KR20030042035A - 트리아졸 유도체 및 이들을 포함하는 제약 조성물 - Google Patents

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KR20030042035A KR10-2003-7005772A KR20037005772A KR20030042035A KR 20030042035 A KR20030042035 A KR 20030042035A KR 20037005772 A KR20037005772 A KR 20037005772A KR 20030042035 A KR20030042035 A KR 20030042035A
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 및 다형체에 관한 것이다. 상기 화합물은 강력하고 선택적인 CCK1수용체 아고니스트이다.

Description

트리아졸 유도체 및 이들을 포함하는 제약 조성물 {TRIAZOLE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM}
본 발명은 신규 트리아졸 유도체, 이들의 제조 방법 및 이들을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
이들 신규 화합물은 콜레시스토키닌 (CCK)의 CCK1(또한 CCK-A라 부름) 수용체의 강력하고 선택적인 아고니스트이다.
CCK는 음식의 섭취에 반응하여 말초에서 분비되고 많은 소화 과정의 조절에 관여하는 펩티드이다 [Crawley J. N. et al., Peptides, 1994, 15(4), 731-735].
CCK는 이미 뇌에서 확인되었으며, CCK2-형 (또한 CCK-B라 부름) 수용체를 자극하여 대뇌 작용의 신경조절물질로서 작용하는, 가장 풍부한 신경펩티드일 것이다 [Crawley J. N. et al., Peptides, 1994, 15(4), 731-735]. 중추 신경계내에서, CCK는 도파민-매개의 신경 전달과 상호작용한다 [Crawley J.N. et al., ISIS Atlas of Sci., Pharmac, 1998, 84-90]. CCK는 또한 아세틸콜린, 가바(4-아미노부티르산), 세로토닌, 오피오이드, 소마토스타틴 및 기질 P와 연관된 메카니즘과 이온 채널에서 작용을 한다. CCK의 투여는 생리적 변화, 예를 들어 안검 하수증, 저체온증, 고혈당증, 경련; 및 행동의 변화, 예를 들어 운동저하증, 탐구행동의 감소, 통각상실증, 학습 능력의 변화, 및 성적 행동 및 포만감의 변화를 초래한다.
CCK는 2가지 이상의 수용체 유형, 예를 들어 주로 말초에 위치하는 CCK1수용체 및 주로 대뇌 피질에 존재하는 CCK2수용체를 통해 생물학적 활성을 나타낸다. 말초형 CCK1수용체는 또한 중추 신경계의 특정 영역, 예를 들어 최하구역, 고립로핵 및 대뇌각간핵에 존재한다 [Moran T.H. et al., Brain Research, 1986, 362, 175-179], [Hill D.R. et al., J. Neurosci, 1990, 10, 1070-1081].
말초에서, CCK1수용체 [Moran T. H. et al., Brain Research, 1986, 362, 175-179]를 통해, CCK는 위 배출을 지연시키고, 장 운동을 변화시키고, 장 수축을 자극하고, 담즙 분비를 증가시키고 췌장 분비를 조절한다 [McHugh P. R. et al., Fed. Proc., 1986, 45, 1384-1390], [Pendleton R. G. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1987, 241, 110-116].
특허 출원 WO 98/51686에는 CCK1수용체 아고니스트 활성을 갖는 트리아졸 유도체의 계열이 개시되어 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 3-아미노트리아졸 유도체 및 그의 용매화물, 수화물, 다형체 및 제약상 허용가능한 염을 제공한다:
본 발명의 한가지 구체적인 양태는 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 유기 또는 무기 염기로 형성된 염 (예를 들어, 나트륨 염, 칼륨 염 또는 칼슘 염과 같은 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염) 또는 아민 (예를 들어, 트로메탄올, 아르기닌 또는 리신)으로 형성된 염으로 구성된다. 본 발명의 다른 구체적인 양태는 화학식 I의 3-아미노트리아졸 유도체의 다형체 및 용매화물(유사다형체) 형태, 그리고 화학식 I의 3-아미노트리아졸 유도체, 그의 다형체 및 용매화물의 에탄올아민, 디에탄올아민, 디에틸아민 또는 아다만탄아민과의 염으로 구성된다.
화학식 I 화합물의 3-아미노트리아졸 유도체가 특허 출원 WO 98/51686에 개시된 3-아미노트리아졸 유도체의 화학식에 속하긴 하지만, 개별적으로 개시된 바는 없다.
