JP2839468B2 - 新規なｏ−アリールメチル−ｎ−（チオ）アシルヒドロキシルアミン、その製造方法及びそれを含有する薬学的組成物 - Google Patents
新規なｏ−アリールメチル−ｎ−（チオ）アシルヒドロキシルアミン、その製造方法及びそれを含有する薬学的組成物Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なＯ−アリー
ルメチル−Ｎ−（チオ）アシルヒドロキシルアミン、そ
の製造方法及びそれを含有する薬学的組成物に関する。
ルメチル−Ｎ−（チオ）アシルヒドロキシルアミン、そ
の製造方法及びそれを含有する薬学的組成物に関する。
【０００２】出願人は、メラトニン受容体に対する強力
なリガンドである、新規なＯ−アリールメチル−Ｎ−
（チオ）アシルヒドロキシルアミンを見いだした。
なリガンドである、新規なＯ−アリールメチル−Ｎ−
（チオ）アシルヒドロキシルアミンを見いだした。
【０００３】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】日周期
リズムの障害（J. Neurosurg. 1985, 63: pp 321-341)
及び睡眠障害（Psycopharmacology 1990; 100: pp 222-
226)に対する有益な作用に加えて、メラトニン作動系に
作用する化合物は、中枢神経系、特に、抗不安性及び抗
精神病性（Neuropharmacology of Pineal Secretions 1
990, 8(3-4): pp 264-272)及び鎮痛性（Pharmacopsychi
at. 1987, 20 pp 222-223)に対して、また、パーキンソ
ン病（J. Neurosurg 1985, 63: pp 321-341)及びアルツ
ハイマー病（Brain Research 1990, 528: pp 170-174)
の治療に対して重要な薬理的性質を有する。更に、これ
らの化合物は、ある種の癌（Melatonin - Clinical Per
spectives, OxfordUniversity Press, 1988: pp 164-16
5) 、排卵（Science 1987, 227: pp 714-720)及び糖尿
病（Clinical endocrinology 1986, 24: pp 359-364)
に対する活性を示した。
リズムの障害（J. Neurosurg. 1985, 63: pp 321-341)
及び睡眠障害（Psycopharmacology 1990; 100: pp 222-
226)に対する有益な作用に加えて、メラトニン作動系に
作用する化合物は、中枢神経系、特に、抗不安性及び抗
精神病性（Neuropharmacology of Pineal Secretions 1
990, 8(3-4): pp 264-272)及び鎮痛性（Pharmacopsychi
at. 1987, 20 pp 222-223)に対して、また、パーキンソ
ン病（J. Neurosurg 1985, 63: pp 321-341)及びアルツ
ハイマー病（Brain Research 1990, 528: pp 170-174)
の治療に対して重要な薬理的性質を有する。更に、これ
らの化合物は、ある種の癌（Melatonin - Clinical Per
spectives, OxfordUniversity Press, 1988: pp 164-16
5) 、排卵（Science 1987, 227: pp 714-720)及び糖尿
病（Clinical endocrinology 1986, 24: pp 359-364)
に対する活性を示した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】更に詳しくは、本発明
は、式（Ｉ）：
は、式（Ｉ）：
【０００５】
【化９】
【０００６】〔式中、Ｘは、酸素又は硫黄原子を表し；
Ｒ1 は、水素原子であるか、又は、アルキル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、アリール及びアリー
ルアルキルから選択される基を表し；Ｒ2 は、基Ｒ
21（ここで、これは、水素であるか、又は、非置換若し
くは置換のアルキル基、非置換若しくは置換のアルケニ
ル基、非置換若しくは置換のアルキニル基、及び、非置
換若しくは置換の、シクロアルキル若しくはシクロアル
キルアルキル基から選択される基である）を表すか、又
は、基Ｒ22（ここで、これは、アルキルアミノ基（ここ
で、アルキル基は、非置換又は置換の基である）及びシ
クロアルキルアミノ又はシクロアルキルアルキルアミノ
基（ここで、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキ
ル基は、非置換又は置換の基である）から選択される基
である）を表し、Ａｒは、非置換又は置換の、ナフチ
ル、インドリル、ベンゾフラニル及びベンゾチオフェニ
ルから選択される基を表し、ここでＡｒは、部分的に又
は全体的に水素化されていてもよい；で示される化合物
であり、ここで、用語「アルキル」及び「アルコキシ」
は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の基を
表し、用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、２〜
６個の炭素原子を有する不飽和の直鎖又は分岐鎖の基を
表し、用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子
を有する基を表し、アルキル、シクロアルキル、アルケ
ニル、アルキニル及びシクロアルキルアルキル基に関す
る用語「置換の」は、それらの基が、ハロ、アルキル及
びアルコキシから選択される１個以上の基によって置換
されていてもよいことを意味し、Ａｒ基に関する用語
「置換の」は、Ａｒが、同一又は異なる１個以上の基Ｒ
で置換されており、その基Ｒは、ハロ、ヒドロキシル、
Ｒａ、−ＣＨ2 −Ｒａ、−Ｏ−Ｒａ、−ＣＯ−Ｒａ及び
−Ｏ−ＣＯ−Ｒａ（ここで、Ｒａは、アルキル、置換ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、置
換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シク
ロアルキルアルキル、アリール、置換アリール、アリー
ルアルキル及び置換アリールアルキルから選択される）
から選択されることを意味し、そして、表現「アリー
ル」及び「アリールアルキル」に関する用語「置換の」
は、それらの基が、１個以上の基（ここで、これは、ハ
ロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、及び１個以上
のハロで置換されたアルキルから選択される）により置
換されていることを意味する〕で示される化合物、又は
そのエナンチオマー類、若しくはジアステレオマー類に
関する。
Ｒ1 は、水素原子であるか、又は、アルキル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、アリール及びアリー
ルアルキルから選択される基を表し；Ｒ2 は、基Ｒ
21（ここで、これは、水素であるか、又は、非置換若し
くは置換のアルキル基、非置換若しくは置換のアルケニ
ル基、非置換若しくは置換のアルキニル基、及び、非置
換若しくは置換の、シクロアルキル若しくはシクロアル
キルアルキル基から選択される基である）を表すか、又
は、基Ｒ22（ここで、これは、アルキルアミノ基（ここ
で、アルキル基は、非置換又は置換の基である）及びシ
クロアルキルアミノ又はシクロアルキルアルキルアミノ
基（ここで、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキ
ル基は、非置換又は置換の基である）から選択される基
である）を表し、Ａｒは、非置換又は置換の、ナフチ
ル、インドリル、ベンゾフラニル及びベンゾチオフェニ
ルから選択される基を表し、ここでＡｒは、部分的に又
は全体的に水素化されていてもよい；で示される化合物
であり、ここで、用語「アルキル」及び「アルコキシ」
は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の基を
表し、用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、２〜
６個の炭素原子を有する不飽和の直鎖又は分岐鎖の基を
表し、用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子
を有する基を表し、アルキル、シクロアルキル、アルケ
ニル、アルキニル及びシクロアルキルアルキル基に関す
る用語「置換の」は、それらの基が、ハロ、アルキル及
びアルコキシから選択される１個以上の基によって置換
されていてもよいことを意味し、Ａｒ基に関する用語
「置換の」は、Ａｒが、同一又は異なる１個以上の基Ｒ
で置換されており、その基Ｒは、ハロ、ヒドロキシル、
Ｒａ、−ＣＨ2 −Ｒａ、−Ｏ−Ｒａ、−ＣＯ−Ｒａ及び
−Ｏ−ＣＯ−Ｒａ（ここで、Ｒａは、アルキル、置換ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、置
換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シク
ロアルキルアルキル、アリール、置換アリール、アリー
ルアルキル及び置換アリールアルキルから選択される）
から選択されることを意味し、そして、表現「アリー
ル」及び「アリールアルキル」に関する用語「置換の」
は、それらの基が、１個以上の基（ここで、これは、ハ
ロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、及び１個以上
のハロで置換されたアルキルから選択される）により置
換されていることを意味する〕で示される化合物、又は
そのエナンチオマー類、若しくはジアステレオマー類に
関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】特に、本発明は、Ａｒが、次式
（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）及び
（Ｇ）：
（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）及び
（Ｇ）：
【０００８】
【化１０】
【０００９】（式中、Ｒは、式（Ｉ）で定義したとおり
である）で示される基の中の１つである、モノ−又はジ
−置換された基である化合物に関する。
である）で示される基の中の１つである、モノ−又はジ
−置換された基である化合物に関する。
【００１０】特に、本発明は、Ａｒが、次式（Ａ′）、
（Ｂ′）、（Ｃ′）、（Ｄ′）、（Ｅ′）、（Ｆ′）、
（Ｇ′）及び（Ｈ′）：
（Ｂ′）、（Ｃ′）、（Ｄ′）、（Ｅ′）、（Ｆ′）、
（Ｇ′）及び（Ｈ′）：
【００１１】
【化１１】
【００１２】（式中、Ｒは、式（Ｉ）で定義したとおり
である）で示される基の中の１つである、モノ−又はジ
−置換された基である化合物に関する。
である）で示される基の中の１つである、モノ−又はジ
−置換された基である化合物に関する。
【００１３】例えば、本発明は、以下の化合物：Ｏ−
〔（７−メトキシナフタ−１−イル）メチル〕−Ｎ−ア
セチルヒドロキシルアミン、Ｏ−〔（７−メトキシナフ
タ−１−イル）メチル〕−Ｎ−プロピオニルヒドロキシ
ルアミン、Ｏ−〔（７−メトキシナフタ−１−イル）メ
チル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニルヒドロキシルア
ミン、Ｏ−〔（２−メトキシナフタ−１−イル）メチ
ル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン、Ｏ−〔（２−
メトキシナフタ−１−イル）メチル〕−Ｎ−プロピオニ
ルヒドロキシルアミン、Ｏ−〔（２−メトキシナフタ−
１−イル）メチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニルヒ
ドロキシルアミン及びＯ−〔（ナフタ−１−イル）メチ
ル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミンに関する。
〔（７−メトキシナフタ−１−イル）メチル〕−Ｎ−ア
セチルヒドロキシルアミン、Ｏ−〔（７−メトキシナフ
タ−１−イル）メチル〕−Ｎ−プロピオニルヒドロキシ
ルアミン、Ｏ−〔（７−メトキシナフタ−１−イル）メ
チル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニルヒドロキシルア
ミン、Ｏ−〔（２−メトキシナフタ−１−イル）メチ
ル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン、Ｏ−〔（２−
メトキシナフタ−１−イル）メチル〕−Ｎ−プロピオニ
ルヒドロキシルアミン、Ｏ−〔（２−メトキシナフタ−
１−イル）メチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニルヒ
ドロキシルアミン及びＯ−〔（ナフタ−１−イル）メチ
ル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミンに関する。
【００１４】また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合
物の製造方法であって、式（II）：
物の製造方法であって、式（II）：
【００１５】
【化１２】
【００１６】（式中、Ａｒ及びＲ1 は式（Ｉ）で定義し
たとおりである）で示される化合物を、式（III)：
たとおりである）で示される化合物を、式（III)：
【００１７】
【化１３】
【００１８】（式中、Ｒ21及びＸは、式（Ｉ）で定義し
たとおりであり、Ｈａｌは、ハロを表す）で示される化
合物、又は対応する酸無水物、又はギ酸と反応させて、
式（Ｉ′）：
たとおりであり、Ｈａｌは、ハロを表す）で示される化
合物、又は対応する酸無水物、又はギ酸と反応させて、
式（Ｉ′）：
【００１９】
【化１４】
【００２０】（式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ1 及びＲ21は、上記
で定義したとおりである）で示される化合物を得るか、
或は、式（III ′）：
で定義したとおりである）で示される化合物を得るか、
或は、式（III ′）：
【００２１】
【化１５】
【００２２】（式中、Ｘは、式（Ｉ）で定義したとおり
であり、Ｒ22′は、非置換又は置換の、アルキル、シク
ロアルキル及びシクロアルキルアルキルから選択される
基を表す）で示される化合物と反応させて、式
（Ｉ″）：
であり、Ｒ22′は、非置換又は置換の、アルキル、シク
ロアルキル及びシクロアルキルアルキルから選択される
基を表す）で示される化合物と反応させて、式
（Ｉ″）：
【００２３】
【化１６】
【００２４】（式中、Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ22及びＸは、上記
で定義したとおりである）で示される化合物を得、式
（Ｉ′）及び（Ｉ″）で示される化合物が、式（Ｉ）の
一連の化合物を形成し、これらの化合物を、適切であれ
ば、結晶化、クロマトグラフィ−、抽出、ろ過、及び、
木炭又は樹脂通過から選択される１種以上の精製法に従
って精製するか、或は、適切であれば、純粋な形又は混
