CN1067678C - 新烷基化杂环化合物,这类化合物的制备方法以及含这类化合物的药物组合物 - Google Patents

新烷基化杂环化合物,这类化合物的制备方法以及含这类化合物的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式(Ⅰ)的化合物：
式中R1，R2，R3和A的定义见说明书。

Description

新烷基化杂环化合物，这类化合物的制备方法以及含这类化合物的药物组合物
本发明涉及新烷基化杂环化合物，涉及这类化合物的制备方法，以及涉及含这类化合物的药物组合物。
本发明描述了一类新烷基化杂环化合物，这类化合物已被证实是褪黑激素受体的强有力的配基。
在过去的10年里，许多研究已经证实了褪黑激素(5-甲氧基-N-乙酰基色胺)在控制心节律和内分泌功能中的基本作用，褪黑激素受体也已经被定性和定位。
除它们对心节律的有益作用(J.Neurosurg,1985,63,PP321-341)和对睡眠失调的有益作用(Psychophar-macology,1990,100,PP222-226)外，作为褪黑激素系统的配基它们占有对中枢神经系统的有利的药理性质，尤其是具有抗焦虑和抗精神病性质(Neuro-pharmacology of Pineal Secretions,1990,8(3-4),PP264-272)和镇痛性质(pharmacopsychiat,1987,20,P222-223)，以及占有治疗帕金森氏病(J.Neurosurg,1985,63,PP321-341)和阿尔莎海默病(Brain Research,1990,528,PP170-174)的性质。类似地，这类化合物已显示对某些癌症的治疗活性(Melatonin-clinicalPerspectives,Pxford Uviversity Press,1988,Page 164-165)，显示排卵(Science 1987,227,PP714-720)和对糖尿病的治疗作用(Clinical eudocrinology,1986,24,PP359-364)。
这类化合物使有可能作用于褪黑激素系统，因而是临床用于治疗上述病理变化的优秀药物。
本发明涉及通式(Ⅰ)的化合物以及其对映异构体和其非对映异构体，其中R1为选自烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，环烷基烷基和取代环烷基烷基的基，A和与A连接的苯环形成环基，该环基选自四氢萘基，二氢萘基，萘基，苯并噻吩基，2,3-二氢苯并噻吩基，茚满基，取代茚满基，吲哚基和取代吲哚基，R2为氢或烷基，R3为R31基：
Figure C9610033500122
其中X为硫或氧，R4为氢或R41基，R41选自烷基，取代烷基，烯基，炔基，环烷基，取代环烷基，环烷基烷基和取代环烷基烷基，或R3为R32基：其中X＇为硫或氧，R5为氢或选自烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，环烷基烷基，取代环烷基烷基的基，而且应当理解到，在通式(Ⅰ)中，只要不另加说明，下面的术语就应这样看待：
“烷基”和“烷氧基”是指含1至6个碳原子的直链或支链基，
“烯基”和“炔基”是指含2至6个碳原子的直链或支链基，
“环烷基”是指含3至8个碳原子的基，
“取代烷基”是指该烷基被1个或多个取代基取代，这些取代基自卤素，“烷基”，羟基和烷氧基，
“取代环烷基”和“取代环烷基烷基”是指这些基被1个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素，烷基和氧，
“取代吲哚基”和“取代茚满基”是指这些基的1位氮原子上被选自-Ra,-CORa或-COORa的基取代，其中Ra为烷基，苯基或苯烷基。
本发明更特别地涉及通式(Ⅰ)的化合物，其中：R1为烷基，R1为(C2-C6)烷基，R1为乙基，R1为丙基，R1为丁基，A与和A相连的苯环形成四氢萘环，A与和A相连的苯环形成萘环，A与和A相连的苯环形成二氢萘环，A与和A相连的苯环形成苯并噻吩环，A与和A相连的苯环形成吲哚环，A与和A相连的苯环形成取代吲哚环，R2为氢，R2为烷基，R3为通式(Ⅰ)中定义的R31基，R3为通式(Ⅰ)中定义的R32基，R4为氢，R4为烷基，R4为环烷基，R4为烯基，R5为氢，R5为烷基，R5为环烷基，X为氧，X为硫，X＇为氧，或X＇为硫，这些条件既可以分别满足，也可以同时满足。
例如，本发明涉及分别与通式(1)至(5)对应的通式(Ⅰ)的特定化合物。
Figure C9610033500141
                   
Figure C9610033500151
本发明特别涉及上面定义的通式(Ⅰ)的化合物，例如涉及通式(1)至(5)的特定化合物，其中R1处于
苯环的a位，
苯环的b位，
苯环的c位，
或苯环的d位。
例如，本发明涉及通式(Ⅰ)的化合物，其中R1处于苯环的b位。
本发明特别涉及下述化合物：
N-〔2-(5-乙基苯并噻吩-3-基)乙基〕乙酰胺，
N-〔2-(5-乙基苯并噻吩-3-基)乙基〕环丁基甲酰胺，
N-〔2-(7-乙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基〕乙酰胺，
M-〔2-(7-乙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基〕丁酰胺，
N-〔2-(7-乙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基〕环丙基甲酰胺，
N-〔2-(7-乙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基〕戊酰胺，和
N-〔2-(7-乙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基〕三氟乙酰胺。
通式(Ⅰ)中的烷基可以特别地从甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基和己基中选择。
通式(Ⅰ)中的烷氧基可以从甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基和己氧基中选择。
通式(Ⅰ)中的卤素可以从溴氯，氟和碘中选择。
通式(Ⅰ)中的环烷基可以从环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环壬基中选择。
本发明还涉及通式(Ⅰ)的化合物的制备方法，该法中用通式(Ⅱ)的化合物，其中R1和A的定义同通式(Ⅰ)，进行下述反应：
或与甲酸反应，或与通式(Ⅲa)或通式(Ⅲb)的化合物反应，以便制得通式(Ⅰ/a)的化合物，
Figure C9610033500171
Figure C9610033500172
在通式(Ⅲa)和(Ⅲb)中，R41的定义同通式(Ⅰ)，Hal为卤素，在通式(Ⅰ/a)中R1,R2,R4和A的定义同上通式(Ⅰ/a)的化合物再用Lawesson’s试剂处理，以便制得通式(Ⅰ/a＇)的化合物，
Figure C9610033500174
其中R1、R2、R4和A的定义同上，
或与通式(Ⅳ)的化合物反应，以便制得通式(Ⅰ/b)的化合物，
         X′=C=N-R5    (Ⅳ)
Figure C9610033500181
在通式(Ⅳ)中，X＇和R5的定义同通式(Ⅰ)，在通式(Ⅰ/b)中，R1,R2,R5,A和X＇的定义同上，通式(Ⅰ/a)、(Ⅰ/a＇)(Ⅰ/b)的化合物构成了通式(Ⅰ)的化合物族，适宜的话，通式(Ⅰ)的化合物分离成它们的各种对映异构体或非对映异构体。
例如，本发明包括制备通式(Ⅰ/c)的化合物的方法，其中R1,R2和R3的定义同通式(Ⅰ)，
Figure C9610033500182
在该方法中通式(Ⅱ/a)的化合物，其中R1和R2的
Figure C9610033500183
定义同上，或者与上面提到的通式(Ⅲa)或(Ⅲb)的化合物反应，以便制备通式(Ⅰ/d)的化合物，
Figure C9610033500191
其中R1,R2和R4的定义同上，通式(Ⅰ/d)的化合物然后用Lawesson’s试剂处理，以便制备通式(Ⅰ/d＇)的化合物，其中R1,R2和R4的定义同上，
Figure C9610033500192
通式(Ⅱ/a)的化合物或者与上面描述的通式(Ⅳ)的化合物反应，以便制得通式(Ⅰ/e)的化合物，其中R1,R2,R5和X＇的定义同上，
通式(Ⅰ/d),(Ⅰ/d＇)和(Ⅰ/e)的化合物构成通式(Ⅰ/c)的化合物族，通式(Ⅰ/c)的化合物可以分离成它们的各种对映异构体或非对映异构体。
