DE69021347T2 - Isatinderivate, ihre Herstellung und Verwendung. - Google Patents
Isatinderivate, ihre Herstellung und Verwendung.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Verbindungen mit der Eigenschaft, excitatorischen (erregungsfördernden) Aminosäuren entgegenzuwirken, zum Herstellen eines Arzneimittels, auf pharmazeutische Zusammensetzungen, welche solche Verbindungen umfassen, und neue Verbindungen mit der Eigenschaft, excitatorischen Aminosäuren entgegenzuwirken, und auf die Herstellung solcher Verbindungen.
- Es ist bekannt aus:Wiss, Z. Ernst-Moritz-Arndt-Univ. Greifswald, Math.-nat.wiss. Reihe 35, 39-44 (1986) 4,
- Pharmazie 39, H. 10, 713 (1984),
- Pharmazie 37, H. 12, 858-861 (1982)
- Neuroscience Letters 107, 327-330 (1989)
- PCT-Patentanmeldung Internationale Veröffentlichung WO 89/03818 und
- Khim.-Farm. zh. 23(11), 1349-1352 (1989),
- daß bestimmte chemische Substanzen, die in den Bereich des erfindungsgemäßen Behandlungsverfahrens fallen, bekanntlich eine biologische Wirkung besitzen.
- Chemical Abstracts Band 103 (1985), Abstract Nr. 164055 offenbart Indolinonderivate, die als reversible Hemmer der Monoaminooxidase wirken können; einige der Verbindungen wiesen eine geringe Toxizität auf. Es ist nichts darüber bekannt, daß diese Verbindungen die Eigenschaft besäßen, excitatorischen Aminosäuren entgegenzuwirken.
- EP-A-0010398 offenbart Isatinderivate, die zum Behandeln allergischer Symptome brauchbar sind. Es ist nicht offenbart, daß diese Verbindung die Eigenschaft besäße, excitatorischen Aminosäuren entgegenzuwirken.
- Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neuartige Verbindungen bereitzustellen, die zur Behandlung von Erkrankungen von Säugern, einschließlich des Menschen, geeignet sind, welche dadurch wirksam werden, daß sie einer excitatorischen Aminosäure in einem solchen Säuger entgegenwirken. Diese Aufgabe wird gelöst durch Verbindungen mit der Formel
- worin R¹ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, welches verzweigt sein kann, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Benzyl, Acyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, CH&sub2;CO&sub2;R', worin R' Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, welches verzweigt sein kann, ist, CH&sub2;CN, CH&sub2;CONRIVRV, worin RIV und RV unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, oder CH&sub2;C(=NOH)NH&sub2; ist;
- R² Wasserstoff, Benzyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, welches verzweigt sein kann, oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl ist;
- R&sup5; NO&sub2;, F, CF&sub3; SO&sub2;NR"R"', worin R" und R"' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, oder CN ist; und R&sup4;, R&sup6;, R&sup7; unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, welches verzweigt sein kann, Phenyl, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, NO&sub2;, CN, SO&sub2;NR"R"', worin R" und R"' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, oder CF&sub3; sind, oder R&sup6; und R&sup7; zusammen einen zusätzlichen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, welcher aromatisch oder teilweise gesättigt sein kann und welcher mit Halogen, NO&sub2;, CF&sub3;, CN, SO&sub2;NR"R"', worin R" und unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, substituiert sein kann, und R&sup4; die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit der Maßgabe, daß R&sup5; von NO&sub2; und F verschieden ist, wenn R¹, R&sup4;, R&sup6; und R&sup7; Wasserstoff sind, und R² Wasserstoff oder Benzyl ist; und daß R&sup5; von NO&sub2; verschieden ist, wenn R¹, R², R&sup4; und R&sup6; Wasserstoff sind und R&sup7; NO&sub2; ist.
- Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, neuartige pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, die zur Behandlung von Erkrankungen von Säugern, einschließlich des Menschen, brauchbar sind, die dadurch wirksam werden, daß sie einer excitatorischen Aminosäure in einem solchen Säuger entgegenwirken.
- Diese Aufgabe wird gelöst durch eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame excitatorischen Aminosäuren entgegenwirkende Menge einer Verbindung mit der Formel:
- worin R¹ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, welches verzweigt sein kann, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Benzyl, Acyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, CH&sub2;CO&sub2;R', worin R' Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, welches verzweigt sein kann, ist, CH&sub2;CN, CH&sub2;CONRIVRV, worin RIV und RV unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, oder CH&sub2;C(=NOH)NH&sub2; ist;
- R² Wasserstoff, Benzyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, welches verzweigt sein kann, oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl ist;
- R&sup5; NO&sub2;, F, CF&sub3;, SO&sub2;NR"R"', worin R" und R"' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, oder CN ist; und R&sup4;, R&sup6;, R&sup7; unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, welches verzweigt sein kann, Phenyl, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, NO&sub2;, CN, SO&sub2;NR"R"', worin R" und R"' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, oder CF&sub3; sind, oder R&sup6; und R&sup7; zusammen einen zusätzlichen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, welcher aromatisch oder teilweise gesättigt sein kann und welcher mit Halogen, NO&sub2;, CF&sub3;, CN, SO&sub2;NR"R"', worin R" und R"' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, substituiert sein kann, und R&sup4; die vorstehend angegebene Bedeutung hat.
- Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, Verbindungen bereitzustellen, die zum Herstellen eines Arzneimittels zum Behandeln von Zuständen von Tieren, einschließlich des Menschen, welche auf eine excitatorische Aminosäure ansprechen, brauchbar sind.
- Diese Aufgabe wird gelöst durch Verwenden einer Indol-2,3- dion-3-oxim-Verbindung mit der Formel
- worin R¹ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, welches verzweigt sein kann, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, Acyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, CH&sub2;CO&sub2;R', worin R' Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, welches verzweigt sein kann, ist, CH&sub2;CN, CH&sub2;CONRIVRV, worin RIV und RV unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, oder CH&sub2;C(=NOH)NH&sub2; ist;
- R² Wasserstoff, Benzyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, welches verzweigt sein kann, oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl ist;
- R&sup5; NO&sub2;, F, CF&sub3;, SO&sub2;NR"R"', worin R', und R"' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, oder CN ist; und R&sup4;, R&sup6;, R&sup7; unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, welches verzweigt sein kann, Phenyl, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, NO&sub2;, CN, SO&sub2;NR"R"', worin R" und R"' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, oder CF&sub3; sind, oder R&sup6; und R&sup7; zusammen einen zusätzlichen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, welcher aromatisch oder teilweise gesättigt sein kann und welcher mit Halogen, NO&sub2;, CF&sub3;, CN, SO&sub2;NR"R"', worin R" und R"' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, substituiert sein kann, und R&sup4; die vorstehend angegebene Bedeutung hat, zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Zuständen, die auf eine excitatorische Aminosäure ansprechen, brauchbar ist.
