CN1263095A - 新三环酰胺化合物,其制法和含它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

式(Ⅰ)化合物,其作为药物用于治疗褪黑激素体系的疾病,其中A,Y,R1,R2和R3定义同说明书所述。

Description

新三环酰胺化合物， 其制法和含 它们的药物组合物
本发明涉及新的三环酰胺化合物，它们的制备方法和含有它们的药物组合物。
近十年来的许多研究论证了褪黑激素(5-甲氧基-N-乙酰基色胺)在控制24小时节律和内分泌功能方面的基本作用，褪黑激素已被鉴定并被找出。
除了它们在治疗24小时节律失调(J.Neurosurg.，1985，63，pp 321-341)和睡眠障碍(Psychopharmacology，1990，100，pp 222-226)方面的有益效果外，褪黑激素体系的配位体对于中枢神经系统有极好的药理学性能，特别是抗焦虑和抑制神经的性能(Neuropharmacocogy of Pineal Secretions，1990，8(3-4)，pp 264-272)和止痛性能(Pharmacopsychiat.，1987，20，pp 222-223)，以及治疗帕金森病(J.Neurousurg.，1985，63，pp 321-341)和早老性痴呆(Brain Research，1990，528，pp 170-174)。这些化合物同样显示了某些抗癌活性(Melatonin-ClinicalPerspectives，Oxford University Press，1988，page 164-165)，排卵活性(Science 1987，227，pp 714-720)和抗糖尿病活性(ClinicalEndocrinology，1986，24，pp 359-364)。
因此，能够作用于褪黑激素体系的化合物是临床上治疗上述疾病所使用的极好的药物。
申请人的公司业已发现了具有新颖结构的新的三环酰胺化合物，它们对于褪黑激素受体显示了极高的亲合性，并且显示了体内和体外重要的药理学和治疗学优点。
更具体地说，本发明涉及式(I)化合物，它们的对映体及非对映体以及和药物上可接受的碱形成的它们的加成盐：
Figure A9912615800081
其中：
R1是(C1-C4)亚烷基，它是未取代的或可被选自烷基，羟基，烷氧羰基和羧基取代；
R2是氢原子或烷基；
R3是：
式R31的基团：
Figure A9912615800082
其中n代表0或1-3的整数，并且R5代表氢原子，未取代的或取代的烷基，未取代的或取代的链烯基，未取代的或取代的炔基，未取代的或取代的环烷基，或未取代的或取代的二环烷基烷基；以及X′代表氧或硫原子；或
式R32的基团：
其中X是氧原子或硫原子，
m代表0或1-3的整数，以及
R6是选自和R5同样含义的基团；
A是式-O-A1-的链，其中的A1选自(C2-C5)亚烷基，(C2-C5)亚烯基链，(C2-C5)亚炔基链，A1是未取代的或可被一个或多个选自烷基，烷氧基，羟基和氧代基取代，
Y和它连接的苯环一起形成选自萘，部分氢化萘，苯并呋喃，部分氢化苯并呋喃，苯并噻吩，部分氢化苯并噻吩及吲哚的Y1基团；应该理解为：
涉及术语“烷基”，“链烯基”和“炔基”的“取代的”一词是指被一个或多个选自卤素，烷基和烷氧基取代的上述基团，
涉及术语“环烷基”或“二环烷基烷基”的“取代的”一词是指被一个或多个选自烷基，烷氧基，羟基和氧代基取代的上述基团，
术语“烷基”和“烷氧基”是指含1-6个碳原子的基团，术语“链烯基”和“炔基”是指不饱和的含2-6个碳原子的基团，术语“环烷基”是指饱和的或不饱和的含3-8个碳原子的基团，本发明特别涉及：
式(I)化合物，其中R1是亚乙基链，
式(I)化合物，其中R2是氢原子，
式(I)化合物，其中R3是式R31基团，
式(I)化合物，其中R5是烷基，
式(I)化合物，其中R5是环烷基，
式(I)化合物，其中R3是R32基团，
式(I)化合物，其中R6是烷基，
式(I)化合物，其中R6是环烷基，
式(I)化合物，其中X′是氧原子，
式(I)化合物，其中X′是硫原子；
式(I)化合物，其中X是氧原子，
式(I)化合物，其中X是硫原子，
式(I)化合物，其中A1是亚乙基链，
式(I)化合物，其中A1是三亚甲基链，
式(I)化合物，其中A1是四亚甲基链，
式(I)化合物，其中A1是亚乙烯基链，
式(I)化合物，其中A1是亚丙烯基链，
式(I)化合物，其中Y和其连接的苯环一起形成萘基，
式(I)化合物，其中Y和其连接的苯环一起形成四氢萘基，
式(I)化合物，其中Y和其连接的苯环一起形成吲哚。本发明更特别涉及：
式(I1)化合物
Figure A9912615800111
其中A，R1，R2和R3同式(I)中的定义，以及式(I2)化合物其中A，R1，R2和R3同式(I)中的定义。例如，本发明涉及式(I3)化合物：
Figure A9912615800113
其中A，，R2和R3同式(I)中的定义，以及式(I4)化合物
其中A，R2和R3同式(I)中的定义。
作为实例并以非限定的方式，在和本发明的化合物形成加成盐，所使用的药物上可接受的碱中可提出钠，钾，钙或铵的氢氧化物，碱金属或碱土金属的碳酸盐以及有机碱，如三乙胺，苄胺，二乙醇胺，叔丁基胺，二环己基胺，精氨酸。
式(I)中的烷基特别是选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基或己基。
式(I)中的烷氧基选自甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基。
式(I)中的卤素选自溴，氯，氟和碘。
式(I)中的环烷基选自环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。
式(I)中的亚烷基选自亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，该方法为将式(II)化合物
Figure A9912615800121
其中，R1，R2，R3，A1和Y同式(I)中的定义，以及Z1代表反应官能团，进行环化以便得到相应的式(I)化合物，
其中，R1，R2，R3，和Y同述定义，以及A同式(I)中的定义，以及
如果需要的话，将式(I)化合物
用一种或几种选自重结晶，硅胶色谱法，萃取法，过滤和通过活性炭或树脂的方法提纯，
如果适当的话，以纯的或混合物的形式分离为它们的可能的对映体或非对映体，或
或用药物上可接受的碱进行盐化。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，该方法为将式(III)化合物其中，A，R1，R2和Y同式(I)中的定义，进行下述反应：a)和式(IV)的酰氯反应
Figure A9912615800133
其中，n和R5同式(I)中的定义，或和相应的酸酐(双-或混合-)或甲酸反应，或b)和式(V)的异氰酸酯反应X＝C＝N-(CH2)m-R6                      (V)其中，X，m和R6同式(I)中的定义，以便分别得到：a)式(I/b1)的化合物
Figure A9912615800141
其中，A，Y，R1，R2，R5和n定义如上，或b)式(I/b2)的化合物
Figure A9912615800142
其中，A，Y，R1，R2，R6，X和m定义如上，如果需要的话，将式(I/b1)和式(I/b2)化合物
用一种或几种选自重结晶，硅胶色谱法，萃取法，过滤和通过活性炭或树脂的方法提纯，
如果适当的话，以纯的或混合物的形式分离为它们的可能的对映体或非对映体，或
用药物上可接受的碱进行盐化。
其中R31为-CS-(CH2)n-R5基团的式(I)化合物也能从R31为-CO-(CH2)n-R5基团的相应的式(I)化合物得到，即将后者和硫化试剂，例如Lawesson′s试剂反应。
本发明还涉及制备式(I/c1)化合物的方法，其中R1，R2，R3和Y同式(I)中的定义，以及A3代表被羟基取代的(C2-C5)亚烷基链或(C2-C5)亚烷基链，该方法为进行式(I/c0)化合物的控制反应：其中R1，R2，R3和Y定义如上，以及A2代表被氧代基取代的(C2-C5)亚烷基链，如果需要的话，可将式(I/c1)化合物
用一种或几种选自重结晶，硅胶色谱法，萃取法，过滤和通过活性炭或树脂的方法提纯，
如果适当的话，以纯的或混合物的形式分离为它们的可能的对映体或非对映体，或
用药物上可接受的碱进行盐化。
本发明还涉及式(I/d)化合物，即式(I)化合物的特殊情况的制备方法，
Figure A9912615800161
其中Y，R1，R2，和R3同式(I)中的定义，以及A5代表未被取代的或被(C1-C6)烷基取代的(C2-C5)亚烷基链，该方法为将式(VI)化合物进行环化反应：其中Y，R1，R2，和R3定义同上，以及A6代表未被取代的或被(C1-C6)烷基取代的(C2-C5)烯基，如果需要的话，可将式(I/d)化合物
用一种或几种选自重结晶，硅胶色谱法，萃取法，过滤和通过活性炭或树脂的方法提纯，
如果适当的话，以纯的或混合物的形式分离为它们的可能的对映体或非对映体，或
用药物上可接受的碱进行盐化。
本发明还涉及式(VI)化合物，其中R1，R2，和R3和Y同式(I)中的定义，以及A6代表未被取代的或被(C1-C6)烷基取代的(C2-C5)链烯基，该化合物是用作合成中间体。
对于上述的式(II)化合物，本领域的技术人员可通过使式(II/a)化合物
Figure A9912615800172
其中R1，R2，和R3和Y同式(I)中的定义，和式(II/b)化合物反应得到
               Z2-A1-Z3             (II/b)其中A1同于式(I)中的定义，Z2代表可有可无的保护反应功能基，Z3是离去基，例如卤素或甲苯磺酰基，例如Z2是羟基或羧基官能基，双键或三键。
本发明还涉及式(II)化合物，
Figure A9912615800181
其中R1，R2，和R3和A1同于式(I)中的定义，Z1是反应官能基，该化合物是用作合成中间体。
