NO312897B1 - Nye alkylerte (hetero)cykliske forbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetningerinneholdende dem - Google Patents

Nye alkylerte (hetero)cykliske forbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetningerinneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO312897B1
NO312897B1 NO19960109A NO960109A NO312897B1 NO 312897 B1 NO312897 B1 NO 312897B1 NO 19960109 A NO19960109 A NO 19960109A NO 960109 A NO960109 A NO 960109A NO 312897 B1 NO312897 B1 NO 312897B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
compounds
preparation
Prior art date
Application number
NO19960109A
Other languages
English (en)
Other versions
NO960109L (no
NO960109D0 (no
Inventor
Daniel Lesieur
Eric Fourmaintraux
Patrick Depreux
Philippe Delagrange
Pierre Renard
Beatrice Guardiola-Lemaitre
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of NO960109D0 publication Critical patent/NO960109D0/no
Publication of NO960109L publication Critical patent/NO960109L/no
Publication of NO312897B1 publication Critical patent/NO312897B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/08—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/05—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye alkylerte (hetero)-cykliske forbindelser, en fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem, samt anvendelsen av forbindelsene.
Oppfinnelsen beskriver nye alkylerte (hetero) cykliske forbindelser, som viser seg å være sterke ligander for melatoninergiske reseptorer.
I de seneste 10 år har flere studier bevist den ledende rolle som melatonin-(5-metoksy-N-acetyltryptamin) spiller ved regulering av døgnrytmen og endokrinfunksjoner, og melatoninreseptorene er blitt karakterisert og lokalisert.
Foruten sin gunstige virkning på forstyrrelser i døgnrytmen (J. Neurosurg., 1985, 63, s. 321-341) og søvnforstyrrelser (Psychopharmacology, 1990, 100, s. 222-226) oppviser ligander for det melatoninergiske system fordelaktige farmakologiske egenskaper med hensyn til det sentrale nervesystem, spesielt anxiolytiske og antipsykotiske egenskaper (Neuro-pharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), s. 264-272) og analgesiske egenskaper (Pharmacopsychiat., 1987, 20, s. 222-223) samt ved behandling av Parkinsons sykdom (J. Neurosurg., 1985, 63, s. 321-341) og Alzheimers sykdom (Brain Research, 1990, 528, s. 170-174). På lignende måte har disse forbindelser vist en virkning på diverse kreft-sykdommer (Melatonin - clinical Perspectives, Oxford Uni-versity Press, 1988, s. 164-165), på ovulasjon (Science 1987, 227, s. 714-720) og på diabetes (Clinical endocrinology, 1986, 24, s. 359-364) .
Forbindelser, som gjør det mulig å påvirke det melatoninergiske system, er dermed utmerkede medisinske produkter, som legen kan anvende ved behandling av ovennevnte patologiske tilstander.
Oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) :
hvor:
-Rx betyr (C^-Cg) alkyl, eventuelt substituert med hydroksy eller (C^-Cg) alkoksy, -A danner, sammen med benzenringen til hvilken den er bundet, en syklisk gruppe benzofuran,
-R2 betyr hydrogen,
-R3 betyr:
•en gruppe (R31) :
hvor X betyr oksygen, og R4 betyr (C^-Cg) alkyl,
og enantiomerene og diastereoisomerene derav.
Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel (I), hvor én eller flere av de følgende betingelser er oppfylt:
Rx betyr (C^-Cg) alkyl,
Rx betyr (C2-C6) alkyl,
Rx betyr etyl
R-l betyr propyl
Rx betyr but yl
A danner sammen med benzenringen, til hvilken den er bundet, benzofuran,
R2 betyr hydrogen,
R3 betyr en gruppe (R31) som beskrevet under formel
(I) ,
R4 betyr (C^-Cg) alkyl,
X betyr oksygen.
Oppfinnelsen vedrører f.eks. de spesielle forbindelser med formel (I) som tilsvarer formel (1):
Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel (I), hvor Rx er:
i stilling a på benzenringen,
i stilling b på benzenringen,
i stilling c på benzenringen
eller i stilling d på benzenringen.
Oppfinnelsen vedrører f.eks. forbindelser med formel (I), hvor Rx er i stilling b på benzenringen.
Oppfinnelsen vedrører spesielt de følgende forbindelser: -N-[2-(5-etylbenzofuran-3-yl)etyl]acetamid, -N- [2- (5-etylbenzofuran-3-yl)etyl]cyklobutankarboksamid.
(Cj-Cj) -Alkylradikalene, som forekommer i formel (I), kan spesielt velges fra metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl og heksyl.
(C-l-Cj) -Alkoksyradikalene, som forekommer i formel (I) , kan velges fra metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sec-butoksy, tert-butoksy, pentyloksy og heksyloksy.
Oppfinnelsen vedrører dessuten en fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvor:
en forbindelse med formel (II):
hvor Rlf R2 og A er som angitt under formel (I) , omsettes
enten med maursyre eller med en forbindelse med formel (Illa) eller (Illb):
hvor R4 har betydningen angitt under formel (I), og Hal betyr halogen, for å erholde en forbindelse med formel (I/a):
hvor Ri; R2, R4 og A har ovennevnte betydninger,
hvorved forbindelsene med formel (I/a) danner gruppen av forbindelser med formel (I), hvilke forbindelser med formel (I) eventuelt kan separeres i sine diverse enantiomerer eller diastereoisomerer.