- In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Verbindung verwendet, worin mindestens eines von R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; NO&sub2;, CF&sub3;, CN, SO&sub2;NR"R"' oder Halogen ist und R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R" und R"' im übrigen die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
- In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird eine Verbindung verwendet, worin R&sup5; NO&sub2;, F, CF&sub3; oder CN ist.
- In einem Verfahren zum Antagonisieren der biologischen Wirkungen einer excitatorischen Aminosäure wird die Verbindung in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon verabreicht, in welcher sie zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel vorliegt.
- Bevorzugte Verbindungen haben die Formel
- worin R¹ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, welches verzweigt sein kann, C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkyl, Benzyl, Acyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, CH&sub2;CO&sub2;R', worin R' Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, welches verzweigt sein kann, ist, CH&sub2;CN, CH&sub2;CONRIVRV, worin RIV und RV unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, oder CH&sub2;C(=NOH)NH&sub2; ist;
- R² Wasserstoff, Benzyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, welches verzweigt sein kann, oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl ist;
- R&sup5; NO&sub2;, F, CF&sub3;, SO&sub2;NR"R"', worin R" und R"' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, oder CN ist; und R&sup4;, R&sup6;, R&sup7; unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, welches verzweigt sein kann, Phenyl, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, NO&sub2;, CN, SO&sub2;NR"R"', worin R" und R"' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, oder CF&sub3; sind, oder R&sup6; und R&sup7; zusammen einen zusätzlichen 4- bis 7- gliedrigen Ring bilden, welcher aromatisch oder teilweise gesättiyt sein kann und welcher mit Halogen, NO&sub2;, CF&sub3;, CN, SO&sub2;NR"R"', worin R" und R"', unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, substituiert sein kann, und R&sup4; die vorstehend angegebene Bedeutung hat. Weitere bevorzugte Verbindungen haben die Formel:
- worin
- R¹ Wasserstoff ist
- R² Wasserstoff, Benzyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, welches verzweigt sein kann, oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl ist;
- R&sup5; NO&sub2;, F, CF&sub3;, SO&sub2;NR"R"', worin R" und R"' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, oder CN ist; und R&sup4;, R&sup6;, R&sup7; unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, welches verzweigt dein kann, Phenyl, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, NO&sub2;, CN, SO&sub2;NR"R"', worin R" und R"' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, oder CF&sub3; sind, oder R&sup6; und R&sup7; zusammen einen zusätzlichen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, welcher aromatisch oder teilweise gesättigt sein kann und welcher mit Halogen, NO&sub2;, CF&sub3;, CN, SO&sub2;NR"R"', worin R" und unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, substituiert sein kann, und R&sup4; die oben angegebene Bedeutung hat; und daß R&sup5; von NO&sub2; und F verschieden ist, wenn R¹, R&sup4;, R&sup6; und R&sup7; Wasserstoff sind und R² Wasserstoff oder Benzyl ist; und daß R&sup5; von NO&sub2; verschieden ist, wenn R¹, R², R&sup4; und R&sup6; Wasserstoff sind und R&sup7; NO&sub2; ist.
- In einer weiteren bevorzugten Verbindung sind R&sup4; und R&sup5; unabhangig voneinander Wasserstoff,F, NO&sub2;, CN, CF&sub3;, oder SO&sub2;NR"R"', worin R" und R"' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, und worin R&sup6; und R&sup7; zusammen einen zusätzlichen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, welcher aromatisch oder teilweise gesättigt sein kann, und welcher mit Halogen, NO&sub2;, CF&sub3;, CN, SO&sub2;NR"R"', worin R" und R"' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, substituiert sein kann.
- In einer weiteren bevorzugten Verbindung gemäß vorstehender Beschreibung ist der zusätzliche Ring, der durch R&sup6; und R&sup7; gebildet wird, mit Halogen, NO&sub2;, CF&sub3;, CN oder SO&sub2;NR"R"', worin R" und R"' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, substituiert.
- Besonders bevorzugte Verbindungen sind 5-Nitro-1H- benz[g]indol-2,3-dion-3-oxim;
- 5,7-Dinitro-1-methyl-1H-indol-2,3-dion-3-(O-methyloxim),
- und 5-Nitro-1H-6,7,8,9-tetrahydro-benz[g]indol-2,3-dion-3- oxim.
- Weiterhin wird ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung mit der Formel
- bereitgestellt,
- worin R¹ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, welches verzweigt sein kann, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Benzyl, Acyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, CH&sub2;CO&sub2;R', worin R' Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, welches verzweigt sein kann, ist, CH&sub2;CN, CH&sub2;CONRIVRV; worin RIV und RV unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, oder CH&sub2;C(=NOH)NH&sub2; ist; R² Wasserstoff, Benzyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, welches verzweigt sein kann, oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl ist;
- R&sup5; NO&sub2;, F, CF&sub3;, SO&sub2;NR"R"', worin R" und R"' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, oder CN ist; und
- R&sup4;, R&sup6;, R&sup7; unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, welches verzweigt sein kann, Phenyl, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, NO&sub2;, SO&sub2;NR"R"', worin R" und R"' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, CN oder CF&sub3; sind, oder R&sup6; und R&sup7; zusammen einen zusätzlichen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, welcher aromatisch oder teilweise gesättigt sein kann und welcher mit Halogen, NO&sub2;, CF&sub3;, CN, SO&sub2;NR"R"', worin R" und R"' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, substituiert sein kann, und R&sup4; die oben angegebene Bedeutung hat; und daß R&sup5; von NO&sub2; und F verschieden ist, wenn R¹, R&sup4;, R&sup6; und R&sup7; Wasserstoff sind und R² Wasserstoff oder Benzyl ist; und daß R&sup5; von NO&sub2; verschieden ist, wenn R¹, R², R&sup4; und R&sup6; Wasserstoff sind und R&sup7; NO&sub2; ist,
- umfassend den Schritt des Umsetzens einer Verbindung der Formel
- worin R¹, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung mit der Formel NH&sub2;OR², worin R² die oben angegebene Bedeutung hat.
