NO313552B1 - Nye alkylerte (hetero)cykliske forbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetningerinneholdende dem - Google Patents

Nye alkylerte (hetero)cykliske forbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetningerinneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO313552B1
NO313552B1 NO19960108A NO960108A NO313552B1 NO 313552 B1 NO313552 B1 NO 313552B1 NO 19960108 A NO19960108 A NO 19960108A NO 960108 A NO960108 A NO 960108A NO 313552 B1 NO313552 B1 NO 313552B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
ethyl
compounds
meanings
Prior art date
Application number
NO19960108A
Other languages
English (en)
Other versions
NO960108L (no
NO960108D0 (no
Inventor
Daniel Lesieur
Eric Fourmaintraux
Patrick Depreux
Philippe Delagrange
Pierre Renard
Beatrice Guardiola-Lemaitre
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of NO960108D0 publication Critical patent/NO960108D0/no
Publication of NO960108L publication Critical patent/NO960108L/no
Publication of NO313552B1 publication Critical patent/NO313552B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/08—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/05—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye alkylerte (hetero)-cykler, fremgangsmåter ved deres fremstilling og farma-søytiske sammensetninger inneholdende dem samt anvendelse av forbindelsene.
Oppfinnelsen beskriver nye alkylerte (hetero)cykliske forbindelser, som viser seg å være sterke ligander for melatoninergiske receptorer.
I de seneste 10 år, har flere studier bevist den ledende rolle, som melatonin-(5-metoksy-N-acetyltryptamin) spiller ved regulering av døgnrytmen og endokrinfunksjoner, og melatoninreceptorene er blitt kjennetegnet og lokalisert.
Foruten sin gunstige virkning på forstyrrelser i døgnrytmen (J. Neurosurg., 1985, 63, s. 321-341) og søvnforstyrrelser (Psychopharmacology, 1990, 100, s. 222-226), oppviser ligander for det melatoninergiske system fordelaktige farmakologiske egenskaper med hensyn til sentralnervesystemet, spesielt anxiolytiske og antipsykotiske egenskaper (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), s. 264-272) og analgesiske egenskaper (Pharmacopsychiat.,
1987, 20, s. 222-223) samt ved behandling av Parkinsons sykdom (J. Neurosurg., 1985, 63, s. 321-341) og Alzheimers sykdom (Brain Research, 1990, 528, s. 170-174). På lignende måte har disse forbindelser vist en virkning på diverse kreftsorter (Melatonin - clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, s. 164-165), på ovulasjon (Science 1987, 227, s. 714-720) og på diabetes (Clinical endocrinology, 1986, 24, s. 359-364).
Forbindelser, som gjør det mulig å påvirke det melatoninergiske system, er dermed utmerkede medisinske produkter, som legen kan anvende ved behandling av ovennevnte patologiske tilstander.
Oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I):
hvor:
-Ri betyr et radikal utvalgt fra Ci-C6alkyl, substituert Ci-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, -A sammen med benzenringen, til hvilken den er bundet, danner en cyklisk gruppe som er tetrahydronaftalen, naftalen, benzotiofen, eller indol,
-R2 betyr hydrogen,
-R3 betyr:
• en gruppe (R3i) :
hvor X betyr oksygen, og R4 betyr et radikal R4i som er Ci-C6alkyl, substituert Cx-Cealkyl, C2-C6alkenyl, eller C3-C8cykloalkyl,
•eller en gruppe med formel (R32) : hvor X' betyr oksygen, og R5 betyr et radikal som er Ci-C6alkyl, hvorved det er underforstått, at i beskrivelsen av formel (I), og hvis intet annet er nevnt: -betyr begrepet "substituert" forbundet med et alkylradikal, at dette radikal er substituert med én eller flere
substituenter utvalgt fra halogen, hydroksyl og Ci-C6-alk-oksy,
og enantiomerene og diastereoisomerene derav.
Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel (I), hvor én eller flere av de følgende betingelser er oppfylt:
Ri betyr Cj.-C6-alkyl,
Ri betyr (C2-C6)alkyl,
Ri betyr etyl
Ri betyr propyl,
Rx betyr butyl
A danner sammen med benzenringen, til hvilken den er bundet, tetrahydronaftalen,
A danner sammen med benzenringen, til hvilken den er bundet, naftalen,
A danner sammen med benzenringen, til hvilken den er bundet, benzotiofen,
A danner sammen med benzenringen, til hvilken den er bundet, indol,
R2 betyr hydrogen,
R3 betyr en gruppe (R31) som beskrevet under formel
(I) ,
R3 betyr en gruppe (R32) som beskrevet under formel
(I) ,
R4 betyr Ci-C6-alkyl,
Ri betyr C3 -C8- cykloalkyl,
R4 betyr C2-C6-alkenyl,
R5 betyr Ci-C6-alkyl,
X betyr oksygen,
X' betyr oksygen.
Oppfinnelsen vedrører f.eks. de spesielle forbindelser med formel (I) som hver tilsvarer en av formlene (1) til (6):
Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel (I), for eksempel forbindelsene i formlene (1) til (4) som definert ovenfor, hvor Rx er:
i stilling a på benzenringen,
i stilling b på benzenringen,
i stilling c på benzenringen
eller i stilling d på benzenringen.
Oppfinnelsen vedrører f.eks. forbindelser med formel (I), hvor Ri er i stilling b av benzoringen.
Oppfinnelsen vedrører spesielt de følgende forbindelser: -N-[2-(5-etylbenzotiofen-3-yl)etyl]acetamid, -N-[2-(5-etylbenzotiofen-3-yl)etyl]cyklobutylkarboksamid, -N-[2-(7-etyl-l,2,3,4-tetrahydronaft-l-yl)etyl]acetamid, -N-[2-(7-etyl-l,2,3,4-tetrahydronaft-l-yl)etyl]butyramid, -N-[2-(7-etyl-l,2,3,4-tetrahydronaft-l-yl)etyl]cyklopropan-karboksamid, -N-[2-(7-etyl-l,2,3,4-tetrahydronaft-l-yl)etyl]pentanamid -og N-[2-(7-etyl-l,2,3,4-tetrahydronaft-l-yl)etyl] trifluor-acetamid.
Alkylradikalene, som forekommer i formel (I), kan spesielt velges fra metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl og heksyl.
Alkoksyradikalene, som forekommer i formel (I), kan velges fra metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sec-butoksy, tert-butoksy, pentyloksy og hek-syloksy.
Halogenatomene, som forekommer i formel (I), kan velges fra brom, klor, fluor og jod.
Cykloalkylene, som forekommer i formel (I), kan velges fra cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklo-heptyl og cyklooktyl.
Oppfinnelsen vedrører dessuten en fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvor:
en forbindelse med formel (II):
hvor Ri og A har betydningene angitt under formel (I), omsettes enten med en forbindelse med formel (Illa) eller (Illb): hvor R4 har betydningen angitt under formel (I), og Hal betyr halogen, for å erholde en forbindelse med formel (I/a): hvor Ri, R2, R4 og A har ovennevnte betydninger, eller med en forbindelse med formel (IV): X'=C=N-R5 (IV)
hvor X' og R5 er som definert i formel (I)
for å erholde en forbindelse med formel (I/b):
hvor Ri, R2, R5, A og X' er som definert ovenfor,
hvorved forbindelsene med formel (l/a) og (I/b) danner gruppen av forbindelser med formel (I), hvilke forbindelser med formel (I) eventuelt kan separeres til sine forskjellige enantiomerer eller diastereoisomerer.
Oppfinnelsen vedrører f.eks. en fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I/c):
hvor Ri, R2 og R3 har betydningene angitt under formel (I) , hvor:
en forbindelse med formel (Il/a):
hvor Ri og R2 har ovennevnte betydninger, omsettes
enten med en forbindelse med formel (Illa) eller (Illb) som beskrevet ovenfor,
for å erholde en forbindelse med formel (I/d):
hvor Ri, R2 og R4 har ovennevnte betydninger,
eller med en forbindelse med formel (IV) som beskrevet ovenfor,
for å erholde en forbindelse med formel (l/e):
hvor Ri, R2, R5 og X' har ovennevnte betydninger,
hvorved forbindelsene med formel (I/d) og (I/e) danner gruppen av forbindelser med formel (I/c), idet det er mulig å separere forbindelsene med formel (I/c) til sine diverse enantiomerer eller diastereoisomerer.
