CN107325011A - 一种褪黑激素类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种褪黑激素类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种褪黑激素类化合物及其在临床上的用途，本发明所述褪黑激素类化合物具有下式(I)所示的结构。本发明还包括式(I)所示的化合物或水合物、溶剂化物、共晶体、药学上可接受的盐、其制备方法。该类化合物的药物组合物在医药上的用途，特别是用于抑郁症或脑室周围白质软化的治疗。

Description

一种褪黑激素类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种褪黑激素类化合物及其非毒性药学可接受的盐、制备方法、含它们的药物组合物和临床上用途，特别是用于抑郁症的治疗。
背景技术
昼夜生理节律模式的破坏已被认为是抑郁症病理生理学中的病原学因素之一，而这种内在节律的紊乱正是情绪异常变化的特征，因此该类节律损伤的正常化已被认定为抗抑郁症药疗效的新指标。
褪黑素是一种内源性神经激素，仅在夜晚由松果体的垂体前叶分泌产生，并作用于集中存在于下丘脑视交叉上核(SCN)的褪黑素受体，参与调解哺乳动物的昼夜生理节律，是众所周知的体内时间守护者，校正着受外部昼夜循环调节的生物钟。然而，由于褪黑素在体内具高分解代谢率而致其半衰期较短及对其位于SCN中的受体的选择性较差，导致其用于昼夜生理节律紊乱性疾病的治疗受到限制。因此，为克服褪黑素的这些缺陷，研究人员设计了一系列褪黑素类似物。分子模型研究表明褪黑素的吲哚环为其分解代谢失活的结构位点，故吲哚环成为电子等排修饰的理想部位。Servier公司开发研制的阿戈美拉汀即为褪黑素的萘生物(电子)等排体类似物，其以萘核取代了吲哚环，使其较褪黑素更具代谢稳定性。阿戈美拉汀是一个下丘脑褪黑素受体的选择性及特异性激动剂，同时又兼有弱的5-HT受体竞争性拮抗活性，显现出一种MASSA( 褪黑素激动剂和选择性5-HT拮抗剂)的新型药理学特性。它可模拟褪黑素的作用，又具有独特的作用方式，是治疗生理节律紊乱性疾病(如睡眠障碍／抑郁症)的极具前途的候选药物。
三环类抗抑郁药虽然可有效治疗中至重度抑郁症，但普遍存在耐受性问题，不适合大多数患者使用。而新一类选择性5-HT再摄取抑制剂(SRIs) 较三环类药物具有更好的耐受性，已成为使用最广泛的抗抑郁药物，然而该类药物又具有特异性副作用，尤其是影响性功能，故其依从性降低，且有证据表明，SRIs对轻至中度抑郁症有效，而对极重度抑郁症的疗效欠佳。阿戈美拉汀则对所有类型的抑郁症均有效，且副作用少。最近的一项随机、对照临床试验表明，本品25mg·d 用于治疗重度抑郁症和双相情感障碍患者的疗效与SRI帕罗西汀相近，且本品比传统抗抑郁药物具有更好的耐受性。阿戈美拉汀作为全球首个褪黑激素受体MT1和MT2激动剂类抗抑郁药在治疗剂量下发现口服给药后可引起皮肤过敏、口腔溃疡以及恶心、胃部不适等不良反应，很容易引起病人的排斥心理，不利于用药。为降低其不良反应，开发一类新的褪黑激素类化合物是十分必要的。
发明内容
本发明提供了一系列如下通式I所示的褪黑激素类化合物，同时还提供了一系列通式I的化合物在药学上可接受的盐、水合物、溶剂化合物、共晶体。
其中:
n 为0至3的整数；
R1选自H、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、羟基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、乙基磺酰基、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10烷氧基、芳基 C1-C10烷基、卤素、酰氨基、磺酰氨基；
R2选自H、甲基、乙基、丙基、三氟乙酰基、二氟乙酰基、氟乙酰基、乙基磺酰基、C2-C10烷酰基、C2-C10烯酰基、C2-C10烷氧酰基、芳基 C2-C10烷酰基；
