HU214597B - Eljárás 3-amido-indolil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás 3-amido-indolil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU214597B
HU214597B HU913454A HU345491A HU214597B HU 214597 B HU214597 B HU 214597B HU 913454 A HU913454 A HU 913454A HU 345491 A HU345491 A HU 345491A HU 214597 B HU214597 B HU 214597B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
mmol
ethyl acetate
mixture
ethoxycarbonyl
formula
Prior art date
Application number
HU913454A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT59668A (en
HU913454D0 (en
Inventor
Bruce Michael Baron
Francesco Gerald Salituro
Original Assignee
Merrell Dow Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. filed Critical Merrell Dow Pharmaceuticals Inc.
Publication of HU913454D0 publication Critical patent/HU913454D0/hu
Publication of HUT59668A publication Critical patent/HUT59668A/hu
Publication of HU214597B publication Critical patent/HU214597B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás (Ia) általánős képletű, új vegyületekelőállítására, ahől az általánős képletben R jelentése hidrőgénatőm, egy vagy két halőgénatőm vagy triflűőr-metil-csőpőrt; B jelentése hidrőgénatőm, 1 – 4 szénatőmszámú alkilcsőpőrt, benzilcsőpőrt vagy – CH2 – COR2 általánős képletű csőpőrt; X jelentése karbőnilcsőpőrt ( = CO) vagy szűlfőnilcsőpőrt ( = SO2); A jelentése (28), (33) vagy (35) általánős képletű csőpőrt, ahől Ljelentése hidrőgénatőm, halőgénatőm, triflűőr-metil-, hidrőxil-,nitrő-, benzil- vagy acetil-őxi-csőpőrt; R1, R2 és D jelentése egymástól függetlenül hidrőxilcsőpőrt, vagy – OR3 általánős képletű csőpőrt, és R1 jelentése – O – (CH2)m – NR6R7 általánős képletű csőpőrt is lehet, ahől m jelentése 1 – 4 közötti egész szám; R3, R6 és R7 jelentése 1–4 szénatőmszámú alkilcsőpőrt; 1) amennyiben R és B jelentésehidrőgénatőm, R1 jelentése – OR3 általánős képletű csőpőrt, amelyben R3 jelentése etilcsőpőrt és Xjelentése karbőnilcsőpőrt, akkőr L jele tése hidrőgénatőmtól eltérő;2) amennyiben X jelentése szűlfőxidcsőpőrt ( = SO2), R és B jelentése hidrőgénatőm, akkőr L jelentése para-klór-csőpőrttól eltérő; 3) amennyiben X jelentése szűlfőxidcsőpőrt ( = SO2), A jelentése (35) általánős képletű csőpőrttól eltérő. Atalálmány szerinti eljárással előállítőtt vegyületek NMDA antagőnistákés a gyógyszerészetben alkalmazhatók. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás új 3-amino- és 3-szulfamido-indolil származékok előállítására, amelyek NMDA (Nmetil-D-aszpartát) antagonistaként alkalmazhatók. A találmány tárgya továbbá eljárás ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A J. Heterocyclic Chem. 24, 437-439, (1987) cikk hasonló kémiai szerkezetű, vérlemezke aggregációt gátló hatással rendelkező 3-amino-5H-pirimidino[5,4-b]indol-4-on-származékokat ismertet.
A találmány tárgya eljárás új la általános képletű NMDA antagonista hatású vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben
R jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy trifluormetil-csoport;
B jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, benzilcsoport, vagy -CH2-COR2 általános képletű csoport;
X jelentése karbonilcsoport (=CO) vagy szulfoxidcsoport (=SO2);
A jelentése 28, 33 vagy 35 általános képletű csoport, ahol
L jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluormetil-, hidroxil-, nitro-, benzil- vagy acetil-oxi-csoport; Rb R2 és D jelentése egymástól függetlenül hidroxilcsoport, vagy -OR3 általános képletű csoport, és Rí jelentése -O-(CH2)m-NR6R7 általános képletű csoport is lehet, ahol m jelentése 1-4 közötti egész szám;
R3, R6 és R7 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport;
azzal a feltétellel, hogy
1) amennyiben R és B jelentése hidrogénatom, R! jelentése -OR3 általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése etilcsoport és X jelentése karbonilcsoport, akkor L jelentése hidrogénatomtól eltérő;
2) amennyiben X jelentése szulfoxidcsoport (=SO2), R és B jelentése hidrogénatom, akkor L jelentése para-klór-csoporttól eltérő;
3) amennyiben X jelentése szulfoxidcsoport (=SO2), A jelentése 35 általános képletű csoporttól eltérő.
A találmány szerinti leírásban alkalmazott elnevezések jelentése az alábbi:
a) a „halogénatom” elnevezés alatt fluoratomot, klóratomot vagy brómatomot értünk;
b) a „kis szénatomszámú alkilcsoport” és az „1-4 szénatomszámú alkilcsoport” elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat értünk, amely lehet például metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, izopropilcsoport, n-butil-csoport, izobutil-csoport stb;
c) a „gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós só” elnevezés alatt a vegyületek savaddíciós sóit vagy bázisaddíciós sóit értjük;
d) a „karbonilcsoport” alatt =CO képletű csoportot értünk;
e) a „szulfoxidcsoport”elnevezés alatt =SO2 csoportot értünk.
A „gyógyszerészetileg elfogadható bázisaddíciós só” elnevezés alatt az la általános képletű vegyületek valamely, nem toxikus szerves vagy szervetlen bázissal képzett addíciós sóját értjük. Alkalmazható bázisok, amelyek megfelelő sót képeznek, például az alkálifém vagy alkáliföldfém hidroxidok, mint például nátrium, kálium, kalcium, magnézium vagy bárium hidroxidok; az ammónia, az alifás és abciklusos vagy aromás szerves aminok, mint például a metil-amin, a dimetil-amin, a trimetil-amin és pikolin. A vegyületekből mono- vagy di-bázisos sók is képezhetők.
A „gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós só” elnevezés alatt az la általános képletű vegyületekkel képzett, valamely nemtoxikus szerves vagy szervetlen savval létrehozott sót értünk. Alkalmazható szervetlen savak, amelyek alkalmas sókat képeznek például a sósav, a hidrogén-bromid, a kénsav és a foszforsav, valamint a savas fémsók, mint például a nátriummonohidrogén-ortofoszfát, a kálium-hidrogén-szulfát. Alkalmas szerves savak, amelyek megfelelő sókat képeznek, a mono-, a di- és a trikarbonsavak. Ilyen savak például az ecetsav, a glikolsav, a tejsav, a piruvinsav, a malonsav, a borostyánkősav, a glutársav, a fumársav, a mandulasav, a borkősav, a citromsav, az aszkorbinsav, a maleinsav, a hidroxi-maleinsav, a benzoesav, a hidroxi-benzoesav, a fenil-ecetsav, a fahéjsav, a szalicilsav, a 2-fenoxi-benzoesav, a p-toluolszulfonsav és szulfonsavak, mint például metánszulfonsav és 2hidroxi-etánszulfonsav. A sók lehetnek hidrát vagy lényegében vízmentes formájúak.
Az la általános képletű vegyületekben található indolgyűrű mindig szubsztituált a 2- és 3-helyzetben. További szubsztituenst is tartalmazhat, amelyet az R csoport lehetséges meghatározásában adtunk meg. R jelentése maximálisan kettő további szubsztituens lehet, melyek azonosak vagy eltérőek és 4-, 5-, 6- vagy 7helyzetben helyezkedhetnek el. X jelentése lehet karbonilcsoport vagy szulfonilcsoport (=SO2). Amennyiben X jelentése szulfonilcsoport, A jelentése nem lehet -C(O)-D általános képletű csoport.
Rb R2 és D jelentése lehet azonos vagy eltérő csoport.
Az indolil csoport előnyösen szubsztituált, előnyösebben a szubsztitúció a 4- és 6-, az 5- és 6- vagy a 6-helyzetben található. Ugyancsak előnyös, hogy a szubsztituens halogénatom, mint például klóratom. Előnyös, amennyiben B jelentése nem hidrogénatom és A jelentése fenilcsoport.
A találmány szerinti eljárás során egy 4 képletű vegyület aminocsoportját megfelelő Hal-X-A 5 általános képletű sav-halogeniddel vagy szulfonil-halogeniddel acilezzük - ahol az általános képletben R, Rb X és A jelentése az la általános képletnél megadott, és Hal klór- vagy brómatomot jelent -, majd kívánt esetben
- a kapott, az fa képletű vegyületek szűkebb körét képező 6 képletű vegyületet védőcsoporttal látjuk el, ezután B-Hal képletű alkil-halogeniddel acilezzük és a védőcsoportot lehasítjuk, és/vagy
- a kapott la képletű vegyület R| és/vagy R2 =1—4 szénatomos alkoxicsoportját hidrolizáljuk, és
HU 214 597 Β
- a kapott la képletű vegyületet sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek például az alábbiak:
3-[(2-hidroxi-fenacil)-amino]-2-karboxi-6-klór-indol;
3-(fenacil-amino)-2-karboxi-6-klór-indol;
3-(fenacil-amino)-2-[2-(dimentil-amino)-karbetoxi]-6-klór-indol;
3-(fenacil-amino)-2-karbetoxi-6-klór-indol;
3-(oxalil-amino)-2-karboxi-6-klór-indol;
3-(fenacil-metil-amino)-2-karboxi-4,6-diklór-indol;
3-(fenacil-amino)-2-karboxi-4,6-diklór-indol;
3-(oxalil-amino)-2-karboxi-4,6-diklór-indol;
- [(3 -piridacil)-metil-amino]-2-karboxi-4,6-diklór-indol;
3-[(3-piridacil)-metil-amino]-2-karbetoxi-4,6-diklór-indol;
3-[(3-piridacil)-amino]-2-karbetoxi-4,6-diklór-indol;
3-[(3-piridacil)-amino]-2-karboxi-4,6-diklór-indol;
3-(fenacil-metil-amino)-2-karbetoxi-4,6-diklór indol;
3-(fenacil-amino)-2-karbetoxi-4,6,-diklór-indol;
3-[(metil-oxalilát)-amino]-2-karbetoxi-4,6-diklór-indol;
3-[2-benzil-fenacil)-amino]-2-karbetoxi-4,6-diklór-indol;
3-[2-benzil-fenacil)-amino]-2-karboxi-4,6-diklór-indol;
3-[2-benzil-fenacil)-metil-amino]-2-karbetoxi-4,6-diklór-indol;
3-[(fenil-szulfonil)-amino]-2-karbetoxi-4,6-diklór-indol;
3-[(fenil-szulfonil)-amino]-2-karboxi-4,6-diklór-indol;
3-(fenacil-etil-amino)-2-karbetoxi-4,6-diklór-indol;
3-(fenacil-etil-amino)-2-karboxi-4,6-diklór-indol;
3-(fenacil-karbetoxi-metil-amino)-2-karbetoxi-4,6-diklór-indol;
3-(fenacil-benzil-amino)-2-karboxi-4,6-diklór-indol;
3-[(fenacil-szulfonil)-metil-amino]-2-karbetoxi-4,6-diklór-indol;
3-[(fenil-szulfoni)-metil-amino]-2-karboxi-4,6-diklór-indol;
3-[(4-nitro-fenacil)-amino]-2-karbetoxi-4,6-diklór-indol;
3-[(4-amino-fenacil)-amino]-2-karbetoxi-4,6-diklór-indol;
3-[(metil-oxalilát)-benzil-amino]-2-karbetoxi-4,6-diklór-indol;
3-[(metil-oxalilát)-metil-amino]-2-karbetoxi-4,6-diklór-indol;
3-[(4-nitro-fenacil)-amino]-2-karboxi-4,6-diklór-indol;
3-(oxalil-metil-amino)-2-karboxi-4,6-diklór-indol.
A találmány szerinti eljárást, valamint a kiindulási vegyületek előállítását az I. reakcióvázlatban mutatjuk be. Az I. reakcióvázlatban valamennyi szubsztituens jelentése - hacsak másképp nem jelezzük - megegyezik a fent megadott jelentéssel. Hal jelentése klóratom vagy brómatom.
Általában egy megfelelő la általános képletű 3amido-indolil származékot többlépéses eljárással állíthatunk elő.
Az 1. reakcióvázlatban alkalmazott 1 általános képletű 2-amino-benzonitril származékot kereskedelemben kaphatjuk vagy előállíthatjuk a megfelelően szubsztituált 2-nitro-benzoesavból a szakember által ismert eljárásokkal. Például a megfelelő 2-nitro-benzoesav származékot savkloriddá alakíthatjuk át klórozó szerrel, mint például tionilklorid alkalmazásával, majd ezután ezt terc-butilaminnal kapcsolhatjuk, és így a megfelelően szubsztituált amidot nyerjük. Ezt követően a nitrocsoportot redukáljuk úgy, hogy a terméket protikus oldószerben, mint például etanolban hidrogén segítségével redukáljuk, amely reakcióban katalizátort alkalmazunk, amely lehet például aktív szénre felvitt palládium. A kapott anilin származékot ezután dehidratáljuk úgy, hogy a vegyületet trifluor-ecetsav anhidriddel szerves oldószerben, mint például diklórmetánban szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A reakcióban a megfelelő 1 általános képletű szubsztituált 2amino-benzonitril származékot kapjuk N-trifluoracetát só formában, amelyet közvetlenül alkalmazhatunk az I. reakcióvázlat reakciójában.
A megfelelően szubsztituált 1 általános képletű I. reakcióvázlatban alkalmazott 2-amino-benzonitrilt más, szakember által ismert szokásos eljárásokkal is előállíthatjuk. Például a megfelelő 2-amino-benzoesav származékot szukcinimid észterré alakíthatjuk trifenilfoszfin, dietil-azodikarboxilát és N-hidroxi-szukcinimid segítségével szerves oldószerben, amely lehet például tetrahidrofurán. A kapott szukcinimid észtert ezután szobahőmérsékleten szerves oldószerben, mint például tetrahidrofuránban terc-butilaminnal reagáltatjuk, és így az N-terc-butilamid származékot nyerjük. Ezt a terméket ezután szerves oldószerben, mint például diklórmetánban szobahőmérsékleten trifluorecetsav anhidriddel dehidratáljuk, és így a megfelelően szubsztituált 1 általános képletű 2-amino-benzonitril származékot kapjuk Ntrifluoracetát só formában, amely terméket közvetlenül alkalmazhatunk az I. reakcióvázlat reakciólépésében.
Az I. reakcióvázlat a reakciólépésében egy 1 általános képletű 2-amino-benzonitrilt alkilezési reakcióba viszünk a 2 általános képletű alkil-halo-acetát származékkal reagáltatva, és így a 3 általános képletű alkil-2anilino-acetát származékot állítjuk elő.
Az alkilezési reakciót az a reakciólépésben a szakirodalomban ismert eljárás szerint hajthatjuk végre. Jellemzően az 1 általános képletű 2-amino-benzonitril származékot moláris feleslegű 2 általános képletű alkil-halo-acetát származékkal reagáltatjuk moláris feleslegű bázis, mint például káliumkarbonát jelenlétében. A reaktánsokat jellemzően valamely szerves oldószerben, mint például dimetilformamidban reagáltatjuk. A reakcióelegyet jellemzően körülbelül 24 óra-6 nap közötti időtartamon át szobahőmérsékleten és visszafolyatás melletti forrás hőmérsélete közötti hőmérsékleten keverjük. A 3 általános képletű anilino-acetát származékot a reakcióelegyből ismert eljárásokkal izolálhatjuk, amely célra például gyorskromatogiáfiát alkalmazhatunk. A terméket kívánt esetben oldószerből, mint például hexánból történő átkristályosítás segítségével tisztíthatjuk.
Az I. reakcióvázlat b reakciólépésében egy 3 általános képletű alkil-2-anilino-acetát származékot ciklizációs reakcióba viszünk nem nukleofil megfelelő bázis, mint például kálium-terc-butoxid alkalmazásával,
HU 214 597 Β és így a 4 általános képletű 2-karbalkoxi-3-amino-indolt állítjuk elő.
A b reakciólépésben végrehajtott ciklizálási reakciót szakirodalomban ismert eljárásoknak megfelelően végezhetjük. Jellemzően a 3 általános képletű alkil-2-anilino-acetát származékot ekvimoláris mennyiségű bázissal, mint például kálium-terc-butoxiddal reagáltatjuk. A reagenseket jellemzően vízmentes szerves oldószerben, mint például tetrahidrofuránban elegyítjük. A reakcióelegyet jellemzően körülbelül 3 óra-24 óra közötti időtartamon át körülbelül 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten keveijük. A 4 általános képletű 2-karbalkoxi-3-amino-indolt a reakcióelegyből szokásos eljárásokkal, mint például gyorskromatográfia segítségével izoláljuk. A terméket kívánt esetben oldószerrendszerből, mint például hexán/etilacetát oldószerelegyből végzett átkristályosítás segítségével tisztíthatjuk.
Az I. reakcióvázlat c reakciólépésében, mely a találmány szerinti eljárás, a 4 általános képletű 2-karbalkoxi-3-amino-indol származék aminocsoportját acilezési reakcióban acilezzük, amelyben megfelelő savhalogenidet vagy szulfonil-halogenidet alkalmazunk, amely az 5 általános képletű vegyület, és így a 6 általános képletű 3-amido-indolil-származékot állítjuk elő.
A c reakciólépés acilezési reakcióját célszerűen úgy végezzük, hogy a 4 általános képletű 2-karbalkoxi-3-amino-indol-származékot moláris feleslegű savkloriddal vagy szulfonil-kloriddal és moláris feleslegű bázissal, mint például trietilaminnal reagáltatjuk. A reaktánsokat jellemzően vízmentes szerves oldószerben, mint például tetrahidrofuránban vagy diklórmetánban elegyítjük. A reakcióelegyet jellemzően 5 perc-24 óra időtartamon át szobahőmérséklet és visszafolyatás melletti forráshőmérséklet közötti hőmérsékleten keveijük. A kapott 6 általános képletű 3amido-indolil-származékot a reakcióelegyből ismert eljárással izoláljuk, amely lehet például oldószerelegyből, mint például hexán/etilacetát elegyből történő átkristályosítás.
A 6 általános képletű 3-amido-indolil-származékot kívánt esetben további funkciós csoportokkal láthatjuk el.
A kívánt esetbeni 6 általános képletű 3-amidoindolil-származék indol nitrogénatomjára megfelelő védőcsoportot vezetünk be, amely csoport lehet például terc-butoxi-karbonil-csoport, és így lehetővé tesszük a további funkcióscsoport-átalakítást.
A kívánt esetben végzett védőcsoport bevezetési reakcióját célszerűen úgy végezzük, hogy a 6 általános képletű 3-amido-indolil-származékot ekvimoláris mennyiségű di-terc-butil-dikarbonáttal és katalitikus mennyiségű bázissal, mint például dimetil-amino-piridinnel reagáltatjuk. A reaktánsokat jellemzően szerves oldószerben, mint például tetrahidrofuránban elegyítjük. A reakcióelegyet jellemzően 1 óra-24 óra időtartamon át szobahőmérsékleten és visszafolyatás melletti forrás hőmérséklet értéken keveijük. A kapott 8 általános képletű védett 3-amino-indolil-származékot a reakcióelegyből szakirodalomban ismert eljárásokkal, mint például gyorskromatográfia segítségével izolálhatjuk. A terméket kívánt esetben tovább tisztíthatjuk oldószerelegyből, mint például etilacetát/hexán elegyből történő átkristályosítás segítségével.
A kívánt esetben végrehajtott további reakciólépésben a 8 általános képletű megfelelően védett 3-aminoindolil-származék 3-amino csoportját alkilezési reakcióba visszük, és így a 11 általános képletű 3-aminoindolil-származékot állítjuk elő, majd a védőcsoportot eltávolítjuk savas körülmények alkalmazásával és így a 12 általános képletű 3-N-alkil-amido-indolil-származékot állítjuk elő.
A kívánt esetben végzett reakciólépés alkilezési reakcióját a szakirodalomban ismert eljárásokkal végezhetjük. Jellemzően a 6 általános képletű 3-amidoindolil-származékot moláris feleslegű bázissal, mint például nátriumhidriddel reagáltatjuk. A reaktánsokat jellemzően vízmentes szerves oldószerben, mint például tetrahidrofuránban vagy dimetilformamidban elegyítjük. A reakcióelegyet jellemzően 15 perc-5 óra időtartamon át 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten keverjük.
