(1-Naphtho[2,1-b]furan-4-yl)-ethyl]-N'-cyclopropylharnstoff
  • BEISPIEL 95: N-[2-(1-Naphtho[2,1-b]furan-4-yl)-ethyl]-N-propylthioharnstoff
  • BEISPIEL 96: N-[2-(1-Naphtho[2,1-b]furan-4-yl)-ethyl]-N'-cyclopropylthioharnstoff
  • BEISPIEL 97: N-[2-(2H-1-Naphtho[2,1-b]pyran-5-yl)-ethyl]-N'-methylharnstoff
  • BEISPIEL 98: N-[2-(2H-1-Naphtho[2,1-b]pyran-5-yl)-ethyl]-N'-ethylharnstoff
  • BEISPIEL 99: N-[2-(2H-1-Naphtho[2,1-b]pyran-5-yl)-ethyl]-N'-n-propylharnstoff
  • BEISPIEL 100: N-(2H-1-Naphtho[2,1-b]pyran-5-yl)-ethyl]-N'-cyclopropylharnstoff
  • BEISPIEL 101: N-{2-(2H-1-Naphtho[2,1-b]pyran-5-yl)-ethyl]-N'-propylthioharnstoff
  • BEISPIEL 102: N-[2-(2H-1-Naphtho[2,1-b]pyran-5-yl)-ethyl]-N'-cyclopropylthioharnstoff
  • BEISPIEL 103: N-[2-(3,4,5,6,7,8-Hexahydro-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran-5-yl)- ethyl]-N'-methylharnstoff
  • BEISPIEL 104: N-[2-(2H-3,4,5,6,7,8-Hexahydro-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran-5- yl)-ethyl]-N'-ethylharnstoff
  • BEISPIEL 105: N-[2-(3,4,5,6,7,8-Hexahydro-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran-5-yl)- ethyl]-N'-propylharnstoff
  • BEISPIEL 106: N-[2-(3,4,5,6,7,8-Hexahydro-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran-5-yl)- ethyll-N'-cyclopropylharnstoff
  • BEISPIEL 107: N-[2-(3,4,5,6,7,8-Hexahydro-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran-5-yl)- ethyl]-N'-propylthioharnstoff
  • BEISPIEL 108: N-[2-(3,4,5,6,7,8-Hexahydro-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran-5-yl)- ethyl]-N'-cyclopropylthioharnstoff
  • BEISPIEL 109: N-[2-(3,4-Dihydro-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran-5-yl)-ethyl]-N'- methylharnstoff
  • BEISPIEL 110: N-[2-(3,4-Dihydro-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran-5-yl)-ethyl]-N'- ethylharnstoff
  • BEISPIEL 111: N-[2-(3,4-Dihydro-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran-5-yl)-ethyl]-N'- propylharnstoff
  • BEISPIEL 112: N-[2-(3,4-Dihydro-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran-5-yl)-ethyl]-N'- cyclopropylharnstoff
  • BEISPIEL 113: N-[2-(3,4-Dihydro-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran-5-yl)-ethyl]-N'- propylthioharnstoff
  • BEISPIEL 114: N-[2-(3,4-Dihydro-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran-5-yl)-ethyl]-N'- cyclopropylthioharnstoff BEISPIEL 115: N-[2-(7H-8,9-Dihydropyrano[3,2-e]indolyl]-ethyl]-acetamid
  • Unterzieht man die Verbindung des Herstellungsbeispiels 39 einer Acylierungsre-. aktion mit Acetlychlorid, so erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIELE 116 bis 118:
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 115, jedoch unter Verwendung des geeigneten Acylchlorids, erhält man die Verbindungen der folgenden Beispiele.