Oppfinnelsen vedrører f.eks. også en fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I/f):
hvor Ri, R2 og R3 har betydningene angitt under formel (I),
hvor:
en forbindelse med formel (II/b):
hvor Ri og R2 har ovennevnte betydninger, omsettes
enten med en forbindelse med formel (Illa) eller (Illb) som beskrevet ovenfor,
for å erholde forbindelsene med formel (I/g):
hvor Ri, R2 og R4 har ovennevnte betydninger,
eller med en forbindelse med formel (IV) som beskrevet ovenfor,
for å erholde forbindelsene med formel (I/h):
hvor Ri, R2, R5 og X' har ovennevnte betydninger,
hvorved forbindelsene med formel (l/g) og (l/h) danner gruppen av forbindelser med formel (l/f), og hvorved det er mulig å separere forbindelsene med formel (l/f) til sine diverse enantiomerer eller diastereoisomerer.
Utgangsstoffene som anvendes i fremgangsmåtene beskrevet ovenfor, er enten kommersielt tilgjengelige eller de kan lett fremstilles av fagmannen under henvisning til littera-turen og til fremstillingseksemplene nedenfor.
Det er f.eks. mulig å fremstille en forbindelse med formel (II/a):
hvor Ri og R2 har betydningene angitt under formel (I) ,
ved omsetning av en forbindelse med formel (V):
hvor Ri er som definert ovenfor, med ravsyreanhydrid for å erholde en forbindelse med formel (VI):
hvor Ri har ovennevnte betydning,
hvilken forbindelse reduseres for å erholde en forbindelse med formel (VII):
hvor Rx har ovennevnte betydning,
hvilken forbindelse deretter cykliseres for å erholde en forbindelse med formel (VIII):
hvor Ri har ovennevnte betydning,
hvilken forbindelse omsettes med dietylcyanometylfosfonat for å erholde en forbindelse med formel (IX):
hvor Ri har ovennevnte betydning,
hvilken forbindelse deretter hydrogeneres for å erholde forbindelsen med formel (II/c):
hvor Ri har ovennevnte betydning,
hvilken forbindelse med formel (Il/c) valgfritt kan alkyl-eres på aminfunksjonen for å erholde en forbindelse med formel (Il/d):
hvor Ri har ovennevnte betydning, og R'2 betyr et (Ci-C6) - alkylradikal,
hvorved forbindelsene med formel (II/c) og (II/d) danner gruppen av forbindelser med formel (II/a), og hvorved det er mulig å separere forbindelsene med formel (II/a) til sine enantiomerer eller diastereoisomerer og saltgjøre dem med en farmasøytisk akseptabel syre.
Aromatiseringen av forbindelsene med tetrahydronaftalen-struktur som beskrevet ovenfor, gjør det mulig å erholde forbindelser som er nyttige ved fremstilling av forbindelser med formel (I), hvor A sammen med benzenringen til hvilken den er bundet, danner en naftalenring.
Et annet fremstillingseksempel for forbindelser med formel (II) består i fremgangsmåten ved fremstilling av forbindelser med formel (II/e):
hvor Rx og R2 har betydningene angitt under formel (I) , og G betyr svovel eller en -NH-gruppe,
hvor en forbindelse med formel (X):
hvor Ri og G har ovennevnte betydninger,
omsettes med etyl-4-kloracetoacetat for å erholde en forbindelse med formel (XI):
hvor Ri og G har ovennevnte betydninger,
hvilke forbindelser cykliseres for å erholde en forbindelse med formel (XII):
hvor Ri og G har ovennevnte betydninger,
hvilken forbindelse hydrolyseres for å erholde en forbindelse med formel (XIII):
hvor Ri og G har ovennevnte betydninger,
hvilken forbindelse amideres for å erholde en forbindelse med formel (XIV):
hvor Ri og G har ovennevnte betydninger,
hvilken forbindelse dehydreres til nitrilet og deretter reduseres for å erholde en forbindelse med formel (II/f):
hvor Ri og G har ovennevnte betydninger,
hvilken forbindelse med formel (II/e) valgfritt kan alkyl-eres i aminfunksjonen for å erholde en forbindelse med formel (II/g):
hvor Ri og G har ovennevnte betydninger, og R'2 betyr et (Ci-C6) alkylradikal,
hvorved forbindelsene med formel (Il/f) og (II/g) danner gruppen av forbindelser med formel (II/d), og hvorved det er mulig å saltgjøre forbindelsene med formel (II/e) med en farmasøytisk akseptabel syre.
Mer spesielt kan fremgangsmåten ved fremstilling av forbindelser med formel (II/d) anvendes når G betyr svovel.
Blant de farmasøytisk akseptable syrer som kan anvendes for å danne et addisjonssalt med forbindelsene med formel (II), kan som ikke-begrensende eksempler nevnes saltsyre, svovel-syre, fosforsyre, vinsyre, eplesyre, maleinsyre, fumarsyre, oksalsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, kamfersyre og sitronsyre.
Forbindelsene med formel (I) har farmakologiske egenskaper som er meget nyttige for leger.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og de farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem, viser seg å være nyttige ved behandling av forstyrrelser i det melatoninergiske system.
En farmakologisk undersøkelse av derivatene ifølge oppfinnelsen har faktisk vist at de ikke er toksiske, har en meget selektiv affinitet med melatoninreseptorer og har betydelig virkning på sentralnervesystemet, og spesielt ble det påvist terapeutiske egenskaper med hensyn til søvnfor-styrrelser, anxiolytiske, antipsykotiske og analgesiske egenskaper samt terapeutiske egenskaper med hensyn til mikrosirkulasjonen, hvilket gør det mulig å påstå at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige ved behandling av stress, søvnforstyrrelser, angst, årstidsbestemt depresjon, kardiovaskulære patologiske tilstander, søvnløshet og tretthet etter bevegelse mellom forskjellige tidssoner, schizofreni, panikkanfall, melankoli, appetittforstyrrelser, obesitas, søvnløshet, psykotiske forstyrrelser, epi-lepsi, Parkinsons sykdom, senil demens, diverse forstyrrelser forbundet med normal eller patologisk aldring, migrene, hukommelsestap, Alzheimers sykdom og forstyrrelser i den cerebrale sirkulasjon. I et annet aktivitetsfelt synes det at produktene ifølge oppfinnelsen har immunmodulerende og ovulasjonshemmende egenskaper, og at de kan anvendes ved behandling av kreft. Følgelig kan forbindelsene med formel (I) anvendes for fremstilling av et medikament nyttig ved behandling av lidelser i det melantoninergiske system.
Forbindelsene vil fortrinnsvis anvendes for fremstilling av et medikament nyttig ved behandling av årstidsbestemt depresjon, søvnforstyrrelser, kardiovaskulære patologiske tilstander, søvnløshet og tretthet grunnet bevegelser mellom forskjellige tidssoner, appetittforstyrrelser og obesitas .
Forbindelsene vil f.eks. anvendes ved behandling av årstidsbestemt depresjon og søvnforstyrrelser.
En ytterligere gjenstand for foreliggende oppfinnelse er de farmasøytiske sammensetninger inneholdende produkter med formel (I) i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser.
Blant de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen, som kan nevnes nærmere, er slike, som er egnet for oral, parenteral, nasal, per- eller transkutan, rektal, perlin-gual, okular eller respiratorisk administrasjon, og spesielt enkle eller belagte tabletter, tabletter for innlegging under tungen, lukteposer, små pakker, gelatinkapsler, "glossettes", pastiller, suppositorier, kremer, balsamer, dermale geler og drikkbare eller injiserbare ampuller.
Doseringen varierer avhengig av pasientens kjønn, alder og vekt, administrasjonsruten, arten av den terapeutiske indi-kasjon eller mulige forbundne behandlinger, og ligger mellom 0,1 mg og 1 g pr. 24 timer tatt i 1 eller 2 doser, mer spesielt mellom 1 og 100 mg, f.eks. mellom 1 og 10 mg.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, men begren-ser den ikke på noen måte.