上述方法所用原料或是可买到的，或是本领域公知的，或是本领域的技术人员按照文献上公知的方法很容易得到的。对于通式(II)化合物，可参考专利EP447,285及专利申请EP530,087。
式(I)化合物具有临床上极有利的药理学性质。
本发明的化合物和含有它们的药物组合物可用于治疗褪黑激素体系的疾病。
本发明化合物的药理学研究事实上已经表明，它们是无毒的，它们对于褪黑激素受体有极高的选择亲和性，并且对于中枢神经系统有足够的活性，特别是对于睡眠障碍的治疗性质，抗焦虑，抑制神经和止痛性质和微循环方面的性质已被注意，这使本发明的产品有可能用于治疗紧张，睡眠障碍，焦虑，季节性压抑，心血管疾病，失眠，航行时差引起的疲劳，精神分裂症，恐慌，忧郁，饮食障碍，肥胖，失眠，患精神病的障碍，癫痫，帕金森病，早老性痴呆，与正常的或病理学的年龄有关的各种疾病，偏头疼，记忆损伤，早老性痴呆(Aizheimer′s病)以及大脑循环疾病。在其他活跃领域中，看来本发明的产品有排卵-抑制和免疫调节性能，并且它们能用于治疗癌症。
本化合物优选用于治疗季节性压抑，睡眠障碍，心血管疾病，失眠，由于航行时差引起的疲劳，饮食障碍和肥胖。
例如，本化合物将用于治疗季节性压抑，睡眠障碍。
本发明的另一个主题是含有式(I)产品，或如果适当的话，含有一个它们和药物上可接受的碱的加成盐以及药物上可接受的赋形剂的药物组合物。
更要特别提到的是，本发明的药物组合物适于口服，非肠道，鼻腔，经—或透过皮肤，直肠，经舌，眼，或经呼吸给药，特别是以特定的剂型如糖衣片剂，舌下片剂，分包散剂，药包，明胶囊，舌淀剂(glossettes)，锭剂，栓剂，乳膏，软膏剂，皮肤胶片，饮用的或注射用的药瓶给药。
剂量依患者的年龄和体重，给药方式及医嘱或可能有关的处置方法而变化，变化范围是每24小时0.1mg-1g之间，分1次或2次给药，特别是1-100mg，例如1-10mg。
下述实施例用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明。制备例1：N-{2-〔-7(羧甲氧基)萘-1-基〕乙基}乙酰胺步骤A：N-{2-〔7-(乙氧羰基甲氧基)萘-1-基〕乙基}乙酰胺试剂N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕乙酰胺       7mmol(1.60g)无水丙酮                                30cm3碳酸钾                                  14mmol(1.93g)溴代乙酸乙酯                            10mmol(1.67g)方法：
将N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕乙酰胺溶于无水丙酮中，加入碳酸钾，将混合物于回流下搅拌半小时，用滴液漏斗滴加溴代乙酸乙酯，将混合物于回流下搅拌3小时，冷却混合物，滤出沉淀，蒸发滤液至干，将残留物重结晶。指标：产率：                            ：    80％重结晶溶剂：                      ：    甲苯/己烷  (1/2)熔点：                            ：    95-97℃分子量：                          ：    315.355g.mol-1  C12H21NO4微量分析：
         ％C        ％H        ％N计算值       68.55        6.71         4.49测定值.      68.26        6.57         4.71红外光谱3300       cm-1    νN-H2960-2860  cm-1    νC-H烷基1735       cm-1    νC＝O酯1620       cm-1    νC＝O酰胺
NMR(d6-DMSO)300MHz：1.25       ppm三重峰         3H     Hf，Jf-e＝7.10Hz1.85       ppm单峰           3H     Hc3.15       ppm三重峰         2H     Ha，Ja-b＝6.80Hz3.35       ppm多重峰         2H     Hb4.20       ppm四重峰         2H     He5.00       ppm单峰           2H     Hd7.20-7.35  ppm未解析峰       3H     H2，H3，H67.55       ppm二重峰         1H     H8，J8-6＝2.15Hz7.75       ppm双二重峰       1H     H4，J4-3＝7.40Hz，J4-2＝2.60Hz7.85       ppm二重峰         1H     H5，J5-6＝9.00Hz8.05       ppm三重峰         1H     N-H酰胺步骤B：N-{2-〔7-(羧甲氧基)萘-1-基〕乙基}乙酰胺试剂N-{2-〔-7-(乙氧羰基甲氧基)萘-1-基〕乙基}乙酰胺5mmol(1.57g)10％氢氧化钠水溶液                   10mmol(40cm3)方法：
将N-{2-〔-7-(乙氧羰基甲氧基)萘-1-基〕乙基}乙酰胺和10％氢氧化钠水溶液加入到烧瓶中，于室温下搅拌直到溶解完全，在冰浴中冷却反应混合物，并用浓盐酸溶液酸化，滤出沉淀，用水洗涤，干燥并重结晶。指标：产率：                   ：    70％重结晶溶剂：             ：    乙醇/水(2/1)熔点：                   ：    181-184℃分子重：                 ：    296.311g.mol-1  C16H17NO4+0.5H2O微量分析：
         ％C       ％H       ％N计算值      64.85        6.12        4.72测定值：    64.84        5.77        4.87红外光谱3320             cm-1         νN-H酰胺2920-2860        cm-1         νC-H烷基2500             cm-1         νCO2H1700             cm-1         νC＝O羧酸1610             cm-1         νC＝O酰胺NMR(d6-DMSO)300MHz：1.80        ppm单峰             3H     Hc3.10        ppm三重峰           2H     Ha，Ja-b＝7.15Hz3.35        ppm四重峰           2H     Hb4.90        ppm单峰             2H     Hd7.30        ppm未能析峰         3H     H2，H3，H67.55        ppm单峰             1H     H87.80      ppm二重峰       1H     H4，J4-3＝7.15Hz7.90      ppm二重峰       1H     H5，J5-6＝8.60Hz8.10      ppm单峰         1H     N-H13.00     ppm单峰         1H     O-H，酸D2O消失制备例2：N-{2-〔7-(炔丙氧基)萘-1-基〕乙基}乙酰胺
Figure A9912615800231
试剂：N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕乙酰胺    5mmol(1.15g)氢化钠                               18.75mmol(0.45g)炔丙醇的甲苯磺酸酯                   20mmol二甲基甲酰胺                         30cm3方法：
将N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕乙酰胺和二甲基甲酰胺加入到园底三口烧瓶中，分份加入氢化纳，反应混合物于室温及氮气氛下搅拌2小时，用滴液漏斗滴加炔丙醇的甲苯磺酸酯，于氮气氛下搅拌反应混合物半小时，搅拌下将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，用氯化钙干燥，过滤并蒸发至干，将残留物重结晶。指标：产率：             59％重结晶溶剂：       乙烷/甲苯(2/1)熔点：             87-89℃分子量：           267.313g.mol-1  C17H17NO2微量分析：
            ％C        ％H        ％N计算值         76.37         6.41         5.24测定值：       76.12         6.30         5.33红外光谱3270       cm-1       νN-H3200       cm-1       νC≡C-H2100       cm-1       νC≡C1620       cm-1       νC＝O amideNMR(d6-DMSO)300MHz：1.85      ppm单峰           3H    Hc3.15      ppm三重峰         2H    Ha，Ja-b＝6.70Hz3.30      ppm多重峰         2H    Hb3.60      ppm单峰           1H    He5.00      ppm单峰           2H    Hd7.20-7.35 ppm未能析峰       3H    H2，H3，H67.65      ppm单峰           1H    H87.75      ppm二重峰         1H    H4，J4-3＝7.40Hz7.85      ppm二重峰         1H    H5，J5-6＝9.00Hz8.05      ppm单峰           1H    NHamide
