JPH08239353A - 新規なアルキル化（ヘテロ）環式化合物、その製造方法及びそれを含有する薬学的組成物 - Google Patents
新規なアルキル化（ヘテロ）環式化合物、その製造方法及びそれを含有する薬学的組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 メラトニン作動性受容体に対する強力な親和
性を有し、季節うつ病、睡眠障害などの治療に有用な、
新規なアルキル化（ヘテロ）環式化合物、その製造方法
及びそれを含有する薬学的組成物を提供する。 【解決手段】式（Ｉ）： 【化７５】 〔式中、Ｒ1 は、アルキルなどを表し、Ａは、それが結
合するベンゼン環と一緒になって、ナフタレン、ジヒド
ロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ベンゾチオフ
ェン、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン、あるいは、
置換若しくは非置換の、インドリン又はインドール基を
形成し、Ｒ2 は、水素又はアルキルを表し、そしてＲ3
は、アシル又はチオアシル、あるいは、置換若しくは非
置換の、カルバモイル又はチオカルバモイルを表す〕で
示される化合物及びそのエナンチオマー及びジアステレ
オマー、その製造方法及びそれを含有する薬学的組成
物。
性を有し、季節うつ病、睡眠障害などの治療に有用な、
新規なアルキル化（ヘテロ）環式化合物、その製造方法
及びそれを含有する薬学的組成物を提供する。 【解決手段】式（Ｉ）： 【化７５】 〔式中、Ｒ1 は、アルキルなどを表し、Ａは、それが結
合するベンゼン環と一緒になって、ナフタレン、ジヒド
ロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ベンゾチオフ
ェン、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン、あるいは、
置換若しくは非置換の、インドリン又はインドール基を
形成し、Ｒ2 は、水素又はアルキルを表し、そしてＲ3
は、アシル又はチオアシル、あるいは、置換若しくは非
置換の、カルバモイル又はチオカルバモイルを表す〕で
示される化合物及びそのエナンチオマー及びジアステレ
オマー、その製造方法及びそれを含有する薬学的組成
物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な５アルキル
化（ヘテロ）環式化合物、その製造方法及びそれらを含
有する薬学的組成物に関する。
化（ヘテロ）環式化合物、その製造方法及びそれらを含
有する薬学的組成物に関する。
【０００２】本発明は、メラトニン作動性受容体に対す
る強力なリガンドであることが証明されている新規なア
ルキル化（ヘテロ）環式化合物を記載している。
る強力なリガンドであることが証明されている新規なア
ルキル化（ヘテロ）環式化合物を記載している。
【０００３】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】最近１
０年間において、多くの研究によって、日周期リズム及
び内分泌作用を制御するメラトニン（５−メトキシ−Ｎ
−アセチルトリプタミン）の基本的な役割が証明され、
メラトニン受容体の特徴が判明し、所在が局限された。
０年間において、多くの研究によって、日周期リズム及
び内分泌作用を制御するメラトニン（５−メトキシ−Ｎ
−アセチルトリプタミン）の基本的な役割が証明され、
メラトニン受容体の特徴が判明し、所在が局限された。
【０００４】日周期リズムの障害（J. Neurosurg. 198
5, 6 3: pp 321-341) 及び睡眠障害（Psycopharmacology
1990; 100: pp 222-226)に対する有益な作用に加え
て、メラトニン作動系に作用するリガンドは、中枢神経
系、特に、抗不安性及び抗精神病性（Neuropharmacolog
y of Pineal Secretions 1990, 8(3-4): pp 264-272)及
び鎮痛性（Pharmacopsychiat. 1987, 20: pp 222-223)
に対して、また、パーキンソン病（J. Neurosurg 1985,
6 3: pp 321-341)及びアルツハイマー病（Brain Resear
ch 1990, 528: pp 170-174) の治療に対して有利な薬理
的性質を有する。同様に、これらの化合物は、ある種の
癌（Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford Univ
ersity Press, 1988: pp 164-165) 、排卵（Science 19
87, 227: pp714-720)及び糖尿病（Clinical endocrinol
ogy 1986, 24: pp 359-364)に対する活性を示した。
5, 6 3: pp 321-341) 及び睡眠障害（Psycopharmacology
1990; 100: pp 222-226)に対する有益な作用に加え
て、メラトニン作動系に作用するリガンドは、中枢神経
系、特に、抗不安性及び抗精神病性（Neuropharmacolog
y of Pineal Secretions 1990, 8(3-4): pp 264-272)及
び鎮痛性（Pharmacopsychiat. 1987, 20: pp 222-223)
に対して、また、パーキンソン病（J. Neurosurg 1985,
6 3: pp 321-341)及びアルツハイマー病（Brain Resear
ch 1990, 528: pp 170-174) の治療に対して有利な薬理
的性質を有する。同様に、これらの化合物は、ある種の
癌（Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford Univ
ersity Press, 1988: pp 164-165) 、排卵（Science 19
87, 227: pp714-720)及び糖尿病（Clinical endocrinol
ogy 1986, 24: pp 359-364)に対する活性を示した。
【０００５】メラトニン作動系に作用可能な化合物は、
このように、臨床医にとって、上記の病気の治療に対し
て優れた医薬生成物である。
このように、臨床医にとって、上記の病気の治療に対し
て優れた医薬生成物である。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化２１】
【０００８】（式中、Ｒ1 は、アルキル、置換アルキ
ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル及び置換シクロアルキルアルキルから選択
される基を表し、Ａは、それが結合するベンゼン環と共
に、テトラヒドロナフタレン、ジヒドロナフタレン、ナ
フタレン、ベンゾチオフェン、２，３−ジヒドロベンゾ
チオフェン、インドリン、置換インドリン、インドール
及び置換インドールから選択される環式基を形成し、Ｒ
2 は、水素又はアルキルを表し、Ｒ3 は、次式：
ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル及び置換シクロアルキルアルキルから選択
される基を表し、Ａは、それが結合するベンゼン環と共
に、テトラヒドロナフタレン、ジヒドロナフタレン、ナ
フタレン、ベンゾチオフェン、２，３−ジヒドロベンゾ
チオフェン、インドリン、置換インドリン、インドール
及び置換インドールから選択される環式基を形成し、Ｒ
2 は、水素又はアルキルを表し、Ｒ3 は、次式：
【０００９】
【化２２】
【００１０】（式中、Ｘは、硫黄又は酸素を表し、Ｒ4
は、水素、又は基Ｒ41（ここで、この基は、アルキル、
置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及び
置換シクロアルキルアルキルから選択される）を表す）
で示される基Ｒ31、又は次式：
は、水素、又は基Ｒ41（ここで、この基は、アルキル、
置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及び
置換シクロアルキルアルキルから選択される）を表す）
で示される基Ｒ31、又は次式：
【００１１】
【化２３】
【００１２】（式中、Ｘ′は、硫黄又は酸素を表し、Ｒ
5 は、水素であるか、又は、アルキル、置換アルキル、
シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキル
アルキル及び置換シクロアルキルアルキルから選択され
る基を表す）で示される基Ｒ32を表し、式（Ｉ）の記載
において、特に述べる場合以外は、用語「アルキル」及
び「アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖
又は分岐鎖の基を表し、用語「アルケニル」及び「アル
キニル」は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐
鎖の基を表し、用語「シクロアルキル」は、３〜８個の
炭素原子を有する基を表し、アルキル基に関する用語
「置換されている」は、この基が、ハロゲン、アルキ
ル、ヒドロキシル及びアルコキシから選択される１個以
上の置換基で置換されていることを意味し、「シクロア
ルキル」及び「シクロアルキルアルキル」に関する用語
「置換されている」は、この基が、ハロゲン、アルキル
及びオキソから選択される１個以上の基で置換されてい
ることを意味し、用語「インドール」及び「インドリ
ン」に関する用語「置換されている」は、これらの基
が、１位にある窒素上で、−Ｒａ、−ＣＯ−Ｒａ、及び
−ＣＯ−Ｏ−Ｒａ（式中、Ｒａは、アルキル、フェニル
又はフェニルアルキル基を表す）から選択される基で置
換されていることを意味する）で示される化合物及びそ
のエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
5 は、水素であるか、又は、アルキル、置換アルキル、
シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキル
アルキル及び置換シクロアルキルアルキルから選択され
る基を表す）で示される基Ｒ32を表し、式（Ｉ）の記載
において、特に述べる場合以外は、用語「アルキル」及
び「アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖
又は分岐鎖の基を表し、用語「アルケニル」及び「アル
キニル」は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐
鎖の基を表し、用語「シクロアルキル」は、３〜８個の
炭素原子を有する基を表し、アルキル基に関する用語
「置換されている」は、この基が、ハロゲン、アルキ
ル、ヒドロキシル及びアルコキシから選択される１個以
上の置換基で置換されていることを意味し、「シクロア
ルキル」及び「シクロアルキルアルキル」に関する用語
「置換されている」は、この基が、ハロゲン、アルキル
及びオキソから選択される１個以上の基で置換されてい
ることを意味し、用語「インドール」及び「インドリ
ン」に関する用語「置換されている」は、これらの基
が、１位にある窒素上で、−Ｒａ、−ＣＯ−Ｒａ、及び
−ＣＯ−Ｏ−Ｒａ（式中、Ｒａは、アルキル、フェニル
又はフェニルアルキル基を表す）から選択される基で置
換されていることを意味する）で示される化合物及びそ
のエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
【００１３】
【発明の実施の形態】本発明は、更に詳しくは、式
（Ｉ）において、別々にか又は一緒に、Ｒ1 が、アルキ
ルを表し、Ｒ1 が、（Ｃ2 −Ｃ6)アルキルを表し、Ｒ1
が、エチルを表し、Ｒ1 が、プロピルを表し、Ｒ1 が、
ブチルを表し、Ａが、それが結合するベンゼン環と共
に、テトラヒドロナフタレンを形成し、Ａが、それが結
合するベンゼン環と共に、ナフタレンを形成し、Ａが、
それが結合するベンゼン環と共に、ジヒドロナフタレン
を形成し、Ａが、それが結合するベンゼン環と共に、ベ
ンゾチオフェンを形成し、Ａが、それが結合するベンゼ
ン環と共に、インドールを形成し、Ａが、それが結合す
るベンゼン環と共に、置換インドールを形成し、Ｒ2
が、水素を表し、Ｒ2 が、アルキルを表し、Ｒ3 が、式
（Ｉ）で定義した基Ｒ31を表し、Ｒ3 が、式（Ｉ）で定
義した基Ｒ32を表し、Ｒ4 が、水素原子を表し、Ｒ4
が、アルキルを表し、Ｒ4 が、シクロアルキルを表し、
Ｒ4 が、アルケニルを表し、Ｒ5 が、水素を表し、Ｒ5
が、アルキルを表し、Ｒ5 が、シクロアルキルを表し、
Ｘが、酸素を表し、Ｘが、硫黄を表し、Ｘ′が、酸素を
表すか又はＸ′が、硫黄を表す、化合物に関する。
（Ｉ）において、別々にか又は一緒に、Ｒ1 が、アルキ
ルを表し、Ｒ1 が、（Ｃ2 −Ｃ6)アルキルを表し、Ｒ1
が、エチルを表し、Ｒ1 が、プロピルを表し、Ｒ1 が、
ブチルを表し、Ａが、それが結合するベンゼン環と共
に、テトラヒドロナフタレンを形成し、Ａが、それが結
合するベンゼン環と共に、ナフタレンを形成し、Ａが、
それが結合するベンゼン環と共に、ジヒドロナフタレン
を形成し、Ａが、それが結合するベンゼン環と共に、ベ
ンゾチオフェンを形成し、Ａが、それが結合するベンゼ
ン環と共に、インドールを形成し、Ａが、それが結合す
るベンゼン環と共に、置換インドールを形成し、Ｒ2
が、水素を表し、Ｒ2 が、アルキルを表し、Ｒ3 が、式
（Ｉ）で定義した基Ｒ31を表し、Ｒ3 が、式（Ｉ）で定
義した基Ｒ32を表し、Ｒ4 が、水素原子を表し、Ｒ4
が、アルキルを表し、Ｒ4 が、シクロアルキルを表し、
Ｒ4 が、アルケニルを表し、Ｒ5 が、水素を表し、Ｒ5
が、アルキルを表し、Ｒ5 が、シクロアルキルを表し、
Ｘが、酸素を表し、Ｘが、硫黄を表し、Ｘ′が、酸素を
表すか又はＸ′が、硫黄を表す、化合物に関する。
【００１４】例えば、本発明は、式（１）〜（５）：
【００１５】
【化２４】
【００１６】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は上に定義し
たとおりである）で示される各式に対応する、式（Ｉ）
の特定の化合物に関する。
たとおりである）で示される各式に対応する、式（Ｉ）
の特定の化合物に関する。
【００１７】本発明は、詳細には、上記で定義した式
（Ｉ）の化合物、例えばその特定の化合物であって、Ｒ
1 が、ベンゼン環のａ位置、ベンゼン環のｂ位置、ベン
ゼン環のｃ位置又はベンゼン環のｄ位置にある、式
（１）〜（５）の化合物に関する。
（Ｉ）の化合物、例えばその特定の化合物であって、Ｒ
1 が、ベンゼン環のａ位置、ベンゼン環のｂ位置、ベン
ゼン環のｃ位置又はベンゼン環のｄ位置にある、式
（１）〜（５）の化合物に関する。
【００１８】例えば、本発明は、Ｒ1 が、ベンゾ環のｂ
位置にある式（Ｉ）の化合物に関する。
位置にある式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１９】本発明は、詳しくは、以下の化合物、すな
わち、 Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾチオフェン−３−イル）
エチル〕アセトアミド Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾチオフェン−３−イル）
エチル〕シクロブタンカルボキサミド Ｎ−〔２−（７−エチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタ−１−イル）エチル〕アセトアミド Ｎ−〔２−（７−エチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタ−１−イル）エチル〕ブチルアミド Ｎ−〔２−（７−エチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタ−１−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキ
サミド Ｎ−〔２−（７−エチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタ−１−イル）エチル〕ペンタンアミド及び Ｎ−〔２−（７−エチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタ−１−イル）エチル〕トリフルオロアセトアミ
ド に関する。
わち、 Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾチオフェン−３−イル）
エチル〕アセトアミド Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾチオフェン−３−イル）
エチル〕シクロブタンカルボキサミド Ｎ−〔２−（７−エチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタ−１−イル）エチル〕アセトアミド Ｎ−〔２−（７−エチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタ−１−イル）エチル〕ブチルアミド Ｎ−〔２−（７−エチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタ−１−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキ
サミド Ｎ−〔２−（７−エチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタ−１−イル）エチル〕ペンタンアミド及び Ｎ−〔２−（７−エチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタ−１−イル）エチル〕トリフルオロアセトアミ
ド に関する。
【００２０】式（Ｉ）で示したアルキル基は、詳しく
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブチル、
ペンチル及びヘキシルから選択することができる。
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブチル、
ペンチル及びヘキシルから選択することができる。
【００２１】式（Ｉ）で示したアルコキシ基は、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、イソブトキシ、sec −ブトキシ、tert−ブト
キシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシから選択する
ことができる。
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、イソブトキシ、sec −ブトキシ、tert−ブト
キシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシから選択する
ことができる。
【００２２】式（Ｉ）で示したハロゲン類は、ブロモ、
クロロ、フルオロ及びヨードから選択することができ
る。
クロロ、フルオロ及びヨードから選択することができ
る。
【００２３】式（Ｉ）で示したシクロアルキル類は、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルから選択
することができる。
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルから選択
することができる。
【００２４】本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の製造
方法に関し、その製造方法は、式（II）：
方法に関し、その製造方法は、式（II）：
【００２５】
【化２５】
【００２６】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＡは、式（Ｉ）で
定義したとおりである）の化合物を、ギ酸、又は式(III
ａ）若しくは(IIIｂ）：
定義したとおりである）の化合物を、ギ酸、又は式(III
ａ）若しくは(IIIｂ）：
【００２７】
【化２６】
【００２８】（式中、Ｒ41は、式（Ｉ）で定義したとお
りであり、Ｈａｌは、ハロゲンを表す）の化合物と反応
させて、式（Ｉ／ａ）：
りであり、Ｈａｌは、ハロゲンを表す）の化合物と反応
させて、式（Ｉ／ａ）：
【００２９】
【化２７】
【００３０】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 及びＡは、上記
で定義したとおりである）の化合物を得、式（Ｉ／ａ）
の化合物を、ローソン（Lawesson）試薬で処理して式
（Ｉ／ａ′）：
で定義したとおりである）の化合物を得、式（Ｉ／ａ）
の化合物を、ローソン（Lawesson）試薬で処理して式
（Ｉ／ａ′）：
【００３１】
【化２８】
【００３２】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 及びＡは、上記
で定義したとおりである）の化合物を得るか、あるい
は、式（II）の化合物を、式（IV）：
で定義したとおりである）の化合物を得るか、あるい
は、式（II）の化合物を、式（IV）：
【００３３】
【化２９】
【００３４】（式中、Ｘ′及びＲ5 は、式（Ｉ）で定義
したとおりである）の化合物と反応させて、式（Ｉ／
ｂ）：
したとおりである）の化合物と反応させて、式（Ｉ／
ｂ）：
【００３５】
【化３０】
【００３６】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ5 、Ａ及びＸ′
は、上記で定義したとおりである）の化合物を得、式
（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ａ′）及び（Ｉ／ｂ）の化合物は、
式（Ｉ）の一連の化合物を形成し、これらの式（Ｉ）の
化合物を、適切な場合には、種々のエナンチオマー又は
ジアステレオマーに分離することからなる。
は、上記で定義したとおりである）の化合物を得、式
