DE69201068T2 - Hydrazonderivate, ihre Herstellung und Verwendung. - Google Patents
Hydrazonderivate, ihre Herstellung und Verwendung.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen mit Eigenschaften, die exzitatorischen Aminosäuren entgegenwirken, pharmazeutischen Zusammensetzungen, umfassend solche Verbindungen und die Herstellung solcher Verbindungen.
- Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Isatinhydrazon-Verbindungen bereitzustellen.
- Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung von Störungen in Säugetieren, umfassend einen Menschen, die auf die Blockierung von Glutamin- und Asparaginsäure-Rezeptoren ansprechen, bereitzustellen.
- Die exzessive Anregung durch Neurotransmitter kann die Degeneration und den Tod von Neuronen verursachen. Diese Degeneration wird vermutlich teilweise durch die exzitotoxischen Wirkungen der exzitatorischen Aminosäuren (EAA) Glutamat und Aspartat auf den N-Methyl-D-aspartat (NMDA)-, den α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-propionsäure (AMPA)-Rezeptor und den Kainat-Rezeptor vermittelt. Diese exzitotoxische Wirkung ist verantwortlich für den Verlust an Neuronen in zerebrovaskulären Störungen, wie zerebraler Ischämie oder dem sich aus verschiedenen Bedingungen ergebenden zerebralen Infarkt, wie dem thromboembolischen oder hämorrhagischen Schlaganfall, zerebralen Gefäßspasmus, Hypoglykämie, Merzstillstand, Status epilepticus, perinataler Asphyxie, Anoxie, wie beispielsweise durch Ertrinken, durch eine Lungenoperation und Hirntrauma verursacht, wie auch Lathyrismus, Alzheimer und Huntington-Krankheiten.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenso bei der Behandlung von Schizophrenie, Parkinsonismus, Epilepsie, Angstzuständen, Schmerz und Drogensucht verwendbar sein.
- S. Agarwal et al. (Indian Drugs, 22, 633-639, 1985) beschreibt, daß gewisse 1-substituierte 3-(N-Phenylsulphonyl-hydrazon)-5-substituierte Isatine psychotrop (ZNS-Depressiva und -Stimulanzien) sind. Es wurde gefunden, daß einige der Verbindungen eine KVS- und anti-entzündliche Aktivität ausüben.
- S. Swarup et al. (Indian Drugs, 27, 563-567 (1990) offenbart, daß gewisse 1-Wasserstoff-3-hydrazon-Derivate von Isatinen als Zwischenverbindungen anderer Verbindungen mit pharmakologischen Eigenschaften, wie einer ZNS-, KVS-, anti-entzündlichen und MAO-hemmenden Aktivität, verwendbar sind. Die Zwischenverbindungen haben die allgemeine Formel
- und die pharmakologisch aktiven Zwischenverbindungen haben die Formel
- D. Popp (Journal of Heterocyclic Chemistry, 21, 1641-1645 (1984) offenbart, daß Verbindungen mit der Formel
- worin R einen Phenyl-, 2-Pyridyl-, 4-Tolylsulfonyl-, bzw. 2-Nitrophenyl-Rest darstellt, eine sehr schwache oder keine Krampfmittel-Aktivität aufweisen.