Ezután a reakcióelegyhez moláris feleslegű B-Hal általános képletű alkil-halogenid-származékot adunk, majd az elegyet 2 óra-24 óra időtartamon át -10 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten keveijük. A kapott alkil-indolil-származékot a reakcióelegyből ismert eljárással, mint például gyorskromatográfia segítségével izoláljuk. A termék kívánt esetben tovább tisztítható oldószerelegyből, mint például etilacetát/hexán elegyből történő átkristályosítás segítségével.
Más alkalmas alkilezési eljárásban a reaktánsokat jellemzően vízmentes szerves oldószerben, mint például tetrahidrofuránban elegyítjük. A reakcióelegyet jellemzően 1 óra-24 óra időtartamon át 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten keverjük. A kapott alkil-indolil-származékot a reakcióelegyből ismert eljárással, mint például gyorskromatográfia segítségével izoláljuk. A terméket kívánt esetben tovább tisztíthatjuk oldószerelegyből, mint például etilacetát/hexán elegyből átkristályosítás segítségével.
A védőcsoport eltávolítási reakciót a kívánt esetben végzett f reakciólépésben szakirodalomban ismert eljárások alkalmazásával hajthatjuk végre. Jellemzően a 11 általános képletű védett 3-amido-indolil-származékot moláris feleslegű savval, mint például trifluorecetsawal reagáltatjuk. A reaktánsokat jellemzően valamely szerves oldószerben, mint például diklórmetánban elegyítjük. A reakcióelegyet jellemzően 1 óra-24 óra időtartamon át 0 °C és visszafolyatás melletti forrás hőmérséklet közötti hőmérsékleten keverjük. A kapott 12 általános képletű 3-N-alkil-amido-indolil-származékot a reakcióelegyből ismert eljárásokkal, mint például gyorskromatográfia segítségével izolálhatjuk. A reakció termékét kívánt esetben tovább tisztíthatjuk például oldószerrendszerből, mint például etil-acetát/hexán oldószerelegyből végzett átkristályosítás segítségével.
Ezen túlmenően a 6 és 12 általános képletű olyan 3amido-indolil-vegyületek, amelyekben vagy Rj és/vagy
HU 214 597 Β
R2 jelentése 1 —4 szénatomszámú alkoxicsoport, tovább átalakíthatok védőcsoport eltávolítási reakcióval és/vagy más funkciós csoport módosító reakcióval.
A védőcsoport eltávolítási reakciót többek között a szakirodalomban ismert hidrolitikus eljárás segítségével végezhetjük. Jellemzően a 6 vagy 12 általános képletű védett 3-amido-indolil-származékokat, amelyekben vagy Rí és/vagy R2 jelentése 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, bázikus hidrolízis reakcióban reagáltatjuk. A vegyületet 2-3 moláris feleslegű szervetlen bázissal, mint például lítiumhidroxiddal reagáltatjuk. A hidrolízis reakciót körülbelül 25 °C-50 °C közötti hőmérsékleten 1 óra-5 óra közötti időtartamon át végezzük. Az la általános képlettel leírt vegyületet ezután a reakcióelegyből gyorskromatográfia segítségével izolálhatjuk és kívánt esetben tovább tisztíthatjuk oldószerelegyből, mint például etilacetát/hexán elegyből történő átkristályosítás segítségével.
A különféle la általános képletű észter- és amidszármazékokat a szakirodalomban ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Az amidszármazékok előállításában alkalmazható egyik eljárás szerint az la általános képletű vegyületet, amelyben R, és/vagy R2 jelentése hidroxilcsoport, halogénezőszerrel, mint például tionilkloriddal, oxalil-kloriddal, foszforoxikloriddal, foszforpentakloriddal stb. reagáltatjuk. A kapott monovagy disav halogenideket ezután felesleg NHR3R4 általános képletű aminnal reagáltatjuk, ahol az általános képletben R3 és R4 jelentése a korábban megadott. Hasonló eljárás szerint észterszármazékot állíthatunk elő úgy, hogy a mono- vagy disav halogenideket felesleg mennyiségben alkalmazott 1-4 szénatomszámú alkohollal reagáltatjuk.
Más alkalmas észterezési reakció során az la általános képletű vegyületet, amelyben R] és/vagy R2 jelentése hidroxilcsoport, bázissal, mint például dietilizopropil-aminnal poláros inért oldószerben, mint például dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, acetonitrilben, acetonban vagy tetrahidrofúránban reagáltatjuk, és így a mono- vagy bisz-karboxilát sót állítjuk elő. A mono- vagy bisz-karboxilát sót ezután 2-5 ekvivalens, előnyösen körülbelül 2,5 ekvivalens valamely alkilhalogeniddel reagáltatjuk, amely alkilhalogenid a kívánt észternek megfelelő, majd a reakcióelegyet körülbelül 25 °C hőmérsékleten körülbelül 16-24 órán át keverjük. Ezután a reakciót híg vizes sav hozzáadásával leállítjuk, és a reakcióterméket extrakció segítségével az elegyből izoláljuk. Az eljárás a szakirodalomban ismert, és így az la általános képletű mono- vagy diészter-vegyületeket állíthatjuk elő, amelyeket tovább tisztíthatunk standard eljárások, mint például kromatográfia vagy átkristályosítás alkalmazásával.
Más alkalmas észterezési eljárás szerint az la általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben Rj és/vagy R2 jelentése hidroxilcsoport, egy 1-4 szénatomszámú alkohollal reagáltatjuk sav, mint például kénsav jelenlétében. Az észterezési reakciót jellemzően magas hőmérsékleten hajtjuk végre. A kívánt la általános képletű vegyületet ezután a reakcióelegyből gyorskromatográfia segítségével izolálhatjuk, és a terméket kívánt esetben oldószerelegyből, mint például etilacetát/hexán elegyből történő átkristályosítással tovább tisztíthatjuk.
További alkalmas észterezési eljárás során az la általános képletű vegyületet, amelyben Rj és/vagy R2 jelentése hidroxilcsoport, moláris feleslegű 1 -4 szénatomszámú alkohollal reagáltatjuk, moláris felesleg trifenilfoszfin és moláris felesleg dietil-azodikarboxilát jelenlétében. A reaktánsokat jellemzően vízmentes szerves oldószerben, mint például tetrahidrofuránban elegyítjük. A reakcióelegyet jellemzően 1 óra-24 óra időtartamon át 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten keverjük. Az észterszármazékot a reakcióelegyből ismert eljárással, mint például gyorskromatográfia segítségével izoláljuk. A terméket kívánt esetben tovább tisztíthatjuk oldószerelegyből, amely lehet például etilacetát/hexán oldószerelegy, átkristályosítás segítségével.
Amid származékokat ugyancsak előállíthatunk úgy, hogy az la általános képletű észterszármazékokat, amelyekben R[ és/vagy R2 jelentése 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, valamely HNR^ITj aminnal reagáltaljuk, 0-100 °C közötti hőmérsékleten 1-48 óra időtartamon át inért oldószerben, amely lehet például tetrahidrofurán. A kapott amidszármazékot, amely la általános képletű vegyület, a reakcióelegyből szakirodalomban ismert eljárásokkal izolálhatjuk, majd tisztíthatjuk.
Az I. reakcióvázlatban alkalmazott kiindulási anyagokat könnyen előállíthatjuk szakirodalomban ismert eljárások segítségével.
Az alábbi példákon részletesen bemutatjuk a találmány szerinti I. reakcióvázlat - IV. reakcióvázlat szerinti eljárást. A példák illusztratív jellegűek és nem jelentik a találmány tárgyának korlátozását. A példákban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk: „g” gramm, „mmol” millimól, „ml” milliliter, „°C” Celsius fok, „VRK” vékonyréteg kromatográfia, „mg” milligramm, ,,μΓ mikroliter, „ekv” ekvivalens.
1. példa
3-[(2-acetoxi-fenacil)-amino]-2-(metoxi-karbonil)-6-klór-indol 3 7 a reakciólépés:
2-[(metoxi-karbonil)-metil-amino]-4-klór-benzonltril
12,9 g (85 mmol) 2-amino-4-klór-benzonitril 15 ml vízmentes dimetil-formamidban készült oldatához 7,6 g (90 mmol) kálium-karbonátot és 7,8 ml (90 mmol) metil-bróm-acetátot adagolunk, majd a reakcióelegyet 5 napon át 70 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 78 ml (90 mmol) további metil-bróm-acetátot adunk, és a melegítést 1 napon át folytatjuk. Az elegyet 300 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd a keveréket vízzel mossuk, a szerves fázist elválasztjuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot gyorskromatográfia segítségével 25% etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket hexánból átkristályosítjuk, és így 7 g (36% termelés) címbeli vegyületet kapunk.
HU 214 597 Β b reakciólépés:
3-amino-2-(metoxi-karboniI)-6-klór-indol mmol kálium-terc-butoxidot oldunk 80 ml vízmentes tetrahidrofuránban és az oldatot 5 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután az oldathoz 10 g (44 mmol) 2-[(metoxi-karbonil)-metil-amino]-4-klór-benzonitril 80 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 3 órán át keverjük. Ezután az elegyet víz/etil-acetát elegybe öntjük, a szerves fázist elválasztjuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot gyorskromatográfia segítségével 25% etil-acetát/hexán eluens, majd 50% etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. A kapott anyagot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így a címbeli vegyületet kapjuk. Első kristályosított adag 5,5 g (55% termelés), második kristályosított adag 1,9 g (19% termelés).
c reakciólépés:
3-[(2-acetoxi-fenacil)-amino]-2-(metoxi-karbonil)-6-klór-indol g (4,4 mmol) 3-amino-2-(metoxi-karbonil)-6-klór-indolt oldunk 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Az oldathoz 4,8 mmol trietil-amint és 4,8 mmol acetil-szalicil-kloridot adagolunk, majd az elegyet 5 percen át keveijük. Ezután a keverékhez 500 ml etil-acetátot adunk, a szerves fázist elválasztjuk, majd vízzel, ezt követően telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot átkristályosítjuk, és így 1,3 g (79% termelés) terméket kapunk.
Olvadáspont: 184-186 °C.
Elemanalízis a C^H^CIN^ képlet alapján: számított: C, 59.00; H, 3.91; N, 7.24;
mért: C, 58.90; H, 3.88; N, 7.11.
2. példa
3-[(2-hidroxi-fenacil)-amino]-2-karboxi-6-klór-indol 38
800 mg (2,15 mmol) 3-[(2-acetoxi-fenacil)-amino]-2-(metoxi-karbonil)-6-klór-indolt oldunk 20 ml 1:1 tetrahidrofurán/víz elegyben. Az elegyhez 932 mg (8,5 mmol) lítium-hidroxid-monohidrátot adagolunk. A lombikot lezáquk és 3 órán át 60 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután az elegyet etil-acetát/víz keverékkel hígítjuk, majd megsavanyítjuk és a szerves fázist elválasztjuk. A szerves oldatot megszárítjuk, és hexán hozzáadásával csapadékot választunk le. A csapadékot leszűrjük, és így 385 mg (50% termelés) címbeli vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 198-200 °C (bomlik).
3. példa
2-(fenacil-amino)-2-(metoxi-karbonil)-6-klór-indol 39
500 mg (2,22 mmol) 3-amino-2-(metoxi-karbonil)-6-klór-indolt oldunk 10 ml diklór-metánban. Az oldathoz 334 μΐ (2,4 mmol) trietil-amint és 2,4 mmol benzoil-kloridot adagolunk, majd 1 órán át keverjük.
Az elegyet ezután 300 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd vízzel és telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist megszárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot átkristályosítjuk és így a címbeli vegyületet kapjuk. Első kristályosítási adag 570 mg (78% termelés) és második kristályosítási adag 70 mg (9% termelés).
Olvadáspont: 242-243 °C.
4. példa
3-(fenacil-amino)-2-karboxi-6-klór-indol 40
480 mg (1,46 mmol) 3-(fenacil-amino)-2-(metoxi-karbonil)-6-klór-indolt oldunk 20 ml 1:1 tetrahidrofurán/víz elegyben. Az elegyhez 316 mg (2,92 mmol) lítium-hidroxid-monohidrátot adunk, majd a lombikot lezárjuk. Az elegyet 3 órán át 60 °C hőmérsékletre melegítjük, ezt követően 50 ml/50 ml etil-acetát/víz eleggyel hígítjuk, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatot egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot hexánból csapadékként leválasztjuk, és így a címbeli vegyületet kapjuk. Első adag 289 mg (63% termelés) és második adag 74 mg (16% termelés).
Olvadáspont: 205-210 °C (bomlik).
4a példa
3-(N-fenacil-N-metil-amino)-2-(metoxi-karbonil)-6-klór-indol 41
I. reakcióvázlat, d2 reakciólépés: 3-(fenacil-amino)-2-(metoxi-karbonil)-6-klór-1 -(tercbutoxi-karbonil)-indol
130 mg (0,395 mmol) 3-(fenacil-amino)-2-(metoxi-karbonil)-6-klór-indolt és 89 mg (0,395 mmol) di-tercbutil-dikarbonátot elegyítünk 5 ml tetrahidrofuránban 4 mg dimetil-amino-piridinnel, majd az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután a reakcióelegyet 25 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd az oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így a címbeli vegyületet kapjuk, amely fehér, pelyhes, szilárd anyag (160 mg, 95% termelés).
I. reakcióvázlat, e reakciólépés:
3-(N-fenacil-N-metil-amino)-2-(metoxi-karbonil)-6-klór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol
14,4 mg 60%-os nátrium-hidrid diszperziót (0,36 mmol) szuszpendálunk 1 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd az elegyet nitrogén atmoszférában 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután 140 mg (0,326 mmol) 3-(fenacil-amino)-2-(metoxi-karbonil)-6-klór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol 2 ml 3:1 arányú tetrahidrofurán/dimetil-formamid elegyben készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át 0 °C hőmérsékleten keveijük, majd 0,0224 ml (0,36 mmol) metil-jodidot adunk hozzá. Az elegyet 30 percen át 0 °C hőmérsékleten keveijük, majd szobahőmérsékletre melegítjük, és a reakciót víz hozzáadásával leállítjuk. Az elegyet etil-acetát segítségével extraháljuk, majd a
HU 214 597 Β szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 130 mg címbeli vegyületet kapunk.
I. reakció vázlat, f reakciólépés:
3-(N-fenacil-N-metil-amino)-2-(metoxi-karbonil)-6-klór-indol
A fent előállított 3-(N-fenacil-N-metil-amino)-2-(metoxi-karbonil)-6-klór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indolt oldjuk 3 ml diklór-metánban, majd az oldathoz 1 ml trifluor-ecetsavat adunk, és a reakcióelegyet 2 órán át keveijük. Az elegyet ezután etil-acetáttal hígítjuk, majd a szerves oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A címbeli vegyületet kapjuk.
4b példa
3-(N-fenacil-N-metil-amino)-2-karboxi-6-klór-indol 42
A fent előállított 3-(N-fenacil-N-metil-amino)-2-(metoxi-karbonil)-6-klór-indolt 5 ml tetrahidrofurán és 5 ml víz elegyében oldjuk, majd az oldathoz lítium-hidroxidot adunk, és az elegyet 40 °C hőmérsékleten 8 órán át keveijük. Ezután a reakcióelegyet 10 ml vízzel hígítjuk, majd 10 ml etil-acetátot adunk hozzá. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist megsavanyítjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így 75 mg címbeli vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 250-255 °C.
Elemanalízis a C]7H13C1N2O3 képlet alapján: számított: C, 62.11; H, 3.99; N, 8.52;
mért: C, 61.77; H,4.20; N, 8.62.
4c példa
3-[(m-fluor-fenacil)-amino]-2-(metoxi-karbonil)-6-klór-indol 43 g (4,45 mmol) 3-amino-2-(metoxi-karbonil)-6-klór-indolt oldunk 50 ml diklór-metánban, majd az oldathoz 0,416 ml (4,6 mmol) trietil-amint adunk, és így tiszta oldatot kapunk. Az elegyhez 0,561 ml (4,6 mmol) m-fluor-benzoil-kloridot adagolunk, majd a reakcióelegyet 5 percen át szobahőmérsékleten keverjük, miközben sűrű, fehér csapadék keletkezik. Az elegyet 700 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd az oldatot vízzel mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az elegyet vákuumban 300 ml térfogatra bepároljuk, majd 150 ml hexánt adagolunk a forró oldathoz, és így a címbeli vegyületet kristályos anyagként leválasztjuk.
4d példa
3-[N-(m-fluor-fenacil)-N-metil-amino]-2-(metoxi-karbonil)-6-klé>r-indol 44
I. reakcióvázlat, d. reakciólépés:
3-[(m-fluor-fenacil)-amino]-2-(metoxi-karbonil)-6-klór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol
1,5 g (4,3 mmol) 3-[(m-fluor-fenacil)-amino]-2-(metoxi-karbonil)-6-klór-indolt 982 mg (4,5 mmol) diterc-butil-dikarbonátot, 5 ml tetrahidrofuránt és 42 mg (0,4 mmol) dimetil-amino-piridint elegyítünk, majd a keveréket több percen át keverjük. Az elegyet ezután etil-acetáttal hígítjuk, majd az oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A címbeli vegyületet nyerjük.
I. reakcióvázlat, e reakciólépés:
3-[N-(m-fluor-fenacil)-N-metil-amino]-2-(metoxi-karbonil)-6-klór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol
120 mg 60%-os nátrium-hidrid diszperziót (3 mmol) oldunk 3 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és a szuszpenziót nitrogén atmoszférában 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután 1,3 g (2,9 mmol) 3-(fenacil-amino)-2-(metoxi-karbonil)-6-klór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol 10 ml 3:1 arányú tetrahidrofurán/ /dimetil-formamid elegyben készült oldatát csepegtetjük hozzá 15 perc alatt. A kapott áttetsző sárga oldatot 30 percen át 0 °C hőmérsékleten keveijük. Ezután 0,186 ml (3 mmol) metil-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és éjszakán át keveijük. Ezután a reakciót 20 ml víz hozzáadásával leállítjuk, majd az elegyet 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így a címbeli vegyületet kapjuk.
I. reakcióvázlat, f reakciólépés:
3-[N-(m-fluor-fenacil)-N-metil-amino]-2-(metoxi-karbonil)-6-klór-indol
A fent előállított 3-[N-(m-fluor-fenacil)-N-metil-amino]-2-(metoxi-karbonil)-6-klór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indolt oldjuk 5 ml diklór-metánban. Ezután az oldathoz 5 ml trifluor-ecetsavat adunk, majd az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután a keveréket 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd az oldatot In nátrium-hidroxid oldattal, ezt követően telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot gyorskromatográfía segítségével 30% etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk, majd a kapott anyagot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk. 700 mg (70% termelés) címbeli vegyületet kapunk.
4e példa
3-[N-(m-fluor-fenacil)-N-metil-amino]-2-karboxi-6-klör-indol 45
650 mg (1,8 mmol) 3-[N-(m-fluor-fenacil)-N-metil-amino]-2-(metoxi-karbonil)-6-klór-indolt oldunk 10 ml tetrahidrofurán és 10 ml elegyében, majd az oldathoz 227 mg (5,4 mmol) lítium-hidroxidot adunk. Ezután az elegyhez metanolt csepegtetünk, amíg homogén oldat nem keletkezik. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 10 ml vízzel és 25 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az elegyet ezután In sósavval megsavanyítjuk, majd a rétegeket elválasztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és melegítéssel 50% térfogatra bepároljuk. Az oldatot
HU 214 597 Β forró hexánnal újra alakítjuk. Ezt a koncentrálást és oldat-újraképzést megismételjük, és végül az elegyet lehűtjük, így a szilárd formában a címbeli vegyületet kapjuk (550 mg, 89% termelés).
Olvadáspont: 258-260 °C.
Elemanalízis a C14H]2C1F2O3 képlet alapján: számított: C, 58.88; H, 3.49; N, 8.08;
mért: C, 58.63; H, 3.44; N, 7.48.
4fpélda
3-[(p-fluor-fenacil)-amino]-2-(metoxi-karbonil)-6-klör-indol 46
1,15 g (5,12 mmol) 3-amino-2-(metoxi-karbonil)-6-klór-indolt szuszpendálunk 80 ml diklór-metánban, majd 0,497 ml (5,5 mmol) trietil-amint adunk hozzá. Ezt követően 0,650 ml (5,5 mmol) p-fluor-benzoil-kloridot adunk az elegyhez, és azt szobahőmérsékleten 30 percen át keveijük. Csapadék válik ki és ezután a reakcióelegyet 150 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az etilacetátos oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. így a címbeli vegyületet nyerjük.