- In bevorzugten Verbindungen, die zum Herstellen des Arzneimittels verwendet werden, ist mindestens eines von R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; oder R&sup7; ein elektronenziehender Substituent wie NO&sub2;, CF&sub3;, CN, SO&sub2;NR"R"', oder Halogen, und R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R" und R"' haben im übrigen die oben angegebenen Bedeutungen.
- Bevorzugte Verbindungen zum Einsatz gemäß der Erfindung und bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen an sich sind z.B.:
- 5,7-Dinitro-1-methyl-1H-indol-2,3-dion-3-(O-methyloxim)
- 5-Brom-7-nitro-1H-indol-2,3-dion-3-oxim,
- 5,7-Dinitro-1-methyl-1H-indol-2,3-dion-3-oxim,
- 5-Nitro-1H-benz[g]indol-2,3-dion-3-oxim,
- 5-Nitro-1H-6,7,8,9-tetrahydro-benz[g]indol-2,3-dion-3-oxim.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen aufgrund ihrer Eigenschaft, excitatorischen Aminosäuren (EAA) (Glycin, Glutamat, Quisqualat, ATPA, AMPA, Kainat, NMDA) stark entgegenzuwirken, wertvolle biologische Eigenschaften auf.
- Zum Beispiel weisen Verbindungen der Erfindung starke pharmakologische Wirkungen auf, wobei sie in vivo ATPA und Quisqualat entgegenwirken, wodurch sie ihre Brauchbarkeit als neuartige orale bioverfügbare Antagonisten excitatorischer Aminosäuren erkennen lassen, was sie beispielsweise zur Behandlung von durch excitatorische Aminosäuren bedingten Psychosen, durch excitatorische Aminosäuren bedingter Anoxie, durch excitatorische Aminosäuren bedingter Ischämie, durch excitatorische Aminosäuren bedingten Krämpfen und durch excitatorische Aminosäuren bedingter Migräne brauchbar macht.
- Erfindungsgemäße Verbindungen hemmen durch ATPA hervorgerufene Starre und durch Quisqualat oder NMDA hervorgerufene Krämpfe mit einer ED&sub5;&sub0; im Bereich von 0,1-10,0 mg/kg. Beispiele für solche Verbindungen sind 5,7-Dinitro-1-methyl-1H-indol-2,3- dion-3-(O-methyloxim) und 5,7-Dinitro-1- (ethoxycarbonylmethyl)-1H-indol-2,3-dion-3-(O-methyloxim).
- Erfindungsgemäße Verbindungen zeigen eine starke in vitro- Affinität für die Glutamat-Subrezeptoren, Kainat-, Quisqualat- und Glycin-Rezeptoren. Diese Eigenschaften machen die Verbindungen zur Behandlung von menschlichen Funktionsstörungen brauchbar, die mit den excitatorischen Aminosäuren (EAA) zusammenhängen.
- Zum Beispiel weisen einige erfindungsgemäße Verbindungen eine Bindung an die ³H-Kainat-, ³H-AMPA- und/oder ³H-Glycin- Bindungsstellen mit einer IC&sub5;&sub0; im Bereich von 10-100 uM auf. Beispiele für solche Verbindungen sind z.B. 5-Brom-7-nitro-1H-indol-2,3-dion-3-oxim, 5-Nitro-1H-indol-2,3-dion-3-oxim, 5,7-Dinitro-1H-indol-2,3-dion-3-oxim, 5,7-Dinitro-1-methyl-1H-indol-2,3-dion-3-oxim, 1H-Benz[g]indol-2,3-dion-3-oxim, 5-Nitro-1H-benz[g]indol-2,3-dion-3-oxim und 5-Nitro-1H-6,7,8,9-tetrahydro-benz[g]indol-2,3-dion-3-oxim.
- Es hat sich auch herausgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als Sekundärwirkung ihrer EAA entgegenwirkenden Eigenschaften einer durch Kokain hervorgerufenen Hypermotilität entgegenwirken. Zum Beispiel wurde gefunden, daß die wirksamsten Verbindungen der Erfindung ein ED&sub5;&sub0; im Bereich von 0,5-1,0 mg/kg in diesem Test besitzen, wenn sie oral verabreicht werden. Ein Beispiel für eine solche Verbindung ist 5,7-Dinitro-1-methyl-1H-indol-2,3-dion-3-(O- methyloxim).
- Darüber hinaus wurde gefunden, daß einige der erfindungsgemäßen Verbindungen Metaboliten von anderen erfindungsgemäßen Verbindungen sind und daß die Metaboliten eine biologische Wirkung in dem gleichen Bereich aufweisen oder sogar noch wirksamer sind als die Vorläuferverbindungen der Erfindung. Dementsprechend liegen sowohl solche Stammverbindungen als auch Vorläuferverbindungen und solche Metaboliten innerhalb des Umfangs der Erfindung. Einige der vorstehend erwähnten Verbindungen erweisen sich als Metaboliten von Vorläuferverbindungen, die vorstehend erwähnt wurden, und umgekehrt.
- Solche Metaboliten sind z.B.:
- N-dealkylierte Derivate, 1-N-Hydroxyalkyl-Derivate, 1-N- Hydroxy-Derivate, 1-N-Oxid-Derivate, O-dealkylierte Derivate, hydrolysierte Derivate mit geöffnetem Pyrrolring, hydrolysierte und decarboxylierte Derivate mit geöffnetem Pyrrolring sowie Kombinationen solcher Metabolisierungsreaktionen.
- Die vorstehend erwähnten Prüfungen werden so durchgeführt, wie es nachstehend ausführlicher beschrieben ist, und beruhen auf den ebenfalls nachstehend beschriebenen Prinzipien.
- Der selektive Quisqualat-Rezeptor Agonist ATPA ruft bei weiblichen NMRI-Näusen in Dosen zwischen 3 und 15 mg/kg eine Starre hervor und führt zu klonisch-tonischen Anfällen und zum Tod, vermutlich aufgrund von Atemlähmung, in Dosen zwischen 15 und 40 mg/kg nach intravenöser (i.v.) Verabreichung.
