NO180191B - Hydrazonderivater, farmasöytiske preparater derav samt anvendelse av hydrazonforbindelser for fremstilling av et medikament - Google Patents

Hydrazonderivater, farmasöytiske preparater derav samt anvendelse av hydrazonforbindelser for fremstilling av et medikament Download PDF

Info

Publication number
NO180191B
NO180191B NO921000A NO921000A NO180191B NO 180191 B NO180191 B NO 180191B NO 921000 A NO921000 A NO 921000A NO 921000 A NO921000 A NO 921000A NO 180191 B NO180191 B NO 180191B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
halogen
independently
substituted
Prior art date
Application number
NO921000A
Other languages
English (en)
Other versions
NO921000L (no
NO180191C (no
NO921000D0 (no
Inventor
Bjarne Hugo Dahl
Frank Watjen
Original Assignee
Neurosearch As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch As filed Critical Neurosearch As
Publication of NO921000D0 publication Critical patent/NO921000D0/no
Publication of NO921000L publication Critical patent/NO921000L/no
Publication of NO180191B publication Critical patent/NO180191B/no
Publication of NO180191C publication Critical patent/NO180191C/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Holo Graphy (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser
med antagoniserende egenskaper for eksitatoriske aminosyrer, farmasøytiske preparater som omfatter slike forbindelser, og anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av et medikament .
Oppfinnelsens formål
Det er et formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nye isatinhydrazonforbindelser som kan anvendes ved behandlingen av sykdommer hos pattedyr, inkludert mennesket,
og spesielt ved behandlingen av sykdommer som kan behandles ved antagonisering av en eksitatorisk aminosyre hos et slikt pattedyr.
Et andre formål ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye farmasøytiske preparater for behandlingen av sykdommer hos pattedyr, inkludert mennesket, som er mottakelig for blokkering av glutamin- og asparaginsyrereseptorer.
Et tredje formål ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av et medikament som kan anvendes ved behandling av sykdommer hos pattedyr, inkludert mennesket, som er mottakelig for blokkeringen av glutamin- og asparaginsyrereseptorer.
Oppfinnelsens bakgrunn
For mye eksitasjon av neurotransmittere kan forårsake degenerering og neurondød. Det antas at denne degenereringen medieres delvis av de eksitotoksiske virkningene av de eksitatoriske aminosyrer (EAA) glutamat og aspartat i N-metyl-D-aspartat-(NMDA-), a-amino-3-hydroksy-5-metyl-4-isoksazolpropi-onsyre-(AMPA-) og kainatreseptoren. Denne eksitotoksiske virk-ning er ansvarlig for tapet av neuroner ved cerebrovaskulære sykdommer, slik som cerebral iskemi eller cerebralt infarkt som skriver seg fra flere forskjellige forhold, slik som tromboembolisk eller hemoragislag, cerebral vasospasme, hypo-glykemi, hjertestans, status epilepticus, perinatal asfyksi, anoksi slik som ved drukning, lungekirurgi og cerebralt traume samt latyrisme, Alzheimers og Huntingtons sykdommer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan
også anvendes ved behandlingen av schizofreni, parkinsonisme, epilepsi, angst, smerte og legemiddelmisbruk.
I Indian Drugs, 22(12), 633-9(1985) beskrives visse psykotropisk (CNS-stimulerende, CNS-dempende) aktive 2-okso-3-(fenylsulfonylhydrazon)-indolderivater som er substituert i 1-stilling på indolringen med benzyl, benzoyl, fenylsulfonyl eller p-tolylsulfonyl.
I Indian Drugs, 27(11), 563-7(1990) beskrives visse 2-okso-3-(fenylsulfonyl- og p-tolylsulfonylhydrazon)-indol-derivater med hydrogen i 1-stilling, samt deres anvendelse for fremstilling av psykotropisk (CNS-stimulerende, CNS-dempende) aktive l-aminometyl-2-okso-3-(fenylsulfonyl- og p-tolylsulfon-ylhydrazon )-indolderivater.
I Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 21, 1641-45
(1984) beskrives visse isatinderivater med antikonvulsiv aktivitet.
I Chemical Abstract, vol. 103 (1985), nr. 16405s beskrives visse isatinderivater med monoaminoksidaseinhiberende aktivitet.