合物の形のその可能なエナンチオマー類又はジアステレ
オマー類に分離する製造方法に関する。
で定義したとおりである）で示される化合物を得、式
（Ｉ′）及び（Ｉ″）で示される化合物が、式（Ｉ）の
一連の化合物を形成し、これらの化合物を、適切であれ
ば、結晶化、クロマトグラフィ−、抽出、ろ過、及び、
木炭又は樹脂通過から選択される１種以上の精製法に従
って精製するか、或は、適切であれば、純粋な形又は混
合物の形のその可能なエナンチオマー類又はジアステレ
オマー類に分離する製造方法に関する。
【００２５】また、本発明は、式（Ｉ／ａ）：
【００２６】
【化１７】
【００２７】（式中、Ａｒ、Ｒ1 及びＲ22は、式（Ｉ）
で定義したとおりである）で示される化合物の製造方法
であって、式（Ｉ／ｂ）：
で定義したとおりである）で示される化合物の製造方法
であって、式（Ｉ／ｂ）：
【００２８】
【化１８】
【００２９】（式中、Ａｒ、Ｒ1 及びＲ22は、式（Ｉ）
で定義したとおりである）で示される化合物を、チオ化
剤、例えばラウエッソン（Lawesson）試薬と反応させる
ことによって得、この式（Ｉ／ａ）で示される化合物
は、適切であれば、結晶化、クロマトグラフィ−、抽
出、ろ過、及び、木炭又は樹脂通過から選択される１種
以上の精製法に従って精製するか或は、適切であれば、
純粋な形又は混合物の形のその可能なエナンチオマー類
又はジアステレオマー類に分離する方法にも関する。
で定義したとおりである）で示される化合物を、チオ化
剤、例えばラウエッソン（Lawesson）試薬と反応させる
ことによって得、この式（Ｉ／ａ）で示される化合物
は、適切であれば、結晶化、クロマトグラフィ−、抽
出、ろ過、及び、木炭又は樹脂通過から選択される１種
以上の精製法に従って精製するか或は、適切であれば、
純粋な形又は混合物の形のその可能なエナンチオマー類
又はジアステレオマー類に分離する方法にも関する。
【００３０】また、本発明は、式（Ｉ／ｃ）：
【００３１】
【化１９】
【００３２】（式中、Ｘ、Ｒ1 及びＲ2 は、式（Ｉ）で
定義したとおりであり、Ａｒ′は、式（Ｉ）で定義した
Ａｒの基を表し、これは、−ＣＯ−Ｒａ、−Ｏ−ＣＯ−
Ｒａ、−ＯＨ及び−ＣＨ2 −Ｒａから選択される、少な
くとも１つの基で置換されている）で示される化合物の
製造方法であって、式（Ｉ／ｄ）：
定義したとおりであり、Ａｒ′は、式（Ｉ）で定義した
Ａｒの基を表し、これは、−ＣＯ−Ｒａ、−Ｏ−ＣＯ−
Ｒａ、−ＯＨ及び−ＣＨ2 −Ｒａから選択される、少な
くとも１つの基で置換されている）で示される化合物の
製造方法であって、式（Ｉ／ｄ）：
【００３３】
【化２０】
【００３４】（式中、Ａｒは、式（Ｉ）で定義したとお
りであり、Ｘ、Ｒ1 及びＲ2 は、上記で定義したとおり
である）で示される化合物を、式（IV）：
りであり、Ｘ、Ｒ1 及びＲ2 は、上記で定義したとおり
である）で示される化合物を、式（IV）：
【００３５】
【化２１】
【００３６】（式中、Ｒａは、式（Ｉ）で定義したとお
りであり、Ｈａｌは、ハロゲンを表す）で示される化合
物で置換して、式（Ｉ／ｅ）：
りであり、Ｈａｌは、ハロゲンを表す）で示される化合
物で置換して、式（Ｉ／ｅ）：
【００３７】
【化２２】
【００３８】（式中、Ａｒ′、Ｒ1 、Ｒ2 及びＸは上記
で定義したとおりである）で示され、式−ＣＯ−Ｒａで
表される少なくとも１個の置換基でＡｒ′が置換された
式（Ｉ／ｃ）の化合物に対応する化合物を得、この式
（Ｉ／ｅ）で示される化合物を、バイエル−ビリンガー
（Bayer-Villinger)反応による酸化に付して置換基−Ｃ
Ｏ−Ｒａを酸化し、式−Ｏ−ＣＯ−Ｒａで表される少な
くとも１個の置換基でＡｒ′が置換された式（Ｉ／ｃ）
の化合物を得るか、又は、ケン化して、少なくとも一個
の置換基−ＯＨでＡｒ′が置換された式（Ｉ／ｃ）の化
合物を得るか、又は、トルエンと塩酸の存在下で水銀と
亜鉛で還元して、置換基−ＣＯ−Ｒａを−ＣＨ2 −Ｒａ
に還元し、少なくとも１個の置換基−ＣＨ2 −ＲａでＡ
ｒ′が置換された式（Ｉ／ｃ）の化合物を得、この式
（Ｉ／ｃ）の化合物は、適切であれば、結晶化、クロマ
トグラフィ−、抽出、ろ過、及び、木炭又は樹脂通過か
ら選択される１種以上の精製法に従って精製するか或
は、適切であれば、純粋な形又は混合物の形のその可能
なエナンチオマー類又はジアステレオマー類に分離する
方法に関する。
で定義したとおりである）で示され、式−ＣＯ−Ｒａで
表される少なくとも１個の置換基でＡｒ′が置換された
式（Ｉ／ｃ）の化合物に対応する化合物を得、この式
（Ｉ／ｅ）で示される化合物を、バイエル−ビリンガー
（Bayer-Villinger)反応による酸化に付して置換基−Ｃ
Ｏ−Ｒａを酸化し、式−Ｏ−ＣＯ−Ｒａで表される少な
くとも１個の置換基でＡｒ′が置換された式（Ｉ／ｃ）
の化合物を得るか、又は、ケン化して、少なくとも一個
の置換基−ＯＨでＡｒ′が置換された式（Ｉ／ｃ）の化
合物を得るか、又は、トルエンと塩酸の存在下で水銀と
亜鉛で還元して、置換基−ＣＯ−Ｒａを−ＣＨ2 −Ｒａ
に還元し、少なくとも１個の置換基−ＣＨ2 −ＲａでＡ
ｒ′が置換された式（Ｉ／ｃ）の化合物を得、この式
（Ｉ／ｃ）の化合物は、適切であれば、結晶化、クロマ
トグラフィ−、抽出、ろ過、及び、木炭又は樹脂通過か
ら選択される１種以上の精製法に従って精製するか或
は、適切であれば、純粋な形又は混合物の形のその可能
なエナンチオマー類又はジアステレオマー類に分離する
方法に関する。
【００３９】式（Ｉ）の化合物は、Ａｒ基が置換基−Ｏ
ＣＨ3 を有する場合には、三臭化ホウ素によって脱メチ
ル化反応を受けて対応するヒドロキシル官能基を得ても
よい。
ＣＨ3 を有する場合には、三臭化ホウ素によって脱メチ
ル化反応を受けて対応するヒドロキシル官能基を得ても
よい。
【００４０】上記の方法に用いられる出発物質は、商業
上入手可能であるか、又は文献で公知の方法に従って当
業者が容易に得ることができるか、又は以下に記載され
た製法によって入手することができる。
上入手可能であるか、又は文献で公知の方法に従って当
業者が容易に得ることができるか、又は以下に記載され
た製法によって入手することができる。
【００４１】式（Ｉ）の化合物は、非常に有利な薬理学
的性質を有する。
的性質を有する。
【００４２】本発明の化合物は、メラトニン作用系の障
害の予防及び治療に有用である。
害の予防及び治療に有用である。
【００４３】本発明の化合物の薬理学的検討によって、
この化合物が毒性を有さず、メラトニン受容体に非常に
高い選択的親和性を有し、中枢神経に対して実質的な活
性を示すことが、まさに示された。特に、睡眠障害に対
する性質、抗不安性、抗精神病性及び鎮痛特性並びに循
環に対する活性が注目された。これらの性質により、本
発明の生成物が、ストレス、睡眠障害、不安、季節性う
つ病、時差による不眠症及び疲労、精神分裂症、恐慌発
作、メランコリー、食欲調節、不眠症、精神病性障害、
てんかん、及びパーキンソン病、老人性痴呆、通常又は
病理学的老化に関する種々の障害、偏頭痛、血管障害、
記憶喪失、アルツハイマー病並びに大脳循環障害の治療
に特に有用であることを立証することができる。別の活
性領域においては、本発明の生成物は、排卵抑制、免疫
変調特性を有し、又、ある種のホルモン依存性ガンの治
療に用いることができると思われる。
この化合物が毒性を有さず、メラトニン受容体に非常に
高い選択的親和性を有し、中枢神経に対して実質的な活
性を示すことが、まさに示された。特に、睡眠障害に対
する性質、抗不安性、抗精神病性及び鎮痛特性並びに循
環に対する活性が注目された。これらの性質により、本
発明の生成物が、ストレス、睡眠障害、不安、季節性う
つ病、時差による不眠症及び疲労、精神分裂症、恐慌発
作、メランコリー、食欲調節、不眠症、精神病性障害、
てんかん、及びパーキンソン病、老人性痴呆、通常又は
病理学的老化に関する種々の障害、偏頭痛、血管障害、
記憶喪失、アルツハイマー病並びに大脳循環障害の治療
に特に有用であることを立証することができる。別の活
性領域においては、本発明の生成物は、排卵抑制、免疫
変調特性を有し、又、ある種のホルモン依存性ガンの治
療に用いることができると思われる。
【００４４】これらの化合物は、好ましくは、季節性う
つ病、睡眠障害、心臓血管系病理、時差による不眠症及
び疲労、食欲障害及び肥胖病の治療に用いられる。
つ病、睡眠障害、心臓血管系病理、時差による不眠症及
び疲労、食欲障害及び肥胖病の治療に用いられる。
【００４５】例えば、これらの化合物は、季節性うつ病
及び睡眠障害の治療に用いられる。
及び睡眠障害の治療に用いられる。
【００４６】本発明の主題は、また、式（Ｉ）の化合物
の少なくとも１つを、薬学的に許容しうる賦形剤と組み
合わせて含有する薬学的組成物である。
の少なくとも１つを、薬学的に許容しうる賦形剤と組み
合わせて含有する薬学的組成物である。
【００４７】本発明に従った薬学的組成物の中では、経
口、非経口、点鼻、経皮すなわち皮膚透過性、経舌、点
眼又は気管投与に適したものが挙げられ、更に詳細に
は、特に、単純錠又は糖衣錠剤、舌下錠剤、薬袋(sache
ts) 、パケット（packets ）、ゼラチンカプセル、グロ
セット（glossettes) 、トローチ、坐薬、クリーム、軟
膏、皮膚用ゲル及び経口的又は注射によって使用される
アンプル剤を挙げることができる。
口、非経口、点鼻、経皮すなわち皮膚透過性、経舌、点
眼又は気管投与に適したものが挙げられ、更に詳細に
は、特に、単純錠又は糖衣錠剤、舌下錠剤、薬袋(sache
ts) 、パケット（packets ）、ゼラチンカプセル、グロ
セット（glossettes) 、トローチ、坐薬、クリーム、軟
膏、皮膚用ゲル及び経口的又は注射によって使用される
アンプル剤を挙げることができる。
【００４８】投与量は、患者の年齢、性別及び体重、投
与ルート、治療処方の性格又は関連処置に従って変化
し、２４時間当たり、１回又は２回の投与で、０．１mg
〜１ｇ、更に詳細には、１〜１００mg、例えば、１〜１
０mgの範囲にある。
与ルート、治療処方の性格又は関連処置に従って変化
し、２４時間当たり、１回又は２回の投与で、０．１mg
〜１ｇ、更に詳細には、１〜１００mg、例えば、１〜１
０mgの範囲にある。
【００４９】
【実施例】以下の実施例は、本発明を説明するものであ
り、いかなる限定を加えるものではない。
り、いかなる限定を加えるものではない。
【００５０】調製例１： １−ヒドロキシメチル−２−
メトキシナフタレン
メトキシナフタレン
【００５１】
【化２３】
【００５２】水素化アルミニウムリチウム（ＡｌＬｉＨ
4)０．１１moleを、還流冷却器を取り付けた１リットル
丸底フラスコ中で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４０
０cm3 に懸濁した。商業上入手可能な２−メトキシ−１
−ナフトアルデヒド０．１moleを、激しく撹拌しながら
ゆっくり添加した。次いで、その混合物を４０℃で３０
分間加熱し、次いで、氷浴で冷却し、錯体と過剰の水素
化アルミニウムリチウムを分解するように、テトラヒド
ロフランと水の混合物（９０／１０）をゆっくり添加し
た。白色無機沈殿物をろ別した後、有機相を水で洗浄
し、次いで乾燥した。溶媒を真空下除去し、このように
して、所望のアルコールをほぼ純粋な形で得た。
4)０．１１moleを、還流冷却器を取り付けた１リットル
丸底フラスコ中で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４０
０cm3 に懸濁した。商業上入手可能な２−メトキシ−１
−ナフトアルデヒド０．１moleを、激しく撹拌しながら
ゆっくり添加した。次いで、その混合物を４０℃で３０
分間加熱し、次いで、氷浴で冷却し、錯体と過剰の水素
化アルミニウムリチウムを分解するように、テトラヒド
ロフランと水の混合物（９０／１０）をゆっくり添加し
た。白色無機沈殿物をろ別した後、有機相を水で洗浄
し、次いで乾燥した。溶媒を真空下除去し、このように
して、所望のアルコールをほぼ純粋な形で得た。
【００５３】融点：１０１〜１０２℃ 再結晶溶媒：エーテル−シクロヘキサン NMR(CDCl3): 2.15 ppm (シングレット, 1H, (-OH)) 3.90 ppm (シングレット, 3H, (-O-CH3)) 5.10 ppm (シングレット, 2H, (Ar-CH2-O)) 7.20-8.20 ppm （非分離複合シグナル, 6H, （芳香族
H))
H))
【００５４】調製例２： １−アセトキシメチル−７−
メトキシナフタレン
メトキシナフタレン
【００５５】
【化２４】
【００５６】工程Ａ： エチル（７−メトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフチリデン−１−イル）ア
セテート ７−メトキシ−１−テトラロン５０ｇ、ブロム酢酸エチ
ル４０ｇ及びベンゼン１５０cm3 を、滴下漏斗を用いて
混合した。混合物を、レホルマトスキー反応に従って活
性化された針状亜鉛（１８．６ｇ）及びヨウ素結晶の上
に加えた。混合物を、６０℃で加熱し、次いで、４５分
間還流した。得られた混合物を、塩酸の存在下、氷上で
加水分解し、ベンゼンで抽出し、乾燥し、Ｐ2 Ｏ5 の存
在下で沸点まで加熱した。混合物を、ろ過し、乾燥し
た。得られた残渣をそのまま次の工程に用いた。
２，３，４−テトラヒドロナフチリデン−１−イル）ア
セテート ７−メトキシ−１−テトラロン５０ｇ、ブロム酢酸エチ
ル４０ｇ及びベンゼン１５０cm3 を、滴下漏斗を用いて
混合した。混合物を、レホルマトスキー反応に従って活
性化された針状亜鉛（１８．６ｇ）及びヨウ素結晶の上
に加えた。混合物を、６０℃で加熱し、次いで、４５分
間還流した。得られた混合物を、塩酸の存在下、氷上で
加水分解し、ベンゼンで抽出し、乾燥し、Ｐ2 Ｏ5 の存
在下で沸点まで加熱した。混合物を、ろ過し、乾燥し
た。得られた残渣をそのまま次の工程に用いた。
【００５７】収率： ８０％
【００５８】工程Ｂ： エチル（７−メトキシナフタ−
１−イル）アセテート エチル（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフチリデン−１−イル）アセテート５０ｇを、硫黄
７．３５ｇと混合し、混合物を２１５℃で１０時間加熱
した。得られた混合物を冷却し、酢酸エチル３００cm3
を加え、混合物を３０分間撹拌し、ろ過し、乾燥した。
得られた残渣をそのままケン化工程に用いた。
１−イル）アセテート エチル（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフチリデン−１−イル）アセテート５０ｇを、硫黄
７．３５ｇと混合し、混合物を２１５℃で１０時間加熱
した。得られた混合物を冷却し、酢酸エチル３００cm3
を加え、混合物を３０分間撹拌し、ろ過し、乾燥した。
得られた残渣をそのままケン化工程に用いた。
【００５９】工程Ｃ： （７−メトキシナフタ−１−イ
ル）酢酸 エタノール中の２０％の水酸化ナトリウム２５０cm3 中
で上記で得たエチル（７−メトキシナフタ−１−イル）
アセテートの混合物を、３時間還流した。混合物を乾燥
し、残渣をエーテルで洗浄した。生成物を塩酸ガス蒸気
で沈殿させた。
ル）酢酸 エタノール中の２０％の水酸化ナトリウム２５０cm3 中
で上記で得たエチル（７−メトキシナフタ−１−イル）
アセテートの混合物を、３時間還流した。混合物を乾燥
し、残渣をエーテルで洗浄した。生成物を塩酸ガス蒸気
で沈殿させた。
【００６０】融点：１５５〜１５６℃ 収率：６８％
【００６１】工程Ｄ： １−アセトキシメチル−７−メ
トキシナフタレン 上記で得た（７−メトキシナフタ−１−イル）酢酸０．