  • BEISPIEL 116: N-[2-(7H-8,9-Dihydropyrano[3,2-e]indolyl)-ethyl]-propionamid
  • BEISPIEL 117: N-[2-(7H-8,9-Dihydropyrano[3,2-e]indolyl)-ethyl]-cyclopropancarboxamid
  • BEISPIEL 118: N-[2-(7H-8,9-Dihydropyrano[3,2-e]indolyl)-ethyl]-cyclobutylcarboxamid BEISPIEL 119: 2,3-Dihydro-2-methyl-4-(2-acetamidoethyl)-1-naphtho[2,1-b]- furan
    • Reaktionsteilnehmer:
  • N-[2-(8-Allyl-7-hydroxy-naphth-1-yl)-ethyl]- acetamid (Herstellungsbeispiel 40): 3,7 mMol (1 g)
  • Trifluoressigsäure (99%, d = 1,48): 32 mMol (2,33 cm³)
    • Verfahrensweise:
  • Man löst in einem 50 cm³-Kolben die Verbindung des Herstellungsbeispiels 40 in Trifluoressigsäure und erhitzt die Mischung während 8 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man läßt abkühlen, dampft das Medium zur Trockne ein, nimmt mit Wasser auf und extrahiert mit Ethylacetat (3 · 10 cm³). Man wäscht die organische Phase mit 2 · 2 cm³ einer wäßrigen 10%-igen Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser. Man trocknet die organische Phase über MgSO&sub4; und engt sie zur Trockne ein. Man reinigt über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Aceton/Toluol/Cyclohexan-Mischung als Elutionsmittel.
    • Eigenschaften:
  • Molekülmasse: 269,34 für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;NO&sub2;
  • Aussehen: weißlicher Feststoff
  • Schmelzpunkt: 136ºC
  • Rf: 0,32 Elutionsmittel: Aceton/Toluol/Cyclohexan (4/4/2)
  • Ausbeute: 73%
  • Umkristallisationslösungsmittel: Toluol/Cyclohexan (1/3) Infrarotspektrum: NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, δ) 300 MHz:
    • BEISPIEL 120: 141- [2-(2,3-Dihydro-2-methyl-1-naphtho[2,1-b]furan-4-yl)-ethyl]- N'-methylharnstoff
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 119, jedoch unter Verwendung der Verbindung des Herstellungsbeispiels 41 als Ausgangsprodukt, erhält man die Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: 165-169ºC BEISPIELE 121 bis 130 BEISPIEL 121: N-[2-(7H-8,9-Dihydro-thieno[3,2-f]benzopyran-1-yl)-ethyl]- acetamid
  • BEISPIEL 122: N-[2-(7H-8,9-Dihydro-thieno[3,2-f]benzopyran-9-yl)-ethyl]- propionamid
  • BEISPIEL 123: N-[2-(7H-8,9-Dihydro-thieno[3,2-f]benzopyran-9-yl)-ethyl]- cyclopropylcarboxamid
  • BEISPIEL 124: N-[2-(7H-8,9-Dihydro-thieno[3,2-f]benzopyran-9-yl)-ethyl]- cyclobutylcarboxamid
  • BEISPIEL 125: N-[2-(7H-8,9-Dihydro-thieno[3,2-f]benzopyran-9-yl)-ethyl]- trifluoracetamid BEISPIEL 126: N-[2-(7H-8,9-Dihydro-furo[3,2-fibenzopyran-1-yl)-ethyl]-acetamid
  • BEISPIEL 127: N-[2-(7H-8,9-Dihydro-furo[3,2-f[benzopyran-1-yl)-ethyl]-cyclopropylcarbonamid
  • BEISPIEL 128: N-[2-(7H-8,9-Dihydro-furo[3,2-f]benzopyran-1-yl)-ethyl]-cyclopropylcarboxamid
  • BEISPIEL 129: N-[2-(7H-8,9-Dihydro-furo[3,2-f]benzopyran-1-yl)-ethyl]-cyclobutylcarboxamid
  • BEISPIEL 130: N-[2-(7H-8,9-Dihydro-furo[3,2-f]benzopyran-1-yl)-ethyl]-trifluoracetamid
    • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG BEISPIEL A: Untersuchung der akuten Toxizität
  • Die akute Toxizität wurde nach der oralen Verabreichung an Gruppen von 8 Mäusen (26 ± 2 Gramm) bestimmt. Die Tiere wurden in regelmäßigen Intervallen im Verlaufe des ersten Tages und täglich während der der Behandlung folgenden zwei Wochen beobachtet. Dann wurde die DL&sub5;&sub0; bestimmt, die bei 50% der Tiere zum Tode führt.