Fremstilling 1: 2-( 7- ETYL- 1, 2, 3, 4- TETRAHYDRONAFT- 1- YL)-ETYLAMIN
TRINN A: 4- OKSO- 4-( 4- ETYLFENYL) SMØRSYRE
Reagensmidler:
Fremgangsmåte:
5 cm<3> etylbenzen og 2,6 g aluminiumklorid blandes sammen under magnetisk omrøring i en kolbe på 50 cm<3>. Løsningen avkjøles i et isbad, og det tilsettes deretter 1 g ravsyreanhydrid. Blandingen omrøres i 1 time 30 minutter ved en temperatur på 0°C og deretter i 3 timer ved værelsestemperatur.
Reaksjonsblandingen helles på is.
Denne blanding surgjøres ved tilsetning av IN saltsyre (pH 3-4). Den ekstraheres med 3 volumer eter. De organiske faser vaskes 3 ganger med 10% kaliumkarbonatløsning. De vandige faser slås sammen og surgjøres ved tilsetning av konsentrert saltsyre.
Den erholdte feining tørkes og omkrystalliseres.
Karakteristika:
206,23 g/mol for Ci2Hi403
Hvitt pulver
Smeltepunkt: 106-108°C
Rf=0,36; elueringsmiddel: aceton/toluen/cykloheksan (2/2/1) Omkrystallisasjonsmiddel: cykloheksan
Utbytte: 57%
Infrarød spektroskopisk analyse:
2960-2920 cm"<1>: v CH alkyl
1710 cm"<1>: u CO keton
16 70 cm"<1>: v CO syre
1600 cm"<1>: v C=C aromatisk
Proton- NMR spektroskopisk analyse ( 80 MHz, DMS0- d6> 5) :
Massespektrometrisk analyse:
m/e 206: M<+>
m/e 207: (M+l)<+>
TRINN S: 4-( 4- ETYLFENYL) SMØRSYRE
Reagensmidler:
Fremgangsmåte:
2,5 g 4-okso-4-(4-etylfenyl)smørsyre oppløses i 19 cm<3> tri-fluoreddiksyre under magnetisk omrøring i en kolbe på 100 cm<3>. Det tilsettes dråpevis 3,2 g trietylsilan. Blandingen omrøres i 86 timer ved værelsestemperatur.
Reaksjonsblandingen helles på is. Den ekstraheres med 3 volumer eter. De organiske faser vaskes 3 ganger med 10% kaliumkarbonatløsning. De vandige faser slås sammen og surgjøres deretter til pH 3-4 ved tilsetning av konsentrert saltsyre.
Den erholdte feining tørkes og omkrystalliseres.
Karakteristika:
192,25 g/mol for Ci2Hi602
Hvitt pulver
Smeltepunkt: 71-73°C
Rf=0,67; elueringsmiddel: aceton/toluen/cykloheksan (2/2/1) Omkrystallisasjonsmiddel: vann
Utbytte: 65%
Infrarød spektroskopisk analyse:
3280-2780 cm"<1>: v OH syre
2940-2850 cm"<1>: v CH alkyl
1680 cm"<1>: v CO syre
1510 cm"<1>: v C=C aromatisk
Proton- NMR spektroskopisk analyse ( 300 MHz, DMSO- d6, 5) :
Massespektrometrisk analyse:
m/e 192: M<+>
m/e 193: (M+l)<+>
TRINN C: 7- ETYL- 1- TETRALON
Reagensmidler:
4-(4-Etylfenyl)smørsyre (trinn B): 0,013 mol (2,5 g) Polyfosforsyre: 25 g Fremgangsmåte: 5 25 g polyfosforsyre helles i en matthalset, rundbunnet kolbe på 100 cm<3>. Det tilsettes 2,5 g 4-(4-etylfenyl)smørsyre. Blandingen omrøres i 6 timer ved en temperatur på 45°C. Reaksjonsblandingen helles på is. Den ekstraheres med 3 volumer .0 eter. De organiske faser vaskes 3 ganger med 10% kalium-karbonatløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes deretter til tørrhet.
Den erholdte olje renses ved kolonnekromatografi.
Karakteristika:
L5 174,23 g/mol for C12H1402
Farveløs olje
Rf=0,35; elueringsmiddel: toluen/cykloheksan (1/2) Utbytte: 55%
Infrarød spektroskopisk analyse:
20 3010 cm"<1>: vj CH aromatisk
2980-2860 cm"<1>: u CH alkyl
1680 cm"<1>: u CO aceton
1605 cm"<1>: u C=C aromatisk
Proton- NMR spektroskopisk analyse ( 300 MHz, DMS0- d6, 5) :
Massespektrometrisk analyse:
ra/e 174: M<+>
m/e 175: (M+l)<+>
TRINN D: 2-( 7- ETYL- 1, 2, 3, 4- TETRAHYDRONAFTYLIDEN- 1- YL)-ACETONITRIL
Reagensmidler:
Fremgangsmåte:
Nitrogengass sprøytes i 20 cm<3> vannfritt tetrahydrofuran i en rundbunnet kolbe med tre halser på 100 cm<3>. Det tilsettes 1,15 g natriumhydrid under magnetisk omrøring etterfulgt av dråpevis tilsetning av dietylcyanometylfosfonat.
Reaksjonsmediet omrøres i 1 time ved værelsestemperatur, inntil gassdannelsen er avsluttet. Det tilsettes 7-etyl-tetralon, og omrøringen fortsettes i 24 timer ved værelsestemperatur under en nitrogengasstrøm.
Reaksjonsblandingen helles på is.
Den ekstraheres med 3 volumer eter. De organiske faser vaskes 3 ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes deretter til tørrhet.
Den erholdte olje renses ved kolonnekromatografi.
Karakteristika:
197,27 g/mol for C14H15N
Farveløs olje
Rf=0,60; elueringsmiddel: aceton/toluen/cykloheksan (5/3/2) Utbytte: 60%
Infrarød spektroskopisk analyse:
Proton- NMR spektroskopisk analyse ( 300 MHz, DMSO d6, 5) : E-isomer:
TRINN E: 2-( 7- ETYL- 1, 2, 3, 4- TETRAHYDRONAFT- 1- YL) ETYLAMIN
Reagensmidler:
2-(7-Etyl-l,2,3,4-tetrahydronaftyliden-l-yl)acetonitril
Fremgangsmåte:
3 g 2-(7-etyl-l,2,3,4-tetrahydronaftyliden-l-yl)acetonitril oppløses i 150 cm<3> absolutt alkohol i en autoklav på 250 cm<3>. Det tilsettes 0,5 g Raney-nikke1. Blandingen omrøres i 6 timer ved 60°C under et hydrogentrykk på 60 bar.
Blandingen filtreres under vakuum. Filtratet inndampes til tørrhet.
Residuet tas opp i en liten mengde eter, som er mettet med hydrogenkloridgass. Den dannede feining tørkes og omkrys-
talliseres.
Karakteristika ( hydroklorid):
239,78 g/mol for Ci4H22ClN
Hvitt pulver
Smeltepunkt: 116-118°C
Rf=0,73; i aceton/toluen/cykloheksan/trietylamin (5/3/2/1) Utbytte: 49%
Omkrystallisasj onsmiddel: etylacetat
Infrarød spektroskopisk analyse:
3250-2500 cm"<1>: u NH3<+>
Forsvinning av CN-sporet
1605 cm"<1>: v C=C (aromatisk)
Proton- NMR spektroskopisk analyse ( 3 00 MHz, DMSO d6, 5) :
Elementaranalyse:
Fremstilling 2: 2-( 5- ETYLBENZO[ b] TIOFEN- 3- YL) ETYLAMIN
TRINN A: 4- ETYLBENZENTIOL
Reagensmidler:
Fremgangsmåte:
3,6 g litiumaluminiumhydrid tilsettes til 20 cm<3> vannfritt tetrahydrofuran under magnetisk omrøring i en rundbunnet kolbe på 100 cm<3>. Blandingen avkjøles i et isbad, og det tilsettes deretter dråpevis 5 g 4-etylbenzensulfonylklorid.
Blandingen omrøres i 3 timer.
Reaksjonsblandingen helles på is. Den vandige fase ekstraheres med tre volumer eter. De organiske faser vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet.
Den erholdte olje kromatograferes på en kolonne.
Karakteristika:
138,15 g/mol for C8Hi0S
Farveløs olje
Rf=0,85 i aceton/toluen/cykloheksan (2/2/1)
Utbytte: 7 0%
Infrarød spektroskopisk analyse:
Proton- NMR spektroskopisk analyse ( 80 MHz, DMSO d6, 5) :
TRINN B: ETYL- 4- ETYLFENYLTIOACETOACETAT
Reagensmidler:
Fremgangsmåte:
3,2 g 4-etylbenzentiol og 8 g pyridin oppløses i 10 cm<3 >vannfri eter under magnetisk omrøring i en rundbunnet kolbe på 100 cm<3>. Det tilsettes dråpevis 4,2 g etyl-4-kloraceto-acetat.