- Die Erfindung umfaßt u.a. das folgende allein oder in Kombination:
- Die Verwendung einer Indol-2,3-dion-3-hydrazon-Verbindung mit der Formel
- worin
- n 0 oder 1 ist; R¹ ein Wasserstoffatom darstellt; R² einen Pyridyl- oder Phenyl-Rest darstellt, wobei beide ein oder mehrere Male vorzugsweise in den ortho- und para-Stellungen mit einem Wasserstoffatom, CF&sub3;, NO&sub2;, CN, Phenyl-Rest oder SO&sub2;NR''R'''substituiert sein können, worin R'' und R''' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Benzyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Rest darstellen; R&sup4;, R&sup5; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Rest, welcher verzweigt sein kann, einen Phenyl-Rest, ein Halogenatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Rest, NO&sub2;, CN, CF&sub3; oder SO&sub2;NR¹¹R¹² darstellen, worin R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Benzyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Rest darstellen; und R&sup6; und R&sup7; miteinander einen zusätzlichen 4- oder 8-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden, welcher aromatisch oder partiell gesättigt sein kann und welcher mit Halogenatomen, NO&sub2;' CF&sub3;, CN, SO&sub2;NR¹³R¹&sup4; substituiert sein kann, worin R¹³ und R¹&sup4; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Benzyloder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Rest darstellen; für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Störungen eines Säugetiers, umfassend einen Menschen, die auf die Blockierung von Glutamin- oder Asparginsäure-Rezeptoren ansprechen,
- eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Verwendung bei der Behandlung von Störungen eines Säugetiers,
- umfassend einen Menschen, die auf die Blockierung von Glutamin- oder Asparaginsäure-Rezeptoren ansprechen, umfassend eine zum Blockieren von Glutamin- oder Asparaginsäure-Rezeptoren wirksame Menge einer Verbindung mit der Formel
- worin
- n 0 oder 1 ist;
- R¹ ein Wasserstoffatom darstellt;
- R² einen Pyridyl- oder Phenyl-Rest darstellt, wobei beide ein oder mehrere Male vorzugsweise in den ortho- und para-Stellungen mit einem Wasserstoffatom, CF&sub3;, NO&sub2;, CN, Phenyl-Rest oder SO&sub2;NR''R'''substituiert sein können, worin R'' und R''' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Benzyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Rest darstellen; R&sup4;, R&sup5; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Rest, welcher verzweigt sein kann, einen Phenyl-Rest, ein Halogenatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Rest, NO&sub2;, CN, CF&sub3; oder SO&sub2;NR¹¹R¹² darstellen, worin R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Benzyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Rest darstellen; und R&sup6; und R&sup7; miteinander einen zusätzlichen 4- oder 8-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden, welcher aromatisch oder partiell gesättigt sein kann und welcher mit Halogenatomen, NO&sub2;, CF&sub3;, CN, SO&sub2;NR¹³R¹&sup4; substituiert sein kann, worin R¹³ und R¹&sup4; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Benzyloder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Rest darstellen; und R¹, R&sup4; und R&sup5; nicht miteinander ein Wasserstoffatom darstellen, wenn R² einen unsubstituierten Phenyl-Rest darstellt und R&sup6; und R&sup7; miteinander einen zusätzlichen unsubstituierten Benzo-Ring bilden,
- eine Verbindung mit der Formel
- worin
- n 0 oder 1 ist;
- R¹ ein Wasserstoffatom darstellt;
- R² einen Pyridyl- oder Phenyl-Rest darstellt, wobei beide ein oder mehrere Male vorzugsweise in den ortho- und para-Stellungen mit einem Wasserstoffatom, CF&sub3;, NO&sub2;, CN, Phenyl-Rest oder SO&sub2;NR''R'''substituiert sein können, worin R'' und R''' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Benzyloder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Rest darstellen; R&sup4;, R&sup5; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Rest, welcher verzweigt sein kann, einen Phenyl-Rest, ein Halogenatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Rest, NO&sub2;, CN, CF&sub3; oder SO&sub2;NR¹¹R¹² darstellen, worin R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Benzyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Rest darstellen; und R&sup6; und R&sup7; miteinander einen zusätzlichen 4- oder 8-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden, welcher aromatisch oder partiell gesättigt sein kann und welcher mit Halogenatomen, NO&sub2;, CF&sub3;, CN, SO&sub2;NR¹³R¹&sup4; substituiert sein kann, worin R¹³ und R¹&sup4; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Benzyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Rest darstellen; und R¹, R&sup4; und R&sup5; nicht miteinander ein Wasserstoffatom darstellen, wenn R² einen unsubstituierten Phenyl-Rest darstellt und R&sup6; und R&sup7; miteinander einen zusätzlichen unsubstituierten Benzo-Ring bilden,