Oppfinnelsen vedrører f.eks. fremgangsmåten ved fremstilling av en forbindelse med formel (I/c):
hvor Rx, R2 og R3 har betydningene angitt under formel (I) ,
hvor:
en forbindelse med formel (II/b):
hvor R-l og R2 har ovennevnte betydninger, omsettes -enten med maursyre eller med en forbindelse med formel (Illa) eller (Illb) som beskrevet ovenfor,
for å erholde en forbindelse med formel (I/d):
hvor Rlf R2 og R4 har ovennevnte betydninger,
hvorved forbindelsen med formel (I/d), danner gruppen av forbindelser med formel (I/c), og hvorved det er mulig å separere forbindelsene med formel (l/c) i deres diverse enantiomerer eller diastereoisomerer.
Utgangsstoffene, som anvendes i fremgangsmåtene beskrevet ovenfor, er enten kommersielt tilgjengelige eller de kan lett fremstilles av fagmannen under henvisning til littera-turen og til fremstillingseksemplene nedenfor.
Det er f.eks. mulig å fremstille en forbindelse med formel (II/a): hvor Rx og R2 har betydningene angitt under formel (I) , ved omsetning av en forbindelse med formel (V): hvor Rx har betydningen angitt ovenfor, med eddiksyreanhy-drid for å erholde en forbindelse med formel (VI) :
hvor Rx har ovennevnte betydning, hvilken forbindelse med
formel (VI) omsettes med en Lewis-syre for å erholde en forbindelse med formel (VII): hvor R2 har ovennevnte betydning, hvilken forbindelse med formel (VII) omsettes med kobber(II)bromid for å erholde en forbindelse med formel (VIII):
hvor Rx har ovennevnte betydning,
hvilken forbindelse med formel (VIII) sykliseres for å erholde en forbindelse med formel (IX):
hvor Rx er som definert i formel (I), hvilken forbindelse med formel (IX) deretter omsettes med dietylcyanometylfosfonat i nærvær av natriumhydrid for å erholde forbindelsen med formel (X): hvilken forbindelse deretter hydrogeneres og valgfritt alkyleres på nitrogenet for å erholde en forbindelse med formel (Il/a):
hvor Ri og R2 har ovennevnte betydning, hvorved det er mulig for forbindelsene med formel (II/a) å omdannes til salter med en farmasøytisk akseptabel syre.
Det er f.eks. mulig å fremstille en forbindelse med formel (II/b):
hvor R2 og R2 har betydningene angitt under formel (I) , ved omsetning av en forbindelse med formel (V/b): hvor Rx har betydningen angitt ovenfor, med eddiksyreanhy-drid for å erholde en forbindelse med formel (VI/b): hvor Rt har ovennevnte betydning, hvilken forbindelse med formel (VI/b) omsettes med en Lewis-syre for å erholde en forbindelse med formel (VII/b): hvor Rx har ovennevnte betydning, hvilken forbindelse med formel (VII/b) deretter omsettes med kobber(II)bromid for å erholde en forbindelse med formel (VIII/b):
hvor Rx har ovennevnte betydning,
hvilken forbindelse med formel (VIII/b) cykliseres for å erholde en forbindelse med formel (IX/b):
hvor Rx er som definert i formel (I) , hvilken forbindelse med formel (IX/b) deretter omsettes med dietylcyanometylfosfonat i nærvær avnatriumhydrid for å erholde forbindelsen med formel (X/b): som deretter hydrogeneres og valgfritt alkyleres på nitrogenet for å erholde en forbindelse med formel (II/b):
hvor Rx og R2 har ovennevnte betydning, hvorved forbindelsene med formel (II/b) kan omdannes til salter med en farmasøytisk akseptabel syre.
Blant de farmasøytisk akseptable syrer, som kan anvendes for å danne et addisjonssalt med forbindelsene med formel (II), kan som ikke begrensende eksempler nevnes saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, vinsyre, eplesyre, maleinsyre, fumarsyre, oksalsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, kamfersyre og sitronsyre.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I/f):
hvor A, Rx og R4 har betydningene angitt under formel (I) , ved omsetning, i nærvær av Raney-nikkel og hydrogen, av et derivat med formel (XI) hvor Rx er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel (III/a) eller (III/b):
hvor R4 har betydningen angitt under formel (I) , og Hal betyr halogen.
Oppfinnelsen vedrører f.eks. også en fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (l/f):
hvor A, R1 og R4 har betydningene angitt under formel (I) , ved omsetning, i nærvær av Raney-nikkel og hydrogen, av et derivat med formel (XI') hvor R- l er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel (III/a) eller (III/b):
hvor R4 har betydningen angitt ovenfor og Hal betyr halogen.
Forbindelsene med formel (I) har farmakologiske egenskaper som er meget nyttige for leger.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og de farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem, viser seg å være nyttige ved behandling av forstyrrelser i det melatoninergiske system.