  • Die DL&sub5;&sub0; der untersuchten Produkte liegt oberhalb 1000 mg/kg, was für die untersuchten Verbindungen eine geringe Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen verdeutlicht.
    • BEISPIEL B: Untersuchung der Bindung an die Rezeptoren des Melatonins B1) Untersuchung an Zellen der Pars tuberalis von Schafen
  • Die Untersuchung der Bindung der erfindungsgemäßen Verbindungen an die Rezeptoren des Melatonins wurde mit Hilfe klassischer Methoden an Zellen der Pars tuberalis von Schafen durchgeführt. Die Pars tuberalis der Adenohypophyse ist bei den Säugern in der Tat durch eine hohe Dichte an Rezeptoren des Melatonins gekennzeichnet (Journal of Neuroendocrinology, 1 (1989), S. 1-4).
    • METHODE
  • 1) Man präpariert die Membranen der Pars tuberalis von Schafen und verwendet sie als Zielgewebe bei Sättigungsuntersuchungen, bei denen die Fähigkeit und die Affinität der Verbindung für 2-¹²&sup5;I-Iodmelatonin bestimmt wird.
  • 2) Man verwendet die Membranen der Pars tuberalis von Schafen als Zielgewebe bei verschiedenen zu untersuchenden Verbindungen bei kompetitiven Bindungsuntersuchungen im Vergleich zu 2-Iodmelatonin.
  • Jede Untersuchung wurde für jede Verbindung dreifach und in unterschiedlichen Konzentrationsbereichen durchgeführt.
  • Die Ergebnisse ermöglichen nach der statistischen Behandlung die Bestimmung der Bindungsaffinitäten der untersuchten Verbindungen.
    • ERGEBNISSE
  • Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sehr starke Affinität besitzen für die Rezeptoren des Melatonins. Insbesondere zeigt die Verbindung des Beispiels 119 eine extrem starke Affinität für die Melatonin- Rezeptoren mit einem IC&sub5;&sub0;-Wert von 6,9·10&supmin;¹&sup5; M.
    • B2) Untersuchung an den Membranen von Gehirnzellen des Huhns (Gallus domesticus)
  • [0083] Die verwendeten Tiere sind Hühner (Gallus domesticus) mit einem Alter von 12 Tagen. Sie werden zwischen 13 und 17 Stunden am Tag ihrer Ankunft getötet. Die Gehirne werden schnell entnommen und bei -200ºC eingefroren und dann bei -80ºC aufbewahrt. Die Membranen werden nach der von Yuan und Pang beschriebenen Methode (Journal of Endocrinology 128 (19991), Seiten 475-482) präpariert. Man inkubiert 2-[¹²&sup5;I]-Melatinin in Gegenwart der Membranen in einer auf einen pH-Wert von 7,4 gepufferten Lösung während 60 Minuten bei 25ºC. Nach Ablauf dieser Zeitdauer filtriert man die Membransuspension (Whatman GF/C). Man bestimmt die auf dem Filter zurückgehaltene Radioaktivität mit Hilfe eines Flüssigszintillationszählers (Beckman® LS 6000).
  • Die verwendeten Produkte sind die folgenden:
  • - 2[¹²&sup5;I]-Melatonin
  • - Melatonin
  • - erfindungsgemäße Verbindungen.
  • Bei einer ersten Übersichtsuntersuchung werden die Moleküle in zwei Konzentrationen (10&supmin;&sup7; und 10&supmin;&sup5; M) untersucht. Jedes Ergebnis ist der Mittelwert von drei unabhängigen Messungen. Die nach den Ergebnissen der ersten Übersichtsuntersuchung ermittelten aktiven Moleküle sind Gegenstand einer quantitativen Bestimmung ihrer Wirksamkeit (IC&sub5;&sub0;). Sie werden in 10 verschiedenen Konzentrationen eingesetzt.
  • Die in dieser Weise ermittelten ICSp-Werte der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen, die den Affinitätswerten entsprechen, zeigen, daß die Bindung der untersuchten Verbindungen sehr stark ist.