Løsningen omrøres i 2 timer ved værelsestemperatur og helles deretter på is.
Den organiske fase ekstraheres, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes deretter til tørrhet.
Den erholdte olje renses ved kolonnekromatografi.
Karakteristika:
266,22 g/mol for Ci4Hi803S
Farveløs olje
Rf=0,56 i eter/heksan/petroleumeter (2/2/1)
Utbytte: 50%
Infrarød spektroskopisk analyse:
2960-2860 cm"<1>: v CH alkyl
Proton- NMR spektroskopisk analyse ( 80 MHz, DMSO d6, 5) : TRINN C.- ETYL- ( 5- ETYLBENZO [ b] TIOFEN- 3- YL) ACETAT
Reagensmidler:
Fremgangsmåte:
Det tilsettes 25 cm<3> toluen til en rundbunnet kolbe på 250 cm3 inneholdende 30 g polyfosforsyre, etterfulgt av tilsetningen av 0,7 g fosforpentoksyd. Etyl-4-etylfenyltioaceto-acetatet tilsettes deretter i en enkelt porsjon, og reaksjonsblandingen omrøres i 5 timer ved 50°C.
Reaksjonsmediet helles over is. Den vandige fase ekstraheres med 3 volumer eter. De organiske faser slås sammen, vaskes med 3 volumer vann, tørkes over magnesiumsulfat og
inndampes deretter til tørrhet.
Den erholdte olje renses ved kolonnekromatografi.
Karakteristika:
248,33 g/mol for C14H1602S
Farveløs olje
Rf=0,74; elueringsmiddel: eter/heksan/petroleumeter (2/2/1) Utbytte: 55%
Infrarød spektroskopisk analyse:
2950-2860 cm"<1>: v CH alkyl
1730 cm"<1>: v CO ester
Forsvinning av keton-CO-sporet
1580 cm"<1>: v C=C aromatisk
Proton- NMR spektroskopisk analyse ( 80 MHz, DMSO d6, 5) :
Elementaranalyse:
TRINN D: 2-( 5- ETYLBENZO[ b] TIOFEN- 3- YL) EDDIKSYRE
Reagénsmidler:
Etyl-(5-etylbenzo[b]tiofen-3-yl)acetat
Fremgangsmåte:
3 g etyl-2-(5-etylbenzo[b]tiofen-3-yl)acetat oppløses i 10 cm3 metanol i en rundbunnet kolbe på 50 cm<3>. Det tilsettes 5 cm<3> vandig 20% natriumhydroksydløsning. Reaksjonsblandingen omrøres ved værelsestemperatur i 14 timer.
Den helles i 50 cm<3> vann og ekstraheres deretter med 2 volumer eter.
Den vandige fase surgjøres ved tilsetning av konsentrert saltsyreløsning (til pH 3-4).
Den dannede feining tørkes og omkrystalliseres.
Karakteristika:
22 0,28 g/mol for Ci2Hi202S
Hvitt pulver
Smeltepunkt: 125-127°C
Rf=0,74; elueringsmiddel: eter/heksan/petroleumeter (2/2/1) Omkrystallisasjonsmiddel: 95° alkohol/vann (1/7)
Utbytte: 50%
Infrarød spektroskopisk analyse:
3200-2900 cm"<1>: v OH syre
2960-2840 cm"<1>: v CH alkyl
1705 cm"<1>: v CO syre
Forsvinning av ester-CO-sporet
Proton- NMR spektroskopisk analyse ( 3 00 MHz, DMSO d6, 5) : 1,18 ppm (triplett, 3H) : CH3 (a) Ja.b = 7,58 Hz
Elementaranalyse:
TRINN E:( 5- ETYLBENZO[ b] TIOFEN- 3- YL) ACETAMID
Reagensmidler:
2-(5-Etylbenzo[b]tiofen-3-yl)eddiksyre Vandig 28% ammoniakkløsning: 25 cm<3>
Fremgangsmåte:
1,4 g 2-(5-etylbenzo[b]tiofen-3-yl)eddiksyre oppløses i 15 cm<3> kloroform under magnetisk omrøring i en 100 cm<3> kolbe. Det tilsettes dråpevis 2,86 g tionylklorid. Løsningen omrøres i 3 timer ved værelsestemperatur og inndampes deretter under vakuum.
Residuet tas opp i 3 0 cm<3> eter og filtreres deretter over papir. Filtratet avkjøles i et isbad. Det tilsettes deretter 25 cm<3> vandig 28% ammoniakkløsning i en enkelt porsjon.
Felningen tørkes og omkrystalliseres.
Karakteristika:
219,29 g/mol for C12H13NOS
Hvitt pulver
Smeltepunkt: 201-203°C
Rf=0,35; elueringsmiddel: aceton/toluen/cykloheksan (5/3/2) Omkrystallisasjonsmiddel: heksan
Utbytte: 65%
Infrarød spektroskopisk analyse:
Proton- NMR spektroskopisk analyse ( 80 MHz, DMSO d6, 5) :
Elementaranalyse:
TRINN F:( 5- ETYLBENZO[ b] TIOFEN- 3- YL) ACETONITRIL
Reagensmidler:
(5-Etylbenzo[b]tiofen-3-yl)acetamid
Fremgangsmåte:
0,25 g 2-(5-etylbenzo[b]tiofen-3-yl)acetamid oppløses i 5 cm3 vannfritt tetrahydrofuran i en kolbe på 50 cm<3>, etterfulgt av tilsetningen av 0,25 g trietylamin. Reaksjonsblandingen avkjøles i et is/salt-bad, og det tilsettes dråpevis 0,27 g trifluoreddikanhydrid.
Løsningen omrøres i.1 time og inndampes deretter under vakuum.
Residuet tas opp i vann, og felningen tørkes og omkrystalliseres .
Karakteristika:
201,28 g/mol for C12HnNS
Hvitt pulver
Smeltepunkt: 59-60°C
Rf=0,82; elueringsmiddel: aceton/toluen/cykloheksan (5/3/2) Utbytte: 62%
Omkrystallisasjonsmiddel: 95° alkohol/vann (4/1)
Infrarød spektroskopisk analyse:
Forsvinning av amid-NH2-sporene
2940-2830 cm"<1>: v CH alkyl
2230 cm"<1>: v CN
Forsvinning av amid-CO-sporet
Proton- NMR spektroskopisk analyse ( 80 MHz, DMSO d6, 5) :
Elementaranalyse: TRINN G: 2-( 5- ETYLBENZO[ b] TIOFEN- 3- YL) ETYLAMIN
Reagensmidler:
(5-Etylbenzo[b]tiofen-3-yl)acetonitril
Fremgangsmåte:
0,4 g litiumaluminiumhydrid og 1,4 g aluminiumklorid tilsettes under magnetisk omrøring til en kolbe på 100 cm<3>
inneholdende 25 cm<3> vannfri eter, etterfulgt av tilsetningen av 0,7 g (5-etylbenzo[b]tiofen-3-yl)acetonitril. Etter 3 0 minutter hydrolyseres reaksjonsblåndingen på is, og det tilsettes 2 0 cm<3> vandig 2 0% natriumhydroksydløsning.
Eterfasen ekstraheres, vaskes med 2 volumer vann, tørkes over magnesiumsulfat og filtreres over papir. Det sprøytes en strøm av hydrogenkloridgass i løsningen, og den dannede feining tørkes.
Hydrokloridet renses ved triturering i cykloheksan.
Karakteristika:
241,77 g/mol for Ci2Hi6ClNS
Hvitt pulver
Smeltepunkt: 159-161°C
Rf=0,15; elueringsmiddel: aceton/toluen/cykloheksan/- trietylamin (5/3/2/1)
Utbytte: 50%
Infrarød spektroskopisk analyse:
3240-2600 cm"<1>: v NH3<+>
Forsvinning av CN-sporet
Proton- NMR spektroskopisk analyse ( 80 MHz, CDCT3, 5) :
Elementaranalyse:
Fremstilling 3:( R, S) 2-( 7- METYL- 1, 2, 3, 4- TETRAHYDRONAFT- 1-YL) ETYLAMIN
Ved å gå frem som beskrevet i tilberedning 1, men under anvendelse av toluen istedenfor etylbenzen, erholdes tittelforbindelsen.