- ATPA ((RS)-α-amino-3-hydroxy-5-tert-butyl-4- isoxazolpropionsäure) wurde in destilliertem Wasser gelöst und die Prüfverbindung wurde in einem Polyoxyl 40-hydriertem Rizinusöl (6% Cremophor RH 40 (BASF)) gelöst.
- Die Prüfverbindung wurde entweder i.v. 5, 30 oder 120 min oder p.o. 30 min vor einer i.v.-Verabreichung von 15 mg/kg ATPA an 8 weibliche NMRI-Mäuse pro Dosis verabreicht und die Anzahl der Mäuse, welche 5 min später in Starre verfielen, wurde festgehalten. Ein ED&sub5;&sub0;-Wert wurde aus mindestens drei Dosen der Prüfverbindung als die Dosis berechnet, welche bei 50% der Mäuse das Auftreten einer Starre verhinderte.
- Quisqualat, welches icv (intracerebroventricular) an DBA/2- Mäuse verabreicht wird, ruft klonische Anfälle hervor, welche sowohl durch NMDA- als auch Nicht-NMDA-Rezeptor-Antagonisten nach i.v.-Verabreichung verhindert werden können.
- Die Prüfverbindung wurde i.v. 5 min vor einer 20 ug icv- Verabreichung von Quisqualat an 10 männliche DBA/2-Mäuse (welche 10-12 g wogen) pro Dosis verabreicht. Die Anzahl der Mäuse, welche innerhalb der nächsten 2 min klonische Anfälle erlitten, wurde festgehalten. Ein ED&sub5;&sub0;-Wert wurde als die Dosis berechnet, welche bei 50% der Mäuse klonische Anfälle verhinderte.
- NMDA, welches icv an NMRI-Mäuse verabreicht wird, ruft klonische Anfälle hervor, welche durch NMDA-Rezeptor- Antagonisten verhindert werden können.
- Die Prüfverbindung wurde i.v. 5 min vor einer 0,5 ug icv- Verabreichung von NMDA an 10 männliche NMRI-Mäuse pro Dosis verabreicht. Die Anzahl der Mäuse, welche innerhalb der nächsten 2 min klonische Anfälle erlitten, wurde festgehalten. Ein ED&sub5;&sub0;-Wert wurde als die Dosis berechnet, welche bei 50% der Mäuse klonische Anfälle verhinderte.
- Lokal verabreichtes Quisqualat und Kainat führen zu einer Zunahme der Dopamin-Freisetzung im nucleus accumbens und nucleus caudatus, welche mit stereotypem Verhalten, wie z.B. übermäßiger Beweglichkeit, Aufbäumen, Schnuppern und Fellpflege, einhergehen. Diese Wirkungen können durch selektive Quisqualat-Antagonisten gehemmt werden, welche lokal durch das Mikrodialyseverfahren verabreicht werden.
- Auch der Dopamin-Aufnahme-Hemmer Kokain ruft s.c. verabreicht eine Hypermotilität hervor, welche durch eine Verabreichung des Glutamat-Antagonisten GDEE in den nucleus accumbens gehemmt werden kann.
- Aus diesen (und anderen) Gründen wurde der Schluß gezogen, daß Nicht-NMDA-Rezeptoren die Freisetzung von Dopamin im nuclus accumbens regulieren und daß Nicht-NMDA-Rezeptor-Antagonisten die Symptome einer Psychose lindern können.
- Die Prüfverbindung wurde in Dosen von 0,1, 1, 10 umd 30 mg/kg 30 min vor der Verabreichung von 25 mg/kg Kokain i.p. an weibliche NMRI-Mäuse oral verabreicht und die lokomotorische Aktivität von 2 Mäusen pro Box wurde während der nächsten 2 Stunden unter Einsatz von 8 Infrarot-Lichtstrahlen pro Box gemessen. Die Mäuse waren mindestens 16 Stunden lang an die Box gewöhnt worden, um eine explorative Beweglichkeit zu vermeiden (Neophobie).
- Der Quisqualat-Bindungstest wurde wie von T. Honore et al., Neuroscience Letters 54, 27-32 (1985) beschrieben, durchgeführt.
- Der Kainat-Bindungstest wurde wie von T. Honore et al., Neuroscience Letters 65, 47-52 (1986) beschrieben, durchgeführt.
- Der Glycin-Bindungstest wurde wie von W. Frost White et al., Journal of Neurochemistry 53(2), 503-512 (1989) beschrieben, durchgeführt.
- Die Verbindungen der Erfindung können zusammen mit einem herkömmlichen Adjuvans, Träger oder Verdünnungsmittel in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungseinheiten davon gebracht werden und in einer solchen Form können sie als Feststoffe, wie z.B. Tabletten oder gefüllte Kapseln, oder als Flüssigkeiten, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder mit diesen gefüllte Kapseln, alle zur oralen Verwendung, in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung; oder in Form von sterilen injizierbaren Lösungen zur parenteralen (einschließlich subkutanen) Verwendung eingesetzt werden. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungseinheitsformen davon können herkömmliche Bestandteile in herkömmlichen Anteilen mit oder ohne zusätzlichen Wirkstoffen oder wirksamen Prinzipien umfassen, und solche Dosierungseinheitsformen können jede geeignete wirksame Menge des Wirkstoffs enthalten, welche der beabsichtigten täglichen Dosierung, die eingesetzt werden soll, angemessen ist. Tabletten, welche zehn (10) Milligramm Wirkstoffe oder im weiteren Sinn 0,1 bis einhundert (100) Milligramm pro Tablette enthalten, sind dementsprechend geeignete repräsentative Dosierungseinheitsformen.
- Feste Formen von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur p.o.- Verabreichung und injizierbare Lösungen sind bevorzugt.
- Die Verbindungen dieser Erfindung sind bei der Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems, die mit ihrer biologischen Wirkung zusammenhängen, extrem nützlich. Die Verbindungen dieser Erfindung können dementsprechend einem Subjekt, einschließlich eines Menschen, verabreicht werden, das eine Behandlung, Linderung oder Beseitigung einer Indikation benötigt, die mit der biologischen Wirkung der Verbindungen in Zusammenhang steht. Dazu gehören insbesondere durch excitatorische Aminosäuren bedingte Psychosen, durch excitatorische Aminosäuren bedingte Anoxie, durch excitatorische Aminosäuren bedingte Ischämie, durch excitatorische Aminosäuren bedingte Krämpfe und durch excitatorische Aminosäuren bedingte Migräne. Geeignete Dosierungsbereiche sind 0,1 bis 1000 Milligramm täglich, 10- 500 Milligramm täglich und insbesondere 30-100 Milligramm täglich, was wie üblich von der genauen Verabreichungsweise, von der Form in welcher verabreicht wird, von der Indikation, gegen die sich die Verabreichung richtet, von dem betroffenen Subjekt und dem Körpergewicht des betroffenen Subjekts und weiterhin der Wahl und Erfahrung des damit befaßten Arztes oder Tierarztes abhängt.