4g példa
3-[N-(p-fluor-fenacil)-N-metil-amino]-2-(metoxi-karbonil)-6-klór-indol 47
I. reakcióvázlat, d reakciólépés:
3-[(p-fluor-fenacil)-amino]-2-(metoxi-karbonil)-6-klór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol
1,7 g (5,12 mmol) 3-[(p-fluor-fenacil)-amino]-2-(metoxi-karbonil)-6-klór-indolt, 1,13 g (5,12 mmol) di-terc-butil-dikarbonátot, 50 ml tetrahidrofuránt, 52 mg (0,5 mmol) dimetil-amino-piridint elegyítünk, majd az elegyet 6 órán át keveijük. Ezután a keveréket etil-acetáttal hígítjuk, majd vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A címbeli vegyületet kapjuk.
I. reakcióvázlat, e reakciólépés:
- [N-(p-fluor-fenacil)-N-metil-amino]-2-(metoxi-karbonil)-6-klór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol
240 mg 60%-os nátrium-hidrid diszperziót szuszpendálunk (6 mmol) 3 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd a szuszpenziót nitrogén atmoszférában 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután az elegyhez 2,5 g (5,6 mmol) 3-[(p-fluor-fenacil)-amino]-2-(metoxi-karbonil)-6-klór-l-(terc-butoxi-karbonil)-indol 10 ml 3:1 arányú tetrahidrofurán/dimetil-formamid keverékben készült oldatát csepegtetjük, és így áttetsző, sárga oldatot kapunk 15 perc után. Az oldatot 30 percen át 0 °C hőmérsékleten keveijük, majd 0,371 ml (6 mmol) metil-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és éjszakán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciót 20 ml víz hozzáadással leállítjuk, majd az elegyet 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A címbeli vegyületet kapjuk.
I. reakcióvázlat, f reakciólépés:
3-[N-(p-fluor-fenacil)-N-metil-amino]-2-(metoxi-karbonil)-6-klór-indol
A fent előállított 3-[N-(p-fluor-fenacil)-N-metil-amino]-2-(metoxi-karbonil)-6-klór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indolt 5 ml diklór-metánban oldjuk, majd az oldathoz 5 ml trifluor-ecetsavat adunk és az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd az oldatot In nátrium-hidroxid oldattal és ezt követően telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével 30% etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk, majd a kapott terméket etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályositjuk. 1,0 g (62% termelés) címbeli vegyületet kapunk.
4h példa
3-[N-(p-fluor-fenacil)-N-metil-aminol-2-karboxi-6-klór-indol 48
650 mg (1,8 mmol) 3-[N-(p-fluor-fenacil)-N-metilamino]-2-(metoxi-karbonil)-6-klór-indolt oldunk 10 ml tetrahidrofurán és 10 ml víz elegyében. Az elegyhez 227 mg (5,4 mmol) lítium-hidroxidot adunk, majd metanolt csepegtetünk, amíg homogén oldatot nem nyerünk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 10 ml vízzel és 25 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az elegyet In sósav segítségével megsavanyítjuk, majd a rétegeket elválasztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és melegítéssel 50% térfogatra pároljuk. Az oldatot forró hexán segítségével eredeti térfogatra visszaállítjuk. Ezt a koncentrációt és oldat-visszanyerést megismételjük, majd a kapott keveréket lehűtjük, és így a címbeli vegyületet csapadékként nyerjük (560 mg, 90% termelés). Olvadáspont: 248-250 °C.
Elemanalízis a C17H]2C1FN2O3 képlet alapján: számított: C, 58.88; H, 3.49; N, 8.08;
mért: C, 58.75; H,3.43; N, 7.70.
4i példa
3-[(3,4-difluor-fenacil)-amino]-2-(metoxi-karbonil)-6-klór-indol 49
1,15 g (5,2 mmol) 3-amino-2-(metoxi-karbonil)-6-klór-indolt oldunk 80 ml diklór-metánban, majd 0,497 ml (5,5 mmol) trietil-amint adunk hozzá. Ezután 0,692 ml (5,5 mmol) 3,4-difluor-benzoil-kloridot adunk a reakcióelegyhez, majd azt 30 percen át szobahőmérsékleten keveijük. Az elegyben csapadék válik ki, amelyet etil-acetáttal hígítunk, majd az etil-acetátos elegyet vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A címbeli vegyületet nyerjük.
4j példa
3-[N-(3,4-difluor-fenacil)-N-metil-ammo]-2-(metoxi-karbonil)-6-klór-indol 50
I. reakcióvázlat, d reakciólépés:
3-[(3,4-difluor-fenacil)-amino]-2-(metoxi-karbonil)-6-klór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol
5,2 mmol 3-[(3,4,-difluor-fenacil)-amino]-2-(metoxi-karbonil)-6-klór-indol 1,19 g (5,4 mmol) di-terc-butil-dikarbonát 50 ml tetrahidrofurán 52 mg (0,5 mmol) dimetil-amino-piridin elegyét 6 órán át ke8
HU 214 597 Β verjük. Azután a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A címbeli vegyületet nyerjük.
I. reakcióvázlat, e reakciólépés:
3-[N-(3,4-difluor-fenacil)-N-metil-amino]-2-(metoxi-karbonil)-6-klór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol 188 mg 60%-os nátrium-hidrid diszperzió (4,7 mmol) 3 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült szuszpenzióját nitrogén atmoszférában 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 2 g (4,3 mmol) 3-(fenacil-amino)-2-(metoxi-karbonil)-6-klór-1-(terc-butoxi-karbonil)-indol 10 ml 3:1 arányú tetrahidrofúrán/dimetilformamid elegyben készült oldatát csepegtetjük 15 perc alatt, és így áttetsző, sárga oldatot nyerünk. Az oldatot 30 percen át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd 0,291 ml (4,7 mmol) metil-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd éjszakán át keverjük. Ezután a reakciót 20 ml víz hozzáadással leállítjuk, majd az elegyet 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, és így a címbeli vegyületet nyeljük.
I. reakcióvázlat, f reakciólépés:
3-[N-(3,4-difluor-fenacil)-N-metil-amino]-2-(metoxi-karbonil)-6-klór-indol
A fent előállított 3-[N-(3,4-difluor-fenacil)-N-metil-amino]-2-(metoxi-karbonil)-6-klór-l-(terc-butoxi-karbonil)-indolt 5 ml diklór-metánban oldjuk, majd az oldathoz 5 ml trifluor-ecetsavat adunk és 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd a keveréket In nátrium-hidroxid oldattal, ezt követően telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, leszűijük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével 30% etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk, majd a terméket etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így 1,0 g címbeli vegyületet nyerünk (62% termelés).
4k példa
3-[N-(3,4-difluor-fenacil)-N-metil-amino]-2-karboxi-6-klór-indol 51
650 mg (1,7 mmol) 3-[N-(3,4-difluor-fenacil)-N-metil-amino]-2-(metoxi-karbonil)-6-klór-indol 10 ml víz elegyében készült oldatához 227 mg (5,4 mmol) lítium-hidroxidot adunk. Ezután az elegyhez metanolt csepegtetünk, míg homogén oldatot nem kapunk, amelyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet ezt követően 10 ml vízzel és 25 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az elegyet In sósav segítségével megsavanyítjuk, majd a rétegeket elválasztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűijük, majd melegítéssel 50% térfogatra bepároljuk. Az oldatot forró hexán segítségével újraképezzük, majd a bepárlást és az oldat-újraképzést megismételjük. Végül az elegyet lehűtjük, és így 510 mg (82% termelés) címbeli vegyületet nyerünk.
Olvadáspont: 260-264 °C.
Elemanalízis a C17H]]C1F2N2O3 képlet alapján:
számított: C, 55.98; H, 3.04; N, 7.68;
mért: C, 56.07; H, 3.06; N, 7.40.
példa
3-(N-fenacil-N-metil-amino)-2-karboxi-6-fluor-indol 52
1. reakciólépés: a kiindulási anyag
2-amino-4-fluor-benzonitril előállítása
4,5 g (24,3 mmol) 4-fluor-2-nitro-benzoesavat 20 ml toluollal szuszpendálunk, majd 22,5 ml tionil-kloridot adunk az elegyhez. A lombikot lezáquk és 3 órán át 50 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd kétszer toluollal ismét oldatot képezünk és ezt bepároljuk. A maradékot ezt követően nagyvákuumba helyezzük. A kapott savkloridot 40 ml diklór-metánban oldjuk, majd az oldathoz 13,5 ml terc-butil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően vákuumban bepároljuk, és így megtört fehér, szilárd 4-fluor-2-nitro-terc-butil-benzamidot kapunk (5,5 g, 95% termelés).
Olvadáspont: 142-143 °C.
Elemanalízis a CnH13FN2O3 képlet alapján: számított: C, 55.00; H, 5.45; N, 11.66;
mért: C, 55.09; H, 5.19; N, 11.63.
2. reakciólépés: 5 g (21 mmol) fenti terméket 20 ml etanolban oldunk, majd a lombikot nitrogénnel átöblítjük. Ezután az elegyhez 200 mg 10%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátort adunk, madj 50 psi hidrogénnyomás alá helyezzük. A reakcióelegyet 2 órán át rázzuk, majd kovaföld szűrési segédanyagon az elegyet leszűijük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot gyorskromatográfia segítségével 25% etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így 4-fluor-2-amino-terc-butil-benzamidot nyerünk. Olvadáspont: 116-117 °C.
Elemanalízis a ChH15FN2O képlet alapján: számított: C, 62.84; H, 7.19; N, 13.32;
mért: C, 62.74; H, 6.94; N, 13.08.
3. reakciólépés: 2,87 g (14,24 mmol) fenti terméket 70 ml diklór-metánban oldunk, majd 10 ml (71 mmol) trifluor-ecetsav-anhidridet adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 8 órán át nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten keveqük. Ezután az elegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metán/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így színtelen tűs kristályos 2-[(trifluor-metil)-karbamoil]-4-fluor-benzonitrilt nyerünk (3,2 g, 97% termelés).
Olvadáspont: 104-105 °C.
Elemanalízis a C9H4F4N2O képlet alapján: számított: C, 46.46; H, 1.74; N, 12.07;
mért: C, 46.67; H, 1.53; N, 12.09.
I. reakcióvázlat, a reakciólépés:
2-(etoxi-karbonil-metil-amino)-4-fluor-benzonitril g (4,3 mmol) 2-[trifluor-metil)-karbamoil]-4-fluor-benzonitril 4 ml dimetil-formamidban készült oldatát nitrogén atmoszféra alá helyezzük, majd 0,954 ml (8,6 mmol) etil-bróm-acetátot, 1,1 g (8,6 mmol) káli9
HU 214 597 Β um-karbonátot adunk hozzá. Az elegyet 2,5 órán át 50 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd a szerves fázist vízzel mossuk, megszárítjuk, leszűijük és vákuumban az oldószert elpárologtatjuk, 1,1 g címbeli vegyületet nyerünk.
I. reakcióvázlat, b reakciólépés:
3-amino-2-(etoxi-karbonil)-6-fluor-indol
220 mg (1 mmol) 2-(etoxi-karbonil-metil-amino)-4-fluor-benzonitrilt oldunk 3 ml tetrahidrofuránban, majd az oldatot keverés közben 1 mól kálium-tercbutoxid 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatának 1 miéhez csepegtetjük nitrogén atmoszférában. 1 óra múlva a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd az oldatot vízzel mossuk, a szerves fázist megszárítjuk és vákuumban bepároljuk 170 mg (77% termelés) címbeli vegyületet nyerünk.
I. reakcióvázlat, c reakciólépés:
3-(fenacil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-6-fluor-indol
1,1 ekvivalens 3-amino-2-(etoxi-karbonil)-6-fluor-indolt szuszpendálunk diklór-metánban, majd a szuszpenzióhoz 1,1 ekvivalens trietil-amint adagolunk. A reakcióelegyhez 1,1 ekvivalens benzoil-kloridot adunk, majd a keveréket 30 percen át szobahőmérsékleten keveijük. Csapadék válik ki. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd a keveréket vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, leszűijük és vákuumban bepároljuk. 1,26 g címbeli vegyületet nyerünk.
I. reakcióvázlat, d reakciólépés:
3-(fenacil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-6-fluor-l-(terc-butoxi-karbonil)-indol
1,0 g (3,06 mmol) 3-(fenacil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-6-fluor-indol 0,70 g (3,2 mmol) di-terc-butil-dikarbonát 40 ml tetrahidrofürán és 33 mg (0,32 mmol) dimetil-amino-piridin elegyét éjszakán át keveijük. Ezután a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd a keveréket vízzel, telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát/hexán oldószeTelegyből átkristályosítjuk, majd a terméket gyorskromatográfia segítségével 20% etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket etil-acetát/hexán oldószerelegyből ismét átkristályosítjuk, és így színtelen tűskristályos 900 mg (69% termelés) 3-(fenacil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-6-fluor-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indolt kapunk.
I. reakcióvázlat, e reakciólépés:
3-(N-fenacil-N-metil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-6-fluor-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol mg 60%-os nátrium-hidrid diszperziót (1,55 mmol) szuszpendálunk 3 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd a szuszpenziót nitrogén atmoszférában 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 650 mg (1,52 mmol) 3-(fenacil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-6-fluor-l-(terc-butoxi-karbonil)-indol 10 ml 3:1 tetrahidrofurán/dimetil-formamid elegyben készült oldatot csepegtetünk a szuszpenzióhoz és így 15 perc után áttetsző, sárga oldatot nyerünk. Az elegyet 30 percen át 0 °C hőmérsékleten keveijük, majd 0,096 ml (1,52 mmol) metil-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd éjszakán át keveijük. Ezután a reakciót 20 ml víz hozzáadással leállítjuk, majd az elegyet 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 3-(N-fenacil-N-metil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-6-fluor-l-(terc-butoxi-karbonil)-indolt nyerünk.
I. reakcióvázlat, f reakciólépés:
3-(N-fenacil-N-metil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-6-fluor-indol
A fent kapott 3-(N-fenacil-N-metil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-6-fluor-l-(terc-butoxi-karbonil)-indol 10 ml diklór-metánban készült oldatához 3 ml trifluor-ecetsavat adunk, majd az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután a reakcióelegyet 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, és az oldatot 1 n nátrium-hidroxid oldattal, telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 3-(N-fenacil-N-metil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-6-fluor-indolt nyerünk.
mg 3-(N-fenacil-N-metil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-6-fluor-indolt oldunk tetrahidrofürán és víz elegyében. Az elegyhez lítium-hidroxidot adagolunk, majd a keveréket éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet vízzel és etil-acetáttal hígítjuk, majd a keveréket In sósavval megsavanyítjuk és a rétegeket elválasztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűijük és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk és fehér por 270 mg címbeli vegyületet nyerünk.
Olvadáspont: 265-270 °C.
Elemanalízis a Ci7H]3FN2O3 képlet alapján: számított: C, 65.38; H, 4.20; N, 8.97;
mért: C, 65.25; Η,4.20;: N, 8,82.
4m példa
3-(N-fenacil-N-metil-amino)-2-karboxi-6-(trifluor-metil)-indol 53
1. reakciólépés. A kiindulási anyag előállítása:
2-amino-4-(trifluor-metil)-benzonitril g (4,25 mmol) 4-(trifluor-metil)-2-nitro-benzoesavat szuszpendálunk 5 ml toluolban, majd 5 ml tionil-kloridot adunk az elegyhez és 1,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, majd kétszer toluolt adunk hozzá és újra bepároljuk. Ezután a maradékot 1 órán át nagyvákuumba helyezzük. A maradék savkloridot 5 ml toluolban oldjuk és felesleg terc-butil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keveijük. Ezután etil-acetáttal hígítjuk, és a keveréket 3 x 100 ml lm sósavval mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott fehér, szilárd anyagot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így fehér kristályos 0,96 g (81% termelés) 2-nitro-4-(trifluor-metil)-terc-butil-benzamidot nyerünk. Olvadáspont: 162-164 °C.
2. reakciólépés: 520 mg (1,79) 2-nitro-4-(trifluor-metil)-terc-butil-benzamidot oldunk 100 ml etanolban, majd az oldatot nitrogénárammal átöblítjük. Ezután az elegyhez 50 mg 5%-os aktív szénre felvitt palládium
HU 214 597 Β katalizátort adunk, és 50 psi hidrogénnyomás alá helyezzük. A reakcióelegyet 2 órán át rázzuk, majd kovaföld szűrési segédanyagon leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a fehér, szilárd maradékot gyorskromatográfia segítségével 20% etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. Fehér, kristályos 280 mg (69% termelés a visszanyert kiindulási anyagra számítva) 2-amino-4-(trifluor-metil)-terc-butil-benzamidot kapunk.
Olvadáspont: 109-110 °C.
3. reakciólépés: 850 mg (326 mmol) 2-amino-4-(trifluor-metil)-terc-butil-benzamidot oldunk diklór-metánban, majd az oldathoz 4,62 ml (32,7 mmol) trifluor-ecetsav-anhidridet adunk. A reakcióelegyet 6 órán át nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk. Megtört fehér, kristályos maradékot kapunk, amelyet etilacetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítunk, és így 640 mg (69,5% termelés) 2-[(trifluor-metil)-karbamoil]-4-(trifluor-metil)-benzonitrilt kapunk.
Olvadáspont: 118-119 °C.
L reakcióvázlat, a reakciólépés:
2- (etoxi-karbonil-metil-amino)-4-(trifluor-metil)-benzonitril
5,44 g (19,28 mmol) 2-[(trifluor-metil)-karbamoil]-4-(trifluor-metil)-benzonitrilt oldunk nitrogén atmoszférában 30 ml dimetil-formamidban. A szuszpenzióhoz 848 mg 60%-os nátrium-hidrid diszperziót (21,21 mmol) adunk, amelyet előzetesen 2 ml dimetil-formamiddal elegyítünk. Az adagolást 0 °C hőmérsékleten végezzük, majd ezt követően az oldatot 40 percen át szobahőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az elegyhez 4,276 ml (38,6 mmol) etil-brómacetátot adunk, és a keveréket 40 percen át 50 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezt követően vízbe öntjük, majd dietil-éterrel extraháljuk. A rétegeket elválasztjuk és a szerves fázist telített nátriumkloriddal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével 50% metanol:kloroform/hexán, % eluens alkalmazásával tisztítjuk. Ezután a terméket forró etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így 5,83 g (81,7% termelés) trifluor-acetát származékot kapunk. Olvadáspont: 79-80 °C.
4,19 g fenti etoxi-karbonil származékot (13,31 mmol) etanol/víz elegyben oldunk, majd 1,837 g (13,31 mmol) kálium-karbonátot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített sóoldattal, majd vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga, szilárd anyagot forró etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így 2,78 g (76,8% termelés) 2-(etoxi-karbonil-metil-amino)-4-(trifluor-metil)-benzonitrilt kapunk.
Olvadáspont: 98-101 °C.
I. reakcióvázlat, b reakciólépés:
3- amino-2-(etoxi-karbonil)-6-(trifluor-metil)-indol
2,34 g (8,6 mmol) 2-(etoxi-karbonil-metil-amino)-4-(trifluor-metil)-benzonitriit oldunk 40 ml tetrahidrofuránban, majd az oldathoz keverés közben nitrogénatmoszférában 0 °C hőmérsékleten 9,46 ml lm tetrahidrofurános oldat/kálium-terc-butoxidot csepegtetünk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 3 óráig ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet etil-acetáttal hígítjuk és vízzel, majd telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk, és így 1,22 g (52% termelés) 3-amino-2-(etoxi-karbonil)-6-(trifluor-metil)-indolt kapunk. Olvadáspont: 204-210 °C.
I. reakcióvázlat, c reakciólépés:
3-(fenacil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-6-(trifluor-metil)-indol
290 mg (1,06 mmol) 3-amino-2-(etoxi-karbonil)-6-(trifluor-metil)-indolt szuszpendálunk 30 ml tetrahidrofuránban, majd 0,150 ml (1,17 mmol) trietil-amint adunk a szuszpenzióhoz. Az elegyhez ezután 0,136 ml (1,17 mmol) benzoil-kloridot adagolunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd a keveréket lm sósavval, vízzel mossuk. A szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot forró etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk és így 230 mg (56% termelés) 3-(fenacil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-6-(trifluor-metil)-indolt kapunk.