- eine Verbindung, wie vorstehend beschrieben, worin der zusätzliche durch R&sup6; und R&sup7; gebildete Ring mit Halogenatomen, NO&sub2;, CF&sub3;, CN oder SO&sub2;NR¹³R¹&sup4; substituiert ist, worin R¹³ und R¹&sup4; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Benzyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Rest darstellen,
- eine Verbindung, wie vorstehend beschrieben, welche 5-Nitro-1H-6,7,8, 9-tetrahydro-benz[g]indol-2,3-dion- 3-phenylsulphonylhydrazon ist,
- eine Verbindung, wie vorstehend beschrieben, welche 5-Nitro-1H-6,7,8,9-tetrahydro-benz[g]indol-2,3-dion-3- (2-pyridylhydrazon) ist,
- ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung mit der Formel
- worin
- n 0 oder 1 ist;
- R¹ ein Wasserstoffatom darstellt;
- R² einen Pyridyl- oder Phenyl-Rest darstellt, wobei beide ein oder mehrere Male vorzugsweise in den ortho- und para-Stellungen mit einem Wasserstoffatom, CF&sub3;, NO&sub2;, CN, Phenyl-Rest oder SO&sub2;NR''R'''substituiert sein können, worin R'' und R''' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Benzyloder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Rest darstellen; R&sup4;, R&sup5; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Rest, welcher verzweigt sein kann, einen Phenyl-Rest, ein Halogenatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Rest, NO&sub2;, CN, CF&sub3; oder SO&sub2;NR¹¹R¹² darstellen, worin R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Benzyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Rest darstellen; und R&sup6; und R&sup7; miteinander einen zusätzlichen 4- oder 8-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden, welcher aromatisch oder partiell gesättigt sein kann und welcher mit Halogenatomen, NO&sub2;, CF&sub3;, CN, SO&sub2;NR¹³R¹&sup4; substituiert sein kann, worin R¹³ und R¹&sup4; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Benzyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Rest darstellen; und R¹, R&sup4; und R&sup5; nicht miteinander ein Wasserstoffatom darstellen, wenn R² einen unsubstituierten Phenyl-Rest darstellt und R&sup6; und R&sup7; miteinander einen zusätzlichen Benzo-Ring bilden, umfassend den Schritt des Reagierenlassens einer Verbindung mit der Formel
- worin R¹, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; die vorstehend aufgeführten Bedeutungen besitzen mit einer Verbindung mit der Formel H&sub2;N-NH-(SO&sub2;)nR², worin R² und n die vorstehend aufgeführten Bedeutungen besitzen,
- ein Verfahren zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend das Mischen einer wirksamen Menge einer Verbindung mit der Formel
- als aktiven Bestandteil,
- worin
- worin
- n 0 oder 1 ist; R¹ ein Wasserstoffatom darstellt; R² einen Pyridyl- oder Phenyl-Rest darstellt, wobei beide ein oder mehrere Male vorzugsweise in den ortho- und para-Stellungen mit einem Wasserstoffatom, CF&sub3;, NO&sub2;, CN, Phenyl-Rest oder SO&sub2;NR''R'''substituiert sein können, worin R'' und R''' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Benzyloder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Rest darstellen; R&sup4;, R&sup5; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Rest, welcher verzweigt sein kann, einen Phenyl-Rest, ein Halogenatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Rest, NO&sub2;, CN, CF&sub3; oder SO&sub2;NR¹¹R¹² darstellen, worin R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Benzyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Rest darstellen; und R&sup6; und R&sup7; miteinander einen zusätzlichen 4- oder 8-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden, welcher aromatisch oder partiell gesättigt sein kann und welcher mit Halogenatomen, NO&sub2;, CF&sub3;, CN, SO&sub2;NR¹³R¹&sup4; substituiert sein kann, worin R¹³ und R¹&sup4; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Benzyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Rest darstellen; und R¹, R&sup4; und R&sup5; nicht miteinander ein Wasserstoffatom darstellen, wenn R² einen unsubstituierten Phenyl-Rest darstellt und R&sup6; und R&sup7; miteinander einen zusätzlichen unsubstituierten Benzo-Ring bilden, mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Lösungsmittel.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen aufgrund ihrer starken antagonisierenden Eigenschaften hinsichtlich exzitatorischer Aminosäuren (EAA) (Glycin, Glutamat, Quisqualat, ATPA (α-Amino-3-hydroxy-5-t-butylisoxazol-4-propionsäure), AMPA (α-Amino-3-hydroxy-5-mehtylisoxazol-4-propionsäure), Kainat, NMDA (N-Methyl-D-aspartat)) wertvolle biologische Eigenschaften auf.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine potente Affinität für die Bindungsstellen des Glutamat-Subrezeptors für Kainat, NMDA, Quisqualat und Glycin. Diese Eigenschaften machen die Verbindungen geeignet für die Behandlung humaner Störungen, die in Beziehung zu exzitatorischen Aminosäuren (EAA) stehen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine Bindung an die ³H-Xainat-, NMDA-, ³H-AMPA- und/oder ³H-Glycin-Bindungsstellen mit einer IC&sub5;&sub0; im Bereich von 1-100 uM auf. Beispiele solcher Verbindungen sind z.B.