例如，本发明包括通式(Ⅰ/f)的化合物的制备方法，其中R1,R2和R3的定义同通式(Ⅰ)，在
Figure C9610033500201
该方法中，通式(Ⅱ/b)的化合物，其中R1和R2的定义同上，或与上面定义的通式(Ⅲa)或(Ⅲb)的化合
Figure C9610033500202
物反应，以便制备通式(Ⅰ/g)的化合物，其中R1
Figure C9610033500211
R2和R4的定义同上，通式(Ⅰ/g)的化合物然后再用Lawesson’s试剂处理，以便制备式(Ⅰ/g′)的化合物，其中R1,R2和R4的定义同上，
通式(Ⅱ/b)的化合物或者与上面定义的通式(Ⅳ)的化合物反应，以便制备通式(Ⅰ/h)的化合物，其中R1,R2,R5和X＇的定义同上，
通式(Ⅰ/g)、(Ⅰ/g＇)和(Ⅰ/h)的化合物构成了通式(Ⅰ/f)的化合物族，通式(Ⅰ/f)的化合物有可能分离成它们的各种对映异构体或非对映异构体。
上面描述的制备方法中的原料，或可以买到，或按照文献和后面给出的实施例中的方法容易制备。
例如，可以制备通式(Ⅱ/a)的化合物，其中R1和R2的定义同通式(Ⅰ)，制备时用通式(Ⅴ)的化合物，其中R1的定义同上，与丁二酸酐反应，制备通式(Ⅵ)的化合物，其中R1的定义同上，
Figure C9610033500223
通式(Ⅵ)的化合物还原，制备通式(Ⅶ)的化合物，其中R1的定义同上，然后通式(Ⅵ)的化合物环合，制得通式(Ⅷ)的化合物，其中R1的定义同上，通式(Ⅷ)的化合物与二乙基腈甲基磷酸酯反应，制得通式(Ⅸ)的化合物，其中R1的定
Figure C9610033500232
Figure C9610033500233
义同上，通式(Ⅸ)的化合物然后氢化，制备通式(Ⅱ/c)的化合物，其中R1的定义同上，通式(Ⅱ/c)的化合物的氨基随意烷基化，得通式(Ⅱ/d)的化合物，其中R1的定义同上，R2为(C1-C6)烷基，
通式(Ⅱ/c)和(Ⅱ/d)的化合物构成通式(Ⅱ/a)的化合物族，通式(Ⅱ/a)的化合物可能分离成它们的对映异构体或非对映异构体，并可与可以药用的酸成盐。
上面描述的四氢萘结构的化合物芳构化使有可能制得可用来制备通式(Ⅰ)的化合物的化合物，在通式(Ⅰ)中A与A相连的苯环形成萘环。
通式(Ⅱ)的化合物的另一个制备实施例包括通式(Ⅱ/e)化合物的制备方法，其中R1和R2的定义同通式(Ⅰ)，G为硫或-NH基，在该方法中通式(Ⅹ)的化合物，其中R1和G的定义同上，与4-氯乙酰乙酸乙酯反应，制备通式(Ⅺ)的化合物，其中R1和G的定义同上，通式(Ⅺ)的化合物环合，制备通式(Ⅻ)的化合物，其中R1和G的定义同上，通式(Ⅻ)的化合物水解，制备通式(ⅩⅢ)的化合物，其中R1的G的定义同上，通式(ⅩⅢ)的
Figure C9610033500261
化合物酰胺化，得到通式(ⅩⅣ)的化合物，其中
Figure C9610033500262
R1和G的定义同上，通式(ⅩⅣ)的化合物脱水生成腈，然后再还原得到通式(Ⅱ/f)的化合物，其中R1和G的定义同上，通式(Ⅱ/f)的化合物的氨基上随意烷基化，得到通式(Ⅱ/g)的化合物，其中R1和G的定义同上，R2＇为(C1-C6)烷基，
通式(Ⅱ/f)和(Ⅱ/g)的化合物构成了通式(Ⅱ/e)的化合物族，通式(Ⅱ/e)的化合物可与可以药用的酸成盐。
更特殊地，当G为硫时，通式(Ⅱ/d)的化合物容易制备。
在可以用来与通式(Ⅱ)的化合成生成加合盐的可以药用的酸中，作为非限制性实例，可以提到的有盐酸，硫酸，磷酸，酒石酸，苹果酸，顺丁烯二酸，反丁烯二酸，草酸，甲磺酸，乙磺酸，樟脑酸和柠檬酸。
通式(Ⅰ)的化合物具有对临床有益的药理性质。
本发明的化合物及含有这类化合物的药物组合物证明可用于治疗褪黑激素系统疾患。
药理研究确实表明，本发明的化合物无毒，对褪黑激素受体具有高选择性亲和力，对中枢神活系统具有显著活性，尤其是对睡眠失调和焦虑有治疗作用，以及具有抗精神病和镇痛作用，还对微循环具有治疗作用，这些活性使得本发明的产品可能用于治疗紧张，睡眠失调，焦虑，季节性抑郁，心血管疾病，由于时区变化导致的失眠和疲劳，恐慌症，忧郁症，食欲不振，肥胖，失眠，精神病，癫病，帕金森氏病，老年痴呆，与正常或病理衰老有关的各种疾病，偏头痛，丧失记忆，阿尔茨海默病，以及大脑循环失调。在另一活性领域里，可以看出，本发明的产物具有免疫调节和抑制排卵的活性，而且它们可用于治疗肿瘤。
本发明的化合物将优选用于治疗季节性抑郁，睡眠失调，心血管疾病，由于时区变化引起的失眠和疲劳，食欲不振和肥胖。
例如，本发明的化合物将用于治疗季节性抑郁和睡眠失调。
本发明的另一个目标是含通式(Ⅰ)的产物及一种或多种可以药用的赋型剂的药物组合物。
在本发明的药物组合物中，可以更特别提到的是那些适于口服、胃肠外、鼻腔经皮下、直肠、经舌、眼或呼吸给药的药物组合物，特别是简单的片剂或糖衣片、舌下含片、香囊、急救包、明胶胶囊、经舌服用剂(glassettes)、锭剂、栓剂、乳剂、油膏、皮肤凝胶、以及可饮用或可注射的安瓿。
剂量根据患者的性别、年龄和体重，给药途径，被治疗的症状的性质而变化，或根据可能相关的治疗而变化，并考虑每24小时的剂量为0.1mg至1g，分1次或2次服，更特别地为1mg至100mg，例如为1mg至10mg。
下面给出本发明的解释性实施例，这些实施例对本发明无任何限制。制备12-(7-乙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙胺步骤A：4-氧代-4-(4-乙基苯基)丁酸反应物：乙苯    0.05mol(5ml)三氧化铝0.02mol(2.6g)丁二酸酐0.01mol(1g)操作：5ml乙苯和216g三氯化铝在50ml烧瓶中混合并用电磁搅拌。溶液在冰浴中冷却，然后加入1g丁二酸酐。反应混合物在0℃搅拌1小时30分钟，然后室温搅拌3小时。
反应混合物倾入冰中。
该混合物用1N盐酸酸化(pH3-4)。用3倍体积乙醚萃取。有机层用10％碳酸钾水溶液洗3次。合并水层，加浓盐酸酸化。
滤出得到的沉淀，然后重结晶。特性：206.23g/mol C12H14O3白色粉末mp 106-108℃Rf=0.36(丙酮/甲苯/环己烷，2/2/1洗脱)重结晶溶剂：环己烷产率：57％
Figure C9610033500301
IR(Cm-1):2960-2920(γCH,烷基),1710(γC=O,酸),1670(γCO,酮),1600(γC=C,芳环)，1H NMR(δ,ppm,80MHz,DMSO-d6):1,2(t,J=6.60Hz,3H,CH3(a)),2,6(m,J=6.60,4H,CH2(b)和CH2(d)),3.2(t,J=6.60,2H,Ch2(c)),7,4(d,J=8,80,2H,H3和H5),7,9(d,J=8,80,2H,H2和H6),12.1(m,环1H,COOH),MS(m/e):206〔M〕+,207〔M+1〕+,步骤B：4-(4-乙基苯基)丁酸
Figure C9610033500302
反应物：4-氧代-4-(4-乙基苯基)丁酸(来自步骤A)    0.012mol(2.5g)三乙基硅烷    0.028mol(3.2g)三氟乙酸      0.12mol(19ml)操作：
2.5g 4-氧代-4-(4-乙基苯基)丁酸溶解到19ml三氟乙酸中并用电磁搅拌器在100ml烧瓶中搅拌。往烧瓶中滴加3.2g三乙基硅烷。反应混合物室温搅拌86小时
反应混合物倾入冰中。用3倍体积乙醚萃取。有机层用10％碳酸钾水溶液洗3次。合并水层，然后加浓盐酸酸化至pH3-4。
滤出得到的沉淀，然后重结晶。特性：192.25g/mol,C12H16O白色粉末mp 71-73℃Rf=0.67(丙酮/甲苯/环己烷，2/2/1洗脱)重结晶溶剂：水产率：65％IR(cm-1):328-2780(γCOOH),2940-2850(γCH,烷基),1680(γC=O,酸),1510(γC=C，芳环)1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ,ppm):1.14(t,J=7.63Hz,3H,CH3(a)),1.76(m,2H,CH2(d)),2.20(t,J=7.65Hz,2H,CH2(e)),2.55(t,4H,CH2(c)和CH2(b),7.11(m,6H,芳香H),未观察到羧基质子信号。MS(m/e):192〔M〕+,193〔M+1〕+步骤C：7-乙基-1-萘满酮
Figure C9610033500321
反应物：4-(4-乙基苯基)丁酸(来自步骤B)    0.013mol(2.5g)聚磷酸    25g操作：
将25g聚磷酸倾入100ml磨口圆底烧瓶中,然后加入215g 4-(4-乙基苯基)丁酸。混合物于45℃搅拌6小时。反应混合物倾入冰中。用3倍体积乙醚萃取。有机层用10％碳酸钾溶液洗3次，无水硫酸镁干燥，蒸发至干。