Fremstilling 4:( R, S)- 2-( 7- PROPYL- l, 2, 3, 4- TETRAHYDRQNAFT- l-YL) ETYLAMIN
Ved å gå frem som beskrevet i tilberedning 1, men under anvendelse av propylbenzen istedenfor etylbenzen, erholdes tittelforbindelsen.
Fremstilling 5:( R, S)- 2-( 7- BUTYL- l, 2, 3, 4- TETRAHYDRONAFT- 1-YL) ETYLAMIN
Ved å gå frem som beskrevet i tilberedning 1, men under anvendelse av butylbenzen istedenfor etylbenzen, erholdes tittelforbindelsen.
Fremstilling 6: 2-( 5- METYLINDOL- 3- YL) ETYLAMIN
(Ifølge Biosci., Biotechnol., Biochem. 1993, 57(7), s.
1210-11)
Fremstillinger 7 TIL 12:
Ved å gå frem som beskrevet i tilberedning 2, men under anvendelse av de passende reagenser, ble de følgende fremstillinger erholdt: Fremstilling 7: 2-( 5- PROPYLBENZO[ b] TIOFEN- 3- YL) ETYLAMIN
Fremstilling 8: 2-( 5- BUTYLBENZO[ b] TIOFEN- 3- YL) ETYLAMIN
Fremstilling 9: 2-( 5- HEKSYLBENZO[ b] TIOFEN- 3- YL) ETYLAMIN
Fremstilling 10:2-( 5- CYKLOPROPYLBENZO[ b] TIOFEN- 3- YL)-ETYLAMIN
Fremstilling 11:2-( 5- CYKLOBUTYLBENZO[ b] TIOFEN- 3- YL) ETYLAMIN
Fremstilling 12:2-( 5- CYKLOPROPYLMETYLBENZO[ b] TIOFEN- 3-YL) ETYLAMIN
EKSEMPEL 1: ( R, S) N- [ 2-( 7- ETYL- l, 2, 3, 4- TETRAHYDRONAFT- l- YL)-ETYL] ACETAMID
Reagensmidler; i (R,S)2-(7-Etyl-l,2,3,4-tetrahydronaft-
(R,S)2-(7-Etyl-l,2,3, 4-tetrahydronaft-l-yl)etylaminhydro-kloridet fra tilberedning 1 oppløses i en vann/kloroform-blanding (10/20), etterfulgt av tilsetningen av 3 ekvivalenter kaliumkarbonat. Blandingen avkjøles i et is/salt-bad. 1,2 ekvivalenter acetylklorid tilsettes dråpevis under kraftig magnetisk omrøring. Omrøringen fortsettes i 45 minutter.
Kloroformfasen ekstraheres, vaskes med IN saltsyreløsning og deretter med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inn-) dampes til tørrhet.
Det erholdte residuum renses ved kromatografi.
Karakteristika:
245,35 g/mol for Ci6H23NO
Farveløs olje
5 Rf=0,43; elueringsmiddel: aceton/toluen/cykloheksan (5/3/2)
Utbytte: 62%
Infrarød spektroskopisk analyse:
Proton-NMR spektroskopisk analyse (3 00 MHz, DMSO dg, 5) :
Elementaranalyse:
EKSEMPEL 2:( R, S) N-[ 2-( 7- ETYL- l, 2, 3, 4- TETRAHYDRONAFT- l- YL)-ETYL] BUTYRAMID
Ved å gå frem på samme måte som beskrevet i eksempel 1, men under anvendelse av butyrklorid istedenfor acetylklorid, erholdes tittelforbindelsen.
Reagensmidler:
Karakteristika:
273,40 g/mol for Ci8H27NO
Hvitt pulver
Smeltepunkt: 54-56°C
Utbytte: 75%
Rensing på kolonne i etylacetat
EKSEMPEL 3:( R, S) N-[ 2-( 7- ETYL- l, 2, 3, 4- TETRAHYDRONAFT- l- YL)-ETYL] CYKLOPROPANKARBOKSAMID
Ved å gå frem på samme måte som beskrevet i eksempel 1, men under anvendelse av cyklopropankarboksylsyreklorid istedenfor acetylklorid, erholdes tittelforbindelsen.
Reagensmidler:
Karakteristika:
271,39 g/mol for C18H25NO
Hvitt pulver
Smeltepunkt: 95-97°C
Utbytte: 80%
Omkrystallisasjonsmiddel: heksan
EKSEMPEL 4:( R, S) N-[ 2-( 7- ETYL- 1, 2, 3, 4- TETRAHYDRONAFT- 1- YL)-ETYL] TRIFLUORACETAMID
Reagensmidler: (R,S)2-(7-Etyl-l,2,3,4-tetrahydronaft- 2 g (R,S)2-(7-etyl-l,2,3,4-tetrahydronaft-l-yl)etylamin-hydroklorid oppløses i 10 cm<3> pyridin under magnetisk omrøring, i en kolbe på 50 cm<3>. Reaksjonsblandingen avkjø-les i is.
Det tilsettes dråpevis 2 g trifluoreddikanhydrid. Omrørin-gen fortsettes i 3 0 minutter. Blandingen helles på is. Den vandige fase ekstraheres med 3 volumer eter. De organiske faser slås sammen, vaskes med 3 volumer vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes deretter under vakuum.
Det erholdte residuum renses ved kolonnekromatografi og blir deretter omkrystallisert.
Karakteristika:
2 99,33 g/mol for Ci6H2oF3NO
Hvitt pulver
Smeltepunkt: 66-69°C
Utbytte: 60%
Rensing ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat)
Infrarød spektroskopisk analyse:
NMR spektroskopisk analyse ( 300 MHz, CDC13, 5) :
Elementaranalyse: EKSEMPEL 5: ( R, S) N-[ 2-( 7- ETYL- 1, 2, 3, 4- TETRAHYDRONAFT- 1- YL)-ETYL] VALERAMID Ved å gå frem på samme måte som beskrevet i eksempel 1, men under anvendelse av valerylklorid istedenfor acetylklorid, erholdes tittelforbindelsen.
Reagensmidler:
(R,S)2-(7-Etyl-l,2,3,4-tetrahydronaft-
Karakteristika:
287,43 g/mol for Ci8H29NO
Farveløs olje
Utbytte: 65%
Renset ved kolonnekromatografi i etylacetat Infrarød spektroskopisk analyse:
NMR spektroskopisk analyse ( 3 00 MHz, CDC13, 5) :
EKSEMPEL 13:( R, S) N-[ 2-( 5- ETYLBENZOTIOFEN- 3- YL) ETYL] CYKLO-BUTYLKARBOKSAMID
Ved å gå frem som beskrevet for amideringsreaksjonen i eksempel l, men under anvendelse av 2-(5-etylbenzo[b]-tiofen-3-yl)etylamin (tilberedning 2) istedenfor 2-(7-etyl-l,2,3,4-tetrahydronaft-l-yl)etylamin og cyklobutankarboksylsyreklorid istedenfor acetylklorid, erholdes tittelforbindelsen.
Reagensmidler:
2-(5-Etylbenzo[b]tiofen-3-yl)etylamin-
Karakteristika:
286,40 g/mol for Ci7H20NOS
Hvitt pulver
Smeltepunkt: 105-107°C
Rf=0,70; elueringsmiddel: aceton/toluen/cykloheksan (5/3/2) Omkrystallisasjonsmiddel: heksan
Utbytte: 7 0%
Infrarød spektroskopisk analyse:
Proton-NMR spektroskopisk analyse (3 00 MHz, DMSO d6, 5) :
Elementaranalyse:
EKSEMPEL 14: N-[ 2-( 5- ETYLBENZOTIOFEN- 3- YL) ETYL] ACETAMID
Ved å gå frem som beskrevet for syntesen av forbindelsen i eksempel 11, men under anvendelse av acetylklorid istedenfor cyklobutankarboksylsyreklorid, erholdes tittelforbindelsen.