- Z, E-1H-6,7,8,9-Tetrahydro-benz[g]indol-2,3-dion-3- phenylhydrazon,
- Z,E-1H-5-Nitro-benz[g]indol-2,3-dion-3-phenylhydrazon,
- E-5-Nitro-1H-6,7,8,9-tetrahydro-benz[g]indol-2,3,dion-3- (2-nitrophenylhydrazon),
- 5-Nitro-1H-6,7,8,9-tetrahydro-benz[g]6indol-2,3-dion-3- phenylsulphonhydrazid,
- 5,9-Dinitro-1H-benz[g]indol-2,3-dion-3-phenylsulphonhydrazid,
- Der Quisqualat-Bindungsassay wurde durchgeführt, wie von T. Honoré et al., Neuroscience Letters 54, 27-32 (1985) beschrieben ist.
- Der Kainat-Bindungsassay wurde durchgeführt, wie von T. Honoré et al., Neurosciences Letters 65, 47-52 (1986) beschrieben ist.
- Der Glycin-Bindungsassay wurde durchgeführt, wie von W. Frost White et al., Journal of Neurochemistry 53(2), 503-512 (1989) beschrieben ist.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zusammen mit einem konventionellen Adjuvans, Träger oder Lösungsmittel in die Form pharmazeutischer Zusammensetzungen und Einheitsdosierungen davon gebracht werden und in solcher Form als Feststoffe, wie Tabletten oder gefüllte Kapseln, oder Flüssigkeiten, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder damit gefüllten Kapseln, sämtlich für eine orale Verwendung, in der Form von Zäpfchen für eine rektale Verabreichung oder in der Form steriler injizierbarer Lösungen für eine parenterale (einschließlich subkutanen) Verwendung verwendet werden. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosierungsformen davon können konventionelle Bestandteile in gebräuchlichen Anteilen mit oder ohne zusätzlichen aktiven Verbindungen oder Wirkstoffen umfassen, und solche Einheitsdosierungsformen können irgendeine geeignete, wirksame Menge des aktiven Bestandteils, die dem beabsichtigten anzuwendenden Tagesdosierungsbereich angemessen ist, enthalten. Tabletten, die zehn (10) Milligramm des aktiven Bestandteils oder allgemeiner 0,1 bis einhundert (100) Milligramm pro Tablette enthalten, sind dementsprechend geeignete, repräsentative Einheitsdosierungsformen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind außerordentlich geeignet für die Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems, die in Beziehung mit deren biologischer Aktivität stehen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dementsprechend einem Patienten, einschließlich eines Menschen, der eine solche Behandlung, Linderung oder Eliminierung einer Indikation, die mit der biologischen Aktivität der Verbindungen assoziiert ist, benötigt, verabreicht werden. Dies umfaßt speziell Psychosen, Anoxie, Ischämie, Krämpfe, Migräne, die von exzitatorischen Aminosäuren abhängen. Eine geeignete Dosierung liegt im Bereich von 0,1 bis 1000 Milligramm täglich, 10-500 Milligramm täglich und insbesondere 30-100 Milligramm täglich, abhängig wie gewöhnlich von der genauen Verabreichungsweise, von der Form, in welcher verabreicht wird, von der Indikation, gegen die die Verabreichung gerichtet ist, vom betroffenen Patienten und vom Körpergewicht des betroffenen Patienten und weiterhin von der Vorliebe und von der Erfahrung des konsultierten Arztes oder Veterinärs.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gemäß chemischen Verfahren, die einem Durchschnittsfachmann gut bekannt sind, hergestellt werden.