- Einige erfindungsgemäße Verbindungen sind alt und andere sind neue chemische Einheiten. In jedem Fall können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch chemische Verfahren hergestellt werden, welche gut bekannt sind.
- Zu einer gerührten Lösung von Diphenylamin (3,2 g, 20 mMol) und 4-Dimethylaminopyrridin (10 mg) in Chloroform (50 ml) wurde tropfenweise oxalylchlorid (3 ml) zugegeben. Das daraus hervorgehende Gemisch wurde 5 Stunden lang refluxiert, wonach es auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum verdampft wurde.
- Der Rückstand (Öl) wurde in Methylenchlorid (50 ml) wieder aufgelöst und es wurde trockenes AlCl&sub3; (3 g) zugegeben. Das Rühren bei Raumtemperatur wurde 30 Stunden lang fortgesetzt, wonach Ethanol (10 ml) gefolgt von Wasser (100 ml) zugegeben wurden. Die organische Phase wurde mit gesättigter Na&sub2;CO&sub3; gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und verdampft. Der kristalline Rückstand wurde in Ether (40 ml) gerührt, und das Produkt wurde abfiltriert. Ausbeute: 2,65 g orangefarbene Kristalle, Schmelzpunkt 139-141ºC, Literaturwert 138ºC.
- 1) Organic Synthesis Col Band I, Seite 327
- 2) Martinet, J.: Compt. Rend. 166, 851, 1918
- 4,6-Ditrifluormethyl-1H-indol-2,3-dion1), Schmelzpunkt: 162-165ºC
- 1H-Benz[g]indol-2,3-dion, Schmelzpunkt: 242-245ºC
- 7-Trifluormethyl-1H-indol-2,3-dion1), Schmelzpunkt: 181- 183ºC
- 1H-6,7,8,9-Tetrahydro-benz[g]indol-2,3-dion, Schmelzpunkt: 224-226 ºC
- 6-Methoxy-1H-indol-2,3-dion, Schmelzpunkt: > 310ºC
- 7-Trifluormethyl-1H-indol-2,3-dion, Schmelzpunkt: 180- 184ºC.
- Zu einer gerührten 10ºC warmen Lösung von KNO&sub3; (0,5 g) in 10 ml konzentrierter H&sub2;SO&sub4; wurde tropfenweise eine Lösung von 1-Methyl-7-trifluormethyl-1H-indol-2,3-dion in 10 ml konzentrierter H&sub2;SO&sub4; zugegeben. Die Zugabe war nach 10 min beendet, wonach 15 min lang bei Raumtemperatur weitergerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegossen, wodurch die Titelverbindung als gelbe Kristalle ausfiel. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Schmelzpunkt: 168-169ºC.
- In ähnlicher Weise wie unter c) wurden die folgenden Nitroverbindungen hergestellt:
- 5-Nitro-1H-6,7,8,9-tetrahydro-benz[g]indol-2,3-dion, Schmelzpunkt: 232-236ºC
- 5-Nitro-1-methyl-1H-benz[g]indol-2,3-dion, Schmelzpunkt: 255-258ºC.
- Zu einer gerührten Lösung von 5,7-Dinitro-1H-indol-2,3- dion (1,2 g) in trockenem Dimethylformamid (20 ml) wurde Natriumhydrid (0,24 g 55% in Mineralöl) zugegeben. Nachdem die Wasserstoffentwicklung aufgehört hatte, wurde Methyliodid (0,37 ml) zugegeben. Das Rühren bei Raumtemperatur wurde 2 Stunden lang fortgesetzt, wonach das Rohprodukt durch Zugabe von Wasser (100 ml) zu dem Reaktionsgemisch als Öl ausgefällt wurde. Das Öl kristallisierte bei der Behandlung mit Ether/Pentan, Schmelzpunkt: 154-157ºC.
- In ähnlicher Weise wie unter d) wurden die folgenden 1-Alkyl- oder 1-Benzyl-1H-indol-2,3-dione hergestellt.
- 5,7-Dinitro-1-ethyl-1H-indol-2,3-dion, Schmelzpunkt: 135- 140ºC
- 5-Brom-1-methyl-1H-indol-2,3-dion, Schmelzpunkt: 157-160ºC
- 1H-1-Methyl-6,7,8,9-tetrahydro-benz[g]indol-2,3-dion, Schmelzpunkt: 157-160ºC
- 5,7-Dibrom-1-methyl-1H-indol-2,3-dion, Schmelzpunkt: 170- 173ºC
- 5,6-Dichlor-1-methyl-1H-indol-2,3-dion, Schmelzpunkt: 180- 184ºC
- 4,5-Dichlor-1-methyl-1H-indol-2,3-dion, Schmelzpunkt: 237- 239ºC
- 1-Methyl-5-nitro-1H-indol-2,3-dion, Schmelzpunkt: 196- 199ºC
- 1-Benzyl-5,7-dinitro-1H-indol-2,3-dion, Schmelzpunkt: 127- 131ºC
- 4,6-Ditrifluormethyl-1-methyl-1H-indol, Schmelzpunkt: 93- 94ºC
- 1-Methyl-7-trifluormethyl-1H-indol-2,3-dion, Schmelzpunkt: 120-122ºC
- 6-Methoxy-1-methyl-1H-indol-2,3-dion, Schmelzpunkt: 175- 178ºC
- 5,7-Dinitro-1-(ethoxycarbonylmethyl)-1H-indol-2,3-dion (Öl)
- 1-Methyl-1H-benz[g]indol-2,3-dion, Schmelzpunkt: 122-126ºC
- 1-(Ethoxycarbonylmethyl)-1H-indol-2,3-dion, Schmelzpunkt: 115-119ºC
- 5,7-Dibrom-1-(ethoxycarbonylmethyl)-1H-indol-2,3-dion, Schmelzpunkt: 97-102ºC
- 1-Methyl-1H-6,7,8,9-tetrahydrobenz[g]indol-2,3-dion, Schmelzpunkt: 160-165ºC.