    • BEISPIEL C: Vierplatten-Test
  • Man verabreicht die erfindungsgemäßen Produkte über die Speiseröhre an Gruppen von zehn Mäusen. Eine Gruppe wird nur mit Gummisirup behandelt. 30 Minuten nach der Verabreichung der zu untersuchenden Produkte werden die Tiere in Käfige eingebracht, deren Boden vier Metallplatten aufweist. Jedesmal, wenn ein Tier von einer Platte zur anderen wechselt, erfährt es einen leichten elektrischen Schlag (0,35 mA). Man zeichnet die Zahl der Übergänge während einer Minute auf. Nach der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen erhöht sich die Zahl der Wechselvorgänge in signifikanter Weise, was auf die anxiolytische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen hinweist.
    • BEISPIEL D: Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf den 24- Stunden-Rhythmus der lokomotorischen Wirkung von Ratten
  • Die Beteiligung des Melatonins bei der Anpassung der Mehrzahl der pyshiologischen, biochemischen und verhaltensmäßigen 24-Stunden-Rhythmen durch Tag/Nacht-Änderung ermöglicht ein pharmakologisches Modell zur Untersuchung von melatoninergischen Liganden.
  • Man untersucht die Wirkungen der Moleküle an einer Vielzahl von Parametern, insbesondere an den 24-Stunden-Rhythmen der lokomotorischen Wirkung, welche einen geeigneten Marker für die Aktivität auf die endogene 24- Stunden-Uhr darstellt.
  • Bei dieser Untersuchung bewertet man die Wirkung solcher Moleküle bei einem besonderen experimentellen Modell, d. h. an Ratten, die man temporär isoliert (permanente Dunkelheit).
    • METHODE
  • Man unterwirft männliche Long Evans-Ratten mit einem Alter von einem Monat am Tag ihrer Ankunft im Laboratorium einem Zyklus von 12 Stunden Helligkeit bei 24 Stunden (LD 12 : 12).
  • Nach einer Anpassungszeit von 2 bis 3 Wochen bringt man sie in Käfige ein, die mit einem Rad ausgerüstet sind, welches mit einem Aufzeichnungssystem verbunden ist, um die Phasen der lokomotorischen Aktivität nachzuweisen und in dieser Weise die Nacht-Tag-bezüglichen Rhythmen (LD) und die 24-Stunden-Rhythmen (DD) zu überwachen.
  • Nachdem die aufgezeichneten Rhythmen eine stabile Anpassung an den Lichtzyklus LD 12 : 12 verdeutlichen, bringt man die Ratten in permanente Dunkelheit ein (DD).
  • Zwei bis drei Wochen später, nachdem sich das freie Verhalten eingestellt hat (ein Rhythmus, der die innere Uhr widerspiegelt), behandelt man die Tiere durch eine tägliche Verabreichung der zu untersuchenden Moleküle.
  • Die Untersuchungen erfolgen durch visuelle Beobachtung der Aktivitätsrhythmen:
  • - Anpassung der Aktivitätsrhythmen an den Lichtrhythmus,
  • - Verschwinden der Anpassung an die Rhythmen in vollständiger Dunkelheit,
  • - Anpassung durch tägliche Verabreichung des Moleküls; vorübergehende oder dauerhafte Wirkung.
  • Mit Hilfe eines Rechners wird es möglich:
  • - die Dauer und die Intensität der Wirkung, die Periode des Rhythmus bei den Tieren bei freiem Verhalten und während der Behandlung zu messen,
  • - gegebenenfalls durch spektrale Analyse die Existenz einer 24-Stunden- und einer Nicht-24-Stunden-Komponente (beispielsweise einer Mehrfachtag-Komponente) nachzuweisen.
    • ERGEBNISSE
  • Es zeigt sich deutlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in starkem Maße über das melatoninergische System auf den 24-Stunden-Rhythmus einwirken.
    • BEISPIEL E: Antiarrhythmische Wirkung METHODE (J. W. LAWSON et al., J. Pharmacol. Expert. Therap. 160 (1968), 22-31)
  • Man verabreicht die Substanz auf intraperitonealem Wege an eine Gruppe von 3 Mäusen 30 Minuten bevor man sie mit Chloroform betäubt. Anschließend beobachtet man die Tiere während 15 Minuten. Die Abwesenheit der Aufzeichnung von Arrhythmien und von Herzfrequenzen oberhalb von 200 Schlägen/Minute (Kontrolle: 400-480 Schläge/Minute) bei mindestens zwei Tieren weist auf einen signifikanten Schutz hin.