按类似方法，制备下列制备例化合物。制备例3：N-{2-〔7-(羧甲氧基)萘-1-基〕乙基}丙酰胺制备例4：N-{2-〔7-(羧甲氧基)萘-1-基〕乙基}丁酰胺制备例5：N-{2-〔7-(羧甲氧基)萘-1-基〕乙基}异丁酰胺制备例6：N-{2-〔7-(羧甲氧基)萘-1-基〕乙基}三氟乙酰胺制备例7：N-{2-〔7-(羧甲氧基)萘-1-基〕乙基}甲酰胺制备例8：N-{2-〔7-(羧甲氧基)萘-1-基〕乙基}戊酰胺制备例9：N-{2-〔7-(羧甲氧基)萘-1-基〕乙基}碘代乙酰胺制备例10：N-{2-〔7-(羧甲氧基)萘-1-基〕乙基}环丙烷甲酰胺制备例11：N-{2-〔7-(羧甲氧基)萘-1-基〕乙基}环丁烷甲酰胺制备例12：N-{2-〔7-(羧甲氧基)萘-1-基〕乙基}环戊烷甲酰胺制备例13：N-{2-〔7-(羧甲氧基)萘-1-基〕乙基}环己烷甲酰胺制备例14：N-{2-〔7-(羧甲氧基)萘-1-基〕乙基}丙烯-1-甲酰胺制备例15：N-{2-〔7-(羧甲氧基)萘-1-基〕乙基}N′-甲基脲制备例16：N-{2-〔7-(羧甲氧基)萘-1-基〕乙基}N′-乙基脲制备例17：N-{2-〔7-(羧甲氧基)萘-1-基〕乙基}N′-正丙基脲制备例18：N-{2-〔7-(羧甲氧基)萘-1-基〕乙基}N′-环丙基脲制备例19：N-{2-〔7-(羧甲氧基)萘-1-基〕乙基}N′-正丙基硫脲制备例20：N-{2-〔7-(羧甲氧基)萘-1-基〕乙基}N′-环丙基硫脲制备例21：N-{2-〔7-(炔丙氧基)萘-1-基〕乙基}丙酰胺制备例22：N-{2-〔7-(炔丙氧基)萘-1-基〕乙基}丁酰胺制备例23：N-{2-〔7-(炔丙氧基)萘-1-基〕乙基}异丁酰胺制备例24：N-{2-〔7-(炔丙氧基)萘-1-基〕乙基}三氟乙酰胺制备例25：N-{2-〔7-(炔丙氧基)萘-1-基〕乙基}甲酰胺制备例26：N-{2-〔7-(炔丙氧基)萘-1-基〕乙基}戊酰胺制备例27：N-{2-〔7-(炔丙氧基)萘-1-基〕乙基}碘代乙酰胺制备例29：N-{2-〔7-(炔丙氧基)萘-1-基〕乙基}环丁烷甲酰胺制备例30：N-{2-〔7-(炔丙氧基)萘-1-基〕乙基}环戊烷甲酰胺制备例31：N-{2-〔7-(炔丙氧基)萘-1-基〕乙基}环己烷甲酰胺制备例32：N-{2-〔7-(炔丙氧基)萘-1-基〕乙基}丙烯-1-甲酰胺制备例33：N-{2-〔7-(炔丙氧基)萘-1-基〕乙基}-N′-甲基脲制备例34：N-{2-〔7-(炔丙氧基)萘-1-基〕乙基}-N′-乙基脲制备例35：N-{2-〔7-(炔丙氧基)萘-1-基〕乙基}-N′-丙基脲制备例36：N-{2-〔7-(炔丙氧基)萘-1-基〕乙基}-N′-环丙基脲制备例37：N-{2-〔7-(炔丙氧基)萘-1-基〕乙基}-N′-甲基硫脲制备例38：N-{2-〔7-(炔丙氧基)萘-1-基〕乙基}-N′-环丙基硫脲制备例39：2-〔7H-8，9-二氢吡喃并〔3，2-e〕吲哚基〕乙基胺(该化合物记载于J.Med.Chem.，1992，35，p.3625-3632中)制备例40：N-〔2-(8-烯丙基-7-羟基萘-1-基)乙基〕乙酰胺步骤A：2-(7-羟基萘-1-基)乙胺氢溴酸盐试剂：2-(7-甲氧萘-1-基)乙胺盐酸盐    58mmol(13.8g)47％HBr水溶液                  390mmol(46cm3)方法：
将乙胺盐酸盐和47％HBr溶液加入到250cm3圆底烧瓶中，将混合物回流5小时，冷却后过滤反应混合物。
指标：
分子量：    268.16g  C12H14BrNO
外观：      白色固色
熔点：      174-175℃
Rf：0.72   洗脱剂：甲醇/78％/氨水(4/1)
Yield：80％
重结晶溶剂：乙酸乙酯/己烷(1/3)
红外光谱
3240-3460     cm-1    νOH
3040-3100     cm-1    νC＝C扭转
2950-3060     cm-1    νCH
2720-2480     cm-1    νNH3 +
NMR(d6-DMSO，δ)80MHz：
3.0-3.4   ppm    未能析峰         4H   H2，H3
7.0-7.9   ppm    未能析峰         6H   H，芳香质子
8.1       ppm    单峰             3H   H4
9.8       ppm    单峰             1H   H1
             ％C       ％H     ％N
计算值      53.75        5.26      5.22
测定值：    53.84        5.30      5.32步骤B：N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕乙酰胺试剂：2-(7-羟基萘-1-基)乙胺盐酸盐    3.8mmol(1.02g)碳酸钠                         8.5mmol(0.90g)乙酰氯                         3.8mmol(0.30g)方法：
在50cm3烧瓶中将碳酸钠溶于5cm3水中，搅拌下加入氢溴酸，将20cm3的乙酸乙酯加入到所得到的悬浮液中，再滴加乙酰氯，维持搅拌30分钟(溶液透明)，用水萃取有机相，再用1N盐酸水溶液及水萃取，直到水洗液为中性，用硫酸镁干燥有机相，过滤并在减压下干燥。指标：分子量：    229.27g    C14H15BrNO2外观：白色固体熔点： 125-126℃Rf：0.32洗脱剂：丙酮/甲苯/环己烷(4/4/2)Yield：60％重结晶溶剂：红外光谱3340      cm-1    νOH2980      cm-1    νCH1460      cm-1    νCH31640      cm-1    νCO酰胺NMR(CDCl3，δ)80MHz：2.0       ppm   单峰             3H    H53.2       ppm   三重峰           2H    H2，J2-3＝7.1Hz
      ppm   四重峰           2H    H3，J3-2＝7.1Hz，J3-4＝7.1Hz55.88     ppm   单峰             1H    H47.0-7.9   ppm   未能析峰         6H    H，芳香质子9.8       ppm   单峰             1H    H1微量分析：
         ％C     ％H       ％N计算值      73.34      6.59        6.11测定值：    72.99      6.57        6.29步骤C：N-〔2-(7-烯丙氧基萘-1-基)乙基〕乙酰胺
Figure A9912615800301
试剂：N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕乙酰胺    20mmol(5g)碳酸钠                               50mmol(6.63g)烯丙基溴                             30mmol(6.63g)方法：
上步骤得到的化合物溶于100cm3无水丙酮中，加入碳酸钠，将反应混合物回流搅拌30分钟，滴加烯丙基溴，回流反应混合物并搅拌3小时，冷却，过滤反应混合物，减压下干燥滤液，所得油状物用柱色谱法提纯。指标：分子量：          269.33g  C17H19NO2外观.油状物Rf：0.19   洗脱剂.丙酮/甲苯/环己烷10(2/3/5)产率：87％红外光谱3260         cm-1      νNH酰胺2920-2840    cm-1      νCH1635         cm-1      νCO amide1590         cm-1      νC＝C
NMR(CDCl3，δ)300MHz：1.90     ppm    单峰             3H     Hg3.20     ppm    三重峰           2H     He          Je-d＝7,00Hz3.60     ppm    四重峰           2H     Hd4.70     ppm    二重峰           2H     Hc          Jc-b＝5.28Hz5.30     ppm    二重峰           1H     Ha顺式      Ja-b＝10.46Hz5.50     ppm    二重峰           1H     Ha反式      Ja-b＝17.30Hz5.60     ppm    二重峰           1H     Hf6.15     ppm    单峰             1H     Hb7.15     ppm    多重峰           1H     H6          Jo＝8,90
                                                 Jm＝2,307.25     ppm    双二重峰         2H     H2,37.40     ppm    多重峰           1H     H87.65     ppm    二重峰           1H     H37.75     ppm    多重峰           1H     H5          Jo＝8,30微量分析：