Olvadáspont: 237-239 °C.
I. reakcióvázlat, d reakciólépés:
3-(fenacil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-6-(trifluor-metil)-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol
390 mg (1,04 mmol) 3-(fenacil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-6-(trifluor-metil)-indol 249 mg (1,14 mmol) di-terc-butil-dikarbonát 10 ml tetrahidrofurán és 33 mg (0,32 mmol) dimetil-amino-piridin elegyét éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet ezután etil-acetáttal hígítjuk, majd lm sósavval és vízzel mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével 15% etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. Narancssárga, olajos 320 mg (66% termelés) címbeli vegyületet kapunk.
I. reakcióvázlat, e reakciólépés:
3-(N-fenacil-N-metil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-6-(trifluor-metil)-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol mg 60%-os nátrium-hidrid diszperziót (0,739 mmol) szuszpendálunk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd a szuszpenziót nitrogén atmoszférában 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez ezután 320 mg (0,672 mmol) 3-(fenacil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-6-(trifluor-metil)-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,050 ml (0,81 mmol) metil-jodidot adunk hozzá. Az elegyet 3 órán át keverjük, majd a reakciót lm sósavoldat adagolással leállítjuk. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves oldatot telített
HU 214 597 Β sóoldattal mossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével 20% etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. Színtelen olajos 200 mg (60,6% termelés) 3-(N-fenacil-N-metil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-6-(trifluor-metil)-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indolt kapunk.
I. reakcióvázlat, f reakciólépés:
3-(N-fenacil-N-metil-amino)-2-(exoti-karbonil)-6-(trifluor-metil)-indol
200 mg (0,407 mmol) fenti, 3-(N-fenacil-N-metil-aniino)-2-(etoxi-karbonil)-6-(trifluor-metil)-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indolt oldunk diklór-metánban, majd az oldathoz trifluor-ecetsavat adagolunk és a keveréket éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot etilacetáttal hígítjuk és az oldatot telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 154 mg (97% termelés) habos 3-(N-fenacil-N-metil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-6-(trifluor-metil)-indolt kapunk.
154 mg (0,395 mmol) 3-(N-fenacil-N-metil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-6-(trifluor-metil)-indolt oldunk tetrahidrofurán és víz elegyében. Az oldathoz 50 mg (1,18 mmol) lítium-hidroxidot adunk, majd 6 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután az elegyet In sósavval megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A rétegeket elválasztjuk és a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és fehér, szilárd címbeli vegyületet nyerünk (95 mg, 66% termelés). Olvadáspont: 258-261 °C.
Elemanalízis a CJgH^FjNjOjHoO képlet alapján: számított: C, 56.84; H, 3.98; N, 7.37;
mért: C, 56.55; H, 3.74; N, 7.04.
4n példa
3-(N-fenacil-N-metil-amino)-2-karboxi-6-nitro-indol 54
1. reakciólépés. A kiindulási anyag előállítása:
2-amino-4-nitro-benzonitril
500 mg (2,75 mmol) 4-nitro-2-amino-benzoesavat oldunk 10 ml tetrahidrofuránban, majd az oldathoz 730 mg (2,75 ml) trifenil-foszfint és 316 mg (2,75 mmol) N-hidroxi-szukcinimidet adunk. Ezután az elegyhez 0,433 ml (2,75 mmol) dietil-azodikarboxilát oldatot adunk és a keveréket nitrogén atmoszférában 10 percen át szobahőmérsékleten keveijük. Az elegyhez ezután
1,1 ml (5,5 mmol) terc-butil-amin 5 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk, és feldolgozás után így 4-nitro-2-amino-terc-butil-benzamidot kapunk.
2. reakciólépés: 300 mg (1,31 mmol) fenti terméket diklór-metánban oldunk, majd az oldathoz 3 ml (6,5 mmol) trifluor-ecetsav-anhidridet adunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután az elegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével 25% etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így
250 mg (73% termelés) 2-[(trifluor-metil)-karbamoil]-4-nitro-benzonitrilt kapunk.
I. reakcióvázlat, a reakciólépés:
2- (etoxi-karboml-metil-amino)-4-nitro-benzonitril
250 mg (0,96 mmol) 2-[(trifluor-metil)-karbamoil]-4-nitro-benzonitrilt oldunk 0,5 ml dimetil-formamidban. Az oldathoz 0,222 ml (2 mmol) etil-brómacetátot és 260 mg (2 mmol) kálium-karbonátot adunk, majd az elegyet 2 órán át 80 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, etil-acetáttal hígítjuk, majd vízzel mossuk. A szerves oldatot megszárítjuk, leszűqük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével 25% etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így 170 mg trifluor-acetát származékot nyerünk.
0,8 mmol fenti terméket etanol/víz elegyben oldunk, és 0,8 mmol kálium-karbonáttal reagáltatunk. Az elegyet vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített sóoldattal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűqük és vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd maradékot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így 2-(etoxi-karbonil-metil-amino)-4-nitro-benzonitrilt kapunk.
I. reakcióvázlat, b reakciólépés:
3- amino-2-(etoxi-karbonil)-6-nitro-indol
0,7 mmol fent előállított etoxi-karbonil származékot oldunk tetrahidrofuránban és az oldatot hozzácsepegtetjük 0,7 ml lm tetrahidrofurános kálium-terc-butoxid oldathoz nitrogén atmoszférában 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 3 óráig keveijük és ezután etil-acetáttal hígítjuk. Az elegyet vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűqük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk, és így 3-amino-2-(etoxi-karbonil)-6-nitroindolt nyerünk.
I. reakcióvázlat, c reakciólépés:
3-(fenacil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-6-nitro-indol
0,6 mmol 3-amino-2-(etoxi-karbonil)-6-nitro-indolt oldunk tetrahidrofuránban, majd 0,62 mmol trietil-amint adunk az oldathoz. A reakcióelegyhez ezután 0,62 mmol benzoil-kloridot adagolunk, majd a keveréket 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd az oldatot lm sósavval és ezt követően vízzel mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot forró etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így 3-(fenacil-amino)-2-(eíoxi-karbonil)-6-nitro-indolt nyerünk.
I. reakcióvázlat, d reakciólépés:
3-(fenacil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-6-nitro-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol
0,5 mmol 3-(fenacil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-6-nitro-indolt, 0,52 mmol di-terc-butil-dikarbonátot, tetrahidrofuránt és dimetil-amino-piridint elegyítünk, majd az elegyet éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet etilacetáttal hígítjuk, majd lm sósavval, vízzel mossuk, és ezután magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az ele12
HU 214 597 Β gyet leszűrjük és vákuumban bepároljuk. így 3-(fenacil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-6-nitro-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indolt nyerünk.
I. reakcióvázlat, e reakciólépés:
3-(N-fenacil-N-metil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-6-nitro-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol
0,4 mmol nátrium-hidridet szuszpendálunk vízmentes tetrahidrofuránban, majd a szuszpenziót nitrogén atmoszférában 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 0,4 mmol 3-(fenacil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-6-nitro-l-(terc-butoxi-karbonil)-indol tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 20 percen át szobahőmérsékleten keveijük, majd 0,4 mmol metiljodidot adagolunk hozzá. Az elegyet ezután 3 órán át keveijük, majd a reakciót lm sósav hozzáadásával leállítjuk. Ezután a keveréket etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázis telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 3-(N-fenacil-N-metil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-6-nitro-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indolt kapunk.
I. reakcióvázlat, f reakciólépés:
- (N-fenacil-N-metil-amino)-2 -(etoxi-karbonil)-6-nitro-indol
A fenti reakcióelegyben nyert 3-(N-fenacil-N-metilamino)-2-(etoxi-karbonil)-6-nitro-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indolt diklór-metánban oldjuk. Ezután felesleg trifluor-ecetsavat adunk az oldathoz, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet ezt követően vákuumban bepároljuk, majd a maradékot etilacetáttal hígítjuk, és az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 3-(N-fenacil-N-metil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-6-nitro-indolt kapunk.
0,3 mmol 3-(N-fenacil-N-metil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-6-nitro-indolt oldunk tetrahidrofurán és víz elegyében. Az oldathoz 0,9 mmol lítium-hidroxidot adunk, majd a reakcióelegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az elegyet ezután In sósavval megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk és a rétegeket elválasztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A címbeli vegyületet kapjuk.
5. példa
3-(fenacil-amino)-2-[2-(dimetil-amino)-etoxi-karbonil]-6-klór-indol 55
1,0 g (3,04 mmol) 3-(fenacil-amino)-2-(metoxi-karbonil)-6-klór-indolt elegyítünk 5 ml 2-(dimetil-amino)-etanollal, 3,04 mmol kálium-karbonáttal és 25 ml toluollal. Az elegyet 24 órán át 70 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és szilikagél oszlopra visszük, amelyről 5% metanol/kloroform eluens alkalmazásával eluáljuk. Az oldószert 150 ml térfogatra elpárologtatjuk, majd a kapott elegyhez 200 ml forró hexánt adunk. Az elegyet lehűtjük és a kivált csapadékot leszűrjük, így fehér, porszerű, címbeli vegyülett kapunk (700 mg, 64% termelés).
6. példa
3-[metoxalil-amino]-2-(metoxi-karbonil)-indol 56 a reakciólépés:
2- (metoxi-karbonil-metil-amino)-2-benzonitril g (85 mmol) 2-amino-benzonitrilt oldunk 20 ml metanolban, majd az oldathoz 7,6 g (90 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot és 8,5 ml (90 mmol) metil-bróm-acetátot adagolunk, és a keveréket éjszakán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és leszűrjük. A szűrletből az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot gyorskromatográfia segítségével 25% etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. A kapott terméket etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így fehér, kristályos címbeli vegyületet kapunk. Első kristályosított adag 6 g (37% termelés) és második kristályosított adag 3 g (18%).
Olvadáspont: 86-88 °C.
b reakciólépés: 3-amino-2-(metoxi-karbonil)-indol
31,5 mmol kálium-terc-butoxidot oldunk 31,5 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd az oldatot 5 °C hőmérsékletre hűtjük. Ehhez az oldathoz 6 g (31,5 mmol) 2-(metoxi-karboml-metil-amino)-benzonitril vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 3 órán át keverjük. Ezután az elegyet víz/etil-acetát keverékbe öntjük és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével 25% etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk, majd a tisztított anyagot 25% etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk úgy, hogy az elegyhez addig adagolunk hexánt, amíg tűs kristályokat nem kapunk. így első kristályosításban 2,3 g (38% termelés) és második kristályosításban 0,5 g (8,3% termelés) címbeli vegyületet nyerünk. Olvadáspont: 128-135 °C (bomlik).
c reakciólépés:
3- [metoxalil-amino]-2-(metoxi-karbonil)-indol
250 mg (1,31 mmol) 3-amino-2-(metoxi-karbonil)-indolt oldunk 3 ml diklór-metánban. Az oldathoz 182 μΐ (1,31 mmol) trietil-amint adunk, majd lassan 120 μΐ (1,31 mmol) metil-klór-oxalátot adagolunk. A reakcióelegyet rövid időn át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk és etil-acetátot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 40 ml forró etil-acetátban oldjuk. Ezután az oldat térfogatát 20 ml térfogatra pároljuk, majd 20 ml forró hexánt adunk hozzá. Az elegyet lehűtjük és a címbeli vegyületet leszűijük. Fénylő, sárga, tűs kristályos terméket kapunk. Első kristályosítási adag 290 mg (84% termelés) és második kristályosítási adag 39 mg (11% termelés).
Olvadáspont: 217-219 °C
7. példa
3-(oxalil-amino)-2-karboxi-indol 57
200 mg (0,72 mmol) 3-[metoxalil-amino]-2-(metoxi-karbonil)-indolt oldunk 10 ml metanolban.
HU 214 597 Β
Ezután az elegyhez 3,62 ml In nátrium-hidroxid vizes oldatot adagolunk (3,62 mmol). A reakcióelegyet 1 órán át 40 °C hőmérsékletre melegítjük, majd 50 ml vízzel hígítjuk. Ezután az elegyet megsavanyítjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Sárga porszerű címbeli vegyületet nyerünk (84% termelés).
Olvadáspont: 200-204 °C.
Az I. általános képletű vegyületek előállításában alkalmazható kiindulási anyagok más előállítási eljárását mutatjuk be az V. reakcióvázlatban. Az V. reakcióvázlatban valamennyi szubsztituens jelentése - hacsak másképp nem jelöljük - a korábban megadott.
V. reakcióvázlat
HNOj/HOAc SnCl22H2O (58)-> (59)-> (4) a reakciólépés b reakciólépés
R’l =OR2
Az a reakciólépésben az alkalmas 58 általános képletű 2-(alkoxi-karbonil)-indolt nitráljuk, és így az 59 általános képletű 2-(alkoxi-karbonil)-3-nitro-indolt állítjuk elő.
Az a reakciólépést a szakirodalomban ismert eljárások szerint hajthatjuk végre. Jellemzően a 14 általános képletű 2-(alkoxi-karbonil)-indolt nagy feleslegben alkalmazott füstölgő salétromsavval reagáltatjuk. A reaktánsokat jellemzően savas közegben, mint például ecetsavban elegyítjük. A reakcióelegyet jellemzően 10 perc-4 nap időtartamon át 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten keveqük. Az 59 általános képletű 2-(alkoxi-karbonil)-3-nitro-indol vegyületet a reakcióelegyből csapadékként történő leválasztással izoláljuk, amelyet vízzel végezhetünk, majd leszűrjük.
A b reakciólépésben a megfelelő 59 általános képletű 2-(alkoxi-karbonil)-3-nitro-indol nitrocsoportját redukáljuk és megfelelő aminocsoporttá alakítjuk, így a 4 általános képletű 3-amino-2-(alkoxi-karbonil)-indolt nyeljük.
A b reakciólépés redukciós reakcióját ugyancsak szakirodalomban ismert eljárások szerint végezhetjük. Jellemzően az 59 általános képletű 2-(alkoxi-karbonil)-3-nitro-indolt 5 ekvivalens ón(II)-klorid dihidráttal reagáltatjuk. A reaktánsokat jellemzően szerves oldószerben, mint például etanolban elegyítjük. A reakcióelegyet jellemzően 1 -24 órán át körülbelül szobahőmérséklet - visszafolyatás melletti forrás hőmérséklet értéken keverjük. A 4 általános képletű 3-amino-2-(alkoxi-karbonil)-indol vegyületet a reakcióelegyből ismert eljárással, mint például gyorskromatográfia segítségével izolálhatjuk.
Az I általános képletű vegyületeket a megfelelő 4 általános képletű 3-amino-2-(alkoxi-karbonil)-indol vegyületekből kiindulva a korábban I. reakcióvázlat c-g reakciólépéseiben leírt eljárással állíthatjuk elő. Az oldallánc fünkciós csoportot ugyancsak megváltoztathatjuk a korábban az I. reakcióvázlatban leírt eljárásoknak megfelelően.
Az V. reakcióvázlatban alkalmazható kiindulási anyagok könnyen rendelkezésre állnak a szakember számára és korábban az I. reakcióvázlatban leírtak.
Az alábbi példákon részletesen bemutatjuk az V. reakcióvázlat jellemző előállítási eljárását. Ezek a példák nem limitáló értékűek a találmány tárgykörére vonatkozóan.
8. példa
3-(fenacil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol 60 a reakciólépés:
3-nitro-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol
300 g 3,5-diklór-fenil-hidrazin-hidrokloridot oldunk 2 1 vízmentes etanolban. Az oldathoz 153,6 ml etil-piruvátot és 25 ml tömény kénsavat adunk. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot etil-acetát/víz elegyében oldjuk. Az elegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal reagáltatjuk. Ezután a vizes fázist elválasztjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Az etil-piruvát 3,5-diklór-fenil-hidrazonját szilárd vegyület formájában nyerjük (371,6 g, 96% termelés). E és Z izomer keveréket nyerünk.
Ή-NMR spektrum (CDC13), 90 MHz izomer A, δ
11.9 (b, 1H), 7.0 (d, 2H), 6.8 (d, 1H), 4.2 (q, 2H),
2.1 (s. 3H), 1.3 (t, 3H), izomer Β δ 7.9 (b, 1H),
7.2-6.8 (m, 3H), 4.3 (q, 2H), 2.1 (s, 3H), 1.4 (t,
3H).
100 g etil-piruvát 3,5-diklór-fenil-hidrazonhoz 2 kg polifoszforsavat adagolunk, majd az elegyet vízfürdőn 5 órán át melegítjük. Ezután a keverékhez kis mennyiségű jeget adunk, majd jégre öntjük, hogy a polifoszforsavat elbontsuk. A kapott szuszpenziót 3*11 etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és így világosbarna, szilárd terméket kapunk, amelyet 1 1 éterrel 1 órán át keverünk. Ezután a kapott 2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indolt leszűrjük. A szűrletet melegítve aktív szénnel derítjük, majd Celite szűrési segédanyagon leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. így második adag 2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indolt kapunk, amely barna szilárd anyag (összesen 89,4 g, 95% termelés). IR-spektrum (KBr) 3406, 3314, 1689, 1568, 1324,
1244,1214, 840 és 770 cm-1 Ή-NMR spektrum (CMSO-d6, 300 MHz) δ 12.4 (b,
1H), 7.5 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 4.4 (q,
2H, J=7 Hz), 1.4 (t, 3H, J=7 Hz),
13C-NMR spektrum (DMSO-d6, 75 MHz) δ 160.6,
137.6,129.2, 129.1, 126.9, 124.3,120.0, 111.4,
105.3,61.0, 14.2,
MS spektrum (C1/CH4) m/z 258 (M + H)+, Elemanalízis a C] iH9Cl2NO2 képlet alapján: számított: C, 51.19; H, 3.51; N, 5.43;
mért: C, 51.38; H, 3.42; N, 5.53.
g 2-etoxi-karbonil-4,6-diklór-indolt és 1 1 ecetsavat elegyítünk, majd 90%-os (füstölgő) salétromsavhoz (250 ml) csepegtetjük. A becsepegtetés közben vízfürdőt alkalmazunk, hogy az elegy hőmérsékletét 29 °C hőmérséklet alatti értéken tartsuk. A becsepegtetés után az ele14
HU 214 597 Β gyet 10 percen át keveijük, amíg minden szilárd anyag feloldódik, majd a keveréket 6 1 jégre öntjük. A kapott szilárd anyagot leszűrjük és vízzel mossuk. A csapadékot etil-acetáttal elegyítjük és feloldjuk, majd az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk és a szerves fázist elválasztjuk. A szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Barna, szilárd, nyersterméket kapunk. A nyersterméket kismennyiségű kloroformban szuszpendáljuk, majd leszűijük és megszárítjuk, így 36,9 g (63% termelés) címbeli vegyületet kapunk).
b reakciólépés:
3-amino-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol
38,1 g 3-nitro-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indolt oldunk 11 etanolban, majd az oldathoz 163 g ón(II)-klorid-dihidrátot adagolunk. A reakcióelegyet 65-70 °C hőmérsékletre melegítjük 4-5 óra időtartamon át. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 3 1 etil-acetát, valamint 2 1 víz keverékébe öntjük. A keverékhez szilárd kálium-karbonátot adunk és időnként felkeverjük, amíg a széndioxid fejlődés meg nem szűnik. Ezután az elegyet Celite szűrési segédanyagon leszűrjük, majd a szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, így megtört sárga színű szilárd terméket kapunk (33,5 g, 97,6% termelés).
I. reakcióvázlat, c reakciólépés:
3-(fenacil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol
7,8 g (27,8 mmol) 3-amino-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indolt oldunk 500 ml diklór-metánban, majd az oldathoz 4,2 ml (30 mmol) trietil-amint és ezt követően
3,5 ml (30 mmol) benzoil-kloridot adagolunk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 300 ml etil-acetáttal hígítjuk. A keveréket vízzel mossuk, majd a szerves fázist elválasztjuk és magnéziumszulfáton megszárítjuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a kapott szilárd maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. így megtört fehér, tűs kristályos címbeli vegyületet nyerünk (7,75 g, 74% termelés).
9. példa
3-(fenacil-amino)-2-karboxi-4,6-diklór-indol 61
300 mg (0,79 mmol) 3-(fenacil-amino)-2-(etoxikarbonil)-4,6-diklór-indolt 2,39 mmol lítium-hidroxid monohidrátot, 2 ml tetrahidrofuránt és 2 ml vizet elegyítünk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel és etil-acetáttal hígítjuk. A vizes fázist megsavanyítjuk és a szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk és így 175 mg (64% termelés) címbeli vegyületet kapunk.
10. példa
3-(N-fenacil-N-metil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol 62
I. reakcióvázlat, d reakciólépés:
3-(fenacil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-l-(terc-butoxi-karbonil)-indol g (16 mmol) 3-(fenacil-amino)-2-(etoxi-karbonil)4,6-diklór-indol, 3,5 g (16 mmol) di-terc-butil-dikarbonát, 90 ml tetrahidrofurán és 85 mg (0,8 mmol) dimetil-amino-piridin elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd vízzel mossuk és a szerves fázist elválasztjuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk és így fehér, kristályos címbeli vegyületet kapunk (7,0 g, 92% termelés).
Olvadáspont: 143-144 °C.
I. reakcióvázlat, e reakciólépés:
3-(N-fenacil-N-metil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol mg 60%-os nátrium-hidrid diszperziót (0,5 mmol) szuszpendálunk 1 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd a szuszpenziót 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez lassan 220 mg (0,46 mmol) 3-(fenacil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-1 -(terc-butoxi-k arbonil)-indol 1 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 0,5 órán át 0 °C hőmérsékleten keveijük, majd 31 pl (0,5 mmol) metil-jodidot adunk hozzá és 2 órán át 0 °C hőmérsékleten keveijük. Ezután a reakciót víz hozzáadásával leállítjuk, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével 25% etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. A kapott terméket hexánból átkristályosítjuk, és így 2,9 g (95% termelés) címbeli vegyületet nyerünk.
Olvadáspont: 130-131 °C.
L reakcióvázlat, f reakciólépés:
3-(N-fenacil-N-metil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol
2,6 g (5,7 mmol) 3-((N-fenacil-N-metil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-l-(terc-butoxi-karbonil)indolt oldunk 5 ml diklór-metánban, majd az oldathoz 5 ml trifluor-ecetsavat adunk és 1 órán át keveijük. Ezután az elegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk. 1,8 g (82% termelés) fehér, tűs kristályos címbeli vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 195-197 °C.
II. példa
3-(N-fenacil-N-metil-ammo)-2-karboxi-4,6-diklór-indol 63
800 g (2,04 mmol) 3-(N-fenacil-N-metil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol, 5 ml tetrahidrofurán és 5 ml víz elegyében készült oldatához 252 mg (6 mmol) lítium-hidroxid-monohidrátot adunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd több órán át vízfürdővel 50 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután az elegyet 10 ml víz és 25 ml etil-acetát hozzáadásával hígítjuk, majd keverés közben In sósav segítségével megsavanyítjuk és a szerves fázist elválasztjuk. A szerves oldatot megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk.
HU 214 597 Β
A maradékot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így fehér, porszerű címbeli vegyületet kapunk (630 mg, 85% termelés).
Olvadáspont: 275 °C (bomlik).
12. példa
3-(N-fenacil-N-metil-amino)-2-[2-(dimetil-amino)-etoxi-karbonil]-4,6-diklór-indol 68 1 g (2,56 mmol) 3-(N-fenacil-N-metil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol, 5 ml 2-(dimetilamino)-etanol, 353 mg (256 mmol) kálium-karbonát és 15 ml toluol elegyét éjszakán át 70 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután a terméket gyorskromatográfia segítségével 5% metanol/kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk, majd a terméket etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk. 600 mg (54% termelés) címbeli vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 171-172 °C.
13. példa
3- (N-fenacil-N-etil-amino)-2- (etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol 69 I. reakcióvázlat, e reakciólépés: 3-(N-fenacil-N-etil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-4,6diklór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol mg 60%-os diszperzió nátrium-hidridet szuszpendálunk (1,73 mmol) vízmentes dimetil-formamidban és a szuszpenziót -10 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután az elegyhez 0,75 g (1,57 mmol) 3-(fenacil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-l-(terc-butoxi-karbonil)-indol dimetil-formamidban képzett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 30 percen át nitrogén atmoszférában keverjük, majd 0,27 g (0,73 mmol) etil-jodidot adunk hozzá, és az elegyet 5 órán át -10 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezt követően 100 ml In sósavba öntjük és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével 4:1 diklór-metán:etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk, majd a terméket etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk. A címbeli vegyületet nyerjük.
Olvadáspont: 110-111 °C.
I. reakcióvázlat, f reakciólépés:
3-(N-fenacil-N-etil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol
0,79 g (1,57 mmol) 3-(N-fenacil-N-etil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indolt oldunk 5 ml diklór-metánban, majd 5 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük, majd óvatosan 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A sárga olajos anyagot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk és így 0,23 g (36% termelés) címbeli vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 203-205 °C.
14. példa
3-(N-fenacil-N-etil-amino)-2-karboxi-4,6-diklór-indol 70
600 mg (1,47 mmol) 3-(N-fenacil-N-etil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indolt, 10 ml vizet és 10 ml tetrahidrofúránt elegyítünk, majd az elegyhez 0,22 g (5,18 mmol) lítium-hidroxid-monohidrátot adagolunk. Az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 órán keresztül visszafolyatás melett forraljuk. Ezután 100 ml In sósavba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 0,72 g fehér, szilárd nyersterméket kapunk, amelyet etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítunk, így 0,32 g (57% termelés) címbeli vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 254-256 °C.
75. példa
3-(N-fenacil-N-benzil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol 71
I. reakcióvázlat, e reakciólépés:
3-(N-fenacil-N-benzil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol mg 60%-os nátrium-hidrid diszperziót (1,39 mmol) szuszpendálunk dimetil-formamidban, majd nitrogén atmoszférában -10 °C hőmérsékletre hűtünk. Az elegyhez 0,6 g (1,26 mmol) 3-(fenacil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol dimetil-formamidban készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 30 percen át -10 °C hőmérsékleten keveijük, majd hozzácsepegtetünk 0,24 g (1,39 mmol) benzil-bromidot. Az elegyet 5 órán át keverjük, majd In sósavba öntjük, és a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A címbeli vegyületet kapjuk sárga, olajos anyagként.
I. reakcióvázlat, f reakciólépés:
3-(N-fenacil-N-benzil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol
0,68 g (1,26 mmol) 3-(N-fenacil-N-benzil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-2,6-diklór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol 5 ml diklór-metánban készült oldatához hozzácsepegtetünk 5 ml trifluor-ecetsavat. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük, majd lassan 100 ml telített nátriumhidrogén-karbonát oldathoz adagoljuk. Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így a címbeli vegyületet kapjuk (0,34 g, 59% termelés).
Olvadáspont: 174-175 C°.
16. példa
3-(N-fenacil-N-benzil-amino)-2-karboxi-4,6-diklór-indol 72
0,5 g (1,07 mmol) 3-(N-fenacil-N-benzil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indolt oldunk 10 ml tetrahidrofurán és 10 ml víz elegyéhez. Az oldathoz 0,16 g (3,74 mmol) lítium-hidroxid-monohidrátot adunk és 24 órán át keveijük. Ezután az elegyet 6 órán
HU 214 597 Β át visszafolyatás mellett forraljuk, majd 100 ml In sósav oldatba öntjük. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így a címbeli vegyületet nyeljük.
Olvadáspont: 266-267 °C.
17. példa
3-[N-fenacil-N-(etoxi-karbonil-metil)-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol 73
I. reakcióvázlat, e reakciólépés:
3-[N-fenacil-N-(etoxi-karbonil-metil)-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol
29,3 mg 60%-os nátrium-hidrid diszperziót (0,976 mmol) szuszpendálunk 2 ml dimetil-formamidban, majd a szuszpenziót nitrogénáramban 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 0,42 g (0,887 mmol) 3-(fenacil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol 3 ml dimetil-formamidban készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd 100 ml etil-acetáttal hígítjuk és In sósavval mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 0,58 g nyersterméket kapunk, amelyet etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítunk, és így 0,36 g (72% termelés) címbeli vegyületet nyerünk.
Olvadáspont: 129-130 °C.
I. reakcióvázlat, f reakciólépés:
3-[N-fenacil-N-(etoxi-karbonil-metil)-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol
0,4 g (0,71 mmol) 3-[fenacil-(etoxi-karbonil-metil)-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-l-(terc-butoxi-karbonil)-indolt oldunk 6 ml diklór-metánban, majd 6 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk az oldathoz. A reakcióelegyet 3,5 órán át keveijük, majd lassan 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk. 0,28 g (85% termelés) címbeli vegyületet nyerünk.
Olvadáspont: 139-140 °C.
18. példa
3-[N-fenacil-N-(karboxi-metil)-amino]-2-karboxi-4,6-diklór-indol 74
0,29 g (0,626 mmol) 3-[N-fenacil-N-(etoxi-karbonil-metil)-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indolt oldunk 27 ml tetrahidrofurán és 13 ml víz elegyében. Az oldathoz 0,158 g (3,76 mmol) lítium-hidroxidmonohidrátot adunk, majd az elegyet éjszakán át keverjük. A keveréket In sósavoldatba (100 ml) öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így 0,15 g (59% termelés) címbeli vegyületet nyerünk.
Olvadáspont: 235-237 °C.
19. példa
3-[(2-benzil-fenacil)-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol 75
2,73 g (10 mmol) 3-amino-2-(etoxi-karbonil)-2,6-diklór-indol, 10 mmol 2-benzil-benzoil-klorid 50 ml piridinben készült oldatát 48 órán át 60 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, a szerves fázist elválasztjuk és In sósavval mossuk. Ezután a szerves oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével 25% etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk és a terméket etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk. 450 mg címbeli vegyületet nyerünk. Olvadáspont: 225-227 °C.
Elemanalízis a C25H20CI2N2O3 képlet alapján: számított: C, 64.25; H.4.31; N, 5.99;
mért: C, 63.91; H,4.42; N,6.12.
20. példa
3-[(2-benzil-fenacil)-amino]-2-karboxi-4,6-diklór-indol 76
100 mg (0,214 mmol) 3-[(2-benzil-fenacil)-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indolt oldunk 7 ml tetrahidrofürán és 7 ml víz elegyében. Az oldathoz 25,2 mg (6 mmol) lítium-hidroxid-monohidrátot adunk, majd egy éjszakán át keverjük. Ezután az elegyet 2 órán át 40 °C hőmérsékleten keveijük, majd 10 ml vízzel és 25 ml etil-acetáttal hígítjuk. A keveréket In sósavval keverés közben megsavanyítjuk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot éter/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk és 89 mg (95% termelés) címbeli vegyületet kapunk. Olvadáspont: 234-235 °C.
Elemanalízis a C22H16C12N2O3 képlet alapján: számított: C, 62.88; H, 3.67; N, 6.38;
mért: C, 63.04; H,4.05; N, 5.97.
21. példa
3-[N-(2-benzil-fenacil)-N-metil-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklör-indol 77
I. reakcióvázlat, d reakciólépés:
3-[(2-benzil-fenacil)-amino]-2-etoxi-karbonil-4,6-diklór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol
400 mg (0,856 mmol) 3-[(2-benzil-fenacil)-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indolt oldunk 40 ml tetrahidrofuránban. Ezután az elegyhez 0,9 mmol di-tercbutil-dikarbonátot és 10 mg dimetil-amino-piridint adunk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd etil-acetát és víz között megosztjuk A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így fehér, szilárd címbeli vegyületet kapunk (420 mg, 86% termelés).
Olvadáspont: 163 °C.
I. reakcióvázlat, e reakciólépés:
3-[N-(2-benzil-fenacil)-N-metil-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol
HU 214 597 Β mg 60%-os nátrium-hidrid diszperziót (0,8 mmol) szuszpendálunk 1 ml vízmentes dimetil-formamidban. Ezután az elegyhez 430 mg (0,76 mmol) 3-[(2-benzil-fenacil)-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-l-(terc-butoxi-karbonil)-indol 2 ml dimetil-formamidban készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 49,5 pl (0,8 mmol) metil-jodidot adunk hozzá, és ezt követően 2 órán át keverjük. A reakciót víz hozzáadásával leállítjuk, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatot vízzel mossuk, megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével 25% etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így a címbeli vegyületet kapjuk.
Elemanalízis a C31H28CI2N2O5 képlet alapján: számított: C, 64.25; H, 4.87; N, 4.83; mért: C, 63.95; H, 5.26; N,4.86.
I. reakcióvázlat, f. reakciólépés:
3-[N-(2-benzil-fenacil)-N-metil-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol
320 mg (0,55 mmol) 3-[N-(2-benzil-fenacil)-N-metil-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-1 -(terc-butoxikarbonil)-indol 5 ml diklór-metánban készült oldatához 1 ml trifluor-ecetsavat adagolunk, majd az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk. 250 mg (95% termelés) címbeli vegyületet nyerünk. Olvadáspont: 208-209 °C.
22. példa
3-[N-(2-benzil-fenacil)-N-metil-amino]-2-karboxi-4,6-diklór-indol 78
200 mg (0,41 mmol) 3-[N-(2-benzil-fenacil)-Nmetil-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol 3 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 3 ml vizet, majd ezt követően 1,2 mmol lítium-hidroxid-monohidrátot adagolunk és az elegyet éjszakán át 60 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően 1,2 mmol lítium-hidroxid monohidrátot adunk ismét az elegyhez és ezt 5 órán át 60 °C hőmérsékletre melegítjük. Ennek befejezésével a tetrahidrofurán egy részét hagyjuk elpárologni és az elegyhez metanolt adunk, hogy homogén oldatot képezzünk. Az oldatot 3 napon át melegítjük úgy, hogy további 2,4 mmol lítium-hidroxidmonohidrátot adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és leszűijük. A szűrletet megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így 180 mg (97% termelés) fehér, porszerű címbeli vegyületet nyerünk.
Olvadáspont: 280-283 °C.
Elemanalízis a C24H18C12N2O3 · 0,33 etilacetát képlet alapján:
számított: C, 63.04; H,4.31; N, 5.81; mért: C, 62.76; H,4.41; N, 5.65.
23. példa
3-(3-piridil-karbonil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-4,6diklór-indol 79 g (25,6 mmol) 3-amino-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol és 5 g (28 mmol) nikotinil-klorid-hidroklorid, valamint 200 mg dimetil-amino-piridin 70 ml piridinben készült elegyét 2 napon át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután az elegyet vízbe öntjük, a fehér szilárd csapadékot leszűijük, majd ezt etil-acetát/metanol oldószerelegyből átkristályosítjuk. 5,65 g (58% termelés) címbeli vegyületet kapunk. Olvadáspont: 247-248 °C.
24. példa
3-(3-piridil-karbonil-amino)-2-karboxi-4,6-diklór-indol 80
390 mg (1,03 mmol) 3-(3-piridil-karbonil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indolt, 3 mmol lítium-hidroxid-monohidrátot, 10 ml tetrahidrofuránt és 10 ml vizet elegyítünk, majd a keveréket éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. Az elegyet ezután etilacetáttal és vízzel hígítjuk, majd a vizes fázist elválasztjuk és pH értékét 3 értékre állítjuk be. A kivált csapadékot leszűijük és vákuumban megszárítjuk. így a címbeli vegyületet nyeljük.
Olvadáspont: 285-290 °C (bomlik).
25. példa
3-[N-(3-piridil-karboniI)-N-metil-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol 81
I. reakcióvázlat, d reakciólépés:
3-(3-piridil-karbonil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol
5,67 g (15 mmol) 3-(3-piridil-karbonil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-2,6-diklór-indolt szuszpendálunk 150 ml tetrahidrofuránban. Az elegyhez ezután 3,5 g (16 mmol) di-terc-butil-dikarbonátot és 85 mg (0,8 mmol) dimetil-amino-piridint adunk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és az elegyet 50 ml térfogatra töményítjük. Az elegyet ezután 100 ml etil-acetáttal és 150 ml hexánnal hígítjuk, majd a csapadékot leszűijük, és így a címbeli vegyületet kapjuk. Első csapadékmennyiség 4,9 g (69% termelés) és második csapadékmennyiség 1,4 g (20% termelés).
I. reakcióvázlat, e reakciólépés:
3-[N-(3-piridil-karbonil)-N-metil-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol
3,4 mmol nátriumhidridet 5 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután 1,5 g (3,1 mmol) 3-(3-piridil-karbonil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol 25 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet fél órán át keveijük, majd 3,4 mmol metil-jodidot adunk hozzá és éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután az elegyet etil-acetáttal és vízzel hígítjuk, a szerves fázist elválasztjuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot gyorskromatográfia segítségével 50% etil-acetát/hexán
HU 214 597 Β eluens alkalmazásával tisztítjuk. 1,4 g (91% termelés) címbeli vegyületet nyerünk.
I. reakcióvázlat, f reakciólépés:
3-[N-(3-piridil-kabonil)-N-metil-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol
1,2 g (2,44 mmol) 3-[N-(3-piridil-karbonil)-N-metil-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol, 3 ml trifluor-ecetsav és 3 ml diklór-metán elegyét több órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot telitett nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével 50% etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk, majd a terméket éter/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, így 740 mg (77% termelés) címbeli vegyületet nyerünk.
26. példa
3-[N-(3-piridil-karbonil)-N-metil-amino]-2-karboxi-4,6-diklór-indol 82
740 mg (1,9 mmol) 3-[N-(3-piridil-karbonil)-N-metil-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol, 5 ml tetrahidrofurán és 5 ml víz elegyében készült oldatához 239 mg (45,7 mmol) lítium-hidroxid-monohidrátot adunk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 órán át 50 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután a keveréket vízzel és etil-acetáttal hígítjuk, majd a vizes fázist elválasztjuk. A vizes fázist 6 pH értékre savanyítjuk, majd a csapadékot leszűijük. A csapadékot vákuumban 48 órán át 70 °C hőmérsékleten szárítjuk, és így fehér, porszerű címbeli vegyületet nyerünk (611 mg, 88% termelés).
7a példa
3-[(p-fluor-fenacil)-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklör-indol 84
2,0 g (7,13 mmol) 3-amino-2-(etoxi-karbonil)-4,6diklór-indolt oldunk 125 ml diklór-metánban, majd az oldathoz 0,886 ml (7,5 mmol) p-fluor-benzoil-kloridot és ezt követően 1,05 ml (7,5 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük, majd további 0,20 ml p-fluor-benzoil-kloridot és 0,20 ml trietil-amint adunk hozzá. Ezt követően a keverést 6 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd In sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűijük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott szilárd maradékot forró etil-acetátban (250 ml) oldjuk, majd a térfogatot 200 ml térfogatra pároljuk és az elegyhez 50 ml forró hexánt adunk. Az oldatot lehűtjük és a kivált csapadékot leszűijük. így teljes fehér kristályos címbeli vegyületet nyerünk (1,52 g, 53% termelés).
Olvadáspont: 241-243 °C.
Elemanalízis a C18Hi3C12FN2O3 képlet alapján: számított: C, 54.70; H, 3.31; N, 7.09; mért: C, 54.63; H, 3.39; N, 6.98.
b példa
3-[(p-fluor-fenacil)-amino]-2-karboxi-4,6-diklór-indol 84
600 mg (1,52 mmol) 3-[(p-fluor-fenacil)-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol, 191 mg (4,55 mmol) lítium-hidroxid, 20 ml tetrahidrofurán és 20 ml víz elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután a reakcióelegyet 20 ml vízzel és 40 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az elegyet In sósav segítségével keverés közben megsavanyítjuk, majd a rétegeket elválasztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűijük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így fehér, porszerű 440 mg (79% termelés) címbeli vegyületet nyerünk.
Olvadáspont: 259-261 °C.
27c példa
3-[N- (p-fl uor-fenacil)-N-metil-amino]-2-(stoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol 86
I. reakcióvázlat, d reakciólépés:
3-[(p-fluor-fenacil)-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol
1,5 g (3,8 mmol) 3-[(p-fluor-fenacil)-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol, 890 mg (4 mmol) diterc-butil-dikarbonát, 50 ml tetrahidrofurán és 42 mg (0,4 mmol) dimetil-amino-piridin elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot gyorskromatográfia segítségével 25% etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. Átlátszó, olajos 1,8 g (95% termelés) címbeli vegyületet nyerünk.
I. reakcióvázlat, e reakciólépés:
3-[N-(p-fluor-fenacil)-N-metil-amino]-2-(etoxikarbonil)-4,6-diklór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol 132 mg 60%-os nátrium-hidrid diszperziót (3,3 mmol) szuszpendálunk 10 ml vízmentes tetra-hidrofuránban, majd az elegyet nitrogén atmoszférában 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután 1,5 mg (3,0 mmol) 3-[(p-fluor-fenacil)-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-l-(terc-butoxi-karbonil)-indol 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük az elegyhez. A keveréket 30 percen át 0 °C hőmérsékleten keveijük, majd 0,205 ml (3,3 mmol) metil-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 30 percen át keveijük, majd szobahőmérsékletre melegítjük és a reakciót víz hozzáadásával leállítjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist magnéziumszulfáton megszárítjuk, leszűijük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével 25% etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 1,3 g (85% termelés) címbeli vegyületet nyerünk.
I. reakcióvázlat, f reakciólépés:
3-[N-(p-fluor-fenacil)-N-metil-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol
1,2 g (2,35 mmol) 3-[N-(p-fluor-fenacil)-N-metil-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-l-(terc-butoxikarbonil)-indol diklór-metánban készült oldatához trifluor-ecetsavat adunk, majd az elegyet 2 órán át keveijük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a
HU 214 597 Β maradékot forró etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk. 720 mg (74% termelés) címbeli vegyületet nyerünk.
27d példa
3-[N-(p-fluor-fenacil)-N-metil-amino]-2-karboxi-4,6-diklór-indol 87
630 mg (1,61 mmol) 3-[N-(p-fluor-fenacil)-N-metil-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indolt oldunk 5 ml tetrahidrofurán és 5 ml víz elegyében. Az elegyhez 203 mg (4,8 mmol) lítium-hidroxidot adunk és 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 20 ml vízzel és 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd megsavanyítjuk. A rétegeket elválasztjuk és a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és a szűrletet 100 ml hexánnal hígítjuk. Az anyagot ebből az oldatból átkristályosítjuk, és így 550 mg fehér, porszerű címbeli vegyületet nyerünk (90% termelés). Elemanalízis a Ci7HnCl2FN2O3 képlet alapján: számított: C, 53.56; H, 2.91; N, 7.35;
mért: C, 53.46; H, 2.90; N,7.10.
e példa
3-í(o-fluor-fenacil)-aminoJ-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol 88
1,09 g (4 mmol) 3-amino-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indolt oldunk 25 ml diklór-metánban, majd az oldathoz 0,578 ml (4 mmol) trietil-amint és ezt követően 1 g (4 mmol) o-fluor-benzoil-kloridot adagolunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd további 25 ml diklór-metánt adunk hozzá és éjszakán át keveijük. Ezután az elegyet 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 100 ml vízzel mossuk és a szerves fázist megszárítjuk. A szerves oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk. 1,05 g (67% termelés) címbeli vegyületet kapunk.
Olvadáspont: >290 °C.
Elemanalízis a C18H13C12FN2O3 képlet alapján: számított: C, 54.70; H, 3.31; N, 7.09; mért: C, 54.77; H,3.45; N, 6.79.
27fpélda
3-[N-(o-fluor-fenacil)-N-metil-amino]-2- (stoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol 89
E reakcióvázlat, d reakciólépés:
3-[(o-fluor-fenacil)-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol
850 mg (2,15 mmol) 3-[(o-fluor-fenacil)-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol, 479 mg (2,5 mmol) di-terc-butil-dikarbonát, 20 ml tetrahidrofurán és 42 mg (0,3 mmol) dimetil-amino-piridin elegyét 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd vízzel és telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot forró hexánból átkristályosítjuk, amely oldószer kis mennyiségű dietil-étert tartalmaz. 880 mg (84% termelés) színtelen, kristályos címbeli vegyületet kapunk.
Elemanalízis a C23H2IC12NF7O5 képlet alapján: számított: C, 55.77; H,4.27; N, 5.65;
mért: C, 55.76; H, 4.47; N, 5.56.
I. reakcióvázlat, e reakciólépés:
3-[N-(o-fluor-fenacil)-N-metil-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol mg 60%-os nátrium-hidrid diszperziót (2,0 mmol) szuszpendálunk 5 ml 2:1 arányú vízmentes tetrahidrofurán/dimetil-formamid elegyben. A szuszpenziót nitrogén atmoszférában 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 880 mg (1,8 mmol) 3-[(p-fluor-fenacil)-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol 2:1 arányú tetrahidrofúrán/dimetil-formamid (20 ml) elegyében készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 30 percen át 0 °C hőmérsékleten keveijük, majd 0,1244 ml (2,0 mmol) metil-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük, és 4 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakciót víz hozzáadásával leállítjuk és az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűijük és vákuumban bepároljuk. A címbeli vegyületet kapjuk.
I. reakcióvázlat, f reakciólépés:
3-[N-(o-fluor-fenacil)-N-metil-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol
A fenti 3-[N-(o-fluor-fenacil)-N-metil-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indolt 5 ml diklór-metánban oldjuk, majd az oldathoz 3 ml trifluor-ecetsavat adunk és a keveréket 5 órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 100 ml etil-acetáttal hígítjuk és az oldatot telített nátrium-karbonát oldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűijük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így 650 mg címbeli vegyületet nyerünk.
27g példa
3-[N-(o-fluor-fenacil)-N-metil-amino]-2-karboxi-4,6-diklör-indol 90
600 mg (1,47 mmol) 3-[N-(o-fluor-fenacil)-N-metil-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol, 184 mg (4,4 mmol) lítium-hidroxid, 10 ml tetrahidrofúrán és 10 ml víz elegyét 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 40 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd keverés közben megsavanyítjuk. A rétegeket elválasztjuk és a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűijük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így 480 mg (86% termelés) fehér, porszerű címbeli vegyületet nyerünk. Elemanalízis a C]7H11C12FN2O3 képlet alapján: számított: C, 53.57; H, 2.91; N, 7.35;
méret: C, 53.31; H, 3.05; N, 7.60.
27h példa
3-[(m-fluor-fenacil)-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol 91
HU 214 597 Β
1,09 g (4 mmol) 3-amino-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indolt oldunk 25 ml diklór-metánban, majd az oldathoz 0,578 ml (4 mmol) trietil-amint és ezt követően 0,488 ml (4 mmol) m-fluor-benzoil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután további 25 ml diklór-metánt adunk hozzá és éjszakán át keveijük. A reakcióelegyet ezt követően 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd az oldatot 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így 1,28 g (81% termelés) címbeli vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 234-235 °C.
Elemanalízis a CigH^Cy^Oj képlet alapján: számított: C, 54.70; H, 3.31; N, 7.09;
mért: C, 54.58; H, 3.59; N, 7.02.
27; példa
3-[N-(m-fluor-fenacil)-N-metil-amino]-2-(eíoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol 92
I. reakcióvázlat, d reakciólépés:
3-[(m-fluor-fenacil)-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol
1,0 g (2,53 mmol) 3-[(m-fluor-fenacil)-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol, 588 mg (2,7 mmol) di-terc-butil-dikarbonát, 25 ml tetrahidrofurán, 42 mg dimetil-amino-piridin elegyét 15 percen át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután az elegyet 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd vízzel és ezt követően telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűqük és vákuumban bepároljuk. A maradékot forró hexánból, amely kis mennyiségű dietil-étert tartalmaz, átkristályosítjuk. 1,1 g színtelen, kristályos címbeli vegyületet nyerünk (88% termelés). Elemanalízis a C23H21C12FN2O5 képlet alapján: számított: C, 55.77; H, 4.27; N, 5.65;
mért: C, 55.74; H,4.56; N, 5.55.
I. reakcióvázlat, e reakciólépés:
3-[N-(m-fluor-fenacil)-N-metil-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol mg 60%-os nátrium-hidrid diszperziót (2,42 mmol) szuszpendálunk 5 ml 2:1 arányú, vízmentes tetrahidrofurán/dimetil-formamid elegyben. Az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük nitrogén atmoszférában, majd 1,1 g (2,22 mmol) 3-[(m-fluor-fenacil)-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-l-(terc-butoxi-karbonil)-indol 20 ml 2:1 arányú tetrahidrofután/dimetil-formamid oldószerelegyben készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át 0 °C hőmérsékleten keveijük, majd 0,15 ml (2,42 mmol) metil-jodidot adunk hozzá. Az elegyet ezután 30 percen át 0 °C hőmérsékleten keveijük, majd szobahőmérsékletre melegítjük és 4 órán át keverjük. A reakciót víz hozzáadásával leállítjuk, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatot telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűqük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A címbeli vegyületet kapjuk.
I. reakcióvázlat, f reakciólépés:
3-[N-(m-fluor-fenacil)-N-metil-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol
A fenti 3-[N-(m-fluor-fenacil)-N-metil-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indolt oldjuk 5 ml diklór-metánban, majd az oldathoz 3 ml trifluor-ecetsavat adunk és az elegyet 5 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot telített nátrium-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűqük és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így 760 mg címbeli vegyületet nyerünk.
27j példa
3-[N-m-fluor-fenacil)-N-metil-amino]-2-karboxi-4,6-diklór-indol 93
700 mg (1,7 mmol) 3-[N-(m-fluor-fenacil)-N-metil-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol, 210 mg (5 mmol) lítium-hidroxid, 10 ml tetrahidrofurán és 10 ml víz elegyét 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 40 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd keverés közben megsavanyítjuk és ezután a rétegeket elválasztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát/hexán oldószerelegyból átkristályosítjuk, és így 590 mg (91% termelés) fehér, porszerű címbeli vegyületet nyerünk.
Olvadáspont: 270-280 °C.
Elemanalízis a Cképlet alapján: számított: C, 53.57; H.2.91; N, 7.35;
mért: C, 53.54; H, 3.15; N, 7.24.
27k példa
3-{[p-(trifluor-metil)-fenacil]-amino}-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol 94
1,09 g (4 mmol) 3-amino-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indolt oldunk 25 ml diklór-metánban, majd 0,578 ml (4 mmol) trietil-amint és ezt követően 0,488 ml (4 mmol) p-(trifluor-metil)-benzoil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd további 25 ml diklór-metánt adunk hozzá és éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet ezután 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így fehér, pelyhes címbeli terméket kapunk (1,42 g, 80% termelés).
Olvadáspont: 250-252 °C.
Elemanalízis a CjgH^CljF^NiOj képlet alapján: számított: C, 51.26; H, 2.94; N, 6.29;
mért: C, 51.51; H,3.17; N, 6.59.
271 példa
3-{N-[p-(trifluor-metil)-fenacil]-N-metil-amino}-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol 95
I. reakcióvázlat, d2 reakciólépés:
3-{[p-(trifluor-metil)-fenacil]-amino}-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol
1,18 g (2,6 mmol) 3-{[p-(trifluor-metil)-fenacil]-amino}-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol, 610 mg (2,8 mmol) di-terc-butil-dikarbonát, 25 ml tetrahidro21
HU 214 597 Β furán és 42 mg (0,3 mmol) dimetil-amino-piridin elegyét 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, vízzel majd telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk, leszűijük és vákuumban bepároljuk. A maradékot forró hexánból - amely kis mennyiségű dietil-étert tartalmaz - átkristályosítjuk, és így 1,1 g (77% termelés) színtelen, kristályos címbeli vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 159-160 °C.
Elemanalízis a C24H210^3^()5 képlet alapján: számított: C, 52.86; H, 3.88; N, 5.14;
mért: C, 52.89; H, 4.11; N, 5.39.
I. reakcióvázlat, e reakciólépés:
3-{N-[p-(trifluor-metil)-fenacil]-N-metil-amino}-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol mg 60%-os nátrium-hidrid diszperziót (2,2 mmol) szuszpendálunk 5 ml 2:1 arányú vízmentes tetrahidrofurán/dimetil-formamid elegyben, majd a szuszpenziót nitrogén atmoszférában 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 1,1 g (2,0 mmol) 3-{[p-(trifluor-metil)-fenacil]-amino} -2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol, 20 ml 2:1 arányú tetrahidrofurán/dimetil-formamid elegyben készült oldatát csepegtetjük, majd az elegyet 30 percen át 0 °C hőmérsékleten keveijük. Ezután a keverékhez 0,137 ml (2,2 mmol) metil-jodidot adunk és az elegyet 30 percen át 0 °C hőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 4 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakciót víz hozzáadásával leállítjuk, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatot telített sóoldattal mossuk, megszárítjuk magnézium-szulfáton és leszűijük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a címbeli vegyületet kapjuk.
I. reakcióvázlat, f reakciólépés:
3-{N-[p-(trifluor-metil)-fenacil]-N-metil-amino}-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol
A fenti 3-{N-[p-(trifluor-metil)-fenacil]-N-metil-amino} -2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol 5 ml diklór-metánban készült oldatához 3 ml trifluor-ecetsavat adagolunk és az elegyet 5 órán át keveijük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot telített nátrium-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűijük és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így 820 mg címbeli vegyületet nyerünk.
27m példa
3-{N-[p-(trifluor-metil)-fenacil]-N-metil-amino}-2-karboxi-4,6-diklör-indol 96
750 mg (1,7 mmol) 3-{N-[p-(trifluor-metil)-fenacil]-N-metil-amino}-etoxi-karbonil-4,6-diklór-indol, 210 mg (5 mmol) lítium-hidroxid, 10 ml tetrahidrofurán és 10 ml víz elegyét 24 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután az elegyet 40 etil-acetáttal hígítjuk, majd megsavanyítjuk keverés közben és ezt követően a rétegeket elválasztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűijük és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így 590 mg (81% termelés) fehér, porszerű címbeli vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 232-234 °C.
Elemanalízis a Ci8H]1C12F3N2O3 képlet alapján: számított: C, 50.14; H, 2.57; N, 6.50;
mért: C, 49.88; H,2.61; N, 6.48.
27n példa
3-[(p-klór-fenacil)-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol 97
2,2 g (8 mmol) 3-amino-2-(etoxi-karbonil)-4-6-diklór-indol 70 ml diklór-metánban készült oldatához 1,16 ml (8 mmol) trietil-amint, majd ezt követően 0,976 ml (8 mmol) p-klór-benzoil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 300 ml etil-acetáttal hígítjuk. A keveréket 100 ml vízzel mossuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűijük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így pelyhes, szilárd címbeli vegyületet nyerünk (2,7 g, 79% termelés).
27p példa
3-[N-(p-klór-fenacil)-N-metil-arnino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol 98
I. reakcióvázlat, d reakciólépés:
3-[(p-klór-fenacil)-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol g (4,8 mmol) 3-[(p-klór-fenacil)-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol, 1 g (4,8 mmol) di-terc-butil-dikarbonát, 90 ml tetrahidrofurán és 42 mg (0,3 mmol) dimetil-amino-piridin elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután az elegyet 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd az oldatot vízzel és telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így a címbeli vegyületet kapjuk (2,3 g, 94% termelés).
I. reakcióvázlat, e reakciólépés:
3-[N-(p-klór-fenacil)-N-metil-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol
160 mg 60%-os nátrium-hidrid diszperziót (4 mmol) szuszpendálunk 3 ml 2:1 arányú vízmentes tetrahidrofurán/dimetil-formamid elegyben, majd a szuszpenziót nitrogén atmoszférában 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután 2 g (3,9 mmol) 3-[(p-klór-fenacil)-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol 10 ml 2:1 arányú tetrahidrofurán/dimetil-formamid elegyben készült oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez. Az elegyet 30 percen át 0 °C hőmérsékleten keveijük, majd 0,137 ml (2,2 mmol) metil-jodidot adunk hozzá. A keveréket 30 percen át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük és 4 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakciót 20 ml víz hozzáadásával leállítjuk, majd az elegyet 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatot telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűijük és az
HU 214 597 Β oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A címbeli vegyületet nyeljük.
I. reakcióvázlat, f reakciólépés:
3-[N-(p-klór-fenacil)-N-metil-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol
A fenti, 3-[N-(p-klór-fenacil)-N-metil-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indolt 15 ml diklór-metánban oldjuk. Az oldathoz 5 ml trifluor-ecetsavat adunk, majd az elegyet 5 órán át keveijük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves oldatot telített nátrium-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűijük és vákuumban az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így
1,3 g címbeli vegyületet nyerünk.
27q példa
3-[N-(p-klór-fenacil)-N-metil-amino]-2-karboxi-4,6-diklór-indol 99
1,3 g (3,1 mmol) 3-[N-(p-klór-fenacil)-N-metil-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol, felesleg lítium-hidroxid, tetrahidrofurán és víz elegyét éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet ezután etil-acetáttal hígítjuk és a rétegeket elválasztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűijük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A címbeli vegyületet nyerjük. Olvadáspont: 279-283 °C.
Elemanalízis a C17HnCl3N2O3 képlet alapján: számított: C, 51.35; H, 2.79; N, 7.04;
mért: C, 51.30; H,2.81; H, 7.00.
28. példa
3-[(fenil-szulfonil)-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol 100
3,31 g (12,1 mmol) 3-amino-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol és 50 ml vízmentes piridin elegyéhez hozzácsepegtetünk 2,35 g (13,33 mmol) fenil-szulfonil-kloridot. A reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 500 ml In sósavba öntjük. A keveréket etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így 3,15 g (63% termelés) címbeli vegyületet kapunk. Olvadáspont: 245-247 °C.
29. példa
3-[(fenil-szulfonil)-amino]-2-karboxi-4,6-diklór-indol 101
0,35 g (0,847 mmol) 3-[(fenil-szulfonil)-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol és 10 ml tetrahidrofurán, valamint 7 ml víz elegyéhez 0,11 g (2,54 mmol) lítíum-hidroxid-monohidrátot adunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 5 órán át 65 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután az elegyet vízbe öntjük és In sósav segítségével 1 pH értékre savanyítjuk. Az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így 0,2 g címbeli vegyületet kapunk (61% termelés). Olvadáspont: 229-235 °C (bomlik).
30. példa
3-[N-(fenil-szulfonil)-N-metil-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol 102
I. reakcióvázlat, d2 reakciólépés:
3-[(fenil-szulfonil)-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol
5,0 g (12,10 mmol) 3-[(fenil-szulfonil)-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indolt oldunk 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd az oldathoz 2,91 g (13,31 mmol) di-terc-butil-karbonátot és ezt követően 0,15 g (1,21 mmol) dimetil-amino-piridint adunk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 200 ml In sósavba öntjük. A keveréket etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves oldatot telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 6,34 g nyersterméket kapunk, amelyet etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályositunk, és így a címbeli vegyületet kapjuk.
I. reakcióvázlat, e reakciólépés:
3-[N-(fenil-szulfoml)-N-metil-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-l-(terc-butoxi-karbonil)-indol
0,77 g (1,5 mmol) 3-[(fenil-szulfonil)-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-l-(terc-butoxi-karbonil)-indol, 52,9 mg (1,65 mmol) metanol, 434 mg (1,65 mmol) trifenil-foszfin és 10 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez hozzácsepegtetünk 288 mg (1,65 mmol) dietil-azodikarboxilát 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatot. A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével 10% etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 490 mg (62% termelés) címbeli vegyületet kapunk.
I. reakcióvázlat, f reakciólépés:
3-[N-(fenil-szulfonil)-N-metil-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol
400 mg (0,758 mmol) 3-[N-(fenil-szulfonil)-N-metil-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indolt oldunk 15 ml diklór-metánban, majd az oldathoz 15 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal elegyítjük. A keveréket diklór-metánnal extraháljuk, majd a szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk. A kapott terméket etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így 70 mg (22% termelés) címbeli vegyületet nyerünk.
Olvadáspont: 244-245 °C
37. példa
3-[N-(fenil-szulfonil)-N-metil-amino]-2-karboxi-4,6-diklór-indol 103
185 mg (0,433 mmol) 3-[N-(fenil-szulfonil)-N-metil-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol, 25 ml tetrahidrofurán és 25 ml víz elegyében készült oldatá23
HU 214 597 Β
2.
hoz 2,6 mmol lítium-hidroxid-monohidrátot adunk, majd a reakcióelegyet 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 órán át visszafolyatás mellett forradljuk. Ezután az elegyet 200 ml In sósavba öntjük és a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így 122 mg (71% termelés) címbeli vegyületet kapunk. Olvadáspont: 286-290 °C.