    • BEISPIEL F: Wirkung gegen die Blutplättchenaggregation METHODE
  • (V. Bertele et al., Science, 220 (1983), 517-519 Ibid, Eur. J. Pharmacol. 85 (1982), 331-333)
  • Man untersucht die erfindungsgemäßen Verbindungen (100 ug/ml) bezüglich ihrer Fähigkeit, die durch Natriumarachidonat (50,ug/ml) in dem an Blutplättchen angereicherten Kaninchenplasma induzierte irreversible Blutplättchenaggregation zu inhibieren.
  • Eine Inhibierung der maximale Aggregation um 50% zeigt auf eine signifikante Wirkung für die erfindungsgemäßen Verbindungen hin.
  • Dieser in vitro-Test zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gute Kandidaten sind für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere von Thrombosen.
    • BEISPIEL G: Verlängerung der Blutungszeit METHODE
  • (E. Djana et al., Thrombosis Research, 15 (1979), 191-197 K. D. Butler et al., Thromb. Haemostasis 47 (1982), 46-49)
  • Man verabreicht die zu untersuchenden Verbindungen auf oralem Wege (100 mg/kg) an eine Gruppe von 5 Mäusen 1 Stunde bevor man eine standardisierte Sektion eines jeden Schwanzendes (0,5 mm) durchführt.
  • Die Tiere werden sofort vertikal aufgehängt und ihre Schwänze werden 2 cm in ein Reagenzglas eingeführt, welches eine bei 37ºC gehaltene isotonische Salzlösung enthält.
  • Dann bestimmt man die Zeitdauer, bis das Bluten während 15 Sekunden aufhört.
  • Eine Verlängerung der Blutungszeit um mehr als 50% im Vergleich zu einer Kontrollgruppe wird als signifikant für die erfindungsgemäßen Verbindungen angesehen.
  • Dieser in vlvo-Test bestätigt das Interesse der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von kardiovaskulären pathologischen Zuständen, da die erfindungsgemäßen Verbindungen die Blutungszeit verlängern.
    • BEISPIEL H: Test der hypobaren Hypoxie METHODE
  • (B. Gotti und H. Depoortere, Circ. Cerebrale, Congres des Circulation Cerebrale, Toulouse (1979), 105-107)
  • Man verabreicht die zu untersuchenden Verbindungen auf intraperitonealem Wege (100 mg/kg) an eine Gruppe von 3 Mäusen 30 Minuten bevor man sie in eine Kammer mit einem hypobaren Druck von 20 cmHg einbringt.
  • Die Verlängerung der Überlebensdauer im Vergleich zu einer Gruppe von Kontrolltieren, die nur mit dem Trägermaterial behandelt worden sind, um 100% in Abwesenheit einer Depressionswirkung auf das Zentralnervensystem verdeutlicht die gehirnschützende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
    • BEISPIEL I: Pharmazeutische Zubereitung: Tabletten Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Gehalt von 5 mg 5-(2-Acetamidoethyl)-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran
  • 5-(2-Acetamidoethyl)-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran 5 g
  • Weizenstärke 20 g
  • Maisstärke 20 g
  • Lactose 30 g
  • Magnesiumstearat 2 g
  • Siliciumdioxid 1 g
  • Hydroxypropylcellulose 2 g

Claims (10)

1. Verbindungen der Formel (I):
in der:
- R¹ (C&sub1;-C4)-Alkylenkette darstellt, die nicht substituiert oder durch einen Rest ausgewählt aus Alkyl, Hydroxy, Alkoxycarbonyl und Carboxyl substituiert ist;
- R² ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet;
- R³:
- entweder eine Gruppe der Formel R³¹
in der n Null oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 und R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkinylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Dicycloalkylalkylgruppe; und X' ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellen;
- oder eine Gruppe der Formel R³²:
in der X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom, m Null oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 und
R&sup6; eine Gruppe ausgewählt aus den für R&sup5; angegebenen Gruppen darstellen, bedeutet;
- A eine Kette der. Formel -O A¹- darstellt, worin A¹ eine Kette ausgewählt aus ((C&sub2;-C&sub5;)-Alkylen, (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenylen und (C&sub2;-C&sub5;)-Alkinylen darstellt, worin A¹ unsubstituiert ist oder durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Hydroxy und Oxo substituiert ist,
- Y mit dem Benzokern, an den es gebunden ist, eine Gruppe Y¹ bildet, welche aus Naphthalin, teilweise hydriertem Naphthaltin, Benzofuran, teilweise hydriertem Benzofuran, Benzothiophen, teilweise hydriertem Benzothiophen und Indol ausgewählt ist;