          ％C       ％H     ％N计算值       75,80        7,11      5,20测定值：     75,75        7,15      5,20步骤D：N-〔2-(8-烯丙基-7-羟基萘-1-基)乙基〕乙酰胺试剂：N-〔2-(7-烯丙氧基萘-1-基)乙基〕乙酰胺        7.4mmol(2g)N，N-二甲基苯胺                      7.4mmol(10cm3)方法：
将N-〔2-(7-烯丙氧基萘-1-基)乙基〕乙酰胺溶于N，N-二甲基苯胺中，将反应混合物回流(200℃)2小时，冷却，加入20cm3乙醚，用10％氢氧化钠水溶液及水萃取有机相，用6N盐酸水溶液酸化水相并搅拌数分钟，过滤所得沉淀。指标：分子量：  269.33g.mol-1      C17H19NO2外观：淡黄色固体Rf：0.38    eluent：acetone/toluene/cyclohexane(4/4/2)熔点：      157-159℃产率：84％重结晶溶剂：环己烷红外光谱3280           cm-1       νNH酰胺2860-3000      cm-1       νCH1600           cm-1       νCO酰胺NMR(d6-DMSO，δ)300MHz：1.83     ppm    单峰         3H      Hh3.20     ppm    单峰         2H      He3.25     ppm    单峰         2H      Hf3.90     ppm    单峰         2H      Hd4.65     ppm    二重峰       1H      Hb trans，Jb-c＝17.2Hz4.95     ppm    二重峰       1H      Hb cis，  Jb-c＝8.8Hz6.05     ppm    多重峰       1H      Hc7.17     ppm    单峰         1H      H67.18     ppm    单峰         1H      H3，J3-2＝7.4Hz，J3-4＝4.33Hz7.21     ppm    单峰         1H      H2，J2-3＝7.5Hz7.55     ppm    单峰         1H      H4，J4-3＝7.4Hz7.67     ppm    单峰         1H      H5，J5-6＝8.6Hz8.08     ppm    单峰         1H      Hg9.60     ppm    单峰         1H      Ha，D2O交换制备例41：N-〔2-(8-烯丙基-7-羟基萘-1-基)乙基〕-N′-甲基脲实施例1：2，3-二氢-3-氧代-4-(2-乙酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃试剂：N-{2-〔7-(羧甲氧基)萘-1-基〕乙基}乙酰胺(制备例1)10mmol(2.9g)多磷                                           30g方法：
将N-{2-〔7-(羧甲氧基)萘-1-基〕乙基}乙酰胺和多磷酸加入到100cm3磨口圆底烧瓶中，用机械搅拌将反应混合物于85℃搅拌2.5小时，再搅拌1小时，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取有机相，用10％碳酸钠水溶液洗涤2次，再用水洗，用氯化钙干燥，过滤，蒸发至干，产品用60埃硅胶柱提纯，用丙酮/甲苯(1/1)洗脱。指标：产率：               32％重结晶溶剂：         己烷/甲苯(2/1)熔点：               157-158℃分子量：             269.287g.mol-1  C16H15NO3微量分析：
           ％C       ％H        ％N计算值        71.35        5.61         5.20测定值：      71.33        5.46         5.17红外光谱3270         cm-1      νN-H酰胺2920-2860    cm-1      νC-H烷基  1685          cm-1      νC＝O酮1610          cm-1      νC＝O酰胺NMR(d6-DMSO)300MHz：1.75      ppm    单峰         3H    Hc3.25      ppm    四重峰       2H    Hb3.60      ppm    三重峰       2H    Ha，Ja-b＝6.60Hz7.45      ppm    未能析峰     3H    H5，H6，H97.75      ppm    单峰         1H    N-H7.85      ppm    二重峰       1H    H7，J7-6＝7.40Hz8.30      ppm    二重峰       1H    H8，J8-9＝9.00Hz实施例2：2，3-二氢-3-羟基-4-(2-乙酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃
Figure A9912615800361
试剂：
2，3-二氢-3-氧代-4-(2-乙酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃(实施例1)5mmol(1.35g)
甲醇          30cm3
硼氢化纳      10mmol(0.32g)方法：
将2，3-二氢-3-氧代-4-(2-乙酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃和甲醇加入到100cm3磨口圆底烧瓶中，分小份加入硼氢化纳(5mmol)，搅拌反应混合物，2小时后再分小份加入硼氢化纳(5mmol)，于室温搅拌反应混合物过夜，将反应混合物蒸发至干，残留物加入水中并用6N盐酸酸化，过滤沉淀，用水洗涤直到水洗液为中性，干燥，用甲苯重结晶。指标：产率：      51％熔点：      153-156℃分子量：    271.303g.mol-1  C16H17NO3微量分析：
          ％C       ％H    ％N计算值        70.82       6.31     5.16测定值：      70.61       6.28     5.04红外光谱3250      cm-1        νO-H and N-H1620      cm-1        νC＝O amideNMR(d6-DMSO)300MHz：1.80        ppm    单峰           3H    Hc3.00-3.65   ppm    未能析峰       4H    Ha，Hb4.50        ppm    多重峰         2H    H25.60        ppm    二重峰         1H    OH，D2O消失，J＝7.005.70        ppm    多重峰         1H    H37.20-7.35   ppm    未能析峰       3H    H5，H6，H97.75        ppm    二重峰         1H    H7，J7-6＝7,85Hz7.90        ppm    二重峰         1H    H8，J8-9＝8,80Hz8.05        ppm    单峰           1H    N-H酰胺实施例3：4-(2-乙酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃试剂：
2，3-二氢-3-氧代-4-(2-乙酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃(实施例1)5mmol(1.38g)
甲醇          30cm3
硼氢化纳      20mmol(0.76g)方法：
将2，3-二氢-3-氧代-4-(2-乙酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃和甲醇加入到100cm3园低烧瓶中，分小份搅拌下加入硼氢化纳10mmol，2小时后再于搅拌下分小份加入硼氢化纳(10mmol)，于室温搅拌反应混合物，并用6N盐酸溶液酸化，蒸发甲醇，残留物溶于水中，过滤沉淀，用水洗涤直到水洗液为中性，干燥，用甲苯/己烷重结晶。产率：      85％熔点：      142-144℃分子量：    253.287g.mol-1 C16H15NO2微量分析：
           ％C     ％H     ％N计算值        75.80      5.96      5.53测定值：      75.57      5.97      5.47红外光谱3240    cm-1     νN-H酰胺1625    cm-1     νC＝O酰胺  NMR(d6-DMSO)300MHz：1.85       ppm单峰             3H    Hc3.40       ppm多重峰           4H    Ha，Hb7.50       ppm多重峰           2H    H3，H97.80-7.95  ppm未解析峰         4H    H5，H6，H7，H88.20       ppm多重峰           2H    H2，NH实施例4：5-(2-乙酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃
Figure A9912615800401
试剂：N-{2-〔7-(炔丙氧基)萘-1-基〕乙基}乙酰胺(制备例2)10mmol(2.67g)三甘醇                                    40cm3方法：
将N-{2-〔7-(炔丙氧基)萘-1-基〕乙基}乙酰胺和三甘醇加入到二口园低烧瓶中，于氮气氛下160-170℃加热反应混合物并搅拌5J时，将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，用氯化钙干燥，过滤，蒸发至干。产品用60埃硅胶柱提纯，用丙酮/甲苯(1/1)洗脱。指标：产率：           23％重结晶溶剂：     甲苯/己烷熔点：           分解  113℃分子量：         267.313g.mol-1 C17H17NO2微量分析：
          ％C       ％H       ％N计算值        76.37       6.41        5.24测定值：      76.16       6.40        5.52红外光谱3250          cm-1        νN-H2960-2840     cm-1        νC-H烷基1630          cm-1        νC＝O酰胺  NMR(d6-DMSO)300MHz：1.80      ppm    单峰         3H     Hc3.20      ppm    三重峰       2H     Ha，Ja-b＝6.80Hz3.40      ppm    二重峰       2H     Hb4.65      ppm    多重峰       2H     H2，J2-3＝4.30Hz5.90      ppm    二重峰       1H     H37.10      ppm    多重峰       1H     H4，J4-3＝8.80Hz7.30      ppm    未解析峰     3H     H6，H7，H107.70      ppm    二重峰       1H     H8，J8-7＝7.50Hz7.80      ppm    二重峰       1H     H9，J9-10＝9.80Hz8.10      ppm    单峰         1H     N-H酰胺实施例5：3，4，5，6，7，8-六氢-5-(2-乙酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃
Figure A9912615800421
试剂：5-(2-乙酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃(实施例4)2mmol(5.34g)甲醇                            25cm3瑞尼镍                          数mg方法：
将5-(2-乙酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃溶于甲醇中，加入瑞尼镍，于氢气氛，室温及常压下搅拌反应混合物6小时，过滤反应混合物，蒸发滤液至干，将残留物重结晶。指标：产率：             55％重结晶溶剂：       甲苯熔点：             117-118℃分子量：           273.361g.mol-1  C17H23NO2微量分析：
              ％C      ％H        ％N计算值           74.68       8.48         5.12测定值：         74.46       8.39         5.16红外光谱3240          cm-1      νN-H酰胺2980-2800     cm-1      νC-H烷基1610          cm-1      νC＝O酰胺NMR(d6-DMSO)80MHz：1.30-2.15  ppm   未能析峰       11H Ha，Hc，H3，H6，H72.35-2.80  ppm   未能析峰       5H  H4，H5，H83.20       ppm   多重峰         2H  Hb4.00       ppm   多重峰         2H  H26.50       ppm   二重峰         1H  H10，J10-9＝9.20Hz6.75       ppm   二重峰         1H  H9，J9-10＝9.20Hz7.90       ppm   单峰           1H  N-H amide实施例6：3，4-二氢-5-(2-乙酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃
Figure A9912615800441
试剂：5-(2-乙酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃(实施例4)2mmol(534mg)甲醇                             80cm3镁                               80mmol(1.35g)方法：
将5-(2-乙酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃溶于甲醇中，用冰盐浴冷却反应混合物，分小份加入镁，室温搅拌反应混合物16小时，一点一点地加入30cm36N盐酸溶液，同时搅拌，冷却反应混合物，用乙醚萃取，有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干。指标：产率：          42％重结晶溶剂：    乙醚/石油醚熔点：          137-139℃分子量：        291.849g.mol-1  C17H19NO2+1.25H2O微量分析：
             ％C       ％H        ％N计算值          69.95       6.99          4.79测定值：        70.00       6.63          4.75红外光谱3240         cm-1    νN-H酰胺2980-2800    cm-1    νC-H烷基1610         cm-1    νC＝O酰胺  NMR(d6-DMSO)300MHz：1.50-2.10  ppm    未能析峰         5H     H3，Hc3.10-3.85  ppm    未能析峰         6H     Ha，Hb，H43.95       ppm    多重峰           2H     H27.15-7.30  ppm    未能析峰         3H     H6，H7，H107.65       ppm    二重峰           1H     H8，J8-7＝7.45Hz7.80       ppm    二重峰           1H     H9，J9-10＝9.90Hz8.10       ppm    单峰             1H     N-H实施例7-114：按照实施例1-6的方法，但使用适当的制备例化合物得到下述实施例化合物。实施例7：2，3-二氢-3-氧代-4-(2-丙酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃实施例8：2，3-二氢-3-氧代-4-(2-丁酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃实施例9：2，3-二氢-3-氧代-4-(2-异丁酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃实施例10：2，3-二氢-3-氧代-4-(2-三氟乙酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃实施例11：2，3-二氢-3-氧代-4-(2-甲酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃实施例12：2，3-二氢-3-氧代-4-(2-戊酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃实施例13：2，3-二氢-3-氧代-4-〔2-(碘代乙酰氨基)乙基〕-1-萘并〔2，1-b〕呋喃实施例14：2，3-二氢-3-氧代-4-〔2-(环丙烷甲酰氨基)乙基〕-1-萘并〔2，1-b〕呋喃实施例15：2，3-二氢-3-氧代-4-〔2-(环丁烷甲酰氨基)乙基〕-1-萘并〔2，1-b〕呋喃实施例16：2，3-二氢-3-氧代-4-〔2-(环戊烷甲酰氨基)乙基〕-1-萘并〔2，1-b〕呋喃实施例17：2，3-二氢-3-氧代-4-〔2-(环己烷甲酰氨基)乙基〕-1-萘并〔2，1-b〕呋喃实施例18：2，3-二氢-3-氧代-4-〔2-(丙烯-1-甲酰氨基)乙基〕-1-萘并〔2，1-b〕呋喃实施例19：2，3-二氢-3-羟基-4-(2-丙酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃实施例20：2，3-二氢-3-羟基-4-(2-丁酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃实施例21：2，3-二氢-3-羟基-4-(2-异丁酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃实施例22：2，3-二氢-3-羟基-4-(2-三氟乙酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃实施例23：2，3-二氢-3-羟基-4-(2-甲酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃实施例24：2，3-二氢-3-羟基-4-(2-戊酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃实施例25：2，3-二氢-3-羟基-4-〔2-(碘代乙酰氨基)乙基〕-1-萘并〔2，1-b〕呋喃实施例26：2，3-二氢-3-羟基-4-〔2-(环丙烷甲酰氨基)乙基〕-1-萘并〔2，1-b〕呋喃实施例27：2，3-二氢-3-羟基-4-〔2-(环丁烷甲酰氨基)乙基〕-1-萘并〔2，1-b〕呋喃实施例28：2，3-二氢-3-羟基-4-〔2-(环戊烷甲酰氨基)乙基〕-1-萘并〔2，1-b〕呋喃实施例29：2，3-二氢-3-羟基-4-〔2-(环己烷甲酰氨基)乙基〕-1-萘并〔2，1-b〕呋喃实施例30：2，3-二氢-3-羟基-4-〔2-(丙烯-1-甲酰氨基)乙基〕-1-萘并〔2，1-b〕呋喃实施例31：4-(2-丙酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃实施例32：4-(2-丁酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃实施例33：4-(2-异丁酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃实施例34：4-(2-三氟乙酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃实施例35：4-(2-甲酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃实施例36：4-(2-戊酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃实施例37：4-〔2-(碘代乙酰氨基)乙基〕-1-萘并〔2，1-b〕呋喃实施例38：4-〔2-(环丙烷甲酰氨基)乙基〕-1-萘并〔2，1-b〕呋喃实施例39：4-〔2-(环丁烷甲酰氨基)乙基〕-1-萘并〔2，1-b〕呋喃实施例40：4-〔2-(环戊烷甲酰氨基)乙基〕-1-萘并〔2，1-b〕呋喃实施例41：4-〔2-(环己烷甲酰氨基)乙基〕-1-萘并〔2，1-b〕呋喃实施例42：4-〔2-(丙烯-1-甲酰氨基)乙基〕-1-萘并〔2，1-b〕呋喃实施例43：5-(2-丙酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃实施例44：5-(2-丁酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃实施例45：5-(2-异丁酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃实施例46：5-(2-三氟乙酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃实施例47：5-(2-甲酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃实施例48：5-(2-戊酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃实施例49：5-〔2-(碘代乙酰氨基)乙基〕-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃实施例50：5-〔2-(环丙烷甲酰氨基)乙基〕-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃实施例51：5-〔2-(环丁烷甲酰氨基)乙基〕-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃实施例52：5-〔2-(环戊烷甲酰氨基)乙基〕-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃实施例53：5-〔2-(环己烷甲酰氨基)乙基〕-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃实施例54：5-〔2-(丙烯-1-甲酰氨基)乙基〕-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃实施例55：3，4，5，6，7，8-六氢-5-(2-丙酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃实施例56：3，4，5，6，7，8-六氢-5-(2-丁酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃实施例57：3，4，5，6，7，8-六氢-5-(2-异丁酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃实施例58：3，4，5，6，7，8-六氢-5-(2-三氟乙酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃实施例59：3，4，5，6，7，8-六氢-5-(2-甲酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃实施例60：3，4，5，6，7，8-六氢-5-(2-戊酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃实施例61：3，4，5，6，7，8-六氢-5-〔2-(碘代乙酰氨基)乙基〕-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃实施例62：3，4，5，6，7，8-六氢-5-〔2-(环丙烷甲酰氨基)乙基〕-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃实施例63：3，4，5，6，7，8-六氢-5-〔2-(环丁烷甲酰氨基)乙基〕-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃实施例64：3，4，5，6，7，8-六氢-5-〔2-(环戊烷甲酰氨基)乙基〕-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃实施例65：3，4，5，6，7，8-六氢-5-〔2-(环己烷甲酰氨基)乙基〕-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃实施例66：3，4，5，6，7，8-六氢-5-〔2-(丙烯-1-甲酰氨基)乙基〕-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃实施例67：3，4-二氢-5-(2-丙酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃实施例68：3，4-二氢-5-(2-丁酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃实施例69：3，4-二氢-5-(2-异丁酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃实施例70：3，4-二氢-5-(2-三氟乙酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃实施例71：3，4-二氢-5-(2-甲酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃实施例72：3，4-二氢-5-(2-戊酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃实施例73：3，4-二氢-5-〔2-(碘代乙酰氨基)乙基〕-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃实施例74：3，4-二氢-5-〔2-(环丙烷甲酰氨基)乙基〕-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃实施例75：3，4-二氢-5-〔2-(环丁烷甲酰氨基)乙基〕-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃实施例76：3，4-二氢-5-〔2-(环戊烷甲酰氨基)乙基〕-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃实施例77：3，4-二氢-5-〔2-(环己烷甲酰氨基)乙基〕-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃实施例78：3，4-二氢-5-〔2-(丙烯-1-甲酰氨基)乙基〕-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃实施例79：N-〔2-(2，3-二氢-3-氧代-1-萘并〔2，1-b〕呋喃-4-基)乙基〕-N′-甲基脲实施例80：N-〔2-(2，3-二氢-3-氧代-1-萘并〔2，1-b〕呋喃-4-基)乙基〕-N′-乙基脲实施例81：N-〔2-(2，3-二氢-3-氧代-1-萘并〔2，1-b〕呋喃-4-基)乙基〕-N′-正丙基脲实施例82：N-〔2-(2，3-二氢-3-氧代-1-萘并〔2，1-b〕呋喃-4-基)乙基〕-N′-环丙基脲实施例83：N-〔2-(2，3-二氢-3-氧代-1-萘并〔2，1-b〕呋喃-4-基)乙基〕-N′-正丙基硫脲实施例84：N-〔2-(2，3-二氢-3-氧代-1-萘并〔2，1-b〕呋喃-4-基)乙基〕-N′-环丙基硫脲实施例85：N-〔2-(2，3-二氢-3-羟基-1萘并〔2，1-b〕呋喃-4-基)乙基〕-N′-甲基脲实施例86：N-〔2-(2，3-二氢-3-羟基-1-萘并〔2，1-b〕呋喃-4-基)乙基〕-N′-乙基脲实施例87：N-〔2-(2，3-二氢-3-羟基-1-萘并