MXPA04007253A - Derivados de metilenamidas sustituidos como moduladores de proteina tirosina fosfatasas (ptp). - Google Patents

Derivados de metilenamidas sustituidos como moduladores de proteina tirosina fosfatasas (ptp).

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Abstract

La presente invencion se relaciona con derivados de metilenamida sustituidos de formula (I) y el uso de los mismos para el tratamiento o prevencion de desordenes metabolicos mediados por resistencia a insulina o hiperglucemia, que comprenden diabetes tipo I o II, tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad, sindrome de ovario poliquistico (PCOS). En particular, la presente invencion se relaciona con el uso de derivados de metilenamida sustituidos de formula (I) para modular y notablemente para inhibir la actividad de las PTP. Tambien la presente invencion se relaciona con un metodo para tratar diabetes tipo II, obesidad y regular el apetito de los mamiferos. La presente invencion ademas se relaciona con derivados de metilenamida sustituidos novedosos y metodo de preparacion de los mismos.

Description

^ERIVABOS -"DE METILENAMIBAfi- SgST-IT?ÍBQS-GOMO—MODULADORES- DE PROTEINA TIROSINA FOSFATASAS (PTP) CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con derivados de metilenamida sustituidos de fórmula (I) , en particular para el tratamiento o prevención de desórdenes metabólicos mediados por resistencia a insulina o hiperglucemia, que comprenden diabetes tipo I o II, tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a insulina, hiperlipidemia , hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad, síndrome de ovario poliquístico (PCOS, por sus siglas en inglés) . Los compuestos de esta invención son particularmente útiles en el tratamiento de diabetes tipo II, obesidad o regulación del apetito. Específicamente, la presente invención se relaciona con derivados de metilenamida sustituidos para la modulación, de manera notable la inhibición de la actividad de las PTP, en particular de PTP1B. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Es bien conocida la prevalencia de resistencia a insulina en sujetos intolerantes a la glucosa. Reaven et al (American Journal of Medicine, 60, 80 (1976)) utilizaron una infusión continua de glucosa e insulina (técnica de abrazadera de insulina/glucosa) y pruebas de tolerancia a la glucosa oral para demostrar que xist~é"-üña — resísteñera "a REF. : 157211 insulina en un grupo diveiso—de—suj-etos—no obesas__/L_no_ cetónicos. Estos sujetos varían desde los que se encuentran en el límite de lo que se considera tolerancia a la glucosa hasta los que presentan hiperglucemia en ayuno manifiesta. Los grupos diabéticos en estos estudios incluyen a sujetos tanto dependientes de insulina (IDDM, por sus siglas en inglés) como no dependientes de insulina (NIDDM, por sus siglas en inglés) . Coincidente con una resistencia sostenida a insulina, se encuentra la hiperinsulinemia , determinada con mayor facilidad, que se puede medir mediante una determinación precisa de la concentración circulante plasmática de insulina en los sujetos. La hiperinsulinemia puede estar presente como un resultado de resistencia a insulina, por ejemplo en sujetos obesos o diabéticos (NIDDM) o en sujetos intolerantes a la glucosa, o bien en sujetos IDDM, como una consecuencia de una inyección excesiva de insulina en comparación con la liberación fisiológica normal de la hormona por el páncreas endocrino. La asociación de hiperinsulinemia y resistencia a insulina con obesidad y con enfermedades isquémicas de los vasos sanguíneos grandes (por ejemplo aterosclerosis) ha sido bien establecida por numerosos estudios experimentales, clínicos y epidemiológicos. Las elevaciones de insulina plasmática estadísticamente significatlvás~~a las T~y~-2~—orars-después de uña carga oral de—grucosa—se—relaciona?.—c n un_ riesgo aumentado de cardiopatía coronaria. Dado que la mayor parte de estos estudios en realidad excluyen a sujetos diabéticos, los datos relacionados con el riesgo de enfermedades ateroscleróticas y la condición diabética no son tan numerosos, pero apuntan en la misma dirección que para los sujetos no diabéticos. No obstante, la incidencia de enfermedades ateroscleróticas en las estadísticas de morbilidad y mortalidad en la población diabética excede a la de la población no diabética (Pyorala et al; Jarrett Diabetes/Metabolisin Reviews, 5, 547 (1989)). La asociación de hiperinsulinemia y resistencia a insulina con el síndrome de ovario poliquístico (PCOS) también ha sido bien reconocida (Diamanti-Kandarakis et al.; Therapeutic effects of metformin on insulin resistance and hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome; European Journal of Endocrinology 138, 269-274 (1998) , Andrea Dunaif ; Insulin Resistance and the Polycistic Ovary Syndrome: Mechanism and Implications for Pathogenesis ; Endocrine Reviews 18(6), 774-800 (1997)) . Los factores de riesgo independientes obesidad e hipertensión para enfermedades ateroscleróticas también se han relacionado con la resistencia a insulina. Mediante la utilización de una combinación de grapas de insulina/glucosa, infusión de glucosa con trazador y calorimetría ñ¾"rec á "se" na demostrado que ta resis encia a tnstririna de la-hipertensión esencial se localiza en tejidos periféricos (principalmente músculo) y se relaciona directamente con la gravedad de hipertensión (DeFronzo y Ferrannini , Diabetes Care, 14, 173 (1991)) . En hipertensión de personas obesas, la resistencia a insulina genera hiperinsulinemia la cual es reclutada como un mecanismo para limitar adicionalmente la ganancia de peso vía termogénesis, pero la insulina también incrementa la reabsorción de sodio renal y estimula el sistema nervioso simpático en ríñones, corazón y vasculatura, generando hipertensión. Se establece la suposición de que la reistencia a insulina es habitualmente el resultado de un defecto en el sistema de señalización del receptor de insulina, en un sitio posterior a la unión de insulina al receptor. Los resultados científicos acumulados demuestran la resistencia a insulina en los tejidos principales los cuales responden a insulina (músculo, hígado, tejido adiposo), lo que sugiere en gran medida que un defecto en la transducción de la señal de insulina reside en una etapa temprana en esta cascada, específicamente en la actividad de receptor de insulina cinasa, la cual parece estar disminuida (Mounib Elchebly, Alan Cheng, ichel L. Tremblay; odulation of insulin signaling by protein tyrosine phosphatases; J. Mol. Med. 78, 473-482 (2000)). Las proteína-tirosina fosfatasas (PTP, por sus siglas en inglés) juegan un papel importante eñ'I^ egu a^ioñ' de la fostoniacióñ de pr"Dte"íiTa¾ y represeritcrn las-contrapartes de las cinasas. Entre las PTP clásicas existen dos tipos (i) PTP no receptoras o intracelulares y (ii) PTP similares a receptor. La mayor parte de las PTP intracelulares contienen únicamente un dominio catalítico mientras que la mayor parte de las enzimas similares a receptor contienen dos. El dominio catalítico consiste de aproximadamente 250 aminoácidos (Niels Peter Hundahl Moller et al. Protein tyrosine phosphatases (PTPs) as drug targets: Inhibitors of PTP-1B for the treatment of diabetes; Current Opinión in Drug Discovery & Development 3(5), 527-540 (2000)). La interacción de insulina con su receptor genera la fosforilación de ciertas moléculas de tirosina dentro de la proteína receptora y de esta manera se activa el receptor de cinasa. Las PTP desfosforilan el receptor de insulina activado, atenuando la actividad de tirosina cinasa. Las PTP también pueden modular la señalización post-receptor al catalizar la desfosforilación de sustratos celulares de la insulina receptor cinasa. Las enzimas que parecen más probables asociarse estrechamente con el receptor de insulina y por lo tanto es más probable que regulen la actividad de receptor de insulina cinasa incluyen PTP1B, LAR, PTP-a y SH-PTP2 (Lori Klaman et al., Increased Energy Expendíture, Decreased Adiposity, and Tissue-specific insulin sensitivity in Protein-Tyrosine Phosphatase 1B-Deficient Mice; Molecular and Cellular Biology, 5479-5489 (2000)).
PTPIB es un miembro de ??—familia—PTP^ Es-ta-proteína de 50 kDa contiene un dominio conservado de fosfatasa en los residuos 30-278 y se localiza hacia la cara citoplásmica del retículo endoplásmico por sus 35 residuos C terminales. Sus interacciones con otras proteínas están mediadas por regiones ricas en prolina (con alta concentración de prolina) y secuencia compatible con SH2. Se considera que PTP1B actúa como un regulador negativo en la señalización de insulina. McGuire et al. (Diabetes, 40, 939 (1991)) demostraron que sujetos intolerantes a glucosa no diabéticos poseen concentraciones significativamente elevadas de actividad de PTP en tejido muscular versus sujetos normales y que la infusión de insulina no suprime la actividad de PTP como lo realiza en sujetos sensibles a insulina. Meyerovitch et al. (J". Clinical Invest. , 84, 976 (1989)) observaron una actividad de PTP aumentada de manera significativa en hígados de dos modelos de roedor de IDDM, la rata BB diabética genéticamente y la rata STZ, diabética por inducción. Sredy et al. (Metajbolis/n, 44, 1074, (1995)) observaron una actividad aumentada similar de PTP en hígados de ratones diabéticos y obesos ob/ob, los cuales representan un modelo de roedor típico de NIDDM. Zhang et al (Curr. Opin. Chem. Biol . , 5(4), 416-23 (2001)) encontraron que las PTP también están implicadas en una amplia variedad de otros desórdenes que incluyeñ~~cañcer~ Bjorge, J.O. ~et aT J~. — ?±s± Gherm-, 2-7-5-(-53-h 4443- (2000) ) indica que PTP1B es la proteína- tirosina fosfatasa primaria capaz de desf osf orilar c-Src en varias líneas de células de cáncer de mama humano y sugiere un papel regulador de PTP1B en el control de la actividad de c-Src cinasa. Pathre et al (J. JVeurosci . Res., 63(2) , 143-150 (2001) ) describe que PTP1B regula la extensión de neurita mediada por moléculas de adhesión de célula-célula y célula-matriz. Además, Shock L. P et al. (Mol. Brain. Res., 28(1) , 110-16 (1995)) demuestran que un grupo de superposición distinto de las PTP se expresa en el cerebro en desarrollo y en la neuroglia de Mueller retinal, que incluye 2 PTP novedosas que pueden participar en la comunicación de las células neurales. El receptor de insulina (RI) es un receptor de tirosina cinasa prototípico cuya unión de ligando y dimerización resulta en la autof osf orilación de tirosinas múltiples. Esto es seguido por el reclutamiento y fosforilación de IRS1-4 (que dependen de tejido) y P13K. Aunque se han conocido diversos compuestos que contienen vanadio desde el siglo 19 para aliviar la diabetes, se ha entendido solo recientemente que estos inhibidores estimulan la vía de señalización de insulina al bloquear la acción de PTT. Los resultados respecto a la relación de RI (receptor de insulina) e IRS-1 en este fenotipo es que ambas proteínas muestran una fosforilación de tirosina incrementada en ratones con mutación en PTP1B. Los "datos disponi les" promisorio para el desarrollo de medicamentos para tratar diabetes y obesidad (Brian P. Kennedy and Chidambaram Ramachandran; Protein Tyrosine Phosphatase-IB in Diabetes; Biochemical Pharmacology, Vol. 60, 877-833, (2000)). Una proteina adicional involucrada en la obesidad es leptina. La leptina es una hormona peptidica que juega un papel central en la alimentación y adiposidad (Leptin. Annu. Rev. Physiol. 62 p. 13-437 (2000) por Ahima R. S. et al.). Recientemente, se ha sugerido que PTPIB regula de manera negativa la señalización de leptina y proporciona un mecanismo mediante el cual se pueda regular la obesidad. Además, se sabe que los inhibidores farmacológicos de PTPIB se mantiene como una promesa constituyendo una alternativa o un suplemento para la leptina en el tratamiento de obesidad debido a resistencia a leptina {Developmental Cell., vol. 2, p. 497-503 (2002)). Se han propuesto diversas moléculas pequeñas como inhibidores de las PTP, entre otras las que se mencionan en WO 02/18321. SUMARIO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con derivados de metilenamida sustituidos de fórmula (I) Tales compuestos son adecuados para el tratamiento o p ev nc-iórt de desórdenes m babólicos mediados por-resistencia a insulina o hiperglicemia , que comprenden diabetes tipo I o II, tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperlipidemia , hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad, síndrome de ovario poliquístico (PCOS, por sus siglas en inglés) . Los compuestos de esta invención son inhibidores de las PTP . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de las diversas porciones químicas que constituyen los compuestos de acuerdo con la invención y que están diseñados para aplicarse uniformemente a través de la especificación y las reivindicaciones a menos que se exprese de otra manera, la definición proporciona una definición más amplia. Las "PTP" son proteína tirosina fosfatasa e incluyen por ejemplo PTP1B, TC-PTP, PTP-a, DEP-1, LAR, SHP-1, SHP-2, GLEPP-1, PTP-E, ???-µ, VHR, hVH5 , LMW-PTP, PTEN . Los términos "alquilo de 1 a 12 átomos de carbono" o "alquilo de 1 a 15 átomos de carbono" se refiere a grupos alquilo monovalentes lineales o ramificados que tienen 1 a 12 o 1 a 15 átomos de carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terbutilo, n-hexilo, n-octilo, n-nonilo, n-dodecilo, tridecilo, pentadecilo, n-pentilo y similares, en formas lineales o ramificadas de los mismos.
El ~T:"érmxna "ai lo" s refiera a \ grupo-carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un anillo único (por ejemplo fenilo) , o anillos condensados múltiples (por ejemplo naftilo) . El arilo preferido incluye fenilo, naftilo, fenantrenilo y similares. El término "alquilarilo de 1 a 12 átomos de carbono" se refiere a grupos alquilo de 1 a 12 átomos de carbono que tienen un sustituyente arilo, que incluyen bencilo, fenetilo y similares. El término "heteroarilo" se refiere a un grupo heteroaromático monocíclico o un grupo heteroaromático bicíclico o tricíclico de anillos fusionados. Los ejemplos particulares de grupos heteroaromáticos incluyen piridilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo , pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1 , 2 , 4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1, 2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo; 1, 3,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, bencimidazolilo, imidazo[l,2-ajpiridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo , cinolinilo, naftiridinilo, pirido [3 , 4 -b] piridilo, pirido [3 , 2 -b] piridilo, pirido [4 , 3 -b] piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7, 8-tetrahidroquinolilo, 5, 6, 7 , 8 -tetfrahid^oXs^quiño iTd,- puri????, pter3±m±±cr; carbazolilo;—xantenilo—o—berreoquinolilo opcionalmente sustituidos. El término "alquilheteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono" se refiere a grupos alquilo de 1 a 12 átomos de carbono que tienen un sustituyente heteroarilo que incluye 2-furilmetilo, 2-tienilmetilo, 2- (lH-indol-3-il) etilo y similares. El término "alquenilo" se refiere a grupos alquenilo que preferiblemente tienen de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen por lo menos 1 o 2 sitios de insaturación alquenilo. Los grupos alquenilo preferibles incluyen etenilo (-CH=CH2) , ?-2-propenilo (alilo, -CH2CH=CH2) y similares. El término "alquinilo" se refiere a grupos alquinilo que tienen de 2 a 18 átomos de carbono y que tienen por lo menos 1-2 sitios de insaturación alquinilo, por ejemplo etinilo (-C=CH) , propargilo (-CH2C=CH) , o -C=CH-alquilo de 2 a 16 átomos de carbono. El término "acilo" se refiere al grupo -C(0)R en donde R incluye "alquilo de 1 a 12 átomos de carbono", "arilo", "heteroarilo", "alquilarilo de 1 a 12 átomos de carbono" o "alquilheteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono" . El término "aciloxi" se refiere al grupo -OC(0)R en donde R incluye "alquilo de 1 a 12 átomos de carbono", "arilo", "heteroarilo", "alquilarilo de 1 a 12 átomos de carbono" o "alquilheteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono"." El—trérm±no—'^aic rir"—se—reíier^e—ai—^rupe—~Q—R-,—©&. donde R incluye "alquilo de 1 a 12 átomos de carbono" o "arilo" o "heteroarilo" o "alquilarilo de 1 a 12 átomos de carbono" o "alquilheteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono". Los grupos alcoxi preferidos incluyen a modo de ejemplo rnetoxi , etoxi, fenoxi y similares. El término "alcoxicarbonilo" se refiere al grupo -C(0)OR en donde R incluye "alquilo de 1 a 12 átomos de carbono" o "arilo" o "heteroarilo" o "alquilarilo de 1 a 12 átomos de carbono" o "alquilheteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono" . El término "aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(0)NRR' en donde cada R, R 1 incluye independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o arilo o heteroarilo, o "alquilarilo de 1 a 12 átomos de carbono" o "alquilheteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono" . El término "acilamino" se refiere al grupo -NR(CO)R' en donde cada R,R' es independientemente hidrógeno o "alquilo de 1 a 12 átomos de carbono", "arilo", "heteroarilo" o "alquilarilo de 1 a 12 átomos de carbono" o "alquilheteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono". El término "halógeno" se refiere a átomos de flúor, cloro, bromo y yodo. Los términos "sustituido o no sustituido": a menos que se limite de alguna otra manera por la definición del sustituyente individual, los grupos es~ abXecXdo"s^ en lo "heteroarilo" , etc., opcionalmente pueden estar sustituidos con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono", "alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono" , "alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono", " cicloalquilo" , "heterocicloalquilo" , "alquilarilo de 1 a 6 átomos de carbono", "alquilheteroarilo de 1 a 6 átomos de carbono", "alquilcicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono", "alquilheterocicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono", "amino", "amonio", "acilo", "aciloxi", "acilamino", "aminocarbonilo" , "alcoxicarbonilo" , "ureido" , "arilo", "carbamato", "heteroarilo" , "sulfinilo", "sulfonilo", "alcoxi", "sulfanilo", "halógeno", "carboxi", trihalometilo, ciano, hidroxi, mercapto, nitro y similares. De manera alternativa, tal sustitución también puede comprender situaciones en donde los sustituyentes vecinos hayan experimentado cierre de anillo, de manera notable cuando están involucrados sustituyentes funcionales vecinales y por lo tanto se forman, por ejemplo, lactamas, lactonas, anhídridos cíclicos pero también acétales, tioacetales, aminales que se forman por cierre de anillo, por ejemplo, en un esfuerzo por obtener un grupo protector . El término "sulfonilo" se refiere al grupo "-S02-R" en donde R se selecciona de H, "arilo", "heteroarilo", "alquilo de 1 a 12 átomos de carbono", "alquilo de 1 a 12 átomos de carbono" sustituido con halógenos ,— "por- "ej~empi o üñ grupo- -S02-CF-3-; "alquila ilu de—3r-a—í2—átomos de carbono" o "alquilheteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono". El término "sulfoxi" se refiere al grupo "-S(0)-R", en donde R se selecciona de H, "alquilo de 1 a 12 átomos de carbono", "alquilo de 1 a 12 átomos de carbono" sustituido con halógenos, por ejemplo un grupo -SO-CF3, "arilo", "heteroarilo" , "alquilarilo de 1 a 12 átomos de carbono" o "alquilheteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono". El término "tioalcoxi" se refiere a grupos -S-R, en donde R incluye "alquilo de 1 a 12 átomos de carbono" o "arilo" o "heteroarilo" o "alquilarilo de 1 a 12 átomos de carbono" o "alquilheteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono" . Los grupos tioalcoxi preferidos incluyen tiometoxi, tioetoxi y similares. Las "sales o complejos farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales o complejos de los compuestos especificados en lo siguiente de fórmula (I) . Los ejemplos de tales sales incluyen, pero no se limitan a "sales de adición de base que se forman por reacción de compuestos de fórmula (I) con bases orgánicas o inorgánicas tales como hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico tales como los que se seleccionan en el grupo que consiste de metales alcalinos (sodio, potasio o litio) , metales alcalinotérreos (por ejemplo calcio o magnesio) , o con una alquilamina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales de amina derivadas de metilamina, dimetilamina, trimetilamina eti ámiñaT" dietilamina, ¦ trieTtlanma; mort l±nsr, í^e-^-^ucami a-; bis (fenilmetil) -1,2-etanodiamina, trometamina, etanolamina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilmorfolina, procaina, piperidina, piperazina y similares se contemplan y se considera que están dentro del alcance de la presente invención. También se comparan sales las cuales se forman a partir de sales de adición de ácido que se forman con ácidos inorgánicos (por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares) así como sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftalensulfónico, ácido naftalendisulfónico y ácido poligalacturónico. El término "derivado farmacéuticamente activo" se refiere a cualquier compuesto que, cuando se administra al receptor, es capaz de proporcionar directa o indirectamente la actividad que se describe en la presente. El término "indirectamente" también abarca precursores "profármacos o promedicamentos" los cuales se pueden convertir a la forma activa del medicamento por medio de enzimas endógenas por metabolismo. Tales precursores están constituidos del compuesto del medicamento activo mismo y un grupo enmascarador químico.
El término ""exceso eríariX^fórnérrco*—(~ee —se—re-f-ireíre—a- los productos que se obtienen por una síntesis asimétrica, es decir, una síntesis que involucra materiales iniciales o reactivos no racémicos o una síntesis que comprende por lo menos una etapa enantioselectiva, por lo que se obtiene un exceso de un enantiómero en el orden de por lo menos aproximadamente 52% ee . En ausencia de una síntesis asimétrica, por ejemplo los esteres correspondientes de las metilenamidas sustituidas de fórmula I, los productos racémicos habitualmente se obtienen de manera que no obstante, tienen una actividad inhibidora de PTP. La fórmula también comprende sus tautómeros, y sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros , diastereoisómeros y sus formas de racemato así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas de la fórmula (I) son sales de adición de base que se forman por reacción de los compuestos de fórmula (I) con bases farmacéuticamente aceptables como N-metil -D-glucamina , trometamina, sales de sodio, potasio o calcio de carbonatos, bicarbonatos o hidróxidos . Los derivados de metilenamida sustituidos de acuerdo con la presente invención son aquellos de fórmula (I) = La fórmula (I) comprende también los isómeros geométricos, las formas ópticamente activas que incluyen enantiómeros, diastereoisómeros y sus formas de racemato asi como las sales farmacéuticamente aceptables y derivados farmacéuticamente activos de los mismos. Los sustituyentes R1, R2a, R2b y Cy dentro de la fórmula (I) se definen como sigue: R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono sustituido o no sustituido, preferiblemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, alquenilo de.2 a 12 átomos de carbono sustituido o no sustituido, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido, alquilarilo de 1 a 12 átomos de carbono sustituido o no sustituido, o alquilheteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono sustituido o no sustituido, alquenilarilo de 2 a 12 átomos de carbono sustituido o no sustituido o heteroarilo, alquinilarilo de 2 a 12 átomos de carbono sustituido o no sustituido o -heteroarilo. En una modalidad preferida de la presente invención, R1 es A, en donde Á es aríTTd suTi- ITuido-"o^FTü" sustituído, un heteroarílo slIsX^írtrxÜD—o—no—sxrstirt íid©-;— heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido o un cicloalquilo de 3 a 8 miembros, en particular un fenilo sustituido o no sustituido. En otra modalidad preferida, A es una porción de la fórmula -CH2-A o -CH2-CH2-A, en donde A es un arilo sustituido o no sustituido, un heteroarílo sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido o un cicloalquilo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido. En particular, A puede ser un grupo fenilo, piridinilo, benzo-1 , 3 -dioxolenilo , bifenilo, naf ilo, quinoxalinilo, tiazolilo, tienilo, furanilo o piperidinilo que opcionalmente está sustituido con 1 ó 2 porciones que se seleccionan del grupo que consiste de ciano, halógeno, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi o heteroariloxi , tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarílo, cicloalquilo de 3 a 8 miembros o heterocicloalquilo, alquilarilo de 1 a 6 átomos de carbono o heteroarílo, alquenilarilo de 2 a 6 átomos de carbono o heteroarílo, alquinilarilo de 2 a 6 átomos de carbono o heteroarílo, -COR3, -C00R3, -C0-NR3R3', - HCOR3 en donde R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, -SOR3, -S02R3, -S02ÑR3R'~én~~doñdé~^^~^^3"," se seleccionan" T-¾ependienTem¾iTte — iil e — sí — dei — g¾¾pe — qua consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 8 miembros o heterocicloalquilo. Cada uno de R2a y R2b se seleccionan independientemente entre sí del grupo que comprende o que consiste de H o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido o no sustituido, preferiblemente, R2a y R2b son cada uno H. Cy es un arilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, un cicloalquilo de 3 a 8 miembros o un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido. Tal arilo o heteroarilo incluye fenilo, naftilo, f enantrenilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1, 2 ,4-triazolilo, 12, 3-oxadiazolilo, benzo(l,2,5)oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, 1,3,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, benzopirimidinilo, benzof urilo, [2 , 3 -dihidro] benzof urilo, isobenzof urilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, bencimidazolilo , benzotiazolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, pirimidilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalizinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naf tiridinilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5, 6, 7, 8- tetrahidroquinoli o, 5~~?~? 8^~ tetrahidro soquino? ?? p rtnrlr püerid rtü©-, x-añfeeai-l-o-r-benzoquinolilo, oxolanilo, pirolidinilo , pirazolidinilo, 2H-benzo [d] 1 , 3 -dioxolenilo, indanilo, imidazolidinilo, 1,2,4-oxadiazolidinilo, 1 , 2 , 5-oxadiazolidinilo, 1,3,4-oxadiazolidinilo o isoxazolidinilo . En particular, Cy es un tienilo o fenilo sustituido o no sustituido, por ejemplo un grupo bifenilo. De manera más específica, Cy puede ser tienilo sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido el cual puede estar sustituido por arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, por ejemplo, un oxadiazol, o una porción cicloalquilo sustituida o no sustituida, o Cy es tienilo sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido el cual puede estar sustituido por una o dos porciones que se seleccionan del grupo que consiste de NH-CO-R3, -S02-NR3R3' 0-CO-NR3R3' en las cuales R3 y R3' se seleccionan independientemente de H, alquilo de 1 a 15 átomos de carbono sustituido o no sustituido, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono sustituido o no sustituido, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilarilo de 1 a 12 átomos de carbono sustituido o no sustituido o HeteroariXóT alquenilarilo de 2 a G2 átomos—de—carbono—s^rstirtttiíie—e>—a© sustituido o heteroarilo, alquinilarilo de 2 a 12 átomos de carbono sustituido o no sustituido o heteroarilo. De acuerdo con una modalidad R3' es H y R3 se selecciona del grupo que consiste de difeniletilo, dodecilo, octilo, 4 -pentilbencilo, 4-fenoxifenetilo , etiltiofen-2 -ilo, pentadecilo, tridecilo, hexiloxifenilo, (2-etil) -hexilo. De acuerdo con una modalidad adicional, Cy es arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, que está sustituido por una porción alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono sustituida o no sustituida. De acuerdo con una modalidad adicional, Cy es fenilo sustituido o no sustituido, piridinilo sustituido o no sustituido, naftilo sustituido o no sustituido o un grupo benzofuranilo sustituido o no sustituido, que está sustituido por B-R4, en donde B es un grupo etinilo y R4 es alquilo de 6 a 16 átomos de carbono sustituido o no sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido, alquil (de 1 a 12 átomos de carbono) -cicloalquilo de 3 a 8 miembros, sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o alquilfenilo de 1 a 12 átomos de carbono sustituido o no sustituido. De manera más particular Cy es fenilo que está sustituido por B-R4 en donde B~es üñ~"g^lipb~ etmilo y R4 e¾ a*qnx±O—de—6—a—3r6—átomos—de—earbono-sustituido o no sustituido. De acuerdo con una modalidad adicional, R2a y R2b son cada uno H, R1 es -CH2-A, o -CH2-CH2-A en donde A es fenilo o tienilo opcionalmente sustituido por ciano, halógeno, metoxi, hidroxi, fenoxi, -N02, trifluorometilo, mientras que Cy es un tienilo, fenilo o bifenilo que está sustituido por -S02R3, -CO-NR3R3' en las cuales R3' es H y R3 es alquilo de 7 a 12 átomos de carbono, particularmente alquilo de 8 a 12 átomos de carbono y de manera más particular un grupo dodecilo. De manera alternativa, R3 es alquilo de 7 a 15 átomos de carbono, particularmente alquilo de 8 a 15 átomos de carbono y de manera más preferida un grupo dodecilo. Los compuestos más preferidos son aquellos de fórmula (?') en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, bencilo, fenetilo, 1-metilbencilo el cual puede estar sustituido por un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo; Cy es un grupo fenilo o bifenilo opcionalmente sustituido con -NH-CO-R , -CO-NH-RJ o un grupo oxadiazol s-as÷irtuido e^n- ^-err-elr^tta^r-^3--&s—^gtri^-de—2~-a 12 átomos de carbono, alquilo de 7 a 15 átomos de carbono, particularmente alquilo de 8 a 15 átomos de carbono y de manera más particular un grupo dodecilo. Una cantidad muy pequeña de compuestos que se encuentran dentro de la fórmula (I) se han descrito en la técnica anterior. Tales compuestos son los siguientes: a) Compuestos de fórmula (I), en donde Cy es una porción amidinonaftilo, R1 es un grupo fenilo el cual está sustituido en posición para por una porción -O-piperidina o -O-pirrolidina .
Tales compuestos se describen en WO 96/16940 (Yamanouchi Pharmaceutical Co.) y se afirma que tiene un efecto de agregación antiplaquetaria . Supuestamente inhiben al factor X de la coagulación sanguínea activado y se afirma que son útiles como un agente antitrombótico. b) Un compuesto de fórmula (I), en donde Cy es un El compuesto único anterior se describe en EP- 483881 (Merrel Dow Pharmaceuticals) y se afirma que es útil para el tratamiento de estados de enfermedades neurodegenerativas . c) Un compuesto de fórmula (I) , en donde Cy es un grupo bifenilo, R2a y R2b son cada uno H, R1 es un grupo fenilo sustituido en posición orto con un 5-aminoisoindolin-2- carboxilato de terbutilo Este compuesto único se menciona en WO 00/23428 (Takeda Chemical Industries Ldt . ) como un compuesto intermedido—e -^a—sinfcesis de compuestos de 1, 5-bonzodÍQzcpina. e- se ha asociado un uso médico con este compuesto. d) Un compuesto de fórmula (I), en donde Cy es un grupo fenilo, R2a y R2b son cada uno H, R1 es 2,3,4- 5 trihidronaftalen-l-ona .
El compuesto anterior se describe en J. Chem. Soc . , Perkin Trans 1(10), p. 2126-33 (1980) sin ninguna actividad biológica o aplicación terapéutica. 15 Los compuestos intermediarios o precursores que se pueden transformar para dar lugar a los derivados de metilenamida sustituidos de fórmula (I) por hidrólisis son ésteres de los compuestos de fórmulas (1-1) y (1-2) e incluye a los siguientes: 20 4- ( {bencil [etoxi (oxo) acetil] amino}metil) benzoato de bencilo (bencil {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil }- amino) (oxo) acetato de etilo 4- ( { [etoxi (oxo) acetil] [4- (trifluorometil ) -"2~5 ^ñcTin^m ño'lñéTTlTbenzbato- e"ToeñcTTo o¾o-( { 4 - [ (pent^d^i-l-amia^G r oni1 ] benci1 } [4 (trifluorometil) bencil] -amino} acetato de etilo { (4- { [dodecil (metil) amino] carbonil }bencil ) [4- (trifluorometil ) bencil] amino} - (oxo) acetato de etilo 4 - { {4 - [ (benciloxi) carbonil] bencil } [etoxi (oxo) - acetil] amino}piperidin-l-carboxilato de terbutilo 4 - { {4 - [ (dodecilamino) carbonil] bencil } [etoxi - (oxo) acetil] amino}piperidin-l-carboxilato de terbutilo { {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } [4- (trifluorometil) bencil] amino} (oxo) acetato de etilo { {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } [3 - (trifluorometil ) bencil] amino} (oxo) acetato de etilo 4- ({ {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } [etoxi (oxo) - acetil] amino} -metil) -piperidin-l-carboxilato de terbutilo { {4- [ (terbutoxicarbonil) amino] bencil } [4- (trifluorometil) bencil] amino} - (oxo) -acetato de etilo { (4 -aminobencil) [4- (trifluorometil ) bencil] amino} - (oxo) acetato de etilo oxo{ [4- (tridecanoilamino) bencil] [4- (trifluorometil) bencil] amino}acetato de etilo [bencil (4- { [4- (hexiloxi) benzoil] amino}bencil ) - amino] (oxo) acetato de etilo (bencil {4 - [ (terbutoxicarbonil) amino] bencil } - ?¾ -{ [4- (trifluorometil-) bencil] [4-(undcc 10· enoilamino) bencil] amino} acetato de etilo oxo{ {4- [ (9E) -tetradec-9-enoilamino] bencil } [4- (trifluorometil) bencil] amino} -acetato de etilo (bencil [4 - (tridecanoilamino) bencil] amino} - (oxo) acetato de etilo { {4- [ (2-hidroxidodecil) amino] bencil } [4- (trifluorometil) bencil] amino} - (oxo) acetato de etilo oxo{ [4- (trifluorometil) bencil] [4- (3 -undecil -1 , 2 , 4 -oxadiazol-5-il) bencil] -amino} -acetato de etilo { ( {5- [ (dodecilamino) sulfonil] tien-2 - il }metil ) [4- (trifluorometil)bencil] -amino} (oxo) acetato de etilo 4- ( { (4- [ (benciloxi) carbonil] bencil } [etoxi (oxo) -acetil] amino} -metil) -piperidin-l-carboxilato de etilo [ {4 - [ (dodecilamino) carbonil] bencil } ( { 1- [ (4-metoxifenil) sulfonil] piperidin-4-il }metil) amino] (oxo) acetato de etilo { {4 - [ (dodecilamino) carbonil] bencil } [1- (1-naftil) etil] amino} (oxo) acetato de etilo (bencil {3- [ (dodecilamino) carbonil] bencil }amino- (oxo) acetato de etilo [bencil ( {5- [ (dodecilamino) sulfonil] tien-2-il }metil ) amino] (oxo) acetato de etilo 4- ( { (4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } [etoxi (oxo) -acetTlTañiio^meTiT)~]^p^F^^ ilmetil) amino] (oxo) acetato de etilo [ciclopentil ({5- [ (dodecilamino) sulfonil] tien-2- il jmetil) amino] (oxo) acetato de etilo. Un aspecto adicional de la presente invención es el uso de los compuestos de fórmula (I) como medicamentos. Los derivados de metilenamida sustituidos preferidos son aquellos en donde R2a y R2b son cada uno H, R1 es -CH2-A, en donde A es fenilo o tienilo opcionalmente sustituido por ciano, halógeno, metoxi, hidroxi, fenoxi, -N02, trifluorometilo, Cy es un tienilo, fenilo o bifenilo que está sustituido por -S02R3, -CO-NR3R3' en las cuales R3' es H y R2 es alquilo de 7 a 15 átomos de carbono, particularmente alquilo de 8 a 15 átomos de carbono y de manera más particular un grupo dodecilo. Los derivados de metilenamida sustituidos particularmente preferidos son aquellos en donde R2a y R2b son cada uno H, R1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, bencilo, fenetilo, 1-metilbencilo el cual puede estar sustituido por un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo, Cy es un grupo fenilo o bifenilo sustituido con una porción que se selecciona del grupo que consiste de - H-CO-R3, -CO-NH- R3, o un grupo oxadiazol sustituido con R3, en donde R3 es alquilo de 7 a 15 átomos de carbono, particularmente alquilo de 8 a 15 átomos de carbono y de manera más particular Eos compuestos de formül¾ fT)—so*n—útile —en— ir tratamiento o prevención de desórdenes metabólicos mediados por resistencia a insulina o hiperglucemia, que comprenden diabetes tipo I o II, tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad o síndrome de ovario poliquístico (PCOS, por sus siglas en inglés) . En una modalidad, los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) son particularmente útiles en el tratamiento o prevención de diabetes tipo II, obesidad y para la regulación del apetito en mamíferos. Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) son adecuados para la modulación de la actividad de las PTP, en particular de PTP1B. Por lo tanto, se considera que los compuestos de la presente invención por lo tanto son útiles para el tratamiento o prevención de desórdenes los cuales son mediados por las PTP, en particular de PTP1B. Tal tratamiento involucra la modulación - de manera notable la inactivación o la inhibición - de las PTP, particularmente de PTP1B. Un aspecto adicional de la presente invención se relacionan con una composición farmacéutica, una composición que comprende un derivado de metilenamida de acuerdo con la fórmula (I) y por lo menos un medicamento adicional (en particular un agente antidiabético) . En una modalidad, los agentes adicionales contra la diabetes se seleccionan del grupo que "comprende o que coTTB St^ de rnstriri-na -insulinomiméticos) , inhibidores de aldosa reductasa, inhibidores de glucosidasa a, agentes de sulf onilurea , biguanidas (por ejemplo metformina) , tiazolidinas (por ejemplo pioglitizona, rosiglitazona, véase el documento WO 02/100396) o agonistas de los PPAR, o los inhibidores de c-Jun cinasa o GSK-3. Las insulinas útiles con el método de la presente invención incluyen insulinas de acción rápida, insulinas de acción intermedia, insulinas de acción prolongada y combinación de insulinas de acción tanto intermedia como rápida. Los inhibidores de aldosa reductasa útiles en el método de esta invención incluyen aquellos conocidos en la técnica. Estos incluyen la lista no limitante de: a) los compuestos de espiroisoquinolinopirrolidinotetrona descritos en la patente de E.U. No. 4,927,831 (Malamas), cuyo contenido se incorpora en la presente como referencia, el cual incluye a ARI-509, también conocido como minalrestat o Spiro[isoquinolin-4- (1H) , 3 ' -pirrolidin] -1 , 21 , 3 , 5 ' (2H) -tetrona y análogos de los mismos, b) 2- [ (4-bromo-2-fluorofenil)metil] -6-fluoro- ( 9CI ) ; c) los compuestos de la patente de E.U. No. 4,439,617, cuyo contenido se incorpora en la presente como referencia, los cuales incuyen Tolrestat, también conocido como glicina, N- [ [6-metoxi-5- (trif luorometi) -?-????^ e???G-?-metil- (9Cry~o~SY-¿v/vj y~aná ígos--de—ios—misfflos-; d) Sorbinil (Registro No. 68367-52-2) también conocido como espiro [4H-l-benzopiran-4 , 4 ' -imidazolina] -2 ' , 5 ' -diona, 6 -fluoro-2 , 3-dihidro- , (4S)-(9CI) o CP 45634; e) Methosorbinil ; f) Zopolrestat, el cual es ácido 1-ftalacinoacético, 3, 44-dihidro-4-oxo-3- [ [5- (trifluorometil ) -2-benzotiazolil]metil] - (9CI) (Registro No. 110703-94-1); g) Epalrestat, el cual es ácido 3-tiazolidinoacético, 5- [ (2E) - -2metil -3 - fenil -2-propeniliden] - 4-oxo-2-tioxo-, (5Z)-(9CI) (Registro No. 82150-09-9); h) Zenarestat (Registro No. 112733-40-6) o ácido 3 - [ (4 -bromo-2-fluorofenil ) -metil] - 7-cloro- 3 , 4-dihidro-2 , -dioxo-1 (2H) -quinazolinacético; i) Imirestat, también conocido como 2,7-difluorospiro (9H-fluoren-9, 41 -imidazolidin) -2 ' , 51 -diona; j) Ponalrestat (Registro No. 72702-95-5), el cual es el ácido 1- ftalazinoacético de 3 - [ (4 -bromo-2 -fluoro enil) metil] 3 , 4-dihidro-4 -oxo- (9CI) y también conocido como Stalil o Statil; k) ONO-2235, el cual es el ácido 3-tiazolidinacético de 5- [ (2E) -2-metil-3-fenil-2-propeniliden-4-oxo-2-tioxo- , (5Z)-(9CI); 1) GP-1447, el cual es el ácido {ácido 3- [(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil] -5-metiTfer.il¾~cfético"}" ??? T mr^ el croa-i es 5—B~etoxi-4— pentiloxifenil) -2 , 4-tiazolidinadiona; n) BAL-ARI 8, el cual es glicina, N [ (7-fluoro-9-oxo-9H-xanten-2-il) sulfonil] -N-metil-) 9CI) , Registro No. 124066-40-6)); o) AD-5467, el cual es el ácido 2 , 3 -dihidro-2 , 8 -bis (1-metiletil) -3 - ioxox-4H- 1 , 4-benzoxazin-4-acético de la sal de cloruro de la forma de (4H- 1 , 4 -benzoxazin-4 -acético, 2.3 -dihidro-2, 8 -bis (1-metiletil) -3-tioxo- (9CI) ,· p) ZD5522, el cual es ( 3 ' , 5 ' -dimetil - ' -nitrometilsulfonil-2- (2 -tolil ) cetanilida) ; q) ácido 3 , 4-dihidro-2 , 8-diisopropil -3 -tioxo-2H- 1.4 -benzoxazin-4 -acético; r) 1- [ (3-bromo-2-benzofuranil) sulfonil] -2,4-imidazolidinadiona (M-16209) , s) NZ-314, el cual es el ácido 1-imidazolidinacético de 3- [ (3 -nitrofenil) metil] -2 , 4 , 5-trioxo-9 (CI) (Registro No. 128043-99-2) , t) 3,4-dihidro-4-oxo-3- [ (5-trifluorometil) -2-benzotiazolil] -metil] del ácido 1 -ftalazinacético ; u) M-79175, el cual es espiro [4H-l-benzopiran-4,4 ' -imidazolidin] -2 ' , 5 ' -diona; 6-fluoro-2 , 3 -dihidro-2 -metilo-, (2R, 4S) - (9CI) ; v) SPR-210, el cual es 3 , 4-dihidro-3 -oxo-4 -t (4, 5, 7-trifluoro-2-benzotiazol)metiír-T9Ciy del aciclo i , 4-Denzotia in-¿ - strétrr o-; — _ w) espiro [pirrolidin-3 , 6 ' - (5 ?) -pirrólo [1,2 , 3-de] [1, 4] benzoxazina] -2, 5, 5 ' -triona, 8 ' -cloro-2 ' , 31 -dihidro- (9CI) (también conocido como AND 138 o 8-cloro-21 , 3 ' -dihidroespiro [pirolizin-3 , 6 ¦ (5H) -pirrólo- [1,2, 3 -de] - [1,4] benzoxazina] 2,5,5" -triona) ; x) 6-fluoro-2 , 3-dihidro-2 ' , 5 ' -dioxo- (2S-cis) -espiro [4H-l-benzopiran-4 , ' -imidazolidin] -2 -carboxamida (también conocido como SNK-860) ; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de uno o más de estos compuestos. Entre los inhibidores de aldosa reductasa más preferidos de esta invención son minalrestat, Tolrestat, Sorbinil, Methosorbinil , Zopolrestat, Epalrestat, Zenarestat, Imirestat y Ponalrestat o las formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los inhibidores de glucosidasa a útiles para el método de la presente invención incluyen miglitol o acarbosa, o la forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los agentes de sulfonilurea útiles con el método de la presente invención incluyen Glipizide, Glyburide (Glibenclamide) Clorpropamide, Tolbutamide, Tolazamide y Glimepiride o las formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Preferiblemente, el agente f rmacéuticamente activo" suplementario se selecciona Sel grupo—que—cunáisLe—de—tma-insulina de acción rápida, una insulina de acción intermedia, una insulina de acción prolongada, una combinación de insulinas de acción intermedia y rápida, Inalrestat, Tolrestat, Sorbinil, Methosorbini 1 , Zopolrestat, Epalrestat, Zenarestat, Imirestat, Ponalrestat, ONO-2235, GP-1447, CT-112, BAL-ARI 8, AD-5467, ZD5522, M-16209, NZ-314, M-79175, SPR-210, ADN 138 O SNK-860, Miglitol, Acarbose, Glipizide, Glyburide, Chlorpropamide, Tolbutamide, Tolazamide o Glimepiride. Un objetivo adicional de la invención es un procedimiento para preparar derivados de metilenimida sustituidos de acuerdo con la fórmula I. Los derivados de metilenamida sustituidos de la presente invención se pueden preparar a partir de materiales iniciales disponibles fácilmente utilizando los métodos generales y procedimientos siguientes. Se apreciará que en donde se proporcionen condiciones experimentales típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, moles de reactivos, solvente, etc.) también se pueden utilizar otras condiciones experimentales, a menos que se indique de otra manera. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o solventes particulares utilizados, pero tales condiciones se pueden determinar por Tos eTr ¾Trtr rs en ta ferécnica-mediante procedimientos de optimización sistemática. Por los siguientes métodos y procedimientos generales establecidos, se obtienen los compuestos de fórmula Los sustituyentes de (la) son como se definen en lo anterior y R8 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo de 3 a 8 miembros. De manera general, los derivados de metilenamidas sustituidos de acuerdo con la fórmula general (I) se pueden obtener por varios procedimientos utilizando protocolo de química tanto en fase en solución como en fase sólida. Dependiendo de la naturaleza de Cy, R1, R2a y R8, algunos procedimientos se prefieren con respecto a otros, y esta elección del procedimiento más adecuado es una suposición por los expertos en la técnica. Preparación utilizando fase en solución: De manera general, los derivados de metilenamida sustituidos de fórmula (I) se pueden obtener por la síntesis inicial de los ésteres (la) y su hidrólisis subsecuente para dar lugar a un derivado de metilenamida sustituido de la fórmula general (I). a) Derivados de m CtteTiamiüa—sxretrrttrirdos—eea— a^¾Q¾mida_y. sulfonamida de fórmula (I) En lo siguiente, la preparación general de derivados de metilenamida sustituidos con carboxamida y sulfonamida de fórmula (I) , en donde R1, R2a y R2b y Cy son como se definen en lo anterior, es lo que se ilustrará (véase Esquema de Reacción A en lo siguiente) . Los derivados de metilenamida sustituidos de fórmula (I) se pueden preparar por acoplamiento de los derivados de ácido carboxílico correspondientes (LG2-CO-CO-R8) , en donde LG2 es un grupo saliente adecuado - que incluye Cl, N-hidroxisuccinimida o benzotriazol-l-ilo- y la amina primaria o secundaria Cy-CR2aR2b-NHR1. La preparación de los derivados de amida se realiza utilizando condiciones y métodos bien conocidos por los expertos en la técnica para preparar una unión amida a partir de una amina y un ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico (por ejemplo cloruro de ácido) , con agentes acoplantes estándar tales como, por ejemplo, DIC, EDC, TBTU, DECP, DCC, PyB0PM , cloroformiato de isobutilo y otros, en presencia o no de bases tales como TEA, DIEA, N M en un solvente adecuado tal como DCM, THF o DMF. Las metilenamidas sustituidas de fórmula (la) después se envían a hidrólisis utilizando hidróxido (por ejemplo NaOH) y se producen los compuestos deseados de fórmula (I) .
Esquema d~e~~rg¾~cción ¾~ La preparación general de acuerdo con la invención también incluye compuestos de fórmula (I) en los cuales Cy está sustituido particularmente ya sea por -CO-NR3R3', -NH-CO- R3 o -S02-R3R3' tal como se describe en los Esquemas de Reacción siguientes, en donde R3 y R3' son como se define en lo anterior y en donde las transformaciones químicas de los compuestos de fórmula (la), también permiten la obtención de compuestos de fórmula (I). b) Ber-ivad s— áe— etilenafflirá — &us¾ .-& idos — con— ca-rboxaip ría _y_ sulfonamida de fórmula (1-1) En lo siguiente, se ilustrará la preparación general de derivados de metilenamida sustituidos con carboxamida y sulfonamida de fórmula (1-1)- es decir, compuestos de fórmula (I) , en donde Cy es como se define en lo anterior y está sustituido por ya sea -CO-NR3R3' (X= -C0-) 0 -S02-NR3R3' (X=-S02-)- (véase Esquema de reacción 1) Los derivados de metilenamida sustituidos de fórmula (1-1) , en donde Cy está sustituido con -CO-NR3R3' se pueden preparar a partir de los derivados carboxílicos correspondientes (II-l) , en donde LGi es un grupo saliente adecuado -que incluye OH, Cl , O-alquilo u O-aiquilarilo y de una amina primaria o secundaria -NHR3R3', en donde R3, R3' son independientes entre sí y se seleccionan del grupo de H, alquilo de 1 a 15 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 8 miembros o heterocicloalquilo, alquilarilo de 1 a 12 átomos de carbono o heteroarilo, alquenilarilo de 2 a 12 átomos de carbono o -heteroarilo, alquinilarilo de 2 a 12 átomos de carbono o -heteroarilo. Un protocolo general para tal preparación se proporciona a continuación en los Ejemplos (véase Método A) , utilizando condiciones y métodos bien conocidos por los expertos en la técnica para preparar un enlace amida a partir de una amina y ~uñ " cido- c~a^r¾x.£T co~ "o~ ilñ—derjrv¾dO~ ie- Perder carboxílir-o — ip — j emplo — cloruro — de — cido-) — con — agenta — deacoplamiento estándar, tales como, por ej emplo DIC, EDC , T3TU , DECP, DCC, PyBOPMR, clorof ormiato de isobutilo u otros , en presencia o no de bases tales como TEA, DIEA, N M en un solvente adecuado tal como DCM, THF o DMF . Las metilenamidas sustituidas de fórmula (1-1) , en donde Cy está sustituido con -S02-NR3R3' (X=-S<¾-) también se pueden preparar a partir de los derivados de ácido sulfónico correspondientes (II-l) , en donde L¾ es un grupo saliente tal como, por ejemplo, OH, Cl, O- alquilarilo u O-alquilo y una amina primaria o secundaria NHR3R3 (véase Esquema de Reacción 1 ; Método A) . Esquema de Reacción 1 (IIM) Los derivados de ácido carboxilico y ácido STlifoTíi -?G?=1} — (eñ donde- ~ -C(J- "o- ^SOF^T - sé — pueblen obtener—a— artir—á%— —amina—correspondiente—(III-l ' ) ,—en-donde P = H, por acoplamiento con el éster como se establece en la Etapa 1, por lo que LG2 es un grupo saliente (por ejemplo Cl , N -hi droxi succ inimida , benzotriazol -1-ilo) . Tales aminas (III-l1) en las cuales P es H se pueden obtener por desprotección de su forma protegida correspondiente, en donde P es un grupo protector tal como, por ejemplo, Boc o Fmoc . Para la totalidad de la protección, los métodos de desprotección véase Philip J. Kocienski, en "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 y, Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts en "Pvotectíve Groups In Organic Synthesis" , 3a edición, John iley & Sons Inc., 1999 (NY) . De acuerdo con un procedimiento adicional, las metilenamidas sustituidas de fórmula (1-1), en donde Cy está sustituido con -CO-NR3R3' o -S02-NR3R3' (X= -CO- o -S02-) se pueden preparar a partir de las aminas correspondientes (III-l) por acoplamiento con el éster LG2 - CO - CO- OR8 en donde R8 es un grupo alquilo y LG2 es un grupo saliente tal como por ejemplo Cl , N-hidroxi succinimida o benzotriazol - 1 - ilo , tal como se describe en lo anterior en el Esquema de Reacción 1 ("MeCodo-B)~~¡ L-O-s—c oap-ue-sto-s I - 1 ) , e-B—donde—P—e-s—H—©-cualquiera de los grupos protectores tales como Boc o Fmoc se pueden preparar por adición de los derivados de ácido carboxílico o sulfónico correspondientes (???-?' ) (X=-CO-, X=-S02- respectivamente) , en donde LGi es un grupo saliente tal como, por ejemplo OH, Cl u O-alquilo, con aminas primarias o secundarias NHR3R3 siguiendo los protocolos de química en fase en solución tales como los que se describen en los Ejemplos y que se muestran en el Esquema de Reacción 1 (Método B) . c ) Derivados de metilenamida sustituidos de fórmula n \ \ L - ¿ 1 De acuerdo con .un procedimiento adicional, los derivados de metilenamida sustituidos de fórmula (1-2) , es decir derivados de metilenamida sustituidos de fórmula (I) , en donde Cy está sutituido con NR3COR3' y R3 y R3'son como se define en lo anterior, se pueden preparar a partir de la amina correspondiente (II-2) , en donde P' es H, y LGi-CO-R3' (XI) (X= -CO-) siguiendo los protocolos que se describen en los Ejemplos y que se muestran en el Esquema de Reacción 2 (Método C) . LGi es un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo Cl , OH u 0-al quilo~ •Esquema de—reacci n- (111-2) Las aminas de fórmula (II-2) en donde P' es H, se pueden obtener por desprotección de su forma protegida correspondiente, en donde P es un grupo protector tal como, por ejemplo Boc o Fmoc. Las aminas de fórmula (II-2), en donde P' es H o cualquiera de los grupos protectores tales como Boc o Fmoc se pueden obtener a partir de la amina correspondiente (III-2*) en donde P es H, por acoplamiento con el éster, como se establece en la Etapa 1. De esta manera, L¾ es un grupo saliente (por ejemplo Cl, N-hidroxisuccinimida, benzotriazol-l-ilo) . Tales aminas (III-2'), en donde P es H, se pueden obtener por desprotección ~de su forma protegida" correspondiente—em—donde—P—es—an—grupo protector—tai—eemo-r-por ejemplo, Boc o Fmoc . De acuerdo con una modalidad, los derivados de metilenamida sustituidos de fórmula (1-2) , en donde Cy es como se define en lo anterior, se pueden sustituir con -NR3COR3 y se pueden preparar a partir de las aminas correspondientes (III-2), en donde P es H, por acoplamiento con un éster LG2-CO-COOR8 , en donde R8 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de manera preferible etilo o metilo, y LG2 es un grupo saliente como se describe en lo anterior (véase Esquema de Reacción 2 (Método D) ) . Las aminas (III -2) en donde P es H, se pueden obtener por desprotección de su forma protegida correspondiente en donde P es un grupo protector tal como, por ejemplo, Boc o Fmoc. Los compuestos (III-2), en donde P es H o cualquiera de los grupos protectores tales como Boc o Fmoc, se preparan por adición de las aminas correspondientes (III-2·), en donde P' es H, con derivados de fórmula LG!-CO-R3' (XI) (X= -CO-) , en donde LG1 es un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, Cl , OH u O-alquilo siguiendo protocolos descritos en los Ejemplos y como se muestra en lo anterior en el Método D. Los compuestos de fórmula (1-2) en donde X es diferente de la funcionaXldácT^a^b^ñ~iTó~¡ se^Ied ñ-preparar ai susLiLuh: ros compuest-crs de fórmula (XI ) o-n-aquellos que contienen los grupos funcionales apropiados, por ejemplo cloruros de sulfonilo, isocianatos, i sot i oci anatos , cloroformiatos , haluros de alquilo sustituidos, epóxidos y otros para proporcionar derivados de alquilo sustituidos con sulfonamida, urea, tiourea y carbamato, a,ß-aminoal coholes sustituidos y otros, respectivamente, d) Preparación de los compuestos precursores de fórmula (1-3) De acuerdo con otros procedimientos, los derivados de metilenamida sustituidos de fórmula (I-3), es decir, derivados de metilenamida sustituidos de fórmula (I) , en donde Cy está sustituido con un oxadiazol (como un ejemplo de un heteroarilo) y R3 es como se define en lo anterior, se pueden preparar a partir del derivado de ácido correspondiente de fórmula (II-l), en donde LGi es un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, Cl, OH u O-alquilo y una imida oxima de fórmula (X) siguiendo los protocolos tales como los que se describen en los Ejemplos y que se muestran en el Esquema de Reacción 3 (Método E) . Por lo tanto, los derivados de ácido iniciales de fórmula (II-l) se hacen reaccionar con amida oxima de fórmula (X) utilizando agentes Se" acoplamiento eWTerndrarz trar-Tes COTTTO ? ? ??€~, TflWr DECP, DCC, PyBOPMR, c 1 oro formi at o de isobutilo u otros en un solvente adecuado tal como DCM, seguido por exposición a una base, tal como piridina, para promover la forma de ciclización lo que proporciona el oxadiazol de fórmula (1-3) . De acuerdo con un procedimiento alternativo, las metilenamidas sustituidas de fórmula (1-3) se pueden preparar a partir de las aminas correspondientes (III-3) por acoplamiento con el éster LG2 - C0- CO-OR8 en donde R8 es un grupo alquilo o cicloalquilo y LG2 es un grupo saliente tal como, por ejemplo, Cl, N-hidroxisuccinimida o benzot ri a zoi - i -ilo, tal como se describe en el Esquema de reacción 3 (Método F) . Los compuestos (III-3), en donde P es H, se pueden obtener por desprotección de su forma protegida correspondiente, en donde P es un grupo protector, tal como, por ejemplo, Boc o Fmoc . Los compuestos (III -3) , en donde P es H o cualquiera de los grupos protectores tales como Boc o Fmoc, se pueden preparar a partir de su precursor de fórmula (III-11 ) y amidaoxima de fórmula (X) siguiendo protocolos tales como los descritos en los Ejemplos y que se muestran en el Esquema de Reacción 3 (Método F) .
Esquema de Reac ióñ~~J e) Preparación de compuestos precursores de fórmula (1-4) De acuerdo con otro procedimiento, los derivados de metilenamida sustituidos de fórmula (1-4), es decir, derivados de metilenamida sustituidos de fórmula (I) , en donde Cy está sustituido con X, y X es un átomo de halógeno (por ejemplo Br, I, Cl) o un grupo saliente adecuado tal como -OS02CF3 y se pueden preparar a partir del derivado de ácido correspondiente de fórmula (II-4), siguiendo los procedimientos tales como el descrito en los Ejemplos y mostrados en el Esquema de Reacción 4 (Método G) . Por lo tanto, los derivados de fórmula (II-4) se pueden hacer reaccionar con un alquilo sustituido dé fórmula- (XII) en presencia o nó~ae_^¾ ±vas—¦tai¾s-^3mo—s¾iee-^ -G©br (I) junto con catalizadores de paladio (por ejemplo tetrakis (trifenilfosfina) de paladio y aminas (por ejemplo trietilamina) . Las condiciones preferidas implican el uso de bromuro de cobre (I), tetrakis (trifenilfosfina) paladio en trietilamina, por ejemplo a 90°C. De acuerdo con un procedimiento adicional, las metilenamidas sustituidas de fórmula (1-4) se pueden preparar a partir de las aminas correspondientes (III-4) por acoplamiento con el éster LG2-CO-CO-OR8 en donde R8 es un grupo alquilo y LG2 es un grupo saliente tal como Cl , N- hidroxisuccinimida o benzotriazol-l-ilo tal como se describe en el Esquema de Reacción 4 (Método H) . Los compuestos (IIJ-4) , en donde P es H, se pueden obtener por desprotección de su forma protegida correspondiente, en donde P es un grupo protector (por ejemplo Boc o Fmoc) . Los compuestos (III-4), en donde P es H o cualquiera de los grupos protectores (por ejemplo Boc o Fmoc) se pueden preparar a partir de su precursor de fórmula (III- 4') y un alquino de fórmula (XII) siguiendo protocolos como los descritos en los Ejemplos y que muestran en el Esquema de Reacción 4 (Método H) .
Esquema de Reacción"? (III-4) f ) Preparación de los compuestos precursores de fórmula (III) Los compuestos precursores de fórmula (III), (que incluyen III-l', III-l, III-2', III-2, III-3, III-4 ó 111-4"), mencionados en los Esquemas de Reacción 1, 2, 3 y 4, en donde Cy puede estar sustituido con una porción Q, al igual que arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, por ejemplo oxadiazol, una porción cicloalquilo sustituida o no sustituida o -CO-NR3R3', -COOR3, -NP'R3, -NR3COR3', -CO-LGi, -S02-LGi, -S02NR3R3', -C=C-R3 en donde R3 y R3' pueden ser independientemente entre si, alquilo de 1 a 15 átomos de carbono, sustituido o no sustituido o X, en donde X es como se de f i ne^erT^e 1 i ñc so~~e~ ,~ correspondientes de fórmulas (VII), (VIII) o (IX), utilizando una diversidad de estrategias de síntesis para las cuales algunos ejemplos se indican en el siguiente Esquema de Reacción 5. • Compuestos de fórmula (III) - en donde R2b es H - se pueden preparar, por ejemplo por alquilación de las aminas (IV), en donde R1 es como se define en lo anterior y en donde P es H o un grupo protector adecuado tal como, por ejemplo Boc o Fmoc - con los derivados carbonilo (IX), en donde R2 es como se define en lo anterior. La reacción (véase Esquema de Reacción 5, Método I) se puede realizar en presencia de un agente reductor adecuado que incluye NaBH(0Ac)3, NaBH3CN, NaBH4 o hidrógeno y un catalizador apropiado tal como Pd/C o Pt02. • Alternativamente, los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar por alquilación de aminas de fórmulas (IV) con los derivados de fórmula (VIII) , en donde LG es un grupo saliente adecuado que incluye Cl , Br, I, OH, OMs , OTs (véase Método J) . R2a y R2b son como se definen en lo anterior. • Además, los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar por alquilación de aminas de fórmula (VII) con los agentes alquilantes -de fórmuTa (VI) en doñ~d~e ETG es el grupo—sa±±eiTtis—mencionado— ntes. (Esquema 5, Método K) . • Una alternativa adicional se establece en el Esquema de Reacción 5, Método L. Esta modalidad ilustra la preparación de compuestos de fórmula (III) por alquilación de las aminas de fórmula (VII) con derivados carbonilo (V) , - en donde A es como se define en lo anterior - en presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, NaBH(OAc)3í NaBH3CN, NaBH4 o hidrógeno con un catalizador apropiado tal como, por ejemplo, Pd/C o Pt02, con el fin de proporcionar compuestos de fórmula (III) en donde R1 es -CH-R5-A en la cual Rs se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, arilo, heteroar i lo , cicloalquilo de 3 a 8 miembros o heterocicloalquilo, alquilarilo de 1 a 12 átomos de carbono o alquilheteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilarilo de 2 a 12 átomos de carbono o -heteroarilo, alquinilarilo de 2 a 12 átomos de carbono o -heteroarilo.
Método I Método J Método K Método L Los compuestos precursores de fórmulas (IV), (V) , (VI), (VII), (VIII) o (IX) están disponibles comercialmente o son accesibles fácilmente a partir de materiales iniciales comerciales tales como aquellos que se seleccionan de: (di) -trans-2-benciloxiciclopentilamina, 1- (1- naftil) etilamina, 1 , 2 , 3 , -tetrahidro-l-naftilamina, óxido de 1 , 2-dodecileno, 1-aminoindano, 1-desoxi-l- (metilarraño) glucitol, etilamina, 2- (3-clorofenil) etilamina, 2- (3-metoxifenil) etilamina, 2- (4- bifeniDetilamina, 2- (4-metoxifenil) etilamina, 2,2-difeniletilamina, 2- amino-l-metoxipropano, 2-fluorobenzaldehído, 2-fonriiltiazol, 2- morfolino-1, 3-tiazol-5-carbaldehído, 2-fenoxifenetilamina, clorhidrato de éster etílico de 2-fenilglicina, 2-piridincarboxaldehído, cloruro de 2-quinoxaloilo, 2-tiofencarboxaldelhído, 3- (benciloxi) anilina, 3- (trifluorometil)benzaldehído, 3,3-difenilpropilamina, 3,5- diclorobencilamina, 3-aminofeniltrifluorometilsulfona, 3- carboxibenzaldehído, 3-clorobenzaldehído, 3-cianobenzaldehído, 3- hidroxibenzaldehído, cloruro de 3-yodobenzoilo, 3-nitrobenzaldehído, bromhidrato de 3-fenilbencilamina, 3-fenilpropilamina, 3- piridincarboxaldehído, 3-tiofencarboxaldehído, 4- (1, 2,3-tiadiazcl-4- ilo) , clorhidrato de bencilamina, 4- (aminometil) -1-N-boc-anilina, isocianato de 4- (dimetilamino) fenilo, 4- (metilsulfonil)benzaldehído, 4- (trifluorometil)bencilamina, 4-amino-l-bencilpiperidina, 4- benzamidobencilamina, 4-bromoanilina, cloruro de 4-clorometilbenzoilo, 4-clorobenzaldehído, 4-cianobenzaldehído, 4-dimetilaminobenzaldehído, ácido 4-formilbenzoico, éster bencílico del ácido 4-formilbenzoico, 4- hidroxibenzaldehído, cloruro de 4-metoxibencensulfonilo, 4- nitrobenzaldehído, clorhidrato de 4-n-pentilbencilamina, clorhidrato de 4-pentilbencilamina, 4-fenoxianilina, 4-fenoxibenzaldehído, 4- fenoxibencilamina, 4-fenoxifenetilamina, 4-fenilbutilamina, 4- piridincarboxaldehído, ácido 4-tolilborónico, ácido 5-formil-2- clorooxoacético, cloruro de cis-delta 9-transtetradecenoilo, isocianato de ciclohexilo, isocianato de ciclohexilo, ciclopentanona, ácido dl-3- amino-3-fenilpropiónico, dl- -metilbencilamina, dodecilamina, ácido Fmoc- (3-aminometil) -benzoico, ácido Fmoc- (4-aminometil) -benzoico, cloruro de hexanoilo, isopropilamina, hidroxi monohidrato de litio, t- butiléster de 1-fenilglicina, 4-formilbenzoato de metilo, N-bromo- succinimida, octilamina, p-anisaldehído, pentadecilamina, piperonal, piperonilamina, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiboro druro de sodio, yoduro de tetrabutilamonio, cloruro de tetradec-9-enoilo, tetrakis-trifenilfosfina paladio (0) , tiofen-2-etilamina, clorhidrato de trans-2-fenilciclopropilamina, cloruro de trans-3- (trifluorometil) cinamoiio, ácido tridecanoico, cloruro de tridecanoilo. Un procedirniento preferido para preparar compuestos de fórmula (III) se establece en el Esquema de Reacción 5 anterior, Método I. En el mismo, la aminación reductiva de los compuestos carbonilo de fórmula (IX) en donde Q es -COO- Bn se realiza con aminas de fórmula (IV) y un agente reductor tal como NaBH(OAc)3 en un solvente adecuado tal como DCE o THF. El procedimiento de esta manera proporciona la amina de fórmula (III), en donde Q es C(0)OBn. De acuerdo con los métodos que se describen en el Esquema de Reacción 1 (Método A) , la amina (III) resultante se acopla con un éster LG2-CO-COO-R8 , en donde R8 es un alquilo de 1 a 6 tomos de cárBoño 5 CÍi]ro^qu O7" pxe£eribl-emente—. i lo o metilo-, y 1<K2 PS un gr-npn a^l i nt.p tal como, por ejemplo Cl, en presencia de una base tal como DIEA en un solvente aprótico (tal como, por ejemplo DCM o THF) , y por lo tanto se proporciona los derivados de metilenamida sustituidos de fórmula (II-l) . La desprotección subsecuente de bencilo utilizando métodos estándar de H2/Pd y seguido por el acoplamiento del ácido resultante, en donde X es CO y LGi es -OBn, con aminas -NHR3R3', con la utilización de métodos estándar mediados por carbodiimida o anhídrido mixto estándar proporciona los compuestos deseados de fórmula (1-1), en donde R8 es metilo o etilo (véase Esquema de Reacción 1) . Estos últimos compuestos se pueden hidrolizar para proporcionar compuestos de fórmula (la) de esta invenció, en donde R8 es H, por su tratamiento con hidróxido tal como, por ejemplo, NaOH en un solvente prótico apropiado (tal como, por ejemplo, EtOH) , seguido por acidificación de la mezcla de reacción. De acuerdo con un procedimiento preferido adicional de preparación de los compuestos de fórmula (la) , los derivados de carbonilo de fórmula (IX) (véase Esquema de reacción 5) , en donde Q es -COMR3R3' se pueden preparar a partir de su forma disponible comercialmente o accesible fácilmente a partir de materiales iniciales comerciales precursores, en los cuales Q es -COOH y aminas HNR3R3' utritizando" méto'dos medrados—por—caxbodi-rmrda—estándar— o~ de los derivados carbonilo de fórmula (IX) en donde Q es - CONR3R3' con aminas de fórmula (IV) y un agente reductor tal como NaBH(OAc)3 en un solvente adecuado tal como DCE o THF proporciona la amina de fórmula (III) en donde Q es -CONR3R3' seguido por los métodos que se describen en el Método I , Esquema de Reacción 5. La amina resultante (III) se acopla con el éster LG2-CO-COO-R8 , en donde R8 es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo, preferiblemente etilo o metilo y LG2 es un grupo saliente tal como, por ejemplo Cl , en presencia de una base tal como DIEA en un solvente prótico (tal como, por ejemplo DCM o THF) lo que proporciona el éster (1-1) . Estos últimos compuestos se pueden hidrolizar a compuestos de fórmula (la) de esta invención, en donde R8 es H, ya sea por tratamiento con hidróxido tal como NaOH en un solvente prótico apropiado (tal como por ejemplo EtOH) , seguido por acidificación de la mezcla de reacción. Las sales básicas de los compuestos de fórmula (I) se preparan de una manera convencional como se conoce por una persona experta en la técnica. En particular, las sales de N- Me-D-glucamina y de trometamina (es decir 2-amino-2- (hidroximetil) - 1,3-propanodiol) de esta invención proporcionan derivados hídrosolubles y biodisponibilidad mejorada. Los métodos de preparación de las metilenamidas sus-t-ituldas- de—rórmu a^ -f) ~de' -es a-i"nvenc±í»n ^de "ácuerctb con convenientes y económicas en el sentido en que involucran únicamnete algunas etapas. g) Preparación de fase sólida y/o una fase mixta sólida/en solución De acuerdo con otra solución general, las metilenamidas sustituidas de acuerdo con la fórmula general (la) , en donde los sustituyentes R1, 2a, R2 y Cy son como se define en lo anterior, se pueden preparar por protocolos de síntesis en fase sólida o mixta de fase sólida/en solución, tales como los que se describen en los ejemplos y como se muestran en los Esquemas de Reacción 1, 2, 3, 4, 5 y 6 anteriores utilizando soluciones técnicas bien conocidas (tales como IRORIMR) . Se apreciará por quienes practican la técnica que básicamente las mismas condiciones, métodos y reactivos a los anteriores que se describen en los Esquemas de Reacción 1, 2, 3 y 4 para la síntesis en fase en solución de los compuestos de fórmula (la) se pueden aplicar a la síntesis en fase sólida o mixta, en fase sólida/en solución de tales compuestos. En el contexto de tal protocolo de síntesis en fase sólida o mixta en fase sólida/en solución, R3 es como se define en lo anterior. La separación de la resina se lleva a cabo bajo condiciones ácidas, lo que proporciona los derivados de metilenamida sustituidos correspondíenTe^H^ d —3n=ís—tipos—d- —res ina—m ^ñ^ioíad-o-s—en—i s £-e-mp-l-as tales como por ejemplo resinas de aldehido Sasrin, se pueden utilizar otros reactivos adecuados, principalmente resinas, conocidos por los expertos en la técnica para la síntesis en fase sólida de los compuestos de la fórmula general (la) . Los círculos negros en el Esquema de Reacción 6 siguiente ilustran las esferas de resina a las cuales se unen los compuestos durante la síntesis en fase sólida. En un procedimiento preferido particularmente, las aminas unidas a resina de fórmula NHR3R£ (D) , en donde R6 representa cualquier resina adecuada (Esquema de Reacción 6) y R3 es como se define en lo anterior en la descripción, se preparan a partir de materiales disponibles comerciales por sí mismos o accesibles fácilmente a partir de resinas tales como, por ejemplo, aldehido de Sasrin o resinas bromo-Wang y aminas, utilizando condiciones de aminación reductiva o alquilación bien conocidas por quienes practican la técnica. Las aminas unidas a resina NHR3R6 (D) después se pueden acilar con compuestos de fórmula (VIII-1') en donde X es -CO- y LGi es Cl en presencia de una base tal como, por ejemplo, ????', en" ~ ñ~~soTvérfE é aclecüatto" "Cal como M P o PCM; o X también puede—s-er—^S02- y LGX es -Cl utilizando condiciones estándar que involucra una base tal como DIEA en un solvente prótico tal comoo DCM o THF, lo que proporciona compuestos de fórmula (VIII-1) (Esquema de Reacción 6, Método N) . 5 De acuerdo con los métodos indicados en el Esquema de Reacción 5 (Método J) , el desplazamiento del grupo saliente LG a partir de los intermediarios unidos a resina posteriores (VIII-i) por su reacción con aminas NHPR1 (IV) en presencia de yodo tal como TBAI o Nal en un solvente adecuado 10 tal como por ejemplo NMP a una temperatura tal como 80 °C pueden proporcionar compuestos unidos a resina de fórmula (III-l) . Finalmente, estos compuestos se acoplan con el éster y LG2 es un grupo saliente tal como por ejemplo, Cl, en 15 presencia de una base tal como DIEA en un solvente aprótico (tal como por ejemplo, DCM o THF) lo que proporciona el éster unido a resina (1-1) . Estos últimos compuestos se pueden hidrolizar a compuestos de fórmula (la) de esta invención, en donde R8 es H, por su tratamiento con hidróxido tal como, por 20 ejemplo, NaOH en un solvente apropiado (tal como, por ejemplo, THF) . La separación de la resina se realiza bajo condiciones ácidas (tales como, por ejemplo una solución de DCM que contiene TFA 20%) , lo que proporciona los derivados de metilenamida sustituidos deseados correspondientes de " ~5 fórmu a-TTa . : Ksauemar~dt; Reacción 6~ En otro enfoque de síntesis preferido (Método ) , las aminas unidas a resina de fórmula NHR6R3 (D) , en donde R6 representa una resina adecuada (Esquema de reacción 6) se pueden acilar con compuestos de fórmula (VII-1'), en donde X es -CO-,' LGi es OH, R1, R2a, R2b, R3 y R5 son como se define en lo anterior y P es un grupo protector tal como Fmoc o Pht, utilizando condiciones estándar que involucran un reactivo de acoplamiento tal como, por ejemplo, PyBOPMR, en un solvente adecuado tal como NMP o DCM lo que proporciona compuestos reunidos a resina de fórmula (VII-1) . Las mismas aminas unidas a resina de fórmula NHR6R3 se pueden sulfonilar con compuestos de fórmula (VII-1')/ en donde X es -S02-, LGi es Cl y P es un grupo protector tal como Fmoc o PTft, "! iTi"zañdo " condiciones es^aTida^~ae~±n D3racraTT~marijdse Lal comu Pfgftr^iro-que proporciona compuestos unidos a resina de fórmula (VII-l). Estos últimos intermediarios se pueden desproteger siguiendo condiciones estándar y después se pueden alquilar siguiendo los métodos indicados en el Esquema de Reacción 5 (Método H) para proporcionar los compuestos de fórmula (III-l) . Finalmente, estos compuestos se convierten a las metilenamidas sustituidas deseadas de fórmula (la), siguiendo los métodos que se describen en lo anterior. Cuando se utilizan como sustancias farmacéuticas, los derivados de metilenamida sustituidos de la presente invención típicamente se administran en forma de una composición farmacéutica. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable por lo tanto también están dentro del alcance de la presente invención. Una persona experta en la técnica tendrá conocimiento de que existe una amplia variedad de tales compuestos portadores, diluyentes o excipientes adecuados para elaborar formulaciones de una composición farmacéutica. Los compuestos de la invención, junto con un adyuvante, portador, diluyente o excipiente utilizado de manera convencional se pueden colocar en forma de composiciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias del mismo y en dicha fórmula se puedan utilizar como só idos ^ tales corno tabletas o capsulas rellenadas o—líquidos—ta-t s-como soluciones, suspensiones, emulsiones, elíxires o cápsulas rellenadas con los mismos, la totalidad para uso oral , o en forma de soluciones inyectables estériles para administración parenteral (que incluyen usos subcutáneos) . Tales composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria de los mismos pueden comprender ingredientes en proporciones convencionales con o sin compuestos activos o principios adicionales y tales formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del ingrediente activo conmensurado con el intervalo de dosificación diaria propuesto que se va a utilizar. Cuando se utilizan como sustancias farmacéuticas, los derivados de metilenamidas sustituidos de esta invención típicamente se administran en forma de una composición farmacéutica. Tales composiciones se pueden preparar de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden por lo menos un compuesto activo. De manera general, los compuestos de esta invención se administran en una cantidad farmacéuticamente eficaz. La cantidad del compuesto administrado en realidad típicamente estará determinada por el médico, en base en las circunstancias pertinentes que incluyen la condición que va a ser tratada, la vía de administración seleccionada, el compuesto real administrado, la edad, peso y respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares. tías compro£Tíu±orieis farmacéuticas de es-fcas-invenciones se pueden administrar por diversas vías que incluyen la administración oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal . Las composiciones para administración oral pueden tomar la forma de soluciones o suspensiones líquidas en volumen, o polvos a granel. No obstante, de manera más habitual, las composiciones se presentan en formas de dosificación unitaria para facilitar la dosificación precisa. El término "formas de dosificación unitarias" se refiere a unidades físicamente separadas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas de dosificación unitarias típicas incluyen ampolletas premedidas y prellenadas o jeringas de las composiciones líquidas o pildoras, tabletas, cápsulas o similares en el caso de composiciones sólidas. En tales composiciones, el derivado de metilenamida sustituido de acuerdo con la invención habitualmente es un componente menor (desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50% en peso, o de manera preferible sobre aproximadamente 1 a aproximadamente 40% en peso) con el resto constituido por diversos vehículos o portadores y auxiliares de procesamiento útiles para formar la forma de dosificación deseada.
Cas formas ITígcrirdas ademadas—para—adminis-b3fa áré¾-oral pueden incluir un vehículo adecuado, acuoso o no acuoso con amortiguadores, agentes que mejoran la suspensión o que mejoran el suministro, colorantes, sabores y similares. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un fluidizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente saborizante tal como mentapiperita, salicilato de metilo o saborizante de naranja. Las composiciones inyectables típicamente se basan en solución salina estéril inyectable o solución salina amortiguada con fosfato u otros portadores inyectables conocidos en la técnica. Como se menciona en lo anterior, los derivados de metilenamida sustituidos de fórmula (I) en tales composiciones típicamente es un componente menor, que con frecuencia varía entre 0.05 a 10% en peso y el resto constituido por un portador inyectable y similar. Los componentes descritos en lo anterior para composiciones administradas oralmente o inyectables solo son representativos. Los materiales adicionales así como las técnicas de procesamiento y similares se est blecerT eñ ?eG parte 8 de T^ngtórT^s~Pharmac'ertí^ ±—S rerr es^—l^5—Edición, 1985, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania, la cual se incorpora en la presente como referencia. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar en formas de liberación sostenida o en sistemas de suministro de medicamento de liberación sostenida. Una descripción de los materiales de liberación sostenida representativos también se puede encontrar en los materiales incorporados de Remington's Pharmaceutical Sciences. En lo siguiente se ilustrará la presente invención por medio de algunos ejemplos los cuales no se construyen para que se consideren como limitantes del alcance de la invención. Las siguientes abreviaturas se utilizan en lo siguiente en los ejemplos anexos: min (minuto), h (hora), g (gramo), mg (miligramo), mmol (milimol) , p.f. (punto de fusión) , eq (equivalentes) , mi (mililitro) , µ? (microlitros) , APCI (ionización química a presión atmosférica) , ESI (ionización por electroaspersión) , 1 (litros) , AcOEt (acetato de etilo), Boc (terbutoxicarbonilo) , CH3CN (acetonitrilo) , DBU (diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno) , DCC (diciclohexilcarbodiimida) , DCE (dicloroetano) , DIEA (diisopropiletilamina) , Fmoc (9-fluorenilmetoxicarbonilo) , CDC13 (cloroformo deuterado) , c-Hex (ciclohexanos) , DCM (diclorometano) , DIC (cliisopropilcarbcdimida) , DMAP (4-dimetilaminopiridina) , EMF (ciinetilformamida) , DMSO (sulfóxido de dimetilo) , DMSO-d6 (sulfóxido de d~imetTTo~¾üteradóT, EDC" (acetato de etilo) , Et20 (dietiléter) , EtOH (etanol) , HOBt (1-Mdroxibenzotriazol) , K2CC¾ (carbonato de potasio), MeOH (metanol) , CD3OD (metanol dueterado) , MgS04 (sulfato de magnesio) , NaH (hidruro de sodio) , NaHCC>3 (bicarbonato de sodio) , NaB¾CN (cianoborohidruro de sodio), NaB¾ (borohidruro de sodio), NaBH (CAc) 3 (triacetoxiborohidruro de sodio) , NMM (N-metilmorfolina) , NMP (N-metilpirrolidona) , nBuLi (n- butillitio) , Pd (PPh3) 4 (Tetrakis trifenilfosf ina paladio) , PetÉter (éter de petróleo) , Pht (ftalimida) , PyBOP^ (hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris-pirrolidinofosfonio) , t.a. (temperatura ambiente) , SPE (extracción en fase sólida) , TEA (trietilamina) , TFA (ácido trif luoroacético) , THF (tetrahidrofurano) , TBTU (tetraf luoroborato de 2- {i-H- benzotriazol-l-il) -1,1,3, 3 - tetrametiluronio) . Los datos de CLAR, EM y RNM proporcionados en los Ejemplos que se describen a continuación se obtienen como sigue: CLAR: columna Waters Symmetry C8 50 mm x 4.6 mm; detección por radiación UV a 254 nm; flujo: 2 ml/min; condiciones A: gradiente durante 8 min de TFA 0.1% en H20 a TFA 0.07% en CH3CN; condiciones B: gradiente durante 10 min de TFA 0.1% en H20 a TFA 0.07% en CH3CN. La CLAR en fase inversa semipreparativa se obtiene como sigue: columna Supelcosil ABZ+Plus (25 cm x 21.2 mm, 12 \im) ; detección por radiación UV a 254 nm y 220 nm; flujo, 20 ml/min; condición C: gradiente durante 10 min de"l¾CÑ~~ 30^^ir FA~^.T%""é"rr_H3"CN" asta CH3CN 100% seguíalo por eiucT^~d¾ arr e—5—min a C¾i€í 100%. Los datos de EM proporcionados en los ejemplos descritos a continuación se obtienen como sigue: espectro de masas: equipo PE sciex API 150 EX (APCI o ESI) o equipo LC/EM Waters ZMD (ESI) . Los datos de RMN proporcionados en los ejemplos que se describen en lo siguiente se obtienen como sigue: RMN 1H: equipo Bruker DPX-300MHz. Ej emplos Ejemplo 1: ácido (bencil {4 -[ (dodecilamino) carbonil] bencil ) -amino) (oxo) acético Etapa a) Formación de la amina secundaria de fórmula (III) siguiendo el Método I (Véase Esquema de reacción 5) , por ejemplo éster bencílico del ácido 4- (bencilaminometil) -benzoico A una solución del éster bencílico del ácido 4-formilbenzoico (5.00 g, 20.81 mmoles) (compuesto descrito en Bioorg. Med. Chem. ; 5; 9; 1873-82 (1997)) y bencilamina (2.453 g, 22.89 mmoles) en 150 mi de DCE se agrega de una vez, NaBH(OAc)3 (6.175 g, 29.14 mmoles) y la mezcla resultante se agita durante la noche a t.a., se agregan a la mezcla de reacción 30 mi de la solución acuosa saturada de NaHC03, la capa acuosa se separa y se extrae con DCM (3 x 200 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran para proporcionar un aceite amarillento. Este producto crudo se purifica por cromatograria eT^c^mrra gc¾re~~gg1~de sílice — (ftcOBt-/c^¾ x— 4r/÷ a 1/1 durante aproximadamente 1 h) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (4.780 g, 69%) . RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 7.95 (m, 2H) , 7.37-7.16 (m, 12H) , 5.27 (s, 2H) , 3.77 (s, 2H) , 3.70 (s, 2H) . +(ESI) : 332.2. CLAR (Condición B) , Rt : 4.26 min (pureza por CIAR 98.5%) . Etapa b) Formación del éster oxámico de fórmula (II-l) siguiendo el método A (véase Esquema de Reacción 1) , por ejemplo el éster bencílico del ácido 4- [ (benciletoxioxalilamino) - etil] -benzoico A una solución del éster bencílico del ácido 4- (bencilmaminometil) -benzoico (4.50 g, 13.58 mmoles) y TEA (2.748 g, 27.16 mmoles) en 100 mi de THF anhidro a 0°C bajo una atmósfera inerte se agrega a gotas éster etílico del ácido cloroxoacético (2.781 g, 20.37 mmoles) diluido en 10 mi de THF. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 2 h. El solvente se evapora y se agregan 100 mi de DCM. Se agregan 20 mi de una solución acuosa saturada de NaHCCb y la capa acuosa se separa y se extrae con DCM (3 x 50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre gS04, se filtran y se concentran para proporcionar un aceite amarillento. Este producto crudo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (AcOEt/c-Hex 4/1 a 2/1 en aproximadamente 1 h) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (5.810 g, 99%). RMN XH (CDC13> 300 Hz) d 7.95 (ra, 2H) , 7.37-7.11 (m, min (pureza por CLAR 99.4%) . Etapa c) Formación del éster oxámico de fórmula (II-l) , por ejemplo ácido 4- [ (benciletoxialilamino) -metil ] -benzoico Se burbujea lentamente H2 (1 atmósfera) a través de una suspensión de 300 mg de Pd 10%/C en 50 mi de EtOH durante 15 min a t.a. A esta suspensión se agrega después una solución del éster bencílico del ácido 4- [ (benciletoxialilamino) -metil] -benzoico (5.500 g, 12.75 moles) diluido en 15 mi de EtOH. La mezcla de reacción resultante se agita bajo H2 (1 atm) durante 5 h a t.a. La mezcla de reacción se filtra sobre una almohadilla de Celite para eliminar el catalizador. El solvente se evapora para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro que se utiliza en las ¦¦ siguientes etapas sin purificación adicional (4.217 g, 97%) . RMN XH (CDCl3, 300 MHz) d 8.07 (m, 2H) , 7.37-7.11 (m, 7H) , 4.51 (m, 2H) , 4.39-4.30 (m, 4H) , 1.27 (m, 3H) . ~(APCI) : 340.0; M+ (APCI) : 342.0 CLAR (Condición A) , Rt : 4.31 min (pureza por CLAR: 99.1%) . Etapa d) Formación del éster oxámico de fórmula (1-1) siguiendo el Método A (véase Esquema de Reacción 1) , por ejemplo el (bencil {4- [ (dodec i lamino) carbonil] benciljamino) (oxo)acetato de etilo utilizando clorhidrato de l-etil-3- (3- anhidro.—a—t_a_ ae—agxega—EDC—(-3^2-6 — 6-^5-8—ftrooies —y-dodecilamina (1.018 g, 5.49 mmoles) bajo una atmósfera inerte. La mezcla resultante se agita durante la noche a t.a. El solvente se evapora y el residuo se disuelve en 30 mi de DCM y se lava con 2 mi de una solución acuosa 1N de HCl . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran para proporcionar un aceite incoloro. Este producto crudo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (AcOEt/c-Hex 3/1 a 1/1 en aproximadamente 15 min) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (500 mg, 22%) . RM XH (CDC13, 300 MHz) d 7.75 (m, 2H) , 7.37-7.26 (m, 7H) , 6.09 (s amplio, 1H) , 4.5 (m, 2H) , 4.36-4.30 (m, 4H) , 3.45 (m, 211), 1.62 (m, 3H) , 1.36-1.27 (m, 20H) , 0.88 (m, 3H) . M"(ESI) : 507.2 CLAR (Condición A), Rt : 6.98 min (pureza por CLAR: 99.9%) . Etapa e) Formación del ácido oxámico de fórmula (I) , por ejemplo ácido (bencil {4- [ (dodecilamino) -carbonil]bencilJamino) (oxo)acético A una solución de (oxo) acetato de etilo (bencil{4-[ (dodecilamino) carbonil] bencil }amino) (690 mg, 1.36 mmoles) en 4 mi de EtOH se agrega una solución acuosa 1N de NaOH (1.36 mi, 1.36 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agita a t.a. durante 2 h. Los solventes se evaporan y el residuo se disuelve en 20 mi de EtOAc y se lava con 5 mi de una solución acuosa 1N de HCl . La capa acuosa se separa y se 1-a a con—EtOAc —2~xr~r0~ mt Eas ca ¾¾~ org nicas comb~inadas~se~ secan soJare MgSQ4> se £ ltran y s-e concentran para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (603 rag, 93%). RM XH (CD30D, 300 MHz) d 7.80 (m, 2H) , 7.45-7.28 (m, 6H) , 7.22 (m, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 4.50 (s, 2H) , 3.38 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 1.64 (ra, 2H) , 1.38-1.21 (m, 18H) , 0.88 (t, 3H, J = 6.6 Hz) . M'(ESI): 479.2 CLAR (Condición A), Rt : 6.01 min (pureza por CLAR: 98.6%). Análisis calculado para C29H40 2O4: C, 72.47; H, 8.39; N, 5.83%. Encontrado: C, 72.30; H, 8.36; N, 5.79%. Ejemplo 2: Sal de trometamina (es decir, 2-amino-2-hidroximetil) -1, 3 -propanodiol) del ácido (bencil {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil) amino) (oxo) acético Una mezcla de ácido (bencil {4 - [ (dodecilamino) carbonil] bencil } amino) (oxo) acético (1.842 g, 3.83 mmoles) , tris (hidroximetil ) aminometano (0.464 g, 3.83 mmoles) y 38 mi de EtOH se calienta hasta que se obtiene una solución homogénea. El solvente se separa al vacío y el residuo se disuelve en una mezcla 9/1 de H20/EtOH. La solución resultante después se liofiliza para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco esponjoso (2.299 g, 99%). M" (LC/EM (ESI ) ) : 479.5; M+ (LC/EM (ESI) ) : 481.3. CLAR (Condición A), Rt: 6.0 min (pureza por CLAR: 98.6%). Análisis calculado para C29H40 2O4. C4HnN03 : C, 65.86; H, 8.54; N, 6.98%. Encontrado: C, 65.10; H, 8.78; N, 6.90%.
Ejemplo 3: Sal de N-metil-D-glucamiaa—fes-decii, ^dHHDXX^T^ (metilamino) glucitol) del ácido (bencil {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil }amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 2, pero utilizando N-metil-D-glucamina proporciona el compuesto del título como un sólido blanco (89%) . M" (LC/EM (ESI) ) : 479.3; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 481.3 CIAR (Condición A), Rt : 6.1 min (pureza por CLAR: 99.25%) . Análisis calculado para C29H40N2O . C7H1N05 · 1.2 H20: C, 61.99; H, 8.24; N, 6.02%. Encontrado: C, 61.84; N, 5.99%. Ejemplo 4: Ácido oxo{ {4- [ (pentadecilamino) carbonil] bencil| [4- (trifluorometil) bencil] aminojacético Etapa a) Formación de 4- ({[4- (trifluorometil) bencil] aminojwetilbenzoato de bencilo. El mismo procedimiento al utilizado en el Ejemplo de preparación 1 (etapa a) pero utilizando 4-trifluorometilbencilamina se proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo (74%) . M+ (LC/EM (ESI )) : 400.3. CLAR (Condición A), Rt : 3.76 min (pureza por CLAR: 97.6%) . Etapa b) Formación del 4- ( { [etoxi (oxo) acetil] [4- (trifluorometil ) bencil] aminojmetil ) benzoato de bencilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa b) pero utilizando el 4-({ [4- (trifluorometil) bencil] amino}metil) benzoato de bencilo e —p-roporoiorra—ei—cumprresro del titulo como üñ aceite incol oro — 95%) . R N-i-H —½DCl3 /—300 M¾-z-) —S 7.9-5— —2 rr J = 8.3 Hz) , 7.48 (m, 2H) , 7.37-7.13 (m, 9H) , 5.25 (s amplio, 2H) , 4.41 (s amplio, 2H) , 4.27-4.18 (m, 4H) , 1.20 (t, 3H, J = 7.0 Hz) . M" (LC/EM (ESI ) ) : 498.1; +(LC/EM(ESI) ) : 500.3. CLAR (Condición A) , Rt : 6.14 min (pureza por CLAR: 98.9%) . Etapa c) Formación del ácido 4 -({ [etoxi (oxo) acetil] [4 - ( trifluorometil ) bencil] aminojmetil ) -benzoico El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa c) pero utilizando 4- ( { [etoxi (oxo) acetil] [4- (trifluorometil) bencil] aminojmetil) benzoato de bencilo se proporciona el compuesto del título como una espuma incolora (84%) .·- " (LC/EM (ESI) ) : 408.2 ; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 410.1. CLAR (Condición A) , Rt : 4.43 min (pureza por CLAR: 98.9%. Etapa d) Formación del oxo { {4 - [ (pentadecilamino) -carbonil]bencil} [4- (trifluorometil) bencil] aminojacetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa d) pero utilizando ácido ({ [etoxi (oxo) acetil] [4- (trifluorometil ) bencil] aminojmetil ) benzoico se proporciona el compuesto del título como un sólido blanco (78%) . M'(ESI) : 617.2. CLAR (Condición A), Rt : 7.54 min (pureza por CLAR: 97.7%) .