１moleを、無水ベンゼン２００cm3 及び無水酢酸１００
cm3 に溶解した。混合物を、反応混合物に溶解した微量
の酸素を完全に除去するために、アルゴン気流下で沸点
まで加熱した。テトラ酢酸鉛１．１moleを、冷却温度で
加え、次いで、濃暗色の反応混合物を、撹拌しながらア
ルゴン気流下でゆっくり加熱した。約７０℃で、ＣＯ2
の実質的な放出が起こり、ついで溶液が無色になった。
次いで、溶媒を減圧下除去した。残渣を、ジクロロメタ
ン及びエーテルに取り込み、形成された無機沈殿物をセ
ライトでろ過した。ろ液を、５％炭酸水素ナトリウムで
２回連続して洗浄し、次いで水で洗浄した。Ｎａ2 ＳＯ
4 を用いて乾燥した有機相をろ過した。溶媒を真空下除
去して、ほぼ純粋な所望の化合物からなるクリーム色の
油状物を得た。この油状物を、シリカを用いたクロマト
グラフィー（溶離剤：ＣＨ2 Ｃｌ2 ）によって精製する
ことができる。炭酸水素ナトリウム洗浄液の濃塩酸で酸
性化して、未反応出発酸（１０％）が回収できた。
トキシナフタレン 上記で得た（７−メトキシナフタ−１−イル）酢酸０．
１moleを、無水ベンゼン２００cm3 及び無水酢酸１００
cm3 に溶解した。混合物を、反応混合物に溶解した微量
の酸素を完全に除去するために、アルゴン気流下で沸点
まで加熱した。テトラ酢酸鉛１．１moleを、冷却温度で
加え、次いで、濃暗色の反応混合物を、撹拌しながらア
ルゴン気流下でゆっくり加熱した。約７０℃で、ＣＯ2
の実質的な放出が起こり、ついで溶液が無色になった。
次いで、溶媒を減圧下除去した。残渣を、ジクロロメタ
ン及びエーテルに取り込み、形成された無機沈殿物をセ
ライトでろ過した。ろ液を、５％炭酸水素ナトリウムで
２回連続して洗浄し、次いで水で洗浄した。Ｎａ2 ＳＯ
4 を用いて乾燥した有機相をろ過した。溶媒を真空下除
去して、ほぼ純粋な所望の化合物からなるクリーム色の
油状物を得た。この油状物を、シリカを用いたクロマト
グラフィー（溶離剤：ＣＨ2 Ｃｌ2 ）によって精製する
ことができる。炭酸水素ナトリウム洗浄液の濃塩酸で酸
性化して、未反応出発酸（１０％）が回収できた。
【００６２】収率：８５％ NMR(CDCl3): 2.10 ppm (シングレット, 3H, (-O-CO-C
H3)) 3.90 ppm (シングレット, 3H, (-O-CH3)) 5.50 ppm (シングレット, 2H, (Ar-CH2-O-)) 7.10-7.90 ppm （非分離複合シグナル, 6H, （芳香族
Ｈ））
H3)) 3.90 ppm (シングレット, 3H, (-O-CH3)) 5.50 ppm (シングレット, 2H, (Ar-CH2-O-)) 7.10-7.90 ppm （非分離複合シグナル, 6H, （芳香族
Ｈ））
【００６３】調製例３： １−ヒドロキシメチル−７−
メトキシナフタレン 先の１−アセトキシメチル−７−メトキシナフタレン
０．１ｍｏｌｅを、メタノール２００cm3 及び水４０cm
3 中で希釈された水酸化ナトリウム０．２mole溶液を用
いて、室温でアルゴン気流下でケン化した。メタノール
を、真空下除去し、次いで、残渣を氷上に注ぎ、濃塩酸
で酸性化した。残渣をエーテルで抽出した。エーテル相
を水で２回洗浄後、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、エーテルを
減圧下除去して、冷却すると直ちに結晶化する油状物を
得た。所望のアルコールは再結晶後溶解してしまう、ほ
ぼ純粋な形で得られた。
メトキシナフタレン 先の１−アセトキシメチル−７−メトキシナフタレン
０．１ｍｏｌｅを、メタノール２００cm3 及び水４０cm
3 中で希釈された水酸化ナトリウム０．２mole溶液を用
いて、室温でアルゴン気流下でケン化した。メタノール
を、真空下除去し、次いで、残渣を氷上に注ぎ、濃塩酸
で酸性化した。残渣をエーテルで抽出した。エーテル相
を水で２回洗浄後、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、エーテルを
減圧下除去して、冷却すると直ちに結晶化する油状物を
得た。所望のアルコールは再結晶後溶解してしまう、ほ
ぼ純粋な形で得られた。
【００６４】融点：７１℃ NMR(CDCl3): 2.50 ppm (幅広いシングレット, 1H, (-O
H)) 3.90 ppm (シングレット, 3H, (-O-CH3)) 5.05 ppm (シングレット, 2H, (Ar-CH2-O)) 7.10-7.85 ppm （非分離複合シグナル, 6H, （芳香族
H))
H)) 3.90 ppm (シングレット, 3H, (-O-CH3)) 5.05 ppm (シングレット, 2H, (Ar-CH2-O)) 7.10-7.85 ppm （非分離複合シグナル, 6H, （芳香族
H))
【００６５】調製例４： １−クロロメチル−２−メト
キシナフタレン １−ヒドロキシメチル−２−メトキシナフタレン（調製
例）０．１mole及びピリジン０．１１moleを、無水ベン
ゼン１００cm3 に溶解した。混合物を０℃に冷却し、次
いで、無水ベンゼン５０cm3 で希釈されたチオニルクロ
リド０．１１moleを加えた。室温で１時間後、反応混合
物を氷上に注ぎ、次いで、エーテルで２回抽出した。合
わせた有機相を、炭酸水素ナトリウムの氷冷溶液、次い
で水で、連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過した。ろ液を減圧下に濃縮して、そのまま用いるため
に十分に純粋なクロロメチル化された化合物を得た。
キシナフタレン １−ヒドロキシメチル−２−メトキシナフタレン（調製
例）０．１mole及びピリジン０．１１moleを、無水ベン
ゼン１００cm3 に溶解した。混合物を０℃に冷却し、次
いで、無水ベンゼン５０cm3 で希釈されたチオニルクロ
リド０．１１moleを加えた。室温で１時間後、反応混合
物を氷上に注ぎ、次いで、エーテルで２回抽出した。合
わせた有機相を、炭酸水素ナトリウムの氷冷溶液、次い
で水で、連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過した。ろ液を減圧下に濃縮して、そのまま用いるため
に十分に純粋なクロロメチル化された化合物を得た。
【００６６】調製例５： １−クロロメチル−７−メト
キシナフタレン １−ヒドロキシメチル−２−メトキシナフタレンを、１
−ヒドロキシメチル−７−メトキシナフタレン（調製例
３）に代えて、調製例４の化合物の合成と同様の操作を
行うことによって、標記化合物を得た。
キシナフタレン １−ヒドロキシメチル−２−メトキシナフタレンを、１
−ヒドロキシメチル−７−メトキシナフタレン（調製例
３）に代えて、調製例４の化合物の合成と同様の操作を
行うことによって、標記化合物を得た。
【００６７】調製例６： Ｏ−〔（２−メトキシナフタ
−１−イル）メチル〕ヒドロキシルアミン （Kasztreiner E.らの Acta. Chim. Acad. Sci. Hung.
1975, 84(2), pp 167-180 及びDaudon M. らの Bull. S
oc. Chim. Fr. 1976, pp 833による）
−１−イル）メチル〕ヒドロキシルアミン （Kasztreiner E.らの Acta. Chim. Acad. Sci. Hung.
1975, 84(2), pp 167-180 及びDaudon M. らの Bull. S
oc. Chim. Fr. 1976, pp 833による）
【００６８】工程Ａ： １−（フタルイミドオキシメチ
ル）−２−メトキシナフタレン
ル）−２−メトキシナフタレン
【００６９】
【化２５】
【００７０】Ｎ−ヒドロキシフタルイミド０．１mole
を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）６０cm3 に溶解
し、ついで、酢酸ナトリウム０．１moleを、撹拌しなが
ら、添加した。溶液は、暗赤色になった。ＤＭＳＯ２０
cm3 に溶解した１−クロロメチル−２−メトキシナフタ
レン（調製例４）０．１moleを、一度に添加し、反応混
合物を、無色になるまで（１００℃まで）加熱し、つい
で、冷却した。クロロホルム５００cm3 を加え、有機相
をＮａＣｌ飽和水溶液で２回洗浄した。硫酸ナトリウム
で乾燥した有機相を、クロロホルム及びＤＭＳＯを除去
するために、減圧下に濃縮した。ガム状残渣をエーテル
に取り込み、所望の化合物を白色沈殿物の形で得た。そ
の化合物を、出発物質である微量のＮ−ヒドロキシフタ
ルイミドを除去するためにシリカを用いたクロマトグラ
フィー（溶離剤：ＣＨ2 Ｃｌ2 ）に付した。
を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）６０cm3 に溶解
し、ついで、酢酸ナトリウム０．１moleを、撹拌しなが
ら、添加した。溶液は、暗赤色になった。ＤＭＳＯ２０
cm3 に溶解した１−クロロメチル−２−メトキシナフタ
レン（調製例４）０．１moleを、一度に添加し、反応混
合物を、無色になるまで（１００℃まで）加熱し、つい
で、冷却した。クロロホルム５００cm3 を加え、有機相
をＮａＣｌ飽和水溶液で２回洗浄した。硫酸ナトリウム
で乾燥した有機相を、クロロホルム及びＤＭＳＯを除去
するために、減圧下に濃縮した。ガム状残渣をエーテル
に取り込み、所望の化合物を白色沈殿物の形で得た。そ
の化合物を、出発物質である微量のＮ−ヒドロキシフタ
ルイミドを除去するためにシリカを用いたクロマトグラ
フィー（溶離剤：ＣＨ2 Ｃｌ2 ）に付した。
【００７１】融点：１７４℃ 収率：８０％ NMR(CDCl3): 3.90 ppm (シングレット, 3H, (-O-CH3)) 5.80 ppm (シングレット, 2H, (Ar-CH2-O-)) 7.20-8.50 ppm （非分離複合シグナル, 10H,（芳香族
H))
H))
【００７２】工程Ｂ： Ｏ−〔（２−メトキシナフタ−
１−イル）メチル〕ヒドロキシルアミン
１−イル）メチル〕ヒドロキシルアミン
【００７３】
【化２６】
【００７４】先の工程で調製した１−（フタルイミドオ
キシメチル）−２−メトキシナフタレン０．０１mole及
びエタノール３０cm3 を冷却器を取付けた丸底フラスコ
中に入れ、ついで沸点まで加熱し、エタノール１０cm3
に溶解したヒドラジン水化物０．０２moleを、すぐに加
えた。フタルヒドラジドの綿状沈殿物が、ほとんど即座
に生成した。更に５分間沸騰を続け、ついで、冷却後、
沈殿物をろ過した。アルコール溶液を、減圧下濃縮し
た。主に標記化合物からなるガム状残渣を、ジクロロメ
タン２０cm3 に取り込み、ろ過した。溶媒を除去するた
めに、ろ液を真空下濃縮し、油状残渣を得た。核磁気共
鳴（ＮＭＲ）スペクトル検査によって、その化合物が更
なる精製を要しないことが判明した。
キシメチル）−２−メトキシナフタレン０．０１mole及
びエタノール３０cm3 を冷却器を取付けた丸底フラスコ
中に入れ、ついで沸点まで加熱し、エタノール１０cm3
に溶解したヒドラジン水化物０．０２moleを、すぐに加
えた。フタルヒドラジドの綿状沈殿物が、ほとんど即座
に生成した。更に５分間沸騰を続け、ついで、冷却後、
沈殿物をろ過した。アルコール溶液を、減圧下濃縮し
た。主に標記化合物からなるガム状残渣を、ジクロロメ
タン２０cm3 に取り込み、ろ過した。溶媒を除去するた
めに、ろ液を真空下濃縮し、油状残渣を得た。核磁気共
鳴（ＮＭＲ）スペクトル検査によって、その化合物が更
なる精製を要しないことが判明した。
【００７５】NMR(CDCl3): 3.90 ppm (シングレット, 3
H, (-O-CH3)) 5.25 ppm (シングレット, 2H, （芳香族-CH2-O-)) 5.30 ppm (シングレット, 2H, (-NH2)) 7.20-8.20 ppm （非分離複合シグナル, 6H, （芳香族
H))
H, (-O-CH3)) 5.25 ppm (シングレット, 2H, （芳香族-CH2-O-)) 5.30 ppm (シングレット, 2H, (-NH2)) 7.20-8.20 ppm （非分離複合シグナル, 6H, （芳香族
H))
【００７６】調製例７： Ｏ−〔（７−メトキシナフタ
−１−イル）メチル〕ヒドロキシルアミン 工程Ａにおける１−クロロメチル−２−メトキシナフタ
レンを１−クロロメチル−７−メトキシナフタレン（調
製例５）に代えて、調製例６の化合物の合成と同じ操作
を行うことにより、標記化合物を得た。
−１−イル）メチル〕ヒドロキシルアミン 工程Ａにおける１−クロロメチル−２−メトキシナフタ
レンを１−クロロメチル−７−メトキシナフタレン（調
製例５）に代えて、調製例６の化合物の合成と同じ操作
を行うことにより、標記化合物を得た。
【００７７】工程Ａ： １−（フタルイミドオキシメチ
ル）−７−メトキシナフタレン
ル）−７−メトキシナフタレン
【００７８】白色結晶 融点：２０２℃ 収率：９０％ NMR(CDCl3): 4.05 ppm (シングレット, 3H, (-OCH3)) 5.50 ppm (シングレット, 2H, (Ar-CH2-O)) 7.10-8.10 ppm （非分離複合シグナル, 10H,（芳香族
H))
H))
【００７９】工程Ｂ： Ｏ−〔（７−メトキシナフタ−
１−イル）メチル〕ヒドロキシルアミン
１−イル）メチル〕ヒドロキシルアミン
【００８０】NMR(CDCl3): 1.85 ppm (シングレット, 3
H, (-COCH3)) 3.95 ppm (シングレット, 3H, (-OCH3)) 5.30 ppm（シングレット, 2H, (Ar-CH2-O)) 7.10-7.80 ppm （非分離複合シグナル, 6H, （芳香族
H)) 8.45 ppm（シングレット, 1H, (NH))
H, (-COCH3)) 3.95 ppm (シングレット, 3H, (-OCH3)) 5.30 ppm（シングレット, 2H, (Ar-CH2-O)) 7.10-7.80 ppm （非分離複合シグナル, 6H, （芳香族
H)) 8.45 ppm（シングレット, 1H, (NH))
【００８１】調製例８： Ｏ−〔（５−メトキシベンゾ
チオフェン−３−イル）メチル〕ヒドロキシルアミン 出発物質の（７メトキシナフタ−１−イル）酢酸を（５
−メトキシベンゾチオフェン−３−イル）酢酸（J. Me
d. Chem. 1970, 13(6), pp 1205-1208)に代えて、調製
例２（工程Ｄ）、３、５及び７の化合物の合成と同じ操
作を行うことにより、標記化合物を得た。
チオフェン−３−イル）メチル〕ヒドロキシルアミン 出発物質の（７メトキシナフタ−１−イル）酢酸を（５
−メトキシベンゾチオフェン−３−イル）酢酸（J. Me
d. Chem. 1970, 13(6), pp 1205-1208)に代えて、調製
例２（工程Ｄ）、３、５及び７の化合物の合成と同じ操
作を行うことにより、標記化合物を得た。
【００８２】調製例９： Ｏ−〔（５−メトキシベンゾ
フラン−３−イル）メチル〕ヒドロキシルアミン 出発物質の（７−メトキシナフタ−１−イル）酢酸を
（５−メトキシベンゾフラン−３−イル）酢酸（Zh. Or
g. Khim. 1967, 3(12), pp 2185-2188) に代えて、調製
例２（工程Ｄ）、３、５及び７の化合物の合成と同じ操
作を行うことにより、標記化合物を得た。
フラン−３−イル）メチル〕ヒドロキシルアミン 出発物質の（７−メトキシナフタ−１−イル）酢酸を
（５−メトキシベンゾフラン−３−イル）酢酸（Zh. Or
g. Khim. 1967, 3(12), pp 2185-2188) に代えて、調製