wobei es sich versteht, daß:
- der Ausdruck "substituiert", wie er für die Begriffe "Alkyl", "Alkenyl" und "Alkinyl" benutzt wird, bedeutet, daß diese Gruppen durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Halogen, Alkyl und Alkoxy substituiert sind,
- der Ausdruck "substituiert", wie er für den Begriff "Cycloalkyl" oder "Dicycloalkylalkyl" benutzt wird, bedeutet, daß diese Gruppen durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Hydroxy und die Oxogruppe substituiert sind,
- die Begriffe "Alkyl" und "Alkoxy" für Reste stehen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfassen,
- die Begriffe "Alkenyl" und "Alkinyl" für ungesättigte Reste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen und
- der Begriff "Cycloalkyl" für eine gesättigtge oder ungesättigte Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base.
2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2,3-Dihydro-3-hydroxy-4-(2-acetamidoethyl)-1-naphtho[2,1-b]furan.
3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2,3-Dihydro-2-mehyl-4-(2-acetamidoethyl)-1-naphtho[2,1-b]furan.
4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3,4-Dihydro-5-(2-acetamidoe- thyl)-2H-1-naphtho[2,1-b]pyran.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II):
1 in der R¹, R², R³, A¹ und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Z¹ eine reaktive Gruppe, wie eine Carboxylgruppe, eine Estergruppe, eine Säurechloridgruppe, eine Allylgruppe oder eine Alkingruppe darstellt, cyclisiert
zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel (I)
in der in der R¹, R², R³ und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, welche Verbindungen der Formel (I) gewünschtenfalls
- mit Hilfe einer oder mehrerer Reinigungsmethoden ausgewählt aus Kristallisation, Chromatographie über Kieselgel, Extraktion, Filtration und Überführung über Aktivkohle oder ein Harz gereinigt werden können,
- gegebenenfalls in ihre eventuellen Enantiomeren oder Diastereoisomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung getrennt werden können,
- oder mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in die Salze überführt werden können.
6. Verbindungen der Formel (II):
in der R¹, R², R³ und A¹ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Z¹ eine reaktive Gruppe darstellt,
als Zwischenprodukte für die Synthese gemäß Anspruch 5.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I/d), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der Y, R¹, R² und R³ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und A&sup5; eine (C&sub2;-C&sub5;)-Alkylenkette darstellt, die nicht substituiert oder durch einen (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest substituiert ist,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (VI):
in der Y, R¹, R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und A&sup6; einen (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenylrest darstellt, der nicht substituiert oder durch einen in der (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest substituiert ist, einer Cyclisierungsreaktion unterwirft, wobei man die Verbindungen der Formel (I/d) gewünschtenfalls
- mit Hilfe einer oder mehrerer Reinigungsmethoden ausgewählt aus Kristallisation, Chromatographie über Kieselgel, Extraktion, Filtration und Überführung über Aktivkohle oder ein Harz reinigen kann,
- gegebenenfalls in ihre eventuellen Enantiomeren oder Diastereoisomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung trennen kann,
- oder mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in ihre Salze überführen kann.
8. Verbindungen der Formel (VI):
in der R¹, R², R³ und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und A&sup6; einen (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenylrest darstellt, der nicht substituiert oder durch einen (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest substituiert ist, als Zwischenprodukte für die Synthese nach Anspruch 7.
9. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend die Produkte der Formel (I) nach Anspruch 1 oder gegebenenfalls eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien.
10. Zubereitungen nach Anspruch 9 zur Behandlung von Störungen des melatoninergischen Systems.
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