R3选自H、甲基、乙基、丙基、三氟乙酰基、二氟乙酰基、氟乙酰基、乙基磺酰基、C2-C10烷酰基、C2-C10烯酰基、C2-C10烷氧酰基、芳基 C2-C10烷酰基；
所述R1为甲氧基，R2为H时，R3不能为乙酰基；
所述R1为甲氧基，R3为H时，R2不能为乙酰基；
（HLX)m为药学上可接受的任意酸，X代表酸根，L为1-4的整数，m为0-3的整数；
m为0时，所述褪黑激素类化合物为游离碱形态。
本发明的另一目的在于提供褪黑激素类化合物的制备方法可按一下流程进行制备：
其中，R1、R2、R3、L、m和n代表如上所述。
本发明的第三目的在于提供一种含治疗有效剂量的新化合物的组合物。
本发明的第四目的在于提供一种本发明新化合物用于预防或治疗抑郁症。
本发明化合物可以单位剂量形式给药，给药途径可以为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔。
本发明的化合物给药途径可以为静脉给药，包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射等。
给药剂型可以是片剂、胶囊剂、分散片、口服液、大输液、小针、冻干粉针等药学上可接受的制剂。
本发明的化合物可以用于预防、改善和/或治疗抑郁症。特别适合用于用作人和兽医用药的化学治疗活性化合物。
本发明的化合物按总重量给药，其量为每kg体重0.5-1000mg，最好24小时的用量为每kg体重1-500mg，亦可采用几次给药方法。
本发明的制备方法具有反应条件温和，收率高，操作简易，具有工业化的前景；本发明也涉及相应的药物中间体及药物组合物；本发明所述的衍生物制成的口服制剂具有生物利度高、吸收快、稳定性好等特点。
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。
对比实施例1：N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺盐酸盐的制备
取N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺10g，加入到乙醇中搅拌溶解。然后慢慢通入氯化氢气体，当不在有固体产生后，停止通入氯化氢气体，过滤，得N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺盐酸盐11.2g，即阿戈美拉汀盐酸盐。
实施例1： N-[2-(7-三氟甲氧萘基-1-基)乙基]乙酰胺（化合物A）的制备
化合物A
取 2-(7-三氟甲氧基萘-1-基)乙胺10g，用乙腈溶解。然后加入乙酸酐0.48g。加热回流反应6小时。于反应液中加入总体积量1%的活性炭，回流脱色15min，过滤。滤液减压浓缩至干，该残余物通过HPLC分离系统，得化合物A 5.6g。
实施例2 ：N-[2-(7-二氟甲氧萘基-1-基)乙基]乙酰胺（化合物B）的制备
化合物B
按实施例1的方法制备，不同的是将2-(7-三氟甲氧基萘-1-基)乙胺盐酸盐替换为2-(7-二氟甲氧基萘-1-基)乙胺盐酸盐。
实施例3： N-[2-(7-氟甲氧萘基-1-基)乙基]乙酰胺（化合物C）的制备
化合物C
按实施例1的方法制备，不同的是将2-(7-三氟甲氧基萘-1-基)乙胺盐酸盐替换为2-(7-氟甲氧基萘-1-基)乙胺盐酸盐。
实施例4:N-[2-(7-三氟甲氧萘基-1-基)乙基]氟乙酰胺（化合物D）的制备
化合物D
取 2-(7-三氟甲氧基萘-1-基)乙胺10g，丙酮溶解。然后加入氟乙酸酐0.48g。加热回流反应6小时。于反应液中加入总体积量1%的活性炭，回流脱色15min，过滤。滤液减压浓缩至干，该残余物通过HPLC分离系统，得化合物D 5.2g。
实施例5：N-[2-(7-三氟甲氧萘基-1-基)乙基]二氟乙酰胺（化合物E）的制备
化合物E