- a) 1H-benz[g]indol-2,3-dion¹), Schmelzpunkt: 242-245ºC und
- 1H-6,7,8,9-Tetrahydro-benz[g)indol-2,3-dion, Schmelzpunkt: 224-226ºC wurden gemäß bekannten Literaturverfahren hergestellt.
- ¹)Martinet, J.: Compt. Rend. 166, 851, 1918.
- b) 1-Methyl-5-nitro-7-trifluormethyl-1H-indol-2,3-dion.
- Zu einer gerührten 10ºC-warmen Lösung von KNO&sub3; (0,5 g) in 10 ml Konz. H&sub2;SO&sub4; wurde tropfenweise eine Lösung von 1-Methyl-7-trifluormethyl-1H-indol-2,3-dion in 10 ml Konz. H&sub2;SO&sub4; zugefügt. Die Zugabe wurde nach 10 Minuten beendet, während das Rühren für 15 Minuten bei Raumtemperatur fortgesetzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis abgekühlt, wobei die vorstehend genannte Verbindung als gelbe Kristalle präzipitierte. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Schmelzpunkt 168-169ºC.
- In einer zu b) ähnlichen Weise wurden die folgenden Nitro-Verbindungen hergestellt:
- 5-Nitro-1H-6,7,8,9-tetrahydro-benz[g]indol-2,3-dion, Schmelzpunkt: 232-236ºC.
- 5-Nitro-1-methyl-1H-benz[g]indol-2,3-dion, Schmelzpunkt: 255-258ºC.
- c) 5-Dimethylsulfamoyl-1H-indol-2,3-dion
- 10 g (68 mMol) Isatin wurde zu 30 ml Chlorsulfonsäure bei 30ºC für 30 Minuten zugegeben und danach tropfenweise auf Eis abgekühlt. Ein Rohmaterial wurde erhalten (14,5 g). 7 g dieses Rohmaterials wurde zu Dimethylamin in Wasser und Ethylacetat zugegeben. Diese Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, und die organische Phase wurde abgedampft, um ein Öl zu erhalten, welches mit 1N Salzsäure in heißem Ethylacetat gerührt wurde. Diese Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, welches in vacuo abgedampft wurde. Der Reststoff wurde aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute der vorstehenden Verbindung 550 mg, Schmelzpunkt: 265-266ºC.
- Auf eine ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
- 5-Sulfamoyl-1H-6,7,8,9-tetrahydro-benz[g]indol-2,3- dion, Schmelzpunkt: > 350ºC.
- E-5-Nitro-1H-6,7,8,9-tetrahydro-benz[g]indol-2,3-dion- 3-(2-nitrophenylhydrazon)
- 0,5 g (2 mMol) 5-Nitro-1H-6,7,8,9-tetrahydro-benz[g]indol-2,3-dion, 0,34 g (2,2 mMol) 2-Nitrophenylhydrazin und 2 Tropfen 1N HCl wurden in 15 ml Methanol gelöst, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Präzipitat wurde durch Filtration isoliert. Das rohe Reaktionsprodukt bestand aus einer Mischung zweier Isomere (Z- und E-Form) der vorstehenden Verbindung. Die vorstehende Verbindung wurde durch Waschen des rohen Reaktionsprodukts mit Tetrahydrofuran (THF) aufgrund der verschiedenen Löslichkeit des E- und Z-Isomers in TNF erhalten. Ausbeute: 350 mg der vorstehenden Verbindung. Schmelzpunkt > 350ºC.