En farmakologisk undersøkelse av derivatene ifølge oppfinnelsen har faktisk vist at de ikke er toksiske, har en meget selektiv affinitet med melatoninreseptorer og har betydelig virkning på det sentrale nervesystem, og spesielt ble det påvist terapeutiske egenskaper med hensyn til søvn-forstyrrelser, anxiolytiske, antipsykotiske og analgesiske egenskaper, samt terapeutiske egenskaper med hensyn til mikrosirkulasjonen, hvilket gjør det mulig å påvise at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige ved behandling av stress, søvnforstyrrelser, angst, årstidsbestemt depresjon, kardiovaskulære patologiske tilstander, søvnløshet og tretthet etter bevegelse mellom forskjellige tidssoner, schizofreni, panikkanfall, melankoli, appetittforstyrrelser, obesitas, søvnløshet, psykotiske forstyrrelser, epi-lepsi, Parkinsons sykdom, senil demens, diverse forstyrrelser forbundet med normal eller patologisk aldring, migrene, hukommelsestap, Alzheimers sykdom og forstyrrelser i den serebrale sirkulasjon. I et annet aktivitetsfelt påvises det at produktene ifølge oppfinnelsen har immunmodulerende og ovulasjonshemmende egenskaper, og at de kan anvendes ved behandling av kreft.
Forbindelsene vil fortrinnsvis anvendes ved behandling av årstidsbestemt depresjon, søvnforstyrrelser, kardiovaskulære patologiske tilstander, søvnløshet og tretthet grunnet bevegelser mellom forskjellige tidssoner, appetittforstyrrelser og obesitas.
Forbindelsene vil f.eks. anvendes ved behandling av årstidsbestemt depresjon og søvnforstyrrelser.
En ytterligere gjenstand for foreliggende oppfinnelse er de farmasøytiske sammensetninger inneholdende produkter med formel (I) sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser. Videre vedrører oppfinnelsen farmsøytiske sammensetninger som er nyttige for behandling av det melatoninergiske system som angitt i krav 9 og flere av de tidligere nevnte tilstander som angitt i krav 10. I tillegg vedrører oppfinnelsen anvendelse av en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) for fremstilling av et medikament som angitt i krav 11 og 12.
Blant de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen, som kan nevnes nærmere, er slike, som er egnet for oral, parenteral, nasal per- eller transkutan, rektal, perlin-gual, okular eller respiratorisk administrasjon, og spesielt enkle eller belagte tabletter, tabletter for innlegging under tungen, lukteposer, små pakker, gelatinkapsler, "glossetter", pastiller, suppositorier, kremer, balsamer, dermale geler og drikkbare eller injiserbare ampuller.
Doseringen varierer avhengig av pasientens kjønn, alder og vekt, administrasjonsruten, arten av den terapeutiske indi-kasjon eller mulige forbundne behandlinger, og ligger mellom 0,1 mg og 1 g pr. 24 timer tatt i 1 eller 2 doser, mer spesielt mellom 1 og 100 mg, f .eks. mellom 1 og 10 mg.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, men begren-ser den ikke på noen måte.
FREMSTILLING 1: (5-ETYLBENZOFURAN-3-YL) ACETONITRIL
EKSEMPEL A: 4-Etylfenylacetat
Reaktanter:
Fremgangsmåte:
Eddiksyreanhydridet blandes med 4-etylfenol i en 250 ml konisk kolbe med sliff. Blandingen får stå under omrøring i 5 timer. Blandingen får anta værelsestemperatur og helles deretter i 1 liter vann og knust is. Blandingen ekstraheres tre ganger med eter. Eterfasen vaskes flere ganger med 10% K2C03-løs-ning til nøytral pH-verdi. Eterfasen tørkes over CaCl2 og kjøres til tørrhet i et roterende inndampningsapparat: en gulaktig olje erholdes.
Karakteristikka:
Infrarød spektroskopisk analyse:
Proton-NMR spektroskopisk analyse (80 MHz, CDC13) :
TRINN B: 5-etyl-2-hydroksyacetofenon
CH <6>
4 V^OH
Reaktanter:
Fremgangsmåte:
Esteren omrøres i en 100 ml rundbundet kolbe, og A1C13 tilsettes porsjonsvis.
Kolben plasseres i et oljebad som er forhåndsoppvarmet til 100°C, og den får stå under omrøring i 1,5 timer.
Det hete reaksjonsmedium helles i én kilo knust is. Det ekstraheres tre ganger med eter, og de organiske faser vaskes deretter med vann til nøytral pH-verdi. Eterfasen tørkes over kalsiumklorid, og løsningsmidlet dampes vekk: en gul olje erholdes.