Karakteristika:
247,36 g/mol for C14Hi7NOS
Smeltepunkt: 87-88°C
EKSEMPLER 15 TIL 24:
Utgående fra N- [2-(5-etylbenzotiofen-3-yl)]etylamin, men under anvendelse av det egnede syreklorid eller isocyanat, erholdes de følgende forbindelser: EKSEMPEL 15: N- [ 2-( 5- ETYLBENZOTIOFEN- 3- YL) ETYL] BUTYRAMID
Smeltepunkt: 62-64°C
EKSEMPEL 16: N-[ 2-( 5- ETYLBENZOTIOFEN- 3- YL) ETYL] PROPIONAMID
Smeltepunkt: 92-93°C
EKSEMPEL 17: N-[ 2-( 5- ETYLBENZOTIOFEN- 3- YL) ETYL] VALERAMID
Smeltepunkt: 61-63°C
EKSEMPEL 18: N-[ 2-( 5- ETYLBENZOTIOFEN- 3- YL) ETYL] CYKLO PROPANKARBOKSAMID
Smeltepunkt: 92-94°C
EKSEMPEL 19: N-[ 2-( 5- ETYLBENZOTIOFEN- 3- YL) ETYL]- N'-CYKLOHEKSANKARBOKSAMID
EKSEMPEL 20: N-[ 2-( 5- ETYLBENZOTIOFEN- 3- YL) ETYL]- N'-PROPYLUREA
Smeltepunkt: 137-139°C
EKSEMPEL 21: N-[ 2-( 5- ETYLBENZOTIOFEN- 3- YL) ETYL]- N'-METYLUREA
Smeltepunkt: 133-135°C
FARMAKOLOGISK UNDERSØKELSE
EKSEMPEL A: UNDERSØKELSE AV DEN AKUTTE TOKSISITET
Den akutte toksisitet ble bedømt etter oral administrasjon til batcher på 8 mus (26±2 g) . Dyrene ble observert ved regelmessige intervaller under den første dag og daglig i de to følgende uker etter behandlingen. LD50, som fører til døden av 50% av dyrene, ble beregnet.
LD50 av testforbindelsene er høyere enn 1000 mg kg"<1> for de fleste testforbindelser, hvilket tyder på en lav toksisitet av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
EKSEMPEL B; UNDERSØKELSE AV BINDINGEN TIL MELATONINRESEPTORER
Bl) UNDERSØKELSE PÅ PARS TUBERALIS- CELLER FRA SAU
Undersøkelsene av bindingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen til melatoninreseptorer ble utført ifølge standard teknikker på pars tuberalis-celler fra sau. Pars tuberalis av adenohypofysen er i pattedyr kjennetegnet ved en høy tetthet av melatoninreseptorer (Journal of Neuroendocrino-logy vol. (1), s. 1-4 (1989)).
FREMGANGSMÅTE
1) Pars tuberalis-membraner fra sau prepareres og anvendes som målvev ved métningseksperimenter, for å bestemme bindingskapasiteten og affiniteten til 2- [125I] -jodmela-tonin.
2) Pars tuberalis-membranene fra sau anvendes som målvev i kompetitive bindingseksperimenter med diverse testforbindelser i forhold til 2-[<125>I]-melatonin.
Hvert eksperiment utføres tre ganger, og av hver forbindese testes et område av forskjellige konsentrasjoner.
Resultatene gjør det mulig etter statistisk opparbeidelse å bestemme bindingsaffiniteten av testforbindelsen.
5 RESULTATER
Det er tydelig at forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en sterk affinitet for melatoninreseptorene, hvorved denne affinitet er høyere en affiniteten for selve melatoninet.
B2) UNDERSØKELSE PÅ HJERNECELLEMEMBRANER FRA KYLLING ( GALLUS D DOMESTICUS)
De anvendte dyr er 12 dager gamle kyllinger (Gallus domesticus). De avlives mellom kl. 13.00 og 17.00 på ankomstda-gen. Hjernen fjernes raskt og fryses ved -200°C og lagres
deretter ved -80°C. Membranene prepareres ifølge fremgangs-5 måten beskrevet av Yuan og Pang (Journal of Endocrinology 128, s. 475-482, 1991). 2 [125I]-melatonin inkuberes i nærvær av membranene i en løsning buffret til pH 7,4 i 60 minutter ved 2 5°C. Etter dette tidsrom filtreres membransuspensjonen (Whatman GF/C). Den gjenblivende radioaktivitet på filteret 0 bestemmes under anvendelse av en Beckman<®> LS 6000 væske-scintillasj onsteller.
De anvendte produkter er:
-2- [125I] -melatonin
-melatonin
5 -kjente produkter -nye produkter
Under den første sortering testes molekylene i 2 konsentrasjoner (IO"<7> og 10"5M) . Hvert resultat er tverrsnittet av n=3 uavhengige målinger. De aktive molekyler som ble igjen ifølge resultatene av den første sortering, dannet gjen-standen for en kvantitativ bestemmelse av deres virksomhet (IC50) . De anvendes ved 10 forskjellige konsentrasjoner.
Dermed ble IC50-verdiene for foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen bestemt, hvilke verdier tilsvarer affinitets-verdiene og viser, at bindingen av testforbindelsene er meget sterk.
EKSEMPEL C: TEST MED FIRE PLATER
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres esofagealt til batcher på ti mus. 1 batch får en gummisirup. 30 minutter etter administrasjon av produktene som skal undersøkes, plasseres dyrene i kammere, hvis gulv består av fire metallplater. Hver gang dyret beveger seg fra én plate til en annen, får den et mildt elektrisk sjokk (0,35 mA) . ' Antallet overganger telles i ett minutt. Etter administrasjon øker forbindelsene ifølge oppfinnelsen signifikant antallet bevegelser mellom platene, hvilket viser den anxiolytiske virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
EKSEMPEL D: VIRKNINGEN AV FORBINDELSER IFØLGE OPPFINNELSEN PÅ DØGNRYTMEN I BEVEGELSESAKTIVITETEN HOS ROTTE
Melatoninets rolle som drivmiddel, via den vekslende dag/- natt-cyklus, av de fleste fysiologiske, biokjemiske og atferdsdøgnrytmer har gjort det mulig å finne en farmakologisk modell for letingen etter melatoninergiske ligander.
Virkningen av molekyler testes på et antall parametre, og spesielt på døgnrytmen av bevegelsesaktiviteten, hvilken er et pålitelig tegn på aktiviteten av den indre døgnrytme-klokken.
I denne undersøkelse bedømmes virkningen av slike molekyler på en spesiell eksperimentell modell, nemlig en rotte som er temporært isolert (permanent mørke).
EKSPERIMENTPROSEDYRE
Etter deres ankomst i laboratoriet utsettes 1 måned gamle Long Evans rotter av hannkjønn for en lyscyklus på 12 timer lys pr. 24 timer (12:12 LD).
Etter 2 til 3 ukers tilvenning plasseres de i bur utstyrt med et hjul, som er forbundet til et registreringssystem for å bestemme bevegelsesfåsene og dermed å overvåke søvn-rytmene (LD) eller døgnrytmene (DD).
Så snart den registrerte rytme viser tegn på et stabilt drivmønster for den 12:12 LD lyscyklus, plasseres rottene i permanent mørke (DD).
To eller tre uker senere, når det frie, ikke drevne mønster (rytmen gjenspeiler den indre klokke) er klart bestemt, får rottene en daglig administrasjon av testmolekylet.
De følgende observasjoner gjøres med hjelp av den synlige aktivitetsrytme:
-aktivitetsrytmen, som drives av lysrytmen,
-forsvinningen av drivmønstret for rytmene i permanent mørke og -rytmer som drives av den daglige administrasjon av molekylet: forbigående eller varig virkning.
Et software-programm gjør det mulig:
-å måle varigheten og intensiteten av aktiviteten, varigheten av rytmen i dyrene under frie, ikke drevne betingelser og under behandlingen, -muligens å påvise, ved spektralanalyse, forekomsten av døgnkomponenter og ikke-døgnkomponenter (f.eks. ultradian-
komponenter).
RESULTATER:
Det er tydelig at forbindelsene ifølge oppfinnelsen gjør det mulig å utøve en kraftig innvirkning på døgnrytmen via det melatoninergiske system.
EKSEMPEL E: ÅNTIARYTMISK AKTIVITET
FREMGANGSMÅTE
(Ref.: Lawson J.W. et al. J. Pharmacol. Expert. Therap.