按实施例4的方法制备，不同的是将氟乙酸酐替换为二氟乙酸酐。
实施例6： N-[2-(7-三氟甲氧萘基-1-基)乙基]三氟乙酰胺（化合物F）的制备
化合物F
按实施例4的方法制备，不同的是将氟乙酸酐替换为三氟乙酸酐。
实施例7 ： N-[2-(7-三氟甲氧萘基-1-基)乙基]乙酰胺硫酸盐（化合物G）的制备
化合物G
取化合物A 3.0g，用50ml经无水处理过的乙酸乙酯搅拌溶解， 在常温水浴下缓慢滴加浓硫酸2.5ml，即析出大量白色固体，滴加完毕后再搅拌1小时，过滤，少量乙酸乙酯洗涤，烘干，得到化合物G 2.1g。
实施例8：N-[2-(7-二氟甲氧萘基-1-基)乙基]乙酰胺盐酸盐（化合物H）的制备
化合物H
取化合物B 3.0g，用50ml经无水处理过的乙酸乙酯搅拌溶解， 在常温水浴下缓慢滴加浓盐酸2.5ml，即析出大量白色固体，滴加完毕后再搅拌1小时，过滤，少量乙酸乙酯洗涤，烘干，得到化合物H 2.4g。
实施例9：N，N-二甲基（1-（三氟甲基）萘-5-基）甲胺（化合物I）的制备
化合物I
取 2-(5-三氟甲氧基萘-1-基)乙胺10g，加入乙腈中搅拌溶解。然后加入硫酸二甲酯0.48g。加热回流反应6小时。于反应液中加入总体积量1%的活性炭，回流脱色15min，过滤。滤液减压浓缩至干，该残余物通过HPLC分离系统，得化合物I 6.3g。
实施例10：N，N-二甲基（1-（三氟甲基）萘-7-基）甲胺（化合物J）的制备
化合物J
取 2-(7-三氟甲氧基萘-1-基)乙胺10g，加入乙腈中搅拌溶解。然后加入硫酸二甲酯0.48g。加热回流反应6小时。于反应液中加入总体积量1%的活性炭，回流脱色15min，过滤。滤液减压浓缩至干，该残余物通过HPLC分离系统，得化合物J 5.8g。
实施例11：化合物J二水合物的制备
取化合物J 10g加入到100ml90%丙酮水加热至40℃搅拌溶解，加入总体积量1%的活性炭，回流脱色15min，过滤，冷冻析晶12小时，过滤，得化合物J二水合物。
实施例12：N，N-二甲基（1-（三氟甲基）萘-7-基）甲胺氢溴酸盐（化合物K）的制备
取化合物J 3.0g，用50ml经无水处理过的乙酸乙酯搅拌溶解， 在常温水浴下缓慢滴加氢溴酸2.5ml，即析出大量白色固体，滴加完毕后再搅拌1小时，过滤，少量乙酸乙酯洗涤，烘干，得到化合物K 2.1g。
实施例13：N-[2-(7-三氟甲氧萘基-1-基)乙基]二氟乙酰胺盐酸盐（化合物L）的制备
化合物L
取化合物E 3.0g，用50ml经无水处理过的乙酸乙酯搅拌溶解， 在常温水浴下缓慢滴加浓盐酸2.5ml，即析出大量白色固体，滴加完毕后再搅拌1小时，过滤，少量乙酸乙酯洗涤，烘干，得到化合物L 2.0g。
实施例14：N，N-二甲基（1-（三氟甲基）萘-7-基）甲胺磷酸盐（化合物M）的制备
取化合物J 3.0g，用50ml经无水处理过的丙酮搅拌溶解， 在常温水浴下缓慢滴加磷酸酸2.5ml，即析出大量白色固体，滴加完毕后再搅拌1小时，过滤，少量丙酮洗涤，烘干，得到化合物M 2.4g。
实施例 15： 疗效评价实验
评价阿戈美拉汀类衍生物对地卓西平马来酸盐(MK-801) 所致谷氨酸功能低下精神分裂症小鼠模型的高活动性的作用。
[ 方法 ：取130只模型小鼠分为13组 ：生理盐水空白对照组；阿戈美拉汀组(25mg/次 )，阿戈美拉汀衍生物(25mg/次 )，各组均灌胃给药，灌胃容 积为 10mL/kg。6 小时后，将单只小鼠放入自主活动视频分析系统的观察箱内，视频摄录小 鼠活动 30min，自动记录小鼠活动轨迹，计算一定时间段内的活动路程。以小鼠放入观察箱 内的前 10min(为新异环境 ) 的活动路程代表小鼠的探究行为，后 20min 的活动路程代表小 鼠得自主活动。
结果 ：各组小鼠探究行为及自主活动的比较。由表 1 可见，阿戈美拉汀衍生物组小鼠的探究活动及自主活动均明显少于对照组 (P ＜ 0.01)。与其他给药组相比较自主活动也明显减少 (P＜0.05)，提示阿戈美拉汀衍生物能够明显的抑制精神分裂症小鼠模型的高活动性。