I Chemical Abstract, vol. 109 (1988), nr. 125673x beskrives visse isatin-3-hydrazonderivater med antimikrobiell aktivitet.
Ingen av de farmakologisk aktive forbindelser som er beskrevet i de ovennevnte referanser, har en ytterligere ring i 6- og 7-stilling på indolringen, slik som forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Oppsummering av oppfinnelsen
Oppfinnelsen omfatter bl.a. det følgende, alene eller i kombinasjon:
En forbindelse med formelen
hvor
n er 0 eller 1,
R<1>er hydrogen,
R<2>er fenyl som kan være substituert, fortrinnsvis i orto-eller parastillingen, med halogen, CF3, N02, CN
eller S02NR''R''', hvor R'' og R<1>'' uavhengig av
hverandre er hydrogen eller C^-alkyl,
R<5>er hydrogen, halogen, N02, CN, CF3eller SOjNR^R12,
hvorR11og R<12>uavhengig av hverandre er hydrogen
eller C^-alkyl, og
R<6>ogR<7>til sammen danner en ytterligere karbosyklisk 6-leddet ring som kan være aromatisk eller delvis mettet, og som kan være substituert med halogen, N02, CF3, CN, S02NR13R<14>, hvor R13 og R<14>uavhengig av hverandre er hydrogen eller C^-alkyl, forutsatt at
R<5>ikke er hydrogen når R<2>er usubstituert fenyl og R<6>
og R<7>til sammen danner en ytterligere usubstituert benzoring,
en forbindelse som ovenfor, som er 5-nitro-lH-6,7, 8,9-tetrahydro-benz[g]indol-2,3-dion-3-fenylsulfonylhydra-zon,
farmasøytisk preparat for anvendelse ved behandlingen av sykdommer hos et pattedyr, inkludert et menneske, som reagerer på blokkeringen av glutamin- eller asparaginsyrereseptorer, kjennetegnet ved at det omfatter en effektiv glutamin-eller asparaginsyrereseptorblokkerende mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og minst én farmasøytisk akseptabel bærer og/eller minst ett farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel,
anvendelsen av en indol-2,3-dion-3-hydrazonforbin-delse med formelen
hvor
n er 0 eller 1,
R<1>er hydrogen,
R<2>er fenyl som kan være substituert, fortrinnsvis i orto eller parastillingen, med halogen, CF3, N02, CN
eller S02NR' 'R' ' ' , hvor R' ' og R1" uavhengig av
hverandre er hydrogen eller Cj_6-alkyl,
R<5>er hydrogen, halogen, N02, CN, CF3eller S02NR11R<12>,
hvorR11og R<12>uavhengig av hverandre er hydrogen
eller C1.6-alkyl, og
R6 ogR<7>til sammen danner en ytterligere karbosyklisk 6-leddet ring som kan være aromatisk eller delvis mettet, og som kan være substituert med halogen, N02, CF3, CN, S02NR13R1<4>, hvorR13og R<14>uavhengig av hverandre er hydrogen eller C^-alkyl,
for fremstilling av et medikament som kan anvendes ved behandlingen av sykdommer hos et pattedyr, inkludert et menneske,
som reagerer på blokkeringen av glutamin- eller asparaginsyrereseptorer,
anvendelse som ovenfor hvor R5 er en elektrontiltrek-kende substituent, slik som N02, CF3, CN, S02NR11R<12>eller halogen, ogR<1>,R<2>, R<6>og R7 ellers har betydningene angitt i krav 4,
anvendelse som først nevnt ovenfor hvor R<5>er N02, F, CF3eller CN.
En forbindelse ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved at en forbindelse med formel
hvorR<1>,R<5>, R6 ogR<7>har de ovenfor angitte betydn-inger, omsettes med en forbindelse med formelen H2N-NH-(S02)nR<2>, hvor R2 og n har de ovenfor angitte be-tydninger.
Et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen frem stilles ved at en effektiv mengde av en forbindelse med formelen ovenfor som aktiv bestanddel blandes med minst én far-masøytisk akseptabel bærer og/eller fortynner.