Etapa e ormaci-é d l ác dO oxo{ {4-~ [ (pentadecilamino) carbonil]bencil} [4- (trifluorometil) - bencil] aminojacético El mismo procedimiento al utilizado en la 5 preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando el oxo{ {4- [ (pentadecilamino) carbonil] bencil } [4- (trifluorometil) - bencil] amino} -acetato de etilo se proporciona el compuesto del título como una espuma incolora (84%) . RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 7.77 (m, 2H) , 7.58 (m, 3H) , 7.44 (d, 1H, J = 8.3 Hz) , 7.38 10 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.3 Hz) , 4.56-4.50 (m, 4H) , 3.37 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.64 (m, 2H) , 1.30 (m, 24H) , 0.91 (t, 3H, J = 6.6 Hz) . M" (LC/EM (ESI) ) : 589.1; M*(LC/E (ESI) ) : 591.1 CLAR (Condición A), Rt: 7.25 in (pureza por CLAR: S8.1%). Ejemplo 5: Ácido (bencil { -[ (pentadecilamino) carbonil] - 15 bencil jamino) (oxo) cético Etapa a) Formación de la amina secundaria de fórmula (III) siguiendo el Método I (Véase Esquema de Reacción 5), por ejemplo el éster bencílico del ácido 4- (bencilaminometil) -benzoico A una solución del éster bencílico del ácido 4- 20 formilbenzoico (5.00 g, 20.81 mmoles) y bencilamina (2.453 g, 22.89 mmoles) en 150 mi de DCE se agrega de una vez NaBH(0Ac)3 (6.175 g, 29.14 mmoles) y la mezcla resultante se agita durante la noche a t.a. Se agregan a la mezcla de reacción 30 mi de una solución acuosa saturada de NaHC03, la -2'5 capa—acuosa se separa—y~~se lava con JCM (3 x-2?0 mTTT Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO^, se fil ran~~y~ se concentran para proporcionar un aceite amarillento. Este producto crudo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (AcOEt/c - Hex 4/1 a 1/1 en aproximadamente lh) para proporcionar el conpuesto del título como un aceite incoloro (4.780 g, 69%). RMNT XH (CDCl3í 300 MHz) d 7.95 (m, 2H) , 7.37-7.16 (m, 12H), 5.27 (s, 2H), 3.77 (s, 2H) , 3.70 (s, 2H) M* (ESI) : 332.2 CIAR (Condición B) , ¾: 4.26 min (pureza por CIAR: 98.5%) . Etapa b) Formación del éster oxámico de fórmula (II-l) siguiendo el Método A (Véase Esquema de Reacción 1) , por ejemplo del éster bencílico del ácido 4- [ (benciletoxioxalilamino) -metil] -benzoico A una solución del éster bencílico del ácido 4-(bencil'aminometil) -benzoico (4.50 g, 13.58 mmoles) y TEA (2.748 g, 27.16 mmoles) en 100 mi de THF anhidro a 0°C bajo una atmósfera inerte se agrega a gotas el éster etílico del ácido clorooxoacético (2.781 g, 20.37 mmoles). La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 2 h. La mayor parte de los solventes se evaporan y se agregan 100 mi de DCM. Se agregan a la mezcla de reacción 20 mi de una solución acuosa saturada de NaHC03> la capa acuosa se separa y se extrae con DCM (3 x 50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04, y se concentran para proporcionar un aceite amarillento. Este producto crudo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (AcOEt/c-Hex 4/]T a 2/1 en aproximadamente I ?) para Top^c^enar—el—éster bencílico del ácido - 4 - [ (benciletoxioxalilamino) -metil ] -benzoico como un aceite incoloro (5.810 g, 99%). RMN ? (CDC13, 300 MHz) d 7.95 (m, 2H) , 7.37-7.11 (m, 12H) , 5.30 (s, 2H) , 4.44 (m, 2H) , 4.31-4.22 (m, 4H) , 1.22 (m, 3H) . +(APCI): 432.0. CLAR (Condición B) , Rt : 7.2 min (pureza por CLAR: 99.4%) . Etapa c) Formación del éster oxámico de fórmula (II-l) , por ejemplo ácido 4- [ (benciletoxialilamino) -metil] -benzoico Se burbujea lentamente H2 (1 atm) a través de una suspensión de 300 mg de Pd 10%/C en 50 mi de EtOH durante 15 min a t.a. A esta suspensión después se agrega una solución del éster bencílico del ácido 4-[ (benciletoxioxalilamino) -metil] -benzoico (5.500 g, 12.75 mmoles) diluido en 15 mi de EtOH. La mezcla de reacción resultante se agita bajo 1 atm de H2 durante 5 h a t.a. La mezcla de reacción se filtra sobre una almohadilla de Celite para eliminar el catalizador. Se evapora el EtOH para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro que se utiliza en las siguientes etapas sin purificación adicional (4.217 g, 97%). RMN H (CDCl3/ 300 MHz) d 8.07 (m, 2H) , 7.37-7.11 (m, 7H) , 4.51 (m, 2H) , 4.39-4.30 (m, 4H) , 1.27 (m, 3H) . M'(APCI): 340.0; M+(APCI): 342.0. CLAR (Condición A) , Rt: 4.31 min (pureza por CLAR: 99.1%).
Método A (Véase Esquema de Reacción 1) , por ejemplo (bencil (4- [ (pentadecilamino) carbonil] -benciljamino) (oxo)acetato de etilo, utilizando ciclohexilcarbodiimida soportada A una solución de ácido 4- [ (benciletoxioxalilamino) -metil] -benzoico (102 mg, 0.3 mmoles) y pentadecilamina (39.9 mg, 0.2 mmoles) en 2 mi de DCM se agrega de una vez N-ciclohexilcarbodiimida , N- metilpoliestireno HL (Novabiochem, 355 mg, 0.6 mmoles, carga: 1.69 mmoles/g) y la mezcla de reacción resultante se agita durante la noche a t.a. La resina se filtra y los solventes se evaporan bajo vacío para proporcionar un aceite incoloro. Este producto crudo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (39 mg, 35%) . RMN 1H (CDC13, 300 MHz) d 7.75 (m, 2H) , 7.37-7.26 (m, 7H) , 6.13 (s amplio, 1H) , 4.5 (m, 2H) , 4.36-4.30 (m, 4H) , 3.45 (m, 2H) , 1.62 (m, 2H) , 1.36-1.27 (m, 26H) , 0.88 (t, J = 8.0 Hz, 3H) , M'(APCI): 549.1; M+(APCI): 551.4 CLAR (Condición A) , Rt : 7.46 min (pureza por CLAR: 98.2%). Etapa e) Formación del ácido oxámico de fórmula (1-1) , por ejemplo ácido (bencil (4- [ (entadecilamino) - carbonil]bencilJamino) (oxo) acético A una solución de (bencil {4- [ (pentadecilamino) carbonil] bencil }amino (oxo) acetato de etilo" (28.0 mg, 0.051 mmoles eñ I mi de EtOH—Ese—agrega—ifaOB-(14.9 mg, 0.37 mmoles) disuelto en 0.37 mi de H20 y la mezcla de reacción resultante se agita a t.a. durante 2 h. Los solventes se evaporan y después se agregan al residuo 5 mi de EtOAc y 1 mi de una solución acuosa 1N de HCl . La capa acuosa se separa y se extrae con EtOAc (2 x 5 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre gS04í se filtran y se concentran para proporcionar un sólido blanco (27.5 mg, 96%). RM ¾ (CD3OD, 300 MHz) d 7.70 (m, 2H) , 7.37 (d, 1H, J = 8.3 Hz) , 7.30-7.10 (m, 6H) , 4.39 (m, 4H) , 3.26 (t, 2H, J = 7.0 Hz) , 1.54 (m, 2H) , 1.26 (m, 24H) , 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H) . M'(APCI) : 521.6. CLAR (Condición A) , Rc : 6.96 min (pureza por CLAR : 98.4%) .
E emplo 6: Ácido (bencil {4- [ (tridecilamino) carbonil] -bencil }amino (oxo) acético Etapa a) Formación de (bencil {4- [ (tridecilamino) carbonil] bencil) amino) (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 5, ' etapa d, pero utilizando tridecilamina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (40%) . M~(APCI) : 523.2; M+(APCI) : 521.2 CLAR (Condición A), Rt : 7.06 min (pureza por CLAR: 99.2%) . Etapa b) Formación del ácido (bencil {4- [ (tridecilamino) carbonil]bencilJamino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 5, etapa e^ pero uti izándo" de etilo proporciona el compuesto del título como un sólido blanco (94%). RMN ?? (CD3OD, 300 MHz) d 7.73 (m, 2H) , 7.40 (m, 1H) , 7.29-7.16 (m, 6H) , 4.45-4.36 (m, 4H) , 3.34 (t, 2H, J = 7.2 Hz) , 1.57 (m, 2H) , 1.30-1.23 (m, 20H) , 0.84 (t, 3H, J = 6.6 Hz) . '(APCI): 493.2 CLAR (Condición A), Rt : 6.47 min (pureza por CLAR: 99.6%). Ejemplo 7j Ácido [bencil (4- { [dodecil (metil) amino] - carbonil jbencil ) amino] (oxo) acético Etapa a) Formación de (bencil {4- [ (tridecilamino) - carbonil]benciljamino) (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 5, etapa d, pero utilizando dodecilmetilamina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (54%). CLAR (Condición A), Rt : 7.13 min (pureza por CLAR: 92.5%). Etapa b) Formación del ácido [bencil(4- {[dodecil (metil) aminocarboniljbencil) amino] (oxoacético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 5, etapa e, pero utilizando (bencil {4- [ (tridecilamino) carbonil] benciljamino) (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (86%). RMN XH (CD3OD, 300 MHz) d 7.46 (m, 1H) , 7.38-7.24 (m, 8H) , 4.51-4.43 (m, 4H) , 3.54 (m, 1H) , 3.30 (m, 1H) , 3.07 (s, 1.5H), 2.95 (d, 1.5H, J = 4.1 ???? Gd -? . d^? ^ ^?^? ^?"-" 1.18 (m, 18H) , 0.89 , 3 KJ~- M"-fEC/E lESx 7^ -3÷5r- M+(LC/EM(ESI) ) -. 495.8. CIAR (Condición A), Rt : 6.47 min (pureza por CLAR: 99.9%) . Ejemplo 8: Ácido { (4 -{ [dodecil (metil ) mino] -carbonil }bencil) [4 - (trifluorometil) bencil] amino} (oxo) acético Etapa a) Formación de { (4 - { [dodecil ( eti l ) amino] carbonil} bencil ) [4 - ( tri fluorometil ) bencil] amino} (oxo) aceta to de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 5, etapa d, pero utilizando 4-({ [etoxi (oxo) acetil] [4- (trifluorometil) bencil] -amino}metil) benzoico y dodecilmetilamina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (56%) . CLAR (Condición A), Rt : 7.41 min (pureza por CLAR: 82%). Etapa b) Formación del ácido { (4- { [dodecil (metil) -amino] carbonil }bencil) [4- (trifluorometil) -bencil] amino} (oxo) -acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 5, etapa e, pero utilizando { (4-{ [dodecil) metil) amino] carbonil }bencil) [4-(trifluorometil) bencil] amino} - (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (68%). RMN XH (CD3OD, 300 MHz) d 7.7-7.52 (m, 3H) , 7.50-7.30 (m, 5H) , 4.62-4.5 (m, 3.5H), 3.85 (m, 0.5H), 3.54 (m, 1H) , 3.30 (m, 1H) , 3.07 (s, 1.5H) , 2.95 (ra, 1.5H), 1.72-1.52 (2m, 2H) , 1.50-1.10 (m, 18H) , 0.95_^?^.?^7^7????§?G)"G'5d ? " M+(LC/EM(ESI) ) : 563.8. CLAR TCoñcTicToñ— ^ &r&i—mirr (pureza por CLAR: 90.5%) . Ejemplo 9: Ácido ( [1- (terbutoxicarbonil) -4-piperidinil3 {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil }amino) (oxo) acético Etapa a) Formación del 4- ( ¡4- [ (benciloxi) -carbonil]benciljamino)piperidin-l-carboxilato de terbutilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 5, etapa a, pero utilizando l-Boc-4-aminopiperidina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (83%). M+ (LC/EM (ESI ) ) : 425.5. CLAR (Condición A), Rt: 3.52 min (pureza por CLAR: 97.8%). Etapa b) Formación de 4- {{4- [ (benciloxi) -carbonil]bencil} [etoxi (oxo) acetil] -amino}piperidin-l-carboxilato de terbutilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 5, etapa b, pero comenzando a partir de 4- ({4- [ (benciloxi) carbonil] bencil Jamino) iperidin-l-carboxilato de terbutilo proporciona el compuesto del título como una espuma amarilla (99%). M~(APCI): 523.4 CLAR (Condición A), Rt: 5.7 min (pureza por CLAR: 98.4%). Etapa c) Formación del ácido 4-({[l- (terbutoxicarbonil)piperidin-4 -il] [etoxi (oxo) acetil] -aminojmetil)benzoico El mismo procedimiento al utilizado en la preparción del Ejemplo 5, etapa c, pero a partir de 4~^f{~4-~ 1-carboxilato de terbutilo proporciona el compuesto del título como una espuma blanca (99%). CLAR (Condición A), Rt : 4.1 min (pureza por CLAR: 95.7%). Etapa d) Formación de 4-{{4- [ (dodecilamino) carbonil]bencil] [etoxi (oxo) -acetil]amino) - piperidin-1-carboxilato de terbutilo. El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 5, etapa d, pero comenzando a partir de 4- ({ [1- (terbutoxicarbonil)piperidin-4-il] [etoxi (oxo) - acetil] amino}metil) benzoico proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (25%). M" (LC/E (ESI) ) : 600.8; + (LC/E (ESI) ) : 602.5. CLAR (Condición A) , Rt : 6.75 min (pureza por CLAR: 99.1%) . Etapa e) Formación del ácido ( [1- (terbutoxicarbonil) -4- piperidinil] (4 - [ (dodecilamino) carbonil] - benciljamino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 5, etapa e, pero comenzando a partir de 4- { {4 -[ (dodecilamino) carbonil] bencil } [etoxi (oxo) - acetil] amino}piperidin-l-carboxilato de terbutilo proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo (55%) . RM 1H (CD3OD, 300 MHz) d 7.79 (ra, 2H) , 7.47 (d, 0.5H, J = 8.3 Hz) , 7.24 (d, 1.5H, J = 8.3 Hz) , 4.64 (m, 2H) , 4.08 (m, 2H) , 3.90 (m, 1H) , 3.40 (t, 2H, J = 7.2 Hz) , 2 G73 (m7~2H77~ ."64 (m, clorofor iato de isobutilo A una solución de ácido 4 - formilbenzoico (22.5 g, 149.9 mmoles) y 4-metilmorfolina (18.2 gr 180.0 mmoles) en 200 mi de THF anhidro a -15°C se agrega a gotas cloroformiato de isobutilo (22.5 g, 165.0 mmoles) bajo atmósfera inerte. Después de 15 min se agregan de una vez dodecilamina (30.56 g, 164.9 mmoles) y la mezcla resultante se agita durante 3 h a t.a. El solvente se evapora al vacío y el residuo resultante se disuelve en 200 mi de DCM y se lava con una solución acuosa 0.1N de HC1 (3 x 30), con salmuera (1 x 30 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran para proporcionar 45 g de un polvo blanco. Este producto crudo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/c-Hex 4/1 a 1/1 en aproximadamente 1 h) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco esponjoso (38 g, 80%) . RM ? (CDC13, 300 MHz) d 10.06 (s, 1H) , 7.76 (m, 4H) , 6.18 (m, 1H) , 3.44 (c, 2H, J = 13 Hz, J = 1^2~Rz)~~ÍT61~(m^~2Ü) , 1.4~a 316.3; M+(LC/EM(ESI) ) : 318.3. CIAR (Condición A) , Rt : 5.9 min (pureza por CLAR: 98.7%). Etapa b) Formación de la amina secundaria de fórmula (III) siguiendo el Método I (véase Esquema de Reacción 5), por ejemplo N-dodecil-4- [ (4 -trifluorometilbencilamino) -metil] - benzamida A una solución de N-dodecil-4-formilbenzamida (3 g, 9.45 mmoles) y 4 -trifluorometilbencilamina (1.82 g, 10.4 mmoles) en 25 mi de DCE se agrega de una vez NaBH(OAc)3 (2.80 g, 13.23 mmoles) y la mezcla resultante se agita durante la noche a t.a. se agregan a la mezcla de reacción 5 mi de una solución acuosa saturada de NaHC03, la capa acuosa < se separa y se lava .con DCM (3 x 20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04, se filtran y concentran para proporcionar un aceite amarillento. Este producto crudo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/c-Hex 15/85 a 75/25 en aproximadamente 1 h) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (2.66 g, 59%). RMN E (CDC13, 300 MHz) d 7.76 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 7.61 (d, 2H, 8.1 Hz) , 7.49 (d, 2H, J = 8.1 Hz) , 7.40 (d, 2H, J = 8.2 Hz) , 6.12 (s amplio, 1H) , 3.86 (s, 4H) , 3.43 (c, 2H, J = 13.0 Hz, J = 7.0 Hz) , 1.63 (m, 2H) , 1.6 a 1.2 (s amplio, 18H) , 0.86 (t, 3H, J = 7.0 Hz) . M" (LC/EM (ESI ) ) : 475.32; M+ (LC/EM (ESI)T7~~47774 ~^I-A¾~7CoñdicTóñ~ Etapa c) Formación del éster oxá ico de fórmula (II-l) siguiendo el Método A (Véase Esquema de Reacción 1) , por ejemplo {{4- [ (dodecilamino) carbonil]bencil} [4- ( rifluorometil)bencil] aminoj - (oxo) acetato de etilo A una solución de N-dodecil-4- [ (4- trifluorometilbencilamino) -met.il] -benzamida (2.60 g, 5.46 mmoles) y TEA (1.104 g, 10.91 mmoles) en 20 mi de THF anhidro a 0°C, bajo una atmósfera inerte se agrega a gotas éster etílico del ácido clorooxoacético (1.117 g, 8.18 mmoles). La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 1.25 h. Los solventes se evaporan y se agregan 50 mi de DCM. Se agregan a la mezcla de reacción 20 mi de H20, la capa acuosa se separa y se extrae con DCM (3 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04 , se filtran y se concentran. Este producto crudo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (AcOEt/c-Hex 1/3 a 1/2 en aproximadamente 1 h) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (2.770 g, 88%). RMN XH (CDC13, 300 Hz) d 7.73 (m, 2H) , 7.60 (m, 2H) , 7.37-7.23 (m, 4H) , 6.09 (s amplio, 1H) , 4.5 (s, 2H) , 4.37-4.32 (m, 4H) , 3.43 (m, 2H) , 1.60 (m, 2H) , 1.36-1.20 (m, 21H) , 0.86 (m, 3H) . M" (LC/EM(ESI) ) : 575.5; M+ (LC/EM (ESI) ) : 577.4. CLAR (Condición A), Rt: 6.84 min (pureza por CLAR: 99.2%).
Etapa d) Formación del ácido xamico de fúrmuia—( ~,—por-ejemplo ácido {¡4- (dodecilamino) carbonil] -bencil) [4 - (trifluorometil )bencil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1, etapa e, pero comenzando a partir de { { -[ (dodecilamino) carbonil] bencil } [4- (trifluorometil) bencil] amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un polvo blanco (83%). RMN ¾ (CD3OD, 300 MHz) d 7.79 (m, 2H) , 7.65 (m, 2H) , 7.51 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 7.41 (m, 2H) , 7.30 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 4.6 (m, 4H) , 3.33 (t, 2H, J = 7.1 Hz) , 1.62 (m, 2H) , 1.37-1.31 (m, 18H) , 0.88 (t, 3H, J = 6.5 Hz) . " (LC/E (ESI) ) : 547.3; M+ (LC/E (ESI) ) : 549.5. CLAR (Condición A) , Rt : 6.34 rain (pureza por CLAR: 99.2%). Análisis calculado para C30H39F3 2O4 : C, 65.68; H, 7.16; N, 5.11%. Encontrado: C, 65.65; H, 7.18 ; N, 5.08%. Ejemplo 11: Sal de N-metil -D-glucamina (es decir 1-desoxi-l- (metilamino) glucitol) de ácido { { - [ (dodecilamino) carbonil] bencil } [4- (trifluorometil ) bencil] -amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 2, pero utilizando N-metil-D-glucamina y ácido { {4- (dodecilamino) carbonil] bencil} [4-(trifluorometil) bencil] amino} (oxo) acético proporciona el compuesto del título como un polvo blanco CBT%7~ M (LC/EM (????? 548. ; W LC EMjESlT : 55Ü7 —CLSR—fCoTrdicioir A) , Rt: 6.3 min (pureza por CLAR: 99%). Análisis calculado para C3H39F3N204. C7H17N05 · 1.1 H20: C, 58.19; H, 7.39; N, 5.50%. Encontrado: C, 58.09; H, 7.66; N, 5.45%. Ejemplo 12: Ácido { {4 - [ (dodecilamino) carbonil] bencil } [3 - (trifluorometil ) bencil] amino) - (oxo) acético Etapa a) Formación de N-dodecil -4- ( { [3 - (trifluorometil )bencil] aminoJmeti1)benzamida El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 10, etapa b, pero comenzando a partir de 3 -trifluorometilbencilamina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (55%) . RM a? (DMSO-dg, 300 MHz) d 8.38 (t, 1H, J = 5.5 Hz) , 7.78 (d, 2H, J = 8.2 Hz) , 7.71 (s, 1H) , 7.65-7.51 (m, 3H) , 7.41 (d, 2H, J = 8.1 Hz) , 3.75 (s, 2H) , 3.72 (s, 2H) , 3.38-3.28 (m, 2H) , 1.50 (m, 2H) , 1.23 (s amplio, 18H) , 0.84 (t, 3H, J = 8.0 Hz) . M+ (LC/E (ESI) ) : 477.5. CLAR (Condición A), Rt: 4.90 min (pureza por CLAR: 95.3%). Etapa b) Formación de {{4- [ (dodecilamino) carbonil]bencil} [3- (trifluorometil) -bencil] amino} (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 10, etapa c, pero comenzando a partir de N-dodecil-4- ( { [3- (trifluorometil) bencil] amino}metil) benzamida proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (97%T7 M+(LC/E (ESI) ) : 577.6~ CLAR rCoñcTTclóñ—JCT, Rp 6 9B—?p?tt (pureza por CLAR : 97.4%). Etapa c) Formación de ácido {{4- [ (dodecilamino) carbonil]bencil} [3- (trifluorometil) bencil] -amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 10, etapa d, pero comenzando a partir de { {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } [3 - (trifluorometil) bencil] amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (82%) . RMN XH (DMSO-d6, 300 MHz) d 7.85-7.55 (m, 6H) , 7.35 (d, 1H, J = 8.2 Hz) , 7.32 (d, 1H, J = 8.2 Hz) , 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 4:50 (d, J = 12.4 Hz, 2H) , 3.22 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 1.58-1.39 (m, 2H) , 1.37-1.11 (m, 18H) , 0.85 (t, J = 6.7 Hz, 3H) . M" (LC/EM (ESI ) ) : 547.4; M+ (LC/EM (ESI) ) : 549.4. CLAR (Condición A), Rt : 6.69 min (pureza por CLAR: 97.9%). Ejemplo 13: Sal de N-metil -D-glucamina (es decir, 1-desoxi-l- (metilamino) glucitol ) de ácido { {4 - [ (dodecilamino) carbonil] bencil } [3- (trifluorometil ) bencil] amino} - (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 2, pero utilizando N-metil-D-glucamina y ácido { {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil} [3- (trifluorometil) bencil] amino} (oxo) acético proporciona el compuesto del título como un polvo esponjoso blanco—t82~%~)~^— (LC/EM(ESI) ) : 547.4; + (LC/EM (ESI ) ) : 549.4. CLAR (Condición A), Rt: 6.69 min (pureza por CLAR: 99.1%). Análisis calculado para C30H39N2O4. CH17N05 : C, 59.74; H 7.59; N 5.65%. Encontrado: C, 59.13; H 7.90; N 5.57%. Ejemplo 14: Ácido ( ( [1- (terbutoxicarbonil) -4-piperidinil] - metil) {4- [ (dodecilamino) -carbonil] bencil jamino) (oxo) acético Etapa a) Formación de 4-[({4- [ (dodecilamino) carbonil]bencilJamino) etil] -piperidin-1- carboxilato de terbutilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 10, etapa b, pero a partir de 4- (aminometil) -1-N-Boc-piperidina proporciona el compuesto del título ! como un aceite incoloro (31%). M'(ESI): 514.2. CLAR (Condición B) , Rt : 6.2 min (pureza por CLAR: 96.2%). Etapa b) Formación del 4- ({{4- [ (dodecilamino) carbonil]bencil} [etoxi (oxo) - acetil] aminojmetil)piperidin-1 -carbilxato de terbutilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 10, etapa c, pero comenzando a partir de 4- [ ( (4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil Jamino) - metil] piperidin-1-carboxilato de terbutilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (81%) . RMN 1H ( CDCI3 , 300 MHz) d 7.75 (m, 2H) , 7.30 (m, 2H) , 6.25 (s amplio, 2H), 3.42 (m, 2H) , 3.20-3705 (ta, 2??G,—2 ¾ —(ver,—2it~, 1.9-1.7 (m, 1H) , 1.55 (m, 4H) , 1.40-1.0 (m, 31H) , 0.86 (m, 3H) . M~(APCI) : 6.14.2; M+(APCI) : 616.4. CLAR (Condición B) , Rt: 8.8 min (pureza por CLAR : 97.8%) . Etapa c) Formación del ácido ( { [1- (terbutoxicarbonil) -4-piperidinil]metil} {4- [ (dodecilamino) carbonil] benciljamino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 10, etapa d, pero a partir del 4- ( { {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil} [etoxi (oxo) acetil] amino} -metil)piperidin-l-carboxilato de terbutilo, proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (97%) . RMN 1H (CDC13, 300 MHz) d 7.72 (m, 2H) , 7.26 (m, 2H) , 6.21 (m, ÍH) , 4.84 (s amplio, 1H) , 4.69 (s amplio, 1H) , 4.10 (m, 2H) , 3.45 (m, 3H) , 3.20 (m, 1H) , 2.63 (m, 2H) , 1.85 (m, 1H) , 1.61 (m, 4H) , 1.45-1.05 (m, 30H) , 0.88 (t, J = 8.0 Hz, 3H)m. M" (APCI ) : 586.2. CLAR (Condición A), Rt : 8.15 min (pureza por CLAR: 91.6%) . Ejemplo 15: Ácido oxo{ [4 - (tridecanoilamino) bencil] [4 - (trifluorometil ) bencil ] amino} acético Etapa a) Formación de la amina secundaria de fórmula (III) siguiendo el método I (Véase Esquema de Reacción 5), por ejemplo 4- ({[4- (trifluorometil)bencil]aminojmetil) -fenilcarbamato de terbutilo A una solución de 4-aminometil) -1-N-Boc-anilina (1.778 g, 8.0 mmoles) y 4 -trifluorometilben^a dehído" (1.156 g, 6.64 mmoles) en 50 mi de DCE se agrega, de una vez NaBH(OAc)3 (2.374 g, 11.20 mmoles) y la mezcla resultante se agita durante la noche a t.a. Se agregan a la mezcla de reacción 15 mi de una solución acuosa saturada de NaHC03, la capa acuosa se separa y se lava con DCM (3 x 200 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre gS04 se filtran y se concentran. El producto crudo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (AcOEt/c-Hex 1/1 después 7/3) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (2.688 g, 88%) . RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.3 (s, 1H) , 7.66 (d, 2H, J = 8.0 Hz) , 7.56 (d, 2H, J = 8.0 Hz) , 7.37 (d, 2H, J = 8.5 Hz) , 7.20 (d, 2H, J = 8.5 Hz) , 3.73 (s, 2H) , 3.59 (s, 2H) , 1.47 (s, 9H) . M" (LC/EM (ESI ) ) : 379.2; M+(LC/EM(ESI) ) : 381.4. CLAR (Condición A) , Rt ; 3.38 min (pureza por CLAR: 99.1%) . Etapa b) Formación del éster oxámico de fórmula (II-2) siguiendo el Método C (Véase Esquema de Reacción 2), por ejemplo {(4- [ ( terbutoxicarbonil ) amino] bencil} [4- ( trifluorometil ) bencil] amino}- (oxo) acetato de etilo A una solución de 4- ({ [4- (trifluorometiDbencil] amino}metil) fenilcarbamato de terbutilo (2.69 g, 7.07 mmoles) y DIEA (1.83 g, 14.13 mmoles) en 30 mi de DCM anhidro a 0°C bajo una atmósfera inerte se agrega a gotas el éster etílico del ácido clorooxoacético (1.06 g, 7.77 mmoles). La mezcla de reacción se agita a 3 h a 0°C y después durante ? h t . a . 5e agregan 5—mi—de—una-solución acuosa 1 N de HC1 y la mezcla se extrae con DCM (3 x 30 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (3 x 20 mi), se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran para proporcionar un aceite amarillento. Este producto crudo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (AcOEt/c-Hex 1/4) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (2.980 g, 88%) . " (LC/EM (ESI) ) : 479.3. CLA (Condición A), Rt : 5.65 min (pureza por CLAR: 99.9%) . Etapa c) Desprotección del éster oxámico de fórmula (II-2) (véase Esquema de Reacción 2), formación, por ejemplo de {(4-aminobencil) [4- (trifluorometil) bencil] amino) (oxo) acetato de etilo '¦ A una solución de {{4- [ (terbutoxicarbonil) amino] bencil) [4- (trifluorometil) -bencil] amino} (oxo) aceatto de etilo (2.980 g, 6.2 mmoles) en 40 mi de DCM se agregan 10 mi de TFA y la mezcla de reacción resultante se agita durante 4 h a t.a. Los solventes se evaporan bajo vacío para proporcionar un aceite naranja. Este producto crudo se disuelve en Et20, se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03, agua (2 x 20 mi) y salmuera (1 x 20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran para proporcionar un aceite naranja (2.245 g, 95%) . RM ? (CDCl^ 300_?¾??) d~ 7.59~(m~7 2H) , 7.33 (m, 2H) , 7.01 (m, 2H) , 6?55~?pGG~??) , 4.43 (s, 1?) , 4.40-4.28 (m, 4H) , 4.20 (s, 1H) , 1.38-1.26 (m, 3H) ~ (LC/EM(ESI) ) : 379.1. CLAR (Condición A), Rt : 3.3 min (pureza por CLAR: 92.4%) . Etapa d) Formación del éster oxámico de fórmula (1-2) siguiendo el Método C (Véase Esquema de Reacción 2) , por ejemplo oxo{[4- (tridecanoilamino)bencil] [4- (trifluoro etil)bencil] amino)acetato de etilo. A una solución fría (0°C) de { (4-aminobencil) [4-(trifluorometil ) bencil] amino} - (oxo) acetato de etilo (800 mg, 2.10 mmoles) y DIEA (326 mg, 2.52 mmoles) en 10.0 mi de DCM se agrega cloruro de tridecanoilo (539 mg, 2.31 mmoles) bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción resultante se agita 1 h a 0°C y después 3.5 h a t.a. Se agregan 2 mi de una solución acuosa 1N de HCl y la mezcla se extrae con DCM (3 x 30 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (3 x 20 mi), se secan sobre MgS0 , se filtran y se concentran para proporcionar un aceite incoloro. Este producto crudo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (AcOEt/c-Hex 1/4) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (1.067 g, 88%). RMN XH (CDC13/ 300 MHz) d 7.59 (m, 2H) , 7.50 (m, 2H) , 7.38 (d, 2H, J = 8.1 Hz) , 7.29 (d, 2H, J = 8.0 Hz) , 7.18 (m, 2H) , 4.47 (m, 2H) , 4.37-4.28 (m, 4H) , 2.34 (t, 2H, J = 7.5 Hz) , 1.71 (m, 2H) , 1.38-1.26 (m, 21H) , 0.87 (t, J = _ 87l ~ Hz ^H^7Í L^/E^ÉSÍ7)T 575.2; +(LC/EM(ESI) ) : 577.0. CLAR (Condición A) , Rt : 7.1 miñ (pureza por CLAR: 98.2%) . Etapa e) Formación del éster oxámico de fórmula (1-2), por ejemplo el ácido oxo{ [4- ( tridecanoilamino) -bencil] [4- ( trifluorometil) bencil] aminojacético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1, etapa e, pero a partir del oxo{[4-(tridecanoilamino) bencil] [4- (trifluorometil) bencil] amino}acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un polvo blanco (99%) . RMN XH (CD3OD, 300 MHz) d 7.65-7.12 (m, 8H) , 4.54 (s, 2H) , 4.45 (s, 2H) , 2.34 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 1.69-1.63 (m, 2H) , 1.40-1.22 (rn, 18H) , 0.87 (t, J = 8.6 Hz, 3H) . M" (LC/EM (ESI) ) : 547.5; +(LC/EM(ESI) ) : 549.3. CLAR (Condición A) , Rt : 6.56 min (pureza por CLAR: 99.6%) . Análisis calculado para C3oH39F3N204.C7H17N05: C, 59.74; H, 7.59; N, 5.65%. Encontrado: C, 59.54; H, 7.68; N, 5.53%. Ejemplo 16: Sal de N-metil -D-glucamina (es decir, 1-desoxi-l-(metilamino) glucitol) de ácido oxo{ [4 - (tridecanoilamino) -bencil] [4- (trifluorometil) bencil] aminojacético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 2, pero utilizando N-metil -D-glucamina y ácido oxo{ [4 - (tridecanoilamino) bencil] [4- (trifluorometil) bencil] aminojacético proporciona el compuesto del título como un polvo blanco (83%) . M" (LC/EM (ESI) ) : 547.5; M+TLC7EM EST771 5497T: CLAR CCoñdic oñ ?, 6756 rnlñ (pureza por CLAR: 99.6%) . Análisis calculado para C3oH39F3N204. C7H17N05 : C, 59.74; H, 7.59; N, 5.65%. Encontrado: C, 59.54 ; H, 7.68 ; N, 5.53%. Ejemplo 17: Ácido [bencil (4- { [4- (hexiloxi ) benzoil] -amino}bencil) amino] (oxo) acético Etapa a) Formación de 4 -[ (bencilamino) etil] fenilcarbamato de terbutilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 15, etapa a, pero utilizando 4- (aminometil) -1-N-Boc-anilina y benzaldehído y proporciona el compuesto del título como un sólido blanco (61%) . f(ESI) : 313.2. CLAR (Condición A) , Rt: 2.89 min (pureza por CLAR: 99.4%) . Etapa ·¦ b) Formación de (bencil {4 -[(terbutoxicarbonil ) -amino] bencil)amino) (oxo) -acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 15, etapa b, pero utilizando 4-[ (bencilamino) metil] fenilcarbamato de terbutilo proporciona el compuesto del título como una espuma café (89%) . M"(APCI) : 411.0; M+(APCI) : 413.2 CLAR (Condición A) , Rt : 5.32 min (pureza por CLAR: 98.1%) . Etapa c) Formación de [(4-aminobencil)bencil) amino] (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 15, etapa c, pero utilizando (bencil (4- [ (terbutoxicarbonil aminoJ benciF} amino) (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite café (99.9%) . CLAR (Condición A), Rt : 2.69 min (pureza por CLAR: 91.5%) . Etapa d) Formación de [bencil (4- { [4- (hexiloxi) benzoil] amino} bencil) amino] - (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 15, etapa d, pero utilizando cloruro de 4-hexiloxi-benzoilo y [(4-aminobencil) (bencil ) amino] (oxo)aceatto de etilo y proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (58%) . " (ESI) : 515.2. CLAR (Condición A), Rt : 6.0 min (pureza por CLAR: 94.9%) . Etapa ! e) Formación del ácido [bencil (4- { [4- (hexiloxi )benzoil] inojbencil) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 15, etapa e utilizando [bencil (4 - { [4 - (hexiloxi ) benzoil] amino}bencil) amino] (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como una goma blanca (99.9%) . R N ¾ (CD3OD, 300 MHz) d 7.93 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 7.67 (m, 2H) , 7.38-7.25 (m, 7H) , 7.02 (d, 2H, J = 9.0 Hz) , 4.43 (m, 4H) , 4.06 (t, 2H, J = 6.4 Hz) , 1.81 (m, 2H) , 1.50 (ra, 2H) , 1.38 (m, 4H) , 0.88 (t, J = 7.9 Hz, 3H) . M~ (LC/EM(ESI) ) : 487.4; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 489.4. CLAR (Condición A) , Rc: 5.42 min (pureza por CLAR: 96.4%) .
Ejemplo 18: Ácido oxo{ T4- (tri luorome Trrb^Tic ~f^- r& undecenoilamino) bencil] amino} -acético Etapa a) Formación de oxo{[4- (trifluorometil) bencil] [4-(undec-10-enoilamino) -bencil] amino)acetato de etilo El mismo procedimiento al empleado en la preparación del Ejemplo 15, etapa d, utilizando { (4-aminobencil) [4- (trifluorometil) bencil] amino} (oxo) acetato de etilo y cloruro de undec-10-enoilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (71%) . CIAR (Condición A) , Rt: 6.7 min (pureza por CLAR: 99%). Etapa b) Formación del ácido oxo{[4- (trifluorometil)bencil] [4- (10-undecenoilamino)bencil] amino} -acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 15, etapa e, utilizando oxo{ [4-(trifluorometil ) bencil] [4- (undec-10-enoilamino) bencil] -amino}acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (89%). R N XH (CDCl3í 300 MHz) d 10.2 (s, 1H) , 8.03 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 7.61-7.51 (m, 3H) , 7.50-7.44 (t, 1H, J = 9.0 Hz) , 7.38 (d, 1H, J = 7.9 Hz) , 7.29 (d, 1H, J = 7.1 Hz) , 7.17 (d, 1H, J = 7.7 Hz) , 7.11 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 5.84-5.75 (m, 1H) , 5.02-4.91 (m, 2H) , 4.58-4.44 (m, 4H) , 2.38 (m, 2H) , 2.06 (m, 2H) , 1.7 (s amplio, 2H) , 1.29 (s amplio, 10H) . M" (LC/EM (ESI) ) : 516.9; + (LC/E (ESI ) ) : 519.2 CLAR (Condición A), Rt : 5.7 min (pureza por CLAR ~99.4%)~T Ejemplo 19: Ácido oxo{ { - f?E]^-tetrad¾"ceno'ildiiiino]---bencil} [4- (trifluorometil) bencilatninojacético Etapa a) Formación de oxo {{4 - [ (9E) - tetradec-9-enoilamino]bencil} [4- (trifluorometil ) bencil] amino} acetato de etüo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 15, etapa d, utilizando { (4-aminobencil) [4 - (trifluorometil ) bencil] amino} (oxo) cetato de etilo y cloruro de tetradec- 9-enoilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (81%) . M" (LC/EM (ESI) ) : 588.0. CIAR (Condición A) , Rt : 7.3 min (pureza por CLAR: 96.9%) . Etapa b) Formación del ácido oxo{ [4- [ (9E) -9-tetradécenoilamino] bencil} [4- (trifluorometil) -bencil] amino} acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 15, etapa e utilizando oxo{ {4- [ (9E) -tetradec-9-enoilamino] bencil } [4- (trifluorometil) bencil] }-amino}acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (94%) . RM ^ (CD30D, 300 MHz) d 7.58-7.00 (m, 8H) , 5.30-5.19 (m, 2H) , 4.45 (s, 2H) , 4.37 (s, 2H) , 4.37 (s, 2H) , 2.26 (t, 2H, J = 7.3 Hz) , 1.98-1.88 (m, 4H) , 1.66-1.53 (m, 2H) , 1.32-1.16 (m, 12H) , 0.80 (t, 3H) . M" (LC/EM (ESI) ) : 559.7; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 561.2. CLAR (Condición A), Rt: 6.72 min (pureza por CLAR: 98.9%) .
Ejemplo 20: Sal de N-metil -D-glucamTña (es decir" T^¾e'SOX±^r^ (metilamino) glucitol (de ácido oxo{ {4- [ (9E) - 9-tetradecenoilamino] bencil} [4- (trifluorometil) bencil] -amino}acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 2, pero utilizando N-metil-D-glucamina y ácido oxo{ {4- [ (9E) -9-tetradecenoilamino] encil } [4- (trifluorometil) bencil] -amino}acético proporciona el compuesto del título como un polvo esponjoso blanco (93.8%). M" (LC/EM (ESI) ) : 559.7; M+(LC/EM(ESI) ) : 561.2. CLA (Condición A), Rt : 6.72 min (pureza por CLAR: 98.9%) . Análisis calculado para 3iH39F3N204. C7H17N05 : C, 60.38; H, 7.47; N, 5.56%. Encontrado: C, 60.19; H, 7.70; N, 5.36%. Ejemplo 21: Ácido {bencil [4- (tridecanoilamino) bencil] amino} (oxo) acético Etapa a) Formación de (bencil [4- (tridecanoilamino)bencil] amino} (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 5, etapa d; utilizando [(4-aminobencil) (bencil) amino] (oxo) acetato de etilo y ácido tridecanoico proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (39%). M'(ESI): 507.2. CLAR (Condición A), Rt: 7 min (pureza por CLAR: 91.3%) .
Etapa b) Formación de acido ???{(4- 1 9ET^ tetradecenoi lamino] bencil } [4- ( tri fluorometil) -bencil] amino} acético El mismo procedimiento utilizado en la preparación del Ejemplo 15, etapa e utilizando (bemncil [4-(tridecanoilamino) bencil] mino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como una goma blanca (99%). RMN XH (CD3OD, 300 MHz) d 7.54 (m, 2H) , 7.38-7.15 (m, 7H) , 4.43 (m, 4H) , 2.38 (tg, 2H, J = 7.3 Hz) , 1.69 (m, 2H) , 1.27 (m, 18H) , 0.90 (t, J = 8.0 Hz, 3H) . M'(ESI): 479.2. CLAR (Condición A), Rt : 6.19 min (pureza por CLAR: 94.9%) . Ejemplo 22: Ácido { { 4 - [ (2 -hidroxidodecil ) amino] bencil } [4 - (trifluorometil) bencil] amino) (oxo) acético Etapa a) Formación de { {4 - [ (2-hidroxidodecil ) amino] bencil) [4 - (tri fluorometil ) -bencil] amino} (oxo) acetato de etilo A una solución de { (4 -aminobencil [4 - (trifluorometil) bencil] amino} (oxo) acetato de etilo (38 mg, 0.10 mmoles) y óxido de 1,2-dodecileno (22 mg, 0.12 mroles) en 1.0 mi de CH3CN se agrega, de una vez, perclorato de magnesio (27 mg, 0.12 mmoles) bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agita durante 24 h a t.a. Se agregan 2 mi de ¾0 y la mezcla resultante se extrae con EtOAc (2 x 5 mi), se seca sobre MgS0 , se filtran y los solventes se evaporan bajo vacío para proporcionar 61 mg de un aceite ligeramente amarillo. La purificación en Si02 (AcOEt/c-Hex) proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (15.3 mg, 27%) . RMN 1H (CDCI3 , 300 MHz) d 7.61-7.46 (m, 2H) , 7.36-7.21 (m, 2H) , 7.05-6.88 (m, 2H) , 6.61-6.47 (m, 2H) , 4.43 (s, 1H) , 4.38-4.17 (m, 4H) , 4.14 (s, 1H) , 3.17 (s amplio, 1H) , 3.25-3.13 (m, 1H) , 3.01-2.81 (m, 1H) , 1.55-1.05 (m, 23H) , 0.81 (t, J = 7.9 Hz, 3H) . M+ (LC/EM (ESI) ) : 565.4. CLAR (Condición A), Rt: 5.96 min (pureza por CLAR: 94.8%) . Etapa b) Formación del ácido {{4- [ (2-hidroxidodecil)amino]bencil) [4- (trifluorometil)bencil]amino}-oxo)acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1, etapa e, utilizando {{4-[(2-hroxidodecil ) amino] encil } [4 - (trifluorometil ) bencil] amino} -oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo (90%) . RMN XH (CD30D, 300 MHz) d 7.57 (m, 2H) , 7:46 (m, 1H) , 7.33 (m, 1H) , 7.18 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 7.10 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 6.83 (m, 2H) , 4.69 (s amplio, 1H) , 4.48 (s amplio, 2H) , 4.38 (s, 1H) , 3.72 (s amplio, 1H) , 3.25-3.15 (m, 1H) , 3.13-2.98 . (m, 1H) , 1.47 (s amplio, 2H) , 1.26 (s amplio, 16H) , 0.86 (s amplio, 3H) . M" (LC/EM (ESI )) : 535.0; M+ (LC/E (ESI) ) : 537.1. CLAR (Condición A), Rt: 5.11 min (pureza por CLAR: 88.5%) . Ejemplo 23: Ácido oxo{ [4- (trifluorometil) bencil] [4- (3-undecil-1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il) bencil] aminojacético Etapa a) Formación de N-hidroxidodecanimidamida A una solución de undeci1cianuro (1.810 g, 9.98 mmoles) 20 mi en EtOH se agrega 1 mi de una solución acuosa 50% de hidroxilamina y la mezcla de reacción resultante se agita a 70 °C durante 48 h. Los solventes se evaporan y el sólido blanco resultante se disuelve en 100 mi de EtOAc y se lava con H20, se seca sobre MgS04, y los solventes se evaporan bajo vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (2.001 g, 94%). RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 621.4.99 (s amplio, 1H) , 4.49 (s amplio, 2 H) , 2.07 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.55-1.40 (m, 2H) , 1.34-1.09 (m, 16H) , 0.81 (t, J = 7.0 Hz, 3H) . Etapa b) Formación de 4- ( {[terbutoxicarbonil) [4- (trifluorometil )bencil] -aminojmetil)benzoato de bencilo A una solución de 4-({[4- (trifluorometil ) bencil] amino}metil) benzoato de bencilo (3.60 g, 9.01 mmoles) y trietilamina (1.094 g, 10.82 mmoles) en 50 mi de DC se agrega dicarbonato de diterbutilo (2.164 g, 9.91 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agita t.a. durante 5 h. Se agregan 10 mi de H20 y la mezcla se extrae con DCM (3 x 50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con 10 mi de una solución acuosa 1 N de HC1 y una solución acuosa saturada de NaHC03, agua (2 x 20 mi) y salmuera (1 x 20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04í se filtran y se concentran para proporcionar un aceite incoloro. Este producto crudo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (AcOEt/c-Hex 5/95) para proporcionar el compuesto del título como un acerte iiiculuro—f . JU g, 6 ) · RMN XH (CDC13> 300 MHz) 5 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.60-7.22 (m, 9H) , 5.46 (s, 2H) , 4.57 (s, 2H) , 4.58 (s, 2H) , 1.56 (s, 9H) . CLAR (Condición A), Rt : 6.55 min (pureza por CLAR: 99.7%) . Etapa c) Formación del ácido 4- ( { (terbutoxicarbonil) [4- ( trifluorometil)bencil] aminojmetil) -benzoico Se burbujea lentamente H2 (1 atm) a través de una suspensión de 917 mg de Pd 10%/C en 25 mi de EtOH durante 15 min a t.a. A esta suspensión después se le agrega una solución de 4- ( { (terbutoxicarbonil) [4- (trifluorometil) bencil] aminojmetil} metil) benzoato de bencilo (4.303 g, 8.61 timóles) diluido en 5 mi de EtOH. La mezcla de reacción resultante se agita bajo 1 atm de H2 durante 4.5 h a t.a. La mezcla de reacción se filtra sobre una almohadilla de Celite para eliminar el catalizador. Se evapora el EtOH para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro utilizado en las siguientes etapas sin purificación adicional (3.520 g, 99%) . RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.45-7.21 (m, 4H) , 5.54 (s, 2H) , 4.45 (s, 2H) , 1.50 (s, 9H) . CLAR (Condición A), Rt : 5.42 min (pureza por CLAR: 96.1%) .
Etapa d) Formación de 4 - { [ (dodecanimidoilamino) oxi] -carbonil Jbencil [4- (trifluorometil) bencil] carbamato de terbutilo A una solución de ácido 4- ({ (terbutoxicarbonil) [4-(trTfluorometil) bencil] aminojmetil) -benzoico (102 mg, 0.25 mmoles), N-hidroxidodecanimidamida {70 mg~, 0.33 mmoTes y DMAP (3 mg, 0.03 mmoles) en 15 mi de DCM anhidro se agrega EDC (62 mg, 0.33 mmoles) y la mezcla reacción resultante se agita a t.a. durante 14 h. La evaporación de los solventes proporciona un aceite. Este producto crudo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (AcOEt/c-Hex 80/20) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (36 mg, 24%). RMN 2H (CDC13, 300 MHz) d 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.1 Hz , 2H) , 7.40-7.20 (m, 4H) , 4.88 (s amplio, 2H) , 4.51 (s, 2H) , 4.42 (s, 2H) , 2.36 (t, J = 8.2 Hz, 2H) , 1.75-1.59 (m, 2H) , 1.49 (s, 9H) , 1.45-1.16 (m, 16H) , 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H) . CIAR (Condición A), Rt: 5.42 min (pureza por CLAR: 96.1%). Etapa e) Formación de 4 - (trifluorometil) bencil [4- (3 -undecil -1 , 2, 4-oxadiazol-5-il )bencil] carba ato de terbutilo Una solución de 4- { [ (dodecanimidoilamino) oxi }bencil [4- (trifluorometil ) bencil ] -carbamato de terbutilo en piridina se agita bajo una atmósfera inerte a 120°C durante 4 h. La solución café resultante se evapora (bajo alto vacío) y el aceite resultante se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (AcOEt/c-Hex 20/80) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (50 mg, 71%). RMN ¾ (CDCI3, 300 MHz) d 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.1Hz, 2H) , 7.35-7.14 (m, 4H) , 4.43 (s, 2H) , 4.35 (s, 2H) , 2.71 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 1.80-1.65 (m, 2H) , 1.41 (s, 9H) , 1.36-1.12 (m, 16H) , 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H) Etapa f) Formación de clorhidrato de N-[4- (trifluorometil)bencil] -N- [4- (3 - ndecil-1, 2, 4-oxadiazol -5-il)bencil] amina A una solución fría (0°C) de 4- (trifluorometil) bencil [4- (3-undecil-1 , 2 , 4-oxadiazol -5-il) bencil] carbamato de terbutilo (43 mg, 0.07 mmoles) en 3 mi de DCM se agrega una solución de HCl (4N en dioxano, 3 mi) y la mezcla de reacción resultante se agita durante 3 h 0°C y después durante 14 h a t.a. La evaporación del solvente proporciona el compuesto del título como un polvo blanco utilizado en las siguientes etapas sin purificación adicional (29 mg, 99%). '(APCI): 486.0; M+(APCI): 488.2 CLAR (Condición A), Rt:! 5.4 min (pureza por CLAR: 82%). Etapa g) Formación de oxo{[4- (trifluorometil)bencil] [4- (3-undecil-1, 2, 4-oxadiazol -5-il)bencil] mino} cetato de etilo A una solución fría (0°C) de clorhidrato de N-[4-(trifluorometil) bencil] -N- [4- (3 -undecil-1 , 2 , 4-oxadiazol- 5-il) bencil] amina (45 mg, 0.09 mmoles) y DIEA (24 mg, 0.19 mmoles) en 1 mi de DCM anhidro se agrega a gotas el éster etílico del ácido clorooxoacético (24 mg, 0.19 mmoles). La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 3 h. La evaporación de solventes bajo vacío proporciona un aceite naranja. Este producto crudo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (AcOEt/c-Hex l/l) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (38 mg, 75%). RM XH (CDC13, 300 MHz) d 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.39-7.21 (m, 4H) , 4.50 (s, 2H) , 4.37 (s, 2H) , 4.29 (de, Jl = 7.1 Hz, J2 = 2.3 Hz, 2H) , 2.72 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 1.85-1.65 (m, 2H) , 1.41-1.05 (m, 19H) , 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H) . CLAR (Condición A), Rt: 7.5 min (pureza por CLAR: 88.8%). Etapa h) Formación del ácido oxo {[4- (trifluorometil) bencil] [4- (3 -undecil -1, 2, 4-oxadiazol-5-il)bencil] amino)acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1, etapa e, utilizando oxo{ [4- (trifluorometil) bencil] [4- (3-undecil-l, 2 , 4-oxadiazol-5-il) bencil] amino} acetato de etilo proporciona el compuesto del tíutlo como un polvo blanco (89%) . RMN H (CDC13, 300 MHz) d 8.10-7.99 (m, 2H) , 7.61-7.50 (m, 2H) , 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 4.98 (s, 2H) , 4.58 (s, 2H) , 2.74 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 1.81-1.66 (m, 2H) , 1.42-1.04 (m, 16H) , 0.81 (t, J = 6.7 Hz, 3H) . M'(APCI): 558.4 CLAR (Condición A), Rt: 7.4 min (pureza por CLAR: 98.6%). Ejemplo 24: {({ 5- [ (dodecilamino) sulfonil] -2 -tienil }metil ) [4- (trifluorometil) -bencil] amino} (oxo) acético Etapa a) Formación de 2- (tien-2-ilsnetil) -lH-isoindol-1, 3 (2H) -diona Una solución de tiofen-2-metilamina (4.203 g, 37.13 mmoles) y anhídrido itálico (5.00 g, 33.76 mmoles) en 100 mi de tolueno se agita y calienta a reflujo durante 3 h para eliminar el agua formada, por destilación azeotrópica (equipo Dean-Stark) . El solvente después se evapora bajo vacío. El residuo se disuelve en 100 mi de DCM, se lava con agua (3 x 30 mi), se seca sobre gS0 , se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (7.78 g, 95%). RMN XH (CDCl3í 300 MHz) d 7.84 (d, 1H. J = 5.4 Hz) , 7.83 (d, 1H. J = 5.4 Hz) , 7.69 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 5.4 Hz) , 7.20 (d, 0.5H, J = 5.2 Hz) , 7.19 (d, 0.5H, J = 5.2 Hz) , 7.14 (m, 1H) , 6.92 (d, 0.5H, J = 5.1 Hz) , 6.91 (d, 0.5H, J = 5.1 Hz) , 5.01 (s, 2H) . CLAR (Condición A), Rt : 4.11 min (pureza por CLAR: 99.2%). Etapa b) Formación del cloruro de 5- [ (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoíndol -2-il)metil] tiofen-2-sulfonilo A una solución fría (-78°C) de 2- (tien-2 -ilmetil) -lH-isoindol-1 , 3 (2H) -diona (6.78 g, 27.87 mmoles) en 56 mi de DCM se agrega a gotas (en aproximadamente 10 min) ácido clorosulfónico (16.237 g, 139.3 mmoles, 9.33 mi, d: 1.74) diluido con 9.3 mi de DCM. La mezcla de reacción se agita a 2 h a -78 °C y después 1 h a -40 °C y durante la noche a t.a. La solución café resultante se vierte en hielo. La mezcla se extrae con DCM (3 x 200 mi) , y las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (3 x 200 mi) , se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran para proporcionar un aceite amarillento. Este producto crudo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (AcOEt/c-Hex 1/4 a 1/3 a 1/2 en aproximadamente 1 h) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (6.42 g, 67%). RMN XH (CDC13 , 300 MHz) d 7.89 (d, 1H. J = 5.5 Hz) , 7.87 (d, 1H. J = 5.5 Hz) , 7.76 (d, 1H, J = 5.5 Hz) , 7.75 (d, 1H, J = 5.5 Hz) , 7.71 (d, 1H, J = 4.0 Hz) , 7.18 (d, 1H, J = 4.0 Hz) , 5.05 (s, 2H) . CLAR (Condición A), Rt : 4.6 min (pureza por CLAR: 94.8%) . Etapa c) Formación de 5- [ (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil] -N-dodecil tiofen-2-sulfonamida A una solución de cloruro de 5- [ (1, 3-dioxo-l, 3 -dihidro-2H-isoindol-2 -il) metil] tiofen-2 -sulfonilo (2.00 g, 5.85 mmoles) , DIEA (1.134 g, 8.78 mmoles) en 20 mi de DCM se agrega !dodecilamina (1.41 g,.7.61 mmoles) a t.a. y la mezcla de reacción se agita durante 2 h a t.a. Se agregan 10 mi de una solución acuosa 1 M de HC1 y las capas acuosas se extraen con DCM (2 x 30 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04 , se filtran y se concentran para proporcionar un aceite amarillo. Este producto crudo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (AcOEt/c-Hex 1/4 a 4/1 en aproximadamente 5 h) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (2.10 g, 73%) . RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 7.91 (m, 2H) , 7.85 (m, 2H) , 7.43 (d, 1H, J = 3.7 Hz) , 7.17 (d, 1H, J = 3.7 Hz) , 5.05 (s, 2H) , 2.90 (t, 2H, J = 6.9 Hz) , 1.50-1.38 (m, 2H) , 1.35-1.16 (m, 18H) , 0.86 (t, J = 779 HzT, 3H) FT LCTEMll 4897 MT(LC/E H 491.2. CLAR (Condición A), Rt : 6.64 min (pureza por CLAR: 95.9%).. Etapa d) Desprotección de la 5- [ (1, 3 -dioxo-1 , 3 -dihidro-2H-isoindol-2-il)metil] -N-dodeciltiofen-2-sulfonamida; formación de 5- (aminometil) -N-dodeciltiofen-2-sulfonamida A una soución de 5- [ (1 , 3 -dioxo-1 , 3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil] -N-dodeciltiofen-2 -sulfonamida (2.069 g, 4.22 mmoles) en 20 mi de EtOH se agrega hidrato de hidrazina (0.614 mi, 633 mg, d: 1.030, 12.65 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agita a reflujo durante 3 h y después se enfría hasta la t.a. El precipitado blanco se separa por filtración y los solventes se evaporan bajo vacío. El residuo se disuelve en 20 mi de DCM y el precipitado se separa por filtración. Los solventes recolectados se concentran para proporcionar un aceite incoloro el cual se vuelve sólido al dejar reposar (1.5 g, 99%). RMN XH (DMSO-d6, 300 MHz) d 7.37 (m, 1H) , 6.94 (m, 1H) , 3.91 (s, 2H) , 2.78 (m, 2H) , 1.95-1.65 (m, 20H) , 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3H) . M" (LC/EM (ESI ) ) : 359.2; M+ (LC/EM(ESI) ) : 361.2, CLAR (Condición A) , Rt : 4.5 min (pureza por CLAR: 95%) . Etapa e) Formación de N-dodecil-5- ( {[4- (trifluorometil)benci1]aminojmetil) tiofen-2-sul onamida A una solución de 5- (aminometil ) -N-dodeciltiofen-2-sulfonamida (797 mg, 2.21 mmoles) y 4-trifluorometilbenzaldehído (350 mg, 2.01 mmoles) en 50 mi de DCE se agrega—de—¾na-vez NaBH (OAct (596 mg, 2.81 mmoles) y la mezcla resultante se agita durante la noche a t.a. Se agregan a la mezcla de reacción 30 mi de una solución acuosa saturada de NaHC03, la capa acuosa se separa y se lava con DCM (3 x 200 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre gS04, se filtran y se concentran para proporcionar un aceite amarillento. Este producto crudo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (AcOEt/c-Hex 1/4 a 1/2 en aproximadamente 1 h) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (675 mg, 64%) . RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 7.60 (m, 2H) , 7.46 (m, 2H) , 7.37 (d, 0.7H, J = 8.0 Hz) , 6.88 (d, 1H, J = 3.8 Hz) , 4.00 (s, 2H) , 3.90 (s, 2H) , 3.02 (m, 2H) , 1.85-1.55 (m, 2H) , i.5 (m, 2H) , 1.22 (s, 18H) , 0.87 (t, 3H, 6.6 Hz) . M~(LC/EM(ESI)) : 517.2; M* (LC/EM (ESI)): 519.2 CIAR (Condición A) , ¾: 5.27 min (pureza por CIAR: 97.2%) . Etapa f) Formación de {({5- [(dodecilanúno)sulfonil] tien-2-il}metil) [4-(trifluorometil)bencil]a ino} (oxo)acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1, etapa b, pero utilizando N-dodecil-5- ( { [4- (trifluorometil) bencil] amino}metil) tiofen-2-sulfonamida proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (360 g, 45%) . RMN XR (CDC13( 300 Hz) d 7.66 (t, 2H, J = 9.0 Hz) , 7.42 (m, 2H) , 7.37 (d, 0.7H, J = 8.0 Hz) , 6.87 (d, 0.3H, J = 3.8 Hz) , 6r8¾—(d—0". TK—J~-=~r B~HZT,~?70~?p,"~2H) , 4~752" (m, 2H) , 4.36 (t, 3H, 6.6 Hz) M"(APCI): 617.2; M+(APCI): 619.2 CLAR (Condición A), Rt : 7.1 rain (pureza por CLAR: 99.9%). Etapa g) Formación del ácido {( {5- [ (dodecilamino) sulfonil] -2 - 5 tieniljmetil) [4- (trifluorometil) -bencil] amino) (oxo) cético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1, etapa e pero utilizando {({5- [ (dodecilamino) sulfonil] tien-2-il}metil) [4- (trifluorometil) bencil] amino} (oxo) -acetato de etilo 10 proporciona el compuesto del título como una espuma incolora (96%). RM ¾ (CD3OD, 300 MHz) d 7.61 (m, 2H) , 7.52 (m, 1H) , 7.40 (m, 1H) , 7.32 (m, 1H) , 7.08 (m, 0.5H), 6.85 (m, 0.5H), 4.71 (m, 4H) , 2.88 (m, 2H) , 1.46 (m, 2H) , 1.27 (m, 18H) , 0.87 (t, J >= 8.1 Hz, 3H) . M" (LC/EM (ESI) ) : 589.1; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 15 591.3 CLAR (Condición A), Rt: 6.58 min (pureza por CLAR: 99.9%) . Ejemplo 25: Sal de N-metil -D-glucamina (es decir, 1-desoxi-l- (metilamino) glucitol) del ácido { ( {5- [ (dodecilamino) sulfonil] -2-tienil)metil) [4- 20 (trifluorometil ) bencil] -amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 2, pero utilizando N-metil-D- glucamina y el ácido {( {5- [ (dodecilamino) sulfonil] -2- tieniljmetil) [4- (trifluorometil) -bencil] amino} (oxo) acético "2?5 proporciona e ~ compuesto del título como un polvo blanco (Condición A), Rt : 6.58 min (pureza por CLAR: 99.9%). Análisis calculado para C27H37F3 2O5S2. C7H17N05 : C, 51.96; H, 6.93; N, 5.35%. Encontrado: C, 51.54; H, 6.96; N, 5.26% 5 Ejemplo 26.- Ácido [{4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } ( { 1- [ (4- metoxifenil) sulfonil] -4 -piperidinil }metil ) amino] (oxo) acético Etapa a) Formación del 4-[({4- [ (dodecila ino) carbonil]bencil}amino)metil] -piperidin-1- carboxilato de terbu ilo 10 El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 10, etapa b, pero a partir de 4- (aminometil) - 1 -N-Boc-piperidina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (74%) . RMN 1H (D SO-d6, 300 MHz) d: 8.36 (t, 1H, J = 5.6 Hz) , 7.76 (d, 2H, J = 8.2 Hz) , 15 7.37 (d, 2H, J = 7.9 Hz) , 3.90 (m, 2H) , 3.71 (s, 2H) , 3.22 (m, 2H) , 2.66 (m, 2H) , 2.33 (d, 2H, J = 6.4 Hz) , 1.67 (m, 2H) , 1.49 (m, 3H) , 1.37 (s, 9H) , 1.23 (s amplio, 18H) , 1.02- 0.80 (m, 5H) M"(LC/E (ESI) ) : 514.4; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 516.7. CLAR (Condición A), Rt : 4.77 min (pureza por CLAR: 97.8%). 20 Etapa b) Formación de 4- ({{4- [ (dodecilamino) carbonil]bencil} [etoxi (oxo) - acetil] amino}metil)piperidin-l-carboxilato de terbutilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 10, etapa c, pero con 4-[({4- ¦"5 Hxtoder:ilaurino")"carboni lTb~é ci1 }~amino) metil] piperidin- 1-c¾ t5ü3iTaTo de terbutilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (97%). M" (LC/EM (ESI) ) : 614.2; + (LC/EM(ESI) ) : 616.3. CLAR (Condición A), Rc : 6.86 min (pureza por CLAR : 98.6%) . Etapa c) Formación de clorhidrato de [ (dodecilamino) carbonil]bencil} (piperidin-4 -ilmetil) -amino] (oxo) acetato de etilo A una solución fría (0°C) de 4-({{4-[ (dodecilamino) carbonil] bencil } [etoxi (oxo) acetil] amino}metil) piperidin-l-carboxilato de terbutilo (3.84 g, 6.24 mmoles) en 25 mi de DCM se agregan 31.1 mi de una solución 4 N de HCl en dioxano y la mezcla de reacción resultante se agita durante 4 h a 0°C. La evaporación de los solventes proporciona un sólido' amorfo blanco (73%). RM XH (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.03 (m, 0.5H), 8.70 (m, 0.5H), 8.50 (m, 1H) , 7.85 (m, 2H) , 7.33 (m, 2H) , 4.56 (d, 2H, J = 8.9 Hz) , 4.40-4.20 (m, 2H) , 3.35-3.10 (m, 7H) , 2.80 (m, 2H), 1.70 (m, 2H) , 1.52 (m, 2H) , 1.43-1.15 (m, 21H) , 0.86 (m, 3H) . M" (LC/EM(ESI) ) : 514.4; Nf(LC/EM(ESI) ) : 516.4. CIAR (Condición A) , Rt : 4.68 min (pureza por CLAR: 99.4%). Etapa d) Formación de [{4- [ (dodecilamino) carbonil]bencil} ( {l -[ (4-metoxifenil) -sulfonil]piperidin-4-iljmetil) amino] (oxo) -acetato de etilo A una solución de clorhidrato de [{4-[ (dodecilamino) carbonil] bencil} (piperidin-4-ilmetil) -amino] (oxo) acetato de etilo (900 mg, 1.63 mmoles), DIAE (527 mg, 4.07 mmoles) y DMAP (20 mg, 0.16 mmoles) en 50 mi dé" THF anhidro se agrega cloruro de 4 -metoxibencensulf onilo (404 mg, 1.96 mmoles) disuelto en 2.0 mi de THF. La mezcla de reacción se agita durante 14 h a t.a. El solvente se evapora y el residuo resultante se disuelve en 100 mi de DCM, se lava con 20 mi de agua y la capa acuosa se extrae con DCM (3 x 50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS0 , se filtran y se evaporan bajo vacío. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (AcOEt/c-Hex 1/4 a l/l en aproximadamente 1 h) para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca (992 mg, 89%). RMN ¾ (CDCI3, 300 MHz) d 7.76 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 7.69 (d, 2H, J = 9.2 Hz) , 7.27 (t, 2H, J = 7.9 Hz) , 7.07 (m, 2H) , 6.12 (m, 1H) , 4.60 (s, 1H) , 4.48 (s, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.76 (m, 2H) , 3.13 (d, 1H, J = 6.8 Hz) , 3.07.(d, 1H, J = 7.0 Hz) , 2.32-2.12 (m, 2H) , 1.80-1.55 (m, 6H) , 1.45-1.20 (m, 24H) , 0.89 (t, 3H, J = 7.9 Hz) . M"(APCI): 684.4. CIAR (Condición A) , R*: 6.84 min (pureza por CIAR: 99.7%) . Etapa e) Formación del ácido [{4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } ( (l- [ (4 -metoxifenil) sulfonil ] -4 -piperidinil jmetil) a ino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1, etapa e, pero utilizando f{4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil} ( (l- [ (4-metoxifenil) sulfonil] iperidin-4-il}metil) amino] (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un polvo blanco (94%) . RMN ¾ (CD3OD, 300 MHz) d 7.76 (m, (2H) , 7.66 (m( 1H) , 7.38 (d, 1H, J = 8.3 Hz) , 7.32 (d, 1H, J = 7.9 Hz) , 7.08 (ra, 2H) , 4.60 (m, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.66 (m, 2H) , 3.55 (m, 1H) , 3.36 (t, 2H, J = 7.1 Hz) , 3.16 (m, 2H) , 2.17 (m, 2H) , 1.61 (m, 5H) , 135-1.18 (m, 21H) , 0.87 (t, 3H, J = 8.0 Hz) . M"(LC/EM(ESI) ) : 656.2; M+ (LC/E (ESI ) ) : 658.3. CLAR (Condición A), Rt : 6.04 rnin (pureza por CLAR: 99.9%). Ejemplo 27: Sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-desoxi-l-metilamino) glucitol ) del ácido [{4- [ (dodecilamino) -carbonil] bencil )((!-[ (4 -metoxifenil ) sulfonil] -4 -piperidinil } -metil) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 2, pero utilizando N-metil-D-glucamina y [ {4 -[ (dodecilamino) carbonil] bencil} ({ 1- [ (4 -metoxifenil) sulfonil] -4 -piperidinil }metil ) amino] (oxo) acético proporciona el compuesto del título como pellas blancas (94.1%). M" (LC/EM (ESI) ) : 656.2; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 658.3. CLAR (Condición A), Rt : 6.04 min (pureza por CLAR: 99.9%). Análisis calculado para 035 5??2075€????^05 : C, 59.13; H, 8.03; N, 6.57%. Encontrado: C, 58.73; H, 8.10; N, 6.57%. Ejemplo 28: Ácido { {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil) [1- (1-naftil) etil] amino) - (oxo) acético Etapa a) Formación de las aminas unidas a resina de fórmula (D) (Véase Esquema de Reacción 5) , por ejemplo la dodecilamina unida a resina Se expande la resina PS-MB-CHO HL (Argonaut Technologies Inc., 30 mg, 1.42 mmoles/g , 0.0426 mmoles, malla 100-200) en HAc 1% en 1.0 mi de DCE/T OF (80/20) durante 15 min a t.a. Se agrega dodecilamina (24 mg, 0.128 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (27 mg, 0.128 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a t.a. durante 14 h. La resina se lava sucesivamente con THF (1 x 15 min) , MeOH (1 x 15 min) , THF (1 x 15 min) , MeOH (3 x 10 min) , DMF (3 x 10 min) , MeOH (1 x 5 min) , THF (3 x 10 min) , MeOH (1 5 min) , DCM (3 x 10 min) y con Et20 (1 x 10 min) . La resina después se seca bajo vacío para proporcionar la dodecilamina unida a resina la cual se utiliza directamente en la siguiente etapa. Etapa b) Formación de amidas unidas a resina de fórmula (VIII-1) (Véase Esquema de Reacción 5, Método K) , por ejemplo 4 -clorometil-N-dodecilbenzamida unida a resina La dodecilamina unida a resina (descrita en la etapa a, 0.0426 mmoles) se expande en 1.0 mi de DCM durante 15 min a t.a. Se agregan DIEA (28 mg, 0.213 mmoles) y cloruro de 4-clorometilbenzoilo (40 mg, 0.213 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a 0°C durante 2 h y después durante 14 h a t.a. La resina se lava sucesivamente con THF (1 x 15 min), MeOH (1 x 15 min), THF (1 x 15 min), MeOH (3 x 10 min), DMF (3 x 10 min) , MeOH (1 x 5 min) , THF (3 x 10 min) , MeOH (1 x 5 min) , DCM (3 x 10 min) y con Et20 (1 x 10 min) . La resina después se seca bajo vacío para proporcionar la 4-clorometil-N-dodecilbenzamida unida a resina la cual se utiliza directamente en la siguiente etapa. Etapa c) Formación de las aminas secundarias unidas a resina de fórmula (III-l) (Véase Esquema de Reacción 5), por ejemplo N-dodecil-4- ( {[1- (1 -naftil) etil] aminojmetil)henzamida La 4-clorometil-N-dodecil-benzamida unida a resina (que describe en la etapa b, 0.0426 mmoles) se expande en 0.25 mi de MP durante 15 min a t.a. Se agregan DIEA (33 mg, 0.256 mmoles), yoduro de tetrabutilamonio (94.4 mg, 0.256 mmoles) y 1-naftalen-l-iletilenamina (44 mg, 0.256 mmoles) disuelto en 0.75 mi de NMP y la mezcla de reacción se agita durante 14 h a 80°C. La resina se lava sucesivamente con THF (1 x 15 min) , MeOH (1 x 15 min) , THF (1 x 15 min) , MeOH (3 x 10 min) , DMF (3 x 10 min) , MeOH (1 x 5 min) , THF (3 x 10 min) , MeOH (1 x 5 min) , DCM (3 x 10 min) y con Et20 (1 x 10 min) . La resina después se seca bajo vacío para proporcionar la N-dodecil-4- ({ [1- (1-naftil) etil] amino} -metil) benzamida la cual se utiliza directamente en la siguiente etapa. Etapa d) Formación del éster oxámico unido a resina de fórmula (1-1) (Véase Esquema de Reacción 1) , por ejemplo {{4-[ (dodecilamino) carbonil]bencil} [1- íl-naftil) etil]amino) (oxo) acetato de etilo La N-dodecil-4- ( { [1- (1-naftil ) etil] amino} -metil ) benzamida (descrita en la etapa c, 0.0426 mmoles) se expande en 1.0 mi de DCM durante 15 min a 0°C. Se agregan DIEA (28 mg, 0.213 mmoles) y éster etílico de ácido clorooxoacético (29 mg, 0.213 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante 3 h a 0°C y después durante 14 h a t.a. La resina se lava sucesivamente con THF (1 x 15 min) , MeOH (1 x 15 min), THF (1 x 15 min), MeOH (3 x 10 min), DMF (3 x 10 min), MeOH (1 x 5 min), THF (3 x 10 min), MeOH (1 x 5 min), DCM (3 x 10 min) y con Et20 (1 x 10 min) . La resina después se seca bajo vacío para proporcionar el {{4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil} [1- (l-naftil) etil] amino} - (oxo) acetato de etilo unido a resina el cual se utiliza directamente en la siguiente etapa. Etapa e) Formación del ácido oxámico unido a resina de fórmula (1-1) (Véase Esquema de reacción 1) , por ejemplo, ácido ¦¦ {{4- [ (dodecilamino) carbonil]bencil} [1- (1-naftil) etil] amino} (oxo) acético unido a resina. El { {4 - [ (dodecilamino) carbonil] bencil } [1- (1-naftil) etil] amino} - (oxo) acetato de etilo unido a resina (descrito en la etapa d, 0.0426 mmoles) se expande en 0.300 mi de THF durante 15 min a t.a. Se agrega hidróxido de litio monohidratado (36 mg, 0.852 mmoles) diluido con 0.060 mi de H20 y la mezcla de reacción resultante se agita durante 14 h a t.a. La resina se lava sucesivamente con THF (1 x 15 min), H20 (1 x 15 min), MeOH (1 x 15 min), THF (1 x 15 min), MeOH (3 x 10 min) , DMF (3 x 10 min) , MeOH (1 x 5 min) , THF (3 x 10 min) , MeOH (1 x 5 min) , DCM (3 x 10 min) y con Et20 (1 x 10 min) . La resina después se seca bajo vacío para proporcionar el ácido { {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } [1- (1-naftil) -etil] amino} (oxo) acético unido a resina el cual se utiliza directamente en la siguiente etapa. Etapa f) Separación del ácido oxámico unido a resina de la fórmula (1-1) ; formación del ácido oxámico de fórmula (II) (Véase Esquema de Reacción 1) , por ejemplo ácido {{4- [ (dodecilamino) carbonil]bencil} [1 - (1-naftil) etil] amino) (oxo) acético El ácido { {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } [1- (1-naftil) etil] mino} (oxo) -acético unido a resina (descrito en la etapa e, 0.0426 mmoles) se vierte en 2 mi de TFA/DC 20/80 durante 1 h a t.a. La resina se filtra y los solventes se evaporan bajo vacío para proporcionar un aceite incoloro. El producto crudo se purifica en una columna SPE (Sorbent NH2, IsoluteMR 1 g, 0.71 mmoles/g) como sigue: la columna se equilibra con DCM (2 x 10 mi) y el producto crudo (diluido en 1 mi de DCM) , se vierte en la columna. La columna se lava con DCM (2 x 5 mi) y después con dioxano (2 x 5 mi) y los compuestos del título finalmente se eluyen con HC1 2 N en dioxano (2 x 2 mi) . La evaporación de las fracciones que contienen HCl bajo vacío proporciona el compuesto del título como 6.5 mg de un aceite incoloro. " (LC/EM (ESI) ) : 543.0; M+ (LC/EM(ESI) ) : 545.8. CLAR (Condición A), Rt : 6.67 min (pureza por CLAR: 99.1%). jeiriplo zy. Ácido GG" ^[ (dodecilamino) carbonil] bencil ) (2 -carboxi-l-feniletil) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28, pero utilizando clorhidrato del éster etílico de 2 - feni lgl i ciña en la etapa c proporciona el compuesto del título como un polvo blanco (15 mg) . M' ( LC/EM ( ESI ) ) : 523.1 ; M+ (LC/E (ESI) ) : 525.9. CLAR (Condición A) , Rt : 5.57 min (pureza por CLAR: 95.7%) . Ejemplo 30: Ácido [ {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } (2 -metoxi-l-metiletil) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28, pero utilizando 2 -amino- 1-metoxipropano en la etapa . c proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (3.7 mg) . M" (LC/EM (ESI) ) : 461.3; M+ (LC/EM (ESI) ) : 463.3 CLAR (Condición A) , Rt : 5.9 min (pureza por CLAR: 98.1%) . Ejemplo 31; Ácido (4 -bromo{4 -[ (dodecilamino) carbonil] bencil } anilino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28 pero utilizando 4 -bromoanilina en la etapa c proporciona el compuesto del título como 2 mg de un aceite incoloro. M+ (LC/EM (ESI) ) : 548.3. CLAR (Condición A), Rt: 6.44 min (pureza por CLAR: 90.5%).
E^empÍe 3--? Actúo Ct^ TcTodecilamino) carbonil ] bencil ) anilino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28, pero utilizando anilinas 5 en la etapa c proporciona el compuesto del título como 3.1 mg de un aceite incoloro. M" (LC/EM (ESI ) ) : 465.1; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 467.2 CLA (Condición A), Rt : 6.1 min (pureza por CLAR: 91.9%). Ejemplo 32 Ácido ( [2- (3-clorofenil) etil] (4- 10 [ (dodecilamino) carbonil] bencil }amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28, pero utilizando 2- (3- clorofenil) etilamina en la etapa c proporcioan el compuesto del título como 5 mg de un aceite incoloro. M" (LC/EM (ESI) ) : 15 527.1; M+ (LC/EM (ESI )) : 530.6. CLAR (Condición A) , Rt : 6.66 min (pureza por CLAR: 96.1%) . Ejemplo 34: Ácido { {4 -[ (dodecilamino) carbonil] bencil ) [2- (3 - metoxifenil) etil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la 20 preparación del Ejemplo 28, pero utilizando 2- (3- metoxifenil) etilamina en la etapa c proporciona el compuesto del título como 8.9 mg de un aceite amarillo. M" (LC/EM (ESI) ) : 523.1. M+ (LC/EM (ESI) ) : 523.3. CLAR (Condición A) , Rt: 6.35 min (pureza por CLAR: 97.2%) . -2-5 gj^fflpÍe^-3-5-r—^ri o { { 4^ Tdodecilamino) carbonil] bencil } [ ( (d, 1) -trans-2-fenilciclopropil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28, pero utilizando clorhidrato de (d, 1) -trans-2-fenilciclopropilamina en la etapa c proporciona el compuesto del título como 5.5 mg de un aceite incoloro. M" (LC/EM(ESI) ) : 505.3; M+ (LC/E (ESI ) ) : 507.2. CIAR (Condición A), Rt : 6.42 min (pureza por CIAR: 80.0%) . Ejemplo 36: Ácido ( [ (d, 1) -trans-2- (benciloxi) ciclopentil] (4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil jamino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28, pero utilizando (d,l) -2-benciloxiciclopentilamina en la etapa c proporciona el compuesto del título como 12.3 mg de un aceite amarillo. M" (LC/EM (ESI) ) : 563.3; + ( LC/EM ( ESI ) ) : 565.4. CLAR (Condición A), Rt : 6.68 min (pureza por CIAR: 97.7%) . Ejemplo 37: Ácido ({ 4 -[ (dodecilamino) carbonil] bencil } -4 -fenoxianilino (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28, pero utilizando 4-fenoxianilina en la etapa c proporciona el compuesto del título como 11.2 mg de un aceite amarillo. M" (LC/EM (ESI) ) : 557.7. M+ (LC/E (ESI) ) : 559.4. CLAR (Condición A), Rt : 6.64 min (puTe~za~p^.^CIAR ~ 473%V.
Breiiiplu ¿a: Ácido [ { 4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil ) (1,2,3, 4-tetrahidro-l-naftalenil) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28, pero utilizando 1,2,3,4- 5 tetrahidro-l-naftilamina en la etapa c proporciona el compuesto del título como 11.6 mg de un aceite incoloro. M" (LC/EM(ESI) ) : 519.0; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 521.0. CIAR (Condición A) , Rt: 6.62 min (pureza por CLAR: 81.1%) . Ejemplo 39j Ácido ( (l-bencil-4-piperidinil) {4- 10 [ (dodecilamino) carbonil] bencil jamino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28, pero utilizando 4-amino-l- bencilpiperidina en la etapa c proporciona el compuesto del título ¦ como 4.3 mg como un polvo blanco. M" (LC/EM (ESI) ) : 15 562.0; M+ (LC/EM (ESI )) : 564.7. CLAR (Condición A) , t : 4.69 min (pureza por CLAR : 68.8%) . Ejemplo 40: Ácido {( 4 -[ (dodecilamino) carbonil] bencil ) [2 - (4 - fenoxifenil) etil] amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la 20 preparación del Ejemplo 28, pero utilizando 4- fenoxifenetilamina en la etapa c proporciona el compuesto del título como 4 mg de un aceite incoloro. M" (LC/E (ESI) ) : 585.6; M+ (LC/EM (ESI) ) : 587.3. CLAR (Condición A) , Rt : 6.91 min (pureza por CLAR: 97.1%) . "2"5 Ejemplo 41: Ácido { (4 -[ (dodecilamino) carbonil] bencil } [2- (2 -fenoxifenil) etil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28, pero utilizando 2-fenoxifenetilamina en la etapa c proporciona el compuesto del título como 4.7 mg de un aceite incoloro. " (LC/EM (ESI) ) : 584.9; M+ (LC/EM (ESI) ) : 586.9. CLAR (Condición A) , Rt : 6.93 min (pureza por CLAR: 97.9%). Ejemplo 42j Ácido ( (2 - [1, 1 ' -bifenil] -4-iletil) {4-[ (dodecilamino) carbonil] bencil } -amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28, pero utilizando 2- (4-bifenil ) etilamina en la etapa c proporciona el compuesto del título ' como 3.9 mg de un aceite incoloro. M" (LC/EM (ESI) ) : 569.1; M+ (LC/EM (ESI )) : 571.2. CLAR (Condición A) , Rt : 6.92 min (pureza por CLAR: 96.5%). Ejemplo 43_j Ácido (([!,!' -bifenil] -3-ilmetil) {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } -amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28, pero utilizando 3-fenilbencilamina en la etapa c proporciona el compuesto del título como 6.2 mg de un aceite incoloro. M~ (LC/EM (ESI )) : 555.7; M+ (LC/EM (ESI) ) : 557.0. CLAR (Condición A) , Rt : 6.54 min (pureza por CLAR: 81%) .
Ejemplo 44 : Ácido ( 3 - (benciloxi ){ 4 -[ (dodecilamino) carbonil ] bencil janilino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28, pero utilizando 3- (benciloxi ) anilina en la etapa c proporciona el compuesto del título como 10.3 mg de un aceite amarillo. M" (LC/EM (ESI ) ) : 571.0; M+ (LC/EM (ESI) ) : 573.4. CLAR (Condición A) , Rt : 6.35 min (pureza por CLAR: 94.5%). Ejemplo 45j Ácido ( [4- (bencilamino) bencil] {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil jamino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28, pero utilizando 4-benzamidobencilamina en la etapa c proporciona el compuesto del título como 1.8 mg de un aceite amarillo. M" (LC/EM (ESI) ) : 598.8; M+ (LC/EM (ESI)) : 600.1. CLAR (Condición A) , Rt : 5.93 min (pureza por CLAR: 55.1%).
Ej emplo 46j N- (carboxicarbonil) -N-{4- [ (dodecilamino) -carbonil] bencil) -3 -fenil-p-alanina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28, pero utilizando el ácido dl-3-amino-3-fenilpropiónico en la etapa c proporciona el compuesto del título como 7.5 mg de un polvo blanco. M" (LC/EM(ESI) ) : 537.7; M+ (LC/E (ESI ) ) : 539.0. CLAR (Condición A), Rt: 5.57 min (pureza por CLAR: 57.3%).
Ejemplo 47: Ácido { {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } [4-(1,2, 3-tiadiazol-4-il) bencil] -amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28, pero utilizando clorhidrato de 4-( 1 , 2 , 3 -tiadiazol -4 -il ) bencilamina en la etapa c proporciona el compuesto del título como 7.4 mg de un polvo café. M" (LC/EM(ESI) ) : 562.9; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 565.7. CLAR (Condición A), Rt: 6.02 min (pureza por CLAR: 94.2%). Ejemplo 48: Ácido [ {4 -[ (dodecilamino) carbonil] bencil } (4 -pentilbencil) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28, pero utilizando clorhidrato de 4-pentilbencilamina en la etapa c proporciona el compuesto del título1 como 9.3 mg de un . aceite incoloro. M" (LC/EM (ESI) ) : 549.0; M+ (LC/EM (ESI )) : 551.1. CLAR (Condición A) , Rt : 7.04 min (pureza por CLAR: 97.1%).
Ejemplo 49: Ácido [ {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil }( 1-feniletil ) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28, pero utilizando d,l-D-metilbencilamina en la etapa c proporciona el compuesto del título como 14.6 mg de un polvo blanco. M" (LC/EM (ESI) ) : 493.1; M+ (LC/EM (ESI) ) : 495.0. CLAR (Condición A) , Rt : 6.11 min (pureza por CLAR: 92.1%) .
Ejemplo ; 50j Ácido (bencil (3- [ (dodecilamino) carbonil] bencil jamino) (oxo) acético Etapa a) Formación de las aminas unidas a resina de fórmula (D) (véase esquema de reacción 5), por ejemplo la dodecilamina unida a resina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28, etapa a, proporciona el compuesto del título. Etapa b) Formación de las aminas protegidas unidas a resina de fórmula (VII-l) (véase Esquema de reacción 5), por ejemplo el 3 - [dodecilaminocarbonilDbencilcarbamato de 9H-fluorenil-9-metilo unido a resina La dodecilamina unida a resina (descrito en la etapa a-, 0.0426 mmoles) se expande en 0.25 mi de MP durante 15 min a t.a. Se disuelven DIEA (44 mg, 0.340 mmoles), ácido Fmoc- (3 -aminometil) -benzoico (64 mg, 0.170 mmoles) y PyBOPMR (89 mg, 0.170 mmoles) en 0.75 mi de NMP y se agita durante 15 min a t.a. La solución se agrega a la resina y la mezcla de reacción resultante se agita durante 14 h a t.a. La resina se lava sucesivamente con NMP (1 x 15 min) , MeOH (1 x 15 min) , THF (1 x 15 min) , MeOH (3 x 10 min) , DMF (3 x 10 min) , MeOH (1 x 5 min) , THF (3 x 10 min) , MeOH (1 x 5 min) , DCM (3 x 10 min) y con Et20 (1 x 10 min) . La resina después se seca bajo vacío para proporcionar el compuesto del título el cual se utiliza directamente en la siguiente etapa.
Etapa c) Desprotección de F oc de las aminas protegidas unidas a resina de fórmula (VII-1) (Véase Esquema de Reacción 5); por ejemplo formación de 3- (aminometil) -N-dodecilbenzamida unida a resina El 3 -[ (dodecilamino) carbonil] bencilcarbamato de 9H-fluorenil-9-metilo unido a resina (descrito en la etapa b, 0.0426 mmoles) se trata con una solución 20% (v/v) de piperidina en DMF (4 mi, 1 x 5 min, después nuevamente 2 x 15 min con una solución fresca de piperidina en DMF) . La resina se lava sucesivamente con DMF (1 x 15 min) , MeOH (1 x 15 min) , MeOH (3 x 10 min) , DMF (3 x 10 min) , MeOH (1 x 5 min) , THF (3 x 10 min) , MeOH (1 x 5 min) , DCM (3 x 10 min) y con Et20 (1 x 10 min) . La resina después se seca bajo vacío para proporcionar el compuesto del título el cual se utiliza directamente en la siguiente etapa. Etapa d) Formación de las aminas secundarias unidas a resina de fórmula (III-l) (Véase Esquema de Reacción 5, Método L) , por ejemplo 3 -[ (bencilamino)metil] -N-dodecilbenzamida unida a resina La 3- (aminometil ) -N-dodecilbenzamida unida a resina (descrita en la etapa c, 0.0426 mmoles) se expande en 1.0 mi de THF/TMOF 80/20 durante 15 min a t.a. Se agrega benzaldehído (45 mg, 0.426 mmoles) y la mezcla se agita durante 14 h a t.a. La resina se lava con TMOF 10% en THF anhidro (2 x 15 min, después 2 x 60 min) , después con THF anhidro (1 30 min) . La resina después se vierte en 1.0 mi de THF anhidro y se agrega triacetoxiborohidruro de sodio (27 mg, 0.128 mmoles) y la mezcla se agita durante 14 h a t.a. La resina se lava sucesivamente con THF (1 x 15 min) , MeOH (1 x 15 min) , MeOH (3 x 10 min) , DMF (3 x 10 min) , MeOH (1 x 5 min) , THF (3 x 10 min) , MeOH (1 x 5 min) , DC (3 x 10 min) y con Et20 (1 x 10 min) . La resina después se seca bajo vacío para proporcionar el compuesto del titulo el cual se utiliza directamente en la siguiente etapa. Etapa e) Formación del éster oxámico unido a resina de fórmula (1-1) (Véase Esquema de Reacción 1) , por ejemplo (bencil {3- [ (dodecilamino) arboníl]benciljamino) (oxo) acetato de etilo unido a resina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28, etapa d, pero utilizando la 3-[ (bencilamino) metil] -N-dodecilbenzamida unida a resina (descrita en la etapa d, 0.0426 mmoles) proporciona el compuesto del título el cual se utiliza directamente en la siguiente etapa. Etapa f) Formación del ácido oxámico unido a resina de fórmula (1-1) (Véase Esquema de Reacción 1) , por ejemplo ácido (bencil{3- [ (dodecilamino) carboníl]bencilJamino) - (oxo) acético unido a resina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28, etapa e, pero utilizando (bencil{3- [ (dodecilamino) carbonil] bencil }amino) (oxo) acetato de etilo unido a resina (descrito en la etapa e, 0.0426 mmoles) proporciona el compuesto del título el cual se utiliza directamente en la siguiente etapa. Etapa g) Separación del ácido oxámico unido a resina de fórmula (1-1) ; formación del ácido oxámico de fórmula (I) (Véase Esquema de Reacción 1) , por ejemplo ácido (bencil {3- [ (dodecilamino) carbonil]bencilJamino) - (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28, etapa f, pero utilizando el ácido (bencil {3 - [ (dodecilamino) carbonil] bencil }amino) (oxo) acético unido a resina (descrito en la etapa f, 0.0426 mmoles) proporciona el compuesto del título como 15.5 mg de un aceite amarillo. RMN XH (CD3OD, 300 MHz) d 7.70-7.08 (m, 9H) , 4.43 (s, 2H) , 4.41 (s, 2H) , 3.34-3.20 (m, 2H) , 1.61-1.45 (m, 2H) , 1.37-1.10 (m, 18H) , 0.80 (t, J = 8.6 Hz, 3H) . M" (LC/EM (ESI ) ) : 479.4; M+ (LC/EM (ESI) ) : 481.2. CLAR (Condición A) , Rt : 6.28 min (pureza por CLAR : 80.3%) . Ejemplo 51: Ácido {{ 3 -[ (dodecilamino) carbonil ] bencil ) [4 -(metilsulfonil ) encil] amino} - (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, ácido Fmoc- (3-aminometil) -benzoico en la etapa b y 4- (metilsulfonil) benzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título como 16.2 mg de un aceite amarillo. RMN 1ti iCD¡OU, 300 MHz) d 8.00-7.25 (m, 8H) , 4.61.4-46 (m, 4H) , 3.32-3.23 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 1.60-1.45 (m, 2H) , 1.36-1.12 (m, 18H) , 0.80 (t, J = 8.7 Hz, 3H) . M" (LC/EM (ESI ) ) : 557.0; M+(LC/E (ESI) ) : 559.1. CLAR (Condición A), Rt : 5.71 min (pureza por CLAR: 86.5%). Ejemplo 52j Ácido ( (3 -cianobencil ) {3- [ (dodecilamino) carbonil] bencil jamino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, ácido Fmoc- (3 -aminometil ) -benzoico en la etapa b y 3 -cianobenzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM(ESI) ) : 506.6 Ejemplo 53j Ácido [ (dodecilamino) carbonil] bencil } [4 - (trifluorometil) bencil] amino) - (oxo) -acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, ácido Fmoc- (3 -aminometil) -benzoico en la etapa b y 4- (trifluorometil )benzaldhído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI )) : 548.9 Ejemplo 54: Ácido [ (4-clorobencil) (3- {[ (4-pentilbencil) -amino] carbonil jbencil ) -amino] (oxo) -acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 50, utilizando clorhidrato de 4-n-pentilbencilamina en la etapa a, ácido Fmoc- (3 -aminometil ) -benzoico en la etapa b y 4-clorobenzaldehído en la etapa d propoicioiiar-elTT:ompuesto del título. M* (LC/EM (ESI ) ) : 507.7.
Ejemplo 55: Ácido oxo{ [4- ( ( [2- (2-tienil) etil] amino) -carbonil) bencil] [4- (trifluorometil) -bencil] amino) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 50, utilizando tiofen-2-etilamina en la etapa a, ácido Fmoc- (4 -aminometil) -benzoico en la etapa b y - (trifluorometil ) benzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI ) ) : 491.6. Ejemplo 56: Ácido {bencil [31 - { [ (2 , 2 -difeniletil ) amino] -carbonil) [1,1' -bifenil] -4-il) -metil] amino) (oxo) acético Etapa a) Formación de 3 -bromobenzoato de terbutilo A una mezcla de ácido 3 -bromobenzoico (100 g, 0.5 mmoles) , carbonato de plata (276 g, 1 mol) y 100 g de tamices moleculares secos tomados en 2 1 de CH2C12 seco, se agrega a gotas a 0°C bromuro de terbutilo (115 mi, 1 mol) y la mezcla de reacción se agita durante la noche a t.a. El sólido se filtra y se lava con dielorómetano . La capa orgánica se lava con una solución acuosa 10% de NaHC03 (2 x 500 mi), agua (2 x 500 mi), salmuera y se seca. El solvente se separa bajo vacío para proporcionar 3 -bromobenzoato de terbutilo (70 g, 57%) . Etapa b) Formación de bromobenzoato de terbutil-3- (4-tolilo) A una mezcla de 3 -bromobenzoato de terbutilo (65 g, 0.25 moles), ácido 4 -tolilborónico (41.3 g, 0.30 moles) y G5~0 g~ de carbonato de sodio en una mezcla de 500 mi de tolueno y bu mi de agua, se agrega tetrakis-trifenilfosfina paladio (0) (14.5 g, 0.05 moles) y la mezcla de reacción se somete a reflujo durante la noche. Se enfría a t.a., se separa la capa de tolueno. La capa orgánica se lava con agua, salmuera, y se seca. El solvente se separa bajo vacío para proporcionar benzoato de terbutil-3- (4-tolilo) (62 g, 90%). Etapa c) Formación del bromuro del 4-(3-terbutoxicarbonilfenil)benci1o A una solución de benzoato de terbutil-3- (4-tolilo) (60 g, 0.22 moles) en 800 mi de CC14 se agrega NBS (47.8 g, 0.268 moles) y 10 g de peróxido de benzoilo y la mezcla de reacción se somete a reflujo durante la noche. Se enfría a t.a. y se filtra. El filtrado se concentra para proporcionar bromuro de 4 - (3 -terbutoxicarbonilfenil) bencilo (65 g, 84%). Etapa d) Formación del clorhidrato de 4- (3-carboxifenil )bencilamina Se hace pasar amoníaco gaseoso a través de una solución fría de bromuro de 4- (3-terbutoxi carboni 1 fenil ) -bencilo (65 g, 0.18 moles) en 2 1 de metanol durante 6 h. La mezcla de reacción se agita a t.a. durante la noche. Se separa el metanol bajo vacío. Al residuo se le agregan 200 mi de una solución acuosa 6N de HC1 y se agita durante la noche. Se concentra completamente hasta obtener la 4-(3-carboxifenil) bencilamina como sal clorhidrato (20 g, 41%).
FTtapa e) Formación de N-Fmoc-4- (3 -carboxifenil ) bencilamina Una solución de clorhidrato de 4- (3-carboxifenil) bencilamina (20 g, 0.075 moles) en 350 mi de Na2C03 10% y 100 mi de dioxano se enfría a 0°C con agitación. Se agrega en una porción una solución de Fmoc-OSu (30.7 g, 0.091 moles) en 100 mi de dioxano y la mezcla de reacción se agita a t.a. durante 3 h. Se acidifica con una solución acuosa 1.5 N de HC1 y se extrae con EtOAc (3 x 400 mi). La capa orgánica se lava con agua (3 x 500 mi) , salmuera, se seca sobre Ma2S04 y se concentra, se somete a purificación por cromatografía en columna utilizando diclorometano/metanol (9:1) para proporcionar 16 g de N-fmoc-4- (3-carboxifenil) bencilamina. Esta se purifica adicionalmente por recristalización a partir de THF/Petéter lo que proporciona 8 g del producto del título puro. Etapa f) Formación del ácido {bencil [ (3 ' - { [ (2, 2-difeniletil) amino] carbonil} [1,1' -bifenil] -4-il) metil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 2 , 2 -difeniletilamina en la etapa a, N-Fmoc-4- (3-carboxifenil) bencilamina en la etapa b y benzaldehído en la etapa d proporcionan el compuesto del título. M+(LC/EM(ESI) ) : 569.5 Ejemplo 57: Ácido { (3-cianobencil) [31 -( [ (2,2-difeniletil) amino] carbonil) [1,1' -bifenil] -4-il) metil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 50, utilizando 2 , 2 -difeniletilamina en la etapa a, N-Fmoc-4- (3 -carboxifenil ) bencilamina en la etapa b y 3-cianobenzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI) ) : 594.4. E emplo 58j Ácido { (4-clorobencil ) [ (3 '-( [ (2,2-difeniletil) amino] carbonil) [1,1' -bifenil] -4-il ) metil] amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 50, utilizando 2 , 2-difeniletilamina en la- etapa a, N-Fmoc-4- (3 -carboxifenil) bencilamina en la etapa b y 4-clorobenzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI )) : 605.3.
Ejemplo 59: Ácido {[ (3 '-{[ (2 , 2-difeniletil) amino] carbonil ) [1,1' -bifenil] -4-il)metil] [4- (trifluorometil) bencil] amino) -(oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 50, utilizando 2 , 2-difeniletilamina en la etapa a, N-Fmoc-4- (3-carboxifenil) bencilamina en la etapa b y 4- (trifluorometil) benzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/E (ESI ) ) : 637.4.
E emplo 60 : Ácido ( (3 -cianobencil ) { [3 ' - ( { [2- (4- £enoxifenil) etil] amino) carbonil) [1,1' -bifenil] -4 -il] metil jamino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 50, utilizando 4 - fenoxifenetilamina en la etapa a, N-Fmoc-4- (3-carboxifenil) bencilamina en la etapa b y 3 -cianobenzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. + (LC/EM (ESI) ) : 610.4.
Ejemplo 61: Ácido oxof { [31 -({ [2- (4-fenoxifenil) etil] -amino}carbonil) [1,1' -bifenil] -4-il] metil} [4- (trifluorometil ) -bencil] amino)acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 50, utilizando 4-fenoxifenetilamina en la etapa a, N-Fmoc-4- (3 -carboxifenil) bencilamina en la etapa b y 4- (trifluorometil) benzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI) ) : 653.4.
Ejemplo 62: Ácido [ (3 -cianobencil ) ( (3 ' - [ (octilamino) -carbonil] [1 , 1 ' -bifenil] -4-il}metil) -amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 50, utilizando octilamina en la etapa a, N-Fmoc-4 - (3-carboxifenil ) bencilamina en la etapa b y 3-cianobenzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI) ) : 526.4.
Ejemplo 63: Ácido [ (4-clorobencil) ( {3 '-[ (octilamino) -carbonil] [1 , 1 ' -bifenil] -4-il }metil) -amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 50, utilizando octilamina en la etapa a, N-Fmoc-4- (3-carboxifenil) bencilamina en la etapa b y 4-clorobenzaldehído en la etapa d proporciona el conpuesto del título. M*(LC/EM(ESI) ) : 537.4. Ejemplo 64: Ácido {( {3 '-[ (octilamino) carbonil] [1 , 1 ' -bifenil] -4-il}metil) [4- (trifluorometil ) -bencil ] amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 50, utilizando octilamina en la etapa a, N-Fmoc-4- (3 -carboxifenil) bencilamina en la etapa b y 4-(trifluorometil) -benzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI ) ) : 569.4. Ejemplo ; 65j Ácido { (3-cianobencil) [ (3'-{ [(3-fenilpropil) amino] carbonil} [1, 11 -bifenil] -4-il)metil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 50, utilizando 3 -fenilpropilamina en la etapa a, N-Fmoc-4- (3 -carboxifenil) bencilamina en la etapa b y 3 -cianobenzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI )) : 532.4. Ejemplo 66: Ácido [ (3-cianobencil) ( {3 '-[ (dodecilamino) carbonil] [1, 1 ' -bifenil] -4-il)metil) amino] (oxo)acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, N-Fmoc-4 - (3-carboxifenil) bencilamina en la etapa b y 3 -cianobenzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. + (LC/EM(ESI) ) : 582.5. Ejemplo 67: Ácido [ (4-clorobencil) ( {3 '-[ (dodecilamino) -carbonil] [1 , 11 -bifenil] -4-il jmetil) -amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, N-Fmoc-4- (3 -carboxifenil ) bencilamina en la etapa b y 4 -clorobenzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM(ESI) ) : 592.5. Ejemplo 68: Ácido {( (3 '-[ (dodecilamino) carbonil] [1, 11 -bifenil] -4-iljmetil) [4- (trifluoronetil)bencil}amino} (oxo) -acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, N-Fmoc-4- (3 -carboxifenil ) bencilamina en la etapa b y -trifluorometilbenzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI ) ) : 625.5. Ejemplo 69j Ácido {bencil [ (31 - { [ (4-pentilbencil) amino] carbonil) [1,1' -bifenil] -4-il) metil] -amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 50, utilizando clorhidrato de 4-n-pentilbencilamina en la etapa a, N-Fmoc-4- (3-carboxifenil ) bencilamina en la etapa b y benzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. + (LC/EM (ESI )) : 549.5.
Ejemplo 70j Ácido { (3 -cianobencil) [ (31 - { [ (4-pentilbencil) amino] carbonil} [1,1' -bifenil] -4-il) metil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 50, utilizando clorhidrato de 4-n-pentilbencilamina en la etapa a, N-Fmoc-4- (3-carboxifenil) bencilamina en la etapa b y 3 -cianobenzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. +(LC/EM(ESI) ) : 574.5. Ejemplo 71j Ácido ( (4 -clorobencil ) [ (31 - { [ (4-pentilbencil) amino] carbonil } [1,1' -bifenil] -4-il) metil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 50, utilizando clorhidrato de 4-n-pentilbencilamina en la etapa a, N-Fmoc-4- (3-carboxifenil) bencilamina en la etapa b y 4 -clorobenzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. + (LC/EM(ESI) ) : 584.3. Ejemplo 72: Ácido oxo {[(3 '-{[ (4 -pentilbencil ) amino] carbonil } -[1,1' -bifenil] -4-il) metil] [4- (trifluorometil) bencil] amino) -acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 50, utilizando clorhidrato de 4-n-pentilbencilamina en la etapa a, N-Fmoc-4- (3-carboxifenil) bencilamina en la etapa b y 4- (trifluorometil) enzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI) ) : 617.5. Ejemplo 73_j Ácido oxof [ (3 ' - { [ (4 -fenilbutil ) amino] -carbonil) [1,1' -bifenil] -4-il)metil] [4- (trifluorometil ) -bencil] amino) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 4-fenilbutilamina en la etapa a, N-Fmoc-4- (3-carboxifenil) bencilamina en la etapa b y 4- (trifluorometil) benzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI )) : 589.5. Ejemplo 74j Ácido { (3 -cianobencil ) [ (31 - { [ (2-mesitiletil) amino] carbonil ) [1,1' -bifenil] -4 -il ) metil ] amino ) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 2- (2,4,6-trimetilfenil) -etilamina en la etapa a, N-Fmoc-4- (3-carboxifenil) bencilamina en la etapa b y 3-cianobenzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI) ) : 560.5. Ejemplo 75: Ácido { (4 -clorobencil ) [ (31 - { [ (2 -mesiletil ) amino] -carbonil) [1, 1' -bifenil] -4-il) metil )amino) (oxo)acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 2- (2,4,6-trimetilfenil) -etilamina en la etapa a, N-Fmoc-4- (3-carboxifenil) bencilamina en la etapa b y 4 -clorobenzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+(LC/EM(ESI) ) : 570.4. Ejemplo 76: Ácido {[ (31 -{[ (2 -mesitiletil ) amino] carbonil } - [1, 1 ' -bifenil] -4-il) metil] [4- (trifluorometil) bencil] amino} - (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 2- (2,4, 6-trimetilfenil) -etilamina en la etapa a, N-Fmoc-4- (3-carboxifenil) bencilamina en la etapa b y 4- (trifluorometil) benzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI ) ) : 603.5. Ejemplo 77: Ácido ( (4-clorobencil) ( [3' - ({ [2- (4-metaxifenil)etil]amiro)carbonil) [1, 1 ' -bifenil] -4-il]metiljamino(oxo)acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 2- (4-metoxifenil ) etilamina en la etapa a, N-Fmoc-4- (3-carboxifenil) bencilamina en la etapa b y 4 -clorobenzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM(ESI) ) : 558.3. Ejemplo 78: Ácido [{4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil) (4-metoxibencil ) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, Fmoc- (4 -aminometil) -benzoico en la etapa b y p-anisladehído en la etapa d proporciona el compuesto del título uamo^TXm mg de üñ aceite amarillo . M+ (LC/EM (ESI ) ) : 509.2; NT (LC/EM (ESI ) ) : 511.3 CLAR (Condición A) , Rc : 6.19 min (pureza por CLAR: 80.2%) . Ejemplo 79: Ácido { {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } [4- (metilsulfonil) bencil] mino} - (oxo) cético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, ácido Fmoc- (4 -aminometil) -benzoico en la etapa b y 4- (metilsulfonil) benzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del titulo como 21.7 mg de un aceite amarillo. M" (LC/EM (ESI )) : 557.2; M+ (LC/EM (ESI )) : 559.1. CLAR (Condición A), Rt: 5.71 min (pureza por CLAR: 92.3%) . Ejemplo 80: Ácido [{ 3 -[ (dodecilamino) carbonil ] bencil } (4 -metoxibencil ) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, ácido Fmoc- (3 -aminometil) -benzoico en la etapa b y p-anisaldeh£do en la etapa d proporciona el compuesto del título como 18.3 mg de un aceite amarillo. M" (LC/EM (ESI) ) : 509.4; M+ (LC/E (ESI )) : 511.2. CLAR (Condición A) , Rt : 6.22 min (pureza por CLAR: 76.1%) . Ejemplo 81: Ácido {{ 3 -{ (dodecilamino) carbonil] bencil } [3 -(trifluorometil) bencil] amino} - (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a~, ácido Fmoc-T4-aminometil) -benzoico en la etapa b y 3 - (trifluorometil) benzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título como 19.4 mg de un aceite amarillo. M" (LC/EM (ESI) ) : 547.2; M+ (LC/EM (ESI) ) : 549.3. CLAR (Condición A), Rt: 6.58 min (pureza por CLAR: 91.1%). Ejemplo 82: Ácido ( {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil }{ [6- (trifluorometil) -3 -piridinil] -metil jamino) (coco) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, ácido Fmoc- (4-aminometil) -benzoico en la etapa b y 6- (trifluorometil) piridin-3-carboxaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título como 33 mg de un aceite amarillo. M" (LC/EM (ESI) ) : 548.3; M+ (LC/EM (ESI )) : 550.4 CLAR (Condición A), Rt : 6.03 min (pureza por CLAR: 83.5%).
Ejemplo 83j Ácido 4- [ ( (carboxicarbonil ) (3- [ (dodecilamino) carbonil] bencil }amino) -metil] -benzoico El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, ácido Fmoc- (3 -aminometil ) -benzoico en la etapa b y 4- formilbenzoato de metilo en la etapa d proporciona el compuesto del título como 33 mg de un sólido blanco. M" (LC/EM (ESI) ) : 523.8; M+ (LC/EM (ESI )) : 525.3. CLAR (Condición A), Rt: 5.45 min (pureza por CLAR: 92.6%).
Ejemplo 84: Ácido (( 3 -[ (dodecilamino) carbonil] bencil ) {4 - [hidroxi (óxido) amino] -bencil ) -amino (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, ácido Fmoc- (3 -aminometil) -benzoico en la etapa b y 4-nitrobenzaldehído en la etapa . d proporciona el compuesto del título como 28 mg de un aceite naranja. M~ (LC/EM (ESI) ) : 524.2; M+ (LC/EM (ESI) ) : 526.4. CLAR (Condición A) , Rc : 6.14 min (pureza por CLAR: 64.5%). Ejemplo 85: Ácido [{ 3 -[ (dodecilamino) carbonil] bencil } (2 -fluorobencil) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, ácido Fmoc- (3 -aminometil) -benzoico en la etapa b y 2-fluorobenzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título como 26 mg de un sólido amarillo. M" (LC/EM ('ESI )) : 497.3; M+ (LC/EM (ESI) ) : 499.4. CLAR (Condición A) , Rc : 6.19 min (pureza por CLAR: 78%) . Ejemplo 86: Ácido [{3- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } (2-piridinilmetil) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, ácido Fmoc- (3 -aminometil) -benzoico en la etapa b y 2-piridincarboxaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título como 29 mg de un aceite café. M" (LC/EM(ESI) ) : 480.3; M+ (LC/EM (ESI) ) : 482.4. CLAR (Condición A), Rt: 4.67 min (pureza por CLAR: 89%). Ejemplo 87: Ácido [ (3 -[ (dodecilamino) carbonil] bencil } (3 -tienilmetil ) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento a utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, ácido Fmoc- (3 -aminometil) -benzoico en la etapa b y 3-tiofenocarboxaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título como 24 mg de un aceite naranja. M" (LC/E (ESI) ) : 485.2; M+ (LC/EM (ESI )) : 487.4. CLAR (Condición A), Rt: 6.13 min (pureza por CLAR: 64%). Ejemplo 88: Ácido [ {3 -[ (dodecilamino) carbonil] bencil ) (4 -hidroxibencil) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, ácido Fmoc- (3 -aminometil ) -benzoico en la etapa b y 4-hidroxibenzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título como 29 mg de un aceite naranja. M~ (LC/EM (ESI ) ) : 495.3; M+ (LC/EM (ESI) ) : 497.3. CLAR (Condición A) , Rt : 5.55 min (pureza por CLAR: 81.1%). Ejemplo 89: Ácido [{3- [ (dodecilamino) carbonil] bencil ) (4-fenoxibencil) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, ácido Fmoc- (3 -aminometil) -benzoico en la etapa 4 - fenoxibenzaldehído en la etapa d proporciona el conpuesto del título como 30 mg de un aceite amarillo. M" (LC/EM(ESI) ) : 571.5; M*(LC/EM(ESI) ) : 573.3. CIAR (Condición A) , ¾: 6.68 min (pureza por CIAR: 77.3%). Ejemplo 90: Ácido ( {3- [ (dodecilamino) carbonil] bencil} { [6-trifluorometil) -3 -piridinil] metil jamino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, ácido Fmoc- (3 -aminometil) -benzoico en la etapa b y 6- (trifluorometil) piridin-3-carboxaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título como 32 mg de un aceite amarillo claro. M+ (LC/EM (ESI) ) : 550.5. CLAR (Condición A) , Rt : 6.19 min (pureza por CLAR: 79.8%). Ejemplo 91j Ácido [ ( (carboxicarbonil) {3- [ (dodecilamino) carbonil] bencil }amino) metil] -benzoico El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, ácido Fmoc- (3 -aminometil) -benzoico en la etapa b y 3 -carboxibenzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título como 33 mg de un aceite amarillo claro. M+ (LC/EM (ESI) ) : 525.3. CLAR (Condición A), Rt : 5.53 min (pureza por CLAR: 76%) . Ejemplo 92j Ácido 5- [ ( (carboxicarbonil) {3- [ (dodecilamino) carbonil] benciljamino)metil] -2-tiofenocarboxílico El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, ácido Fmoc- (3 -aminometil) -benzoico en la etapa b y ácido- 5-formil-2-tiofenocarboxílico en la etapa d proporciona el compuesto del título como 31 mg de un aceite amarillo claro. M" (LC/EM (ESI) ) : 529.2; M+ (LC/E (ESI ) ) : 531.2. CLAR (Condición A), Rt : 5.32 min (pureza por CLAR: 54%). Ejemplo 93: Ácido ( {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil} {4-[hidroxi (óxido) amino] bencil } -amino (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, ácido Fmoc- (4-aminometil) -benzoico en la etapa b y 4-nitrobenzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título como 28 mg de un aceite café. M" (LC/EM(ESI) ) : 524.2; M4" (LC/E (ESI) ) : 526.3. CLAR (Condición A), Rt: 6 min (pureza por CLAR: 58.5%) . Ejemplo 9_4j Ácido ( (1 , 3 -benzodioxol -5-ilmetil) {4- [ (dodecilamino) carbonil] -bencil jamino) - (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, ácido Fmoc- (4-aminometil) -benzoico en la etapa b y piperonal en la etapa d proporciona el compuesto del título como 27 mg de un aceite naranja. M" (LC/EM(ESI) ) : 523.2; M* (LC/EM(ESI) ) : 526.4.
CIAR (Condición A), Re: 6.08 min (pureza por CIAR: 59.8%) . Ejemplo 95: Ácido [{4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil) (2-fluorobencil) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina etapa a, ácido Fmoc- (4 -aminometil) -benzoico en la etapa b y 2-fluorobenzaldehído en la etapa d proporciona el conpuesto del título coro 30 mg de un sólido amarillo. M~ (LC/EM(ESI) ) : 497.3; M^LC/EMÍESI) ) : 499.5. CLAR (Condición A) , ¾: 6.2 min (pureza por CIAR: 79.1%) . Ejemplo 96: Ácido [{ 4 - [ (dodecilamino) carbonil] encil } (4 -f enoxibencil) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, ácido Fmoc- (4-aminometil) -benzoico en la etapa b y 4-fenoxibenzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título como 28 mg de un aceite amarillo claro. M~(LC/EM(ESI) ) : 571.2; M*(LC/EM(ESI) ) : 573.4. CIAR (Condición A) , Rt: 6.67 min (pureza por CIAR: 64.5%) . Ejemplo 97j Ácido 4- [ ( (carboxicarbonil ) {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil} amino) -metil] -benzoico El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, ácido Fmoc- (4 -aminometil ) -benzoico en la etapa b y 4-f ormilbenzoato de metilo en la etapa d proporciona el compuesto del título como 28 mg de un sólido blanco. M" (LC/EM(ESI) ) : 523.2; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 525.2. CLAR (Condición A) , Rt: 5.49 min (pureza por CLAR: 62.9%) . Ejemplo 98j Ácido 5- [ ( (carboxicarbonil) {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil }amino) metil] -2-tiofenocarboxílico El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, ácido Fmoc- (4 -aminometil) -benzoico en la etapa b y ácido 5-formil-2-tiofenocarboxílico en la etapa d proporciona el compuesto del título como 28 mg de un aceite amarillo claro. M" (LC/E (ESI ) ) : 529.2; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 531.7. CLA (Condición A) , Rt : 5.37 min (pureza por CLAR: 58%) . Ejemplo 99: Ácido [ ( 3 - [ (dodecilamino) carbonil] bencil ) (2 -tienilmetil ) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, ácido Fmoc- (3-aminometil) -benzoico en la etapa b y 2-tiofenocarboxaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título como 6.8 mg de un aceite incoloro. M" (LC/EM (ESI) ) : 485.4; M* (LC/EM (ESI) ) : 487.3. CLAR (Condición A) , t: 6.11 min (pureza por CIAR: 97.6%) . Ejemplo 100 : Ácido [ {4 - [ (dodecilamino) carbonil] -bencil} ( isopropil ) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, cloruro de 4-clorometilbenzoico en la etapa b e isopropilamina en la etapa d proporciona el compuesto del título como 21 mg de un aceite amarillo claro. M" (LC/EM (ESI) ) : 431.3; * (LC/EM (ESI) ) : 433.3. CIAR (Condición A) , t: 4.12 min (pureza por CLAR: 85.5%) . Ejemplo 101: Ácido ( (3 , 5-diclorobencil ) (4 - [ (dodecilamino) -carbonil] bencil } amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, cloruro de 4-clorometilbenzoilo en la etapa b y 3,5-diclorobencilamina en la etapa d proporciona el compuesto del título como 24 mg de un aceite amarillo claro. M" (LC/EM(ESI) ) : 547.2; M+ (LC/EM (ESI) ) : 551.1. CIAR (Condición A), Rt : 6.61 min (pureza por CIAR: 82%). Ejemplo 102 : Ácido [ (3 , 5-diclorobencil ) (4-( [(3,3-difenilpropil) amino] carbonil } -bencil) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 3 , 3 -difenilpropilamina en la etapa a, cloruro de 4-clorometilbenzoilo en la etapa b y 3 , 5-diclorobencilamina en la etapa d proporciona el compuesto del título como 22 mg de un aceite amarillo claro. M" (LC/EM (ESI) ) : 573.0; M+ (LC/EM (ESI) ) : 575.0. CIAR (Condición A), Rt:! 5.13 min (pureza por. CIAR: 81.2%).
Ejemplo 103 : Ácido [(4-{[(2-[1,1' -bifenil] -4-iletil) amino] carbonil jbencil) (3 , 5-diclorobencil) amino] (oxo) -acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 2- (4-bifenil) etilamina en la etapa a, cloruro de 4-clorometilbenzoilo en la etapa b y 3 , 5-diclorobencilamina en la etapa d proporciona el compuesto del título como 21 mg de un aceite amarillo claro. M" (LC/EM (ESI) ) : 559.6. CIAR (Condición A), Rt : 5.06 min (pureza por CIAR: 79.7%).
Ejemplo 104 : Ácido [ ( 1 , 3 -benzodioxol -5-ilmetil) (4 - { [ (2 - [1 , 11 -bifenil] -4-iletil) amino] -carbonil jbencil ) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 2 - (4 -bifenil) -etilamina en la etapa a, cloruro de 4 -clorometilbenzoilo en la etapa b y piperonilamina en la etapa d proporciona el compuesto del título como 23 mg de un aceite amarillo claro.
M~ (LC/EM (ESI ) ) : 535.1; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 537.0. CLAR (Condición A), Rt: 4.46 min (pureza por CLAR: 79.1%). Ejemplo 105 : Ácido (2, 3-dihidro-lH-inden-l-il{4- { [dodecilamino) carbonil] bencil) -amino) - (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, cloruro de 4 -clorometilbenzoilo en la etapa b y 1-aminoindano en la etapa d proporciona el compuesto del título como 23 mg de un aceite amarillo claro. M" (LC/EM (ESI) ) : 502.5; M+ (LC/EM (ESI) ) : 507.7. CLAR (Condición A), Rt : 6.28 min (pureza por CLAR: 67.9%). Ejemplo 106: Ácido {2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il [4- ( { [2- (4-fenoxifenil) etil] amino} -carbonil) bencil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 4- fenoxifenetilamina en la etapa a, cloruro de 4-clorometilbenzoilo en la etapa b y 1-aminoindano en la etapa d proporciona el compuesto del título como 21 mg de un aceite amarillo claro. fT¡ 7¾H ESTTT7 533.3; M+ (LC/EM (ESI )) : 535.0. CLAR (Condición A), Rc: 4.67 min (pureza por CLAR : 67.3%). Ejemplo 107: Ácido [ (4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil ) (4-piridinilmetil) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, ácido Fmoc- ( -aminometil ) -benzoico en la etapa b y -piridincarboxaldehído en la etapa d proporciona un producto crudo el cual se purifica por cromatografía en CLAR de fase inversa (condición C) lo que proporcioan el compuesto del título como 5 mg de un sólido blanco. M" (LC/E (ESI) ) : 480.3; M+ (LC/EM (ESI) ) : 482.3. CLAR (Condición A), Rt : 4.35 min (pureza por CLAR: 93.7%).
E emplo 108 : Ácido ( [4- (dimetilamino) bencil] {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil jamino) - (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, ácido Fmoc- (4 -aminometil ) -benzoico en la etapa b y 4-dimetilbenzaldehído en la etapa d proporciona un producto crudo el cual se purifica por cromatografía en CLAR de fase inversa (condición C) lo que proporciona el compuesto del título como 2 mg de un aceite café. M" (LC/EM (ESI) ) : 522.3; M+ (LC/EM (ESI) ) : 524.6. CLAR (Condición A), Rt : 4.57 min (pureza por CLAR: 80.5%) .
Ejemplo G09: Acido [ ^i (dodecilamino) carbonil] bencil } (3 -piridinilmetil) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, ácido Fmoc- (4 -aminometi1) -benzoico en la etapa b y 3 -piridincarboxaldehído en la etapa d proporciona un producto crudo el cual se purifica por cromatografía en CLAR de fase inversa (condición C) lo que proporciona el compuesto del título como 6 mg de un sólido blanco. M" (LC/EM (ESI) ) : 480.3; M+ (LC/EM (ESI) ) : 482.5. CLAR (Condición A), Rc : 4.41 min (pureza por CLAR: 86.8%) . Ejemplo 110 : Ácido ( (4 -cianobencil ) {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil jamino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, ácido Fmoc- (4 -aminometil) -benzoico en la etapa b y 4-cianobenzaldehído en la etapa d proporciona un producto crudo el cual se purifica por cromatografía en CIAR de fase inversa (condición C) lo que proporciona el compuesto del título como 6 mg de un aceite amarillo. M" (LC/E (ESI) ) : 504.4; M+ (LC/EM (ESI )) : 506.2. CLAR (Condición A), Rt : 5.85 min (pureza por CLAR: 87.3%). Ejemplo 111: Ácido [ {4- [ (dodecilamino) arbonil] bencil ) (1 , 3 -tiazol-2-ilmetil) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, ácido Fmoc- (4-aminometil) -benzoico en la etapa b y 2 -formiltiazol en la etapa d proporciona un producto crudo el cual se purifica por cromatografía en CLAR de fase inversa (condición C) lo que proporciona el compuesto del título como 4 mg de un aceite amarillo. M" (LC/EM (ESI ) ) : 486.2; M+ (LC/E (ESI) ) : 488.2. CLAR (Condición A), Rt: 5.48 min (pureza por CLAR: 85.4%) . Ejemplo 112: Ácido ( {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } { [2- (4 -morfolinil) -1, 3 -tiazol -5-il] metil jamino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, ácido Fmoc- (4-aminometil) -benzoico en la etapa b y 2 -morfolino-1 , 3 -tiazol -5-carbaldehído en la etapa d proporciona un producto crudo el cual se purifica por cromatografía en CLAR de fase inversa (condición C) lo que proporciona el compuesto del título como 5 mg como un aceite naranja. M" (LC/EM (ESI) ) : 571.3; M+ (LC/EM (ESI )) : 573.4. CLAR (Condición A), Rt : 4.62 min (pureza por CLAR: 97.7%). Ejemplo 113: Ácido [ (3 -[ (dodecilamino) carbonil] bencil} (4-piridinilmetil) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, ácido Fmoc- (3-aminometil) -benzoico en la etapa b y 4-piridincarboxaldehído en la etapa d proporciona un producto crudo el cual se purifica por cromatografía en CLAR de fase inversa (condición C) lo que proporciona 5 mg del compuesto del título como un aceite naranja. M" (LC/EM (ESI ) ) : 480.5; M+ (LC/EM(ESI) ) : 482.3. CLAR (Condición A), Rt : 4.34 min (pureza por CLAR : 89.7%).
Ejemplo 114: Ácido [{ 3 -[ (dodecilamino) carbonil] bencil } (3 -piridinilmetil) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, ácido Fmoc- (3 -aminometil) -benzoico en la etapa b y 3 -piridxncarboxaldehído en la etapa d proporciona un producto crudo el cual se purifica por cromatografía en CLAR de fase inversa (condición C) lo que proporciona 7 mg del compuesto del título como un aceite amarillo. M" (LC/EM (ESI) ) : 480.4; M+ (LC/EM (ESI) ) : 482.3. CLAR (Condición A), Rt: 4.36 min (pureza por CLAR: 89.7%).
Ejemplo 115: Ácido [{ 3 -[ (dodecilamino) carbonil] bencil ) (3 -hidroxibencil ) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, ácido Fmoc- (3 -aminometil) -benzoico en la etapa b y 3-hidroxibenzaldehído en la etapa d proporciona un producto crudo el cual se purifica por cromatografía en CLAR de fase inversa (condición C) lo que proporciona 4 mg del compuesto del título como un aceite amarillo. M" (LC/EM (ESI ) ) : 495.4; M+ (LC/EM (ESI )) : 497.3. CLAR (Condición A), Rt : 5.58 min (pureza por CLAR: 82.5%).
Ejemplo 116 : Ácido ( (4-cianobenzil ) {3- [ (dodeci1amino) carboni1] benci1 ) amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, ácido Fmoc- (3-aminometil) -benzoico en la etapa b y 4 -benzaldehído en la etapa d proporciona un producto crudo el cual se purifica por cromatografía en CLAR de fase inversa (condición C) lo que proporciona 5 g del compuesto del título como un aceite naranja. M~ (LC/EM(ESI) ) : 504.3; M* (LC/EM(ESI) ) : 506.3. CIAR (Condición A), Rt : 5.86 min (pureza por CLAR: 97.5%).
Ejemplo 117: Ácido [ { 3 - [ (dodecilamino) carbonil] bencil ) (1 , 3 -tiazol-2-ilmetil) amino] - (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, ácido Fmoc- (3-aminometil) -benzoico en la etapa b y 2-formiltiazol en la etapa d proporciona un producto crudo el cual se purifica por cromatografía en CIAR de fase inversa (condición C) lo que proporciona 4 mg del compuesto del título como un aceite rojo. M" (LC/EM (ESI) ) : 486; M+ (LC/E (ESI )) : 488.5. CLAR (Condición A) , Rt: 5.49 min (pureza por CLA : 68.3%).
Ejemplo 118: Ácido ({ 3 -[ (dodecilamino) carbonil] bencil ){ [2 - (4 -morfolinil) -1 , 3 -tiazol -5-il] metil ) amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, ácido Fmoc - ( 3 - aminomet i 1 ) - benzoi co en la etapa b y 2 -morfol ino - 1 , 3 - 1 i a zol - 5 - carbal dehído en la etapa d proporciona un producto crudo el cual se purifica por cromatografía en CLAR de fase inversa (condición C) lo que proporciona 4 mg del compuesto del título como un aceite naranja. M" ( LC/EM (ESI) ) : 571.4; M+ (LC/EM (ESI) ) : 573.0. CLAR (Condición A) , Rt : 4.59 min (pureza por CLAR: 96.3%) .
E emplo 119 : Ácido ( ( 1 , 3 -benzodioxol -5 - ilmetil) {3- [ (dodecilamino) carbonil] bencil ) amino) - (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, ácido Fmoc- (3 -aminometil) -benzoico en la etapa b y piperonal en la etapa d proporciona un producto crudo el cual se purifica por cromatografía en CLAR de fase inversa (condición C) lo que proporciona 6.3 mg del compuesto del título como un sólido blanco. M" (LC/EM (ESI )) -. 523.3; M+ (LC/EM (ESI) ) : 525.4. CLAR (Condición A), Rt : 6.07 min (pureza por CLAR: 97.4%).
Ejemplo . 120: Ácido [ {4 - [ (dodecilamino) carbonil] bencil } (2 -tienilmetil ) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, ácido Fmoc- (4 -aminometil ) -benzoico en la etapa b y 2 -tiofencarboxaldehido en la etapa d proporciona un producto crudo el cual se purifica por cromatografía en CLAR de fase inversa (condición C) lo que proporciona 2.4 mg del compuesto del título como un polvo blanco. M" (LC/EM (ESI ) ) : 485.2; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 487.4. CLAR (Condición A), Rt : 5.9 min (pureza por CLAR: 90.4%) . Ejemplo 121: Ácido [{ 4 -[ (dodecilamino) carbonil] bencil } (2 -piridinilmetil ) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, ácido Fmoc- (3 -aminometil) -benzoico en la etapa b y 2 -piridincarboxaldehído en la etapa d proporciona un producto crudo el cual se purifica por cromatografía en CLAR de fase inversa (condición C) lo que proporciona 5.0 mg del compuesto del título como un polvo blanco. M" (LC/EM (ESI )) : 480.5; M+ (LC/EM (ESI) ) : 482.4. CLAR (Condición A), Rt : 4.66 min (pureza por CLAR: 96.3%). Ejemplo 122: Ácido [{ 4 -[ (dodecilamino) carbonil] bencil ) (3 -tienilmetil) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, ácido Fmoc- (4 -aminometil) -benzoico en la etapa b y 3 -tiofencarboxaldehído en la etapa d proporciona un producto crudo el cual se purifica por cromatografía en CLAR de fase inversa (condición C) lo que proporciona 2.6 mg del compuesto del título como un polvo blanco. M" (LC/EM (ESI) ) : 485.4; M+(LC/EM(ESI) ) : 487.4. CLAR (Condición A) , Rt : 5.9 min (pureza por CLAR: 95%) . Ejemplo 123: Ácido [{ 4 -[ (dodecilamino) carbonil] bencil } (4 -hidroxibencil) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, ácido Fmoc- (4 -aminometil) -benzoico en la etapa b y 4 -hidroxibenzaldehído en la etapa d proporciona un producto crudo el cual se purifica por cromatografía en CLAR de fase inversa (condición C) lo que proporciona 3.3 mg del compuesto del título como un polvo blanco. M" (LC/EM (ESI )) : 495.4; M+ (LC/EM (ESI) ) : 497.3. CLAR (Condición A), Rt : 5.47 min (pureza por CLAR: 95.3%). Ejemplo 124 : Ácido 3 - [ ( (carboxicarbonil) (4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil }amino) -metil] -benzoico El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, ácido Fmoc- (4 -aminometil) -benzoico en la etapa b y 3-carboxibenzaldehído en la etapa d proporciona un producto crudo el cual se purifica por cromatografía en CLAR de fase inversa (condición C) lo que proporciona 5.7 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. M" (LC/EM (ESI) ) : 523.2; M+(LC/EM(ESI) ) : 525.4. CLAR (Condición A), Rt : 5.43 min (pureza por CLAR : 95.5%). Ejemplo 125: Ácido [bencil ( {5- [ (dodecilamino) sulfonil] -2-tienil }metil) amino] (oxo) acético Etapa a) Formación aminas unidas a resina de fórmula (D) (Véase Esquema de Reacción 5) , por ejemplo la dodecilamina unida a resina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28, etapa a, proporciona el compuesto del título el cual se utiliza directamente en la siguiente etapa . Etapa b) Formación de aminas protegidas unidas a resina de fórmula (VII-1) (Véase Esquema de Reacción 5, Método L) , por ejemplo la 5- [ (1, 3-dioxo-l, 3 -dihidro-2H-isoindol-2-il)metil] -N-dodeciltiofen-2-sulfonamida unida a resina La dodecilamina unida a resina (descrita en la etapa a, 0.0426 mmoles) se expande en 1.0 mi de DC durante 15 min a t.a. Se agregan DIEA (33 mg, 0.256 mmoles) y cloruro de 5- [ (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) metil] tiofen-2-sulfonilo (44 mg, 0.128 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agita a 14 h a t.a. La resina se lava sucesivamente con MP (1 x 15 min) , MeOH (1 x 15 min) , THF (1 x 15 min) , MeOH (3 x 10 min) , DMF (3 x 10 min) , MeOH (1 x 5 min) , THF (3 x 10 min) , MeOH (1 x 5 min) , DCM (3 x 10 min) y Et20 (1 x 10 min) . La resina después se seca bajo vacío para proporcionar el compuesto del título el cual se utiliza directamente en la siguiente etapa. Etapa c) Desprotección con ftalimida de las aminas protegidas unidas a resina de fórmula (VII-1) (Véase Esquema de Reacción 5); por ejemplo formación de la 5- (aminometil) -N-dodeciltiofeno-2-sulfonamida unida a resina. La 5- [ (1, 3-dioxo-l , 3 -dihidro-2H- isoindol -2 -il) metil] -N-dodeciltiofeno-2 -sulfonamida unida a resina (descrita en la etapa b, 0.0426 mmoles) se trata con una solución 60% (v/v) de monohidrato de hidrazina en 1.15 mi de DMF y se agita a 14 h a t.a. La resina se lava sucesivamente con DMF (1 x 15 min) , MeOH (1 x 15 min) , MeOH (3 x 10 min) , DMF (3 x 10 min) , MeOH (1 5 min) , THF (3 x 10 min) , MeOH (1 x 5 min) , DCM (3 x 10 min) y con Et20 (1 x 10 min) . La resina después se seca bajo vacío para proporcionar el compuesto del título el cual se utiliza directamente en la siguiente etapa. Etapa d) Formación de aminas secundarias unidas a resina de la fórmula (III-l) (Véase Esquema de Reacción 5, Método L) , por ejemplo 5- [ (bencila ino)metil] -N-dodeciltiofeno-2-sulfonamida El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, etapa d, utilizando benzaldehído y 5- (aminometil) -N-dodeciltiofeno-2 -sulfonamida unida a resina (descrita en la etapa c, 0.0426 mmoles) proporciona el compuesto del título el cual se utiliza directamente en la siguiente etapa. Etapa e) Formación del éster oxámico unido a resina de fórmula (1-1) (Véase Esquema de Reacción 1) , por ejemplo [bencil ( {5- [ (dodecilamino) sulfonil] tien-2-ilJmetil) amino] - (oxo) acetato de etilo unido a resina. El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28, etapa d, pero utilizando 5- [ (bencilamino) metil] -N-dodeciltiofeno-2 -sulfonamida unida a resina (descrita en la etapa d, 0.0426 mmoles) proporciona el compuesto del título el cual se utiliza directamente en la siguiente etapa. Etapa 'f) Formación del ácido oxámico unido a resina de fórmula (1-1) (Véase de Reacción 1) , por ejemplo ácido [bencil ( {5- [ (dodecilamino) sulfonil] -2-tienilJmetil) amino] - (oxo) acético unido a resina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28, etapa e, pero utilizando [bencil ({5- [ (dodecilamino) sulfonil] tien-2-il}metil) amino] - (oxo) -acetato de etilo unido a resina (descrito en la etapa e, 0.0426 mmoles) proporciona el compuesto del título el cual se utiliza directamente en la siguiente etapa.
Etapa g) Separación del ácido oxámico unido a resina de fórmula (1-1) ; formación del ácido oxámico de fórmula (I) (Véase Esquema de Reacción 1) , por ejemplo [bencil ({5-[ (dodecialmino) sulfonil] -2-tienil} -metil) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28, etapa f, pero utilizando ácido [bencil ({5- [ (dodecilamino) sulfonil] -2-tienil }metil) amino] (oxo) acético unido a resina (descrito en la etapa f, 0.0426 mmoles) proporciona el compuesto del título como 20 mg de una goma blanca. M" (LC/EM (ESI) ) : 521.2; M+(LC/EM(ESI) ) : 523.0. CLAR (Condición A), Rt : 6.17 min (pureza por CLAR: 86.2%) . Ejemplo 126: Ácido [ciclopentil ({ 5- [ (dodecilamino) sulfonil] -2-tienil }metil) amino] (oxo) acético Etapa a) Formación de la 5- [ (ciclopentilamino)metil] -N-dodeciltiofen-2-sulfonamida unida a resina La 5- (aminometil) -N-dodeciltiofen-2-sulfonamida unida a resina (Ejemplo 125, etapa c, 0.23 mmoles) se expande en HAc 1% en una mezcla de DMF durante 15 min a t.a. Se agregan después ciclopentanona (97 mg, 1.15 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (144 mg, 2.3 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a 14 h a t.a. La resina se lava sucesivamente con DMF (1 x 15 min) , MeOH (1 x 15 min) , THF (1 x 15 min) , MeOH (3 x 10 min), DMF (3 x 10 min), MeOH (1 x 5 min) , THF (3 x 10 min) , MeOH (1 x 5 min) , DCM (3 x 10 min) y con Et20 (1 x 10 min) . La resina después se seca bajo vacío para proporcionar el compuesto del título el cual se utiliza directamente en la siguiente etapa. Etapa b) Formación de [ciclopentil ( {5- [ (dodecilamino) sulf:onil] tien-2-iljmetil ) amino] (oxo) acetato de etilo unido a resina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28, pero utilizando 5- [ (ciclopentilamino) metil] -N-dodeciltiofen-2 -sulfonamida unida a resina proporciona el compuesto del título el cual se utiliza directamente en la siguiente etapa. Etapa c) Separación de [ciclopentil ( {5- [ (dodecilamino) sulfonil] tien-2-il}metil) amino] (oxo) acetato de etilo ¦¦ unido a resina; formación [ciclopentil ( {5- [ (dodecilamino) sulfonil] tien-2-il}metil) amino] (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28, etapa f, pero utilizando [ciclopentil ( {5- [ (dodecilamino) sulfonil] tien-2-il }metil) amino] (oxo) acetato de etilo unido a resina proporciona un aceite amarillo. Este producto crudo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (11 mg, 10%) . M" (LC/EM(ESI) ) : 527.2; M+ (LC/E (ESI ) ) : 529.4. CLAR (Condición A), Rt: 6.94 min (pureza por CLAR: 91.0%).
Etapa d) Formación del ácido [ciclopentil ( {5-[ (dodecilamino) sulfonil] -2-tienil Jmetil ) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1, etapa e, pero utilizando [ciclopentil ( { 5- [ (dodecilamino) sulfonil] tien-2 -il }metil) amino] (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como una espuma incolora (96%) . RM 1H (CD3OD, 300 MHz) d 7.25 (m, 1H) , 7.0 (m, 1H) , 4.64 (s, 1H) , 4.30 (m, 1H) , 2.76 (t, 2H, J = 7.3 Hz) , 1.81 (m, 2H) , 1.79-1.41 (m, 8H) , 1.29 (m, 19H) , 0.91 (t, 3H, J = 6.8 Hz) . M" (LC/EM (ESI) ) : 499.2; M+ (LC/EM (ESI) ) : 501.2. CLAR (Condición A) , Rt : 6.09 min (pureza por CLAR: 78.7%). Ejemplo 127 : Ácido ( ( { 5- [ (dodecilamino) sulfonil] -2-tienil 'jmetil) {3 - [hidroxi (óxido) -amino] bencil } amino) (oxo) -acé ico El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 125, utilizando dodecilamina en la etapa a y 3 -nitrobenzaldehído en la etapa d proporciona 29 mg del compuesto del título como un aceite naranja. NT (LC/EM (ESI) ) : 566.3; M+ (LC/EM (ESI )) : 568.2. CLAR (Condición A), Rt: 6.23 min (pureza por CLAR: 61.7%). Ejemplo 128 : Ácido [ ( { 5- [ (dodecilamino) sulfonil] -2 -tienil jmetil) (4-metoxibencil) amino] - (oxo) -acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 125, utilizando dodecilamina en la etapa a y p-anisaldehído en la etapa d proporciona 27 mg del compuesto del título como un aceite amarillo. M" (LC/EM (ESI ) ) : 551.2; M+ (LC/EM (ESI) ) : 553.4. CLAR (Condición A) , Rc : 6.26 min (pureza por CLAR: 73.3%). Ejemplo 129: Ácido [ ( { 5 - [ (dodecilamino) sulfonil] -2 -tienil } -metil) (2-fluorobencil) amino] - (oxo) -acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 125, utilizando dodecilamina en la etapa a y 2-fluorobenzaldehído en la etapa d proporciona 28 mg del compuesto del título como un sólido amarillo. M~ (LC/EM (ESI) ) : 539.1; M+ (LC/E (ESI )) : 541.2. CLAR (Condición A), Rt: 6.33 min (pureza por CLAR: 70%). Ejemplo 130 : Ácido { ( {5- [ (dodecilamino) sulfonil] -2-tienil'jmetil) [4- (metilsulfonil) -bencil] amino} (oxo) -acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 125, utilizando dodecilamina en la etapa a y 4- (metilsulfonil) benzaldehído en la etapa d proporciona 36 mg del compuesto del título como un aceite amarillo. M" (LC/EM (ESI )) : 599.2; M+ (LC/EM (ESI )) : 601.3. CLAR (Condición A), Rt: 5.81 min (pureza por CLAR: 69.4%). Ejemplo 131 ; Ácido [ ( { 5- [ (dodecilamino) sulfonil] -2-tienil jmetil ) (4-fenoxibencil) amino] - (oxo) -acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 125, utilizando dodecilamina en la etapa a y 4 - fenoxibenzaldehído en la etapa d proporciona 33 mg del compuesto del título como un aceite amarillo. M" (LC/EM(ESI) ) : 613.2; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 615.0. CLAR (Condición A), Rt: 6.78 min (pureza por CLAR: 68.5%). Ejemplo 132 : Ácido 4-( [ (carboxicarbonil ) ({5- [ (dodecilamino) sulfonil] -2 -tienil )metil ) -amino] me il )benzoico El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 125, utilizando dodecilamina en la etapa a y 4 -formilbenzoato de metilo en la etapa d proporciona 5 mg del compuesto del título como un aceite amarillo. M" (LC/EM (ESI) ) : 565.3; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 567.3. CLAR (Condición A), Rt: 5.43 min (pureza por CLAR: 99.9%). Ej emplo 133 : Ácido ( ( {5- { [dodecilamino) sulfonil] -2 -tienil )metil) { [6- (trifluorometil ) -3-piridinil] metil}amino) - (oxo) -acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 125, utilizando dodecilamina en la etapa a y 6- (trifluorometil)piridin-3-carboxaldehído en la etapa d proporciona 30 mg del compuesto del título como un aceite naranja. M" (LC/EM (ESI )) : 590.3; M+ (LC/E (ESI ) ) : 592.2. CLAR (Condición A), Rt : 6.25 min (pureza por CLAR: 61.7%).
Ejemplo 134 : Ácido { ( {5- [ (dodecilamino) sulfonil] -2-tienil }metil) [3 - (trifluorometil ) -bencil] amino) (oxo) -acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 125, utilizando dodecilamina en la etapa a y 3 - (trifluorometil) benzaldehído en la etapa d proporciona 19 mg del compuesto del título como un aceite amarillo. M" (LC/EM (ESI) ) : 589.3; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 591.3. CLAR (Condición A), Rt : 6.43 min (pureza por CLAR: 81.5%). Ej mplo 135 : Ácido [ (3-clorobencil) ({5- [ (dodecilamino) sulfonil] -2 -tienil }metil ) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 125, utilizando dodecilamina en la etapa a y 3 -clorobenzaldehído en la etapa d proporciona 21 mg del compuesto del título como un aceite amarillo. M" (LC/EM (ESI) ) : 556; M+ (LC/EM (ESI)) : 558. CLAR (Condición A), Rt: 6.32 min (pureza por CLAR: 81.9%). Ejemplo 136: Ácido {[ (5- {[ (3 , 3-difenilpropil) amino] sulfonil } -2 -tienil ) metil] [3 - (trifluorometil) bencil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 125, utilizando 3,3-difenil-propilamina en la etapa a y 3- (trifluorometil) benzaldehído en la etapa d proporciona 17 mg del compuesto del título como un aceite amarillo. M" (LC/EM (ESI) ) : 615.3; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 617.3. CLAR (Condición A), Rt : 5.12 min (pureza por CLAR: 75.7%). Ejemplo 137 : Ácido { (3-clorobencil) [5- { [(3,3-difenilpropil) amino] sulfonil) -2-tienil) -metil] amino) (oxo) -acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 125, utilizando 3,3-difenilproiplamina en la etapa a y 3 -clorobenzaldehído en la etapa d proporciona 15 mg del compuesto del título como un aceite amarillo. M" (LC/EM (ESI ) ) : 582.5; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 585.1. CLAR (Condición A), Rt : 5.01 min (pureza por CLAR: 72.1%). Ejemplo 138: Ácido oxo{ { [5- ( { [2- (4-£enoxifenil ) etil] amino} -sulfonil) -2 -tienil] metil } [3- (trifluorometil ) bencil] amino}-acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 125, utilizando 4 -fenoxifenetilamina en la etapa a y 3- (trifluorometil) benzaldehído en la etapa d proporciona 22 mg del compuesto del título como un aceite amarillo. M" (LC/EM (ESI) ) : 617.0; M+ (LC/EM (ESI)) : 619.0. CLAR (Condición A), Rt : 5.15 min (pureza por CLAR: 77.1%). Ejemplo 139 : Ácido ( (3-clorobencil ) {[5-({[2-(4-fenoxifenil ) etil] amino} sulfonil ) -2 -tienil] metil }amino) (oxo) -acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 125, utilizando 4 -fenoxifenetilamina en la etapa a y 3-clorobenzaldehído en la etapa d proporciona 20 mg del compuesto del título como un aceite amarillo. M" (LC/EM (ESI) ) : 584; M+ (LC/EM (ESI) ) : 586. CLAR (Condición A), Rt: 5.0 min (pureza por CLAR: 79%). Ejemplo 140 : Ácido {[(5-{[(2-[1,1' -bifenil] -4-iletil) amino] sulfonil } -2 -tienil) metil] [3- (trifluorometil) bencil] amino} (oxo) acético mismo procedimiento al utilizado preparación del Ejemplo 125, utilizando 2-(4-bifenil) etilamina en la etapa a y 3- (trifluorometil) benzaldehído en la etapa d proporciona 20 mg del compuesto del título como un aceite amarillo. NT (LC/E (ESI) ) : 601.2; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 603.0. CLAR (Condición A), Rt: 5.13 min (pureza por CLAR: 71.4%). Ejemplo 141: Ácido (({ 1- [ (ciclohexilamino) carbonil] -4 -piperidiniljmetil) {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil ) amino) -(oxo) acético Etapa a) Formación de 4-[({4- [ (benciloxi) carbonil]bencil}amino)metil] -piperidin-l -carboxilato de terbutilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 125, pero utilizando 4- (aminometil) -1-Boc-piperidina proporciona el compuesto del título como un sólido blanco (8.045 g, 63%). RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 8.02 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.45-7.30 (m, 7H) , 5.35 (s, 2H) , 4.10 (m, 2H) , 3.83 (s, 2H) , 2.67 (t, 2H, J = 12.3 Hz) , 2.48 (d, 2H, J = 6.5 Hz) , 1.70 (d, 2H; J = 13.4 Hz) , 1.59 (m, 1H) , 1.43 (s, 9H) , 1.16-1.02 (m, 2H) . M+ (LC/EM (ESI ) ) : 439.6. CLAR (Condición A), Rt: 3.66 min (pureza por CLAR: 91.9%). Etapa b) Formación de 4- ({{4- [ (benciloxi) carbonil]bencil} [etoxi (oxo) acetil] -aminojmetil)piperidin-l -carboxilato de terbutilo mismo procedimiento al utilizado preparación del Ejemplo 1, etapa b pero utilizando 4 - t ( { - [ (benciloxi) carbonil] bencil }amino) metil] iperidin-l-carboxilato de terbutilo proporciona el compuesto del título como una espuma amarilla (8.50 g, 87%). RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 8.05 (m, 2H) , 7.46-7.29 (m, 7H) , 5.35 (s amplio, 2H) , 4.67 (s, 1H) , 4.52 (s, 1H) , 4.39-4.25 (m, 2H) , 4.10 (m, 2H) , 3.08 (d, 1H, J = 7.1 Hz) , 2.61 (m, 2H) , 1.90-1.65 (m, 1H) , 1.57 (m, 2H) , 1.43 (s, 9H) , 1.36 (t, 2H, J = 7.1 Hz) , 1.20-1.02 (m( 2H) . M" (LC/EM (ESI ) ) : 537.8; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 539.5. CLAR (Condición A), Rt: 5.68 min (pureza por CLAR : 98.4%) .
Etapa c) Desprotección de 4- ({{4- [ (benciloxi ) carbonil]bencil} - [etoxi (oxo) -acetil] aminojmetil)piperidin-l-carboxilato de terbutilo; formación de ácido 4- ( {{[1- (terbutoxicarbonil)piperidin-4-iljmetil} [etoxi (oxo) acetil] -aminoJmetil)benzoico El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1, etapa c, pero utilizando carboxilato de 4 -({ {4- [ (benciloxi) carbonil] -bencil} [etoxi (oxo) acetil] aminojmetil) piperidin-l-carboxilato proporciona el compuesto del título como una espuma blanca (6.80 g, 96%). RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 8.10 (m, 2H) , 7.37 (m, 2H) , 4.70 (s, 1H) , 4.55 (s, 1H), 4.40-4.20 (m, 2H) , 4.09 (m, 2H) , 3.40-3.10 (m, 2H) , 3.62 (m, 2H), 1.90-1.68 (m, 1H) , 1.59 (m, 2H) , 1.43 (s, 9H) , 1.30-1.00 (m, 5H) . M~(APCI): 447.0. CLAR (Condición A), Rt : 4.31 min (pureza por CLAR: 98.4%).
Etapa d) Formación de ácido 4- {[ [etoxi (oxo) acetil] (piperidin-4 -ilmetil) amino]metilJbenzoico A una solución de ({{[1- (terbutoxicarbonil) iperidin- -il] metil } [etoxi (oxo) acetil] -amino}metil) benzoico (5.80 g, 12.93 mmoles) en 150 mi de DCM se agregan 9.90 mi de TFA y la mezcla de reacción resultante se agita a t.a. durante 3 h, se evapora bajo vacío para proporcionar el compuesto del título como un aceite rosa (7.93 g, 99.9%). RMN XH (DMSO-d6í 300 MHz) d 8.7 (m, 1H) , 8.39 (m, 1H) , 7.96 (d, 1H, J = 8.3 Hz) , 7.94 (d, 1H; J = 8.3 Hz) , 7.39 (d, 1H, J = 8.3 Hz) , 7.37 (d, 1H, J = 8.3 Hz) , 4.64 (s, 1H) , 4.58 (s, 1H) , 4.33 (c, 0.9H, J = 7.2 Hz) , 4.23 (c, 1.1H, J = 7.2 Hz) , 3.33-3.22 (m, 2H) , 3.18 (d, 1H, J = 7.6 Hz) , 3.10 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 2.90-2.69 (m, 2H) , 1.98 (m, 1H) , 1.40-1.21 (m, 3H) , 1.16 (t, 2H, J = 7.1 Hz) . CLAR (Condición A), Rt: 1.87 min (pureza por CLAR: 98.9%) Etapa e) Formación de 4 -{[ [etoxi (oxo) acetil] ( {l- [(9H-fluoren-9-ilmetoxi ) carbonil]piperidin-4 -ilj etil) amino]metiljbenzoico A una solución de ácido 4-{ [ [etoxi (oxo) acetil] (piperidin-4-ilmetil) amino] metil Jbenzoico (7.650 g, 16.54 mmoles) en 120 mi de dioxano/H20 (1/1) se agrega Fmoc-OSu (6.697 g, 19.85 mmoles) y 10 mi de una solución acuosa 1 de NaHC03. La mezcla de reacción resultante se agita durante 1.25 h y después se concentra bajo vacío. El residuo oleoso se disuelve en 120 mi de DCM, se lava con úna solución acuosa 1 N hasta pH 1 , se seca sobre gS04, se filtra y los solventes se evaporan bajo vacío. Este producto crudo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (AcOE/c-Hex 1/4 a l/l en aproximadamente 1 h) para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco (3.755 g, 40%) . RMN XH (CDC13/ 300 MHz) d 8.1 (m, 2H) , 7.75 (d, 2H, J = 7.6 Hz) , 7.55 (d, 2H, J = 7.2 Hz) , 7.38 (m, 4H) , 7.29 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 4.70 (s, 1H) , 4.56 (s, 1H) , 4.45-4.07 (m, 7H), 3.0 (m, 2H) , 2.45 (m, 2H) , 1.7-1.5 (m, 1H) , 1.40 (m, 2H) , 1.38 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 1.31-1.21 (m, 3H) , 1.0-0.8 (m, 2H) . M~ (LC/EM(ESI) ) : 569.4; M* (LC/EM (ESI) ) : 571.8. CLAR (Condición A), ¾: 4.83 min (pureza por CLAR: 99.3%) . Etapa f) Formación de la dodecilamina unida a resina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28, etapa a, proporciona el compuesto del título el cual se utiliza directamente en la siguiente etapa . Etapa g) Formación de 4 - ( { (4 - [ (dodecilamino) -carbonil]bencil} [etoxi (oxo) acetil] aminojmetil )piperidin-1-carboxilato de 9H-fluoren-9-ilmetilo unido a resina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, etapa b, utilizando ácido 4-{ [ [etoxi (oxo) acetil] ( {l- [ (9H-fluoren-9-ilmetoxi) carbonil] -piperidin-4-il}metil) -amino] metil }benzoico y la dodecilamina unida a resina proporciona el compuesto del título.
Etapa h) Formación de 1(4- [ (dodecilamino) carbonil]bencil} (piperidin-4-ilmetil) a ino] (oxo) acetato de etilo unido a resina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, etapa c, utilizando 9H-fluoren-9-ilmetil-4- ( { (4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } [etoxi (oxo) -acetil] amino}metil)piperidina-l-carboxilato de 9H-fluoren-9-ilmetilo unido a resina proporciona el compuesto del título el cual se utiliza directamente en la siguiente etapa. Etapa i) Formación de (( {l- [ (ciclohexila ino) carbonil] -piperidin-4-ilJmetil) (4- [ (dodecilamino) carbonil]bencil} -amino) (oxo) acetato de etilo unido a resina El [ {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } (piperidin-4 -ilmetil ) amino] - (oxo) acetato de etilo unido a resina (descrito en la etapa h, 0.0426 mmoles) se expande en 0.5 mi de THF durante 15 min a t.a. Se disuelve isocianato de ciclohexilo (18 mg, 0.143 mmoles) en 0.9 mi de THF y se agrega TEA (29 mg, 0.282 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante 14 h a t.a. La resina se lava sucesivamente con THF (1 x 15 min), MeOH (1 x 15 min), THF (1 x 15 min), MeOH (3 x 10 min) , DMF (3 x 10 min) , MeOH (1 x 5 min) , THF (3 x 10 min) , MeOH (1 5 min) , DCM (3 x 10 min) y con Et20 (1 x 10 min) . La resina después se seca bajo vacío para proporcionar el compuesto del título el cual se utiliza directamente en la siguiente etapa.
Etapa j) Formación de (( {l- [ (ciclohexilamino) carbonil] -4 -piperidinil} -metil ) {4- [ (dodecilamino) carbonil]bencil)amino) - (oxo) acético unido a resina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28, etapa e, pero utilizando (({l- [ (ciclohexilamino) carboni] iperidin-4 -il }metil) {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil Jamino) (oxo) acetato de etilo unido a resina (descrito en la etapa i, 0.0426 mmoles) proporciona el compuesto del título el cual se utiliza directamente en la siguiente etapa. Etapa k) Formación del ácido ( ( (l- [ (ciclohexilamino) carbonil] -4 -piperidiniljmetil) (4- l (dodecilamino) carbonil]bencilJamino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28, etapa f, pero utilizando el ácido ( ( {l- [ (ciclohexilamino) carbonil] -4-piperidinilJmetil) {4- [ (dodecilamino) carbonil]benciljamino) (oxo)acético unido a resina (descrito en la etapa j, 0.426 mmoles) proporciona 23 mg del compuesto del título como un sólido blanco. NT (ESI): 611.4; NT (ESI) : 613.4. CLAR (Condición A) , ¾: 5.9 min (pureza por CLAR: 93.1%). Ejemplo 142: Ácido ({ (1- { [4- (dimetilamino) anilino] carbonil ) -4 -piperidinil) metil] {4- [ (dodecilamino) carbonil ] bencil J amino) -(oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 141 utilizando dodecilamina en la etapa t e isocianato de 4 - (dimetilamino) fenilo en la etapa i proporciona 17 mg del compuesto del título como un aceite café. M"(ESI): 648.2; M+(ESI): 650.4. CLAR (Condición A), Rt : 4.49 min (pureza por CLAR: 95.9%). Ejemplo 143: Ácido {{4 -[ (dodecilamino) carbonil] bencil }[(1 -hexanoil-4-piperidinil) -metil] amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 141 utilizando dodecilamina en la etapa f y cloruro de hexanoilo en la etapa i proporciona 17 mg del compuesto del título como un aceite amarillo. M"(ESI): 584.4; M+(ESI): 568.4. CLAR (Condición A), Rt: 6.06 min (pureza por' CLAR: 83.3%) . Ejemplo 144: Ácido ( {4 -[ (dodecilamino) carbonil] bencil }{ [1- (3 -yodobenzoil) -4-piperidinil] -metil } amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 141 utilizando dodecilamina en la etapa f y cloruro de 3 -yodobenzoilo en la etapa i proporciona 14 mg del compuesto del título como un sólido café. M~(ESI) : 716.2. CLAR (Condición A), Rt : 6.12 min (pureza por CLAR: 90.8%) . Ejemplo 145: Ácido { {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil }[ (1-(2E) -3- [3- (trifluorometil) fenil] -2 -propenoil } -4-piperidinil) metil] amino (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 141 utilizando dodecilamina en la etapa f y cloruro de trans-3- (trifluorometil) cinamoilo en la etapa i proporciona 19 rag del compuesto del título como una espuma blanca. NT (ESI): 684.2; M+(ESI): 686.4. CLAR (Condición A), Rt: 6.28 min (pureza por CLAR: 95%). Ejemplo 146: Ácido ( {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } { [1 - (2 -quinoxalinilcarbonil) -4-piperidinil] metil }amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 141 utilizando dodecilamina en la etapa f y cloruro de 2 -quinoxaloilo en la etapa i proporciona 18 mg del compuesto del titulo como un aceite café. ~(ESI) : 642.4. CLAR (Condición A), Rt: 5.74 min (pureza por CLAR: 88.1%) . Ej emplo 147 : Ácido [ ( { 1- [ (4 -metoxifenil) sulfonil] -4 -piperidinil }metil) (4-{ [ (4-fenoxibencil) amino] carbonil ) -bencil ) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 141 utilizando 4-fenoxibencilamina en la etapa f y cloruro de 4 -metoxibencensulfonilo en la etapa i proporciona 33 mg del compuesto del título como una espuma café. M~ (LC/EM (ESI) ) : 670.8; M+ (LC/EM (ESI) ) : 672.0. CLAR (Condición A), Rt : 4.67 min (pureza por CLAR: 92.6%). Ejemplo 148: Ácido [{ [1- (3-yodobenzoil) -4-piperidinil] metil } (4-{ [ (4-fenoxibencil) amino] carbonil)bencil) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 141 utilizando 4-fenoxibencilamina en la etapa f y cloruro de 3 -yodobenzoilo en la etapa i proporciona 35 mg del compuesto del título como un aceite café. M" (LC/EM (ESI ) ) : 730.7; M+ (LC/EM (ESI) ) : 732.4. CLAR (Condición A), Rt : 4.68 min (pureza por CLAR: 90.9%) Ejemplo 149: Ácido oxo{ (4- { [ (4 -fenoxibencil) amino] carbonil } bencil) (2E) -3- [3- (trifluorometil ) fenil] -2 -propenoil } -4 -piperidinil) metil] amino{acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 141 utilizando fenoxibencilamina en la etapa f y cloruro de trans-3 - (trifluorometil) cinamoilo en la etapa i proporciona 33 mg del compuesto del título como una espuma café. M" (LC/EM (ESI ) ) : 698; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 700.0. CLAR (Condición A), Rt : 4.95 min (pureza por CLAR: 89.3%). Ejemplo 150: Ácido { (4 -[ (dodecilamino) carbonil] fenil } [2 - (metoxicarbonil ) bencil ] -amino} (oxo) acético Etapa a) Preparación de N-dodecil-4-nitrobenzamida A 0°C, a una solución de cloruro de 4 -nitrobenzoilo (12.664 g, 68.25 mmoles) y DIEA (9.7 g, 75.05 mmoles) en 200 mi de DCM anhidro se agrega a gotas una solución de dodecilamina (12.650 g, 68.25 mmoles en 50 mi de DCM). La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 30 min y después a 1.5 h a t.a. Los solventes se evaporan y el residuo se disuelve en AcOEt en ebullición, se lava con agua, una solución acuosa 10% de HCl, agua, se seca sobre MgS04 y se filtra. Los solventes se evaporan para proporcionar 23.02 g de un sólido amarillo. Este residuo se lava dos veces con 50 mi de dietiléter para proporcionar, después de evaporación del solvente, el compuesto del título como un polvo amarillo claro (20.31 g, 89%). RMN XH (DMSO-d6, 300 MHz) d 8.77 (t, 1H, J = 5.5 Hz) , 8.30 (d, 2H, J = 9.0 Hz) , 8.04 (d, 2H, J = 9.0 Hz) , 3.25 (c, 2H, J = 6.3 Hz) , 1.43-1.58 (m, 2H) , 1.12-1.35 (m, 18H) , 0.83 (t, 3H, J = 6.7 Hz) . CIAR (Condición A), Rt : 6.55 min (pureza por CLAR: 93.2%). Etapa b) Preparación de 4-amino-N-dodecilbenzamida El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa c) utilizando N-dodecil-4-nitrobenzamida e hidrógeno a una presión de 20 bar a 50 °C proporciona el compuesto del título (98%) . RMN lE (DMS0-d6, 300 MHz) d 7.93 (t, 1H, J = 5.6 Hz) , 7.53 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 6.50 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 8.30 (s, 2H) , 3.16 (m, 2H) , 1.36-1.52 (m, 2H) , 1.12-1.33 (m, 18H) , 0.83 (t, 3H, J = 6.7 Hz) . CLAR (Condición A), Rt : 4.87 min (pureza por CLAR: 99.7%) . Etapa c) Preparación 2- [ ( {4 - [ (dodecilamino) carbonil] -feniljamino)metil] -benzoato de metilo A una solución de 4-amino-N-dodecilbenzamida (0.304 g, 1.0 mmoles) , ácido acético (0.060 g, 1.0 mmoles) y 2-formilbenzoato de metilo (0.164 g, 1.0 mmoles) en 2 mi de etanol se agrega, de una vez, NaBH3CN (0.075 g, 1.20 mmoles). La mezcla resultante se agita durante la noche a t.a. Se agrega a la mezcla de reacción 10 mi de una solución saturada de NaHC03, la capa acuosa se separa y se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04í se filtran y se concentran para proporcionar un aceite incoloro. Este producto crudo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (0.212 g, 47%). M+ (LC/EM (ESI ) ) : 453.6. CLAR (Condición A), Rt : 6.64 min (pureza por CLAR: 100%) Etapa d) Preparación de 2- ( {{4- [ (dodecilamino) carbonil] -fenilj [etoxi (oxo) acetil] aminojmetil)benzoato de metilo El mismo procedimiento al utilizado para la preparación del Ejemplo 1 (etapa b) utilizando amina de 2- [ ( {4- [ (dodecilamino) carbonil] fenil }amino) metil] benzoato de metilo proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo (74%). M+ (LC/EM (ESI )) : 553.3; M" (LC/EM (ESI) ): 552.0. CLAR (Condición A), Rt : 6.77 min (pureza por CLAR: 98.9%). Etapa e) Preparación del ácido {{4- [ (dodecilamino) carbonil] fenil} [2- (metoxicarbonil)bencil] -aminoj (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1, (etapa e) utilizando 2-({{4- [ (dodecilamino) carbonil] fenil} (etoxi (oxo) acetil] aminojmetil) -benzoato de metilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (91%). M" (LC/EM (ESI) ) : 527.0; M+ (LC/EM (ESI) ) : 529.0. CLAR (Condición A), Rt : 6.50 min (pureza por CLAR : 84.2%) E emplo 151 : Ácido [ [4 - ({ [2- (1, 1' -bifenil-4-il) etil] amino) carbonil) -2-bromobencil] (4-yodobencil) amino] (oxo) acético Etapa a) Preparación de 3 -bromo-4 -metilbenzoato de metilo Una mezcla de ácido 3 -bromo-4 -metilbenzoico (40 g, 0.186 moles) y S0C12 (88 g, 0.74 moles) en 600 mi de metanol se somete a reflujo durante 12 h. El solvente se separa por destilación y el residuo crudo se disuelve en 50 mi de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con una solución de NaHC03 10%, agua, salmuera y se seca. El solvente se separa bajo vacío para proporcionar 3 -bromo-4 -metilbenzoato de metilo (40 g, 95%) como un sólido. Etapa b) Preparación de bromuro de 2-bromo-4 -metoxicarbonilbencilo Una mezcla de 3 -bromo-4-metilbenzoato de metilo (40 g, 0.17 moles), NBS (34 g, 0.19 moles) y 4.0 g de peróxido de benzoilo en 500 mi de CC14 se somete a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se enfría y se separa por filtración en sólido. El filtrado se seca bajo vacío para proporcionar bromuro de 2 -bromo-4 -metoxicarbonilbencilo (50 g, 93%) como un sólido. Etapa c) Preparación de 3 -bromo-4 -aminometilbenzamida Una mezcla de bromuro de 2 -bromo-4-metoxicarbonilbencilo (50 g, 0.162 moles), 500 mi de metanol y 2.5 1 de amoníaco líquido se agita a -10 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se concentra bajo vacío y el residuo se diluye con 750 mi de agua. El precipitado sólido que se obtiene se filtra y se seca bajo vacío para proporcionar 3-bromo-4-aminometilbenzamida (35 g, 94%) . Etapa d) Preparación de 2-bromo-4-carboxibencilamina Una mezcla de 3 -bromo-4 -aminometilbenzamida (35 g, 0.15 moles), 250 mi de metanol y 185 mi de una solución de NaOH 20% se somete a reflujo durante 30 h. La mezcla de reacción se concentra, se acidifica con una solución acuosa de HC1 6N para proporcionar un precipitado sólido. El sólido se filtra, se lava con agua y se seca bajo vacío para proporcionar 2 -bromo-4 -carboxibencilamina (26 g, 74%) . Etapa e) Preparación de N- (Fmoc) -2-bromo-4-carboxibencilamina A una solución de 2-bromo-4 -carboxibencilamina (20 g, 0.086 moles) en 250 mi de dioxano se agrega, con agitación, una solución acuosa de Na2C03 (10%, 350 ral). La mezcla de reacción se enfría a 10°C, se agrega en porciones Fmoc-OSu (32 g, 0.096 moles) y se permite que continúe agitándose a t.a. durante 8 h. El precipitado sólido se separa por filtración y se lava con dietiléter (2 x 200 mi) . El sólido se acidifica con HC1 3N y se filtra bajo succión. El sólido crudo se recristaliza a partir de metanol/dietiléter para proporcionar N- (Fmoc) -2-bromo-4-carboxibencilamina (26 g, 67%) como un sólido.
Etapa f) Preparación de carbamato de N- (Fmoc) -2-bromo-4- (elorocarbonil) benci1o Se agrega a gotas cloruro de oxalilo (635 mg, 5.0 mmoles) a una suspensión de 2-brorao-4-carboxibencilamina (452 mg, 1.0 mmoles) en DCM. Se agrega una cantidad catalítica de DMF y después se agita durante la noche a temperatura ambiente. El solvente después se separa al vacío para proporcionar el compuesto del título. Etapa g) Preparación del ácido [ [4- ( {[2- (1 , 1 ' -bifenil-4 -il) etil] amino}carbonil) -2-bromobencil] - (4 -yodobencil) amino] - (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50 utilizando 2 - (4 -bifenil) etilamina en la etapa a, carbamato de N- (Fmoc) -2 -bromo-4-(clorocarbonil)bencilo y DIEA en la etapa b y 4-yodobenzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título . M+(LC/EM(ESI) ) : 697.2 Ejemplo 152: Ácido [ (2-bromo-4- {[ (4 -pentilbencil ) amino] -carbonil jbencil) ( -yodobencil) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 4 -pentilbencilamina en la etapa a, carbamato de N- (Fmoc) -2 -bromo-4 - (clorocarbonil) bencilo (Ejemplo 151) y DIEA en la etapa b y -yodobenzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. NT (LC/EM(ESI) ) : 677.2 Ejemplo 153: Ácido [ {2-bromo-4- [ (dodecilamino) carbonil] -bencil} (4-yodobencil) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, carbamato de N- (Fmoc) -2-bromo-4 - (clorocarbonil) bencilo (Ejemplo 151) y DIEA en la etapa b y 4-yodobenzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+(LC/EM(ESI) ) : 685.2 Ejemplo 154: Ácido [ (2 , 6-dibromo-4- { [ (4-pentilbencil) amino] -carbonil jbencil) (4 -yodobencil ) amino] (oxo) acético Etapa a) Preparación de 3, 5-dibromo-4 -bromometilbenzoato de metilo Una mezcla de 3 , 5-dibromo-4-metilbenzoato de metilo (50 g, 0.16 moles), NBS (31.7 g, 0.17 moles) y 5.0 g de peróxido de benzoilo en 500 mi de CC14 se somete a reflujo durante 4 h bajo una iluminación de un foco de 200W. La mezcla de reacción se enfría y se separa por filtración el sólido. El filtrado se concentra bajo vacío para proporcionar 3 , 5-dibromo-4-bromometilbenzoato de metilo (62 g, 98%) como un sólido. Etapa b) Preparación de 3, 5-dibromo-4 -aminometilbenzamida A una solución de 3 , 5-dibromo-4-bromometilbenzoato de metilo (50 g, 0.129 moles) en 750 mi de metanol a -40°C se recolecta amoníaco (aproximadamente 1 1) al hacer pasar amoníaco gaseoso. Después de agitar la mezcla de reacción a -40 °C durante 24 h, se elimina el exceso de amoníaco al hacer pasar N2 gaseoso a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se concentra y el residuo se diluye con 1 1 de agua. El precipitado sólido se separa por filtración y se seca bajo succión. El sólido se seca adicionalmente bajo vacío para proporcionar 3,5-dibromo-4-aminometilbenzamida (40 g, 98%) . Etapa c) Preparación de 2 , 6-dibromo-4-carboxibencilamina Una mezcla de 3 , 5-dibromo-4-aminometilbenzamida (40 g, 0.129 moles) , 500 mi de metanol y una solución acuosa de NaOH (10%, 310 mi) se somete a reflujo durante 20 h. La mezcla de reacción se concentra a 150 mi y se enfría a 0°C. El precipitado sólido que se obtiene se filtra, se lava con 500 mi de dietiléter. El sólido que se obtiene se acidifica con una solución acuosa de HCl (1.5 N, 100 mi) a pH = 6 para proporcionar un precipitado sólido. El sólido se filtra, se lava con agua y se seca bajo vacío para proporcionar 2,6-dibromo-4-carboxibencilamina (35 g, 87%) como un sólido. Etapa d) Preparación de N- (Fmoc) -2, 6-dibromo -4-carboxibencilamina A una solución de 2 , 6-dibromo-4- carboxibencilamina (20 g, 0.064 moles) en 500 mi de dioxano se agrega una solución acuosa de Na2C03 (10%, 410 mi) con agitación. Después de agitar a 26°C durante 15 min se agrega Fmoc-OSu (30.5 g, 0.09 moles) en porciones durante 2 h y se permite que continúe la agitación a temperatura ambiente durante 24 h. El precipitado sólido se separa por filtración y se lava con dietiléter (3 x 200 mi) , seguido por metanol (3 x 200 mi) . La sal sólida se acidifica con una solución acuosa de HC1 (3 N 100 mi) hasta pH = 2. El precipitado se filtra bajo succión y se seca. El sólido crudo recristaliza a partir de metanol/dietiléter para proporcionar N- (Fmoc) -2 , 6-dibromo-4 -carboxibencilamina (30 g, 87%) como un sólido. Etapa e) Preparación de [ (2, 6-dibromo-4 - {[ (4-pentilbencil) amino] carbonilJbencil) (4-yodobencil) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 4 -pentilbencilamina en la etapa a, N- (Fmoc) -2 , 6-dibromo-4 -carboxibencilamina en la etapa b y 4-yodobenzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. + (LC/EM (ESI ) ) : 757.2 Ejemplo 155 : Ácido ( (4 -yodobencil) { [41 - ( { [2- (4-fenoxifenil) etil] amino) carbonil ) -1,1' -bifenil-4-il] metil jamino) (oxo) acético Etapa a) Preparación de 4 -bromohenzoato de terbutilo Una mezcla de ácido 4 -bromobenzoico (100 g, 0.5 moles), ácido trifluorometansulfónico (2.6 mi, 0.03 moles) y 1.5 1 de isobutileno en 1.5 1 de diclorometano se agita a t.a. en una autoclave cerrada durante 5 días. La capa orgánica se lava con una solución acuosa de NaHC03 10%, agua, salmuera, se seca y se concentra para proporcionar 4-bromobenzoato de terbutilo (90 g, 71%) . Etapa b) Preparación de 4- (4- tolil)benzoato de terbutilo. A una mezcla de 4-bromobenzoato de terbutilo (40 g, 0.15 moles), ácido 4 -tolilborónico (23.3 g, 0.17 moles) y 150 g de carbonato de sodio en 350 mi de tolueno y 350 mi de agua se agrega tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (8.7 g, 0.007 moles) y la mezcla de reacción se somete a reflujo durante 10 h bajo una atmósfera de nitrógeno. La capa orgánica se separa, se lava con agua, se seca y se concentra para proporcionar 4- (4-tolil)benzoato de terbutilo (32 g, 77%) . Etapa c) Preparación de bromuro de 4- (4-terbutoxicarboni1feni1)benci1o A una solución de 4- (4-tolil) benzoato de terbutilo (32 g, 0.12 moles) en 500 mi de tetracloruro de carbono se agrega N-bromosuccinimida (23.3 g, 0.13 moles) y 4.0 g de peróxido de benzoilo. La mezcla de reacción se somete a reflujo durante 10 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla de reacción se filtra. El filtrado se concentra y el material crudo se recristaliza a partir de petÉter para proporcionar bromuro de 4- (4-terbutoxicarbonilfenil) bencilo (26 g, 69%). Etapa d) Preparación de clorhidrato de 4- (4-carboxifenil)bencilamina A una solución de bromuro de 4- (4-terbutoxicarboni1) bencilo (25 g, 0.071 moles) en 2 1 de metanol, enfriada a -20°C se hace pasar a través de la mezcla de reacción amoníaco durante 5 h. La mezcla de reacción se agita a t.a. durante 30 h. Se separa el metanol bajo vacío. Al residuo se le agrega una solución acuosa de HC1 (6 , 200 mi) y se agita t.a. durante la noche. Los solventes se evaporan bajo vacío y el residuo resultante se lava con dietileter para proporcionar clorhidrato de (10 g, 53%) . Etapa e) Preparación de N-Fmoc-4- (4-carboxifenil)bencilamina Se capta clorhidrato de 4- (4-carboxifenil ) bencilamina (10 g, 0.038 moles) en una mezcla de 100 mi de Na2C03 10% y 25 mi de dioxano. A esta solución de Fmoc-OSu (15.4 g( 0.045 moles) en 50 mi de dioxano se agrega a 10 °C y la reacción se agita a t.a. durante 4 h. El solvente se separa bajo presión reducida y el residuo se acidifica con una solución acuosa de HCl 1.5N, se extrae con EtOAc y el material crudo se recristaliza a partir de EtOAc para proporcionar N-Fmoc-4 - (4-carboxifenil ) bencilamina (8.5 g, 45%) . Etapa f) Preparación de ( (4-yodobencil) {[4 ' - ( {[2- (4-fenoxifenil) etil] amino)carbonil) -1,1' -bifenil-4-il]metil}amino (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50 utilizando 4-fenoxifenetilamina en la etapa a, N-Fmoc-4- (4-carboxifenil) bencilamina en la etapa b y 4-yodobenzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM(ESI) ) : 711.3 Ejemplo 156: { [2-bromo-4- ( { [2- (4-fenoxifenil) etil] amino} carbonil ) bencil] [ ( ' -fluoro-1, 1 ' -bifenil -3-il ) metil] amino}-(oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 4 -fenoxifenetilamina en la etapa a, carbamato de N- (Fmoc) -2-bromo-4-(clorocarbonil) bencilo (Ejemplo 151) y DIEA en la etapa b y 3- (4 - luorofenil) benzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI ) ) : 681.3 Ejemplo 157: Ácido { [4- ( ( [2- (1, 11 -bifenil-4 -il) etil] amino} -carbonil) -2 -bromobencil] [4 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenil-3-il) metil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 2 - (4 -bifenil ) etilamina en la etapa a, carbamato de N- (Fmoc) -2 -bromo-4 -(clorocarbonil) bencilo (Ejemplo 151) y DIEA en la etapa b y 3- (4-fluorofenil) benzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. + (LC/E (ESI )) : 665.3 Ejemplo 158: Ácido { (2 -bromo-4 -([ (4 -pentilbencil ) amino] -carbonil }bencil) [ (4 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenil-3 -il) metil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 4-pentilbenilamina en la etapa a, carbamato de N- (Fmoc) -2 -bromo-4- (clorocarbonil ) bencilo (Ejemplo 151) y DIEA en la etapa b y 3 - (4 -fluorofenil) enzaldehido en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI ) ) : 645.3 Ejemplo 159: Ácido { [2 , 6-dibromo-4- ({ [2- (4-fenoxifenil) etil] -amino} carbonil ) bencil] [ (4 ' -fluoro-1 , 1 ' -bifenil -3 - il ) metil] -amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 4-fenoxifenetilamina en la etapa a, N- (Fmoc) -2 , 6-dibromo-4-carboxibencilamina (Ejemplo 154) en la etapa b y 3 - (4 - fluorofenil ) benzaldehido en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM(ESI) ) : 761.3 Ejemplo 160: Ácido { [4- ( { [2 - (1 , 11 -bifenil -4 - il ) etil] amino} -carbonil) -2 , 6-dibromobencil] [ (4 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenil-3-il ) metil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 2 - (4 -bifenil ) etilamina en la etapa a, N- (Fmoc) -2 , 6-dibromo-4-carboxibencilamina (Ejemplo 154) en la etapa b y 3 - (4 -fluorofenil) benzaldehido en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI) ) : 745.2. Ejemplo 161: Ácido { (2 , 6-dibromo-4- { [ (4 -pentilbencil ) amino] -carbonil }bencil) [ (4 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenil-3 -il ) metil] amino} (oxo) acético mismo procedimiento al utilizado preparación del Ejemplo 50, utilizando 4 -pentilbencilamina en la etapa a, N- (Fmoc) -2 , 6-dibromo-4-carboxibencilamina (Ejemplo 154) en la etapa b y 3 - (4 -fluorofenil) benzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI) ) : 725.3. Ejemplo 162: Ácido { (2 , 6-dibromo-4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil} [ (4 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenil-3 -il) metil] amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, N- (Fmoc) -2 , 6 -dibromo-4 -carboxibencilamina (Ejemplo 154) en la etapa b y 3- (4-fluorofenil) benzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI )) : 733.3.
Ejemplo 163: Ácido ( [ (4 ' -fluoro-1, 11 -bifenil-3-il)metil] { [41 -( { [2- (4 -fenoxifenil) etil] -amino}carbonil) -1,1' -bifenil-4-il] metil } (amino) (oxo)acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 4 - fenoxifenetilamina en la etapa a, N- (Fmoc) -4- (4 -carboxifenil ) bencilamina (Ejemplo 154) en la etapa b y 4 ' -fluorobifenil-3 -carbaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI) ) : 679.4 Ejemplo 164: Ácido { ( { 41 - [ (dodecilamino) carbonil ] - 1 , 11 -bifenil-4-il }metil) [ (41 -fluoro-1 , 11 -bifenil-3-il) metil] amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, N- (Fmoc) -4- (4 -carboxifenil) bencilamina (Ejemplo 155) en la etapa b y 4 ' -fluoro-bifenil-3-carbaldeh£do en la etapa d proporciona el compuesto del titulo. M+ (LC/EM (ESI ) ) : 651.5 Ejemplo 165: Ácido { (2 -bromo-4 - { [ (4 -pentilbencil ) amino] -carbonil }bencil) [2- (trifluorometoxi) benil] amino} (oxo)acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 4 -pentilbencilamina en la etapa a, N- (Fmoc) -2 -bromo-4 - (clorocarbonil ) bencilo (Ejemplo 151) y DIEA . en la etapa b y 2-(trifluorometoxi ) benzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/E (ESI) ) : 635.3 Ejemplo 166: Ácido { (2 , 6-dibromo-4- {[ (4-pentilbencil) amino] carbonil }bencil) [2- (trifluorometoxi) bencil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 4-pentilbencilamina en la etapa a, N- (Fmoc) -2 , 6-dibromo-4 -carboxibencilamina (Ejemplo 154) en la etapa b y 2 - (trifluorometoxi ) benzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/E (ESI ) ) : 713.3 Ejemplo 167: Ác do~~oxo{ { [41 -({ [2- (4-fenoxifenil) etil] amino} -carbonil) -1,1' -bifenil-4-il] metil } [2- (trifluorometoxi ) bencil -amino)acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 4 -fenoxifenetilamina en la etapa a, N- (Fmoc) -4- (4-carboxifenil) bencilamina (Ejemplo 154) en la etapa b y 2- (trifluorometoxi) benzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI ) ) : 669.3 Ejemplo 168: Ácido {({ 4 '-[ (dodecilamino) carbonil] - 1 , 11 -bifenil-4-il }metil) [2- (trifluorometoxi) bencil] amino} - (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, N- (Fmoc) -4 - (4 -carboxifenil ) bencilamina (Ejemplo 155) en la etapa b y 2 - (trifluorometoxi) benzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI )) : 641.3 Ejemplo 169: Ácido [ [2-bromo-4- ({ [2- (4-fenoxifenil) etil] -amino}carbonil) bencil] (3 - fenoxibencil ) mino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 4-fenoxifenetilamina en la etapa a, carbamato de N- (Fmoc) -2 -bromo-4 -(clorocarbonil) bencilo (Ejemplo 151) y DIEA en la etapa b y 3 -tenoxibenzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. +(LC/EM(ESI) ) : 679.3 Ejemplo 170 : Ácido [[4-({[2-(1,1' -bifenil-4-il) etil] aminojcarbonil) -2-bromobencil] (3-fenoxibencil) amino] - (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 2 - (4 -bifenil ) etilamina en la etapa a, carbamato de N- (Fmoc) -2 -bromo-4-(clorocarbonil) bencilo (Ejemplo 151) y DIEA en la etapa b y 3-fenoxibenzaldehído en la - etapa d proporciona el compuesto del título. M+(LC/EM(ESI) ) : 663.3 Ejemplo 171: Ácido [ (2-bromo-4- {[ (4-pentilbencil) amino] -carbonil jbencil ) (3-fenoxibencil) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 4-pentilbencilamina en la etapa a, carbamato de N- (Fmoc) -2-bromo-4- (clorocarbonil) bencilo (Ejemplo 151) y DIEA en la etapa b y 3-fenoxibenzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+(LC/EM(ESI) ) : 643.3 Ejemplo 172: Ácido [ [2 , 6-dibromo-4- ( { [2- (4-fenoxifenil ) etil] -amino} carbonil) bencil] (3-fenoxibencil) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 4-fenoxifenetilamina en la etapa a, N- (Fmoc) -2 , 6-dibromo-4-carboxibencilamina (Ejemplo 154) y DIEA en la etapa b y 3-fenoxibenzaldehído en la etapa "d proporciona el compuesto del título. M+(LC/EM(ESI) ) : 759.2 Ejemplo 173 : Ácido [ [4 - (( [2- (1,1' -bifenil-4-il) etil] aminojcarbonil) -2, 6-dibromobencil] (3-fenoxibencil) amino] (coco) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 2- (4-bifenil) etilamina en la etapa a, N- (Fmoc) -2 , 6 -dibromo-4 -carboxibencilamina (Ejemplo 154) en la etapa b y 3-fenoxibenzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/E (ESI) ) : 743.3 Ejemplo 174 : Ácido [ (2 , 6 -dibromo-4 - { [ (4-pentilbencil) amino] carboniljbencil) (3 -fenoxibencil) amino] - (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 4 -pentilbencilamina en la etapa a, N- (Fmoc) -2 , 6-dibromo-4-carboxibencilamina (Ejemplo 154) en la etapa b y 3 - fenoxibenzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI) ) : 723.3 Ej emplo 175 : Ácido [{2 , 6-dibromo-4- [ (dodecilamino) -carbonil] bencil } (3-fenoxibencil) -amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, N- (Fmoc) -2 , 6-dibromo- -carboxibencilamina (Ejemplo 154) en la etapa b y 3 -fenoxibenzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI ) ) : 731.3 Ejemplo 176: Ácido oxo ( (3-fenoxibencil) { [4 ' - ( { [2- (4-fenoxifenil) etil] amino ) carbonil ) -1,1' -bifenil-4-il] metil } -amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 4 -fenoxifenetilamina en la etapa a, N- (Fmoc) -4 - (4 -carboxifenil) bencilamina (Ejemplo 155) en la etapa b y 3 -fenoxibenzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI ) ) : 677.4 Ej emplo 177 : Ácido oxo [ [ (41 - { [ (4 -pentilbencil ) amino] -carbonil ) - 1 , 1 ' -bifenil -4- il ) metil] (3 -fenoxibencil ) amino] -(oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 4 -pentilbencilamina en la etapa a, N- (Fmoc) -4- (4-carboxifenil) bencilamina (Ejemplo 155) en la etapa b y 3-fenoxibenzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI )) : 641.5 Ejemplo 178: Ácido [( {4 '-[ (dodecilamino) carbonil] -1 , 11 -bifenil-4-il }metil) (3-fenoxibencil) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, N- (Fmoc) -4- (4 -carboxifenil) bencilamina (Ejemplo 155) en la etapa b y 3-fenoxibenzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI ) ) : 649.4 Ejemplo 179: Ácido [ [2 -bromo-4- ({ [2 - (4-fenoxifenil) etil] -aminojcarbonil) bencil] (2-yodobencil) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 4-fenoxifenetilamina en la etapa a, carbamato de N- (Fmoc) -2 -bromo-4-(clorocarbonil) bencilo (Ejemplo 151) y DIEA en la etapa b y 2-yodobenzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. + (LC/EM (ESI) ) : 713.0 Ejemplo 180: Ácido [ [4- ( { [2- (1 , 1 ' -bifenil-4-il) etil] amino} -carbonil) -2 -bromobencil] (2-yodobencil) amino] (oxo)acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 2 - (4 -bifenil ) etilamina en la etapa a, carbamato de N- (Fmoc) -2 -bromo-4- (clorocarbonil) bencilo (Ejemplo 151) y DIEA en la etapa b y 2-yodobenzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI) ) : 697.0 Ejemplo 181: Ácido [ (2-bromo-4- {[ (4 -pentilbencil) amino] -carbonil }bencil) (2 -yodobencil ) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 4 -pentilbencilamina en la etapa a, carbamato de N- (Fmoc) -2 -bromo-4 - (clorocarbonil) bencilo (Ejemplo 151) y DIEA en la etapa b y 2-yodobenzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI) ) : 677.0 Ejemplo 182 : Ácido [{2-bromo-4- [ (dodecilamino) -carbonil] bencil } (2 -yodobencil) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, carbamato N- (Fmoc) -2-bromo-4- (clorocarbonil) bencilo (Ejemplo 151) y DIEA en la etapa b y 2 -yodobenzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI ) ) : 685.1 Ejemplo 183: Ácido ( [2-bromo-4- ( { [2- (4-fenoxifenil) etil] -amino) carbonil) bencil] { [2 ' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-4-il] metil } amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 4-fenoxifenetilamina en la etapa a, carbamato de N- (Fmoc) -2-bromo-4- (clorocarbonil) bencilo (Ejemplo 151) y DIEA en la etapa b y 2 ' -trifluorometilbifenil-4-carbaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI ) ) : 731.2 Ejemplo 184: Ácido ( [4 - ( { [2 - ( 1 , 11 -bifenil-4 -il ) etil] amino} -carbonil) -2-bromoben-cil] { [2 ' - (trifluorometil ) -1,1' -bi enil -4-il] metil )amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 2- (4-bifenil) etílamina en la etapa a, carbamato de N- (Fmoc) -2-bromo-4- (clorocarbonil) encilo (Ejemplo 151) y DIEA en la etapa b y 2 ' -trifluorometilbifenil-4-carbaldehído en la etapa d proporciona él compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI ) ) : 715.2 Ejemplo 185: Ácido ( (2-bromo-4- {[ (4-pentilbencil) amino] -carbonil }bencil) { [2 ' - (trifluorometil ) -1,1' -bifenil-4-il] metil] amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 4 -pentilbencilamina en la etapa a, carbamato de N- (Fmoc) -2-bromo-4-(clorocarbonil) bencilo (Ejemplo 151) y DIEA en la etapa b y 21 -trifluorometilbifenil-4-carbaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI ) ) : 695.2 Ejemplo 186: Ácido ( {2-bromo-4- [ (dodecilamino) carbonil] -bencil] } { [2 ' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-4 -il] metil }amino) -(oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, carbamato de N- (Fmoc) -2-bromo-4- (clorocarbonil) bencilo (Ejemplo 151) y DIEA en la etapa b y 2 ' -trifluorometilbifenil -4 -carbaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI) ) : 703.3 Ejemplo 187: Ácido ( [4- ( { [2 - ( 1 , 1 ' -bifenil-4 -il ) etil] amino} -carbonil) -2 , 6-dibromobencil] { [2 ' - (trifluorometil ) -1,1'-bifenil -4 - il] metil } amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 2 - (4 -bifenil) etilamina en la etapa a, N- (Fmoc) -2 , 6-dibromo-4-carboxibencilamina (Ejemplo 154) en la etapa b y 2 ' -trifluorometilbifenil -4-carbaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+(LC/EM(ESI) ) : 793.1 Ejemplo 188: Ácido ( (2 , 6-dibromo-4- { [ (4-pentilbencil) amino] -carbonil jbencil) { [2 ' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-4-il] metil }amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 4-pentilbencilamina en la etapa a, N- (Fmoc) -2 , 6-dibromo-4-carboxibencilamina (Ejemplo 154) en la etapa b y 2 ' -trifluorometilbifenil-4-carbaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+(LC/EM(ESI) ) : 773.2 Ejemplo 189: Ácido ( {2 , 6-dibromo-4- [ (dodecilamino) carbonil] -bencil) { [2 ' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-4-il] metil}amino) -(oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, N- (Fmoc) -2, 6-dibromo-4-carboxibencilamina (Ejemplo 154) en la etapa b y 21 -trifluorometilbifenil-4-carbaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI ) ) : 781.2 Ejemplo 190: Ácido (( {4 '-[ (dodecilamino) carbonil] -1 , 1 ' -bifenil-4-il)metil) { [21 - (trifluorometil ) -1,1' -bifenil-4-il] -metil }amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, N- (Fmoc) -4- (4-carboxifenil)bencilamina (Ejemplo 155) en la etapa b y 21 -trifluorometilbifenil-4-carbaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. Vf (LC/E (ESI) ) : 701.5 Ejemplo 191: Ácido [ [4 - ( { [2 - ( 1 , 1 ' -bifenil-4 - il) etil] amino} -carbonil) -2-bromobencil] (1,1' -bifenil-2-ilmetil) amino] -(oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 2 - (4 -bifenil ) et ilamina en la etapa a, carbamato de N- (Fmoc) -2 -bromo-4 -(clorocarbonil) bencilo (Ejemplo 151) y DIEA en la etapa b y bifenil-2 -carbaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/E (ESI) ) : 647.3 Ejemplo 192: Ácido [( 1 , 11 -bifenil -2 - ilmetil ) (2 -bromo-4 -{[ (4 -pentilbencil) amino] carbonil} -bencil) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 4 -pentilbencilamina en la etapa a, carbamato de N- (Fmoc) -2 -bromo-4 - (clorocarbonil) bencilo (Ejemplo 151) y DIEA en la etapa b y bifenil-2 -carbaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM(ESI) ) : 627.3 Ejemplo 193: Ácido ( (1 , 1 ' -bifenil-2 -ilmetil) { 2 -bromo-4 -[ (dodecilamino) carbonil] bencil }amino (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, carbamato de N- (Fmoc) -2 -bromo-4- (clorocarbonil)bencilo (Ejemplo 151) y DIEA en la etapa b y bífenil -2 -carbaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM(ESI) ) : 635.4 Ejemplo 194: Ácido { ( 1 , 1 ' -bifenil -2 -ilmetil ) [2 , 6 -dibromo-4 -( { [ 2 - (4-fenoxifenil) etil] - minojcarbonil) bencil] amino} -(oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 4 -fenoxifenetilamina en la etapa a, N- (Fmoc) -2 , 6-dibromo-4-carboxibencilamina (Ejemplo 154) en la etapa b y bifenil-2-carbaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/E (ESI) ) : 741.2 Ejemplo 195: Ácido [ [4- ( { [2- (1, 1 ' -bifenil-4-il) etil] amino) -carbonil) -2 , 6-dibromobencil] (1,1' -bifenil-2-ilmetil) amino] - (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 2 - (4 -bifenil) etilamina en la etapa a, N- (Fmoc) -2 , 6-dibromo-4-carboxibencilamina (Ejemplo 154) en la etapa b y bifenil 2 -carbaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI )) : 752.2 Ejemplo 196: Ácido [ (1, 1 ' -bifenil-2-ilmetil) (2 , 6-dibromo-4-{ [4-pentilbencil) amino] -carboniljbencil) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 4 -pentilbencilamina en la etapa a, N- (Fmoc) -2, 6-dibrcmD-4-carboxibencilamina (Ejemplo 154) en la etapa b y bifenil-2-carbaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. IVT (LC/EM(ESI) ) : 705.3 Ejemplo 197: Ácido ( ( 1 , 11 -bifenil -2 -ilmetil ) {2 , 6-dibromo-4 -[ (dodecilamino) carbonil] -bencil }amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, N- (Fmoc) -2 , 6 -dibromo-4 -carboxibencilamina (Ejemplo 154) en la etapa b y bifenil-2 -carbaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI ) ) : 713.3 Ejemplo 198: Ácido { (2 -bromo-4 -{ [ (4 -pentilbencil ) amino] -carbonil jbencil ) [4- (trifluorometoxi) bencil] amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 4 -pentilbencilamina en la etapa a, N- (Fmoc) -2-bromo-4- (clorocarbonil) bencilo (Ejemplo 151) y DIEA en la etapa b y 4- (trifluorometoxi ) benzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI )) : 635.2 Ejemplo 199 : Ácido { {2 -bromo-4 - [ (dodecilamino) -carbonil] bencil } [4- (trifluorometoxi) -bencil] amino) - (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, carbamato de N- (Fmoc) -2 -bromo-4- (clorocarbonil) bencilo (Ejemplo 151) y DIEA en la etapa b y 4 - (trifluorometoxi) benzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI ) ) : 643.3 Ejemplo 200: Ácido { (2 , 6-dibromo-4- {[ (4-pentilbencil) amino] -carbonil }bencil) [4- (trifluorometoxi ) bencil] mino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 4-pentilbencilamina en la etapa a, N- (Fmoc) -2, 6-dibromo-4-carboxibencilamina (Ejemplo 154) en la etapa b y 4- (trifluorometoxi) benzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI) ) : 714.3 Ejemplo 201: Ácido { (2-bromo-4- {[ (4-pentilbencil) amino] -carbonil }bencil) [3 - (trifluorometoxi) bencil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 4-pentilbencilamina en la etapa a, carbamato de N- (Fmoc) -2-bromo-4- (clorocarbonil) bencilo (Ejemplo 151) y DIEA en la etapa b y 3- (trifluorometoxi) benzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI )) : 635.2 Ejemplo 202: Ácido {{ 2-bromo-4 -[ (dodecilamino) carbonil] -bencil} [3- (trifluorometoxi) bencil] amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, carbamato de N- (Fmoc) -2-bromo-4- (clorocarbonil) bencilo (Ejemplo 151) y DIEA en la etapa b y 3 - (trifluorometoxi) benzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI ) ) : 634.3 Ejemplo 203: Ácido { (2 , 6-dibromo-4 - {[ (4-pentilbencil) amino] -carbonil }bencil) [3 - (trifluorometoxi) bencil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando 4 -pentilbencilamina en la etapa a, N- (Fmoc) -2 , 6-dibromo-4-carboxibencilamina (Ejemplo 154) en la etapa b y 3 - (trifluorometoxi) benzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI) ) : 715.2 Ejemplo 204: Ácido {{ 2 , 6-dibromo-4 -[ (dodecilamino) carbonil] -bencil) [3- (trifluorometoxi) bencil] amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50, utilizando dodecilamina en la etapa a, N- (Fmoc) -2 , 6 -dibromo-4 -carboxibencilamina (Ejemplo 154) en la etapa b y 3 - (trifluorometoxi ) benzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI )) : 723.3 Ejemplo 205: ácido {({ 4 '-[( dodecilamino) carbonil ]- 1 , 1 ' -bifenil-4-il)metil) [3- ( trifluorometoxi ) bencil ] amino) - (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50 utilizando dodecilamina en la etapa a, N-Fmoc-4- (4-carboxifenil) bencilamina (Ejemplo 155) en la etapa b y 3 - (trifluorometoxi) benzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/E (ESI) ) : 641.4 Ejemplo 206; ácido [ [2-bromo-4- (( [2 , (4 - fenoxifenil) etil] -amino}carbonil)bencil] (4-fenoxibencil) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50 utilizando 4-fenoxifenetilamina en la etapa a, carbamato de N- (Fmoc) -2 -bromo- (clorocarbonil ) -bencilo (Ejemplo. 151) y DIEA en la etapa b y 4-fenoxibenzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM(ESI) ) : 679.3 E emplo 207 : ácido [ [4- ({ [2- (1, 1' -bifenil-4-il) etil] amino)carbonil) -2 -bromobencil] (4-fenoxibencil) amino] -(oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50 utilizando 2 - (4 -bifenil ) etilamina en la etapa a, carbamato de N- (Fmoc) -2-bromo- -(clorocarbonil) bencilo (Ejemplo 151) y DIEA en la etapa b y 4-fenoxibenzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+(LC/EM(ESI) ) : 663.3 Ejemplo 208: ácido [ (2-bromo-4-{ [ (4-pentilbencil) amino] carbonil}bencil) (4-fenoxibencil) amino] -(oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50 utilizando -pentilbencilamina en la etapa a, carbamato de N- (Fmoc) -2-bromo-4- (clorocarbonil) bencilo (Ejemplo 151) y DIEA en la etapa b y 4 - fenoxibenzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+(LC/EM(ESI) ) : 643.3 Ejemplo 209 ; ácido [{2-bromo-4- [ (dodecilamino) -carbonil] bencil) (4 -fenoxibencil) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50 utilizando dodecilamina en la etapa a, carbamato de N- (Fmoc) -2-bromo-4- (clorocarbonil) bencilo (Ejemplo 151) y DIEA en la etapa b y 4 - fenoxibenzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+(LC/EM(ESI) ) : 651.3 Ejemplo 210: ácido [ [4- ( { [2 - (1, 1' -bifenil-4-il) etil] -amino}carbonil) -2 , 6-dibromobencil] (4-fenoxibencil) -amino] -(oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50 utilizando 2- (4-bifenil) etilamina en la etapa a, N- (Fmoc) -2 , 6-dibromo-4-carboxibencilamina (Ejemplo 154) en la etapa b y 4-fenoxibenzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI ) ) : 743.3 Ejemplo 211; ácido [ (2, 6 -dibromo-4 - { [ (4-pentilbencil) amino] carbonil)bencil) (4-fenoxibencil) amino] -(oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50 utilizando 4 -pentilbencilamina en la etapa a, N- (Fmoc) -2, 6-dibromo-4- (carboxibencilamina) (Ejemplo 154) en la etapa b y 4-fenoxibenzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI ) ) : 723.2 Ejemplo 212; ácido { [4- ({ [2- (1, 1' -bifenil-4-il) etil}amino}carbonil) -2 -bromobencil] [4- (trifluorometil) -bencil] amino) (oxo) -acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50 utilizando 2 - ( -bifenil ) etilamina en la etapa a, carbamato de N- (Fmoc) -2 -bromo-4- (clorocarbonil) bencilo (Ejemplo 151) y DIEA en la etapa b y 4- (trifluorometil ) benzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. + (LC/EM (ESI) ) : 639.2 Ej emplo 213 ; ácido { (2-bromo-4-{ [ (4-pentilbencil) -amino] carbonil}bencil) [4- (trifluorometil) bencil] amino} (oxo) -acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50 utilizando 4-pentilbencilamina en la etapa a, carbamato de N- (Fmoc) -2-bromo-4- (clorocarbonil) bencilo (Ejemplo 151) y DIEA en la etapa b y - (trifluorometil ) benzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI ) ) : 619.3 Ejemplo 214 : ácido {{2 -bromo-4 - [ (dodecilamino) -carbonil] bencil} [4- (trifluorometil) bencil] -amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50 utilizando dodecilamina en la etapa a, carbamato de N- (Fmoc) -2 -bromo-4 (clorocarbonil) bencilo (Ejemplo 151) y DIEA en la etapa b y 4- (trifluorometil) benzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI ) ) : 627.3 Ejemplo 215 : ácido { (2 , 6 -dibromo-4 - { [ (4-pentilbencil) amino] carbonil)bencil) [4- (trifluorometil) -bencil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50 utilizando 4 -pentilbencilamina en la etapa a, N- (Fmoc) -2, 6-c bronra-4-carboxibencilamina (Ejemplo 154) en la etapa b y 4- (trifluorometil)benzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M* (LC/EM (ESI) ) : 699.2 Ejemplo 216 ; ácido { (2, 6 -dibromo-4 - [ (dodecilamino) carbonil] bencil{ [4- ( (trifluorometil) -bencil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50 utilizando dodecilamina en la etapa a, N- (Fmoc) -2 , 6-dibromo-4-carboxibencilamina (Ejemplo 154) en la etapa b y 4- (trifluorometil) benzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI) ) : 707.3 Ejemplo 217: ácido oxo{ [ (4' -pentilbencil) amino] carbonil}-1, 1' -bifenil-4-il)metil] [4- (trifluorometil) bencil] amino}-acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50 utilizando 4 -pentilbencilamina en la etapa a, N- (Fmoc) -4 - (carboxifenil) bencilamina (Ejemplo 155) en la etapa b y 4- (trifluorometil) benzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M* (LC/E (ESI) ) : 617.4 Ejemplo 218: { {2 -bromo-4 -[ (dodecilamino) carbonil] bencil) [3 -(trifluorometiDbencil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50 utilizando dodecilamina en la etapa a, carbamato de N- (Fmoc) -2 -bromo-4 - (clorocarbonil) bencilo (Ejemplo 151) y DIEA en la etapa b y 3- (trifluorometil) enzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI ) ) : 627.3 Ejemplo 219: {(2 , 6-dibromo-4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil} [3 - (trifluorometil) bencil] -amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50 utilizando dodecilamina en la etapa a, N- (Fmoc) -2 , 6 -dibromo-4 -carboxibencilamina (Ejemplo 154) en la etapa b y 3 - (trifluorometil) benzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/EM (ESI )) : 707.3 Ejemplo 220: ácido oxo{ [ (4' -{ [ (4-pentilbencil) amino] carbonil}-!, 1' -bifenil-4-il)metil] [3-(trifluorometil) bencil] amino}acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 50 utilizando 4-pentilbencilamina en la etapa a, N- (Fmoc) -4- (carboxifenil) bencilamina (Ejemplo 155) en la "etapa b y 3 - (trifluorometil ) benzaldehído en la etapa d proporciona el compuesto del título. M+ (LC/E (ESI ) ) : 617.4 Ejemplo 221 : { (4-dibenzo [b, d] furan-4 -ilbencil ) [4-(trifluorometil) bencil] amino} (oxo) acético Etapa a) Preparación de 4-dibenzo [b, d] furan-4 -ilbenzonitrilo A una mezcla de ácido dibenzofuran-4 -borónico (40 g, 0.19 moles), 4 -bromobenzonitrilo (34 g, 0.19 moles), 120 g de carbonato de sodio en 500 mi de tolueno y 500 mi de agua se agrega tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (11 g, 0.0095 moles) con agitación bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se somete a reflujo durante 20 h. La capa de tolueno se separa, se lava con agua, se seca y se concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo) para proporcionar el compuesto del título (40 g, 79%) . Etapa b) Preparación de 1- (4-dibenzo [b, d] furan-4 -i1feni1 ) metanamina A una solución de 4- (4-cianofenil) dibenzofurano (20 g, 0.074 moles) en 1.5 1 de alcohol isopropílico se agregan 10 g de Raney-Nickel , con agitación. La mezcla de reacción se calienta a reflujo, se trata con 100 mi de hidrato de hidrazina y se somete a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se enfría, se filtra a través de Celite y se lava con alcohol isopropílico. El filtrado se concentra y el material crudo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl3/MeOH; 9:1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido (6.5 g, 32%) . RM 1H (THF-d8, 300 MHz) d 7.30-8.30 (m, 13H) , 3.98 (s, 2H) . Etapa c) Preparación de N- (4 -dibenzo [b , d] f uran-4 -ilbencil) -N-[4- (trifluorometil) bencil] amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa a) utilizando 1- (4-dibenzo [b,d] furan-4-ilfenil)metilamina y 4- (trifluorometil ) benzaldehído proporciona el compuesto del título (51%) . M* (LC/EM(ESI) ) : 432.4. CLAR (condición A) , ¾: 4.28 min (pureza por CLAR: 97.9%) . RMN ¾ (CDCl3, 300 MHz) d 7.75-8.00 (m, 5H) , 7.35-7.61 (m, 11H) , 3.93 (s, 2H) , 3.90 (s, 2H) Etapa c) Preparación de { (4-dibenzo [b, d] f uran-4 -ilbencil) [4- (trifluorometil) bencil] amina) (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa b) utilizando N- (4-dibenzo [b, d] f uran-4 -ilbencil) -N- (trifluorometil) bencil] -amina proporciona el compuesto del título (98%) . M (LC/EM(ESI) ) : 531.6. CLAR (condición A) , Rt: 6.38 min (pureza por CIAR: 100%) . RMN ¾ (CDC13, 300 MHz) d 7.85-8.05 (m, 4H) , 7.55-7.72 (m, 4H) , 7.55-7.30 (m, 7H) , 4.30-4.67 (m, 6H) , 1.25-1.45 (mf 3H) Etapa d) Preparación del ácido { (4-dibenzo [b, d] f uran-4 -ilbencil) [4- (trifluorometil) bencil] amina) (oxo) acético mismo procedimiento al utilizado la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) utilizando { (4-dibenzo [b,d] furan-4 -ilbencil ) [4- (trifluorometil) bencil] -amino} (oxo) acetato proporciona el compuesto del titulo (90%). M" (LC/EM(ESI) ) : 502.0. CLAR (condición A) , ¾: 5.95 min (pureza por CIAR: 98.5%). R Hí (CI¾OD, 300 MHz) d 7.90-8.05 (ra, 2H) , 7.75-7.90 (m, 2H) , 7.25-7.90 (m, 11H) , 4.59 (S, 2H) , 4.56 (s, 2H) Ejemplo 222: sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-desoxi-1- (metilamina) glucitol) del ácido { (4-dibenzo [b,d] furan-4-ilbencil) [4- (trifluorometil ) bencil] amino} - (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 2 utilizando ácido { (4-dibenzo [b, d] furan-4-ilbencil) [4- (trifluorometil ) bencil] -amino} (oxo) acético y N—metil -D-glucamina proporciona el compuesto del título como un sólido esponjoso blanco (95%) . M'(APCI): 562.6. CLAR (condición A) , Rt: 5.98 min (pureza por CIAR: 98.3%). Análisis calculado para C29H19F3N04.C7HieN05*l.l H20; C, 60.18; H, 5.50; N, 3.90%. Encontrado: C, 60.12; H, 5.56; N, 3.82% Ejemplo 223: ácido ( {4- [ (dodecilamino) carbonil] benci } {l- [4-(trifluorometil) fenil] etil} -amino) (oxo) acético Etapa a) Formación de 4- (aminometil) -N-dodecilbenzamida A 0°C, a una solución de 2.0 g de ácido 4- { [ (terbutoxicarbonil) amino] metil Jbenzoico y MM (1.02 g, 1.11 mi) en 50 mi de THF anhidro se agrega a gotas 1.2 mi de cloroformiato de isobutilo. Después de agitar durante 20 min se agregan a gotas 1.875 g de dodecilamina . Después de 1 h, se retira el baño de agua con hielo y la mezcla se agita durante 14 h a t.a. Se agregan 50 mi de una solución acuosa 1N de HCl y la mezcla se extrae con AcOEt (2 x 50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con 150 mi de agua, se secan sobre MgS04 y se separa por evaporación para proporcionar 3.61 g de un aceite. Este producto crudo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (c-Hex/AcOEt 2/1) para proporcionar 4- [ (dodecilamino) carbonil] bencilcarbamato de terbutilo como un aceite incoloro (2.35 g, 70%). M+ (LC/EM (ESI ) ) : 419.5; M" (LC/EM (ESI) ) : 418.5. CLAR (condición A), Rt : 6.35 min (pureza por CLAR: 99.6%). A una solución de 2.35 g de 4- [ (dodecilamino) carbonil] bencilcarbamato de terbutilo en 30 mi de DCM se agrega una solución de HCl (4N en dioxano, 30 mi). La mezcla resultante se agita a t.a. durante 1 h. la evaporación de los solventes proporciona un compuesto de clorhidrato de 4- (aminometil) -N-dodecilbenzamida como un polvo blanco (1.97 g, 98%). M+ (LC/EM (ESI )) : 319.4; M" (LC/EM (ESI) ) : 317.4. CLAR (condición A), Rt : 4.20 min (pureza por CLAR: 100%). RMN XH (DMSO-d6, 300 MHz) d 8.52 (s amplio, 3H) , 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 4.06 (s amplio, 2H) , 3.25-3.30 (m, 2H) , 1.45-1.55 (m, 2H) , 1.30-1.56 (m, 18H) , 0.84 (t, J = 8.3 Hz, 3H) . Una suspensión de 1.97 g de clorhidrato de 4- (aminometil) -N-dodecilbenzamida en 100 mi de AcOEt se lava con una solución acuosa saturada de 50 mi de NaHC03. La capa orgánica se seca sobre MgS04 y se evapora para proporcionar el compuesto del título como 1.6 g de un sólido blanco.
Etapa b) Formación de N-dodecil -4 - [ ( {l- [4 - (trifluorometil) fenil] etilJamino)metil]benzamida A 0°C, a una solución de 0.955 g de 4- (aminometil) -N-dodecilbenzamida y 0.564 g de 4 -trifluoroacetofenona en 20 mi de THF se agregan 1.065 g de tetraisopropóxido de titanio. La mezcla resultante se agita durante 1 h a t.a. Se agregan 4 mi de MeOH y la mezcla de reacción se enfría a 0°C. Después se agrega en porciones 0.227 g de NaBH4 (producción rápida de gas) . Después de 1 h a t.a., se agrega una solución acuosa 1N de NaOH y la mezcla de reacción resultante se extrae con AcOEt (3 x 50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS0 y se evaporan para proporcionar 1.523 g de un sólido blanco. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (40/60 AcOEt/c-Hex) proporciona el compuesto del título como un sólido blanco (1.001 g, 68%). '(APCI): 491.2. CLAR (condición A) , Rt : 5.12 min (pureza por CLAR: 96.6%). RM XH (CDC13, 300 MHz ) d 7.10-7.71 (m, 8H) , 4.93 (s amplio, 1H) , 3.90-3.96 (m, 1H) , 3.70 (s amplio, 1H) , 3.42 (s, 2H) , 3.32 (s, 2H) , 1.42-1.55 (m, 2H) , 1.10-1.43 (m, 21H), 0.86 (m, 3H) Etapa c) Formación de ( {4- [ (dodecilamino) carbonil]bencilJ {l-[4- (trifluorometil) fenil] etiljamino) (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado para la preparación del Ejemplo 1 (etapa b) utilizando N-dodecil-4- [ ( { 1- [4- (trifluorometil) fenil] etiljamino) metil] benzamida proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (80%). R N XH (CDC13; 300 MHz) d 7.55-7.64 (m, 4H) , 7.38 (m, 2H) , 7.13 (m, 2H) , 5.81-6.00 (m, 1H) , 4.30-4.75 (m, 2H) , 3.41 (m, 2H) , 1.41-1.70 (m, 6H) , 1.10-1.40 (m, 19H) , 0.86 (m, 3H) . Etapa d) Formación del ácido ( (4- [ (dodecilamino) -carbonil]bencil} {l- [4- (trifluorometil) fenil] etilJamino) (oxo) -acético El mismo procedimiento al utilizado para la preparación del Ejemplo. 1 (etapa e) utilizando ({4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } {l- [4- (trifluorometil) -fenil] etil}amino) (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (95%) . RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 8.24-8.41 (m, 1H) , 7.78-8.28 (m, 8H) , 7.15 (C, 0.4H, J = 5.5 Hz) , 5.13 (c, 0.6H, J = 6.9 Hz) , 4.38-4.65 (m, 1.4H), 4.10-4.22 (m, 0.6H) , 3.08-3.27 (m, 2H) , 1.37-1.60 (m, 5H) , 1-10-1.35 (m, 18H) , 0.84 (t, 3H, J = 6.7 Hz) . M" (LC(EM(ESI) ) : 560.9; M+ (LC/EM (ESI) ) : 562.9 CLAR (condición A), Rt : 6.36 min (pureza por CLAR: 99.6%). Análisis calculado para C31H4oF3 204»0.1 H20: C, 65.96; H, 7.36; N, 4.96%. Encontrado: C, 65.92; H, 7.41; N, 4.89% Ejemplo 224: sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-desoxi-1- (metilamino) glucitol) del ácido ( {4- [ (dodecilamino) -carbonil] bencil} {l- [4- (trifluorometil) fenil] etil} -amino) -(oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 2 utilizando ácido ({4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } {l- [4- (trifluorometil) -fenil] etil } amino) (oxo) acético y N—metil -D-glucamina proporciona el compuesto del título como un polvo blanco (95%). M" (LC/EM (ESI ) ) : 560.9; M+ (LC/ S (ESI ) ) : 562.9. CLAR (condición A), Rt : 6.38 min (pureza por CLAR: 99.8%). Análisis calculado para C31H40F3N2O4. C7H18NO5»0.7 H20; C, 59.24; H, 7.77; N, 5.45%. Encontrado: C, 59.36; H, 7.90; N, 5.43% Ejemplo 225: ácido {({ 4 ' -[ (octilamino) carbonil] -1 , 1 ' -bifenil -4-il}metil) [4- (trifluorometil) bencil] amino} (oxo) acético Etapa a) Preparación de 4 -bromobenzoato de terbutilo A una solución agitada de ácido 4-bromobenzoico (100 g, 0.5 moles) en 1.5 1 de CH2C12 seco se agrega carbonato de plata (275 g, 1 mol) y tamices moleculares (4A, 100 g) . La mezcla de reacción de enfría a 0°C y después se agrega a gotas 115 mi de bromuro de terbutilo, durante un período de 45 min. Se permite que la mezcla de reacción se agite a t.a. durante 20 h y se separa por filtración el sólido. El filtrado se lava con una solución acuosa de NaHC03 10%, agua, salmuera y se seca. El solvente se separa bajo vacío hasta obtener el compuesto del título (100 g, 79%) como un líquido incoloro . Etapa b) Preparación de 4' -metil-1, 1' -bifenil-4-carboxilato de terJbutilo A una solución de 4 -bromobenzoato de terbutilo (48 g, 0.186 moles) ácido -tolilbencenborónico (25.3 g, 0.186 moles) NaC03 (200 g en 500 mi de agua) en 750 mi de tolueno bajo N2 se agrega Pd (PPh3)4 (10.7 g, 0.009 moles) y la mezcla de reacción se somete a reflujo durante 10 h. Después de enfriar a t.a., la capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con EtOAc (2 x 200 mi) . La capa combinada se lava con salmuera y se concentra. El material crudo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (petÉter/acetato de etilo, 4:1) para proporcionar 4- (4-tolil) benzoato de terbutilo (40 g, 80%) como un sólido. Etapa c) Preparación de 4' - (bromometil) -1, 1' -bifenil-4-carboxilato de terbutilo Una mezcla de 4 ' -metil - 1 , 1 ' -bifenil-4 -carboxilato de terbutilo (40.0 g, 0.15 moles), NBS (32.0 g, 0.18 moles) y 5.0 g de peróxido de benzoilo en 600 mi de CC1 se calienta a reflujo durante 6 h bajo N2. Después de enfriar a t.a., el sólido se filtra y se concentra bajo vacío para proporcionar el producto crudo. El sólido crudo se lava con PetEther/cloroformo para proporcionar el compuesto del título como un sólido (40 g, 78%) .
Etapa d) Preparación de 4' - (aminometil) -1, 1' -bifenil-4-carboxilato de terbutilo A una solución de 35.0 g de 4 ' - (bromometil ) - 1 , 1 ' -bifenil-4 -carboxilato de terbutilo en 1 1 de metanol a -30°C se purga con amoníaco gaseoso durante 2 h. La mezcla de reacción después se permite que se agite a 0°C durante 30 h. El precipitado sólido se separa por filtración, se lava con agua (2 x 1 1) , y se seca bajo succión. El sólido recristaliza a partir de metanol al compuesto del título, como un sólido blanco (20 g, 71%) . Etapa e) Formación de 4'-({[4- (trifluorometil) bencil] aminojmetil) -1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de terbutilo A una solución de 2.0 g de 4' - (aminometil) -1, 1' -bifenil -4 -carboxilato de terbutilo y 0.88 mi de 4-trifluorometil) -benzaldehído en 40 mi de DCE se agregan de una vez 1.904 g de triacetoxiborohidruro de sodio. La mezcla resultante se agita durante 14 h a t.a. Se agregan 50 mi de agua y la mezcla se extrae con DCM (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con 50 mi de agua, y después se secan sobre MgS04l se separan por evaporación para proporcionar un aceite amarillo. Este material crudo se purifica por cromatografía instantánea (c-Hex/AcOEt 4/1) para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco (1.30 g, 43%). M+ (LC/EM(ESI) ) : 442.02. CLAR (condición A), Rt : 4.25 min (pureza por CLAR: 93.7%). RM ¾ (DMSO, 300 MHz) : d 7.97 (d, 2H, J = 7.9 Hz) , 7.80 (d, 2H, J = 7.9 Hz) , 7.69 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 7.60 (d, 2H, J = 7.9 Hz) , 7.48 (d, 2H, J = 7.9 Hz) , 3.79 (s, 2H) , 3.74 (s, 2H) , 1.56 (s, 9H) . Etapa f) Formación de 4 '-({[etoxi (oxo) acetil] [4- (trifluorometil)bencil] amino} - etil) -1,1' -bifenil-4-carboxilato de terbutilo A una solución de 1.29 g de 4'-({[4-(trifluorometil) bencil] amino}metil ) -1,1' -bifenil -4 -carboxilato de terbutilo y 0.81 mi de trietilamina en 40 mi de DCM anhidro frío se agrega a gotas una solución de cloruro de etiloxalilo (0.49 mi en 2 mi de DCM anhidro) . La mezcla resultante se agita durante 2 h y después se agrega agua. Después de extracción con DCM (3 x 50 mi) , las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (3 x 30 mi) , se secan sobre MgS04 y se evaporan para proporcionar 1.44 g de un aceite amarillo. Este producto crudo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (c-Hex/AcOEt 6/1 después 4/1), para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (1.38 g, 79%) . M+ (LC/EM(ESI) ) : 542.0; M~ (LC/EM (ESI) ) : 540.8 CLAR (condición A), Rt: 6.67 min (pureza por CLAR: 90.9%) Etapa g) Formación del ácido 4'-({[etoxi (oxo)acetil] [4- (trif'luorometil)bencil]aminoj etil) -1, 1 '-bifenil-4-carboxílico A una solución de 1.37 g de 4'- ({ [etoxi (oxo) acetil] [4- (trifluorometil ) bencil] aminojmetil) -1 , 1 ' -bifenil-4 -carboxilato de terbutilo en 15 mi de DCM se agregan 15 mi de TFA. La mezcla resultante se agita durante 30 min. La evaporación de los solventes proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (1.10 g, 67%) . M+(LC/EM(ESI) ) : 486.1; M" (LC/EM (ESI) ) : 484.6. CLAR (condición A), Rt: 4.13 min (pureza por CLAR: 91.7%). RMN XH (DMSO, 300 MHz) d 7.94 (d, 2H; J = 7.9 Hz) , 7.72-7.61 (m, 6H) , 7.42 (d, 1H, J = 7.9 Hz) , 7.33 (t, 2H, J = 7.5 Hz) , 7.25 (d, 1H, J = 8.3 Hz) , 4.49 (m, 4H) , 4.20 (m, 2H) , 1.10 (m, 3H) . Etapa h) Formación de { ( (4' - [ (octilamino) carbonil] -1, 1-bifenil-4-il}metil) [4- (trifluorometil)bencil] amino} (oxo) -acetato de etilo A una solución de 100 mg de ácido 4 ' - ( { [etoxi (oxo) acetil] [4- (trifluorometil ) bencil] amino} -metil) 1, 1' -bifenil -4-carboxílico, 47 mg de EDC y 28 mg de HOBt en 4 mi de DCM se agregan 0.041 mi de octilamina. La mezcla de reacción resultante se agita durante 3 h. Se agregan 15 mi de DCM y una solución acuosa de HCl (1N, 10 mi) . La capa acuosa se extrae con DCM (3 x 15 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de 15 mi de NaHC03 y se secan sobre MgS04. La evaporación de los solventes proporciona un aceite el cual se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (c-Hex/AcOEt 2/1) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (41 mg, 33%). M+ (LC (EM (ESI) ) : 597.8; M~ (LC (E (ESI ) ) : 595.0. CLAR (condición A), Rt : 6.61 min (pureza por CLAR : 99.87%) Etapa i) Formación del ácido { ( {4 ' - [ (octilamino) carbonil] -1, 1 ' -bifenil-4-ilJmetil) [4- (trifluorometil)bencil] amino) - (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) utilizando {({4'-[ (octilamino) carbonil] -1,1' -bifenil -4 -il }metil ) [4-(trifluorometil) bencil] amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (77%). M+(LC/EM(ESI) ) : 570.5; M" (LC/EM (ESI) ) : 567.5. CLAR (condición A), Rt : 5.70 min (pureza por CLAR: 97.7%). RMN ?? (CDC13, 300 MHz) d 7.72-7.17 (m, 12H) , 6.45-6.26 (m, 1H) , 4.47 (s, 4H) , 3.41 (s, 2H) , 1.56-1.18 (ra, 12H) , 0.81 (m, 3H) . Ej emplo 226 : ácido oxo{ (4-tetradec-l-inilbencil) [4- (trifluorometil ) bencil] amino) acético Etapa a) Formación de clorhidrato de N- (4-bromobencil) -N- [4- (trifluorometil)bencil]amina Una solución de 4-bromobenzaldehido (5.81 g, 31.4 mmoles) y 4 - (trifluorometil ) -bencilamina (5.00 g, 28.6 mmoles) en 100 mi de tolueno se calienta a reflujo durante 75 min con separación azeotrópica de agua. El tolueno se separa por evaporación bajo presión reducida. El residuo se capta en 100 mi de metanol y se enfría a 0°C. Se agrega en porciones NaBH4 (2.16 g, 57.1 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a 0°C durante 1.5 h. La mezcla de reacción se vierte en 200 mi de agua/200 mi de salmuera y se extrae con Et20 (500 mi y 200 mi) . Las capas orgánicas se lavan con salmuera, se combinan y se secan sobre MgS04. El solvente se separa bajo presión reducida. El residuo se diluye con 200 mi de Et20 y se agrega HC1 (1N en Et20, 40 mi) . Se separa por precipitación un sólido blanco. La filtración, el lavado con Et20 (3 x 20 mi) y el secado bajo vacío a 50°C durante 18 h proporciona el compuesto del título como un sólido blanco (9.74 g, 89%). R XH (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.77 (s, 2H) , 7.82 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8.5 Hz) , 7.64 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 7.51 (d,2H, J = 8.3 Hz) , 4.25 (s, 2H) , 4.17 (s, 2H) . M+ (LC/EM (ESI) ) : 344.1. CLAR (condición A), Rt : 3.16 min (pureza por CLAR : 99.7%) . Step b) Formación de { (4-bromobencil) [4- (trifluorometil)bencil]amino} (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado para la preparación del Ejemplo 1 (etapa b) utilizando N-(4-bromobencil) -N- [4- (trifluorometil) bencil] amina proporciona el compuesto del título como un sólido blanco (83%) . RMN a? (CDC13, 300 MHz) d 7.63 (m, 2H) , 7.51 (m, 2H) , 7.40 (d, 1H, J = 7.9 Hz) , 7.34 (d, 1H, J = 7.9 Hz) , 7.16 (d, IH, J = 8.3 Hz) , 7.11 (d, 1H, J = 8.3 Hz) , 4.55 (s, 1H) , 4.47 (s, 1H) , 4.41-4.32 (m, 4H) , 1.36 (m, 3H) . M+ (LC/EM (ESI )) : 444.0, M" (LC/EM (ESI) ) : 442.1. CLARC (condición A), Rt : 5.99 min (pureza por CLAR: 99.1%) . Etapa c) Formación de oxo{ (4-tetradec-l-inilbencil) [4-(trifluorometil)bencil] amino}acetato de etilo Una mezcla de { (4-bromobencil) [4-(trifluorometil) bencil] amino} (oxo) acetato de etilo (100 mg, 0.23 mmoles) , 1-tetradecino (66 mg, 0.34 mmoles) , bromuro de cobre (I) (4.5 mg, 0.031 mmoles) y tetraquis (trifenilfosfina) de paladio (11 mg, 0.0095 mmoles) en 1 mi de Et3N se calienta a 90 °C durante 75 min. Después de enfriar a t.a., la mezcla de reacción se diluye con una solución acuosa de HC1 (1N, 10 mi) y se extrae con Et20 (2 x 20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04 y el solvente se separa bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantánea (ciclohex. /Et20 4:1) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (63 mg, 50%) . RM ¾ (CDC13, 300 Hz) d 7.61 (m, 2H) , 7.33 (m, 4H) , 7.14 (m, 2H) , 4.51 (s, 1H) , 4.47 (s, 1H) , 4.34 (m, 4H) , 2.40 (m, 2H) , 1.58-1.26 (m, 23H) , 0.88 (m, 3H) , CLAR (condición A), Rt : 8.21 min (pureza por CLAR: 99.3%) . Etapa d) Formación de ácido oxo{ (4-tetradec-l-inilbencil) [4- (trifluorometil)bencil] -amino} -acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) utilizando oxo{ (4-tetradec-l-inilbencil) [4- (trifluorometil) bencil] amimojacetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo claro (77%). RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 7.60 (m, 2H) , 7.34 (m, 4H) , 7.12 (m, 2H) , 5.01 (s, 1H) , 4.95 (s, 1H) , 4.57 (s, 1H) , 4.53 (s, 1H) , 2.38 (m, 2H) , 1.57 (m, 2H) , 1.41 (m, 2H) , 1.24 (s amplio, 16H) , 0.86 (m, 3H) . M" (LC/EM (ESI) ) : 528.0 CLAR (condición A), Rt : 7.85 min (pureza por CLAR: 98%) E emplo 227 : ácido { (4-dodec-l-inilbencil) [4- (trifluorometil) bencil] amino} (oxo) acético Etapa a) Formación de { (4-dodec-l-inilbencil) [4- (trifluorometil)bencil] amino} (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 226 (etapa c) utilizando 1-dodecino proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo claro (21%). RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 7.58 (m, 2H) , 7.32 (m, 4H) , 7.13 (d, 1H, J = 8.2 Hz) , 7.09 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 4.48 (s, 1H) , 4.44 (s, 1H) , 4.31 (m, 4H) , 2.38 (dt, 2H, J = 7.0, 1.3 Hz) , 1.57 (m, 2H) , 1.41 (m, 2H) , 1.33-1.24 (m, 15H, 0.85 (t, 3H, J = 6.7 Hz) . CLAR (condición A), Rt : 7.87 min (pureza por CLAR: 99.9%) . Etapa b) Preparación del ácido { (4-dodec-l-inilbencil) [4-(trifluorometil)bencil] amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) utilizando { (4-dodec-l-inilbencil) [4 - (trifluorometil ) bencil] amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo claro (95%). RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 8.78 (s amplio, 1H), 7.53 (m, 2H) , 7.28 (m, 4H) , 7.08 (m, 2H) , 4.81 (s amplio, 1H) , 4.74 (s amplio, 1H) 4.47 (m, 2H) , 2.36 (m, 2H) , 1.57 (m, 2H) , 1.41 (m, 2H) , 1.25 (s amplio, 12H) , 0.86 (t, 3H, J = 7.0). "(LC/EM(ESI) ) : 499.9. CLAR (condición A), Rt: 7.36 min (pureza por CLAR: 99.3%). Ejemplo 228: ácido { {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } [4 -(trifluorometil) fenil] amino} - (oxo) acético Etapa a) Preparación de N-dodecil-4- ( { [4- (trifluorometil) fenil] aminoJmetil) benzamida A una solución de N-dodecil-4-formilben2amida (Ejemplo 10, etapa a) (1.00 g, 3.115 mmoles) , ácido acético (0.227 g, 3.78 mmoles) y 4 -trifluorometilfenilamina (0.609 g, 3.78 mmoles) en 25 mi de DCE se agrega, de una vez, NaBH(0Ac)3, (0.801 g, 3.78 mmoles). La mezcla resultante se agita durante la noche a 70°C. Se agrega a la mezcla de reacción 10 mi de una solución saturada de NaHC03, la capa acuosa se separa y se extrae con DCM (3 x 50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04 , se filtran y se concentran para proporcionar un aceite incoloro. Este producto crudo se purifia por cromatografía en columna sobre gel de sílice (4/1 c-Hex/AcOEt hasta 3/1 en aproximadamente 0.5 h) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (0.824 g, 63%). RMN XH (CD3OD, 300 MHz) d 7.74 (d_L_2H, J = 8.3 Hz) , 7.43 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 7.29 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 6.63 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 4.42 (s, 2H) , 3.35 (m, 2H) , 1.58 (m, 2?) , 1.27 (m, 18H) , 0.88 (m, 3?) . M+(LC/E (ESI) ) : 463.0; M" (LC (EM (ESI) ) : 461.3. CLAR (condición A), Rt: 6.84 min (pureza por CLAR: 98.5%). Etapa b) Preparación de {{4- [ (dodecilamino) -carbonil]bencil} [4- (trifluorometil) fenil]amino) (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado para la preparación del Ejemplo 1 (etapa b) utilizando N-dodecil-4- ({ [4- (trifluorometil) fenil] aminojmetil) benzamida proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (56%) . RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 7.68 (m, 2H) , 7.57 (m, 2H) , 7.27 (m, 2H) , 7.17 (m, 2H), 6.04 (s, 1H) , 4.59 (s, 2H) , 4.03 (m, 2H) , 3.41 (m, 2H) , 1.55 (m, 2H) , 1.24 (m, 18H) , 1.00 (m, 3H) 0.87 (m, 3H) . M+(APCI): 536.2; M" (APCI ) : 561.2. CLAR (condición A) , Rt : 6.74 min (pureza por CLAR: 98.7%). Etapa c) Preparación del ácido {{4- [ (dodecilamino) -carbonil]bencil} [4- (trifluorometil) fenil] mino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa c) utilizando {{4- t (dodecilamino) carbonil] bencil } [4- (trifluorometil) fenil] -amino} (oxo) acetato de etilo e hidróxido de litio dihidratado proporciona el compuesto del título como un sólido blanco (89%). RMN XH (DMSO-dg, 300 MHz) d 8.39 (s, 1H) , 7.77 (m, 4H) , 7.45 (d, 2H, J = 7.9 Hz) , 7.27 (d, 2H, J = 7.5 Hz) , 5.07 (s, 2H) , 3.20 (m, 2H) , 1.48 (m, 2H) , 1.28 (m, 18H) , 0.84 (t, 3H, J = 5.9 Hz) . "M" (APCI) : 489.2; (M-C02) . CLAR (condición A), Rt : 6.44 min (pureza por CLAR: 97.4%) . Ejemplo 229: ácido [ {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } (2-metoxifenil) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28 utilizando dodecilamina en la etapa a, cloruro de 4 -clorometilbenzoilo en la etapa b y 2 -metoxianilina en la etapa c proporciona 1.9 mg del compuesto del título como un aceite amarillo. M" (LC/EM (ESI) ) : 495.2; M+ (LS/E (ESI ) ) : 497.2 CLAR (condición A), Rt : 6.00 min (pureza por CLAR: 90.2%) . Ejemplo: 230 ácido ( (l( 2 -difeniletil ) (4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28 utilizando dodecilamina en la etapa a, cloruro de 4 -clorometilbenzoilo en la etapa b y 1,2-difeniletilamina en la etapa c proporciona 6.3 del compuesto del título como un aceite incoloro. M" (LC/EM (ESI) ) : 570.5; M+ (LC/E (ESI) ) : 571.0. CLAR (condición A) , Rt : 6.60 min (pureza por CLAR: 94.4%) . Ej emplo 231 : N- (carboxicarbonil) -N-{4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } -L- fenilalanina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28 utilizando dodecilamina en la etapa a, cloruro de 4 -clorometilbenzoilo en la etapa b y clorhidrato del éster terbutílico de L-fenilalanina en la etapa c proporciona 8.0 mg del compuesto del título como un aceite amarillo. M" (LC/EM (ESI ) ) : 537.0; M+ (LC/E (ESI ) ) : 539.2. CLAR (condición A), Rt : 5.82 min (pureza por CIAR: 89.2%). Ejemplo 232: ácido [ {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } (3-fenoxifenil) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28 utilizando dodecilamina en la etapa a, cloruro de 4 -clorometilbenzoilo en la etapa b y 3 - fenoxianilina en la etapa c proporciona 2.4 mg del compuesto del título como un aceite amarillo. M* (LC/EM(ESI) ) : 559.2. CIAR (condición A), Rt: 6.50 min (pureza por CLAR: 89.9%). Ejemplo 233: ácido [ {4 -[ (dodecilamino) carbonil] bencil } (2 -isopropoxifenil ) amino] - (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28 utilizando dodecilamina en la etapa a, cloruro de 4 -clorometilbenzoilo en la etapa b y 2-isopropoxi anilina en la etapa c proporciona 6.7 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. M" (LC/EM (ESI )) : 523.2; M+ (LC/E (ESI ) ) : 524.2. CLAR (condición A) , Rt : 6.33 min (pureza por CLAR: 91.7%). Ejemplo 234: ácido [{4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil} (4-yodofenil) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28 utilizando dodecilamina en la etapa" ar, cloruro de 4 -clorometilbenzoilo en la etapa b y 4-yodoanilina en la etapa c proporciona 7.2 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. + (LC/EM (ESI ) ) : 592.7. CLAR (condición A) , Rt : 6.34 min (pureza por CLAR: 81.9%) . Ejemplo 235: ácido { {4- [ (dodecilamino) carbonil] benicl } [3 -fluoro-4 - (trifluorometil) -bencil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28 utilizando dodecilamina en la etapa a, cloruro de 4 -clorometilbenzoilo en la etapa b y 3-fluoro-4- (trifluorometil ) bencilamina en la etapa c proporciona 2.7 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. M" (LC/EM (ESI) ) : 564.9; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 566.9. CLAR (condición A), Rc : 6.58 min (pureza por CLAR: 88.5%) . Ejemplo 236 : ácido ( (3-cloro-2 -metilfenil) {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } -amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28 utilizando dodecilamina en la etapa a, cloruro de -clorometilbenzoilo en la etapa b y 3-cloro-2-metilanilina en la etapa c proporciona 3.3 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. M* (LC/EM (ESI) ) : 515.5. CIAR (condición A) , ¾: 6.38 min (pureza por CLAR: 92.9%) . Ejemplo 237: ácido 4' - ( (carboxicarbonil) (4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil)amino) -1,1' -bifenil-2-carboxílico El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28 utilizando dodecilamina en la etapa a, cloruro de 4 -clorometilbenzoilo en la etapa b y 4- (2 -metoxicarbonilfenil) anilina en la etapa c proporciona 3.9 mg del compuuesto del título como un sólido blanco. M" (LC/EM (ESI ) ) : 585.5; M+ (LC/EM (ESI )) : 586.9. CLAR (condición A), Rt: 5.96 min (pureza por CLAR: 67.6%).
E emplo 238 : ácido ( (2 , 4 -diclorobencil ) (4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28 utilizando dodecilamina en la etapa a, cloruro de 4-clorometilbenzoilo en la etapa b y 2,4-diclorobencilamina en la etapa c proporciona 7.1 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. M" (LC/EM (ESI ) ) : 546.9; M+ (LC/EM (ESI) ) : 549. CLAR (condición A), Rt : 6.70 min (pureza por CLAR: 92.1%).
Ejemplo 239: ácido [{ 4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil }( 1 -fenilpropil ) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28 utilizando dodecilamina en la etapa a, cloruro de 4-clorometilbenzoilo en la etapa b y 1-fenilpropilamina en la etapa c proporciona 3.6 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. M~ (LC/EM (ESI) ) : 507.1; M+ (LC/EM (ESI) ) : 509.2. CLAR (condición A) , Rt : 6.41 min (pureza por CLAR: 95.2%) .
Ej emplo 240 : ácido ( [2- (4 -clorofeniT) propil] {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil jamino) - (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28 utilizando dodecilamina en la etapa a, cloruro de 4-clorometilbenzoilo en la etapa b y clorhidrato de 2 - (4 -clorofenil) -propilamina en la etapa c proporciona 8.1 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. M~ (LC/EM (ESI ) ) : 541.0; M+ (LC/EM (ESI) ) : 543.0. CLAR (condición A), Rt: 6.67 min (pureza por CLAR: 86.2%). Ejemplo 241: ácido [ {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } (4-isopropoxifenil ) amino] - (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28 utilizando dodecilamina en la etapa a, cloruro de 4-clorometilbenzoilo en la etapa b y 4 -isopropoxianilina en la etapa c proporciona 5.8 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. M+ (LC/EM (ESI) ) : 525.2. CLAR (condición A), Rt : 6.36 min (pureza por CLAR: 77.3%) . Ejemplo 242 : ácido ( [4- (benciloxi) fenil] { 4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil jamino) - (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28 utilizando dodecilamina en la etapa a, cloruro de 4-clorometilbenzoilo en la etapa b y clorhidrato de 4 -benciloxianilina en la etapa c proporciona 4.8 mg del compuesto del título como un aceite incoloro.
M~ (LC/EM (ESI )') : 571.0; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 573.5. CLAR (condición A), Rt: 6.54 min (pureza por CLAR: 71.9%). Ejemplo 243: ácido { {4 -[ (dodecilamino) carbonil] bencil } [2 - (trifluorometil)bencil] amino} - (oxo) cético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28 utilizando dodecilamina en la etapa a, cloruro de 4 -clorometilbenzoilo en la etapa b y 2- (trifluorometil) bencilamina en la etapa c proporciona 4.7 mg del compuesto del titulo como un sólido blanco. M" (LC/EM (ESI)) : 547.2; M+ (LC/EM (ESI )) : 549.2. CLAR (condición A), Rt: 6.52 min (pureza por CLAR: 94.8%). Ejemplo 244: ácido [{4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } (2-metoxibencil ) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28 utilizando dodecilamina en la etapa a, cloruro de -clorometilbenzoilo en la etapa b y 2-metoxibencilamina en la etapa c proporciona 3.9 mg del compuesto del título como un aceite incoloro (3.9 mg) . M" (LC/EM (ESI) ) : 509.1; M+ (LC/E (ESI) ) : 511.0. CLAR (condición A), Rt: 6.20 min (pureza por CLAR: 78.4%). Ejemplo 245 : ácido ( [IR) -1- (4-clorofenil) etil] {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } -amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28 utilizando dodecilamina en la etapa a, cloruro de 4 -clorometilbenzoilo en la etapa b y (IR) -1- (4 -clorofenil ) etanamina en la etapa c proporciona 3.0 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. M~ (LC/EM (ESI ) ) : 527.0; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 529. CLAR (condición A), Rt: 6.50 min (pureza por CLAR: 93.4%). Ejemplo 246 : ácido ( (3 , -diclorobencil ) {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil jamino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28 utilizando dodecilamina en la etapa a, cloruro de -clorometilbenzoilo en la etapa b y 3 , 4-diclorobencilamina en la etapa c proporciona 8.6 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. M" (LC/EM (ESI) ) : 546.9; M+ (LC/E (ESI) ) : 550.7. CLAR (condición A) , Rt : 6.65 min (pureza por CLAR: 91.6%). Ej emplo 247 : ácido. ( (l-benzotien-3-ilmetil) (4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } -amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28 utilizando dodecilamina en la etapa a, cloruro de 4 -clorometilbenzoilo en la etapa b y benzo [b] tiofen-3-ilmetilamina en la etapa c proporciona 5.3 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. M" (LC/EM (ESI) ) : 535.0; M+ (LC/E (ESI )) : 536.9. CLAR (condición A), Rt: 6.48 min (pureza por CLAR: 87.9%). Ejemplo 248 : ácido ( [2- (2 , 6 -diclorofenil ) etil] {4- [ (dodecilamino) carbonil] -bencil jamino) - (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28 utilizando dodecilamina en la etapa a, cloruro de -clorometilbenzoilo en la etapa b y 2 , 6-diclorofenetilamina en la etapa c proporciona 5.1 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. M" (LCIMS (ESI) ) : 560.9; M+ (LC/EMS (ESI) ) : 565.0. CLAR (condición A), Rt : 6.52 min (pureza por CLAR: 87.0%). Ejemplo 249: ácido ( {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil) {2- [3-(trifluorometil) fenil] -etiljamino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28 utilizando dodecilamina en la etapa a, cloruro de 4 -clorometilbenzoilo en la etapa b y 2 - (3 -trifluormetilfenil ) -etilamina en la etapa c proporciona 6.1 mg del compuesto del título como un aceite amarillo. M" (LC/EM (ESI) ) : 561.0; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 563.7. CLAR (condición A), Rt: 6.59 min (pureza por CLAR: 83.9%). Ejemplo 250: ácido { {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil) [2- (3-fluorofenil ) etil ] amino) - (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28 utilizando dodecilamina en la etapa a, cloruro de 4 -clorometilbenzoilo en la etapa b y 3 -fluorofenetilamina en la etapa c proporciona 4.1 mg del compuesto del título como un sólido blanco. M" (LC/EM (ESI) ) : 511.0; M+ (LC/EM (ESI) ) : 513. CLAR (condición A), Rt : 6.30 min (pureza por CLAR: 84.2%).
Ejemplo 251: ácido ( [ (1S) -1- (4-clorofenil) etil] {4- [ (dodecilamino) carbonil] -bencil } -amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28 utilizando dodecilamina en la etapa a, cloruro de 4 -clorometilbenzoilo en la etapa b y (1S) -1- (4 -clorofenil) etanamina en la etapa c proporciona 12 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. M" (LC/EM (ESI ) ) : 527.0; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 529. CLAR (condición A), Rt: 6.50 min (pureza por CLAR: 93.0%). Ejemplo 252: ácido { {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil{ [ (1S) -1-feniletil] amino} (oxo) -acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28 utilizando dodecilamina en la etapa a, cloruro de 4 -clorometilbenzoilo en la etapa b y (1S) -1-feniletanamina en la etapa c proporciona 96 mg del compuesto del título como un polvo amarillo claro. M" (LC/EM (ESI) ) : 493.3; M+ (LC/EM (ESI) ) : 495.2. CLAR (condición A), Rt: 6.25 min (pureza por CLAR: 92.2%). Ejemplo 253: ácido {{ 4 -[ (dodecilamino) carbonil] bencil }[(IR) -1-feniletil] amino) (oxo) -acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28 utilizando dodecilamina en la etapa a, cloruro de 4-clorometilbenzoilo en la etapa b y (IR) -1-feniletanamina en la etapa c proporciona 43 mg del compuesto del título como un aceite amarillo claro M" (LC/EM (ESI )') : 493.0; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 495.2. CIAR (condición A), Rt: 6.26 min (pureza por CLAR: 91.3%). Ejemplo 254 : ácido ( [3- (benciloxi) fenil] {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil} -amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28 utilizando dodecilamina en la etapa a, cloruro de 4-clorometilbenzoilo en la etapa b y 3- (benciloxi) anilina en la etapa c proporciona 10.4 mg del compuesto del título como un sólido blanco. M+ (LC/EM (ESI )) : 572.9. CLAR (condición A), Rt : 6.53 min (pureza por CLAR: 89.2%). E emplo 255 : N- (carboxicarbonil ) -N-{4- [ (dodecilamino) carbonil ] bencil } -D- fenilalanina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 28 utilizando dodecilamina en la etapa a, cloruro de 4-clorometilbenzoilo en la etapa b y clorhidrato del éster terbutílico de D-fenilalanina en la etapa c proporciona 8.0 mg del compuesto del título como un sólido incoloro. M" (LC/EM (ESI) ) : 537.0; M+ (LC/EM (ESI )) : 539.0. CLAR (condición A), Rt : 5.83 min (pureza por CLAR: 80.3%). Ejemplo 256: ácido { {4- [ (dodecilamino) carbonil] fenil) [4- (trifluorometil) bencil] -amino} (oxo) acético Step a) Preparación de N-dodecil-4- ( [4- (trifluorometil)bencil) aminojbenzamida El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 228 (etapa a) utilizando 4-amino-N-dodecilbenzamida (Ejemplo 150 , etapa b) y 4- (trifluorometil) benzaldehído proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (74%) . R a? (DMSO-d6/ 300 MHz) d 7.68 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.47-7.60 (m, 4H) , 6.53 (d, 2H, J = 8.6 Hz) , 4.41 (s, 2H) , 3.31 (s, 2H) , 3.14 (t, 2H, J = 6.8 Hz) , 1.35-1.51 (m, 2H) , 1.11-1.32 (m, 18H) , 0.83 (t, 3H, J = 6.7 Hz) . CLAR (condición A), Rt: 7.00 min (pureza por CLAR: 91.2%) . Step b) Preparación de {{4- [ (dodecilamino) carbonil] fenil) [4- (trifluorometil)bencil] aminoj (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa b) utilizando N-dodecil-4-{ [ - (trifluorometil) bencil] amino}benzamida proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (93%) . Step c) Preparación del ácido {{4- [ (dodecilamino) carbonil] fenil} [4- (trifluorometil)bencil] -aminoj (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) utilizando {{4-[ (dodecilamino) carbonil] fenil} [4- (trifluorometil) bencil] -amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (96%) . RMN XH (DMSO-d6( 300 MHz) d 8.5 (s amplio, 1H) , 7.78 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 7.68 (d, 2H, J = 7.9 Hz) , 7.42 (d, 2H, J = 7.9 Hz) , 7.31 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 5.08 (s, 2H) , 3.15-3.22 (m, 2H) , 1.37-1.52 (m, 2H) , 1.11-1.32 (m, 18H) , 0.83 (t, 3H, J = 6.7 Hz) . M+ (LC/EM (ESI ) ) : 535.0. CLAR (condición A), Rt : 6.73 min (pureza por CLAR : 100%) . Ejemplo 257: sal de N-metil -D-glucamina (es decir, 1-desoxi-1- (metilamina) glucitol ) del ácido {{ 4 -[ (dodecilamino) -carbonil] fenil } [4 - (trifluorometil) bencil] amino} - (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 2 utilizando ácido { {4 - [ (dodecilamino) carbonil] fenil } [4 - (trifluorometil) bencil] -amino} (oxo) acético y N-metil -D-glucamina proporciona del compuesto del título como un polvo blanco (97%) . M+ (LC/EM (ESI) ) : 535.4. CLAR (condición A), Rt : 6.30 min (pureza por CLAR: 98.9%). Análisis calculado para C29H37F3N204.C7H17N05»1 H20 : C, 57.82; H, 7.55; N, 5.62%. Encontrado: C, 57.87; H, 7.58; N, 5.62% Ejemplo 258: ácido oxo{ {l- [4- (trifluorometil) fenil] etil} [4-(3-undecil-l , 2 , 4-oxadiazol-5-il) bencil] amino} cético Step a) Preparación aminododeciliden) amino] oxi}carbonil)bencilcarba ato de terbu ilo A 0°C, a una solución de ácido boc- (4-aminometil) -benzoico (5.000 g, 19.9 mmoles) , NMM (2.214 g, 21.89 mmoles) en 50 mi de THF anhidro se agrega a gotas cloroformiato de isobutilo (2.853 g, 20.89 mmoles). La mezcla resultante se agita durante 10 min, y después se agrega de una vez N- idroxidodécanimidamida (Ejemplo 23, etapa a) (6.398 g, 29.85 mmoles) . Después de 1 h, se retira el baño de hielo y agua y la mezcla se agita durante 14 h a t.a. Se agrega una solución acuosa de HC1 (1N, 50 mi) y la mezcla se extrae con AcOEt (3 x 70 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con 150 mi de agua, se secan sobre MgS04 y se evaporan para proporcionar 9.2 g de un sólido blanco. Este producto crudo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (c-Hex/AcOEt 4/1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (7.91 g, 89%). RM XH (CDC13, 300 MHz) d 7.80 (d, 2H, J=8.0 Hz) , 7.50 (t, 1H, J = 5.7 Hz) 7.32 (d, 2H, J=8.0 Hz) , 6.42 (s amplio, 1H) , 6.27 (s amplio, 1H) , 4.20 (s, 1H) , 4.18 (s, 1H) , 1.91-2.15 (m, 2H) , 1.08-1.66 (m, 27H) , 0.86 (t, 3H, J = 6.9 Hz) . M+ (LC/EM (ESI) ) : 448.4; M" (LC/EM (ESI) ) : 446.3. CLAR (condición A), Rt : 5.74 min (pureza por CLAR: 96.7%). Etapa b) Preparación de 4- (3-undecil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il)bencilcarbamato de terbutilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 23 (etapa e) utilizando 4-({[(l-aminododecilideno) amino] oxi}carbonil) bencilcarbamato de terbutilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (78%). RMN 1H (CDC13, 300 MHz) d 8.10 (d, 2H, J = 7._9 Hz) , 7.44 (d, 2H, J = 7.9 Hz) , 4.97 (s amplio, 1H) , 4.41 (s, 2H) , 2.81 (t, 2H, J = 7.7 Hz) , 1.71-1.91 (m, 27H) , 0.89 (t, 3H, J = 6.8 Hz) . CLAR (condición A), Rt : 7.06 min (pureza por CLAR: 99.4%) . Etapa c) Preparación de 1- [4- (3-undecil-l, 2, 4 -oxadiazol -5-iljfeniljmetana ina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 23 (etapa f) utilizando 4- (3 -undecil -1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il) bencilcarbamato de terbutilo proporciona la sal clorhidrato del compuesto del título como un sólido blanco (98%). Una suspensión de este sólido (2.085 g, 5.70 mmoles) en 100 mi de AcOEt se lava dos veces con una solución acuosa saturada de 50 mi de NaHC03. La capa orgánica se seca sobre MgS04 y se evapora para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1.878 g) . RMN 1H (DMS0-d6, 300 MHz) d 8.00 {d, 2H, J = 8.3 Hz) , 7.56 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 3.79 (s, 2H) , 2.72 (t, 2H, J = 7.3 Hz) , 1.60-1.76 (m, 2H) , 1.10-1.40 (m, 18H) , 0.83 (t, 3H, J = 7.0 Hz) . M+(LC/EM(ESI) ) : 330.3. CLAR (condición A), Rt : 4.55 min (pureza por CLAR: 99.8%). Etapa d) Preparación de N- (1- [4- (trifluorometil) fenil] etil) -N- [4- (3-undecil-l, 2, 4 -oxadiazol -5-i2)bencil] amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 223 (etapa b) utilizando l-[4-(3-undecil -1,2, 4 -oxadiazol -5-il) fenil]metanamina proporciona el compuesto del título como un sólido blanco (84%) . RMN 1H (CDC13 , 300 MHz) d 8.08 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 7.63 (t, 2H, J = 8.3 Hz) , 7.41 (d, 2H, J = 8.0 Hz) , 7.46 (d, 2H, J = 8.0 Hz) , 3.90 (c, 1H, J = 6.7 Hz) , 3.72 (s, 1H) , 3.70 (s, 1H) , 2.81 (t, 2H, J = 7.7 Hz) , 1.75-1.90 (m, 2H) , 1.19-1.49 (m, 19H) , 0.89 (t, 3H, J = 6.8 Hz) CLAR (condición A), Rt : 5.42 min (pureza por CLAR: 93.2%) . Etapa e) Preparación de oxo{(l-[4- (trifluorometil) fenil] etil) [4- (3 -undecil -1,2, -oxadiazol-5-il)bencil] amino) cetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa b) utilizando N-{l-[4-(trifluorometil) fenil] etil} -N- [4- (3-undecil-l, 2 , 4-oxadiazol-5 -il) bencil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (93%) . CLAR (condición A), Rt : 7.84 min (pureza por CLAR: 99.9%). Etapa f) Preparación de oxo{{l-[4- (trifluorometil) fenil] etil) [4- (3-undecil-l, 2, 4-oxadiazol -5-il)bencil] amino) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) utilizando etil oxo{{l- [4- (trifluorometil ) fenil] etil} [4- (3-undecil-l, 2 , 4-oxadiazol-5-il) bencil] amino}acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un sólido blanco (91%) . RMN XH (DMSO-d6, 300 MHz) d 7.97-7.11 (m, 8H) , 5.56 (c, 0.35H, J = 7.1 Hz) , 5.15 (c, 0.65H, J = 6.8 Hz) , 4.31-4.71 (m, 2H) , 2.65-2.79 (m, 2H) , 1.43-1.77 (m, 5H) , 1.06-1.38 (m, 16H) , 0.83 (t, 3H, J = 6.8 Hz) . M" (LC/EM (ESI ) ) : 571.9. CIAR (condición A), Rt : 6.93 (pureza por CIAR : 99.9%) Ejemplo 259: sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-dosoxi- 1- (metilamino) glucitol) del ácido oxo{ { 1 - [4 -(trifluorometil) fenil] etil } [4 - (3 -undecil -1 , 2 , 4 -oxadiazol -5-il) bencil] amino}acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 2 utilizando ácido oxo{{l-[4-(trifluorometil) fenil] etil} [4- (3 -undecil -1 , 2 , 4 -oxadiazol- 5-il) bencil] amino}acético y N-metil-D-glucamina proporciona el compuesto del título como un polvo blanco (99%) . M" (LC/EM (ESI) ) : 572.5. CIAR (condición A), Rt : 6.90 min (pureza por CIAR: 99.4%) . Ejemplo 260: ácido ( [ (2 -butil -1-benzofuran-3 - il ) metil] {4 - [ (dodecilamino) carbonil] bencil } -amino) (oxo) acético Etapa a) Formación de 2 -butil -1-benzofuran-3 -carbaldehído A una solución de DMF (59 g, 0.805 moles) en 300 mi de DCM anhidro se agrega lentamente, a 0°C bajo una atmósfera de N2 oxicloruro de fósforo (123 g, 0.84 moles). La mezcla se agita t.a. durante 2 h. A esto se le agrega lentamente 2-butil- 1-benzofurano (35 g, 0.21 moles) en 100 mi de DCM anhidro. La mezcla de reacción se calienta lentamente a 60 °C durante 72 h, se enfría a t.a. y se vierte en hielo y se extrae con EtOAc . La capa orgánica se lava con agua, salmuera y se seca sobre MgS04. El solvente se separa bajo vacío y el producto crudo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PetEther/EtOAc) para proporcionar 2-butil-l-benzofuran-3-carbaldehído (30 g, 74%) como un líquido café claro . Etapa b) Formación de 2-butil-l-benzofuran-3-carbaldehidooxi a A una mezcla de 2-butil-l-benzofuran-3-carbaldehído (25 g, 0.124 moles) y acetato de sodio (12.2 g, 0.124 moles) en 100 mi de methanol se agrega clorhidrato de hidroxilamina (10.3 g, 0.149 moles) en 25 mi de agua a 0°C. La mezcla se agita a t.a. durante 2 h. Se agregan 300 mi de agua a la mezcla de reacción y el producto se extrae con EtOAc . La capa orgánica se seca y se concentra bajo vacío para proporcionar la 2-butil-l-benzofuran-3-carbaldehidooma cruda (25 g, 93%) como un líquido café claro. Etapa c) Formación de clorhidrato de (2-butil-l-benzofuran-3-il) etilamina A una suspensión de LiAlH4 (6.6 g, 0.173 moles) en 400 mi de THF anhidro se agrega una solución de 2-butil-l-benzofuran-3 -carbaldehidooxima (25 g, 0.11 moles) en 100 mi de THF seco a gotas, a 0°C bajo N2. La mezcla de reacción se agita a t.a durante 18 h y después se suspende con una solución acuosa de NaOH (30 mi, 10%) a -15°C. El sólido se separa por filtración, se lava con THF y los filtrados se concentran. El resiudo se disuelve en 100 mi de DCM, se lava con agua, salmuera y se seca sobre MgS04. El solvente se separa y el producto crudo resultante se disuelve en Et20. Se agrega una solución saturada con HCl de éter mientras se separa por precipitación un sólido blanco. El sólido blanco se filtra, se lava con EtQAc para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (15 g, 54%) . RMN ¾ (EMSO-ds, 300 MHz) d 58.45 (s amplio, 3H) , 7.82 (m, 1H) , 7.52 (m, 1H) , 7.27 (m, 2H) , 2.85 (t, 2H, J = 7.5 Hz) , 1.72-1.50 (m, 2H) , 1.81-1.51 (m, 2H) , 1.43-1.29 (m, 2H) , 0.83 (t, 3H, J = 7.3 Hz) Etapa d) Formación de 4- ( {[ (2-butil-l-benzofuran-3-il)metil] aminojmetil) -N-dodecilbenzamida El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa a) pero utilizando clorhidrato de (2-butil-l-benzofuran-3-il) metilamina, trietilamina y N-dodecil-4-formilbenzamida proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (59%) . RMN lU (CDC13, 300 MHz) d 7.76 (m, 2H) , 7.58 (m, 1H) , 7.42 (m, 3H) , 7.29-7.18 (m, 2H) , 6.23 (m, 1H) , 3.87 (m, 4H) , 3.46 (m, 2H) , 2.75 (t, 2H, J = 7.5 Hz) , 1.77-1.56 (m, 5H) , 1.45-1.23 (m, 20H) , 0.98-0.86 (m, 6H) . CLAR (condición A), Rt : 5.49 min (pureza por CLAR: 97.4%). Etapa e) Formación de ( [ (2-butil-l-benzofuran-3-il}metil] {4- t (dodecilamino) carbonil]benciljamino) (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 15 (etapa b) pero utilizando 4- ({[(2-butil-l-benzofuran-3-il) metil] amino}metil) -N-dodecilbenzamida proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (83%) . RMN XH (CDCI3, 300 MHz) d 7.71 (d, 1.3H, J = 8.1 Hz) , 7.62 (d, 0.7H, J = 8.1 Hz) , 7.48-7.30 (m, 2H) , 7.24-7.07 (m, 4H) , 6.18 (m, 1H) , 4.55 (s, 1.3H) , 4.45 (s, 0.7H) , 4.40-4.18 (m, 4H) , 3.37 (m, 2H) , 2.48-2.5 (m, 2H) , 1.61-1.45 (m, 4H) , 1.35-1.10 (m, 23H) , 0.88-0.72 (m, 6H) . CLAR (condición A), Rt: 7.34 min (pureza por CLAR: 99.7%) . Etapa f) Formación del ácido ( [ (2-butil-l-benzofuran-3-il)metil] (4-[ {dodecilamino) carbonil] -benciljamino) (oxo) -acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando ( [ (2-butyl-l-benzofuran-3-il) metil] (4- (dodecilamino) carbonil] -benciljamino) (oxo) acetato de . etilo proporciona del compuesto del título como un sólido blanco (99%) . RMN ½ (CDCI3, 300 MHz) d 10.6 (m, 1H) , 7.58 (t, 2H, J = 8.0 Hz) , 7.40-7.30 (m, 2H) , 7.18-6.95 (m, 4H) , 6.65 (m, 0.7H), 6.50 (m, 0.3H), 4.60-4.46 (m, 2H), 4.38-4.21 (m, 2H) , 3.36 (m, 2H) , 2.39 (m, 2H) , 1.54 (m, 4H) , 1.17 (m, 20H), 0.80 (m, 6H) M" (LC/EM(ESI) ) : 575.2. CLAR (condición A) , Rt: 7.22 min (pureza por CLAR: 99.7%). Ej emplo 261: ácido { (1 - {4- [ (dodecilamino) carbonil] -feniljetil) [4- (trifluorometil) bencil] -amino} (oxo) acético Etapa a) Formación de 4 -acetil -N-dodecilbenzamida El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 10 (etapa a) pero utilizando ácido 4-acetilbenzoico y dodecilamina proporciona el compuesto del título como un sólido blanco (54%) . RMN XH (CDCl3í 300 MHz) d 8.00-7.90 (m, 2H) , 7.85-7.71 (m, 2H) , 6.05 (s amplio, 1H) , 3.41-3.30 (m, 2H) , 2.56 (s, 1.5H), 2.54 (s, 1.5H), 1.63-1.73 (m, 2H) , 1.72-1.05 (m, 18H) , 0.78 (m, 3H) . M~ (LC/EM (ESI ) ) : 330.4; M+ (LC/EM (ESI) ) : 332.4. CLAR (condición A) , Rt : 5.87 min (pureza por CLAR: 99.7%). Etapa b) Formación de N-dodecil-4- (1- { [4- (trifluormetil)bencil] aminojetil)benzamida El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 223 (etapa b) pero utilizando 4-acetil-N-dodecilbenzamida y 4- (trifluorometil) bencilamina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (71%). M" (LC/EM (ESI) ) : 489.1; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 491.5. CLAR (condición A), Rt : 5.51 min (pureza por CLAR: 50.0%). Etapa c) Formación de { (1- {4- [ (dodecilamino) -carbonil] fenilJetil) [4- (trifluorometil) bencil] amino) -(oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 15 (etapa b) pero utilizando N-dodecil-4- (1- { [4- (trifluorometil) bencil] amino} -etil) benzamida proporciona del compuesto del título como una espuma blanca (54%). RMN XH (CDC13/ 300 MHz) d 7.70 (m, 2H) , 7.64-7.41 (m,2H), 7.39-7.30 (m, 2H) , 7.28-7.12 (m, 2H) , 6.09-5.90 (m, 1H) , 4.67-4.37 (m, 2H) , 4.30-4.08 (m, 2H) , 3.50-3.38 (m, 2H) , 1.68-1.48 (m, 6H) , 1.43-1.10 (m, 21H) , 0.88 (m, 3H) . M+ (LC/EM(ESI) ) : 591.7. CLAR (condición A), Rt : 7.24 min (pureza por CLAR: 99.6%). Etapa d) Formación del ácido {(l-{4-[ (dodecilamino) carbonil] feniljetil) [4- (trifluorometil) -bencil] amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando {(l-{4- [ (dodecilamino) carbonil] feni) }etil) [4-trifluorometil) bencil] -amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un sólido blanco (91%) . RMN ^ (CD30D, 300 MHz) d 7.75 (t, 2H, J = 7.5 Hz) , 1.48-7.19 (m, 6H) , 5.75 (m, 0.3H), 5.28 (m, 0.7H), 4.60-4.31 (m, 2H) , 3.38 (t, 2H, J = 7.1 Hz) , 1.66-1.56 (m, 5H) , 1.36 (m, 18H) , 0.90 (m, 3H) . M" (LC/EM (ESI ) ) : 562.6; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 563.7. CLAR (condición A), Rt : 6.68 min (pureza por CIAR: 98.7%). Ejemplo 262: sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-desoxi- 1- (metilamino) glucitol del ácido { (1- {4- [ (dodecilamino) carbonil] feniljetil) [4- (trifluorometil ) -bencil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 2 pero utilizando N-metil-D-glucamina y ácido { (l-{4- [ (dodecilamino) carbonil] feniljetil) [4- (trifluorometil) bencil] amino} (oxo) acético proporciona el compuesto del título como un sólido blanco (82%) .
M" (LC/EM (ESI ) ') : 562.5; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 564.1. CLA (condición A), Rt: 6.27 min (pureza por CLAR: 99.0%) . Análisis calculado para C31H41F3N2O4. C7Hi7N05»l .0 H20 : C, 58.82; H, 7.79; N, 5.42%. Encontrado: C, 58.92; H, 7.96; N, 5.35% Ejemplo 263 : ácido { (4- { [ (4-octilfenil) amino] carbonil jbencil) [4- (trifluorometil) bencil] -amino} (oxo) acético Etapa a) Formación { (4 -{[ (4 -octilfenil ) -amino] carbonilJbencil) [4 - (trifluorometil) bencil] amino} - (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 10 (etapa a) pero utilizando ácido 4- ( { [etoxi (oxo) acetil] [4- (trifluorometil) bencil] amino} -metil ) benzoico y 4 -octilanilina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (22%) . RMN XH (CDC13 300 MHz) d 7.89-6.60 (m, 12H) , 4.48 (s, 2H) , 4.44-4.21 (m, 4H) , 2.65-2.36 (m, 2H) , 1.68-1.40 (m, 3H) , 1.38-1.08 (m, 13H) , 0.81 (t, J = 6.9 Hz, 3H) . M+ (LC/EM (ESI) ) : 597.7. CLAR (condición A), Rt: 6.75 min (pureza por CLAR: 98.9%) . Etapa b) Formación de { (4- {[ (4 -octilfenil ) -amino] carbonilJbencil) [4- (trifluorometil ) bencil] aminoJ - (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando {(4-{[(4-octilfenil) amino] carbonil }bencil) [4- (trifluorometil) bencil] -amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite café (95%) . RMN *H (CDCl3í 300 MHz) d 8.30 (m, 1H) , 7.74 (m, 2H) , 7.53 (m, 2H) , 7.46 (m, 3H) , 7.27-7.04 (m, 6H) , 4.62-4.46 (m, 4H) , 2.55 (t, 2H, J = 7.5 Hz) , 1.56 (m, 2H) , 1.25 (m, 10H) , 0.86 (t, 3H, J = 6.5 Hz) . M" (LC/E (ESI) ) : 567.2; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 569.6. CLA (condición A), Rt: 6.24 min (pureza por CLAR: 97.0%). Ejemplo 264: ácido { (3 -clorobencil) [4 - (3 -undecil - 1 , 2 , 4 -oxadiazol -5- il ) bencil] amino} - (oxo) acético Etapa a) Formación de N- (3-clorobencil) -N- [4- (3 -undecil -1, 2, 4-oxadiazol -5-il) bencil]amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 226 (etapa a) pero utilizando l-[4- (3-undecil-l, 2 , 4-oxadiazol-5-il) fenil] metanamina y 3-clorobenzaldehído proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (86%). RMN XH (DMS0-d6, 300 MHz) d 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.43 (s, 1H) , 7.65-7.23 (m, 3H) , 3.77 (s, 2H) , 3.70 (s, 2H) , 3.30 (s, 1H) , 2.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.79-1.65 (m, 2H) , 1.41-1.16 (m, 16H) , 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H) . CLAR (condición A), Rt : 5.19 min (pureza por CLAR: 98.4%). Etapa b) Formación de { (3 -clorobencil) [4- (3 -undecil -1 ,2 , 4-oxadiazol -5-il) bencil] amino) (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 15 (etapa b) pero utilizando N- (3 -clorobericil) -N- [4- (3-undecil -1 , 2 , -oxadiazol -5-il) -bencil] mina proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo (95%). RMN XH (DMS0-d6/ 300 MHz) d 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H),8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.55-7.13 (m, 6H) , 4.60 (d, 2H) , 4.51 (d, 2H) ( 4.34-4.21 (m, 2H) , 2.75 (m, 2H) , 1.79-1.62 (m, 2H) , 1.41-1.11 (m, 19H) , 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H) . CLAR (condición A), Rt : 7.72 min (pureza por CIAR: 99.9%) . Etapa c) Formación de ácido {(3-clorobencil) [4- (3-undecil-1 , 2, 4 -oxadiazol -5-il) bencil] amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando { (3-clorobencil) [4 - (3 -undecil-1 , 2 , 4 -oxadiazol -5- il) bencil] amino} - (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (91%) . RMN H (DMSO-d6, 300 MHz) d 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.29-6.97 (m, 4H) , 4.48-4.23 (m, 4H) , 2.60 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 1.64-1.47 (m, 2H) , 1.25-0.95 (m, 16H) , 0.67 (t, J = 7.0 Hz, 3H) . M" (LC/EM (ESI) ) : 524.2. CLAR (condición A), Rt : 7.23 min (pureza por CIAR: 100%). Ejemplo 265: sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-desoxi-1- (metilamino) glucitol) del ácido { (3-clorobencil) [4- (3-undecil-1 , 2 , 4 -oxadiazol -5-il) bencil] amino) (oxo) -acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 2 pero utilizando N-metil -D-glucamina y ácido { (3 -clorobencil) [4- (3-undecil-l,2,4-oxadiazol-5-il) bencil] amino} (oxo) acético proporciona el compuesto del título como un polvo blanco (93%). M" (LC/EM (ESI) ) : 523.9. CLAR (condición A), Rt : 7.24 min (pureza por CLAR : 99.9%). Análisis calculado para C29H36C1N304.C7HnNO5«0.4 H20 : C, 59.35; H, 7.44; N, 7.69%. Encontrado: C, 59.32; H, 7.37; N, 7.63% Example 266 : ácido { (ciclopentil [4- (trifluorometil ) fenil] metil} [4- (tridecanoilamino) -bencil] amino} (oxo) acético Etapa a) Preparación de N-metoxi-N-metil-4 - (trifluorometil )benzamida A una solución fría (0°C) de clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (2.5 g, 25.6 mmoles) y cloruro de 4 - (trifluorometil ) benzoilo .(preparado al someter a reflujo una solución de ácido 4- (trifluorometil) benzoico en S0Cl2, (4.86 g, 23.3 mmoles) en 50 mi de DCM se agrega a gotas piridina (4.06 g, 51.26 mmoles) . La mezcla de reacción se agita durante la noche y se evapora. El residuo se disuelve en 45 mi de una mezcla de DCM/Et20 (l/l) y se agregan 45 mi de salmuera. La capa acuosa se separa y se extrae dos veces con 45 mi de DCM/Et2o (l/l) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con 45 mi de salmuera, se secan sobre MgS0 , se filtran y se concentran bajo vacío para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (4.88 g, 90%) . RMN 1H (CDC13, 300 MHz) d 7.90-7.70 (m, 2H) , 7.76-7.60 (m, 2H) , 3.65-3.45 (m, 3?) , 3.43-3.33 (m, 3?) . CLAR (condición A), Rt: 3.41 min (pureza por CLAR: 98.0%). Etapa b) Preparación de cicplopentil [4- (trifluorometil) fenil]metanona A una solución fría (0°C) de N-metoxi-N-metil-4- (trifluorometil) benzamida (3.44 g, 14.75 mmoles) en 70 mi de THF anhidro se agrega a gotas, durante un período de 30 minutos, una solución de bromuro de ciclopentilmagnesio (2M en dietiléter, 29.5 mmoles, 14.75 mi) bajo una atmósfera inherte de N2. Se permite que la mezcla de reacción se caliente lentamente hasta la t.a. durante la noche. Se agrega una solución acuosa de HC1 (1N, 50 mi) y la mezcla resultante se extrae con dietiléter (3x 50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (lx 50 mi) , se secan sobre gS04, se filtran y se evaporan bajo vacío para proporcionar 3.0 g de un aceite café. La purificación por cromatografía (Si02, DCM/c-Hex 1/3) proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (610 mg, 17%) . RMN 1H (CDC13, 300 MHz) d 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 3.96-3.79 (m, 1H) , 2.21-2.00 (m, 4H) , 2.01-1.71 (m, 4H) . CLAR (condición A), Rt : 5.22 min (pureza por CLAR: 98.6%) . Etapa c) Formación de N- {ciclopentil [4 - (trifluorometil) fenil]metil} -N- (4-ni trobencil) -amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 223 (etapa b) pero utilizando ciclopentil [4 - (trifluorometil) fenil] metanona y 4 -nitrobencilamina proporciona el compuesto del título como un aceite (67%). M" (LC/EM (ESI ) ) : 377.2; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 379.2 Etapa d) Formación de [ {ciclopentil [4 - (trifluorometil) fenil]metil} (4 -nitrobencil) amino] (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 15 (etapa b) pero utilizando N- {ciclopentil [4- (trifluorometil) fenil] metil } -N- (4-nitrobencil) amina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (68%). RMN ¾ (CDC13, 300 MHz) d 8.02-7.90 (m, 2H) , 7.55-7.38 (m, 4H) , 7.11-6.99 (m, 2H) , 4.60-4.30 (m, 4H) , 4.20-4.02 (m, IH) , 2.78-2.61 (m, 1H) , 1.78-1.38 (m, 7H) , 1.30-0.91 (m, 4H) . M" (LC/EM (ESI) ) : 477.8; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 479.1 CLAR (condición A), Rt: 5.72 min (pureza por CLAR : 98.4%) .
Etapa e) Formación de ( (4-aminobencil) {ciclopentil [4-(trifluorometil) fenil] -metil}amino) (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa c) pero utilizando [{ciclopentil [4- (trifluorometil ) fenil]metil} (4 -nitrobencil ) -amino] (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite café (36%). M+ (LC/EM(ESI) ) : 449.1. CLAR (condición A), Rt: 4.0 min (pureza por CLA : 88.2%) .
Etapa f) Formación de { {ciclopentil [4 - (trifluorometil) fenil]metil} [4- (tridecanoilamino) bencil] -amino} (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 15 (etapa d) pero utilizando ((4-aminobencil) (ciclopentil [4- (trifluorometil) fenil] metil } -amino) (oxo) acetato de etilo y cloruro de tridecanoilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (76%). RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 7.52-7.21 (m, 6H) , 6.95 (d, 1H, J = 8.5 Hz) 6.8 (d, 1H, J = 8.5 Hz) , 5.30 (m, 1H) , 4.47-4.05 (m, 4H) , 2.85-2.60 (ra, 1H) , 2.45-2.26 (m,2H), 1.80-1.10 (ra, 31H), 1.05-0.86 (m, 4H) . M" (LC/EM (ESI) ) : 643.9; M+ (LC/E (ESI) ) : 645.2. CLAR (condición A), Rt: 6.85 min (pureza por CLAR: 98.0%). Etapa g) Formación del ácido {{ciclopentil [4 - (trifluorometil) fenil]metil} [4- (tridecanoilamino) bencil] -amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando { {ciclopentil [4- (trifluorometil) feniljmetil} [4- (tridecanoilamino) bencil] amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo (94%). RMN XE (CDCI3, 300 MHz) d 7.85-7.24 (m, 6H) , 6.85 (m, 2H) , 5.30 (m, 0.6H), 4.62-4.32 (m, 1.4H), 2.74-2.65 (m, 0.6H), 2.31-2.21 (m, 1.4H) , 1.68-1.45 (m, 8H) , 1.24 (m, 22H) , 1.05-0.86 (m, 4H) . M" (LC/EM (ESI) ) : 615.1; M+ (LC/E (ESI) ) : 617.3. CLAR (condición A), Rt : 6.30 min (pureza por CLAR: 97.0%) . Ejemplo 267: ácido oxo ( [4 - (trifluorometil ) bencil] { [4 - (3 -undecil-1 , 2 , 4 -oxadiazol -5-il ) -1-naftil] metil } amino) acético Etapa a) Preparación de 4-metil-l-naftoato de metilo A una solución agitada de ácido 4-metil-l-naf oico (25 g, 0.13 moles) en 350 mi de methanol se agrega cloruro de tionilo (39 g, 0.33 moles) y la mezcla de reacción se somete a reflujo durante 15 h. Se elimina por destilación el exceso de cloruro de tionilo y metanol . El residuo se capta en 400 mi de DCM, se lava con una solución acuosa de NaHC03 (10%) , agua, salmuera y se seca sobre MgS0 . El solvente se separa bajo vacío para proporcionar el éster metílico del ácido 4-metil-l-naftoico (22.5 g, 83%) como un sólido amarillo claro. Etapa b) Preparación de 4- (bromometil} -1 -naftoato de metilo A una solución agitada de 4-metil-l-naftoato de metilo (22.5 g, 0.112 moles) en 500 mi de CC1 se agrega NBS (22 g, 0.123 moles) y peróxido de benzoilo (10% peso/peso) . Se permite que la mezcla de reacción alcance la temperatura de reflujo, a 80°C, durante 7 h. La mezcla de reacción se enfría hasta la t.a. y se separa por filtración. El sólido y el concentrado bajo vacío y el producto crudo obtenido (30 g) se utilizan para reacción adicional.
Etapa c) Preparación de 4 - (azidometil) -1 -naftoato de metilo A una solución de 4- (bromometil) - 1-naftoato de metilo (30 g, 0.107 moles) en 300 mi de DMSO anhidro se agrega en porciones NaN3 (14 g, 0.215 moles) a 0°C y se agita a t.a. durante 16 h. Después la mezcla de reacción se diluye con 500 mi de agua, se extrae con EtQAc (2x 250 mi) , se lava con agua, salmuera y seca sobre MgS04. El solvente se separa bajo vacío para proporcionar 4- (azidometil) - 1-naftoato de metilo (20 g, 77%). Etapa d) Preparación de clorhidrato 4- (aminometil) -1-naftoato de metilo ? una mezcla de 4- (azidometil) -1-naftoato de metilo (17 g, 0.078 moles) en 400 mi de THF y 210 mi de agua se agrega trifenilfosfina (31 g, 0.118 moles). La mezcla de reacción se agita a t.a durante 4 h y después se concentra bajo vacío, se extrae con 350 mi de EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04 y el solvente se separa bajo vacío. El residuo resultante se capta en una solución acuosa de HCl (75 mi, 2N) , se lava con dietiléter (2 x 150 mi) . La capa acuosa se trata con una solución acuosa de NaHC03 (10%) hasta pH7. La mezcla después se extrae con acetato de etilo (2 x 150 mi) , se lava con salmuera, seca sobre MgS04 y se concentra. El producto se agrega lentamente a una solución saturada de HCl gaseoso en 75 mi de dietiléter y se separa por filtración el producto clorhidrato sólido. El producto se lava con éter seco (2 x 100 mi) para proporcionar 5.5 de clorhidrato de 4 - (aminometil ) - 1-naftoato de metilo. M+ (LC/EM (ESI) ) : 216.2. RMN XH (DMSO-d6, 300 MHz) d 8.75 (m, 1H) , 8.25 (m, 1H) , 8.12 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 7.74 (m, 3H) , 4.60 (s, 2H) , 3.93 (s, 3H) . Etapa e) Preparación de 4-{{[4- (trifluorometil)bencil] aminojmetil) -1-naftoato de metilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 226 (etapa a) proporciona el compuesto del título (74%) . RMN ¾ (DMSO-ds, 300 MHz) d 8.77 (m, 1H) , 8.24 (m, 1H) , 8.09 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.71-7.57 (m, 7H) , 4.20 (s, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.90 (s, 2H) . M+(LC/EM(ESI) ) : 374.2 Etapa f) Preparación del ácido 4-({[4- (trifluorometil)bencil] aminojmetil) -1-naftoico El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando ácido 4- ({ [4- (trifluorometil) bencil] aminojmetil) -1-naftoico proporciona el compuesto del título (74%). M+ (LC/EM (ESI )) : 360.2; M" (LC/EM (ESI) ) : 358.3. RMN XH (DMSO-d6, 300 MHz) d 13.3 (m, 1H) , 9.90 (m, 1H) , 8.91-8.84 (m, 1H) , 8.28-8.22 (m, 1H) , 8.12 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 7.98-7.89 (m, 5H) , 7.76-7.65 (m, 2H) , 4.76 (s, 2H) , 4.47 (s, 2H) . Etapa g) Formación de 4- ( { (terbutoxicarbonil) [4- (trifluorometil)bencil] aminojmetil) -1 -naftoico El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 23 (etapa b) pero utilizando ácido 4- ( { [4- (trifluorometil) bencil] amino}metil ) -1-naftoico proporciona el compuesto del título como una espuma blanca (55%). RMN XH (DMSO-de, 300 MHz) d 8.89 (m, 1H) , 8.22-8.06 (m, 2H) , 7.69-7.56 (m, 4H) , 7.45-7.31 (m, 3H) , 4.97 (s, 2H) , 4.55-4.41 (m,2H), 1.40-1.35 (m, 9H) . M" (LC/EM (ESI ) ) : 458.3. CLAR (condición A), Rt : 5.72 min (pureza por CLAR: 100%). Etapa h) Formación de 4-(trifluorometil)bencil{[4-(3-undecil-1,2, 4-oxadiazol-5-il) -1-naftil] etiljcarbamato de terbutilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 258 (etapa a y b) pero utilizando ácido 4-({ (terbutoxicarbonil) [4- (trifluorometil) bencil] -amino}metil) - 1-naftoico proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (76%). RMN aH (CDC13 300 MHz) d 9.15 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 8.30-7.76 (m, 2H) , 7.70 (m, 1H) , 7.64-7.50 (m, 3H) , 7.37 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 7.33-7.18 (m, 2H) , 5.02-4.87 (m, 2H) , 4.55-4.33 (m, 2H) , 2.88 (t, 2H, J = 7.5 Hz) , 1.93-1.82 (m, 2H) , 1.50 (m, 9H) , 1.46-1.22 (m, 16H) , 0.86 (m, 3H) . CLAR (condicion A) , R : .84 min (pureza por CLAR: 100%) . Etapa i) Formación de clorhidato de N- [4- (trifluorometil) bencil] -N- { [4- (3-undecil-l , 2 , 4-oxadiazol-5-il) -1-naftil]metiljamina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 23 (etapa f) pero utilizando 4- (trifluorometil) bencil { [4- (3-undecil-l , 2 , 4 -oxadiazol-5-il) -l -nartilJ metíl}carbamato de terbutilo proporciona el compuesto del título como una espuma (98%). RMN ¾ (CDC13, 300 MHz) d 10.68 (m, 1H) , 9.07 (m, 1H), 8.23 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 7.84 (m, 2H) , 7.69-7.51 (m, 6H) , 4.31 (s amplio, 2H) , 3.91 (s amplio, 2H) , 2.82 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.82 (m, 2H) , 1.47-1.17 (m, 18H),0.88 (m, 3H) . CIAR (condición A) , ¾: 5.50 min (pureza por CLAR: 98.9%) . Etapa j) Formación de oxo ([4- (trifluorometil)bencil] {[4- (3-undecil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) -1-naftil]metil}aino)acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 15 (etapa b) pero utilizando clorhidrato de N- [4- (trifluorometil) bencil] -N- { [4- (3-undecil-1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il) -1-naftil] metil Jarnina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (87%) . RMN H (CDCI3 , 300 MHz) d 9.17 (m, 1H) , 8.30 (d, 04H, J = 7.5 Hz) , 8.22 (d, 0.6H, J = 7.5 Hz) , 8.05 (m, 0.6H), 7.95 (m, 0.4H), 7.76-7.46 (m, 4H) , 7.33-7.24 (m, 3H) , 5.08 (s, 1.2H), 4.88 (s, 0.8H), 4.65 (s, 0.8H), 4.37 (s, 1.2H), 4.36-4.24 (m, 2H) , 2.89 (m, 2H) , 1.88 (m,2H), 1.50-1.20 (m, 19H) , 0.88 (m, 3H) . CLAR (condición A), Rt : 7.17 min (pureza por CLAR : 100%). Etapa k) Formación del ácido oxo{[4- (trifluorometilJbencil] {[4- (3-undecil-1,2,4-oxadiazol-5-il) -1-naftil]metilJamino)acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando oxo([4-(trifluorometil) bencil] { [4- (3-undecil-l, 2 , 4-oxadiazol-5-il) -1-naftil] metil }amino) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (35%) . RMN XH (DMSO-cLs, 300 Hz) d 9.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 8.32-8.15 (m, 2H) , 7.80-7.30 (m, 7H) , 5.17 (s, 1H); 5.07 (s, 1H) , 4.68 (s, 1H) , 4.62 (s, 1H) , 2.86 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.83-1.69 (m, 2H) , 1.45-1.05 (m, 16H) , 0.83 (t, J = 7.0 Hz, 3H) . M" (LC/EM(ESI) ) : 608.1. CLAR (condición A), Rt : 6.51 min (pureza por CLAR: 100%) . Ejemplo 268: sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-desoxi- 1- (metilamino) glucitol ) del ácido oxo ( [4 - (trif luorometil) bencil] { [4- (3-undecil-l, 2 ,4-oxodiazol-5-il) -1-naftil] metil }amino) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 2 pero utilizando N-metil-D-glucamina y ácido oxo ( [4- (trif luorometil) bencil] { (4- (3-undecil-l, 2,4-oxadiazol-5-il) -1-naftil] metil }amino) acético proporciona el compuesto del título como un polvo blanco (87%). M" (LC/EM (ESI) ) : 608.1. CLAR (condición A), Rt: 6.45 min (pureza por CLAR: 98.5%). Análisis calculado para C34H38F3N304. C7H1705 : C, 61.18; H, 6.89; N, 6.96%. Encontrado: C, 57.94; H, 6.90; N, 6.58% Ejemplo 269 : ácido { {ciclopentil [4-(trif luorometil) fenil]metil| [4- (3-undecil-l , 2 , 4-oxadiazol-5-il ) bencil] amino} (oxo) acético Etapa a) Formación de N- { ciclopentil [4- ( trifluorcmetil ) fenil J etil } -N-[4- (3-undecil-l ,2 , 4-oxadiazol-5-il)bencil] amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 223 (etapa b) pero utilizando ciclopentil [4- (trifluorometil) fenil] metanona y 4- (3-undecil-1 , 2 , 4 -oxadiazol -5 -il) bencilamina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (55%) . RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 8.00 (d, 2H), 7.64 (m, 2H) , 7.50 (m, 4H) , 3.62-3.34 (m, 2H) , 2.74 (m, 2H) , 2.12-1.85 (m, 2H) , 1.70 (m, 2H) , 1.60-0.92 (m, 25H) , 0.83 (m, 3H) . CIAR (condición A), Rt : 5.42 min (pureza por CLAR: 98.3%). Etapa b) Formación de {{ciclopentil [4- (trifluorometil) fenil] etil} [4- (3 -undecil -1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il) bencil] amino) (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 15 (etapa b) pero utilizando N- {ciclopentil [4 - (trifluorometil) fenil] metil } -N- [4 - (3 -undecil -1 , 2 , 4 -oxadiazol -5-il ) bencil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (86%) . RMN 1H (CDC13 , 300 MHz) d 7.89 (m, 2H) , 7.62-7.41 (m, 5H) , 7.15-7.04 (m, 2H) , 4.57-4.31 (m, 5H) , 2.81-2.63 (m, 3H) , 1.83-1.13 (m, 28H) , 0.88 (m, 3H) . CLAR (condición A), Rt : 7.09 min (pureza por CLAR: 99.3%) . Etapa c) Formación del ácido {{ciclopentil [4 - (trifluorometil) fenil]metil} [4- (3 -undecil -1 , 2 , A-oxadiazol -5-il)bencil] amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando { {ciclopentil [4- (trifluorometil) fenil]metil} [4- (3-undecil-1 , 2 , -oxadiazol-5-il) bencil] amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (92%). RMN XH (DMSO-d6, 300 MHz) d 7.87-7.68 (m, 2H) , 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 3H) , 4.72-4.43 (m, 3H) , 3.19-2.85 (m, 2H) , 2.72 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.76-1.37 (m, 8H) , 1.26-1.10 (m, 16H) , 0.84 (t, J = 6.9 Hz, 3H) . M" (LC/EM (ESI ) ) : 626.2. CLAR (condición A), Rt: 6.56 min (pureza por CLAR: 99.1%) . Ejemplo 270: sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-desoxi-1- (metilamino) glucitol ) . del ácido { {ciclopentil [4- (trifluorometil) fenil] metil } [4- (3-undecil-l , 2 , 4-oxadiazol-5-il) bencil] amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 2 pero utilizando N-metil-D-glucamina y ácido { (ciclopentil [4- (trifluorometil) fenil] metil} [4- (3-undecil-1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il) bencil] amino} (oxo) acético proporciona el compuesto del título como un polvo blanco (90%). M" (LC/EM (ESI) ) : 626.9. CLAR (condición A) , Rt : 6.52 min (pureza por CLAR: 99.1%). Análisis calculado para C35H44F304.C7H17 O5*1.2 H20 : C, 59.73; H, 7.57; N, 6.63%. Encontrado: C, 59.67; H, 7.65; N, 6.59% Ejemplo 271: ácido { (4-dibenzo [b, d] furan-4-ilfenil) [4- (trifluorometil) bencil] amino} - (oxo) -acético Etapa a) Formación de 4- (4 -ni trofenil) dibenzo [b, d] furano A una mezcla de ácido dibenzofuran-4 -borónico (30 g, 0.14 moles), 4 -bromonitrobenceno (25.7 g, 0.127 moles), 150 g de carbonato de sodio en tolueno/agua (500 ml/500 mi) se agrega tetraquis (trifenilfosfina) paladio (O) (8.2 g, 0.7 moles%) y la mezcla de reacción resultante se somete a reflujo durante 20 h bajo una atmósfera de N2. La capa de tolueno se separa y se concentra a 200 mi. La solución concentrada se enfría a 0°C y se separa por filtración. El sólido recolectado se seca y se disuelve en cloroformo y la solución que se obtiene se filtra a través de un lecho de Celite para elimintar materiales insolubles . El filtrado se concentra bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (23 g, 58%) . Etapa b) Formación de 4-dibenzo [b, d] furan-4 -ilanilina Una solución . de 22 g de 4- (4-nitrofenil) dibenzo [b, d] furano en 800 mi de EtOAc se hidrogena en presencia de Pd/C (10%, 4.2 g) durante 12 h a t.a. bajo 2 kg de presión. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se cristaliza a partir de cloroformo/PetÉter (6/4) para proporcionar el compuesto del título (16 g, 84%) como un sólido blanco. RMN XH (DMSO-d6, 300 MHz) d 8.15 (d, 1H,J = 7.6Hz), 7.97(d, 1H,J = 7.6 Hz) , 7.72 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.57 (d, 1H, J = 8.6 Hz) , 7.50 (m, 1H) , 7.38 (m, 2H) , 6.72 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.35 (s, 2H) . M+ (LC/EM (ESI ) ) : 260.2 Etapa c) Formación de N- (4-dibenzo [b, d] furan-4 -ilfenil) -N- [4 -(trifluorometil) -bencil]amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 226 (etapa a) pero utilizando 4 -dibenzo [b, d] furan-4 - ilanilina y 4- (trifluorometil) -benzaldehído proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (78%). RMN XH (DMSO-ds, 300 MHz) d 8.15 (d, 1H, J = 7.1Hz), 8.01 (m, 1H) , 7.75-48 (m, 9H) , 7.44-7.37 (m, 2H) , 6.74 (m, 3H) , 4.47 (m, 2H) . M" (LC/EM (ESI) ) : 416.2; M+ (LC/EM (ESI) ) : 418.2. CLAR (condición A), Rt : 5.72 min (pureza por CLAR: 99.3%) Etapa d) Formación de { (4 -dibenzo [b, d] furan-4-ilfenil) [4 - (trifluorometil) -bencil] amino) (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 15 (etapa b) pero utilizando N-(4-dibenzo [b,d] furan-4 - ilfenil ) -N- [4- (trifluorometil ) -bencil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (89%). RMN ¾ (CDC13 300 MHz) d 8.26-8.11 (m, 4H) , 7.87-7.77 (m, 4H) , 7.75-7.58 (m, 5H) , 7.52-7.45 (m, 2H) , 5.31 (s, 2H) , 4.32 (c, 2H, J = 7.2 Hz) , 1.27 (t, 3H, J = 7.2 Hz) . M+ (LC/EM (ESI) ) : 518.2. CLAR (condición A), Rt : 5.78 min (pureza por CLAR: 99.4%) . Etapa e) Formación de {(4-dibenzo [b, d] furan-4-ilfenil) [4- (trifluorometil)bencil]amino} - (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando { (4-dibenzo [b,d] furan-4 -ilfenil) [4- (trifluorometil)bencil]amino} -(oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (95%). RMN ¾ (DMSO-ds, 300 ???) d 8.04 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.65-7.51 (m, 4H) , 7.46-7.22 (m( 7H) , 5.00 (s, 2H) . NT(LC/EM(ESI) ) : 416.3 (M-GO-GQa) ; M*(LC/EM(ESI) ) : 489.9. CIAR (condición A), Rt: 5.07 min (pureza por CLAR: 99.1%). Ejemplo 272: sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-desoxi-1- (metilamino) glucitol) del ácido { (4-dibenzo [b, d] furan-4 -il enil) [4 - (trifluorometil ) bencil] amino) (oxo) -acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 2 pero utilizando N-metil-D-glucamina y ácido { (4-dibenzo [b, d] furan-4-ilfenil) [4- (trifluorometil) bencil] amino} (oxo) acético proporciona el compuesto del · título como un polvo blanco (96%) . M+ (LC/EM (ESI) ) : 490.2. CLAR (condición A), Rt : 5.03 min (pureza por CLAR: 98.4%). Análisis calculado para C28Hi8F3N04.C7H17 05*1.5 H20: C, 59.07; H, 5.38; N, 3.94%. Encontrado: C, 59.26; H, 5.39; N, 3.91% Ejemplo 273 : { [4- (octiloxi) bencil] [4- (trifluorometil) bencil] amino} (oxo) acético Etapa a) Formación de N- [4- (octiloxi ) bencil] -N- [4- (trifluorometil) bencil] amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 226 (etapa a) pero utilizando 4- (octiloxi) benzaldehído y 4 - (trifluorometil) bencilamina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (86%) . RMN ¾ (CDC13:300 MHz) d 7.57 (d, 2H, J = 7.9 Hz) , 7.45 (d, 2H, J = 7.9 Hz) , 7.22(m, 2H) , 6.85 (ra, 2H) , 3.93 (t, 2H, J = 6.5 Hz) , 3.84 (s,2H), 3.72 (s, 2H) , 1.82-1.70 (m, 2H) , 1.50-1.23 (m, 10H) , 0.89 (ra, 3H) . M" (LC/EM (ESI) ) : 406.3 CLAR (condición A), Rt : 4.42 min (pureza por CLAR: 98.7%). Etapa b) Formación de etil {[4- (octiloxi )bencil] [4 - (trifluorometil)bencil] -amino} (oxo) -acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 15 (etapa b) pero utilizando la N-[4-(octiloxi ) bencil] -N- [4 - (trifluorometil) bencil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (79%). RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 7.60 (m, 2H) , 7.36 (d, 1H, J = 7.9 Hz) , 7.31(d, 1H, J = 7.9 Hz) , 7.17-7.07 (m, 2H) , 6.89-6.81 (m, 2H) , 4.50 (s, 1H) , 4.43 (s, 1H) , 4.41-4.24 (m, 4H) , 3.93 (m,2H), 1.77 (m, 2H) , 1.51-1.24 (m, 13H) , 0.89 (m, 3H) . M+ (LC/EM (ESI) ) : 494.2. CLAR (condición A), Rt : 6.22 min (pureza por CLAR: 99.4%) . Etapa c) Formación del ácido {[4- [octiloxi)bencil] [4- (trifluorometil)bencil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando { [4-(octiloxi) bencil] [4- (trifluorometil) bencil] amino} (oxo) acetato de etilo proporciona del compuesto del título como un sólido bianco (bl%) . RMKn¾ CCD3 OD , 300 MHz) d 7.64 (m, 2H[77.48 (d~~ 0.8H, J = 8.3 Hz) , 7.37 (d, 1.2H, J = 8.3 Hz) , 7.23 (d, 1.2H, J = 8.3 Hz) , 7.21 (d, 0.8H, J = 8.5 Hz) , 6.95-6.80 (m( 2H) , 4.55 fs, 2H) , 4.45 (s, 2H) , 3.96 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 1.85-1.70 (m, 2H) , 1.55-1.30 (m, 10H) , 0.91 (m, 3H) . M~ (LC/EM(ESI) ) : 464.3. CIAR (condición A), ¾: 5.57 min (pureza por CLAR: 96.8%). Análisis calculado para Css-^^O^O .9 H20: C, 62.33; H, 6.65; N, 2.91%. Encontrado: C, 62.09; H, 6.28; N, 2.78% Ejemplo 274: sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-desoxi-1- (metilamino) glucitol) del ácido { (4- (octiloxi) bencil] [4- (trifluorometil) bencil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 2 pero utilizando N-metil-D-glucamina y ácido { [4- (octiloxi)bencil] [4-(trifluorometil) bencil] amino} (oxo) acético proporciona el compuesto del título como un sólido blanco (82%) .
M" (LC/EM (ESI ) ) : 464.3. CLAR (condición A) , Rt: 5.57 min (pureza por CLAR: 100%) . Análisis calculado para C25H3oF3N04.C7Hi7N05»2.0 H20 : C, 55.16; H, 7.38; N, 4.02%. Encontrado: C, 55.21; H, 7.18; N, 4.02% Ejemplo 275: ácido [ [2- (3 -clorofenil ) etil] (4-dec-l-inilbencil) amino] (oxo) acético Etapa a) Formación de 4-dec-l-inilbenzaldehído A una solución de 4-bromobenzaldehído (30.0 g, ?62.2 mmoles) , 1-decino (26.9 g, 35 mi, 194.6 rimóles) , Cul (309 mg, 1.62 mmoles) y de 68 mi de Et3N en 450 mi de THF anhidro se agregan PPh3 (1.7 g, 6.49 mmoles) y 728 mg de Pd(0Ac)2. La mezcla de reacción se somete a reflujo bajo argón durante 1 hora. Después de enfriar a t.a., la solución se concentra bajo presión reducida y el aceite residual se disuelve en 480 mi de hexano. La solución se lava con una solución acuosa de HCl (0.1N, lx) , salmuera (2x) , agua (2x) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra bajo presión reducida para proporcionar un aceite café. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (c-Hex/EtOAc 20/1) proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo (34.7 g, 88%). RMN XH (CDC13( 300 MHz) d 9.97 (s, 1H) , 7.78 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 7.51 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 2.42 (t( 2H, J = 7.0 Hz) , 1.67-1.55 (m, 2H) , 1.50-1.38 (m, 2H) , 1.36-1.21 (m, 8H) , 0.87 (m, 3H) . CLAR (condición A), Rt : 5.50 min (pureza por CLAR: 93.2%). Etapa b) formación de N- [2- (3 -clorofenil) etil] -N- (4-dec-l-inilbencil) amina y N-[2-(3-clorofenil}etil]-N-{4-[(lZ)-dec-l-enil]bencil}amina en una proporción de CLAR (74.3 / 24.3) El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 226 (etapa a) pero utilizando 4-dec-1-inilbenzaldehído y [2- (3-clorofenil)etil] amina proporciona los compuestos del título como un aceite incoloro (53%). * (LC/EM(ESI) ) ·. 382.4. CLAR (condición A), ¾: 4.65 (alquino) y 4.73 (alqueno) min (pureza por CLAR: 74.3 (alquino) y 24.3 (alqueno) %) .
Etapa c) Formación de [ [2- (3-clorofenil) etil] (4-dec-l-inilbencil) amino] - (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 15 (etapa b) pero utilizando N-[2-(3-clorofenil) etil] -N- (4 -dec- 1- inilbencil ) amina y N-[2-(3-clorofenil) etil] -N-{4- [ (1Z) -dec-l-enil] bencil }amina en una proporción de CLAR (74.3 / 24.3) proporciona (después de cromatografía) el compuesto del título como un aceite incoloro (2%). RM XH (CDC13, 300 MHz) d 7.37 (d, 2H, J = 7.9 Hz) , 7.24-6.91 (m, 6H) , 4.57 (s, 1H) , 4.38-4.23 (m, 3H) , 3.50-3.34 (m, 2H) , 2.84-2.76 (m, 2H) , 2.38 (t, 2H, J = 6.9 Hz) , 1.65-1.53 (m, 2H) , 1.47-1.22 (m, 13H) , 0.89 (m, 3H) M+ (LC/EM(ESI) ) : 482.4. CLAR (condición A), Rt : 6.40 min (pureza por CLAR: 98.5%). Etapa d) Formación del ácido [ [2- (3-clorofenil) etil] (4-dec-l-inilbencil) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando [[2- (3-clorofenil) etil] (4-dec-l-inilbencil) amino] (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (32%). RMN XH. (CDC13, 300 MHz) d 7.38 (m, 2H) , 7.25-6.93 (m, 6H) , 4.95 (s, 0.8H), 4.59 (s, 1.2H), 3.95 (m, 1H) , 3.53 (m, 1H) , 2.90-2.73 (m, 2H) , 2.39 (t,2H, J = 6.9 Hz) , 1.65-1.52 (m, 2H) , 1.48-1.37 (m, 2H) , 1.34-1.20 (m, 8H) , 0.85 (m, 3H) . M" (LC/EM (ESI ) ) : 452.2; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 455.3. CLAR (condición A), Rt : 5.85 min (HPLC pureza: 97.4%). Análisis calculado para C27H32C1N03»0.5 H20: C, 70.04; H, 7.18; N, 3.03%. Encontrado: C, 70.39; H, 7.12; N, 2.96% Ejemplo 276: ácido ( [2- (3-clorofenil) etil] (4- [ (IZ) -dec-l-enil] bencil ) amino) (oxo) acético Etapa a) Fonación de ( [2- (3-clorofenil) etil] {4-[ (IZ) -dec-1 -enil]bencil)amino) - (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 15 (etapa b) pero utilizando N-[2-(3-clorofenil) etil] -N- (4-dec-l-inilbencil) amina y N-[2-(3-clorofenil) etil] -N-{4- [ (IZ) -dec-l-enil] bencil}amina en una proporción de CLAR (74.3 / 24.3) proporciona (después de cromatografía, el compuesto del título como un aceite incoloro (2%). RM ?? (CDC13, 300 Hz) d 7.32-6.96 (m, 8H) , 6.39 (d, 1H, J = 11.7 Hz) , 5.70 (m, 1H) , 4.61 (s, 1H) , 4.36 (c, 2H, J = 7.1 Hz) , 4.30 (s, 1H) , 3.54-3.38 (m, 2H) , 2.90-2.76 (m, 2H) , 2.32 (m, 2H) , 1.52-1.22 (m, 13H) , 0.89 (m, 3H) M+(LC/EM(ESI) ) : 484.3. CLAR (condición A), Rt : 6.55 min (pureza por CLAR: 96.6%). Etapa b) Formación del ácido ( [2- (3-clorofenil) etil] {4- [{IZ) -dec-l-enil]benciljamino) (oxo) -acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando ( [2- (3-clorofenil) etil) {4- [(IZ) -dec- 1-enil) bencil } amino) (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (69%). RMN ? (CDC13, 300 MHz) d 7.29-6.99 (m, 8H) , 6.37 (d, 1H, J = 6.7 Hz) , 5.68 (m, 1H) , 4.93 (s, 1H) , 4.92 (s, 1H) , 3.92 (m, 1H) , 3.54 (m, 1H) , 2.88 (m, 1H) , 2.78 (m, 1H) , 2.29 (m, 2H) , 1.49-1.37 (m, 2H) , 1.33-1.18 (m, 10H) , 0.86 (m, 3H) M" (LC/EM (ESI ) ) : 454.2. CLAR (condición A), Rt : 5.96 min (pureza por CLAR: 95.9%). Ejemplo 277: ácido { [2- (3-clorofenil) etil] [4- (3-undecil- 1,2, 4-oxadiazol-5-il) bencil] -amino} (oxo) acético Etapa a) Formación de 4- (3-undecil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il)benzaldehido A una solución de 4 -carboxibenzaldehído (20.0 g, 133.2 mmoles) en 500 mi de DCM anhidro se agrega DCI (18.42 g, 146.5 mmoles) . La mezcla se agita a t.a. durante 30 min y después se agrega en una porción una solución de N-hidroxidodecanimidamida (31.41, 146.5 mmoles) en 500 mi de DCM anhidro. La mezcla de reacción resultante se agita durante la noche a t.a. La reacción se filtra, el sólido recolectado se lava con DCM y el solvente se concentra al vacío. El residuo se calienta a 115 °C durante 5 h en una mezcla de 285 mi de tolueno y 15 mi de piridina. Los solventes se eliminan por evaporación y el residuo resultante se purifica en columna (Si02; c-Hex/EtOAc 20/1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (24.0 g, 55%). RMN XH (CDCl3, 300 MHz) d 10.1 (s, 1H) , 8.18 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 7.94 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 2.33 (t, 2H, J = 7.4 Hz) , 1.74-1.58 (m, 2H) , 1.43-1.18 (ra, 16H) , 0.87 (m, 3H) . CLAR (condición A), Rt : 5.83 min (pureza por CIAR : 99.6%) . Etapa jb Formación de N- [2- (3-clorofenil) etil] -N- [4- (3-undecil-1 , 2, 4-oxadiazol -5-il) bencil] amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 226 (etapa a) pero utilizando 4- (3-undecil-1, 2 , 4-oxadiazol-5-il) benzaldehído y [2- (3-clorofenil) etil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (62%). RM H (CDCl3, 300 MHz) d 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.21-6.96 (m, 4H) , 3.80 (s, 2H) , 2.87-2.78 (m, 2H) , 2.77-2.66 (m, 4H) , 1.80-1.66 (m, 2H) , 1.40-1.10 (m, 16H) , 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . M+(LC/EM(ESI) ) : 468.4. CLAR (condición A) , Rt : 5.1 min (pureza por CLAR: 99.1%) . Etapa c) Formación de {[2- (3 -clorofenil) etil] [4- (3 -undecil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il)bencil] amino} (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 15 (etapa b) pero utilizando N-[2-(3-clorofenil) etil] -N- [4- (3 -undecil - 1 , 2 , 4-oxadiazol-5 -il) bencil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (99%). RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 8.13 (dd, Jl = 1.7 Hz, J2 = 8.5 Hz, 2H) , 7.46-7.37 (m, 2H) , 7.26-7.20 (m, 2H) , 7.18-6.95 (m, 2H) , 4.67 (s, 1H) , 4.42-4.30 (m, 3H) , 3.57-3.44 (m, 2H) , 2.92-2.76 (m, 4H) , 1.89-1.75 (m, 2H) , 1.49-1.19 (m, 19H) , 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H) . M+ (LC/E (ESI ) ) : 568.2. CIAR (condición A), Rt : 6.78 min (pureza por CLAR: 99.8%) . Etapa d) Formación del ácido { [2- (3 -clorofenil) etil] [4- (3-undecil-1 , 2, 4 -oxadiazol -5-il)bencil]amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando {[2- (3-clorofenil) etil] [4- (3 -undecil-1 , 2 , 4 -oxodiazol - 5- il ) bencil] -amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un polvo blanco (85%) . RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 8.08 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 7.94 (s amplio, 1H) , 7.36-7.26 (m, 2H) , 7.20-6.91 (m, 4H) , 4.86 (s, 1H) , 4.61 (s, 1H) , 3.84 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 3.51 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 2.91-2.67 (m, 4H) , 1.80-1.65 (m, 2H) , 1.41-1.09 (m, 16H) , 0.80 (t, J = 6.8 Hz, 3H) . " (LC/EM (ESI) ) : 538.0. CLAR (condición A), Rt : 6.21 min (pureza por CLAR: 98.4%). Análisis calculado para C3oH38ClN304»0.2 H20: C, 66.27; H, 7.12; N, 7.73%. Encontrado: C, 66.10; H, 7.16; N, 7.64% Ejemplo 278: sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-desoxi-1- (metilamino) glucitol ) del ácido { [2 - (3 -clorofenil ) etil] [4 - (3 -undecil - 1 , 2 , 4 -oxadiazol-5-il ) bencil] -amino} (oxo)acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 2 pero utilizando N-metil-D-glucamina y ácido { [2- (3 -clorofenil) etil] [4 - (3 -undecil-1 , 2 , 4 -oxadiazol-5-il)bencil] amino} (oxo) acético proporciona el compuesto del tituló como un sólido blanco (84%) . M" (LC/EM (ESI) ) : 538.4. CLAR (condición A), Rt : 6.17 min (pureza por CLAR : 99.8%) . Análisis calculado para C30H38CI 3O4. C7Hi7NO5*0.3 H20 : C, 60.00; H, 7.57; N, 7.56%. Encontrado: C, 59.84; H, 7.70; N, 7.48% Ejemplo 279 : ácido oxo{ { (IR) -1- [4- ( trifluorometil) fenil] etil } [4- (3-undecil-l , 2 , 4-oxadiazol-5-il) encil] aminojacético Etapa a) Formación de N- { (IR) -1- [4- {trifluorometil) fenil] etil}-N- [4- (3 -undecil-1 , 2, 4-oxadiazol -5 -il)bencil] amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 226 (etapa a) pero utilizando 4- (3-undecil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) benzaldehído y (IR) -1- [4- (trifluorometil) fenil] etilamina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (71%) . M+ (LC/EM (ESI) ) : 502.4. CLAR (condición A), Rt : 5.04 min (pureza por CLAR: 99.6%) . Etapa b) Formación de oxo{ { (IR) -1- [4- (trifluorometil) fenil] etil) [4- (3-undecil-l , 2 , 4-oxadiazol -5-il) bencil] amino} ac tate de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 15 (etapa b) pero utilizando N-{(1R)-1- [4- (trifluorometil) fenil] etil } -N- [4- (3-undecil-l, 2 , 4-oxadiazol-5-il) bencil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (89%) . RMN XH (CDC13/ 300 MHz) d 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.64-7755 {m, 2?G, 7.50-7.38 (m, 2H) , 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 5.94 (c, J = 7.2 Hz, 0.5H), 5.12 (c, J = 7.0 Hz, 0.5H), 4.80-4.06 (m; 4H) , 2.86-2.73 (m, 2H) , 1.86-1.73 (m,2H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 1.5H) , 1.54 (d, J = 7.3 Hz, 1.5H), 1.49-1.13 (m, 19H) , 0.89 (t, J = 6.9 ??,. 3H) . " (LC/EM (ESI ) ) : 600.1; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 602.5. CLAR (condición A), Rt: 6.75 min (pureza por CLAR: 100 %) . Etapa c) Formación de oxo{{ (IR) -1- [4- (trifluorometil) fenil] etil} [4- (3-undecil-l, 2, 4-oxadiazol -5-il)bencil] amino}acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando oxo{ { (IR) -1- [4- (trifluorometil) fenil] etil} [4- (3-undecil-1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il) bencil] amino}acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un polvo blanco (88%). RM 1H (CDC13, 300 MHz) d 7.94 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.56-7.44 (m, 2H) , 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.18 (d, 8.1 Hz ( 1H) , 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.02 (c, J = 6.5 Hz, 0.5H), 5.75 (c, J = 6.5 Hz, 0.5H), 4.99 (d, J = 17 Hz, 0.5H) , 4.67-4.49 (m, 1H) , 4.14 (d, J = 17 Hz, 0.5H), 2.78-2.64 (m, 2H) , 1.81-1.63 (m, 2H) , 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H) , 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 1.5H), 1.40-1.07 (m, 16H) , 0.80 (t, J = 6.8 Hz, 3H) . M" (LC/E (ESI ) ) : 572.3. CLAR (condición A), Rt : 6.21 min (pureza por CLAR: 97.9 %) .
Ejemplo 280: sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-desoxi- 1- (metilamino) glucitol ) del ácido oxo{ (IR) -1- [4- (trifluorometil) fenil] etil} [4- (3 -undecil-1 , 2, 4 -oxadiazol -5 -il) bencil] aminojacético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 2 pero utilizando N-metil-D-glucamina y ácido oxo{ { (IR) -1- [4- (trifluorometil) fenil] etil} [4- (3-undecil-1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il) bencil] amino}acético proporciona el compuesto del título como un polvo blanco (86%) . M" (LC/E (ESI) ) : 572.4. CLAR (condición A), Rt : 6.18 min (pureza por CLAR: 99.2%). Análisis calculado para 3iH38F3 304.C7H17NO5»0.5 H20 : C, 58.67; H, 7.26; N, 7.20%. Encontrado: C, 58.58; H, 7.31; N, 7.12% Ejemplo 281: ácido oxo{ [4- (trifluorometil) fenil] [4- (3 -undecil-1 , 2 , 4 -oxadiazol-5- il) bencil] -amino} acético Etapa a) Formación de N- [4- ( rifluorometil) fenil] -N- [4- (3-undecil-1 , 2, 4 -oxadiazol -5-il) bencil ] mina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 226 (etapa a) pero utilizando 4- (3-undecil -1 , 2 , 4 -oxadiazol -5 - il ) benzaldehído y 4- (trifluorometil) anilina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (76%). RMN XH (CDC13) 300 MHz) d 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 6.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 4.40 (s, 2H) , 2.71 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 1.80-1.65 (m, 2H) , 1.40-1.07 (m, 16H) , 0.80 (t, J = 6.8 Hz, 3H) . M~(LC/EM(ESI)) : 472.5; M* (LC/EM(ESI) ) : 474.2. CLAR (condición A), ¾: 6.78 min (pureza por CLAR: 97.5%) . Etapa b) Formación de oxo{[4- (trifluorometil) fenil] [4- (3-undecil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il)bencil]aminojacetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 15 (etapa b) pero utilizando N- [4-(trifluorometil ) fenil] -N- [4- (3-undecil-l , 2 , 4-oxadiazol-5-il) bencil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (95%). RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 8.09 (d, J = 8.3 Hz,2H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.4 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 5.07 (s, 2H) , 4.08 (c, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.80 (t, J = 7.9 Hz, 2H) , 1.88-1.72 (m, 2H) , 1.51-1.1:7 (m, 16H) , 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . M" (LC/EM (ESI) ) : 572.3; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 574.4. CLAR (condición A), Rt : 6.68 min (pureza por CLAR: 99.4%) . Etapa c) Formación de oxo{[4- (trifluorometil) fenil] [4- (3-undecil -1,2, 4-oxadiazol-5-il)bencil] amino)acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación delEjemplo 1 (etapa e) pero utilizando oxo{ [4- (trifluorometil) fenil] [4 - (3-undecil-l , 2 , 4-oxadiazol -5-il) bencil] amino} acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un polvo blanco (54%) . RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.97 (s, 2H) , 2.70 (t, J = 7.53 Hz, 2H) , 1.76-1.61 (m, 2H) , 1.39-1.09 (m, 16H) , 0.8 (t, J = 7.0 Hz, 3H) . " (LC/EM (ESI) : 472.5 (M-CO-C02) ; + (LC/EM(ESI) ) : 546.4. CLAR (condición A), Rt : 6.12 min (pureza por CLAR: 97.5%). Análisis calculado para C29H34F3 3 O4 : C,.63.84; H, 6.28; N, 7.70%. Encontrado: C, 63.77; H, 6.32; N, 7.60% Ejemplo 282: sal de N-metil -D-glucamina (es decir, 1-desoxi- 1- (metilamino) glucitol ) del ácido oxo{ [4- (trifluorometil) fenil] [4- (3-undeci -1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il) bencil] amino) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 2 pero utilizando N-metil-D-glucamina y oxo { [4 - (trifluorometil) fenil] [4- (3 -undecil-1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il) bencil] amino} acético proporciona el compuesto del título como un polvo blanco (89%). M" (LC/EM (ESI) ) : 472.5 (M-CO-CO2) . CLAR (condición A), Rt : 6.09 min (pureza por CLAR: 100%). Análisis calculado para C29H34F3N3 O4. C7HI7NO5»0.5 H20: C, 57.67; H, 6.99; N, 7.47%. Encontrado: C, 57.40; H, 7.13; N, 7.36% Ejemplo 283 : ácido oxo{ { (1S) -1- [4- (trifluorometil) fenil] etil} [4- (3-undecil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il)bencilamino}acético Etapa a) Formación de 4- [ { { (1S) -1- [4- (trifluorometil) fenil] etiljamino) -metil]benzoato de bencilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 226 (etapa a) pero utilizando 4-formilbenzoato de bencilo y (1S) -1- [4- (trifluorometil) fenil] etilamina proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo claro (83%). NT (LC/EM(ESI) ) : 414.3. CIAR (condición A) , Rt : 3.77 min (pureza por CLAR: 99.1%). Etapa b) Formación de 4- [ ( (terbutoxicarbonil) { (1S) -1- [4-(trifluorometil) fenil] -etiljamino)metil]benzoato de bencilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 23 (etapa b) pero utilizando 4-[({(lS)-l-[4- (trifluorometil) fenil] etil } amino) metil] benzoato de bencilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (90%). CLAR (condición A), Rt : 6.48 min (pureza por CLAR: 66.5%) . Etapa c) Formación de (1S) -1- [4- (trifluorometil) fenil] etil [4- (3 -undecil-1,2 , 4-oxadiazol-5-il)bencil] carbamato de terburilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 258 (etapa a y b) pero utilizando 4- [ ( (terbutoxicarbonil ) { (1S) -1- [4- (trifluorometil) fenil] -etil }amino) metil] benzoato de bencilo y N-hidroxidodecanimidamida proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (85%). RMN ¾ (CDC13, 300 MHz) d 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.34-7.17 (m, 4H) , 4.47 (s amplio, 1H) , 4.35 (s amplio, 1H) , 2.75 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 1.83-1.69 (m, 2H) , 1.60-1.14 (m, 29H) , 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H) . CLAR (condición A), Rt : 8.02 min (pureza por CLAR: 95.7%) .
Etapa dj Formación de iV- { (1S) -1- [4- ( rifluorometil) fenil] etil] -N- [4- (3-undecil-l, 2 , 4-oxadiazol -5-il)benci1] amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 23 (etapa f) pero utilizando (lS)-[4-(trifluorometil) fenil] etil [4- (3-undecil-l , 2 , 4-oxadiazol -5-il) bencil] carbamato de terburtilo proporciona la sal clorhidrato del compuesto del títuclo. La sal se vierte en DCM y la solución resultante se lava con una solución acuosa de NaOH 1N. El solvente se seca sobre MgS0 , se filtra y se evapora para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (98%). RM *H (DMSO-d6, 300 Hz) d 10.18 (s amplio, 0.5H), 9.76 (s amplio, 0.5H), 8.1 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.90-7.79 (m, 4H) , 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 4.63-4.48 (m, 1H) , 4.30-5.16 (m, 1H) , 4.04-3.90 (m, 1H) , 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 1.78-1.63 (m, 5H) , 1.41-1.24 (m, 16H) , 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H) . CLAR (condición A), Rt : 5.59 min (pureza por CLAR: 99.5%) . Etapa e) Formación de oxo{{ (1S) -1- [4 - ( rifluorometil) fenil] etil) [4- (3-undecil-l, 2, 4-oxadiazol -5-il)bencil]amin)acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 15 (etapa b) pero utilizando N-{(1S)- 1- [4- (trifluorometil) fenil] etil } -N- [4- (3-undecil-l , 2 , 4-oxadiazol-5-il) bencil] amina proporciona el compuesto del título CÜIIIU lili acre~irte-íñcoToro (~93G? ~ Etapa f) Formación del ácido oxo{{ (1S) -1- [4- (trifluorometil) fenil] etil} [4- (3 -undecil-1 , 2, 4 -oxadiazol -5-il)bencil] aminoJacético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando oxo{ { (1S) -1- [4- (trifluorometil) feniljetil} [4- (3-undecil-1, 2 , 4-oxadiazol-5-il) bencil] amino} acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (93%). RMN ¾ (DMSO-d6, 300 MHz) d 7.80-7.60 (m, 2H) , 7.45-7.16 (m, 6H) , 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 5.36 (m, 0.3H), 4.95 (m, 0.7H), 4.55-4.23 (m, 2H) , 2.59-2.48 (m, 2H) , 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 2.1H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 0.9H), 1.19-0.90 (m, 16H) , 0.65 (t, J = 6.9 Hz, 3H) . M" (LC/EM (ESI) ) : 572.3; M+ (LC/EM (ESI) ) : 573.9. CLAR (condición A), Rt : 7.29 min (pureza por CLAR: 100%) . Ejemplo 284: sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-desoxi- 1- (metilamino) glucitol) del ácido oxo{ {1S) -1- [4- (trifluorometil) fenil] etil} [4- (3-undecil-l , 2 , 4 -oxadiazol -5-il) bencil] amino} acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 2 pero utilizando N-metil -D-glucamina y ácido oxo{ { (1S) -1- [4- (trifluorometil) fenil] etil } [4- (3-undecil-1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il) bencil] amino}acético proporciona el compuesto del título como un sólido blanco (92%).
M" (LC/EM (ESI ) ) : 572.3; + (LC/EM (ESI) ) : 574.3. CLAR (condición A), Rt: 7.32 min (pureza por CLAR: 98.7%). Análisis calculado para C31H38F3 304. C7H17NO5»0.9 H20: C, 58.14; H, 7.29; N, 7.14%. Encontrado: C, 58.18; H, 7.27; N, 7.19% Ejemplo 285 : ácido [ (3 -clorobencil) (4-dec-l-inilbencil ) amino] (oxo) acético Etapa a) Formación de N- (3 -clorobencil ) -N- (4-dec-l-inilbencil ) amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 226 (etapa a) pero utilizando 4-dec-1 -inilbenzaldehído y 3-clorobencilamina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (60%) . RMN ""? (CDC13, 300 MHz) d 7.37-7.19 (m, 8H) , 3.75 (s, 2H) , 3.74 (s, 2H) , 2.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.64-1.52 (m, 2H) , 1.48-1.37 (m, 2H) , 1.36-1.19 (m, 8H) , 0.91-0.81 (m, 3H) . M+ (LC/E (ESI) ) : 368.4. CLAR (condición A), Rt: 4.60 min (pureza por CLAR: 84.1%). Etapa b) Formación [ (3 -clorobencil) (4 -dec-1-inilbencil) amino] (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 15 (etapa b) pero utilizando N- (3-clorobencil) -N- (4-dec-l-inilbencil) amina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (52%) . RMN 1H (CDC13, 300 MHz) d 7.21-7.12 (m, 2H) , 7.11-7.00 (m, 3H) , 6.99-6.84 (m, 3H) , 4.25 (s, 1H) , 4.22 (s, 1H) , 4.18-4.04 (m, 4TT) , .iy (t, 2HJT T52-0.95. (ra, 15H) , 0.69 (t, J = 6.9 Hz, 3H) . CLAR (condición A) , ¾: 6.35 rain (pureza por CLAR: 95.4%) . Etapa c) Formación de [ (3 -clorobencil) (4-dec-l-inilbencil) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando [(3-clorobencil) (4-dec-l-inilbencil) amino] (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (92%). RMN ¾ (CD30D, 300 MHz) d 7.49-7.04 (m, 8H) , 4.50 (s, 4H) , 2.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.71-1.25 (m, 12H) , 0.94 (t, J = 7.0 Hz, 3H) . M" (LC/EM (ESI) ) : 438.1 CLAR (condición A), Rt : 5.73 min (pureza por CLAR: 96.1%). Análisis calculado para C26H30ClNO3«0.3 H20: C, 70.12; H, 6.92; N, 3.14%. Encontrado: C, 69.95; H, 6.73; N, 3.01 % Ejemplo 286: sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-desoxi-1- (metilamino) glucitol ) del ácido oxo [ (3 -clorobencil) (4 -dec-1-inilbencil ) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 2 pero utilizando N-metil-D-glucamina y [ (3 -clorobencil) (4-dec-l-inilbencil) amino] (oxo) cético proporciona el compuesto del título como un polvo blanco (78%). ~(ESI): 438.0; M+(ESI): 440.2. CLAR (condición A) , Rt : 5.70 min (pureza por CLAR: 98.3%). Análisis calculado para C26H3oCl 03.C7 i7 05»0.3 H20 : C, 61.87; H, 7.49; N, 4.37%. Encontrado: C, 61.59; R, 7.48; N, 4.29% Ejemplo 287: ácido [ [2- (3 -clorofenil ) etil ] (4-oct-l-inilbencil) amino] (oxo) acético Etapa a) Formación de 4-oct-l-inilbenzaldehído El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 275 (etapa a) pero utilizando 4 -bromobenzaldehído y 1-octino proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo (84%) . RM XH (CDCl3í 300 MHz) d 9.97 (s, 1H) , 7.78 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 7.51 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 2.42 (t, 2H, J = 7.0 Hz) , 1.67-1.54 (m, 2H) , 1.50-1.24 (m, 6H) , 0.89 (m, 3H) . M+ (LC/EM (ESI ) ) : 215.4. CLAR (condición A), Rt : 5.17 min (pureza por CLAR: 78.6%) . Etapa b) Formación de N- [2- (3-clorofenil) etil] -N- (4-oct-l -inilbencil) amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa a) pero utilizando 4-oct-l-inilbenzaldehído y [2- (3-clorofenil) etil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (62%) . RMN 1H (CDC13, 300 MHz) d 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.19-7.08 (m, 5H) , 7.03-6.96 (m, 1H) , 3.71 (s, 2H) , 2.83-2.67 (m, 2H) , 2.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.63-1.44 (m,2H) , 1.44-1.31 (m,2H), 1.31-1.15 (m, 6H) , 0.83 (t, J = 8.3 Hz, 3H) . M* (LC/EM (ESI) ) : 354.4. CLAR (condición A) , Rf. 4.31 min (pureza por CLAR: 97.5%) . Etapa c) Formación de [ [2- (3-clorofenil) etil] ) 4-cot-l-inilbencil) amino] (oxo) -acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 15 (etapa b) pero utilizando N- [2 - (3-clorofenil)etil] -N- (4-oct-l-inilbencil) amina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (81%) . RMN 1U (CDCl3l 300 MHz) d 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.29-6.91 (ra, 6H) , 4.59 (s, 1H) , 4.41-4.25 (m, 3H) , 3.53-3.35 (m, 2H) , 2.82 (c, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.41 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.69-1.55 (m, 2H) , 1.54-1.25 (m, 9H) , 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H) . M+ (LC/EM (ESI ) ) : 454.3 CLAR (condición A) , Rt : 5.92 min (pureza por CLAR: 99.8%) . Etapa d) Formación del ácido [[2- (3-clorofenil ) etil] (4-oct-l-inilbencil ) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando [[2- (3-clorofenil)etil] (4-oct-l-inilbencil ) ami no ] (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (96%) . RMN aH (CD30D, 300 MHz) d 7.39-6.85 (m, 8H) , 4.49 (s, 1H) , 4.32 (s, 1H) , 3.48-3.28 (m, 2H) , 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 2.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 2.30 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.59-1.10 (m, 8H), 0.80 (t, J = 6.9 Hz, 3H) . M" (LC/EM (ESI )) : 424.2 CLAR (condición A) , Rt : 5.31 min (pureza por CLAR: 99.7%) . Análisis calculado para C25H28CINO3 · 0.1 H20 : C, 70.20; H, 6.64; N, 3.27%.
Encontrado: C, 69.97; H, 6.76; N, 3.20% Ejemplo 288: sal de N-Metil -D-glucamina (es decir, 1-desoxi-1- (metilamino) glucitol del ácido [ [2- (3 -clorofenil ) etil] (4-oct-l-ilbencil) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 2 pero utilizando N-met il -D-glucamina y ácido [ [2- (3-clorofenil) etil] (4-oct-l-inilbencil ) amino] (oxo) acético proporciona el compuesto del título como un sólido blanco (92%) . M" (LC/EM (ESI) ) : 424.3. CLAR (condición A), Rt : 5.32 min (pureza por CLAR: 99.7%) . Análisis calculado para C25H28CI O3. C7Hi7NOs«0.5 H20 : C, 60.99; H, 7.36; N, 4.45%. Encontrado: C, 60.98; H, 7.46; N, 4.40% Ejemplo 289 : ácido { (4-dec-l-inilbencil) ( [4- ( trifluorometil ) fenil] amino{ (oxo) acético Etapa a) Formación de N- (4-dec-l-iniblencil) -N- [4- ( trifluorometil ) fenil] amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 226 (etapa a) pero utilizando 4-dec-l-inilbenzaldeh£do y 4 - (trifluorometil ) anilina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (50%) . RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.21-7.13 (m, 2H) , 6.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.28 (s, 2H) , 2.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.60-1.43 (m, 2H) , 1.43- I.31 (m, 2H) , 1.30-1.11 (m, 8H) , 0.87-0.75 (m, 3H) . M" (LC/EM (ESI) ) : 386.4. CLAR (condición A) , Rt : 6.43 mnin (pureza por CLAR: 82.6%). Etapa b) Formación de { (4-dec-l-inilbencil) [4- (trifluorometil) fenil] amino} - (oxo) acetato de terbutilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 15 (etapa b) pero utilizando N-(4-dec-l-inilbencil) -N- [4- (trifluorometil) fenil] amina y cloro (oxo) acetato de terbutilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (27%) . R N XH (CDC13, 300 MHz) d 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.18 (d, J = 8.3 Hz,2H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 5.01 (s, 2H) , 2.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.65-1.69 (m, 2H) , 1.49-1.37 (m, 2H) , 1.37-1.22 (m, 8H) , 1.17 (s, 9H) , 0.87 (t. J = 6.8 Hz, 3H) . +(LC/EM(ESI) ) : 460.1 (M-t-Bu) . CLAR (condición A), Rt : 6.52 min (pureza por CLAR: 97.1%). Etapa c) Formación del ácido { (4-dec-l-inilbencil) [4- (trifluorometil) fenil] amino} (oxo}acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 15 (etapa e) pero utilizando { (4-dec-l-inilbencil) [4- (trifluorometil) fenil] amino} (oxo) acetato de terbutilo proporciona el compuesto del título como una espuma amarilla (60%). RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 7.65 (m, 2H) , 7.43 (m, 2H) , 7.27 (m, 2H) , 5.76 (s, 1H) , 4.96 (s, 2H) , 2.38 (t, 2H) , 1.59-1.45 (m, 2H) , 1.44-1.15 (m, 12H) , 0.84 (t, J = 6.7 Hz, 3H) . M'(ESI): 458. CLAR (condición A), Rt : 5.70 min (pureza por CLAR: 94.6%).
Ejemplo 290: ácido ( (4-dec-l-inilbencil) {l- [4- (trifluorometil) fenil] etil}amino) (oxo) acético Etapa a) Formación de N- (4-dec-l-inilbencil) -N- {l- [4-(trifluorometil) fenil] etil}amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 226 (etapa a) pero utilizando 4-dec-l-inilbenzaldehído y 1- [4-(trifluorometil) fenil] etanamina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (54%). M^ESI): 416.2. CLAR (condición A), ¾: 4.67 min (pureza por CIAR: 87.6%). Etapa b) Formación de acetato de ( (4-dec-l-inilbencil) {l- [4- (trifluorometil) genil] etil) -amino) (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 15 (etapa b) pero utilizando N-(4-dec-l-inilbencil) -N- { 1 - [4- (trifluorometil ) fenil] etil } amina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (60%) . R H (CDC13, 300 MHz) d 7.63-7.52 (m, 2H) , 7.43-7.34 (m, 2H) , 7.32-7.20 (m, 2H) , 7.07-6.95 (m, 2H) , 5.81 (m, 0.5H) , 5.03 (m, 0.5H), 4.77-3.86 (m, 4H) , 2.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.66-1.21 (m, 18H) , 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H) . Nf(ESI) : 516.2. CLAR (condición A) , Rt: 6.38 min (pureza por CLAR: 98.2%) . Etapa c) Formación de ácido ( (4-dec-l-inilbencil) {l- [4 - (trifluorometil) fenil}amino) - (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando etil ((4-dec-l-inilbencil) (l- [4- (trifluorometil) fenil] etil}amino) - ^???) acetato ' de — etilo — proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (85%). RMN ¾ (DMSO-dg, 300 MHz) d 7.53-7.39 (m, 2H), 7.38-7.18 (m, 2H) , 7.10-6.70 (ra, 3H) , 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 5.24 (c, J = 7.2 Hz, 0.4H), 4.93 (c, J = 7.2 Hz, 0.6H), 4.39-4.15 (m, 1.4H), 4.00-3.89 (m, 0.6H), 2.20-2.13 (m,2H), 1.41-0.96 (m, 15H) , 0.66 (t, J = 7.1 Hz, 3H) . ~ (LC/EM(ESI) ) : 486.3. CIAR (condición A) , Rt : 5.76 min (pureza por CLAR: 98.2%) . Análisis calculado para C25H32F3N03*1.0 H20: C, 66.52; H, 6.78; N, 2.77%. Encontrado: C, 66.73; H, 6.82; N, 2.72% Ejemplo 291: sal de N-metil -D-glucamina (es decir, 1-desoxi-1- (metilamino) glucitol ) del ácido ( (4-dec-l-iniblencil) {l- [4-(trif luorometil ) fenil] etil jamino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 2 pero utilizando N-metil -D-glucamina y ácido ( (4-dec-l-inilbencil) {l- [4- (trif luorometil) fenil] etiljamino) (oxo) -acético proporciona el compuesto del título como un sólido blanco (84%) . M" (LC/EM (ESI) ) : 486.1. CIAR (condición A), Rt: 5.79 min (pureza por CIAR: 98.3%) . Análisis calculado para C25H32F3NO3.C7Hi7NO5*1.0 H20: C, 59.99; H, 7.33; N, 4.00%. Encontrado: C, 60.22; H, 7.37; N, 3.96% Example 292 : ácido { { 1-metil-l- [4- ( trif luorometil ) fenil] etil } [4 - (3 -undecil-1 , 2 , 4 -oxadiazol-5-il) bencil] amino} (oxo) acético Etapa a) Formación de N- (l-metil-1- [4- ( trif luorometil ) fenil ] etil jacetamida A una "soTiic ón- f ría" O°C)~ de H2S04 (2.68 g,27.3 mmoles ) en—-9-1—mi—de—T¾€?—se—agrega a gotas una solución de 2- (4- (trifluorometil) -fenil) -2-propanol (1.86 g, 9.1 mmoles) en 9.1 mi de CH3CN. La mezcla de reacción resultante se agita a 0°C durante 1 h y después a t.a. durante 23 h. El solvente se evapora bajo vacío y se agregan 20 mi de H20. La mezcla se extrae con Et20 (2 x 50 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavan con H20 (2 x 20 mi) , una solución acuosa de NaOH (1N) (2 x 20 mi), se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (2.00 g, 90%). R N ¾ (CDCI3, 300 MHz) d 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H) , 1.79 (s, 6H) . CLAR (condición A) , 1¾: 3.18 min (pureza por CLAR: 97.2%). Etapa b) Formación de l-metil-l- [4- (trifluorometil) fenil] etilamina A una solución de N- {l-metil-l- [4- (trifluorometil) fenil] etil }acetamida (2.0 g, 8.16 mmoles) en 5 mi de etilenglicol se agrega KOH (3.66 g, 8.16 mmoles) y la mezcla resultante se calienta durante 48 h a 170°C. Después de enfriar a t.a., la mezcla de reacción se extrae con Et20 (3 x 20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (4x) , se secan sobre MgS04, se filtran y evaporan para proporcionar un aceite incoloro. Este aceite se disuelve en 30 mi de Et20 y se agregan 10 mi de una solución saturada de HCl en Et20. El precipitado blanco se recolecta, se lava con Et20 -^S^x-10_mT)—y-se" seca bajo vacío. Este sólido después se vierte en u mi de Et20 y se agregan 20 mi de una solución acuosa 1N de NaOH. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con Et20. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (2 x 20 roL) , se secan sobre MgS04, se filtran y se evaporan para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (1.2 g, 72%). RMN ¾ (CDC13, 300 Hz) d 7.60-7.46 (m, 4H) , 1.53 (s amplio, 2H) , 1.43 (s, 6H) . CLAR (condición A), Rt : 1.73 min (pureza por CLAR: 94.0%). Etapa c) Formación de N- (1 -metil -1- [4- (trifluorometil) fenil] etil} -N- [4 - (3 -undecil-1, 2 , 4-oxadiazol -5-il) bencil] amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 226 (etapa a) pero utilizando 4- (3-undecil - 1 , 2 , 4 -oxadiazol -5- il) benzaldehído y 1-metil-l- [4- (trifluorometil) fenil] etilamina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (78%) . RMN ¾ (CDC13, 300 MHz) d 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.73-7.59 (m, 4H) , 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 3.57 (s, 2H) , 2.80 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 1.89-1.74 (m, 2H) , 1.57 (s, 3H) , 1.47-1.17 (m, 19H) , 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H) . M+(LC/EM(ESI) ) : 516.3. CLAR (condición A), Rt : 5.02 min (pureza por CLAR: 98.2%). Etapa d) Formación de {{l-metil-1- [4- (trifluorometil) fenil] etil} [4- (3 -undecil-1, 2 , 4 -oxadiazol -5-il) bencil] amino} (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 15 (etapa b) pero utilizando N-{l-metil-1- [4- (trifluorometil) fenil] etil } -N- [4- ( 3 -undecil -1 , 2 , 4 -oxadiazol-5-il)bencil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo (87%) . R N 1H (CDC13, 300 MHz) d 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.70-7.50 (m, 4H) , 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 4.92-4.75 (m, 2H) , 4.31-4.18 (m, 1.3H) , 3.65-3.52 (m, 0.7H), 2.79 (t, J = 7.2 liz, 2H) , 1.91-1.75 (m, 2H) , 1.75-1.60 (m,3H), 1.54 (s, 3H) , 1.48-1.00 (m, 19H) , 0.87 (t, J=7.0 Hz, 3H) . M" (LC/EM (ESI ) ) : 614.2; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 616.4. CLAR (condición A), Rt : 6.64 min (pureza por CLAR: 99.7%) .
Etapa e) Formación del ácido { (l- etil-1- [4- ( rifluorometil) fenil] etil) [4- (3 -undecil-1, 2, 4 -oxadiazol-5 -il) bencil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando {{l-metil-1- [4- (trifluorometil) fenil)etil} [4- (3 -undecil- 1 , 2 , -oxadiazol-5-il) bencil] amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como una espuma incolora (94%) . RMN X (CD30D, 300 MHz) d 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 5.03 (s, 2H) , 2.80 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 1.82-1.48 (m, 8H) , 1.40-1.10 (m, 16H) , 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H) . M" (LC/EM (ESI) ) : 586.2. CLAR (condición A), Rt : 6.21 min (pureza por CLAR: 99.6%) . Análisis calculado para C32H4oF3 304»0.2 H20: C, 65.00; H, 6.89; N, 7.11%. Encontrado: C, 64.64; H, 6.69; N, 6.84% Ejemplo 293: sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-desoxi- 1- (metilamino) glucitol) del ácido { { l-metil-1- [4- (trifluorometil) fenil] etil{ [4- (3 -undecil- 1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il) bencil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 2 pero utilizando N-metil-D-glucamina y ácido { {l-metil-1- [4- (trifluorometil ) fenil] etil} [4- (3-undecil - 1,2,4 -oxadiazol -5-il ) bencil ) amino} (oxo) acético proporciona el compuesto del título como un polvo blanco (95%). M" (LC/EM (ESI ) ) : 586.3. CLAR (condición A) , Rt : 6.22 min (pureza por CLAR: 99.9%). Análisis calculado para C32H4oF3N304.C7H17N05»1.5 H20 : C, 57.84; H, 7.47; N, 6.92%. Encontrado: C, 57.79; H, 7.46; N, 6.88% Ejemplo 294: ácido { [2 - (3 -clorofenil ) etil] [4 - (3 -octil - 1 , 2 , 4 -oxadiazol-5-il) bencil] -amino}- (oxo) acético Etapa a) Formación de 4 - (3 -octil -1 , 2, 4 -oxadiazol-5-il)benzaldehído El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 277 (etapa a) pero utilizando 4-carboxibenzaldehido y N-hidroxinonanimidamida proporciona el compuesto del título como un sólido beige (34%) . RMN XH (CDCI3, 300 MHz) d 10.1 (s, 1H) , 8.29 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 8.03 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 2.81 (t, 2H, J = 7.4 Hz) , 1.86-1.75 (m, 2H) , 1.46-1.21 (m, 10H) , 0.87 (m, 3H) . CLAR (condición A), Rt: 5.16 min (pureza por CLAR: 95.4%).
Etapa b) Formación de N- [2- (3-clorofenil) etil] -N- [4- (3-octil-1,2, 4-oxadiazol-5-il)bencil] amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 226 (etapa a) pero utilizando 4- (3-octil-l,2,4-oxadiazol-5-il)benzaldehído y [2- (3-clorofenil) etil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (76%). RM 1H (CDC13/ 300 MHz) d 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.23-7.00 (m, 4H) , 3.88 (s, 2H) , 2.95-2.68 (m, 6H) , 1.75-1.65 (m, 2H) , 1.41-1.20 (m, 10H) , 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H) . + (LC/EM (ESI ) : 426.4. CLAR (condición A), Rt : 4.35 min (pureza por CLAR: 99.6%) . Etapa c) Formación de {[2- (3-clorofenil) etil] [4- (3-octil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il)bencil]amino} (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 15 (etapa b) pero utilizando N-[2-(3-clorofenil) etil] -N- [4- (3-octil-l , 2 , 4 -oxadiazol-5 -il) bencil] -amina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (59%). RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 8.05 (dd, Jl = 8.3 Hz, J2 = 1.5 Hz, 2H) , 7.37-7.39 (m, 2H) , 7.18-7.12 (m, 2H) , 7.09-6.87 (m, 2H) , 4.59 (s, 1H) , 4.43-4.22 (m, 3H) , 3.48-3.35 (m, 2H) , 2.84-2.68 (m,4H), 1.80-1.68 (m, 2H) , 1.38-1.14 (m, 13.HI-, 0^_87_ (i, J = 7.0 Hz, 3H) . M" (LC/EM (ESI) ) : 524.4 ; M+ (LC/EM (ESI) ) : 526.4. CLAR (condición A), Rt : 6.06 min (pureza por CLAR : 99.8%). Etapa d) Formación de { [2- (3-clorofenil) etil] [4- (3-octil-1,2, 4-oxadiazol -5-il) bencil] -amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando {[2- (3-clorofenil) etil] [4- (3 -octil- 1, 2 , 4-oxadiazol -5-il) bencil] -amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (79%) . RMN 1H (CD30D, 300 MHz) d 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.60-7.49 (ra, 2H) , 7.34-7.09 (m, 4H) , 4.72 (s, 1.2H), 4.57 (s, 0.8H) , 3.67-3.49 (m, 2H) , 3.03-2.76 (m, 4H) , 1.90-1.75 (m, 2H) , 1.51-1.24 (ra, 10H) , 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H) . " (LC/EM (ESI) : 496.3. CLAR (condición A), Rt : 5.48 min (pureza por CLAR: 100%). Análisis calculado para C27H32C1 304«0.5 H20: C, 63.96; H, 6.56; N, 8.29%. Encontrado: C, 63.96; H, 6.59; N, 8.20% Ejemplo 295: sal de N-metil -D-glucamina (es decir, 1-desoxi-1- (metilamino) glucitol ) del ácido { [2 - (3 -clorofenil ) etil] [4- (3-octil-l, 2 , 4 -oxadiazol-5-il) bencil] amino} - (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 2, pero utilizando N-metil-D-glucamina y ácido { [2 - (3 -clorofenil ) etil] [4 - (3 -octil - 1 , 2 , 4 -oxadiazol-5-il) bencil] amino} (oxo) acético proporciona el compuesto del título como un sólido blanco (68%) . M" (LC/EM (ESI)) 496.2. CLAR (Condición A), Rt : 5.51 min (pureza por CLAR: 99.4%). Análisis calculado para C27H32Cl 3O4.C7H3.7NO5· 1.5 H20: C, 56.70; H, 7.28; N, 7.78~% Encontrado: C, 56.83; H, 7.48; N, 7.77% Ejemplo 296 : ácido { [4- (3 -octil- 1 , 2 , 4 -oxadiazol- 5-il) bencil] [4- (trifluorometil) bencil] amino) - (oxo) acético Etapa a) Formación de N- [4- (3 -octil-1, 2, 4 -oxadiazol -5-il)bencil] -N- [4- (trifluorometil) -bencil] amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 223 (etapa b) pero utilizando 4- (3-octil-1 , 2 , 4 -oxadiazol-5-il) benzaldehído y 4 - (trifluorometil ) -bencilamina proporcionan el compuesto del título como un aceite incoloro (49%). M+ (LC/EM (ESI ) ) : 446.4. Etapa b) Formación de { [4- (3-octil-l, 2, 4 -oxadiazol -5-il)bencil] [4- (trifluorometil) -bencil]amino} (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 15 (etapa b) , pero utilizando N- [4- (3 -octil -1 , 2 , 4 -oxadiazol -5-il) bencil] -N- [4- (trifluorometil) -bencil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (89%). RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.60-7.49 (m, 2 H) , 7.39-7.22 (m, 4H) , 4.50 (s, 2H) , 4.37 (s, 2H) , 4.34-4.23 (m, 2H) , 2.78-2.67 (m, 2H) , 1.82-1.66 (m, 2H) , 1.42-1.11 (m, 13H) , 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , M" (LC/EM (ESI) ) : 544.3; M+ (LC/EM (ESI) ) : 546.2. CLAR (condición A), Rt : 5.98 min (pureza por CLAR: 98.5%) .
Etapa c) Formación del ácido { [4- (3-octil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) bencil] [4- (trifluorometil ) bencil] -amino) (oxo) -acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 1 (etapa e) , pero utilizando {[4- (3-octil-1, 2 , 4-oxadiazol-5-il ) bencil] [4 - (trifluorometil) bencil] -amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (90%) . RM 1H (CD30D, 300 MHz) d 8.16-8.04 (m, 2H) , 7.71-7.38 (m, 6H) , 4.66 s, 2H) , 4.64 (s, 2H) , 2.80 (m, 2H) , 1.91-1.76 (m, 2H) , 1.52-1.25 (m, 10H) , 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3H) . M" (LC/EM (ESI ) ) : 516.2. CIAR (condición A), Rt: 5.45 min (pureza por CLAR : 98.3%). Análisis calculado para C27H30F3N3O ¦ 0.2 H20; C, 62,23 ; H, 5.88; N, 8.06%. Encontrado: C, 62.10; H, 6.04; N, 7.87%. Ejemplo 297: sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-desoxi-l- (metilamino)glucitol) de ácido { [4- (3-octil-l, 2, -oxadiazol-5-iDbencil] [4- (trifluorometil)bencil] amino}- (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 2, pero utilizando N-metil-D-glucamina y ácido { [4 - (3-octil-l , 2 , 4 -oxadiazol-5-il) bencil] - [4- (trifluorometil) encil] -amino} (oxo) acético proporcionan el compuesto del título como un sólido blanco (82%) . NT (LC/EM (ESI) ) : 516.3. CLAR (condición A) , Rt : 5.43 min (pureza por CLAR: 98.6%). Análisis calculado para C27H3oF3N30 . C7Hi7NOs-1.0 H20; C, 55.88; H, 6.76; N, 7.67%. Encontrado: C, 55.54; H, 6.79; N, 7.55%.
Ejemplo 298: ácido {{ [4 - (dodeciloxi) - 1 -naftil"] metil ) (trifluorometil) bencil] amino} - (oxo) acético Etapa a) Formación de 4- (dodeciloxi) -1-naftaldehído A una solución de 1-bromodecano (10.0 g, 40.12 mmoles) y 4-hidroxi-l-naftaldehído (6.29 g, 36.5 mmoles) en 150 mi de DMF anhidra se agrega NaOMe (2.38 g, 44.1 mmoles). La mezcla se agita a 50°C durante 5 h. La mezcla de reacción se enfría a t.a. y se concentra bajo vacío. El residuo se disuelve en EtOAc y se lava con salmuera (3x) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra bajo presión reducida para proporcionar un sólido naranja. La purificación por cromatografía (Si02/ c-Hex/EtQAc 9/1) proporciona el producto del título como un polvo beige (11.12 g, 81%). RMN lH (CDC13, 300 MHz) d 10.2 (s, 1H), 9.29 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 8.35 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 7.90 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.69 (m, 1H) , 7.57 (m, 1H) , 6.90 (d, 1H, J = 7.9 Hz) , 4.23 (t, 2H, J = 6.4 Hz) , .2.01-1.79 (m, 2H) , 1.68-1.48 (m, 2H) , 1.45-1.20 (ra, 16H) , 0.87 (m, 3H) . CLAR (condición A), Rt : 6.61 min (pureza por CLAR: 85.8%). Etapa b) Formación de N- {[4- (dodeciloxi) -1-naftil]metil} -N- [4- (trifluorometil) -bencil] amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 226 etapa a) pero utilizando 4-(dodeciloxi) -1-naftaldehído y 4 - (trifluorometil ) bencilamina proporcionan el compuesto del título como un aceite incoloro (66%). RMN ? (CDCl3, 300 MHz) d 8.20 (d, J = 7.9 Hz, IHT7 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.76-7.41 (m, 6H) , 7.32 (d, CT = 7. b~ Hz, 1H) , 6.72 (d, J = 7.5 Hz , 1H) , 4.19-4.11 (m, 4H) , 3.63 (s, 2H) , 1.96-1.84 (m, 2H) , 1.63-1.47 (m, 2H) , 1.45-1.20 (m, 16H) , 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H) . CLAR (condición A), Rt : 5.41 min (pureza por CLAR: 100%) . Etapa c) Formación de {{ [4- (dodeciloxi) -1-naftil]metil} [4- (trifluorometil)bencil] amino} (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 15 (etapa b) pero utilizando N-{[4-(dodeciloxi) -1-naftil] metil} -N- [4- (trifluorometil) bencil] -amina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (88%). RMN XH (CDC13/ 300 MHz) d 8.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H) , 7.76 (m, 0.5H) , 7.60-7.44 (ra, 4H) , 7.28 (m, 1.5H), 7.19 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.02 (d, J = 7.9 Hz, 0.5H), 6.72 (d, J = 7.9 Hz, 0.5H), 6.68 (d, J = 7.9 Hz, 0.5H), 4.93 (s, 1H) , 4.79 (s, 1H) , 4.52 (s, 1H) , 4.40-4.23 (m, 3H) , 4.11 (m, 2H) , 1.93 (m, 2H) , 1.40-1.15 (m, 21H) , 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H) . CLAR (condición A), Rt : 698 min (pureza por CLAR: 96.6%). Etapa d) Formación del ácido {{[4- (dodeciloxi) -1-naftil]metil} [4- (trifluorometil)bencil] -amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando {{[4- (dodeciloxi) -1-naftil] metil} [4- (trifluorometil) bencil] -amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un polvo blanco (67%) . RMN iH CCD^ÜU SJTWtz)—& 8.30-8-19 (m, 1H) , 8.00-7.91 (m, 1H) , 7.61-7.26 (m, 6H) , 7.21-7.09 (s, 1H) , 4.98 (s, 2H) , 4.54 (s, 1H) , 4.46 (s, 1H) , 4.17 (m, 2H) , 2.05-1.88 (m, 2H) , 1.71-1.55 (m, 2H) , 1.55-1.21 (m, 16H) , 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 3H) . M" (LC/EM (ESI ) ) : 570.2. CLAR (condición A), Rt : 6.44 min (pureza por CIAR: 100%). Ejemplo 299: Sal de N-metil -D-glucamina (es decir, 1-desoxi-1- (metilamino) glucitol) del ácido {{ [4- (dodeciloxi) -1-naftil] metil} [4- (trifluorometil) bencil] amino} - (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 2 pero utilizando N-metil-D-glucamina y ácido {{ [4- (dodeciloxi) - 1-naftil] metil } [4- (trifluorometil) bencil] amino} (oxo) acético proporciona el compuesto del título como un sólido rosa (68%) . M" (LC/EM (ESI) ) : 570.3. CLAR (condición A), Rt : 6.45 min (pureza por . CLAR: 99.7%). Análisis calculado para C33H40F3NO4.C7H17NO5.I.5 H20: C, 60.52; H, 7.62; N, 3.53%. Encontrado: C, 60.71; H, 7.50; N, . 3.56. Ejemplo 300: ácido [ (4-bromobencil) (4-oct-l-inilbencil) -amino] (oxo) acético Etapa a) Formación de N- (4-bromobencil) -N- (4-oct-l-inilbencil) amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 226 (etapa a) pero utilizando 4-octin-l-inilbenzaldehído y 4 -bromobencilamina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro G8~5~? RMN—Hf (CDC13, 300 MHz) d 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.30-7.19 (m, 4H) , 3.78 (s, 2H) , 3.75 (s, 2H) , 2.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.69-1.55 (m, 2H) , 1.54-1.42 (m, 2H) , 1.42-1.27 (m, 4H) , 0.93 (t, J = 6.8 Hz, 3H) . M+ (LC (EM (ESI) ) : 384.4. CLAR (condición A), Rt : 4.18 min (pureza por CLAR: 97.6%) . Etapa b) Formación de [ (4-bromobencil) (4-oct-l- inilbencil) amino] (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 15 (etapa b) pero utilizando N- (4- bromobencil) -N- (4-oct-l-inilbencil) amina proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo (93%) . RMN ¾ (CDC13, 300 MHz) d 7.56-7.-44 (m, 2H) , 7.45-7.34 (m, 2H) , 7.22-7.06 (m, 4H) , 4.51 (m, 6H) , 2.49-2.37 (m, 2H) , 1.75-1.56 (m, 2H) , 1.54-1.24 (m, 9H) , 0.92 (t, J = 7.0 Hz, 3H) . CLAR (condición A), Rt : 98.9 min (pureza por CLAR: 95.2). Etapa c) Formación del ácido [ (4-bromobencil) (4-oct-l- inilbencil) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando N-[(4- bromobencil) (4-oct-l-inilbencil) amino [ (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (87%). RMN XH (CD3OD, 300 MHz) d 7.57-7.47 (m, 2H) , 7.39-7.31 4.45 (s, 2H), 2.42 (t, J = 6.8 Hz, "¾? "~GG6^?GG3?—tm ~SH†-; 0.96 (t, J = 7.0 Hz, 3H) . M" (LC/EM (ESI) ) : 455.8. CLAR (condición A), Rt : 5.28 min (pureza por CLAR: 98.7%). Ejemplo 301: ácido [ (4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } (2-hidroxi - 1-fenile il ) amino] - (oxo) acético Etapa a) Formación de N-dodecil-4- {[ (2-hidroxi-l-feniletil) mino] etilJbenzamida El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 226 (etapa a) pero utilizando N-dodecil -4 -formilbenzamida y 2 -amino-2 - feniletanol proporcionan el compuesto del título como un polvo blanco (83%). RMN XH (CD3ODf 300 MHz) d 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 7.44-7.26 (m, 7H) , 3.85-3.56 (m, 5H) , 3.39 (t, J = 7.2 Hz , 2H) , 1.71-1.58 (m, 2H) , 1.47-1.25 (m, 18H) , 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H) M~ (LC/EM (ESI) ) : 437.5; M+ (LC/EM (ESI )) : 439.6. CLAR (condición A), Rt : 4.26 min (pureza por CLAR: 98.8%) . Etapa b) Formación de 4- [ (2, 3-dioxo-5-fenilmorfolin-4-il)metil] -N-dodecilbenzamida El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 15 (etapa b) pero utilizando N-dodecil-4- { [2-hidroxi-l-feniletil) amino] metil Jbenzamida proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (39%). RMN XH (CDCI3, 300 MHz) d 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.41-7.31 (m, 3H) , 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.15-7.05 (m, 2H) , 6.17 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 5.43 (S7~O75H}~ 5738 ís,~ 3.72 (s, 0.5H), 3.37 (m, 2H) , 1.61-1.48 (m, 2H) , 1.38-1.09 (m, 18H) , 0.81 (t, J = 7.1 Hz, 3H) . " (LC/E (ESI) ) : 491.4; M+(LC/EM(ESI) ) : 493.4. CLAR (condición A), Rt : 5.48 min (pureza por CLAR: 98.8%). Etapa c) Formación del ácido [ {4 - [ (dodecilamino) - carbonil]bencil} (2-hidroxi-l-feniletil) -amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando N-[(2,3- dioxo-5-fenilmorfolin-4-il)metil] -N-dodecilbenzamida proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (87%). RMN ?? (CDC13, 300 MHz) d 7.54 (m, 2H) , 7.31-7.20 (m, 3H) , 7.15-6.91 (m, 4H) , 6.02 (s amplio, 1H) , 5.30 (d, J = 14.6 Hz, 1H) , 4.56-4.20 (m, 3H) , 3.63 (d, J = 14.6 Hz, 1H) , 3.26 (m, 2H) , 1.51-1.35 (m, 2H) , 1.32-0.97 (m, 18H) , 0.70 (t, J = 6.9 Hz, 3H) . M" (LC/EM (ESI) ) : 509.4; M+ (LC (EM (ESI ) ) : 511.4. CLAR (condición A), Rt : 5.47 min (pureza por CLAR: 90.2%). Ejemplo 302: ácido ( (4 -dec-l-inilbencil ) (l-metil-1- [4- (trifluorometil) fenil ] etil } amino (oxo) acético Etapa a) Formación del ácido ( (4-dec-l-inilbencil) {l-metil - 1- [4- (trifluorometil) fenil] etil} -amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 226 (etapa a) pero utilizando 4-dec- 1-inilbenzaldehído y l-metil -l- [4- (trifluorometil) fenil] etilamina proporciona el compuesto^ deT título como un aceite incoloro (79%) . RMN lE (COCTT, 3 ~ Hzr) d 7.74-7.57 (m, 4H) , 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 3.48 (s, 2H) , 2.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.73-1.22 (m, 18H) , 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , M+ (LC/EM (ESI ) ) : 430.4. CIAR (condición A), Rt : 4.69 min (pureza por CLAR : 99.8%) . Etapa b) Formación de ( (4-dec-l-inilbencil) {l-metil-l- [4- (trifluorometil) fenil] -etil}amino) ) oxo) acetato de etilo. El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 15 (etapa b) pero utilizando N-(4-dec-l-inilbencil) -N- { 1-metil-l- [4- (trifluorometil ) -fenil] etil} mina proporciona el compuesto del titulo como un aceite incoloro (91%) . RMN 1H (CDC13, 300 MHz) d 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.51-7.25 (m, 6H) , 4.90-4.71 (m, 2H) , 4.33-4.17 (m, 1.5H) , 3.66-3.46 (m, 0.5H) , 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.77-1.54 (m, 8H) , 1.53-1.18 (m, 13H) , 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3H) . CLAR (condición A), Rt : 6.38 min (pureza por CLAR: 99.8%) . Etapa c) Formación del ácido ( (4-dec-l-inilbencil) {l-metil-1- [4- (trifluorometil) fenil] etil} -amino) (oxo) acético . El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando ( (4-dec-l-inilbencil) {l-metil-l - [4- (trifluorometil) fenil] etil} -amino (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (95%) . RMN XH (CD30D, 300 MHz) 1.70-1.10 (m, 18H) , 0.80 (t, J = 6.9 Hz, 3H) . " (LC/EM (ESI) ) : 500.2. CLAR (condición A), Rt : 5.84 min (pureza por CLAR : 99.8%). Análisis calculado para C29H34F3NO3 : C, 69.44; H, 6.83; N, 2.79%. Encontrado: C, 69.55; H, 7.07; N, 2.77%. Ejemplo 303: Sal de N-metil -D-glucamina (es decir, 1- desoxi-1- (metilamino) glucitol) del ácido ( (4-dec-l- inilbencil) {l-metil-1- [4- (trifluorometil) fenil] etil }amino) - (oxo) acético . El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 1 pero utilizando N-metil-D-glucamina y ácido ( (4-dec-l-inilbencil) {l-metil-1- [4- (trifluorometil) fenil] etil } -amino (oxo) acético proporciona el compuesto del título como un sólido blanco (80%) . M" (LC/E ESI) ) : 500.2. CLAR (condición A), Rt : 5.98 min (pureza por CLAR: 98.6%). Análisis calculado para C29H34F3 03.C7H17N05"1.0 H20: C, 60.49; H, 7.47; N, 3.92%. Encontrado: C, 60.75; H, 7.76; N, 3.89. Ejemplo 304: Ácido oxo{ {4- [ (9Z) -tetradec-9- enoilamino] bencil } [4- (trifluorometil) bencil] amino)acético Etapa a) Formación del oxo{{4- [ (9Z) - tetradec-9- enoilamino]bencil) [4- (trifluorometil )bencil] aminojacetato de etilo A una solución fría (0°C) de { [4 -aminobencil) [4- (trifluorometil) bencil] amino} (oxo) acetato de etilo (140 mg, 0.37 mmoles) en 2 mi de piridina anhidra se agrega cla eao de-(9Z) -tetradecen-9-oilo (100 mg, 0.40 mmoles) bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción resultante se agita durante 1 h a 0°C. Se agregan 10 mi de una solución acuosa 5 N de HC1 y la mezcla se extrae con Et20 (3 x 10 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran para proporcionar un aceite amarillo. Este producto crudo se purifica por SPE (columna NH2 Isolute) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (191 mg, 88%). RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.62 (m, 2H) , 7.52 (m, 2H) , 7.39 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 7.33 (d, 1H, J = 7.9 Hz) , 7.20 (m, 3H) , 5.36 (m, 2H) , 4.52 (s, 1H) , 4.46 (s, 1H) , 4.42-4.30 (m, 4H) , 2.37 (t, 2H, J = 7.5 Hz) , 2.03 (m, 4H) , 1.74 (ra, 2H) , 1.39-1.29 (m, 15H) , 0.90 (t, 3H, J = 6.9 Hz) . M" (LC/EM (ESI ) ) : 587; M+ (LC/EM (ESI) ) : 589. CLAR (condición A) , Rt: 7.24 min (pureza por CLAR: 97.3%). Etapa b) Formación del ácido oxo- {{é - [ (9Z) - tetradec-9-enoilamino]bencil} [4- (trif'luorometil) -bencil] a ino)acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando oxo{{4- [ (9Z) -tetradec-9-enoilamino] bencil} [4- (trifluorometil) -bencil] amino}acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo (84%) . RMN XH (CD30D, 300 MHz) d 7.64 (m, 2H) , 7.50 (m, 3H) , 7.36 (d, 1H, J = 8.18 Hz) , 7.25 (d, 1H, J = 8.67 Hz) , 7.15 (d, 1H, J = 8.61~~ñz)~ 5~G35~pG 2H) , 4.55 (s, 2?) , 4.47 (s, 2??, 27JS {IT,—2?G,—ü~=-^-^— 2.03 (m, 4H) , 1.33 (m, 14H) , 0.91 (m 3H) . M" (LC/EM (ESI) ) : 559; M+ (LC/EM (ESI) ): 561. CLAR (condición A), Rt : 6.25 min (pureza por CLAR: 99.1%) . Ejemplo 305: Ácido { (4-dec-l -inilbencil ) [4- (trifluorometil) bencil] amino} (oxo) acético Etapa a) Formación de ñ (4-dec-l -inilhencil) [4- (trifluorometil)bencil] amino} - (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 226 (etapa c) pero utilizando 1-decino proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo (58%). RMN ¾ (CDC13, 300 MHz) d 7.62 (m, 2H) , 7.36 (m, 4H) , 7.15 (m, 2H) , 4.50 (m, 2H) , 4.35 (m, 4H) , 2.42 (dt, 2H, J = 7.0, 1.5 Hz) , 1.62 (m, 2H) , 1.47 (m, 2H) , 1.34 (m, 11H) , 0.90 (t, 3H, J = 6.7 Hz) . CLAR (condición A), Rt : 7.16 min (pureza por CLAR: 99.5%) . Etapa b) Formación del ácido { (4-dec-l-inilbencil) [4- (trifluorometil)bencil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando {(4-dec-l-inilbencil) [4- (trifluorometil) bencil] amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo (91%). RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 7.60 (m, 3H) , 7.34 (m, 4H) , 7.12 (m, 2H) , 6.28 (s amplio, 1H) , 4.89 (s, 1H) , 4.82 (s, 1H) , 4.55 (s, 1H) , 4.52 (s, ~ÍH) ~2738 Ct~~2Tr ~J_"=" 6.7 Hz) , 1.58 (m, 2H) , 1.41 (m^ 2? , GG? —ts~¾m ±±r;—BH -0.87 (m, 3H) . M" (LC/EM (ESI ) ) : 472. CLAR (condición A), Rt : 6.57 min (pureza por CLAR: 98.5%). Ejemplo 306: Ácido oxof [4- (trifluorometil] bencil] [3- (3-undecil-l , 2 , 4-oxadiazol-5-il) bencil] -amino} acético Etapa a) Formación del ácido 3- ({ [4- (trifluorometil)bencil] aminojmetil)benzoico 'El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 226 (etapa a) pero utilizando ácido 3-formilbenzoico proporciona el compuesto del título como un sólido blanco (72%).. RM ¾ (CD3OD, 300 Hz) d 8.20 (s amplio, 1H) , 8.11 (d, 1H, J = 7.9 Hz) , 7.80-7.70 (m, 4H) , 7.59 (m, 2H) , 4.38 (m, 4H) . M" (LC/EM(ESI) ) : 308; M" (LC/E (ESI) ) : 310. CLAR (condición A) , Rt: 2.60 min (pureza por CLAR: 78.7%). Etapa b) Formación del ácido 3- ( { (3-terbutoxicarbonil) [4- (trifluorometil)bencil] mino} -metil) -benzoico A una solución de clorhidrato de ácido 3-({[4- (trifluorometil) bencil] amino}metil) benzoico (4.00 g, 11.6 mmoles) y 25 mi de una solución acuosa 1N en NaOH en 25 mi de dioxano a 0°C se agrega dicarbonato de diterbutilo (2.78 g, 12.7 mmoles) y la reacción resultante se agita a 0°C durante 30 min. Los solventes se eliminan por evaporación. El residuo se diluye con 35 mi de una solución acuosa 1N de HC1 y se extrae con EtOAc (3 x 30 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS0 y el solvente se separa bajo presión reducida . Ei residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (DCM/MeOH 95/5) para proporcionar el conpuesto del título como un aceite amarillo (3.05 g, 64%) . RMN ¾ (CDC13, 300 MHz) d 8.03 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.94 (s amplio, 1H) , 7.59 (d, 2H, J = 7.9 Hz) , 7.45 (m, 2H) , 7.33 (m, 2H) , 4.50 (s amplio, 2H) , 4.42 (s amplio, 2H) , 1.50 (s, 9H) . M~ (LC/EM(ESI) ) : 408. CLAR (condición A) , Rt : 5.41 min (pureza por CLAR: 98.2%) . Etapa c) Formación de 3- { [ (dodecanimidoi lamino) oxi ] carbonil Jbencil [4- (trif luorometil) bencil] carbamato de terbutilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 10 (etapa a) pero utilizando ácido 3-({ (terbutoxicarbonil) [4 - (trif luorometil ) bencil] amino}metil ) -benzoico y N-hidroxidodecanimidamida proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo claro (99%) . RMN ¾ (CDC13, 300 MHz) d 7.91 (m, 2H) , 7.59 (m, 2H) , 7.36 (m, 4H) , 4.78 (s amplio, 2H) , 4.48 (s amplio, 2H) , 4.41 (s amplio, 2H) , 2.34 (m, 2H) , 1.65 (m, 2H) , 1.50 (s, 9H) , 1.26 (s amplio, 16H) , 0.88 (m, 3H) CIAR (condición A) , Rt: 7.34 min (pureza por CLAR: 95.6%) . Etapa d) Formación de 4- (trif luorometil ) bencil [3- (3-undecil-1, 2, 4- oxadiazol-5-il) bencil] carbamato de terbutilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 23 (etapa e) pero utilizando 3-{ [ (dodecanimidoilamino) oxi] carbonil }bencil [4-(trif luorometil ) encil] carbamato de terbutilo proporciona el compuesto—del—fcíttriO—córner^un aceite amarillo (54%) . RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 8.04 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.95 (s amplio, 1H) , 7.59 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 7.48 (m, 2H) , 7.32 (m, 2H) , 4.51 (s amplio, 2H) , 4.44 (s amplio, 2H) , 2.80 (t, 2H, J = 5 7.5 Hz) , 1.80 (m, 2H) , 1.51 (s, 9H) , 1.43-1.27 (m, 16H) , 0.88 (m, 3H) . CLAR (condición A), Rt : 8.35 min (pureza por CLAR: 96.4%) . Etapa e) Formación del clorhidrato N- [4- (trifluorometil)bencil] -N- [3- (3 -undecil-1, 2, 4-oxadiazol-5- 10 il)bencil] amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 23 (etapa f) pero utilizando 4- (trifluorometil) bencil [3 - (3-undecil-1 , 2 , 4-oxadiazol-5- il) bencil] carbamato de terbutilo proporciona el compuesto del 15 título como un sólido blanco (90%) . RMN XH (CD3OD, 300 MHz) d 8.31 (s amplio, 1H) , 8.23 (d, 1H, J = 7.9 Hz) , 7.80 (m, 3H) , 7.71 (m, 3H) , 4.43 (s, 2H) , 4.41 (s, 2H) , 2.80 (t, 2H, J = 7.5 Hz) , 1.80 (m, 2H) , 1.33 (ra, 16H) , 0.89 (t, 3H, J = 6.6 Hz) , CLAR (condición A), Rt : 5.4 min (pureza por CLAR : 20 99.7%) . Etapa f) Formación de oxo{[4- (trifluorometil)bencil] [3- (3- undecil-1 , 2, 4 -oxadiazol~5-il)bencil] aminojacetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 15 (etapa b) pero utilizando -2r5 c-l-orh±drato~ ~Se ~R~(trifluorometil) bencil] -N- [3- (3-undecil- 1-»-2-^^?---??¾ 3t¾??—5—i1 beiTC l amina proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo claro (89%) . RMN 1H (CDC13( 300 MHz) d 8.08 (m, 1H) , 7.98 (s amplio, 0.5H), 7.88 (s amplio, 0.5H), 7.61 (m, 2H) , 7.52 (m, 2H) , 7.39 (d, 1H, J = 5 7.9 Hz) , 7.34 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 4.58 (m, 2H) , 4.46 (m, 2H) , 4.36 (m, 2H) , 2.79 (m, 2H) , 1.81 (m, 2H) , 1.42-1.23 (m, 19H) , 0.87 (t, 3H, J = 6.6 Hz) . CLAR (condición A), Rt : 7.43 min (pureza por CLAR : 99.4%) . Etapa g) Formación del ácido oxo{[4- 10 (trifluorometil)bencil] [3- (3 -undecil-1, 2, 4-oxadiazol-5- il)bencil] amino)acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando oxo{ [4- (trifluorometil) bencil] [3- (3 Tundecil - 1 , 2 , 4-oxadiazol- 5 - 15 il) encil] aminojacetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo (77%) . RMN H (CDC13, 300 MHz) d 8.08 (s amplio, 1H) , 7.96 (m, 1H) , 7.61-7.33 (m, 6H) , 4.98 (m, 2H) , 4.64 (s amplio, 2H) , 2.80 (m, 2H) , 1.79 (m, 2H) , 1.25 (S amplio, 16H) , 0.87 (m, 3H) . M" (LC/EM (ESI ) ) : 558; 20 M+ (LC/EM (ESI) ) : 560. CLAR (condición A), Rt : 6.87 min (pureza por CLAR: 99.3%). Análisis calculado para C30H36F3N3O4.0.2 H20: C, 63.98; H, 6.51; N, 7.46%. Encontrado: C, 63.90; H, 6.59; N, 7.46%. -2-5- 1- (metilamino) glucitol ) del ácido oxo{ [4- (trifluorometil) bencil] [3- (3 -undecil - 1 , 2 , 4-oxadiazol-5- il) bencil] aminojacético 5 El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 2, pero utilizando ácido oxo{ [4- (trifluorometil) bencil] [3- (3 -undecil -1 , 2 , 4-oxadiazol-5- il) bencil] aminojacético y N-metil -DF-glucamina proporciona el compuesto del título como un polvo blanco (98%) . ??G 10 (LC/EM (ESI) ) : 558. CLAR (condición A) , Rt : 6.85 min (pureza por CLAR: 99.2%) . Análisis calculado para C30H36 3N3O4. C7Hi7N05.1.5 H20: C, 56.84; H, 7.22; N, 7.17%. Encontrado: C, 56.88; H, 7.13; N, 7.10%. Ejemplo 308: Ácido ( (4-dodecilbencil) [4- (trifluorometil ) - 15 bencil] amino (oxo) acético Etapa a) Formación de { (4-dodecilbencil) [4- ( trifluorometil ) bencil] amino { (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 1 (etapa c) pero utilizando { (4- 20 dodec-l-inilbencil ) [4- (trifluorometil) bencil] amino} -oxo) - acetato de etilo en EtOAc proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (95%) . RMN ? (CDC13, 300 MHz) d 7.63 (d, 0.7H, J = 8.2 Hz) , 7.60 (d, 1.3H, J = 8.1 Hz) , 7.39 (d, 0.7H, J = 8.2 Hz) , 7.33 (d, 1.3H, J = 8.1 Hz) , 7.15 (m, 4H) , -2-5 4-,-54-ST—3r-3-H ~ ~4-r¾ (s^ ???? , 4.~41-4.30 (m, 4H) , 2.61 (m, __2H)? l-Sl—(m,—2HH—3tt^&-???7—fnn— ?? , ?789 (t, 3H, J = 6.7 Hz) . CLAR (condición A) , Rt: 7.24 min (pureza por CLAR: 99.5%) . Etapa b) Formación del ácido { (4 -dodecilbencil) [4- 5 ( trifluorometil ) bencil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando { (4- dodecilbencil) [4- (trifluorometil) bencil] amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite 10 incoloro (95%) . RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 7.62 (m, 2H) , 7.35 (m, 2H) , 7.16 (m, 4H) , 5.06 (s, 1H) , 4.97 (s, 1H) , 4.56 (s, 1H) , 2.61 (t, 2H, J = 7.7 Hz) , 1.61 (m, 2H) , 1.29 (m, 18H) , 0.89 (t, 3H, J = 6.6 Hz) . M" (LC/EM (ESI) ) : 504. CLAR (condición A) , Rt : 6.64 min (pureza por CLAR: 99.6%) . 15 Análisis calculado para C29H38F3N02: C, 68.89; H, 7.57; N, 2.77%. Encontrado: C, 68.72; H, 7.52; N, 2.66%. Ejemplo 309: Sal de N-metil -D-glucamina (es decir, 1- desoxi-1- (metilamino) glucitol) del ácido { (4- dodecilbencil) [4- (trifluorometil ) bencil] amino) (oxo)acético 20 El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 2, pero utilizando ácido { (4- dodecilbencil ) [4- (trifluorometil) bencil] amino} (oxo) acético y N-metil -D-glucamina proporciona el compuesto del título como un polvo blanco (94%) . M" (LC/E (ESI) ) : 504 CLAR (condición -2-5—-A ;—RF:-^ 5^-mrrr"(púr"ezá~^)or ^CLAR: 99.9%) . Análisis calculado Encontrado: C, 61.32; H, 7.97; N, 3.91%. Ejemplo 310: Ácido { [4- { [ (2-butil-l-benzofuran-3- il)metil] amino]carbonil)bencil3 [4- (trifluorometil) - bencil] amino} (oxo) acético Etapa a) Formación de { [4- ( {[ (2-butil-l-benzofuran-3 - 11)metil] amino}carboni1)benci1] [4- (trifluorometiDbencil] amino) (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 1 (etapa d) pero utilizando ácido 4- ( { [etoxi (oxo) acetil] [4- (trifluorometil) bencil] amino}metil) - benzoico y clorhidrato de [ (2-butil-l-benzofuran-3- il) metil] amina, HOBT y TEA en DCM proporciona el compuesto del título como un sólido blanco (33%) . RMN H (CDC13, 300 MHz) d 7.66 (m, 2H) , 7.51 (m 3H) , 7.35-7.18 (m, 7H) , 6.05 (s amplio, 1H) , 4.64 (s, 2H) , 4.44 (s, 2H) , 4.29 (m, 4H) , 2.78 (m, 2H) , 1.66 (m. 2H) , 1.46 (m, 2H) , 1.24 (m, 3H) , 0.88 (m, 3H) . M" (LC/E (ESI ) ) : 593; M+ (LC (EM (ESI ) ) : 595. CLAR (condición A), Rt: 6.38 min (pureza por CLAR: 99.6%). Etapa b) Formación del ácido {[4- ( {[2-butil-l-benzofuran-3- il) etil] amino)carbonil)bencil] [4- (trifluorometil)bencil] amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 1 (etapa e) , pero utilizando { [4- (-{-[2—but±i^l^b¾rizóTurar 3 riI7meti1] amino}carboni1 ) benci1] [4 - de etilo proporciona el compuesto del título como un polvo blanco (93%). RMN ¾ (CDC13, 300 MHz) d 7.71-7.26 (m, 12H) , 6.22 (s amplio, 1H) , 4.89 (s, 1H) , 4.74 (s amplio, 3H) , 4.55 (s, 2H) , 5 2.86 (m, 2H) , 2.10-1.27 (m, 4H) , 0.95 (m, 3H) , M~ (LC/E (ESI) ) : 565; M+L (LC (E (ESI ) ) : 567. CLAR (condición A), Rc: 5.71 min (pureza por CLAR: 99.8%). Ejemplo 311: Ácido { (4-{ [4-benciloxi ) benzoil] amino} - bencil) [4- (trifluorometil) bencil] -amino} (oxo) acético 10 Etapa a) Formación de {(4-{[4- (benciloxi)benzoil]aminojbencil) [4- (trifluorometil) - bencil] amino) (oxo) acetato de etilo. A una solución del ácido 3 - (benciloxi) benzoico (180 mg, 0.79 mmoles) en 3 mi de piridina anhidra a t.a. se agrega 15 a gotas cloroformiato de isobutilo (0.100 mi, 0.79 mmoles) bajo atmósfera inerte. Después de 30 min, una solución de { (4-aminobencil) [4-trifluorometil) bencil] amino} (oxo) acetato de etilo (100 mg, 0.26 mmoles) en 1 mi de piridina anhidra se agrega a gotas y la mezcla resultante se calienta a 70°C 20 durante 30 min. La mezcla de reacción se diluye con una solución acuosa de HC1 5N (11 mi) y se extrae con Et20 82 x 5 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04 y el solvente se elimina bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice tí ulTL^como—uñ—a-eed^te—rn uloro (?25 mg, 79%) . RMN 1H (CDC13/ 300 MHz) d 7.86 (m, 2H) , 7.77 s amplio, 1H) , 7.63 (m, 4H) , 7.44-7.21 (m, 9H) , 7.08 (m, 2H) , 5.16 (s, 2H) , 4.54-4.33 (m, 6H) , 1.35 (m, 3H) . M" (LC/EM (ESI) ) : 589; M+L (LC (EM (ESI ) ) : 591. CLAR (condición A), Rt : 6.40 min (pureza por CLAR: 99.7%).
Etapa b) Formación del ácido {(4- {[4- (benciloxi) benzoil]aminojbencil) [4- (trifluorometil ) -bencil] amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 1 (etapa e) , pero utilizando {(4-{[4- (benciloxi) benzoil] aminojbencil) [4- (trifluorometil ) -bencil ] amino} (oxo) acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige (48%) . RMN 2? (CD3OD, 300 MHz) d 7.96 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.69 (m, 4H) , 7.55-7.33 (m, 8H) , 7.25 (d, 1H, J = 8.3 Hz) , 7.16 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 5.22 (s, 2H) , 4.62 (s, 2H) , 4.54 (s, 2H) . M~ (LC/EM (ESI) ) : 561; M+L (LC (EM (ESI ) ) : 563. CLAR (condición A), Rt: 5.35 min (pureza por CLAR: 97.0%). Ejemplo 312: Ácido { (3 , 5-diclorobencil) [4- (tridecanoil -amino) bencil] amino} (oxo) acético Etapa a) Formación de clorhidrato de (3, 5-diclorobencil) (4-ni trobencil) amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 226 (etapa a), pero utilizando 3,5-dieiorc^eiicilamrna-y~í-rTitrobenzaldehído para proporcionar el CLQmp es-to—dei—título—corno ari polvo amarillo (71%) . R N ? (CD3OD, 300 MHz) d 8.37 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 7.83 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 7.61 (s amplio, 3H) , 4.48 (s, 2H) , 4.38 (s, 2H) . M" (LC/EM(ESI) ) : 309; M+L (LC (EM (ESI ) ) : 311. CLAR (condición A), 5 Rt: 2.78 min (pureza por CLAR: 93.0%). Etapa b) Formación de [ (3 , 5 -diclorobencil) (4- nitrobencil) amino] (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 15 (etapa b) , pero utilizando 10 clorhidrato de (3 , 5-diclorobencil) (4 -nitrobencil ) amina para proporcionar el compuesto del título como un polvo amarillo (77%). RMN ¾ (CDC13/ 300 MHz) d 8.22 (m, 2H) , 7.46-7.30 (m, 3H) ( 7.13 (s amplio, 1H) , 7.06 (s amplio, 1H) , 4.60 (s, 1H) , 4.51 (s, 1H) , 4.45 (s, 1H) , 4.37 (m, 3H) , 1.35 (m, 3H) . M" 15 (LC/EM(ESI) ) : 409. CLAR (condición A), Rt : 5.57 min (pureza por CLAR: 97.7%) . Etapa c) Formación de [ (4 -aminobencil ) (3 , 5- diclorobencil) amino] (oxo) acetato de etilo Una suspensión de 250 mg de Pt02 en 5 mi de EtOAc 20 se agrega a una solución de [ (3 , 5-diclorobencil) (4- nitrobencil ) amino] (oxo) acetato de etilo (2.00 g, 4.86 mmoles) en EtOH/EtOAc (2/1, 90 mi) bajo H2 (1 atm) . La mezcla de reacción se agita vigorosamente a t.a. durante 30 min. La mezcla de reacción se filtra sobre una almohadilla de Celite -2-5 y—g t—de--£? --"r e_~p^ra—e iniriar el catalizador. Los solventes ag—separan baj-o— r^s caTTTréíucida. El residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (c-Hex/EtOAc 2/1) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (1.21 g, 61%) . R K (CDC13, 300 MHz) d 7.31- 5 7.05 (m, 5H) , 6.71 (m, 2H) , 4.39 (m, 4H) , 4.25 (s amplio, 2H) , 1.36 (m, 3H) . CIAR (condición A), Rt : 3.4 min (pureza por CLAR: 9 .1%) . Etapa d) Formación de { (3 , 5 -diclorobencil) [4 - (tridecanoilamino) -bencil] amino} - (oxo) acetato de etilo 10 El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 15 (etapa d) , pero utilizando [(4- aminobencil) (3 , 5 -diclorobencil) amino] (oxo) acetato de etilo, proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo claro (59%) . RMN XH (CDCl3, 300 MHz) d 7.52 (m, 2H) , 7.32-7.05 15 (ra, 6H) , 4.47-4.27 (m, 6H) , 2.37 (t, 2H, J = 7.5 Hz) , 1.73 (m, 2H) , 1.38-1.26 (m, 21H) , 0.88 (t, 3H, J = 6.6 Hz) . CLAR (condición A), Rt : 7.52 min (pureza por CLAR: 99.0%) . Etapa e) Formación del ácido { (3 , 5 -diclorobencil) [4- (tridecanoilamino) bencil] amino} (oxo) acético 20 El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 1 (etapa e) , pero utilizando {(3,5- diclorobencil) [4- (tridecanoilamino) bencil] amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un polvo blanco (81%) . RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 7.50 (s amplio, 2H) , .50 (m, 2H) , 2.36 (m, 2H) , (LC/EM(ESI) ) : 547; +L (LC (EM (ESI ) ) : 549. CLAR (condición A), Rt: 6.46 min (pureza por CLAR: 99.5%). Ejemplo 313: Sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1- desoxi-1- (metilamino) glucitol) del ácido { (3,5- diclorobencil) [4- (tridecanoilamino) bencil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 2, pero utilizando ácido {(3,5- diclorobencil) [4- (tridecanoilamino) bencil] amino} (oxo)acético y N-metil-D-glucamina proporciona el compuesto del título como un polvo blanco (88%). M" (LC/EM (ESI) ) : 547; M+L (LC (EM (ESI) ) : 549. CLAR (condición A) , Rt : 6.48 min (pureza por CLAR: 99.5%). Análisis calculado para C29H38C12N204.C7H17N05.1.1 H20 : C, 56.55; H, 7.54; N, 5.50%. Encontrado: C, 56.52; H, 7.50; N, 5.47%. Ejemplo 314: Ácido { (4- [ (4 -octilfenil ) etinil] bencil } [4- (trifluorometil ) bencil] amino} - (oxo) acético Etapa a) Formación de {(4- [ (4-octilfenil) etinil]bencil) [4- (trifluorometil)bencil] -amino} (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 226 (etapa c) , pero utilizando 1- etinil -4 -octilbenceno bajo condiciones de microondas (300W, 120°C, 5 min) proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo tnr,—2tT, G?62 (ñ, 2?GG, 1.32 (m 13H) , 0.89 (m, 3H) . CLAR (condición A), Rt : 7.91 min (pureza por CLAR: 97.2%). Etapa b) Formación del ácido {{4-1(4-octilfenil) etinil]bencil} [4- (trifluorometil)bencil] -amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 1 (etapa e) , pero utilizando {{4-[(4-octilfenil) etinil] bencil} [4- (trifluorometil) -bencil] amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo claro (89%) . RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 7.64 (m, 2H) , 7.50 (m, 4H) , 7.36 (m, 2H) , 7.19 (m, 4H) , 5.04 (s, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.62 (sf 1H) , 4.59 (s, 1H) , 2.62 (m, 2H) , 1.62 (m, 2H) , 1.27 (s amplio, 10H) , 0.89 (m, 3H) . M" (LC/EM (ESI ) ) : 548. CLAR (condición A), Rt : 7.53 min (pureza por CLAR: 98.5%) . Ejemplo 315: Ácido oxo{ [4- (trifluorometil ) bencil ] [4- (5-undecil-l , 2 , 4-oxadiazol-3-il) bencil] -amino} acético Etapa a) Formación de 4 - (trifluorometil)bencil [4- (5-undecil -1, 2, 4-oxadiazol-3 -il) bencil] carbamato de terbutilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 23 (etapa e) , pero utilizando 4- [ [ (dodecanoiloxi) amino] (imino)metil]bencil [4- (trifluorometil)bencil] carbamato de terbutilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (71%) . RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 8.??G 7d7, ~2?G J~^~8.1 Hz) , 7.60 (d, 2H, J = 7.9 Hz) , 7.31 7^5~Jt , 2H, J = 7.5 Hz) , 1.88 m, 2H) , 1.50 (s, 9H) , 1.27 (s amplio, 16H) , 0.88 (m, 3H) . CLAR (condición A), Rt : 7.93 min (pureza por CLAR: 99.9%). Etapa b) Formación de 4- [ [ (dodecanoiloxi) a ino] - (imino)metil]bencil [4- (trifluorometil)bencil] carbamato de terbutilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 10 (etapa a), pero utilizando 4- [ (hidroxiamino) (imino) metil] bencil [4- (trifluorometil ) bencil] -carbamato de terbutilo y ácido dodecanoico proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (95%) . RMN 2H (CD3OD, 300 MHz) d 7.68 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.27 (m, 4H) , 5.08 (s amplio, 2H) , 4.42 (m, 4H) , 2.49 (m, 2H) , 1.72 (m, 2H) , 1.49 (s, 9H) , 1.27 (s amplio, 16H) , 0.88 (m, 3H) . CLAR (condición A), Rt : 7.06 min (pureza por CLAR: 86.0%) . Etapa c) Formación de 4 -[ (hidroxiamino) (imino) -metil]bencil [4- (trifluorometil)bencil] carbamato de terbutilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 23 (etapa a) , pero utilizando 4-cianobencil [4- (trifluorometil) bencil] carbamato de terbutilo proporciona el compuesto del título como una espuma blanca (88%). RMN ? (CDC13, 300 MHz) d 7.60 (m, 4H) , 7.28 (m, 4H) , 5.05 (s amplio, 3H) , 4.43 (m, 4H) , 1.49 (s, 9H) . M" t¾C EM ISXTT_^-r_ífF LC ÉM"(ÉSI ) ) : 424. CLAR (condición A), J^^L^67_min— «-^e¾a--pOT^CIlffR1 ??, .1%) . Etapa d) Formación de 4-cíanobencil [4- (trifluorometil)bencil] carba ato de terbutilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 23 (etapa b) , pero utilizando clorhidrato de 4 -({ [4 - (trifluorometil ) bencil] amino} -metil) enzonitrilo y DIEA, proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (92%) . RM ? (CDC13, 300 MHz) d 7.62 (m, 4H) , 7.30 (m, 4H) , 4.44 (m, 4H) , 1.48 (s, 9H) . M" (LC/EM (ESI ) ) : 389. CLAR (condición A), Rt : 6.02 min (pureza por CLAR: 99.8%) . Etapa e) Formación del clorhidrato de 4-({[4- (trifluorometil)bencil]aminojmetil)benzonitrilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 226 (etapa a) , pero utilizando 4-cianobenzaldehído proporciona el compuesto del título como un sólido blanco (83%). RMN XH (DMSO-d6, 300 Hz) d 10.01 (s amplio, 2H) , 7.92 (d, 2H; J = 8.4 Hz) , 7.80 (s, 4H) , 7.77 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 4.28 (s, 4H) . CLAR (condición A), Rt : 2.59 min (pureza por CLAR: 98.3%). Etapa f) Formación de clorhidrato de N- [4- (trifluorometil)bencil] -N- [4- (5-undecil-l, 2, 4-oxadiazol -3-il)bencil] amina El mismo procedimiento al utilizado en la p-repa^rae-rón—del ejemplo 23~ (etapa f) , pero utilizando 4- il) bencil] carbamato de terbutilo proporciona el compuesto del título como un polvo blanco (94%) . RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.64 (s amplio, 2H) , 8.05 (m, 2H) , 7.76 (m, 6H) , 4.30 (s 5 amplio, 4H) , 2.99 (m, 2H) , 1.77 (m, 2H) , 1.23 (s amplio, 16H) , 0.84 (m, 3H) . CLAR (condición A), Rt : 5.35 min (pureza por CLAR: 99.9%) . Etapa g) Formación de oxo{[4- (trifluorometil)bencil] [4- (5- undecil-1 , 2, 4-oxadiazol-3-il)bencil] a ino)acetato de etilo 10 El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 15 (etapa b) , pero utilizando clorhidrato de N- [4- (trifluorometil) bencil] -N- [4- (5-undecil- 1 , 2 , 4-oxadiazol-3 -il) bencil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (96%) . RMN 1H (CDC13/ 300 15 MHz ) d 8.08 (m, 2H) , 7.63 (m, 2H) , 7.36 (m, 4H) , 4.57 (s, 2H) , 4,.42 (s, 2H) , 4.39 (m, 2H) , 2.96 (m, 2H) , 1.88 (m, 2H) , 1.43-1.27 (m, 19H) , 0.89 (m, 3H) . CLAR (condición A), Rt : 7.36 min (pureza por CLAR: 99.9%). Etapa h) Formación del ácido oxo{[4- 20 (trifluorometil)bencil []4- (5-undecil -1, 2, 4-oxadiazol -3 - il)bencil]amino)acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 1 (etapa e) , pero utilizando oxo{ [4- (trifluorometil) bencil] [4 - (5-undecil-1 , 2 , 4 -oxadiazol-3 - -2-5 d^^feen^i^amlnCTj^üe' atTr^é'^tilo proporciona el compuesto del ti±_ulo--COtRO un aee ire-^brrcOlofo ( %T^ RMN ~t? (CDC13 , 300 MHz ) d 8.08 (m( 2H) , 7.64 (ra, 2H) , 7.35 (m, 4H) , 5.04 (m, 2H) , 4.64 (s, 2H) , 2.96 (m, 2H) , 1.88 (m, 2H) , 1.50-1.15 (m, 16H) , 0.88 (m, 3H) . M" (LC (EM (ESI) ) : 558. CLAR (condición A), Rt : 5 6.85 min (pureza por CLAR: 99.9%) . Análisis calculado para C30H36F3N3O4.O.2 H20: C, 63.98; H, 6.51; N, 7.46%. Encontrado: C, 63.93; H, 6.56; N, 7.44%. Ejemplo 316: Sal de N-metil -D-glucamina (es decir, 1- desoxi-1- (metilamino) glucitol) del ácido oxo { [4- 10 (trifluorometil) bencil] [4- (5-undecil-l , 2 , 4-oxadiazol-3 - il) bencil] aminojacético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 2, pero utilizando ácido oxo{ [4- (trifluorometil) bencil] [4- (5 -undecil - 1 , 2 , 4 -oxadiazol -3 - 15 il) bencil] amino}acético y N-metil -D-glucamina proporciona el compuesto del título como un polvo blanco (79%) . M" (LC(EM(ESI) ) : 558. CLAR (condición A), Rt : 6.85 min (pureza por CLAR: 99.9%) . Análisis calculado para C3oH36F3N304.C7H17N05.0.8 H20 : C, 57.77; H, 7.15; N, 7.28%. 20 Encontrado: C, 57.76; H, 7.16; N, 7.29%. Ejemplo 317: Ácido { {4- [2- (4 -octilfenil) etil] bencil) [4- (trifluorometil) bencil] amino} - (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 1 (etapa c) , pero utilizando ácido -2-5 {-{-4---[-H^octiitfeñrr)^^ñT ]TDéncil} [4- (trifluorometil ) -bencil] - mina xe-)-a^étha eñ EtOAc proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (54%) . RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 7.61 (m, 2H), 7.34 (m, 2H) , 7.13 (m, 8H) , 5.42 (s amplio, 1H) , 4.97 (s, 1H) , 4.87 (s, 1H) , 4.59 (s, 1H) , 4.55 (s, 1H) , 2.89 (s amplio, 4H) , 2.57 (m, 2H) , 1.59 (m, 2H) , 1.27 (s amplio, 10H) , 0.89 (m, 3H) . M" (LC (EM (ESI) ) : 552; M+(LC(EM(ESI) ) : 554. CLAR (condición A) , Rt : 7.13 min (pureza por CLAR: 98.5%) . Ejemplo 318: Ácido { (4-{ [4- (heptiloxi ) fenil ] etinil } - bencil) [4- (trifluorometil) bencil] -amino{ (oxo) acético Etapa a) Formación de {(4-{[4- (heptiloxi) fenil] etinilJbencil) [4- (trifluorometil ) - bencil] amino) (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 226 (etapa c) , pero utilizando 1- etinil-4- (heptiloxi) benceno bajo condiciones de microondas (300W, 120°C, 10 min) proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo claro (43%) . CLAR (condición A), Rt : 7.57 min (pureza por CLAR: 94.6%) . Etapa b) Formación del ácido {(4. {[4- (heptiloxi) fenil] etinilJbencil) [4- (trifluorometil ) bencil] - amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 1 (etapa e) , pero utilizando {{4-[(4- (-hept-rtox±")~feniTFétinií}benci1 } [4- (trifluorometil) bencil] - aini -©xo-aeefc--a >—de etiTo proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo claro (90%). M~ (LC/EM (ESI) ) : 550. CLAR (condición A), Rt : 6.71 min (pureza por CLAR: 94.2%) . 5 Ejemplo 319: Ácido { {4- [ (4 -butilfenil ) etinil] bencil } [4- (trifluorometil) bencil] amino) - (oxo) acético Etapa a) Formación de {{4- [ (4-butilfenil) etinil]bencil) [4- ( trifluorometil) bencil] -amino) (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la 10 preparación del ejemplo 226 (etapa c) , pero utilizando 1- butil-4-etinilbenceno bajo condiciones de microondas (300 , 120°C, 10 min) proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo claro (50%). CLAR (condición A), Rt : 7.24 min (pureza por CLAR: 96.8%) . 15 Etapa b) Formación del ácido {{4-[(4- butilfenil) etinil] bencil) [4- (trifluorometil ) bencil] - amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la 20 preparación del ejemplo 1 (etapa e) , pero utilizando {{4-[(4- butilfenil ) etinil] bencil } [4- (trifluorometil ) -bencil] amino}- (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo claro (92%). M" (LC/E (ESI ) ) : 492. CLAR (condición A), Rt : 6.25 min (pureza por CLAR: 96.2%). -2-5-Ejemplo 320: Ácido { {4- [ ( -hexilfenil ) etinil] bencil } [4- (trifluorometil ) bencil] amino) - (oxo) acético Etapa a) Formación de 4- [ (4 -hexilfenil) etinil] -benzaldehído Una mezcla de 4-bromobenzaldehído (5.00 g, 27.0 mmoles) , l-etinil-4-hexilbenceno (6.29 g, 33.4 mmoles) , Et3N (4.70 mi, 33.4 mmoles), cloruro de bis (trifenilfosfina) -paladio (950 mg, 1.35 mmoles) y trifenilfosfina (180 mg, 0.68 mmoles) en 100 mi de THF anhidro se agita a t.a. durante 30 min bajo una atmósfera inerte. Después se agrega bromuro de cobre (I) (82 mg, 0.43 mmoles) y la mezcla resultante se agita durante la noche a t.a. El solvente se separa por evaporación. El residuo se disuelve en 100 mi de Et20, se lava con 50 mi de agua, se seca sobre MgS04 y el solvente se separa bajo presión reducida. El sólido café resultante se tritura en 25 mi de hexano, se separa por filtración y se lava con hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige (7.73 g, 91%). CLAR (condición A), Rt: 5.88 min (pureza por CLAR: 91.9%). Etapa b) Formación de clorhidrato de N-{4-[(4-hexilfenil) etinil]bencil} -N- [4- (trifluorometil)bencil] -amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 226 (etapa a) , pero utilizando 4- (trifluorometil) bencilamina y 4- [ (4-hexilfenil) -etinil ] benzaldehído proporciona el compuesto del título como un sólido beige (68%). RMN XU (DMSO-d6; 300 MHz) d 9.74 (s Hz), 7.59 (m, 4H) , 7.46 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 7.25 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 4.28 (s, 2H) , 4.22 (s, 2H) , 2.59 (t, 2H, J = 7.5 Hz) , 1.56 (m, 2H) , 1.27 (s amplio, 6H) , 0.84 (t, 3H, J = 6.7 5 Hz) . M+ (LC (EM(ESI) ) : 450: CLAR (condición A), Rt : 4.87 min (pureza por CLAR: 99.6%). Etapa c) Formación de {{4- [ (4 -hexilfenil) etinil]bencil} [4 - (trifluorometil) bencil] -amino} (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la 10 preparación del ejemplo 15 (etapa b) , pero utilizando clorhidrato de N- { -[ (4 -hexilfenil) etinil] bencil } -N- [4 - (trifluorometil) bencil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo claro (96%). RMN ? (CDC13, 300 MHz) d 7.63 (m, 2H) , 7.52 (m, 2H) , 7.46 (m, 2H) , 7.37 (ra, 2H) , 7.21 (m, 4H) , 4.55 (s, 15 1H) , 4.52 (s, 1H), 4.37 (m, 4H) , 2.63 (t, 2H, J = 7.7 Hz) , 1.62 (m, 2H), 1.35 (m, 9H) , 0.89 (t, 3H, J = 6.7 Hz) . CLAR (condición A), Rt: 6.50 min (pureza por CLAR: 99.2%). Etapa d) Formación del ácido {{4- [(4- hexilfenil) etinil]bencil} [4- (trifluorometil)bencil] - 20 amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 1 (etapa e) , pero utilizando {{4-[(4- hexilfenil) etinil] bencil} [4- (trifluorometil ) bencil ] - amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del -2-5 fcífctt-to—como uñ~ "solido gomoso amarillo claro (90%) . RMN 1H 7.37 (m, 2H) , 7.21 (m, 4H) , 6.12 (s amplio, 1H) , 4.95 (s, 1H) , 4.89 (s, 1H) , 4.61 (s, 1H) , 4.58 (s, 1H) , 2.63 (t, 2H, J = 7.8 Hz) , 1.63 (m, 2H) , 1.32 (m, 6H) , 0.90 (t, 3H, J = 6.8 5 Hz) . M" (LC/EM (ESI ) ) : 520. CLAR (condición A), Rt : 5.94 min (pureza por CLAR: 99.1%) . Ejemplo 321: Sal de N-metil -D-glucamina (es decir, 1- desoxi-1- (metilamino) glucitol ) del ácido { {4 [ (4 - hexilfenil ) etinil] bencil } [4 - (trifluorometil ) bencil] amino} - (oxo) cético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 2, pero utilizando {{4-[(4- hexilfenil ) etinil] bencil } [4 - (trifluorometil ) bencil] - amino} (oxo) acético y N-metil-D-glucamina proporciona el 15 compuesto del título como un polvo blanco (94%) . M" (LC/EM (ESI) ) : 520. CLAR (condición A), Rt : 5.94 min (pureza por CLAR: 99.6%). Análisis calculado para C31H30F3NO3. C7H17N05 ¦ 1.3 H20: C, 61.66; H, 6.75; N, 3.78%. Encontrado: C, 61.63; H, 6.63; N, 3.70. Ejemplo 322: Ácido oxo{ (4- { [4- (pentiloxi) fenil] etinil) - bencil) [4- (trifluorometil) bencil] -amino)acético Etapa a) Formación de oxo{(4- {[4- (pentiloxi) -fenil]etiniljbencil) [4- trifluorometil)bencil]arnino}acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la -2-5 preparación del ejemplo 226 (etapa c) , pero utilizando 1- ^ ftii— —(-penLilu^d^¾eñceño Bajo condiciones de microondas (300W, 120°C, 10 min) proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo claro (33%). CLAR (condición A), Rt : 6.80 min (pureza por CLAR: 74.0%). Etapa b) Formación del ácido oxo { (4- { [4- (pentíloxi) fenil] etiniljbencil) [4- (trifluorometil) - bencil]amino}acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 1, (etapa e) pero utilizando oxo{ (4- { [4- (pentiloxi) fenil] etinil }bencil) [4 - (trifluorometil) - bencil] aminojacetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo claro (79%). M" (LC/EM (ESI) ) : 522. CLAR (condición A), Rt : 6.68 min (pureza por CLAR: 74.9%) . Ejemplo 323: ácidoj {4- [ (4-propilfenil) etinil] bencil ) [4- (trifluorometil) encil] -aminojacético Etapa a) Formación de oxo{{4-[(4- propilfenil) etinil]bencil} [4- (trifluorometil)bencil]amino} - acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 226 (Etapa c) pero utilizando 1 etinil -4 -propilbenceno bajo condiciones de microondas (300W, 120 °C, 10 min) proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo claro (45%). CLAR (Condición A), Rt : 6.65 min (pur z~a~~por-"CLAR:~97~.~5 %) .
Etapa -b÷ Formarioñ del ácido oxo {{4- [ (4- propilfenil) etinil]bencil} [4- (trifluorometil) -bencil] - amino}acético El mismo procedimiento al utilizado en la 5 preparación del Ejemplo 1 (Etapa e) pero utilizando oxo{l4- [ (4 -propilfenil) etinil] bencil} [4-trifluorometil) bencil] - amino} acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo claro (80%). M" (LC/EMESI ) ) : 478. CLA (Condición A), Rt : 6.44 min (Pureza por CLAR: 96.9 %) . 10 Ejemplo 324: Ácido [ [2- (3 -clorofenil ) etil] (4-dodec-l- inilbencil) amino] (oxo) acético Etapa a) Formación de 1-dodecin-l-ilbenzaldehído El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 275 (Etapa a) pero utilizando 1-15 dodecino proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo (77%). RM XH (CDCl3, 300 MHz) d 9.97 (s, 1H) , 7.78 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.51 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 2.43 (t, 2H, J = 7.0 Hz) , 1.66-1.55 (m, 2H) , 1.50-1.38 (m, 2H) , 1.36-1.21 (m, 12H) , 0.87 (t, 3H, J = 6.9 Hz) , CLAR (Condición A), Rt : 20 5.92 min (Pureza por CLAR: 89.4%): Etapa b) Formación de clorhidrato de N- [2- (3- clorofenil) etil] -N- (4-dodec-l-inilbencil) amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 226 (Etapa a) pero utilizando [2(3--2-5-—GÍo ofen±±-)-e _l l¾miña y 4-dodec-l-inilbenzaldeh£do propor iona—-el—eompuestO del ETtülo como un polvo blanco (50%) . RM 1H (DMS0-d6, 300 Hz) d 9.27 (s amplio, 1H) , 7.51-7.24 (m, 8H) , 4.15 (s amplio, 2H) , 3.14 (s amplio, 2H) , 2.98 (m, 2H) , 1.99 (m, 2H) , 1.55-1.40 (m, 16H) , 0.85 (t, 3H, J = 6.6 Hz) . M" (LC/EM (ESI ) ) 411. CLAR (Condición A) , Rt : 5.30 min (Pureza por CLAR: 99.9 %) . Etapa c) Formación de [ [2- (3 -clorofenil) etil] (4-dodec-l-inilbencil ) amíno] - (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 15 (Etapa b) pero utilizando clorhidrato de N- [2 (3-clorofenil) etil] -N- (4-dodec-l-inilbencil) amina proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo claro (80%) . RMN 1H CDC13, 300 MHz) d 7.37-6.93 (m, 8H) , 4.30 (m, 2H) , 4.43-4.07 (m, 4H) , 3.40 (m, 2H) , 2.77 (m, 2H) , 2.39 (m, 2H) , 1.53-1.30 (m, 16H) , 0.87 (t, 3H, J = 6.6 Hz) . M+(LC(EM(ESI) ) : 511. CLAR (Condición A) , Rx: 7.04 min (Pureza por CIAR: 99.6 %) . Etapa d) Formación del ácido [ [2- (3-clorofenil) etil] (4-dodec-l-inilbencil) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (Etapa e) pero utilizando [[2- (3-clorofenil) etilo] (4-dodec-l-inilbencil) amino] (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un espuma blanca (87%) . RMN ¾ (DMSO-d6, 300 MHz) d 7.39-7.22 (ra, 6H) , 7,-1 —(m-,—2-H-)-,—í^5-6""(s 'lH)^ 4?43 (s , 1H) , 3.32 (s amplio, 16H) , 0.88 (t, 3H, J = 6.6 Hz) . M" (LC/EM (ESI ) ) 480. CLAR (Condición A), Rt : 6.44 min (Pureza por CLAR: 99.8 %) . Ejemplo 325: Sal de N-metil -D-glucamina (es decir, 1- 5 desoxi-l- (metilamino) glucitol) del ácido [ [2- (3- clorofenil ) etil] (4-dodec-l-inilbencil) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 2 pero utilizando ácido [ [2- (3clorofenil ) etilo] (4-dodec-l-inilbencil) amino] (oxo) acético 10 y N-metil -D-glucamina proporciona el compuesto del título como un polvo blanco (90%). M+ (LC/EM (ESI )) : 481. CLAR (Condición A), Rt : 6.33 min (pureza por CLAR: 99.1 %) . Ejemplo 326: Ácido { (4-oct-l-inilbencil) [4- (trifluorometil) bencil] amino) (oxo) acético 15 Etapa a) Formación de { (4-oct-l-inilbencil) [ (4- (trifluorometil) -bencil] amino) - (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 226 (Etapa c) pero utilizando 1 octino proporciona el compuesto del título como un aceite 20 amarillo claro (9%). RMN ¾ (CDC13, 300 Hz) d 7.62 (m, 2H) , 7.36 (m, 4H) , 7.15 (m, 2H) , 4.52 (s, 1H) , 4.48 (s, 1H) , 4.35 (m, 4H) , 2.42 (dt, 2H, J = 6.9, 1.4 Hz) , 1.62 (m, 2H) , 1.46 (m, 2H) , 1.34 (m, 7H) , 0.92 (t, 3H, J = 6.7 Hz) M+ (LC/E (ESI) ) : 474. CLAR (Condición A) , Rt : 6.10 min (Pureza .2-5 por—GLA -rSSrl% 7 Etapa ir) Formación del ácido { (4-oct-l-inilbencil) [4 - (trifluorometil)bencil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (Etapa e) pero utilizando { (4-oct-1-inilbencil) [4- (trifluorometil ) bencil] amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo (92%). RMN 1H (CDCl3/300 MHz) d 7.63 (m, 2H) , 7.37 (m, 4H) , 7.15 (m, 2H) , 6.11 (s amplio, 1H) , 4.89 (s, 1H) , 4.82 (s, 1H) , 4.58 (s, 1H) , 4.54 (s, 1H) , 2.42 (t, 2H, J=7.0 Hz) , 1.62 (m, 2H) , 1.48 (m, 2H) , 1.34 (m, 4H) , 0.92 (t, 3H, J=6.8 Hz). M" (LC/EM(ESI) ) : 444. CIAR (Condición A) , Rt : 5.43 min (Pureza por CLAR: 94.8 %) . Ejemplo 327: Ácido { [4- ( 11-hidroxiundec- 1 - inil ) bencil] [4 - (trifluorometil) bencil] amino) - (oxo) acético Etapa a) Formación de { (4- (11 -hidroxiundec-1-inil)bencil] [4- (trifluorometil) -bencil] mino} (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 226 (Etapa c) pero utilizando 10-undecin-l-ol proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo (30%). RMN XH (CDCl3, 300 MHz), d 7.62 (m, 2H) , 7.36 (m, 4H) , 7.15 (m, 2H) , 4.53 (s, 1H) , 4.48 (s, 1H) , 4.35 (m, 4H) , 3.65 (t, 2H, J = 6.6 Hz) , 2.42 (dt, 2H, J = 7.0, 1.4 Hz) , 1.64-1.30 (m, 17H) . M+ (LC/EM (ESI ) ) : 532. CLAR (Condición A), Rt : 5.61 min (Pureza por CLAR: 98.2 %) . apa ? "Formación del ácido { [4- (11-hidroxiundec-l-inil)bencil] [4- trifluorometil)bencil] -amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (Etapa e) pero utilizando {[4- (11-hidroxiundec-l-inil)bencil] [4- (trifluorometilo) encil] amino} - (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo (86%). RMN 1H (CDC13, 300 Hz) d 7.62 (m, 2H) , 7.36 (m, 4H) , 7.15 (m, 2H) , 4.85 (s, 1H) , 4.75 (s, 1H) , 4.69 (s amplio, 2H) , 4.58 (s, 1H) , 4.52 (s, 1H) , 3.66 (m, 2H) , 2.42 (t, 2H, J = 6.8 Hz) , 1.64-1.24 (m, 14H) . M" (LC/EM(ESI) ) : 502; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 504. CLAR (Condición A), Rt: 4.93 min (Pureza por CLAR : 91.7 %) . Ejemplo 328: Ácido { [4- (11-metoxi-ll-oxoundec-l-inil) -bencil] [4- (trifluorometil) bencil] -amino} (oxo) acético Etapa a) Formación de ll-[4-({[etoxi (oxo)acetil []4- (trifluorometil)bencil]aminojmetilj (oxo)fenil]undec-10-inoato de metilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 226 (etapa c) pero utilizando 10-undecinoato de metilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (20%). RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 7.62 (m, 2H) , 7.36 (m, 4H) , 7.15 (m, 2H) , 4.51 (m, 2H) , 4.36 (m, 4H) , 3.68 (s, 3H) , 2.42 (dt, 2H, J = 6.9, 1.4 Hz) , 2.32 (t, 2H, J = 7.5 Hz) , 1.63 (m, 4H) , 1.47-1.24 (m, 11 H) . M" (LC/EM(ESI) ) : 558; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 560. CLAR (Condición A), Rt: 5.98 min (Pureza por CLAR: 97.3%).
Ertrapa b Formación del ácido {[4- (11 -metoxi -11 -oxoundec-1 -iniDbencil] [4- (trifluorometil) -bencil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (Etapa e) pero utilizando 11- [4- ({ [etoxi (oxo) cetil] [4 -trifluorometil ) encil] -amino}metil ) fenil] undec-10 -inoato de metilo y al suspender después de un minuto, proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (61%). M" (LC/E (ESI) ) : 530. CLAR (Condición A), Rt : 5.35 min (Pureza por CLAR: 83.6 %) . Ejemplo 329: Ácido 11- [4- ( { (carboxicarbonil) [4- (trifluorometil ) bencil] amino) -metil ) fenil] undec-10-inoico El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (Etapa e) pero utilizando 11- [4-( { [etoxi (oxo) acetil [ [4-trifluorometil) bencil] -amino}metil) fenil] undec-10-inoato de metilo proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo claro (84%) . RMN ¾ (CDC13, 300 MHz) , d 8.60 (s amplio, 2H) , 7.62 (m, 2H) , 7.35 (m, 4H) , 7.14 (m, 2H), 4.77 (s, 1H) , 4.68 (s, 1H) , 4.57 (s, 1H) , 4.51 (s, 1H) , 2.39 (m, 4H) , 1.64-1.24 (m, 12H) . M" (LC/EM (ESI )) : 516. CLAR (Condición A), Rt : 4.78 min (Pureza por CLAR: 95.7 %) . Ejemplo 330: Ácido { (4- { [4- (benciloxi) fenil] etinil) -bencil) [4- (trifluorometil) bencil] amino} (oxo) acético Etapa a) Formación de {(4- {[4- (benciloxi)fenil]etinil}bencil) [4-(trifluorometil)bencil] -amino} (oxo)acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la p e aración del Ejemplo 226 (Etapa c) pero utilizando 1- (benciloxi) -4 -etinilbenceno bajo condiciones de microondas (300W, 120°C, 10 min) proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo claro (28%). CLAR (Condición A), Rt : 6.36 min (Pureza por CLAR: 95.9 %) . Etapa b) Formación del ácido {(4-{[4- (benciloxi) fenil] etiniljbencil) [4- (trifluorometil) -bencil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (Etapa e) pero utilizando {(4-{[4-(benciloxi) fenil] etinil }bencil ) [4 (trifluorometil ) bencil] -amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo claro (86%). M" (LC/EM (ESI ) ) : 542. CLAR (Condición A), Rt : 6.21 min (Pureza por CLAR: 96.5 %) . Ejemplo 331: Ácido { (4- (2- [4- (heptiloxi) fenil] -etil jbencil) [4 - (trifluorometil ) bencil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (Etapa c) pero utilizando ácido { (4- { [4- (heptiloxi) fenil] etinil}bencil) [4- (trifluorometil ) -bencil] amino} (oxo) acético en EtOAc proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (54%). M" (LC/EM (ESI )) : 554. CLAR (Condición A), Rt : 5.95 min (Pureza por CLAR: 95.1 %) . (trifluorometil) bencil] -amino) - (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (Etapa c) pero utilizando ácido 5 { {4 [ (4-butilfenil) etinil] bencil } [4- (trifluorometil ) bencil] - amino} (oxo) acético en EtOAc proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (38%) . M~ (LC/EM (ESI ) ) : 496. CLAR (Condición A) Rt : 5.62 min (Pureza por CLAR: 95.5 %) . 10 Ejemplo 333: Ácido { (4- [2- ( -hexilfenil ) etil] bencil } [4- (trifluorometil) bencil] amino) (oxo) acético Etapa a) Formación de { {4 - [2 - (4-hexilfenil ) etil]bencil} [4 - (trifluorometil) bencil] amino) (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la 15 preparación del Ejemplo 1 (Etapa c) pero utilizando {{4-[(4- hexilfenil) etinil] bencil } [4- (trifluorometil ) bencil] amino) - (oxo) acetato de etilo en EtOAc proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (94%) . RM XH (CDC13, 300 MHz) d 7.64 (d, 0.8H, J = 8.1 Hz) , 7.60 (d, 1.2H, J = 8.1 Hz) , 20 7.39 (d, 0.8H, J = 8.1 Hz) , 7.33 (d, 1.2H, J = 8.1 Hz) , 7.18 (m, 4H) , 7.11 (s, 4H) , 4.54 (s, 1.2H), 4.49 (s, 0.8H) , 4.42- 4.30 (m, 4H) , 2.90 (m, 4H) , 2.59 (t, 2H, J = 7.8 Hz) , 1.61 (m, 2H) , 1.39-1.30 (m, 9H) , 0.89 (t, 3H, J = 6.8 Hz) . M" (LC/E (ESI) ) : 552; M+ (LC/EM (ESI )) : 554. CLAR (Condición A), -2-5 ¾^:--6 ^4-6-mÍTl^Püreza"^r"CLAR: 99.2 %) .
Etapa b^ Ponmarcion del ácido {{4- [2- (4- hexilfenil) etil]bencil} [4- (trifluorometil) bencil] - amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la 5 preparación del Ejemplo 1 (Etapa e) pero utilizando {{4- [2- (4 -hexilfenil) etil] bencil } [4- (trifluorometil ) bencil] amino} - (oxo) cetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (95%). R XH (CDCl3í 300 MHz) d 7.63 (m, 2H) , 7.35 (m, 2H) , 7.19 (m, 4H) , 7.11 (s, 4H) , 5.03 (s, 0 1H) , 4.93 (s, 1H) , 4.61 (s, 1H) , 4.56 (s, 1H) , 2.90 (m, 4H) , 2.59 (t, 2H, J = 7.8 Hz) , 1.61 (m, 2H) , 1.32 (m, 6H) , 0.89 (t, 3H, J = 6.8 Hz) . M~ (LC/EM (ESI) ) : 524; M+ (LC/EM (ESI) ) : 526. CLAR (Condición A), Rt : 5.95 min (Pureza por CLAR: 99.5 %) . Análisis calculado para C31H34F3NO3 - 0.2 H20: C, 70.36; H, 6.55; 5 N, 2.65%. Encontrado: C, 70.32; H, 6.56; N, 2.57%. Ejemplo 334: Sal de N-metil -D-glucamina (es decir 1-desoxi- 1- (metilamino) glucitol ) del ácido { {4- [2- (4- hexilfenil) etil] bencil } [4- (trifluorometil) bencil] amino} - (oxo) acético 0 El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 2 pero utilizando ácido {{4- [2- (4- hexilfenil) etil] bencil} [4- (trifluorometil) bencil] amino} (oxo) - acético y N-metil -D-glucamina proporciona el compuesto del título como un polvo blanco (92%). M" (LC/EM (ESI) ) : 524; -5—-M-LeAEM-^Si n'^eT^L R'Tcondición A) , RT : 5.90 min (Pureza po GLAR-: ?G- Análisis calculado para C31H34F3NO3.C7H17NO5.0.4 H20: C, 62.69; H, 7.17; N, 3.85%. Encontrado: C,62.63; Hf7.25; N,3.83%. Ejemplo 335: Ácido oxo{ (4- (2- [4- (pentiloxi) fenil] etil} - 5 bencil) [4- (trifluorometil ) bencil] aminojacético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (Etapa c) pero utilizando ácido oxo{ (4- { [4- (pentiloxi) fenil] etinil Jbencil) [4-trifluorometil) - bencil] amino}acético en EtOAc proporciona el compuesto del 10 título como un aceite amarillo (49%). M~ (LC/EM (ESI ) ) : 526. CLAR (Condición A), Rt : 5.62 min (Pureza por CLAR: 74.1 %) . Ejemplo 336: Ácido oxo{ {4- [2 - (4 -propilfenil ) etil] bencil } [4- (trifluorometil) bencil] amino} acético El mismo procedimiento al utilizado en la 15 preparación del Ejemplo 1 (Etapa c) pero utilizando ácido oxo- { {4- [ (4 -propilfenil) etinil] bencil } [4- (trifluorometil ) - bencil] amino}acético en EtOAc proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (51%). M" (LC/EM (ESI) ) : 482. CLAR (Condición A), Rt : 5.43 min (Pureza por CLAR: 89.2 %) . 20 Ejemplo 337: Ácido 11- [4- ( {carboxicarbonil) [4- (trifluorometil) bencil] amino) -metil) -fenil] undecanoico El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (Etapa c) pero utilizando ácido 11- [4({ (carboxicarbonil) [4-trifluorometil)bencil]amino}- -2-5 n^tirlo^fenl¾Tin¾ec^TO_-iñbicb en EtoAc proporciona el compuesto del -titule—eofflo—un—aceite incoloro (20%) . M" (LC/EM (ESI ) ) : 520.
CLAR (Condición A) , Rt : 5.03 min (Pureza por CLAR: 96.1 %) .
Ejemplo 338: Ácido { [4- (11-hidroxiundec) bencil] [4- (trifluorometil) bencil] amino} - (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (Etapa c) pero utilizando ácido { [4 (11-hidroxiundec-l-inil) bencil] [4- (trifluorometil) bencil] -amino} (oxo) acético proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (45%). M" (LC/EM (ESI) ) : 506; M+ (LC/EM (ESI) ) : 508. CLAR (Condición A) , 5.19 min (Pureza por CLAR: 86.3 %) . Ejemplo 339: Ácido { (4-dodec-l-inilbencil) [4- (trifluorometil ) fenil] amino} (oxo) acético Etapa a) Formación de N- (4-dodec-l-inilbencil) -N- [4 - (trifluorometil) fenil] mina . El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 226 (Etapa a) pero utilizando 4- (trifluorometil) anilina y 4-dodec-l-inilbenzaldehldo proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo claro (42%) . RMN 1H (C_DC13,300 MHz) , d 7.40-7.23 (m, 8H) , 4.35 (s, 2H) , 2.40 (m, 2H) , 1.62-1.27 (m, 16H) , 0.88 (t, 3H, J = 6.8 Hz) . CIAR (Condición A) , Rt: 7.0 min (Pureza por CLAR: 99.4%) . Etapa b) Formación de { (4-dodec-l-inilbencil) [4- (trifluorometil) fenil] amino} (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la prepaxacíon del"- Ejemplo 15 (Etapa b) pero utilizando N- (4-doiiñ -1 -;J^eae±^^t^t^i-:luorometil) fenil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (81%). RM LH (CDCI3, 300 MHz ) d 7.60 (m, 2H) , 7.33 (m, 2H) , 7.20 (m, 4H) , 4.94 (s, 2H) , 4.04 (c, 2H, J = 7.14 Hz) , 2.39 (m, 2H) , 1.58 (m, 2H) , 1.43 (m, 2H) , 1.26 (m, 12H) , 0.99 (m, 3H) , 0.88 (t, 3H, J = 6.8 Hz) . M" (LC/EM (ESI ) ) : 516. CLAR (Condición A), Rt : 6.81 min (Pureza por CIAR: 91.8 %) . Etapa c) Formación del ácido {(4-dodec-l-inilbencil) [4- (trifluorometil) fenil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (Etapa e) pero utilizando { (4-dodec-l-inilbencil) [4 -trifluorometil ) fenil] amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (95%). RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 7.59 (d, 2H, J=8.31 Hz) , 7.32 (d, 2H, J = 8.28 Hz) , 7.09 (m, 4H) , 5.03 (s, 1H) , 4.93 (s, 1H) , 2.39 (m, 2H) , 1.60 (m, 2H) , 1.42 (m, 2H) , 1.27 (s amplio, 12H) , 0.87 (m, 3H) . CLAR (Condición A), Rt : 6.22 min (Pureza por CLAR: 97.1 %) . Ejemplo 340: Sal de N-metil -D-glucamina (es decir 1-desoxi-1- (metilamino) glucitol del ácido { (4-dodec-l-inilbencil) [4-(trifluorometil ) fenil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 2 pero utilizando ácido { (4-dodec-l-inilbencil ) [4 - (trifluorometil ) fenil] amino} (oxo) acético y N-metilo—I-g-l cam±r-a"_própóYciona el compuesto del título como (Pureza por CLAR: 96.7 %) . Ejemplo 341: Ácido oxo ( [4 - (trifluorometil) bencil ] {4 - [2 - (3 - undecil-1 , 2 , 4 -oxadiazol-5-il ) etil] bencil ) amino) acético Etapa a) Formación de 4 - {3 -[ (dodecanimidoilamino) oxi] -3 - oxopropilJbencilcarbamato de terbutilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 10 (Etapa a) pero utilizando ácido 3- (4 { [ (ter-butoxicarbonil) amino] metil } fenil ) propanoico proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo claro (99%) . RM ¾ (CDC13, 300 MHz) d 7.21 (s, 4H) , 5.03-4.58 (m, 3H) , 4.27 (d, 2H, J = 5.6 Hz) , 3.01 (t, 2H, J = 7.4 Hz) , 2.75 (t, 2H, J = 7.4 Hz) , 2.23 (t, 2H, J = 7.9 Hz) , 1.57 (m, 2H) , 1.46 (s, 9H) , 1.25 (s amplio, 16H) , 0.89 (t, 3H, J = 6.6 Hz) . M" (LC/E (ESI ) ) : 474; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 476. CLAR (Condición A), Rt: 5.29 min (Pureza por CLAR: 99.0 %) . Etapa b) Formación de 4- [2- (3-undecil-l, 2 , 4-oxadiazol-5- il ) etil] -bencilcarbamato de terbutilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 23 (Etapa e) pero utilizando 4-{3- [ (dodecanimidoilamino) oxi] -3 -oxopropil }bencilcarbamato de terbutilo proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo claro (71%) . RMN XH (CDC13, 300MHz) , d 7.22 (d, 2H,J = 8.3 Hz) , 7.16 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 4.80 (s amplio, 1H) , ^2' — m—2?? -3-G ~G^4?? ~2~ 70~"(?, 2H, J = 7.5 Hz) , 1.73 (m 2H) , 1.4-6—es, 9H),L (m, ~16H) , 0.88 (t, 3H, J = 6.8 Hz) .
CLAR (Condición A), Rt : 6.07 min (Pureza por CLAR: 98.0 %) . Etapa c) Formación de 4- [2- (3-undecil -1 , 2, 4 -oxadiazol-5-il) etil]bencilamina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 23 (Etapa f) pero utilizando 4- [2- (3-undecil-1 , 2 , 4 -oxadiazol-5-il) etil] bencilcarbamato de terbutilo proporciona el compuesto del título como un sólido blanco (82%). RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 7.25 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 7.17 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 3.85 (s, 2H) , 3.13 (m, 4H) , 2.70 (t, 2H, J = 7.7 Hz) , 1.97 (s amplio, 2H) , 1.73 (m, 2H) , 1.30 (m, 1614), 0.88 (t, 3H, J = 6.8 Hz) . M" (LC/EM (ESI) ) : 358. CLAR (Condición A), Rt : 4.17 min (Pureza por CLAR: 98.0 %) . Etapa d) Formación de N- [4- (trifluorometil)bencil] -N- {4- [2- (3-undecil-l, 2, 4 -oxadiazol -5-il ) etil] -bencil¡amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 226 (Etapa a) pero utilizando 4- [2 (3-undecil-1 , 2 , 4 -oxadiazol -5- il ) etil] bencilamina y 4-(trifluorometil) benzaldehído proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo claro (68%) . RMN 1H (CDC13, 300 MHZ) d 7.60 (d, 2H, J = 8.1 Hz) , 7.53 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 7.9 Hz) , 7.19 (d, 2H, J = 7.9 Hz) , 3.86 (s, 2H) , 3.79 (s, 2H) , 3.13 (m, 4H) , 2.70 (t, 2H, J = 7.7 Hz) , -G.-72 (m~" E ,~?729~~(??~ 16H) , 0.88 (t, 3H, J = 6.8 Hz) .
M i¡e &tt£tii.) ) : blb . CLAR (Condición A), Rt: 4.83 min (Pureza por CLAR: 93.5 %) . Etapa e) Formación oxo ( [4- (trifluorometil)bencil] (4- [2- (3-undecil-1, 2, 4-oxadiazol -5-il) etil]bencilJamino) acetato de etilo El mismo procedimiento utilizado en la preparación del Ejemplo 15 (Etapa b) pero utilizando N- [4 (trifluorometil) bencil] -N- {4- [2- (3-undecil-l, 2 , 4 -oxadiazol -5-) etil] bencil } amina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (67%). RM 1 (CDCl3 300 MHz) d 7.60 (m, 2H) , 7.37 (d, 1H, J = 8.3 Hz) , 7.32 (d, 1H, J = 8.3 Hz) , 7.17 (m, 4H) 4.52 (s, 1H) , 4.47 (s, 1H) , 4.35 (m, 4H) , 3.15 (s amplio, 4H) , 2.71 (t, 2H, J = 7.7 Hz) , 1.73 (m, 2H) , 1.37-1.25 (m, 19H) , 0.88 (t, 3H, J = 6.8 Hz) . " (LC/EM (ESI) ) : 614; M+ (LC/EM (ESI) ) : 616. CLAR (Condición A) , Rt : 6.37 min (Pureza por CLAR: 97.3 %) . Etapa f) Formación del ácido oxo ([4- (trifluorometil)bencil] {4- [2- (3-undecil-l, 2, 4-oxadiazol -5-í1) etil]bencilJamino) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (Etapa e) pero utilizando oxo([4-(trifluorometil) bencil] [4- [2- (3 -undecil - 1 , 2 , -oxadiazol - 5 -il) etil] bencil }amino) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (92%) . RMN 1H CCDCI37 _3~00_MHz)—? ?Gß (m, 2H) , 7.35 (m, 2H) , 7.19 (m, 4H) , 5 0~3 ls~, 1H) , 4.91 (s, 1H) , 4.61 (s, 1H) , 4.55 (s( 1H) , 3.14 (s amplio, 4H) , 2.70 (m, 2H) , 1.71 (m, 2H) , 1.32 (m, 16H) , 0.88 (t, 3H, J=6.8 Hz) . M* (LC/EM (ESI ) ) : 586. CLAR (Condición A), Rt: 5.87 min (Pureza por CLAR: 99.9%) . Análisis calculado para C32H40F3O4.0.5 H20 C, 64.41; H, 6.93; N, 7.04%. Encontrado: C, 64.31; H, 6.93; N, 6.97%. Ejemplo 342: Sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-desoxi-l- (metilamino) glucitol del ácido oxo ( [4 - (trifluorometil) bencil] {4- [2- (3 -undecil -1 , 2 , 4 -oxadiazol - 5-il) etil] bencil }amino) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 2 pero utilizando ácido oxo ( [4 (trifluorometil) bencil] {4- [2- (3 -undecil -1 , 2,4-oxadiazol-5-il) etilo] bencil } amino) acético y N-metil-D-glucamina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (97%) . M" (LC/EM (ESI) ) : 586; M+ (LC (EM (ESI ) ) : 588. CLAR (Condición A) , Rt : 5.88 min (Pureza por CLAR: 99.5 %) . Ejemplo 343: Ácido { {4- [2- (3-octil-l, 2 , 4 -oxadiazol -5-il) etil] bencil} [4- (trifluorometil) -bencil] amino} (oxo) acético Etapa a) Formación de 4- {3- [ (nonanimidoilamino) oxi] -3-oxopropil} -bencil -carbamato de terbutilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 10 (Etapa a) pero utilizando ácido 3-(4- { [ (terbutoxicarbonil) amino] metil } fenil) propanoico proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo claro (99%). N ? (CDC13, , 300 MHz) d 7.21 (s, 4H) , 5.00-4.50 (m, 3H) , 4.27 (d, 2H, J = 5.6 Hz) , 3.00 (t, 2H, J = 7.3 Hz) , 2.73 (t, 2H, J = 7.3 Hz) , 2.19 (t, 2H, J = 7.5 Hz) , 1.56 (m, 2H) , 1.46 (s, 9H) , 1.26 (s amplio, 10H) , 0.88 (t, 3H, J = 6.8 Hz) . M" (LC/E (ESI ) ) : 432; M+ (LC/EM (ESI) ) : 434. CLAR (Condición A), Rt : 4.70 min (Pureza por CLAR: 97.8 %) . Etapa b) Formación de 4- [2- (3-octil-l, 2, 4-oxadiazol-S-il) etil]bencilcarbamato El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 23 (Etapa e) pero utilizando 4-{3-[ (nonanimidoilamino) oxi] -3 -oxopropil }bencilcarbamato de terbutilo proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo claro (76%) . Etapa c) Formación de . 4- [2- (3-octil-l , 2, 4-oxadiazol-5-il) etil]bencilamina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 23 (etapa f) pero utilizando 4- [2 (3-octil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) etil] bencilamina proporciona el compuesto del título como un sólido blanco (87%) . RMN 1H (CDC13, 300 MHz) d 7.25 (d, 2H, J = 7.7 Hz) , 7.17 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 3.84 (s, 2H) , 3.13 (ra, 4H) , 2.70 (t, 2H, J = 7.7 Hz) , 1.78 (s amplio, 2H) , 1.73 (m, 2H) , 1.30 (m, 10H) , 0.88 (t, 3H, J=6.8 Hz) . M+ (LC/EM (ESI) ) : 316. CLAR (Condición A), Rt: 3.51 min (Pureza por CLAR: 98.0 %) .
Etapa d) Formación de N- (4- [2- (3-octil-l, 2, 4 -oxadiazol -5-il) etiljbencil) -N- [4- (trifluorometil)bencil] amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 226 (Etapa a) pero utilizando 4- [2 (3-octil-1, 2 , 4 -oxadiazol-5-il) etil] bencilamina y 4- (trifluorometil) benzaldehído proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo claro (65%) . RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) d 7.60 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 7.51 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 7.30 (d, 2H, J = 7.9 Hz) , 7.18 (d, 2H, J = 7.9 Hz) , 3.86 (s, 2H) , 3.78 (s, 2H), 3.12 (m, 4H) , 2.70 (t, 2H, J = 7.7 Hz) , 1.73 (m, 2H) , 1.28 (m, 10H) , 0.88 (t, 3H, J = 6.6 Hz) . M+ (LC/EM (ESI) ) : 474. CLAR (Condición A), Rt : 4.31 min (Pureza por CLAR: 97.9 %) . Etapa e) Formación de {{4- [2- (3 -octil-1 , 2, 4-oxadiazol -5-il) etil]bencil} [4- (trifluorometil)bencil] -aminoj (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 15 (Etapa b) pero utilizando N-{4[2- (3-octil-l,2,4-oxadiazol-5-il)etil]bencil] -N- [4- (trifluorometil ) bencil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (74%) . RMN 1H (CDC13, 300 MHz) d' 7.61 (m, 2H), 7.37 (d, 1H, J = 7.9 Hz) , 7.31 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.17 (m, 4H) , 4.52 (s, 1H) , 4.46 (s, 1H) , 4.35 (m, 4H) , 3.14 (m, 4H) , 2.71 (t, 2H, J = 7.5 Hz) , 1.73 (m, 2H) , 1.37-1.23 (m, 13H) , 0.87 (t, 3H, J = 6.8 Hz) . M" (LC/EM (ESI) ) : 5?2G; MT(LC/EM/ESI) ) : 574. CLAR (Condición A), Rt : 5.92 min (Pureza por CLAR: 99.9 %) . Etapa f) Formación del ácido { {4- [2 - (3 -octil-1 , 2, 4 -oxadiazol-5 -il) etil]bencil} [4- (trifluorometil) -bencil] amino} - (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (Etapa e) pero utilizando {{4- [2-(3-octil-l,2,4-oxadiazol-5-il)etil]bencil} [4 (trifluorometil) -bencil] amino) (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (91%) . RMN XH (CDC13,300 MHz) d 7.64 (m, 2H) , 7.37 (m, 2H) , 7.19 (m, 4H) , 5.04 (s, 1H) , 4.93 (s, 1H) , 4.63 (s, 1H) , 4.56 (s, 1H) , 3.17 (m, 4H) , 2.73 (t, 2H, J=7.7 Hz) , 1.75 (m, 2H) , 1.31 (m, 10H) , 0.89 (t, 3H, J = 6.8 Hz) . M" (LC/EM (ESI ) ) : 544; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 546 CLAR (Condición A) , Rt : 5.38 min (Pureza por CLAR: 99.2 %) .
Ejemplo 344: Sal de N-metil -D-glucamina (es decir 1-desoxi-1- (metilamino) glucitol) del ácido { {4- [2- (3-octil-l, 2 , 4-oxadiazol-5-il) etil] bencil ) [4- (trifluorometil ) bencil] amino) -(oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del ejemplo 2, pero utilizando ácido {{4-[2-(3-octil-1 , 2 , 4 -oxadiazol-5-il) etil] bencil } [4 -trifluorometil) -bencil] amino} (oxo) acético y N-metil-D-glucamina proporciona el compuesto del título como un sólido gomoso blanco (96%) . M" (LC/EM (ESI) ) : 544; M+ (LC/EM (ESI )) : 546. CLAR (Condición A) , Ejemplo 345: Ácido { {4- [ (4-octilbenzoil) amino] bencil ) [4- (trifluorometil) bencil] -amino} - (oxo) acético Etapa a) Formación de {{4- [ (4-octilbenzoil) amino]bencil} [4 - 5 (trifluorometil) -bencil]amino) (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 311 (Etapa a) pero utilizando ácido 4-octilbenzoico proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (93%). RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 7.81 (m, 3H) , 10 7.63 (m, 4H) , 7.42-7.21 (m, 6H) , 4.54 (s, 1H) , 4.49 (s, 1H) , 4.37 (m, 4H) , 2.68 (m, 2H) , 1.64 (m, 2H) , 1.28 (ra, 13H) , 0.89 (m, 3H) . M" (LC/EM (ESI ) ) : 595; + (LC/EM (ESI ) ) : 597. CLAR (Condición A), Rt : 7.19 min (Pureza por CLAR : 99.2 %) . Etapa b) Formación del ácido {{4-[(4- 15 octilbenzoil) amino]bencil} [4- (trifluorometil) - bencil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1, (etapa e) pero utilizando {(4-[(4- octilbenzoil) amino] bencil } [4-trifluorometil) bencil] amino} - 20 (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un sólido blanco (93%). RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 7.95 (m, 1H) , 7.80 (m, 2H) , 7.61 (m, 4H) , 7.39-7.23 (m, 6H) , 5.13 (s amplio, 1H) , 4.91 (s, 1H) , 4.77 (s, 1H) , 4.58 (s, 1H) , 4.53 (s, 1H) , 2.68 (m, 2H) , 1.63 (m, 2H) , 1.28 (s amplio, -2-5 í )-,-0-^9 -(W~31Í TMn^ (^E ÉSÍY) :567; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 569.
Análisis calculado para C32H35F3N2O4 : C, 67.59; H, 5.20; N, 4.93%. Encontrado: C, 67.32; H,6.21; N,4.86% Ejemplo 346: Sal N-metil -D-glucamina (es decir, 1-desoxi-l- 5 (metilamino) glucitol del ácido { {4- [ (4- octilbenzoil) amino] bencil} [4- (trifluorometil) bencil] amino} - (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 2 pero utilizando ácido {{4-[(4- 10 octilbenzoil) amino] bencil } [4 - (trifluorometil ) bencil ] amino} - (oxo) acético y N-metil -D-glucamina proporciona el compuesto del título como un polvo blanco (92%) . M" (LC/EM (ESI ) ) 567; M+ (LC(EM (ESI) ) 569. CLAR (Condición A) , Rt : 6.68 min (Pureza por CLAR: 99.4 %) . Análisis calculado para 15 C32H35F3N2O4. C7H17N05.0.6 H20: C, 60.47; H, 6.92; N, 5.42%. Encontrado: C, 60.48; H,7.1 1; N,5.41 % Ejemplo 347: Ácido oxo{ [ (l-tridecanoilpiperidin-4 - il)metil] [4- (trifluorometil) bencil] -amino} acético Etapa a) Formación del clorhidrato de 4- (2- {[4- 20 trifluorometil -bencil] aminojmetil)piperidin-1 -carboxilato de terbutilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 226 (Etapa a) pero utilizando 4- (aminometil) piperidin-l-carboxilato de terbutilo y 4- -2-5 (-trdf±uOXom¾cri TD^ñ^Tdehído proporciona el compuesto del Lítalo—c mo—un—solida—blanco ("65 %? RMN 1H (DMSO-d6, 300 ¦MHz) d 9.16 (s amplio, 1H) , 7.84 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 7.77 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 4.25 (s amplio, 2H) , 3.92 (m, 2H) , 2.84 (m, 2H) , 2.70 (s amplio, 2H) , 1.89 (s amplio, 1H) , 1.72 (s 5 amplio, 2H) , 1.39 (s amplio, 9H) , 1.05 (m, 2H) . Etapa b) Formación de 4- (2-etaxi (oxo)acetil] [4- (trifluorcmetil) bencil]aMno}metil)piperidin-l-carboxilato de terbutilo. El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 15 (Etapa b) pero utilizando 10 clorhidrato de 4- (2- { [4-trifluorometilbencil] amino} metilo) piperidin-l-carboxilato de terbutilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (94 %) . M" (LC/EM (ESI) ) : 471. CLAR, Rt : 5.78 min (Pureza por CLAR: 99.9 %) . RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 7.62 (m, 2H) , 7.39 (m, 2H) , 4.68 15 (s, 1H) , 4.54 (s, 1H) , 4.45-4.20 (m, 2H) , 4.19-4.00 (m, 2H) , 3.19 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 3.12 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 2.63 (m, 2H) , 1.81 (m, 1H) , 1.59 (m, 2H) , 1.48-0.95 (m, 14H) . Etapa c) Formación del clorhidrato de oxo- { (2-piperidin-4- ilmetil) [4- (trifluorometilbencil] amino) -acetato de etilo. 20 El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 23 (Etapa f) pero utilizando 4- (2- {etoxi (oxo) acetil] [4- (trifluorometil ) bencil] amino} - metilo) piperidin-l-carboxilato de terbutilo proporciona el compuesto del título como un sólido incoloro gomoso (99%) -2-5 GÍ-A^^^:-¾ X2^Tfuí~(Pureza" por ~CLAR: 99.5) .
Etapa éj -^ormactún de oxo { [1 - tridecanoi1piperidin- 4- il) metil] [4-trifluorometil) bencil] amino}acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1, (etapa d) pero utilizando 5 clorhidrato de oxo- { (2-piperidin-4-ilmetilo) [4- (trifluorometilbencil] amino}acetato de etilo, ácido tridecanoico, HOBT y TEA en DCM proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo (66%). M" (LC/EM (ESI ) ) : 567; M+ (LC/EM(ESI) ) : 569. CLAR (Condición A) , Rt : 7.24 min (Pureza 0 por CLAR: 99.4%) .
Etapa e) Formación del ácido oxo{ [ (1-tridecanoil-piperidin- 4-il)metil] [4-trifluorometil) bencil] -amino} acético El mismo procedimiento al utilizado en la 5 preparación del Ejemplo 1 (Etapa e) pero utilizando oxo{[(l- tridecanoilpiperidin-4-il) metil] [4-trifluorometil) encil] - amino}acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un sólido naranja gomoso (58%) . RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 7.75 (m, 2H) , 7.50 (m, 2H) , 4.63 (m, 2H) , 4.35 (t amplio, 0 1H) , 3.83 (d amplio, 1H) , 3.20-2.80 (m, 3H) , 2.41 (c amplio, 1H) , 2.24 (t, 2H, J = 7.4 Hz) , 1.90 (s amplio, 1H) , 1.65-1.35 (m, 4H) , 1.23 (s amplio, 18H) , 1.15-0.70 (m, 5H) . M" (LC/EM(ESI) ) : 539. CLAR (Condición A), Rt : 6.68 min (Pureza por CLAR: 98.3%) . il]metil} [4- (trifluorometil) bencil] amino) (oxo) acético Etapa a) Formación de {{ [1- (4-octilbenzoil)piperidin-4- iljmetil} [4 -trifluorom til) -bencil] amino} (oxo) acetato de etüo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (Etapa d) pero utilizando clorhidrato de oxo- { (2 -piperidin-4- ilmetil ) [4 - (trifluorometilbencil] amino}acetato de etilo, ácido 4-n- octilbenzoico, HOBT, y TEA en DCM proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (84%) . RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 7.63 (m, 2H) , 7.40 (m, 2H) , 7.32-7.17 (m, 4H) , 4.70 (s, 1H) , 4.55 (s, 1H) , 4.40 (c, 2H, J = 7.2 Hz) , 4.20 (c, 2H, J = 7.2 Hz) , 3.4-3.1 (m, 2H) , 2.85 (s amplio, 2H) , 2.6 (m, 2H) , 1.95 (s amplio, 1H) , 1.6 (m, 4H) , 1.47-1.1 (m, 17H) , 0,88 (m, 3H) . M" (LC/EM (ESI) ) : 587. CLAR (Condición A), Rt : 6.26 min (Pureza por CLAR: 99.2 %) . Etapa b) Formación del ácido {{ [1- (4-octilbenzoil)piperidin- 4-il]metil} [4- (trifluorometil) -bencil] amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando {{ [l-(4- octilbenzoil) piperidin-4-il] metil { [4- (trifluorometil) - bencil] amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un espuma blanca (67%) . RMN XK (CDC13, 300 (m, amplio, 1H) , 2.94 (m, 2H) , 2.60 (t, 2H, J=7.5 Hz) , 2.15-1.45 (m, 4H) , 1.28 (m, 13H) , 0.88 (t, 3H, J = 6.6 Hz) . M" (LC/EM(ESI) ) : 559; M+ (LC/E (ESI) ) : 561. CLAR (Condición A), 5 Rt: 5.68 min (Pureza por CLAR: 99.5 %) . Ejemplo 349: Sal de N-metil -D-glucamina (es decir 1-desoxi- 1- (metilamino) glucitol) del ácido { { [1- (4-octilbenzoil) - piperidin-4-il]metil} [4- (trifluorometil) bencil] -amino} (oxo) - acético 10 El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 2 pero utilizando ácido {{[l-(4- octilbenzoil) piperidin-4 -il] metil } [4- (trifluorometil ) - bencil] amino} (oxo) acético y N-metil -D-glucamina proporciona el compuesto del título como un polvo blanco (90%) . M" 15 (LC/EM (ESI) ) : 559; + (LC/EM (ESI )) : 561. CLAR (Condición A), Rt: 5.56 min (Pureza por CLAR: 97.1 %) . Análisis calculado para C3iH39F2 204. C7H17N05.3.5 H20: C, 55.73; H, 7.75; N, 5.13%. Encontrado: C,55.68; H,7.56; N, 5.17% Ejemplo 350: Ácido { [3-dec-l-inil-l-benzofuran-5- 20 il) metil] [4- (trifluorometil) bencil] amino} (oxo) acético Etapa a) Formación de 3 -bromo-l-benzofuran-5-carbaldehído A una solución de 10 g de 2 , 3 -dibromo-2 , 3 -dihidro- l-benzofuran-5-carbaldehído en 25 mi de etanol seco se agrega una solución de KOH en 14 mi de etanol seco y se somete a -2-5 reíiu-o—a-^70^ —durante- ""IT La mezcla de reacción se enfría, se—diluyo con agua—y—s¾~~extráe con EtOÁc (3 x 50 mi) . La capa orgánica se lava con agua, salmuera y se seca. El solvente se separa bajo vacío y el residuo se purifica por cromatografía instantánea (PetEther/EtOAc 99.5/0.5) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (3.3 g, . 45%) . RMN ? (DMSO-d6, 300 MHz) d 10.12 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.14 (d, 1H, J = 1.5 Hz) , 7.97 (dd, 1H, J = 8.6, 1.5 Hz) , 7.87 (d, 1H, J = 8.6 Hz) . Etapa b) Formación del clorhidrato de N- [ (3 -bromo-1 - benzofuran-5-il)metil] -N- [4- ( trifluorometil) bencil] amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 226 (etapa a) pero utilizando 3- bromo- 1-benzofuran-5-carbaldehído proporciona el compuesto del título como un sólido beige (77%) . RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHZ) d 10.00 (s amplio, 2H) , 8.35 (s, 1H) , 7.81-7.64 (m, 7H) , 4.32 (s, 2H) , 4.26 (s, 2H) . " (LC/EM (ESI) ) : 386.1. CLAR (Condición A), Rt : 3.11 min (Pureza por CLAR: 96.4 %) . Etapa c) Formación de { [3 -bromo-1-benzofuran-5-il) etil] [4- ( trifluorometiDbencil] a ino} (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 15 (Etapa b) pero utilizando clorhidrato de N- [ (3-bromo-l-benzofuran-5-il)metil] -N- [4- ( trifluorometil ) bencil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (84%) . RMN 1H (CDC13, 300 MHz) 7-r6±— f 3r,—??, J = ?? ????; 7.50 (d7 0.5H, J = 8.4 Hz) , 7.48 (d, 0.5H, J = 8.5 Hz) , 7.41-7.25 (m, 4H) , 4.64 (s, 1H) , 4.56 (s, 1H) , 4.49 (s, 1H) , 4.43 (s, 1H) , 4.40 (c, 1H, J = 7.2 Hz) , 4.35 (c, 1H, J = 7.2 Hz) , 1.38 (t, 1.5H, J = 7.2 Hz) , 5 1.33 (t, 1.5H, J = 7.2 Hz) . M" (LC/EM (ESI ) ) : 484.0. CLAR (Condición A), Rt : 4.95 min (pureza por CIAR: 99.0 %) . Etapa d) Formación de {[ (3-dec-l-inil-l-benzofuran-5-il)metil] [4- (trifluorometil)bencil] amino} (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la 10 preparación del Ejemplo 226 (etapa c) pero utilizando {[(3- bromo-l-benzofuran-5-il)metil] [4 -trifluorometil ) bencil] - amino} (oxo) acetato de etilo y 1-decino proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo (40%) . RMN xH (CDC13, 300 MHz) d 7.78 (s, 0.5H), 7.76 (s, 0.5H) , 7.65 (d, 15 1H, J = 7.9 Hz) , 7.61 (d, 1H, J = 7.9 Hz) , 7.52-7.33 (m, 4H) , 7.22 (m, 1H) , 4.64 (s, 1H) , 4.5 6 (s, 1 H) , 4.47 (s, 1 H) , 4.41 (s, 1 H) , 4.39 (c, 1 H, J = 7.2 Hz) , 4.34 (c, 1H, J = 7.2 Hz) , 2.49 (m, 2H) , 1.66 (m, 2H) , 1.49 (m, 2H) , 1.40-1.26 (m, 11H) , 0.89 (t, 3H, J = 6.8 Hz) . M" (LC/EM (ESI )) : 540.5; 20 M+ (LC/EM (ESI) ) 524.7. CLAR (Condición A) , Rt : 6.07 min (Pureza por CLAR: 98.0 %) . Etapa e) Formación del ácido {[3-dec-l-inil-l-benzofuran-5- il)metil] [4- (trifluorometil) -bencil] amino { (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la "2~5- preparación del Ejemplo 1 (Etapa e) pero utilizando {[(3-dec-l -inil-1-benzofuran-5-il) metil] [4 - (trifluorometil) -bencil] amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo (91 %) . RMN ¾ (CDCl3, 300 MHz) d 7.78 (s, 0.5H), 7.77 (s, 0.5H), 7.63 (m, 2H) , 7.47 (m, 2H) , 7.36 (m, 2H) , 7.22 (m, 1H) , 5.07 (s, 1H) , 5.03 (s, 1H) , 4.71 (s, 1H) , 4.62 (s, 1H) , 2.49 (t, 2H, J = 7.0 Hz) , 1.67 (m, 2H) , 1.49 (ra, 2H) , 1.30 (m, 8H) , 0.89 (t, 3H, J = 6.8 Hz) . M" (LC/EM(ESI) ) : 512.4. CLAR (Condición A), Rt : 5.54 min (Pureza por CLAR: 92.4 %) . Ejemplo 351: Ácido { [ (3-dodec-1- inil -1 -benzofuran-5 -il)metil] [4- (trifluorometil) bencil] -amino) (oxo) acético Etapa a) Formación de {[ (3 -dodec-1-inil -1 -benzofuran-5-il)metil] [4- (trifluorometil)bencil] -amino} (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 226 (Etapa c) pero utilizando {[(3-bromo-l-benzofuran-5-il) metil] [4- (trifluorometil ) bencil] -amino} (oxo) acetato de etilo y 1-dodecino proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo (34%) . CLAR (Condición A), Rt : 6.39 min (Pureza por CLAR: 99.2%). Etapa b) Formación del ácido { [3 -dodec-1-inil -1 -benzofuran-5-il)metil] [4 - (trifluorometil)bencil] -amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (Etapa e) pero utilizando { [ (3-dodec-l-inil-l-benzofuran-5-il) metil] [4 - (trifluorometil ) -bencil] amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo (86%). " (LC/EM (ESI ) ) : 540.4. CLAR (Condición A), Rt : 5.91 min (Pureza por CLAR: 96.3%) . Ejemplo 352 : Ácido oxo{ ( {3- [ (4 -propilfenil ) etinil] -1-benzofuran-5-il }metil) [4- (trifluorometil) bencil] amino} acético Etapa a) Formación de oxo{ ( {3- [ (4 -propilfenil) etinil] -1-benzofuran-5-ilJmetil) [4- (trifluoro-metil)bencil]amino} -acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 226 (Etapa c) pero utilizando {[(3-bromo-l-benzofuran-5-il) metil] [4- (trifluorometil) bencil] -amino} (oxo) acetato de etilo y 1 -etinil-4 -propilbenceno bajo condiciones de microondas C300W, 120°C, 10 min) proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo (5%) . M" (LC/EM (ESI) ) : 545.8; M+ (LC/EM (ESI) ) : 548.2. CLAR (Condición A), Rt: 5.85 min (Pureza por CLAR: 92.4%) . Etapa b) Formación del ácido oxo{({3-[(4-propilfenil) etinil] -l-benzofuran-5-ilJmetil) [4- (trifluorometil)bencil]amino}acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (Etapa e) pero utilizando oxo{({3- [ (4-propilfenil) etinil] -l-benzofuran-5-il}metil) [4- (trifluorometil ) bencil] amino} acetato de etilo proporciona el compuesto del título como una espuma amarilla claro (75%) . M" ¾7¾MtEST n 5?872? W (LC/E (ESI ) ) : 520.0. CLAR (Condición A), Rt: 5.30 min (Pureza por CLAR: 84.0%). Ejemplo 353: Ácido [ (4-dodec-l-inilbencil) (4-fluorobencil) amino] ) oxo) acético Etapa a) Formación de clorhidrato de N- (4-bromobencil) -N- (4-fluorobenci1) amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 226 (Etapa a) pero utilizando 4-fluorobencilamina proporciona el compuesto del título como un sólido blanco (98%). RM XH (CD3OD, 300 MHz) d 7.65 (m, 2H) , 7.57 (m 2H) , 7.47 (m, 2H) , 7.22 (m, 2H) , 4.22 (s, 2H) , 4.20 (s, 2H) . CLAR (Condición A), Rt : 2.23 min (Pureza por CLAR: 97.4%) . Etapa b) Formación de { (4-bromobencil) (4-fluorobencil) amino] (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 15 (Etapa b) pero utilizando clorhidrato de N- (4-bromobencil) -N- (4-fluorobencil) amina proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo claro (87%). RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 7.51 (d, 1H, J = 8.2 Hz) , 7.48 (d, 1H, J = 8.3 Hz) , 7.23-7.00 (m, 6H) , 4.45 (s, 1H) , 4.43 (s, 1H) , 4.37 (c, 1H, J = 7.2 Hz) , 4.35 (c, 1H, J = 7.2 Hz) , 4.30 (s, 1H) , 4.28 (s, 1H) , 1.36 (t, 1.5H, J = 7.2 Hz) , 1.35 (t, 1.5H, J = 7.2 Hz) . M+ (LC/EM (ESI) ) : 394.0. CLAR (Condición A), Rt : 4.58 min (Pureza por CLAR: 95.3%). gfea a ej Pormaxrt n ¡Jé [4 -dodec-l-inilbencil) (4- fluorobencil) amino] (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 226 (Etapa c) pero utilizando [(4-. bromobencil) (4-fluorobencil) amino] (oxo) acetato de etilo y 1- dodecino proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo claro (23%) . RMN XH (CDC13/ 300 MHz) d 7.39 (m, 2H) , 7.25-7.00 (m, 6H) , 4.45 (s, 1H) , 4.44 (s, 1H) , 4.36 (m, 2H) , 4.30 (s, 1H) , 4.28 (s, 1H) , 2.42 (t, 2H, J = 7.1 Hz) , 1.62 (m, 2H) , 1.46 (ra, 2H) , 1.37-1.25 (m, 15H) , 0.89 (t, 3H, J = 6.6 Hz) . M+(LC/EM(ESI) ) : 480.3. CLAR (Condición A) , Rt : 6.28 min (Pureza por CLAR: 99.8%) .
Etapa d) Formación del ácido [ (4-dodec-l-inilbencil) (4- fluorobencilamino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (Etapa e) pero utilizando [(4- dodec-l-inilbencil) ( -fluorobencil ) amino] (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo (87%) . RMN XH (CDCl3í 300 MHz) d 7.40 (m, 2H) , 7.25- 7.02 (m, 6H) , 4.95 (s, 1H) , 4.93 (s, 1H) , 4.53 (s, 1H) , 4.51 (s, 1H) , 2.41 (t, 2H, J = 6.8 Hz) , 1.62 (m, 2H) , 1.45 (m, 2H) , 1.28 (s amplio, 12H) , 0.89 (t, 3H, J = 6.8 Hz) . M" (LC/EM(ESI) ) : 450.2. CLAR (Condición A) , Rt : 5.75 min (Pureza - —por" CLSR^~"9"9 0%" acético Etapa a) Formación de [bis (4-oct-l- inilbencil) amino] (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 226 (Etapa c) pero utilizando [(4- bromobencil) (4-oct-l-inilbencil) amino] (oxo) acetato de etilo y 1-octino proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo claro (32%). M XH (CDC13, 300 MHz) d 7.38 (m, 4H) , 7.16 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 7.12 (d, 2H, J = 7.9 Hz) , 4.45 (s, 2H) , 4.35 (c, 2H, J = 7.2 Hz) , 4.28 (s, 2H) , 2.42 (t, 4H, J = 7.1 Hz) , 1.62 (m, 4H) , 1.47 (m, 4H) , 1.33 (m, 11H) , 0.92 (t, 6H, J = 6.8 Hz) . M+(LC/EM(ESI) ) : 514.0. CLAR (Condición A), Rt: 6.54 min (Pureza por CLAR: 99.3%). Etapa b) Formación del ácido [bis (4-oct-l- inilbencil) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (Etapa e) pero utilizando [bis (4- oct-l-inilbencil) amino] (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo (94%) . RMN ¾ (CDC13 , 300 MHz) d 7.39 (m, 4H) , 7.14 (m, 4H) , 4.93 (s, 2H) , 4.52 (s, 2H) , 2.42 (t, 4H, J = 7.0 Hz) , 1.62 (m, 4H) , 1.47 (m, 4H) , 1.34 (m, 8H) , 0.92 (t, 6H, J = 6.8 Hz) M" (LC/EM(ESI) ) : 484.3. CLAR (Condición A) , Rt: 6.04 min (Pureza por-CLAR-:--9-8- %)-: (trifluorometil ) bencil] amino} (oxo) acético Etapa a) Formación de 6-dodec-l-inilnicotinaldehído Una mezcla de 6-bromonicotinaldehído (500 mg, 2.69 mmoles) , 1-dodecino (680 mg, 4.09 mmoles) , trifenilfosfina (23 mg, 0.09 mmoles), trietilamina (470 mi, 3.38 mmoles) y cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (94 mg, 0.13 mmoles) en 10 mi de THF se agita bajo argón a t.a. durante 30 min. Se agrega yoduro de cobre (I) (21 mg, 0.11 mmoles) y la mezcla se agita durante 21 horas a t.a. El solvente se separa bajo presión reducida. El residuo se diluye con una solución acuosa saturada de 20 mi de NH4C1 y se extrae con Et20 (50 mi + 2 x 20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04 y el solvente se separa bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantánea (c-Hex/EtOAc 4/1) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (218 mg, 29%). RMN ¾ (CDCl3, 300 Hz) d 10.1 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.11 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 2.49 (t, 2H, J = 7.1 Hz) , 1.67 (m, 2H) , 1.47 (m, 2H) , 1.28 (m, 12H) , 0.89 (t, 3H, J = 6.8 Hz) , M~ (LC/EM(ESI) ) : 270.3; M*(LC/EM(ESI) ) : 272.4. CLAR (Condición A) , ¾: 5.23 min (Pureza por CLAR: 98.3%) . Etapa b) Formación de N- [ (6-dodec-l-inilpiridin -3 -il ) metil] - N- [4- (trifluorometil) bencil] amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparar±ón_ "del Ej"émp o 226 (Etapa a) pero utilizando 6- dodec^-^ií- íi reefriim±T¾eirfdo proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo claro (54%). M+ (LC/E (ESI )) : 431.4. CLAR (Condición A), Rt : 4.47 min (Pureza por CLAR: 98.8%) . 5 Etapa c) Formación de {[6-dodec-l-inilpiridin-3 -il)metil] [4 - (trifluorometiDbencil] amino] (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 15 (Etapa b) pero utilizando N- (6- dodec-l-inilpiridin-3-il)metil] -N- [ (4-trifluorometil) bencil] - 10 amina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (93%). R N XH (CDC13, 300 MHz) d 8.38 (d, 0.5H, J = 2.0 Hz) , 8.34 (d, 0.5H, J = 2.0 Hz) , 7.64 (m, 2.5H), 7.56 (dd, 0.5H, J = 7.9, 2.0Hz), 7.41-7.31 (m, 3H) , 4.54 (s, 1H) , 4.49 (s, 1H) , 4.42-4.32 (m, 4H) , 2.46 (m, 2H) , 1.65 (m, 2H) , 15 1.46 (m, 2H) , 1.39-1.28 (m, 15H) , 0.89 (t, 3H, J = 6.8 Hz) , M" (LC/EM (ESI ) ) : 529.3; M+ (LC/EM (ESI )) : 531.4. CLAR (Condición A), Rt: 5.60 min (Pureza por CLAR: 100%). Etapa d) Formación del ácido {[ (6-dodec-l-inilpiridin-3- il)metil] [4- (trifluorometil)bencil] amino} - (oxo) acético 20 El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (Etapa e) pero utilizando {[(6- dodec-l-inilpiridin-3-il) metil] [4- (trifluorometil) bencil] - amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como una espuma blanca (90%) . RMN 1H (CDC13, 300 MHz) d -2-5 8--65--(s -ÜT5Hrí B~.~5B (s "b75H)T_7.84 (d, 0.5H, J = 8.3 Hz) , 1^9^dT^-^r¾-^3^=-^2-Hzr ^^5"8^(m, 2H) , 7.45 (m, 2H) , 7.35 (d, 1H, J = 7.9 Hz) , 5.38 (s amplio, 1H) , 4.72 (s, 1H) , 4.70 (s, 1H) , 4.60 (s, 1H) , 4.50 (s, 1H) , 2.45 (t, 2H, J = 7.0 HZ) , 1.63 (m, 2H) , 1.42 (ra, 2H) , 1.27 (s amplio, 12H) , 0.88 (t, 3H, J = 6.6 Hz) , M" (LC/EM (ESI ) ) : 501.2; M+ (LC/EM (ESI) ) : 503.0. CLAR (Condición A), Rt : 4.76 min (Pureza por CLAR: 99.5%) . Ejemplo 356: Ácido { (3-dodec-l-inilbencil) [4- (trifluorometil) bencil] amino) (oxo) acético Etapa a) Formación de 3 -dodec-l-inilbenzaldehído El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 226 (Etapa c) pero utilizando 3- bromobenzaldehído proporciona el compuesto del título (59%) . Etapa b) Formación de " N- (3-dodec-l-inilbencil) -N- [4- (trifluorometil)bencil] amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 226 (Etapa a) pero utilizando 3-¦ dodec-l-inilbenzaldehído y 4 - (trifluorometil ) bencilamina proporciona el compuesto del título (37%). M+ (LC/EM (ESI )) : 430.5. CLAR (Condición A), Rt : 4.82 min (Pureza por CLAR: 94.7%) . Etapa c) Formación de { (3-dodec-l-inilbencil) [4- (trifluorometilbencil]amino} (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparacxón del Ejemplo 15 (Etapa b) pero utilizando N-(3- jo. e^-l-^ ¾3r e¾c-il) -N-~4~^ftril:luorometil) bencil] amina proporciona el compuesto del título (99%) . CLAR . (Condición A), Rt: 4.47 min (Pureza por CLAR: 100%). Etapa d) Formación del ácido { (3-dodec-l-inilbencil) [4- 5 (trifluorometil)bencil] amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (Etapa e) pero utilizando { (3- dodec-l-inilbencil) [4- (trifluorometil ) bencil] -amino} (oxo) - acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un 10 aceite incoloro (95%). RMN XH (CD30D) d 7.71-7.61 (m, 2H) , 7.52 (d, 1H, J = 7.9 Hz) , 7.41 (d, 1H, J = 8.3 Hz) , 7.34-7.14 (ra, 4H) , 4.62 (m, 2H) , 4.54 (m, 2H) , 2.45 (t, 2H, J = 6.8 Hz) , 1.70-1.58 (m, 2H) , 1.57-1.46 (m, 2H) , 1.45-1.28 (m, 12H) , 0.92 (m, 3H) . M" (LC/EM (ESI) ) : 500.4. CLAR (Condición 15 A), Rt: 5.94 min (Pureza por CLAR: 98.4%). Ejemplo 357: Ácido { [2 - (2 -fluorofenil ) etil ] [4- (3 -undecil - 1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il) bencil] -amino} (oxo) acético Etapa a) Formación de N- [2- (2-fluorofenil) etil] -N- [4- (3- undecil-1 , 2, 4 -oxadiazol -5-il)bencil] amina 20 A una solución de 4- (3 -undecil - 1 , 2 , 4-oxadiazol-5- il) benzaldehído (32.8 mg, 0.1 mmol) en 0.6 mi de THF anhidro se agrega 2 - (2 -fluorofenil ) etilamina (11.8 mg, 0.1 mmol) y Ti(iPrO)4 (0.035 mi, 0.12 mmoles) . La mezcla se agita durante 3 h a 60 °C y después se agrega triacetoxiborohidruro de —2-5 sodio—(53—mg"; 0'G2~5~ ñmóTes) y la mezcla de reacción se agita dar rite _la—n e-h-e—ar-trr&r.—Se~~agregañ-O .75 mi de THF seguido por la resina PS-DEA (Argonaut, 148 mg, 1.68 mmoles/g) y la mezcla de reacción se agita a t.a. durante la noche. La mezcla de reacción se filtra y los filtrados se eluyen a través de una columna 5 SCX (Isolute, lg) con 6 mi de DCM, y después NH3 (2M en MeOH, 4 mi) . Las fracciones deseadas (monitoreo por CCD) se concentran para proporcionar el compuesto del título. Etapa b) Formación de { [2- (2-fluorofenil) etil] [4- (3 -undecil- 1 , 2, 4-oxadiazol-5-il)bencil] amino) (oxo) acetato de etilo 10 A una solución de N- [2- (2-fluorofenil) etil] -N- [4- (3-undecil-l, 2 , 4-oxadiazol-5-il) bencil] amina (45.1 mg, 0.1 mmol) en 0.6 mi de DCM anhidro se agrega la resina de morfolinometil poliestireno (Novabiochem, HL, 39.5 mg, 0.15 mmoles, 3.8 mmoles/g) y la mezcla resultante se enfría a 0°C. 15 Se agrega cloruro de etiloxalilo (4.7 mg, 0.13 mmoles) en 0.4 mi de DCM anhidro. La mezcla de reacción se agita durante 2 h a t.a. y después se agrega PL-AMS-Resin (Polymer Laboratories, 52 mg, 0.1 mmol, 1.93 mmoles/g) y la mezcla se agita durante 1.5 h. Las resinas se separan por filtración, 20 se lavan con DCM y los filtrados se concentran bajo vacío para proporcionar el compuesto del título como un aceite. Etapa c) Formación del ácido { [2- (2-fluorofenil) etil] [4- (3- undecil-1 , 2, 4 -oxadiazol -5 -il ) bencil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la -2-5—-p^epa-raeión-del Ej mp o^ (Etapa e) pero utilizando { [2- (2-finor-ofei l t^-4^ ^[mSe^i1 -1 , 2 4 -oxadiazol-5-il ) bencil] amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (26% (rendimiento total de la etapa a)). M" (LC/EM (ESI) ) : 522.3. CLAR (Condición A), Rt : 5.76 min (Pureza por CLAR: 98.9%).
Ejemplo 358: Ácido { [2- (2-fluorofenil) etil] [3- (3-undecil- 1,2, 4 -oxadiazol- 5-il ) bencil] amino) (oxo) acético Etapa a) Formación de N- [2- (2-fluorofenil) etil] -N- [3- (3-undecil-1 , 2, 4 -oxadiazol -5-il)bencil] amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (Etapa a) pero utilizando 3- (3-undecil-1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il) benzaldehído y 2- (2-fluorofenil ) etilamina proporciona el compuesto del título como un aceite.
Etapa b) Formación de {[2- (2-fluorofenil) etil] [3- (3-undecil-1 , 2, 4-oxadiazol-5-il)bencil] amino) (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (Etapa b) pero utilizando N- [2-(2-fluorofenil) etil] -N- [3- (3 -undecil - 1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il ) -bencil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite. + (LC/EM (ESI) ) : 552.5. CLAR (Condición A), Rt : 6.31 min (Pureza por CLAR: 91.2%) .
Etapa el Formación del ácido {[2- (2-fluorofenil) etil] [3- (3-undecil-1, 2, 4 -oxadiazol-5-il)bencil] -amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (Etapa e) pero utilizando {[2- (2-fluorofenil) etil] [3 - (3 -undecil -1 , 2 , 4 -oxadiazol - 5-il ) bencil] -amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo (24% (rendimiento general desde la etapa a)). M" (LC/EM (ESI) ) : 522.4; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 524.2. CLAR (Condición A), Rt : 5.76 min (Pureza por CLAR: 98.5%) Ejemplo 359: Ácido { [2- (2-fluorofenil ) etil] [4- (3-octil- 1,2, 4 -oxadiazol -5-il) bencil] amino} (oxo) acético Etapa a) Formación de N- [2- (2-fluorofenil) etil] -N- [4- (3-octil-1, 2, 4 -oxadiazol -5-il)bencil]amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa a) pero utilizando 4- (3-octil-1,2,4-oxadiazol-5-il) benzaldehído y 2- (2-fluorofenil) etilamina proporciona el compuesto del título como un aceite. Etapa b) Formación de { [2- (2-fluorofenil) etil] [4- (3-octil-1 , 2, 4-oxadiazol -5-il)bencil] amino) (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa b) pero utilizando N-[2-(2-fluorofenil) etil] -N- [4- (3 -octil-1 , 2 , 4-oxadiazol -5-il) bencil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite.
Etapa c) Formación del ácido {[2- (2-fluorofenil) etil] [4- (3-octil-1, 2, 4-oxadiazol -5-il)bencil] -amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando {[2- (2-fluorofenil) etil] [4 - (3 -octil -1 , 2 , 4-oxadiazol -5-il ) bencil] -amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo (29% (rendimiento total de la etapa a)). M~ (LC/EM (ESI ) ) : 480.2. CLAR (Condición A) Rt : 5.21 min (pureza por CLAR: 98.4%). Ejemplo 360: Ácido { [2- (3 , 4 -diclorofenil ) etil] [4- (3-undecil-1 , 2 , 4 -oxadiazol-5-il) bencil] amino) (oxo) acético Etapa a) Formación de N- [2- (3, 4 -diclorofenil) etil] -N- [4- (3 -undecil -1,2, -oxadiazol -5-il)bencil] amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa a) pero utilizando 4- (3-undecil -1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il) benzaldehído y 2- (3,4-diclorofenil) etilamina proporciona el compuesto del título como un aceite. Etapa b) Formación de {[2- (3,4-diclorofenil)etil] [4- (3-vndecil-1,2,4-oxadiazol-5-il)bencil]amino} (oxo)acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa b) pero utilizando N- [2-(3 , 4-diclorofenil) etil] -N- [4- (3-undecil-l, 2 , 4-oxadiazol-5-il) bencil [amina proporciona el compuesto del título como un aceite.
Etapa c) Formación de {[2- (3 , 4-diclorofenil) etil] [4- (3-undecil-1, 2, 4 -oxadiazol -5-il) -bencil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando {[2-(3,4-diclorofenil) etil] [4 - (3 -undecil - 1 , 2 , 4 -oxadiazol -5-il) bencil] amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo (23% (rendimiento total de la etapa a)). M" (LC/EM (ESI) ) : 572.2. CLAR (Condición A), Rt : 6.04 min (pureza por CLAR: 99.2%). Ejemplo 361: Ácido { [2- (3 , 4-diclorofenil) etil] [3- (3-undecil-1 , 2 , 4 -oxadiazol -5-il) bencil] -amino} (oxo) acético Etapa a) Formación N- [2- (3, 4-diclorofenil) etil] -N- [3- (3-undecil-1, 2, 4 -oxadiazol -5-il)bencil]amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa a) pero utilizando 3- (3-undecil-l , 2 , 4-oxadiazol-5-il) benzaldehído y 2- (3,4-diclorofenil) etilamina proporciona el compuesto del título como un aceite. Etapa b) Formación de {[2- (3, 4-diclorofenil) etil] [3- (3 -undecil-1, 2, 4 -oxadiazol-5-il)bencil] -amino) (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa a) pero utilizando N- [2-(3 , 4-diclorofenil) etil] -N- [3- (3-undecil- 1 , 2 , 4 -oxadiazol -5 -il) bencil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite . Etapa c) Formación del ácido {[2- (3, 4-diclorofenil) etil] [3- (3 -undecil -1,2, 4-oxadiazol-5-il)bencil]amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando {[2-(3,4-diclorofenil) etil] [3- (3 -undecil -1 , 2 , 4 -oxadiazol -5-il) bencil] amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (18% (rendimiento total de la etapa a)). M" (LC/E (ESI) ) : 572.3; M+ (LC/E (ESI) ) : 574.0. CLAR (Condición A), Rt: 6.04 min (pureza por CLAR: 97.9%). Ejemplo 362: Ácido { [2- (3 , 4-diclorofenil) etil] [4- (3-octil- 1 , 2 , 4 -oxadiazol-5- il) bencil] -amino) (oxo)acético Etapa a) Formación de N- [2- (3, 4-diclorofenil) etil] -N- [4- (3-octil-1, 2, 4 -oxadiazol-5-il)bencil]amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa a) pero utilizando 4- (3-octil-1, 2 , 4-oxadiazol-5-il) benzaldehído y 2- (3,4-diclorofenil) etilamina proporciona el compuesto del título como un aceite. Etapa b) Formación de { [2- (3, 4-diclorofenil) etil] [4 - (3 -octil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il)bencil]amino) (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa b) pero utilizando N-[2-(3 , 4-diclorofenil) etil] -N- [4- (3 -octil-1, 2 , 4-oxadiazol- 5- i1 ) berc 1 ] amina proporciona el compuesto del título como un aceite. M" (LC/EM (ESI ) ) : 558.5; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 560.1. CLAR (Condición A), Rt : 6.07 min (pureza por CIAR: 78.5%) . Etapa c) Formación de ácido { [2- (3 , 4-diclorofenil) etil] [4- (3 -octil-l , 2, 4-oxadiazol-5-il) bencil] amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando {[2-(3,4-diclorofenil) etil] [4- (3 -octil-l, 2 , 4 -oxadiazol- 5-il) bencil] amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo (14% (rendimiento total de la etapa a)) . " (LC/E (ESI ) ) : 532.0; CLAR (Condición A) , Rt : 5.52 min (pureza por CLAR: 89.6%) .
Ejemplo 363 : Ácido { [2 - (1 , 11 -bifenil -4-il ) etil ] [4- (3-undecil-1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il) bencil] amino} (oxo) acético Etapa a) Formación de N-[2-(l,l'-bifenil-4-il)etil]-N-[4-(3-undecil -1,2, 4 -oxadiazol -5 -il ) bencil] amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa b) pero utilizando 4- (3-undecil-1, 2 , 4 -oxadiazol-5-il)benzaldehído y 2- (1, 1 ' -bifenil-4-il) etilamina proporciona el compuesto del título como un aceite. Etapa b) Formación de {[2- (1,1' -bifenil -4-il) etil] [4- (3-undecil -1, 2, 4-oxadiazol-5-il)bencil]amino) (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa b) pero utilizando N- [2-(T7l~'^Tfe ll-4-il) etil] -N- [4- (3-undecil-l, 2 , 4 -oxadiazol-5-il) berrcil] amíñaT proporciona el compuesto del título como un aceite. M+ (LC/EM (ESI) ) : 610.3; CIAR (Condición A), Rt : 6.60 min (pureza por CLAR : 77.8%) . Etapa c) Formación del ácido { [2- (1, 1 ' -bifenil-4-il) etil] [4- (3-undecil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) bencil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando { [2- (1,1' -bifenil-4-il) etil] [4- (3-undecil-l, 2 , 4 -oxadiazol- 5-il) bencil] amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo (4% (rendimiento total de la etapa a)) . M" (LC/EM (ESI) ) : 580.3. CLAR (Condición A) , Rt : 6.10 min (pureza por CLAR: 95.3%) . Ejemplo 364: Ácido { [2- (1, 11 -bifenil-4-il) etil] [3- (3-undecil-1 , 2 , -oxadiazol-5-il ) bencil] amino} (oxo) acético Etapa a) Formación de N- [2- (1, 1 ' -bifenil-4-il) etil] -N- [3- (3-undecil-1 , 2, 4 -oxadiazol -5 -il ) bencil] amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa a) pero utilizando 3- (3-undecil-1,2, 4-oxadiazol-5-il)benzaldehído y 2- (1, 1 ' -bifenil-4-il) etilamina proporciona el compuesto del título como un aceite. Etapa b) Formación de {[2- (1, 2' -bifenil-4-il) etil] [3- (3-undecil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il)bencil]amino) (oxo)acetato de etilo. El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa b) pero utilizando N- [2-(? G,:?Ifeñil^^i ") etil] -N- [3- (3 -undecil -1 , 2 , 4 -oxadiazol -5- 11 ) henci- j-am-rfta—roporciona el compuesto del título como un aceite . Etapa c) Formación del ácido {[2- (1, 1 ' -bifenil-4 -il) etil] [3 - undecil-1,2, 4-oxadiazol -5-il)bencil] amino) (oxo) -acético 5 El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando { [2- (1,1' -bifenil-4-il) etil] [3- (3 -undecil-1, 2, 4-oxadiazol-5- il) bencil] amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (24% 10 (rendimiento total de la etapa a)). M" (LC/EM (ESI) ) : 580.1; M+(LC/EM(ESI) ) : 582.3. CLAR (Condición A), Rt : 6.10 min (pureza por CLAR: 97.8%) . Ejemplo 365: Ácido { [2 - ( 1 , 1 ' -bifenil -4 -il ) etil ] [4 - (3 -octil- 1,2, 4-oxadiazol-5-il) bencil] amino} (oxo) acético 15 Etapa a) Formación de N-[2-(l,l'-bifenil-4-il)etil]-N-[4-(3- octil-1, 2, 4 -oxadiazol -5-i1)bencil] amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa a) pero utilizando 4- (3- octil- 1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il) benzaldehído y 2 - (1 , 1 ' -bifenil -4- 20 iDetilamina proporciona el compuesto del título como un aceite . Etapa b) Formación de {[2-(l,l'-bifenil-4-il)etil][4-(3- octil -1,2, 4 -oxadiazol -5-il) bencil]amino) (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la -25— reparacrórrndel Ejemplo- 357 (etapa b) pero utilizando N- [2- il) bencil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite. Etapa c) Formación del ácido {[2- (1, 1' -bifenil-4-il) etil] [4- (3-octil-l, 2, 4 -oxadiazol-5-il)bencil lamino} (oxo) acético 5 El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando { [2- (1, 1 ¦ -bifenil-4-il) etil] [4 - (3 -octil- 1 , 2 , 4 -oxadiazol -5- il ) bencil] amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (13% 10 (rendimiento total de la etapa a)). M" (LC/EM (ESI) ) : 538.3. CLAR (Condición A), Rt : 5.63 min (pureza por CIAR: 97.8%). Ejemplo 366: Ácido oxo{5, 6 , 7, 8-tetrahidronaftalen-l-il [4- (3-undecil-l, 2 , 4-oxadiazol-5-il) bencil] amino) acético Etapa a) Formación de N-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-l-il -N- 15 [4 - (3-undecil-l ,2, 4 -oxadiazol -5-il)bencil] amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa a) pero utilizando 4- (3-undecil- l,2,4-oxadiazol-5-il)benzaldehído y 5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-1- ilamina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro 20 (13% (rendimiento total de a)). M+ (LC/EM (ESI) ) : 460.4. CLAR (Condición A), Rt : 6.36 min (pureza por CLAR: 73.3%). Etapa b) Formación de oxo{5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-l-il [4- (3-undecil-l, 2, 4 -oxadiazol -5-il) bencil] aminojacetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la -2-5 repa ación deX-Ejemplo 357 (etapa b) pero utilizando N- S-r£^l-rS^t^feía½iiixona^frtra^ vT^^- - [4- (3-undecil-l, 2,4-oxadiazol-5-il) bencil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite. Etapa c) Formación del ácido oxo{5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-il [4- (3-undecil-l, 2, 4 -oxadiazol -5-il ) bencil] mino}acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando oxo{5, 6 , 7, 8-tetrahidronaftalen- 1-il [4- (3-undecil-l, 2 ,4-oxadiazol-5-il) bencil] amino} acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un polvo blanco (23% (rendimiento total de la etapa a)) . ~ (LC/EM (ESI ) ) : 530.3. CLAR (Condición A), Rt: 5.95 min (pureza por CLAR: 94.7%) . Ejemplo 367: Ácido oxo{ 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidronaftalen- 1- il [3 - (3-undecil-l, 2 , -oxadiazol-5-il) bencil] aminojacético Etapa a) Formación de N-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-l-il-N- [3- (3-undecil-l, 2, 4 -oxadiazol -5-il ) bencil] amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa a) pero utilizando 3- (3-undecil-1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il) benzaldehído y 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-l-ilamina proporciona el compuesto del título como un aceite. M+ (LC/EM (ESI ) ) : 460.4. CLAR (Condición A), Rt: 6.32 min (pureza por CLAR: 68.9%) . Etapa b) Formación de oxo (5, 6, 7, 8-tetrahidronaf talen- 1-il [3 - (3-undecil-l, 2, 4 -oxadiazol -5-il) bencil] aminojacetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la pre axación—dei—Ej-emp±o—3~57 Cetapa b) pero utilizando N- 5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen- 1-il-N- [3- ( 3 -undecil-1, 2 , 4-oxadiazol-5-il) bencil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite. M+ (LC/EM (ESI) ) : 560.4. CLAR (Condición A), Rt: 6.52 min (pureza por CLAR: 73.3%). Etapa c) Formación del ácido oxo{5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-l-il [3- (3 -undecil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il)bencil] amino}acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando oxo{5, 6, 7 , 8-tetrahidronaftalen-l-il [3- (3 -undecil - 1 , 2,4-oxadiazol -5-il) bencil] amino} acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo (7% (rendimiento total de la etapa a)) . M" (LC/EM (ESI) ) : 530.2; M+ (LC/EM (ESI )) : 532.3. CLAR (Condición A), Rt : 5.94 min (pureza por CLAR: 90.3%) . Ejemplo 368: Ácido [ [4- (3-octil-l, 2 , 4 -oxadiazol - 5 -il) bencil] (5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-l-il) amino] (oxo) acético Etapa a) Formación de N-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-l-il-N- [4- (3-octil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il)bencil] amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa a) pero utilizando 4- (3-octil-1, 2 , 4-oxadiazol-5-il) benzaldehído y 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-l-ilamina proporciona el compuesto del título como un aceite. M+ (LC/EM (ESI) ) : 418.4. CLAR (Condición A-7—R-irr- 83 tt??p (puréza por —CLAR : 82.3%).
E^apa—bj Frrmsxftoñ de ???[576, 7, 8-tetrahidronaftalen-l-il [4- (3-octil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il)bencil] aminojacetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa b) pero utilizando N- 5,6, 7, 8-tetrahidronaftalen-1 - il-N- [4- (3 -octil- 1 , 2 , 4 - oxadiazol-5-il)bencil] amina proporciona el compuesto del titulo como un aceite. Etapa c) Formación del ácido [ [4- (3 -octil-1 , 2, 4 -oxadiazol -5- il)bencil] (5,6,7,8-tetrahidronaftalen-l-il)amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando oxo{5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-l-il [4- (3-octil-l, 2,4- oxadiazol-5-il) bencil] aminojacetato de etilo proporciona el compuesto del título como un sólido blanco (11% (rendimiento total de la etapa a)). M" (LC/EM (ESI) ) : 488.2. CLAR (Condición A), Rt: 5.43 min (pureza por CLAR: 95.6%). Ejemplo 369: Ácido { (1, 1 ' -bifenil-3-ilmetil) [4- (3-undecil- 1,2, 4 -oxadiazol -5 -il) bencil] amino} (oxo) acético Etapa a) Formación de N- (1 , 1 ' -bifenil -3 -ilmetil) -N- [4 - (3 - undecil -1,2, 4 -oxadiazol -5-il)bencil] amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa a) pero utilizando 4- (3-undecil-l,2,4-oxadiazol-5- il)benzaldehído y bromuro de 1, 1 ' -bifenil-3-ilmetilamina proporciona el compuesto del título como un aceite. M*"(LC/EM(ESI) ) : 496.5. CIAR (pureza por CLAR: 90.9%) .
Eapa-b) Formación dé ?,?' -bifenil-3-i2metil) [4- (3-undecil-1,2, 4- oxadiazol-5-il)bencil]amino} (oxo)acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa b) pero utilizando N- 5 (1,1' -bifenil-3-ilmetil) -N- [4- (3 -undecil -1 , 2 , 4-oxadiazol-B- il) bencil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite. + (LC/EM (ESI) ) : 596.1. CLAR (Condición A), Rt : 6.51 min (pureza por CLAR: 91.8%). Etapa c) Formación del ácido { (1 , 1 ' -bifenil-3 -ilmetil) [4- (3 -10 undecil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il)bencil]a ino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando {(1,1'- bifenil -3 -ilmetil ) [4- (3 -undecil -1 , 2 , 4-oxadiazol-5- il) bencil] amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el 15 compuesto del título como un aceite amarillo (6% (rendimiento total de la etapa a)). M" (LC/E (ESI) ) : 566.3. CLAR (Condición A), Rt: 6.06 min (pureza por CLAR: 99.5%). Ejemplo 370: Ácido ( (1, 1 ' -bifenil -3 -ilmetil ) [3- (3-undecil- 1,2, -oxadiazol-5-il) bencil] amino) (oxo) acético 20 Etapa a) Formación de N-(l,l'-bifenil-3-ilmetil)-N-[3-(3- undecil -1,2, 4-oxadiazol -5-il)bencil] amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa a) pero utilizando 3- (3- undecil-1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il) benzaldehído y bromhidrato de "2"5 G7? ^b~iT.enil-3-ilmetilamina proporciona el compuesto del titulo como un aceite. + (LC/EM (ESI) ) : 496.5. CLA (Condición A), Rt: 4.99 min (pureza por CLAR: 87.7%). Etapa b) Formación de {(1, 1' -bifenil-3-ilmetil) [3- (3-undecil-1,2,4-oxadiazol-5-il)bencil]amino} (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa b) pero utilizando N-(l,l'-bifenil-3-ilmetil) -N- [3- (S-undecil-l^^-oxadiazol-S-iDbencillamina proporciona el compuesto del titulo como un aceite. Etapa c) Formación del ácido { (1, 1 ' -bifenil-3 -ilmetil) [3- (3-undecil-1 , 2, 4 -oxadiazol -5-il)bencil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando {(1,1·-bifenil -3 -ilmetil) [3- (3 -undecil - 1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il) bencil] amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo (17% (rendimiento total de la etapa a)). M" (LC/EM (ESI) ) : 566.1; M+ (LC/EM (ESI) ) : 568.2. CLAR (Condición A), Rt : 5.99 min (pureza por CLAR: 94.5%). Ejemplo 371: Ácido {(1,1 'bifenil-3 -ilmetil) [4- (3-octil-1, 2 , 4-oxadiazol-5-il) bencil] amino) (oxo) acético Etapa a) Formación de N- (1, 1 ' -bifenil-3 -ilmetil) -N- [4- (3-octil-1, 2, 4-oxadiazol -5-il)bencil] amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa a) pero utilizando 4- (3-octil-1, 2 , 4-oxadiazol-5-il) benzaldehído y bromhidrato de 1 , 11 -bifenil-3 - ilmetilamina proporciona el compuesto del título como un aceite. M+ (LC/EM (ESI ) ) : 454.6. CLAR (Condición A), Rt: 4.52 min (pureza por CLAR: 81%) . Etapa b) Formación de { (1 , 1 ' -bifenil-3-ilmetil ) [4 - (3 -octil-1 , 2, 4-oxadiazol-5-il)bencil]amino} (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa b) pero utilizando N- (1, 1 ' -bifenil- 3-ilmetil) -N- [4- (3-octil-l,2,4-oxadiazol-5-il)bencil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite. Etapa c) Formación del ácido { (1, 1 ' -bifenil-3 -ilmetil) [4- (3-octil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il)bencil] amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando {(1,1'-bifenil-3 -ilmetil) [4- (3-octil-l, 2 , 4-oxadiazol-5-il) bencil] amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (4% (rendimiento total de la etapa a)). M* (LC/EM (ESI) ) : 524.2. CLAR (Condición A), Rt: 5.51 min (pureza por CLAR: 90.8%). Ejemplo 372: Ácido { (l-benzotien-3-ilmetil) [4- (3-undecil-1,2, 4-oxadiazol-5-il) bencil] amino) (oxo) acético Etapa a) Formación de N- (1-benzotien-3 -ilmetil) -N- [4- (3-undecil-1 , 2, 4-oxadiazol -5-il)bencil] amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa a) pero utilizando 4- (3-undecil-1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il) benzaldehído y 1 -benzotien-3 - i1metilamína proporciona el compuesto del título como un aceite. M+ (LC/EM (ESI) ) : 476.4. CLAR (Condición A), Rt : 4.82 min (pureza por CLAR: 77.5%). Etapa b) Formación de { (l-benzotien-3 -ilmetil) [4- (3-undecil-1, 2, 4-oxadiazol -5-il) bencil] amino} (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa b) pero utilizando N- (1-benzotien-3-ilmetil) -N- [4- (3-undecil-l, 2,4-oxadiazol-5-il)bencil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite. Etapa c) Formación del ácido { (l-benzotien-3-ilmetil) [4- (3-undecil-1, 2, 4-oxadiazol -5-il)bencil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando { (1-benzotien-3-ilmetil) [4- (3 -undecil -1 , 2 , 4 -oxadiazol- 5-il) bencil] amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite (15% (rendimiento total de la etapa a)). M" (LC/EM (ESI) ) : 546.2. CLAR (Condición A), Rt: 5.88 min (pureza por CLAR: 98.3%). Ejemplo 373: Ácido {( 1-benzotien-3 -ilmetil ) [3- (3 -undecil -1,2, -oxadiazol -5-il) bencil] amino) (oxo) acético Etapa a) Formación de N- (l-benzotien-3 -ilmetil) -N- [3- (3-undecil -1,2, 4-oxadiazol -5-il)bencil] amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa a) pero utilizando 3- (3-undecil-1, 2, 4-oxadiazol -5-il ) enzaldehído y l-benzotien-3- ümeLilduiiiid proporciona el compuesto del título como un aceite. M+ (LC/EM (ESI ) ) : 476.3. CLAR (Condición A) , Rt : 4.79 min (pureza por CLAR: 86.7%) . Etapa b) Formación de { (l-benzotien-3 -ilmetil) [3- (3-undecil-1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il) bencil] amino} (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejenplo 357 (etapa b) pero utilizando N- (l-benzotien-3 -ilmetil ) -N- [3- . (3-undecil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) bencil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite. M* (LC/E (ESI ) ) : 576.7. CLAR (Condición A) , Rt: 6.37 min (pureza por CLAR: 87.9%) . Etapa c) Formación del ácido { (l-benzotien-3 -ilmetil) [3- (3-undecil -1,2, 4-oxadiazol -5-il) bencil ] amino } (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando { (1-benzotien-3-ilmetil) [3 - (3 -undecil -1 , 2 , 4 -oxadiazol- 5 -il) bencil] amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro. (23% (rendimiento total de la etapa a) ) . M" (LC/EM (ESI) ) : 546.1. CLAR (Condición A) , Rt : 5.84 min (pureza por CLAR: 98.0%) . Ejemplo 374: Ácido { (l-benzotien-3-ilmetil) [4- (3-octil- 1,2, 4-oxadiazol-5-il) bencil] amino} - (oxo) acético Etapa a) Formación de N- (l-benzotien-3 -ilmetil) -N- [4- (3-octil-1, 2, 4 -oxadiazol -5-il) bencil ] amina El mismo procedimiento al utilizado en la Teparác orT~¾el Ejemplo 357 (etapa a) pero utilizando 4- (3- exa id-iul -5-i ) benzaTdehído y l-benzotien-3- ilmetilamina proporciona el compuesto del título como un aceite. M+ (LC/EM (ESI) ) : 434.3. CLAR (Condición A), Rt : 4.30 min (pureza por CLAR: 89.9%). 5 Etapa b) Formación de { (l-benzotien-3 -il etil) [4 - (3 -octil - 1 , 2, 4 -oxadiazol-5-il)bencil]amino) (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa b) pero utilizando N-(l- benzotien-3-ilmetil) -N- [4- (3-octil-l,2,4-oxadiazol-5-il)bencil]amina 10 proporciona el compuesto del título como un aceite. Etapa c) Formación del ácido { (l-benzotien-3-ilmetil) [4- (3- octil-1 , 2, 4 -oxadiazol -5-il)bencil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando { (1- 15 benzotien-3 -ilmetil) [4 - (3 -octil - 1 , 2 , 4-oxadiazol -5- il) bencil] amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo (9% (rendimiento total de la etapa a)). M" (LC/EM (ESI) ) : 504.1. CLAR (Condición A), Rt: 5.34 min (pureza por CLAR: 88.7%) . 20 Ejemplo 375: Ácido oxo{ [2- (trifluorometil) bencil] [4- (3- undecil-1, 2 , 4 -oxadiazol-5-il) bencil] amino} acético Etapa a) Formación de N- [2- (trifluorometil )bencil] -N- [4- (3- undecil -1, 2, 4 -oxadiazol-5-il)bencil]amina El mismo procedimiento al utilizado en la —2-5 prepar-ac órr^del E]empT5 357 (etapa a) pero utilizando 4- (3- (trifluorome il ) bencilamina proporciona el compuesto del título como un aceite. M+ (LC/EM (ESI ) ) : 488.5. CLAR (Condición A), Rt: 4.78 min (pureza por CLAR: 95.4%) . Etapa b) Formación de oxo{[2-(trifluorometil)bencil] [4-(3- undecil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il)bencil] aminojacetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa b) pero utilizando N- [2- (trifluorometil) bencil] -N- [4- (3-undecil-l,2,4-oxadiazol-5- iDbencil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite. Etapa c) Formación del ácido oxo{[2- (trifluoro etil)bencil] [4- (3- undecil-1, 2, 4-oxadiazol-5- iDbencil]amino) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando oxo{ [2- (trifluorometil ) bencil] [4- (3 -undecil - 1 , 2 , 4-oxadiazol-5- il) bencil] aminojacetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (38% (rendimiento total de la etapa a)) . M" (LC/EM (ESI) ) : 558.1. CLAR (Condición A) , Rt : 5.94 min (pureza por CLAR: 98.7%) . Ejemplo 376: Ácido oxo{ [2- (trifluorometil) bencil] [3- (3- undecil-1, 2 , 4-oxadiazol-5-il) bencil] amino} acético Etapa a) Formación de N-[2-(trifluorometil)bencil]-N-[3-(3- undecil-1, 2 , 4-oxadiazol -5 -il) bencil] amina El mismo procedimiento al utilizado en la r^ s aci^n--del--E^"eTn To~ " (etapa a) pero utilizando 3- (3- (trifluorometil) bencilamina proporciona el compuesto del título como un aceite. M+ (LC/E (ESI) ) : 488.4. CLAR (Condición A), Rt: 4.78 min (pureza por CLAR: 95.4%). Etapa b) Formación de oxo {[2-) trifluorometil)bencil] [3 - (3 - undecil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il)bencil] aminojacetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa b) pero utilizando N- [2- (trifluorometil)bencil] -N- [3- (3-undecil-1,2,4-oxadiazol-5- iDbencil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite. Etapa c) Ácido oxo { [2- (trifluorometil )bencil] [3- (3 -undecil- 1,2, 4 -oxadiazol-5-il)bencil] amino)acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando oxo-{ [2- (trifluorometil) bencil] [3- (3 -undecil - 1 , 2 , 4-oxadiazol-5- il) bencil] aminojacetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (13% (rendimiento total de la etapa a)). M" (LC/EM (ESI) ) : 558.2. CLAR (Condición A) , Rt : 5.87 min (pureza por CLAR: 97.8%). Ejemplo 377: Ácido { [4- (3 -octil - 1 , 2 , 4-oxadiazol- 5 - il) bencil] [2 - (trifluorometil) bencil] amino) (oxo) acético Etapa a) Formación de N- [2- (trifluorometil) bencil] -N- [4- (3 - octil-1, 2, 4-oxadiazol -5-il)bencil]amina El mismo procedimiento al utilizado en la ^-re ^a-eiÓTr-del^E^¾m Io~ 57 (etapa a) pero utilizando 4- (3-octjJ_jil^2-r--=óxa i¾2et--^^ y 2- (trifluorometil) bencilamina proporciona el compuesto del título como un aceite. M+ (LC/E (ESI ) ) : 446.4. CLAR (Condición A) , Rt: 4.23 min (pureza por CLAR: 96.5%) . Etapa b) Formación de oxo { [2 -(trifluorometil ) bencil] [4 - (3 -octil-1, 2 , 4 -oxadiazol-5-il) bencil] aminojacetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa b) pero utilizando N-[2- (trifluorometil) bencil] -N- [4- (3-octil-l, 2 , 4-oxadiazol-5-il ) bencil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite. M" (LC/EM (ESI) ) : 544.2, M+ (LC/EM (ESI ) ) : 546.1. CLAR (Condición A), Rt : 5.95 min (pureza por CLAR: 92.7%) . Etapa c) Formación del ácido { [4 - (3 -octil-1 , 2, -oxadiazol-5-il) bencil] [2- (trifluorometil) bencil] -amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando oxo{ [2- (trifluorometil) bencil] [4- (3-octil-l,2,4-oxadiazol-5-il)bencil]amino}acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (18%) rendimiento total de la etapa a)) . M" (LC/E (ESI) ) : 516.2. CLAR (Condición A) , Rt: 5.35 min (pureza por CLAR: 99.0%) . Ejemplo 378: Ácido oxo{ [3- (trifluorometil ) bencil] [4- (3-undecil -1 , 2 , 4 -oxadiazol - 5-il ) bencil] amino) acético Etapa a) Formación de N- [3- ( trifluorometil ) bencil] -N- [4- (3-undeci1-1,2,4-oxadiazol -5-il) benci1] amina El —t??d??d procedimiento al utilizado en la prepar-a-c4 a—dei—Ejemplo 3S7 (etapa al pero utilizando 4- (3- undecil-1, 2 ,4-oxadiazol-5-il) benzaldehído y 3- (trifluorometil ) bencilamina proporciona el compuesto del título como un aceite. M+ (LC/EM (ESI) ) : 488.4. CLAR (Condición 5 A), Rt: 4.84 min (pureza por CLAR: 64.4%) . Etapa b) Formación de oxo{ [3- (trifluorometil) bencil] [4- (3- undecil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il)bencil] amino) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa b) pero utilizando N- [3- 10 (trifluorometil) bencil] -N- [4- (3-undecil-l,2,4-oxadiazol-5- il) bencil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite. Etapa c) Formación del ácido oxo{[3- (trifluorometil)bencil] [4- (3- undecil-1,2, 4-oxadiazol-5-iDbencil]aminojacético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación 15 del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando oxo{ [3- (trifluorometil) bencil] [4- (3 -undecil- 1 , 2 , 4 -oxadiazol -5- il) bencil] amino} acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite (14% (rendimiento total de la etapa a)) . " (LC/EM (ESI) ) : 558.3. CLAR (Condición A) , Rt : 5.85 min 20 (pureza por CLAR: 97.8%) . Ejemplo 379: Ácido oxo{ [3- (trifluorometil) bencil] [3- (3- undecil-1, 2 ,4-oxadiazol-5-il) bencil] aminojacético Etapa a) Formación de N-[3-(trifluorometil)bencil]-N-[3-(3- undecil-1, 2 , 4 -oxadiazol -5-il) bencil] amina -2-5 El mismo "procedimiento al utilizado en la preparación—d-e~í—Ejemplo 3~5~7 Te apa a) pero utilizando 3 - ( 3 -undecil - 1 , 2 , 4 -oxadiazol - 5 - il ) benzaldehído y 3- (trifluorometil) bencilamina proporciona el compuesto del título como un aceite. M+ (LC/EM ( ES I ) ) : 488.5. CLAR 5 (Condición A), Rc : 4.86 min (pureza por CLAR: 66.8%) . Etapa b) Formación de oxo { [3 - ( trifluorometil ) bencil] [3- (3 -undecil - 1 , 2 , 4 -oxadiazol - 5 - il) bencil] amino} acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la 10 preparación del Ejemplo 357 (etapa b) pero utilizando N- [3 - (trif luorometil ) encil ] -N- [3 - ( 3 -undecil - 1,2,4- , oxadiazol - 5 - il ) bencil ] amina proporciona el compuesto del título como un aceite. Etapa c) Formación de ácido oxo{[3- 15 ( trifluorometil) bencil] [3- (3 - undecil -1,2,4 -oxadiazol - 5 - il) benci 1 ] amino} acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando oxo { [3 - ( tri f luorometil ) bencil] [3- (3 -undecil - 1,2,4-20 oxadiazol - 5 - il ) bencil ] amino } acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo (44% (rendimiento total de la etapa a) ) .
M+ (LC/EM (ESI )) : 560.2. CLAR (Condición A), Rt : 5.84 min (pureza por CLAR: 97.3%) . -2 il) bencil] [3- (trifluorometil) bencil] amino) (oxo) acético Etapa a) Formación de N- [3- (trifluorometil)bencil] -N- [4- (3- octil-1, 2, 4 -oxadiazol -5-il)bencil] amina 5 El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa a) pero utilizando 4- (3- octil-1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il) benzaldehído y 3- (trifluorometil ) bencilamina proporciona el compuesto del título como un aceite. M+ (LC/EM (ESI) ) : 446.4. CLAR (Condición 10 A), Rt: 4.31 min (pureza por CLAR: 73.9%). Etapa b) Formación de oxo{[3- (trifluorometil)bencil] [4- (3- octil-1 , 2, 4 -oxadiazol-5-il)bencil] aminojacetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa b) pero utilizando N- [3- 15 (trifluorometil ) bencil] -N- [4- (3-octil-1,2,4-oxadiazol-5- il) bencil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite. Etapa c) Formación del ácido {[4-3 -octil-1 , 2, 4 -oxadiazol -5- il)bencil] [3- (trifluorometil)bencil]amino} (oxo) -acético El mismo procedimiento al utilizado en la 20 preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando oxo{ [3- (trifluorometil) bencil] [4- (3-octil-l, 2, 4-oxadiazol-5- il) bencil] aminojacetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo (20%, rendimiento total de la etapa a)). M" (LC/EM (ESI) ) : 516.1. CLAR (Condición A) , Rc : 97.9 -2-5 rFHL-n- pux-e^a~p^oT "CISR" ~9^7T9%~r._ Ejemlo—3-&^-?——Áe^do {~t2=metoxTb~encil) [4- (3 -undecil -1 , 2 , 4 -oxadiazol-5-il) bencil] amino) (oxo) acético Etapa a) Formación de N- (2-metoxibenci1) -N- [4- (3 -undecil -1, 2, -oxadiazol-5-il)bencil] amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa a) pero utilizando 4- (3-undecil-1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il) enzaldehído y 2-metoxibencilamina proporciona el compuesto del título como un aceite. M+ (LC/E (ESI) ) : 450.5. CLAR (Condición A), Rt : 4.70 min (pureza por CLAR: 92.7%). Etapa b) Formación de { (2-metoxibencil) [4- (3-undecil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il)bencil]amino] (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa a) pero utilizando N- (2-metoxibencil ) -N- [4- (3-undecil-l , 2 , 4-oxadiazol-5-il) bencil] -amina proporciona el compuesto del título como un aceite. Etapa c) Formación del ácido { (2-metoxibencil) [4- (3 -undecil -1,2,4 -oxadiazol -5-il)bencil] amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando { (2-metoxibencil) [4- (3-undecil -1 , 2 , 4 -oxadiazol -5-iDbencil] amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (43% (rendimiento total de la etapa a)). " (LC/EM (ESI) ) : 520.3; tf fce/E lESD ' ?'· 5 2~4 CLAR (Condición A), Rt : 5.76 min t]re-za—por—C-Í-AR-:—¾-r& )-7 Ejemplo 382: Ácido { (2-metoxibencil) [3- (3-undecil-l, 2 , 4- oxadiazol-5-il) bencil] amino} (oxo) acético Etapa a) Formación de N- (2-metoxibencil) -N- [3- (3 -undecil- 5 1,2, 4 -oxadiazol -5-il) bencil] amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa a) pero utilizando 3- (3- undecil-l,2,4-oxadiazol-5-il)benzaldehído y 2- metoxibencilamina proporciona el compuesto del título como un 10 aceite. M+ (LC/EM (ESI) ) : 450.5. CLAR (Condición A), Rt : 4.72 min (pureza por CLAR: 92.6%). Etapa b) Formación de { (2-metoxibencil) [3 - (3 -undecil-1 , 2, 4 - oxadiazol -5-il)bencil] amino) (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la 15 preparación del Ejemplo 357 (etapa b) pero utilizando N-(2- metoxibencil) -N- [3 - (3-undecil-l , 2 , 4 -oxadiazol -5- il) bencil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite . Etapa c) Formación del ácido { (2-metoxibencil) [3- (3 -undecil- 20 1,2, 4 -oxadiazol -5-il)bencil]amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando {(2- metoxibencil) [3- (3-undecil-l, 2 , 4-oxadiazol-5- il ) bencil] amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el ¦2-5 eompuesto-^Brn:TEul^_como un sólido blanco (17% (rendimiento ____tQtaJ— ds^a--efeapa-^)-r-^^^ 1VT(LC/EM(ESI) ) : 522.3. CLiAR (Condición A) , ¾: 5.70 min (pureza por CLAR: 98.9%) . Ejemplo 383: Ácido { (2-metoxibencil) [4- (3 -octil-1, 2 , 4- oxadiazol-5-il) bencil] aminoj (oxo) acético 5 Etapa a) Formación de N- (2-metoxibencil) -N- [4- (3 -octil- 1,2, 4-oxadiazol -5 -il) bencil] amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa a) pero utilizando 4- (3- octil-1 , 2 , 4 -oxadiazol-5-il) benzaldehído y 2 -metoxibencilamina 10 proporciona el compuesto del título como un aceite. M+ (LC/EM(ESI) ) : 408.4. CLAR (Condición A) , Rt: 4.12 min (pureza por CLAR: 91.9%) . Etapa b) Formación de { (2-metoxibencil) [4- (3 -octil-1 , 2, 4- oxadiazol-5 -il) bencil] aminoj (oxo) cetato de etilo 15 El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa b) pero utilizando N-(2- metoxibencil) -N- [4 - (3 -octil-1 , 2 , -oxadiazol -5- il) bencil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite. Etapa c) Formación del ácido { (2-metoxibencil) [4- (3-octil- 20 1, 2, 4-oxadiazol-S-il) bencil] aminoj (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando {(2-metoxibencil) [4- (3-octil-l,2,4- oxadiazol-5-il)bencil] amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo (33% Ejemplo 384: Ácido oxo( (4- [ (trifluorometil) sulfonil] -bencil) [4- (3- undecil-1, 2, 4-oxadia2ol-5-il) bencil] amino} -acético Etapa a) Formación de N-{4- 5 [ (trifluorometil) sulfonil]bencil }-N- [4- (3-undecil-l, 2 , 4- oxadiazol -5-il)bencil ] amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa a) pero utilizando 4- (3- undecil-1, 2 , 4 -oxadiazol -5 -il) benzaldehído y clorhidrato de 4- 10 [ (trifluorometil) sulfonil] bencilamina proporciona el compuesto del título como un aceite. M+ (LC/EM (ESI) ) : 552.7. CLAR (Condición A), Rt : 4.85 min (pureza por CLAR: 36%) . Etapa b) Formación de oxo{{4- [ (trifluorometil ) sulfonil]beñcil} [4- (3 -undecil-1 , 2, 4- 15 oxadiazol -5 -il) bencil] amino} cetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa a) pero utilizando N-{4- [ (trifluorometil) sulfonil] bencil } -N- [4- (3-undecil -1 , 2 , 4 - oxadiazol -5-il) bencil] amina proporciona el compuesto del 20 título como un aceite. Etapa c) Formación del ácido oxo{{4- [ (trifluorometil) sulfonil]bencil} [4 - (3-undecil-l, 2, 4- oxadiazol-5-il) bencil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la -2% prepa-ra-c±ón_-de"l E]'"empló~ 1 (etapa e) pero utilizando oxo{{4- K^jr^jrüui uiÍÍ L i l ) tfcdronilJ üenciir"T4 - (3-undecil -1,2,4- oxadiazol-5-il) bencil] amino} acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (15% (rendimiento total de la etapa a)). M" (LC/EM (ESI) ) : 622.1; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 624.1. CLAR (Condición A), Rt : 5.80 min (pureza por CLAR: 79.4%) . Ejemplo 385: Ácido oxo{ (4- [ (trifluorometil) sulfonil3 - bencil } [3 - (3-undecil-l , 2 , 4-oxadiazol-5-il) bencil] amino} - acético Etapa a) Formación de N- {4- [ (trifluorometil) - sulfonil]bencil} -N- [3- (3-undecil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) - bencil] amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa a) pero utilizando 3- (3- undecil-1, 2 , 4-oxadiazol-5-il) benzaldehído y clorhidrato de 4- [ (trifluorometil) sulfonil] bencilamina proporciona el compuesto del título como un aceite. M+ (LC/EM (ESI) ) : 552.5. CLAR (Condición A), Rt: 4.85 min (pureza por CLAR: 62.0%). Etapa b) Formación de oxo{{4- [ (trifluorometil) sulfonil]bencil) [3- (3-undecil-l, 2, 4- oxadiazol-5-il)bencil] amino}acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa b) pero utilizando N-{4- [ (trifluorometil) sulfonil] bencil } -N- [3- (3-undecil-l , 2,4- ox^dlazoT^S^ ) Bencil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite. Etapa c) Formación del ácido oxo{{4- [ (trifluorometil) sulfonil]bencil} [3- (3-undecil-l, 2,4-oxadiazol-5-il)bencil] amino}acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando oxo{{4-[ (trifluorometil) sulfonil] bencil } [3- (3-undecil-l, 2,4-oxadiazol-5-il) bencil] amino} acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo (37% (rendimiento total de la etapa a)). M" (LC/EM (ESI) ) : 622.1; M+(LC/EM(ESI) ) : 624.0. CLAR (Condición A), Rt: 5.79 min (pureza por CLAR: 81.4%). Ejemplo 386: Ácido ( [4- (3 -octil- 1 , 2 , -oxadiazol -5-il) bencil] {4- [ (trifluorometil) sulfonil] bencil } amino) (oxo) -acético Etapa a) Formación de N-{4- [ (trifluorometil) sulfonil]bencil}-N- [4- (3-octil-l, 2, 4-oxadiazol -5-il)bencil]amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa a) pero utilizando 4-(3-octil-1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il) benzaldehído y clorhidrato de 4- [ (trifluorometil ) sulfonil] bencilamina proporciona el compuesto del título como un aceite. CLAR (Condición A), Rt: 4.36 min (pureza por CLAR: 43.4%).
Etapa b) Formación de oxo{{4- [ (trifluorometil) sulfonil] -bencil} [4- (3 -octil-1, 2, 4-oxadiazol -5-il)bencil] aminojacetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa b) pero utilizando N-{4-[ (trifluorometil) sulfonil] bencil } -N- [4- (3-octil-l, 2,4-oxadiazol-5 -il) bencil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite. Etapa c) Formación del ácido { (4- (3-octil-l, 2, 4-oxadiazol -5-il)bencil] (4- [ (trifluorometil) sulfonilJbencil} -amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando oxo{{4- [ (trifluorometil) sulfonil] bencil } [4 - (3-octil-l , 2 , 4 -oxadiazol-5-il) bencil] aminojacetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo (24% (rendimiento total de la etapa a)). M" (LC/EM (ESI) ) : 580.1; M+ (LC/EM (ESI ) ) : 582.1.
CLAR (Condición A), Rt : 5.26 min (pureza por CLAR: 81.1%).
Ejemplo 387: Ácido {l, 3-benzodioxol-5-il [4- (3-undecil-1,2, 4-oxadiazol-5-il) bencil] amino} (oxo (acético Etapa a) Formación de N-l, 3-benzodioxol-5-il-N- [4- (3-undecil -1,2, 4-oxadiazol -5-il)bencil]amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa a) pero utilizando 4-(3-undecil-1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il) benzaldehído y 1 , 3 -benzodioxol 5—ü-amiiid. jjiópurcloná el compuesto del título como un aceite.
CLAR (Condición A), Rt : 5.15 min (pureza por CLAR: 97.2%). Etapa b) Formación de {l, 3-benzodioxol-5-il [4- (3-undecil- 1, 2, 4 -oxadiazol -5-il)bencil] aminojacetato de etilo 5 El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa b) pero utilizando N-1,3- benzodioxol-5-il-N- [4- (3-undecil-l, 2 , 4-oxadiazol -5- il) bencil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite . 0 Etapa c) Formación del ácido {l , 3 -benzodioxol-5-il [4- (3 - undecil-1 , 2, 4 -oxadiazol -5-il)bencil]amino} (oxo) -acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando {l,3- benzodioxol-5- il [4 - (3-undecil-l , 2 , 4 -oxadiazol -5-5 il) bencil] aminojacetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite café (46% (rendimiento total de la etapa a)). M+ (LC/EM (ESI ) ) : 478.2 (-C02). CLAR (Condición A), Rt: 5.55 min (pureza por CLAR: 96.4%). Ejemplo 388: Ácido { (1, 3-benzodioxol-5-il [3- (3-undeci -0 1, 2 , 4-oxadiazol-5-il) bencil] amino} (oxo) acético Etapa a) Formación de N-l, 3-benzodioxol-5-il-N- [3- (3- undecil-1,2, 4 -oxadiazol -5-il)bencil] amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa a) pero utilizando 3-(3-"5^ ulidec I^IT^T^-oxadiazol -5- il) benzaldehído y 1 , 3-benzodioxol- 5-^il-amina proporcdxrnar~el compuesto del título como un aceite.
M+(LC/E (ESI) ) : 450.4. CLAR (Condición A), Rt : 5.12 min (pureza por CLAR: 95.4%) . Etapa b) Formación de {l, 3-benzodioxol-5-il [3- (3 -undecil - 5 1, 2, 4-oxadiazol-5-i1)bencil] mino) (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa b) pero utilizando N-1,3- benzodioxol-5-il-N- [3- (3-undecil-l, 2 , 4-oxadiazol-5- il ) bencil ] amina proporciona el compuesto del título como un 10 aceite. Etapa c) Formación del ácido {l, 3 -benzodioxol -5-il [3- (3- undecil-1, 2, 4 -oxadiazol -5-il)bencil]amino} (oxo) -acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando {1,3- 15 benzodioxol-5-il [3- (3 -undecil- 1 , 2 , 4 -oxadiazol -5- il) bencil] amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite café (56% (rendimiento total de la etapa a)). M+ (LC/E (ESI ) ) : 522.1. CLAR (Condición A), Rt: 5.55 min (pureza por CLAR: 94.7%). 20 Ejemplo 389: Ácido { 1 , 3 -benzodioxol -5 - il [4 - (3 -octil - 1 , 2 , 4 - oxadiazol-5-il) bencil] amino} (oxo) acético Etapa a) Formación de N-l, 3 -benzodioxol -5-il-N- [4- (3 -octil - 1,2, 4 -oxadiazol-5-il)bencil]amina El mismo procedimiento al utilizado en la ¦2-5 pr^epara"CÍoñ~del E]^émplo~357 (etapa a) pero utilizando 4- (3- ilamina proporciona el compuesto del título como un aceite. M+(LC/EM(ESI) ) : 408.4. CLAR (Condición A) , Rt : 4.54 min (pureza por CLAR: 85.5%) . Etapa b) Formación de {l , 3 -benzodioxol -5 -i 2 [4 - (3 -octil- 1,2 , 4 -oxadiazol -5-il) bencil] aminojacetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa b) pero utilizando N-1,3- benzodioxol-5-il-N- [4- (3 -octil- 1 , 2 , 4 -oxadiazol - 5- il) bencil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite . Etapa c) Formación del ácido (l, 3 -benzodioxol-5-il [4- (3 - octil-1,2, 4 -oxadiazol-5 -il) bencil] amino) (oxo) -acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando {l,3- benzodioxol-5-il [4- (3 -octil - 1 , 2 , 4 -oxadiazol -5 - il) bencil] aminojacetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite café (48% (rendimiento total de la etapa a)) . M+ (LC/EM (ESI ) ) : 478.2 (-C02) . CLAR (Condición A), Rt: 4.91 min (pureza por CLAR: 97.5%) . Ejemplo 390: Ácido { [ (4-dodec-l-inil-l-naftil) metil] [4- (trifluorometil ) bencil] amino} (oxo) acético Etapa a) Formación de clorhidrato de (4 -bromo-1- naf til) metilamina iJnH-Tne^la_de~I^romo-4-metilnaftalina (25 g, 0.113 —NBS—(-2-2-G2—g 0 TZ3 moles") y 5 g de peróxido de benzoilo en 750 mi de CC14 se somete a reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción se enfría, se separa por filtración, la succinimida y se concentra para proporcionar 34 g de bromuro 5 crudo y se utiliza para la siguiente reacción sin ninguna purificación. A una solución fría (-40°C) de 2 1 de amoníaco líquido se agrega l-bromo-4 -bromómetilnaftalina (34 g crudo) disuelto en 200 mi de CH2C12 durante un período de 45 min. La mezcla de reacción después se agita a -40°C durante 18 h. 10 Después se permite que la mezcla de reacción se agite a t.a. y se concentra bajo vacío para proporcionar un residuo amarillo. El residuo después se trata con 250 mi de HCl 3N, se separa por filtración el sólido que se obtiene y se lava con CH2C12 (2 x 250 mi) . El sólido se seca bajo vacío para 15 proporcionar clorhidrato de (4-bromo-l-naftil) metilamina (25 g, 80%). Pureza por CLAR: 96.6%. Etapa b) Formación de cloruro de N- [ (4-bromo-l- naftil) metil] -N- (4 -trifluorometiDbencil] amina El mismo procedimiento al utilizado en la 20 preparación del Ejemplo 226 (etapa a) pero utilizando (4- bromo-l-naftil) metilamina y 4 - (trifluorometil ) benzaldehído proporciona el compuesto del título como un aceite café (58%). CLAR (Condición A), Rt : 3.40 min (pureza por CLAR: 98.4%) . -25- (trifluorometil) bencil] amino} (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 15 (etapa b) pero utilizando clorhidrato de N- [ (4 -bromo- 1-naftil ) metil] -N- [4 - (trifluorometil) encil] amina proporciona el compuesto del título (98%). M~ (LC/EM (ESI ) ) : 491.4; M+ (LC/EM (ESI )) : 496.1. CLAR (Condición A), Rt : 5.25 min (pureza por CLAR: 97.9%). Etapa d) Formación de {[ (4-dodec-l-inil-l-naftil)metil] [4- (trifluorometil) bencil]amaino) (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 226 (etapa c) pero utilizando {[(4- bromo-l-naftil) metil] [4- (trifluorometil ) bencil] amino} - (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo (74%). CLAR (Condición A), Rt : 6.64 min (pureza por CLAR: 100%) . Etapa e) Formación del ácido {[ (4-dodec-l-inil-l- naftil)metil] [4-trifluorometil)bencil] amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando {[(4- dodec-l-inil-l-naftil) metil] [4- (trifluorometil) bencil] - amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo (48% (rendimiento total de la etapa a)). M" (LC/EM (ESI ) ) : 550.2. CLAR (Condición A) , Rt : 6.15 m±n (purera por CLART 99.3%). Análisis calculado para C, 70.44; H, 6.72; N, 2.29%. Ejemplo 391: Ácido { [ (4-dec-l-inil-l-naftil)metil] [4- (trifluorometil) bencil] amino} (oxo) acético 5 Etapa a) Formación de clorhidrato de N- [ (4 -bromo-l- naftil)metil] -N- [ (4- (trifluorometil)bencil] amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 226 (etapa a) pero utilizando (4- bromo-l-naf il ) metilamina y 4 - (trifluorometil) benzaldehído 10 proporciona el compuesto del título como un aceite café (58%). CLAR (Condición A), Rt : 53.40min (pureza por CIAR:' 98.4%) . Etapa b) Formación de { [ ( -bromo-l-naftil)metil] [4- (trifluorometil)bencil]amino} (oxo) acetato de etilo 15 El mismo procedimiento . al utilizado en la preparación del Ejemplo 15 (etapa b) pero utilizando clorhidrato de N- [ (4-bromo-l-naftil) metil] -N- [4- (trifluorometil) bencil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (98%) . 20 Etapa c) Formación de { [ (4-dec-l-inil-l-naftil)metil] [4- (trifluorometil)bencil]amino} (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 226 (etapa c) pero utilizando {[(4- bromo-l-naftil) metil] [4- (trifluorometil) bencil] amino} - 2-5 (oxe-)-aeetarto—de etí o "proporciona el compuesto del título ____como UB aceite arnarxíTo G87 ?" (LC/EM (ESI)): 550.1; ?+ (LC/E (ESI) ) : 552.5. CLAR (Condición A), Rt: 6.36 min (pureza por CLAR: 96.4%). Etapa d) Formación del ácido {[ (4-dec-l-inil-l- 5 naftil)metil] [4- (trifluorometil)bencil] mino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando {[(4-dec- l-inil-l-naftil)metil] [4- (trifluorometil ) bencil] - amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del 10 título como un aceite café (91%) . RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 8.43-8.37 (m, 1H) , 7.90-7.76 (m, 1H) , 7.61-7.48 (m, 5H) , 7.28-7.08 (m, 3H) , 5.37 (s, 0.7H), 5.05 (s, 1.3H), 4.79 (s, 1.3H), 4.61 (s, 0.7H), 2.57 (t, 2H, J = 7.0 Hz) , 1.77-1.65 (m, 2H) , 1.59-1.48 (m, 2H) , 1.42-1.25 (m, 8H) , 0.89 (ra, 3H) . 15 M" (LC/EM (ESI ) ) : 522.3. CLAR (Condición A), Rt : 5.83 min (pureza por CLAR : 97.7%) . Ejemplo 392: Sal de N-metil -D-glucamina (es decir 1-desoxi- 1- (metilamino) glucitol) del ácido ( [1- (3 -clorofenil ) -1- metiletil] {4- [ (4-hexilfenil) etinil] bencil } amino) (oxo) acético 20 Etapa a) Formación de N- [1- (3-clorofenil) -1- etiletil] -N- {4- [ (4 -hexilfenil) etinil]benciljamina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 226 (etapa a) pero utilizando 4-[(4- hexilfenil) etinil] benzaldehído y 1- (3-clorofenil) -1- 2-5 fflet-iiet-i_l¾Tnl^a~pró^"rcTona el compuesto del título como un por CIAR: 98.7%) . Etapa b) Formación de ( [1- (3 -clorofenil) -l-metiletil] {4- [ (4- hexilfenil) etinil]benciljamino) (oxo) cetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 15 (etapa b) pero utilizando N-[l-(3- clorofenil) -1-metiletil] -N-{4- [ (4-hexilfenil ) etinil] - bencil} amina proporciona el compuesto del título como un aceite café (95%) . CLAR (Condición A), Rt : 6.26 min (pureza por CLAR: 99.3%) . Etapa c) Formación del ácido ( [1- (3 -clorofenil) -1- etiletil] {4- [ (4-hexilfenil) etinil]benciljamino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando ([l-(3- clorofenil) -1-metiletil] {4- [ (4 -hexilfenil) etinil] bencil } - amino) (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un polvo amarillo (89%) . M" (LC/EM (ESI) ) : 514.1. CLAR (Condición A), Rt : 5.84 min (pureza por CLAR: 99.1%) . Etapa d) Formación de la sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-desoxi-l- (metilamino) glucitol) del ácido ([l-(3- clorof nil) -1-metiletil] {4- [ (4 -hexilfenil) etinil]bencil}- amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 2, pero utilizando ácido ([l-(3- cró o eñTi -T^me iletil] {4- [ (4 -hexilfenil) etinil] bencil } -amino) (oxo) acético proporciona el compuesto del título como un polvo blanco (94%). M" (LC/EM (ESI ) ) : 514.7. CLAR (Condición A), Rt: 5.81 min (pureza por CLAR: 99.4%). Análisis calculado para C32H34ClNO3.C7H17NO5-O.8H2O: C, 64.55; H, 7.31; N, 3.86%. Encontrado: C, 64.6; H, 7.43; N, 3.87%. Ejemplo 393: Ácido oxo{ [4- (trifluorometil)bencil] [4- (4-undecil-1, 3-tiazol-2-il) bencil] amino}acético Etapa a) Formación de 4- (1, 3 -dioxolan-2-il)benzonitrilo A una solución de 4-cianobenzaldehído (25 g, 0.190 moles) en 300 mi de tolueno seco se agrega etilenglicol (15 g, 0.228 moles) y 0.5 g de PTSA y se permite que se someta a reflujo, a 130°C, con separación azeotrópica de agua, durante 12 h. La mezcla de reacción se enfría, se lava con 100 mi de NaHC03 acuoso 10%, se seca' y se concentra bajo vacío. El sólido crudo se recristaliza a partir de PetEther/EtOAc para proporcionar el - (1 , 3 -dioxolan-2 -il ) benzonitrilo (17 g, 51%) como un sólido blanco. CCD (PetEther/EtOAc 4/1), Rf = 0.6. Etapa b) Formación de 4- (1, 3-dioxolan-2-il) -bencencarbotioamida A una solución de 4- (1 , 3-dioxolan-2-il) benzonitrilo (2 g, 0.011 moles) en 50 mi de piridina y TEA (5.57 g, 0.057 moles) se hace pasar H2S gaseoso (recién generado) durante 1 h con agitación a t.a. La mezcla de reacción se diluye con 100 mi de agua, se extrae con 100 mi de dietiléter, se lava con 50 mi de salmuera y se seca. El solvente se separa bajo vacío y el producto crudo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PetEther/EtOAc , 3/7) para proporcionar 4 - (1 , 3 -dioxolan-2 - il ) bencencarbotioamida (1.9 g, 86%) como un sólido amarillo. CCD (PetEhter/EtOAc 3/7) , Rf = 0.35. Etapa c) Formación de l-bromotridecan-2-ona A una solución de cloruro de ácido láurico (10.0 g, 45.7 mmoles) en 91 mi de THF anhidro a 0°C se agrega a gotas una solución de trimetilsilildiazometano (2 M en éter, 45.7 mi, 91.4 mmoles) . La mezcla se agita a 1 h a 0°C y después durante la noche a t.a. Los solventes se evaporan bajo vacío para proporcionar un aceite amarillo. Este producto crudo se disuelve en 50 mi de DMC y se agita en presencia de PL-AMS-Resin (Polymer Laboratories, 1.54 mmoles/g, 5 g) durante 5 h a t.a. La resina se separa por filtración y se lava con DCM. Los filtrados combinados se evaporan para proporcionar un aceite amarillo. Este producto crudo se disuelve en Et20, se enfría a 0°C y se agrega a gotas, con precaución, una solución acuosa concentrada de HBr (48%, 10 mi) . Después de lh de reacción, la mezcla se decanta y la capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora para proporcionar el producto del título como un sólido beige (8.32 g, 66%). RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 3.87 (s, 2H) , 2.63 (t, 2H, J = 7.5 Hz) , 1.67-1.54 (m, 2H) , 1.30-1.21 (m, 16H) , 0.87 (m, 3H) .
Etapa— d) Formación de 4- (4- undeci 1 -1,3- tiazol -2-il ) benzaldehído Una solución de l-bromotridecan-2 -ona (5.54 g, 20 mmoles) y 4 - ( 1 , 3 -dioxolan-2 - il ) bencencarbotioamida (4.19 g, 20 mmoles) en 50 mi de EtOH se somete a reflujo durante la noche. Después de evaporación del solvente, el residuo se capta en éter, se lava con agua, salmuera, se seca sobre MgS04 y se filtra. Los solventes se evaporan bajo vacío para proporcionar un aceite amarillo. La purificación en gel de sílice proporciona el producto del título como un sólido amarillo (4.05 g, 59%). RMN ¾ (CDCI3, 300 MHz) d 10.0 (s, 1H) , 8.11 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 7.93 (d, 2H, J = 8.6 Hz) , 6.98 (s, 1H) , 2.84 (t, 2H, J = 7.2 Hz) , 1.78-1.72 (m, 2H) , 1.50-1.20 (m, 16H) , 0.87 (t, 3H, J = 6.8 Hz) , + (LC/EMESI) ) : 344.3. Etapa e) Forma ción de N- [4- (tiifluorometil)bencil] -N- [4- (4-undecil-1, 3 -tiazol -2-il) bencil] amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 226 (etapa a) pero utilizando 4- (4-undecil-1, 3-tiazol-2-il) benzaldehído y 4- (trif luorometil ) -bencilamina proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (90%) . RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 7.78 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.1 Hz) , 7.35 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.72 (s, 1H) , 3.689 (s, 2H, J = 7.3 Hz) , 3.74 (s, 2H), 2.67 (t, J = 2H, 7.7 Hz) , 1.95-1.72 (m, 1H) , 1.62-1.55 (m, 2H) , 1.37-1.05 (m, 16H) , 0.74 (t, 3H, J = 6.7 Hz) . M+ (LC/EMESI) ) : 503.4. Q¾~ (Condición A) , ¾: 4.99 min (pureza por CIAR: 91.2%) .
EL pd f) formación de oxo{[4- (trifluorometil)bencil] [4- (4-undecil-l , 3 -tlazol -2-il)bencil] minojacetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 15 (etapa b) pero utilizando 4- (4-undecil-l, 3 -tiazol -2 -il ) benzaldehído proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (93%) . RMN H (CDC13, 300 MHz) d 7.98-7.88 (m, 2H) , 7.65-7.56 (m, 2H) , 7.40-7.23 (m, 4H, 6.89 (d, 1H, J = 3.8 Hz) , 4.54 (d, 2H, J = 4.5 Hz) , 4.41-4.29 (m, 4H) , 2.82 (t, 2H, J 7.7 Hz) , 1.81-1.70 (m, 2H) , 1.40-1.21 (m, 19H) , 0.87 (m, 3H) . CIAR (Condición A), Rt : 6.52 min (pureza por CLAR: 98.9%). Etapa g) Formación del ácido oxo{[4- (trifluorometil) -bencil] [4- (4-undecil-l, 3 -tiazol-2-il)bencil]amino}acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando oxo{ [4-(trifluorometil) bencil] [4- (4-undecil-l, 3 -tiazol-2-il) bencil] aminojacetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (95%). M~ (LC/EM (ESI) ) : 573.3; M+ (LC/EMESI) ) : 575.1. CLAR (Condición A) , Rt : 5.98 min (pureza por CLAR: 98.6%) . Etapa h) Formación del ácido oxo{[4- (t ifluorometil)bencil] [4- (4-undecil-l, 3 -tiazol-2-il)bencil] -amino]acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando oxo{ [4- Lt. l£lxiQ^me" ^rHjeTrc±t† ^"r"-undeci1 - 1 , 3-tiazol-2- il) bencil] amino}acético proporciona el compuesto del título como un polvo blanco (93%). M" (LC/EM (ESI) ) : 573.4; M+(LC/EM(ESI) ) : 575.3. CLAR (Condición A), Rt: 5.99 min 5 (pureza por CLAR: 99.3). Análisis calculado para C3iH37F3N203S.C7Hi7N05.0.1H20: C, 59.14; H, 7.08; N, 5.45%. Encontrado: C, 58.87; H, 6.96; N, 5.38%. Ejemplo 394: Ácido ( (4-dec-l-inilbencil) [2-(2- fluorofenil) etil] amino) (oxo) acético 10 Etapa a) Formación de N- (4-dec-l-inilbencil) -N- [2- (2- fluorofenil) etil] amina A una solución de 4-dec-l-inilbenzaldehído (24.2 mg, 0.1 mmoles) en 0.6 mi de THF anhidro se agrega la 2- (2- fluorofenil) etilamina (13.9 mg, 0.1 mmoles) y 50 mg de MgS04 15 anhidro. La mezcla se agita durante la noche a t.a. La mezcla de reacción se filtra y evapora para proporcionar un residuo oleoso. Este producto crudo se capta en 0.5 mi de MeOH y después se agrega triacetoxiborohidruro de sodio (53 mg, 0.25 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante la noche a 20 t.a. Los solventes se evaporan bajo vacío para proporcionar un sólido. Este sólido se suspende en 0.75 mi de DCM y se eluye a través de una columna SCX (Isolute, 1 g) con 6 mi de DCM y después NH3 (2M en MeOH, 4 mi) . Las fracciones deseadas (determinado por CCD) se concentran bajo vacío para —2-5 proporcionar" el~ fíro^ucto del título como un aceite amarillo. ___14 íLC/EMESlW-H —2€GT3-. CLAR TCondición A) , Rt : 4.64 min (pureza por CLAR: 80.5%) . Etapa b) Formación de { (4-dec-l-inilbencil) [2- (2- fluorofenil) etil] amino} (oxo) acetato de etilo 5 El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa b) pero utilizando N- (4- dec-l-inilbencil) -N- [2- (2-fluorofenil) etil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite. CLAR (Condición A) , Rt: 6.18 min (pureza por CLAR: 65.5%) . 10 Etapa c) Formación del ácido { (4-dec-l-inilbencil) [2- (2- fluorofenil) etil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando { (4-dec- l-inilbencil) [2- (2-fluorofenil) etil] amino} (oxo) acetato de 15 etilo proporciona el compuesto del título como un aceite naranja (5% (rendimiento total de la etapa a) ) M" (LC/EM(ESI) ) : 436.3. CLAR (Condición A) , Rt : 5.45 min (pureza por CLAR: 87.5%) . Ejemplo 395: Ácido { (4 -dodec- 1 -inilbencil ) [2- (2- 20 fluorofenil) etil] amino} (oxo) acético Etapa a) Formación de N- (4 -dodec-1-inilbencil) -N- [2- (2- fluorofenil) etil] amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 394 (etapa b) pero utilizando 4- -5 dod«-G- r-i-nilbenzaldeKTdo y 2 - (2 - fluorofenil ) etilamina prapcuciona——-ei compuesto del título como un aceite.
M+(LC/EM(ESI) ) : 394.4. CLAR (Condición A), Rt : 5.00 min (pureza por CLAR: 93.6%) . Etapa b) Formación de { (4 -dodec-1-inilbencil) [2- (2- 5 fluorofenil) etil] amino} (oxo) cetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa b) pero utilizando N- (4- dodec-l-inilbencil) -N- [2- (2-fluorofenil ) etil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite. 10 Etapa c) Formación del ácido { (4-dodec-l-inilbencil) [2- (2- fluorofeni1) etil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando { (4- dodec-l-inilbencil) [2- (2-fluorofenil) etil] amino} (oxo) acetato 15 de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite naranja (21% (rendimiento total de la etapa a)). CLAR (Condición A), Rt : 5.78 min (pureza por CLAR: 82.2%). Ejemplo 396: Ácido {{ [4 - (dodeciloxi) - 1-naftil] metil } [2 - (2 - fluorofenil) etil] amino} (oxo) acético 20 Etapa a) Formación de N- { (4 -dodeciloxi) -1 -naftil] etil} -N- [2- (2-fluorofeni1) etil]amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 394 (etapa b) pero utilizando 4- (dodeciloxi) -1-naftaldehído y 2 - (2 - fluorofenil ) etilamina -2-5-— roporciona el compuesto del título como un aceite. CLAR Etapa b) Formación de {{[4- (dodeciloxi) -1 -naftiljinetil} [2- (2-fluorofenil) etil]amino} (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa b) pero utilizando N-{[4- (dodeciloxi) -1-naftil] metil} -N- [2- (2 -fluorofenil) etil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite. Etapa c) Formación del ácido {{ [4- (dodeciloxi) -1- naftil]metil} [2- (2-fluorofenil) etil] amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando {{[4- (dodeciloxi) - 1 -naftil] metil } [2- (2- fluorofenil ) etil] amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite naranja (7% (rendimiento total de la etapa a)). M" (LC/EM (ESI ) ) ; 534.3. CLAR (Condición A), Rt: 6.25 min (pureza por CLAR: 92.8%). Ejemplo 397: Ácido { [2- (2-fluorofenil) etil] [4- (octiloxi) bencil] amino} (oxo) acético Etapa a) Formación de N- [2- (2-fluorofenil) etil] -N- [4- (octiloxi)bencil] amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 394 (etapa b) pero utilizando 4- (octiloxi) benzaldehído y 2- (2-fluorofenil) etilamina proporciona el compuesto del título como un aceite. CLAR (-Co d-eión-A 'Rr^'í^'T'miñ^Tp reza por CLAR: 76.0%).
E .apa-h) Formación de J[2- (2^fluorofenil) etil] [4- (octiloxi) bencil] amino) (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa b) pero utilizando N- [2- 5 (2-fluorofenil) etil] -N- [4- (octiloxi) bencil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite. Etapa c) Formación del ácido { [2- (2-fluorofenil) etil] [4- (octiloxi ) bencil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la 10 preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando {[2- (2- fluorofenil) etil] [4 - (octiloxi) bencil] amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un sólido blanco (22% (rendimiento total de la etapa a)). M" (LC/EM(ESI) ) : 428.3. CLAR (Condición A) , Rt : 5.19 min (pureza 15 por CLAR: 64.2%) . Ejemplo 398: Ácido { (4 -dec-1 - inilbencil ) [2- (trifluorometil ) bencil] amino) (oxo) acético Etapa a) Formación de N- (4-dec-l-inilbencil) -N- [2- ( trifluorometil ) bencil] mina 20 El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 394 (etapa b) pero utilizando 4-dec- 1-inilbenzaldehído y 2- (trifluorometil) bencilamina proporciona el compuesto del título como un aceite. M+ (LC/EM(ESI) ) : 402.3. CLAR (Condición A), Rt: 4.71 min -2-5 (pureza por~CEAR~: 8? 5%T7 Etapa ir) Formación de { (4-dec-l-inilbencil) [2- (trifluorometil)bencil] -amino}- (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa b) pero utilizando N-(4- dec-l-inilbencil) -N- [2- (trifluorometil ) bencil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite. CLAR (Condición A), Rt : 6.31 min (pureza por CIAR: 80.7%). Etapa c) Formación del ácido { (4-dec-l-inilbencil) [2- (trifluorometil)bencil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando {(4-dec- l-inilbencil) [2 - (trifluorometil ) bencil] mino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite naranja (7% (rendimiento total de la etapa a) ) . M" (LC/EMÍESI) ) : 472.1. CLAR (Condición A) , Rt : 5.58 min (pureza por CLAR: 94.0%) . Ejemplo 399: Ácido { (4-dodec-l-inilbencil) [2- (trifluorometil) bencil] amino} (oxo) acético Etapa a) Formación de N- (4-dodec-l-inilbencil) -N- [2- (trifluorometil)bencil] amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 394 (etapa b) pero utilizando 4- dodec-l-inilbenzaldehído y 2- (trifluorometil) bencilamina proporciona el compuesto del título como un aceite. 5.05 min (pureas-por LAR 96.9~%) . Etapa b) Formación de { (4-dodec-l-inilbencil) [2- (trifluorometil)bencil] -a ino} - (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa b) pero utilizando N- (4-dodec-l-inilbencil) -N- [2- (trifluorometil ) bencil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite. Etapa c) Formación del ácido { (4-dodec-l-inilbencil) [2- (trifluorome il)bencil]amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando { (4-dodec-l-inilbencil) [2- (trifluorometil) bencil] amino} - (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite naranja (17% (rendimiento total de la etapa a)). M" (LC/E (ESI ) ) : 500.2. CLAR (Condición A), Rt : 5.92 min (pureza por CLAR: 82.5%) . Ejemplo 400: Ácido { { [4- (dodeciloxi) - 1 -naftil] metil } [2- (trifluorometil) bencil] amino} - (oxo) acético Etapa a) Formación de N- { (4- (dodeciloxi) -1-naftil]metil} -N- [2- (trifluorometil)bencil] amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 394 (etapa b) pero utilizando 4-(dodeciloxi) -1-naftaldehído y 2 - (trifluorometil) bencilamina proporciona el compuesto del título como un aceite. CLAR (Condición A), Rt : 5.54 min (pureza por CLAR: 98.0%).
Etapa b) Formación de {{[4 -dodeciloxi -1-naftil]metil) [2- (trifluorometil)bencil]amino} - (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa b) pero utilizando N-{[4-(dodeciloxi) -lnaftil] metil } -N- [2- (trifluorometil ) bencil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite. Etapa c) Formación del ácido {{ [4- (dodeciloxi) -1-naftil]metil} [2- (trifluorometil)bencil] amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando {{[4-(dodeciloxi) -1-naftil] metil } [2- (trifluorometil) bencil] amino} -(oxo) acetato de' etilo proporciona el compuesto del título como un aceite naranja (8% (rendimiento total de la etapa a)). M" (LC/EM (ESI ) ) : 570.4. CIAR (Condición A), Rt : 6.30 min (pureza por CLAR: 79.2%). Ejemplo 401: Ácido ( [4- (octiloxi) bencil ] [2- (trifluoro-metil) bencil] amino} (oxo) acético Etapa a) Formación de N- [4 - (octiloxi) bencil] -N- [2- (trifluorometil)benci1]amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 394 (etapa b) pero utilizando 4- (octiloxi) benzaldehído y 2 - (trifluorometil ) bencilamina proporciona el compuesto del título como un aceite. CLAR (Condición A), Rt: 4.24 min (pureza por CLAR: 91.0%).
Etapa b) Formación de { [4 -octiloxi )bencil] [2- (trifluorometiDbencil] amino} (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa b) pero utilizando N-[4-octiloxi) bencil) -N- [2- (trifluorometil ) bencil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite. Etapa c) Formación del ácido {[4- (octiloxi)bencil) [2- (trifluorometil)bencil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando { [4-(octiloxi) bencil) [2- (trifluorometil) bencil] amino} -(oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite naranja (13% (rendimiento total de la etapa a)). M" (LC/EM (ESI ) ) : 464.3. 'CLAR (Condición A), Rt : 5.33 min (pureza por CIAR: 92.2%). Ejemplo 402: Ácido { (4-dec-l-inilbencil) [2- (3,4-diclorofenil) etil] amino} (oxo) acético Etapa a) Formación de N- (4-dec-l-inilbencil) -N- [2- (3 , 4-diclorofenil) etil]amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 394 (etapa b) pero utilizando 4-dec-1-inilbenzaldehído y 2 - (3 , 4 -diclorofenil ) etilamina proporciona el compuesto del título como un aceite. M+ (LC/EM (ESI ) ) : 416.3. CLAR (Condición A), Rt : 4.91 min (pureza por CLAR: 72.4%). zapa b) Formación de { (4-dec-l-inilbencil) [2- (3, 4-diclorofenil) etil] amino} (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa b) pero utilizando N- (4-dec-l-inilbencil) -N- [2- (3, 4 -diclorofenil) etil] amina proporciona el compuesto del título como un aceite. CLAR (Condición A), Rt : 6.45 min (pureza por CLAR: 62.5%). Etapa c) Formación del ácido { (4-dec-l-inilbencil) [2- (3, 4-diclorofenil) etil]amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando { (4-dec-l-inilbencil) [2- (3 , 4-diclorofenil) etil] amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite naranja (11% (rendimiento total de la etapa a)). M~ (LC/EM(ESI) ) : 486.1. CLAR (Condición A) , Rt : 5.76 min (pureza por CLAR: 89.8%) . Ejemplo 403: Ácido [ [2 - (3 , 4 -diclorofenil ) etil] (4 -dodec- 1-inilbencil) amino} (oxo) acético Etapa a) Formación de N- [2- (3, 4-diclorofenil) etil] -N- (4-dodec-1-inilbencil) amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 394 (etapa b) pero utilizando 4-dodec-l-inilbenzaldehído y 2- (3 , 4-diclorofenil) etilamina proporciona el compuesto del título como un aceite. M+ (LC/EM(ESI) ) : 444.4. CLAR (Condición A)~, R^: 5.27 min (pureza por CEAR"! 8?79?G? Etapa b) Formación de [ [2- (3, 4-diclorofenil) etil] (4-dodec-l-inilbencil) amino] (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa b) pero utilizando N-[2-(3, 4-diclorofenil) etil] -N- (4-dodec-l-inilbencil) amina proporciona el compuesto del título como un aceite. Etapa c) Formación del ácido [ [2- (3, 4-diclorofenil) etil] (4-dodec-1 -inilbenci1) amino] (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando [[2- (3,4-diclorofenil) etil] (4-dodec-l-inilbencil) amino] (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo (4% (rendimiento total de la etapa a) ) . M" (LC/EM(ESI) ) : 514.1. CLAR (Condición A) , Rt : 6.08 min (pureza por CLAR: 96.1%) . Ejemplo 404: Ácido ( [2- (3 , 4 -diciorofenil) etil] { [4- (dodeciloxi) -1-naftil] metil }amino) (oxo) acético Etapa a) Formación de N- [2- (3 , 4 -diciorofenil) etil] -N- {[4 - (dodeciloxi) -1-naftil]metil}amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 394 (etapa b) pero utilizando 4-(dodeciloxi) -1-naftaldehído y 2- (3 , 4-diclorofenil) etilamina proporciona el compuesto del título como un aceite. CLAR (Condición A), Rt : 5.72 min (pureza por CLAR: 82.0%).
Etapa—b-) Fermatrón cíe (~[2- (3 , 4 -dicloroféñil) etil] { [4- (dodeciloxi ) -1-naftil]metilja ino) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa b) pero utilizando N- [2- (3 , 4 -diclorofenil) etil] -N- { [4- (dodeciloxi) - 1 -naftil ] metil } -amina proporciona el compuesto del título como un aceite. Etapa c) Formación del ácido ( [2- (3, 4 -diclorofenil) etil] {[4- (dodeciloxi) -1-naftil]metiljamino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando ([2-(3,4-diclorofenil) etil] { [4- (dodeciloxi) -1-naftil] metil Jamino) - (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo (6% (rendimiento total de la etapa a)). M" (LC/EM (ESI ) ) : 584.0. CLAR (Condición A), Rt : 6.50 min (pureza por CLAR: 63.7%). Ejemplo 405: Ácido { [2 -(3 , 4 -diclorofenil ) etil ] [4- (octiloxi) bencil] amino} (oxo) acético Etapa a) Formación de N- [2- (3, 4-diclorofenil) etil] -N- {[4- (octiloxi)bencil] amina El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 394 (etapa b) pero utilizando 4- (octiloxi) benzaldehído y 2- (3 , 4-diclorofenil) etilamina proporciona el compuesto del título como un aceite. CLAR (Condición A), Rt : 4.69 min (pureza por CLAR: 71.8%).