（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ａ′）及び（Ｉ／ｂ）の化合物は、
式（Ｉ）の一連の化合物を形成し、これらの式（Ｉ）の
化合物を、適切な場合には、種々のエナンチオマー又は
ジアステレオマーに分離することからなる。
【００３７】例えば、本発明は、式（Ｉ／ｃ）：
【００３８】
【化３１】
【００３９】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、式（Ｉ）
で定義したとおりである）の化合物の製造方法を包含
し、その製造方法は、式（II／ａ−１）：
で定義したとおりである）の化合物の製造方法を包含
し、その製造方法は、式（II／ａ−１）：
【００４０】
【化３２】
【００４１】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は、上記で定義した
とおりである）の化合物を、ギ酸、又は上記で定義した
式(III／ａ）若しくは(III／ｂ）の化合物と反応させて
式（Ｉ／ｄ）：
とおりである）の化合物を、ギ酸、又は上記で定義した
式(III／ａ）若しくは(III／ｂ）の化合物と反応させて
式（Ｉ／ｄ）：
【００４２】
【化３３】
【００４３】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 は、上記で定
義したとおりである）の化合物を得、次いで、その化合
物を、ローソン試薬で処理して、式（Ｉ／ｄ′）：
義したとおりである）の化合物を得、次いで、その化合
物を、ローソン試薬で処理して、式（Ｉ／ｄ′）：
【００４４】
【化３４】
【００４５】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 は、上記で定
義したとおりである）の化合物を得るか、あるいは、式
（II／ａ−１）の化合物を、上記で定義した式（IV）の
化合物と反応させて式（Ｉ／ｅ）：
義したとおりである）の化合物を得るか、あるいは、式
（II／ａ−１）の化合物を、上記で定義した式（IV）の
化合物と反応させて式（Ｉ／ｅ）：
【００４６】
【化３５】
【００４７】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ5 及びＸ′は、上
記で定義したとおりである）の化合物を得ることからな
り、式（Ｉ／ｄ）、（Ｉ／ｄ′）及び（Ｉ／ｅ）の化合
物が、式（Ｉ／ｃ）の一連の化合物を形成し、これらの
式（Ｉ／ｃ）の化合物を、種々のエナンチオマー又はジ
アステレオマーに分離することができる。
記で定義したとおりである）の化合物を得ることからな
り、式（Ｉ／ｄ）、（Ｉ／ｄ′）及び（Ｉ／ｅ）の化合
物が、式（Ｉ／ｃ）の一連の化合物を形成し、これらの
式（Ｉ／ｃ）の化合物を、種々のエナンチオマー又はジ
アステレオマーに分離することができる。
【００４８】例えば、本発明は、また、式（Ｉ／ｆ）：
【００４９】
【化３６】
【００５０】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、式（Ｉ）
で定義したとおりである）の化合物の製造方法を包含
し、その製造方法は、式（II／ｂ）：
で定義したとおりである）の化合物の製造方法を包含
し、その製造方法は、式（II／ｂ）：
【００５１】
【化３７】
【００５２】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は、上記で定義した
とおりである）の化合物を、ギ酸、又は上記で定義した
式(IIIａ）若しくは(IIIｂ）の化合物と反応させて、式
（Ｉ／ｇ）：
とおりである）の化合物を、ギ酸、又は上記で定義した
式(IIIａ）若しくは(IIIｂ）の化合物と反応させて、式
（Ｉ／ｇ）：
【００５３】
【化３８】
【００５４】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 は、上記で定
義したとおりである）の化合物を得、次いで、その化合
物を、ローソン試薬で処理して、式（Ｉ／ｇ′）：
義したとおりである）の化合物を得、次いで、その化合
物を、ローソン試薬で処理して、式（Ｉ／ｇ′）：
【００５５】
【化３９】
【００５６】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 は、上記で定
義したとおりである）の化合物を得るか、あるいは、式
（II／ｂ）の化合物を、上記で定義した式（IV）の化合
物と反応させて、式（Ｉ／ｈ）：
義したとおりである）の化合物を得るか、あるいは、式
（II／ｂ）の化合物を、上記で定義した式（IV）の化合
物と反応させて、式（Ｉ／ｈ）：
【００５７】
【化４０】
【００５８】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ5 及びＸ′は、上
記で定義したとおりである）の化合物を得、式（Ｉ／
ｇ）、（Ｉ／ｇ′）及び（Ｉ／ｈ）の化合物が、式（Ｉ
／ｆ）の一連の化合物を形成し、これらの式（Ｉ／ｆ）
の化合物を、種々のエナンチオマー又はジアステレオマ
ーに分離することからなる。
記で定義したとおりである）の化合物を得、式（Ｉ／
ｇ）、（Ｉ／ｇ′）及び（Ｉ／ｈ）の化合物が、式（Ｉ
／ｆ）の一連の化合物を形成し、これらの式（Ｉ／ｆ）
の化合物を、種々のエナンチオマー又はジアステレオマ
ーに分離することからなる。
【００５９】上記の方法に用いられる出発物質は、商業
的に、又は、当業者が、文献及び以下に示す製造例によ
って、容易に入手可能である。
的に、又は、当業者が、文献及び以下に示す製造例によ
って、容易に入手可能である。
【００６０】例えば、式（II／ａ）：
【００６１】
【化４１】
【００６２】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は、式（Ｉ）で定義
したとおりである）の化合物は、式（Ｖ）：
したとおりである）の化合物は、式（Ｖ）：
【００６３】
【化４２】
【００６４】（式中、Ｒ1 は、上記で定義したとおりで
ある）の化合物を、無水コハク酸と反応させて、式（V
I）：
ある）の化合物を、無水コハク酸と反応させて、式（V
I）：
【００６５】
【化４３】
【００６６】（式中、Ｒ1 は、上記で定義したとおりで
ある）の化合物を得、次いで、その化合物を還元して、
式（VII)：
ある）の化合物を得、次いで、その化合物を還元して、
式（VII)：
【００６７】
【化４４】
【００６８】（式中、Ｒ1 は、上記で定義したとおりで
ある）の化合物を得、次いで、その化合物を環化して、
式（VIII）：
ある）の化合物を得、次いで、その化合物を環化して、
式（VIII）：
【００６９】
【化４５】
【００７０】（式中、Ｒ1 は、上記で定義したとおりで
ある）の化合物を得、その化合物を、ジエチルシアノメ
チルホスホナートと反応させて、式（IX）：
ある）の化合物を得、その化合物を、ジエチルシアノメ
チルホスホナートと反応させて、式（IX）：
【００７１】
【化４６】
【００７２】（式中、Ｒ1 は、上記で定義したとおりで
ある）の化合物を得、次いで、その化合物を水素化し
て、式（II／ｃ）：
ある）の化合物を得、次いで、その化合物を水素化し
て、式（II／ｃ）：
【００７３】
【化４７】
【００７４】（式中、Ｒ1 は、上記で定義したとおりで
ある）の化合物を得、この式（II／ｃ）の化合物を、場
合によってはアミン官能基上でアルキル化して、式（II
／ｄ）：
ある）の化合物を得、この式（II／ｃ）の化合物を、場
合によってはアミン官能基上でアルキル化して、式（II
／ｄ）：
【００７５】
【化４８】
【００７６】（式中、Ｒ1 は、上記で定義したとおりで
あり、Ｒ′2 は、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル基を表す）の化
合物を得、式（II／ｃ）及び（II／ｄ）の化合物が、式
（II／ａ）の一連の化合物を形成し、この式（II／ａ）
の化合物を、エナンチオマー又はジアステレオマーに分
離することができ、かつ薬学的に許容可能な酸で塩化す
る方法により製造できる。
あり、Ｒ′2 は、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル基を表す）の化
合物を得、式（II／ｃ）及び（II／ｄ）の化合物が、式
（II／ａ）の一連の化合物を形成し、この式（II／ａ）
の化合物を、エナンチオマー又はジアステレオマーに分
離することができ、かつ薬学的に許容可能な酸で塩化す
る方法により製造できる。
【００７７】上記したテトラヒドロナフタレン構造の化
合物の芳香族化により、Ａが、それが結合するベンゼン
環と共にナフタレン環を形成している式（Ｉ）の化合物
の製造に有用な化合物を得ることが可能である。
合物の芳香族化により、Ａが、それが結合するベンゼン
環と共にナフタレン環を形成している式（Ｉ）の化合物
の製造に有用な化合物を得ることが可能である。
【００７８】式（II）の化合物の他の製造例は、式（II
／ｅ）：
／ｅ）：
【００７９】
【化４９】
【００８０】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は、式（Ｉ）で定義
したとおりであり、Ｇは、硫黄又は−ＮＨ基を表す）の
化合物の製造方法を含み、その製造方法は、式（Ｘ）：
したとおりであり、Ｇは、硫黄又は−ＮＨ基を表す）の
化合物の製造方法を含み、その製造方法は、式（Ｘ）：
【００８１】
【化５０】
【００８２】（式中、Ｒ1 及びＧは、上記で定義したと
おりである）の化合物を、エチル４−クロロアセトアセ
タートと反応させて、式（XI）：
おりである）の化合物を、エチル４−クロロアセトアセ
タートと反応させて、式（XI）：
【００８３】
【化５１】
【００８４】（式中、Ｒ1 及びＧは、上記で定義したと
おりである）の化合物を得、その化合物を環化して、式
（XII)：
おりである）の化合物を得、その化合物を環化して、式
（XII)：
【００８５】
【化５２】
【００８６】（式中、Ｒ1 及びＧは、上記で定義したと
おりである）の化合物を得、その化合物を加水分解し
て、式（XIII）：
おりである）の化合物を得、その化合物を加水分解し
て、式（XIII）：
【００８７】
【化５３】
【００８８】（式中、Ｒ1 及びＧは、上記で定義したと
おりである）の化合物を得、その化合物をアミド化し
て、式（XIV)：
おりである）の化合物を得、その化合物をアミド化し
て、式（XIV)：
【００８９】
【化５４】
【００９０】（式中、Ｒ1 及びＧは、上記で定義したと
おりである）の化合物を得、その化合物を脱水してニト
リルとし、ついで還元して、式（II／ｆ）：
おりである）の化合物を得、その化合物を脱水してニト
リルとし、ついで還元して、式（II／ｆ）：
【００９１】
【化５５】
【００９２】（式中、Ｒ1 及びＧは、上記で定義したと
おりである）の化合物を得、場合によっては式（II／
ｆ）の化合物を、アミン官能基上でアルキル化して、式
（II／ｇ）：
おりである）の化合物を得、場合によっては式（II／
ｆ）の化合物を、アミン官能基上でアルキル化して、式
（II／ｇ）：
【００９３】
【化５６】
【００９４】（式中、Ｒ1 及びＧは、上記で定義したと
おりであり、Ｒ′2 は、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル基を表
す）の化合物を得、式（II／ｆ）及び（II／ｇ）の化合
物が、式（II／ｅ）の一連の化合物を形成し、この式
（II／ｅ）の化合物を、薬学的に許容しうる酸で塩化す
ることができる方法である。
おりであり、Ｒ′2 は、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル基を表
す）の化合物を得、式（II／ｆ）及び（II／ｇ）の化合
物が、式（II／ｅ）の一連の化合物を形成し、この式
（II／ｅ）の化合物を、薬学的に許容しうる酸で塩化す
ることができる方法である。
【００９５】更に特別には、式（II／ｅ）の化合物の製
造法は、Ｇが硫黄を表す場合にも使用可能である。
造法は、Ｇが硫黄を表す場合にも使用可能である。
【００９６】式（II）の化合物と付加塩を形成するため
に用いうる薬学的に許容可能な酸としては、それらに限
定されるものではないが、以下の酸、すなわち、塩酸、
硫酸、リン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル
酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
ショウノウ酸及びクエン酸が挙げられる。
に用いうる薬学的に許容可能な酸としては、それらに限
定されるものではないが、以下の酸、すなわち、塩酸、
硫酸、リン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル
酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
ショウノウ酸及びクエン酸が挙げられる。
【００９７】式（Ｉ）の化合物は、臨床医にとって非常
に有利な薬学的性質を有する。
に有利な薬学的性質を有する。
【００９８】本発明の化合物及びそれらを含有する薬学
的組成物は、メラトニン作動性系の障害の治療に有用で
あることが判明した。
的組成物は、メラトニン作動性系の障害の治療に有用で
あることが判明した。
【００９９】本発明の化合物の薬理学的検討によって、
この化合物が、毒性を有さず、メラトニン受容体に対し
非常に高い選択的親和性を有し、中枢神経系に対して顕
著な活性を示すことが、まさに示され、特に、睡眠障害
の治療特性、抗不安、抗精神病及び鎮痛特性並びに微小
循環に対する治療特性が見いだされた。これらの性質に
より、本発明の生成物が、ストレス、睡眠障害、不安、
季節うつ病、心臓血管病理、時差による不眠症及び疲
労、精神分裂症、恐慌発作、メランコリー、食欲障害、
肥満症、不眠症、精神病性障害、てんかん、パーキンソ
ン病、老人性痴呆、通常又は病理学的老化に関する種々
の障害、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病及び大脳
循環障害の治療に特に有用であることを立証することが
できる。別の活性領域においては、本発明の生成物は、
免疫調節特性及び排卵抑制特性を有し、抗癌治療に用い
ることができることが判明した。
この化合物が、毒性を有さず、メラトニン受容体に対し
非常に高い選択的親和性を有し、中枢神経系に対して顕
著な活性を示すことが、まさに示され、特に、睡眠障害
の治療特性、抗不安、抗精神病及び鎮痛特性並びに微小
循環に対する治療特性が見いだされた。これらの性質に
より、本発明の生成物が、ストレス、睡眠障害、不安、
季節うつ病、心臓血管病理、時差による不眠症及び疲
労、精神分裂症、恐慌発作、メランコリー、食欲障害、
肥満症、不眠症、精神病性障害、てんかん、パーキンソ
ン病、老人性痴呆、通常又は病理学的老化に関する種々
の障害、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病及び大脳
循環障害の治療に特に有用であることを立証することが
できる。別の活性領域においては、本発明の生成物は、
免疫調節特性及び排卵抑制特性を有し、抗癌治療に用い
ることができることが判明した。
【０１００】これらの化合物は、好ましくは、季節うつ
病、睡眠障害、心臓血管病理、時差による不眠症及び疲
労、食欲障害及び肥満症の治療に用いられる。
病、睡眠障害、心臓血管病理、時差による不眠症及び疲
労、食欲障害及び肥満症の治療に用いられる。
【０１０１】これらの化合物は、例えば、季節うつ病及
び睡眠障害の治療に用いられる。
び睡眠障害の治療に用いられる。
【０１０２】本発明の他の主題は、１以上の薬学的に許
容可能な賦形剤と組合せて、式（Ｉ）の生成物を含有す
る薬学的組成物である。
容可能な賦形剤と組合せて、式（Ｉ）の生成物を含有す
る薬学的組成物である。
【０１０３】本発明の薬学的組成物の中では、更に詳細
には、経口、非経口、点鼻、経皮すなわち皮膚透過、経
直腸、経舌、点眼又は気管投与に適切なものが挙げら
れ、特に、錠剤又は糖衣錠、舌下錠剤、サチェット（sa
chets)、パケット（packets)、ゼラチンカプセル、グロ
セット（glossettes) 、トローチ、坐薬、クリーム、軟
膏、皮膚用ゲル及び経口的又は注射可能なアンプル剤を
挙げることができる。
には、経口、非経口、点鼻、経皮すなわち皮膚透過、経
直腸、経舌、点眼又は気管投与に適切なものが挙げら
れ、特に、錠剤又は糖衣錠、舌下錠剤、サチェット（sa
chets)、パケット（packets)、ゼラチンカプセル、グロ
セット（glossettes) 、トローチ、坐薬、クリーム、軟
膏、皮膚用ゲル及び経口的又は注射可能なアンプル剤を
挙げることができる。
【０１０４】投与量は、患者の年齢、性別及び体重、投
与経路、治療処方の性格又は可能な関連処置に従って変
化し、２４時間当たり、１回又は２回の投与で、０．１
mg〜１ｇ、更に詳細には、１〜１００mg、例えば、１〜
１０mgの範囲にある。
与経路、治療処方の性格又は可能な関連処置に従って変
化し、２４時間当たり、１回又は２回の投与で、０．１
mg〜１ｇ、更に詳細には、１〜１００mg、例えば、１〜
１０mgの範囲にある。
【０１０５】
【実施例】以下の実施例は、本発明を説明するものであ
り、いかなる限定を加えるものでもない。
り、いかなる限定を加えるものでもない。
【０１０６】調製例１：２−（７−エチル−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチルアミン
３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチルアミン
【０１０７】工程Ａ：４−オキソ−４−（４−エチルフ
ェニル）酪酸 反応物： エチルベンゼン：０．０５mol （５cm3) 塩化アルミニウム：０．０２mol （２．６ｇ） コハク酸無水物：０．０１mol （１ｇ）
ェニル）酪酸 反応物： エチルベンゼン：０．０５mol （５cm3) 塩化アルミニウム：０．０２mol （２．６ｇ） コハク酸無水物：０．０１mol （１ｇ）
【０１０８】操作：エチルベンゼン５cm3 及び塩化アル
ミニウム２．６ｇを、５０cm3 のフラスコ中で、磁気撹
拌しながら混合した。その溶液を、氷浴中で冷却し、次
いで、無水コハク酸１ｇを添加した。混合物を０℃で１
時間３０分間、次いで、室温で３時間撹拌した。反応混
合物を、氷中に注いだ。この混合物を、１N の塩酸（pH
３〜４）の添加によって、酸性化した。それを、３倍容
量のエーテルで抽出した。有機相を１０％炭酸カリウム
溶液で３回洗浄した。水性相を合わせ、濃塩酸を添加す
ることによって酸性化した。得られた沈殿物から水を除
き、次いで、再結晶した。
ミニウム２．６ｇを、５０cm3 のフラスコ中で、磁気撹
拌しながら混合した。その溶液を、氷浴中で冷却し、次
いで、無水コハク酸１ｇを添加した。混合物を０℃で１
時間３０分間、次いで、室温で３時間撹拌した。反応混
合物を、氷中に注いだ。この混合物を、１N の塩酸（pH
３〜４）の添加によって、酸性化した。それを、３倍容
量のエーテルで抽出した。有機相を１０％炭酸カリウム
溶液で３回洗浄した。水性相を合わせ、濃塩酸を添加す
ることによって酸性化した。得られた沈殿物から水を除
き、次いで、再結晶した。
【０１０９】特性：Ｃ12Ｈ14Ｏ3 について２０６．２３
g/mol 白色粉末 融点：１０６−１０８℃ Ｒｆ＝０．３６；溶離剤：アセトン／トルエン／シクロ
ヘキサン（２／２／１） 再結晶溶媒：シクロヘキサン 収率：５７％
g/mol 白色粉末 融点：１０６−１０８℃ Ｒｆ＝０．３６；溶離剤：アセトン／トルエン／シクロ
ヘキサン（２／２／１） 再結晶溶媒：シクロヘキサン 収率：５７％
【０１１０】
【化５７】
【０１１１】赤外線分光分析： ２９６０−２９２０cm-1：νＣＨアルキル １７１０ cm-1：νＣＯ酸 １６７０ cm-1：νＣＯケトン １６００ cm-1：νＣ＝Ｃ芳香族
【０１１２】 プロトンＮＭＲ分光分析（80MHz, DMSO-d6, δ）： 1.2ppm（トリプレット, 3H） : CH3(a) Ja-b =6.60Hz 2.6ppm（マルチプレット, 4H） : CH2(b)及びCH2(d) Jb-a=Jd-c=6.60Hz 3.2ppm（トリプレット, 2H） : CH2(c) Jc-d =6.60Hz 7.4ppm（ダブレット, 2H） : H3及びH5 J オルト =8.80Hz 7.9ppm（ダブレット, 2H） : H2及びH6 J オルト =8.80Hz 12.1ppm （マルチプレット, 1H）: COOH 質量分光分析： m/e ２０６：Ｍ+ m/e ２０７：（Ｍ＋１)+
【０１１３】工程Ｂ：４−（４−エチルフェニル）酪酸
【０１１４】
【化５８】
【０１１５】反応物： ４−オキソ−４−（４−エチルフェニル）酪酸（工程
Ａ）：０．０１２mol （２．５ｇ） トリエチルシラン：０．０２８mol （３．２ｇ） トリフルオロ酢酸：０．１２mol （１９cm3)
Ａ）：０．０１２mol （２．５ｇ） トリエチルシラン：０．０２８mol （３．２ｇ） トリフルオロ酢酸：０．１２mol （１９cm3)
【０１１６】操作：４−オキソ−４−（４−エチルフェ
ニル）酪酸２．５ｇを、１００cm3 のフラスコ中で、ト
リフルオロ酢酸１９cm3 中に磁気撹拌しながら溶解し
た。トリエチルシラン３．２ｇを滴下した。混合物を、
室温で８６時間撹拌した。反応混合物を、氷中に注い
だ。それを、３倍容量のエーテルで抽出した。有機相を
１０％炭酸カリウム溶液で３回洗浄した。水性相を合わ
せ、次いで、濃塩酸を添加することによってpH３〜４に
酸性化した。得られた沈殿物から水を除き、次いで、再
結晶した。
ニル）酪酸２．５ｇを、１００cm3 のフラスコ中で、ト
リフルオロ酢酸１９cm3 中に磁気撹拌しながら溶解し
た。トリエチルシラン３．２ｇを滴下した。混合物を、
室温で８６時間撹拌した。反応混合物を、氷中に注い
だ。それを、３倍容量のエーテルで抽出した。有機相を
１０％炭酸カリウム溶液で３回洗浄した。水性相を合わ
せ、次いで、濃塩酸を添加することによってpH３〜４に
酸性化した。得られた沈殿物から水を除き、次いで、再
結晶した。
【０１１７】特性：Ｃ12Ｈ16Ｏについて１９２．２５g/
mol 白色粉末 融点：７１−７３℃ Ｒｆ＝０．６７；溶離剤：アセトン／トルエン／シクロ
ヘキサン（２／２／１） 再結晶溶媒：水 収率：６５％ 赤外線分光分析： ３２８０−２７８０cm-1：νＯＨ酸 ２９４０−２８５０cm-1：νＣＨアルキル １６８０ cm-1：νＣＯ酸 １５１０ cm-1：νＣ＝Ｃ芳香族
mol 白色粉末 融点：７１−７３℃ Ｒｆ＝０．６７；溶離剤：アセトン／トルエン／シクロ
ヘキサン（２／２／１） 再結晶溶媒：水 収率：６５％ 赤外線分光分析： ３２８０−２７８０cm-1：νＯＨ酸 ２９４０−２８５０cm-1：νＣＨアルキル １６８０ cm-1：νＣＯ酸 １５１０ cm-1：νＣ＝Ｃ芳香族
【０１１８】 プロトンＮＭＲ分光分析（300MHz, DMSO-d6,δ）： 1.14ppm （トリプレット, 3H） : CH3(a) Ja-b=7.63Hz 1.76ppm （マルチプレット, 2H）: CH2(d) 2.20ppm （トリプレット, 2H） : CH2(e) Jd-e=7.65Hz 2.55ppm （マルチプレット, 4H）: CH2(c)及びCH2(b) 7.11ppm （マルチプレット, 6H）: 芳香族H 酸性ＯＨは観察されなかった 質量分光分析： m/e １９２：Ｍ+ m/e １９３：（Ｍ＋１)+
【０１１９】工程Ｃ：７−エチル−１−テトラロン
【０１２０】
【化５９】
【０１２１】反応物： ４−（４−エチルフェニル）酪酸（工程Ｂ）：０．０１
３mol （２．５ｇ） ポリリン酸：２５ｇ
３mol （２．５ｇ） ポリリン酸：２５ｇ
【０１２２】操作：ポリリン酸２５ｇを、１００cm3 の
すりガラス頸部の丸底フラスコ中に注いだ。４−（４−
エチルフェニル）酪酸２．５ｇを添加した。混合物を４
５℃の温度で６時間撹拌した。反応混合物を、氷中に注
いだ。それを、３倍容量のエーテルで抽出した。有機相
を１０％炭酸カリウム溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、次いで、蒸発乾固した。得られた油状物
を、カラムクロマトグラフィーによって精製した。
すりガラス頸部の丸底フラスコ中に注いだ。４−（４−
エチルフェニル）酪酸２．５ｇを添加した。混合物を４
５℃の温度で６時間撹拌した。反応混合物を、氷中に注
いだ。それを、３倍容量のエーテルで抽出した。有機相
を１０％炭酸カリウム溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、次いで、蒸発乾固した。得られた油状物
を、カラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１２３】特性：Ｃ12Ｈ14Ｏ2 について１７４．２３
g/mol 無色油状物 Ｒｆ＝０．３５；溶離剤：トルエン／シクロヘキサン
（１／２） 収率：５５％ 赤外線分光分析： ３０１０ cm-1：νＣＨ芳香族 ２９８０−２８６０cm-1：νＣＨアルキル １６８０ cm-1：νＣＯケトン １６０５ cm-1：νＣ＝Ｃ芳香族
g/mol 無色油状物 Ｒｆ＝０．３５；溶離剤：トルエン／シクロヘキサン
（１／２） 収率：５５％ 赤外線分光分析： ３０１０ cm-1：νＣＨ芳香族 ２９８０−２８６０cm-1：νＣＨアルキル １６８０ cm-1：νＣＯケトン １６０５ cm-1：νＣ＝Ｃ芳香族
【０１２４】 プロトンＮＭＲ分光分析（300MHz, DMSO-d6,δ）： 1.33ppm （トリプレット, 3H） : CH3(a), Ja-b =7.68Hz 2.01ppm （マルチプレット, 2H） : CH2(3) 2.59ppm （マルチプレット, 4H） : CH2(b)及びCH2(4) 2.88ppm （トリプレット, 2H） : CH2(2), J2-3 =5.77Hz 7.25ppm （ダブレット, 1H） : H5， J オルト=8.59Hz 7.39ppm （ダブルダブレット, 1H）: H6, J オルト=8.59Hz, Jメタ=2.14Hz 7.70ppm （ダブレット, 1H） : H8, J メタ =2.14Hz 質量分光分析： m/e １７４：Ｍ+ m/e １７５：（Ｍ＋１)+
【０１２５】工程Ｄ：２−（７−エチル−１，２，３，
４−テトラヒドロナフチリデン−１−イル）アセトニト
リル
４−テトラヒドロナフチリデン−１−イル）アセトニト
リル
【０１２６】
【化６０】
【０１２７】反応物： ７−エチルテトラロン（工程Ｃ）：０．０２９mol （５
ｇ） ジエチルシアノメチルホスホナート：０．０４８mol
（８．９ｇ） 水素化ナトリウム：０．０４８mol （１．１２ｇ） 無水テトラヒドロフラン：２０cm3
ｇ） ジエチルシアノメチルホスホナート：０．０４８mol
（８．９ｇ） 水素化ナトリウム：０．０４８mol （１．１２ｇ） 無水テトラヒドロフラン：２０cm3
【０１２８】操作：窒素ガスを、１００cm3 の３口丸底
フラスコ中で、無水テトラヒドロフラン２０cm3 中に散
布した。水素化ナトリウム１．１５ｇを、磁気撹拌しな
がら添加し、次いで、ジエチルシアノメチルホスホナー
トを滴下した。反応媒体を、気体の発生がなくなるま
で、室温で１時間撹拌した。７−エチルテトラロンを添
加し、窒素ガス流下、室温で２４時間撹拌を続けた。反
応混合物を、氷中に注いだ。それを、３倍容量のエーテ
ルで抽出した。有機相を、水で３回洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、次いで、蒸発乾固した。得られた油状
物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した。
フラスコ中で、無水テトラヒドロフラン２０cm3 中に散
布した。水素化ナトリウム１．１５ｇを、磁気撹拌しな
がら添加し、次いで、ジエチルシアノメチルホスホナー
トを滴下した。反応媒体を、気体の発生がなくなるま
で、室温で１時間撹拌した。７−エチルテトラロンを添
加し、窒素ガス流下、室温で２４時間撹拌を続けた。反
応混合物を、氷中に注いだ。それを、３倍容量のエーテ
ルで抽出した。有機相を、水で３回洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、次いで、蒸発乾固した。得られた油状
物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１２９】特性：Ｃ14Ｈ15Ｎについて１９７．２７g/
mol 無色油状物 Ｒｆ＝０．６０；溶離剤：アセトン／トルエン／シクロ
ヘキサン（５／３／２） 収率：６０％ 赤外線分光分析： ３０５０ cm-1：νＣＨ芳香族 ２９６０−２８２０cm-1：νＣＨアルキル ２２００ cm-1：νＣＮ １５８５ cm-1：νＣ＝Ｃ芳香族
mol 無色油状物 Ｒｆ＝０．６０；溶離剤：アセトン／トルエン／シクロ
ヘキサン（５／３／２） 収率：６０％ 赤外線分光分析： ３０５０ cm-1：νＣＨ芳香族 ２９６０−２８２０cm-1：νＣＨアルキル ２２００ cm-1：νＣＮ １５８５ cm-1：νＣ＝Ｃ芳香族
【０１３０】 プロトンＮＭＲ分光分析（300MHz, DMSO-d6,δ）： Ｅ異性体： 1.22ppm （トリプレット, 3H） : CH3(a), Ja-b =8.04Hz 1.94ppm （マルチプレット, 2H）: CH2(3) 2.66ppm （マルチプレット, 2H）: CH2(2) 2.87ppm （マルチプレット, 4H）: CH2(b)及びCH2(4) 5.73ppm （シングレット, 1H） : CH(c) 7.08ppm （ダブレット, 1H） : H5， J オルト=7.76Hz 7.16ppm （マルチプレット, 1H）: H6, J オルト=7.76Hz 7.36ppm （マルチプレット, 1H）： Ｈ８
【０１３１】 Ｚ異性体： １．２２ｐｐｍ （トリプレット, 3H） : CH3(a), Ja-b=8.04Hz 1.94ppm （マルチプレット, 2H）: CH2(3) 2.66ppm （マルチプレット, 2H）: CH2(2) 2.87ppm （マルチプレット, 4H）: CH2(b)及びCH2(4) 5.23ppm （シングレット, 1H） : CH(c) 7.08ppm （ダブレット, 1H） : H5, J オルト=7.76Hz 7.16ppm （マルチプレット, 1H）: H6, J オルト=7.76Hz 8.14ppm （マルチプレット, 1H）: H8
【０１３２】工程Ｅ：（Ｒ，Ｓ）２−（７−エチル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチ
ルアミン
１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチ
ルアミン
【０１３３】
【化６１】
【０１３４】反応物： ２−（７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
チリデン−１−イル）アセトニトリル（工程Ｄ）：０．
０１５mol （３ｇ） 無水アルコール：１５０cm3 ラネーニッケル：０．５ｇ 水素：６０bar
チリデン−１−イル）アセトニトリル（工程Ｄ）：０．
０１５mol （３ｇ） 無水アルコール：１５０cm3 ラネーニッケル：０．５ｇ 水素：６０bar
【０１３５】操作：２−（７−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロナフチリデン−１−イル）アセトニトリ
ル３ｇを、２５０cm3 のオートクレーブ中で無水アルコ
ール１５０cm3 に溶解した。ラネーニッケル０．５ｇを
添加した。混合物を、６０bar の水素圧下、６０℃で６
時間撹拌した。混合物を、真空下ろ過した。ろ液を、蒸
発乾固した。残渣を、気体塩化水素で飽和した少量のエ
ーテルに溶かした。生成した沈殿物から、水を除き、次
いで、再結晶した。
−テトラヒドロナフチリデン−１−イル）アセトニトリ
ル３ｇを、２５０cm3 のオートクレーブ中で無水アルコ
ール１５０cm3 に溶解した。ラネーニッケル０．５ｇを
添加した。混合物を、６０bar の水素圧下、６０℃で６
時間撹拌した。混合物を、真空下ろ過した。ろ液を、蒸
発乾固した。残渣を、気体塩化水素で飽和した少量のエ
ーテルに溶かした。生成した沈殿物から、水を除き、次
いで、再結晶した。
【０１３６】特性（塩酸塩）：Ｃ14Ｈ22ＣＩＮについて
２３９．７８g/mol 白色粉末 融点：１１６−１１８℃ Ｒｆ＝０．７３、アセトン／トルエン／シクロヘキサン
／トリエチルアミン（５／３／２／１） 収率：４９％ 再結晶溶媒：酢酸エチル 赤外線分光分析： ３２５０−２５００cm-1：νＮＨ3 + ＣＮバンド消滅 １６０５ cm-1：νＣ＝Ｃ（芳香族）
２３９．７８g/mol 白色粉末 融点：１１６−１１８℃ Ｒｆ＝０．７３、アセトン／トルエン／シクロヘキサン
／トリエチルアミン（５／３／２／１） 収率：４９％ 再結晶溶媒：酢酸エチル 赤外線分光分析： ３２５０−２５００cm-1：νＮＨ3 + ＣＮバンド消滅 １６０５ cm-1：νＣ＝Ｃ（芳香族）
【０１３７】 プロトンＮＭＲ分光分析（300MHz, DMSO-d6,δ）： 1.14 ppm（トリプレット, 3H） : CH3(a) Ja-b=7.04Hz 1.67 ppm（マルチプレット, 6H）: CH2(c), CH2(2)及びCH2(3) 2.63 ppm（マルチプレット, 7H）: CH2(b), CH(d), CH(1)及びCH2(4) 6.81-7.11ppm（マルチプレット, 3H）: 芳香族H 8.00 ppm（マルチプレット, 3H）: NH3 + 元素分析： 計算値：Ｃ：７０．１２％ Ｈ：９．２５％ Ｎ：５．
８３％ Ｃｌ：１４．７９％ 実測値：Ｃ：７０．４０％ Ｈ：８．９６％ Ｎ：５．
８３％ Ｃｌ：１４．６９％
８３％ Ｃｌ：１４．７９％ 実測値：Ｃ：７０．４０％ Ｈ：８．９６％ Ｎ：５．
８３％ Ｃｌ：１４．６９％
【０１３８】調製例２：２−（５−エチルベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−３−イル）エチルアミン 工程Ａ：４−エチルベンゼンチオール
チオフェン−３−イル）エチルアミン 工程Ａ：４−エチルベンゼンチオール
【０１３９】
【化６２】
【０１４０】反応物： ４−エチルベンゼンスルホニルクロリド：０．０２４mo
l （５ｇ） 水素化アルミニウムリチウム：０．０９６mol （３．６
ｇ） 無水テトラヒドロフラン：２０cm3
l （５ｇ） 水素化アルミニウムリチウム：０．０９６mol （３．６
ｇ） 無水テトラヒドロフラン：２０cm3
【０１４１】操作：水素化アルミニウムリチウム３．６
ｇを、１００cm3 の丸底フラスコ中で、無水テトラヒド
ロフラン２０cm3 に磁気撹拌しながら添加した。混合物
を、氷浴中で冷却し、次いで、４−エチルベンゼンスル
ホニルクロリド５ｇを滴下した。混合物を、３時間撹拌
した。反応混合物を、氷中に注いだ。水性相を、３倍容
量のエーテルで抽出した。有機相を、水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、次いで、蒸発乾固した。得られ
た油状物を、カラムを用いたクロマトグラフに付した。
ｇを、１００cm3 の丸底フラスコ中で、無水テトラヒド
ロフラン２０cm3 に磁気撹拌しながら添加した。混合物
を、氷浴中で冷却し、次いで、４−エチルベンゼンスル
ホニルクロリド５ｇを滴下した。混合物を、３時間撹拌
した。反応混合物を、氷中に注いだ。水性相を、３倍容
量のエーテルで抽出した。有機相を、水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、次いで、蒸発乾固した。得られ
た油状物を、カラムを用いたクロマトグラフに付した。
【０１４２】特性：Ｃ8 Ｈ10Ｓについて１３８．２３g/
mol 無色油状物 Ｒｆ＝０．８５、アセトン／トルエン／シクロヘキサン
（２／２／１） 収率：７０％ 赤外線分光分析： ３０８０ cm-1：νＣＨ芳香族 ２９６０−２８６０cm-1：νＣＨアルキル ２５６０ cm-1：νＳＨ １４９０ cm-1：νＣ＝Ｃ芳香族
mol 無色油状物 Ｒｆ＝０．８５、アセトン／トルエン／シクロヘキサン
（２／２／１） 収率：７０％ 赤外線分光分析： ３０８０ cm-1：νＣＨ芳香族 ２９６０−２８６０cm-1：νＣＨアルキル ２５６０ cm-1：νＳＨ １４９０ cm-1：νＣ＝Ｃ芳香族
【０１４３】 プロトンＮＭＲ分光分析（80MHz, DMSO-d6, δ）： 1.25ppm （トリプレット, 3H） : CH3(a), Ja-b=7.80Hz 2.65ppm （クインテット, 2H） : CH2(b), Jb-a=7.80Hz 3.40ppm （シングレット, 1H） : SH（D2O 中で消滅した） 7.20ppm （マルチプレット, 4H）: 芳香族H
【０１４４】工程Ｂ：エチル４−エチルフェニルチオア
セトアセタート
セトアセタート
【０１４５】
【化６３】
【０１４６】反応物： ４−エチルベンゼンチオール（工程Ａ）：０．０２５mo
l （３．２ｇ） エチル４−クロロアセトアセタート：０．０２６mol
（４．２ｇ） ピリジン：０．１mol （８cm3) 無水エーテル：１０ｃｍ３
l （３．２ｇ） エチル４−クロロアセトアセタート：０．０２６mol
（４．２ｇ） ピリジン：０．１mol （８cm3) 無水エーテル：１０ｃｍ３
【０１４７】操作：４−エチルベンゼンチオール３．２
ｇ及びピリジン８ｇを、１００ｃｍ３ の丸底フラスコ
中で無水エーテル１０cm3 に、磁気撹拌しながら溶解し
た。エチル４−クロロアセトアセタート４．２ｇを滴下
した。溶液を、室温で２時間撹拌し、次いで、氷中に注
いだ。有機相を、抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、次いで、蒸発乾固した。得られた油状物
を、カラムクロマトグラフィーによって精製した。
ｇ及びピリジン８ｇを、１００ｃｍ３ の丸底フラスコ
中で無水エーテル１０cm3 に、磁気撹拌しながら溶解し
た。エチル４−クロロアセトアセタート４．２ｇを滴下
した。溶液を、室温で２時間撹拌し、次いで、氷中に注
いだ。有機相を、抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、次いで、蒸発乾固した。得られた油状物
を、カラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１４８】特性：Ｃ14Ｈ18Ｏ3 Ｓについて２６６．２
２g/mol 無色油状物 Ｒｆ＝０．５６、エーテル／ヘキサン／石油エーテル
（２／２／１） 収率：５０％ 赤外線分光分析： ２９６０−２８６０cm-1：νＣＨアルキル ＳＨバンド消滅 １７４０ cm-1：νＣＯエステル １７１０ cm-1：ＣＯケトン １４９０ cm-1：Ｃ＝Ｃ芳香族
２g/mol 無色油状物 Ｒｆ＝０．５６、エーテル／ヘキサン／石油エーテル
（２／２／１） 収率：５０％ 赤外線分光分析： ２９６０−２８６０cm-1：νＣＨアルキル ＳＨバンド消滅 １７４０ cm-1：νＣＯエステル １７１０ cm-1：ＣＯケトン １４９０ cm-1：Ｃ＝Ｃ芳香族
【０１４９】 プロトンＮＭＲ分光分析（80MHz, DMSO-d6, δ）： 1.20ppm （マルチプレット, 6H）: CH3(a)及びCH3(f) 2.65ppm （クインテット, 2H） : CH2(b), Jb-a=7.90Hz 3.70ppm （シングレット, 2H） : CH2(c) 3.75ppm （シングレット, 2H） : CH2(d) 4.20ppm （クインテット, 2H） : CH2(e), Je-f=7.90Hz 7.20ppm （マルチプレット, 4H）: 芳香族Ｈ
【０１５０】工程Ｃ：エチル（５−エチルベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−３−イル）アセタート
チオフェン−３−イル）アセタート
【０１５１】
【化６４】
【０１５２】反応物： エチル４−エチルフェニルチオアセトアセタート（工程
Ｂ）：０．０１２ｍｏｌ （３ｇ） ポリリン酸：３０ｇ トルエン：２５cm3 五酸化リン：０．７ｇ
Ｂ）：０．０１２ｍｏｌ （３ｇ） ポリリン酸：３０ｇ トルエン：２５cm3 五酸化リン：０．７ｇ
【０１５３】操作：トルエン２５cm3 を、ポリリン酸３
０ｇを含む２５０cm3 の丸底フラスコに添加し、次い
で、五酸化リン０．７ｇを添加した。次いで、エチル４
−エチルフェニルチオアセトアセタートを一度に添加
し、反応混合物を、５０℃で５時間撹拌した。反応媒体
を、氷中に注いだ。水性相を、３倍容量のエーテルで抽
出した。有機相を合わせ、３倍容量の水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、次いで、蒸発乾固した。得られ
た油状物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し
た。
０ｇを含む２５０cm3 の丸底フラスコに添加し、次い
で、五酸化リン０．７ｇを添加した。次いで、エチル４
−エチルフェニルチオアセトアセタートを一度に添加
し、反応混合物を、５０℃で５時間撹拌した。反応媒体
を、氷中に注いだ。水性相を、３倍容量のエーテルで抽
出した。有機相を合わせ、３倍容量の水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、次いで、蒸発乾固した。得られ
た油状物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し
た。
【０１５４】特性：Ｃ14Ｈ16Ｏ2 Ｓについて２４８．３
３g/mol 無色油状物 Ｒｆ＝０．７４；溶離剤：エーテル／ヘキサン／石油エ
ーテル（２／２／１） 収率：５５％ 赤外線分光分析： ２９５０−２８６０cm-1：νＣＨアルキル １７３０ cm-1：νＣＯエステル ケトンＣＯバンド消滅 １５８０ cm-1：νＣ＝Ｃ芳香族
３g/mol 無色油状物 Ｒｆ＝０．７４；溶離剤：エーテル／ヘキサン／石油エ
ーテル（２／２／１） 収率：５５％ 赤外線分光分析： ２９５０−２８６０cm-1：νＣＨアルキル １７３０ cm-1：νＣＯエステル ケトンＣＯバンド消滅 １５８０ cm-1：νＣ＝Ｃ芳香族
【０１５５】 プロトンＮＭＲ分光分析（80MHz, DMSO-d6, δ）： 1.20ppm （マルチプレット, 6H） : CH3(a)及びCH3(e) 2.75ppm （クインテット, 2H） : CH2(b), Jb-a =6.95Hz 3.90ppm （シングレット, 1H） : CH2(c) 4.15ppm （クインテット, 2H） : CH2(d), Jd-e =6.90Hz 7.20ppm （ダブルダブレット, 1H）: H6, J オルト=8.35Hz, Jメタ=1.40Hz 7.60ppm （マルチプレット, 2H） : H2及びH4 7.90ppm （ダブレット, 1H） : H7, J オルト=8.35Hz 元素分析： 計算値：Ｃ：６７．７０％ Ｈ：６．４９％ Ｏ：１
２．８８％ 実測値：Ｃ：６７．６４％ Ｈ：６．５４％ Ｏ：１
２．８８％
２．８８％ 実測値：Ｃ：６７．６４％ Ｈ：６．５４％ Ｏ：１
２．８８％
【０１５６】工程Ｄ：２−（５−エチルベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン−３−イル）アセタート
オフェン−３−イル）アセタート
【０１５７】
【化６５】
【０１５８】反応物： エチル（５−エチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イ
ル）アセタート（工程Ｃ）：０．０１２mol （３ｇ） ２０％水酸化ナトリウム水溶液：５cm3 メタノール：１０cm3
ル）アセタート（工程Ｃ）：０．０１２mol （３ｇ） ２０％水酸化ナトリウム水溶液：５cm3 メタノール：１０cm3
【０１５９】操作：エチル２−（５−エチルベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−イル）アセタート３ｇを、５０
cm3 の丸底フラスコ中で、メタノール１０cm3 に溶解し
た。２０％の水酸化ナトリウム水溶液５cm3 を添加し
た。反応混合物を、室温で１４時間撹拌した。それを水
５０cm3 中に注ぎ、次いで、２倍容量のエーテルで抽出