Biologisk aktivitet
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen utviser verdifulle biologiske egenskaper på grunn av sine sterke antagoniserende egenskaper for eksitatoriske aminosyrer (EAA) (glysin, glutamat, quisqualat, ATPA (a-amino-3-hydroksy-5-t-butylisoksazol-4-propionsyre), AMPA (a-amino-3-hydroksy-5-metylisoksazol-4-propionsyre), kainat, NMDA (N-metyl-D-aspartat)).
Forbindelser ifølge oppfinnelsen oppviser sterk affi-nitet for de glutamatsubreseptorbindende setene for kainat, NMDA, quisqualat og glysin. Disse egenskapene gjør forbindelsene anvendbare ved behandlingen av humane funksjonsfeil rela-tert til de eksitatoriske aminosyrene (EAA).
Forbindelser ifølge oppfinnelsen utviser binding i<3>H-kainat-, NMDA-,<3>H-AMPA- og/eller 3H-glysinbindingssetene med IC50i området 1-100 um. Eksempler på slike forbindelser er f.eks.: Z,E-lH-6,7,8,9-tetrahydro-benz[g]indol-2,3-dion-3-fenylhydrazon,
Z,E-lH-5-nitro-benz[g]indol-2, 3-dion-3-fenylhydrazon,
E-5-nitro-1H-6,7,8,9-tetrahydro-benz[g]indol-2,3-dion-3-(2-nitrofenylhydrazon),
5-nitro-lH-6,7,8,9-tetrahydro-benz[g]indol-2,3-dion-3-fenylsulfonhydrazid,
5,9-dinitro-lH-benz[g]indol-2,3-dion-3-fenylsulfon-hydrazid.
Bindingsanalysen for quisqualat ble utført som beskrevet av T. Honoré et al., Neuroscience Letters, 54, s. 27-32 (1985).
Bindingsanalysen for kainat ble utført som beskrevet av T. Honoré et al., Neuroscience Letters, 65, s. 47-52
(1986).
Bindingsanalysen for glysin ble utført som beskrevet av W. Frost White et al., Journal of Neurochemistry, 53 ( 2), s. 503-512 (1989).
Farmasøytiske preparater
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan, sammen med et vanlig adjuvans, bærerstoff eller fortynningsmiddel, plasseres i form av farmasøytiske preparater og enhetsdoser derav, og kan i slik form anvendes som faste stoffer, slik som tabletter eller fylte kapsler, eller som væsker, slik som oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, eliksirer eller kapsler fylt med slike, alt for oral anvendelse, i form av suppositorier for rektal administrasjon, eller i form av sterile, injiserbare oppløsninger for parenteral (inkludert subkutan) anvendelse. Slike farmasøytiske preparater og enhetsdoseformer derav kan omfatte vanlige bestanddeler i vanlige andeler, med eller uten ytterligere aktive forbindelser eller prinsipper, og slike en-hetsdosef ormer kan inneholde enhver egnet effektiv mengde av den aktive bestanddel i overensstemmelse med det påtenkte dag-lige doseringsområde som skal anvendes. Tabletter som inneholder 10 mg aktive bestanddeler eller, mer generelt, 0,1-100 mg pr. tablett, er følgelig egnede representative enhetsdoseformer.
Behandlingsmetode
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er svært nyttige ved behandlingen av sentralnervesystemsykdommer som er rela-tert til deres biologiske aktivitet. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan følgelig administreres til et individ, inkludert et menneske, som trenger behandling, lindring eller fjerning av en indikasjon forbundet med den biologiske aktivitet til forbindelsene. Dette omfatter spesielt eksitatorisk aminosyreavhengig psykose, eksitatorisk aminosyreavhengig anoksi, eksitatorisk aminosyreavhengig iskemi, eksitatorisk aminosyre-avhengige konvulsjoner og eksitatorisk aminosyreavhengig migrene. Egnede doseområder er 0,1-1000 mg daglig, 10-500 mg daglig og spesielt 30-100 mg daglig, som vanlig avhengig av den nøyaktige administrasjonsmåte, form som det administreres i, den indikasjon som administrasjonen er rettet mot, det involverte individ og kroppsvekten til det involverte individ, og videre preferansen og erfaringen til den behandlende lege eller veterinær.