〔2，1-b〕呋喃-4-基)乙基〕-N′-丙基脲实施例88：N-〔2-(2，3-二氢-3-羟基-1-萘并〔2，1-b〕呋喃-4-基)乙基〕-N′-环丙基脲实施例89：N-〔2-(2，3-二氢-3-羟基-1-萘并〔2，1-b〕呋喃-4-基)乙基〕-N′-丙基硫脲实施例90：N-〔2-(2，3-二氢-3-羟基-1-萘并〔2，1-b〕呋喃-4-基)乙基〕-N′-环丙基硫脲实施例91：N-〔2-(1-萘并〔2，1-b〕呋喃-4-基)乙基〕-N′-甲基脲实施例92：N-〔2-(1-萘并〔2，1-b〕呋喃-4-基)乙基〕-N′-乙基脲实施例93：N-〔2-(1-萘并〔2，1-b〕呋喃-4-基)乙基〕-N′-丙基脲实施例94：N-〔2-(1-萘并〔2，1-b〕呋喃-4-基)乙基〕-N′-环丙基脲实施例95：N-〔2-(1-萘并〔2，1-b〕呋喃-4-基)乙基〕-N′-丙基硫脲实施例96：N-〔2-(1-萘并〔2，1-b〕呋喃-4-基)乙基〕-N′-环丙基硫脲实施例97：N-〔2-(2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃-5-基)乙基〕-N′-甲基脲实施例98：N-〔2-(2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃-5-基)乙基〕-N′-乙基脲实施例99：N-〔2-(2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃-5-基)乙基〕-N′-正丙基脲实施例100：N-〔2-(2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃-5-基)乙基〕-N′-环丙基脲实施例101：N-〔2-(2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃-5-基)乙基〕-N′-丙基硫脲实施例102：N-〔2-(2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃-5-基)乙基〕-N′-环丙基硫脲实施例103：N-〔2-(3，4，5，6，7，8-六氢-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃-5-基)乙基〕-N′-甲基脲实施例104：N-〔2-(3，4，5，6，7，8-六氢-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃-5-基)乙基〕-N′-乙基脲实施例105：N-〔2-(3，4，5，6，7，8-六氢-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃-5-基)乙基〕-N′-丙基脲实施例106：N-〔2-(3，4，5，6，7，8-六氢-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃-5-基)乙基〕-N′-环丙基脲实施例107：N-〔2-(3，4，5，6，7，8-六氢-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃-5-基)乙基〕-N′-丙基硫脲实施例108：N-〔2-(3，4，5，6，7，8-六氢-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃-5-基)乙基〕-N′-环丙基硫脲实施例109：N-〔2-(3，4-二氢-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃-5-基)乙基〕-N′-甲基脲实施例110：N-〔2-(3，4-二氢-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃-5-基)乙基〕-N′-乙基脲实施例111：N-〔2-(3，4-二氢-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃-5-基)乙基〕-N′-丙基脲实施例112：N-〔2-(3，4-二氢-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃-5-基)乙基〕-N′-环丙基脲实施例113：N-〔2-(3，4-二氢-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃-5-基)乙基〕-N′-丙基硫脲实施例114：N-〔2-(3，4-二氢-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃-5-基)乙基〕-N′-环丙基硫脲实施例115：N-〔2-(7H-8，9-二氢吡喃并〔3，2-e〕吲哚基)乙基〕乙酰胺
Figure A9912615800551
用制备例39的化合和乙酰氯，得到标题化合物。实施例116-118：
按照实施例115，但用适当的酰基氯，得到下述实施例的化合物。实施例116：N-〔2-(7H-8，9-二氢吡喃并〔3，2-e〕吲哚基)乙基〕丙酰胺实施例117：N-〔2-(7H-8，9-二氢吡喃并〔3，2-e〕吲哚基)乙基〕环丙烷甲酰胺实施例118：N-〔2-(7H-8，9-二氢吡喃并〔3，2-e〕吲哚基)乙基〕环丁烷甲酰胺实施例119：2，3-二氢-2-甲基-4-(2-乙酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃
Figure A9912615800552
试剂：N-〔2-(8-烯丙基-7-羟基萘-1-基)乙基〕乙酰胺(制备例40)3.7mmol(1g)三氟乙酸(99％，d＝1.48)32mmol(2.33cm3)方法
于50cm3烧瓶中将制备例40化合物溶于三氟乙酸中，将混合物回流8小时，冷却，蒸发至干，残留物溶于水中，用乙酸乙酯萃取(3×10cm3)，用10％氢氧化钠水溶液洗涤有机相(2×2cm3)，再用水洗，用硫酸镁干燥有机相至干，产品用硅胶柱提纯，用丙酮/甲苯/环己烷洗脱。指标：分子量：269.34g for C17H19NO2外观：白色固体熔点：136℃Rf：0.32 洗脱剂：丙酮/甲苯/环己烷(4/4/2)产率：73％重结晶溶剂：solvent：甲苯/环己烷(1/3)红外光谱3240 and 3050  cm-1    νNH酰胺2960-2840      cm-1    νCH烷基1630           cm-1    νCO酰胺1000-1580      cm-1    νC＝C芳香的NMR(CDCl3，δ)300MHz：1.54        ppm    二重峰          3H     Ha，    Ja-b＝6.30Hz1.96        ppm    单峰            3H     Hg3.29        ppm    多重峰          2H     Hd3.40        ppm    双二重峰        1H     Hc顺式  J＝7.6Hz；Jc′-b＝7,7Hz；
                                               Jc′-c＝15,2Hz3.56        ppm    多重峰          2H     He3.94        ppm    双二重峰        1H     Hc反式  J＝9.2Hz；Jc′-c＝15,2Hz5.05-5.07   ppm    未能析峰        1H     Hb5.53        ppm   单峰          1H    Hf7.08-7.23   ppm   未能析峰      3H    H，芳香质子   H5，H6，H97.67-7.70   ppm   未能析峰      2H    H，芳香质子   H8，H7实施例120：N-〔2-(2，3-二氢-2-甲基-1-萘并〔2，1-b〕呋喃-4-基)乙基〕-N′-甲基脲
按照实施例119，但开始时使用制备例41化合物，得到标题化合物。熔点：165-169℃。实施例121-130：实施例121：N-〔2-(7H-8，9-二氢噻吩并〔3，2-f〕苯并吡喃-1-基)乙基〕乙酰胺
Figure A9912615800571
实施例122：N-〔2-(7H-8，9-二氢噻吩并〔3，2-f〕苯并吡喃-1-基)乙基〕丙酰胺实施例123：N-〔2-(7H-8，9-二氢噻吩并〔3，2-f〕苯并吡喃-1-基)乙基〕环丙烷甲酰胺实施例124：N-〔2-(7H-8，9-二氢噻吩并〔3，2-f〕苯并吡喃-1-基)乙基〕环丁烷甲酰胺实施例125：N-〔2-(7H-8，9-二氢噻吩并〔3，2-f〕苯并吡喃-1-基)乙基〕三氟乙酰胺实施例126：N-〔2-(7H-8，9-二氢呋喃并〔3，2-f〕苯并吡喃-1-基)乙基〕乙酰胺
Figure A9912615800581
实施例127：N-〔2-(7H-8，9-二氢呋喃并〔3，2-f〕苯并吡喃-1-基)乙基〕丙酰胺实施例128：N-〔2-(7H-8，9-二氢呋喃并〔3，2-f〕苯并吡喃-1-基)环丙烷甲酰胺实施例129：N-〔2-(7H-8，9-二氢呋喃并〔3，2-f〕苯并吡喃-1-基)乙基〕环丁烷甲酰胺实施例130：N-〔2-(7H-8，9-二氢呋喃并〔3，2-f〕苯并吡喃-1-基)乙基〕三氟乙酰胺实施例A：：急性毒性研究
给一组8只小鼠(26±2g)口服药物后评价急性毒性，处置后的第一天间隔一定时间及2周内每天观察动物，评价动物50％死亡的LD50值。
对于所研究的化合物，试验产品的LD50值大于1000mg/kg，说明本发明化合物具有低的毒性。实施例B：对褪黑激素受体结合的研究B1)绵羊结节部细胞的研究
本发明化合物对褪黑激素结合的研究按照常规技术用绵羊结节部细胞进行，在哺乳动物中腺垂体的结节部事实上以高密度的褪黑激素为特征(Journal of Neuroendocrinology，1，pp 1-4，1989)。原始记录1)在饱和剂量试验中，制备绵羊结节部膜并用作靶组织，以便确定对于2-(125l)碘代褪黑激素的结合能力和亲和性。2)用各种试验化合物，在与2-碘代-褪黑激素的竞争结合试验中使用绵羊结节部膜作为靶组织。