した。水性相を、濃塩酸溶液を添加することによって、
（pH３〜４に）酸性化した。生成した沈殿物から水を除
き、次いで、再結晶した。
〔ｂ〕チオフェン−３−イル）アセタート３ｇを、５０
cm3 の丸底フラスコ中で、メタノール１０cm3 に溶解し
た。２０％の水酸化ナトリウム水溶液５cm3 を添加し
た。反応混合物を、室温で１４時間撹拌した。それを水
５０cm3 中に注ぎ、次いで、２倍容量のエーテルで抽出
した。水性相を、濃塩酸溶液を添加することによって、
（pH３〜４に）酸性化した。生成した沈殿物から水を除
き、次いで、再結晶した。
【０１６０】特性：Ｃ12Ｈ12Ｏ2 Ｓについて２２０．２
８g/mol 白色粉末 融点：１２５−１２７℃ Ｒｆ＝０．７４；溶離剤：エーテル／ヘキサン／石油エ
ーテル（２／２／１） 再結晶溶媒：９５°アルコール／水（１／７） 収率：５０％ 赤外線分光分析： ３２００−２９００cm-1：νＯＨ酸 ２９６０−２８４０cm-1：νＣＨアルキル １７５０ cm-1：νＣＯ酸 エステルＣＯバンド消滅
８g/mol 白色粉末 融点：１２５−１２７℃ Ｒｆ＝０．７４；溶離剤：エーテル／ヘキサン／石油エ
ーテル（２／２／１） 再結晶溶媒：９５°アルコール／水（１／７） 収率：５０％ 赤外線分光分析： ３２００−２９００cm-1：νＯＨ酸 ２９６０−２８４０cm-1：νＣＨアルキル １７５０ cm-1：νＣＯ酸 エステルＣＯバンド消滅
【０１６１】 プロトンＮＭＲ分光分析（300MHz, DMSO-d6,δ）： 1.18ppm （トリプレット, 3H） : CH3(a) Ja-b =7.58Hz 2.78ppm （クインテット, 2H） : CH2(b) Jb-a =7.58Hz 3.89ppm （シングレット, 2H） : CH2(c) 7.22ppm （マルチプレット, 1H） : H6 7.36ppm （シングレット, 1H） : H2 7.56ppm （マルチプレット, 1H） : H4 7.76ppm （マルチプレット, 1H） : H7 J オルト=8.33Hz 9.50-10.50ppm （幅広のピーク, 1H） : COOH 元素分析： 計算値：Ｃ：６５．４２％ Ｈ：５．４９％ Ｓ：１
４．５６％ Ｏ：１４．５３％ 実測値：Ｃ：６５．３２％ Ｈ：５．５３％ Ｓ：１
４．６５％ Ｏ：１４．５０％
４．５６％ Ｏ：１４．５３％ 実測値：Ｃ：６５．３２％ Ｈ：５．５３％ Ｓ：１
４．６５％ Ｏ：１４．５０％
【０１６２】工程Ｅ：（５−エチルベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−３−イル）アセトアミド 反応物： ２−（５−エチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）
アセタート（工程Ｄ）：０．００６mol （１．４ｇ） 塩化チオニル：０．０２４mol （２．９ｇ） クロロホルム：１５cm3 ２８％アンモニア水溶液：２５cm3
ェン−３−イル）アセトアミド 反応物： ２−（５−エチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）
アセタート（工程Ｄ）：０．００６mol （１．４ｇ） 塩化チオニル：０．０２４mol （２．９ｇ） クロロホルム：１５cm3 ２８％アンモニア水溶液：２５cm3
【０１６３】
【化６６】
【０１６４】操作：２−（５−エチルベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン−３−イル）アセタート１．４ｇを、１００cm3
のフラスコ中で、クロロホルム１５cm3 に磁気撹拌しな
がら溶解した。塩化チオニル２．８６ｇを、滴下した。
溶液を、室温で３時間撹拌し、次いで、真空下溶媒留去
した。残渣をエーテル３０cm3 に溶かし、次いで、ろ紙
上でろ過した。ろ液を、氷浴中で冷却した。次いで、２
８％アンモニア水溶液２５cm3 を、一度に添加した。沈
殿物から水を除き、次いで、再結晶した。
フェン−３−イル）アセタート１．４ｇを、１００cm3
のフラスコ中で、クロロホルム１５cm3 に磁気撹拌しな
がら溶解した。塩化チオニル２．８６ｇを、滴下した。
溶液を、室温で３時間撹拌し、次いで、真空下溶媒留去
した。残渣をエーテル３０cm3 に溶かし、次いで、ろ紙
上でろ過した。ろ液を、氷浴中で冷却した。次いで、２
８％アンモニア水溶液２５cm3 を、一度に添加した。沈
殿物から水を除き、次いで、再結晶した。
【０１６５】特性：Ｃ12Ｈ13ＮＯＳについて２１９．２
９g/mol 白色粉末 融点：２０１−２０３℃ Ｒｆ＝０．３５；溶離剤：エーテル／トルエン／シクロ
ヘキサン（５／３／２） 再結晶溶媒：ヘキサン 収率：６５％ 赤外線分光分析： ３３４０及び３１６０cm-1：νＮＨ2 アミド ２９４０−２８４０ cm-1：νＣＨアルキル 酸ＣＯバンド消滅 １６５０cm-1：νＣＯアミド
９g/mol 白色粉末 融点：２０１−２０３℃ Ｒｆ＝０．３５；溶離剤：エーテル／トルエン／シクロ
ヘキサン（５／３／２） 再結晶溶媒：ヘキサン 収率：６５％ 赤外線分光分析： ３３４０及び３１６０cm-1：νＮＨ2 アミド ２９４０−２８４０ cm-1：νＣＨアルキル 酸ＣＯバンド消滅 １６５０cm-1：νＣＯアミド
【０１６６】 プロトンＮＭＲ分光分析（80MHz, DMSO-d6, δ）： 1.25ppm （トリプレット, 3H） : CH3(a) Ja-b =7.40Hz 2.75ppm （クインテット, 2H） : CH2(b) Jb-a =7.40Hz 3.60ppm （シングレット, 2H） : CH2(c) 7.00ppm （マルチプレット, 2H） : NH2 7.20ppm （ダブルダブレット, 1H）: H6 J オルト=8.30Hz J メタ =1.40Hz 7.50ppm （シングレット, 1H） : H2 7.65ppm （ダブレット, 1H） : H4 J メタ =1.40Hz 7.85ppm （ダブレット, 1H） : H7 J オルト=8.30Hz 元素分析： 計算値：Ｃ：６５．７２％ Ｈ：５．９７％ Ｎ：６．
３９％ 実測値：Ｃ：６５．９１％ Ｈ：６．０５％ Ｎ：６．
５９％
３９％ 実測値：Ｃ：６５．９１％ Ｈ：６．０５％ Ｎ：６．
５９％
【０１６７】工程Ｆ：（５−エチルベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−３−イル）アセトニトリル
ェン−３−イル）アセトニトリル
【０１６８】
【化６７】
【０１６９】反応物： （５−エチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）アセ
トアミド（工程Ｅ）：０．００１１mol （０．２５ｇ） トリエチルアミン：０．００２５mol （０．２５ｇ） 無水トリフルオロ酢酸：０．００１２mol （０．２７
ｇ） 無水テトラヒドロフラン：５cm3
トアミド（工程Ｅ）：０．００１１mol （０．２５ｇ） トリエチルアミン：０．００２５mol （０．２５ｇ） 無水トリフルオロ酢酸：０．００１２mol （０．２７
ｇ） 無水テトラヒドロフラン：５cm3
【０１７０】操作：２−（５−エチルベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン−３−イル）アセトアミド０．２５ｇを、５０cm
3 のフラスコ中で、無水テトラヒドロフラン５cm3 に溶
解し、次いで、トリエチルアミン０．２５ｇを添加し
た。反応混合物を、氷−塩浴中で冷却し、無水トリフル
オロ酢酸０．２７ｇを滴下した。溶液を、１時間撹拌
し、次いで、真空下溶媒留去した。残渣を、水に溶か
し、沈殿物から水を除き、次いで、再結晶した。
フェン−３−イル）アセトアミド０．２５ｇを、５０cm
3 のフラスコ中で、無水テトラヒドロフラン５cm3 に溶
解し、次いで、トリエチルアミン０．２５ｇを添加し
た。反応混合物を、氷−塩浴中で冷却し、無水トリフル
オロ酢酸０．２７ｇを滴下した。溶液を、１時間撹拌
し、次いで、真空下溶媒留去した。残渣を、水に溶か
し、沈殿物から水を除き、次いで、再結晶した。
【０１７１】特性：Ｃ12Ｈ11ＮＳについて２０１．２８
g/mol 白色粉末 融点：５９−６０℃ Ｒｆ＝０．８２；溶離剤：アセトン／トルエン／シクロ
ヘキサン（５／３／２） 収率：６２％ 再結晶溶媒：９５°アルコール／水（４／１） 赤外線分光分析： アミドＮＨ2 バンド消滅 ２９４０−２８３０cm-1：νＣＨアルキル ２２３０ cm-1：νＣＮ アミドＣＯバンド消滅
g/mol 白色粉末 融点：５９−６０℃ Ｒｆ＝０．８２；溶離剤：アセトン／トルエン／シクロ
ヘキサン（５／３／２） 収率：６２％ 再結晶溶媒：９５°アルコール／水（４／１） 赤外線分光分析： アミドＮＨ2 バンド消滅 ２９４０−２８３０cm-1：νＣＨアルキル ２２３０ cm-1：νＣＮ アミドＣＯバンド消滅
【０１７２】 プロトンＮＭＲ分光分析（80MHz, DMSO-d6, δ）： 1.25ppm （トリプレット, 3H） : CH3(a) Ja-b =7.50Hz 2.80ppm （クインテット, 2H） : CH2(b) Jb-a =7.50Hz 4.25ppm （シングレット, 2H） : CH2(c) 7.30ppm （ダブルダブレット, 1H）: H6 J オルト=8.30Hz J メタ =1.30Hz 7.70ppm （マルチプレット, 2H） : H2及びH4 7.95ppm （ダブレット, 1H） : H7 J オルト=8.30Hz 元素分析： 計算値：Ｃ：７１．６０％ Ｈ：５．５１％ Ｎ：６．
９６％ 実測値：Ｃ：７１．７８％ Ｈ：５．６８％ Ｎ：６．
９９％
９６％ 実測値：Ｃ：７１．７８％ Ｈ：５．６８％ Ｎ：６．
９９％
【０１７３】工程Ｇ：２−（５−エチルベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン−３−イル）エチルアミン
オフェン−３−イル）エチルアミン
【０１７４】
【化６８】
【０１７５】反応物： （５−エチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）アセ
トニトリル（工程Ｆ）：０．００４mol （０．７ｇ） 水素化アルミニウムリチウム：０．０１mol （０．４
ｇ） 塩化アルミニウム：０．０１mol （１．４ｇ） 無水エーテル：２５cm3
トニトリル（工程Ｆ）：０．００４mol （０．７ｇ） 水素化アルミニウムリチウム：０．０１mol （０．４
ｇ） 塩化アルミニウム：０．０１mol （１．４ｇ） 無水エーテル：２５cm3
【０１７６】操作：水素化アルミニウムリチウム０．４
ｇ及び塩化アルミニウム１．４ｇを、無水エーテル２５
cm3 を含む１００cm3 のフラスコに磁気撹拌しながら添
加し、次いで、（５−エチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
３−イル）アセトニトリル０．７ｇを添加した。３０分
後、反応混合物を氷上で加水分解し、２０％水酸化ナト
リウム水溶液２０cm3 を添加した。エーテル相を抽出
し、２倍容量の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、次いで、ろ紙上でろ過した。その溶液中に、塩化水
素ガスの気流を散布し、生成した沈殿物から水を除い
た。その塩酸塩を、シクロヘキサン中でこねることによ
って精製した。
ｇ及び塩化アルミニウム１．４ｇを、無水エーテル２５
cm3 を含む１００cm3 のフラスコに磁気撹拌しながら添
加し、次いで、（５−エチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
３−イル）アセトニトリル０．７ｇを添加した。３０分
後、反応混合物を氷上で加水分解し、２０％水酸化ナト
リウム水溶液２０cm3 を添加した。エーテル相を抽出
し、２倍容量の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、次いで、ろ紙上でろ過した。その溶液中に、塩化水
素ガスの気流を散布し、生成した沈殿物から水を除い
た。その塩酸塩を、シクロヘキサン中でこねることによ
って精製した。
【０１７７】特性（塩酸塩）：Ｃ12Ｈ16ＣＩＮＳについ
て２４１．７７ｇ／ｍｏｌ 白色粉末 融点：１５９−１６１℃ Ｒｆ＝０．１５；溶離剤：アセトン／トルエン／シクロ
ヘキサン／トリエチルアミン（５／３／２／１） 収率：５０％ 赤外線分光分析： ３２４０−２６００ｃｍ−１：νＮＨ3 + ＣＮバンド消滅
て２４１．７７ｇ／ｍｏｌ 白色粉末 融点：１５９−１６１℃ Ｒｆ＝０．１５；溶離剤：アセトン／トルエン／シクロ
ヘキサン／トリエチルアミン（５／３／２／１） 収率：５０％ 赤外線分光分析： ３２４０−２６００ｃｍ−１：νＮＨ3 + ＣＮバンド消滅
【０１７８】 プロトンＮＭＲ分光分析（80MHz, CDCl3, δ）： 1.30ppm （トリプレット, 3H） : CH3(a) Ja-b =7.50Hz 2.75ppm （クインテット, 2H） : CH2(b) Jb-a =7.50Hz 3.15ppm （マルチプレット, 4H）: CH2(c)及びCH2(d) 7.20ppm （マルチプレット, 1H）: H6 J オルト=8.35Hz 7.50ppm （マルチプレット, 1H）: H2 7.70ppm （マルチプレット, 1H）: H4 7.95ppm （ダブレット, 1H） : H7 J オルト=8.35Hz 8.20ppm （マルチプレット, 3H）: NH3 + 元素分析： 計算値：Ｃ：５９．６１％ Ｈ：６．６７％ Ｎ：５．
７９％ Ｃｌ：１４．６６％ 実測値：Ｃ：５９．７８％ Ｈ：６．７８％ Ｎ：５．
４７％ Ｃｌ：１４．２８％
７９％ Ｃｌ：１４．６６％ 実測値：Ｃ：５９．７８％ Ｈ：６．７８％ Ｎ：５．
４７％ Ｃｌ：１４．２８％
【０１７９】調製例３：（Ｒ，Ｓ）２−（７−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチ
ルアミン エチルベンゼンの代わりにトルエンを出発物質として、
調製例１の操作を行うことによって、標題の化合物を得
た。
１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチ
ルアミン エチルベンゼンの代わりにトルエンを出発物質として、
調製例１の操作を行うことによって、標題の化合物を得
た。
【０１８０】調製例４：（Ｒ，Ｓ）２−（７−プロピル
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エ
チルアミン エチルベンゼンを、プロピルベンゼンに代えて、調製例
１の操作を行うことによって、標題の化合物を得た。
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エ
チルアミン エチルベンゼンを、プロピルベンゼンに代えて、調製例
１の操作を行うことによって、標題の化合物を得た。
【０１８１】調製例５：（Ｒ，Ｓ）２−（７−ブチル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチ
ルアミン エチルベンゼンを、ブチルベンゼンに代えて、調製例１
の操作を行うことによって、標題の化合物を得た。
１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチ
ルアミン エチルベンゼンを、ブチルベンゼンに代えて、調製例１
の操作を行うことによって、標題の化合物を得た。
【０１８２】調製例６：２−（５−メチルインドール−
３−イル）エチルアミン（Biosci., Biotechnol., Bioc
hem. 1993, 57(7), pp 1210-11による）
３−イル）エチルアミン（Biosci., Biotechnol., Bioc
hem. 1993, 57(7), pp 1210-11による）
【０１８３】調製例７〜１２ 適切な反応物を用いて、調製例２の操作を行うことによ
って、以下の調製例化合物を得た。 調製例７：２−（５−プロピルベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−３−イル）エチルアミン 調製例８：２−（５−ブチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
３−イル）エチルアミン 調製例９：２−（５−ヘキシルベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−３−イル）エチルアミン 調製例１０：２−（５−シクロプロピルベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン−３−イル）エチルアミン 調製例１１：２−（５−シクロブチルベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン−３−イル）エチルアミン 調製例１２：２−（５−シクロプロピルメチルベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチルアミン
って、以下の調製例化合物を得た。 調製例７：２−（５−プロピルベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−３−イル）エチルアミン 調製例８：２−（５−ブチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
３−イル）エチルアミン 調製例９：２−（５−ヘキシルベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−３−イル）エチルアミン 調製例１０：２−（５−シクロプロピルベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン−３−イル）エチルアミン 調製例１１：２−（５−シクロブチルベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン−３−イル）エチルアミン 調製例１２：２−（５−シクロプロピルメチルベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチルアミン
【０１８４】実施例１：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−エ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イ
ル）エチル〕アセトアミド
チル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イ
ル）エチル〕アセトアミド
【０１８５】
【化６９】
【０１８６】反応物： （Ｒ，Ｓ）２−（７−エチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタ−１−イル）エチルアミン塩酸塩：０．０
０８mol （２ｇ） アセチルクロリド：０．００９mol （０．７ｇ） 炭酸カリウム：０．０２４mol （１．７ｇ） クロロホルム：２０cm3 水：１０cm3
ヒドロナフタ−１−イル）エチルアミン塩酸塩：０．０
０８mol （２ｇ） アセチルクロリド：０．００９mol （０．７ｇ） 炭酸カリウム：０．０２４mol （１．７ｇ） クロロホルム：２０cm3 水：１０cm3
【０１８７】調製例１の（Ｒ，Ｓ）２−（７−エチル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチ
ルアミン塩酸塩を、水／クロロホルム混合物（１０／２
０）に溶解し、次いで、炭酸カリウム３当量を添加し
た。混合物を、氷−塩浴中で冷却した。アセチルクロリ
ド１．２当量を、激しく磁気撹拌しながら滴下した。撹
拌を、４５分間続けた。クロロホルム相を、抽出し、１
N の塩酸溶液で洗浄し、次いで、水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。得られた残渣を、ク
ロマトグラフィーによって精製した。
１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチ
ルアミン塩酸塩を、水／クロロホルム混合物（１０／２
０）に溶解し、次いで、炭酸カリウム３当量を添加し
た。混合物を、氷−塩浴中で冷却した。アセチルクロリ
ド１．２当量を、激しく磁気撹拌しながら滴下した。撹
拌を、４５分間続けた。クロロホルム相を、抽出し、１
N の塩酸溶液で洗浄し、次いで、水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。得られた残渣を、ク
ロマトグラフィーによって精製した。
【０１８８】特性：Ｃ16Ｈ23ＮＯについて２４５．３５
g/mol 無色油状物 Ｒｆ＝０．４３；溶離剤：アセトン／トルヘン／シクロ
ヘキサン（５／３／２） 収率：６２％ 赤外線分光分析： ３２６０ cm-1：νＮＨアミド ３０６０ cm-1：νＣＨ芳香族 ２９８０−２８４０cm-1：νＣＨアルキル １６３０ cm-1：νＣＯアミド １５４０ cm-1：νＣ＝Ｃ芳香族
g/mol 無色油状物 Ｒｆ＝０．４３；溶離剤：アセトン／トルヘン／シクロ
ヘキサン（５／３／２） 収率：６２％ 赤外線分光分析： ３２６０ cm-1：νＮＨアミド ３０６０ cm-1：νＣＨ芳香族 ２９８０−２８４０cm-1：νＣＨアルキル １６３０ cm-1：νＣＯアミド １５４０ cm-1：νＣ＝Ｃ芳香族
【０１８９】 プロトンＮＭＲ分光分析（300MHz, DMSO-d6,δ）： 1.21ppm （トリプレット, 3H） : CH3(a), Ja-b=7.60Hz 1.80ppm （マルチプレット, 6H）: CH2(2), CH2(3)及びCH2(c) 1.96ppm （シングレット, 3H） : CH3(e) 2.58ppm （クインテット, 2H） : CH2(b), Jb-a=7.60Hz 2.72ppm （マルチプレット, 2H）: CH2(4) 2.81ppm （マルチプレット, 1H）: CH(1) 3.37ppm （マルチプレット, 2H）: CH2(d) 5.63ppm （マルチプレット, 1H）: NHアミド 6.96ppm （マルチプレット, 3H）: 芳香族H 元素分析： 計算値：Ｃ：７８．３２％ Ｈ：９．４５％ Ｎ：５．