例２（工程Ｄ）、３、５及び７の化合物の合成と同じ操
作を行うことにより、標記化合物を得た。
【００８３】調製例１０： Ｏ−〔（５−メトキシイン
ドール−３−イル）メチル〕ヒドロキシルアミン 出発物質の（７−メトキシナフタ−１−イル）酢酸を
（５−メトキシインドール−３−イル）酢酸に代えて、
調製例２（工程Ｄ）、３、５及び７の化合物の合成と同
じ操作を行うことにより、標記化合物を得た。
ドール−３−イル）メチル〕ヒドロキシルアミン 出発物質の（７−メトキシナフタ−１−イル）酢酸を
（５−メトキシインドール−３−イル）酢酸に代えて、
調製例２（工程Ｄ）、３、５及び７の化合物の合成と同
じ操作を行うことにより、標記化合物を得た。
【００８４】実施例１： Ｏ−〔（７−メトキシナフタ
−１−イル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミ
ン
−１−イル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミ
ン
【００８５】
【化２７】
【００８６】調製例７で得られたＯ−〔（７−メトキシ
ナフタ−１−イル）メチル〕ヒドロキシルアミン０．０
１moleを、クロロホルム５０cm3 に溶解し、水３０cm3
及びＫ2 ＣＯ3 ０．０２moleを加えた。ついで、酢酸ク
ロリド（または無水酢酸）０．０１２moleを、激しく撹
拌しながら、０℃で加えた。０℃で１５分後、ＮＨ4Ｏ
Ｈ水溶液１０cm3 を加え（過剰の酸クロリド又は無水酢
酸を分解するように）、更に、水１００cm3 を加えた。
有機相をデカントし、水で２回洗浄し、ついで硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。標記化合物
を含む残渣をエーテル／ジクロロメタンから再結晶し
た。このようにして、無色結晶を得た。
ナフタ−１−イル）メチル〕ヒドロキシルアミン０．０
１moleを、クロロホルム５０cm3 に溶解し、水３０cm3
及びＫ2 ＣＯ3 ０．０２moleを加えた。ついで、酢酸ク
ロリド（または無水酢酸）０．０１２moleを、激しく撹
拌しながら、０℃で加えた。０℃で１５分後、ＮＨ4Ｏ
Ｈ水溶液１０cm3 を加え（過剰の酸クロリド又は無水酢
酸を分解するように）、更に、水１００cm3 を加えた。
有機相をデカントし、水で２回洗浄し、ついで硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。標記化合物
を含む残渣をエーテル／ジクロロメタンから再結晶し
た。このようにして、無色結晶を得た。
【００８７】融点：１２５℃ 収率：９０％ 再結晶溶媒：ジクロロメタン−エーテル NMR(CDCl3): 1.85 ppm (シングレット, 3H, (-CO-CH3)) 3.95 ppm (シングレット, 3H, (-O-CH3)) 5.30 ppm (シングレット, 2H, (Ar-CH2-O-)) 7.10-7.80 ppm （非分離複合シグナル, 6H, （芳香族
H)) 8.45 ppm (シングレット, 1H, (NH))
H)) 8.45 ppm (シングレット, 1H, (NH))
【００８８】実施例２： Ｏ−〔（７−メトキシナフタ
−１−イル）メチル〕−Ｎ−プロピオニルヒドロキシル
アミン アシル化の際に、酢酸クロリドをプロピオン酸クロリド
に代えて、実施例１の化合物の合成と同じ操作を行うこ
とによって、標記化合物を得た。
−１−イル）メチル〕−Ｎ−プロピオニルヒドロキシル
アミン アシル化の際に、酢酸クロリドをプロピオン酸クロリド
に代えて、実施例１の化合物の合成と同じ操作を行うこ
とによって、標記化合物を得た。
【００８９】実施例３： Ｏ−〔（７−メトキシナフタ
−１−イル）メチル〕−Ｎ−ブチリルヒドロキシルアミ
ン アシル化の際に、酢酸クロリドを酪酸クロリドに代え
て、実施例１の化合物の合成と同じ操作を行うことによ
って、標記化合物を得た。
−１−イル）メチル〕−Ｎ−ブチリルヒドロキシルアミ
ン アシル化の際に、酢酸クロリドを酪酸クロリドに代え
て、実施例１の化合物の合成と同じ操作を行うことによ
って、標記化合物を得た。
【００９０】融点：９８℃ 再結晶溶媒：エーテル／シクロヘキサン NMR(CDCl3): 0.95 ppm (トリプレット(J=7Hz), 3H, (-C
H2-CH2-CH 3 ) 1.75 ppm (不完全分離マルチプレット, 2H, (-CH2-CH 2 -
CH3)) 2.10 ppm (不完全分離トリプレット, 2H, (-CH 2 -CH2-CH
3)) 4.00 ppm (シングレット, 3H, (-O-CH3)) 7.15-7.85 ppm （非分離複合シグナル, 6H, （芳香族
H)) 8.20 ppm (シングレット, 1H, (NH))
H2-CH2-CH 3 ) 1.75 ppm (不完全分離マルチプレット, 2H, (-CH2-CH 2 -
CH3)) 2.10 ppm (不完全分離トリプレット, 2H, (-CH 2 -CH2-CH
3)) 4.00 ppm (シングレット, 3H, (-O-CH3)) 7.15-7.85 ppm （非分離複合シグナル, 6H, （芳香族
H)) 8.20 ppm (シングレット, 1H, (NH))
【００９１】実施例４： Ｏ〔７−メトキシナフタ−１
−イル）メチル〕−Ｎ−クロトニルヒドロキシルアミン アシル化の際に、酢酸クロリドをクロトン酸クロリドに
代えて、実施例１の化合物の合成と同じ操作を行うこと
によって、標記化合物を得た。
−イル）メチル〕−Ｎ−クロトニルヒドロキシルアミン アシル化の際に、酢酸クロリドをクロトン酸クロリドに
代えて、実施例１の化合物の合成と同じ操作を行うこと
によって、標記化合物を得た。
【００９２】実施例５： Ｏ−〔（７−メトキシナフタ
−１−イル）メチル〕−Ｎ−ヨードアセチルヒドロキシ
ルアミン アシル化の際に、酢酸クロリドをヨード酢酸クロリドに
代えて、実施例１の化合物の合成と同じ操作を行うこと
によって、標記化合物を得た。
−１−イル）メチル〕−Ｎ−ヨードアセチルヒドロキシ
ルアミン アシル化の際に、酢酸クロリドをヨード酢酸クロリドに
代えて、実施例１の化合物の合成と同じ操作を行うこと
によって、標記化合物を得た。
【００９３】実施例６： Ｏ−〔（７−メトキシナフタ
−１−イル）メチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニル
ヒドロキシルアミン
−１−イル）メチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニル
ヒドロキシルアミン
【００９４】
【化２８】
【００９５】アシル化の際に、酢酸クロリドをシクロプ
ロパンカルボン酸クロリドに代えて、実施例１の化合物
の合成と同じ操作を行うことによって、標記化合物を得
た。
ロパンカルボン酸クロリドに代えて、実施例１の化合物
の合成と同じ操作を行うことによって、標記化合物を得
た。
【００９６】融点：１２６℃ 再結晶溶媒：シクロヘキサン 無色結晶 NMR(CDCl3): 0.65-1.20 ppm （非分離複合シグナル, 5
H, （シクロプロパンH)) 3.95 ppm (シングレット, 3H, (O-CH3)) 5.30 ppm (シングレット, 2H, (Ar-CH2-O-)) 7.15-7.80 ppm （非分離複合シグナル, 5H, （芳香族
H)) 8.40 ppm (シングレット, 1H, (-NH))
H, （シクロプロパンH)) 3.95 ppm (シングレット, 3H, (O-CH3)) 5.30 ppm (シングレット, 2H, (Ar-CH2-O-)) 7.15-7.80 ppm （非分離複合シグナル, 5H, （芳香族
H)) 8.40 ppm (シングレット, 1H, (-NH))
【００９７】実施例７： Ｏ−〔（２−メトキシナフタ
−１−イル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミ
ン 調製例６のＯ−〔（２−メトキシナフタ−１−イル）メ
チル〕ヒドロキシルアミンを用いた以外は、実施例１の
化合物の合成と同じ操作を行うことによって、標記化合
物を得た。
−１−イル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミ
ン 調製例６のＯ−〔（２−メトキシナフタ−１−イル）メ
チル〕ヒドロキシルアミンを用いた以外は、実施例１の
化合物の合成と同じ操作を行うことによって、標記化合
物を得た。
【００９８】融点：１１２℃ 再結晶溶媒：エーテル／ジクロロメタン 無色結晶 NMR(CDCl3): 1.9 ppm (シングレット, 3H, (-CO-CH3)) 3.95 ppm (シングレット, 3 2H, (-O-CH3)) 5.45 ppm (シングレット, 2H, (Ar-CH2-O)) 7.10-8.40 ppm （非分離複合シグナル, 6H, （芳香族
H)) 8.50 ppm (シングレット, 1H, (NH))
H)) 8.50 ppm (シングレット, 1H, (NH))
【００９９】実施例８： Ｏ−〔（２−メトキシナフタ
−１−イル）メチル〕−Ｎ−プロピオニルヒドロキシル
アミン アシル化の際に、酢酸クロリドをプロピオン酸クロリド
に代えて、実施例７の化合物の合成と同じ操作を行うこ
とによって、標記化合物を得た。
−１−イル）メチル〕−Ｎ−プロピオニルヒドロキシル
アミン アシル化の際に、酢酸クロリドをプロピオン酸クロリド
に代えて、実施例７の化合物の合成と同じ操作を行うこ
とによって、標記化合物を得た。
【０１００】融点：１１８℃ 再結晶溶媒：エーテル 無色結晶 NMR(CDCl3): 1.15 ppm (不完全分離トリプレット, 3H,
(-CH2-CH 3 )) 1.9 -2.5 ppm （非分離複合シグナル, 2H, (-CH 2 -C
H3)) 3.90 ppm (シングレット, 3H, (-O-CH3)) 5.50 ppm (シングレット, 2H, (Ar-CH2-O-)) 7.10-8.40 ppm （非分離複合シグナル, 6H, （芳香族
H)) 8.80 ppm (シングレット, 1H, (NH))
(-CH2-CH 3 )) 1.9 -2.5 ppm （非分離複合シグナル, 2H, (-CH 2 -C
H3)) 3.90 ppm (シングレット, 3H, (-O-CH3)) 5.50 ppm (シングレット, 2H, (Ar-CH2-O-)) 7.10-8.40 ppm （非分離複合シグナル, 6H, （芳香族
H)) 8.80 ppm (シングレット, 1H, (NH))
【０１０１】実施例９： Ｏ−〔（２−メトキシナフタ
−１−イル）メチル〕−Ｎ−ブチリルヒドロキシルアミ
ン アシル化の際に、酢酸クロリドを酪酸クロリドに代え
て、実施例７の化合物の合成と同じ操作を行うことによ
って、標記化合物を得た。
−１−イル）メチル〕−Ｎ−ブチリルヒドロキシルアミ
ン アシル化の際に、酢酸クロリドを酪酸クロリドに代え
て、実施例７の化合物の合成と同じ操作を行うことによ
って、標記化合物を得た。
【０１０２】実施例１０： Ｏ−〔（２−メトキシナフ
タ−１−イル）メチル〕−Ｎ−クロトニルヒドロキシル
アミン アシル化の際に、酢酸クロリドをクロトン酸クロリドに
代えて、実施例７の化合物の合成と同じ操作を行うこと
によって、標記化合物を得た。
タ−１−イル）メチル〕−Ｎ−クロトニルヒドロキシル
アミン アシル化の際に、酢酸クロリドをクロトン酸クロリドに
代えて、実施例７の化合物の合成と同じ操作を行うこと
によって、標記化合物を得た。
【０１０３】実施例１１： Ｏ−〔（２−メトキシナフ
タ−１−イル）メチル〕−Ｎ−ヨードアセチルヒドロキ
シルアミン アシル化の際に、酢酸クロリドをヨード酢酸クロリドに
代えて、実施例７の化合物の合成と同じ操作を行うこと
によって、標記化合物を得た。
タ−１−イル）メチル〕−Ｎ−ヨードアセチルヒドロキ
シルアミン アシル化の際に、酢酸クロリドをヨード酢酸クロリドに
代えて、実施例７の化合物の合成と同じ操作を行うこと
によって、標記化合物を得た。
【０１０４】実施例１２： Ｏ−〔（２−メトキシナフ
タ−１−イル）メチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニ
ルヒドロキシルアミン アシル化の際に、酢酸クロリドをシクロプロパンカルボ
ン酸クロリドに代えて、実施例７の化合物の合成と同じ
操作を行うことによって、標記化合物を得た。
タ−１−イル）メチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニ
ルヒドロキシルアミン アシル化の際に、酢酸クロリドをシクロプロパンカルボ
ン酸クロリドに代えて、実施例７の化合物の合成と同じ
操作を行うことによって、標記化合物を得た。
【０１０５】融点：１４５℃ 再結晶溶媒：エーテル 無色結晶 NMR(CDCl3): 0.51-1.30 ppm （マルチプレット, 5H,(シ
クロプロパンH)) 3.95 ppm (シングレット, 3H, (-O-CH3)) 5.50 ppm (シングレット, 2H, (Ar-CH2-O)) 7.10-8.20 ppm （非分離複合シグナル, 6H, （芳香族
H)) 8.40 ppm (シングレット, 1H, (NH))
クロプロパンH)) 3.95 ppm (シングレット, 3H, (-O-CH3)) 5.50 ppm (シングレット, 2H, (Ar-CH2-O)) 7.10-8.20 ppm （非分離複合シグナル, 6H, （芳香族
H)) 8.40 ppm (シングレット, 1H, (NH))
【０１０６】実施例１３： Ｏ−〔（５−メトキシイン
ドール−３−イル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシ
ルアミン Ｏ−〔（７−メトキシナフタ−１−イル）メチル〕ヒド
ロキシルアミンを、Ｏ−〔５−（メトキシインドール−
３−イル）メチル〕ヒドロキシルアミン（調製例１０）
に代えて、実施例１の化合物の合成と同じ操作を行うこ
とによって、標記化合物を得た。
ドール−３−イル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシ
ルアミン Ｏ−〔（７−メトキシナフタ−１−イル）メチル〕ヒド
ロキシルアミンを、Ｏ−〔５−（メトキシインドール−
３−イル）メチル〕ヒドロキシルアミン（調製例１０）
に代えて、実施例１の化合物の合成と同じ操作を行うこ
とによって、標記化合物を得た。
【０１０７】実施例１４： Ｏ−〔（５−メトキシイン
ドール−３−イル）メチル〕−Ｎ−プロピオニルヒドロ
キシルアミン アシル化の際に、酢酸クロリドをプロピオン酸クロリド
に代えて、実施例１３の化合物の合成と同じ操作を行う
ことによって、標記化合物を得た。
ドール−３−イル）メチル〕−Ｎ−プロピオニルヒドロ
キシルアミン アシル化の際に、酢酸クロリドをプロピオン酸クロリド
に代えて、実施例１３の化合物の合成と同じ操作を行う
ことによって、標記化合物を得た。
【０１０８】実施例１５： Ｏ−〔（５−メトキシイン
ドール−３−イル）〕−Ｎ−ブチリルヒドロキシルアミ
ン アシル化の際に、酢酸クロリドを酪酸クロリドに代え
て、実施例１３の化合物の合成と同じ操作を行うことに
よって、標記化合物を得た。
ドール−３−イル）〕−Ｎ−ブチリルヒドロキシルアミ
ン アシル化の際に、酢酸クロリドを酪酸クロリドに代え
て、実施例１３の化合物の合成と同じ操作を行うことに
よって、標記化合物を得た。
【０１０９】実施例１６： Ｏ−〔（５−メトキシイン
ドール−３−イル）メチル〕−Ｎ−クロトニルヒドロキ