Kjemiske eksempler
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles i henhold til kjemiske fremgangsmåter som er godt kjente for fagfolk innen teknikken.
Eksempel 1
a) lH-benz[g]indol-2,3-dion<11>, sm.p. 242-245 °C, og 1H-6,7,8,9-tetrahydro-benz[g]indol-2,3-dion, sm.p.
224-226 "C, ble fremstilt i henhold til fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen.
<1!>Martinet, J.: Compt. Rend., 168, s. 851, 1918.
b) l- metyl- 5- nitro- 7- trifluormetyl- lH- indol- 2, 3- dion
Til en omrørt, 10 °C varm oppløsning av KN03(0,5 g)
i 10 ml konsentrert H2S04ble det dråpevis tilsatt en oppløs-ning av l-metyl-7-trifluormetyl-lH-indol-2,3-dion i 10 ml konsentrert H2S04. Tilsetningen var fullført etter 10 minutter, hvoretter omrøring ble fortsatt i 15 minutter ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt over på is, hvorved tittelforbindelsen falt ut som gule krystaller. Krystallene ble samlet opp ved filtrering og vasket med vann. Sm.p. 168-169 °C.
På en lignende måte som under b) ble de følgende nitroforbindelser fremstilt: 5-nitro-lH-6,7,8,9-tetrahydro-benz[g]indol-2,3-dion, sm.p. 232-236 °C.
5-nitro-l-metyl-lH-benz[g]indol-2,3-dion, sm.p. 255-258 °C.
c) 5- dimetylsulfamoyl- lH- indol- 2, 3- dion
10 g (68 mmol) isatin ble tilsatt til 30 ml klor-sulfonsyre ved 30 °C i løpet av 30 minutter, og dette ble der-etter helt dråpevis over på is. Et urent materiale ble erholdt (14,5 g). 7 g av dette urene materiale ble tilsatt til di-metylamin i vann og etylacetat. Denne reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 1 time, og den organiske fase ble inndampet, hvorved man fikk en olje som ble omrørt med 1 N saltsyre i varmt etylacetat. Denne blandingen ble ekstrahert med etylacetat som ble avdampet under vakuum. Resten ble re-krystallisert fra etanol. Utbyttet av tittelforbindelsen var 550 mg, sm.p. 265-266 °C.
På en lignende måte ble de følgende forbindelser fremstilt: 5-sulfamoyl-lH-6,7,8,9-tetrahydro-benz[g]indol-2,3-dion, sm.p. > 350 °C.
Eksempel 2
E- 5- nitro- lH- 6, 7. 8, 9- tetrahydro- benzTalindol- 2. 3- dion- 3-( 2-nitrofenylhydrazon)
0,5 g (2 mmol) 5-nitro-lH-6,7,8,9-tetrahydro-benz[g]-indol-2,3-dion, 0,34 g (2,2 mmol) 2-nitrofenylhydrazin og 2 dråper 1 N HC1 ble oppløst i 15 ml metanol, og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 30 minutter. Utfellingen ble isolert ved filtrering. Det urene reaksjonsprodukt bestod av en blanding av to isomerer (Z- og E-former) av tittelforbindelsen. Tittelforbindelsen ble erholdt ved å vaske det urene reaksjonsprodukt med tetrahydrofuran (THF) på grunn av forskjellig oppløselighet av E- og Z-isomeren i THF. Utbytte 350 mg av tittelforbindelsen. Sm.p. > 350 °C.
På en lignende måte ble de følgende forbindelser fremstilt fra de passende isatin- og hydrazin- eller sulfon-hydrazidforbindelser. Z- og E-isomerene ble erholdt ved å ut-nytte deres forskjellige oppløselighet i THF. Dessuten kan en E-isomer omdannes til en Z-isomer ved oppvarming i THF.
Z,E-1H-6,7,8,9-tetrahydro-benz[g]indol-2,3-dion-3-fenylhydrazon, sm.p. 288-290 °C.
Z/E-5-nitro-lH-benz[g]indol-2,3-dion-3-fenylhydrazon, sm.p. 294-295 °C.
5,9-dinitro-lH-benz[g]indol-2,3-dion-3-fenylsulfonyl-hydrazon, sm.p. 144-146 °C.