７１％ 実測値：Ｃ：７７．９７％ Ｈ：９．４３％ Ｎ：５．
５９％
７１％ 実測値：Ｃ：７７．９７％ Ｈ：９．４３％ Ｎ：５．
５９％
【０１９０】実施例２：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−エ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イ
ル）エチル〕ブチルアミド アセチルクロリドを、ブチリルクロリドに代えて、実施
例１と同じ方法の操作を行うことによって、標題の化合
物を得た。
チル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イ
ル）エチル〕ブチルアミド アセチルクロリドを、ブチリルクロリドに代えて、実施
例１と同じ方法の操作を行うことによって、標題の化合
物を得た。
【０１９１】
【化７０】
【０１９２】反応物： （Ｒ，Ｓ）２−（７−エチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタ−１−イル）エチルアミン塩酸塩：０．０
０８mol （２ｇ） ブチリルクロリド：０．００９mol （１ｇ） 炭酸カリウム：０．０２４mol （３．３ｇ） クロロホルム：２０cm3 水：１０cm3
ヒドロナフタ−１−イル）エチルアミン塩酸塩：０．０
０８mol （２ｇ） ブチリルクロリド：０．００９mol （１ｇ） 炭酸カリウム：０．０２４mol （３．３ｇ） クロロホルム：２０cm3 水：１０cm3
【０１９３】特性：Ｃ18Ｈ27ＮＯについて２７３．４０
g/mol 白色粉末 融点：５４−５６℃ 収率：７５％ 酢酸エチルのカラムクロマトグラフィーによって精製し
た。
g/mol 白色粉末 融点：５４−５６℃ 収率：７５％ 酢酸エチルのカラムクロマトグラフィーによって精製し
た。
【０１９４】実施例３：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−エ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イ
ル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド
チル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イ
ル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド
【０１９５】
【化７１】
【０１９６】アセチルクロリドを、シクロプロパンカル
ボン酸クロリドに代えて、実施例１と同じ方法の操作を
行うことによって、標題の化合物を得た。 反応物： （Ｒ，Ｓ）２−（７−エチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン）エチルアミン塩酸塩：０．００８mo
l （２ｇ） シクロプロパンカルボン酸クロリド：０．００９mol
（１ｇ） 炭酸カリウム：０．０２４mol （３．３ｇ） クロロホルム：２０cm3 水：１０cm3
ボン酸クロリドに代えて、実施例１と同じ方法の操作を
行うことによって、標題の化合物を得た。 反応物： （Ｒ，Ｓ）２−（７−エチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン）エチルアミン塩酸塩：０．００８mo
l （２ｇ） シクロプロパンカルボン酸クロリド：０．００９mol
（１ｇ） 炭酸カリウム：０．０２４mol （３．３ｇ） クロロホルム：２０cm3 水：１０cm3
【０１９７】特性：Ｃ18Ｈ25ＮＯについて２７１．３９
g/mol 白色粉末 融点：９５−９７℃ 収率：８０％ 再結晶溶媒：ヘキサン
g/mol 白色粉末 融点：９５−９７℃ 収率：８０％ 再結晶溶媒：ヘキサン
【０１９８】実施例４：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−エ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イ
ル）エチル〕トリフルオロアセトアミド
チル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イ
ル）エチル〕トリフルオロアセトアミド
【０１９９】
【化７２】
【０２００】反応物： （Ｒ，Ｓ）２−（７−エチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタ−１−イル）エチルアミン塩酸塩：０．０
０８mol （２ｇ） 無水トリフルオロ酢酸：０．００９mol （２ｇ） ピリジン：１０cm3 （Ｒ，Ｓ）２−（７−エチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタ−１−イル）エチルアミン塩酸塩２ｇを、
５０cm3 のフラスコ中で、ピリジン１０cm3 に磁気撹拌
しながら溶解した。反応混合物を、氷中で冷却した。無
水トリフルオロ酢酸２ｇを滴下した。撹拌を、３０分間
続けた。混合物を氷中に注いだ。水性相を、３倍容量の
エーテルで抽出した。有機相を合わせ、３倍容量の水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、真空下溶
媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
によって精製し、次いで、再結晶した。
ヒドロナフタ−１−イル）エチルアミン塩酸塩：０．０
０８mol （２ｇ） 無水トリフルオロ酢酸：０．００９mol （２ｇ） ピリジン：１０cm3 （Ｒ，Ｓ）２−（７−エチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタ−１−イル）エチルアミン塩酸塩２ｇを、
５０cm3 のフラスコ中で、ピリジン１０cm3 に磁気撹拌
しながら溶解した。反応混合物を、氷中で冷却した。無
水トリフルオロ酢酸２ｇを滴下した。撹拌を、３０分間
続けた。混合物を氷中に注いだ。水性相を、３倍容量の
エーテルで抽出した。有機相を合わせ、３倍容量の水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、真空下溶
媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
によって精製し、次いで、再結晶した。
【０２０１】特性：Ｃ16Ｈ20Ｆ3 ＮＯについて２９９．
３３g/mol 白色粉末 融点：６６−６９℃ 収率：６０％ カラムクロマトグラフィーによって精製した（溶離剤：
酢酸エチル） 再結晶溶媒：ヘキサン 赤外線分光分析： ３２８０ cm-1：νＮＨアミド ３０７０ cm-1：νＣ−Ｈ芳香族 ２９６０−２８４０cm-1：νＣ−Ｈアルキル １６３０ cm-1：νＣ−Ｏアミド １５５０ cm-1：νＣ−Ｃ芳香族
３３g/mol 白色粉末 融点：６６−６９℃ 収率：６０％ カラムクロマトグラフィーによって精製した（溶離剤：
酢酸エチル） 再結晶溶媒：ヘキサン 赤外線分光分析： ３２８０ cm-1：νＮＨアミド ３０７０ cm-1：νＣ−Ｈ芳香族 ２９６０−２８４０cm-1：νＣ−Ｈアルキル １６３０ cm-1：νＣ−Ｏアミド １５５０ cm-1：νＣ−Ｃ芳香族
【０２０２】 ＮＭＲ分光分析（300MHz, CDCl3,δ）： 1.21ppm （トリプレット, 3H） : CH3(a) Ja-b=7.59Hz 1.85ppm （マルチプレット, 6H）: CH2(c), CH2(2)及びCH2(3) 2.58ppm （クインテット, 2H） : CH2(b) Jb-a=7.59Hz 2.73ppm （マルチプレット, 2H）: CH2(4) 2.84ppm （マルチプレット, 1H）: CH(1) 3.74ppm （マルチプレット, 2H）: CH2(d) 6.52ppm （マルチプレット, 1H）: NH 6.97ppm （マルチプレット, 3H）: 芳香族H 元素分析： 計算値：Ｃ：６４．２０％ Ｈ：６．７４％ Ｎ：４．
６８％ Ｆ：１９．０４％ 実測値：Ｃ：６４．１３％ Ｈ：６．７０％ Ｎ：４．
６２％ Ｆ：１８．７８％
６８％ Ｆ：１９．０４％ 実測値：Ｃ：６４．１３％ Ｈ：６．７０％ Ｎ：４．
６２％ Ｆ：１８．７８％
【０２０３】実施例５：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−エ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イ
ル）エチル〕バレルアミド
チル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イ
ル）エチル〕バレルアミド
【０２０４】
【化７３】
【０２０５】アセチルクロリドを、バレリルクロリドに
代えて、実施例１と同じ方法の操作を行うことによっ
て、標題の化合物を得た。 反応物： （Ｒ，Ｓ）２−（７−エチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタ−１−イル）エチルアミン塩酸塩：０．０
０８mol （２ｇ） バレリルクロリド：０．００９mol （１．１ｇ） 炭酸カリウム：０．０２４mol （３．３ｇ） クロロホルム：２０cm3 水：１０cm3
代えて、実施例１と同じ方法の操作を行うことによっ
て、標題の化合物を得た。 反応物： （Ｒ，Ｓ）２−（７−エチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタ−１−イル）エチルアミン塩酸塩：０．０
０８mol （２ｇ） バレリルクロリド：０．００９mol （１．１ｇ） 炭酸カリウム：０．０２４mol （３．３ｇ） クロロホルム：２０cm3 水：１０cm3
【０２０６】特性：Ｃ18Ｈ29Ｆ3 ＮＯについて２８７．
４３g/mol 無色油状物 収率：６５％ 酢酸エチルのカラムクロマトグラフィーによって精製し
た。 赤外線分光分析： ３２９０ cm-1：νＮＨアミド ２９９０−２８２０cm-1：νＣ−Ｈアルキル １６３０ cm-1：νＣ＝Ｏアミド １５３０ cm-1：νＣ＝Ｃ芳香族
４３g/mol 無色油状物 収率：６５％ 酢酸エチルのカラムクロマトグラフィーによって精製し
た。 赤外線分光分析： ３２９０ cm-1：νＮＨアミド ２９９０−２８２０cm-1：νＣ−Ｈアルキル １６３０ cm-1：νＣ＝Ｏアミド １５３０ cm-1：νＣ＝Ｃ芳香族
【０２０７】 ＮＭＲ分光分析（300MHz, CDCl3,δ）： 0.91ppm （トリプレット, 3H） : CH3(h), Jh-g=7.29Hz 1.21ppm （トリプレット, 3H） : CH3(a), Ja-b=7.59Hz 1.33ppm （マルチプレット, 2H）: CH2(g) 1.75ppm （マルチプレット, 8H）: CH2(2), CH2(3), CH2(c), CH2(f) 2.15ppm （トリプレット, 2H） : CH2(e), Je-f=7.57Hz 2.58ppm （クインテット, 2H） : CH2(b), Jb-a=7.59Hz 2.71ppm （マルチプレット, 2H）: CH2(4) 2.80ppm （マルチプレット, 1H）: CH(1) 3.37ppm （マルチプレット, 2H）: CH2(d) 5.71ppm （マルチプレット, 1H）: NH 6.97ppm （マルチプレット, 3H）: 芳香族H
【０２０８】実施例６〜１２ 適切なアシルクロリド又はイソ（チオ）シアナートを用
いて、実施例１と同じ方法の操作を行うことによって、
以下の実施例化合物を得た。 実施例６：（Ｒ，Ｓ） Ｎ−〔２−（７−エチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチル〕
シクロブチルカルボキサミド 実施例７：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−エチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチル〕
プロピオンアミド 実施例８：（Ｒ，Ｓ） Ｎ−〔２−（７−エチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチル〕
イソブチルアミド 実施例９：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−エチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチル〕
−Ｎ′−メチルウレア 実施例１０：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−エチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチル〕
−Ｎ′−プロピルウレア 実施例１１：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−エチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチル〕
−Ｎ′−シクロプロピルウレア 実施例１２：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−エチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチル〕
−Ｎ′−シクロブチルウレア
いて、実施例１と同じ方法の操作を行うことによって、
以下の実施例化合物を得た。 実施例６：（Ｒ，Ｓ） Ｎ−〔２−（７−エチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチル〕
シクロブチルカルボキサミド 実施例７：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−エチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチル〕
プロピオンアミド 実施例８：（Ｒ，Ｓ） Ｎ−〔２−（７−エチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチル〕
イソブチルアミド 実施例９：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−エチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチル〕
−Ｎ′−メチルウレア 実施例１０：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−エチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチル〕
−Ｎ′−プロピルウレア 実施例１１：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−エチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチル〕
−Ｎ′−シクロプロピルウレア 実施例１２：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−エチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチル〕
−Ｎ′−シクロブチルウレア
【０２０９】実施例１３：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（５−
エチルベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕シクロブ
タンカルボキサミド ２−（７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タ−１−イル）エチルアミンを、２−（５−エチルベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチルアミン（調製例
２）に代え、アセチルクロリドをシクロブタンカルボン
酸クロリドに代えて、実施例１のアミド化反応と同じ方
法の操作を行うことによって、標題の化合物を得た。
エチルベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕シクロブ
タンカルボキサミド ２−（７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タ−１−イル）エチルアミンを、２−（５−エチルベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチルアミン（調製例
２）に代え、アセチルクロリドをシクロブタンカルボン
酸クロリドに代えて、実施例１のアミド化反応と同じ方
法の操作を行うことによって、標題の化合物を得た。
【０２１０】
【化７４】
【０２１１】反応物： ２−（５−エチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）
エチルアミン塩酸塩：０．００１mol （０．２５ｇ） 炭酸カリウム：０．００３mol （０．４ｇ） シクロブタンカルボン酸クロリド：０．００１３mol
（０．１６ｇ） クロロホルム：１６cm3 水：８cm3
エチルアミン塩酸塩：０．００１mol （０．２５ｇ） 炭酸カリウム：０．００３mol （０．４ｇ） シクロブタンカルボン酸クロリド：０．００１３mol
（０．１６ｇ） クロロホルム：１６cm3 水：８cm3
【０２１２】特性：Ｃ17Ｈ20ＮＯＳについて２８６．４
０g/mol 白色粉末 融点：１０５−１０７℃ Ｒｆ＝０．７０；溶離剤：アセトン／トルエン／シクロ
ヘキサン（５／３／２） 再結晶溶媒：ヘキサン 収率：７０％ 赤外線分光分析： ３２７５ cm-1：νＮＨアミド ３０７０ cm-1：νＣＨ芳香族 ２９８０−２８４０cm-1：νＣＨアルキル １６３０ cm-1：νＣＯアミド １５５０ cm-1：νＣ＝Ｃ芳香族
０g/mol 白色粉末 融点：１０５−１０７℃ Ｒｆ＝０．７０；溶離剤：アセトン／トルエン／シクロ
ヘキサン（５／３／２） 再結晶溶媒：ヘキサン 収率：７０％ 赤外線分光分析： ３２７５ cm-1：νＮＨアミド ３０７０ cm-1：νＣＨ芳香族 ２９８０−２８４０cm-1：νＣＨアルキル １６３０ cm-1：νＣＯアミド １５５０ cm-1：νＣ＝Ｃ芳香族
【０２１３】 プロトンＮＭＲ分光分析（300MHz, DMSO-d6,δ）： 1.25ppm （トリプレット, 3H） : CH3(a) Ja-b =7.53Hz 1.97ppm （マルチプレット, 6H）: CH2(f), CH2(f') 及びCH2(g) 2.57ppm （クインテット, 2H） : CH2(b) Jb-a =7.53Hz 2.95ppm （マルチプレット, 3H）: CH2(c) 3.36ppm （マルチプレット, 2H）: CH2(d) 7.25ppm （マルチプレット, 1H）: H6 J オルト=8.27Hz 7.40ppm （シングレット, 1H） : H2 7.68ppm （マルチプレット, 1H）: H4 7.85ppm （マルチプレット, 2H）: H7及びNH 元素分析： 計算値：Ｃ：７１．２９％ Ｈ：７．０４％ Ｎ：４．
８９％ Ｃｌ：１１．２０％ 実測値：Ｃ：７０．８８％ Ｈ：７．３２％ Ｎ：４．
９０％ Ｃｌ：１１．０２％
８９％ Ｃｌ：１１．２０％ 実測値：Ｃ：７０．８８％ Ｈ：７．３２％ Ｎ：４．
９０％ Ｃｌ：１１．０２％
【０２１４】実施例１４：Ｎ−〔２−（５−エチルベン
ゾチオフェン−３−イル）エチル〕アセトアミド シクロブタンカルボン酸クロリドを、アセチルクロリド
に代えて、実施例１３の化合物の合成法と同じ操作を行
うことによって、標題の化合物を得た。 特性：Ｃ14Ｈ17ＮＯＳについて２４７．３６g/mol 融点：８７−８８℃
ゾチオフェン−３−イル）エチル〕アセトアミド シクロブタンカルボン酸クロリドを、アセチルクロリド
に代えて、実施例１３の化合物の合成法と同じ操作を行
うことによって、標題の化合物を得た。 特性：Ｃ14Ｈ17ＮＯＳについて２４７．３６g/mol 融点：８７−８８℃
【０２１５】実施例１５〜２５：適切な酸クロリド又は
イソシアナートを用いて、Ｎ−〔２−（５−エチルベン
ゾチオフェン−３−イル）〕エチルアミンから出発する
ことによって、以下の実施例化合物を得た。 実施例１５：Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾチオフェン
−３−イル）エチル〕ブチルアミド 融点：６２−６４℃ 実施例１６：Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾチオフェン
−３−イル）エチル〕プロピオンアミド 融点：９２−９３℃ 実施例１７：Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾチオフェン
−３−イル）エチル〕バレルアミド 融点：６１−６３℃ 実施例１８：Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾチオフェン
−３−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド 融点：９２−９４℃ 実施例１９：Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾチオフェン
−３−イル）エチル〕シクロヘキサンカルボキサミド
イソシアナートを用いて、Ｎ−〔２−（５−エチルベン
ゾチオフェン−３−イル）〕エチルアミンから出発する
ことによって、以下の実施例化合物を得た。 実施例１５：Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾチオフェン
−３−イル）エチル〕ブチルアミド 融点：６２−６４℃ 実施例１６：Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾチオフェン
−３−イル）エチル〕プロピオンアミド 融点：９２−９３℃ 実施例１７：Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾチオフェン
−３−イル）エチル〕バレルアミド 融点：６１−６３℃ 実施例１８：Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾチオフェン
−３−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド 融点：９２−９４℃ 実施例１９：Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾチオフェン
−３−イル）エチル〕シクロヘキサンカルボキサミド
【０２１６】実施例２０：Ｎ−〔２−（５−エチルベン
ゾチオフェン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−プロピルウ
レア 融点：１３７−１３９℃ 実施例２１：Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾチオフェン
−３−イル）エチル〕−Ｎ′−メチルウレア 融点：１３３−１３５℃ 実施例２２：Ｎ−２−（５−エチルベンゾチオフェン−
３−イル）エチル〕−Ｎ′−エチルウレア 実施例２３：Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾチオフェン
−３−イル）エチル〕−Ｎ′−シクロプロピルウレア 実施例２４：Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾチオフェン
−３−イル）エチル〕−Ｎ′−シクロヘキシルウレア 実施例２５：Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾチオフェン
−３−イル）エチル〕トリフルオロアセトアミド
ゾチオフェン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−プロピルウ
レア 融点：１３７−１３９℃ 実施例２１：Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾチオフェン
−３−イル）エチル〕−Ｎ′−メチルウレア 融点：１３３−１３５℃ 実施例２２：Ｎ−２−（５−エチルベンゾチオフェン−
３−イル）エチル〕−Ｎ′−エチルウレア 実施例２３：Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾチオフェン
−３−イル）エチル〕−Ｎ′−シクロプロピルウレア 実施例２４：Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾチオフェン
−３−イル）エチル〕−Ｎ′−シクロヘキシルウレア 実施例２５：Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾチオフェン
−３−イル）エチル〕トリフルオロアセトアミド
【０２１７】実施例２６：Ｎ−〔２−（５−メチルイン
ドール−３−イル）エチル〕アセトアミド 反応物として５−メチルトリプタミン（調製例６）及び
アセチルクロリドを用いて、実施例１のアミド化反応と
同じ方法の操作を行うことによって、標題の化合物を得
た。
ドール−３−イル）エチル〕アセトアミド 反応物として５−メチルトリプタミン（調製例６）及び
アセチルクロリドを用いて、実施例１のアミド化反応と
同じ方法の操作を行うことによって、標題の化合物を得
た。
【０２１８】実施例２７〜３１ 適切なアシルクロリド又はイソシアナートを用いて、５
−メチルトリプ−タミンから出発することによって、以
下の実施例化合物を得た。 実施例２７：Ｎ−〔２−（５−メチルインドール−３−
イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド 実施例２８：Ｎ−〔２−（５−メチルインドール−３−
イル）エチル〕ブチルアミド 実施例２９：Ｎ−〔２−（５−メチルインドール−３−
イル）エチル〕トリフルオロアセトアミド 実施例３０：Ｎ−〔２−（５−メチルインドール−３−
イル）エチル〕−Ｎ′−メチルウレア 実施例３１：Ｎ−〔２−（５−メチルインドール−３−
イル）エチル〕−Ｎ′−プロピルウレア
−メチルトリプ−タミンから出発することによって、以
下の実施例化合物を得た。 実施例２７：Ｎ−〔２−（５−メチルインドール−３−
イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド 実施例２８：Ｎ−〔２−（５−メチルインドール−３−
イル）エチル〕ブチルアミド 実施例２９：Ｎ−〔２−（５−メチルインドール−３−
イル）エチル〕トリフルオロアセトアミド 実施例３０：Ｎ−〔２−（５−メチルインドール−３−
イル）エチル〕−Ｎ′−メチルウレア 実施例３１：Ｎ−〔２−（５−メチルインドール−３−
イル）エチル〕−Ｎ′−プロピルウレア
【０２１９】実施例３２：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−
メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イ
ル）エチル〕−アセトアミド 反応物として、２−（７−メチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタ−１−イル）エチルアミン（調製例
３）及びアセチルクロリドを用いて、実施例１の化合物
のアミド化反応と同じ方法の操作を行うことによって、
標題の化合物を得た。
メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イ
ル）エチル〕−アセトアミド 反応物として、２−（７−メチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタ−１−イル）エチルアミン（調製例
３）及びアセチルクロリドを用いて、実施例１の化合物
のアミド化反応と同じ方法の操作を行うことによって、
標題の化合物を得た。
【０２２０】実施例３３〜３６ 適切なアシルクロリド又はイソシアナートを用いて、
（Ｒ，Ｓ）２−（７−メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタ−１−イル）エチルアミンから出発するこ
とによって、以下の実施例化合物を得た。 実施例３３：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチル〕
シクロプロパンカルボキサミド 実施例３４：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチル〕
−Ｎ′−メチルウレア 実施例３５：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチル〕
−Ｎ′−プロピルウレア 実施例３６：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチル〕
−ブチルアミド
（Ｒ，Ｓ）２−（７−メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタ−１−イル）エチルアミンから出発するこ
とによって、以下の実施例化合物を得た。 実施例３３：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチル〕
シクロプロパンカルボキサミド 実施例３４：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチル〕
−Ｎ′−メチルウレア 実施例３５：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチル〕
−Ｎ′−プロピルウレア 実施例３６：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチル〕
−ブチルアミド
【０２２１】実施例３７：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−
プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−
イル）エチル〕−アセトアミド 反応物として、（Ｒ，Ｓ）２−（７−プロピル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチルア
ミン（調製例４）を用いて、実施例１の化合物のアミド
化反応と同じ方法の操作を行うことによって、標題の化
合物を得た。
プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−
イル）エチル〕−アセトアミド 反応物として、（Ｒ，Ｓ）２−（７−プロピル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチルア
ミン（調製例４）を用いて、実施例１の化合物のアミド
化反応と同じ方法の操作を行うことによって、標題の化
合物を得た。
【０２２２】実施例３８〜４１：適切な酸クロリド又は
イソシアナートを用いて、（Ｒ，Ｓ）２−（７−プロピ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）
エチルアミンから出発することによって、以下の実施例
化合物を得た。 実施例３８：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−プロピル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチ
ル〕シクロプロパンカルボキサミド 実施例３９：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−プロピル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチ
ル〕−Ｎ′−メチルウレア 実施例４０：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−プロピル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチ
ル〕−Ｎ′−プロピルウレア 実施例４１：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−プロピル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチ
ル〕−トリフルオロアセトアミド
イソシアナートを用いて、（Ｒ，Ｓ）２−（７−プロピ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）
エチルアミンから出発することによって、以下の実施例
化合物を得た。 実施例３８：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−プロピル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチ
ル〕シクロプロパンカルボキサミド 実施例３９：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−プロピル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチ
ル〕−Ｎ′−メチルウレア 実施例４０：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−プロピル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチ
ル〕−Ｎ′−プロピルウレア 実施例４１：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−プロピル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチ
ル〕−トリフルオロアセトアミド
【０２２３】実施例４２：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−
ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イ
ル）エチル〕−アセトアミド 反応物として、２−（７−ブチルナフタ−１−イル）エ
チルアミン（調製例５）を用いて、実施例１の化合物の
アミド化反応と同じ方法の操作を行うことによって、標
題の化合物を得た。
ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イ
ル）エチル〕−アセトアミド 反応物として、２−（７−ブチルナフタ−１−イル）エ
チルアミン（調製例５）を用いて、実施例１の化合物の
アミド化反応と同じ方法の操作を行うことによって、標
題の化合物を得た。
【０２２４】実施例４３〜４６：適切な酸クロリド又は
イソシアナートを用いた以外は、２−（７−ブチル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチ
ルアミンから出発することによって、以下の実施例化合
物を得た。 実施例４３：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−ブチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチル〕
−Ｎ′−メチルウレア 実施例４４：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−ブチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチル〕
−Ｎ′−プロピルウレア 実施例４５：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−ブチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチル〕
シクロプロパンカルボキサミド 実施例４６：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−ブチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチル〕
−トリフルオロアセトアミド
イソシアナートを用いた以外は、２−（７−ブチル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチ
ルアミンから出発することによって、以下の実施例化合
物を得た。 実施例４３：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−ブチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチル〕
−Ｎ′−メチルウレア 実施例４４：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−ブチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチル〕
−Ｎ′−プロピルウレア 実施例４５：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−ブチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチル〕
シクロプロパンカルボキサミド 実施例４６：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−ブチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチル〕
−トリフルオロアセトアミド
【０２２５】実施例４７〜５２ 適切なイソチオシアナートを用いて、調製例化合物１及
び２を用いることによって、以下の実施例化合物を得
た。 実施例４７：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−エチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチル〕
−Ｎ′−メチルチオウレア 実施例４８：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−エチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチル〕
−Ｎ′−エチルチオウレア 実施例４９：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−エチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチル〕
−Ｎ′−プロピルチオウレア 実施例５０：Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾチオフェン
−３−イル）エチル〕−Ｎ′−メチルチオウレア 実施例５１：Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾチオフェン
−３−イル）エチル〕−Ｎ′−エチルチオウレア 実施例５２：Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾチオフェン
−３−イル）エチル〕−Ｎ−プロピルチオウレア
び２を用いることによって、以下の実施例化合物を得
た。 実施例４７：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−エチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチル〕
−Ｎ′−メチルチオウレア 実施例４８：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−エチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチル〕
−Ｎ′−エチルチオウレア 実施例４９：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−〔２−（７−エチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）エチル〕
−Ｎ′−プロピルチオウレア 実施例５０：Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾチオフェン
−３−イル）エチル〕−Ｎ′−メチルチオウレア 実施例５１：Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾチオフェン
−３−イル）エチル〕−Ｎ′−エチルチオウレア 実施例５２：Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾチオフェン
−３−イル）エチル〕−Ｎ−プロピルチオウレア
【０２２６】実施例５３〜１１０ 調製例化合物７〜１２から出発して、上記の操作を行う
ことによって、以下の実施例化合物を得た。 実施例５３：Ｎ−〔２−（５−プロピルベンゾチオフェ
ン−３−イル）エチル〕アセトアミド 実施例５４：Ｎ−〔２−（５−プロピルベンゾチオフェ
ン−３−イル）エチル〕プロピオンアミド 実施例５５：Ｎ−〔２−（５−プロピルベンゾチオフェ
ン−３−イル）エチル〕ブチルアミド 実施例５６：Ｎ−〔２−（５−プロピルベンゾチオフェ
ン−３−イル）エチル〕バレルアミド 実施例５７：Ｎ−〔２−（５−プロピルベンゾチオフェ
ン−３−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド 実施例５８：Ｎ−〔２−（５−プロピルベンゾチオフェ
ン−３−イル）エチル〕シクロブタンカルボキサミド 実施例５９：Ｎ−〔２−（５−プロピルベンゾチオフェ
ン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−メチルウレア
ことによって、以下の実施例化合物を得た。 実施例５３：Ｎ−〔２−（５−プロピルベンゾチオフェ
ン−３−イル）エチル〕アセトアミド 実施例５４：Ｎ−〔２−（５−プロピルベンゾチオフェ
ン−３−イル）エチル〕プロピオンアミド 実施例５５：Ｎ−〔２−（５−プロピルベンゾチオフェ
ン−３−イル）エチル〕ブチルアミド 実施例５６：Ｎ−〔２−（５−プロピルベンゾチオフェ
ン−３−イル）エチル〕バレルアミド 実施例５７：Ｎ−〔２−（５−プロピルベンゾチオフェ
ン−３−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド 実施例５８：Ｎ−〔２−（５−プロピルベンゾチオフェ
ン−３−イル）エチル〕シクロブタンカルボキサミド 実施例５９：Ｎ−〔２−（５−プロピルベンゾチオフェ
ン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−メチルウレア
【０２２７】実施例６０：Ｎ−〔２−（５−プロピルベ
ンゾチオフェン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−プロピル
ウレア 実施例６１：Ｎ−〔２−（５−ブチルベンゾチオフェン
−３−イル）エチル〕アセトアミド 実施例６２：Ｎ−〔２−（５−ブチルベンゾチオフェン
−３−イル）エチル〕プロピオンアミド 実施例６３：Ｎ−〔２−（５−ブチルベンゾチオフェン
−３−イル）エチル〕ブチルアミド 実施例６４：Ｎ−〔２−（５−ブチルベンゾチオフェン
−３−イル）エチル〕バレルアミド 実施例６５：Ｎ−〔２−（５−ブチルベンゾチオフェン
−３−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド 実施例６６：Ｎ−〔２−（５−ブチルベンゾチオフェン
−３−イル）エチル〕シクロブタンカルボキサミド 実施例６７：Ｎ−〔２−（５−ブチルベンゾチオフェン
−３−イル）エチル〕−Ｎ′−メチルウレア 実施例６８：Ｎ−〔２−（５−ブチルベンゾチオフェン
−３−イル）エチル〕−Ｎ′−プロピルウレア 実施例６９：Ｎ−〔２−（５−ヘキシルベンゾチオフェ
ン−３−イル）エチル〕アセトアミド
ンゾチオフェン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−プロピル