화학식 I의 화합물, 그의 용매화물, 다형체 및 염은 선행 기술로 개시되어 있는 화합물보다 훨씬 더 강력한 CCK1아고니스트이다.
실제로 본 발명의 화합물은 하기 특성을 목적으로 한 연구의 과제였다:
-[125I]-CCK를, 래트 췌장막 (CCK1수용체) 또는 재조합 인간 CCK1수용체를 발현하는 3T3 세포에 존재하는 그의 결합 부위로부터 이동시키는 잠재적 능력,
-CCK2수용체에 대한 선택성,
-인간 CCK1수용체를 발현하는 3T3 세포에서의 시험관내 세포내 칼슘 이동을 유도하는 능력으로 평가한 CCK1수용체 아고니스트 특성,
-마우스에서 위 배출에 대한 경구 경로의 아고니스트 효과.
이 연구 결과, 놀랍게도 본 발명의 화합물이 선행 기술의 화합물과는 달리, 하기 다양한 기준에 모두 부합한다는 것을 알게 되었다: 본 발명의 화합물은 세포내 칼슘 이동 및 위 배출 테스트에서 입증된 바와 같이, 이들은 CCK1수용체에 대한 높은 친화성뿐만 아니라 (CCK2수용체에 비해) CCK1수용체에 대한 우수한 선택성 및 강력한 CCK1수용체 아고니스트 활성을 갖는다. 이들의 복합적인 특성 때문에 본 발명의 화합물이 CCK1수용체의 자극을 필요로 하는 질환 치료용의 의약으로서 치료상 매우 중요하다.
본 발명의 화합물은 특허 출원 WO 98/51686에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 하기 반응식 1에서 이들의 제조 방법을 설명한다.
본 발명의 다른 목적은 화학식 I의 화합물, 그의 용매화물, 수화물, 다형체 및 제약상 허용가능한 염의 제조 방법이다. 이 방법은 하기 화학식 II의 화합물을 가수분해시키는 것을 특징으로 한다.
원하는 경우, 수득된 화학식 I의 산을 그의 용매화물, 수화물, 다형체 또는 제약상 허용가능한 염으로 전환시킨다.
제조 방법에 따라 화학식 II의 적절한 에스테르를 강한 알칼리로 가수분해시키고, 강무기산을 사용하여 생성된 염으로부터 화학식 I의 산을 유리시킨다.
놀랍게도, 화학식 I의 산의 침전 조건, 침전 온도, 산 첨가 속도, 냉각 구배, 교반기의 회전 속도에 따라, 상이한 다형체 및 용매화물을 수득할 수 있다. 상이한 다형체 및 용매화물을 결정화에 의해 서로 변형시킬 수 있다. 적절한 용매를 사용하고 적절한 물리적 파라미터 (반응 조건)를 적용하여, 실온에서 가장 안정한 형태를 수득할 수 있다.
중간체 IV의 합성법을 하기 반응식 2에서 설명한다:
반응식 3은 중간체 III의 제조 방법을 설명한다.
상기 반응식에서, 페닐에 대한 약어 Ph, 디메틸포름아미드에 대한 약어 DMF 및 4,5-디메틸-6-메톡시-2-인돌카르복실산에 대한 약어 DBU가 사용되었다.
화학식 I 화합물의 다형체 및 용매화물, 이들의 물리적 특성 및 이들의 제조조건을 하기 표 1에 나타낸다.
융점은 뵈티우스(Boetius) PHMK 05 형 기구로 측정하였다. 가열 속도: 10 ℃/분.
본 발명은 또한 화학식 I의 산, 그의 다형체 및 용매화물과 하기 화합물과의 신규 염에 관한 것이다:
화학식 A의 에탄올아민: HO-(CH2)2-NH2, 또는
화학식 B의 디에탄올아민: HO-(CH2)2-NH-(CH2)2-OH, 또는
화학식 C의 디에틸아민: (CH3CH2)2NH, 또는
화학식 D의 아다만탄아민:
본 발명의 신규 염은 일정한 화학량론 값을 가지며, 비흡습성이고, 안정하고, 약품 제조에 바람직한 기술적 특성을 갖는다. 화학식 I의 산과는 대조적으로,본 발명의 신규 염은 다형성을 보이지 않으며, 수성 매질에서의 용해도는 유리산의 용해도보다 한 차수만큼 더 크다.
본 발명 신규 염의 가장 바람직한 특성을 보이는 것은 3-[2-[[[1-(2-시클로헥실에틸)-5-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노]카르보닐]-6-메톡시-4,5-디메틸-1H-인돌-1-일]프로피온산 에탄올아민 염이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 산, 또는 그의 다형체 또는 용매화물을 화학식 A의 에탄올아민, 화학식 B의 디에탄올아민, 화학식 C의 디에틸아민, 또는 화학식 D의 아다만탄아민과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 산, 또는 그의 다형체 또는 용매화물과 에탄올아민, 디에탄올아민, 에틸아민 또는 아다만탄아민과의 사이에 형성된 신규 염의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 A, B, C 및 D의 화합물은 1.0 내지 1.2의 과량의 몰로 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 양성자성 용매 중에서, 바람직하게는 실온에서 수행하는 것이 바람직하다. 양성자성 용매로서 에탄올, 아세톤 또는 에틸 아세테이트를 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 I의 화합물에 대해 문헌 [Europ. J. Pharmacol., 1993, 232, 13-19]에 기재된 방법을 사용하여 CCK1및 CCK2수용체에 대한 시험관내 결합 연구를 수행하였다. 실시예 1의 화합물은 인간 CCK1수용체에 대해 매우 높은 친화도 (IC50= 0.4 nM) (IC50: 저해 농도50)로 결합하고 인간 CCK2수용체에 대해서는 낮은 친화도 (IC50= 234 nM)로 결합하여, 높은 수준의 선택성 (CCK1수용체에 대한 친화도 대CCK2수용체에 대한 친화도가 500 배를 초과함)을 가능하게 한다. 문헌 [Lignon MF et al., Eur. J. Pharmacol., 1993, 245, 241-245]에 기재된 기술에 따라 세포내 칼슘 ( [Ca++]i)의 이동을 측정하여, CCK1수용체에 대한 화합물의 아고니스트 활성을 인간 CCK1수용체를 발현하는 3T3 세포에서 시험관내 평가하였다. 칼슘 농도 [Ca++]i를 이중 여기 파장 방법에 의해 Fura-2로 측정하였다. 보정 후에, 2 개의 파장에서 방출된 형광의 비율은 [Ca++]i의 농도를 제공한다 [Grynkiewiez G. et al., J. Biol. Chem., 1985, 260, 3440-3450].
CCK와 같이 본 발명의 화합물은 CCK-8S와 유사한 효율로 [Ca++]i방출을 자극하는데, 실시예 1의 화합물에 대한 EC50(효율 농도50)은 약 1 nM이고 따라서 CCK1수용체 아고니스트로 작용한다.
상기 화합물의 위 배출에 대한 아고니스트 효과에 대한 생체내 연구를 하기와 같이 수행하였다. 암컷 스위스 알비노(Swiss albino) CD1 마우스 (20 내지 25 g)를 18 시간 동안 완전히 금식시켰다. 실험 당일, 본 발명의 생성물을 경구로 투여하고 60 분 후에 차콜 사료 (마우스 1 마리 당 10% 차콜 분말, 5% 아라비아 고무 및 1% 카르복시메틸셀룰로스의 수현탁액 0.3 ㎖)를 투여하였다. 마우스를 5 분 후에 경추이탈에 의해 희생시키고, 유문부 괄약근을 지나 장 내에 차콜이 존재하는지여부로 위 배출을 확인하였다 [Europ. J. Pharmacol., 1993, 232, 13-19].
화학식 I의 화합물은 CCK와 마찬가지로 위 배출을 차단하고, 따라서 CCK 수용체 아고니스트로서 작용한다. 실시예 3의 화합물은 ED50(유효 투여량50)이 27 ㎕/㎏ p.o.인 매우 낮은 투여량에서 위 배출을 억제한다.
본 발명의 화합물은 특허 출원 WO 98/51686에 기재된 분자보다 훨씬 더 강력한 CCK1아고니스트이다. 실제로, 놀랍게도, 이들은 동시에 하기 여러 기준을 충족한다: 이들은 세포내 칼슘 이동 및 위 배출 테스트에서 입증된 바와 같이, 이들은 CCK1수용체에 대한 높은 친화성뿐만 아니라 (CCK2수용체에 비해) CCK1수용체에 대한 우수한 선택성 및 강력한 CCK1수용체 아고니스트 활성을 갖는다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 치료시 콜레시스토키닌 CCK1수용체의 자극을 필요로하는 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서 CCK1수용체 아고니스트로서 사용된다. 더 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 위장관 영역의 특정 장애의 치료 (담석, 과민성 대장 증후군 등의 예방), 섭취 장애, 비만 및 관련 병변 (예를 들어, 당뇨병 및 고혈압)의 치료를 위한 의약의 제조에 유용하다. 화학식 I의 화합물은 포만 상태를 유도하고, 따라서 식욕을 조절하며 음식 섭취를 감소시키고 비만을 치료하며 체중 감소시키기 위해 사용된다. 화학식 I의 화합물은 또한 중추 신경계 장애, 특히 기억 상실, 성적 장애 및 정서 행동 장애, 정신 이상, 구체적으로 정신분열증, 파킨슨 질환, 운동 장애 (예를 들어, 파킨슨 질환의 치료에 사용되는 도파민 아고니스트와 같은 신경이완제 또는 다른 약물로 치료 후에 유도된 지연성 운동 장애 또는 안면 운동 장애) 및 위장관 영역의 각종 장애에 유용하다. 이들은 또한 갈망 장애, 즉 소비하고자 하는 욕구의 치료, 특히 당, 지방, 알콜 또는 약물 및 더 일반적으로 식욕을 유도하는 성분을 소비하고자 하는 욕구를 조절하는데 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 NGF-감응 뉴런, 예를 들어 콜린성 뉴런 및 교감 또는 감각 뉴런의 변성과 관련된 모든 질환의 치료 및(또는) 예방, 더 구체적으로는 하기 병변: 기억 장애, 혈관성 치매, 뇌염후유증 장애, 졸중후 장애, 두개골 외상에 기인한 외상후 증후군, 대뇌산소 결핍증에 기인한 장애, 알츠하이머 질환, 노인성 치매, AIDS-유도 치매, 교감 또는 감각 뉴런의 병적상태 또는 손상으로 인한 신경병증, 대뇌 부종 및 척수소뇌 변성과 같은 대뇌 질환 및 당뇨병성 신경장애의 치료에 유용하다.
따라서 본 발명은 또한 적절한 부형제와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
상기 부형제는 제약 형태 및 원하는 투여 방법 (예를 들어, 경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 기관내, 비강내, 경피, 직장 또는 안내)에 따라 선택된다. 상기 조성물은 당업자에게 잘 알려진 기술에 따라 제조된다.
각각의 단위 투여량에는 제약상 부형제와 함께 0.1 내지 1000 mg, 바람직하게는 0.1 내지 500 mg의 활성 성분이 함유될 수 있다.
상기 단위 투여량은 0.05 내지 5000 mg, 바람직하게는 0.1 내지 2500 mg의 일일 투여량으로 하루에 1 내지 5 회 투여할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 CCK가 치료상 중요한 여러 증상의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 치료시 콜레시스토키닌 CCK1수용체의 자극이 필요한 질환을 치료하기 위해 유효 투여량의 본 발명 화합물을 사용하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
하기 실시예로서 본 발명을 설명한다.
제조예 1
2,5-디메톡시-4-메틸벤조산 (화합물 XII)
a) 2,5-디메톡시-4-메틸벤즈알데히드
280 ml의 포스포러스 옥시드 트리클로라이드를 212 ml의 N-메틸포름아닐리드와 혼합하였다. 실온에서 4 시간 후, 110 g의 2,5-디메톡시톨루엔을 첨가하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 70 ℃로 유지한다. 반응 혼합물을 얼음에 적가하였다. 수득된 침전을 여과하고, 디클로로메탄에 용해시키고 가만히 따라냈다. 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 이렇게 하여 116 g의 황색 결정을 수득하였다; 융점 = 83 ℃.
b) 2,5-디메톡시-4-메틸벤조산
500 ml의 물 중 2,5-디메톡시-4-메틸벤즈알데히드 23.86 g의 용액을 75 ℃로 가열하고 500 ml의 물 중 과망간산 칼륨 29.3 g의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75 ℃에 2 시간 동안 둔 후, 10% 수산화 나트륨 용액을 사용하여 pH를 10으로 맞추고 불용성 물질을 고온 여과해내고 80 ml의 고온의 물로 3 회 세척하였다. 여액을 냉각시키고 형성된 침전물을 여과해내고 40 ℃의 진공하에서 건조시켜 백색 결정을 수득하였다; 융점 = 120 ℃; 수율 = 71%
1H NMR : 2.15 (s, 3H); 3.73 (s, 6H); 6.94 (s, 1H); 7.17 (s, 1H); 12.40 (s, 1H).
제조예 2
2,5-디메톡시-4-메틸벤즈아미도구아니딘 (화합물 XI)
300 ml의 톨루엔 중 2,5-디메톡시-4-메틸벤조산 43.46 g의 현탁액에 1 ml의 디메틸포름아미드를 첨가한 후 23.3 ml의 옥살릴 클로라이드를 적가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 가열한 후 용매를 감압하에서 증발시켰다. 결정 잔류물을 0 ℃에서 350 ml의 피리딘 중 아미도구아니딘 수소 카르보네이트 36.2 g의 현탁액에 나누어 첨가하고 반응 혼합물을 18 시간 동안 주위의 온도에 두었다. 용매를 감압하에 증발시킨 후 잔류물을 180 ml의 물 및 141 ml의 2 M 수산화 나트륨 용액에 용해시켰다. 주위의 온도에서 18 시간 동안 교반시킨 후, 침전물을 여과해내고 감압하에 건조시켜 베이지색 고체를 수득하였다; 융점 = 193 ℃; 수율 = 93%.
제조예 3
3-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민 (화합물 X)
29.98 g의 2,5-디메톡시-4-메틸벤즈아미도구아니딘을 400 ml의 디페닐 에테르와 혼합한 후 반응 혼합물을 170 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 온도를 80 ℃로 낮춘 후 침전물을 여과해내고, 디이소프로필 에테르로 세척하고 감압하에 건조시켜 결정을 수득하였다; 융점 = 248 ℃; 수율 = 80%.
제조예 4
3-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)-N-(디페닐메틸렌)-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민 (화합물 IX)
50 ml의 크실렌 및 42 ml의 벤조페논이민 중 3-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민 22.4 g의 현탁액을 140 ℃에서 48 시간 동안 아르곤 스트림하에 가열하였다. 온도를 80 ℃로 낮춘 후 반응 혼합물을 100 ml의 디이소프로필 에테르에 붓고, 형성된 침전물을 여과해내고, 디이소프로필 에테르로 세척하고 감압하게 건조시켜 황색 고체를 수득하였다; 융점 = 228 ℃; 수율 = 79%.
제조예 5
1-(2-시클로헥실에틸)-5-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 (화합물 III)
a) 트리아졸의 N-알킬화
100 ml의 디메틸포름아미드 중 3-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)-N-(디페닐메틸렌)-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민 8.8 g의 용액에 4.5 g의 탄산 칼륨 및 8 ml의 1-브로모-2-시클로헥실에탄을 연속하여 첨가하고 반응 혼합물을 70 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 300 ml의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물로 2 회 세척하고, 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 95/5 (v/v) 톨루엔/에틸 아세테이트 혼합물로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 무색 오일을 수득하였다.
b) 디페닐이민 관능기의 가수분해
100 ml의 메탄올 중 상기 수득된 오일 4.7 g의 용액에 35 ml의 2 M 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위의 온도에서 18 시간 동안 두고, 이어서 용매를 감압하에 증발시켰다. 유성 잔류물을 디에틸 에테르로 응결시키고 수득된 침전물을 여과해내고 감압하에 건조시켜 백색 결정을 수득하였다; 융점 = 166 ℃ (HCl); 수율 = 90%.
제조예 6
에틸 4,5-디메틸-6-메톡시-1H-인돌-2-카르복실레이트 (화합물 VII)
-단계 1: 아지드의 제조
2.8 g의 나트륨을 75 ml의 에탄올에 나누어 첨가하였다. 상기 용액에 30 ml의 에탄올 중 2,3-디메틸-4-메톡시벤즈알데히드 10 g 및 에틸 아지도아세테이트 15.5 g의 혼합물을 -20 ℃에서 적가하였다. -15 ℃에서 4 시간 후에, 반응 혼합물을 400 ml의 1 M 염산에 붓고 형성된 침전물을 여과하였다. 이를 감압하에서 18시간 동안 건조시켜 황색 결정을 수득하였다; 융점 = 80 ℃; 수율 = 65%.
-단계 2: 아지드의 결정화
60 ml의 크실렌 중 단계 1에서 수득된 화합물 7.9 g의 용액을 140 ℃에서 가열하면서 100 ml의 크실렌에 적가하였다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 5 분 동안 140 ℃에 둔 후, 주위의 온도가 되게 하였다. 수득된 침전물을 여과해내고 건조시켜 백색 결정을 수득하였다; 융점 = 185 ℃; 수율 = 85%.
제조예 7
4,5-디메틸-6-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (화합물 VI)
100 ml의 메탄올 및 150 ml의 1,4-디옥산의 혼합물에 에틸 4,5-디메틸-6-메톡시-1H-인돌-2-카르복실레이트 7 g을 첨가한 후 28 ml의 2 M 수산화 나트륨 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48 시간 동안 주위의 온도에 두었다. 감압하에서 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 6 N 염산에 녹이고 형성된 침전을 여과해내고 감압하에 건조시켜 백색 결정 형태의 4,5-디메틸-6-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산을 수득하였다; 융점 = 208 ℃; 수율 = 92%.
제조예 8
벤질 4,5-디메틸-6-메톡시-1-(2-시아노에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (화합물 V)
단계 1: 벤질 4,5-디메틸-6-메톡시-1H-인돌-2-카르복실레이트
20 ml의 디메틸포름아미드에 5.17 g의 4,5-디메틸-6-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 및 3.5 ml의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔을 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에 40 분 동안 두고 이어서 3.9 ml의 벤질 브로마이드를 적가하였다. 반응물을 주위의 온도에 18 시간 동안 둔 후에, 반응 혼합물을 300 ml의 물에 붓고 형성된 침전물을 여과해내고, 물로 세척한 후 50 ℃의 감압하에서 18 시간 동안 건조시켜 황색 결정을 수득하였다; 융점 =161 ℃; 수율 = 90%.
단계 2:
36 ml의 1,4-디옥산 중 벤질 4,5-디메틸-6-메톡시-1H-인돌-2-카르복실레이트 4.24 g의 용액에 0.22 ml의 40% 수성 벤질트리메틸암모늄 히드록시드 용액 및 2.18 ml의 아크릴로니트릴을 연속하여 첨가한 후 반응 혼합물을 환류로 4 시간 동안 가열하였다. 감압하에서 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 물로 세척하였다. 용액을 가만히 따라낸 후, 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 유기상을 증발시켜 수득된 잔류물을 디에틸 에테르를 사용하여 응결시키고 건조하여 베이지색 고체를 수득하였다; 융점 = 140 ℃; 수율 = 95%.
제조예 9
4,5-디메틸-6-메톡시-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-인돌-2-카르복실산 (화합물 IV.1)
a) 벤질 4,5-디메틸-6-메톡시-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-인돌-2-카르복실레이트
100 ml의 메탄올을 0 ℃에서 염화 수소 기체로 포화시켰다. 상기 용액에 -20 ℃에서 100 ml의 디클로로메탄 중 벤질 4,5-디메틸-6-메톡시-1-(2-시아노에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 4 g의 용액을 첨가하고 0 ℃에 18 시간 동안 두었다. 감압하에서 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 60 ml의 메탄올, 60 ml의 디클로로메탄 및 10 g의 얼음에 용해시키고 20 ℃에 3 시간 동안 두었다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하며 무수 황산 나트륨으로 건조시켜 베이지색 고체를 수득하였다; 융점 = 198 ℃; 수율 = 92%.
b) 상기 수득된 화합물 5.69 g을 500 ml의 에탄올 중 10% 탄소상 팔라듐 3 g의 현탁액에 첨가하였다. 40 ml의 시클로헥센을 첨가하고 반응 혼합물을 환류로 4 시간 동안 가열하였다. 이를 20 ℃에서 여과하고 여액을 농축하여 베이지색 고체를 수득하였다; 융점 = 198 ℃; 수율 = 90%.
실시예 1
3-[2-[[[1-(2-시클로헥실에틸)-5-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노]카르보닐]-6-메톡시-4,5-디메틸-1H-인돌-1-일]프로피온산, 칼륨 염
a) 메틸 3-[2-[[[1-(2-시클로헥실에틸)-5-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)-1H- 1,2,4-트리아졸-3-일]아미노]카르보닐]-6-메톡시-4,5-디메틸-1H-인돌-1-일]프로파노에이트, 화합물 II
5 ml의 디클로로메탄 중 4,5-디메틸-6-메톡시-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-인돌-2-카르복실산 (화합물 IV) 0.706 g의 용액에 0 ℃에서 1.08 ml의 피리딘 및 0.195 ml의 티오닐 클로라이드를 연속하여 첨가하였다. 상기 온도에서 1 시간 후에, 0.929 g의 1-(2-시클로헥실에틸)-5-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 (화합물 III)을 첨가하고 반응 혼합물을 20 ℃에 18 시간 동안 두었다. 디클로로메탄으로 희석시키고 물로 세척한 후, 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 1.1 g의 백색 결정을 수득하였다; 융점 = 175 ℃; 수율 = 83%.
b) 5 ml의 메탄올 및 10 ml의 1,4-디옥산의 혼합물 중 상기 수득된 화합물 1.59 g의 용액에 3 ml의 1 M 수산화 칼륨 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 20 ℃에72 시간 동안 두었다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 여과하며 건조시켜 1.56 g의 베이지색 결정을 수득하였다; 융점 = 236 ℃; 수율 = 97%.
실시예 2
3-[2-[[[1-(2-시클로헥실에틸)-5-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노]카르보닐]-6-메톡시-4,5-디메틸-1H-인돌-1-일]프로피온산
물 22.3 ml 및 에탄올 710 ml 중 수산화 칼륨 29.08 g의 용액에, 실시예 1 단계 A의 에스테르 95.0 g을 50 ℃에서 첨가하였다.
30 분 후에, 혼합물을 여과하고 물 340 ml 중 농축 HCl 38 ml로 산성화하였다. 침전물을 여과해내고, 물로 세척하고 (클로라이드 이온을 제거하기 위함) 건조시켜 90.1 g의 산을 수득하였다; 융점 = 222-228 ℃; 수율 = 96.6%.
실시예 3
화학식 I의 산 6.17 g을 10 배 양의 에탄올에 현탁시키고 0.66 g의 에탄올아민을 첨가하였다. 투명한 용액이 수득되었고 결정화하였다. 침전된 염을 여과해내고, 에탄올로 세척하고 건조시켰다. 6.2 g의 3-[2-[[[1-(2-시클로헥실에틸)-5-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노]카르보닐]-6-메톡시-4,5-디메틸-1H-인돌-1-일]프로피온산 에탄올아민 염이 수득되었다; 융점 = 199-200℃.
실시예 4
15 ml의 에탄올 중 0.7 g의 디에탄올아민의 용액에, 3.7 g의 산 (I)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에 방치하여 두고, 생성된 결정을 여과해내고, 에탄올로 세척하였다. 3.75 g의 3-[2-[[[1-(2-시클로헥실에틸)-5-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노]카르보닐]-6-메톡시-4,5-디메틸-1H-인돌-1-일]프로피온산 디에탄올아민 염이 수득되었다; 융점 = 171-172 ℃.
실시예 5
화학식 I의 산 6.2 g을 15 ml의 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 1.5 g의 1-아미노아다만탄을 첨가하였다. 생성된 투명한 용액을 증발시켰다. 잔류물을 헥산하에서 고체화시켜 3-[2-[[[1-(2-시클로헥실에틸)-5-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노]카르보닐]-6-메톡시-4,5-디메틸-1H-인돌-1-일]프로피온산 아다만탄아민 염을 수득하였다; 융점 = 119 ℃.
실시예 6
아세톤 중 화학식 I의 산 3.07 g의 현탁액에 11 ml 아세톤 중 디에틸아민 0.45 g의 용액을 첨가하였다. 투명한 용액을 농축하고, 디에틸 에테르를 첨가하고, 생성된 결정을 여과하여 3.2 g의 3-[2-[[[1-(2-시클로헥실에틸)-5-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노]카르보닐]-6-메톡시-4,5-디메틸-1H-인돌-1-일]프로피온산 디에틸아민 염을 수득하였다; 융점 = 143 ℃ (분해).
실시예 7
화학식 I 화합물 산의 메틸 에스테르 6.3 g을 2 g의 수산화 칼륨을 함유한 96% 에탄올 50 ml에 용해시켰다. 용액을 45 내지 50 ℃에 40 분 동안 두었다. 차콜로 맑게하고 여과한 후, 수성 염산을 사용하여 pH를 3으로 맞추었다. 생성된 결정을 여과해내고, 물로 완전히 세척하였다. 화학식 I의 산 5.9 g을 수득하였다.
HPLC에 의한 순도: 98.9%; 융점 = 234 ℃.
실시예 8
화학식 I의 산의 메틸 에스테르 6.03 g을 1.2 g의 수산화 나트륨을 함유한 96% 에탄올 60 ml에 용해시켰다. 용액을 50 ℃에서 1 시간 동안 교반시키고, 차콜로 맑게하고, 여과시키고, 따뜻한 용액을 산성이 되게 하고 냉각시켰다. 화학식 I의 산 6.03 g을 수득하였다. HPLC에 의한 순도: 99%. 융점 = 213 ℃(수축)-231 ℃(용융).
실시예 9
화학식 I 화합물의 하기 고체 형태를 하기에 나타낸 조사 방법을 사용하여 확인하였다:
다형체:
다형체 (IA)
다형체 (IB)
다형체 (IC)
다형체 (IDb)
다형체 (IE)
다형체 (IF)
용매화물:
CHCl3와 다형체 (IE)의 용매화물인 용매화물(유사다형체) (IG).
혼합물 형태: 다형체 (ID), 아마도 다형체 (IDb)와, 아직 순수한 상태로 수득되지 않은 다른 다형체와의 혼합물.
조사 방법
X-선 분말 회절
조건
장치 필립스 분말 회절장치 PW310
조사선 CuKα (λ= 1.5418 Å)
람다 α1 (Å) 1.54060
람다 α2 (Å) 1.54439
α1 : α2 비율 2 : 1
2Θ 범위 3-30 °
주사 속도 (2Θ°) 0.02
주사 간격 (mp) 1
결과 표 3 및 도 1-6
IR 분광분석법
장치 브루커(Bruker) IFS-28
범위 4000-400 ㎝-1
샘플 제조 펠렛으로 압착한 샘플 1-2 mg 및 Kbr 0.2 g
결과 표 2 및 도 16-23
DSC
조건
장치 메틀러 톨레도(Mettler Toledo) DSC821e
온도 범위 25-250 ℃
가열 속도 10 ℃/분
샘플 홀더 40 ㎕ 알루미나 도가니, 구멍있는 덮개
기체 흐름 공기, 0 ml/perc
결과 표 5 및 도 7-14
TG-DSC
조건
장치 TG-DSC와 동시에 세타람(Setaram) TD-DSC111로 측정
온도 범위 25-250 ℃
가열 속도 5 ℃/분
샘플 홀더 플래티늄 도가니
기체 흐름 N2
결과 표 5 및 15
고상 NMR
조건
장치 브루커 DRX-500
측정 13C (1H) CP/MAS
스피닝(spinning) 속도 15 KHz
결과 표 4 및 도 24-28

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 용매화물, 수화물, 다형체 및 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 I>
  2. 제1항에 있어서, 칼륨 염 형태인 화합물.
  3. 화학식 I의 3-아미노트리아졸 유도체, 그의 다형체 및 용매화물(유사다형체)의
    화학식 A의 에탄올아민: HO-(CH2)2-NH2, 또는
    화학식 B의 디에탄올아민: HO-(CH2)2-NH-(CH2)2-OH, 또는
    화학식 C의 디에틸아민: (CH3CH2)2NH, 또는
    화학식 D의 아다만탄아민:과의 염.
  4. 3-[2-[[[1-(2-시클로헥실에틸)-5-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노]카르보닐]-6-메톡시-4,5-디메틸-1H-인돌-1-일]프로피온산 에탄올아민 염.
  5. 하기 화학식 II의 화합물을 가수분해하고, 원하는 경우 수득된 화학식 I의 산을 그의 용매화물, 수화물, 다형체 또는 제약상 허용가능한 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
  6. 제5항에 있어서, 화학식 I의 산, 또는 그의 다형체 또는 용매화물 형태를 화학식 A의 에탄올아민, 화학식 B의 디에탄올아민, 화학식 C의 디에틸아민, 또는 화학식 D의 아다만탄아민과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 산, 그의 다형체및 용매화물(유사다형체) 형태의 에탄올아민, 디에탄올아민, 에틸아민 또는 아다만탄아민과의 염의 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서, 화학식 A, B, C 또는 D의 화합물을 과량, 바람직하게는 1.0 내지 1.2의 과량의 몰로 사용하는 것을 포함하는 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 극성 용매, 바람직하게는 에탄올, 아세톤 또는 에틸 아세테이트 중에서 반응을 수행하는 것을 포함하는 방법.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 활성 성분으로 포함하는 제약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 3-[2-[[[1-(2-시클로헥실에틸)-5-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노]카르보닐]-6-메톡시-4,5-디메틸-1H-인돌-1-일]프로피온산 칼륨 염을 활성 성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 3-[2-[[[1-(2-시클로헥실에틸)-5-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노]카르보닐]-6-메톡시-4,5-디메틸-1H-인돌-1-일]프로피온산 에탄올아민 염을 활성 성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  13. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 치료시 콜레시스토키닌 CCK1수용체의 자극을 필요로 하는 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 용도.
  14. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 비만을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 용도.
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