シルアミン 酢酸クロリドをクロトン酸クロリドに代えて、実施例１
３の化合物の合成と同じ操作を行うことによって、標記
化合物を得た。
ドール−３−イル）メチル〕−Ｎ−クロトニルヒドロキ
シルアミン 酢酸クロリドをクロトン酸クロリドに代えて、実施例１
３の化合物の合成と同じ操作を行うことによって、標記
化合物を得た。
【０１１０】実施例１７： Ｏ−〔（５−メトキシイン
ドール−３−イル）メチル〕−Ｎ−ヨードアセチルヒド
ロキシルアミン 酢酸クロリドをヨード酢酸クロリドに代えて、実施例１
３の化合物の合成と同じ操作を行うことによって、標記
化合物を得た。
ドール−３−イル）メチル〕−Ｎ−ヨードアセチルヒド
ロキシルアミン 酢酸クロリドをヨード酢酸クロリドに代えて、実施例１
３の化合物の合成と同じ操作を行うことによって、標記
化合物を得た。
【０１１１】実施例１８： Ｏ−〔（５−メトキシイン
ドール−３−イル）メチル〕−Ｎ−シクロプロピルカル
ボニルヒドロキシルアミン 酢酸クロリドをシクロプロパンカルボン酸クロリドに代
えて、実施例１３の化合物の合成と同じ操作を行うこと
によって、標記化合物を得た。
ドール−３−イル）メチル〕−Ｎ−シクロプロピルカル
ボニルヒドロキシルアミン 酢酸クロリドをシクロプロパンカルボン酸クロリドに代
えて、実施例１３の化合物の合成と同じ操作を行うこと
によって、標記化合物を得た。
【０１１２】実施例１９： Ｏ−〔（５−メトキシベン
ゾチオフェン−３−イル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒド
ロキシルアミン Ｏ−〔（７−メトキシナフタ−１−イル）メチル〕ヒド
ロキシルアミンをＯ−〔（５−メトキシベンゾチオフェ
ン−３−イル）メチル〕ヒドロキシルアミン（調整例
８）に代えて、実施例１と同じ操作を行うことによっ
て、標記化合物を得た。
ゾチオフェン−３−イル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒド
ロキシルアミン Ｏ−〔（７−メトキシナフタ−１−イル）メチル〕ヒド
ロキシルアミンをＯ−〔（５−メトキシベンゾチオフェ
ン−３−イル）メチル〕ヒドロキシルアミン（調整例
８）に代えて、実施例１と同じ操作を行うことによっ
て、標記化合物を得た。
【０１１３】実施例２０： Ｏ−〔（５−メトキシベン
ゾチオフェン−３−イル）メチル〕−Ｎ−プロピオニル
ヒドロキシルアミン アシル化の際に、酢酸クロリドをプロピオン酸クロリド
に代えて、実施例１９の化合物の合成と同じ操作を行う
ことによって、標記化合物を得た。
ゾチオフェン−３−イル）メチル〕−Ｎ−プロピオニル
ヒドロキシルアミン アシル化の際に、酢酸クロリドをプロピオン酸クロリド
に代えて、実施例１９の化合物の合成と同じ操作を行う
ことによって、標記化合物を得た。
【０１１４】実施例２１： Ｏ−〔（５−メトキシベン
ゾフラン−３−イル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキ
シルアミン Ｏ−〔（７−メトキシナフタ−１−イル）メチル〕ヒド
ロキシルアミンを、Ｏ−〔（５−メトキシベンゾフラン
−３−イル）メチル〕ヒドロキシルアミン（調整例９）
に代えて、実施例１の化合物の合成と同じ操作を行うこ
とによって、標記化合物を得た。
ゾフラン−３−イル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキ
シルアミン Ｏ−〔（７−メトキシナフタ−１−イル）メチル〕ヒド
ロキシルアミンを、Ｏ−〔（５−メトキシベンゾフラン
−３−イル）メチル〕ヒドロキシルアミン（調整例９）
に代えて、実施例１の化合物の合成と同じ操作を行うこ
とによって、標記化合物を得た。
【０１１５】実施例２２： Ｏ−〔（５−メトキシベン
ゾフラン−３−イル）メチル〕−Ｎ−ブチリルヒドロキ
シルアミン アシル化の際に、酢酸クロリドを酪酸クロリドに代え
て、実施例２１の化合物の合成と同じ操作を行うことに
よって、標記化合物を得た。
ゾフラン−３−イル）メチル〕−Ｎ−ブチリルヒドロキ
シルアミン アシル化の際に、酢酸クロリドを酪酸クロリドに代え
て、実施例２１の化合物の合成と同じ操作を行うことに
よって、標記化合物を得た。
【０１１６】実施例２３： Ｏ−〔（５−メトキシベン
ゾフラン−３−イル）メチル〕−Ｎ−シクロプロピルカ
ルボニルヒドロキシルアミン アシル化の際に、酢酸クロリドをシクロプロパンカルボ
ン酸クロリドに代えて、実施例２１の化合物の合成と同
じ操作を行うことによって、標記化合物を得た。
ゾフラン−３−イル）メチル〕−Ｎ−シクロプロピルカ
ルボニルヒドロキシルアミン アシル化の際に、酢酸クロリドをシクロプロパンカルボ
ン酸クロリドに代えて、実施例２１の化合物の合成と同
じ操作を行うことによって、標記化合物を得た。
【０１１７】実施例２４〜５０ 適切な試薬を用いて、先の化合物の合成と同じ操作を行
うことによって、実施例２４〜５０の化合物を得た。ヒ
ドロキシルアミンの窒素から、尿素又はチオ尿素を有す
る化合物を合成するために、式（Ｉ）で定義されたアル
キル、シクロアルキル若しくはアルキルシクロアルキル
のイソシアネート又はイソチオシアネートを、調製例６
〜１０の懸濁液と反応させる操作を行った。
うことによって、実施例２４〜５０の化合物を得た。ヒ
ドロキシルアミンの窒素から、尿素又はチオ尿素を有す
る化合物を合成するために、式（Ｉ）で定義されたアル
キル、シクロアルキル若しくはアルキルシクロアルキル
のイソシアネート又はイソチオシアネートを、調製例６
〜１０の懸濁液と反応させる操作を行った。
【０１１８】実施例２４：Ｏ−〔（５−メトキシインド
ール−３−イル）メチル〕−Ｎ−トリフルオロアセチル
ヒドロキシルアミン 実施例２５：Ｎ−〔（５−メトキシインドール−３−イ
ル）メチルオキシ〕−Ｎ′−プロピルウレア 実施例２６：Ｎ〔（５−メトキシインドール−３−イ
ル）メチルオキシ〕−Ｎ′−ブチルウレア 実施例２７：Ｏ−〔（７−メトキシナフタ−３−イル）
メチル〕−Ｎ−トリフルオロアセチルヒドロキシルアミ
ン 実施例２８：Ｏ−〔（７−メトキシナフタ−１−イル）
メチル〕−Ｎ−シクロブチルカルボニルヒドロキシルア
ミン 実施例２９：Ｎ−〔（７−メトキシナフタ−１−イル）
メチルオキシ〕−Ｎ′−プロピルウレア 実施例３０：Ｎ−〔（７−メトキシナフタ−１−イル）
メチルオキシ〕−Ｎ′−ブチルウレア 実施例３１：Ｎ−〔（７−メトキシナフタ−１−イル）
メチルオキシ〕−Ｎ′−メチルウレア
ール−３−イル）メチル〕−Ｎ−トリフルオロアセチル
ヒドロキシルアミン 実施例２５：Ｎ−〔（５−メトキシインドール−３−イ
ル）メチルオキシ〕−Ｎ′−プロピルウレア 実施例２６：Ｎ〔（５−メトキシインドール−３−イ
ル）メチルオキシ〕−Ｎ′−ブチルウレア 実施例２７：Ｏ−〔（７−メトキシナフタ−３−イル）
メチル〕−Ｎ−トリフルオロアセチルヒドロキシルアミ
ン 実施例２８：Ｏ−〔（７−メトキシナフタ−１−イル）
メチル〕−Ｎ−シクロブチルカルボニルヒドロキシルア
ミン 実施例２９：Ｎ−〔（７−メトキシナフタ−１−イル）
メチルオキシ〕−Ｎ′−プロピルウレア 実施例３０：Ｎ−〔（７−メトキシナフタ−１−イル）
メチルオキシ〕−Ｎ′−ブチルウレア 実施例３１：Ｎ−〔（７−メトキシナフタ−１−イル）
メチルオキシ〕−Ｎ′−メチルウレア
【０１１９】実施例３２：Ｏ−〔（３−アセチル−７−
メトキシナフタ−１−イル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒ
ドロキシルアミン ニトロベンゼンなどの溶媒中の、実施例１の化合物及び
ＡｌＣｌ3 の溶液を出発物質として、これにアセチルク
ロリドを１２℃で窒素雰囲気下で滴下した。反応を１２
℃で２時間行い、反応混合物を氷上に注いだ。粗混合物
を、抽出し、乾燥し、濃縮し、シリカを用いたクロマト
グラフィーに付した。標記化合物を得た。
メトキシナフタ−１−イル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒ
ドロキシルアミン ニトロベンゼンなどの溶媒中の、実施例１の化合物及び
ＡｌＣｌ3 の溶液を出発物質として、これにアセチルク
ロリドを１２℃で窒素雰囲気下で滴下した。反応を１２
℃で２時間行い、反応混合物を氷上に注いだ。粗混合物
を、抽出し、乾燥し、濃縮し、シリカを用いたクロマト
グラフィーに付した。標記化合物を得た。
【０１２０】実施例３３〜３５ 適切なアシルクロリドを用いた以外は、実施例３２と同
じ操作を行うことによって、以下の実施例の化合物を得
た。
じ操作を行うことによって、以下の実施例の化合物を得
た。
【０１２１】実施例３３：Ｏ−〔（３−プロピオニル−
７−メトキシナフタ−１−イル）メチル〕−Ｎ−アセチ
ルヒドロキシルアミン 実施例３４：Ｏ−〔（３−シクロプロピルカルボニル−
７−メトキシナフタ−１−イル）メチル］−Ｎ−アセチ
ルヒドロキシルアミン 実施例３５：Ｏ−〔（３−ベンゾイル−７−メトキシナ
フタ−１−イル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシル
アミン
７−メトキシナフタ−１−イル）メチル〕−Ｎ−アセチ
ルヒドロキシルアミン 実施例３４：Ｏ−〔（３−シクロプロピルカルボニル−
７−メトキシナフタ−１−イル）メチル］−Ｎ−アセチ
ルヒドロキシルアミン 実施例３５：Ｏ−〔（３−ベンゾイル−７−メトキシナ
フタ−１−イル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシル
アミン
【０１２２】実施例３６：Ｏ−（３−エチル−７−メト
キシナフタ−１−イル）−Ｎ−アセチルヒドロキシルア
ミン 水５．５cm3 中の塩化水銀７２mg溶液を出発物質として
用い、亜鉛粉末３．６ｇを加えた。混合物を３０分間撹
拌した。それを放置して分離し、水を除去した。つい
で、水３．６cm3 を、このアマルガムに加え、ついで、
濃塩酸３．６cm3、実施例３２に従って調製された化合
物５．２６mmol及びトルエン２５cm3 を加えた。混合物
を２時間還流し、有機相を抽出し、水で洗浄した。つい
で、硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、蒸発乾固
した。このようにして、標記化合物を得た。
キシナフタ−１−イル）−Ｎ−アセチルヒドロキシルア
ミン 水５．５cm3 中の塩化水銀７２mg溶液を出発物質として
用い、亜鉛粉末３．６ｇを加えた。混合物を３０分間撹
拌した。それを放置して分離し、水を除去した。つい
で、水３．６cm3 を、このアマルガムに加え、ついで、
濃塩酸３．６cm3、実施例３２に従って調製された化合
物５．２６mmol及びトルエン２５cm3 を加えた。混合物
を２時間還流し、有機相を抽出し、水で洗浄した。つい
で、硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、蒸発乾固
した。このようにして、標記化合物を得た。
【０１２３】実施例３７〜３９ 出発物質として実施例３３〜３５の化合物を用いた以外
は、実施例３６と同じ操作を行うことによって、以下の
実施例の化合物を得た。
は、実施例３６と同じ操作を行うことによって、以下の
実施例の化合物を得た。
【０１２４】実施例３７：Ｏ−〔（３−プロピル−７−
メトキシナフタ−１−イル）〕−Ｎ−アセチルヒドロキ
シルアミン 実施例３８：Ｏ−〔（３−シクロプロピルメチル−７−
メトキシ）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン 実施例３９：Ｏ−〔（３−ベンジル−７−メトキシナフ
タ−１−イル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルア
ミン
メトキシナフタ−１−イル）〕−Ｎ−アセチルヒドロキ
シルアミン 実施例３８：Ｏ−〔（３−シクロプロピルメチル−７−
メトキシ）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン 実施例３９：Ｏ−〔（３−ベンジル−７−メトキシナフ
タ−１−イル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルア
ミン
【０１２５】実施例４０〜１０５ 適切な試薬を用いて、先の実施例と同じ操作を行うこと
によって、以下の実施例の化合物を得た。
によって、以下の実施例の化合物を得た。
【０１２６】実施例４０：Ｏ−〔（３−エチル−７−メ
トキシナフト−１−イル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボ
ニルヒドロキシルアミン 実施例４１：Ｎ−〔（７−メトキシナフタ−１−イル）
メチルオキシ〕−Ｎ′−プロピルチオウレア 実施例４２：Ｎ−〔（７−メトキシナフタ−１−イル）
メチルオキシ〕−Ｎ′−ブチルチオウレア 実施例４３：Ｎ−〔（７−メトキシナフタ−１−イル）
メチルオキシ〕−Ｎ′−メチルチオウレア 実施例４４：Ｎ−〔（５−メトキシベンゾチオフェン−
３−イル）メチルオキシ〕−Ｎ′−メチルチオウレア 実施例４５：Ｏ−〔（５−メトキシベンゾチオフェン−
３−イル）メチル〕−Ｎ−チオプロピオニルヒドロキシ
ルアミン
トキシナフト−１−イル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボ
ニルヒドロキシルアミン 実施例４１：Ｎ−〔（７−メトキシナフタ−１−イル）
メチルオキシ〕−Ｎ′−プロピルチオウレア 実施例４２：Ｎ−〔（７−メトキシナフタ−１−イル）
メチルオキシ〕−Ｎ′−ブチルチオウレア 実施例４３：Ｎ−〔（７−メトキシナフタ−１−イル）
メチルオキシ〕−Ｎ′−メチルチオウレア 実施例４４：Ｎ−〔（５−メトキシベンゾチオフェン−
３−イル）メチルオキシ〕−Ｎ′−メチルチオウレア 実施例４５：Ｏ−〔（５−メトキシベンゾチオフェン−
３−イル）メチル〕−Ｎ−チオプロピオニルヒドロキシ
ルアミン
【０１２７】実施例４６：Ｎ−〔（５−メトキシベンゾ
チオフェン−３−イル）メチルオキシ〕−Ｎ′−プロピ
ルチオウレア 実施例４７：Ｏ−〔（５−メトキシベンゾフラン−３−
イル）メチル〕−Ｎ−チオアセチルヒドロキシルアミン 実施例４８：Ｎ−〔（５−メトキシベンゾフラン−３−
イル）メチルオキシ〕−Ｎ′−メチルチオウレア 実施例４９：Ｎ−〔（５−メトキシベンゾフラン−３−
イル）メチルオキシ〕−Ｎ′−プロピルチオウレア 実施例５０：Ｎ−〔（５−メトキシベンゾフラン−３−
イル）メチル〕−Ｎ′−シクロプロピルチオウレア
チオフェン−３−イル）メチルオキシ〕−Ｎ′−プロピ
ルチオウレア 実施例４７：Ｏ−〔（５−メトキシベンゾフラン−３−
イル）メチル〕−Ｎ−チオアセチルヒドロキシルアミン 実施例４８：Ｎ−〔（５−メトキシベンゾフラン−３−
イル）メチルオキシ〕−Ｎ′−メチルチオウレア 実施例４９：Ｎ−〔（５−メトキシベンゾフラン−３−
イル）メチルオキシ〕−Ｎ′−プロピルチオウレア 実施例５０：Ｎ−〔（５−メトキシベンゾフラン−３−
イル）メチル〕−Ｎ′−シクロプロピルチオウレア
【０１２８】実施例５１：Ｏ−〔（３−アセチルナフタ
−１−イル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミ
ン 実施例５２：Ｏ−〔（３−シクロプロピオニルナフタ−
１−イル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン 実施例５３：Ｏ−〔（３−ベンゾイルナフタ−１−イ
ル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン 実施例５４：Ｏ−〔（３−ベンジルナフタ−１−イル）
メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン 実施例５５：Ｏ−〔（３−エチルナフタ−１−イル）メ
チル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン
−１−イル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミ
ン 実施例５２：Ｏ−〔（３−シクロプロピオニルナフタ−
１−イル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン 実施例５３：Ｏ−〔（３−ベンゾイルナフタ−１−イ
ル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン 実施例５４：Ｏ−〔（３−ベンジルナフタ−１−イル）
メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン 実施例５５：Ｏ−〔（３−エチルナフタ−１−イル）メ
チル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン
【０１２９】実施例５６：Ｏ−〔（３−アセトキシ−７
−メトキシナフタ−１−イル）メチル〕−Ｎ−アセチル
ヒドロキシルアミン １N のＮａＯＨでpH５に調整した、水１００cm3 中のモ
ノペルオキシフタル酸のマグネシウム塩１２．３mmolの
溶液を、メタノール１２５cm3 中の実施例３２の化合物
９．８１mmol溶液に加えた。混合物を室温で２４時間撹
拌した。メタノールを留去し、１N のＮａＨＣＯ3 を加
え、混合物を、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出し、ＭｇＳＯ4 で乾
燥し、ろ過し、濃縮して標記化合物を得た。
−メトキシナフタ−１−イル）メチル〕−Ｎ−アセチル
ヒドロキシルアミン １N のＮａＯＨでpH５に調整した、水１００cm3 中のモ
ノペルオキシフタル酸のマグネシウム塩１２．３mmolの
溶液を、メタノール１２５cm3 中の実施例３２の化合物
９．８１mmol溶液に加えた。混合物を室温で２４時間撹
拌した。メタノールを留去し、１N のＮａＨＣＯ3 を加
え、混合物を、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出し、ＭｇＳＯ4 で乾
燥し、ろ過し、濃縮して標記化合物を得た。
【０１３０】実施例５７： Ｏ−〔（３−ヒドロキシ−
７−メトキシナフタ−１−イル）メチル〕−Ｎ−アセチ
ルヒドロキシルアミン 実施例５６で得られた残渣を、メタノール２００cm3 に
溶解し、０．０５N のＮａＯＨ２５０cm3 を用いて室温
で１時間処理した。メタノールを留去し、混合物を１N
のＮａＯＨでpH１２に調節し、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出し、
ＭｇＳＯ4 で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカを用い
たクロマトグラフィーに付した後、標記化合物を得た。
７−メトキシナフタ−１−イル）メチル〕−Ｎ−アセチ
ルヒドロキシルアミン 実施例５６で得られた残渣を、メタノール２００cm3 に
溶解し、０．０５N のＮａＯＨ２５０cm3 を用いて室温
で１時間処理した。メタノールを留去し、混合物を１N
のＮａＯＨでpH１２に調節し、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出し、
ＭｇＳＯ4 で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカを用い
たクロマトグラフィーに付した後、標記化合物を得た。
【０１３１】実施例５８：Ｏ−〔（７−エトキシナフタ
−１−イル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミ
ン 実施例５９：Ｏ−〔（７−プロポキシナフタ−１−イ
ル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン 実施例６０：Ｏ−〔（７−エチルナフタ−１−イル）メ
チル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン
−１−イル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミ
ン 実施例５９：Ｏ−〔（７−プロポキシナフタ−１−イ
ル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン 実施例６０：Ｏ−〔（７−エチルナフタ−１−イル）メ
チル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン
【０１３２】実施例６１：Ｏ−〔（ナフタ−１−イル）
メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン 実施例６２：Ｏ−〔（７−エトキシナフタ−１−イル）
メチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニルヒドロキシル
アミン 実施例６３：Ｏ−〔（７−プロポキシナフタ−１−イ
ル）メチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニルヒドロキ
シルアミン 実施例６４：Ｏ−〔（７−エチルナフタ−１−イル）メ
チル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニルヒドロキシルア
ミン 実施例６５：Ｏ−〔（ナフタ−１−イル）メチル〕−Ｎ
−シクロプロピルカルボニルヒドロキシルアミン
メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン 実施例６２：Ｏ−〔（７−エトキシナフタ−１−イル）
メチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニルヒドロキシル
アミン 実施例６３：Ｏ−〔（７−プロポキシナフタ−１−イ
ル）メチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニルヒドロキ
シルアミン 実施例６４：Ｏ−〔（７−エチルナフタ−１−イル）メ
チル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニルヒドロキシルア
ミン 実施例６５：Ｏ−〔（ナフタ−１−イル）メチル〕−Ｎ
−シクロプロピルカルボニルヒドロキシルアミン
【０１３３】実施例６６：Ｏ−〔（ナフタ−１−イル）
メチル〕−Ｎ−シクロブチルカルボニルヒドロキシルア
ミン 実施例６７：Ｏ−〔（２−エトキシナフタ−１−イル）
メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン 実施例６８：Ｏ−〔（２−プロポキシナフタ−１−イ
ル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン 実施例６９：Ｏ−〔（２−エチルナフタ−１−イル）メ
チル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン 実施例７０：Ｏ−〔（２−エトキシナフタ−１−イル）
メチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニルヒドロキシル
アミン
メチル〕−Ｎ−シクロブチルカルボニルヒドロキシルア
ミン 実施例６７：Ｏ−〔（２−エトキシナフタ−１−イル）
メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン 実施例６８：Ｏ−〔（２−プロポキシナフタ−１−イ
ル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン 実施例６９：Ｏ−〔（２−エチルナフタ−１−イル）メ
チル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン 実施例７０：Ｏ−〔（２−エトキシナフタ−１−イル）
メチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニルヒドロキシル
アミン
【０１３４】実施例７１：Ｏ−〔（２−プロポキシナフ
タ−１−イル）メチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニ
ルヒドロキシルアミン 実施例７２：Ｏ−〔（２−エチルナフタ−１−イル）メ
チル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニルヒドロキシルア
ミン 実施例７３：Ｏ−〔（２−エチルナフタ−１−イル）メ
チル〕−Ｎ−シクロブチルカルボニルヒドロキシルアミ
ン 実施例７４：Ｏ−〔（５−エトキシインドール−３−イ
ル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン 実施例７５：Ｏ−〔（５−プロポキシインドール−３−
イル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン
タ−１−イル）メチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニ
ルヒドロキシルアミン 実施例７２：Ｏ−〔（２−エチルナフタ−１−イル）メ
チル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニルヒドロキシルア
ミン 実施例７３：Ｏ−〔（２−エチルナフタ−１−イル）メ
チル〕−Ｎ−シクロブチルカルボニルヒドロキシルアミ
ン 実施例７４：Ｏ−〔（５−エトキシインドール−３−イ
ル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン 実施例７５：Ｏ−〔（５−プロポキシインドール−３−
イル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン
【０１３５】実施例７６：Ｏ−〔（５−エチルインドー
ル−３−イル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルア
ミン 実施例７７：Ｏ−〔（インドール−３−イル）メチル〕
−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン 実施例７８：Ｏ−〔（５−エトキシインドール−３−イ
ル）メチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニルヒドロキ
シルアミン 実施例７９：Ｏ−〔（５−プロポキシインドール−３−
イル）メチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニルヒドロ
キシルアミン 実施例８０：Ｏ−〔（５−エチルインドール−３−イ
ル）メチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニルヒドロキ
シルアミン
ル−３−イル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルア
ミン 実施例７７：Ｏ−〔（インドール−３−イル）メチル〕
−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン 実施例７８：Ｏ−〔（５−エトキシインドール−３−イ
ル）メチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニルヒドロキ
シルアミン 実施例７９：Ｏ−〔（５−プロポキシインドール−３−
イル）メチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニルヒドロ
キシルアミン 実施例８０：Ｏ−〔（５−エチルインドール−３−イ
ル）メチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニルヒドロキ
シルアミン
【０１３６】実施例８１：Ｏ−〔（インドール−３−イ
ル）メチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニルヒドロキ
シルアミン 実施例８２：Ｏ−〔（インドール−３−イル）メチル〕
−Ｎ−シクロブチルカルボニルヒドロキシルアミン 実施例８３：Ｏ−〔（５−エトキシベンゾチオフェン−
３−イル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン 実施例８４：Ｏ−〔（５−プロポキシベンゾチオフェン
−３−イル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミ
ン 実施例８５：Ｏ−〔（５−エチルベンゾチオフェン−３
−イル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン
ル）メチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニルヒドロキ
シルアミン 実施例８２：Ｏ−〔（インドール−３−イル）メチル〕
−Ｎ−シクロブチルカルボニルヒドロキシルアミン 実施例８３：Ｏ−〔（５−エトキシベンゾチオフェン−
３−イル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン 実施例８４：Ｏ−〔（５−プロポキシベンゾチオフェン
−３−イル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミ
ン 実施例８５：Ｏ−〔（５−エチルベンゾチオフェン−３
−イル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン
【０１３７】実施例８６：Ｏ−〔（ベンゾチオフェン−
３−イル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン 実施例８７：Ｏ−〔（５−エトキシベンゾチオフェン−
３−イル）メチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニルヒ
ドロキシルアミン 実施例８８：Ｏ−〔（５−プロポキシベンゾチオフェン
−３−イル）メチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニル
ヒドロキシルアミン 実施例８９：Ｏ−〔（５−エチルベンゾチオフェン−３
−イル）メチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニルヒド
ロキシルアミン 実施例９０：Ｏ−〔（ベンゾチオフェン−３−イル）メ
チル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニルヒドロキシルア
ミン
３−イル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン 実施例８７：Ｏ−〔（５−エトキシベンゾチオフェン−
３−イル）メチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニルヒ
ドロキシルアミン 実施例８８：Ｏ−〔（５−プロポキシベンゾチオフェン
−３−イル）メチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニル
ヒドロキシルアミン 実施例８９：Ｏ−〔（５−エチルベンゾチオフェン−３
−イル）メチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニルヒド
ロキシルアミン 実施例９０：Ｏ−〔（ベンゾチオフェン−３−イル）メ
チル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニルヒドロキシルア
ミン
【０１３８】実施例９１：Ｏ−〔（ベンゾチオフェン−
３−イル）メチル〕−Ｎ−シクロブチルカルボニルヒド
ロキシルアミン 実施例９２：Ｏ−〔（５−エトキシベンゾフラン−３−
イル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン 実施例９３：Ｏ−〔（５−プロポキシベンゾフラン−３
−イル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン 実施例９４：Ｏ−〔（５−エチルベンゾフラン−３−イ
ル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン 実施例９５：Ｏ−〔（ベンゾフラン−３−イル）メチ
ル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン
３−イル）メチル〕−Ｎ−シクロブチルカルボニルヒド
ロキシルアミン 実施例９２：Ｏ−〔（５−エトキシベンゾフラン−３−
イル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン 実施例９３：Ｏ−〔（５−プロポキシベンゾフラン−３
−イル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン 実施例９４：Ｏ−〔（５−エチルベンゾフラン−３−イ
ル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン 実施例９５：Ｏ−〔（ベンゾフラン−３−イル）メチ
ル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン
【０１３９】実施例９６：Ｏ−〔（５−エトキシベンゾ
フラン−３−イル）メチル〕−Ｎ−シクロプロピルカル
ボニルヒドロキシルアミン 実施例９７：Ｏ−〔（５−プロポキシベンゾフラン−３
−イル）メチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニルヒド
ロキシルアミン 実施例９８：Ｏ−〔（５−エチルベンゾフラン−３−イ
ル）メチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニルヒドロキ
シルアミン 実施例９９：Ｏ−〔（ベンゾフラン−３−イル）メチ
ル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニルヒドロキシルアミ
ン 実施例１００：Ｏ−〔（ベンゾフラン−３−イル）メチ
ル〕−Ｎ−シクロブチルカルボニルヒドロキシルアミン
フラン−３−イル）メチル〕−Ｎ−シクロプロピルカル
ボニルヒドロキシルアミン 実施例９７：Ｏ−〔（５−プロポキシベンゾフラン−３
−イル）メチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニルヒド
ロキシルアミン 実施例９８：Ｏ−〔（５−エチルベンゾフラン−３−イ
ル）メチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニルヒドロキ
シルアミン 実施例９９：Ｏ−〔（ベンゾフラン−３−イル）メチ
ル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニルヒドロキシルアミ
ン 実施例１００：Ｏ−〔（ベンゾフラン−３−イル）メチ
ル〕−Ｎ−シクロブチルカルボニルヒドロキシルアミン
【０１４０】実施例１０１：Ｏ−〔（２，７−ジメトキ
シナフタ−１−イル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキ
シルアミン 実施例１０２：Ｏ−〔（２，７−ジメトキシナフタ−１
−イル）メチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニルヒド
ロキシルアミン 実施例１０３：Ｏ−〔（２，７−ジメトキシナフタ−１
−イル）メチル〕−Ｎ−トリフルオロアセチルヒドロキ
シルアミン 実施例１０４：Ｏ−〔（２，７−ジメトキシナフタ−１
−イル）メチル〕−Ｎ−プロピオニルヒドロキシルアミ
ン 実施例１０５：Ｏ−〔（２，７−ジメトキシナフタ−１
−イル）メチル〕−Ｎ−シクロブチルカルボニルヒドロ
キシルアミン
シナフタ−１−イル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキ
シルアミン 実施例１０２：Ｏ−〔（２，７−ジメトキシナフタ−１
−イル）メチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニルヒド
ロキシルアミン 実施例１０３：Ｏ−〔（２，７−ジメトキシナフタ−１
−イル）メチル〕−Ｎ−トリフルオロアセチルヒドロキ
シルアミン 実施例１０４：Ｏ−〔（２，７−ジメトキシナフタ−１
−イル）メチル〕−Ｎ−プロピオニルヒドロキシルアミ
ン 実施例１０５：Ｏ−〔（２，７−ジメトキシナフタ−１
−イル）メチル〕−Ｎ−シクロブチルカルボニルヒドロ
キシルアミン
【０１４１】本発明の化合物の薬理学的検討 実施例Ａ： 急性毒性の検討 一群８匹のマウス（２６±２グラム）に、本発明の化合
物を経口投与後、急性毒性を評価した。その動物を、処
置後、１日目から毎日２週間にわたって、規則的な間隔
で観察した。動物の５０％を死亡させるＬＤ５０値を評
価した。試験した生成物のＬＤ５０は、検討されてきた
化合物の１，０００mg.kg-1 より大きかった。このこと
は、本発明の化合物が低毒性であることを示している。
物を経口投与後、急性毒性を評価した。その動物を、処
置後、１日目から毎日２週間にわたって、規則的な間隔
で観察した。動物の５０％を死亡させるＬＤ５０値を評
価した。試験した生成物のＬＤ５０は、検討されてきた
化合物の１，０００mg.kg-1 より大きかった。このこと
は、本発明の化合物が低毒性であることを示している。
【０１４２】実施例Ｂ： ４プレート試験 本発明の生成物は、食道経路を介して投与され試験すべ
き物質投与の３０分後に、床が４枚の金属板からなる部
屋に動物を入れた。動物が、一枚の板から他の板に移動
する度毎に、動物に微少な電気ショック（０．３５mA)
を与えた。通過の回数を１分間記録した。本発明の化合
物投与後、通過の回数が著しく増加した。このことは、
本発明の化合物の抗不安活性を示している。
き物質投与の３０分後に、床が４枚の金属板からなる部
屋に動物を入れた。動物が、一枚の板から他の板に移動
する度毎に、動物に微少な電気ショック（０．３５mA)
を与えた。通過の回数を１分間記録した。本発明の化合
物投与後、通過の回数が著しく増加した。このことは、
本発明の化合物の抗不安活性を示している。
【０１４３】実施例Ｃ： 虚血性微小循環についての本
発明生成物の活性 総腸骨動脈結紮後の雄ラット（Sprague-Dawley) 挙睾筋
について実験的検討を行った。筋を、気体混合物ＣＯ2
／Ｎ2 ：５／９５％で平衡化した炭酸水素塩緩衝液を灌
流した透明容器に置いた。赤血球の速度及び挙睾筋を灌
流する第一または第二次小動脈の直径を測定し、小動脈
血流を計算した。４つのタイプの小静脈について同じ情
報を得た。
発明生成物の活性 総腸骨動脈結紮後の雄ラット（Sprague-Dawley) 挙睾筋
について実験的検討を行った。筋を、気体混合物ＣＯ2
／Ｎ2 ：５／９５％で平衡化した炭酸水素塩緩衝液を灌
流した透明容器に置いた。赤血球の速度及び挙睾筋を灌
流する第一または第二次小動脈の直径を測定し、小動脈
血流を計算した。４つのタイプの小静脈について同じ情
報を得た。
【０１４４】同様な測定を下記組織について同時に行っ
た。 −通常状態で灌流された挙睾筋、 −結紮によって虚血性となった挙睾筋、すなわち結紮後
２、７、１４及び２１日の挙睾筋。下記２群の動物を検
討した。 −未処置の対照群、 −本発明の生成物を、一日当り０．１mg.kg-1 経口投与
した群。 通常どおり灌流した挙睾筋において、赤血球の速度又は
血管の直径は、処置した動物と対照群とを比較して、相
違は観察されなかった。
た。 −通常状態で灌流された挙睾筋、 −結紮によって虚血性となった挙睾筋、すなわち結紮後
２、７、１４及び２１日の挙睾筋。下記２群の動物を検
討した。 −未処置の対照群、 −本発明の生成物を、一日当り０．１mg.kg-1 経口投与
した群。 通常どおり灌流した挙睾筋において、赤血球の速度又は
血管の直径は、処置した動物と対照群とを比較して、相
違は観察されなかった。
【０１４５】一方、虚血性とした挙睾筋においては、小
静脈の平均直径が、処置された動物において、対照と比
較して増加した。赤血球の速度は、２１日間の処置によ
って通常となった。事実、処置された動物においては、
結紮後７日に測定された赤血球の速度及び血流速度は、
非虚血性挙睾筋で得られた値と比較して顕著な相違を示
さなかった。これらの結果は、血圧を変化させることな
く得た。これらの結果は、本発明の化合物による長期の
処置が、虚血性を起こした部分の微小循環及び血液灌流
を高めることを示している。
静脈の平均直径が、処置された動物において、対照と比
較して増加した。赤血球の速度は、２１日間の処置によ
って通常となった。事実、処置された動物においては、
結紮後７日に測定された赤血球の速度及び血流速度は、
非虚血性挙睾筋で得られた値と比較して顕著な相違を示
さなかった。これらの結果は、血圧を変化させることな
く得た。これらの結果は、本発明の化合物による長期の
処置が、虚血性を起こした部分の微小循環及び血液灌流
を高めることを示している。
【０１４６】実施例Ｄ： 免疫応答の刺激作用 ヒツジ赤血球を、一群６匹のマウスの群に投与した。次
いで、これらの群のマウスに、本発明の化合物を６日間
皮下投与し、対照群を、プラセボで処置した。次いで、
マウスを４週間放置し、次いで、本発明の化合物を更に
投与することなく、ヒツジ赤血球を追加的に与えた。追
加投与の３日後に免疫応答を評価した。免疫応答は、本
発明の化合物で処置した群において、統計上増加してい
た。
いで、これらの群のマウスに、本発明の化合物を６日間
皮下投与し、対照群を、プラセボで処置した。次いで、
マウスを４週間放置し、次いで、本発明の化合物を更に
投与することなく、ヒツジ赤血球を追加的に与えた。追
加投与の３日後に免疫応答を評価した。免疫応答は、本
発明の化合物で処置した群において、統計上増加してい
た。
【０１４７】実施例Ｅ： 排卵の抑制 ４日間の規則的な発情周期を示す成熟雌ラットを用い
た。毎日腟スメアを採取して、少なくとも２回、この周
期を経過した後のラットを選択した。各周期は、発情休
止期２日、発情前期１日及び発情期１日からなる。発情
前期の日の午後には、黄体形成ホルモンが、下垂体によ
って血液中に放出される。このホルモンは、排卵を誘発
し、その結果として、発情日の卵管中に卵が存在するよ
うになる。本発明の化合物を、発情前期日の正午に経口
投与した。処置したラット及び対照ラットを、発情日に
屠殺し卵管を観察した。処置ラットの卵管中の卵の数の
割合が著しく減少した。
た。毎日腟スメアを採取して、少なくとも２回、この周
期を経過した後のラットを選択した。各周期は、発情休
止期２日、発情前期１日及び発情期１日からなる。発情
前期の日の午後には、黄体形成ホルモンが、下垂体によ
って血液中に放出される。このホルモンは、排卵を誘発
し、その結果として、発情日の卵管中に卵が存在するよ
うになる。本発明の化合物を、発情前期日の正午に経口
投与した。処置したラット及び対照ラットを、発情日に
屠殺し卵管を観察した。処置ラットの卵管中の卵の数の
割合が著しく減少した。
【０１４８】実施例Ｆ： 鎮痛作用の証明 SIEGMUND (SIEGMUND E.A., R.A. CADMUS & COLU, J. Ph
arm. Exp. Ther. 1954, 119, 1874)の技術から誘導した
操作に従って、痛みに対する効果をマウス（２３〜２５
ｇ）で評価した。マウスを、無作為に一群１２匹に分
け、本発明化合物を経口投与した１時間後に、０．０２
％のフェニル−ｐ−ベンゾキノン（Sigma)の水／アルコ
ール溶液を腹腔内注射した。（対照群には賦形剤のみ投
与）。注射５分後から１０分までの動物の伸張（stretc
hings ）を計数した。本発明の化合物は、鎮痛作用を有
するようである。
arm. Exp. Ther. 1954, 119, 1874)の技術から誘導した
操作に従って、痛みに対する効果をマウス（２３〜２５
ｇ）で評価した。マウスを、無作為に一群１２匹に分
け、本発明化合物を経口投与した１時間後に、０．０２
％のフェニル−ｐ−ベンゾキノン（Sigma)の水／アルコ
ール溶液を腹腔内注射した。（対照群には賦形剤のみ投
与）。注射５分後から１０分までの動物の伸張（stretc
hings ）を計数した。本発明の化合物は、鎮痛作用を有
するようである。
【０１４９】実施例Ｇ： メラトニン受容体に対する結
合の検討 Ｂ１） ヒツジ漏斗部細胞についての検討 本発明の化合物のメラトニン受容体に対する結合の検討
を、従来技術によりヒツジ漏斗部細胞において検討し
た。実際、腺下垂体漏斗部は、ほ乳類において、高いメ
ラトニン受容体密度を特長としている（Journal of Neu
roendocrionology1989, 1, pp 1-4) 。
合の検討 Ｂ１） ヒツジ漏斗部細胞についての検討 本発明の化合物のメラトニン受容体に対する結合の検討
を、従来技術によりヒツジ漏斗部細胞において検討し
た。実際、腺下垂体漏斗部は、ほ乳類において、高いメ
ラトニン受容体密度を特長としている（Journal of Neu
roendocrionology1989, 1, pp 1-4) 。
【０１５０】操作 １）ヒツジ漏斗部膜を用意し、飽和実験における標的組
織として、２−〔125 Ｉ〕ヨードメラトニンの結合能力
及び親和性を決定するために使用した。 ２）メラトニンに関する競合結合試験において、ヒツジ
漏斗部膜を標的組織として、種々の被験化合物を試験し
た。 各実験を３回行い、各化合物について異なる濃度範囲で
試験した。結果の統計的分析により、試験化合物の結合
親和性を決定することが出来た。
織として、２−〔125 Ｉ〕ヨードメラトニンの結合能力
及び親和性を決定するために使用した。 ２）メラトニンに関する競合結合試験において、ヒツジ
漏斗部膜を標的組織として、種々の被験化合物を試験し
た。 各実験を３回行い、各化合物について異なる濃度範囲で
試験した。結果の統計的分析により、試験化合物の結合
親和性を決定することが出来た。
【０１５１】結果 本発明の化合物は、メラトニン受容体に対し、メラトニ
ンそれ自身の親和性よりも高い親和性を有するようであ
る。
ンそれ自身の親和性よりも高い親和性を有するようであ
る。
【０１５２】Ｂ２）ニワトリ（Gallus dometicus) 脳細
胞膜の検討 動物は、１２−日齢のニワトリ（Gallus dometicus) を
用いた。ニワトリは、到着日の１３〜１７時の間に屠殺
した。脳を迅速に取り出し、−２００℃で凍結し、次い
で、−８０℃で貯蔵した。膜を、Yuan及びPang(Journal
of Endocrinology 1991, 128, pp 475-482)の方法に従