Karakteristikker:
Infrarød spektroskopisk analyse: 2840 - 3000 cm"<1>: v CH
1635 cm"1 : vi C=0
Proton-NMR spektroskopisk analyse (80 MHz, CDC13) :
TRINN C: 5-etyl-2-hydroksybromacetofenon:
Reaktanter:
Fremgangsmåte:
Kobber(II)bromidet og 5-etyl-2-hydroksyacetofenonet i etyl-acetatet/CHCl3 (90-90)-blanding blandes sammen i en 250 ml konisk kolbe med sliff. Mediet holdes ved tilbakeløpstempe-ratur i 15 timer. Den uorganiske f eining avfiltreres og vaskes med etylacetat. Filtratet kjøres til tørrhet. Residuet tas opp i etylacetat og vaskes flere ganger med vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, og løs-ningsmidlet dampes vekk. Det erholdte residuum renses deretter ved kromatografi på en kolonne med kiselgel eluert med en CHCl2/cykloheksan/toluenblanding (4/4/2) .
Karakteristikker:
Infrarøde spektroskopiske analyser:
Proton-NMR spektroskopiske analyser (80 MHz, CDC13) :
Mikroanalyser:
TRINN D: 5-etylbenzofuranon:
Reaktanter:
Fremgangsmåte:
5-Etyl-2-hydroksybromacetofenonet blandes i aceton i en 100 ml rundbundet kolbe. K2C03 tilsettes, og blandingen får stå under omrøring i 4 timer ved værelsestemperatur.
Det uorganiske materiale filtreres vekk og vaskes med aceton, og filtratet kjøres til tørrhet. Residuet renses deretter ved kromatografi på en kolonne med kisel eluert med en cykloheksan/etylacetatblanding (9/1).
Karakteristikkar
Infrarøde spektroskopiske analyser:
Proton-NMR spektroskopiske analyser (300 MHz, CDC13) :
TRINN E: (5-etylbenzofuran-3-yl)acetoaitril:
Reaktanter:
Fremgangsmåte:
15 ml vannfritt THF omrøres under N2 i en 100 ml to-halset rundbundet kolbe. NaH tilsettes porsjonsvis, etterfulgt av dråpevis tilsetning av dietylcyanometylfosfonat idet man anvender en dråpetrakt. Blandingen får stå under omrøring i 1 time ved værelsestemperatur og under nitrogen. 5-Etylbenzofuranon som er forhåndsoppløst i 10 ml THF, tilsettes deretter via dråpetrakten. Blandingen får stå under omrør-ing i 1 time. Mediet helles i 250 ml vann og ekstraheres tre ganger med eter. Eterfåsene vaskes med vann inntil vaskevannet er fargeløst. Eterfasen tørkes over CaCl2 og løsningsmidlet dampes vekk.
Det oljeaktige residuum som erholdes, renses deretter ved kromatografi på en kolonne av kisel eluert med en cyklo-heksan/etylacetatblanding (9/1).
Karakteristikker:
Infrarøde spektroskopiske analyser:
Proton-NMR spektroskopiske analyser (80 MHz, CDC13) :
Mikroanalyser:
EKSEMPEL 1: N-[2 -(5-ETYLBENZOFURAN-3-YL)ETYL]ACETAMID
Reaktanter:
Fremgangsmåte:
Forbindelsen i preparat 1 på forhånd oppløst i eddiksyre, tilsettes Raney-nikkel og plasseres i en 125 ml autoklav. Systemet anbringes under et hydrogentrykk på 60 bar og får stå under omrøring ved 50°C i 5 timer. Nikkelet filtreres vekk og vaskes med 95° etanol, og filtratet kjøres til tørrhet. Residuet tas opp i 150 ml vann og gjøres basisk med 10% NaOH-løsning til pH 8. Blandingen får stå under omrøring i 1 time og ekstraheres deretter tre ganger med etylacetat. De organiske faser vaskes med vann til nøytral pH-verdi. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, og løsningsmidlet dampes vekk. Det erholdte residuum renses deretter ved kromatografi på en kolonne med kisel eluert med en aceton/toluen/cykloheksanblanding (5/3/2) . Det erholdte residuum omkrystalliseres deretter fra cyklohek-san, og deretter fra en eter/petroleumeterblanding.
Karakteristikker:
Infrarød spektroskopisk analyse:
Proton-NMR spektroskopisk analyse (300 MHz, CDC13) :
Hikroanalyser:
FARMAKOLOGISK UNDERSØKELSE
EKSEMPEL A:UNDERSØKELSE VEDRØRENDE DEN AKUTTE TOKSISITET
Den akutte toksisitet ble bedømt etter oral administrasjon til grupper på 8 mus (26+2 g). Dyrene ble observert ved regelmessige intervaller under den første dag og daglig i de to følgende uker etter behandlingen. LD50-verdien, som fører til døden for 50% av dyrene, ble beregnet.
LD50-verdien for testforbindelsene er høyere enn 1000 mg kg"<1> for testforbindelsene, hvilket tyder på en lav toksisitet av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
EKSEMPEL B:UNDERSØKELSE VEDRØRENDE BINDINGEN TIL MELATONINRESEPTORENE
Bl)UNDERSØKELSE PÅ PARS TUBERALIS-CELLER FRA SAU
Undersøkelsene av bindingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen til melatoninreseptorer ble utført ifølge standard teknikker på pars tuberalis-celler fra sau. Pars tuberalis av adenohypofysen er i pattedyr kjennetegnet ved en høy tetthet av melatoninreseptorer (Journal of Neuroendocrino-logy vol. (1), s. 1-4 (1989)).