得到的油状物用柱层析纯化。特性：174.23g/mol,C12H14O2无色油状物Rf=0.35(甲苯/环己烷，1/2洗脱)产率：55％JR(cm-1):3010(γCH,芳烃),2980-2860(γCH烷基),1680(γC=O，酮),1605(γC=C芳环)1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ,ppm):1.13(t,J=7.68Hz,3H,CH3(a)),2.101(m,2H,CH2(3)),2.59(m,4H,CH2(b)和CH2(4)),2.88(t,J=5.77Hz，2H,CH2(2)),7.25(d,J=8.59Hz,1H,H5),7.39(dd,J=8.59Hz,J=2.14Hz,1H,H6),7.70(d,J=2.14,1H,H8)MS(m/e):174〔M〕+,175〔M+1〕+步骤D：2-(7-乙基-1,2,3,4-四氢萘叉-1-基)乙腈
E异构体(85％)    Z异构体(15％)反应物：7-乙基萘满酮        0.029mol(5g)二乙基腈甲基磷酸酯  0.048mol(8.9g)氢化钠              0.048mol(1.12g)无水四氢呋喃        20ml操作：
将氮气喷布到装有20ml无水四氢呋喃的100ml三颈圆底瓶中。在电磁搅拌下加1.15g氢化钠，然后滴加二乙基氰甲基磷酸酯。
反应混合物室温搅拌1小时，直至不再释放气体。在氮气流下加入7-乙基萘满酮，继续室温搅拌24小时。
反应混合物倾入冰中。用3倍体积乙醚萃取。有机层用水洗3次，无水硫酸镁干燥，蒸发至干。
得到的油状物用柱层析纯化。特性：197.27/mol,C14H15N无色油状物Rf=0.60(丙酮/甲苯/环己烷，5/3/2，洗脱)产率：60％IR(cm-1):3050(γCH芳烃),2960-2820(γCH烷基),2200(γCN)，1585(γC=C芳环)1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ,ppm):E异构体，1.22(t,J=8.04Hz,3H,CH3(a)),1.94(m,2H,CH2(3)),2.66(m,2H,CH2(2)),2.87(m,4H,CH2(b)和CH2(4)),5.73(S,1H,CH(c)),7.08(d,J=7.76Hz,1H,H5),7.16(m,J=7.76Hz,1H,H6),7.36(m,1H,H8)，Z异构体，1.22(t,J=8.04Hz,3H,CH3(3)),1.94(m,2H,CH2(3)),2.66(m,2H,CH2(2)),2.87(m,4H,CH2(6)和CH2(4)),5.23(S,1H，CH(c)),7.08(d,J=7.76Hz,1H,H5),7.16(m,J=7.76Hz,1H,H6),8.14(m,1H,H8)步骤E(R,S)2-(7-乙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙胺反应物：2-(7-乙基-1,2,3,4-四氢萘叉-1-基)乙腈(来自步骤D)
                                      0.015mol(3g)绝对乙醇    150ml阮瑞镍      0.5g氢气        60磅/平方英寸操作：
在250ml热压器中将3g 2-(7-乙基-1,2,3,4-四氢萘叉-1-基)乙腈溶入150ml绝对乙醇中。往里加0.5g阮瑞镍。反应混合物在60磅/平方英寸的氢气压下，60℃搅拌6小时。反应混合物减压过滤。滤液蒸发至干。残留物溶入小体积用氯化氢气饱和的乙醚中。滤出生成的沉淀，然后重结晶。特性(盐酸盐)239.78g/mol,C14H22ClN白色粉末mp 116-118℃Rf=0.73(丙酮/甲苯/环己烷/三乙胺0.5/3/2/1洗脱)产率：49％重结晶溶剂：乙酸乙酯IR(cm-1):3250-2500(γNH3 +)，CN峰消失，1605(γC=C芳环)1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ,ppm):1.14(t,J=7.04Hz,3H,CH3(a)),1.67(m,6H,CH2(c),CH2(2)和CH2(3)),2.63(m,7H,CH2(6),CH(d),CH(1)和CH2(4)),6.81-7.11(m,3H,芳香原子)，8.00(m,3H,NH3 +)元素分析：计算值  C70.12％,H9.25％,N5.83％,Cl14.79％实测值  C70.40％,H8.96％,N5.83％,Cl14.69％制备2:2-(5-乙基苯并〔b〕噻吩-3-基)乙基胺步骤A：4-乙基苯硫醇反应物：4-乙基苯磺酰氯    0.024mol(5g)氢化锂铝          0.096(3.6g)无水四氢呋喃      20ml操作：
电磁搅拌下将3.6g氢化锂铝加到装有20ml无水四氢呋喃的100ml圆底烧瓶中。混合物在冰浴中冷却后再滴加5g 4-乙基苯磺酰氯。
反应混合物倾入冰中。水层用3倍体积乙醚萃取。有机层用水洗，无水硫酸镁干燥，然后蒸发至干。得到的油状物用柱层析纯化。特性：138.23g/mol,C8H10S无色油状物Rf=0.85(丙酮/甲苯/环己烷，2/2/1洗脱)产率：70％IR(cm-1):3080(γCH,芳烃)，2960-2860(γCH,烷基)，2560(γSH),1490(γC=C,芳环)1H NMR(80MHz,DMSO-d6,δ,ppm):1.25(t,J=7.80Hz,CH3(a)),2.65(q,J=7.80,2H,CH2(b)),3.40(S,1H,SH，可被重水交换)，7.20(m,4H，芳香原子)步骤B：4-乙基苯硫基乙酰乙酸乙酯
Figure C9610033500371
反应物：4-乙基苯硫醇(来自步骤A)    0.025mol(3.2g)4-氯乙酰乙酸乙酯           0.026mol(4.2g)吡啶                       0.1mol(8ml)无水乙醚                   10ml操作：
在电磁搅拌下于100ml圆底烧瓶中将3.2g 4-乙基苯硫醇和8g吡啶溶入10ml无水乙醚中。往里滴加4.2g 4-氯乙酰乙酸乙酯。得到的溶液室温搅拌2小时后倾入冰中。有机相萃取，用水洗，无水硫酸镁干燥，然后蒸发至干。得到的油状物用柱层析纯化。特性：266.22g/mol,C14H18O3S无色油状物Rf=0.56(乙醚/己烷/石油醚，2/2/1洗脱)产率：50％IR(cm-1)、2960-2860(γCH，烷基)SH峰消失，1740(γC=O酯)，1710(γC=O，酮),1490(γC=C芳烃)。1H NMR(80MHz,DMSO-d6,δ,ppm):1.20(m,6H,CH3(a)和CH3(f)),2.65(q,J=7.90Hz,2H,CH2(b)),3.70(S,2H,CH2)c)),3.75(S,2H,CH2(b)),4.20(q,J=7.90,2H,CH2(e)),7.20(m,4H，芳香原子)步骤C：(5-乙基苯并〔b〕噻吩-3-基)乙酸乙酯
Figure C9610033500381
反应物：4-乙基苯硫基乙酰乙酸乙酯(来自步骤B)    0.012mol(3g)聚砷酸        30g甲苯          25ml五氧化二磷    0.7g操作：
往装有30g聚磷酸的250ml圆底烧瓶中加25ml甲苯，接着加0.7g五氧化二磷。然后一次加入4-乙基苯硫基乙酰乙酸乙酯，反应混合物于50℃搅拌5小时。反应混合物倾入冰中。水层用3倍体积的乙醚萃取。合并有机层，用3倍体积水洗，无水硫酸镁干燥，然后蒸发至干。得到的油状物用柱层析纯化。特性：248.33g/mol,C14H16O2S无色油状物Rf=0.74(乙醚/己烷/石油醚，2/2/1洗脱)产率：55％IR(cm-1):2956-2860(γCH烷基)，1730(γC=O酯)，酮的C=O峰消失，1580(γC=C，芳环)1H NMR(80MHz,DMSO-d6,δ,ppm):1.20(m,6H,CH3(a))和CH3(e)),2.75(q,J=6.95Hz,2H,CH2(b)),3.90(S,2H,CH2(c))，4.15(q,J=6.90,2H,CH2(d)),7.20(dd,J=8.35Hz,J=1.40Hz,1H,H6),7.60(m,2H,H2和H4),7.90d,J=8.35Hz,1H,H7)。元素分析：计算值  C67.70％,H6.49％,D12.88％实测值  C67.64％,H6.54％,D12.88％步骤D：2-(5-乙基苯并〔b〕噻吩-3-基)乙酸反应物：(5-乙基苯并〔b〕噻吩-3-基)乙酸乙酯(来自步骤c)
                                 0.012mol(3g)20％氢氧化钠水溶液    5ml甲醇                  10ml操作：
在50ml圆底烧瓶中将3g 2-(5-乙基苯并〔b〕噻吩-3-基)乙酸乙酯溶于10ml甲醇中，往里加5ml 20％氢氧化钠水溶液。反应混合物室温搅拌14小时。反应混合物倾入50ml水中，然后用2倍体积乙醚萃取。水层中浓盐酸酸化至pH3-4。滤出生成的沉淀，然后重结晶。特性：220.28g/mol,C12H12O2S白色粉末mp 125-127℃Rf=0.74(乙醚/己烷/石油醚，2/2/1洗脱)重结晶溶剂：95％乙醇/水(1/7)产率：50％IR(cm-1):3200-2900(γCOOH)，2960-2840(γCH，烷基)，1705(γC=O，羧酸)，酯羰基峰消失1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ,ppm):1.18(t,J=7.58Hz,3H,CH3(a)),2.78(q,J=7.58Hz,2H,CH2(b)),3.89(S,2H,CH2(c)),7.22(m,1H,H6),7.36(S.1H,H2),7.56(m,1H,H4),7.76(m,J=8.33Hz,1H,H7),9.50-10.50(宽峰，1H,COOH)元素分析：计算值  C65.42％,H5.49％,S14.56％,O14.53％实测值  C65.32％,H5.53％,S14.65％,O14.50％步骤E：(5-乙基苯并〔b〕噻吩-3-基)乙酰胺反应物2-(5-乙基苯并〔b〕噻吩-3-基)乙酸(来自步骤D)
                                  0.006mol(1.4g)氧化亚砜    0.24mol(2.9g)氯仿        15ml28％氨水    25ml
Figure C9610033500411
操作：
电磁搅拌下,在100ml烧瓶中将1.4g 2-(5-乙基苯并〔b〕噻吩-3-基)乙酸溶入15ml氯仿中。往里滴加2.86g氯化亚砜。溶液室温搅拌3小时后，减压浓缩。残留物溶入30ml乙醚，然后用滤纸过滤。滤液用冰水冷却。一次往里加25ml 28％氨水。滤出生成的沉淀，然后重结晶。特性：219.29g/mol C12H23NOS白色粉末mp:201-203℃
Rf=0.35(丙酮/甲苯/环己烷，5/3/2洗脱)重结晶溶剂：己烷产率：65％IR(cm-1):3340和3160(γNH2,酰胺),2940-2840(γCH，烷基)，羧酸C=O峰消失，1650(γC=O，酰胺)1H NMR(80MHz,DNSO-d6,δ,ppm):1.25(t,J=7.40Hz,3H,CH3(a)),2.75(q,J=7.40Hz,2H,CH2(b)),3.60(S,2H,CH2(c)),7.00(m,2H,NH2),7.20(dd,J=8.30Hz,J=1.40Hz,1H,H6),7.50(S,1H,H2),7.65(d,J=1.40Hz,1H,H4),7.85(d,.J=8.30Hz,1H,H7)元素分析：计算值  C65.72％,H5.97％,N6.39％实测值  C65.91％,H6.05％,N6.59％步骤F：(5-乙基苯并〔b〕噻吩-3-基)乙腈反应物：(5-乙基苯并〔b〕噻吩-3-基)乙酰胺(来自步骤E)
                                   0.0011mol(0.25g)三乙胺         0.0025mol(0.25g)三氟乙酸酐     0.0012mol(0.27g)无水四氢呋喃   5ml操作：
在50ml烧瓶中将0.25g 2-(5-乙基苯并〔b〕噻吩-3-基)乙酰胺溶入5ml无水四氢呋喃，然后加0.25g三乙胺。反应混合物在冰盐浴中冷却，然后往里滴加0.27g三氟乙酸酐。反应溶液搅拌1小时，然后减压浓缩至干。残留物溶入水中，滤出生成的沉淀，然后重结晶。特性：201.28g/mol C12H11NS白色粉末mp 59-60℃Rf=0.82(丙酮/甲苯/环己烷，5/3/2)产率：62％重结晶溶剂：95％·乙醇/水(/)IR(cm-1)：酰胺NH2峰消失，2940-2830(γCH烷基)，2230(γCN)，酰胺C=O峰消失，1H NMR(80MHz,DMSO-d6,δ,ppm):1.25(t,J=7.50Hz,CH3(a)),2.80(q,J=7.50Hz,2H,CH2(b)),4.25(S,2H,CH2(c)),7.30(dd,J=8.30Hz,J=1.30Hz),7.70(m,2H,H2和H4),7.95(d,J=8.30Hz,1H,H7)元素分析：计算值  C71.60％,H5.51％ N6.96％实测值  C71.78％ H5.68％,N6.99％步骤G：2-(5-乙基苯并〔b〕噻吩-3-基)乙胺
Figure C9610033500441
反应物：(5-乙基苯并〔b〕噻吩-3-基)乙腈(来自步骤F)
                                  0.004mol(0.7g)氢化锂铝    0.01mol(0.4g)三氯化铝    0.01mol(1.4g)无水乙醚    25ml操作：
电磁搅拌下，在装有25ml无水乙醚的100ml烧瓶中加入0.4g氢化锂铝和1.4g三氯化铝，接着加0.7g(5-乙基苯并〔b〕噻吩-3-基)乙腈。30分钟后反应混合物在冰中水解，并加入20ml 20％氢氧化钠水溶液。乙醚层萃取，用2倍体积水洗，无水硫酸镁干燥，用滤纸过滤。往溶液中吹入氯化氢气体，滤出生成的沉淀。盐酸盐用环己烷研磨纯化。特性(盐酸盐)247.77g/mol,C12H16ClNS白色粉末mp 159-161℃Rf=0.15(丙酮/甲苯/环己烷/三乙胺，5/3/2/1洗脱)产率：50％IR(cm-1):3240-2600(γNH3 +)，CN峰消失1H NMR(80MHz,CDCl3,δ,ppm):1.30(t,J=7.50,3H,CH3(a)),2.75(q,J=7.50Hz,2H,CH2(b)),3.15(m,4H,CH2(c)和CH2(b)),7.20(m,J=8.35Hz,1H,H6),7.50(m,1H,H2),7.70(m,1H,H4),7.95(d,J=8.35Hz,1H,H7),8.20(m,3H,NH3 +)元素分析：计算值  C59.61％值H6.67％,N5.79％,Cl14.66％实测值  C59.78％,H6.78％,N5.47％,Cl14.28％制备3：(R,S)2-(7-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙胺
按制备1的方法实施，用甲苯代替乙苯，得标准化合物。制备4：(R,S)2-(7-丙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙胺
按制备1的方法实施，用丙苯代替乙苯，得标题化合物。制备5：(R,S)2-(7-丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙胺
按制备1的方法实施，用丁苯代替乙苯，得标题化合物。制备6:2-(5-甲基吲哚-3-基)乙胺
(按Biosci.,Biotechnol.,Biochem.1993,57(7),PP1210-11制备)制备7至12：
按制备2的方法实施，用适宜的反应物，得到下列产物：制备7:2-(5-丙基苯并〔b〕噻吩-3-基)乙胺制备8:2-(5-丁基苯并〔b〕噻吩-3-基)乙胺制备9:2-(5-己基苯并〔b〕噻吩-3-基)乙胺制备10:2-(5-环丙基苯并〔b〕噻吩-3-基)乙胺制备11:2-(5-环丁基苯并〔b〕噻吩-3-基)乙胺制备12:2-(5-环丙基甲基苯并〔b〕噻吩-3-基)乙胺实施例1：(R,S)N-〔2-(7-乙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基〕乙酰胺反应物：(R,S)2-(7-乙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙胺盐酸盐0.008mol(2g)乙酰氯    0.009mol(0.7g)碳酸钾    0.024mol(1.7g)氯仿      20ml水        10ml