5-nitro-lH-6,7,8,9-tetrahydro-benz[g]indol-2,3-dion-3-fenylsulfonylhydrazon, sm.p. 173-175 °C.
5-nitro-lH-benz[g]indol-2,3-dion-3-fenylsulfonyl-hydrazon, sm.p. 195-198 °C.

Claims (6)

1. Forbindelse, karakterisert vedat den har formelen
hvor n er 0 eller 1, R<1>er hydrogen, R<2>er fenyl som kan være substituert, fortrinnsvis i orto- eller parastillingen, med halogen, CF3, N02, CN eller S02NR' 'R' ' ' , hvor R' ' og R1 ' ' uavhengig av hverandre er hydrogen eller C^g-alkyl, R<5>er hydrogen, halogen, N02, CN, CF3eller SO^R^R<12>, hvorR11og R<12>uavhengig av hverandre er hydrogen eller C^-alkyl, og R<6>og R<7>til sammen danner en ytterligere karbosyklisk 6- leddet ring som kan være aromatisk eller delvis mettet, og som kan være substituert med halogen, N02, CF3, CN, S02NR13R1<4>, hvor R13 og R<14>uavhengig av hverandre er hydrogen eller C-^-alkyl, forutsatt at R<5>ikke er hydrogen når R<2>er usubstituert fenyl og R<6> og R<7>til sammen danner en ytterligere usubstituert benzoring.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er 5-nitro-lH-6,7,8,9-tetrahydro-benz[g]indol-2,3-dion-3-fenylsulfonyl-hydrazon.
3. Farmasøytisk preparat for anvendelse ved behandlingen av sykdommer hos et pattedyr, inkludert et menneske, som rea gerer på blokkeringen av glutamin- eller asparaginsyrereseptorer, karakterisert vedat det omfatter en effektiv glutamin- eller asparaginsyrereseptorblokkerende mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og minst én farmasøytisk akseptabel bærer og/eller minst ett farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel.
4. Anvendelse av en indol-2,3-dion-3-hydrazonforbindelse med formelen
hvor n er 0 eller 1, R<1>er hydrogen, R<2>er fenyl som kan være substituert, fortrinnsvis i orto- eller parastillingen, med halogen, CF3, N02, CN eller S02NR''R''<1>, hvor R'' og R''' uavhengig av hverandre er hydrogen eller C^-alkyl, R<5>er hydrogen, halogen, N02, CN, CF3eller S02NR<1X>R12, hvorR11og R<12>uavhengig av hverandre er hydrogen eller C1.6-alkyl, og R6 og R<7>til sammen danner en ytterligere karbosyklisk 6- leddet ring som kan være aromatisk eller delvis mettet, og som kan være substituert med halogen, N02, CF3, CN, S02NR13R<14>, hvor R<13>og R<14>uavhengig av hverandre er hydrogen eller C^-alkyl, for fremstilling av et medikament som kan anvendes ved behandlingen av sykdommer hos et pattedyr, inkludert et menneske, som reagerer på blokkeringen av glutamin- eller asparaginsyrereseptorer.
5. Anvendelse ifølge krav 4, hvor R5 er en elektrontil- trekkende substituent, slik som N02, CF3, CN, S02NR<n>R<12>eller halogen, ogR<1>,R<2>,R6 ogR<7>ellers har betydningene angitt i krav 4.