每一试验完成3次，对每一化合物的不同浓度范围进行试验。
经统计处理，其结果能确定试验化合物的结合亲和性。结果：
本发明化合物对于褪黑激素受体有很高的亲和性，特别是实施例119的化合物对于褪黑激素受体有极高的亲和性，IC50＝6.9×10-15M。B2)小鸡大脑细胞的研究(GALLUS DOMESTICUS)
所用动物为2天的小鸡(GALLUS DOMESTICUS)，得到后1300-1700小时将它们杀掉，迅速取出大脑，于-200℃冷冻并于-80℃储存，膜按照Yuan和P ang(Journal of Endocrinology，128，pp 475-482，1991)的方法制备，将2-(125l)碘代褪黑激素在膜存在下，在PH7.4的缓冲溶液中于25℃保温60分钟，然后过滤膜悬浮液(Whatmn GF/C)，保留在滤纸上的放射性用BeckmanLS6000液体闪烁计数器测定。
所用产品是：
2-(125l)碘代褪黑激素
褪黑激素
本发明化合物
在初筛中，用2个浓度(10-7，10-5M)的化合物进行试验，每一结果是三个独立测定的平均值，初筛结果后保留的活性化合物进行其有效性的定量测定(IC50)，以10个不同的浓度进行试验。
因之，相当于亲和能力的所发现的本发明优先化合物的IC50值表明，试验化合物的结合能力是十分强的。实施例C：四板试验
本发明产品对一组10只小鼠经食道给药，一组给金合欢胶糖浆，给药30分钟后，将动物放于有四块金属板地板的小室中，当动物受到轻度的电击时(0.35mA)，动物从一个板跳到另一个板，记录一分钟内动物从一个板跳到另一个板的次数，给药后，本发明化合物大大增加了一个板跳到另一个板的次数，说明了本发明化合物的抗焦虑活性。实施例D：本发明化合物对于大鼠运动器官活性的24小时节律的影响
通过昼夜变化，在控制大部分生理学，生物化学，行为学24小时节律中褪黑激素的发展，使有可能建立寻找褪黑激素配体的药理学模型。
很多参数表明了本化合物的效果，特别是在运动器官活性的24小时节律方面，它是内源24小时时钟活性的可靠标志。
在此研究中，评价了本化合物在特殊试验模型，即将大鼠放于临时隔离处(永久黑暗)时的效果。原始记录：
年龄一个月的雄性Long Evans大鼠从到达实验室后进行每24小时12小时光循环(LD 12：12)。
2-3周后，将它们放于装有轮子的笼子里，并连接到记录器上，以便检知运动器官活性及监视昼夜的(LD)或24小时的(DD)节律。
一当所记录的节律表明受到了光循环LD 12：12的稳定控制，即将大鼠放于永久黑暗中(DD)。2-3周后，当自由模式(反应内源时钟的节律)明显地建立时，每天对大鼠给试验化合物。通过可见的节律活性进行观察：
通过光节律控制节律活性，
在永久黑暗中结节律控制消失，通过每天给药控制；暂时的或长期的效果。计算机程序使下述事项成为可能：
测定活性的期限和强度；在自由模式和处置期间动物的节律周期，
通过光谱分析，任意地说明24小时的和非24小时的(例如，ultradien)成分。结果：
清楚地表明本发明化合物有可能通过褪黑激素体系对24小时节律产生强的效果。实施例E：抗心律失常活性原始记录(Ref.：Lawson J.W.et al.，J.Pharmacol.Expert.Therap.，160，22-31，1968)
在用氯仿麻醉之前30分钟，对三只一组的小鼠进行试验化合物的腹膜内给药，然后对动物观察15分钟，两只小鼠无心律失常记录，和心律超过200次/分(控制：400-480次/分)，这至少说明效果显著。实施例F：血小板凝聚抑制活性原始记录(Ref.：Bertele V.et al.，Science，220，517-519，1983；ibid，Eur.J.Pharmacol.，85，331-333，1982)
本发明化合物(100μg/ml)在富血小板的兔血浆中，被试验其抑制由花生四烯酸钠(50μg/ml)诱发的不可逆血小板凝聚的能力。
最大聚集50％以上的抑制说明本发明化合物有极高的活性。
在体外试验中，这表明本发明化合物对治疗心血管疾病，特别是形成血栓是极好的侯选药。实施例G：出血时间延长原始记录(Ref.：Djana E.et al.，Thrombosis Research，15，191-197，1979；Butler K.D.et al.，Thromb.Haemostasis，47，46-49，1982)
在对每只小鼠尾端(0.5mm)进行标准的切开之前1小时，对5只一组的小鼠进行试验化合物口服给药(100mmg/kg)。
立即将小鼠悬挂，并将其尾2cm长浸于含37℃等渗食盐溶液试管中。
然后测定出血停止15秒所需的时间。
相对于对照组动物，出血时间延长超过50％对本发明化合物认为是成功的。
在体外试验中，这证明了本发明化合物治疗心血管疾病的优点，因为本发明化合物延长了出血时间。实施例H：低压缺氧试验原始记录(Ref.：Gotti.B.and Depoortere H.，Circ.Cerebrale，Congresde Circulation Cerebrale〔Cerebral Circulation Congress〕，Toulouse，105-107，1979)
将小鼠放于20cmHg低压小室之前30分钟，对3只一组的小鼠进行试验化合物的腹膜内给药(100mg/kg)。
对于用赋形剂处理的一组动物，存活时间延长超过100％及对中枢神经系统缺少抑制效果说明本发明化合物的大脑保护活性。实施例I：药物组合物——片剂1000片，含5mg的5-(2-乙酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃5-(2-乙酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃    5g小麦淀粉                                      20g玉米淀粉                                      20g乳糖                                          30g硬脂酸镁                                      2g二氧化硅                                      1g羟甲基纤维素                                  2g

Claims (8)

1.式(I)化合物，以及它们和药用碱形成的加成盐：其中：
R1是(C1-C4)亚烷基，它是未取代的或可被选自烷基，羟基，烷氧羰基和羧基的基团取代；
R2是氢原子或烷基；
R3是：
式R31的基团：
Figure A9912615800022
其中n代表0或1-3的整数，并且R5代表氢原子，未取代的或取代的烷基，未取代的或取代的链烯基，未取代的或取代的炔基，未取代的或取代的环烷基，或未取代的或取代的二环烷基烷基；以及X’代表氧或硫原子；或
式R32的基团：
Figure A9912615800031
其中X是氧原子或硫原子，
m代表0或1-3的整数，以及
R6是选自和R5同样含义的基团；
A是式-0-A1-的键，其中的A1选自(C2-C5)亚烷基，(C2-C5)亚烯基链，(C2-C5)亚炔基链，A1是未取代的或可被一个或多个选自烷基，烷氧基，羟基和氧基的基团取代，
Y和它连接的苯环一起形成选自苯并呋喃、部分氢化苯并呋喃、苯并噻吩、部分氢化苯并噻吩及吲哚的Y1基团；应该理解：
涉及术语“烷基”，“链烯基”和“炔基”的“取代的”一词是指被一个或多个选自卤素，烷基和烷氧基的基团取代的上述基团，
涉及术语“环烷基”或“二环烷基烷基‘的”取代的’一词是指被一个或多个选自烷基，烷氧基，羟基和氧基的基团取代的上述基团，
术语“烷基”和“烷氧基”是指含1-6个碳原子的基团，术语“链烯基”和“炔基”是指不饱和的含2-6个碳原子的基团，术语“环烷基”是指饱和的或不饱和的含3-8个碳原子的基团。
2.按照权利要求1的化合物，它是N-[2-7H-8，9-二氢呋喃并[3，2-f]苯并吡喃-1-基)乙基]乙酰胺。
3.制备如权利要求1的式(I)化合物的方法，该方法为将式(II)化合物
Figure A9912615800041
其中，R1，R2，R3，A1和Y同权利要求1中的定义，以及Z1代表反应官能团，进行环化以便得到相应的式(I)化合物，其中，R1，R2，R3，和Y同上述定义，以及A同权利要求1中的定义，以及如果需要的话将式(I)化合物
用一种或几种选自重结晶，硅胶色谱法，萃取法，过滤和通过活性炭或树脂的方法提纯，或者用药用碱进行盐化。
4.式(II)化合物其中，R1，R2，R3和A1同权利要求1中的定义，以及Z1代表反应官能团，它在权利要求3的合成中用作中间体。
5.式(I/d)化合物，即式(I)化合物的特殊情况的制备方法，其中Y，R1，R2，和R3同权利要求1中的定义，以及A5代表未被取代的或被(C1-C6)烷基取代的(C2-C5)亚烷基链，该方法为将式(VI)化合物进行环化反应：其中Y，R1，R2，和R3定义同上，以及A6代表未被取代的或被(C1-C6)烷基取代的(C2-C5)烯基，如果需要的话，可将式(I/d)化合物
用一种或几种选自重结晶，硅胶色谱法，萃取法，过滤和通过活性炭或树脂的方法提纯，
或者用药用碱进行盐化。
6.式(VI)化合物
Figure A9912615800053
其中，R1，R2，R3和Y定义同权利要求1，以及A6代表未被取代的或被(C1-C6)烷基取代的(C2-C5)烯基，它用作权利要求7合成中的中间体。
7.一种药物组合物，其含有权利要求1的式(I)产品，或者如果适当的话，含有它们和药用碱的加成盐；以及一个或多个药物上可接受的赋形剂。
8.按照权利要求1-2的化合物，用于制备治疗褪黑激素体系的疾病的药物的用途。
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