- 5,7-Dinitro-1-methyl-1H-indol-2,3-dion-3-(O-methyloxim).
- 5,7-Dinitro-1-methyl-1H-indol-2,3-dion (0,4 g), O-Methylhydroxylamin-hydrochlorid (0,169) und Natriumcarbonat (0,2 g) wurden bei Raumtemperatur in Ethanol (5 ml) 1 Stunde lang gerührt, wonach Essigsäure (0,5 ml), gefolgt von Wasser (50 ml) zugegeben wurde. Das Gemisch wurde auf Eis gekühlt und das kristalline Produkt wurde durch Filtration erhalten, Schmelzpunkt: 145-151ºC.
- Die folgenden O-Alkyloxime wurden in ähnlicher Weise, ausgehend von den entsprechenden Indol-2,3-dionen, hergestellt.
- 5,7-Dinitro-1H-indol-2,3-dion-3-(O-methyloxim), Schmelzpunkt: 236-239ºC
- 5,7-Dinitro-1-ethyl-1H-indol-2,3-dion-3- (O-methyloxim), Schmelzpunkt: 156-159ºC
- 5-Nitro-3-(O-methyloxim)-1H-indol-2,3-dion, Schmelzpunkt: 293- 295ºC
- 1-Phenyl-1H-indol-2,3-dion-3-(O-methyloxim), Schmelzpunkt: 151-153ºC
- 1H-Indol-2,3-dion-3-(O-methyloxim), Schmelzpunkt: 168-171ºC
- 5,7-Dibrom-1-methyl-1H-indol-2,3-dion-3-(O-methyloxim), Schmelzpunkt: 170-172ºC
- 5,7-Dibrom-1H-indol-2,3-dion-3-(O-methyloxim), Schmelzpunkt: 279ºC (Zers.)
- 1-Methyl-5-nitro-1H-indol-2,3-dion-3-(O-methyloxim), Schmelzpunkt: 167-170ºC
- 5,6-Dichlor-1-methyl-1H-indol-2,3-dion-3-(O-methyloxim), Schmelzpunkt: 202-204ºC
- 4,5-Dichlor-1-methyl-1H-indol-2,3-dion-3-(O-methyloxim), Schmelzpunkt: 180-183ºC
- 5,7-Dinitro-1-benzyl-1H-indol-2,3-dion-3-(O-methyloxim), Schmelzpunkt: 181-185ºC
- 4,6-Ditrifluormethyl-1-methyl-1H-indol-2,3-dion-3-(O- methyloxim), Schmelzpunkt: 99-100ºC
- 5-Nitro-7-trifluormethyl-1-methyl-1H-indol-2,3-dion-3-(O- methyloxim), Schmelzpunkt: 160-161ºC
- 5-Nitro-7-trifluormethyl-1H-indol-2,3-dion-3-(O-methyloxim), Schmelzpunkt: 225-228ºC
- 5,7-Dinitro-6-methoxy-1-methyl-1H-indol-2,3-dion-3-(O- methyloxim), Schmelzpunkt: 145-148ºC
- 5,7-Dinitro-1-(O-ethylcarboxymethyl)-1H-indol-2,3-dion-3-(O- methyloxim), Schmelzpunkt: 115-117ºC
- 5-Nitro-1-methyl-1H-benz[g]indol-2,3-dion-3-(O-methyloxim), Schmelzpunkt: 255-258ºC
- 5-Brom-1-(ethoxycarbonylmethyl)-1H-indol-2,3-dion-3-(O- methyloxim), Schmelzpunkt: 201-204ºC
- 5,7-Dibrom-1-(ethoxycarbonylmethyl)-1H-indol-2,3-dion-3-(O- methyloxim), Schmelzpunkt: 137-138ºC
- 5-Methyl-1-(methoxycarbonylmethyl)-1H-indol-2,3-dion-3-(O- methyloxim), Schmelzpunkt: 127-131ºC
- 5-Nitro-1-methyl-1H-6,7,8,9-tetrahydro-benz[g]indol-2,3-dion- 3-(O-methyloxim), Schmelzpunkt: 220-224ºC.
- Die Ersetzung von O-Methyl-hydroxylamin-hydrochlorid in dem Verfahren durch Hydroxylamin-hydrochlorid ergab die folgenden Oxime:
- 1H-Benz[g]indol-2,3-dion-3-oxim, Schmelzpunkt: 248-250ºC
- 5,7-Dinitro-1-methyl-1H-indol-2,3-dion-3-oxim, Schmelzpunkt: 244ºC (Zers.)
- 5,7-Dibrom-1H-indol-2,3-dion-3-oxim, Schmelzpunkt: 240-242ºC
- 5-Brom-1-methyl-1H-indol-2,3-dion-3-oxim, Schmelzpunkt: 213- 215ºC
- 5,7 Dinitro-1H-indol-2,3-dion-3-oxim, Schmelzpunkt: 240-242ºC
- 5-Brom-7-nitro-1H-indol-2,3-dion-3-oxim, Schmelzpunkt: 254- 256ºC
- 5-Brom-1H-indol-2,3-dion-3-oxim, Schmelzpunkt: 250-251ºC
- 5-Nitro-1H-indol-2,3-dion-3-oxim, Schmelzpunkt: 243-245ºC
- 5-Methyl-1H-indol-2,3-dion-3-oxim, Schmelzpunkt: 203-206ºC
- 1H-Indol-2,3-dion-3-oxim, Schmelzpunkt: 234-236ºC
- 1-Methyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-benz[g]indol-2,3-dion-3-oxim, Schmelzpunkt: 230-232ºC
- 5,6-Dichlor-1-methyl-1H-indol-2,3-dion-3-oxim, Schmelzpunkt: 232-236ºC
- 4-Phenyl-7-methoxy-1H-indol-2,3-dion-3-oxim, Schmelzpunkt: 201-204ºC
- 4,5-Dichlor-1H-indol-2,3-dion-3-oxim, Schmelzpunkt: 245-247ºC
- 1-Phenyl-1H-indol-2,3-dion-3-oxim, Schmelzpunkt: 166-170ºC
- 4,5-Dichlor-1-methyl-1H-indol-2,3-dion-3-oxim, Schmelzpunkt: 140-142ºC
- 5-Nitro-1H-benz[g]indol-2,3-dion-3-oxim, Schmelzpunkt: 197- 199ºC
- 5-Nitro-7-trifluormethyl-1-methyl-1H-indol-2,3-dion-3-oxim, Schmelzpunkt: 204-205ºC
- 5-Nitro-7-trifluormethyl-1H-indol-2,3-dion-3-oxim, Schmelzpunkt: 230-232ºC
- 5-Nitro-1H-6,7 8 9-tetrahydro-benz[g]indol-2,3-dion-3-oxim, Schmelzpunkt: 205-210ºC
- 5-Fluor-7-nitro-1H-indol-2,3-dion-3-oxim, Schmelzpunkt: 260- 262ºC
- 5,7-Dinitro-1-(ethoxycarbonylmethyl)-1H-indol-2,3-dion-3-oxim, Schmelzpunkt: 217-220ºC
- 1-(Ethoxycarbonylmethyl)-1H-indol-2,3-dion-3-oxim, Schmelzpunkt: 183-185ºC
- 5-Brom-1-(ethoxycarbonylmethyl)-1H-indol-2,3-dion-3-oxim, Schmelzpunkt: 178-181ºC
- 5,7-Dinitro-1H-indol-2,3-indol-2,3-dion-3-oxim, Schmelzpunkt: 195-197ºC.