160:22-31, 1968)
Testsubstansen administreres intraperitonealt til en gruppe på 3 mus 3 0 min før utsettelse for anestesi med kloroform. Dyrene observeres deretter i 15 min. Fravær av observert arytmi og kardiale frekvenser over 200 slag/min (kontroll: 400-480 slag/min) i minst to dyr indikerer signifikant beskyttelse.
EKSEMPEL F: BLODPLATE- ANTIAGGREGERENDE AKTIVITET
FREMGANGSMÅTE
Ref.:Bertele V. et al. Science. 220: 517-519, 1983 Ibid., Eur. J. Pharamacol. 85: 331-333, 1982
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen (100 ug/ml) testes med hensyn til deres kapasitet til å hemme irreversibel blod-plateaggregasjon indusert av natriumarakidonat (50 pg/ml) i blodplateanriket kaninplasma.
En hemming på mer enn 50% i den maksimale aggregasjon indikerer signifikant aktivitet for forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Denne in vitro test viser at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er gode kandidater for behandling av kardiovaskulære sykdommer, spesielt trombose.
EKSEMPEL G: FORLENGELSE AV BLØDNINGSTIDEN
FREMGANGSMÅTE
(Ref.:Djana et al. Thrombosis Research. 15: 191-197. 1979)
Butler K.D. et al. Thromb. Haemostasis. 47: 47-49, 1982)
Testforbindelsene administreres oralt (100 mg/kg) til en gruppe på 5 mus 1 t før den standardiserte seksjonering av spissen av hver hale (0,5 mm).
Musene henges opp vertikalt idet halene stikker 2 cm ned i i et prøverør inneholdende isotonisk saltoppløsning ved 37°C.
Tiden det tar for at blødningen skal stoppe i en periode på 15 sekunder bestemmes deretter.
En forlengelse på mer enn 50% i blødningstid i forhold til kontrollgruppen av dyr betraktes som signifikant for forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Denne in vivo test stadfester fordelen hos forbindelsene ifølge oppfinnelsen for behandling av kardiovaskulære patologier, siden forbindelsene ifølge oppfinnelsen forlen-ger blødningstiden.
EKSEMPEL H: TEST PÅ HYPOBARISK HYPOKSIA
FREMGANGSMÅTE
(Ref.:Gotti B. and Depoortere H., Circ. Cerebrale, Congress
on Cerebral Circulation, Toulouse, 105-107, 1979)
Testforbindelsene administreres intraperitonealt/100 mg/kg) til en gruppe på 3 mus 30 minutter før de plasseres i et kammer ved et hypobarisk trykk på 20 cm Hg.
Forlengelsen av overlevelsestiden i forhold til en gruppe dyr behandlet med vehikkelet med mer enn 100%, i fravær av en depressiv virkning på det sentrale nervesystem indikerer en cerebrobeskyttende aktivitet av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
EKSEMPEL I: FARMASØYTISK SAMMENSETNING: TABLETTER
1000 tabletter inneholdende en 5 mg dose av N-[2-(5-etyl-benzotiof en- 3 -yl) etyl]acetamid

Claims (9)

1. Forbindelse karakterisert ved formel (I) : hvor: -Ra. betyr et radikal utvalgt fra Ci-C6alkyl, substituert Ci-C6alkyl, C3 - C6cykloalkyl, -A sammen med benzenringen, til hvilken den er bundet, danner en cyklisk gruppe som er tetrahydronaftalen, naftalen, benzotiofen, eller indol, -R2 betyr hydrogen, -R3 betyr: • en gruppe (R3i) : hvor X betyr oksygen, og R4 betyr et radikal Rtx som er Ci- C6alkyl, substituert Ci-C6alkyl, C2-C6alkenyl, eller C3-C8cykloalkyl, •eller en gruppe med formel (R32) : hvor X<1> betyr oksygen, og R5 betyr et radikal som er Ci-C6alkyl, hvorved det er underforstått, at i beskrivelsen av formel (I), og hvis intet annet er nevnt: -betyr begrepet "substituert" forbundet med et alkylradikal, at dette radikal er substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra halogen, hydroksyl og Ci-C6-alk-oksy, og enantiomerene og diastereoisomerene derav.
2. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at én eller flere av de følgende betingelser er oppfylt: -Ri betyr d-C6alkyl, -Ri betyr (C2-C6) alkyl, -Ri betyr etyl -Ri betyr propyl, -Ri betyr butyl, -A danner sammen med benzenringen, til hvilken den er bundet, tetrahydronaftalen, -A danner sammen med benzenringen, til hvilken den er bundet, naftalen, -A danner sammen med benzenringen, til hvilken den er bundet, benzotiofen, -A danner sammen med benzenringen, til hvilken den er bundet, indol, -R2 betyr hydrogen, -R3 betyr en gruppe (R31) som beskrevet under formel (I) , -R3 betyr en gruppe (R32) som beskrevet under formel (I) , -R4 betyr Ci-C6alkyl, -R4 betyr C3-C8cykloalkyl, -R4 betyr C2-C6alkenyl, -R5 betyr Ci-C6alkyl, -X betyr oksygen, -X<1> betyr oksygen.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er: -N-[2-(5-etylbenzotiofen-3-yl)etyl]acetamid, -N-[2-(5-etylbenzotiofen-3-yl)etyl]cyklobutylkarboksamid, 5 -N-[2-(7-etyl-l,2,3,4-tetrahydronaft-l-yl)etyl]acetamid, -N-[2-(7-etyl-l,2,3,4-tetrahydronaft-l-yl)etyl]butyramid, -N-[2-(7-etyl-l,2,3,4-tetrahydronaft-l-yl)etyl]cyklopro-pankarboksamid, -N-[2-(7-etyl-l,2,3,4-tetrahydronaft-l-yl)etyl]pentanamid, 10 og -N-[2-(7-etyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-1-yl)etyl]tri fluo-racetamid.
4. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, 15 karakterisert ved at: en forbindelse med formel (II): hvor Rx, og A har betydningene angitt i krav 1, omsettes -enten med en forbindelse med formel (Illa) eller (Illb): 20 hvor R4 har betydningen angitt i krav 1, og Hal betyr halogen, for å erholde en forbindelse med formel (I/a): hvor Ri, R2, R4 og A har ovennevnte betydninger, -eller med en forbindelse med formel (IV): X'=C=N-R5 (IV) hvor X<1> og R5 har betydningene angitt i krav 1, for å erholde forbindelsene med formel (l/b): hvor Ri, R2, R5, A og X' har ovennevnte betydninger, hvorved forbindelsene med formel (l/a) og (I/b) tilsammen ) danner gruppen av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvilke forbindelser med formel (I) eventuelt kan separeres til sine diverse enantiomerer eller diastereoisomerer .
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4 for fremstilling av for- > bindelser med formel (I/c): hvor Ri, R2 og R3 har betydningene angitt i krav 1, karakterisert ved at: en forbindelse med formel (II/a): hvor Ri og R2 har ovennevnte betydninger, omsettes -enten med en forbindelse med formel (Illa) eller (Illb) som beskrevet i krav 5, for å erholde en forbindelse med formel (I/d): hvor Ri, R2 og R4 har ovennevnte betydninger, -eller med en forbindelse med formel (IV) som beskrevet ovenfor, for å erholde en forbindelse med formel (I/e): hvor Ri, R2, R5 og X' har ovennevnte betydninger, hvorved forbindelsene med formel (l/d) og (I/e) tilsammen danner gruppen av forbindelser med formel (l/c), og hvorved det er mulig å separere forbindelsene med formel (I/c) i sine diverse enantiomerer eller diastereoisomerer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 4 for fremstilling av forbindelser med formel (I/f): hvor Ri, R2 og R3 har betydningene angitt i krav 1, karakterisert ved at: en forbindelse med formel (Il/b): hvor Ri og R2 har ovennevnte betydninger, omsettes -enten med en forbindelse med formel (Illa) eller (Illb) som beskrevet i krav 5, for å erholde en forbindelse med formel (l/g): hvor Ri, R2 og R4 har ovennevnte betydninger, -eller med en forbindelse med formel (IV) som beskrevet ovenfor, for å erholde en forbindelse med formel (I/h): hvor Ri, R2, R5 og X' har ovennevnte betydninger, hvorved forbindelsene med formel (I/g) og (l/h) tilsammen danner gruppen av forbindelser med formel (l/f), og hvorved det er mulig å separere forbindelsene med formel (I/f) til sine diverse enantiomerer eller diastereoisomerer.
7. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den inneholder forbindelser med formel (I) ifølge krav 1 i kombinasjon med et eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser.
8. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament nyttig ved behandling av lidelser i det melatoninergiske system.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament nyttig ved behandling av årstidsavhengige depresjoner, søvnforstyrrelser, kardiovaskulære patologiske tilstander, søvnløshet og tretthet grunnet bevegelser mellom forskjellige tidssoner, appetittforstyrrelser og obesitas.
NO19960108A 1995-01-11 1996-01-10 Nye alkylerte (hetero)cykliske forbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetningerinneholdende dem NO313552B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9500238A FR2729147A1 (fr) 1995-01-11 1995-01-11 Nouveaux composes (hetero) cycliques alkyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO960108D0 NO960108D0 (no) 1996-01-10
NO960108L NO960108L (no) 1996-07-12
NO313552B1 true NO313552B1 (no) 2002-10-21

Family

ID=9475014

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19960108A NO313552B1 (no) 1995-01-11 1996-01-10 Nye alkylerte (hetero)cykliske forbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetningerinneholdende dem
NO19960109A NO312897B1 (no) 1995-01-11 1996-01-10 Nye alkylerte (hetero)cykliske forbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetningerinneholdende dem

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19960109A NO312897B1 (no) 1995-01-11 1996-01-10 Nye alkylerte (hetero)cykliske forbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetningerinneholdende dem

Country Status (19)

Country Link
US (3) US5693665A (no)
EP (2) EP0721938B1 (no)
JP (2) JP3790289B2 (no)
CN (2) CN1061653C (no)
AT (2) ATE187438T1 (no)
AU (2) AU714316B2 (no)
CA (2) CA2167039C (no)
CY (1) CY2174B1 (no)
DE (2) DE69605452T2 (no)
DK (2) DK0721938T3 (no)
ES (2) ES2157404T3 (no)
FI (2) FI960123A (no)
FR (1) FR2729147A1 (no)
GR (2) GR3032174T3 (no)
HK (1) HK1013284A1 (no)
NO (2) NO313552B1 (no)
NZ (2) NZ280805A (no)
PT (1) PT721947E (no)
ZA (2) ZA96212B (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100436812B1 (ko) 1995-01-06 2004-08-31 도레이 가부시끼가이샤 벤젠축합헤테로환유도체및그유도체를유효성분으로함유하는의약조성물
US5753709A (en) * 1995-06-07 1998-05-19 Bristol-Myers Squibb Company N-acyl-2 aryl cyclopropylmethylamine derivatives as melatonergics
CA2215178A1 (en) * 1995-06-27 1997-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. 4-acylamino(halogeno) alkyl-quinoline derivatives, their preparation and their use as melatonin agonists
US5922771A (en) * 1995-07-26 1999-07-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzocycloalkene compounds, their production and use
FR2763335B1 (fr) * 1997-05-16 2000-11-24 Adir Nouveaux composes heterocycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN1182103C (zh) * 1997-08-07 2004-12-29 株式会社富吉摩托普拉泽兹 乙胺衍生物
FR2771739B1 (fr) * 1997-11-28 2001-04-20 Adir Nouveaux composes naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2772766B1 (fr) * 1997-12-24 2000-06-30 Adir Nouveaux composes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2784375B1 (fr) * 1998-10-12 2000-11-24 Adir Nouveaux derives cycliques a chaine cycloalkylenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2795323B1 (fr) * 1999-06-23 2001-11-16 Adir Utilisation de ligands melatoninergiques pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees a la prevention ou au traitement des pathologies du systeme gastrointestinal
JP4877679B2 (ja) * 1999-09-03 2012-02-15 雪印種苗株式会社 植物成長調整剤
US6822101B2 (en) 2002-09-16 2004-11-23 Abbott Laboratories Process for preparing amine-substituted benzofurans
WO2004024707A2 (en) * 2002-09-16 2004-03-25 Abbott Laboratories Process for preparing amine type substituted benzofurans
FR2853649B1 (fr) * 2003-04-09 2006-07-14 Servier Lab Nouveaux derives d'isoquinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7393865B2 (en) 2004-06-17 2008-07-01 Neurocrine Biosciences, Inc. Sleep inducing compounds and methods relating thereto
FR2942625B1 (fr) * 2009-03-02 2013-11-22 Centre Nat Rech Scient Derives indoliques pour le traitement de maladies neurodegeneratives
US11590663B2 (en) 2020-01-14 2023-02-28 International Business Machines Corporation Virtual reality enabled activity allocation
RU2750418C1 (ru) * 2020-11-20 2021-06-28 Виктор Владимирович Яснецов Средство, обладающее противогипоксической, антиамнестической и нейропротекторной активностью

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3226402A (en) * 1965-12-28 And process of making and using same
US3407210A (en) * 1961-11-03 1968-10-22 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Aminoethyl-benzofurans and derivatives thereof
FR2658818B1 (fr) * 1990-02-27 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2680366B1 (fr) * 1991-08-13 1995-01-20 Adir Nouveaux derives d'arylethylamines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2680507B1 (fr) * 1991-08-23 1993-10-08 Adir Cie Nouvelles naphtylethylurees et naphtylethylthiourees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2689124A1 (fr) * 1992-03-27 1993-10-01 Adir Nouvelles naphtylalkylamines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Also Published As

Publication number Publication date
FR2729147B1 (no) 1997-02-14
CN1135480A (zh) 1996-11-13
CN1061653C (zh) 2001-02-07
CN1134938A (zh) 1996-11-06
NZ280805A (en) 1998-03-25
CN1067678C (zh) 2001-06-27
DK0721938T3 (da) 2000-05-29
ATE199715T1 (de) 2001-03-15
GR3035789T3 (en) 2001-07-31
AU714316B2 (en) 1999-12-23
EP0721947A1 (fr) 1996-07-17
JPH08239353A (ja) 1996-09-17
JP3790289B2 (ja) 2006-06-28
DE69612022T2 (de) 2001-09-20
NO960108L (no) 1996-07-12
ZA96212B (en) 1996-07-26
US5780512A (en) 1998-07-14
FI960124A (fi) 1996-07-12
ZA96213B (en) 1996-07-26
DE69605452T2 (de) 2000-07-06
DE69605452D1 (de) 2000-01-13
US5703121A (en) 1997-12-30
ES2157404T3 (es) 2001-08-16
FI960124A0 (fi) 1996-01-10
EP0721938A1 (fr) 1996-07-17
CA2167040C (fr) 2001-05-08
FI960123A0 (fi) 1996-01-10
CA2167039C (fr) 2002-08-27
AU4089496A (en) 1996-07-18
NO960108D0 (no) 1996-01-10
EP0721938B1 (fr) 1999-12-08
CY2174B1 (en) 2002-08-23
DK0721947T3 (da) 2001-04-17
NZ280806A (en) 1996-09-25
FI960123A (fi) 1996-07-12
CA2167040A1 (fr) 1996-07-12
CA2167039A1 (fr) 1996-07-12
FR2729147A1 (fr) 1996-07-12
NO960109L (no) 1996-07-12
AU4089396A (en) 1996-07-18
ATE187438T1 (de) 1999-12-15
ES2142550T3 (es) 2000-04-16
AU694588B2 (en) 1998-07-23
GR3032174T3 (en) 2000-04-27
PT721947E (pt) 2001-08-30
US5693665A (en) 1997-12-02
JPH08231530A (ja) 1996-09-10
NO960109D0 (no) 1996-01-10
DE69612022D1 (de) 2001-04-19
EP0721947B1 (fr) 2001-03-14
HK1013284A1 (en) 1999-08-20
NO312897B1 (no) 2002-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5731352A (en) Aryl(alkyl)propylamides
NO313552B1 (no) Nye alkylerte (hetero)cykliske forbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetningerinneholdende dem
US5843986A (en) Tricyclic amide compounds
US5668180A (en) Alkoxyaryl compounds
US5721276A (en) Arylalkyl(thio)carboxamides
AU755115B2 (en) New cyclic compounds having a cycloalkylene chain, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU704261B2 (en) Novel tricyclic amides, processes for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them
US5612368A (en) O-arylmethyl-N-(thio)acylhydroxylamines
US6071946A (en) Tricyclic urea compounds
US5998461A (en) Tricyclic amide compounds