32. példa
3-(metoxalil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklör-indol 104
3,8 g (13,91 mmol) 3-amino-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol, 1,55 g (15,3 mmol) trietil-amin és 250 ml diklór-metán elegyéhez 1,88 g (15,30 mmol) metoxalil-kloridot adagolunk, majd a reakcióelegyet 3,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, majd a szerves fázist elválasztjuk. A szerves oldatot telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Barna, szilárd anyagot kapunk, amelyet etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítunk, és így 3,47 g (69% termelés) címbeli vegyületet nyerünk.
Olvadáspont: 192-193 °C.
33. példa
3-(oxalil-amino)-2-karboxi-4,6-diklór-indol 105
180 mg (0,5 mmol) 3-(metoxalil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol, 2,5 ml tetrahidrofurán és 2,5 ml víz elegyében készült oldatához 1,5 mmol lítium-hidroxid-monohidrátot adagolunk, majd a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután az elegyet vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az elegyet 6n sósavval megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így 70 mg (45% termelés) címbeli vegyületet nyerünk.
34. példa
-(N-metoxal il-N-benzil-am ino) -2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol 106
I. reakcióvázlat, d2 reakciólépés:
3-(metoxalil-amino)-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol
2,04 g (5,70 mmol) 3-(metoxalil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol 40 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 1,37 g (6,27 mmol) di-terc-butil-dikarbonátot és katalitikus mennyiségű dimetil-aminopiridint adagolunk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével 2:1 hexán/etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. 1,51 g nyersterméket kapunk, amelyet etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítunk. így 1,28 g (49% termelés) címbeli vegyületet nyerünk.
I. reakcióvázlat, e reakciólépés:
3-(N-metoxaUl-N-benzil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol
47,9 mg 60%-os nátrium-hidrid diszperziót (1,20 mmol) szuszpendálunk 10 ml dimetil-formamidban, majd az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük és inért atmoszférába helyezzük. Ezután 500 mg (1,09 mmol) 3-(metoxalil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-l-(terc-butoxi-karbonil)-indol 15 ml dimetil-formamidban készült oldatát adagoljuk hozzá, majd a reakcióelegyet 20 percen át keveijük. A jeges fürdőt eltávolítjuk és az elegyet további 15 percen át keveijük, majd 205 mg (1,20 mmol) benzil-bromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át keveijük, majd In sósavba öntjük és etil-éterrel extraháljuk. A szerves oldatot megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott fehér, szilárd anyagot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így 426 mg (72% termelés) címbeli vegyületet kapunk.
I. reakcióvázlat, f reakciólépés:
3-(N-metoxalil-N-benzil-amino)-2-karbetoxi-4,6-diklór-indol
351 mg (0,586 mmol) 3-(N-metoxalil-N-benzil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol 15 ml diklór-metánban készült oldatához 15 ml trifluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet 24 órán át keveijük, majd 100 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldatba öntjük. Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így fehér kristályos címbeli vegyületet nyerünk (70 mg, 27% termelés).
Olvadáspont: 183-185 °C.
35. példa
3-(N-oxalil-N-benzil-amino)-2-karboxi-4,6-diklór-indol 107
180 mg (0,401 mmol) 3-(N-metoxalil-N-benzil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol és 12,5 ml tetrahidrofurán, valamint 12,5 ml víz elegyéhez 67 mg (1,6 mmol) lítium-hidroxid-monohidrátot adunk, majd az elegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután 100 ml In sósavba öntjük és a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így fehér, szilárd 126 mg (77% termelés) címbeli vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 228-232 °C (bomlik).
36. példa
3-(N-metoxalil-N-metil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol 108
I. reakcióvázlat, e reakciólépés:
3-(N-metoxalil-N-metil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol
47,96 ml 60%-os nátrium-hidrid diszperziót (1,20 mmol) szuszpendálunk 20 ml dimetil-formamidban, majd a szuszpenziót nitrogén atmoszférában 0 °C
HU 214 597 Β hőmérsékletre hűtjük. Ezután 500 mg (1,09 mmol) 3-(metoxalil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-l-(terc-butoxi-karbonil)-indol 30 ml dimetil-fomamidban készült oldatát csepegtetjük a szuszpenzióhoz. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 30 percen át keveijük. Ezután 170 mg metil-jodidot adagolunk hozzá és éjszakán át keveijük. A reakcióelegyet ezt követően In sósavba öntjük és a keveréket etil-éterrel extraháljuk. A szerves oldatot megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így a címbeli vegyületet kapjuk.
I. reakcióvázlat, f reakciólépés:
3-(N-metoxalil-N-metil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol
430 mg (0,909 mmol) 3-(N-metoxalil-N-metil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-1 -(terc-butoxikarbonil)-indol 15 ml diklór-metánban készült oldatához 20 ml trifluor-ecetsavat adagolunk, majd a keveréket 24 órán át keverjük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal elegyítjük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk és a szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így 221 mg (65% termelés) címbeli vegyületet kapunk.
7. példa
3-(N-oxalil-N-metil-amino)-2-karboxi-4,6-diklór-indol 109
156 mg (0,418 mmol) 3-(N-metoxalil-N-metil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol, 25 ml tetrahidrofurán és 25 ml víz elegyében készült oldatához 88 mg (2,09 mmol) lítium-hidroxid-monohidrátot adunk, majd az elegyet 24 órán át keveijük. A reakcióelegyet In sósavba öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így fehér, szilárd címbeli vegyületet kapunk (114 mg, 83% termelés). Olvadáspont: 230-234 °C (bomlik).
38. példa
3-[(4-nitro-fenacil)-amino]-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol 110 g (36,6 mmol) 3-amino-2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indolt oldunk 100 ml vízmentes piridinben, majd az oldathoz 7,47 g (40,27 mmol) 4-nitro-benzoil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 5 órán át keverjük, majd 500 ml In sósavba öntjük. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 70 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. 15,75 g (100% termelés) címbeli vegyületet nyerünk.
Olvadáspont: 283-286 °C.
39. példa
3-[(4-nitro-fenacil)-amino]-2-karboxi-4,6-diklór-indol 111
161 mg (0,381 mmol) 3-[(4-nitro-fenacil)-amino]2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol, 20 ml tetrahidrofürán és 20 ml víz elegyében készült oldatához 64 mg (1,52 mmol) lítium-hidroxid monohidrátot adagolunk, majd az elegyet éjszakán át keveijük. Ezután 4 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 100 ml In sósavba öntjük. A kapott szilárd anyagot leszűrjük és levegőn szárítjuk, így 148 mg (99% termelés) címbeli vegyületet kapunk. Olvadáspont: 270-272 °C.
40a példa
3-(fenacil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-5,6-diklór-indol 113
IV. reakcióvázlat, a reakciólépés.
A kiindulási anyag előállítása:
3-nitro-2-(etoxi-karbonil)-5,6-diklór-indol
300 g 3,4-diklór-fenil-hidrazin-hidrokloridot oldunk 2 1 vízmentes etanolban. Az oldathoz 153,6 ml etil-piruvátot és 25 ml tömény kénsavat adagolunk. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetát/víz eleggyel vegyítjük és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal reagáltatjuk. A vizes fázist elválasztjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Etil-piruvát-3,4-diklór-fenil-hidrazont kapunk, amely szilárd anyag, E és Z izomerek keveréke.
100 g etil-pinivát 3,4-diklórfenil-fenilhidrazonhoz 2 kg polifoszforsavat adagolunk és az elegyet 5 órán keresztül vízfürdőn melegítjük. Ezután kis mennyiségű jeget adunk a keverékhez, majd jégre öntjük abból a célból, hogy a polifoszforsavat megbontsuk. A kapott szuszpenziót 3 * 1 liter etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és világosbarna szilárd maradékot kapunk, amelyet 1 liter etil-éterrel 1 órán át keverünk. Ezután a kapott 2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indolt leszűrjük. A szűrletet aktív szénnel derítjük melegítés közben, majd kovaföld szűrési segédanyagon leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Második adag 2-(etoxi-karbonil)-4,5-diklór-indolt kapunk barna, szilárd anyagként (összesen 89,4 g, 95% termelés).
g 2-(etoxi-karbonil)-5,6-diklór-indolt elegyítünk 1 liter ecetsavval, majd a keveréket hozzácsepegtetjük 250 ml 90%-os füstölgő salétromsavhoz. Vízfürdőt alkalmazunk szükség szerint úgy, hogy a hőmérséklet 29 °C érték alatt maradjon. Az elegyet 10 percen át csepegtetjük, majd amikor minden szilárd anyag feloldódott, 6 liter jégre öntjük. A kivált csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. A szilárd anyagot ezután etil-acetátban oldjuk, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal elegyítjük. A szerves fázist elválasztjuk, megszárítjuk magnézium-szulfáton és leszűqük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és barna, szilárd nyersterméket kapunk. A szilárd anyagot kis mennyiségű kloroformban szuszpendáljuk, a szuszpenziót leszűrjük és a szilárd anyagot megszárítjuk. így a címbeli vegyületet kapjuk.
HU 214 597 Β
IV. reakcióvázlat, b reakciólépés:
3-amino-2-(etoxi-karbonil)-5,6-diklór-indol
38,1 g 3-nitro-2-(etoxi-karbonil)-5,6-diklór-indolt oldunk 1 liter etanolban, majd az oldathoz 163 g όη(Π)-klorid-dihidrátot adagolunk. A reakcióelegyet 4-5 órán át 65-75 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük és 3 liter etil-acetát, valamint 2 liter víz elegyébe öntjük. Az elegyhez szilárd kálium-karbonátot adagolunk és időnként keverjük, amíg a szén-dioxid fejlődés megszűnik. Ezután a reakcióelegyet kovaföld szűrési segédanyagon át leszűrjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A címbeli vegyületet nyerjük.
I. reakcióvázlat, c reakciólépés:
3-(fenacil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-5,6-diklór-indol
2,2 g (8 mmol) 3-amino-2-(etoxi-karbonil)-5,6-diklór-indol 70 ml diklór-metánban készült oldatához 1,16 ml (8 mmol) trietil-amint, majd 0,93 ml (8 mmol) benzoil-kloridot adagolunk. A reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 300 ml etil-acetáttal hígítjuk és az elegyet 100 ml vízzel mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetát/hexán oldószerelegyból átkristályosítjuk, és így a címbeli vegyületet nyerjük.
40b példa
3-(N-fenacil-N-metil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-5,6-diklór-indol 114
I. reakcióvázlat, d2 reakciólépés:
3-(fenacil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-5,6-diklór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol g (4,8 mmol) 3-(fenacil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-5,6-diklór-indol, 1 g (4,8 mmol) di-terc-butil-dikarbonát, 90 ml tetrahidrofurán és 42 mg (0,3 mmol) dimetil-amino-piridin elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd vízzel és telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetát/hexán oldószerelegyból átkristályosítjuk, és így a címbeli vegyületet nyerjük.
I. reakcióvázlat, e reakciólépés:
3-(N-fenacil-N-metil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-5,6-diklór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indol
160 mg 60%-os nátrium-hidrid diszerpziót (4 mmol) szuszpendálunk 3 ml 3:1 arányú vízmentes tetrahidrofurán/dimetil-formamid elegyben. A szuszpenziót nitrogén atmoszférában 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 2 g (3,9 mmol) 3-(fenacil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-5,6-diklór-l-(terc-butoxi-karbonil)-indol 10 ml 2:1 arányú tetrahidrofurán/dimetilformamid elegyben készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd 0,137 ml (2,2 mmol) metil-jodidot adunk hozzá és további 30 percen át 0 °C hőmérsékleten keveqük. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre melegítjük és 4 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd a reakciót 20 ml víz hozzáadásával leállítjuk. Az elegyet 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves oldatot telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, leszűqük és vákuumban bepároljuk. A címbeli vegyületet nyerjük.
I. reakcióvázlat, f reakciólépés:
3-(N-fenacil-N-metil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-5,6-diklór-indol
A fenti 3-(N-fenacil-N-metil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-5,6-diklór-1 -(terc-butoxi-karbonil)-indolt 15 ml diklór-metánban oldjuk. Az oldathoz 5 ml trifluor-ecetsavat adunk és 5 órán át keveqük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 100 ml etil-acetáttal hígítjuk és a szerves oldatot telített nátrium-karbonát oldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűqük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etilacetát/hexán oldószerelegyból átkristályosítjuk, és így a címbeli vegyületet nyerjük.
40c példa
3-(N-fenacil-N-metil-amino)-2-karboxi-5,6-diklór-indol 115
750 mg (1,78 mmol) 3-(N-fenacil-N-metil-amino)-2-(etoxi-karbonil)-5,6-diklór-indol, 210 mg (5 mmol) lítium-hidroxid, 10 ml víz és 10 ml tetrahidrofurán elegyét 24 órán át szobahőmérsékleten keveqük. A reakcióelegyet 40 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd megsavanyítjuk keverés közben és a rétegeket elválasztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűqük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetát/hexán oldószerelegyból átkristályosítjuk, és így a címbeli vegyületet nyerjük.
Az la általános képletű vegyületek ingerlő aminosav antagonista hatással rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek antagonista hatást fejtenek ki az ingerlő hatású aminosavak NMDA receptorkomplexre kifejtett hatásával szemben. Elsődlegesen a sztrichninnel szemben érzéketlen glicin kötési helyeihez kapcsolódnak az NMDA receptor komponensek. Alkalmasak számos betegség kezelésében való felhasználásra.
A találmány szerinti vegyületek görcsellenes hatással rendelkeznek és alkalmasak epilepszia kezelésében való alkalmazásra. Alkalmasak epilepsziás roham kezelésére és petit mai görcsök kezelésére, továbbá pszichomotoros görcsök és autonóm görcsök kezelésére stb. Egyik eljárás, amellyel kimutathatjuk epilepszia ellenes hatásukat, azon képességük kimutatása, hogy inhibiálják a kinolinsav adagolással okozott görcsöket. Ezt a tesztvizsgálatot az alábbi eljárás szerint hajthatjuk végre.
egérből álló állatcsoportnak 0,01-100 pg tesztvizsgálati vegyületet adagolunk intracerebroventikuláris módon 5 pl fiziológiás sóoldatban. Egy kontroll azonos számú egeret tartalmazó állatcsoportnak csupán azonos térfogatú fiziológiás sóoldatot adagolunk. Körülbelül 5 perccel később mindkét csoportnak 7,7 gg kinolinsavat adagolunk 5 pl fiziológiás sóoldatban intracerebroventikuláris úton. Az állatokat ettől kezdve 15 percen át megfigyeljük és megállapítjuk a rángásos-tónusos görcsök létrejöttét. A kontrollcsoport statisztikusan nagyobb se26
HU 214 597 Β bességgel mutat rángásos-tónusos görcsöket, mint a tesztvizsgálati vegyülettel kezelt csoport.
Más eljárás a találmány szerinti vegyületek epilepszia ellenes hatásának kimutatására az, hogy kimutathatóan inhibiálják DBA/2 egérben a hang által kiváltott görcsöket. A tesztvizsgálatot az alábbiak szerint végezhetjük el. Jellemzően 6-8 hím DBA/2J hanghatásra érzékeny egércsoportnak körülbelül 0,01-100 pg tesztvizsgálati vegyületet adagolunk. A vegyület adagolását intracerebrális úton adagoljuk az oldal agykamrában. A második állatcsoportnak - amely ugyancsak egereket tartalmaz - azonos térfogatú fiziológiás sóoldatot adagolunk ugyanezen az úton. 5 perccel később az egereket egyenként üvegtartókba helyezzük és 110 decibel hanghatásnak tesszük ki 30 másodperc időtartamon át. A hanghatás alatt minden egyes egeret megfigyelünk és megfigyeljük, milyen görcsös választ adnak. A kontrollcsoport statisztikusan magasabb görcsválaszt ad, mint a tesztvizsgálati vegyülettel kezelt csoport.
A találmány szerinti la általános képletű vegyületek alkalmasak, hogy az idegszövetekben megakadályozzák vagy minimálják a CNS károsodás során létrejövő elváltozásokat, amikor ezek a szövetek vértelenség, csökkent oxigéntartalom vagy alacsony vércukor körülmények közé kerülnek, mint például amelyet a fizikai trauma okozhat. Ilyen esetek például a gutaütés vagy az agyérrendszeri sérülések, a fokozott vérinzulin tükör, a szívműködés leállás, a fizikai trauma, a fulladás, a fülladásos roham és az újszülött oxigénhiányos trauma. A találmány szerinti vegyületeket az oxigénhiányos vértelenség vagy alacsony vércukorszint körülmények beállásától számított 24 órán belül kell adagolni abból a célból, hogy a vegyületek hatásosan minimálisra csökkentsék a CNS sérülést a betegben.
A találmány szerinti vegyületek továbbá alkalmasak idegrendszer-degenerációs betegségek, mint például Huntington-kór, Alzheimer-kór, szenilis elmebaj, I típusú glutársav-betegség, Parkinson-kór, többszörös infarktus elmebaj és nem szabályozott görcsök következtében létrejövő neuronkárosodás kezelésére. A vegyületek adagolása az ilyen betegségben szenvedő betegnek azt okozza, hogy a beteg további neurodegenerációja nem történik meg, vagy csökkenti a neurodegeneráció előrehaladásának sebességét.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek nem korrigálnak semmilyen már létrejött CNS-károsodást, amely bármely fenti betegség következtében fennáll, vagy oxigén-, vagy cukorhiány következtében jön létre. A találmány szerinti leírásban a „kezelés” elnevezés alatt azt érjük, hogy a további károsodást megakadályozzák vagy csökkentsék a további károsodás kialakulásának sebességét.
A találmány szerinti vegyületek szorongásellenes hatást fejtenek ki és ezért alkalmasak szorongásérzet és félelemérzet kezelésére. A szorongásellenes hatást úgy mutathatjuk ki, hogy a vegyületek leállítják a patkány újszülöttekben az aggódás hangkibocsátást. Az eljárás azon alapszik, hogy amennyiben a patkány újszülöttet kivesszük fészkéből, ultrahang-kibocsátást végez amiatt, hogy félelemérzet lép fel. Felfedezték, hogy a szorongásellenes és félelemérzés-ellenes szerek ezt a hangkibocsátást blokkolják. A tesztvizsgálati eljárást az alábbi közleményekben leírták. Gardner, C.R., Distress vocalization in rat pups: a single screening method fór anxiolytic drugs. J. Pharmacol. Methods, 14:181-187 (1995) és Insel és munkatársai Rat púp ultrasonic isolation calls: Pussible mediation by the benzodiazepine receptor complex: Pharmacol. Biochem. Behav., 24: 1263-1267 (1986).
A találmány szerinti vegyületek továbbá fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek és fájdalomcsillapításra alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek továbbá alkalmasak migrén kezelésére.
Abból a célból, hogy a találmány szerinti vegyületek a fenti terápiás hatást kifejtsék, ezeket elegendő mennyiségben kell adagolni ahhoz, hogy inhibiálják az izgató aminosavak hatását az NMDA receptor komplexen. A dózishatár, amelyen belül a találmány szerinti vegyületek kifejtik antagonisztikus hatásukat, változhat széles értékhatárokon belül, attól függően, hogy milyen típusú betegséget kezelünk, a betegség milyen súlyosságú, milyen beteget kezelünk, milyen találmány szerinti vegyületet adagolunk, milyen adagolási utat adagolunk és hogy jelen van-e más súlyosbító betegség is a betegben stb. Jellemzően a találmány szerinti vegyületek terápiás hatásukat kb. 0,1-50 mg/kg/nap dózishatáron belül fejtik ki a fent leírt betegségek esetében. Ismételt napi adagolás is kívánatos lehet és ez változhat a fent leírt körülmények függvényében.
A találmány szerinti vegyületek különböző úton adagolhatok. Hatásosak, amennyiben orális adagolást adagolunk. A találmány szerinti vegyületek továbbá adagolhatok parenterálisan (azaz szubkután, intravénás, intramuszkulár, intraperitoneális vagy gerincvelőbe történő adagolással).
A gyógyszerészeti formált alakokat a szakirodalomban ismert eljárásoknak megfelelően állíthatjuk elő. Jellemzően a találmány szerinti vegyület antagonista hatásban hatásos mennyiségét elegyítjük gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal.