- Die Ersetzung von Hydroxylamin-Hydrochlorid in dem Verfahren durch O-Benzylhydroxylamin ergab die folgenden Verbindungen:
- 5,7-Dinitro-1H-indol-2,3-dion-3-(O-benzyloxim), Schmelzpunkt: 197-199 ºC
- 5,7-Dinitro-1H-1-benzyl-indol-2,3-dion-3-(O-benzyloxim), Schmelzpunkt: 148-150ºC
- 5,7-Dinitro-1-methyl-1H-indol-2,3-dion-3-(O-benzyloxim), Schmelzpunkt: 120-125ºC
- 5,7-Dinitro-1-(ethoxycarbonylmethyl)-1H-indol-2,3-dion-3-(O- benzyloxim), Schmelzpunkt: 100-102ºC
- 5-Nitro-1-(ethoxycarbonylmethyl)-1H-indol-2,3-dion-3-(Obenzyloxim), Schmelzpunkt: 185-187ºC.
- Die folgenden Verbindungen wurden gemäß Literaturverfahren hergestellt:
- 1-Methoxy-1H-indol-2,3-dion-3-oxim, Schmelzpunkt: 166-168ºC
- 1-Acetyl-5-brom-1H-indol-2,3-dion, Schmelzpunkt: 133-135ºC
- 1-Hydroxy-1H-indol-2,3-dion-3-oxim, Schmelzpunkt: 217-221ºC
- 1) A. Reiszert, Ber. Band. 41, 3921.
- 8,39 g (36 mMol) 1-(Ethoxycarbonylmethyl)-1H-indol-2,3- dion und 4N NaOH (10 ml, 40 mMol) wurden in 30 ml H&sub2;O und 10 ml absolutem Ethanol gelöst und das Gemisch wurde 30 min zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und Chlorwasserstoffsäure im Überschuß zugegeben. Der Niederschlag wurde isoliert.Die Ausbeute der Titelverbindung beträgt 6,2 g.
- 1 g des unter a) hergestellten Produkts wurde in Toluol (10 ml) suspendiert und 5ºC1&sub2; (1,0 ml, 13,78 mMol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang und zusätzlich bei 70ºC 30 min lang und danach 1 Stunde lang unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, wonach die ausgefallenen gelben Kristalle isoliert und mit Toluol gewaschen wurden. Die Ausbeute der Titelverbindung betrug einschließlich des Lösungsmittelgehaltes 1,3 g.
- Das unter b) hergestellte Produkt wurde in trockenem THF (50 ml) gelöst und zu der Lösung wurde flüssiges NH&sub3; zugegeben. Das daraus hervorgehende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur geruhrt. Die ausgefallenen orangef arbenen Kristalle wurden isoliert und mit Wasser gewaschen. Die Aubeute der Titelverbindung betrug 0,46 g.
- Triphenylphosphin (0,75 g, 2,84 mMol) wurde in Methylenchlorid gelöst und zu der Lösung wurde tropfenweise Br&sub2; (0,15 ml, 2,84 mMol) in Methylenchlorid (20 ml) zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde das unter c) hergestellte Produkt zugegeben und danach wurde tropfenweise Triethylamin (0,8 ml, 5,63 mMol) zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand in Ether aufgenommen. Der Niederschlag aus diesem Gemisch wurde abfiltriert, und die Etherlösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (NGSO&sub4;). Die Etherlösung wurde im Vakuum verdampft und der R,ückstand wurde mit Isopropanol gewaschen. Die Ausbeute der Titelverbindung betrug 0,11 g, Schmelzpunkt: 125-128ºC.
- Das unter d) hergestellte Produkt (90 mg, 0,48 mMol), Hydroxylamin-hydrochlorid (70 mg, 1,06 mMol), Kaliumcarbonat (150 mg, 1,06 mMol) und Methanol (10 ml) wurden vermischt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, welches kleine Mengen Essigsäure enthielt. Die Ausbeute der Titelverbindung betrug 70 mg, Schmelzpunkt: 227-229ºC.
- Es ist also ersichtlich, daß die vorliegende Erfindung in neues und bequemes Verfahren zur Herstellung von Indol-2,3- dion-3-oxim-Verbindungen, bestimmten neuen Indol-2,3-dion-3- oxim-Verbindungen, die als Antagonisten von excitatorischen Aminosäuren brauchbar sind, pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Antagonisten von excitatorischen Aminosäuren brauchbar sind, welche bestimmte Indol-2,3-dion-3- oxim-Verbindungen umfassen, und ein Verfahren zum Antigonisieren der biologischen Wirkungen von excitatorischen Aminosäuren in einem Subjekt, welches dieses benötigt, umfassend den Schritt der Verabreichung bestimmter Indol-2,3- dion-3-oxim-Verbindungen oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche diese zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umf aßt, bereitstellt, welche alle die vorstehenden Merkmale und Vorteile haben.