将制备1中得到的(R,S)2-(7-乙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙胺盐酸盐溶解到水/氯仿混合物(10/20)中，接着加入3当量碳酸钾。反应混合物在冰盐浴中冷却。在激烈的电磁搅拌下往里滴加1.2当量乙酰氯。继续搅拌45分钟。氯仿萃出，用1N盐酸水溶液洗，然后用水洗，无水硫酸镁干燥，蒸发至干。得到的残留物用色谱纯化。特性：245.35g/mol C16H23NO无色油状物Rf=0.43(丙酮/甲苯/环己烷  5/3/2洗脱)产率：62％IR(cm-1):3260(γNH，酰胺)，3060(γCH芳烃)，2980-2840(γCH，烷基)，1630(OCO酰胺)，1540(γC=C芳环)1H NMR(300MHz,DMSOd6,δ,ppm):1.21(t,J=7.60Hz,3H,CH3(a)),1.80(m,6H,CH2(2),CH2(3)和CH2(c)),1.96(S,3H,CH3(e)),2.58(q,J=7.60Hz,2H,CH2(b)),2.72(m,2H,CH2(4)),2.81(m,1H,CH(1)),3.37(m,2H,CH2(d)),5.63(m,1H，酰胺NH),6.96(m,3H，芳原子)。元素分析：计算值  C78.32％,H9.45％,N5.71％实测值  C77.97％,H9.43％,N5.59％实施例2：(R,S)N-〔2-(7-乙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基〕丁酰胺
按照实施例1的相同方法实施，用丁酰氯代替乙酰氯，得标题化合物。反应物：(R,S)2-(7-乙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙胺盐酸盐0.008mol(2g)丁酰氯    0.009mol(1g)碳酸钾    0.024mol(3.3g)氯仿      20ml水       10ml特性：273.40g/mol C18H27NO白色粉末mp 54-56℃产率：75％用柱层析纯化，乙酸乙酯洗脱实施例3：(R,S)N-〔2-(7-乙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基〕环丙基甲酰胺
按实施例1相同的方法实施，用环丙基甲酰氯代替乙酰氯，得标题化合物。反应物：(R,S)2-(7-乙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙胺盐酸盐0.008mol(2g)环丙基甲酰氯    0.009mol(1g)碳酸钾          0.024mol(3.3g)氯仿            20ml水              10ml特性：271.39g/mol C18H25NO白色粉末mp 95-97℃产率：80％重结晶溶剂：己烷实施例4：(R,S)N-〔2-(7-乙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基〕三氟乙酰胺反应物：(R,S)2-(7-乙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙胺盐酸盐0.008mol(2g)三氟乙酸酐    0.009mol(2g)吡啶          10ml
电磁搅拌下，在50ml烧瓶中将2g(R,S)2-(7-乙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙胺盐酸盐溶到10ml吡啶中。反应混合物冰浴冷却。往里滴加2g三氟乙酸酐。继续搅拌30分钟。反应混合物倾入冰中。水层用3倍体积乙醚萃取。合并有机层，用3倍体积水洗，无水硫酸镁干燥，减压浓缩。得到的残留物用柱层析纯化后重结晶。特性：299.33g/mol C16H20F3NO白色粉末mp 66-69℃产率：60％用柱层析纯化(乙酸乙酯洗脱)重结晶溶剂：己烷IR(cm-1):3280(γNH，酰胺)，3070(γCH，芳烃)，2960-2840(γCH，烷基)，1630(γC=O，酰胺)，1550(γC=C芳环)，1H NMR(300MHz,CDCl3,δ,ppm):1.21(t,J=7.59Hz,3H,CH3(a)),1.85(m,6H,CH2(c),CH2(2)和CH2(3)),2.58(q,J=7.59Hz,2H,CH2(b)),2.73(m,2H,CH2(4)),2.84(m,1H,CH(1)),3.74(m,2H,CH2(d)),6.52(m,1H,NH),6.97(m,3H,芳香原子)元素分析：计算值  C64.20％,H6.74％,N4.68％,F19.04％实测值  C64.13％,H6.70％,N4.62％,F18.78％实施例5：(R,S)N-〔2-(7-乙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基〕戊酰胺
按实施例1的相同方法实施，用戊酰氯代替乙酰氯，得标题化合物。反应物：(R,S)2-(7-乙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙胺盐酸盐0.008mol(2g)戊酰氯    0.009mol(1.1g)碳酸钾    0.024mol(3.3g)氯仿      20ml水        10ml特性：287.43g/mol C18H29NO无色油状物产率：65％柱层析纯化，乙酸乙酯洗脱IR(cm-1):3290(γNH，酰胺)，2990-2820(γCH烷基)，1630(γC=O，酰胺)，1530(γC=C芳环)1H NMR(300MHz,CDCl3,δ,ppm):0.91(t,J=7.29Hz,3H,CH3(h)),1.21(t,J=7.59Hz,3H,CH3(a)),1.33(m,2H,CH2(9)),1.75(m,8H,CH2(2),CH2(3),CH2(c),CH2(f)),2.15(t,J=7.57Hz,2H,CH2(e)),2.58(q,J=7.59Hz,2H,CH2(b)),2.71(m,2H,CH2(4)),2.80(m,1H,CH(1)),3.37(m,2H,CH2(d)),5.71(m,1H,NH),6.97(m,3H，芳香原子)。
实施例6至12
按实施例1的相同方法实施，使用合适的酰氯或异(硫)氰酸酯，得到下列实施例的化合物：实施例6：(R,S)N-〔2-(7-乙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基〕环丁基甲酰胺实施例7：(R,S)N-〔2-(7-乙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基〕丙酰胺实施例8：(R,S)N-〔2-(7-乙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基〕异丁酰胺实施例9：(R,S)N-〔2-(7-乙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基〕-N＇-甲基脲实施例10：(R,S)N-〔2-(7-乙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基〕-N＇-丙基脲实施例11：(R,S)N-〔2-(7-乙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基〕-N＇-环丙基脲实施例12：(R,S)N-〔2-(7-乙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基〕-N＇-环丁基脲实施例13：(R,S)N-〔2-(5-乙基苯并噻吩-3-基)乙基〕环丁基甲酰胺
按实施例1的相同方法实施,用2-(5-乙基苯并〔b〕噻吩-3-基)乙酰胺代替(2-(7-乙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙酰胺，用环丁基甲酰氯代替乙酰氯，得到标题化合物。反应物：2-(5-乙基苯并〔b〕噻吩-3-基)乙胺盐酸盐  0.001mol(0.25g)碳酸钾         0.003mol(0.4g)环丁基甲酰氯   0.0013mol(0.16g)氯仿           16ml水             8ml特性：286.40g/mol C17H20NOS白色粉末mp 105-107℃Rf=0.70(丙酮/甲苯/环己烷，5/3/2洗脱)重结晶溶剂：己烷产率：70％IR(cm-1):3275(γNH，酰胺)，3070(γCH芳烃)，2980-2840(γCH，烷基)，1630(γC=O，酰胺)，1550(γC=C，芳环)1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ,ppm):1.25(t,J=7.53Hz,3H,CH3(a)),1.97(m,6H,CH2(f),CH2(f＇)和CH2(g)),2.57(q,J=7.53Hz,2H,CH2(b)),2.95(m,3H,CH2(c)),3.36(m,2H,CH2(d)),7.25(m,J=8.27Hz,1H,H6),7.40(S,1H,H2),7.68(m,1H,H4),7.85(m,2H,H7和NH)元素分析：计算值  C71,29％,H7.04％,N4.89％,Cl11.20％实测值  C70.88％,H7.32％,N4.90％,Cl11.02％实施例14：N-〔2-(5-乙基苯并噻吩-3-基)乙基〕乙酰胺