FREMGANGSMÅTE
1) Pars tuberalis-membraner fra sau prepareres og anvendes som målvev ved metningseksperimenter, for å bestemme bindingskapasiteten og affiniteten til 2-<12>SI-jodmelatonin.
2) Pars tuberalis-membranene fra sau anvendes som målvev i kompetitive bindingseksperimenter med diverse testforbin-delser i forhold til 2- [125] -melatonin.
Hvert eksperiment utføres i triplikat, og det testes flere forskjellige konsentrasjoner av hver forbindelse.
Resultatene gjør det mulig etter statistisk opparbeidelse å bestemme bindingsaffiniteten av testforbindelsen.
RESULTATER
Det er tydelig at forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en sterk affinitet for melatoninreseptorene, og denne affinitet er høyere en melatoninets affinitet.
B2)UNDERSØKELSE PÅ HJERNECELLEMEMBRANER FRA KYLLING (GALLUS DOMESTICUS)
De anvendte dyr er 12 dager gamle kyllinger (Gallus domesticus). De avlives mellom kl. 13.00 og 17.00 på ankomstda-gen. Hjernen fjernes raskt og fryses ved -200°C og lagres deretter ved -80°C. Membranene prepareres ifølge fremgangsmåten beskrevet av Yuan og Pang (Journal of Endocrinology 128, s. 475-482, 1991). 2- [<125>I]-melatonin inkuberes i nærvær av membranene i en løsning buffret til pH 7,4 i 60 minutter ved 25°C. Etter dette tidsrom filtreres membran-suspensjonen (Whatman GF/C). Den gjenblivende radioaktivi-tet på filteret bestemmes under anvendelse av en Beckman<® >LS 6000 væskescintillasjonsteller.
De anvendte produkter er:
-2-[12<5>I] -melatonin
-melatonin
-kjente produkter
-originale molekyler
Under den første sortering testes molekylene i 2 konsentrasjoner (IO"<7> og 10"5M) . Hvert resultat er tverrsnittet av n=3 uavhengige målinger. De aktive molekyler som ble igjen ifølge resultatene av den første sortering, dannet gjen-standen for en kvantitativ bestemmelse av deres virksomhet (ICS0) . De anvendes ved 10 forskjellige konsentrasjoner.
Deretter ble ICS0-verdiene for foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen funnet, hvilke verdier tilsvarer affi-nitetsverdiene og viser, at bindingen av testforbindelsene er meget sterk.
EKSEMPEL CrTEST MED FIRE PLATE
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres esofagealt til grupper på ti mus. En gruppe får en gummisirup. 30 minutter etter administrasjon av produktene som skal under-søkes, plasseres dyrene i kammere, hvis gulv består av fire metallplater. Hver gang dyret beveger seg fra én plate til en annen, får den et mildt elektrisk støt (0,35 mA) . Antallet overganger telles i et minutt. Etter administrasjon, øker forbindelsene ifølge oppfinnelsen signifikant antallet bevegelser mellom platene, hvilket viser den anxiolytiske virkning av derivatene ifølge oppfinnelsen.
EKSEMPEL D:VIRKNING AV FORBINDELSENE IFØLGE OPPFINNELSEN PÅ
DØGNRYTMEN AV BEVEGELSESAKTIVITETEN HOS AV ROTTE
Melatoninets rolle som drivmiddel, via den vekslende dag/- natt-syklus, ved de fleste fysiologiske, biokjemiske og atferdsdøgnrytmer, har gjort det mulig å finne en farmakologisk modell for letingen etter melatoninergiske ligander.
Virkningen av molekylene testes på et antall parametre, og spesielt på døgnrytmen av bevegelsesaktiviteten, hvilken er et pålitelig tegn på aktiviteten av den indre circadian-klokken.
I denne undersøkelse bedømmes virkningen av slike molekyler på en spesiell eksperimentell modell, nemlig en rotte som er temporalt isolert (permanent mørke).
EKSPERIMENTELL PROSEDYRE
Etter deres ankomst i laboratoriet, utsettes 1 måned gamle
Long Evans-rotter av hannkjønn for en lyssyklus på 12 timer lys pr. 24 timer (12:12 LD).
Etter 2 til 3 ukers tilvenning plasseres de i bur utstyrt med et hjul som er forbundet til et registreringssystem for å bestemme bevegelsesfåsene, og dermed å overvåke søvnrytm-ene (LD) eller døgnrytmene (DD) .
Så snart den registrerte rytme viser tegn på et stabilt drivmønster for den 12:12 LD lyssyklus, plasseres rottene i permanent mørke (DD) .
To til tre uker senere, når det frie, ikke drevne mønster (rytmen gjenspeiler den indre klokke) er klart bestemt, får rottene en daglig administrasjon av testmolekylet.
De følgende observasjoner gjøres med hjelp av den synlige aktivitetsrytme:
aktivitetsrytmen drevet av lysrytmen,
forsvinningen av drivmønstret for rytmene i permanent mørke,
rytmer drevet av den daglige administrasjon av mole-kylet; forbigående eller varig virkning.