- Auf eine ähnliche Weise wurden, ausgehend von den geeigneten Isatin- und Hydrazin- oder Sulphonhydrazid-Verbindungen, die folgenden Verbindungen hergestellt. Die Z- und E-Isomere wurden durch Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit in THF erhalten. Weiterhin kann ein E-Isomer in ein Z-Tsomer durch Erhitzen in THF überführt werden.
- Z,E-1H-6,7,8,9-tetrahydro-benz[g]indol-2,3-dion- 3-phenylhydrazon, Schmelzpunkt 288-290ºC.
- Z/E-5-Nitro-1H-benz[g]indol-2,3-dion-3-phenylhydrazon, Schmelzpunkt: 294-295ºC.
- 5,9-Dinitro-1H-benz[g]indol-2,3-dion-3-phenylsulphonylhydrazon, Schmelzpunkt 144-146ºC.
- 5-Nitro-1H-6,7,8,9-tetrahydro-benz[g]indol-2,3-dion- 3-phenylsulphonylhydrazon, Schmelzpunkt 173-175ºC.
- 5-Nitro-1H-benz[g]indol-2,3-dion-3-phenylsulphonylhydra zon, Schmelzpunkt: 195-198ºC.
- Die folgenden Verbindungen als E, Z oder E/Z-Isomere werden gemäß demselben Verfahren wie in Beispiel 2 angeführt, durch Kombinationen verschiedener Isatin-Derivate und Hydrazinen hergestellt.
- 5-Nitro-1H-6,7,8,9-tetrahydro-benz[g]indol-2,3-dion- 3-(2-pyridylhydrazon),
- 5-Nitro-1H-6,7,8,9-tetrahydro-benz[g]indol-2,3-dion-3- (4-fluorphenylhydrazon).
- Es wird somit gesehen, daß die vorliegende Erfindung ein neues und geeignetes Verfahren für die Herstellung von Indol-2-3-dion-3-hydrazon-Verbindungen, gewisse neue Indol-2,3-dion-3-hydrazon-Verbindungen, die als Antagonisten exzitatorischer Aminosäuren geeignet sind, pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Antagonisten exzitatorischer Aminosäuren geeignet sind und gewisse Indol-2,3-dion-3-hydrazon-verbindungen umfassen und ein Verfahren zum Antagonisieren der biologischen Wirkungen von exzitatorischen Aminosäuren in einem Patienten, welcher dies benötigt, umfassend den Schritt des Verabreichens gewisser Indol-2,3-dion-3-hydrazon-Verbindungen oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend dieselben zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel oder Träger, wobei alle die vorstehenden Merkmale und Vorteile aufweisen, bereitstellt.
- Es ist so zu verstehen, daß die Erfindung nicht auf die genauen Ausführungseinzelheiten oder auf die genauen Methoden, Verfahren oder gezeigten und beschriebenen Ausführungsformen zu beschränken ist, da offensichtliche Modifikationen und Äquivalente einem Durchschnittsfachmann augenscheinlich sein werden und die Erfindung daher nur durch den vollen Umfang der anhängenden Ansprüche zu beschränken ist.
Claims (7)
1. Verbindung mit der Formel
worin n 0 oder 1 ist; R¹ ein Wasserstoffatom darstellt; R²
einen Pyridyl- oder Phenyl-Rest darstellt, wobei beide
einmal oder mehrere Male vorzugsweise in den ortho- und
para-Stellungen mit einem Halogenatom, CF&sub3;, NO&sub2;, CN, Phenyl-
Rest oder SO&sub2;NR''R'''substituiert sein können, worin R''
und R''' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen
Benzyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Rest darstellen; R&sup4;, R&sup5; unabhängig
voneinander ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Rest,
welcher verzweigt sein kann, einen Phenyl-Rest, ein
Halogenatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Rest, NO&sub2;, CN, CF&sub3; oder SO&sub2;NR¹¹R¹²
darstellen, worin R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander ein
Wasserstoffatom, einen Benzyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Rest
darstellen; und R&sup6; und R&sup7; miteinander einen zusätzlichen 4- bis
8-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden, welcher aromatisch
oder partiell gesättigt sein kann und welcher mit
Halogenatomen, NO&sub2;, CF&sub3;, CN, SO&sub2;NR¹³R¹&sup4; substituiert sein kann,
worin R¹³ und R¹&sup4; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom,
einen Benzyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Rest darstellen; und R¹, R&sup4;
und R&sup5; nicht miteinander ein Wasserstoffatom darstellen,
wenn R² einen unsubstituierten Phenyl-Rest darstellt und R&sup6;
und R&sup7; miteinander einen zusätzlichen unsubstituierten
Benzo-Ring bilden.