按照合成实施例13的化合物的相同方法实施，用乙酰氯代替环丁基甲酰氯，制得标题化合物。特性：247.36g/mol C14H17NOSmp:87-88℃
实施例15至24：
以N-〔2-(5-乙基苯并噻吩-3-基〕乙酰胺为原料，使用适宜的酰氯或异氰酸酯，得到下述实施例的化合物：实施例15：N-〔2-(5-乙基苯并噻吩-3-基)乙基〕丁酰胺mp 62-64℃实施例16：N-〔2-(5-乙基苯并噻吩-3-基)乙基〕丙酰胺mp 92-93℃实施例17：N-〔2-(5-乙基苯并噻吩-3-基)乙基〕戊酰胺mp 61-63℃实施例18：N-〔2-(5-乙基苯并噻吩-3-基)乙基〕环丙基甲酰胺mp 92-94℃实施例19：N-〔2-(5-乙基苯并噻吩-3-基)乙基〕环己基甲酰胺实施例20：N-〔2-(5-乙基苯并噻吩-3-基)乙基〕-N＇-丙基脲mp 137-139℃实施例21：N-〔2-(5-乙基苯并噻吩-3-基)乙基〕-N＇-甲基脲mp 133-135℃实施例22：N-〔2-(5-乙基苯并噻吩-3-基)乙基〕-N＇-乙基脲实施列23：N-〔2-(5-乙基苯并噻吩-3-基)乙基〕-N＇-环丙基脲实施例24：N-〔2-(5-乙基苯并噻吩-3-基)乙基〕-N＇-环己基脲实施例25：N-〔2-(5-乙基苯并噻吩-3-基)乙基〕三氟乙酰胺实施例26：N-〔2-(5-甲基吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺
按照实施例1的酰胺化反应的相同方法实施，用5-甲基色胺(见制备6)和乙酰氯为反应物，制得标题化合物。
实施例27至31
用5-甲基色胺为原料，采用合适的酰氯或异氰酸酯，得到下列
实施例的化合物：实施例27：N-〔2-(5-甲基吲哚-3-基)乙基〕环丙基甲酰胺实施例28：N-〔2-(5-甲基吲哚-3-基)乙基〕丁酰胺实施例29：N-〔2-(5-甲基吲哚-3-基)乙基〕三氟乙酰胺实施例30：N-〔2-(5-甲基吲哚-3-基)乙基〕-N＇-甲基脲实施例31：N-〔2-(5-甲基吲哚-3-基)乙基〕-N＇-丙基脲实施例32：(R,S)N-〔2-(7-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基〕乙酰胺
按照实施例1化合物酰胺化反应的相同方法实施，用2-(7-甲基-1,2,3,4-四氢萘基)乙胺(来自制备3)和乙酰氯为反应原料，得到标题化合物。
实施例33至36
以(R,S)2-(7-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙胺为原料，采用适当的酰氯和异氰酸酯，得到下列实施例的化合物：实施例33：(R,S)N-〔2-(7-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基〕环丙基甲酰胺实施例34：(R,S)N-〔2-(7-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基〕-N＇-甲基脲实施例35：(R,S)N-〔2-(7-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基〕-N＇-丙基脲实施例36：(R,S)N-〔2-(7-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基〕丁酰胺实施例37：(R,S)N-〔2-(7-丙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基〕乙酰胺
按照实施例1化合物酰胺化的相同方法实施，和(R,S)2-(7-丙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙胺(来自制备4)为反应物，制得标题化合物。
实施例38至41
以(R,S)2-(7-丙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙胺为原料，采用适当的酰氯和异氰酸酯，得到下面实施例的化合物：实施例38：(R,S)N-〔2-(7-丙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基〕环丙基甲酰胺实施例39：(R,S)N-2-(7-丙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基〕-N＇-甲基脲实施例40：(R,S)N-〔2-(7-丙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基〕-N＇-丙基脲实施例41：(R,S)N-〔2-(7-丙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基〕三氟乙酰胺实施例42：N-〔2-(7-丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙酰胺
按照实施例1化合物的酰胺化相同方法，用2-(7-丁基萘-1-基)乙胺(来自制备5)为反应物，得到标题化合物。
实施例43至46：
用2-(7-丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙胺为原料，采用适当的酰氯或异氰酸酯，得到下述实放例的化合物：实施例43：(R,S)N-〔2-(7-丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基〕N＇-甲基脲实施例44：(R,S)N-〔2-(7-丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基〕N＇-丙基脲实施例45：(R,S)N-〔2-(7-丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基〕环丙基甲酰胺实施例46：(R,S)N-〔2-(7-丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基〕三氟乙酰胺
实施例47至52：
用来自制备1和2的化合物为原料，采用适宜的异氰酸酯，得到下述实施例的化合物：实施例47：(R,S)N-〔2-(7-乙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基〕-N＇-甲基硫脲实施例48：(R,S)N-〔2-(7-乙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基〕-N＇-乙基硫脲实施例49：(R,S)N-〔2-(7-乙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基〕-N＇-丙基硫脲实施例50：N-〔2-(5-乙基苯并噻吩-3-基)乙基〕-N＇-甲基硫脲实施例51：N-〔2-(5-乙基苯并噻吩-3-基)乙基〕-N＇-乙基硫脲实施例52：N-〔2-(5-乙基苯并噻吩-3-基)乙基〕-N＇-丙基硫脲
实施例53至100