Claims (11)
1.Verbindung mit
der Formel
worin R¹ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, welches verzweigt sein
kann, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Benzyl, Acyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkoxy, CH&sub2;CO&sub2;R', worin R' Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
welches verzweigt sein kann, ist, CH&sub2;CN, CH&sub2;CONRIVRV,
worin RIV und RV unabhängig voneinander Wasserstoff oder
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, oder CH&sub2;C(=NOH)NH&sub2; ist;
R² Wasserstoff, Benzyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, welches verzweigt
sein kann, oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl ist;
R&sup5; NO&sub2;, F, CF&sub3;,SO&sub2;NR"R"', worin R" und R"' unabhängig
voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, oder CN
ist; und
R&sup4;, R&sup6;, R&sup7; unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkyl, welches verzweigt sein kann, Phenyl, Halogen,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, NO&sub2;, CN, SO&sub2;NR"R"', worin R" und R"'
unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind,
oder CF&sub3; sind, oder R&sup6; und R&sup7; zusammen einen zusätzlichen
4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, welcher aromatisch oder
teilweise gesättigt sein kann und welcher mit Halogen,
NO&sub2;, CF&sub3;, CN, SO&sub2;NR"R"', worin R" und R"' unabhängig
voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind,
substituiert sein kann, und R&sup4; die vorstehend angegebene
Bedeutung hat, mit der Maßgabe, daß R&sup5; von NO&sub2; und F
verschieden ist, wenn R¹, R&sup4;, R&sup6; und R&sup7; Wasserstoff sind,
und R² Wasserstoff oder Benzyl ist; und daß R&sup5; von NO&sub2;
verschieden ist, wenn R¹, R², R&sup4; und R&sup6; Wasserstoff sind
und R&sup7; NO&sub2; ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sup5; F, NO&sub2;, CN, CF&sub3; oder
SO&sub2;NR"R"', worin R" und R"' unabhängig voneinander
Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, ist, und worin R&sup6; und
R&sup7; zusammen einen zusätzlichen 4- bis 7-gliedrigen Ring
bilden, welcher aromatisch oder teilweise gesättigt sein
kann und welcher mit Halogen, NO&sub2;, CF&sub3;, CN, S0&sub2;NR"R"',
worin R" und R"' unabhängig voneinander Wasserstoff
oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, substituiert sein kann.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin der zusätzliche Ring,
der durch R&sup6; und R&sup7; gebildet wird, mit Halogen, NO&sub2;, CF&sub3;,
CN, oder SO&sub2;NR"R"' substituiert ist, worin R" und
R"' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl
sind.
4. Verbindung nach Anspruch 1, welche 5-Nitro-1H-
benz[g]indol-2,3-dion-3-oxim ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, welche 5,7-Dinitro-1-methyl-
1H-indol-2,3-dion-3-(O-methyloxim) ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, welche 5-Nitro-1H-6,7,8,9-
tetrahydro-benz[g]indol-2,3-dion-3-oxim ist.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame
excitatorischen Aminosäuren entgegenwirkende Menge einer
Verbindung mit der Formel:
worin R¹ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, welches verzweigt sein
kann, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Benzyl, Acyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkoxy, CH&sub2;CO&sub2;R', worin R¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
welches verzweigt sein kann, ist, CH&sub2;CN, CH&sub2;CONRIVRV,
worin RIV und RV unabhängig voneinander Wasserstoff oder
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, oder CH&sub2;C(=NOH)NH&sub2; ist;
R² Wasserstoff, Benzyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, welches verzweigt
sein kann, oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl ist;
R&sup5; NO&sub2;, F, CF&sub3;, SO&sub2;NR"R"', worin R" und R"'
unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind,
oder CN ist; und
R&sup4;, R&sup6;, R&sup7; unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkyl, welches verzweigt sein kann, Phenyl, Halogen,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, NO&sub2;, CN, SO&sub2;NR"R"', worin R" und R"'
unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind,
oder CF&sub3; sind, oder R&sup6; und R&sup7; zusammen einen zusätzlichen
4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, welcher aromatisch oder
teilweise gesättigt sein kann und welcher mit Halogen,
NO&sub2;, CF&sub3;, CN, SO&sub2;NR"R"', worin R" und R"' unabhängig
voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind,
substituiert sein kann, und R&sup4; die vorstehend angegebene
Bedeutung hat.
8. Verfahren zum Herstellen der Verbindung nach Anspruch 1,
umfassend den Schritt des Umsetzens einer Verbindung der
Formel
worin R¹, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben, mit einer Verbindung mit der Formel
NH&sub2;OR, worin R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
hat.
9. Verwendung einer Indol-2,3-dion-3-oxim-Verbindung mit
der Formel
worin R¹ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, welches verzweigt sein
kann, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, Acyl, Hydroxy,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, CH&sub2;CO&sub2;R', worin R' Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
welches verzweigt sein kann, ist, CH&sub2;CN, CH&sub2;CONRIVRV,
worin RIV und RV unabhängig voneinander Wasserstoff oder
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, oder CH&sub2;C(=NOH)NH&sub2; ist;
R² Wasserstoff, Benzyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, welches verzweigt
sein kann, oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl ist;
R&sup5; NO&sub2;, F, CF&sub3;, SO&sub2;NR"R"', worin R" und R"'
unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind,
oder CN ist;
und
R&sup4;, R&sup6;, R&sup7; unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkyl, welches verzweigt sein kann, Phenyl, Halogen,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, NO&sub2;, CN, SO&sub2;NR"R"', worin R" und R"'
unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind,
oder CF&sub3; sind, oder R&sup6; und R&sup7; zusammen einen zusätzlichen
4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, welcher aromatisch oder
teilweise gesättigt sein kann und welcher mit Halogen,
NO&sub2;, CF&sub3;, CN, SO&sub2;NR"R"', worin R" und R"' unabhängig
voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind,
substituiert sein kann, und R&sup4; die vorstehend angegebene
Bedeutung hat, zur Herstellung eines Arzeimittels, das
bei der Behandlung von Zuständen, die auf eine
excitatorische Aminosäure ansprechen, brauchbar ist.
10. Verwendung nach Anspruch 9, worin mindestens eines von
R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; NO&sub2;, CF&sub3;, CN, SO&sub2;NR"R"' oder Halogen
ist und R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R" und R"' im übrigen
die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
11. Verwendung nach Anspruch 9, worin R&sup5; NO&sub2;, F, CF&sub3; oder CN
ist.
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