2. Verbindung nach Anspruch 1, welche
5-Nitro-1H-6,7,8,9-tetrahydro-benz[g]
indol-2,3-dion-3-phenylsulphonylhydrazon oder
5-Nitro-1H-6,7,8,9-tetrahydro-benz[g]indol-2,
3-dion-3-(2-pyridylhydrazon)
ist.
3. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung nach Anspruch
1, umfassend die Schritte des Reagierenlassens einer
Verbindung der Formel
worin R¹, R&sup4;, R&sup5; und R&sup7; die im Anspruch 1 aufgeführten
Bedeutungen aufweisen mit einer Verbindung mit der Formel
H&sub2;N-NH-(SO&sub2;)nR², worin R² und n die im Anspruch 1
aufgeführten Bedeutungen aufweisen.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der
Behandlung von Störungen eines Säugetiers, umfassend einen
Menschen, die auf die Blockierung von Glutamin- oder
Asparaginsäure-Rezeptoren ansprechen, umfassend eine zur
Blockierung von Glutamin- oder Asparaginsäure-Rezeptoren
wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und
mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder
Lösungsmittel.
5. Verfahren zum Herstellen einer pharmazeutischen
Zusammensetzung, umfassend das Mischen einer wirksamen Menge einer
Verbindung nach Anspruch 1 als aktiven Bestandteil mit
mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder
Lösungsmittel.
6. Verwendung einer Indol-2,3-dion-3-hydrazon-Verbindung
mit der Formel
worin n 0 oder 1 ist; R¹ ein Wasserstoffatom darstellt; R²
einen Pyridyl- oder Phenyl-Rest darstellt, wobei beide
einmal oder mehrere Male vorzugsweise in den ortho- und
para-Stellungen mit einem Halogenatom, CF&sub3;, NO&sub2;, CN, Phenyl-
Rest oder SO&sub2;NR''R'''substituiert sein können, worin R''
und R''' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen
Benzyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Rest darstellen; R&sup4;, R&sup5; unabhängig
voneinander ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Rest,
welcher verzweigt sein kann, einen Phenyl-Rest, ein
Halogenatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Rest, NO&sub2;, CN, CF&sub3; oder SO&sub2;NR¹¹R¹²
darstellen, worin R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander ein
Wasserstoffatom, einen Benzyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Rest
darstellen; und R&sup6; und R&sup7; miteinander einen zusätzlichen 4- bis
8-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden, welcher aromatisch
oder partiell gesättigt sein kann und welcher mit
Halogenatomen, NO&sub2;, CF&sub3;, CN, SO&sub2;NR¹³R¹&sup4; substituiert sein kann,
worin R¹³ und R¹&sup4; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom,
einen Benzyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-A1kyl-Rest darstellen; für die
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen
eines Säugetiers, umfassend einen Menschen, die auf die
Blockierung von Glutamin- oder Asparaginsäure-Rezeptoren
ansprechen.
7. Verwendung nach Anspruch 6, worin die hergestellte
Verbindung
5-Nitro-1H-6,7,8,9-tetrahydro-benz[g]
indol-2,3-dion-3-phenylsulphonylhydrazon oder
5-Nitro-1H-6,7,8,9-tetrahydro-benz[g]indol-2,
3-dion-3-2-pyridylhydrazon
ist.
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