按照上面描述的方法实施，用来自制备7至12的化合物为原料，得到以下实施例的化合物：实施例53：N-〔2-(5-丙基苯并噻吩-3-基)乙基〕乙酰胺实施例54：N-〔2-(5-丙基苯并噻吩-3-基)乙基〕丙酰胺实施例55：N-〔2-(5-丙基苯并噻吩-3-基)乙基〕丁酰胺实施例56：N-〔2-(5-丙基苯并噻吩-3-基)乙基〕戊酰胺实施例57：N-〔2-(5-丙基苯并噻吩-3-基)乙基〕环丙基甲酰胺实施例58：N-〔2-(5-丙基苯并噻吩-3-基)乙基〕环丁基甲酰胺实施例59：N-〔2-(5-丙基苯并噻吩-3-基)乙基〕-N＇-甲基脲实施例60：N-〔2-(5-丙基苯并噻吩-3-基)乙基〕-N＇-丙基脲实施例61：N-〔2-(5-丁基苯并噻吩-3-基)乙基〕乙酰胺实施例62：N-〔2-(5-丁基苯并噻吩-3-基)乙基〕丙酰胺实施例63：N-〔2-(5-丁基苯并噻吩-3-基)乙基〕丁酰胺实施例64：N-〔2-(5-丁基苯并噻吩-3-基)乙基〕戊酰胺实施例65：N-〔2-(5-丁基苯并噻吩-3-基)乙基〕环丙基甲酰胺实施例66：N-〔2-(5-丁基苯并噻吩-3-基)乙基〕环丁基甲酰胺实施例67：N-〔2-(5-丁基苯并噻吩-3-基)乙基〕-N＇-甲基脲实施例68：N-〔2-(5-丁基苯并噻吩-3-基)乙基〕-N＇-丙基脲实施例69：N-〔2-(5-己基苯并噻吩-3-基)乙基〕乙酰胺实施例70：N-〔2-(5-己基苯并噻吩-3-基)乙基〕丙酰胺实施例71：N-〔2-(5-己基苯并噻吩-3-基)乙基〕丁酰胺实施例72：N-〔2-(5-己基苯并噻吩-3-基)乙基〕戊酰胺实施例73：N-〔2-(5-己基苯并噻吩-3-基)乙基〕环丙基甲酰胺实施例74：N-〔2-(5-己基苯并噻吩-3-基)乙基〕环丁基甲酰胺实施例75：N-〔2-(5-己基苯并噻吩-3-基)乙基〕-N＇-甲基脲实施例76：N-〔2-(5-己基苯并噻吩-3-基)乙基〕-N＇-丙基脲实施例77：N-〔2-(5-环丙基苯并噻吩-3-基)乙基〕乙酰胺实施例78：N-〔2-(5-环丙基苯并噻吩-3-基)乙基〕丙酰胺实施例79：N-〔2-(5-环丙基苯并噻吩-3-基)乙基〕丁酰胺实施例80：N-〔2-(5-环丙基苯并噻吩-3-基)乙基〕戊酰胺实施例81：N-〔2-(5-环丙基苯并噻吩-3-基)乙基〕环丙基甲酰胺实施例82：N-〔2-(5-环丙基苯并噻吩-3-基)乙基〕环丁基甲酰胺实施例83：N-〔2-(5-环丙基苯并噻吩-3-基)乙基〕-N＇-甲基脲实施例84：N-〔2-(5-环丙基苯并噻吩-3-基)乙基〕-N＇-丙基脲实施例85：N-〔2-(5-环丁基苯并噻吩-3-基)乙基〕乙酰胺实施例86：N-〔2-(5-环丁基苯并噻吩-3-基)乙基〕丙酰胺实施例87：N-〔2-(5-环丁基苯并噻吩-3-基)乙基〕丁酰胺实施例88：N-〔2-(5-环丁基苯并噻吩-3-基)乙基〕戊酰胺实施例89：N-〔2-(5-环丁基苯并噻吩-3-基)乙基〕环丙基甲酰胺实施例90：N-〔2-(5-环丁基苯并噻吩-3-基)乙基〕环丁基甲酰胺实施例91：N-〔2-(5-环丁基苯并噻吩-3-基)乙基〕-N＇-甲基脲实施例92：N-〔2-(5-环丁基苯并噻吩-3-基)乙基〕-N＇-丙基脲实施例93：N-〔2-(5-环丙基甲基苯并噻吩-3-基)乙基〕乙酰胺实施例94：N-〔2-(5-环丙基甲基苯并噻吩-3-基)乙基〕丙酰胺实施例95：N-〔2-(5-环丙基甲基苯并噻吩-3-基)乙基〕丁酰胺实施例96：N-〔2-(5-环丙基甲基苯并噻吩-3-基)乙基〕戊酰胺实施例97：N-〔2-(5-环丙基甲基苯并噻吩-3-基)乙基〕环丙基甲酰胺实施例98：N-〔2-(5-环丙基甲基苯并噻吩-3-基)乙基〕环丁基甲酰胺实施例99：N-〔2-(5环丙基甲基苯并噻吩-3-基)乙基〕-N＇-甲基脲实施例100：N-〔2-(5-环丙基甲基苯并噻吩-3-基)乙基〕-N＇-丙基脲实施例101：N-〔2-(7-乙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺实施例102：N-〔2-(7-乙基萘-1-基)乙基〕环丙基甲酰胺实施例103：N-〔2-(7-乙基萘-1-基)乙基〕环丁基甲酰胺实施例104：N-〔2-(7-乙基萘-1-基)乙基〕三氟乙酰胺实施例105：N-〔2-(7-乙基萘-1-基)乙基〕-N＇-甲基脲实施例106：N-〔2-(7-乙基萘-1-基)乙基〕-N＇-丙基脲实施例107：N-〔2-(7-甲基萘-1-基)乙基〕乙酰胺实施例108：N-〔2-(7-丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺实施例109：N-〔2-(7-丁基萘-1-基)乙基〕乙酰胺实施例110：N-〔2-(7-己基萘-1-基)乙基〕乙酰胺
                  药理研究实施例A：急性毒性研究
8只小鼠(26±2g)为一组的多组小鼠口服给药后评价急性毒性。从治疗的第一天和后来的2周，每天都在固定的间隔里对动物进行观察。评价导致50％动物死亡的LD50。
本发明的化合物的LD50大于1000mg/kg，表明本发明的化合物为低毒化合物。实施例B：与褪黑激素受体的结合研究B1)羊垂体结细胞研究
按照标准技术在羊垂体结细胞上完成本发明的化合物与褪黑激素受体的结合研究。腺(性)垂体的垂体结由于具有高密度褪黑激素受体而确实成为哺乳动物的特征(见于Journal of Neuroen-docrinology Vol.(1),pp1-4(1989))。操作：1)在饱和实验中羊垂体结膜被用作靶组织，以便测定对2-〔125I〕-碘褪黑激素的结合能力和亲和力。2)在各种待测化合物与2-〔125I〕-褪黑激素的竞争结合实验中，羊垂体结膜被用作靶组织。
每个实验都重复3次，每个化合物都测定不同的浓度范围。
得到的结果经统计学处理后使得有可能测定待测化合物的亲和力。结果：结果表明，本发明的化合物对褪黑激素受体具有很强的亲和力，该亲和力比褪黑激素本身还强。B2)鸡(原属家鸡)脑细胞膜研究
采用12天的鸡(原属家鸡)。鸡取来的当天于13小时至17小时之间处死。迅速取脑，于-200℃冻结，-80℃保存。按照Yuan和Pang的方法制备膜(Jourual of Endocrinology 128,pp475-482,1991)。在膜存在下，2-〔125I〕-褪黑激素在pH7.4的缓冲溶液中于25℃孵育60分钟。该周期后，膜悬浮液过滤(见于WhatnlanGF/C)。用BeckmemR LS6000液闪计数器测定漏斗上的放射活性。
使用的产品为：
2-〔125I〕-褪黑激素
褪黑激素
普通产品
原始分子
初筛中，分子在两种浓度(10-7M和10-5M)下测试。每个结果都是3次独立测定的平均值。根据初筛结果保留的活性分子成为定量测定效应(IC50)的化合物。这些化合物使用10种不同的浓度进行试验。
这样一来，测得的本发明的优选化合物与亲和力对应的IC50值表明，本发明的被测化合物对所述受体有很强的结合能力。
实施例C：四-板试验
10只小鼠为一组的数组小鼠经食管给予本发明的化合物。每组都服用胶态糖浆，被研究的化合物服药30发钟后，动物置入室中，该室的地板由四块金属构成。小鼠每由一块板走到另一块板，都接受1次中度放电(0.35mA)。记录每分钟小鼠从一块板走到另一块板的次数。服用本发明的化合物后，可以明显增加所述的次数，表明本发明的化合物有抗焦虑活性。实施例D：本发明的化合物的大鼠运动心律活性
经过昼/夜交替循环驾驶中的褪黑激素的复杂性，大多数生理的、生化的和行为心律，使有可能建立研究褪黑激素配基的药理模型。
在一系列参数上，尤其在运动活性的心律上测定了本发明的化合物的效应，运动活性的心律代表了内原性心律钟的活性的可靠标志。
在该研究中，评价了这类化合物对特殊实验模型的影响，即评价了把大鼠置于暂时隔离状态(永久黑暗)该类化合物的影响。实验操作：
一月龄雄性Long Evans大鼠到达实验室后，便经受每24小时有12小时白昼的亮光循环(12∶12LD)。
适应2至3周后，将动物放进一装有与记录系统相连的轮子的笼子，以便测定运动活性二期，从而监测大鼠的亮暗(LD)节律或心(DD)律。
一旦记录的节律提供了12∶12LD亮/暗循环的稳定驱驶模型的证据，那么大鼠就被放进永久的黑暗(DD)。
2周至3周后，当自由的非驱驶模型(节律反映内原性钟)明确建立时，大鼠每天服用本发明的化合物。
通过可以看见的节律活性进行下述观察：
由亮节律观察驱驶的活性节律，
在永久黑暗中观察节律驱驶模型的消失，
每日服用本发明化合物的驱驶节律；短暂或长期的影响。一软件使得可能进行下述测定：
测定活性的持续时间和强度，测定动物在自由环境下，非驱驶条件下和治疗的节律周期，
通过光谱解析有可能解释心律和非心律组分的存在(例如次昼夜组分)。结果：
可以明显看到，本发明的化合物使得有可能对经过褪黑激素系统的心律产生强大的影响。实施例E：抗心律失常活性操作：(参考Lawson J.W.et al.,J.Pharmacol.Expert,Therap.160:22-31,1968)
3只一组小鼠用氯仿麻醉前30分钟腹膜内注射被测化合物。然后动物观察15分钟。至少有2只小鼠观察不到心律失常和心跳不超过200次/分(对照组心跳为400-480次/分)表明显著的保护作用。实施例F：抗血小板聚集活性操作：(参考：Bertele V.et al.,Seience,220,517-519,1983,BerteleV.et al.,J.Pharmacol,85,331-333,1982)。