ウレア 実施例６１：Ｎ−〔２−（５−ブチルベンゾチオフェン
−３−イル）エチル〕アセトアミド 実施例６２：Ｎ−〔２−（５−ブチルベンゾチオフェン
−３−イル）エチル〕プロピオンアミド 実施例６３：Ｎ−〔２−（５−ブチルベンゾチオフェン
−３−イル）エチル〕ブチルアミド 実施例６４：Ｎ−〔２−（５−ブチルベンゾチオフェン
−３−イル）エチル〕バレルアミド 実施例６５：Ｎ−〔２−（５−ブチルベンゾチオフェン
−３−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド 実施例６６：Ｎ−〔２−（５−ブチルベンゾチオフェン
−３−イル）エチル〕シクロブタンカルボキサミド 実施例６７：Ｎ−〔２−（５−ブチルベンゾチオフェン
−３−イル）エチル〕−Ｎ′−メチルウレア 実施例６８：Ｎ−〔２−（５−ブチルベンゾチオフェン
−３−イル）エチル〕−Ｎ′−プロピルウレア 実施例６９：Ｎ−〔２−（５−ヘキシルベンゾチオフェ
ン−３−イル）エチル〕アセトアミド
【０２２８】実施例７０：Ｎ−〔２−（５−ヘキシルベ
ンゾチオフェン−３−イル）エチル〕プロピオンアミド 実施例７１：Ｎ−〔２−（５−ヘキシルベンゾチオフェ
ン−３−イル）エチル〕ブチルアミド 実施例７２：Ｎ−〔２−（５−ヘキシルベンゾチオフェ
ン−３−イル）エチル〕バレルアミド 実施例７３：Ｎ−〔２−（５−ヘキシルベンゾチオフェ
ン−３−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド 実施例７４：Ｎ−〔２−（５−ヘキシルベンゾチオフェ
ン−３−イル）エチル〕シクロブタンカルボキサミド 実施例７５：Ｎ−〔２−（５−ヘキシルベンゾチオフェ
ン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−メチルウレア 実施例７６：Ｎ−〔２−（５−ヘキシルベンゾチオフェ
ン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−プロピルウレア 実施例７７：Ｎ−〔２−（５−シクロプロピルベンゾチ
オフェン−３−イル）エチル〕アセトアミド 実施例７８：Ｎ−〔２−（５−シクロプロピルベンゾチ
オフェン−３−イル）エチル〕プロピオンアミド 実施例７９：Ｎ−〔２−（５−シクロプロピルベンゾチ
オフェン−３−イル）エチル〕ブチルアミド
ンゾチオフェン−３−イル）エチル〕プロピオンアミド 実施例７１：Ｎ−〔２−（５−ヘキシルベンゾチオフェ
ン−３−イル）エチル〕ブチルアミド 実施例７２：Ｎ−〔２−（５−ヘキシルベンゾチオフェ
ン−３−イル）エチル〕バレルアミド 実施例７３：Ｎ−〔２−（５−ヘキシルベンゾチオフェ
ン−３−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド 実施例７４：Ｎ−〔２−（５−ヘキシルベンゾチオフェ
ン−３−イル）エチル〕シクロブタンカルボキサミド 実施例７５：Ｎ−〔２−（５−ヘキシルベンゾチオフェ
ン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−メチルウレア 実施例７６：Ｎ−〔２−（５−ヘキシルベンゾチオフェ
ン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−プロピルウレア 実施例７７：Ｎ−〔２−（５−シクロプロピルベンゾチ
オフェン−３−イル）エチル〕アセトアミド 実施例７８：Ｎ−〔２−（５−シクロプロピルベンゾチ
オフェン−３−イル）エチル〕プロピオンアミド 実施例７９：Ｎ−〔２−（５−シクロプロピルベンゾチ
オフェン−３−イル）エチル〕ブチルアミド
【０２２９】実施例８０：Ｎ−〔２−（５−シクロプロ
ピルベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕バレルアミ
ド 実施例８１：Ｎ−〔２−（５−シクロプロピルベンゾチ
オフェン−３−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキ
サミド 実施例８２：Ｎ−〔２−（５−シクロプロピルベンゾチ
オフェン−３−イル）エチル〕シクロブタンカルボキサ
ミド 実施例８３：Ｎ−〔２−（５−シクロプロピルベンゾチ
オフェン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−メチルウレア 実施例８４：Ｎ−〔２−（５−シクロプロピルベンゾチ
オフェン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−ブロピルウレア 実施例８５：Ｎ−〔２−（５−シクロブチルベンゾチオ
フェン−３−イル）エチル〕アセトアミド 実施例８６：Ｎ−〔２−（５−シクロブチルベンゾチオ
フェン−３−イル）エチル〕プロピオンアミド 実施例８７：Ｎ−〔２−（５−シクロブチルベンゾチオ
フェン−３−イル）エチル〕ブチルアミド 実施例８８：Ｎ−〔２−（５−シクロブチルベンゾチオ
フェン−３−イル）エチル〕バレルアミド 実施例８９：Ｎ−〔２−（５−シクロブチルベンゾチオ
フェン−３−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサ
ミド
ピルベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕バレルアミ
ド 実施例８１：Ｎ−〔２−（５−シクロプロピルベンゾチ
オフェン−３−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキ
サミド 実施例８２：Ｎ−〔２−（５−シクロプロピルベンゾチ
オフェン−３−イル）エチル〕シクロブタンカルボキサ
ミド 実施例８３：Ｎ−〔２−（５−シクロプロピルベンゾチ
オフェン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−メチルウレア 実施例８４：Ｎ−〔２−（５−シクロプロピルベンゾチ
オフェン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−ブロピルウレア 実施例８５：Ｎ−〔２−（５−シクロブチルベンゾチオ
フェン−３−イル）エチル〕アセトアミド 実施例８６：Ｎ−〔２−（５−シクロブチルベンゾチオ
フェン−３−イル）エチル〕プロピオンアミド 実施例８７：Ｎ−〔２−（５−シクロブチルベンゾチオ
フェン−３−イル）エチル〕ブチルアミド 実施例８８：Ｎ−〔２−（５−シクロブチルベンゾチオ
フェン−３−イル）エチル〕バレルアミド 実施例８９：Ｎ−〔２−（５−シクロブチルベンゾチオ
フェン−３−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサ
ミド
【０２３０】実施例９０：Ｎ−〔２−（５−シクロブチ
ルベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕シクロブタン
カルボキサミド 実施例９１：Ｎ−〔２−（５−シクロブチルベンゾチオ
フェン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−メチルウレア 実施例９２：Ｎ−〔２−（５−シクロブチルベンゾチオ
フェン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−プロピルウレア 実施例９３：Ｎ−〔２−（５−シクロプロピルメチルベ
ンゾチオフェン−３−イル）エチル〕−アセトアミド 実施例９４：Ｎ−〔２−（５−シクロプロピルメチルベ
ンゾチオフェン−３−イル）エチル〕−プロピオンアミ
ド 実施例９５：Ｎ−〔２−（５−シクロプロピルメチルベ
ンゾチオフェン−３−イル）エチル〕−ブチルアミド 実施例９６：Ｎ−〔２−（５−シクロプロピルメチルベ
ンゾチオフェン−３−イル）エチル〕−バレルアミド 実施例９７：Ｎ−〔２−（５−シクロプロピルメチルベ
ンゾチオフェン−３−イル）エチル〕−シクロプロパン
カルボキサミド 実施例９８：Ｎ−〔２−（５−シクロプロピルメチルベ
ンゾチオフェン−３−イル）エチル〕−シクロブタンカ
ルボキサミド 実施例９９：Ｎ−〔２−（５−シクロプロピルメチルベ
ンゾチオフェン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−メチルウ
レア
ルベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕シクロブタン
カルボキサミド 実施例９１：Ｎ−〔２−（５−シクロブチルベンゾチオ
フェン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−メチルウレア 実施例９２：Ｎ−〔２−（５−シクロブチルベンゾチオ
フェン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−プロピルウレア 実施例９３：Ｎ−〔２−（５−シクロプロピルメチルベ
ンゾチオフェン−３−イル）エチル〕−アセトアミド 実施例９４：Ｎ−〔２−（５−シクロプロピルメチルベ
ンゾチオフェン−３−イル）エチル〕−プロピオンアミ
ド 実施例９５：Ｎ−〔２−（５−シクロプロピルメチルベ
ンゾチオフェン−３−イル）エチル〕−ブチルアミド 実施例９６：Ｎ−〔２−（５−シクロプロピルメチルベ
ンゾチオフェン−３−イル）エチル〕−バレルアミド 実施例９７：Ｎ−〔２−（５−シクロプロピルメチルベ
ンゾチオフェン−３−イル）エチル〕−シクロプロパン
カルボキサミド 実施例９８：Ｎ−〔２−（５−シクロプロピルメチルベ
ンゾチオフェン−３−イル）エチル〕−シクロブタンカ
ルボキサミド 実施例９９：Ｎ−〔２−（５−シクロプロピルメチルベ
ンゾチオフェン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−メチルウ
レア
【０２３１】実施例１００：Ｎ−〔２−（５−シクロプ
ロピルメチルベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕−
Ｎ′−プロピルウレア 実施例１０１：Ｎ−〔２−（７−エチルナフタ−１−イ
ル）エチル〕アセトアミド 実施例１０２：Ｎ−〔２−（７−エチルナフタ−１−イ
ル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド 実施例１０３：Ｎ−〔２−（７−エチルナフタ−１−イ
ル）エチル〕シクロブタンカルボキサミド 実施例１０４：Ｎ−〔２−（７−エチルナフタ−１−イ
ル）エチル〕トリフルオロアセトアミド 実施例１０５：Ｎ−〔２−（７−エチルナフタ−１−イ
ル）エチル〕−Ｎ′−メチルウレア 実施例１０６：Ｎ−〔２−（７−エチルナフタ−１−イ
ル）エチル〕−Ｎ′−プロピルウレア 実施例１０７：Ｎ−〔２−（７−メチルナフタ−１−イ
ル）エチル〕アセトアミド 実施例１０８：Ｎ−〔２−（７−プロピルナフタ−１−
イル）エチル〕アセトアミド 実施例１０９：Ｎ−〔２−（７−ブチルナフタ−１−イ
ル）エチル〕アセトアミド 実施例１１０：Ｎ−〔２−（７−ヘキシルナフタ−１−
イル）エチル〕アセトアミド
ロピルメチルベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕−
Ｎ′−プロピルウレア 実施例１０１：Ｎ−〔２−（７−エチルナフタ−１−イ
ル）エチル〕アセトアミド 実施例１０２：Ｎ−〔２−（７−エチルナフタ−１−イ
ル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド 実施例１０３：Ｎ−〔２−（７−エチルナフタ−１−イ
ル）エチル〕シクロブタンカルボキサミド 実施例１０４：Ｎ−〔２−（７−エチルナフタ−１−イ
ル）エチル〕トリフルオロアセトアミド 実施例１０５：Ｎ−〔２−（７−エチルナフタ−１−イ
ル）エチル〕−Ｎ′−メチルウレア 実施例１０６：Ｎ−〔２−（７−エチルナフタ−１−イ
ル）エチル〕−Ｎ′−プロピルウレア 実施例１０７：Ｎ−〔２−（７−メチルナフタ−１−イ
ル）エチル〕アセトアミド 実施例１０８：Ｎ−〔２−（７−プロピルナフタ−１−
イル）エチル〕アセトアミド 実施例１０９：Ｎ−〔２−（７−ブチルナフタ−１−イ
ル）エチル〕アセトアミド 実施例１１０：Ｎ−〔２−（７−ヘキシルナフタ−１−
イル）エチル〕アセトアミド
【０２３２】薬学的研究 実施例Ａ：急性毒性の研究 マウス８匹（２６±２ｇ）の１群に経口投与した後の急
性毒性を評価した。最初の日及び処理後の２週間、毎日
これらのマウスを規則的な間隔で観察した。実験動物の
５０％が死亡する、ＬＤ50値を評価した。試験した化合
物のＬＤ50は、１，０００mg・kg-1 より大きかった。こ
れは、本発明の化合物の低い毒性を示す。
性毒性を評価した。最初の日及び処理後の２週間、毎日
これらのマウスを規則的な間隔で観察した。実験動物の
５０％が死亡する、ＬＤ50値を評価した。試験した化合
物のＬＤ50は、１，０００mg・kg-1 より大きかった。こ
れは、本発明の化合物の低い毒性を示す。
【０２３３】実施例Ｂ：メラトニンレセプタに対する結
合の研究 Ｂ１）ヒツジ漏斗部細胞における研究 ヒツジ漏斗部細胞において、従来の方法に従って、本発
明の化合物のメラトニンレセプタに対する結合の研究を
実施した。実際に腺下垂体漏斗部は、哺乳類において高
いメラトニンレセプタ密度が特徴である（Journal of N
euroendocrinology, Vol.(1), pp. 1-4, 1989)。
合の研究 Ｂ１）ヒツジ漏斗部細胞における研究 ヒツジ漏斗部細胞において、従来の方法に従って、本発
明の化合物のメラトニンレセプタに対する結合の研究を
実施した。実際に腺下垂体漏斗部は、哺乳類において高
いメラトニンレセプタ密度が特徴である（Journal of N
euroendocrinology, Vol.(1), pp. 1-4, 1989)。
【０２３４】手順 １）ヒツジ漏斗部膜を用意し、飽和実験における標的組
織として、２−(125Ｉ）メラトニンの結合能力及び親和
性を決定するため使用した。 ２）２−(125Ｉ）メラトニンに対する競合的結合実験に
おいて、ヒツジ漏斗部膜を標的組織として用い、種々の
被験化合物を試験した。 各実験は３回１セットで実施し、各化合物を異なる濃度
範囲で試験した。結果は、統計的処理を加え、被験化合
物の結合親和性の判定を行った。
織として、２−(125Ｉ）メラトニンの結合能力及び親和
性を決定するため使用した。 ２）２−(125Ｉ）メラトニンに対する競合的結合実験に
おいて、ヒツジ漏斗部膜を標的組織として用い、種々の
被験化合物を試験した。 各実験は３回１セットで実施し、各化合物を異なる濃度
範囲で試験した。結果は、統計的処理を加え、被験化合
物の結合親和性の判定を行った。
【０２３５】結果 本発明の化合物は、メラトニンレセプタに対して非常に
高い親和性を有するようであり、その親和性は、メラト
ニンそれ自体の親和性よりも大きかった。
高い親和性を有するようであり、その親和性は、メラト
ニンそれ自体の親和性よりも大きかった。
【０２３６】Ｂ２）ニワトリ（GALLUS DOMESTICUS)脳細
胞膜に対する研究 動物は１２日齢のニワトリを使用した。ニワトリは、到
着日の１３時と１７時の間に屠殺した。脳をすぐに取り
出し、−２００℃で凍結したのち、−８０℃で貯蔵し
た。Yuan及びPangの方法（Journal of Endocrinology,
128, pp. 475-482, 1991）に従って膜を調製した。この
膜と共に、２−(125Ｉ）メラトニンを緩衝溶液中pH７．
４で６０分間、２５℃でインキュベートした。インキュ
ベート終了時に、膜懸濁液をろ過した（Whatman GF/
C）。Beckman （登録商標）LS 6000 液シンチレーショ
ン計数器を使用して、フィルタ上に残った放射能を測定
した。
胞膜に対する研究 動物は１２日齢のニワトリを使用した。ニワトリは、到
着日の１３時と１７時の間に屠殺した。脳をすぐに取り
出し、−２００℃で凍結したのち、−８０℃で貯蔵し
た。Yuan及びPangの方法（Journal of Endocrinology,
128, pp. 475-482, 1991）に従って膜を調製した。この
膜と共に、２−(125Ｉ）メラトニンを緩衝溶液中pH７．
４で６０分間、２５℃でインキュベートした。インキュ
ベート終了時に、膜懸濁液をろ過した（Whatman GF/
C）。Beckman （登録商標）LS 6000 液シンチレーショ
ン計数器を使用して、フィルタ上に残った放射能を測定
した。
【０２３７】使用した物質は、２−(125Ｉ）メラトニ
ン、メラトニン、一般的化合物群及び本発明の化合物群
であった。
ン、メラトニン、一般的化合物群及び本発明の化合物群
であった。
【０２３８】第一のスクリーニングにおいて、化合物を
二つの濃度（１０-7及び１０-5M)で試験した。各結果
は、３回の個々の測定値の平均値であった。第一のスク
リーニングに残った活性な化合物に関して、それらの効
力の定量的評価（ＩＣ50）を行った。これらは異なる１
０種の濃度で使用した。本発明の好ましい化合物に関す
るＩＣ50値は、親和性評価値に相当し、試験された化合
物の結合が非常に強力であることを示した。
二つの濃度（１０-7及び１０-5M)で試験した。各結果
は、３回の個々の測定値の平均値であった。第一のスク
リーニングに残った活性な化合物に関して、それらの効
力の定量的評価（ＩＣ50）を行った。これらは異なる１
０種の濃度で使用した。本発明の好ましい化合物に関す
るＩＣ50値は、親和性評価値に相当し、試験された化合
物の結合が非常に強力であることを示した。
【０２３９】実施例Ｃ：４プレート試験 本発明の生成物を１群１０匹のマウスに食道を介して投
与した。一つの群にはガムシロップを与えた。被験化合
物を投与してから３０分後、床が４枚の金属プレートか
らなる部屋に実験動物を入れた。動物が一つのプレート
から別のプレートに移動するたびに、弱い電気的放電
（０．３５mA）を与えた。一つのプレートから別のプレ
ートへの移動の回数を１分間記録した。投与後、本発明
の化合物は、移動の回数を有意に増加させ、本発明の化
合物の抗不安活性を実証した。
与した。一つの群にはガムシロップを与えた。被験化合
物を投与してから３０分後、床が４枚の金属プレートか
らなる部屋に実験動物を入れた。動物が一つのプレート
から別のプレートに移動するたびに、弱い電気的放電
（０．３５mA）を与えた。一つのプレートから別のプレ
ートへの移動の回数を１分間記録した。投与後、本発明
の化合物は、移動の回数を有意に増加させ、本発明の化
合物の抗不安活性を実証した。
【０２４０】実施例Ｄ：ラット運動活性の日周期リズム
に対する本発明の化合物の作用 昼／夜サイクルの交替による生理学的、生化学的及び行
動学的日周期リズムの大部分の制御にメラトニンが関与
していることにより、メラトニン作動性リガンド研究の
ための薬理学的モデルを作ることが可能になった。多く
のパラメータ、特に、内因性日周期リズム時計の活性の
信頼しうる指標となる運動活性の日周期リズムに対す
る、化合物の効果を試験した。この研究では、特定の実
験モデル、すなわち一時的孤立状態（permanent darkne
ss：永久的暗闇）に置いたラットに対する化合物の効果
を評価した。
に対する本発明の化合物の作用 昼／夜サイクルの交替による生理学的、生化学的及び行
動学的日周期リズムの大部分の制御にメラトニンが関与
していることにより、メラトニン作動性リガンド研究の
ための薬理学的モデルを作ることが可能になった。多く
のパラメータ、特に、内因性日周期リズム時計の活性の
信頼しうる指標となる運動活性の日周期リズムに対す
る、化合物の効果を試験した。この研究では、特定の実
験モデル、すなわち一時的孤立状態（permanent darkne
ss：永久的暗闇）に置いたラットに対する化合物の効果
を評価した。
【０２４１】手順 １月齢の雄のロングエバンス系ラットを、実験室に到着
直後から、２４時間あたり光照射１２時間の照射サイク
ル（１２：１２ＬＤ）に付した。２〜３週間適応させた
のち、ラットを、記録系統に接続された車輪を具備した
ケージに入れて、運動活性相を検出し、このようにして
昼夜（ＬＤ）若しくは日周期（ＤＤ）リズムを監視し
た。記録されたリズムが１２：１２ＬＤの照射サイクル
の安定した制御が証明されたならすぐに、ラットを永久
的暗闇（ＤＤ）中に入れた。２〜３週間後に、自由パタ
ーン、すなわち制御されないパターン（内在性時計のリ
ズムを反映するリズム）が明確に確立されたとき、化合
物を毎日ラットに投与した。
直後から、２４時間あたり光照射１２時間の照射サイク
ル（１２：１２ＬＤ）に付した。２〜３週間適応させた
のち、ラットを、記録系統に接続された車輪を具備した
ケージに入れて、運動活性相を検出し、このようにして
昼夜（ＬＤ）若しくは日周期（ＤＤ）リズムを監視し
た。記録されたリズムが１２：１２ＬＤの照射サイクル
の安定した制御が証明されたならすぐに、ラットを永久
的暗闇（ＤＤ）中に入れた。２〜３週間後に、自由パタ
ーン、すなわち制御されないパターン（内在性時計のリ
ズムを反映するリズム）が明確に確立されたとき、化合
物を毎日ラットに投与した。
【０２４２】活性リズムを、目で見える形にして観察し
た。 照射リズムにより制御される活性リズム 永久的暗闇中でのリズム制御パターンの消滅 化合物の連日投与により制御されるリズム；一過性又は
継続性の効果
た。 照射リズムにより制御される活性リズム 永久的暗闇中でのリズム制御パターンの消滅 化合物の連日投与により制御されるリズム；一過性又は
継続性の効果
【０２４３】ソフトウェアプログラムにより、自由な、
制限されない条件下及び薬物投与期間中の動物におけ
る、活性の持続期間及び強さ、並びにリズムの周期を測
定し、場合によっては、スペクトル分析により、日周期
性及び非日周期性（例えば超日周期性）成分の存在を実
証することができた。
制限されない条件下及び薬物投与期間中の動物におけ
る、活性の持続期間及び強さ、並びにリズムの周期を測
定し、場合によっては、スペクトル分析により、日周期
性及び非日周期性（例えば超日周期性）成分の存在を実
証することができた。
【０２４４】結果 本発明の化合物がメラトニン作動系を介して日周期リズ
ムに強い影響を及ぼすことが明確になった。
ムに強い影響を及ぼすことが明確になった。
【０２４５】実施例Ｅ：抗不整脈活性 手順（参照文献：Lawson J.W. ら、J. Pharmacol. Expe