Orális adagolás céljára a találmány szerinti vegyületek szilárd vagy folyékony formált alakká, mint például kapszula, pirula, tabletta, labdacs, olvadék, por, szuszpenzió vagy emulzió formává alakíthatók. Szilárd egységdózis forma lehet például kapszula, amely lehet közönséges zselatin típusú és például tartalmazhat felületaktív anyagokat, kenőanyagokat és inért töltőanyagokat, mint például laktózt, szacharózt és kukoricakeményítőt, vagy lehet fenntartott hatóanyag-kibocsátású készítmény is.
A találmány szerinti eljárásnak megfelelően az I általános képletű vegyületeket tabletta formált alakká alakíthatjuk szokásos tabletta alapanyagokkal, mint például laktóz, szacharóz és kukoricakeményítő, valamint kötőanyagokkal, mint például akácia, kukoricakeményítő vagy zselatin, dezigrentáló szerekkel, mint például burgonyakeményítő vagy alginsav, és kenőanyagokkal, mint például sztearinsav vagy magnézium-sztearát. Folyékony formált alakot állíthatunk elő úgy, hogy az aktív hatóanyagot vizes vagy nem vizes gyógyszerésze27
HU 214 597 Β tileg elfogadható oldószerben oldjuk, amely tartalmazhat szuszpendálószereket, édesítőszereket, ízesítőanyagokat és tartósítószereket, amelyek mind a szakirodalomban ismert anyagok.
Parenterális adagolás céljára a találmány szerinti vegyületeket fiziológiailag elfogadható gyógyszerészeti hordozóanyagban oldhatjuk és oldat vagy szuszpenzió formában adagolhatjuk. Alkalmas gyógyszerészeti hordozóanyagok például a víz, a fizológiás sóoldat, a dextróz oldatok, a fruktóz oldatok, az etanol, vagy állati, növényi vagy szintetikus eredetű olajok. A gyógyszerészeti hordozóanyag tartalmazhat továbbá tartósítóanyagokat, puffereket stb., ahogy ez a szakirodalomban ismeretes. Amennyiben a találmány szerinti vegyületeket gerincvelőbe adagoljuk, ezeket a szakirodalomban ismert módon gerincvelő folyadékban oldva adagolhatjuk.
A találmány szerinti vegyületek továbbá adagolhatok helyi módon is. Ezt egyszerűen úgy végezhetjük, hogy az adagolandó találmány szerinti vegyületből oldatot képezünk előnyösen olyan oldószert alkalmazva, amely ismert arról, hogy a bőrön keresztüli abszorpciót elősegíti. így például oldószerként alkalmazhatunk etanolt vagy dimetil-szulfoxidot más adalékanyagokkal együtt, vagy ezek nélkül. A helyi adagolást előnyösen tapasz formában végezhetjük, amelynek során egy tartályt és porózus membrán típusú anyagot, amely különféle szilárd mátrix lehet, alkalmazunk.
Számos alkalmas bőrön keresztüli adagolási használható formált alakot írtak le a 3,742,951 számú, a 3,797,494 számú, a 3,996,934 számú és a 4,031,894 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmakban. Ezek az eszközök általában egy hátlap taggal rendelkeznek, amely az egyik felületi oldaluk, egy aktív hatóanyagot átengedő ragasztóréteggel rendelkeznek, amely meghatározza a másik felületi lapjukat és legalább egy tartályt tartalmaznak, amely az aktív hatóanyagot tartalmazza és amely a fenti két felület között helyezkedik el. Más eljárás szerint az aktív hatóanyagot számos mikrokapszulában helyezzük el és ezt a permeábilis ragasztórétegen szétosztva alkalmazzuk. Mindkét esetben az aktív hatóanyag kibocsátása folyamatos a tartályból vagy a mikrokapszulából a membránon keresztül, az aktív hatóanyagot átengedő ragasztóréteggel, amely érintkezésbe lép a bőrrel vagy a nyálkahártyával a betegben. Amennyiben az aktív hatóanyag abszorpciója a bőrön keresztül történik, szabályozott és előre meghatározott anyagáramot alakíthatunk ki a beteg számára az aktív hatóanyagból. A mikrokapszula alkalmazása esetében a kapszulaképzőszer membránként szerepelhet.
Egy másik találmány szerinti traszdermális adagolásra alkalmas eszköz a találmány szerinti vegyületek számára az, amelyben a gyógyszerészetileg aktív vegyület egy mátrixban található, amelyből kívánt, fokozatos, állandó és szabályozott sebességgel történik a kibocsátása. A mátrix permeábilis a vegyület áthaladásával szemben, amely diffúzióval vagy mikropórusokon keresztül történő áramlással megy végbe. A kibocsátás sebesség-szabályozó hatású. Ilyen membránt nem igénylő rendszert írtak le a 3,921,631 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban. Ezekben a rendszerekben legalább két típusú hatóanyag-kibocsátás lehetséges. Amennyiben a mátrix nem porózus, a kibocsátás diffúzió révén történik. A gyógyszerészetileg hatásos anyag beoldódik a mátrixba és magán a mátrixon keresztül diffündál. A mikropórus árammal történő kibocsátása akkor megy végbe, amennyiben a gyógyszerészetileg hatásos vegyület folyékony fázis révén halad át a mátrix pórusain.
A találmány szerinti eljárást az egyes foganatosítási módok részletes bemutatásával írtuk le, azonban a találmány tárgykörébe beleértjük mindazokat a módosításokat, amelyeket különféle változatok, felhasználások vagy adaptációk érdekében hajtanak végre anélkül, hogy a találmány tárgyát általában megváltoztatnák.
A találmány leírásában alkalmazott elnevezések értelmezése:
a) a „beteg” elnevezés alatt melegvérű állatokat, mint például tengerimalacot, egeret, patkányt, macskát, nyulat, kutyát, majmot, csimpánzt és embereket értünk;
b) a „kezelés” elnevezés alatt azt értjük, hogy a vegyületek képesek a beteg betegségének megszüntetésére, megkönnyítésére vagy előrehaladásának lassítására, illetve megfelelően megakadályozhatják egyes betegségek előfordulását vagy szimptómáinak megjelenését;
c) a „neuro lebomlás” elnevezés alatt azt értjük, hogy az idegsejtek fokozatos elhalása és eltűnése történik, amely olyan jellemző módon megy végbe, amely bizonyos betegségállapotokra jellemző és végül agysérüléshez vezet.
Az la általános képletű találmány szerinti vegyületek bármely inért hordozóanyaggal is keverhetők és laboratóriumi kísérletekben is alkalmazhatók, abból a célból, hogy a vegyületek koncentrációját a vérszérumban, a vizeletben stb. meghatározhatjuk egyes betegek esetében a szakirodalomban ismert eljárásoknak megfelelően.
Az ideg-degenerációs betegségek jellemzően az NMDA receptorok elvesztésével járnak együtt. így a találmány szerinti la általános képletű vegyületek diagnosztikai eljárásokban is alkalmazhatók és segítik, hogy az orvos meghatározza az ideg-degeneratív betegségek jelenlétét. A vegyületek jelezhetők szakirodalomban ismert módon, mint például izotóp atomokkal és betegeknek adagolhatok abból a célból, hogy meghatározzák, vajon a beteg csökkentett számú NMDA receptorral rendelkezik-e, illetve hogy meghatározzák azt a sebességet, amellyel ezen receptorok csökkenése végbemegy.
Az alábbi táblázat néhány találmány szerinti vegyület hatásosságát jelző farmakológiai adatot tartalmaz.
Vegyület CPP-IC50 Glicin-IC50
63 >3.0e-5 »/, 2.6-7'/,
40 / /
68 / /
80 / 1.42e-5 ·/,
55 / 1.45íH>/,
70 / 3.63333e~7 3/3
72 / 3.60277e-7 %
74 / 4.4e-7 %
101 / 3.75e-6'/,
A CPP=(±)-3-(2-karbotxi-piperazin-4-il)-propil-l-foszforsav, amely kompetitív NMDA antagonista.

Claims (11)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1) amennyiben R és B jelentése hidrogénatom, Rj jelentése -OR3 általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése etilcsoport és X jelentése karbonilcsoport, akkor L jelentése hidrogénatomtól eltérő;
1. Eljárás (la) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható addíciós sóik előállítására, ahol az általános képletben
R jelentése hidrogénatom, egy vagy két halogénatom, vagy trifluor-metil-csoport;
B jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomszámú alkilcsoport, benzilcsoport, vagy -CH2-COR2 általános képletű csoport;
X jelentése karbonilcsoport (=CO), vagy szulfonilcsoport (=SO2);
A jelentése (28), (33) vagy (35) általános képletű csoport, ahol L jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-, hidroxil-, nitro-, benzil- vagy acetil-oxi-csoport;
Rí, R2 és D jelentése egymástól függetlenül hidroxilcsoport, vagy - OR3 általános képletű csoport, és R] jelentése -O-(CH2)m-NRíR7 általános képletű csoport is lehet, ahol m jelentése 1-4 közötti egész szám;
R3, Re és R7 jelentése 1 -4 szénatomszámú alkilcsoport;
azzal a megkötéssel, hogy
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben A jelentése (28) általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
2) amennyiben X jelentése szulfoxidcsoport (=SO2), R és B jelentése hidrogénatom, akkor L jelentése paraklór-csoporttól eltérő;
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben A jelentése (33) képletű csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
3) amennyiben X jelentése szulfoxidcsoport (=SO2), A jelentése (35) általános képletű csoporttól eltérő; azzal jellemezve, hogy egy (4) általános képletű vegyület aminocsoportját megfelelő Hal-X-A (5) általános képletű sav-halogeniddel vagy szulfonil-halogeniddel acilezünk, ahol az általános képletekben R, Rb X és A jelentése a tárgyi körben megadott, Hal jelentése klór- vagy brómatom, és kívánt esetben a kapott, az (la) képletű vegyületek szűkebb körét képező (6) képletű vegyület, melynél R, Rb X és A jelentése a tárgyi körben megadott, indol-nitrogénatomját védőcsoporttal látjuk el, az így kapott védett 3-amido-indol-származékot B-Hal általános képletű alkil-halogeniddel - melynél Hal jelentése halogénatom, B jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, benzilcsoport vagy -CH2-COR2 csoport, ahol R2 jelentése a tárgyi körben megadott - alkilezzük, majd a kapott vegyületről a védőcsoportot lehasítjuk, és/vagy kívánt esetben a kapott (la) általános képletű vegyület, melynél Rt és/vagy R2 jelentése 1 -4 szénatomszámú alkoxicsoport, a többi szubsztituens jelentése a tárgyi körben megadott, olyan (la) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol R] és/vagy R2 jelentése hidroxilcsoport, és kívánt esetben a kapott szabad (la) képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható addíciós sóvá alakítjuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben A jelentése (35) általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben B jelentése 1 -4 szénatomszámú alkilcsoport, benzil- vagy -CH2-COR2 általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben X jelentése karbonilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben X jelentése szulfonilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben R jelentése 4,6- vagy 5,6-diklórcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben R jelentése 6-klór-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben B jelentése metilcsoport, R jelentése 4,6diklór-csoport, Rj jelentése hidroxilcsoport és A jelentése fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
11. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (la) általános képletű vegyületet - ahol a képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és kívánt esetben adalékanyaggal összekeverve gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
HU913454A 1990-11-02 1991-11-01 Eljárás 3-amido-indolil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására HU214597B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60845790A 1990-11-02 1990-11-02
US76753191A 1991-10-02 1991-10-02

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU913454D0 HU913454D0 (en) 1992-01-28
HUT59668A HUT59668A (en) 1992-06-29
HU214597B true HU214597B (hu) 1998-04-28

Family

ID=27085774

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU913454A HU214597B (hu) 1990-11-02 1991-11-01 Eljárás 3-amido-indolil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0483881B1 (hu)
JP (1) JP3168565B2 (hu)
KR (1) KR100220882B1 (hu)
AT (1) ATE162519T1 (hu)
AU (1) AU641052B2 (hu)
CA (1) CA2054339C (hu)
DE (1) DE69128764T2 (hu)
DK (1) DK0483881T3 (hu)
ES (1) ES2113359T3 (hu)
FI (1) FI102676B (hu)
GR (1) GR3026349T3 (hu)
HU (1) HU214597B (hu)
IE (1) IE913834A1 (hu)
IL (1) IL99908A (hu)
NO (1) NO177139C (hu)
NZ (1) NZ240380A (hu)
PT (1) PT99400B (hu)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4242675A1 (de) * 1992-12-17 1994-06-23 Basf Ag Neue Hydroxyiminoalkylindolcarbonsäure-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
GB9311948D0 (en) * 1993-06-10 1993-07-28 Zeneca Ltd Substituted nitrogen heterocycles
TW280819B (hu) * 1993-11-17 1996-07-11 Sumitomo Pharma
US5801168A (en) * 1994-06-09 1998-09-01 Zeneca Limited Substituted nitrogen heterocycles
KR20090090406A (ko) 2000-12-18 2009-08-25 가부시키가이샤 이야쿠 분지 셋케이 겐쿠쇼 염증성 사이토카인 생산 유리 억제제
MXPA04007253A (es) 2002-01-29 2004-10-29 Applied Research Systems Derivados de metilenamidas sustituidos como moduladores de proteina tirosina fosfatasas (ptp).
GB0217920D0 (en) * 2002-04-23 2002-09-11 Aventis Pharm Prod Inc Interleukin-4 Gene Expression inhibitors
EP1514544A4 (en) 2002-06-06 2009-01-07 Inst Med Molecular Design Inc HYPO-ALLERGENIC
EA009051B1 (ru) 2002-06-06 2007-10-26 Инститьют Оф Медисинал Молекьюлар Дизайн. Инк. О-замещенные гидроксиарильные производные
CN100490793C (zh) * 2002-06-11 2009-05-27 株式会社医药分子设计研究所 神经变性疾病治疗药
MY147767A (en) 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
BRPI0512252A (pt) 2004-06-18 2008-02-19 Biolipox Ab composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, formulação farmacêutica, uso de um composto, método de tratamento de uma doença, produto combinado, e, processo para a preparação de um composto
MX2007002309A (es) * 2004-08-24 2007-10-08 Johnson & Johnson Novedosos derivados de heteroarilsulfamida benzofusionados utiles como agentes anticonvulsivos.
KR20070114123A (ko) 2005-01-19 2007-11-29 바이올리폭스 에이비 염증 치료에 유용한 인돌
CA2609185A1 (en) 2005-05-20 2006-11-30 Ahmed F. Abdel-Magid Process for preparation of sulfamide derivatives
EP2336117A1 (en) 2005-05-26 2011-06-22 Neuron Systems, Inc Heterocyclic compounds for treating retinal diseases
AR058389A1 (es) 2005-12-19 2008-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de derivados heterociclicos benzo-fusionados de sulfamida para el tratamiento de la obesidad
US8716231B2 (en) 2005-12-19 2014-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain
US8497298B2 (en) 2005-12-19 2013-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels
US8937096B2 (en) 2005-12-19 2015-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder
US8691867B2 (en) 2005-12-19 2014-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
EP2026790A2 (en) 2006-05-19 2009-02-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders
MX2011000090A (es) 2008-06-23 2011-03-02 Janssen Pharmaceutica Nv Forma cristalina de (2s)-(-)-n-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]diox in-2-ilmetil)sulfamida.
US8815939B2 (en) 2008-07-22 2014-08-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted sulfamide derivatives
CA2782015C (en) 2009-12-11 2020-08-25 Neuron Systems, Inc. Topical ophthalmic compositions and methods for the treatment of macular degeneration
SG11201504859YA (en) 2012-12-20 2015-07-30 Aldeyra Therapeutics Inc Peri-carbinols
SG11201505587YA (en) 2013-01-23 2015-08-28 Aldeyra Therapeutics Inc Toxic aldehyde related diseases and treatment
WO2014116593A1 (en) 2013-01-25 2014-07-31 Aldexa Therapeutics, Inc. Novel traps in the treatment of macular degeneration
EP4400106A1 (en) 2015-08-21 2024-07-17 Aldeyra Therapeutics, Inc. Deuterated compounds and uses thereof
US11129823B2 (en) 2016-05-09 2021-09-28 Aldeyra Therapeutics, Inc. Combination treatment of ocular inflammatory disorders and diseases
ES2968462T3 (es) 2017-03-16 2024-05-09 Aldeyra Therapeutics Inc Sal polimórfica de 6-cloro-3-amino-2(2-hidroxiprolil) quinolina y usos de la misma
US11040039B2 (en) 2017-10-10 2021-06-22 Aldeyra Therapeutics, Inc. Treatment of inflammatory disorders
EP3833660A4 (en) 2018-08-06 2022-05-11 Aldeyra Therapeutics, Inc. POLYMORPHIC COMPOUNDS AND THEIR USES
JP2022530967A (ja) 2019-05-02 2022-07-05 アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 多形化合物およびその使用
US12098132B2 (en) 2019-05-02 2024-09-24 Aldeyra Therapeutics, Inc. Process for preparation of aldehyde scavenger and intermediates
JP2023526016A (ja) 2020-05-13 2023-06-20 アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 医薬製剤およびその使用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60123485A (ja) * 1983-12-08 1985-07-02 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd インド−ル−３−カルボキサミド誘導体
US4675332A (en) * 1984-12-10 1987-06-23 Warner-Lambert Company Acidic tetrazolyl substituted indole compounds and their use as antiallergy agents
NZ222878A (en) * 1986-12-17 1991-02-26 Merck Frosst Canada Inc 3-hetero-substituted-n-benzyl-indole derivatives, and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
HUT59668A (en) 1992-06-29
EP0483881A1 (en) 1992-05-06
IL99908A (en) 1995-10-31
HU913454D0 (en) 1992-01-28
PT99400B (pt) 1999-04-30
ES2113359T3 (es) 1998-05-01
NZ240380A (en) 1994-05-26
NO914300L (no) 1992-05-04
IL99908A0 (en) 1992-08-18
GR3026349T3 (en) 1998-06-30
ATE162519T1 (de) 1998-02-15
NO177139C (no) 1995-07-26
IE913834A1 (en) 1992-05-22
AU641052B2 (en) 1993-09-09
KR100220882B1 (ko) 1999-09-15
NO914300D0 (no) 1991-11-01
FI102676B1 (fi) 1999-01-29
AU8676091A (en) 1992-05-07
DE69128764T2 (de) 1998-06-04
NO177139B (no) 1995-04-18
DE69128764D1 (de) 1998-02-26
FI915146A (fi) 1992-05-03
EP0483881B1 (en) 1998-01-21
KR920009796A (ko) 1992-06-25
DK0483881T3 (da) 1998-03-16
CA2054339A1 (en) 1992-05-03
CA2054339C (en) 2002-12-24
PT99400A (pt) 1992-09-30
FI915146A0 (fi) 1991-10-31
JPH0733737A (ja) 1995-02-03
FI102676B (fi) 1999-01-29
JP3168565B2 (ja) 2001-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU214597B (hu) Eljárás 3-amido-indolil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US5721246A (en) Heterobicyclic sulfonamide and sulfonic ester derivatives
US5767283A (en) 7-Amino-1H-indoles
JP4589529B2 (ja) Ｘａ因子阻害剤としてのインドール誘導体
US5707992A (en) Antiproliferative quinazolines
US5189054A (en) 3-amidoindolyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5834493A (en) Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands
JP3992291B2 (ja) キナゾリン誘導体
CA2501947A1 (en) Azaindole derivatives as inhibitors of p38 kinase
JP3241381B2 (ja) 三環性キノキサリンジオン化合物
CZ20032614A3 (en) N-(2-arylethyl) benzylamines as antagonists of the 5-ht6 receptor
HU208955B (en) Process for producing serotonine 5ht la agonists and pharmaceutical compositions containing them as active substance
EP0503349B1 (en) Hydrazone derivatives, their preparation and use
US5145845A (en) Substituted 2-carboxylindoles having pharmaceutical activity
EP0526478B1 (en) 3-indolyl thioacetate derivatives
HU197749B (en) Process for producing /3,4-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredient
TW492958B (en) Compounds having NMDA (n-methyl-d-aspartate)-antagonizing activity, preparation process and pharmaceutical compositions thereof
EP0550566A1 (en) Antiproliferative substituted naphthalene compounds
US5922752A (en) NMDA (n-methyl-d-aspartate) antagonists
JPH11130750A (ja) 新規誘導体
JPH07324084A (ja) オキソピリジニルキノキサリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: AVENTISUB II INC., US

Free format text: FORMER OWNER(S): AVENTIS INC., US; MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC., US