本发明的化合物(100μg/ml)用于测定对花生四烯酸钠(50μg/ml)引起的富血小板免血浆的可逆性血小板聚集的抑制作用。
对极大聚集可以产生50％以上的抑制作用表明本发明的化合物有显著的活性。
这种体外试验表明，本发明的化合物是治疗心血管疾病，尤其是治疗血栓的优秀候选药物。实施例G：延长出血时间操作：(参考Djana E.et al.,Thrombosis Research.15,191-197,1979Butler K.D.et al.,Thromb,Haemostasis,47,46-49,1982)
5只小鼠一组口服本发明的化合物(100mg/kg)1小时后，剪去尾尖(0.5mm)。
小鼠立即垂直悬浮，小鼠的尾巴在装有37℃等渗盐水的试管中浸入2cm深。
测得需要止血的时间为15秒。
使出血时间比对照组动物延长50％以上被认为本发明的化合物具有显著作用。
由于本发明的化合物可以延长出血时间，故该体内试验证实它们具有治疗心血管疾病的优点。
实施例H：低压氧试验操作：(参考Gotti B.,Depoortere H.,Circ,Cerebrale,Congnesson Cerebral Circrlation,Touloused,105-107,1979)
在一组3只小鼠腹膜内给药(100mg/kg)前30分钟，放入氧压为20cmHg柱的笼子里。
在对中枢神经系统无抑制作用的情况下服用本发明的化合物的动物的存活时间比服用赋型剂的动物的存活时间延长100％，表明本发明的化合物具有大脑保护活性。实施例1：药物组合物：片剂
每片含5mg N-〔2-(5-乙基苯并〔b〕噻吩-3-基〕乙酰胺片剂的1000片的配方：N-〔2-(5-乙基苯并噻吩-3-基〕乙酰胺5g小麦淀粉    20g玉米淀粉    20g乳糖        30g硬脂酸镁    2g硅胶        1g羟基纤维素  2g

Claims (11)

1．通式(Ⅰ)的化合物以及它们的对映异体和非对映异构体，其中
Figure C9610033500021
R1为选自烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，环烷基烷基，取代环烷基烷基的基，A和与A连接的苯环形成环基，该环基选自四氢萘基，二氢萘基，萘基，苯并噻吩基，2,3-二氢苯并噻吩基，茚满基，取代茚满基，吲哚基和取代吲哚基，R2为氢或烷基，R3为R31基：
Figure C9610033500022
其中X为硫或氧，R4为氢或R41基，R41基选自烷基，取代烷基，烯基，炔基，环烷基，取代环烷基，环烷基烷基和取代环烷基烷基，R3或为通式R32的基，其中
Figure C9610033500023
X′为硫或氧，R5为氢或选自烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，环烷基烷基和取代环烷基烷基，
只要不特别指出，就应当理解通式(Ⅰ)的以下表述：
“烷基”和“烷氧基”是指含1至6个碳原子的直链或支链基，
“烯基”和“炔基”是指含2至6个碳原子的直链或支链基，
“环烷基”是指含3至8个碳原子的基，
“取代烷基”是指该烷基被1个或多个选自卤素，“烷基”，羟基和烷氧基的基取代，
“取代环烷基”和“取代环烷基烷基”是指这些基被1个或多个选自卤素，烷基和氧的基取代，
“取代吲哚”和“取代茚满”是指这些基的1位氮原子上被选自-Ra,-CORa或-COORa的基取代，其中Ra为烷基，苯基或苯烷基。
2．权利要求1的通式(Ⅰ)的化合物，其中R1为C1-C6烷基，A与和A相连的苯环形成四氢萘环，萘环，二氢萘环，苯并噻吩环，吲哚环或取代吲哚环，取代吲哚环如权利要求1中定义，R2为氢或C1-C6烷基，R3为通式(Ⅰ)中定义的R31基或R32基R4为氢原子，C1-C6烷基，C3-C8环烷基或C2-C6链烯基R5为氢或C1-C6烷基或C3-C8环烷基，X为氧或硫，X＇为氧或硫。
3．权利要求2的通式(Ⅰ)化合物，其中R1为C2-C6烷基。
4．权利要求2的通式(Ⅰ)化合物，其中R1为乙基，丙基或丁基。
5．权利要求1的通式(Ⅰ)的化合物，其中式(Ⅰ)化合物分别对应于通式(1)至(5)，
其中，R1，R2，R3如权利要求1中定义。
6．权利要求1的化合物，该化合物为N-〔2-(5-乙基苯并噻吩-3-基)乙基〕乙酰胺，N-〔2-(5-乙基苯并噻吩-3-基)乙基〕环丁基甲酰胺，N-〔2-(7-乙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基〕乙酰胺，N-〔2-(7-乙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基〕丁酰胺，N-〔2-(7-乙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基〕环丙基甲酰胺，N-〔2-(7-乙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基〕戊酰胺，N-〔2-(7-乙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基〕三氟乙酰胺。
7．制备通式(Ⅰ)的化合物的方法，其中通式(Ⅱ)化合物，
Figure C9610033500051
其中R1,R2和A的定义同权利要求1，进行下述反应：-与甲酸或者与通式(Ⅲa)或(Ⅲb)的化合物反应，
其中R41的定义同权利要求1，Hal为卤素；制得通式(Ⅰ/a)的化合物，
Figure C9610033500053
其中R1,R2,R4和A的定义同上，
该通式(Ⅰ/a)的化合物用Lawesson’s试剂处理，制得通式(Ⅰ/a＇)的化合物，
Figure C9610033500061
其中R1,R2,R4和A为定义同上，-或者与通式(Ⅳ)的化合物反应：
              X＇=C=N-R5    (Ⅳ)其中X＇和R5的定义同权利要求1，制得通式(Ⅰ/b)的化合物，
Figure C9610033500062
其中R1,R2,R5,A和X＇的定义同上，通式(Ⅰ/a)、(Ⅰ/a＇)和(Ⅰ/b)的化合物构成了权利要求1的通式(Ⅰ)的化合物族，适宜的话，通式(Ⅰ)的这些化合物可分离成它们的不同的对映异构体或非对映异构体。
8．权利要求7要求的方法制备通式(Ⅰ/c)化合物的方法：
Figure C9610033500071
其中R1,R2,R3的定义同权利要求1，在该方法中，通式(Ⅱ/a)的化合物，
Figure C9610033500072
其中R1和R2的定义同上，进行下面反应，-与权利要求7定义的通式(Ⅲa)或(Ⅲb)的化合物反应，以制得通式(Ⅰ/d)的化合物，
Figure C9610033500073
其中R1,R2和R4的定义同上，通式(Ⅰ/d)的化合物然后用Lawesson’s试剂处理，以制得通式(Ⅰ/d＇)的化合物，
Figure C9610033500074
其中R1,R2和R4定义同上，-或者与上面定义的通式(Ⅳ)的化合物反应，制得通式(Ⅰ/e)的化合物，
Figure C9610033500081
其中R1,R2,R5和X＇的定义同上，通式(Ⅰ/d)、(Ⅰ/d＇)和(Ⅰ/e)的化合物构成通式(Ⅰ/c)的化合物族，通式(Ⅰ/c)的这些化合物可分离成它们的各种对映异构体或非对映异构体。
9．制备通式(Ⅰ/f)的方法，
Figure C9610033500082
其中R1,R2和R3定义同权利要求1，在该法中，通式(Ⅱ/b)的化合物
Figure C9610033500083
其中R1和R2的定义同上，与下面化合物进行反应，-与权利要求7中定义的通式(Ⅲa)或(Ⅲb)的化合物反应，制得通式(Ⅰ/g)的化合物：
Figure C9610033500091
其中R1,R2和R4的定义同上，通式(Ⅰ/g)的化合物然后用Lawesson’s试剂处理，以制得通式(Ⅰ/g＇)的化合物，其中R1,R2和R4的定义同上，-或者与上面定义的通式(Ⅳ)的化合物反应，制得通式(Ⅰ/h)的化合物，
Figure C9610033500093
其中R1,R2,R5和X＇的定义同上，
通式(Ⅰ/g)、(Ⅰ/g＇)和(Ⅰ/h)的化合物构成通式(Ⅰ/f)的化合物族，通式(Ⅰ/f)的这些化合物可分离成它们的各种对映异构体或非对映异构体。
10．可用于治疗褪黑激素的药物组合物，其含权利要求1的通式(Ⅰ)的化合物，及1种或多种可以药用的赋型剂。
11．用于治疗季节性抑郁、睡眼失调、心血管疾病，由于时区变化引起的失眼和疲劳，食欲不振和肥胖的药物组合物，其含权利要求1要求的式(Ⅰ)化合物及一或多种药用赋形剂。
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