rt. Therap., 160, 22-31, 1968)
rt. Therap., 160, 22-31, 1968)
【０２４６】クロロホルムによる麻酔の３０分前に、試
験物質を一群３匹のマウスに腹腔内投与した。次に、こ
れらの動物を１５分間観察した。２匹の動物に不整脈及
び２００回／分を超える心拍（対照群：４００〜４８０
回／分）が記録されないので、少なくとも有意な防御を
示すものとした。
験物質を一群３匹のマウスに腹腔内投与した。次に、こ
れらの動物を１５分間観察した。２匹の動物に不整脈及
び２００回／分を超える心拍（対照群：４００〜４８０
回／分）が記録されないので、少なくとも有意な防御を
示すものとした。
【０２４７】実施例Ｆ：血小板凝集抑制活性 手順（参照文献：Bertele V.ら、Science, 220, 517-51
9, 1983 同書、Eur. J. Pharmacol., 85, 331-333, 198
2)
9, 1983 同書、Eur. J. Pharmacol., 85, 331-333, 198
2)
【０２４８】本発明の化合物（１００μg/ml）を、血小
板を多く含むウサギ血漿においてアラキドン酸ナトリウ
ム（５０μg/ml）によって誘発される不可逆性の血小板
凝集を抑制する能力に関して試験した。最大凝集の５０
％以上の抑制が本発明の化合物の有意な活性を示すもの
とした。このインビトロでの試験は、本発明の化合物が
心臓血管系疾患、特に血栓症の治療に優れた候補物質で
あることを示した。
板を多く含むウサギ血漿においてアラキドン酸ナトリウ
ム（５０μg/ml）によって誘発される不可逆性の血小板
凝集を抑制する能力に関して試験した。最大凝集の５０
％以上の抑制が本発明の化合物の有意な活性を示すもの
とした。このインビトロでの試験は、本発明の化合物が
心臓血管系疾患、特に血栓症の治療に優れた候補物質で
あることを示した。
【０２４９】実施例Ｇ：出血時間の延長 手順（参照文献：Djana E.ら、Thrombosis Research, 1
5, 191-197, 1979 Butler K.D.ら、Thromb. Haemostasi
s, 47, 46-49, 1982）
5, 191-197, 1979 Butler K.D.ら、Thromb. Haemostasi
s, 47, 46-49, 1982）
【０２５０】尾の端部の標準的な切開（０．５mm）を施
す１時間前に一群５匹のマウスに試験化合物を経口投与
した（１００mg/kg)。マウスをただちに垂直に吊り下
げ、それらの尾を２cm分だけ３７℃の等浸透圧食塩水の
入った試験管に浸漬した。そして、１５秒間、出血が止
まるのに要する時間を測定した。対照の動物グループに
対して５０％を超える出血時間の延長を、本発明の化合
物に関して有意であるとみなした。本発明の化合物が出
血時間を延長したため、このインビボの試験により、心
臓血管系疾病の治療における本発明の化合物の利点が実
証された。
す１時間前に一群５匹のマウスに試験化合物を経口投与
した（１００mg/kg)。マウスをただちに垂直に吊り下
げ、それらの尾を２cm分だけ３７℃の等浸透圧食塩水の
入った試験管に浸漬した。そして、１５秒間、出血が止
まるのに要する時間を測定した。対照の動物グループに
対して５０％を超える出血時間の延長を、本発明の化合
物に関して有意であるとみなした。本発明の化合物が出
血時間を延長したため、このインビボの試験により、心
臓血管系疾病の治療における本発明の化合物の利点が実
証された。
【０２５１】実施例Ｈ：低圧低酸素症試験 プロトコル（参照文献：Gotti B.及びDepoortere H., C
irc. Cerebrale, Congress on Cerebral Circulation,
Toulouse, 105-107, 1979)
irc. Cerebrale, Congress on Cerebral Circulation,
Toulouse, 105-107, 1979)
【０２５２】一群３匹のマウスを２０cmHgの低圧の部屋
に入れる３０分前に、マウスに被験化合物を腹腔内投与
した（１００mg/kg)。ビヒクルで処理した動物群に対し
て中枢神経系に対する抑制なしに、１００％以上生存時
間を延長したことが、本発明の化合物の大脳保護活性を
示している。
に入れる３０分前に、マウスに被験化合物を腹腔内投与
した（１００mg/kg)。ビヒクルで処理した動物群に対し
て中枢神経系に対する抑制なしに、１００％以上生存時
間を延長したことが、本発明の化合物の大脳保護活性を
示している。
【０２５３】実施例Ｉ：医薬組成物：錠剤 Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾチオフェン−３−イル）
エチル〕アセトアミド５mgを含有する錠剤１，０００個
を調製した。配合は以下のとおりである。 Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾチオフェン−３−イル）
エチル〕アセトアミド ５ｇ 小麦デンプン ２０ｇ とうもろこしデンプン ２０ｇ ラクトース ３０ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ シリカ １ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
エチル〕アセトアミド５mgを含有する錠剤１，０００個
を調製した。配合は以下のとおりである。 Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾチオフェン−３−イル）
エチル〕アセトアミド ５ｇ 小麦デンプン ２０ｇ とうもろこしデンプン ２０ｇ ラクトース ３０ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ シリカ １ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 231/02 Ｃ０７Ｃ 231/02 233/05 9547−4Ｈ 233/05 233/08 9547−4Ｈ 233/08 233/09 9547−4Ｈ 233/09 Ｚ 233/58 9547−4Ｈ 233/58 273/02 273/02 275/24 9451−4Ｈ 275/24 275/26 9451−4Ｈ 275/26 303/38 303/38 311/03 7419−4Ｈ 311/03 311/10 7419−4Ｈ 311/10 311/11 7419−4Ｈ 311/11 327/38 7106−4Ｈ 327/38 335/12 7106−4Ｈ 335/12 335/14 7106−4Ｈ 335/14 Ｃ０７Ｄ 209/14 Ｃ０７Ｄ 209/14 333/58 333/58 (72)発明者 パトリック・ドゥプリュ フランス国、59280 アルマンティエール、 リュ・ナショナル 75 (72)発明者 フィリップ・ドゥラグランジュ フランス国、92130 イスィ−レ−ムラノ、 アヴニュ・ヴィクトル・クレッソン 52 (72)発明者 ピエール・レナール フランス国、78000 ヴェルサイユ、アヴ ニュ・ドゥ・ヴィルヌーヴ・レタン 50 (72)発明者 ベアトリス・グアディオラ−ルメトル フランス国、92210 サン−クルド、アヴ ニュ・ドュ・ヴァル・ルカミュ ７
Claims (10)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 は、アルキル、置換アルキル、シクロアル
キル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及
び置換シクロアルキルアルキルから選択される基を表
し、 Ａは、それが結合するベンゼン環と共に、テトラヒドロ
ナフタレン、ジヒドロナフタレン、ナフタレン、ベンゾ
チオフェン、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン、イン
ドリン、置換インドリン、インドール及び置換インドー
ルから選択される環式基を形成し、 Ｒ2 は、水素又はアルキルを表し、 Ｒ3 は、次式： 【化２】 （式中、Ｘは、硫黄又は酸素を表し、Ｒ4 は、水素、又
は基Ｒ41（ここで、この基は、アルキル、置換アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、置換シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル及び置換シクロ
アルキルアルキルから選択される）を表す）で示される
基Ｒ31、又は次式： 【化３】 （式中、Ｘ′は、硫黄又は酸素を表し、Ｒ5 は、水素で
あるか、又は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキ
ル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及び
置換シクロアルキルアルキルから選択される基を表す）
で示される基Ｒ32を表し、 式（Ｉ）の記載において、特に述べる場合以外は、 用語「アルキル」及び「アルコキシ」は、１〜６個の炭
素原子を有する直鎖又は分岐鎖の基を表し、 用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、２〜６個の
炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の基を表し、 用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有す
る基を表し、 アルキル基に関する用語「置換されている」は、この基
が、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル及びアルコキシ
から選択される１個以上の置換基で置換されていること
を意味し、 「シクロアルキル」及び「シクロアルキルアルキル」に
関する用語「置換されている」は、この基が、ハロゲ
ン、アルキル及びオキソから選択される１個以上の基で
置換されていることを意味し、 用語「インドール」及び「インドリン」に関する用語
「置換されている」は、これらの基が、１位にある窒素
上で、−Ｒａ、−ＣＯ−Ｒａ、及び−ＣＯ−Ｏ−Ｒａ
（式中、Ｒａは、アルキル、フェニル又はフェニルアル
キル基を表す）から選択される基で置換されていること
を意味する）で示される化合物及びそのエナンチオマー
及びジアステレオマー。 - 【請求項２】 別々にか又は一緒に、 Ｒ1 が、アルキルを表し、 Ｒ1 が、（Ｃ2 −Ｃ6)アルキルを表し、 Ｒ1 が、エチルを表し、 Ｒ1 が、プロピルを表し、 Ｒ1 が、ブチルを表し、 Ａが、それが結合するベンゼン環と共に、テトラヒドロ
ナフタレンを形成し、 Ａが、それが結合するベンゼン環と共に、ナフタレンを
形成し、 Ａが、それが結合するベンゼン環と共に、ジヒドロナフ
タレンを形成し、 Ａが、それが結合するベンゼン環と共に、ベンゾチオフ
ェンを形成し、 Ａが、それが結合するベンゼン環と共に、インドールを
形成し、 Ａが、それが結合するベンゼン環と共に、置換インドー
ルを形成し、 Ｒ2 が、水素を表し、 Ｒ2 が、アルキルを表し、 Ｒ3 が、式（Ｉ）で定義した基Ｒ31を表し、 Ｒ3 が、式（Ｉ）で定義した基Ｒ32を表し、 Ｒ4 が、水素原子を表し、 Ｒ4 が、アルキルを表し、 Ｒ4 が、シクロアルキルを表し、 Ｒ4 が、アルケニルを表し、 Ｒ5 が、水素を表し、 Ｒ5 が、アルキルを表し、 Ｒ5 が、シクロアルキルを表し、 Ｘが、酸素を表し、 Ｘが、硫黄を表し、 Ｘ′が、酸素を表すか又はＸ′が、硫黄を表す、請求項
１記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項３】 式（１）〜（５）： 【化４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は請求項１で定義したとお
りである）で示される各式に対応する、請求項１記載の
式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項４】 Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾチオフェ
ン−３−イル）エチル〕アセトアミド、 Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾチオフェン−３−イル）
エチル〕シクロブタンカルボキサミド、 Ｎ−〔２−（７−エチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタ−１−イル）エチル〕アセトアミド、 Ｎ−〔２−（７−エチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタ−１−イル）エチル〕ブチルアミド、 Ｎ−〔２−（７−エチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタ−１−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキ
サミド、 Ｎ−〔２−（７−エチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタ−１−イル）エチル〕ペンタンアミド及びＮ−
〔２−（７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタ−１−イル）エチル〕トリフルオロアセトアミドで
ある請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、 式（II）： 【化５】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＡは、請求項１で定義したとお
りである）で示される化合物を、ギ酸、又は式(IIIａ）
若しくは(IIIｂ）： 【化６】 （式中、Ｒ41は、請求項１で定義したとおりであり、Ｈ
ａｌは、ハロゲンを表す）で示される化合物と反応させ
て、式（Ｉ／ａ）： 【化７】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＡは、上記で定義したとおりで
あり、Ｒ4 は請求項１で定義したとおりである）で示さ
れる化合物を得、 式（Ｉ／ａ）の化合物を、ローソン試薬で処理して式
（Ｉ／ａ′）： 【化８】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 及びＡは、上記で定義したと
おりである）で示される化合物を得るか、あるいは、 式（II）の化合物を、式（IV）： 【化９】 （式中、Ｘ′及びＲ5 は、請求項１で定義したとおりで
ある）で示される化合物と反応させて、式（Ｉ／ｂ）： 【化１０】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ5 、Ａ及びＸ′は、上記で定義
したとおりである）で示される化合物を得、 式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ａ′）及び（Ｉ／ｂ）の化合物
が、請求項１記載の式（Ｉ）の一連の化合物を形成し、
これらの式（Ｉ）の化合物を、適切な場合には、種々の
エナンチオマー又はジアステレオマーに分離することを
特徴とする方法。 - 【請求項６】 式（Ｉ／ｃ）： 【化１１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、請求項１で定義したと
おりである）で示される化合物の製造のために、式（II
／ａ−１）： 【化１２】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は、上記で定義したとおりであ
る）で示される化合物を、ギ酸、又は請求項５記載の式
(IIIａ）若しくは(IIIｂ）の化合物のいずれかと反応さ
せて、式（Ｉ／ｄ）： 【化１３】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は、上記で定義したとおりであ
り、Ｒ4 は請求項１で定義したとおりである）で示され
る化合物を得、次いで、その化合物を、ローソン試薬で
処理して、式（Ｉ／ｄ′）： 【化１４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 は、上記で定義したとおり
である）で示される化合物を得るか、あるいは、式（II
／ａ−１）の化合物を、 請求項５記載の式（IV）の化合物と反応させて、式（Ｉ
／ｅ）： 【化１５】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は、上記で定義したとおりであ
り、Ｒ5 及びＸ′は請求項５で定義したとおりである）
で示される化合物を得、 式（Ｉ／ｄ）、（Ｉ／ｄ′）及び（Ｉ／ｅ）の化合物
が、式（Ｉ／ｃ）の一連の化合物を形成し、これらの式
（Ｉ／ｃ）の化合物を、それらの種々のエナンチオマー
又はジアステレオマーに分離することができる、請求項
５記載の方法。 - 【請求項７】 式（Ｉ／ｆ）： 【化１６】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、請求項１で定義したと
おりである）で示される化合物の製造方法であって、式
（II／ｂ）： 【化１７】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は、上記で定義したとおりであ
る）で示される化合物を、ギ酸、又は請求項５記載の式
(IIIａ）若しくは(IIIｂ）の化合物と反応させて、式
（Ｉ／ｇ）： 【化１８】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は、上記で定義したとおりであ
り、Ｒ4 は請求項１で定義したとおりである）で示され
る化合物を得、次いで、その化合物をローソン試薬で処
理して式（Ｉ／ｇ′）： 【化１９】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 は、上記で定義したとおり
である）で示される化合物を得るか、あるいは、 式（II／ｂ）の化合物を請求項５記載の式（IV）の化合
物と反応させて、式（Ｉ／ｈ）： 【化２０】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は、上記で定義したとおりであ
り、Ｒ5 及びＸ′は請求項５で定義したとおりである）
の化合物を得、 式（Ｉ／ｇ）、（Ｉ／ｇ′）及び（Ｉ／ｈ）の化合物
が、式（Ｉ／ｆ）の一連の化合物を形成し、これらの式
（Ｉ／ｆ）の化合物を、それらの種々のエナンチオマー
又はジアステレオマーに分離することができることを特
徴とする方法。 - 【請求項８】 １以上の薬学的に許容しうる賦形剤と組
み合わせて請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を含有す
る、メラトニン作動性の障害の治療に有用な薬学的組成
物。 - 【請求項９】 季節うつ病、睡眠障害、心臓血管系疾
病、時差による不眠症及び疲労、食欲障害及び肥満症の
治療に有用な請求項８記載の薬学的組成物。 - 【請求項１０】 睡眠障害の治療に有用な請求項８記載
の薬学的組成物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9500238 | 1995-01-11 | ||
| FR9500238A FR2729147A1 (fr) | 1995-01-11 | 1995-01-11 | Nouveaux composes (hetero) cycliques alkyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08239353A true JPH08239353A (ja) | 1996-09-17 |
Family
ID=9475014
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8002721A Pending JPH08239353A (ja) | 1995-01-11 | 1996-01-11 | 新規なアルキル化（ヘテロ）環式化合物、その製造方法及びそれを含有する薬学的組成物 |
| JP00272696A Expired - Fee Related JP3790289B2 (ja) | 1995-01-11 | 1996-01-11 | 新規なアルキル化（ヘテロ）環式化合物、その製造方法及びそれらを含有する薬学的組成物 |
Family Applications After (1)
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|---|---|---|---|
| JP00272696A Expired - Fee Related JP3790289B2 (ja) | 1995-01-11 | 1996-01-11 | 新規なアルキル化（ヘテロ）環式化合物、その製造方法及びそれらを含有する薬学的組成物 |
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|---|---|
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| JP (2) | JPH08239353A (ja) |
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| AU (2) | AU714316B2 (ja) |
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| DE (2) | DE69605452T2 (ja) |
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| NZ (2) | NZ280806A (ja) |
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Cited By (2)
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