Et softwareprogram gjør det mulig:
å måle varigheten og intensiteten av aktiviteten,
varigheten av rytmen i dyrene under frie, ikke drevne betingelser og under behandlingen,
muligens å påvise, ved spektral analyse, forekomsten av døgnkomponenter og ikke-døgnkomponenter (f.eks. ultradian-komponenter) .
RESULTATER:
Det er tydelig at forbindelsene ifølge oppfinnelsen gjør det mulig å utøve en kraftig innvirkning på døgnrytmen via det melatoninergiske system.
EKSEMPEL E: ANTIARYTMISKE AKTIVITET
FREMGANGSMÅTE
(Ref.: Lawson J.W. et al. J. Pharmacol. Expert. Therap. 160 : 22-31, 1968)
Testsubstansen administreres intraperitonealt til en gruppe på 3 mus 3 0 min før utsettelse for anestesi med kloroform. Dyrene observeres deretter i 15 min. Fravær av observert arytmia og kardiale frekvenser over 200 slag/min (kontroll: 400-480 slag/min) i minst to dyr indikerer signifikant beskyttelse.
EKSEMPEL F: BLODPLATE - ANT I AGGREGERENDE AKTIVITET
FREMGANGSMÅTE
Ref.:Bertele V. et al. Science. 220: 517-519, 1983 Ibid., Eur. J. Pharamacol. 85_: 331-333, 1982
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen (100 ug/ml) testes med hensyn til deres kapasitet til å hemme irreversibel blod-plateaggregasjon indusert av natriumarakidonat (50 ug/ml) i blodplateanriket kaninplasma.
En hemming på mer enn 50% i den maksimale aggregasjon indikerer signifikant aktivitet for forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Denne in vitro aktivitet viser at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er gode kandidater for behandling av kardiovaskulære sykdommer, spesielt trombose.
EKSEMPEL G: FORLENGELSE AV BLØDNINGSTIDEN
FREMGANGSMÅTE
(Ref.: Djana E. et al. Thrombosis Research. 15: 191-197,
1979)
Butler K.D. et al. Thromb. Haemostasis. 47: 46-49, 1982)
Testforbindelsene administreres oralt (100 mg/kg) til en gruppe på 5 mus 1 time før den standardiserte seksjonering av spissen av hver hale (0,5 mm).
Musene henges opp vertikalt, idet halene stikkes 2 cm ned i et prøverør inneholdende isotonisk saltoppløsning ved 37°C.
Tiden det tar for at blødningen skal stoppe i en periode på 15 sekunder bestemmes deretter.
En forlengelse på mer enn 50% i blødningstid i forhold til en kontrollgruppe av dyr, betraktes som signifikant for forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Denne in vivo test stadfester fordelen hos forbindelsene ifølge oppfinnelsen for behandling av kardiovaskulære patologier, siden forbindelsene ifølge oppfinnelsen forlen-ger blødningstiden.
EKSEMPEL H: TEST PÅ HYPOBARZSK HYPOKSIA
FREMGANGSMÅTE
(Ref.: Gotti B., and Depoortere H., Circ. Cerebrale,
Congress on Cerebral Circulation, Toulouse, 105-107, 1979)
Testforbindelsene administreres intraperitonealt (100 mg/ kg) til en gruppe på 3 mus 3 0 minutter før de plasseres i et kammer ved et hypobarisk trykk av 20 cm Hg.
Forlengelsen av overlevelsestiden, i forhold til en gruppe dyr behandlet med vehikkelet, med mer enn 100% i fravær av en depressiv virkning på det sentrale nervesystem indikerer en cerebrobeskyttende aktivitet av forbindelsene ifølge
oppfinnelsen.
EKSEMPEL I:FARMASØYTISK SAMMENSETNING: TABLETTER
1000 tabletter inneholdende en 5 mg dose av N-[2-(5-etyl-benzofuran-3-yl)etyl]acetamid

Claims (12)

1. Forbindelse karakterisert ved formel (I) : hvor: -Ri betyr (Ci-Cg) alkyl, eventuelt substituert med hydroksy eller (C^-Cg) alkoksy, -A danner, sammen med benzenringen til hvilken den er bundet, en syklisk gruppe benzofuran, -R2 betyr hydrogen, -R3 betyr: •en gruppe (R31) : hvor X betyr oksygen, og R4 betyr (Cl-C6) alkyl, og enantiomerene og diastereoisomerene derav.
2. Forbindelse med formel (I) ifølge krav l, karakterisert ved at én eller flere av de følgende betingelser er oppfylt: -Rx betyr (C^-Cg) alkyl, -Rx betyr (C2-C6) alkyl, -Rx betyr etyl -Rx betyr propyl -Ri betyr butyl -A danner, sammen med benzenringen til hvilken den er bundet, benzofuran, R2 betyr hydrogen, -R3 betyr en gruppe R31 som beskrevet i formel (I) , R4 betyr (Cj-Cg) alkyl, X betyr oksygen.
3. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at den tilsvarer formel (1) :
4. Forbindelse med formel (I) som krevet i krav 1, karakterisert ved at Rj er i stilling b på benzenringen.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-[2-(5-etyl-benzofuran-3-yl)etyl]acetamid.
6. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at: en forbindelse med formel (II): hvor Rx, R2 og A er som angitt i krav 1, omsettes -enten med maursyre eller med en forbindelse med formel (Illa) eller (Illb): hvor R4 har betydningen angitt under formel (I) , og Hal betyr halogen, for å erholde en forbindelse med formel (I/a) : hvor R1# R2, R4 og A har ovennevnte betydninger, hvorved forbindelsen med formel (l/a) danner gruppen av forbindelser med formel (I) , hvilke forbindelser med formel (I) eventuelt kan separeres i sine diverse enantiomerer eller diastereoisomerer.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, med formel (I/f) : hvor A, Rx og R4 har betydningene angitt i krav 1, karakterisert ved omsetning, i nærvær av Raney-nikkel og hydrogen, av et derivat med formel (XI) hvor Rx er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel (III/a) eller (III/b): hvor R4 er som definert ovenfor.
8. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den inneholder forbindelser med formel (I) ifølge krav 1 i kombinasjon med ett eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser.
9. Farmasøytisk sammensetning nyttig for behandling av det melatoninergiske system, karakterisert ved at den inneholder minst en forbindelse ifølge krav 1.
10. Farmasøytisk sammensetning nyttig for behandling av årstidsavhengige depresjoner, søvnforstyrrelser, kardiovaskulære patologiske tilstander, søvnløshet og tretthet grunnet bevegelser mellom forskjellige tidssoner, appetittforstyrrelser og obesitas, karakterisert ved at den inneholder minst en forbindelse ifølge krav l.
11. Anvendelse av en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament nyttig ved behandling av det melatoninergiske system.
12. Anvendelse av en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament nyttig ved behandling av årstidsavhengige depresjoner, søvnforstyrrelser, kardiovaskulære patologiske tilstander, søvnløshet og tretthet grunnet bevegelser mellom forskjellige tidssoner, appetittforstyrrelser og obesitas.
NO19960109A 1995-01-11 1996-01-10 Nye alkylerte (hetero)cykliske forbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetningerinneholdende dem NO312897B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9500238A FR2729147A1 (fr) 1995-01-11 1995-01-11 Nouveaux composes (hetero) cycliques alkyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO960109D0 NO960109D0 (no) 1996-01-10
NO960109L NO960109L (no) 1996-07-12
NO312897B1 true NO312897B1 (no) 2002-07-15

Family

ID=9475014

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19960108A NO313552B1 (no) 1995-01-11 1996-01-10 Nye alkylerte (hetero)cykliske forbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetningerinneholdende dem
NO19960109A NO312897B1 (no) 1995-01-11 1996-01-10 Nye alkylerte (hetero)cykliske forbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetningerinneholdende dem

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19960108A NO313552B1 (no) 1995-01-11 1996-01-10 Nye alkylerte (hetero)cykliske forbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetningerinneholdende dem

Country Status (19)

Country Link
US (3) US5693665A (no)
EP (2) EP0721947B1 (no)
JP (2) JPH08239353A (no)
CN (2) CN1061653C (no)
AT (2) ATE199715T1 (no)
AU (2) AU714316B2 (no)
CA (2) CA2167040C (no)
CY (1) CY2174B1 (no)
DE (2) DE69612022T2 (no)
DK (2) DK0721938T3 (no)
ES (2) ES2157404T3 (no)
FI (2) FI960123A (no)
FR (1) FR2729147A1 (no)
GR (2) GR3032174T3 (no)
HK (1) HK1013284A1 (no)
NO (2) NO313552B1 (no)
NZ (2) NZ280805A (no)
PT (1) PT721947E (no)
ZA (2) ZA96212B (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6043264A (en) * 1995-01-06 2000-03-28 Toray Industries, Inc. Benzene-condensed heterocyclic derivatives and their uses
US5753709A (en) * 1995-06-07 1998-05-19 Bristol-Myers Squibb Company N-acyl-2 aryl cyclopropylmethylamine derivatives as melatonergics
US5708005A (en) * 1995-06-27 1998-01-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinolines, their production and use
EP0848699B1 (en) * 1995-07-26 2001-10-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzocycloalkene compounds with melatonine receptor binding affinity, their production and use
FR2763335B1 (fr) * 1997-05-16 2000-11-24 Adir Nouveaux composes heterocycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR100572900B1 (ko) * 1997-08-07 2006-04-24 후지모토 쿄다이 가부시키가이샤 에틸아민 유도체
FR2771739B1 (fr) * 1997-11-28 2001-04-20 Adir Nouveaux composes naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2772766B1 (fr) * 1997-12-24 2000-06-30 Adir Nouveaux composes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2784375B1 (fr) * 1998-10-12 2000-11-24 Adir Nouveaux derives cycliques a chaine cycloalkylenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2795323B1 (fr) * 1999-06-23 2001-11-16 Adir Utilisation de ligands melatoninergiques pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees a la prevention ou au traitement des pathologies du systeme gastrointestinal
JP4877679B2 (ja) * 1999-09-03 2012-02-15 雪印種苗株式会社 植物成長調整剤
US6822101B2 (en) 2002-09-16 2004-11-23 Abbott Laboratories Process for preparing amine-substituted benzofurans
WO2004024707A2 (en) * 2002-09-16 2004-03-25 Abbott Laboratories Process for preparing amine type substituted benzofurans
FR2853649B1 (fr) * 2003-04-09 2006-07-14 Servier Lab Nouveaux derives d'isoquinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7393865B2 (en) 2004-06-17 2008-07-01 Neurocrine Biosciences, Inc. Sleep inducing compounds and methods relating thereto
FR2942625B1 (fr) * 2009-03-02 2013-11-22 Centre Nat Rech Scient Derives indoliques pour le traitement de maladies neurodegeneratives
US11590663B2 (en) 2020-01-14 2023-02-28 International Business Machines Corporation Virtual reality enabled activity allocation
RU2750418C1 (ru) * 2020-11-20 2021-06-28 Виктор Владимирович Яснецов Средство, обладающее противогипоксической, антиамнестической и нейропротекторной активностью

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3226402A (en) * 1965-12-28 And process of making and using same
US3407210A (en) * 1961-11-03 1968-10-22 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Aminoethyl-benzofurans and derivatives thereof
FR2658818B1 (fr) * 1990-02-27 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2680366B1 (fr) * 1991-08-13 1995-01-20 Adir Nouveaux derives d'arylethylamines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2680507B1 (fr) * 1991-08-23 1993-10-08 Adir Cie Nouvelles naphtylethylurees et naphtylethylthiourees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2689124A1 (fr) * 1992-03-27 1993-10-01 Adir Nouvelles naphtylalkylamines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Also Published As

Publication number Publication date
HK1013284A1 (en) 1999-08-20
EP0721947A1 (fr) 1996-07-17
FI960124A (fi) 1996-07-12
FI960123A (fi) 1996-07-12
CA2167039A1 (fr) 1996-07-12
DE69612022T2 (de) 2001-09-20
PT721947E (pt) 2001-08-30
NZ280805A (en) 1998-03-25
GR3035789T3 (en) 2001-07-31
CN1134938A (zh) 1996-11-06
FI960123A0 (fi) 1996-01-10
CN1067678C (zh) 2001-06-27
ZA96212B (en) 1996-07-26
CN1061653C (zh) 2001-02-07
NO960109L (no) 1996-07-12
FR2729147A1 (fr) 1996-07-12
NO313552B1 (no) 2002-10-21
FR2729147B1 (no) 1997-02-14
DK0721938T3 (da) 2000-05-29
DE69605452T2 (de) 2000-07-06
US5693665A (en) 1997-12-02
DE69605452D1 (de) 2000-01-13
EP0721938A1 (fr) 1996-07-17
EP0721947B1 (fr) 2001-03-14
NO960108L (no) 1996-07-12
NO960109D0 (no) 1996-01-10
AU4089496A (en) 1996-07-18
ZA96213B (en) 1996-07-26
AU4089396A (en) 1996-07-18
CA2167040C (fr) 2001-05-08
US5780512A (en) 1998-07-14
US5703121A (en) 1997-12-30
AU714316B2 (en) 1999-12-23
CA2167039C (fr) 2002-08-27
ES2157404T3 (es) 2001-08-16
DE69612022D1 (de) 2001-04-19
NO960108D0 (no) 1996-01-10
JPH08231530A (ja) 1996-09-10
FI960124A0 (fi) 1996-01-10
GR3032174T3 (en) 2000-04-27
ES2142550T3 (es) 2000-04-16
CY2174B1 (en) 2002-08-23
DK0721947T3 (da) 2001-04-17
AU694588B2 (en) 1998-07-23
JPH08239353A (ja) 1996-09-17
CN1135480A (zh) 1996-11-13
ATE187438T1 (de) 1999-12-15
NZ280806A (en) 1996-09-25
CA2167040A1 (fr) 1996-07-12
JP3790289B2 (ja) 2006-06-28
ATE199715T1 (de) 2001-03-15
EP0721938B1 (fr) 1999-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO312897B1 (no) Nye alkylerte (hetero)cykliske forbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetningerinneholdende dem
JP6297655B2 (ja) 多環式化合物及びその使用方法
US5760071A (en) Aryl(alkyl)propylamides
US5843986A (en) Tricyclic amide compounds
DE69605856T2 (de) Alkoxyarylverbindungen mit Affinität zu den Melatoninrezeptoren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE69603309T2 (de) Tricyclische Amidverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE69605975T2 (de) Arylalkyl(thio)carboxamidverbindungen mit Affinität für Melatoninrezeptoren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE69803894T2 (de) Heterozyclische Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen
PL195667B1 (pl) Nowe związki cykliczne zawierające łańcuch cyklopropylenowy, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki i ich zastosowanie
KR20080003265A (ko) 나프탈렌 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를 함유하는약제 조성물
US5612368A (en) O-arylmethyl-N-(thio)acylhydroxylamines
US6071946A (en) Tricyclic urea compounds
KR20080003264A (ko) 나프탈렌 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를 함유하는약제 조성물