って調製した。〔125 Ｉ〕メラトニンを、膜の存在下、
緩衝溶液中で、pH７．４、２５℃で６０分間インキュベ
ートした。この操作の終了時に、膜懸濁液をろ過（What
man GF/C) した。フィルター上に残った放射活性を、Be
ckman （商標名）LS 6000 液体シンチレーションカウン
タによって測定した。
胞膜の検討 動物は、１２−日齢のニワトリ（Gallus dometicus) を
用いた。ニワトリは、到着日の１３〜１７時の間に屠殺
した。脳を迅速に取り出し、−２００℃で凍結し、次い
で、−８０℃で貯蔵した。膜を、Yuan及びPang(Journal
of Endocrinology 1991, 128, pp 475-482)の方法に従
って調製した。〔125 Ｉ〕メラトニンを、膜の存在下、
緩衝溶液中で、pH７．４、２５℃で６０分間インキュベ
ートした。この操作の終了時に、膜懸濁液をろ過（What
man GF/C) した。フィルター上に残った放射活性を、Be
ckman （商標名）LS 6000 液体シンチレーションカウン
タによって測定した。
【０１５３】使用した物質は、以下の通りである。 − ２−〔 125Ｉ〕メラトニン − メラトニン − 標準物質 − 本発明の化合物 最初のスクリーニングにおいては、化合物は２種類の濃
度（１０-7及び１０-5Ｍ）で試験した。３回の独立した
測定値の平均を、各々の結果とした。このスクリーニン
グの結果に基づいて選択された活性化合物を、有効性の
定量的分析（ＩＣ50）に付した。これらは、１０種類の
異なる濃度で行った。このようにして、本発明の好まし
い化合物の親和性の値に相当するＩＣ50値は、試験した
化合物のメラトニン作動性受容体に対する結合性が非常
に高いことを示している。
度（１０-7及び１０-5Ｍ）で試験した。３回の独立した
測定値の平均を、各々の結果とした。このスクリーニン
グの結果に基づいて選択された活性化合物を、有効性の
定量的分析（ＩＣ50）に付した。これらは、１０種類の
異なる濃度で行った。このようにして、本発明の好まし
い化合物の親和性の値に相当するＩＣ50値は、試験した
化合物のメラトニン作動性受容体に対する結合性が非常
に高いことを示している。
【０１５４】実施例Ｈ： ラット運動活性の日周期リズ
ムに及ぼす、本発明の化合物の活性の検討 昼夜の交替によって大部分の生理学的、生化学的及び行
動的日周期リズムが発生することに、メラトニンが関与
していることから、メラトニン作動性リガンドの研究の
ための薬理学的モデルを作ることが可能になった。多く
のパラメーター、特に、内因性日周期時計の活性の信頼
しうる指標となる、運動活性の日周期リズムに対する化
合物の効果を試験した。この検討においては、特定の実
験的モデル、すなわち、ラットを一時的に孤立状態（pe
rmanent darkness：永久暗所）において化合物の効果を
評価した。
ムに及ぼす、本発明の化合物の活性の検討 昼夜の交替によって大部分の生理学的、生化学的及び行
動的日周期リズムが発生することに、メラトニンが関与
していることから、メラトニン作動性リガンドの研究の
ための薬理学的モデルを作ることが可能になった。多く
のパラメーター、特に、内因性日周期時計の活性の信頼
しうる指標となる、運動活性の日周期リズムに対する化
合物の効果を試験した。この検討においては、特定の実
験的モデル、すなわち、ラットを一時的に孤立状態（pe
rmanent darkness：永久暗所）において化合物の効果を
評価した。
【０１５５】操作 一カ月齢のLong Evans雄ラットに、研究室到着直後に、
２４時間当たり１２時間光照射の光サイクル（ＬＤ１
２：１２）を与えた。２〜３週間適応させた後、記録シ
ステムに連結した車輪を備えたケージにラットを入れて
運動活性の相を検出し、このようにして昼夜（nychthem
eral）のリズム（ＬＤ）または日周期リズム（ＤＤ）を
監視した。記録されたリズムから、ＬＤ１２：１２の光
周期が安定して発生していることが判明してすぐに、ラ
ットを、永久暗所（ＤＤ）中に置いた。２〜３週間後、
自由な行動（内在性時計のリズムを反映するリズム）
が、明らかに確立されたとき、ラットに、被験化合物を
毎日投与した。
２４時間当たり１２時間光照射の光サイクル（ＬＤ１
２：１２）を与えた。２〜３週間適応させた後、記録シ
ステムに連結した車輪を備えたケージにラットを入れて
運動活性の相を検出し、このようにして昼夜（nychthem
eral）のリズム（ＬＤ）または日周期リズム（ＤＤ）を
監視した。記録されたリズムから、ＬＤ１２：１２の光
周期が安定して発生していることが判明してすぐに、ラ
ットを、永久暗所（ＤＤ）中に置いた。２〜３週間後、
自由な行動（内在性時計のリズムを反映するリズム）
が、明らかに確立されたとき、ラットに、被験化合物を
毎日投与した。
【０１５６】活性のリズムを目視することによって、以
下の観察を行った。 − 光リズムによる活性のリズムの発生 − 永久暗所におけるリズムの発生の消滅 − 化合物の毎日の投与による発生；一時的又は永続的
効果 ソフトウエアによって、 − 自由モード及び処置時における動物の活性の持続時
間及び強度、並びにリズムの期間の測定、及び − 適切であれば、スペクトル分析による、日周期及び
非日周期（例えば超日周期）の成分の存在の証明 が可能になった。
下の観察を行った。 − 光リズムによる活性のリズムの発生 − 永久暗所におけるリズムの発生の消滅 − 化合物の毎日の投与による発生；一時的又は永続的
効果 ソフトウエアによって、 − 自由モード及び処置時における動物の活性の持続時
間及び強度、並びにリズムの期間の測定、及び − 適切であれば、スペクトル分析による、日周期及び
非日周期（例えば超日周期）の成分の存在の証明 が可能になった。
【０１５７】結果 本発明の化合物は、メラトニン作動系を介して日周期リ
ズムに強力に作用しうるようである。
ズムに強力に作用しうるようである。
【０１５８】実施例Ｉ： 抗不整脈活性操作 （LAWSON J.W. ら、 J. Pharmacol. Expert. Therap. 1
968, 160, pp 22-31参照） 試験物質を、一群３匹のマウスに腹腔内投与し、その３
０分後に、動物をクロロホルム麻酔した。ついで１５分
間観察した。少なくとも２匹の動物において、不整脈及
び２００回／分（対照：４００〜４８０回／分）以上の
心拍数の記録がないことにより、有為な防御を示すもの
とした。
968, 160, pp 22-31参照） 試験物質を、一群３匹のマウスに腹腔内投与し、その３
０分後に、動物をクロロホルム麻酔した。ついで１５分
間観察した。少なくとも２匹の動物において、不整脈及
び２００回／分（対照：４００〜４８０回／分）以上の
心拍数の記録がないことにより、有為な防御を示すもの
とした。
【０１５９】実施例Ｊ： 製薬学的組成物：錠剤 Ｏ−〔（７−メトキシナフタ−１−イル）メチル〕−Ｎ
−ブチリルヒドロキシルアミン５mgを含有する錠剤。１
０００錠を調製するための配合。 Ｏ−〔（７−メトキシナフタ−１−イル）メチル〕−Ｎ−ブチリルヒドロキシ ルアミン ５ｇ 小麦澱粉 １５ｇ トウモロコシ澱粉 １５ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ シリカ １ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
−ブチリルヒドロキシルアミン５mgを含有する錠剤。１
０００錠を調製するための配合。 Ｏ−〔（７−メトキシナフタ−１−イル）メチル〕−Ｎ−ブチリルヒドロキシ ルアミン ５ｇ 小麦澱粉 １５ｇ トウモロコシ澱粉 １５ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ シリカ １ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/38 Ａ６１Ｋ 31/38 31/40 31/40 Ｃ０７Ｃ 259/06 Ｃ０７Ｃ 259/06 327/56 327/56 Ｃ０７Ｄ 209/12 Ｃ０７Ｄ 209/12 307/80 307/80 333/56 333/56 (72)発明者 フィリップ・ドゥラグランジュ フランス国、92130 イスィ−レ−ムラ ノ、アヴニュ・ヴィクトル・クレッソン 52 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 335/40,259/06,327/56 C07D 209/12,307/18,333/56 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｘは、酸素又は硫黄原子を表し；Ｒ1 は、水素
原子であるか、又は、アルキル、シクロアルキル、シク
ロアルキルアルキル、アリール及びアリールアルキルか
ら選択される基を表し；Ｒ2 は、基Ｒ21（ここで、これ
は、水素であるか、又は、非置換若しくは置換のアルキ
ル基、非置換若しくは置換のアルケニル基、非置換若し
くは置換のアルキニル基、及び、非置換若しくは置換
の、シクロアルキル若しくはシクロアルキルアルキル基
から選択される基である）を表すか、又は、基Ｒ22（こ
こで、これは、アルキルアミノ基（ここで、アルキル基
は、非置換又は置換の基である）及びシクロアルキルア
ミノ又はシクロアルキルアルキルアミノ基（ここで、シ
クロアルキル又はシクロアルキルアルキル基は、非置換
又は置換の基である）から選択される基である）を表
し；Ａｒは、非置換又は置換の、ナフチル、インドリ
ル、ベンゾフラニル及びベンゾチオフェニルから選択さ
れる基を表し、ここでＡｒは、部分的に又は全体的に水
素化されていてもよい；で示される化合物であり、ここ
で、 用語「アルキル」及び「アルコキシ」は、１〜６個の炭
素原子を有する直鎖又は分岐鎖の基を表し、 用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、２〜６個の
炭素原子を有する不飽和の直鎖又は分岐鎖の基を表し、 用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有す
る基を表し、 アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル及
びシクロアルキルアルキル基に関する用語「置換の」
は、それらの基が、ハロ、アルキル及びアルコキシから
選択される１個以上の基によって置換されていてもよい
ことを意味し、 Ａｒ基に関する用語「置換の」は、Ａｒが、同一又は異
なる１個以上の基Ｒで置換されており、その基Ｒは、ハ
ロ、ヒドロキシル、Ｒａ、−ＣＨ2 −Ｒａ、−Ｏ−Ｒ
ａ、−ＣＯ−Ｒａ及び−Ｏ−ＣＯ−Ｒａ（ここで、Ｒａ
は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、アリー
ル、置換アリール、アリールアルキル及び置換アリール
アルキルから選択される）から選択されることを意味
し、そして、 表現「アリール」及び「アリールアルキル」に関する用
語「置換の」は、それらの基が、１個以上の基（ここ
で、これは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキ
シ、及び１個以上のハロで置換されたアルキルから選択
される）により置換されていることを意味する〕で示さ
れる化合物、又はそのエナンチオマー類、若しくはジア
ステレオマー類。 - 【請求項２】 Ａｒ基が、下記式（Ａ）、（Ｂ）、
（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）及び（Ｇ）： 【化２】 （式中、Ｒは、請求項１で定義したとおりである）で示
される基の中の１つである、モノ−又はジ−置換された
基である、請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ａｒ基が、下記式（Ａ′）、（Ｂ′）、
（Ｃ′）、（Ｄ′）、（Ｅ′）、（Ｆ′）、（Ｇ′）及
び（Ｈ′）： 【化３】 （式中、Ｒは、式（Ｉ）で定義したとおりである）で示
される基の中の１つである、モノ−又はジ−置換された
基である、請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｏ−〔（７−メトキシナフタ−１−イ
ル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミンであ
る、請求項１乃至３のいずれか１項記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｏ−〔（７−メトキシナフタ−１−イ
ル）メチル〕−Ｎ−ブチリルヒドロキシルアミンであ
る、請求項１乃至３のいずれか１項記載の化合物。 - 【請求項６】 Ｏ−〔（７−メトキシナフタ−１−イ
ル）メチル〕−Ｎ−シクロプロピルカルボニルヒドロキ
シルアミンである、請求項１乃至３のいずれか１項記載
の化合物。 - 【請求項７】 Ｏ−〔（２−メトキシナフタ−１−イ
ル）メチル〕−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミンであ
る、請求項１乃至３のいずれか１項記載の化合物。 - 【請求項８】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製造
する方法であって、式（II）： 【化４】 （式中、Ａｒ及びＲ1 は請求項１で定義したとおりであ
る）で示される化合物を、式（III)： 【化５】 （式中、Ｒ21及びＸは、請求項１で定義したとおりであ
り、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す）で示される化合
物、又は対応する酸無水物、又はギ酸と反応させて、式
（Ｉ′）： 【化６】 （式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ1 及びＲ21は、上記で定義したと
おりである）で示される化合物を得るか、或は、式（II
I ′）： 【化７】 （式中、Ｘは、請求項１で定義したとおりであり、
Ｒ22′は、非置換又は置換の、アルキル、シクロアルキ
ル及びシクロアルキルアルキルから選択される基を表
す）で示される化合物と反応させて、式（Ｉ″）： 【化８】 （式中、Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ22及びＸは、上記で定義したと
おりである）で示される化合物を得て、 式（Ｉ′）及び（Ｉ″）で示される化合物が、請求項１
記載の式（Ｉ）で示される一組の化合物を形成してお
り、これらの式（Ｉ）の化合物を、適切であれば、結晶
化、クロマトグラフィ−、抽出、ろ過、及び、木炭又は
樹脂通過から選択される１種以上の精製法に従って精製
するか、或は適切であれば、純粋な形又は混合物の形の
その可能なエナンチオマー類又はジアステレオマー類に
分離することを特徴とする製造方法。 - 【請求項９】 請求項１乃至７のいずれか１項記載の式
（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を、薬学的に許容しう
る賦形剤とともに含有する、メラトニン作動系の障害の
予防及び治療に有用な薬学的組成物。 - 【請求項１０】 睡眠障害の治療に有用である請求項９
記載の薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9412784 | 1994-10-26 | ||
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