表 1 对小鼠探究行为及自主活动总路程变化的比较 (cm，x±s)
。

Claims (7)

1.褪黑激素类化合物结构为(I) 所示，所示化合物包括其水合物、溶剂化物、共晶体、药学上可接受的盐；
（Ⅰ）
其中:
n 为0至3的整数；
R1选自H、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、羟基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、乙基磺酰基、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10烷氧基、芳基 C1-C10烷基、卤素、酰氨基、磺酰氨基；
R2选自H、甲基、乙基、丙基、三氟乙酰基、二氟乙酰基、氟乙酰基、乙基磺酰基、C2-C10烷酰基、C2-C10烯酰基、C2-C10烷氧酰基、芳基 C2-C10烷酰基；
R3选自H、甲基、乙基、丙基、三氟乙酰基、二氟乙酰基、氟乙酰基、乙基磺酰基、C2-C10烷酰基、C2-C10烯酰基、C2-C10烷氧酰基、芳基 C2-C10烷酰基；
所述R1为甲氧基，R2为H时，R3不能为乙酰基；
所述R1为甲氧基，R3为H时，R2不能为乙酰基；
（HLX)m为药学上可接受的任意酸，X代表酸根，L为1-4的整数，m为0-3的整数。
2.根据权利要求1所述的通式I所示化合物，其特征在于m为0时，所述褪黑激素类化合物为游离碱形态。
3.根据权利要求1所述的通式I所示化合物，其特征在于药学上可接受的盐，选自：盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐、磷酸盐，硝酸盐，以及醋酸盐，草酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，苹果酸盐，苯甲酸盐，双羟萘酸盐，海藻酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐。
4.根据权利要求1至3所述通式I所示化合物，其特征在于，具有代表性的化合物如下：
。
5.根据权利要求1所述的通式I所示化合物，其特征在于，通式I所示化合物包括一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物。
6.权利要求 1-5中任一项所述的化合物或药物组合物，其特征在于所述的化合物或药物组合物在用于抑郁症或脑室周围白质软化相关药物中的用途。
7.权利要求 1-5中任一项所述的化合物或药物组合物，其特征在于所述的化合物或药物组合物用于治疗抑郁症或脑室周围白质软化。
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Applicant after: JIANGSU TIANDIRENHE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Address before: Room 30803, Haijia Yunding commercial and residential building, No.2, Gaoxin Third Road, Xi'an City, Shaanxi Province, 710075

Applicant before: SHAANXI SYNTHETIC PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Applicant before: JIANGSU TIANDIRENHE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
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