Etapa h) Fo mación de (' [2- (J, 4-diclorofenil) etil] [4- (octiloxi)bencil] amino} (oxo) acetato de etilo El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 357 (etapa b) pero utilizando N- [2- 5 (3,4 -diclorofenil) etil] -N- { [4- (octiloxi ) encil ] amina proporciona el compuesto del título como un aceite. Etapa c) Formación del ácido ( [2- (3 , 4 -diclorofenil) etil] [4- (octiloxi) bencil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la 10 preparación del Ejemplo 1 (etapa e) pero utilizando ([2- (3,4- diclorofenil) etil] [4 - (octiloxi) bencil] amino} (oxo) acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo (6% (rendimiento total de la etapa a) ) . M~ (LC/EM(ESI) ) : 478.1. CLAR (Condición A) , Rt : 5.47 min (pureza 15 por CLAR: 65.4%) . Ejemplo 406: Ácido ({4- [ (4 -hexilfenil ) etinil ] bencil } (l- metil-1- [4- (trifluorometil ) fenil] etil }amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 392 pero utilizando 1-metil-l- [4- 20 (trifluorometil) fenil] etilamina y 4-[(4- hexilfenil ) etinil] benzaldehído (en la etapa a) proporciona el compuesto del título como un polvo blanco. M" (LC/EM (ESI) ) : 548.1. CLAR (Condición A), Rt : 5.89 min (pureza por CLAR: 98.7%) . ¦25 (trifluorometil) bencil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 226 (etapa c) pero utilizando pent-4- inilciclohexano proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo. NT (LC/EM (ESI) ) : 484.2. CLAR (Condición A), Rt: 5.53 min (pureza por CLAR: 98.8%). Ejemplo 408: Ácido { (3- [ (4 -hexilfenil ) etinil] bencil } [4- (trifluorometil) bencil] amino) (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 226 (etapa c) pero utilizando 1- etinil -4 -hexilbenceno proporciona el compuesto del título como un polvo blanco. M" (LC/EM (ESI ) ) : 520.0. CLAR (Condición A), Rt: 5.68 min (pureza por CLAR: 99.9%). Ejemplo 409: Ácido { [4- (4-etil-3-hidroxioct-l- inil) bencil] [4- (trifluorometil) bencil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 226 (etapa c) pero utilizando 4- etiloct-1- in-3 -ol proporciona el compuesto del título como una espuma amarilla. M" (LC/EM (ESI) ) : 488.2. CLAR (Condición A), Rt: 4.79 min (pureza por CLAR: 98.9%). Ejemplo 410: Ácido { (2 -dec-l-inilbencil) [4- (trifluorometil) bencil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la — xeparaerún" del Ejemplo 2 (etapa c) pero utilizando {(2- bromofecncil) [4—(-trifla<-nrDTOetHr) 3eTcil J amino} (oxo) acetato de~ etilo y dec-l-ino proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo claro. M" (LC/EM (ESI ) ) : 472.0. CLAR (Condición A), Rt: 5.51 min (pureza por CLAR: 99.6%). 5 Ejemplo 411: Sal de L-lisina del ácido {(4-dec-l- inilbencil) [4- (trifluorometil) bencil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 2 pero utilizando ácido { (4-dec-l- inilbencil ) [4 - (trifluorometil) bencil] amino} (oxo) acético y L- 10 lisina proporciona el compuesto del título como un polvo blanco. M~ (LC/EM (ESI) ) : 472.3. CLAR (Condición A), Rt : 5.59 min (pureza por CLAR: 99.4%). Ejemplo 412: Sal de trometamina (es decir (2-amino-2- hidroximetil) -1, 3 -propanodio'l) del ácido { (4-dec-l- 15 inilbencil) [4- (trifluorometil) bencil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 2 pero utilizando ácido { (4-dec-l- inilbencil) [4 - (trifluorometil) bencil] amino} (oxo) acético y tris (hidroximetil) aminometano proporciona el compuesto del 20 título como un sólido blanco. " (LC/EM (ESI) ) : 472.3. CLAR (Condición A), Rt : 5.58 min (pureza por CLAR: 99.5%) . Ejemplo 413: Sal de L-arginina del ácido {(4-dec-l- inilbencil) [4- (trifluorometil) bencil] amino} (oxo) acético El mismo procedimiento al utilizado en la -2"5 prepararrioñ de ~ Ejemplo" pero utilizando ácido {(4-dec-l- arginina proporciona el compuesto del título como un polvo blanco. M~ (LC/EM (ESI) ) : 472.4. CLAR (Condición A), Rt : 5.55 min (pureza por CLAR: 99.6%) . Ejemplo 414: { (4 -dec- 1 -inilbencil ) [ - (trifluorometil ) - bencil] amino) (oxo) acetato de sodio El mismo procedimiento al utilizado en la preparación del Ejemplo 2 pero utilizando ácido { (4-dec-l- inilbencil) [4- (trifluorometil) bencil] amino} (oxo) acético e hidróxido de sodio proporciona el compuesto del título como un sólido blanco. M" (LC/EM (ESI) ) : 472.2. CLAR (Condición A), Rt: 5.54 min (pureza por CLAR: 99.6%). Ejemplo 415: Preparación de una formulación farmacéutica Las formulaciones farmacéuticas que utilizan los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con procedimientos estándar conocidas por las personas expertas en la técnica. Los siguientes ejemplos de formulación ilustran composiciones farmacéuticas representativas que utilizan compuestos de fórmula (I) aunque se enfatiza que la presente invención no debe ser considerada como limitada por las formulaciones que se indican en lo siguiente. Formulación 1 - Tabletas Se mezcla un derivado de metilenamida sustituido de fórm ra—(?t~~ c5mo^rT^^l' ^é^ó-c^n un aglutinante de gelatina sgj_:a en una proporción a roxima a—1 : 2 en pe¾~o~; Se agrega como un lubricante una cantidad menor de estearato de magnesio. La mezcla se conforma en tabletas de 240-270 mg (80-90 mg de derivado de metilenamida sustituido por tableta) en una 5 prensa de tableta. Formulación 2 - Cápsulas Se mezcla un derivado de metilenamida sustituido de fórmula (I) como un polvo seco con un diluyente de almidón en una proporción aproximada 1:1 en peso. La mezcla se rellena 10 en cápsulas de 250 mg (125 mg de derivado de metilenamida sustituido por cápsula) . Formulación 3 - Líquido Se combinan 1250 mg del derivado de metilenamida sustituido, derivado de fórmula (I) , 1.75 g de sacarosa y 4 15 mg de goma de xantano, se hacen pasar a través de un tamiz de malla número 10 U.S. y después se mezclan con una solución preparada previamente de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio (11:89, 50 mg) en agua. Se diluyen con agua 10 mg de benzoato de sodio, sabor y color, y 20 se agregan con agitación. Posteriormente se agrega agua suficiente . Formulación 4 - Tabletas Se mezcla un derivado de metilenamida sustituido de fórmula (I) , como un polvo seco con un aglutinante de -2-5 ge-l-afc-i-na- seca- en^nia' ro oxcioi ^p^o^irñaa^-de 1:2 en peso. Se agrega—como—ün lubricairtre~~ü~ña cantidad menor de estearato de magnesio. La mezcla se conforma en tabletas de 300-600 mg (150-300 mg de derivado de metilenamida sustituida activo) en una prensa de tableta. 5 Formulación 5 - Inyección Se disuelve un derivado de metilenamida sustituido de fórmula (I) en un medio acuoso inyectable de solución salina estéril amortiguada hasta una concentración de aproximadamente 5 mg/ml . 10 Ejemplo 416: Ensayos Biológicos Los compuestos de fórmula (I) se pueden someter a los siguientes ensayos : (1) El ensayo de enzima PTP (2) El ensayo in vivo en ratones db/db) 15 (1) El ensayo de enzima PTP (ensayo in vitro) Los ensayos para la determinación de la actividad inhibidora de PTP de los compuestos de prueba son bien conocidos por las personas expertas en la técnica. Un ejemplo de tal ensayo se describe en lo siguiente: 20 El ensayo de enzima PTP busca determinar el grado de inhibición de las PTP, por ejemplo de PTP1B, SHP-1, SHP-2 o GLEPP-1 en presencia de un compuesto de prueba de fórmula (I) . La inhibición se ilustra por valores CI50 los cuales indican la concentración del compuesto de prueba necesario -2-5 par-a- obtenex"tma—Tñ¾ibr¿ ón de 50% de las PTP utilizando la siguiente concG3¾tracióir~cte~l sustrato para PTP, DiFMUP: DiFMUP 5 µ? para PTPlb; DiFMUP 20 µ? para SHP-1 y SHP-2; DiFMUP 30 µ? para GLEPP-1 5 a) Clonación de las PTP La clonación y expresión del dominio catalítico de PTP1B se puede realizar como se describe en J. Biol . Chem. 2000, 275(13), pp 9792-9796. b) Materiales y Métodos 10 El ensayo DiFMUP permite realizar un seguimiento de la desfosforilación de DiFMUP (fosfato de 6 , 8-difluoro-4 - metilumbeliferilo) - el cual es. el sustrato de PTP - mediado por PTP en su producto de hidrólisis estable, es decir DiFMU (6, 8-difluoro-7-hidroxicoumarina) . Debido a su pKa más bien 15 baja y su elevado rendimiento en quantum, DiFMU permite medir las actividades de fosfatasa tanto ácida como alcalina con una gran sensibilidad. Se realizaron ensayos en un formato de placa de 96 pozos utilizando el núcleo catalítico de una PTP recombinante 20 humana como la enzima y fosfato de 6 , 8 -difluoro-4 - metilumbeliferilo (DiFMUP, Molecular Probes, D-6567) como un sustrato. Los compuestos que se van a probar se disuelven en DMSO 100% a una concentración de 2 mM. Se realizaron diluciones subsecuentes de los compuestos de prueba (para -2-5—proporcionar"^una c^ofcentración de 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, Tecan Stand Alone orkstation. Se distribuyen 5 µ? de compuesto diluido o vehículo (DMSO 100% = control) en una placa de 96 pozos Costar negra. Se agregan 25 µ? de DiFMUP 5 diluido en el amortiguador de ensayo (Tris-HCl 20 mM, pH 7.5, IGEPAL CA-630, 0.01%, ácido etilendiaminotetraacético 0.1 mM, DL-ditiotreitol 1 mM) , seguido por 20 µ? de enzima PTP recombinante humana diluida en amortiguador de ensayo con el fin de iniciar la reacción enzimática. De manera alternativa, 10 se pueden agregar a las diluciones de compuesto o vehículo 20 µ? de enzima PTP recombinante humana diluida en amortiguador de ensayo (distribuida a una placa de 96 pozos Costar negra) , seguido por 25 µ? de DiFMUP diluido en el amortiguador de ensayo. La reacción se lleva a cabo durante 30 minutos a 15 temperatura ambiente antes de leer la intensidad de fluorescencia (integral o intensidad) en un espectrofluorímetro Perkin-Elmer Víctor 2 (excitación de la 6, 8-difluoro-7-hidroxicoumarina es a 355 nm, la emisión es 460 nm, para O.ls) . Se determinó el porcentaje de inhibición 20 al medir la ausencia de ión de fluorescencia relativa del compuesto de prueba (inhibidor de PTP) , es decir, con el solvente solo (DMSO 5%) . Los valores CI50 para inhibición se determinaron por triplicado. Los compuestos de prueba de acuerdo con la fórmula -2-5 (-I-)—muéstrala_üna inhibición (ilustrada por los valores de -CJ^j—coa—^ sp elu a PTP~~dé pre eriblemente menos de 10 µ?, de manera más preferida menos de 5 µ?. Por ejemplo, el compuesto del ejemplo 10 muestra un valor CI50 de 2.224 µ? con respecto a PTP1B, un valor CI50 de 1.40 con respecto a GLEPP-1, un valor de CI50 de 2.40 y 2.70 con respecto a SHP-1 y SHP-2. El compuesto del ejemplo 4 muestra un valor CI50 de 0.916 µ? con respecto a PTP1B y un valor de CI50 de 0.50 con respecto a GLEPP-1, un valor de CI50 de 1 y 1.4 con respecto a SHP-1 y SHP-2. (2) Ensayo in vivo, en ratones db/db El siguiente ensayo intenta determinar el efecto antidiabético de los compuestos de prueba de fórmula (I) en un modelo de glucemia postprandial en ratones db/db in vivo. El ensayo se realiza como sigue: Se someten a ayuno durante 20 horas un total de 24 ratones db/db (de aproximadamente 8-9 semanas; que se obtienen de IFFACREDO, l'Arbreste, Francia) . Se forman 4 grupos, cada uno con 6 animales: Grupo 1: A los animales se les administra (per os) una dosis de 10 mg/kg del vehículo. Grupo 2 : A los animales se les administra (per os) una dosis de 20 mg/kg del compuesto de prueba de acuerdo con la fórmula (I) . Grupo~3T A~Tos animales se les administra (per os) una dosis—de—1&3—mg/kg del compuesto de prueba, de acuerdo con la fórmula (I) . Grupo 4 : A los animales se les administra (per os) una dosis de 200 mg/kg del compuesto de prueba, de acuerdo 5 con la fórmula (I) . Después de la administración oral de los compuestos de fórmula (I) solubilizados o suspendidos en carboximetilcelulosa 0.5%, Tween 20 0.25% y agua como vehículo, los animales tienen acceso a alimento comercial 0 (D04, UAR, Villemoisson/Orge, Francia) ad líbitum. Se verifica el estado diabético de los ratones al determinar la concentración de glucosa sanguínea antes de la administración del medicamento. Posteriormente se determinan las concentraciones de glucosa sanguínea e insulina sérica 4 h 5 después de la administración del medicamento. La determinación al nivel de glucosa sanguínea se realiza utilizando un glucómetro (Precisión Q.I.D., Medisense, Abbot, ref. 212.62.31). La determinación del nivel de insulina se realiza 0 utilizando un equipo ELISA (Crystal CHEM, Ref. INSK R020) . Los cambios en glucosa sanguínea e insulina sérica de ratones tratados con el medicamento se expresa como un porcentaje del control (grupo 1: ratones tratados con vehículo) . os) de los animales con Jxs e-TmeTilenamídá sustituida de fórmula (I), a una dosificación de 50 mg/kg, disminuye la concentración de glucosa en sangre inducida por la ingestión de alimento, en aproximadamente 20-40%. Por ejemplo, al utilizar el compuesto del Ejemplo 10, es decir, ácido { 4- [ (dodecilamino) carbonil ] bencil }[ 4- (trifluorometil)bencil]amino} (oxo) acético, se determinó la siguiente disminución en la concentración de glucosa sanguínea así como en la concentración de insulina: (SEM = siglas en inglés para error estándar de las medias) Lista de Referencias American Journal of Medicine, 60, 80 (1976) por Reaven et al; Metabolism, 34, 7 (1985) por Stout et al.; Diabetes/Metabolism reviews, 5, 547 (1989) por Pyorala et al; European Journal of Endocrinology 138, 269-274 { °9'8T^ o ^:~Dunaif] ^rtdoc TT ~Revi ews 18(6), 774-800 (1997) ; Diabetes Care, 14, 173 (1991) por DeFronzo y Ferranninni ; J. Mol. Med. 78, 473-482 (2000) por A. Cheng 5 et al . ; Current Opinión in Drug Discovery & Development 3(5) , 527-540 (2000) ; Molecular and Cellular Biology, 5479-5489 (2000) por Lori Klaman et al.; 10 - Diabetes, 40, 939 (1991) por McGuire et al . ; J. Clinical Invest.,84, 976 (1989) por Meyerovitch et al; Metabolism, 44, 1074, (1995) por Sredy et al.; Curr. Opin. Chem. Biol . , 5(4) , 416-23 (2001) 15 por Zhang et al . ; J. Biol. Chem., 275(52) , 41439-46 (2000) por Bjorge J.D. et al . ; J. Neurosci. Res., 63(2) , 143-150 (2000) por Pathre et al . ; 20 - Mol. Brain. Res., 28(1) , 110-16 (1995) por Shock L. P et al ; Bioche ical Pharmacology, Vol . 60, 877-883, (2000) por Brian P. Kennedy et al . ; Leptin. Annu. Rev. Physiol . 62 p.413-437 -2-5 (2-0^†-po -Ah-ima_R"r"S77nstTal; ' üevelopmental Cell . , vol. 2, p. 497-503 (2002) .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. " REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Derivado de metilenamida sustituida de fórmula (I) : asi como sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros , diastereoisómeros y sus formas de racemato, asi como sales farmacéuticamente aceptables y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, caracterizado porque: R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 15 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 8 miembros o heterocicloalquilo, alquilarilo de 1 a 12 átomos de carbono o alquilheteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilarilo de 2 a 12 átomos de carbono o -heteroarilo, alquinilarilo de 2 a 12 átomos de carbono o heteroarilo; R2a y R2 son cacja uno independientemente entre si seleccionados del grupo que comprende o que consiste de H o alquilo de 1 a iz átomos de carbono ; Cy es un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclo, con la condición de que se excluyen los siguientes compuestos: 2. Derivados de metilenamina sustituida, conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque tJn deri ado de metilenamida sustituida, de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque Cy es un grupo tienilo o fenilo. 4. El derivado de metilenamida sustituida de 5 conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Cy es un tienilo, fenilo que está sustituido por un fenilo o un grupo oxadiazol o por una o dos porciones que se seleccionan del grupo que consiste de -NH-CO-R3, -S02-NR3R3', o -CO-NR3R3' en las cuales R3,R3' se seleccionan independientemente de H, 0 alquilo de 1 a 15 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 8 miembros o heterocicloalquilo, alquilarilo de 1 a 12 átomos de carbono o heteroarilo, alquenilarilo de 2 a 12 átomos de carbono o 5 -heteroarilo, alquinilarilo de 2 a 12 átomos de carbono o -heteroarilo . 5. El derivado de metilenamida sustituida de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R3' es H y R3 se selecciona del grupo que consiste de 0 difeniletilo, dodecilo, octilo, 4-pentilbencilo, 4- fenoxifenetilo, etiltiofen-2-ilo, pentadecilo, tridecilo, hexiloxifenilo o (2 -etil ) -hexilo . 6. La metilenamida sustituida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada -5 porqu¾~~~Cy"—és árilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 8 miembros — T — ¾eteroc±.tc3lquiio que está sustituido por una porción alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono sustituida o no sustituida. 7. La metilenamida sustituida de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque Cy es fenilo, 5 piridinilo, naftilo o un grupo benzof uranilo , que está sustituido por B-R4, en donde B es un grupo etinilo y R4 es alquilo de 6 a 16 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 miembros, alquil (de 1 a 12 átomos de carbono) -cicloalquilo de 3 a 8 miembros, fenilo o alquilfenilo de 1 a 12 átomos de carbono. 0 8. La metilenamida sustituida de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque Cy es fenilo que está sustituido por B-R4 en donde B es un grupo etinilo y R4 es alquilo de 6 a 16 átomos de carbono. 9. El derivado de metilenamida sustituida, de 5 conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R1 es una porción -CH2-A, o -CH2-CH2-A, en donde A es un arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros o cicloalquilo de 3 a 8 miembros. 10. El derivado de metilenamida sustituida de 0 conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R1 es A, en donde A es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros o cicloalquilo de 3 a 8 miembros. 11. El derivado de metilenamida sustituida de conformidad con la reivindicación 9 ó 10, caracterizado "5 porque" A" se s~éTecciona del grupo que consiste de fenilo, pirrxti±rr±1rc_r; Benzo- 1 , 3-dioxolenilo, bifenilo, naftilo, quinoxalinilo, tiazolilo, tienilo, furanilo o un grupo piperidinilo, que está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 de ciano, halógeno, N02/ alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi o heteroariloxi , tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquil (de 1 a 12 átomos de carbono) -X en donde X es halógeno, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 8 miembros o heterocicloalquilo, alquilarilo de 1 a 12 átomos de carbono o heteroarilo, alquenilarilo de 2 a 12 átomos de carbono o heteroarilo, alquinilarilo de 2 a 12 átomos de carbono o heteroarilo, -COR3, -COOR3, -CO-NR3R3' , -NHCOR3 en donde R3 es un alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o alquenilo de 1 a 12 átomos de carbono, -SOR3, -SCbR3, -SC^NRV, en donde R3 y R3' se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste de H, las formas lineales o ramificadas de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 8 miembros o heterocicloalquilo. 12. El derivado de metilenamida sustituida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y 9 a 11, caracterizado porque: R2a y R2b son cada uno H; R1 es -CH2-A, en donde A es fenilo o tienilo, opc-Lurraímenté sustituido- por ciano, halógeno, metoxi, hidroxi, fenoxi, -N02 y trifluorometilo; Cy es tienilo, fenilo o bifenilo que está sustituido por -S(¼R3, -CO-NR3R3' en la cual R3' es H y R3 es alquilo de 7 a 12 átomos de carbono, particularmente alquilo de 8 a 12 átomos de carbono y de manera más particular un grupo dodecilo. 13. Un derivado de metilenamida sustituida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y 9 a 11, caracterizado porque: R2a y R2b son cada uno H; R1 es -CH2-A, en donde A es fenilo o tienilo, opcionalmente sustituido por ciano, halógeno, metoxi, hidroxi, fenoxi, -N02, o trifluorometilo; Cy es un tienilo, fenilo o bifenilo que está sustituido por -S02R3, -CO-NR3R3' en la cual R3' es H y R3 es alquilo de 7 a 15 átomos de carbono, particularmente alquilo de 8 a 15 átomos de carbono y de manera más particular un grupo dodecilo. 14. Un derivado de metilenamida sustituida de fórmula ( ), de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 ó 9 a 11 GG? cara"cüerÍza o porque : R1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, bencilo, fenetilo, 1 -metilbencilo el cual puede estar sustituido por un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo Cy es un grupo fenilo o bifenilo sustituido con una porción que se selecciona del grupo que consiste de -NH-CO-R3, -CO-NH-R3, o un grupo oxadiazol sustituido con R3, en donde R3 es alquilo de 7 a 15 átomos de carbono, particularmene alquilo de 8 a 15 átomos de carbono y de manera más particular un grupo dodecilo. 15. El derivado de metilenamida sustituida, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se selecciona del siguiente grupo: ácido (bencil{4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } -amino) - (oxo) acético ácido oxo{ {4- [ (pentadecilamino) carbonil] bencil } [4 -(trifluorometil) bencil] amino}acético ácido (bencil {4- [ (pentadecilamino) carbonil] bencil } -amino) - (oxo) acético ácido (bencil { 4 - [ (tridecilamino) carbonil] bencil } -amino) - (oxo) acético ácido [bencil (4- { [dodecil (metil ) amino] carbonil } -bencil ) amino] - (oxo) acético acido { (4- { Ldodecil (metil) amino] carbonil } bencil) [4- (trifluorometil ) bencil] amino} - (oxo) acético ácido ( [1- (tert-butoxicarbonil) -4 -piperidinil] {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } -amino) - (oxo) acético ácido { {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil} [4- (trifluorometil) bencil] amino} - (oxo) acético ácido { {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } [3- (trifluorometil ) bencil] amino} - (oxo) acético ácido ({ [1- (tert-butoxicarbonil) -4 -piperidinil] -metil} {4- [ (dodecilamino) carbonil] -bencil } -amino) - (oxo) acético ácido oxo{ [4- (tridecanoilamino) bencil] [4- (trifluorometil ) bencil] amino}acético ácido [bencil (4- { [4- (hexiloxi) benzoil] -amino}bencil ) amino] - (oxo) acético ácido oxo{ [4- (trifluorometil) bencil] [4- (10-undecenoilamino) bencil] amino} acético ácido oxo{ {4- [ (9E) -9-tetradecenoilamino] bencil} [4-(trifluorometil) bencil] amino}acético ácido {bencil [4- (tridecanoilamino) bencil] amino} -(oxo) acético ácido { {4- [ (2-hidróxidodecil) amino] bencil} [4- (trifluorometil) bencil] amino} - (oxo) -acético ácido oxo{ [4- (trifluorometil) bencil] [4- (3-undecil-1,2, 4-oxadiazol-5-il) bencil] -amino} -acético ácido { ({5- [ (dodecilamino) sulfonil] -2-tienil} -motil) [ -^(Lii£licr¾'me il Jbencil] amino} - (oxo) acético ácido [{4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } ({l- [ (4 metoxifenil) sulfonil] -4 -piperidinil } -metil) amino] - (oxo) acético ácido [ {4 -[ (dodecilamino) carbonil] bencil } (2 carboxi-l-feniletil) amino] - (oxo) acético ácido [{4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } (2-metoxi 1-metiletil) amino] - (oxo) acético ácido (4-bromo{4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } anilino) - (oxo) acético ácido ( {4- [ (dodecilamino) carbonil] -bencil } anilino) (oxo) acético ácido ( [2- (3-clorofenil) etil] {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil} amino) - (oxo) acético ácido { {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil} [2- (3 metoxifenil) etil] amino} - (oxo) acético ácido { {4- [ (dodecilamino) carbonil ] bencil } [ (d, 1) trans-2-fenilciclopropil] amino} - (oxo) acético ácido ( [ (d, 1) -trans-2- (benciloxi) ciclopentil] {4 [ (dodecilamino) carbonil ] bencil } -amino) - (oxo) acético ácido ( {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil} -4 fenoxianilino) - (oxo) acético ácido [ {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } (1,2,3,4 tetrahidro-l-naftalenil) amino] - (oxo) acético acido- ( (l-bencil-4-piperidinil) {4 ÍXdcccilanáno)-earbonil] bencil}arrano; - (oxo) acético ácido {{4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil} [2- (4- fenoxifenil) etil] amino}- (oxo) acético ácido {{4- [ (dodecilamino) carbonil]bencil} [2- (2- 5 fenoxifenil)etil] amino}- (oxo) acético ácido ( (2- [?,?'-bifenil] -4-iletil) {4- [ (dodecilamino) carbonil]bencil}amino) - (oxo)acético ácido (([1,1' -bifenil] -3-il-metil) {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil}amino) - (oxo) acético 10 ácido (3- (benciloxi) {4- [ (dodecilamino) carbonil] - bencil}anilino) - (oxo) acético ácido ( [4- (benzoilamino)bencil] {4- [ (dodecilamino) - carbonil]bencil}amino) - (oxo) acético N- (carboxicarbonil) -N- {4- [ (dodecilamino) carbonil]bencil} -3-15 fenil^-alanina ácido {{4- [(dodecilamino) carbonil]bencil} [4- (1,2,3- tiadiazol-4-il)bencil]amino}- (oxo) acético ácido [ {4- [ (dodecilamino) carbonil]bencil} (4- pentilbencil) amino] - (oxo) acético 20 ácido [ {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil} (1- feniletil) amino] - (oxo) acético ácido { {4- [ (dodecilamino)carbonil] bencil} [1- (1- naftil) etil] amino} - (oxo) acético ácido (bencil{3- [ (dodecilamino) carbonil] bencil} -amino) - -25 (oxo)-acétrco ácido ({dodécilamino) carbonil] bencil} [4- (metilsulfonil) bencil]amino}- (oxo) acético ácido ( (3-cianobencil) {3- [ (dodecilartiino) carbonil] - bencil}amino) - (oxo) acético 5 ácido { {3- (dodecilamino) carboni1] benci1} [4- (trifluorometil)bencil] amino}- (oxo) acético ácido [ (4-clorobencil) (3-{ [ (4-pentilbencil) amino] - carbonil}bencil) amino] - (oxo) acético ácido oxo{ [4- ({ [2- (2-tienil)etil] amino}carbonil) -bencil] [4-0 (trifluorometil) -bencil] amino}acético ácido {bencil [ (3' -{ [ (22-difeniletil)amino] -carbonil} [1,1'- bifenil] -4-il) -metil] -amino}- (oxo) acético ácido { (3-cianobencil) [ (3 '-{[ (2,2- difeniletil) amino] carbonil} [1,1' -bifenil] -4-il) -metil] mino} -5 (oxo) acético ácido { (4-clororobencil) [ (3 ' - { [ (2, 2-difeniletil) - amino] carbonil} [1, 11 -bifenil] -4-il) -metil]amino}- (oxo) acético ácido { [(3'-{ [ (2,2-difeniletil) amino] carbonil}- [1,1'- bifenil] -4-il) -metil] [4- (trifluorometil)bencil] -amino} - (oxo) acético 0 ácido ( (3-cianobencil) {[3'-({ [2- (4-fenoxifenil)- etil] amino}carbonil) [1, 1 ' -bifenil] -4-il] -rretil}amino) - (oxo) -acético ácido oxo{{ [3'- ({ [2- (4-fenoxifenil)etil]amino}- carbonil) [1,1' -bifenil] -4-il] -metil}- [4- (trifluorometil) - bencil] amino}acético -5— ácido [ C3^iañóbeñcil) ({31 - [ (octilarrd.no) carbonil] -[1,1·- bifenilj^ 4 il] motil) andnu] - (oxoacettco ácido [ (4-clorobencil) ( {3 ' - [ (octilamino) carbonil] -[1,1' bifenil] -4-il}-metil) amino] - (oxo) acético ácido { ({3' - [(octilamino) carbonil] [1,1· -bifenil] -4-il} 5 metil) [4- (trifluorometil) -bencil] amino} - (oxo) acético ácido { (3-cianobencil) [ (3 ' -{ [ (3-fenilpropil) amino] carbonil} [1,1' -bifenil] -4-il) -metil] amino}- (oxo) acético ácido [ (3-cianobencil) ( {3 ' - [ (dodecilamino) -carbonil] [1,1· bifenil] -4-il}-metil) -amino] - (oxo)acético 10 ácido [(4-clorobencil) ({3' -[ (dodecilamino) -carbonil] [1, l1 bifenil] -4-il}-metil) -amino] - (oxo) acético ácido { ( (31 - [ (dodecilamino) carbonil] [1,1' -bifenil] -4-il} metil) [4- (trifluorometil) -bencil] amino} - (oxo) acético ácido {bencil [ (3 ' -{ [ (4-pentilbencil) amino] -carbonil} [1,1' 15 bifenil] -4-il) -metil] amino} - (oxo) acético ácido { (3-cianobencil) [ (3 ' - { [ (4-pentilbencil) amino] carbonil} [1,1' -bifenil] -4-il) -metil] amino} - (oxo) acético ácido { (4-clororobencil) [ (3 ' - { [ (4 pentilbencil) amino] carbonil} [1,1' -bifenil] -4-il) -metil] amino}- 20 (oxo) acético ácido oxo{ [ (31 - { [ (4 pentilbencil) amino] carbonil} [1,1' -bifenil] -4-il) -metil] [4- (trifluorometil) bencil] aminojacético ácido oxo{ [ (31 - { [ (4-fenilbutil) amino] carbonil} acet-tee ácido { (3-cianobencil) [ (31 -{ [ (2-mesitiletil) amino] carbonil} [1, 1 ' -bifenil] -4-il) -metiljamino}- (oxo)acético acido { (4-clorobencil) [ (3 ' - { [ (2-mesitiletil) amino] carbonil} [1, 1 ' -bifenil] -4-il) -metil] amino}- (oxo) acético ácido { [(3'-{ [(2-mesitiletil)amino] carbonil} [1, 1 ¦ -bifenil] 4-il) -metil] [4- (trifluorometil)bencillamino}- (oxo) acético ácido ( (4-clorobencil) { [3 ' - ({ [2- (4 metoxifenil)etil]amino}carbonil) [1, 11 -bifenil] -4-il] -metiljamino) -(oxo) acético ácido [{4- [ (dodecilamino) carbonil]bencil} (4 metoxibencil) amino] - (oxo)acético ácido { {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil} [4 (metilsulfonil)bencil] amino}- (oxo) acético ácido [{3- [ (dodecilamino) carbonil]bencil} (4 metoxibencil)amino] - (oxo)acético ácido { {3- [ (dodecilamino) carbonil]bencil} [3 (trifluorometil)bencil] amino}- (oxo) acético ácido ( {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil} { [6 (trifluorometil) -3-piridinil] -metiljamino) - (oxo) acético ácido 4- [ ( (carboxicarbonil) {3 [ (dodecilamino)carbonil]bencil}amino) -metil]benzoico ácido ({3- [ (dodecilamino) carbonil]bencil} {4 [hidroxi (óxido)amino]bencil}-amino) - (oxo) acético [ (dodecilamino) carbonil] bencil} (2 ácido [{3- [ (dodecilamino) carbonil]bencil} (2- piridinilmetil) arnino] - (oxo) acético ácido [{3- [ (dodecilamino) carbonil]bencil} (3-tienil- 5 metil) amino] - (oxo) acético ácido [{3- [ (dodecilamino) carbonil] bencil} (4- hidroxibencil)amino] - (oxo) acético ácido [{3- [ (dodecilamino) carbonil] bencil} (4- fenoxibencil) amino] - (oxo) acético 0 ácido ( {3- [ (dodecilamino) carbonil]bencil} { [6- (trifluorometil) -3-piridinil] -metil}-amino) - (oxo) acético ácido 3- [ ( (carboxicarbonil) {3- [ (dodecilamino) - carbonil] bencil}amino) -metil]benzoico ácido 5- [ ( (carboxicarbonil) {3- [ (dodecilamino) - 5 carbonil]bencil}amino) -metil] -2-tiofencarboxílico ácido ( {4- [ (dodecilamino) carbonil]bencil} {4- [hidroxi (óxido) amino] -bencil}-amino) - (oxo)acético ácido ( (l,3-benzodioxol-5-il-metil) {4- [ (dodecilamino) carbonil] -bencil}amino) - (oxo) -acético 0 ácido [{4- [(dodecilamino) carbonil]bencil} (2- fluorobencil) amino] - (oxo) acético ácido [{4- [ (dodecilamino) carbonil]bencil} (4- fenoxibencil) amino] - (oxo) acético ácido 4- [ ( (carboxicarbonil) {4- [ (dodecilamino) - -5 ea-rfeorarl]tencdr}^aiiri^ ácido carbonil]bencil}amino) -metil] -2-tiofencarboxílico ácido [ {3- [ (dodecilamino) carbonil] bencil} (2-tienil metil) amino] - (oxo) acético ácido [ {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil} (isopropil) amino] - (oxo) acético ácido ( (3, 5-diclorobencil) {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil}amino) - (oxo) acético ácido [ (3, 5-diclorobencil) (4-{ [ (3,3-difenilpropil) amino] carbonil}-bencil) amino] - (oxo) acético ácido [(4-{ [(2-[l,l'-bifenil]-4-iletil)amino] carboniljbencil) (3 , 5-diclorobencil) -amino] - (oxo) acético [ (l,3-benzodioxol-5-il-metil) (4-{ [(2- [1, 1 ' -bifenil] -4-iletil) amino] carbonil}-bencil) amino] - (oxo) acético ácido (2, 3-dihidro-lH-inden-l-il{4- [(dodecilamino) carbonil]bencil}amino) - (oxo) acético ácido {2,3-dihidro-lH-inden-l-il [4- ({ [2- (4 fenoxifenil)etil] amino}-carbonil)bencil] amino}- (oxo) acético ácido [{4- [ (dodecilamino) carbonil]bencil} (4 piridinilmetil) amino] - (oxo) acético cido ( [4- (dimetilamino)bencil] {4- [ (dodecilamino) carbonil]bencil}amino) - (oxo) acético ácido [{4- [ (dodecilamino) carbonil]bencil} (3-piridinilmetil) amino] - (oxo)acético ácido ( (4-cianobencil) {4- [ (dodecilamino)"-carboniT]~ bencil }amino) - (oxo) acético ácido [{4- [ (dodecilamino) carbonil ] bencil } (1, 3 tiazol-2-il-metil) araino] - (oxo) acético ácido ( {4 - [ (dodecilamino) carbonil] bencil } { [2 - (4 morfolinil ) -1,3 -tiazol - 5-il] -metil }amino) - (oxo) acético ácido [ {3- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } (4 piridinilmetil ) amino] - (oxo) acético ácido [ {3 - [ (dodecilamino) carbonil] bencil } (3 piridinilmetil ) amino] - (oxo) acético ácido [ {3- [ (dodecilamino) carbonil] bencil} (3 hidroxibencil ) amino] - (oxo) acético ácido ( (4 -cianobencil ) {3- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } amino) - (oxo) acético ácido [ { 3 - [ (dodecilamino) carbonil] bencil } (1 , 3 tiazol-2-il-metil) amino] - (oxo) acético ácido ( {3 - [ (dodecilamino) carbonil] bencil } { [2- (4 morfolinil) - 1 , 3-tiazol -5- il] metil } amino) - (oxo) acético ácido ( (1, 3-benzodioxol-5-il-metil) {3 [ (dodecilamino) carbonil] -bencil }amino) - (oxo) acético ácido [ {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } (2 tienilmetil) amino] - (oxo) acético ácido [{4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil} (2 piridinilmetil) amino] - (oxo) acético ácido [{4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil} (3 tienilmetil) amino] - (oxo) acético ácido [{4- [ (dodecilamino) carton ±†¾¾'rrcrr±† 4" hidroxibencil) amino] - (oxo) acético ácido 3 - [ ( (carboxicarbonil) {4 [ (dodecilamino) carbonil] bencil } amino) -metil] benzoico ácido [ciclopentil ( (5- [ (dodecilamino) sulfonil] -2 tienil} -metil) amino] - (oxo) acético ácido [bencil ( {5- [ (dodecilamino) sulfonil] -2 tienil }metil) amino] - (oxo) acético ácido ( ( {5- [ (dodecilamino) sulfonil] -2-tienil} metil) {3- [hidroxi (óxido) amino] -bencil } -amino) - (oxo) acético ácido [ ( {5- [ (dodecilamino) sulfonil] -2-tienil } metil) (4 -metoxibencil ) amino] - (oxo) acético ácido [ ( {5- [ (dodecilamino) sulfonil] -2-tienil } metil) (2 -fluorobencil ) amino] - (oxo) acético ácido { ( {5- [ (dodecilamino) sulfonil] -2-tienil } metil) [4- (metilsulfonil) -bencil] -amino} - (oxo) acético ácido [ ( {5- [ (dodecilamino) sulfonil] -2 tienil } metil) (4-fenoxibencil) amino] - (oxo) acético ácido 4- { [ (carboxicarbonil) ({ 5 -[ (dodecilamino) sulfonil] -2-tienil} -metil) -amino] -metil }benzoico ácido ( ( {5- [ (dodecilamino) sulfonil] -2-tienil } metil) { [6- (trifluorometil ) -3 -piridinil] -metil } amino) -(oxo) acético ácido { ( {5- [ (dodecilamino) sulfonil] -2-tienil} metil ) [3 - (trifluorometil ) bencil] amino} - (oxo) acético á xdo t3-c¾r5 eñcTT)"T{b- [ (ciodecílamino) sulionilj 2-tienil } -metil ) amino] - (oxo) acético ácido { [ (5-{ [ (3,3-difenilpropil) amino] sulfonil}-2 tienil) -metil] [3- (trifluorometil) -bencil] amino} - (oxo) acético ácido { (3-clorobencil) [ (5- { [ (3, 3 -difenilpropil ) amino] sulfonil} -2-tienil) -metil] amino}- (oxo) acético ácido oxo{ { [5- ({ [2- (4 fenoxifenil) etil] amino} sulfonil) -2-tienil] -metil} [3- (trifluorometil ) bencil] amino} acético ácido ( (3-clorobencil) {.[5- ({ [2- (4 fenoxifenil) etil] aminojsulfonil) -2-tienil] -metil } amino) - (oxo) acético ácido { [ (5-{ [ (2- [1, 1 ' -bifenil] -4 iletil) amino] sulfonil } -2-tienil) -metil] [3-(trifluorometil) bencil] mino} - (oxo) acético ácido ( ( { 1- [ (ciclohexilamino) carbonil] -4 piperidinil } -metil) {4 - [ (dodecilamino) carbonil] bencil }amino) -(oxo) acético ácido ( [ (1- { [4- (dimetilamino) anilino] carbonil} -4 piperidinil) metil] {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil }amino) -(oxo) acético ácido { {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil} [ (1 hexanoil -4 -piperidinil) metil] -amino} - (oxo) acético ácido ({4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } { [1- (3 iodobenzoil) -4-piperidinil] -metil } -amino) - (oxo) acético ácido { {4- [ (dodecilamino) carbonilJ bencil } [ (i- { { 2?)~= 3- [3- (trifluorometil) fenil] -2-propenoil} -4-piperidinil) -metil] amino} - (oxo) acético ácido ( {4- [ (dodecilamino) carbonil] encil} { [1- (2-quinoxalinilcarbonil) -4-piperidinil] metil }amino) - (oxo) acético ácido [ ({l - [ (4-metoxifenil) sulfonil] -4-piperidinil }metil) (4-{ [ (4-fenoxibencil) amino] carbonil } -bencil) amino] - (oxo) acético ácido [{ [1- (3-iodobenzoil) -4-piperidinil] -metil} (4-{ [ (4-fenoxibencil) amino] -carbonil Jbencil ) amino] - (oxo) acético ácido oxo{ (4- { [ (4-fenoxibencil) amino] carbonil }bencil ) [ (1- { (2E) -3- [3-(trifluorometil) fenil] -2 -propenoil } -4 -piperidinil ) -metil] amino} acético ácido { {4- [ (dodecilamino) carbonil] fenil} [2- (metoxicarbonil)bencil] -amino} - (oxo) acético ácido [ [4- ({ [2- (l,l'-bifenil-4-il)etil]amino}-carbonil) -2 -bromobencil] (4-iodobencil) amino] - (oxo) acético ácido [ (2-bromo-4- { [ ( -pentilbencil ) amino] -carbonil }bencil) (4 -iodobencil) amino] - (oxo) acético ácido [ {2-bromo-4- [ (dodecilamino) carbonil] -bencil} (4-iodobencil) amino] - (oxo) acético ácido [ (2 , 6-dibromo-4- { [ (4-pentilbencil) amino] -carbonil}bencil) (4-iodobencil) amino] - (oxo) acético ácido ( (4-iodobencil) { [4 ' - ({ [2- (4-fenoxifenil) -etil] amino} carbonil) -1,1' -bifenil-4-il] -métiT} amino) -(oxo) cético ácido { [2-bromo-4- ({ [2- (4-fenoxifenil) etil] amino} carbonil) bencil] [ (41 -fluoro-1, 1 ' -bifenil -3 -il) -metil] amino} - (oxo) acético ácido { [4- ({ [2- (1, 1 ' -bifenil-4-il) etil] amino} carbonil) -2-bromobencil] [ ( ' -fluoro-l, 11 -bifenil -3 - il ) metil] amino} - (oxo) acético ácido { (2-bromo-4- { [ (4-pentilbencil) amino] carbonil }bencil) [ (4 ' -fluoro-1, 11 -bifenil-3-il) -metil] amino} -(oxo) cético ácido { [2 , 6-dibromo-4- ( { [2 - (4-fenoxifenil) etil] amino} carbonil) bencil] [ (4 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenil-3-il) -metil] amino} - (oxo) acético ácido { [4- ( { [2- (1, 1 ' -bifenil-4 - il ) etil] amino} carbonil) -2, 6 -dibromobencil] [ (4 ' -fluoro-1, 11 -bifenil - 3 - il) -metil] amino} - (oxo) acético ácido { (2 , 6-dibromo-4- { [ (4-pentilbencil) amino] carbonil }bencil ) [ (4 ' -fluoro-1, 11 -bifenil -3 - il ) -metil] amino} -(oxo) acético ácido { {2 , 6-dibromo-4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } [ (41 -fluoro-1 , 1 ' -bifenil - 3-il) -metil] amino) -(oxo) acético ácido ( [ (4 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenil -3 - il ) -metil] { [4 ' ( { [2- (4-fenoxifenil) etil] amino} carbonil) -1,1' -bifenil-4-il] -metil } amino) - (oxo) acético ácido { ( {41 - [ (dodecilamino) carbonil] -1,1' -bifenil-4-il }metil) [ (4 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenil-3-il) -metil] amino} - (oxo) acético ácido { (2-bromo-4- {[ (4 -pentilbencil ) amino] -carbonil }bencil) [2- (trifluorometoxi) -bencil] amino} - (oxo) acético ácido { (2 , 6 -dibromo-4 - { [ (4 -pentilbencil ) -amino] carbonil }bencil) [2- (trifluorometoxi) -bencil] amino} - (oxo) acético ácido oxo{ { [41 - ( { [2- (4-fenoxifenil) etil] mino} -carbonil) -1,1' -bifenil-4-il] metil} - [2- (trifluorometoxi ) -bencil] amino} acético ácido { ( {41 - [ (dodecilamino) carbonil] -1,1' -bifenil-4-il}metil) [2- (trifluorometoxi) bencil] amino} - (oxo) acético ácido [ [2-bromo-4- ( { [2- (4-fenoxifenil) etil] -amino} carbonil ) bencil] (3-fenoxibencil) amino] - (oxo) acético ácido [[4-({[2-(1,1' -bifenil -4 -il) etil] amino} -carbonil) -2-bromobencil] (3-fenoxibencil) amino] - (oxo) acético ácido [ (2-bromo-4- {[ (4 -pentilbencil) amino] -carbonil Jbencil) (3-fenoxibencil) -amino] - (oxo) acético ácido [ [2 , 6-dibromo-4- ( { [ 2 - (4-fenoxifenil) etil] -amino} carbonil) bencil] (3-fenoxibencil) amino] - (oxo) acético ácido [[4-({ [2- (l,l'-bifenil-4-il)etil]amino}-carbonil) -2 , 6-dibromobencil] (3-fenoxibencil) amino] - ácido [ (2, 6-dibromo-4- { [ (4 -pentilbencil ) amino] carbonil }bencil) (3 -fenoxibencil) -amino] - (oxo) acético ácido [{2, 6-dibromo-4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } (3 -fenoxibencil ) amino] - (oxo) -acético ácido oxo ( (3-fenoxibencil) { [41 - ( { [2- (4 fenoxifenil) etil] aminojcarbonil) -1,1' -bifenil-4-il] - metiljamino) acético ácido oxo [ [ (4 ' - { [ (4-pentilbencil) amino] carbonil } 1 , 11 -bifenil -4 -il ) -metil] (3-fenoxibencil) amino] acético ácido [ ( {4 ' - [ (dodecilamino) carbonil] -1,1' -bifenil 4-il } -metil) (3-fenoxibencil) -amino] - (oxo) acético ácido [ [2-bromo-4- ( { [2- (4-fenoxifenil) etil] aminojcarbonil) bencil] (2 -iodobencil ) -amino] - (oxo) acético ácido [ [4- ( { [2- (1, 1 ' -bifenil -4 - il ) etil] amino} carbonil) -2-bromobencil] (2-iodobencil) -amino] - (oxo) acético ácido [ (2-bromo-4- { [ (4-pentilbencil) amino] carbonil }bencil ) (2-iodobencil) amino] - (oxo) acético ácido [ {2-bromo-4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil} (2-iodobencil) amino] - (oxo) acético ácido ( [2-bromo-4- ({ [2- (4-fenoxifenil) etil] amino}carboni1 ) bencil] { [21 - (trifluorometil ) -1,1' -bifenil-4- il] -metil }amino) - (oxo) acético ácido ( [4- ({ [2- (1,1· -bifenil-4 il) etil] aminojcarbonil) -2 -bromobencil] ( [21 - (trifluoro-metilT 1,1' -bifenil-4 -il] -metil }amino) - (oxo) acético ácido ( (2-bromo-4- { [ (4 -pentilbencil) amino] -carbonil }bencil) { [21 - (trifluorometil ) -1, 11 bifenil-4-il] -metil } amino) - (oxo) acético ácido ( (2-bromo-4- {[ (4 -pentilbencil ) amino] -carbonil }bencil) { [21 - (trifluorometil ) -1, l'bifenil-4-il] -metil}amino) - (oxo) acético ácido ( {2-bromo-4- [ (dodecilamino) carbonil] -bencil } { [21 - (trifluorometil ) -1,1' -bifenil-4 -il] -metil }amino) -(oxo) acético ácido ( [4 - ( { [2 - (1, 1 ' -bifenil-4-il) etil] amino} -carbonil) -2 , 6-dibromobencil] { [2 ' - (trifluorometil ) -1,1'-bifenil-4-il] -metil}amino) - (oxo) acético ácido ( (2 , 6-dibromo-4- { [ ( -pentilbencil ) amino] -carbonil }bencil) { [21 - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-4 - il ] -metil }amino) - (oxo) acético ácido ( (2, 6-dibromo-4- [ (dodecilamino) carbonil] -bencil} { [2 ' - (trifluorometil) -1, 1 'bifenil-4-il] -metil }amino) -(oxo) acético ácido (( {41 -[ (dodecilamino) carbonil] -1 , 1 ' -bifenil- 4-il} -metil) { [2 ' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-4-il] -metil }amino) - (oxo) acético ácido [ [4- ({ [2- (1, 1 ¦ -bifenil-4-il) etil] amino} -carbonil) -2-bromobencil] (1,1' -bifenil-2-il-metil) amino] -(oxo) acético ácido [ (1, 11 -bifenil-2-il-metil) (2 -bromo-4 - {??¾~ pentilbencil) amino] carbonil }bencil) -amino] - (oxo) acético ácido ( (1,1' -bifenil-2-il-metil) {2 -bromo-4 [ (dodecilamino) carbonil] bencil } -amino) - (oxo) acético ácido { (1 , 11 -bifenil-2-il-metil) [2 , 6-dibromo-4 ( { [2- (4-fenoxifenil) etil] amino} carbonil ) bencil] amino} -(oxo) acético ácido [ [4 - ({ [2- (1, 1 ' -bifenil-4-il) etil] amino} carbonil) -2, 6-dibromobencil] (1,1' -bifenil-2 -il-metil) mino] -(oxo) acético ácido [ (1, 1 ' -bifenil-2-il-metil) (2 , 6 -dibromo-4 { [ (4 -pentilbencil) amino] carbonil }bencil ) amino] - (oxo) acético ácido ((1,1' -bifenil-2-il-metil) {2, 6-dibromo-4 [ (dodecilamino) carbonil] bencil } amino) - (oxo) acético ácido { (2-bromo-4- {[ (4 -pentilbencil ) amino] carbonil }bencil ) [4 - (trifluorometoxi) encil] amino} - (oxo) acético ácido { {2-bromo-4 - [ (dodecilamino) carbonil] bencil } [4- (trifluorometoxi) bencil] amino} - (oxo) acético ácido { (2 , 6-dibromo-4- { [ (4 -pentilbencil ) amino] carbonil Jbencil ) [4- (trifluorometoxi) -bencil] amino} - (oxo) acético ácido { (2 -bromo-4- { [ (4 -pentilbencil ) amino] carbonil } -bencil ) [3- (trifluorometoxi) -bencil] amino} - (oxo) acético ácido { { 2 -bromo-4 - [ (dodecilamino) carbonilJ bencii } [3 - (trifluorometoxi) bencil] amino} - (oxo) acético ácido { (2 , 6-dibromo-4- { [ (4 -pentilbencil ) amino] carbonil }bencil) [3 - (trifluorometoxi ) bencil] mino} -(oxo) acético ácido { {2 , 6-dibromo-4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil} [3- (trifluorometoxi) bencil] amino} - (oxo) acético ácido { ( {4 ' - [ (dodecilamino) carbonil] -1,1' -bifenil 4-il}-metil) [3- (trifluorometoxi) bencil] amino} - (oxo) cético ácido [ [2-bromo-4- ({ [2- (4-fenoxifenil) etil] amino} carbonil ) bencil] (4-fenoxibencil) amino] - (oxo) acético ácido [ [4- ( { [2- (1, 1 ' -bifenil-4 -il) etil] amino} carbonil ) -2 -bromobencil] ( -fenoxibencil ) amino] - (oxo) acético ácido [ (2-bromo-4- { [ (4-pentilbencil) amino] carbonil }bencil) (4-fenoxibencil) amino] - (oxo) acético ácido [ {2-bromo-4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } (4-fenoxibencil) amino] - (oxo) acético ácido [ [4- ({ [2- (l,l'-bifenil-4-il)etil]amino} carbonil) -2 , 6-dibromobencil] (4-fenoxibencil) amino] -(oxo) acético ácido [ (2, 6-dibromo-4- { [ (4 -pentilbencil ) amino] carbonil }bencil ) (4-fenoxibencil) amino] - (oxo) acético ácido { [4- ({ [2- (l,l'-bifenil-4-il)etil]amino} carbonil) -2 -bromobencil] [4- (trifluorometil) bencil] amino}-(oxo) acético ácido { (2-bromo-4-{ L (4-pentilbencil ; aminoJ~ carbonil }bencil ) [4 - (trifluoro-metil) -bencil] -amino } -(oxo) acético ácido { {2-bromo-4- [ (dodecilamino) carbonil] -bencil } [4 - (trifluorometil) bencil] amino} - (oxo) acético ácido { (2 , 6-dibromo-4- { [ (4-pentilbencil) amino] -carbonil }bencil) [4- (trifluorometil) encil] amino} - (oxo) acético ácido { {2 , 6-dibromo-4- [ (dodecilamino) carbonil] -bencil } [4- (trifluorometil) bencil] -amino} - (oxo) acético ácido oxo {[ ( '-{[ (4 -pentilbencil) amino] carbonil } - 1,1' -bifenil-4 -il) -metil] [4- (trifluorometil) bencil] amino} -acético ácido { {2-bromo-4- [ (dodecilamino) carbonil] -bencil} [3- (trifluorometil) béncil] -amino} - (oxo) acético ácido { {2 , 6-dibromo-4- [ (dodecilamino) carbonil] -bencil } [3 - (trifluorometil) bencil] -amino} - (oxo) acético ácido oxo{ [ ( 1 - { [ (4-pentilbencil) amino] carbonil } -1,1' -bifenil -4 -il ) -metil] [3 - (trifluorometil) bencil] amino} -acético ácido { (4-dibenzo [b,d] furan-4 -ilbencil ) [4- (trifluorometil) bencil] amino} - (oxo) acético sal de N-metil -D-glucamina (es decir 1-desoxi-l- (metilamino) glucitol) del ácido { (4-dibenzo [b, d] furan-4-ilbencil) [4- (trifluorometil) bencil) amino} (oxo) acético; ácido ( {4- [ (dodecilamino) -carbonil] bencil } { 1- [4- (????luorometil) -feñil] etil} amino) - (oxo) acético; sal de N-metil -D-glucamina (es decir desoxi-1 (metilamino) glucitol) del ácido ácido ({ 4 -[ (dodecilamino) carbonil] bencil } { 1- [4- (trifluorometil ) fenil] etil }amino) -(oxo) acético, ácido { ( {4 ' [ (octilamino) -carbonil] -1,1' -bifenil-4 il } -metil) [4 - (trifluorometil) -bencil] amino} - (oxo) acético cido oxo{ (4-tetradec-l-inilbencil) [4 (trifluorometil) bencil] amino}acético ácido { (4-dodec-l-inilbencil) [4 (trifluorometil) encil] amino} - (oxo) acético ácido { {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil} [4 (trifluorometil ) fenil] amino} - (oxo) acético ácido [ {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil} (2 metoxifenil) amino] - (oxo) acético ácido ( (1, 2-difeniletil) {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil }amino) - (oxo) acético N- (carboxicarbonil) -N- {4- [ (dodecilamino) carbonil] -bencil } -L-fenilalanina ácido [{4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } (3 fenoxifenil ) amino] - (oxo) acético ácido [{4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } (2 isopropoxifenil ) amino] - (oxo) acético ácido [{4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil} (4 iodofenil) amino] - (oxo) acético acicto {{4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } [3-tluoro~ 4- (trifluorometil) bencil] -amino} - (oxo) acético ácido ( (3-cloro-2-metilfenil) {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil }amino) - (oxo) acético ácido 4 '-( (carboxicarbonil ) {4 -[ (dodecilamino) -carbonil] bencil } amino) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxílico ácido ( (2, 4-diclorobencil) {4- [ (dodec lamino) -carbonil] bencil} amino) - (oxo) acético ácido [{4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } (1-fenilpropil) amino] (oxo) acético ácido ( [2- (4-clorofeniDpropil] {4- [ (dodecilamino) -carbonil] bencil } amino) - (oxo) acético ácido [ {4 - [ (dodecilamino) carbonil] bencil } (4 -isopropoxifenil ) amino] - (oxo) acético ácido ( [4- (benciloxi) fenil] {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } amino) - (oxo) acético ácido { {4 -[ (dodecilamino) carbonil] bencil } [2- (trifluorometil ) bencil ] amino} - (oxo) acético ácido [{4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } (2-metoxibencil ) amino] - (oxo) acético ácido ( [ (IR) -1- (4-clorofenil) etil] {4- [ (dodecilamino) -carbonil] bencil } amino) - (oxo) acético ácido ( (3 , 4-diclorobencil) (4- [ (dodecilamino) -carbonil] bencil } amino) - (oxo) acético ácido ( (l-benzotien-3-il-metil) {4- [ (dodecilamino) carbonil encilTamino) - (oxo) acético ácido ( [2- (2,6-diclorofenil)etil] {4 [ (dodecilamino) carbonil ] bencil } amino) - (oxo) acético ácido ( {4- [ (dodecilamino) carbonil ] encil } {2- [3 (trifluorometil) fen l] etil} -amino) - (oxo) acético ácido { {4 - [ (dodecilamino) carbonil] bencil} [2 - (3 fluorofenil) etil] amino} - (oxo) acético ácido ( [ (1S) -1- (4-clorofenil) etil] {4 [ (dodecilamino) carbonil] bencil} amino) - (oxo) -acético ácido { (4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil }[ (1S) -1 feniletil] amino} - (oxo) acético ácido { {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } [ ( IR) - 1 feniletil] amino} - (oxo).acético ácido ( [3- (benciloxi) fenil] {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil} amino) - (oxo) acético N- (carboxicarbonil) -N- {4- [ (dodecilamino) carbonil] -bencil } -D-fenilalanina ácido { {4- [ (dodecilamino) carbonil] fenil} [4 (trifluorometil) bencil] amino} - (oxo) acético sal de N-metil -D-glucamina (es decir 1-desoxi-l (metilamino) glucitol) del ácido ácido {{4 [ (dodecilamino) carbonil] fenil} [4- (trifluorometil ) bencil] -amino}- (oxo) acético ácido oxo{ {l - [4- (trifluorometil) fenil] etil} [4- (3 undecil-1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il) bencil] amino}acético sal de N-metil-D-glucamina Tes decir T^ieso ór^r-(metilamino) glucitol) del ácido oxo{{l-[4- (trifluorometil ) fenil] etil} [4- (3 -undecil -1 , 2 , 4 -oxadiazol -5-il) bencil] amino}acético ácido ( [ (2 -butil-l-benzofuran-3 -il) -metil] {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } -amino) - (oxo) acético; ácido { (1- {4- [ (dodecilamino) carbonil] feniljetil) [4-(trifluorometil) bencil] amino} - (oxo) acético,- sal de N-metil -D-glucamina (es decir, 1-desoxi-l-(metilamino) glucitol) del ácido { (1- {4- [ (dodecilamino) -carbonil] fenil}etil) [4- (trifluorometil) bencil] amino} -(oxo) acético; ácido { (4- { [ (4-octilfenil) amino] carbonil }bencil) [4-(trifluorometil ) bencil] amino} (oxo) acético; ácido { (3-clorobencil) [4 - (3 -undecil-1 , 2 , 4-oxadiazol-5 -il ) bencil] amino} - (oxo) acético; ácido {(3-clorobencil) [4 - (3 -undecil - 1 , 2 , 4 -oxadiazol-5-il)bencil] amino} - (oxo) acético, sal N-metil -D-glucamina (es decir 1-desoxi-l-(metilamino) glucitol) ; ácido { {ciclopentil [4- (trifluorometil ) fenil] -metil} [4- (tridecanoilamino) bencil] amino} - (oxo) acético; ácido oxo ( [4- (trifluorometil ) bencil] { [4- (3-undecil-1,2, 4-oxadiazol-5-il) -1-naftil] -metil } amino) acético; sal de N-metil -D-glucamina (es decir, l desoxi-l- (metilamino) -glucitol ) del ácido " oxcrH4- (trifluorometil ) bencil] { [4- (3 -undecil- 1 ,2,4 -oxadiazol-5- il) -1-naf il] -metil } mino) acético, ácido { (ciclopentil [4- (trifluorometil) fenil] metil) [4- ( 3 -undecil - 1 , 2 , 4 -oxadiazol-5 - il) bencil ] amino} -(oxo) acético; sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-desoxi-l (metilamino) -glucitol) del ácido { {ciclopentil [4 (trifluorometil) fenil] metil } [4- (3 -undecil -1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il) encil] amino} - (oxo) acético, ácido { (4-dibenzo [b,d] furan-4-ilfenil) [4 (trifluorometil) bencil] amino) - (oxo) acético; sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-desoxi-l (metilamino) -glucitol) del ácido { (4-dibenzo [b, d] furan-4 ilfenil) [4- (trifluorometil) bencil] amino} - (oxo) acético , ácido { [4- (octiloxi) bencil] [4- (trifluorometil) bencil] amino } (oxo) acético; sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-desoxi-l (metilamino) -glucitol) del ácido { [4 - (octiloxi ) bencil] [4 (trifluorometil) bencil] amino} - (oxo) acético, ácido [ [2- (3-clorofenil) etil] (4-dec-l inilbencil) amino] - (oxo) acético; ácido ( [2- (3-clorofenil) etil] {4- [ (1Z) -dec-1 enil] bencil }amino) (oxo) acético; ácido { [2- (3-clorofenil) etil] [4- (3_-uñde^"ir^r 2T oxadiazol-5-il) bencil] amino} - (oxo) -acético; sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-desoxi-l (metilamino) -glucitol) del ácido { [2 - (3 -clorofenil ) etil] [4 (3-undecil-1 , 2 , 4 -oxadiazol -5-il) bencil] amino} - (oxo) -acético ; ácido oxo{ { (IR) -1- [4- (trifluorometil ) fenil] etil} [4 (3 -undecil-1 , 2 , -oxadiazol -5-il) bencil] amino}acético; sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-desoxi-l (metilamino) -glucitol) del ácido oxo{ { (IR) -1- [4 (trifluorometil) fenil] etil} [4- (3 -undecil -1 , 2 , 4 -oxadiazol-5-il) bencil] amino} acético ; ácido oxo{ [4- (trifluorometil) fenil] [4- (3-undecil 1,2, 4-oxadiazol-5-il) bencil] mino} -acético; sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-desoxi-l (metilamino) -glucitol) del ' ácido oxo{ [4- (trifluorometil ) fenil] [4 - (3 -undecil-1 , 2 , 4 -oxadiazol- 5-il ) bencil] amino } -acético ; ácido oxo{ { (1S) -1- [4- (trifluorometil ) fenil] etil} [4 (3 -undecil-1 , 2 , 4 -oxadiazol -5-il) bencil] amino} acético ; sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-desoxi-l (metilamino) -glucitol) del ácido oxo{ { (1S) -1- [4 (trifluorometil) fenil] etil } [4 - (3 -undecil -1 , 2 , 4 -oxadiazol -5-il) bencil] amino} acético; ácido [ (3-clorobencil) (4-dec-l-inilbencil) amino] (oxo) acético; sal de N-metil-D-glucamina (es decir, l-desoxI~-(metilamino) -glucitol) del ácido [ (3-clorobencil) 14-dec^l^" inilbencil) amino] - (oxo) acético; ácido [ [2- (3-clorofenil) etil] (4-oct-l-inilbencil) amino] - (oxo) acético; sal de N-me il -D-glucamina (es decir, l-desoxi-1- (metilamino) -glucitol) del ácido [ [2- (3 -clorofenil) etil] (4 -oct-1- inilbencil) amino] - (oxo) acético, ácido { (4-dec-l-inilbencil) [4- (trifluorometil ) fenil] amino} - (oxo) acético,- ácido ( (4-dec-l-inilbencil) { 1- [4- (trifluorometil ) fenil] etil }amino) - (oxo) acético; sal de N-metil -D-glucamina (es decir, 1-desoxi-l-(metilamino) -glucitol) del ácido ( (4 -dec-1- inilbencil) { 1- [4 -(trifluorometil ) fenil] etil }amino) - (oxo) acético, ácido { {l-metil-1- [4- (trifluorometil) fenil] etil} [4- (3-undecil-l , 2 , 4 -oxadiazol-5-il ) encil] amino} - (oxo) acético; sal de N-metil -D-glucamina (es decir, 1-desoxi-l-(metilamino) -glucitol) del ácido {{ l-metil-1- [4- (trifluorometil ) fenil] etil } [4- (3-undecil-l ,2,4 -oxadiazol -5-il) bencil] amino} - (oxo) acético; ácido { [2- (3-clorofenil) etil] [4 - ( 3 -octil -1 , 2 , 4-oxadiazol - 5- il ) bencil] amino} - (oxo) acético ; sal de N-metil -D-glucamina (es decir, 1-desoxi-l- (metilamino) -glucitol ) del ácido { [2- (3-clorofenil) etil] [4- (3 -octil-1 , 2 , 4 -oxadiazol-5-il) bencil] amino) - (oxo) acético; ácido { [4^73 -octíTTT. , 2 , 4 -oxadiazol-5 -ii7¾encitT†4 (trifluorometil ) bencil] amino} - (oxo) acético ; sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-desoxi-l (metilamino) -glucitol) del ácido { [4- (3-octil-l, 2, 4 oxadiazol -5- il) bencil] [4 - (trifluorometil ) bencil] amino} - (oxo) -acético; ácido { { [4- (dodeciloxi) -1-naftil] metil} [4 (trifluorometil) bencil] amino} - (oxo) acético; sal de N-metil -D-glucamina (es decir, 1-desoxi-l (metilamino) -glucitol) del ácido {{ [4- (dodeciloxi) -1 naftil] metil } [4- (tri luorometil) bencil] amino} - (oxo) acético ácido [ (4-bromobencil) (4 -oct-l-inilbencil) amino] (oxo) acético ; ácido [ {4- [ (dodecilamino) carbonil] bencil } (2 hidroxi-l-feniletil) amino] - (oxo) acético; ácido ( (4-dec-l-inilbencil) {1-metil-l- [4 (trifluorometil) fenil] etil }amino) - (oxo) -acético sal de N-metil -D-glucamina (es decir, 1-desoxi-l (metilamino) -glucitol) del ácido ( (4-dec-l-inilbencil) {l metil -1- [4- (trifluorometil ) fenil] etil}amino) - (oxo) -acético; ácido oxo{ {4- [ (9Z) -tetradec-9-enoilamino] bencil } [4 (trifluorometil) bencil] amino} -acético; ácido { (4-dec-l-inilbencil) [4 - (trifluorometil ) bencil] amino}- (oxo) acético; ácido oxo{ [4- (trifluorometil) bencil] [3- (3-undecil 1,2, 4-oxadiazol-5^rTTy¾eñcilJ -amino} acético ; ~ sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-desoxi-l (metilamino) -glucitol) del ácido oxo{ [4 (trifluorometil) bencil] [3- (3 -undecil -1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il) bencil] amino} -acético; cido { (4-dodecilbencil) [4- (trifluorometil) bencil] amino} - (oxo) acético; sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-desoxi-l (metilamino) -glucitol) del ácido { (4-dodecilbencil) [4 (trifluorometil) bencil] amino} - (oxo) acétice- ácido { [4- ( { [ (2-butil-l-benzofuran-3 il) metil] amino}carbonil) bencil] [4- (trifluorometil) bencil] amino} - (oxo) acético ; ácido { (4- { [4- (benciloxi) benzoil] amino}bencil) [4 (trifluorometil) bencil] amino} - (oxo) acético; ácido { (3 , 5-diclorobencil) [4 - (tridecanoilamino) bencil] amino} - (oxo) acético; sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-desoxi-l (metilamino) -glucitol) del ácido { (3 , 5-diclorobencil) [4 (tridecanoilamino) bencil] amino} - (oxo) acético ; ácido { {4- [ (4 -octilfenil ) etinil] bencil } [4 (trifluorometil) bencil] amino} - (oxo) acético; ácido oxo{ [4- (trifluorometil) bencil] [4 - (5-undecil 1,2, 4-oxadiazol-3 -il) bencil] amino} -acético; sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-desoxi-l (raetilamino) -gtücriiroi del ácido oxo-f-H- (trifluorometil ) bencil] [4- (5-undecil -1 , 2 , 4 -oxadiazol -3 -il) bencil] amino} -acético; ácido { {4 - [2- (4-octilfenil ) etil] bencil} [4 (trifluorometil ) bencil] amino} - (oxo) acético; ácido { (4- { [4- (heptiloxi) fenil] etinil}bencil) [4 (trifluorometil ) bencil] amino} - (oxo) acético; ácido { {4- [ (4-butilfenil) etinil] bencil} [4 (trifluorometil) bencil] amino} - (oxo) acético; ácido { (4- [ (4-hexilfenil) etinil] bencil} [4 (trifluorometil) encil] amino} - (oxo) acético; sal de N-metil -D-glucamina (es decir, 1-desoxi-l (metilamino) -glucitol) del ácido {{4- [(4 hexilfenil ) etinil] bencil } [4- (trifluorometil ) bencil] amino} -(oxo) acético ; ácido oxo{ (4- { [4- (pentiloxi) fenil] etinil }bencil ) [4 (trifluorometil ) bencil] -amino} -acético; ácido oxo{ {4- [ (4-propilfenil) etinil] bencil} [4 (trifluorometil ) bencil] amino} acético; ácido [ [2- (3-clorofenil)etil] (4-dodec-l inilbencil ) amino] - (oxo) acético; sal de N-metil -D-glucamina (es decir, 1-desoxi-l (metilamino) -glucitol ) del ácido [ [2- (3-clorofenil) etil] (4 dodec-1-inilbencil) amino] - (oxo) acético; ácido ~~{ (4-oct-l-TñilbenciT7 [^-"(TriTluoromé^ti ) ácido { [4- (ll-hidroxiundec-l-inil) bencil] [4 (trifluorometil ) bencil] amino} - (oxo) acético; ácido { [4- (11-metoxi-ll-oxoundec-l-inil) bencil] [4 (trifluorometil ) bencil] amino} - (oxo) acético; ácido 11- [4- ({ (carboxicarbonil) [4 (trifluorometil) bencil] amino} -metil) fenil] undec-10-inoico; ácido { (4-{ [4- (benciloxi) fenil] etinil }bencil ) [4 (trifluorometil) bencil] amino} - (oxo) acético; ácido { (4- {2- [4- (heptiloxi) fenil] etil}bencil) [4 (trifluorometil) bencil] amino} - (oxo) -acético; ácido { {4- [2- (4-butilfenil) etil] bencil} [4 (trifluorometil ) bencil] amino} - (oxo) acético; ácido { {4- [2- (4-hexilfenil) etil]bencil} [4 (trifluorometil) bencil] amino} - (oxo) acético; sal de N-metil -D-glucamina (es decir, 1-desoxi-l (metilamino) -glucitol) del ácido {{4- [2- (4 hexilfenil) etil] bencil } [4- (trifluorometil) bencil] amino} - (oxo) cético; ácido oxo{ (4-{2- [4- (pentiloxi) fenil] etil }bencil) [4 (trifluorometil ) bencil] -amino} acético ; ácido oxo{ {4- [2- (4-propilfenil) etil] bencil} [4 (trifluorometil) bencil] amino}acético; ácido 11- [4- ({ (carboxicarbonil) [4- (trifluorometil) bencil] amino] -metil) fenil] -undecanoico; (trifluorometil ) bencil] amino} - (oxo) acético; ácido { (4-dodec-l-inilbencil) [4- (trifluorometil) fenil] amino} - (oxo) acético; sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-desoxi-l- (metilamino) -glucitol) del ácido { (4 -dodec-1 - inilbencil ) [4 - (trifluorometil) fenil] amino} - (oxo) acético; ácido oxo ( [4- (trifluorometil) bencil] {4- [2- (3- undecil-1 , 2 , 4-oxadiazol -5-il) etil] bencil} -amino) acético; sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-desoxi-l- (metilamino) -glucitol) del ácido oxo ([4- (trifluorometil) bencil] {4- [2 - (3 -undecil-1 , 2 , 4 -oxadiazol-5- il) etil) bencil } -amino) acético; ácido {'{4- [2- (3-octil-l, 2 , 4-oxadiazol- 5- il) etil] bencil} [4- (trifluorometil) bencil) -amino} - (oxo) acético; sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-desoxi-l- (metilamino) -glucitol) del ácido { {4 - [2 - (3 -octil - 1 , 2 , 4 - oxadiazol-5-il) etil) bencil } [4- (trifluorometil) bencil] -amino} - (oxo) acético; ácido { {4- [ (4-octilbenzoil) amino] bencil} [4- ( trifluorometil ) bencil] amino} - (oxo) acético; sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-desoxi-l- (metilamino) -glucitol ) del ácido {{4_[( _ octilbenzoil) amino] bencil } [4- (trifluorometil ) bencil) amiño] - (oxo) acético; ácido oxo{ [ (l-tridecanoilpiperidin-4 -il) metil] [4 (trifluorometil ) bencil] amino}acético; ácido { { [1- (4-octilbenzoil)piperidin-4-il]metil} [4 (trifluorometil) bencil] -amino} - (oxo) acético; sal de N-metil-D-glucamina (es decir, l-desoxi-1 (metilamino) -glucitol) del ácido {{[l-(4 octilbenzoil)piperidin-4-il]metil} [4- (trifluorometil) -bencil] amino} - (oxo) acético; ácido { [ (3-dec-l-inil-l-benzofuran-5-il) metil] [4 (trifluorometil ) bencil] amino} - (oxo) acético ; ácido { [ (3-dodec-l-inil-l-benzofuran-5-il) metil] [4 (trifluorometil) bencil] amino} - (oxo) acético; ácido oxo{ ( {3- [ (4-propilfenil) etinil] - 1 -benzofuran 5-il}metil) [4- (trifluorometil) -bencil] amino} acético; ácido [ (4 -dodec-l-inilbencil) (4 - fluorobencil ) amino] - (oxo) acético; ácido [bis (4-oct-l-inilbencil) amino] - (oxo) acético; ácido {[ (6-dodec-l-inilpiridin-3 -il) metil] [4 (trifluorometil) bencil] amino} - (oxo) acético; ácido { (3-dodec-l-inilbencil) [4- (trifluorometil ) bencil] amino} - (oxo) acético; ácido { [2- (2-fluorofenil) etil] [4 - (3 -undecil - 1 , 2 , 4 oxadiazol-5-il) bencil] amino} - (oxo) acético; ácido { [2- (2-fluorofenil) etil] [3 - (3 -undecil - 1 , 2 , 4 oxadiazol-5-il)bencil] amino} - (oxo) acético; ácido { [2- (2-fluorofenil) etil] [4- (3 -octil- 1 , 2 , 4 oxadiazol-5-il) bencil] amino} - (oxo) acético; ácido { [2- (3 ,4-diclorofenil) etil] [4- (3 -undecil 1,2, 4-oxadiazol-5-il) bencil] amino} - (oxo) acético ; ácido { [2- (3,4-diclorofenil)etil] [3- (3 -undecil 1,2, 4-oxadiazol-5-il) bencil] amino} - (oxo) acético; ácido { [2- (3,4-diclorofenil)etil] [4 - (3 -octil -1 , 2 , 4 oxadiazol -5- il ) bencil] amino} - (oxo) acético ; ácido { [2- (1, 1 · -bifenil-4-il) etil] [4- (3-undecil 1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il) bencil] amino} - (oxo) acético; ácido { [2- (1, 1 ' -bifenil-4-il)etil] [3- (3-undecil 1,2, 4-oxadiazol-5-il) bencil] amino} - (oxo) acético; ácido { [2- (1, 1 · -bifenil-4-il) etil] [4- (3 -octil 1,2 , 4-oxadiazol-5-il) bencil] amino} - (oxo) acético; ácido oxo{ 5 ,6,7, 8 -tetrahidronaftalen-l-il [4- (3 undecil-1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il) bencil] -amino} acétice- ácido oxo{5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-l-il [3- (3 undecil-1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il) encil] -amino} acético; ácido [ [4- (3 -octil-1, 2 , 4-oxadiazol -5-il ) bencil] (5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-l-il) amino] - (oxo) acético; ácido { (1, 1 ' -bifenil-3-il-metil) [4 - (3 -undecil 1,2, 4-oxadiazol-5-il)bencil] amino} - (oxo) acético; ácido { (1,1' -bifenil-3-ilmetil) [3- (3 -undecil -i, 2 , 4 oxadiazol -5 -il ) bencil] mino} - (oxo) acético; ácido { (1, 1 ' -bifenil-3-ilmetiin ^^^b^Tl^Tr 27^ oxadiazol-5-il) bencil] amino} - (oxo) -acético; ácido { (l-benzotien-3-ilmetil) [4 - (3 -undecil -1 , 2 , 4 -oxadiazol -5- il) bencil] amino} - (oxo) -acético; ácido { (l-benzotien-3-ilmetil) [3- (3 -undecil -1 , 2 , 4 -oxadiazol-5-il) bencil] amino} - (oxo) -acético; ácido { (l-benzotien-3-ilmetil) [4- (3 -octil - 1 , 2 , 4 -oxadiazol-5-il) bencil] amino} - (oxo) -acético; ácido oxo{ [2- (trifluorometil) bencil] [4- (3-undecil 1,2, 4-oxadiazol-5-il) bencil] amino} -acético; ácido oxo{ [2- (trifluorometil) bencil] [3- (3-undecil 1,2, 4-oxadiazol-5-il) bencil] amino}acético; ácido { [4- (3-octil-l, 2, 4 -oxadiazol - 5 -il ) bencil] [2 (trifluorometil) bencil] amino} - (oxo) -acético; ácido oxo{ [3 - (trifluorometil) bencil] [4 - (3-undecil 1,2, 4-oxadiazol-5-il) bencil] -amino} -acético; ácido oxo{ [3- (trifluorometil) bencil] [3 - (3 -undecil 1,2, 4-oxadiazol-5-il) bencil] -amino} -acético; ácido { [4- (3-octil-l , 2 , 4-oxadiazol-5-il) bencil] [3 (trifluorometil) bencil] amino} - (oxo) -acético; ácido {(2-metoxibencil) [4- (3-undecil-l , 2 , 4 oxadiazol-5-il) bencil] amino} - (oxo) acético; ácido {(2-metoxibencil) [3 - (3 -undecil -1 , 2 , 4 oxadiazol- 5- il) bencil] amino} - (oxo) -acético; ácido { (2-metoxibencil) [4- (3-octil-l , 2 , 4-oxadiazoT 5 -il ) bencil] ámino} - (oxo) acético ; ácido oxo{ {4- [ (trifluorometil) sulfonil] bencil } [4 ( 3 -undecil-1 ,2,4 -oxadiazol -5-il ) -bencil] amino}acético,· ácido oxo{ {4- [ (trifluorometil) sulfonil] bencil } [3 (3 -undecil-1 , 2 , -oxadiazol -5-il ) -bencil] amino}acé ico; ácido ( [4- (3 -octil- 1 , 2 , 4 -oxadiazol -5- í1) bencil] {4 [ (trifluorometil ) -sulfonil] bencil } -amino) - (oxo) acético; ácido {1,3 -benzodioxol-5-il [4- (3 -undecil-1 , 2 , 4 oxadiazol -5 - il ) bencil] amino} - (oxo) acético ; ácido {l , 3 -benzodioxol-5-il [3- (3-undecil-l , 2 , 4 oxadiazol-5-il) bencil] amino} - (oxo) acético; ácido {l,3 -benzodioxol -5 - il [4- (3-octil-l,2,4 oxadiazol -5-il) bencil] amino} - (oxo) acético; ácido { [ (4-dodec-l-inil-l-naftil) -metil] [4 (trifluorometil ) bencil ] amino} - (oxo) acético; ácido { [ (4 -dec-l-inil -1-naftil) -metil] [4 (trifluorometil ) bencil] amino} - (oxo) acético; ácido {[ (4-dec-l-inil-l-naftil) -metil] [4 (trifluorometil ) encil] amino} - (oxo) acético ácido oxo{ [4 - (trifluorometil) bencil] [4- (4 -undecil 1 , 3 -tiazol -2 -il ) bencil] amino}acético ; ácido { (4-dec-l-inilbencil) [2- (2-fluorofenil) etil] amino} - (oxo) acé ico; ácido { (4-dodec-l-inilbencil) [2- (2 fluorofenil) etil] amino} - (oxo) acético; ácido { { [4 - (dodl'clJ^xTy L^ fluorofenil) etil] amino} - (oxo) acético; ácido { [2 - (2-fluorofenil) etil] [4 - (octiloxi) bencil] -amino} - (oxo) acético; ácido { (4-dec-l-inilbencil) [2- ( trifluorometil ) -bencil] amino} - (oxo) acético; ácido { (4-dodec-l-inilbencil) [2 - (trifluorometil ) -bencil] amino} - (oxo) acético; ácido { { [4- (dodeciloxi) -1-naftil] -metil} [2-(trifluorometil ) bencil ] amino} - (oxo) acético; ácido { [4- (octiloxi) bencil] [2 - (trifluorometil ) -bencil] amino} - (oxo) acético; ácido {(4-dec-l-inilbencil) [2- (3 , 4 -diclorofenil ) -etil] amino} - (oxo) acético; ácido [ [2- (3, 4-diclorofenil) etil] (4-dodec-l-inilbencil ) amino] - (oxo) acético; ácido ( [2- (3, 4-diclorofenil) etil] { [4- (dodeciloxi) -1-naftil] -metil } amino) - (oxo) acético; ácido { [2- (3 , 4-diclorofenil) etil] [4- (octiloxi) bencil] amino} - (oxo) acético; ácido ( {4- [ (4-hexilfenil) etinil] bencil} { l-metil-1 - [4 - (trifluorometil) fenil] etil } amino) - (oxo) acético ; ácido { [4- (5-ciclohexilpent-l-inil) bencil] [4- (trifluorometil) bencil] amino} - (oxo) acético; ácido { {3- [ (4-hexilfenil) etinil] ben^IT]" 4~- (trifluorometil) bencil] amino}- (oxo) acético; ácido { [4- ( 4-etil-3-hidroxioct-l-inil ) bencil] [4-(trifluorometil ) bencil ] amino } - (oxo) -acético; ácido { (2-dec-l-inilbencil) [4- (trifluorometil) -bencil] amino }- (oxo) acético ; sal de L-lisina del ácido { (4-dec-l-inilbencil) [4-(trifluorometil) -bencil] amino} - (oxo) acético; sal de trometamina (es decir (2-amino-2-hidroximetil) -1, 3-propanodiol) del ácido {(4-dec-l-inilbencil) [4- (trifluorometil) bencil] amino} - (oxo) acético; sal de L-arginina del ácido { (4-dec-l-inilbencil) [4- (trifluorometil) bencil] amino} - (oxo) acético; { (4-dec-l-inilbencil) [4- (trifluorometil ) bencil ] -amino} - (oxo) acetato de sodio'. 16. Un derivado de metilenamida sustituida, de fórmula ( I ) : asi como sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros , diastereoisómeros y sus formas de racemato, asi como sales farmacéuticamente aceptables y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, caracterizado porque R "se selecciona del grupo que consiste de aiqxrrlTO" de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 8 miembros o heterocicloalquilo, alquilarilo de 1 a 12 átomos de carbono o alquilheteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilarilo de 2 a 12 átomos de carbono o -heteroarilo, alquinilarilo de 2 a 12 átomos de carbono o -heteroarilo; R2a y R2b se seleccionan cada uno independientemente entre si del grupo que comprende o que consiste de H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; Cy es un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclo para uso como un medicamento, con la condición de que se excluyen los siguientes compuestos: 17. El derivado de metilenamida sustituida de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque: R2a y R2 son cada uno ?? R1 es -CH2-A, en donde A es fenilo o tienilo, opcionalmente sustituido por ciano, halógeno, metoxi, hidroxi, fenoxi, -N02, trifluorometilo; Cy es un tienilo, fenilo o bifenilo que está sustituido por -S02R3, -CO-NR3R3' en las cuales R3' es H y R3 es alquilo de 7 a 15 átomos de carbono, particularmente alquilo de 8 a 15 átomos de carbono, y de manera más particular un grupo dodecilo. 18. Un derivado de metilenamida sustituida de fórmula de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque: R2a y R2b son cada uno H, R1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, bencilo, fenetilo, 1-metilbencilo el cual puede estar sustituido por un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo; Cy es un grupo fenilo o bifenilo sustituido con una porción que se selecciona del grupo que consiste de -NH-CO-R3, -CO-NH-R3 un grupo oxadiazol sustituido con R3, en donde R3 es alquilo de 7 a 15 átomos de carbono, particularmente alquilo de 8 a 15 átomos de carbono y de manera más particular un grupo dodecilo. 19. El uso de un derivado de metilenamida sustituida de conformidad con la fórmula (I) : así como sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereoisómeros y sus formas de racemato, asi como sales farmacéuticamente aceptables y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 8 miembros o heterocicloalquilo, alquilarilo de 1 a 12 átomos de carbono o alquilheteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilarilo de 2 a 12 átomos de carbono o -heteroarilo, alquinilarilo de 2 a 12 átomos de carbono o heteroarilo; R2a y R2 son cada uno independientemente entre sí seleccionados del grupo que comprende o que consiste de H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; Cy es un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de desórdenes metabólicos mediados por resistencia a insulina o hiperglucemia, que comprende diabetes trípo I o G , tro^er¾iü±a irradecTrada a la glxco resistencia a insulina, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia , obesidad, síndrome de ovario poliquístico (PCOS, por sus siglas en inglés) , 20. El uso de un derivado de metilenamida sustituida de conformidad con la fórmula (I) : así como sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiomeros, diastereoisomeros y sus formas de racemato, así como sales farmacéuticamente aceptables y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 8 miembros o heterocicloalquilo, alquilarilo de 1 a 12 átomos de carbono o alquilheteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilarilo de 2 a 12 átomos de carbono o -heteroarilo, alquinilarilo de 2 a 12 átomos de carbono o heteroarilo; R2a y R2b son cada uno independientemente entre sí seleccionados del grupo que comprende o que consiste de H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; Cy es un grupo arilcr; he eroaritcr;—crrcioalquilo—r heterociclo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de diabetes tipo II, obesidad o para regulación del apetito. 21. El uso de un derivado de metilenamida sustituida de conformidad con la reivindicación 19 ó 20, en donde: R2a y R2b son cada uno H; R1 es -CH2-A, en donde A es bifenilo o tienilo, opcionalmente sustituido por ciano, halógeno, metoxi , hidroxi, fenoxi, -N02, o trifluorometilo; Cy es tienilo, fenilo o bifenilo que está sustituido por -S02 3, - CO-NR3R3' en las cuales R3' es H y R3 es alquilo de 7 a 15 átomos de carbono, particularmente alquilo de 8 a 15 átomos de carbono y de manera más particular un grupo dodecilo. 22. El uso de un derivado de metilenamida sustituida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, en donde: R2a y R2b cada uno H; R1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, bencilo, fenetilo, 1-metilbencilo, el cual puede estar sustituido por un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo; Cy es un grupo fenilo o bifenilo sustituido con una porción que se selecciona del grupo qué consiste' "de -NH-C0~ R3^ -CO-NH-R3" o un grupo oxadiazol sustituido con R3-; err~doride-R3 es alquilo de 7 a 15 átomos de carbono, particularmente alquilo de 8 a 15 átomos de carbono y de manera más particular un grupo dodecilo. 23. El uso de un derivado de metilenamida sustituida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22, para la preparación de una composición farmacéutica para la modulación de la actividad de las PTP. 24. El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde la PTP es PTP1B. 25. El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde la modulación consiste en la inhibición de PTP1B. 26. El uso de conformidad con la reivindicación 25, para el tratamiento o prevención de desórdenes mediados por PTP1B. 27. Una composición farmacética caracterizada porque contiene por lo menos un derivado de metilenamida sustituido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo. 28. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque comprende además por lo menos un medicamento suplementario que se selecciona del grupo que consiste de insulina, inhibidores de aldosa reductasa, inhibidores de -glucosidasa, agentes de sulfonilurea, biguanidas (por ejemplo metformina) , tiazolidinas, agonistas de las PPAR, c-Jun cinasa o inhibidores de GSK-3. 29. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque el medicamento suplementario se selecciona del grupo que consiste de una insulina de acción rápida, una insulina de acción intermedia, una insulina de acción prolongada, una combinación de insulinas de acción intermedia y rápida, inalrestat, Tolrestat, Sorbinil, Methosorbinil , Zopolrestat, Epalrestat, Zenarestat, Imirestat, Ponalrestat, ONO-2235, GP-1447, CT-112, BAL-ARI 8, AD-5467, ZD5522, M-16209, NZ-314, M-79175, SPR-210, ADN 138 o SNK-860, Miglitol, Acarbose, Glipizide, Glyburide, Chlorpropamide, Tolbutamide, Tolazmide o Glimepriride . 30. Un método para preparar un derivado de metilenamida sustituida, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque comprende la etapa de acoplamiento entre el derivado de amina de fórmula (III-O) y un éster de fórmula LG2-CO-CO-OR8, seguido por una hidrólisis : en donde Cy, R1, R2a, R2b son como se define en lo anterior, R8 es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo y LG2 es un grupo saliente que se selecciona de Cl, N- hidroxisuccinimida o benzotriazol-l-ilo . 31. Un método de preparación de derivado de metilenamida sustituida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y 9 a 15, caracterizado porque que comprende la etapa de proporcionar el éster correspondiente de fórmula (1-1) : en donde X es -C0- o -S02-, LGi es Cl, OH, Obn, O-alquilo u 0-alquilarilo y LG2 se selecciona de Cl, N-hidroxi succiniraida o benzotriazol-l-ilo, R8 es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo, P es H o un grupo protector que se selecciona de Boc o Fmoc, R1, R2a, R2 , R3 y R3 son como se definen en lo anterior; y una etapa de hidrólisis subsecuente que por lo tanto proporciona el derivado de metilenamida de fórmula (??~ 32. Un método para preparar un derí~VHcto ch=r metilenamida sustituida de fórmula (I) , de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, 9 a 11, 14 y 15, caracterizado porque comprende la etapa de proporcionar el éster correspondiente de fórmula (1-2) : (??-2) en donde LGx es Cl, OH, OBn, O-alquilo u O-alquilarilo y LG2 se selecciona de Cl, N-hidroxi succinimida o benzotriazol-l-ilo, R8 es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo, P es H o un grupo protector que se selecciona de Boc o ftnoc, R1, R2a, R213, R3 y R3' son como se definen en lo anterior; y una etapa de hidrólisis suBsecuen e" y —de—está-manera se proporciona el derivado de metilenamida de fórmula (I) . 33. El método para preparar un derivado de metilenamida sustituida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y 15, caracterizado porque comprende la etapa de proporcionar el éster correspondiente de fórmula (1-4) : (111-4) en donde X es un átomo de halógeno que se selecciona del grupo que consiste de Br, I o Cl, o un grupo saliente tal como -OS02CF3, R8 es un grupo alquilo, LG2 se selecciona de Cl, N-hidroxisuccinimida o benzotriazol-l-ilo, P _es H o urf grupo protector que se selecciona~de~ íoc "o~~Fmoc~¡ R2 -; y R3 son como se definen en lo anterior; y una etapa de hidrólisis subsecuente y de esta manera se proporciona el derivado de metilenamida de fórmula (I) . insulina, hiperlipidemia, hipertrigl cer em a , hipercolesterolemia, obesidad, síndrome de ovario poliquístico (PCOS) . En particular, la presente invención se relaciona con el uso de derivados de metilenamida sustituidos de fórmula (I) para modular y notablemente para inhibir la actividad de las PTP. También la presente invención se relaciona con un método para tratar diabetes tipo II, obesidad y regular el apetito de los mamíferos. La presente invención además se relaciona con derivados de metilenamida sustituidos novedosos y método de preparación de los mismos.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1656139E (pt) * 2003-07-21 2011-11-04 Merck Serono Sa Arildicarboxamidas
WO2005012280A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-10 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Alkynyl aryl carboxamides
ATE381529T1 (de) 2003-10-13 2008-01-15 Serono Lab Verfahren zur herstellung von para-phenylalkynyl benzaldehyden
EA011811B1 (ru) * 2004-02-27 2009-06-30 Лаборатуар Сероно Са Применение производных метиленамида при лечении сердечно-сосудистых нарушений
AU2005231980B2 (en) * 2004-04-07 2011-09-08 Merck Serono Sa 1,1'-(1,2-ethynediyl)bis-benzene derivatives as PTP 1-B inhibitors
CN1942428A (zh) 2004-04-13 2007-04-04 默克公司 Cetp抑制剂
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
WO2007009959A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Laboratoires Serono S.A. Glepp-1 inhibitors in the treatment of autoimmune and/or inflammatory disorders
WO2007028145A2 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Dara Biosciences, Inc. Agents and methods for reducing protein tyrosine phosphatase 1b activity in the central nervous system
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
JP5773560B2 (ja) 2006-02-09 2015-09-02 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｃｅｔｐ阻害剤のポリマー製剤
JP2009526773A (ja) * 2006-02-13 2009-07-23 ラボラトワール セローノ ソシエテ アノニム 細菌感染症治療のためのスルホンアミド誘導体
WO2008044731A1 (fr) * 2006-10-12 2008-04-17 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. Dérivé d'acide n-phényloxamidique
US8633245B2 (en) * 2008-04-11 2014-01-21 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. PAI-1 inhibitor
EP2602839A1 (en) 2010-08-05 2013-06-12 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Organic electroluminescent element
CN102512407B (zh) * 2011-11-23 2014-05-21 中山大学 一种β-苯丙氨酸类化合物作为醛糖还原酶抑制剂的应用
EP2917194B1 (en) * 2012-11-06 2017-09-27 Eli Lilly and Company Novel benzyl sulfonamide compounds useful as mogat-2 inhibitors
US10647664B2 (en) * 2013-08-16 2020-05-12 Duke University Substituted hydroxamic acid compounds
JP7454573B2 (ja) * 2018-11-23 2024-03-22 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル インスリン抵抗性を処置するためのｓｈｐ２阻害剤の使用
CN115297860A (zh) * 2020-04-06 2022-11-04 普渡研究基金会 新型n-芳基草氨酸
CN114478522B (zh) * 2022-01-25 2023-07-28 山东大学 一种吡啶并咪唑类衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5217482A (en) * 1975-07-25 1977-02-09 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of quinazolinone derivatives
AU641052B2 (en) * 1990-11-02 1993-09-09 Aventisub Ii Inc. 3-amidoindolyl derivatives
ATE233240T1 (de) 1994-12-02 2003-03-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Neues amidinonaphthylderivat oder dessen salz
JPH08295667A (ja) * 1995-04-27 1996-11-12 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物、その製造法および剤
JP3283485B2 (ja) * 1998-04-10 2002-05-20 日本たばこ産業株式会社 アミジン化合物
US6488973B1 (en) * 1998-10-05 2002-12-03 Food Talk, Inc. Method of making a cooking pouch containing a raw protein portion, a raw or blanched vegetable portion and a sauce
EP1123928A4 (en) * 1998-10-20 2005-02-16 Takeda Pharmaceutical 1,5-BENZODIAZEPINE COMPOUNDS, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, AND MEDICAMENT
JP2003509429A (ja) * 1999-09-10 2003-03-11 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ タンパク質チロシンホスファターゼ（ｐｔｐアーゼ）のモジュレーター
WO2002018321A2 (en) * 2000-08-29 2002-03-07 Abbott Laboratories Amino(oxo)acetic acid protein tyrosine phosphatase inhibitors
US6627767B2 (en) * 2000-08-29 2003-09-30 Abbott Laboratories Amino(oxo) acetic acid protein tyrosine phosphatase inhibitors
WO2002100396A1 (en) 2001-06-07 2002-12-19 Wyeth COMBINATION OF A PTPase INHIBITOR AND A THIAZOLIDINEDIONE AGENT
EA011811B1 (ru) * 2004-02-27 2009-06-30 Лаборатуар Сероно Са Применение производных метиленамида при лечении сердечно-сосудистых нарушений

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Publication number Publication date
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