6. Anvendelse ifølge krav 4, hvor R<5>er N02, F, CF3eller CN.
NO921000A 1991-03-15 1992-03-13 Hydrazonderivater, farmasöytiske preparater derav samt anvendelse av hydrazonforbindelser for fremstilling av et medikament NO180191C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/670,061 US5164404A (en) 1991-03-15 1991-03-15 Hydrazone derivatives and their use

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO921000D0 NO921000D0 (no) 1992-03-13
NO921000L NO921000L (no) 1992-09-16
NO180191B true NO180191B (no) 1996-11-25
NO180191C NO180191C (no) 1997-03-05

Family

ID=24688827

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO921000A NO180191C (no) 1991-03-15 1992-03-13 Hydrazonderivater, farmasöytiske preparater derav samt anvendelse av hydrazonforbindelser for fremstilling av et medikament

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5164404A (no)
EP (1) EP0503349B1 (no)
JP (1) JP3407896B2 (no)
KR (1) KR100192641B1 (no)
AT (1) ATE116639T1 (no)
AU (1) AU643877B2 (no)
CA (1) CA2062853A1 (no)
DE (1) DE69201068T2 (no)
DK (1) DK0503349T3 (no)
ES (1) ES2069330T3 (no)
FI (1) FI103276B1 (no)
GR (1) GR3015671T3 (no)
IE (1) IE66111B1 (no)
NO (1) NO180191C (no)
NZ (1) NZ241752A (no)
ZA (1) ZA921328B (no)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9109007D0 (en) * 1991-04-26 1991-06-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic method
AU655643B2 (en) * 1991-07-09 1995-01-05 Neurosearch A/S Novel isatineoxime derivatives, their preparation and use
DK69693D0 (da) * 1993-06-14 1993-06-14 Neurosearch As Farven lilla
US5565580A (en) * 1994-01-27 1996-10-15 Neurosearch A/S Glutamate Antagonists
US5773434A (en) * 1995-08-30 1998-06-30 Gary A. Rogers Facilitation of AMPA receptor-mediated synaptic transmission in brain as a treatment for schizophrenia
KR19980050063A (ko) * 1996-12-20 1998-09-15 이덕림 신규한 하이드라존 유도체
AR016384A1 (es) * 1997-07-30 2001-07-04 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de caspasas, composiciones farmaceuticas que comprenden dichos inhibidores de caspasas y uso de los inhibidores de caspasas para prepararun medicamento util para el tratamiento de apoptosis y desordenes asociados con excesiva actividad de la convertosa il-1 beta.
AR016551A1 (es) * 1997-07-30 2001-07-25 Smithkline Beecham Corp Derivados de 2-oxindol, composiciones farmaceuticas que los comprenden y el uso de los mismos para la manufactura de medicamentos
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
ATE249828T1 (de) 1998-03-06 2003-10-15 Astrazeneca Ab Verwendung von isatin- und oxindolderivaten zur herstellung von arzeneimittel für die behandlung von mykobakteriellen erkrankungen
US6624171B1 (en) 1999-03-04 2003-09-23 Smithkline Beecham Corporation Substituted aza-oxindole derivatives
GB9904933D0 (en) 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Compounds
US6492398B1 (en) 1999-03-04 2002-12-10 Smithkline Beechman Corporation Thiazoloindolinone compounds
EP1242081A4 (en) * 1999-09-30 2004-07-21 Smithkline Beecham Corp CASPASES AND APOPTOSIS
US6620818B1 (en) 2000-03-01 2003-09-16 Smithkline Beecham Corporation Method for reducing the severity of side effects of chemotherapy and/or radiation therapy
US6589504B1 (en) * 2000-09-22 2003-07-08 Pharmacia & Upjohn Company Compounds and methods for diagnosing and treating amyloid-related conditions
WO2002070478A1 (en) 2001-03-06 2002-09-12 Astrazeneca Ab Indolone derivatives having vascular-damaging activity
BRPI0511057A (pt) * 2004-05-12 2007-11-27 Bayer Cropscience Gmbh regulação de crescimento da planta
WO2005118551A2 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Ligand Pharmaceuticals Inc. Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
EP1805155B1 (en) * 2004-10-25 2010-11-03 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
EP2338492A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Universidad del Pais Vasco Methods and compositions for the treatment of alzheimer
CN115304536B (zh) * 2022-07-26 2023-09-22 合肥工业大学 一种吲哚啉-2-酮化合物衍生物的制备及用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2314242A1 (de) * 1973-03-22 1974-09-26 Bayer Ag Neue 3-substituierte 2-oxo-4-hydroxy1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonsaeurehydrazide
US4780477A (en) * 1985-06-08 1988-10-25 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Isatin compositions having anti-ulcer activities
US4988710A (en) * 1989-08-25 1991-01-29 Washington University Aryl-cycloalkyl-alkanolamines for treatment of cholinergic neurotoxins
IE69677B1 (en) * 1989-12-11 1996-10-02 Neurosearch As Isatine derivatives their preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
IE66111B1 (en) 1995-12-13
NO921000L (no) 1992-09-16
KR100192641B1 (ko) 1999-06-15
EP0503349B1 (en) 1995-01-04
EP0503349A1 (en) 1992-09-16
NZ241752A (en) 1994-05-26
DE69201068T2 (de) 1995-05-11
KR920017650A (ko) 1992-10-21
JPH0578350A (ja) 1993-03-30
ES2069330T3 (es) 1995-05-01
AU643877B2 (en) 1993-11-25
US5164404A (en) 1992-11-17
DE69201068D1 (de) 1995-02-16
ZA921328B (en) 1992-11-25
NO180191C (no) 1997-03-05
IE920643A1 (en) 1992-09-23
FI103276B (fi) 1999-05-31
JP3407896B2 (ja) 2003-05-19
FI921049A0 (fi) 1992-03-11
FI921049A (fi) 1992-09-16
DK0503349T3 (da) 1995-05-08
NO921000D0 (no) 1992-03-13
ATE116639T1 (de) 1995-01-15
GR3015671T3 (en) 1995-07-31
AU1122592A (en) 1992-09-17
FI103276B1 (fi) 1999-05-31
CA2062853A1 (en) 1992-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO180191B (no) Hydrazonderivater, farmasöytiske preparater derav samt anvendelse av hydrazonforbindelser for fremstilling av et medikament
US8071786B2 (en) Indole compounds useful as serotonin selective agents
AU697183B2 (en) Thieno{ 2,3-b}indoles, their preparation and use
HU214597B (hu) Eljárás 3-amido-indolil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
CZ298522B6 (cs) 5-Alkyl-2-arylaminofenyloctové kyseliny a jejich deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky, které je obsahují
NO310071B1 (no) 1-Fenyl-3-pyrazolkarboksamider som virker på neurotensin- reseptorer, mellomprodukter for fremstilling av dem og farmasöytiske preparater inneholdende dem
EP0858996A1 (en) Nerve cell protective agents
WO2007036131A1 (fr) Dérivés de carzole sulfamide et leur procédé de préparation
NO301117B1 (no) Nye isatinoksimderivater, farmasöytiske preparater som inneholder en slik forbindelse, samt anvendelse og en fremgangsmåte for fremstilling av slike forbindelser
KR100304177B1 (ko) (1,2,4)트리아졸로(4,3-a)퀴녹살린화합물,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물_
FI100880B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten indoli-2,3-dioni-3-o ksiimi- ja bents£g|indoli-2,3-dioni-3-oksiimijohdannaisten valmistamis eksi
TW492958B (en) Compounds having NMDA (n-methyl-d-aspartate)-antagonizing activity, preparation process and pharmaceutical compositions thereof
LT3675B (en) Indenoindole copounds ii, process for preraring them and pharmaceutical composition containing them
EP0550566A1 (en) Antiproliferative substituted naphthalene compounds
EA000605B1 (ru) Аминокислотные производные хиноксалин-2,3-диона, фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической в отношении рецептора глутамата и противосудорожной активностью, способ лечения заболеваний сосудов мозга или судорог и промежуточный продукт
Madhira et al. Synthesis and evaluation of some novel N, N-dialkylaminoalkoxy-2-oxo-indole-3-ylidene benzohydrazides as anticonvulsant agents
TW200304823A (en) Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolinium salts, process for their preparation, their use as medicament, and medicament containing them
FI102276B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-N,N-dialkyylisulfa moyyli-1H-6,7,8,9-tetrahydro£g|indoli-2,3-dioni-3-oksiimien valmistami seksi
KR20030042035A (ko) 트리아졸 유도체 및 이들을 포함하는 제약 조성물
JPS6040420B2 (ja) ３−アミノ−２−（５−フルオル−及び５−メトキシ−１ｈ−インド−ル−３−イル）プロパン酸誘導体類、その製法及び利用
NO118492B (no)
DE102006047231B4 (de) Substituierte Indeno[1,2-b]indolderivate als neue Hemmstoffe der Protein Kinase CK2 und ihre Verwendung als Tumor Therapeutika, Cytostatika und Diagnostika
HU201002B (en) Process for production of derivatives of indan sulphamid and medical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees