本発明は、特にインスリン抵抗性または高血糖症による代謝異常(例えばI型および/またはII型の糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)などが含まれる)を治療および/または予防するための、一般式(I)で表わされる置換メチレンアミド誘導体に関する。本発明によるこの化合物は、II型糖尿病や肥満の治療と食欲の調節に特に有効である。さらに詳細には、本発明は、PTPの活性を調節するための置換メチレンアミド誘導体、中でもPTP1Bの活性を抑制するための置換メチレンアミド誘導体に関する。
グルコース不寛容の患者においてインスリン抵抗性が一般に見られることは周知である。Reavenら(American Journal of Medicine、第60巻、80ページ、1976年)は、グルコースとインスリンの連続的輸液(インスリン/グルコース・クランプ法)と経口耐糖能テストを行なうことにより、インスリン抵抗性が、肥満でなくケトン性でもないさまざまな被験者群に存在することを明らかにした。これら被験者の範囲は、耐糖能が境界線上にある状態から、絶食時に明らかに高血糖症である状態にわたっていた。こうした研究における糖尿病群には、インスリン依存性糖尿病(IDDM)患者とインスリン非依存性糖尿病(NIDDM)患者の両方が含まれていた。
持続性インスリン抵抗性と同時に見られるのは、より簡単に診断される高インスリン血症である。高インスリン血症は、被験者の血漿中を循環する血漿インスリン濃度を正確に決定することによって明らかにすることができる。高インスリン血症は、肥満および/または糖尿病(NIDDM)の患者および/またはグルコース不寛容の患者におけるようなインスリン抵抗性の結果として、あるいはIDDMの患者においては、内分泌腺である膵臓による正常な生理的放出と比べて過剰なインスリンの注入の結果として、発生する可能性がある。
肥満や大きな血管の虚血性疾患(例えばアテローム性動脈硬化症)に高インスリン血症やインスリン抵抗性が伴うことは、多数の実験的研究、臨床研究、疫学的研究によって明確になっている(Stout、Metabolism、第34巻、7ページ、1985年)。経口グルコース負荷の1〜2時間後に血漿インスリンが統計的に有意なレベルで上昇すると、冠状心疾患のリスクが上昇する。
これらの研究のほとんどが実際には糖尿病の患者を除外しているため、アテローム性動脈疾患のリスクと糖尿病疾患の関係を示すデータは非糖尿病患者に関するほど多くはないが、同じ傾向を示している。しかし糖尿病人口における罹患率と死亡率に関する統計においてアテローム性動脈疾患が占める割合は、非糖尿病人口における割合を上回っている(Pyorala他、Jarrett Diabetes/Metabolism Reviews、第5巻、547ページ、1989年)。
高インスリン血症とインスリン抵抗性が多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)と関係していることもよく知られている(Diamanti-Kandarakis他、「多嚢胞性卵巣症候群におけるインスリン抵抗性と過剰アンドロゲン性に対するメトホルミンの治療効果」、European Journal of Endocrinology、第138巻、269〜274ページ、1998年;Andrea Dunaif、「インスリン抵抗性と多嚢胞性卵巣症候群:病因に関するメカニズムと意味」、Endocrine Reviews、第18巻(6)、774〜800ページ、1997年)。
アテローム性動脈疾患にとって独立なリスク因子である肥満と高血圧も、インスリン抵抗性と関係している。インスリン/グルコース・クランプ法、トレーサー・グルコース輸液、間接的熱量測定を組み合わせることにより、本態性高血圧のインスリン抵抗性が末梢組織(主として筋肉)に存在しており、高血圧の重症度と直接関係していることが明らかになった(DeFronzoとFerrannini、Diabetes Care、第14巻、173ページ、1991年)。肥満者の高血圧では、インスリン抵抗性によって高インスリン血症(体重がさらに増えることを発熱によって制限するメカニズムの結果として生じる)が発生するが、インスリンも腎臓によるナトリウムの再吸収を増大させ、腎臓、心臓、血管系において交感神経系を刺激して高血圧を発生させる。
インスリン抵抗性は、ある部位においてインスリンがインスリン受容体と結合した後のインスリン受容体シグナル伝達系に欠陥があることの結果であると考えられている。集まった科学的証拠は、インスリンに応答する主要な組織(筋肉、肝臓、脂肪)にインスリン抵抗性が存在していることを示している。これは、インスリン・シグナルの伝達における欠陥がこのカスケードの早い段階に存在していることを強く示唆しており、特にインスリン受容体においてキナーゼの活性が低下しているように見える(Mounib Elchebly、Alan Cheng、Michel L. Tremblay、「タンパク質チロシンホスファターゼによるインスリン・シグナル伝達の調節」、J. Mol. Med.、第78巻、473〜482ページ、2000年)。
タンパク質チロシンホスファターゼ(PTP)は、タンパク質のリン酸化を調節する上で重要な役割を果たしており、キナーゼの相補的な存在である。従来から知られているPTPには2つのタイプがある。(i)非受容体すなわち細胞内のPTPと、(ii)受容体様PTPである。たいていの細胞内PTPは触媒ドメインを1つだけ備えているが、たいていの受容体様PTPは触媒ドメインを2つ備えている。触媒ドメインは約250個のアミノ酸からなる(Niels Peter Hundahl Moller他、「薬剤の標的としてのタンパク質チロシンホスファターゼ(PTP):糖尿病を治療するためのPTP-1B阻害剤」、Current Opinion in Drug Discovery & Development、第3巻(5)、527〜540ページ、2000年)。
インスリンがインスリン受容体と相互作用すると、その受容体タンパク質内でチロシン分子がいくつかリン酸化されるため、受容体キナーゼが活性化する。PTPは活性化したインスリン受容体を脱リン酸化し、チロシンキナーゼの活性を低下させる。PTPは、インスリン受容体キナーゼの細胞基質の脱リン酸化を触媒することにより、受容体以降のシグナル伝達を調節することもできる。インスリン受容体と最も密接に関係しており、したがってインスリン受容体キナーゼの活性調節に最も関係していると思われる酵素としては、PTP1B、LAR、PTP-α、SH-PTP2などが挙げられる(Lori Klaman他、「タンパク質チロシンホスファターゼ1B欠損マウスにおける増大したエネルギー消費、減少した脂肪、組織特異的インスリン感受性」、Molecular and Cellular Biology、第20巻(15)、5479〜5489ページ、2000年)。
PTP1Bは、PTPファミリーのメンバーである。この50kDaのタンパク質は、保存されたホスファターゼ・ドメインを残基30〜278の位置に備えており、C末端の35残基が小胞体の細胞質側に局在している。PTP1Bと他のタンパク質の相互作用は、プロリンが豊富な領域とSH2適合配列によって媒介される。PTP1Bは、インスリン・シグナル伝達において負の調節役として機能すると考えられている。
NcGuireら(Diabetes、第40巻、939ページ、1991年)は、糖尿病ではないグルコース不寛容の被験者の筋肉組織では、正常な被験者と比べてPTPの活性レベルが有意に高くなっていることと、インスリン輸液によって、インスリン感受性のある被験者のようにはPTPの活性を抑えられないことを明らかにした。
Meyerovitchら(J. Clinical Invest.、第84巻、976ページ、1989年)は、IDDMになった2匹のモデル囓歯類(遺伝的に糖尿病であるBBラットと、STZで糖尿病を誘導したラット)の肝臓においてPTPの活性が有意に増大していることを観察した。Sredyら(Metabolism、第44巻、1074ページ、1995年)は、肥満で糖尿病のob/obマウス(NIDDMの典型的なモデル囓歯類)の肝臓で似たようなPTP活性の増大を観察した。
Zhangら(Curr. Opin. Chem. Biol.、第5巻(4)、416〜423ページ、2001年)は、PTPが他のさまざまな疾患(がんも含まれる)にも関与していることを見いだした。Bjorge, J.D.ら(J. Biol. Chem.、第275巻(52)、41439〜41446ページ、2000年)は、いくつかのヒト乳がん細胞系において、PTP1Bが、c-Srcを脱リン酸化することのできる主要なタンパク質チロシンホスファターゼであることと、c-Srcキナーゼの活性制御においてPTP1Bが調節の役割を果たしていることを示唆している。
Pathreら(J. Neurosci. Res.、第63巻(2)、143〜150ページ、2001年)は、PTP1Bが、細胞-細胞接着分子と細胞-マトリックス接着分子によって媒介される神経突起の伸長を調節していることを記載している。さらにShock L.P.ら(Mol. Brain Res.、第28巻(1)、110〜116ページ、1995年)は、PTPが、成長している脳や網膜ミュラーグリア細胞で明らかに重なって発現していることを示した。そのPTPの中には、神経細胞のコミュニケーションに関与する可能性のある2種類の新規なPTPが含まれる。
インスリン受容体(IR)は、プロトタイプとなるチロシンキナーゼ受容体であり、リガンドが結合して二量体化することにより、多数のチロシンにおいて自動的にリン酸化が起こる。その後、IRS1-4(組織によって異なる)とPI3Kのリクルートとリン酸化が起こる。19世紀以来バナジウム含有化合物が糖尿病を改善することが知られていたが、このような化合物がPTPの作用を阻止することによってインスリン・シグナル伝達経路を刺激していることがわかったのは最近のことである。IR(インスリン受容体)とIRS-1がこの表現型に関与している証拠は、PTP1B変異マウスにおいてこれら2つのタンパク質がチロシンリン酸化を増大させることである。入手可能なデータは、特にPTP1Bが、糖尿病と肥満を治療するための薬剤を開発する際の有望な標的であることを強く示唆している(Brian P. KennedyとChidambaram Ramachandran、「糖尿病におけるタンパク質チロシンホスファターゼ-1B」Biochemical Pharmacology、第60巻、877〜883ページ、2000年)。
肥満に関係するさらに別のタンパク質はレプチンである。レプチンは、栄養補給と肥満において中心的な役割を果たすペプチドホルモンである(Ahima R.S.他、Leptin Annu. Rev. Physiol.、第62巻、413〜437ページ、2000年)。最近、PTP1Bがレプチンのシグナル伝達の負の調節を行なっており、肥満を調節する1つのメカニズムになっている可能性があることが示唆された。さらに、PTP1Bの阻害剤が、レプチン抵抗性に起因する肥満の治療においてレプチンに代わる薬になる、あるいはレプチンとともに使用する薬になる可能性があることも知られている(Developmental Cell、第2巻、497〜503ページ、2002年)。
PTPの阻害剤として小分子がいくつか提案されている。特にWO 02/18321を参照のこと。
発明のまとめ
本発明は、以下の一般式(I)で表わされる置換されたメチレンアミド誘導体に関する。
このような化合物は、インスリン抵抗性または高血糖症による代謝異常(例えばI型および/またはII型の糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)などが含まれる)を治療および/または予防するのに適している。本発明の化合物は、PTP阻害剤である。
発明の詳細な説明
以下の段落において、本発明の化合物を構成するさまざまな部分の定義を示す。この定義は、より広い定義が特に示してある場合を除き、この明細書と請求の範囲の全体を通じて適用される。
“PTP”はタンパク質チロシンホスファターゼを意味し、具体的には、PTP1B、TC-PTP、PTP-□、DEP-1、LAR、SHP-1、SHP-2、GLEPP-1、PTP-□、PTP-μ、VHR、hVH5、LMW-PTP、PTENなどが挙げられる。
“C1−C12アルキル”または“C1−C15アルキル”は、1〜12個、または1〜15個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の一価のアルキル基である。この用語の具体例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ヘキシル、n-オクチル、n-ノニル、n-ドデシル、トリデシル、ペンタデシル、n-ペンチルなどが直鎖状または分枝状になった基である。
“アリール”は、6〜14個の炭素原子を有する不飽和芳香族炭素環基で、単一の環(例えばフェニル)または縮合した複数の環(例えばナフチル)を持つものを意味する。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチル、フェナントレニルなどが挙げられる。
“C1−C12アルキルアリール”は、アリール置換基を含むC1−C12アルキル基を意味し、具体例としてはベンジル、フェネチルなどが挙げられる。
“ヘテロアリール”は、単環の芳香族複素環基、あるいは2つまたは3つの環が縮合した芳香族複素環基を意味する。芳香族複素環基の具体例としては、場合によっては置換されたピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、ベンゾフリル、[2,3-ジヒドロ]ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド[3,4-b]ピリジル、ピリド[3,2-b]ピリジル、ピリド[4,3-b]ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、ベンゾキノリルが挙げられる。
“C1−C12アルキルヘテロアリール”は、ヘテロアリール置換基を含むC1−C12アルキル基を意味し、具体例としては2-フリルメチル、2-チエニルメチル、2-(1H-インドル-3-イル)エチルなどが挙げられる。
“アルケニル”は、2〜6個の炭素原子と少なくとも1又は2箇所のアルケニル不飽和部位を有することが好ましいアルケニル基を意味する。好ましいアルケニル基としては、エテニル(-CH=CH2)、n-2-プロペニル(アリル、-CH2CH=CH2)などが挙げられる。
“アルキニル”は、2〜18個の炭素原子と少なくとも1又は2箇所のアルキニル不飽和部位を有するアルキニル基を意味する。具体的には、エチニル(-C≡CH)、プロパルギル(-CH2C≡CH)、-C≡CH-(C2−C16)アルキルなどである。
“アシル”は、-C(O)Rという基を意味する。ただしRは、“C1−C12アルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1−C12アルキルアリール”、“C1−C12アルキルヘテロアリール”を含む。
“アシルオキシ”は、-OC(O)Rという基を意味する。ただしRは、“C1−C12アルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1−C12アルキルアリール”、“C1−C12アルキルヘテロアリール”を含む。
“アルコキシ”は、-O-Rという基を意味する。ただしRは、“C1−C12アルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1−C12アルキルアリール”、“C1−C12アルキルヘテロアリール”を含む。好ましいアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、フェノキシなどが挙げられる。
“アルコキシカルボニル”は、-C(O)ORという基を意味する。ただしRは、“C1−C12アルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1−C12アルキルアリール”、“C1−C12アルキルヘテロアリール”を含む。
“アミノカルボニル”は、-C(O)NRR'という基を意味する。ただしRとR'は、独立に、水素、C1−C12アルキル、アリール、ヘテロアリール、“C1−C12アルキルアリール”、“C1−C12アルキルヘテロアリール”を含む。
“アシルアミノ”は、-NR(CO)R'という基を意味する。ただしRとR'は、独立に、水素、“C1−C12アルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1−C12アルキルアリール”、“C1−C12アルキルヘテロアリール”を含む。
“ハロゲン”は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
“置換された/置換されていない”:個々の置換基について特に定義されている場合を除き、上記の基(“アルキル”、“アルケニル”、“アルキニル”、“アリール”、“ヘテロアリール”など)は、場合によっては1〜5個の置換基で置換することができる。その置換基の選択は、“C1−C6アルキル”、“C2−C6アルケニル”、“C2−C6アルキニル”、“シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“C1−C6アルキルアリール”、“C1−C6アルキルヘテロアリール”、“C1−C6アルキルシクロアルキル”、“C1−C6アルキルヘテロシクロアルキル”、“アミノ”、“アンモニウム”、“アシル”、“アシルオキシ”、“アシルアミノ”、“アミノカルボニル”、“アルコキシカルボニル”、“ウレイド”、“アリール”、“カルバメート”、“ヘテロアリール”、“スルフィニル”、“スルホニル”、“アルコキシ”、“スルファニル”、“ハロゲン”、“カルボキシ”、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロなどからなるグループの中から行なう。あるいは置換には、隣接する置換基が環を閉じている状況が含まれることもあり、これは特に近傍の官能置換基が関与する場合であり、その結果、例えばラクタム、ラクトン、環式無水物が形成する以外にも、保護基を得る目的で環を閉じることによって形成されたアセタール、チオアセタール、アミナールが形成する。
“スルホニル”は、“-SO2-R”という基を意味する。ただしRの選択は、H、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1−C12アルキル”、ハロゲンで置換された“C1−C12アルキル”(例えば-SO2-CF3)、“C1−C12アルキルアリール”、“C1−C12アルキルヘテロアリール”の中から行なう。
“スルホキシ”は、“-S(O)-R”という基を意味する。ただしRの選択は、H、“C1−C12アルキル”、ハロゲンで置換された“C1−C12アルキル”(例えば-SO2-CF3)、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1−C12アルキルアリール”、“C1−C12アルキルヘテロアリール”の中から行なう。
“チオアルコキシ”は、-S-Rという基を意味する。ただしRは、“C1−C12アルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1−C12アルキルアリール”、“C1−C12アルキルヘテロアリール”を含む。好ましいチオアルコキシ基としては、チオメトキシ、チオエトキシなどが挙げられる。
“医薬として許容される塩または複合体”は、以下に規定する一般式(I)の化合物の塩または複合体を意味する。そのような塩の具体例としては、一般式(I)の化合物を有機または無機の塩基や有機の第一級、第二級、第三級アルキルアミンと反応させることによって形成される塩基添加塩が挙げられる。なお有機または無機の塩基は、例えば金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩などであり、金属は、アルカリ金属(ナトリウム、カリウム、リチウム)、アルカリ土類金属(例えばカルシウム、マグネシウム)の中から選択される。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、N-メチル-D-グルカミン、N,N'-ビス(フェニルメチル)-1,2-エタンジアミン、トロメタミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチルモルホリン、プロカイン、ピペリジン、ピペラジンなどに由来するアミン塩も本発明の範囲に含まれる。
無機酸および有機酸を用いて形成された酸添加塩から形成される塩も本発明に含まれる。無機酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などが挙げられる。有機酸としては、例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸などが挙げられる。
“医薬として活性な誘導体”は、レシピエントに投与したとき、この明細書に記載した活性を直接または間接に生じさせることのできるあらゆる化合物を意味する。“間接”という用語には、内在性酵素または代謝を通じて活性な形態の薬に変換できるプロドラッグも含まれる。このプロドラッグは、活性な薬剤化合物そのものと、化学的マスク基からなる。
“エナンチオマー過剰率”(ee)は、不斉合成法によって得られる生成物を意味する。不斉合成法とは、ラセミ体ではない出発材料および/または試薬を含む合成法、あるいは、少なくとも1つのエナンチオマー選択ステップを含み、そのステップによって過剰な1つのエナンチオマーが少なくとも約52%eeのオーダーになる合成法である。不斉合成法を行なわない場合(例えば一般式(I)で表わされる置換メチレンアミド誘導体の対応するエステルが存在しない場合)には、ラセミ生成物が得られるが、このラセミ生成物も確かにPTP阻害活性を有する。
上記一般式には、その互変異性体、その幾何異性体、その光学活性な形態(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー)、そのラセミ化合物の形態のほか、その医薬として許容される塩も含まれる。一般式(I)で表わされる化合物の医薬として許容される好ましい塩は、一般式(I)の化合物を医薬として許容される塩基(例えばN-メチル-D-グルカミン、トロメタミン、ナトリウム、カリウム、カルシウムの炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物)と反応させることによって形成される塩基付加塩である。
本発明による置換メチレンアミド誘導体は、以下の一般式(I)で表わされる。
一般式(I)には、その幾何異性体、その光学活性な形態(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー)、そのラセミ化合物の形態のほか、その医薬として許容される塩や医薬として活性な誘導体も含まれる。
一般式(I)に現われる置換基R1、R2a、R2b、Cyは、以下のように定義される。
R1の選択は、置換された/置換されていない(C1−C12)アルキル(好ましくは置換された/置換されていない(C1−C6)アルキル)、置換された/置換されていない(C2−C12)アルケニル、置換された/置換されていない(C2−C12)アルキニル、置換された/置換されていないアリール、置換された/置換されていないヘテロアリール、置換された/置換されていない(3〜8員の)シクロアルキル、置換された/置換されていない(3〜8員の)ヘテロシクロアルキル、置換された/置換されていない(C1−C12)アルキルアリール、置換された/置換されていない(C1−C12)アルキルヘテロアリール、置換された/置換されていない(C2−C12)アルケニルアリール、置換された/置換されていない(C2−C12)アルケニルヘテロアリール、置換された/置換されていない(C2−C12)アルキニルアリール、置換された/置換されていない(C2−C12)アルキニルヘテロアリールからなるグループの中から行なう。
本発明の好ましい一実施態様では、R1はAである。ただしAは、置換された/置換されていないアリール、置換された/置換されていないヘテロアリール、置換された/置換されていない(3〜8員の)ヘテロシクロアルキル又は置換された/置換されていない(3〜8員の)シクロアルキルの、特に置換された/置換されていないフェニルである。
本発明の好ましい別の実施態様では、Aは、-CH2-Aまたは-CH2-CH2-Aである。ただしAは、置換された/置換されていないアリール、置換された/置換されていないヘテロアリール、置換された/置換されていない(3〜8員の)ヘテロシクロアルキル、置換された/置換されていない(3〜8員の)シクロアルキルのいずれかである。特にAとして可能なのは、フェニル、ピリジニル、ベンゾ-1,3-ジオキソレニル、ビフェニル、ナフチル、キノキサリニル、チアゾリル、チエニル、フラニル、ピペリジニルであり、これらの基は、場合によっては1又は2個の部分で置換されており、その部分の選択は、シアノ、ハロゲン、NO2、(C1−C6)アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C1−C6)チオアルコキシ、場合によってはハロゲン化された(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、アリール、ヘテロアリール、(3〜8員の)シクロアルキル、(3〜8員の)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルアリール、(C1−C6)アルキルヘテロアリール、(C2−C6)アルケニルアリール、(C2−C6)アルケニルヘテロアリール、(C2−C6)アルキニルアリール、(C2−C6)アルキニルヘテロアリール、-COR3、-COOR3、-CO-NR3R3’、-NHCOR3(ただしR3は、(C1−C6)アルキルまたは(C2−C6)アルケニルである)、-SOR3、-SO2R3、-SO2NR3R3’(ただしR3とR3’は、互いに独立に、H、直鎖状または分枝状の(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、アリール、ヘテロアリール、(3〜8員の)シクロアルキル、(3〜8員の)ヘテロシクロアルキルからなるグループの中から選択する)からなるグループの中から行なう。
R2aとR2bは、それぞれ独立に、H、置換された/置換されていない(C1−C12)アルキルからなるグループの中から選択する。R2aとR2bは、それぞれHであることが好ましい。
Cyは、置換された/置換されていないアリール、置換された/置換されていないヘテロアリール、置換された/置換されていない(3〜8員の)ヘテロシクロアルキル、置換された/置換されていない(3〜8員の)シクロアルキルのいずれかである。
上記のアリールまたはヘテロアリールとしては、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3-チアゾリル、1,2,4-チアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、ベンゾ(1,2,5)オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、テトラゾリル、1,3,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、ベンゾピリミジニル、ベンゾフリル、[2,3-ジヒドロ]ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、キサンテニル、ベンゾキノリル、オキソラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、2H-ベンゾ[d]1,3-ジオキソレニル、インダニル、イミダゾリジニル、1,2,4-オキサジアゾリジニル、1,2,5-オキサジアゾリジニル、1,3,4-オキサジアゾリジニル、イソオキサゾリジニルなどが挙げられる。
Cyは、特に、置換された/置換されていないチエニルまたはフェニルである(例えばビフェニル基)。
さらに特定するならば、Cyとしては、置換された/置換されていないチエニル、置換された/置換されていないフェニルのうち、チエニルまたはフェニルが、置換された/置換されていないアリール、置換された/置換されていないヘテロアリール(例えばオキサジアゾール)、置換された/置換されていないシクロアルキル部分で置換されていてもよいものが可能である。あるいはCyとして、置換された/置換されていないチエニル、置換された/置換されていないフェニルのうち、チエニルまたはフェニルが、NH-CO-R3、-SO2-NR3R3’、-CO-NR3R3’からなるグループの中から選択した1個または2個の部分で置換されていてもよいものが可能である。ただしR3とR3’は、独立に、H、置換された/置換されていない(C1−C15)アルキル、置換された/置換されていない(C2−C12)アルケニル、置換された/置換されていない(C2−C12)アルキニル、置換された/置換されていないアリール、置換された/置換されていないヘテロアリール、置換された/置換されていない(3〜8員の)シクロアルキル、置換された/置換されていないヘテロシクロアルキル、置換された/置換されていない(C1−C12)アルキルアリール、置換された/置換されていない(C1−C12)アルキルヘテロアリール、置換された/置換されていない(C2−C12)アルケニルアリール、置換された/置換されていない(C2−C12)アルケニルヘテロアリール、置換された/置換されていない(C2−C12)アルキニルアリール、置換された/置換されていない(C2−C12)アルキニルヘテロアリールの中から選択する。
一実施態様によれば、R3'はHであり、R3の選択は、ジフェニル-エチル、ドデシル、オクチル、4-ペンチル-ベンジル、4-フェノキシ-フェネチル、エチル-チオフェン-2-イル、ペンタデシル、トリデシル、ヘキシルオキシ-フェニル、(2-エチル)-ヘキシルからなるグループの中から行なう。
さらに別の実施態様によれば、Cyは、置換された/置換されていないアリール、置換された/置換されていないヘテロアリール、置換された/置換されていない(3〜8員の)シクロアルキル、置換された/置換されていない(3〜8員の)ヘテロシクロアルキルが、置換された/置換されていない(C2−C18)アルキニル部分で置換されたものである。
さらに別の実施態様によれば、Cyは、置換された/置換されていないフェニル、置換された/置換されていないピリジニル、置換された/置換されていないナフチル、置換された/置換されていないベンゾフラニルが、B-R4で置換されたものである(ただしBはエチニル基であり、R4は、置換された/置換されていない(C6−C16)アルキル、置換された/置換されていない(3〜8員の)シクロアルキル、置換された/置換されていない(C1−C12)アルキル-(3〜8員の)シクロアルキル、置換された/置換されていないフェニル、置換された/置換されていない(C1−C12)アルキルフェニルのいずれかである)。さらに特定するならば、Cyは、B-R4で置換されたフェニルである(ただしBはエチニル基であり、R4は、置換された/置換されていない(C6−C16)アルキルである)。
さらに別の実施態様によれば、R2aとR2bは、それぞれHであり、R1は、-CH2-Aまたは-CH2-CH2-Aであり(ただしAはフェニルまたはチエニルであり、そのそれぞれは、場合によってはシアノ、ハロゲン、メトキシ、ヒドロキシ、フェノキシ、-NO2、トリフルオロメトキシで置換されている)、Cyは、-SO2R3または-CO-NR3R3’で置換されたチエニル、フェニル、ビフェニルのいずれかである。ただしR3’はHであり、R3は(C7−C12)アルキル、特に(C8−C12)アルキル、さらに特定するならばドデシル基である。
R3は、(C7−C15)アルキル、中でも(C8−C15)アルキルであり、非常に好ましいのはドデシル基である。
より好ましい化合物は、一般式(I')で表わされる化合物である。
ただし、R1の選択は、フェニル、ベンジル、フェネチル、1-メチルベンジルからなるグループの中から行ない(これらの基は、(C1−C6)アルキル基またはシクロアルキル基で置換されていてもよい);
Cyは、フェニル基またはビフェニル基であり、これらの基は、場合によっては-NH-CO-R3、-CO-NH-R3、R3で置換されたオキサジアゾール基のいずれかで置換されている(ただしR3は、(C2−C12)アルキル、(C7−C15)アルキル、特に(C8−C15)アルキル、さらに特定するならばドデシル基である)。
一般式(I)で表わされる非常に少数の化合物が従来から知られている。その化合物は、以下のようなものである。
a)一般式(I)において、Cyがアミジノナフチル部分であり、R1が、-O-ピペリジン部分または-O-ピロリジン部分でパラ置換されたフェニル基であるもの。
このような化合物は、WO 96/16940(山ノ内製薬)に開示されており、抗血小板凝集効果があると言われている。この化合物は、活性化された血液凝固第X因子を抑制するとされているため、抗トロンビン剤として有効であると言われている。
b)一般式(I)において、Cyがフェニル基であり、R2aとR2bがそれぞれHであり、R1が、1位がカルボン酸エチル基で置換され、2位がカルボン酸t-ブチル基で置換されたインドール部分であるもの。
この化合物は、ヨーロッパ特許第483881号(メレル・ダウ・ファーマシューティカルズ社)に開示されており、神経変性疾患状態の治療に有効であると言われている。
c)一般式(I)において、Cyがビフェニル基であり、R2aとR2bがそれぞれHであり、R1が、5-アミノイソインドリン-2-カルボン酸t-ブチルでオルト置換されたフェニル基であるもの。
この化合物は、WO 00/23428(武田薬品工業)の中に、1,5-ベンゾジアゼピン化合物を合成する際の中間体化合物として言及されている。この化合物の薬としての用途は記載されていない。
d)一般式(I)において、Cyがフェニル基であり、R2aとR2bがそれぞれHであり、R1が、2,3,4-トリヒドロナフタレン-1-オンであるもの。
この化合物は、J. Chem. Soc., Perkin Trans.、第1巻(10)、2126〜2133ページ、1980年に開示されているが、生物活性または治療への応用に関する言及はない。
加水分解によって一般式(I)の置換メチレンアミド誘導体に変換することのできる中間体化合物またはプロドラッグは、一般式(I-1)と(I-2)で表わされる化合物のエステルであり、例えば以下のようなものが挙げられる:
4-({ベンジル[エトキシ(オキソ)アセチル]アミノ}メチル)安息香酸ベンジル、
(ベンジル{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸エチル、
4-({[エトキシ(オキソ)アセチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)安息香酸ベンジル、
オキソ{{4-[(ペンタデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸エチル、
{(4-{[ドデシル(メチル)アミノ]カルボニル}ベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチル、
4-{{4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ベンジル}[エトキシ(オキソ)アセチル]アミノ}ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル、
4-{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[エトキシ(オキソ)アセチル]アミノ}ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル、
{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチル、
{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチル、
4-({{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[エトキシ(オキソ)アセチル]アミノ}-メチル)-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル、
{{4-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチル、
{(4-アミノベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチル、
オキソ{[4-(トリデカノイルアミノ)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸エチル、
[ベンジル(4-{[4-(ヘキシルオキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンジル)アミノ](オキソ)酢酸エチル、
(ベンジル{4-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸エチル、
[(4-アミノベンジル)(ベンジル)アミノ](オキソ)酢酸エチル、
オキソ{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル][4-(ウンデカ-10-エノイルアミノ)ベンジル]アミノ}酢酸エチル、
オキソ{{4-[(9E)-テトラデカ-9-エノイルアミノ]ベンジル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸エチル、
{ベンジル[4-(トリデカノイルアミノ)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチル、
{{4-[(2-ヒドロキシドデシル)アミノ]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチル、
オキソ{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル][4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸エチル、
{({5-[(ドデシルアミノ)スルホニル]チエン-2-イル}メチル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-アミノ}(オキソ)酢酸エチル、
4-({{4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ベンジル}[エトキシ(オキソ)アセチル]アミノ}-メチル)-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル、
[{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}({1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]ピペリジン-4-イル}メチル)アミノ](オキソ)酢酸エチル、
{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[1-(1-ナフチル)エチル]アミノ}(オキソ)酢酸エチル、
(ベンジル{3-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸エチル、
[ベンジル({5-[(ドデシルアミノ)スルホニル]チエン-2-イル}メチル)アミノ](オキソ)酢酸エチル、
4-({{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[エトキシ(オキソ)アセチル]アミノ}メチル)-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル、
[{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(ピペリジン-4-イルメチル)アミノ](オキソ)酢酸エチル、
[シクロペンチル({5-[(ドデシルアミノ)スルホニル]チエン-2-イル}メチル)アミノ](オキソ)酢酸エチル。
本発明のさらに別の特徴は、一般式(I)の化合物の薬としての使用にある。
好ましい置換メチレンアミド誘導体は、R2aとR2bがそれぞれHであり、R1が、-CH2-Aであり(ただしAは、場合によってはシアノ、ハロゲン、メトキシ、ヒドロキシ、フェノキシ、-NO2、トリフルオロメチルで置換されたフェニルまたはチエニルである)、Cyが、-SO2R3または-CO-NR3R3’で置換されたチエニル、フェニル、ビフェニルのいずれかである(ただしR3’はHであり、R3は(C7−C15)アルキル、特に(C8−C15)アルキル、さらに特定するならばドデシル基である)ものである。
特に好ましい置換メチレンアミド誘導体は、R2aとR2bがそれぞれHであり、R1の選択を、フェニル、ベンジル、フェネチル、1-メチルベンジルからなるグループの中から行ない、これらの基は、(C1−C6)アルキル基またはシクロアルキル基で置換されていてもよく、Cyが、-NH-CO-R3、-CO-NH-R3、R3置換オキサジアゾール基のいずれかで置換されたフェニル基またはビフェニル基(ただしR3は、(C7−C15)アルキル、特に(C8−C15)アルキル、さらに特定するならばドデシル基である)になっているものである。
一般式(I)の化合物は、インスリン抵抗性または高血糖症による代謝異常(例えばI型および/またはII型の糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)などが含まれる)を治療および/または予防するのに役立つ。
一実施態様では、一般式(I)の化合物は、哺乳動物におけるII型糖尿病や肥満の治療および/または予防と食欲調節に特に役立つ。
一般式(I)の化合物は、PTP、中でもPTP1Bの活性を調節するのに適している。したがって本発明の化合物は、PTP、中でもPTP1Bによって起こる疾患の治療および/または予防に役立つと考えられる。治療には、PTPの調節、中でもPTP1Bの特に下方調節すなわち抑制が含まれる。
本発明の別の特徴は、一般式(I)で表わされるメチレンアミド誘導体と、少なくとも1つの別の薬(特に抗糖尿病薬)とを含む医薬組成物に関する。一実施態様では、別の抗糖尿病薬の選択は、インスリン(またはインスリン類似体)、アルドース還元酵素阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、スルホニル尿素剤、ビグアナイド(例えばメトホルミン)、チアゾリジン(例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾン;WO 02/100396を参照のこと)、PPARアゴニスト、c-Junキナーゼ阻害剤、GSK-3阻害剤からなるグループの中から行なう。
本発明において有効なインスリンとしては、速効性インスリン、中間時間作用型インスリン、持続型インスリンのほか、中間時間作用型インスリンと速効性インスリンの組み合わせが挙げられる。
本発明において有効なアルドース還元酵素阻害剤としては、従来から知られているものが挙げられる。例えば以下のような化合物、あるいはそのうちの1種類以上の医薬として許容される塩があるが、それだけに限られるわけではない。
a)アメリカ合衆国特許第4,927,831号(Malamas)に開示されているスピロ-イソキノリン-ピロリジンテトロン化合物とそのアナログ。この化合物はARI-509を含んでおり、ミナルレスタット、またはスピロ[イソキノリン-4(1H), 3'-ピロリジン]1,2',3,5'(2H)-テトロンとしても知られている。なおこの特許の内容は、参考としてこの明細書に組み込まれているものとする。
b)2-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メチル]-6-フルオロ-(9CI)。
c)アメリカ合衆国特許第4,439,617号の化合物とそのアナログ。この化合物はトルレスタットを含んでおり、グリシン, N-[[6-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)-1-ナフタレニル]チオキソメチル]-N-メチル-(9CI)またはAY-27773としても知られている。なおこの特許の内容は、参考としてこの明細書に組み込まれているものとする。
d)ソルビニル(登録番号第68367-52-2号)。スピロ[4H-1-ベンゾピラン-4,4'-イミダゾリン]-2',5'-ジオン, 6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-, (4S)-(9CI)またはCP 45634としても知られている。
e)メトソルビニル。
f)ゾポルレスタット。これは、1-フタラジン酢酸, 3,44-ジヒドロ-4-オキソ-3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ベンゾチアゾリル]メチル]-(9CI)(登録番号第110703-94-1号)である。
g)エパルレスタット。これは、3-チアゾリジン酢酸, 5-[(2E)-2-メチル-3-フェニル-2-プロペニリデン]-4-オキソ-2-チオキソ, (5Z)-(9CI)(登録番号第82150-09-9号)である。
h)ゼナレスタット(登録番号第112733-40-6号)または3-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-メチル]-7-クロロ-3,4-ジヒドロ-2,4-ジオキソ-1(2H)-キナゾリン酢酸。
i)イミレスタット。2,7-ジフルオロスピロ(9H-フルオレン-9,4'-イミダゾリジン)-2',5'-ジオンとしても知られている。
j)ポナルレスタット(登録番号第72702-95-5号)。これは、1-1-フタラジン酢酸, 3-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-(9CI)であり、スタリルまたはスタチルとしても知られている。
k)ONO-2235。これは、3-チアゾリジン酢酸, 5-[(2E)-2-メチル-3-フェニル-2-プロペニリデン]-4-オキソ-2-チオキソ, (5Z)-(9CI)である。
l)GP-1447。これは、{3-[(4,5,7-トリフルオロベンゾチアゾール-2-イル)メチル]-5-メチルフェニル酢酸}である。
m)CT-112。これは、5-(3-エトキシ-4-ペンチルオキシフェニル)-2,4-チアゾリジンジオンである。
n)BAL-ARI 8。これは、グリシン, N-[(7-フルオロ-9-オキソ-9H-キサンテン-2-イル)スルホニル]-N-メチル-(9CI)である(登録番号第124066-40-6号)。
o)AD-5467。これは、2,3-ジヒドロ-2,8-ビス(1-メチルエチル)-3-チオキソックス-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-酢酸が塩化物の形態になった(4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-酢酸, 2,3-ジヒドロ-2,8-ビス(1-メチルエチル)-3-チオキソ-(9CI))である。
p)ZD5522。これは、(3',5'-ジメチル-4'-ニトロメチルスルホニル-2-(2-トリル)アセトアニリド)である。
q)3,4-ジヒドロ-2,8-ジイソプロピル-3-チオキソ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-4-酢酸。
r)1-[(3-ブロモ-2-ベンゾフラニル)スルホニル]-2,4-イミダゾリジンジオン(M-16209)。
s)NZ-314。これは、1-イミダゾリジン酢酸, 3-[(3-ニトロフェニル)メチル]-2,4,5-トリオキソ-9(CI)(登録番号第128043-99-2)である。
t)1-フタラジン酢酸, 3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-[(5-トリフルオロメチル)-2-ベンゾチアゾリル]-メチル。
u)M-79175。これは、スピロ[4H-1-ベンゾピラン-4,4'-イミダゾリジン]-2',5'-ジオン, 6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-2-メチル-, (2R, 4S)-(9CI)である。
v)SPR-210。これは、2H-1,4-ベンゾチアジン-2-酢酸, 3,4-ジヒドロ-3-オキソ-4-[(4,5,7-トリフルオロ-2-ベンゾチアゾリル)メチル]-(9CI)である。
w)スピロ[ピロリジン-3,6'(5'H)-ピロロ[1,2,3-デ][1,4]ベンゾオキサジン]-2,5,5'-トリオン, 8'-クロロ-2'-3'-ジヒドロ-(9CI)(ADN 138または8-クロロ-2',3'-ジヒドロスピロ[ピロリジン-3,6'(5H)-ピロロ-[1,2,3-デ]-[1,4]ベンゾオキサジン]2,5,5'-トリオンとしても知られている)。
x)6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-2',5'-ジオキソ-(2S-シス)-スピロ[4H-1-ベンゾピラン-4,4'-イミダゾリジン]-2-カルボキサミド(SNK-860としても知られている)。
本発明のより好ましいアルドース還元酵素阻害剤としては、ミナルレスタット、トルレスタット、ソルビニル、メトソルビニル、ゾポルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、イミレスタット、ポナルレスタットと、その医薬として許容される塩が挙げられる。
本発明の方法で役に立つα-グルコシダーゼ阻害剤としては、ミグリトール、アカルボースと、その医薬として許容される塩などが挙げられる。
本発明の方法で役に立つスルホニル尿素剤としては、グリピジド、グリブリド(グリベンクラミド)クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド、グリメピリドと、その医薬として許容される塩などが挙げられる。
医薬として活性な上記の補助薬の選択は、速効性インスリン、中間時間作用型インスリン、持続型インスリン、中間時間作用型インスリンと速効性インスリンの組み合わせ、イナルレスタット、トルレスタット、ソルビニル、メトソルビニル、ゾポルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、イミレスタット、ポナルレスタット、ONO-2235、GP-1447、CT-112、BAL-ARI 8、AD-5467、ZD5522、M-16209、NZ-314、M-79175、SPR-210、AND 138、SNK-860、ミグリトール、アカルボース、グリピジド、グリブリド、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド、グリメピリドからなるグループの中から行なうことが好ましい。
本発明のさらに別の目的は、一般式(I)で表わされる置換メチレンアミド誘導体の調製方法である。
本発明の置換メチレンアミド誘導体は、以下の一般的な方法と手順を利用し、容易に入手できる出発材料から調製することができる。典型的な実験条件または好ましい実験条件(すなわち反応温度、反応時間、試薬のモル数、溶媒など)を示してある場合でも、特に断わらない限り他の条件も利用できるものとする。最適な反応条件は、使用する個々の反応物質と溶媒によって異なるが、そのような条件は、当業者が、一般的な最適化手順によって決めることができる。
以下に示す一般的な方法と手順により、一般式(I)の化合物が得られる。
一般式(Ia)に現われる置換基はすでに定義したのと同じものであり、R8は、H、(C1−C6)アルキル基、(3〜8員の)シクロアルキル基のいずれかである。
一般に、一般式(I)の置換メチレンアミド誘導体は、溶液相化学反応プロトコルと固体相化学反応プロトコルの両方を利用し、いくつかのプロセスによって得られる。Cy、R1、R2a、R2b、R8の性質がどのようなものであるかに応じ、あるプロセスが別のプロセスよりも好ましいことになるであろうが、当業者は最適なプロセスを選択するものとする。
溶液相を用いた調製:
一般に、一般式(I)の置換メチレンアミド誘導体は、最初にエステル(Ia)を合成し、次いでそれを加水分解することによって得られる。
a)カルボキサミドまたはスルホンアミドで置換された一般式(I)のメチレンアミド誘導体
以下に、カルボキサミドまたはスルホンアミドで置換された一般式(I)のメチレンアミド誘導体(ただしR1、R2a、R2b、Cyは上に定義したものと同じである)の一般的な調製方法について説明する(以下のスキームAを参照のこと)。
一般式(I)の置換メチレンアミド誘導体は、対応するカルボン酸誘導体(LG2-CO-CO-R8)(ただしLG2は適切な脱離基であり、具体的にはCl、N-ヒドロキシスクシンイミド、ベンゾトリアゾール-1-イルなどである)を第一級または第二級アミンCy-CR2aR2b-NHR1と結合させることによって調製できる。このアミン誘導体の調製は、当業者に周知の条件と方法を用いて実行され、適切な溶媒(例えばDCM、THF、DMF)中において、塩基(例えばTEA、DIEA、NMM)の存在下または不在下で、標準的なカップリング剤(例えばDIC、EDC、TBTU、DECP、DCC、PyBOP(登録商標)、クロロギ酸イソブチルなど)を用い、アミンとカルボン酸またはカルボン酸誘導体(例えば酸塩化物)とからアミド結合が形成される。次に、水酸化物(例えばNaOH)を用いて一般式(Ia)の置換メチレンアミドを加水分解すると、望む一般式(I)の化合物が得られる。
本発明による一般的な調製方法には、以下のスキームに示すように、一般式(I)の化合物においてCyが特に-CO-NR3R’3、-NH-CO-R3、-SO2-R3R3’(ただしR3とR3’は上に定義した通りである)のいずれかによって置換された化合物の調製方法も含まれる。一般式(Ia)の化合物を化学的に変換して一般式(I)の化合物を得ることもできる。
b)カルボキサミドまたはスルホンアミドで置換された一般式(I-1)のメチレンアミド誘導体
カルボキサミドまたはスルホンアミドで置換された一般式(I-1)のメチレンアミド誘導体、すなわち一般式(I)の化合物においてCyが上記の定義通りであり、-CO-NR3R3’(X=-CO-)または-SO2-R3R3’(X=-SO2-)で置換された化合物の一般的な調製方法について以下に説明する(以下のスキーム1を参照のこと)。
一般式(I-1)の置換メチレンアミド誘導体においてCyが-CO-NR3R3’で置換された化合物は、対応するカルボン酸誘導体(II-1)(ただしLG1は適切な脱離基であり、具体的にはOH、Cl、O-アルキル、O-アルキルアリールなどである)と第一級または第二級アミン-NHR3R3’(ただしR3とR3’は、互いに独立に、H、(C1−C15)アルキル、(C2−C12)アルケニル、(C2−C12)アルキニル、アリール、ヘテロアリール、(3〜8員の)シクロアルキル、(3〜8員の)ヘテロシクロアルキル、(C1−C12)アルキルアリール、(C1−C12)アルキルヘテロアリール、(C2−C12)アルケニルアリール、(C2−C12)アルケニルヘテロアリール、(C2−C12)アルキニルアリール、(C2−C12)アルキニルヘテロアリールからなるグループの中から選択する)から調製することができる。このような調製の一般的なプロトコルは、以下の実施例に示す(方法Aを参照のこと)。この調製は、当業者に周知の条件と方法を用いて実行され、適切な溶媒(例えばDCM、THF、DMF)中において、塩基(例えばTEA、DIEA、NMM)の存在下または不在下で、標準的なカップリング剤(例えばDIC、EDC、TBTU、DECP、DCC、PyBOP(登録商標)、クロロギ酸イソブチルなど)を用い、アミンとカルボン酸またはカルボン酸誘導体(例えば酸の塩化物)とからアミド結合が形成される。
一般式(I-1)の置換メチレンアミド誘導体においてCyが-SO2-NR3R3’(X=-SO2-)で置換された化合物は、対応するスルホン酸誘導体(II-1)(ただしLG1は適切な脱離基であり、具体的にはOH、Cl、O-アルキルアリール、O-アルキルなどである)と第一級または第二級アミン-NHR3R3’から調製することもできる(スキーム1;方法Aを参照のこと)。
カルボン酸またはスルホン酸で置換された誘導体(II-1)(ただしX=-CO-または-SO2-)は、対応するアミン(III-1’)(ただしP=H)をステップ1に示したエステル(ただしLG2は脱離基(例えばCl、N-ヒドロキシスクシンイミド、ベンゾトリアゾール-1-イル)である)と結合させることによって得られる。
アミン(III-1')(ただしPはHである)は、対応する保護された形態(ただしPは、BocやFmocなどの保護基である)の脱保護によって得られる。保護する方法と脱保護の方法に関してはすべて、Philip J. Kicienski、『保護基』、ゲオルク・ティーメ出版社、シュツッツガルト、ニューヨーク、1994年と、Theodra W. GreeneとPeter G.M. Wuts、『有機合成における保護基』、第3版、ジョン・ワイリー&サンズ社、1999年、ニューヨーク州を参照のこと。
さらに別の方法によると、一般式(I-1)の置換メチレンアミド(ただしCyは-CO-NR3R3’または-SO2-NR3R3’で置換されている(X=-CO-または-SO2-))は、対応するアミド(III-1)を、スキーム1(方法B)に関して上に説明したようなエステルLG2-CO-CO-OR8(ただしR8はアルキル基であり、LG2は脱離基(例えばCl、N-ヒドロキシスクシンイミド、ベンゾトリアゾール-1-イル)である)と結合させることによって調製できる。
化合物(III-1)(ただしPは、Hまたは任意の保護基(例えばBocやFmoc)である)は、実施例で説明し、スキーム1(方法B)に示したような溶液相化学反応プロトコルに従い、対応するカルボン酸誘導体またはスルホン酸誘導体(III-1’)(それぞれX=-CO-、X=- SO2-であり、LG1は、OH、Cl、O-アルキルなどの脱離基である)を、第一級、第二級アミンNHR3R3’とともに添加することによって調製できる。
c)一般式(I-2)の置換メチレンアミド誘導体
さらに別の方法によると、一般式(I-21)の置換メチレンアミド誘導体、すなわち一般式(I)の置換メチレンアミド誘導体においてCyが-NR3COR3’(ただしR3とR3’は上に定義した通りである)で置換された化合物は、実施例で説明し、スキーム2(方法C)に示したプロトコルに従い、対応するアミン(II-2)(ただしP’はHである)とLG1-CO-R3’(XI)(X=-CO-)から調製できる。なおLG1は適切な脱離基であり、具体的にはCl、OH、O-アルキルなどが挙げられる。
一般式(II-2)のアミン(ただしP'はHである)は、対応する保護された形態(ただしP'は、BocやFmocなどの保護基である)から保護をはずすことによって得られる。
一般式(II-2)のアミン(ただしP'は、Hまたは任意の保護基(BocやFmocなど)である)は、対応するアミン(III'-2)(ただしPはHである)をステップ1に示したようなエステル(ただしLG2は脱離基(例えばCl、N-ヒドロキシスクシンイミド、ベンゾトリアゾール-1-イル)である)と結合させることによって得られる。
アミン(III'-2)(ただしPはHである)は、対応する保護された形態(ただしPは、BocやFmocなどの保護基である)から保護をはずすことによって得られる。
一実施態様によると、一般式(I-2)のアミン(ただしCyは上の定義と同じである)は、-NR3COR3’で置換されていてもよく、対応するアミン(III-2)(ただしPはHである)をエステルLG2-CO-COOR8(ただし、R8は(C1−C6)アルキルであり、エチルまたはメチルであることが好ましく、LG2は上記の脱離基である(スキーム2(方法Dを参照のこと)))と結合させることによって調製できる。
アミン(III-2)(ただしPはHである)は、対応する保護された形態(ただしPは、BocやFmocなどの保護基である)の脱保護によって得られる。
化合物(III-2)(ただしPは、Hまたは任意の保護基(BocやFmocなど)である)は、実施例で説明し、方法Dに示したプロトコルに従って対応するアミン(III'-2)(ただしP’はHである)を一般式LG1-CO-R3’(XI)で表わされる誘導体(X=-CO-であり、LG2は適切な脱離基(例えばCl、OH、O-アルキル)である)と結合させることによって得られる。
一般式(I-2)の化合物(ただしXはカルボニル基以外である)は、一般式(XI)の化合物を適切な官能基(例えばスルホンアミドを生成させる塩化スルホニル、尿素を生成させるイソシアン酸塩、チオ尿素を生成させるイソチオシアン酸塩、カルバミン酸塩を生成させるクロロギ酸塩、置換されたアルキル誘導体を生成させる置換されたハロゲン化アルキル、置換されたα,β-アミノアルコールを生成させるエポキシドなど)を含む化合物で置換することによって調製できる。
d)一般式(I-3)で表わされる前躯体化合物の調製
別の方法によると、一般式(I-3)の置換メチレンアミド誘導体、すなわち一般式(I)の置換メチレンアミド誘導体においてCyが(ヘテロアリールの一例として)オキサゾールで置換され、R3が上に定義した通りである化合物は、実施例で説明し、スキーム3(方法E)に示したプロトコルに従い、対応する一般式(II-1)の酸誘導体(ただしLG1は適切な脱離基(例えばCl、OH、O-アルキル)である)と一般式(X)のイミドオキシムから調製できる。したがって、標準的なカップリング剤(例えばDIC、EDC、TBTU、DECP、DCC、PyBOP(登録商標)、クロロギ酸イソブチルなど)を適切な溶媒(例えばDCM)の中で用いて出発材料である一般式(II-1)の酸誘導体を一般式(X)のイミドオキシムと反応させた後、塩基(例えばピリジン)に曝露して環化を促進させると、一般式(I-3)のオキサジアゾールが生成する。
別の方法によると、一般式(I-3)の置換メチレンアミド誘導体は、スキーム3(方法F)に記載したように、対応するアミン(III-3)をエステルLG2-CO-COOR8(ただし、R8はアルキル基またはシクロアルキル基であり、LG2は脱離基(例えばCl、N-ヒドロキシスクシンイミド、ベンゾトリアゾール-1-イル)である)と反応させることによって調製できる。
化合物(III-3)(ただしPはHである)は、対応する保護された形態(ただしPは、BocやFmocなどの保護基である)の脱保護によって得られる。
化合物(III-3)(ただしPは、Hまたは任意の保護基(BocやFmocなど)である)は、実施例で説明し、スキーム3(方法F)に示したプロトコルに従い、一般式(III'-1)の前躯体と一般式(X)のアミドオキシムから調製できる。
e)一般式(I-4)で表わされる前躯体化合物の調製
別の方法によると、一般式(I-4)の置換メチレンアミド誘導体、すなわち一般式(I)の置換メチレンアミド誘導体においてCyがX(ただしXは、ハロゲン原子(例えばBr、I、Cl)または適切な脱離基(例えば-OSO2CF3)である)で置換され、R3が上に定義した通りである化合物は、実施例で説明し、スキーム4(方法G)に示したプロトコルに従い、対応する一般式(II-4)の酸誘導体から調製できる。
したがって、添加物(例えば、銅(I)塩およびパラジウム触媒(例えばパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン))と、アミン(例えばトリエチルアミン))の存在下または不在下で、一般式(II-4)の誘導体を一般式(XII)の置換アルキンと反応させることができる。好ましい条件としては、例えば90℃にしたトリエチルアミンの中で臭化銅(I)とパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)を使用するという条件が挙げられる。
さらに別の方法によると、一般式(I-4)の置換メチレンアミド誘導体は、スキーム4(方法H)に記載したように、対応するアミン(III-4)をエステルLG2-CO-CO-OR8(ただし、R8はアルキル基であり、LG2は脱離基(例えばCl、N-ヒドロキシスクシンイミド、ベンゾトリアゾール-1-イル)である)とカップリングさせることによって調製できる。
化合物(III-4)(ただしPはHである)は、対応する保護された形態(ただしPは、BocやFmocなどの保護基である)の脱保護によって得られる。
化合物(III-4)(ただしPは、Hまたは任意の保護基(BocやFmocなど)である)は、実施例で説明し、スキーム4(方法H)に示したプロトコルに従い、一般式(III'-4)の前躯体と一般式(XII)のアルキンから調製できる。
f)一般式(III)で表わされる前躯体化合物の調製
スキーム1、2、3、4に現われる一般式(III)の前躯体化合物(III-1'、III-1、III-2'、III-2、III-3、III-4、III-4'が含まれる)は、さまざまな合成法(その具体例をいくつか以下のスキーム5の中で示す)を利用し、対応する一般式(VII)、(VIII)、(IX)の前躯体から調製できる。なお一般式(III)において、CyはQ部分で置換されていてもよく、Q部分としては、置換された/置換されていないアリール、または置換された/置換されていないヘテロアリール(例えばオキサジアゾール)、置換された/置換されていないシクロアルキル部分、-CO-NR3R3’、-COOR3、-NP’R3、-NR3COR3’、-CO-LG1、-SO2-LG1、-SO2NR3R3’、-C≡C-R3(ただしR3とR3’は、互いに独立に、置換された/置換されていない(C1−C15)アルキルまたはXであり、このXはe)項で定義した通りである)などが挙げられる。
・一般式(III)の化合物(ただしR2bはHである)は、例えばカルボニル誘導体(IX)(ただしR2aは上に定義した通りである)を用いてアミン(IV)(ただしR1は上に定義した通りであり、Pは、Hまたは適切な保護基(BocやFmocなど)である)をアルキル化することによって調製できる。この反応(スキーム5、方法Iを参照のこと)は、適切な還元剤(例えばNaBH(OAc)3、NaBH3CN、NaBH4、水素)と適切な触媒(例えばPd/CまたはPtO2)の存在下で行なわせることができる。
・別の方法として、一般式(III)の化合物は、一般式(VIII)の誘導体(ただしLGは適切な脱離基(例えばCl、Br、I、OH、OM、OT)であり、R2aとR2bは上に定義した通りである)を用いて一般式(IV)のアミンをアルキル化することによって調製できる(方法Jを参照のこと)。
・また、一般式(III)の化合物は、一般式(VI)のアルキル化剤(ただしLGは上記の脱離基である)を用いて一般式(VII)のアミンをアルキル化することによっても調製できる(スキーム5、方法K)。
・スキーム5、方法Lにはさらに別の方法が記載されている。この実施態様は、還元剤(例えばNaBH(OAc)3、NaBH3CN、NaBH4、水素)と適切な触媒(例えばPd/CまたはPtO2)の存在下でカルボニル誘導体(V)(ただしAは上に定義した通りである)を用いて一般式(VIII)のアミンをアルキル化することによって一般式(III)の化合物を調製する方法を示している。ただし一般式(III)において、R1は-CH-R5-Aであり、R5の選択は、 (C1−C12)アルキル(好ましくは(C1−C6)アルキル)、(C2−C12)アルケニル、(C2−C12)アルキニル、アリール、ヘテロアリール、(3〜8員の)シクロアルキル、(3〜8員の)ヘテロシクロアルキル、(C1−C12)アルキルアリール、(C1−C12)アルキルヘテロアリール、(C2−C12)アルケニルアリール、(C2−C12)アルケニルヘテロアリール、(C2−C12)アルキニルアリール、(C2−C12)アルキニルヘテロアリールからなるグループの中から行なう。
一般式(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)の前躯体化合物は、市販されているものを入手するか、市販されている出発材料の中から選択した材料をもとにして容易に合成することができる。選択の対象となる出発材料は、以下に示すものである。
(dl)-トランス-2-ベンジルオキシシクロペンチルアミン、1-(1-ナフチル)エチルアミン、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミン、1,2-ドデシレンオキシド、1-アミノインダン、1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール、2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール、2-(2,4,6-トリメチル-フェニル)-エチルアミン、2-(3-クロロフェニル)エチルアミン、2-(3-メトキシフェニル)エチルアミン、2-(4-ビフェニル)エチルアミン、2-(4-メトキシフェニル)エチルアミン、2,2-ジフェニルエチルアミン、2-アミノ-1-メトキシプロパン、2-フルオロベンズアルデヒド、2-ホルミルチアゾール、2-モルホリノ-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド、2-フェノキシフェネチルアミン、2-フェニルグリシンエチルエステルヒドロクロリド、2-ピリジンカルボキサルデヒド、塩化2-キノキサロイル、2-チオフェンカルボキサルデヒド、3-(ベンジルオキシ)アニリン、3-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド、3,3-ジフェニルプロピルアミン、3,5-ジクロロベンジルアミン、3-アミノフェニルトリフルオロメチルスルホン、3-カルボキシベンズアルデヒド、3-クロロベンズアルデヒド、3-シアノベンズアルデヒド、3-ヒドロキシベンズアルデヒド、塩化3-ヨードベンゾイル、3-ニトロベンズアルデヒド、3-フェニルベンジルアミンヒドロブロミド、3-フェニルプロピルアミン、3-ピリジンカルボキサルデヒド、3-チオフェンカルボキサルデヒド、4-(1,2,3-チアジアゾル-4-イル)、ベンジルアミンヒドロクロリド、4-(アミノメチル)-1-N-Boc-アニリン、4-(ジメチルアミノ)フェニルイソシアナート、4-(メチルスルホニル)ベンズアルデヒド、4-(トリフルオロメチル)ベンジルアミン、4-アミノ-1-ベンジルピペリジン、4-ベンズアミドベンジルアミン、4-ブロモアニリン、塩化4-クロロメチルベンゾイル、4-クロロベンズアルデヒド、4-シアノベンズアルデヒド、4-ジメチルアミノベンズアルデヒド、4-ホルミル-安息香酸、4-ホルミル安息香酸ベンジルエステル、4-ヒドロキシベンズアルデヒド、塩化4-メトキシベンゼンスルホニル、4-ニトロベンズアルデヒド、4-n-ペンチルベンジルアミンヒドロクロリド、4-ペンチルベンジルアミンヒドロクロリド、4-フェノキシアニリン、4-フェノキシベンズアルデヒド、4-フェノキシベンジルアミン、4-フェノキシフェネチルアミン、4-フェニルブチルアミン、4-ピリジンカルボキサルデヒド、4-トリルホウ酸、5-ホルミル-2-チオフェンカルボン酸、6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサルデヒド、アニリン、ベンズアルデヒド、過酸化ベンゾイル、ベンジルアミン、クロロ-オキソ-酢酸エチルエステル、シス-δ 9-トランス-テトラデセノイルクロリド、イソシアン酸シクロヘキシル、シクロペンタノン、dl-3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸、dl-α-メチル-ベンジル-アミン、ドデシルアミン、Fmoc-(3-アミノメチル)-安息香酸、Fmoc-(4-アミノメチル)-安息香酸、塩化ヘキサノイル、イソプロピルアミン、水酸化リチウム一水和物、1-フェニルグリシンt-ブチルエステル、4-ホルミル安息香酸メチル、N-ブロモ-スクシンイミド、オクチルアミン、p-アニスアルデヒド、ペンタデシルアミン、ピペロナール、ピペロニルアミン、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラデカ-9-エノイル、テトラキス-トリフェニルホスフィンパラジウム(0)、チオフェン-2-エチルアミン、トランス-2-フェニル-シクロプロピルアミンヒドロクロリド、トランス-3-(トリフルオロメチル)シンナモイルクロリド、トリデカン酸、塩化トリデカノイル。
一般式(III)の化合物を調製するための好ましい方法が、上記のスキーム5、方法Iに示してある。この方法では、適切な溶媒(例えばDCEまたはTHF)の中で一般式(IV)のアミンと還元剤(例えばNaBH(OAc)3)を用い、一般式(IX)で表わされるカルボニル化合物の還元的アミノ化を実行する。したがってこの方法により、一般式(III)のアミン(ただしQはC(O)OBnである)が得られる。
スキーム1(方法A)で説明した方法によれば、プロトン性溶媒(例えばDCMまたはTHF)の中で、塩基(例えばDIEA)の存在下にて、得られるアミン(III)をエステルLG2-CO-COO-R8(ただし、R8は(C1−C6)アルキルまたはシクロアルキルであり(エチルまたはメチルが好ましい)、LG2は、脱離基(例えばCl)である)と結合させることにより、一般式(II-1)の置換メチレンアミド誘導体を得る。続いて標準的なH2/Pd法を利用してベンジル保護基をはずした後、得られた酸(ただしXはCOであり、LG1は-OBnである)を、カルボジイミドまたは混合無水物を媒介とした標準的な方法を利用してアミン-NHR3R3’と結合させることにより、望む一般式(I-1)の化合物(ただしR8はエチルまたはメチルである)を得る(スキーム1を参照のこと)。適切なプロトン性溶媒(例えばEtOH)の中で水酸化物(例えばNaOH)を用いて一般式(I-1)の化合物を加水分解した後、反応混合物を酸性化すると、本発明による一般式(Ia)の化合物(ただしR8はHである)を得ることができる。
一般式(Ia)の化合物を調製するための好ましいさらに別の方法によると、一般式(IX)のカルボニル誘導体(スキーム5を参照のこと)(ただしQは-CONR3R3’である)は、カルボジイミドまたは混合無水物を媒介とした標準的な方法を利用し、市販されている前躯体出発材料(ただしQは-COOHである)または市販されている前躯体出発材料から容易に得られる材料と、アミンHNR3R3’とから調製できる。方法I、スキーム5で説明した方法に従い、プロトン性溶媒(例えばDCEまたはTHF)の中で一般式(IX)のカルボニル誘導体(ただしQは-CONR3R3’である)を一般式(IV)のアミンおよび還元剤(例えばNaBH(OAc)3)と反応させる還元的アミノ化により、一般式(III)のアミン(ただしQは-CONR3R3’である)が得られる。得られたアミン(III)を、プロトン性溶媒(例えばDCMまたはTHF)の中で、塩基(例えばDIEA)の存在下にて、エステル(ただし、R8は(C1−C6)アルキルまたはシクロアルキルであり(エチルまたはメチルが好ましい)、LG2は、脱離基(例えばCl)である)と結合させると、エステル(I-1)が得られる。適切なプロトン性溶媒(例えばEtOH)の中で水酸化物(例えばNaOH)を用いてこのエステル(I-1)を加水分解した後、反応混合物を酸性化すると、本発明による一般式(Ia)の化合物(ただしR8はHである)を得ることができる。
一般式(I)で表わされる化合物の塩基塩は、当業者に知られている一般的な方法で調製する。特に、本発明によるN-メチル-D-グルタミン塩とトロメタミン(すなわち2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール)塩は、水溶性誘導体であり、生物学的利用能が向上している。
上記のプロトコルに従って本発明による一般式(I)の置換メチレンアミドを調製する方法は、ほんの数ステップしか必要ないという意味で、簡便かつ経済的であるという特別な利点を有する。
g)固相を利用した調製、および/または固体/溶液混合相を利用した調製
さらに別の一般的な方法によると、一般式(Ia)の置換メチレンアミド(ただし置換基R1、R2a、R2b、Cyは上に定義した通りである)は、よく知られた技術的方法(例えばIRORI(登録商標))を利用して、実施例で説明し、スキーム1、2、3、4、5、6に示した固相合成プロトコル、および/または固体/溶液混合相合成プロトコルを実施することによって調製できる。当業者であれば、一般式(Ia)の化合物の溶液相合成に関してスキーム1、2、3、4で説明したのと基本的に同じ条件、方法、試薬を、この化合物の固相合成、および/または固体/溶液混合相合成にも適用できることが理解されよう。そのような固相合成プロトコル、および/または固体/溶液混合相合成プロトコルの文脈では、R3は上に定義した通りである。樹脂からの開裂を酸性条件下で行なわせると、対応する一般式(Ia)の置換メチレンアミドが得られる。実施例に記載したタイプの樹脂(例えばサスリン・アルデヒド樹脂)以外に、当業者に知られている他の適切な試薬(特に樹脂)も一般式(Ia)で表わされる化合物の固相合成で使用できることを理解されたい。
スキーム6の黒丸は、固相合成の間に化合物が結合する樹脂ビーズを示している。
特に好ましい1つの方法では、一般式NHR3R6の樹脂結合アミン(D)(ただしR6は、適切な任意の樹脂であり(スキーム6)、R3は上に定義した通りである)を、当業者に周知の標準的な還元的アミノ化条件またはアルキル化条件を利用し、市販されている樹脂そのもの(例えばサスリン・アルデヒド樹脂またはブロモ-ワン樹脂)、あるいは市販されている樹脂から容易に得られるものと、アミンとから調製する。次に、適切な溶媒(例えばDCEまたはTHF)の中で、塩基(例えばDIEA)の存在下にて、一般式(VIII-1’)の化合物(ただしXは-CO-であり、LG2はClである、あるいはXが-SO2-であり、LG2がClであってもよい)を用いて樹脂結合アミンNHR3R6(D)をアシル化すると、一般式(VIII-1)の化合物が得られる(スキーム6、方法M)。
スキーム5(方法J)に概略を示した方法に従い、適切な溶媒(例えばNMP)中で、ヨウ化物(例えばTBAIまたはNaI)の存在下にて、適切な温度(例えば80℃)で樹脂結合中間体(VIII-1)をアミンNHPR1(IV)と反応させることによりこの中間体(VIII-1)から脱離基LGを除去すると、一般式(III-1)の樹脂結合化合物が得られる。最後に、プロトン性溶媒(例えばDCEまたはTHF)の中で、塩基(例えばDIEA)の存在下にて、この化合物をエステルLG2-CO-COO-R8(ただし、R8はエチルまたはメチルであることが好ましく、LG2は、脱離基(例えばCl)である)と結合させると、樹脂結合エステル(I-1)が得られる。適切な溶媒(例えばTHF)の中で樹脂結合エステル(I-1)を水酸化物(例えばNaOH)で加水分解することにより、本発明による一般式(Ia)の化合物が得られる。樹脂からの開裂を酸性条件(例えば20%TFAを含むDCM溶液)下で行なわせると、対応する望ましい一般式(Ia)の置換メチレンアミドが得られる。
別の好ましい合成法(方法N)では、適切な溶媒(例えばNMPまたはDCM)中で、カップリング試薬(例えばPyBOP(登録商標))を用いた標準的な条件を利用し、一般式(VII-1’)の化合物(ただしXは-CO-であり、LG1はOHであり、R1、R2a、R2b、R3、R5は、上に定義した通りであり、Pは保護基(例えばFmocまたはPht)である)を用いて一般式NHR3R6の樹脂結合アミン(D)(ただしR6は、適切な樹脂である(スキーム6))をアシル化すると、一般式(VII-1)の樹脂結合化合物が得られる。塩基(例えばDIEA)を用いた標準的な条件を利用し、一般式(VII-1’)の化合物(ただしXは-SO2-であり、LG1はClであり、Pは保護基(例えばFmocまたはPht)である)を用いて一般式NHR6R3の同じ樹脂結合アミンをスルホニル化すると、一般式(VII-1)の樹脂結合化合物が得られる。標準的な条件に従って一般式(VII-1)の中間体から保護基をはずした後、スキーム5(方法L)に概略を示した方法に従ってアルキル化を行なうと、一般式(III-1)の化合物が得られる。最後に、上記の方法に従ってこの化合物(III-1)を変換すると、望む一般式(Ia)の置換メチレンアミドが得られる。
本発明の置換メチレンアミド誘導体は、医薬品として使用する場合には、一般に医薬組成物の形態で投与する。したがって一般式(I)の化合物と医薬として許容される基剤、希釈剤、賦形剤とを含む医薬組成物も本発明の範囲に含まれる。当業者であれば、医薬組成物を作るのに適した多彩な基剤、希釈剤、賦形剤をすべて知っているはずである。
本発明の化合物は、従来から使用されているアジュバント、基剤、希釈剤、賦形剤と合わせ、医薬組成物の形態、ならびにその単位剤形にすることができる。単位剤形になったものは、固形物(例えば錠剤、充填したカプセル)、あるいは液体(例えば溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、またはこれらが充填されたカプセル)、あるいは減菌注射溶液として使用することができる。なお固形物と液体は、すべて経口投与用であり、減菌注射溶液は非経口投与用(皮下使用も含む)である。このような医薬組成物ならびにその単位剤形には、各成分が従来のような比で含まれており、追加の活性化合物または活性成分は、含まれている場合と含まれていない場合がある。単位剤形は、予定する1日の投与量の範囲に対応する適切な任意の量の活性成分を含むことができる。
本発明の置換メチレンアミド誘導体を医薬品として使用するときには、一般に医薬組成物の形態で投与する。そのような組成物は、医薬の分野においてよく知られた方法で調製することができる。この組成物は、少なくとも1種類の活性化合物を含んでいる。一般に、本発明の化合物は、医薬として有効な量が投与される。この化合物の実際の投与量は、一般に、医師が、関係のある状況(治療すべき疾患、選択した投与経路、投与する実際の量、年齢、体重、個々の患者の反応、患者の症状の程度など)を考慮して決定することになろう。
本発明の医薬組成物は、さまざまな経路で投与することができる。例えば経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、鼻腔内などが挙げられる。経口投与用の組成物は、バルクの溶液または懸濁液、またはバルクの粉末の形態にすることができる。しかしより一般的なのは、正確な投与量が容易にわかるよう、組成物を単位剤形にすることである。“単位剤形”という用語は、ヒト患者または他の哺乳動物のための1回の投与量として適している、物理的に分離したユニットを意味する。それぞれのユニットには、望む治療効果が得られるように計算した所定量の活性材料と、適切な医薬用賦形剤が含まれている。典型的な単位剤形としては、液体組成物があらかじめ計量されて充填されたアンプルまたはシリンジがあり、固体組成物の場合には、ピル、錠剤、カプセルなどが挙げられる。このような組成物では、本発明の置換メチレンアミド誘導体は通常は少量成分であり(約0.1〜約50重量%、好ましくは約1〜約40重量%)、残りは、望む形態にしやすくするためのさまざまなビヒクルや基剤になっている。
経口投与に適した液体形態には、適切な水性または非水性のビヒクルや、バッファ、懸濁剤、分散剤、着色剤、着香剤などが含まれていてもよい。固体形態には、例えば以下に示す成分、またはそれと似た性質の化合物のどれが含まれていてもよい。その成分とは、結合剤(例えば微結晶セルロース、トラガカントゴム、ゼラチン);賦形剤(例えばデンプンまたはラクトース、分解剤(例えばアルギン酸、プリモゲル、コーンスターチ);潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム);流動促進剤(例えばコロイド状二酸化ケイ素);甘味剤(例えばスクロースまたはサッカリン);着香剤(例えばペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ香料)である。
注射可能組成物は、一般に、注射可能な減菌生理食塩水、リン酸緩衝溶液、あるいは従来技術で知られている他の注射可能な基剤をベースとしている。すでに説明したように、このような組成物に含まれる一般式(I)の置換メチレンアミド誘導体は一般に少量成分で0.05〜10重量%の範囲であることがしばしばあり、残りは注射可能な基剤などになっている。
経口投与される組成物または注射可能な組成物のための成分として上に説明したのはほんの代表的なものだけである。さらに別の材料や処理方法などは、『レミントンの薬理科学』、第17版、1985年、マーク出版社、イーストン、ペンシルヴェニア州の第8部に記載されている。なおこの部分の内容は、参考としてこの明細書に組み込まれているものとする。
本発明の化合物は、持続放出ドラッグ・デリバリー・システムから持続放出する形態で投与することもできる。代表的な持続放出材料についての説明も、『レミントンの薬理科学』に記載されている材料の中に見いだすことができる。
以下に、いくつかの実施例を通じて本発明を説明する。なお本発明の範囲が実施例に限定されると見なしてはならない。今後は、実施例の中で以下の略語を用いる。min(分)、h(時間)、g(グラム)、mg(ミリグラム)、mmol(ミリモル)、m.p.(融点)、eq(当量)、ml(ミリリットル)、μl(マイクロリットル)、APCI(大気圧化学的イオン化)、ESI(エレクトロスプレーイオン化)、l(リットル)、AcOEt(酢酸エチル)、Boc(t-ブトキシカルボニル)、CH3CN(アセトニトリル)、DBU(ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン)、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)、DCE(ジクロロエタン)、DIEA(ジイソプロピルエチルアミン)、Fmoc(9-フルオレニルメトキシカルボニル)、CDCl3(重水素化したクロロホルム)、c-Hex(シクロヘキサン)、DCM(ジクロロメタン)、DIC(ジイソプロピルカルボジイミド)、DMAP(4-ジメチルアミノピリジン)、DMF(ジメチルホルムアミド)、DMSO(ジメチルスルホキシド)、DMSO-d6(重水素化したジメチルスルホキシド)、EDC(1-(3-ジメチル-アミノ-プロピル)-3-エチルカルボジイミド)、EtOAc(酢酸エチル)、Et2O(ジエチルエーテル)、EtOH(エタノール)、HOBt(1-ヒドロキシベンゾトリアゾール)、K2CO3(炭酸カリウム)、MeOH(メタノール)、CD3OD(重水素化したメタノール)、MgSO4(硫酸マグネシウム)、NaH(水素化ナトリウム)、NaHCO3(炭酸水素ナトリウム)、NaBH3CN(シアノホウ水素化ナトリウム)、NaBH4(ホウ水素化ナトリウム)、NaBH(OAc)3(トリアセトキシホウ水素化ナトリウム)、NMM(N-メチル-モルホリン)、NMP(N-メチルピロリドン)、nBuLi(n-ブチル-リチウム)、Pd(PPh3)4(テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム)、PetEther(石油エーテル)、Pht(フタルイミド)、PyBOP(登録商標)(ベントリアゾル-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロリン酸)、rt(室温)、SPE(固相抽出)、TEA(トリエチルアミン)、TFA(トリフルオロ酢酸)、THF(テトラヒドロフラン)、TBTU(2-(1-H-ベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸)。
以下に示す実施例の中に現われるHPLC、MS、NMRのデータは、以下のようにして得られた。HPLC:ウォーターズ社のシンメトリーC8カラム、50mm×4.6mm;254nmでUVを検出;流速:2ml/分;条件A:8分で0.1%TFA を含むH2Oから0.07%TFA を含むCH3CNへと勾配させる;条件B:10分で0.1%TFA を含むH2Oから0.07%TFA を含むCH3CNへと勾配させる。半分離用逆相HPLCは、以下のようにして得られた。Supelcosil ABZ+Plusカラム(25cm×21.2mm、12μm);254nmと220nmでUVを検出;流速:20ml/分;条件C:10分で0.1%TFAを含む30%CH3CNから100%CH3CNへと勾配させた後、100%CH3CNで5分間溶離させる。以下の実施例に現われるMSのデータは、以下のようにして得られた:質量スペクトル:PE sciex API 150 EX(APCIまたはESI)またはLC/MS Waters ZMD(ESI)。以下の実施例に現われるNMRのデータは、以下のようにして得られた:1H-NMR:Bruker DPX-300MHz。
(ベンジル{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸
ステップa)方法I(スキーム5を参照のこと)に従った一般式(III)の第二級アミン(例えば4-(ベンジルアミノ-メチル)-安息香酸ベンジルエステル)の形成
4-ホルミル-安息香酸ベンジルエステル(5.00g、20.81ミリモル)(Bioorg. Med. Chem.、第5巻(9)、1873〜1882ページ、1997年に記載されている化合物)とベンジルアミン(2.453g、22.89ミリモル)をDCE(150ml)に溶かした溶液にNaBH(OAc)3(6.175g、29.14ミリモル)を一度に添加し、得られた混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物に飽和NaHCO3水溶液を30ml添加すると水層が分離したためその水層をDCM(3×200ml)で抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、黄色い油が得られた。この粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ(約1時間でAcOEt/c-Hexが4/1から1/1へ)で精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた(4.780g、69%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.98 (m, 2H)、7.37-7.16 (m, 12H)、5.27 (s, 2H)、3.77 (s, 2H)、3.70 (s, 2H)。M+ (ESI):332.2。HPLC(条件B)、保持時間:4.26分(HPLC純度:98.5%)。
ステップb)方法Aに従った一般式(II-1)のオキサミン酸エステル(例えば4-[(ベンジル-エトキシオキサリル-アミノ)-メチル]-安息香酸ベンジルエステル)の形成
無水THF(100ml)に4-(ベンジルアミノ-メチル)-安息香酸ベンジルエステル(4.50g、13.58ミリモル)とTEA(2.748g、27.16ミリモル)を溶かして0℃にした溶液に、不活性雰囲気下で、THF(10ml)で希釈したクロロ-オキソ-酢酸エチルエステル(2.781g、20.37ミリモル)を一滴ずつ添加した。この反応混合物を0℃にて2時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、DCMを100ml添加した。飽和NaHCO3水溶液を20ml添加すると水層が分離したためその水層をDCM(3×50ml)で抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、黄色い油が得られた。この粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ(約1時間でAcOEt/c-Hexが4/1から2/1へ)で精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた(5.810g、99%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.95 (m, 2H)、7.37-7.11 (m, 12H)、5.30 (s, 2H)、4.44 (m, 2H)、4.31-4.22 (m, 4H)、1.22 (t, J=7.5Hz, 3H)。M+ (APCI):432.0。HPLC(条件B)、保持時間:7.2分(HPLC純度:99.4%)。
ステップc)一般式(II-1)のオキサミン酸エステル(例えば4-[(ベンジル-エトキシオキサリル-アミノ)-メチル]-安息香酸)の形成
EtOH(50ml)に10%Pd/C(300mg)を分散させた懸濁液に対し、H2(1気圧)を室温にてゆっくりと15分間にわたって吹き込んだ。次に、この懸濁液に対し、4-[(ベンジル-エトキシオキサリル-アミノ)-メチル]-安息香酸ベンジルエステル(5.500g、12.75ミリモル)を15mlのEtOHで希釈した溶液を添加した。得られた反応混合物をH2(1気圧)のもとで室温にて5時間にわたって撹拌した。この反応混合物をセライト・パッドで濾過し、触媒を除去した。溶媒を蒸発させると、表題の化合物が無色の油として得られた(4.217g、97%)。この化合物を精製せずに次のステップで使用した。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.07 (m, 2H)、7.37-7.11 (m, 7H)、4.51 (m, 2H)、4.39-4.30 (m, 4H)、1.27 (m, 3H)。M- (APCI):340.0;M+ (APCI):342.0。HPLC(条件A)、保持時間:4.31分(HPLC純度:99.1%)。
ステップd)方法A(スキーム1を参照のこと)に従った一般式(I-1)のオキサミン酸エステルの形成(例えば1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリドを用いた (ベンジル{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸エチルの形成)
無水THF(15ml)に4-[(ベンジル-エトキシオキサリル-アミノ)-メチル]-安息香酸(1500mg、4.39ミリモル)を溶かした溶液に、室温にてEDC(1.261g、6.58ミリモル)とドデシルアミン(1.018g、5.49ミリモル)を不活性雰囲気下で添加した。得られた混合物を一晩にわたって室温にて撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCM(30ml)に溶かし、1NのHCl水溶液(2ml)で洗浄した。1つにまとめた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、無色の油が得られた。この粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ(約15分間でAcOEt/c-Hexが3/1から1/1へ)で精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた(500mg、22%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.75 (m, 2H)、7.37-7.26 (m, 7H)、6.09 (br s, 1H)、4.5 (m, 2H)、4.36-4.30 (m, 4H)、3.45 (m, 2H)、1.62 (m, 3H)、1.36-1.27 (m, 20H)、0.88 (m, 3H)。M- (ESI):507.2。HPLC(条件A)、保持時間:6.98分(HPLC純度:99.9%)。
ステップe)一般式(I)のオキサミン酸(例えば(ベンジル{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸)の形成
EtOH(4ml)に(ベンジル{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸エチル(690mg、1.36ミリモル)を溶かした溶液に1NのNaOH水溶液(1.36ml、1.36ミリモル)を添加し、得られた反応混合物を室温にて2時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc(20ml)に溶かし、1NのHCl水溶液(5ml)で洗浄した。水層が分離し、その水層をEtOAc(2×10ml)で洗浄した。1つにまとめた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(603mg、93%)。1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ7.80 (m, 2H)、7.45-7.28 (m, 6H)、7.22 (m, 1H)、4.54 (s, 2H)、4.50 (s, 2H)、3.38 (t, 2H, J=6.5Hz)、1.64 (m, 2H)、1.38-1.21 (m, 18H)、0.88 (t, 3H, J=6.6Hz)。M- (ESI):479.2。HPLC(条件A)、保持時間:6.01分(HPLC純度:98.6%)。C29H40N2O4についての計算値:C、72.47;H、8.39;N、5.83%。実際の分析値:C、72.30;H、8.36;N、5.79%。
(ベンジル{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸, トロメタミン(すなわち(2-アミノ-2-ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール)塩
(ベンジル{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸(1.842g、3.83ミリモル)と、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(0.464g、3.83ミリモル)と、EtOH(38ml)の混合物を、均一な溶液になるまで加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をH2O/EtOHが9/1の混合物に溶かした。次に、得られた溶液を凍結乾燥させると、表題の化合物がふわふわした白色の粉末として得られた(2.299g、99%)。M- (LC/MS(ESI)):479.5;M+ (LC/MS(ESI)):481.3。HPLC(条件A)、保持時間:6.0分(HPLC純度:98.6%)。C29H40N2O4.C4H11NO3についての計算値:C、65.86;H、8.54;N、6.98%。実際の分析値:C、65.10;H、8.78;N、6.90%。
(ベンジル{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸, N-メチル-D-グルカミン(すなわち(1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール)塩
N-メチル-D-グルカミンを用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の固形物として得られた(89%)。M- (LC/MS(ESI)):479.3;M+ (LC/MS(ESI)):481.3。HPLC(条件A)、保持時間:6.1分(HPLC純度:99.25%)。C29H40N2O4.C7H17NO5・1.2 H2Oについての計算値:C、61.99;H、8.24;N、6.02%。実際の分析値:C、61.84;H、8.60;N、5.99%。
オキソ{{4-[(ペンタデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸
ステップa)4-({[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)安息香酸ベンジルの形成
4-トリフルオロメチル-ベンジルアミンを用いて実施例1(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(74%)。M+ (LC/MS(ESI)):400.3。HPLC(条件A)、保持時間:3.76分(HPLC純度:97.6%)。
ステップb)4-({[エトキシ(オキソ)アセチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)安息香酸ベンジルの形成
4-({[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)安息香酸ベンジルを用いて実施例1(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(95%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.95 (t, 2H, J=8.3Hz)、7.48 (m, 2H)、7.37-7.13 (m, 9H)、5.25 (br s, 2H)、4.41 (br s, 2H)、4.27-4.18 (m, 4H)、1.20 (t, 3H, J=7.0Hz)。M- (LC/MS(ESI)):498.1;M+ (LC/MS(ESI)):500.3。HPLC(条件A)、保持時間:6.14分(HPLC純度:98.9%)。
ステップc)4-({[エトキシ(オキソ)アセチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)安息香酸の形成
4-({[4-(エトキシ(オキソ)アセチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)安息香酸ベンジルを用いて実施例1(ステップc)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の泡として得られた(84%)。M- (LC/MS(ESI)):408.2;M+ (LC/MS(ESI)):410.1。HPLC(条件A)、保持時間:4.43分(HPLC純度:98.9%)。
ステップd)オキソ{{4-[(ペンタデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルの形成
4-({ [エトキシ(オキソ)アセチル] [4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)安息香酸を用いて実施例1(ステップd)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の固形物として得られた(78%)。M- (ESI):617.2。HPLC(条件A)、保持時間:7.54分(HPLC純度:97.7%)。
ステップe)オキソ{{4-[(ペンタデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸の形成
オキソ{{4-[(ペンタデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の泡として得られた(84%)。1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ7.77 (m, 2H)、7.58 (m, 3H)、7.44 (d, 1H, J=8.3Hz)、7.38 (d, 1H, J=8.3Hz)、7.30 (d, 1H, J=8.3Hz)、4.56-4.50 (m, 4H)、3.37 (t, 2H, J=7.2Hz)、1.64 (m, 2H)、1.30 (m, 24H)、0.91 (t, 3H, J=6.6Hz)。M- (LC/MS(ESI)):589.1;M+ (LC/MS(ESI)):591.1。HPLC(条件A)、保持時間:7.25分(HPLC純度:98.1%)。
(ベンジル{4-[(ペンタデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸
ステップa)方法I(スキーム5を参照のこと)に従った一般式(III)の第二級アミン(例えば4-(ベンジルアミノ-メチル)-安息香酸ベンジルエステル)の形成
4-ホルミル-安息香酸ベンジルエステル(5.00g、20.81ミリモル)とベンジルアミン(2.453g、22.89ミリモル)をDCE(150ml)に溶かした溶液にNaBH(OAc)3(6.175g、29.14ミリモル)を一度に添加し、得られた混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物に飽和NaHCO3水溶液を30ml添加すると水層が分離したためその水層をDCM(3×200ml)で洗浄した。1つにまとめた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、黄色い油が得られた。この粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ(約1時間でAcOEt/c-Hexが4/1から1/1へ)で精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた(4.780g、69%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.95 (m, 2H)、7.37-7.16 (m, 12H)、5.27 (s, 2H)、3.77 (s, 2H)、3.70 (s, 2H)。M+ (ESI):332.2。HPLC(条件B)、保持時間:4.26分(HPLC純度:98.5%)。
ステップb)方法A(スキーム1を参照のこと)に従った一般式(II-1)のオキサミン酸エステル(例えば4-[(ベンジル-エトキシオキサリル-アミノ)-メチル]-安息香酸ベンジルエステル)の形成
無水THF(100ml)に4-(ベンジルアミノ-メチル)-安息香酸ベンジルエステル(4.50g、13.58ミリモル)とTEA(2.748g、27.16ミリモル)を溶かして0℃にした溶液に、不活性雰囲気下でクロロ-オキソ-酢酸エチルエステル(2.781g、20.37ミリモル)を一滴ずつ添加した。この反応混合物を0℃にて2時間にわたって撹拌した。溶媒のほとんどを蒸発させ、DCMを100ml添加した。この反応混合物に飽和NaHCO3水溶液を20ml添加すると水層が分離したためDCM(3×50ml)で抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、黄色い油が得られた。この粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ(約1時間でAcOEt/c-Hexが4/1から2/1へ)で精製すると、4-[(ベンジル-エトキシオキサリル-アミノ)-メチル]-安息香酸ベンジルエステルが無色の油として得られた(5.810g、99%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.95 (m, 2H)、7.37-7.11 (m, 12H)、5.30 (s, 2H)、4.44 (m, 2H)、4.31-4.22 (m, 4H)、1.22 (m, 3H)。M+ (APCI):432.0。HPLC(条件B)、保持時間:7.2分(HPLC純度:99.4%)。
ステップc)一般式(II-1)のオキサミン酸エステル(例えば4-[(ベンジル-エトキシオキサリル-アミノ)-メチル]-安息香酸)の形成
EtOH(50ml)に10%Pd/C(300mg)を分散させた懸濁液に対し、H2(1気圧)を室温にてゆっくりと15分間にわたって吹き込んだ。次に、この懸濁液に対し、4-[(ベンジル-エトキシオキサリル-アミノ)-メチル]-安息香酸ベンジルエステル(5.500g、12.75ミリモル)を15mlのEtOHで希釈した溶液を添加した。得られた反応混合物を1気圧のH2のもとで室温にて5時間にわたって撹拌した。この反応混合物をセライト・パッドで濾過し、触媒を除去した。EtOHを蒸発させると、表題の化合物が無色の油として得られた(4.217g、97%)。この化合物をさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.07 (m, 2H)、7.37-7.11 (m, 7H)、4.51 (m, 2H)、4.39-4.30 (m, 4H)、1.27 (m, 3H)。M- (APCI):340.0;M+ (APCI):342.0。HPLC(条件A)、保持時間:4.31分(HPLC純度:99.1%)。
ステップd)方法A(スキーム1を参照のこと)に従った一般式(I-1)のオキサミン酸エステルの形成(例えば担持型シクロヘキシルカルボジイミドを用いた (ベンジル{4-[(ペンタデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸エチルの形成)
DCM(2ml)に4-[(ベンジル-エトキシオキサリル-アミノ)-メチル]-安息香酸(102mg、0.3ミリモル)とペンタデシルアミン(39.9mg、0.2ミリモル)を溶かした溶液に、N-シクロヘキシルカルボジイミド, N-メチルポリスチレンHL(ノヴァバイオケム、355mg、0.6ミリモル、ローディング:1.69ミリモル/g)を一度に添加し、得られた反応混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。樹脂を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させると、無色の油が得られた。この粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ(EtOAc)で精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた(39mg、35%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.75 (m, 2H)、7.37-7.26 (m, 7H)、6.13 (br s, 1H)、4.5 (m, 2H)、4.36-4.30 (m, 4H)、3.45 (m, 2H)、1.62 (m, 2H)、1.36-1.27 (m, 26H)、0.88 (t, J=8.0Hz, 3H)。M- (APCI):549.1;M+ (APCI):551.4。HPLC(条件A)、保持時間:7.46分(HPLC純度:98.2%)。
ステップe)一般式(I-1)のオキサミン酸(例えば(ベンジル{4-[(ペンタデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸)の形成
EtOH(1ml)に(ベンジル{4-[(ペンタデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸エチル(28.0mg、0.051ミリモル)を溶かした溶液に、H2O(0.37ml)に溶かしたNaOH(14.9mg、0.37ミリモル)を添加し、得られた反応混合物を室温にて2時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させた後、EtOAc(5ml)と1NのHCl水溶液(1ml)を残留物に添加した。水層が分離し、その水層をEtOAc(2×5ml)で抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、白色の固形物が得られた(27.5mg、96%)。1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ7.70 (m, 2H)、7.37 (d, 1H, J=8.3Hz)、7.30-7.10 (m, 6H)、4.39 (m, 4H)、3.26 (t, 2H, J=7.0Hz)、1.54 (m, 2H)、1.26 (m, 24H)、0.90 (t, J=7.5Hz, 3H)。M- (APCI):521.6。HPLC(条件A)、保持時間:6.96分(HPLC純度:98.4%)。
(ベンジル{4-[(トリデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸
ステップa)ベンジル{4-[(トリデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸エチルの形成
トリデシルアミンを用いて実施例5、ステップdでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(40%)。M- (APCI):523.2;M+ (APCI):521.2。HPLC(条件A)、保持時間:7.06分(HPLC純度:99.2%)。
ステップb)ベンジル{4-[(トリデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸の形成
ベンジル{4-[(トリデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例5、ステップeでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の固形物として得られた(94%)。1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ7.73 (m, 2H)、7.40 (m, 1H)、7.29-7.16 (m, 6H)、4.45-4.36 (m, 4H)、3.34 (t, 2H, J=7.2Hz)、1.57 (m, 2H)、1.30-1.23 (m, 20H)、0.84 (t, 3H, J=6.6Hz)。M- (APCI):493.2。HPLC(条件A)、保持時間:6.47分(HPLC純度:99.6%)。
[ベンジル(4-{[ドデシル(メチル)アミノ]カルボニル}ベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
ステップa)ベンジル{4-[(トリデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸エチルの形成
ドデシル-メチル-アミンを用いて実施例5、ステップdでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(54%)。HPLC(条件A)、保持時間:7.13分(HPLC純度:92.5%)。
ステップb)[ベンジル(4-{ドデシル(メチル)アミノカルボニル}ベンジル)アミノ](オキソ)酢酸の形成
ベンジル{4-[(トリデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例5、ステップeでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(86%)。1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ7.46 (m, 1H)、7.38-7.24 (m, 8H)、4.51-4.43 (m, 4H)、3.54 (m, 1H)、3.30 (m, 1H)、3.07 (s, 1.5H)、2.95 (d, 1.5H, J=4.1Hz)、1.69-1.58 (2m, 2H)、1.40-1.18 (m, 18H)、0.89 (m, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):493.5;M+ (LC/MS(ESI)):495.8。HPLC(条件A)、保持時間:6.47分(HPLC純度:99.9%)。
{(4-{[ドデシル(メチル)アミノ]カルボニル}ベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa){(4-{[ドデシル(メチル)アミノ]カルボニル}ベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
4-({[エトキシ(オキソ)アセチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)安息香酸とドデシル-メチル-アミンを用いて実施例5、ステップdでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(56%)。HPLC(条件A)、保持時間:7.41分(HPLC純度:82%)。
ステップb){(4-{[ドデシル(メチル)アミノ]カルボニル}ベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{(4-{[ドデシル(メチル)アミノ]カルボニル}ベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例5、ステップeでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(68%)。1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ7.7-7.52 (m, 3H)、7.50-7.30 (m, 5H)、4.62-4.5 (m, 3.5H)、3.85 (m, 0.5H)、3.54 (m, 1H)、3.30 (m, 1H)、3.07 (s, 1.5H)、2.95 (m, 1.5H)、1.72-1.52 (2m, 2H)、1.50-1.10 (m, 18H)、0.95 (m, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):562.1;M+ (LC/MS(ESI)):563.8。HPLC(条件A)、保持時間:6.81分(HPLC純度:90.5%)。
([1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニル]{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸
ステップa)4-({4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ベンジル}アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルの形成
1-Boc-4-アミノ-ピペリジンを用いて実施例5、ステップaでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(83%)。M+ (LC/MS(ESI)):425.5。HPLC(条件A)、保持時間:3.52分(HPLC純度:97.8%)。
ステップb)4-{{4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ベンジル}[エトキシ(オキソ)アセチル]アミノ}ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルの形成
4-({4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ベンジル}アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルから出発して実施例5、ステップbでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色の泡として得られた(99%)。M- (APCI):523.4。HPLC(条件A)、保持時間:5.7分(HPLC純度:98.4%)。
ステップc)4-({[1-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル][エトキシ(オキソ)アセチル]アミノ}メチル)安息香酸の形成
4-{{4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ベンジル}[エトキシ(オキソ)アセチル]アミノ}ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルから出発して実施例5、ステップcでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の泡として得られた(99%)。HPLC(条件A)、保持時間:4.1分(HPLC純度:95.7%)。
ステップd)4-{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[エトキシ(オキソ)アセチル]アミノ}ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルの形成
4-({[1-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル][エトキシ(オキソ)アセチル]アミノ}メチル)安息香酸から出発して実施例5、ステップdでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(25%)。M- (LC/MS(ESI)):600.8;M+ (LC/MS(ESI)):602.5。HPLC(条件A)、保持時間:6.75分(HPLC純度:99.1%)。
ステップe)([1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニル]{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸の形成
4-{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[エトキシ(オキソ)アセチル]アミノ}ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルから出発して実施例5、ステップeでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(55%)。1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ7.79 (m, 2H)、7.47 (d, 0.5H, J=8.3Hz)、7.24 (d, 1.5H, J=8.3Hz)、4.64 (m, 2H)、4.08 (m, 2H)、3.90 (m, 1H)、3.40 (t, 2H, J=7.2Hz)、2.73 (m, 2H)、1.64 (m, 1H)、1.50 (m, 5H)、1.35-1.13 (m, 28H)、0.91 (t, J=7.9Hz, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):572.8;M+ (LC/MS(ESI)):574.5。HPLC(条件A)、保持時間:6.18分(HPLC純度:99.2%)。
{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)一般式(IX)のアミド(ただしQは-CONR3R3’である)の形成(例えばクロロギ酸イソブチルを用いたN-ドデシル-4-ホルミル-ベンズアミドの形成)
無水THF(200ml)に4-ホルミル-安息香酸(22.5g、149.9ミリモル)と4-メチルモルホリン(18.2g、180.0ミリモル)を溶かして-15℃にした溶液にクロロギ酸イソブチル(22.5g、165.0ミリモル)を不活性雰囲気下で一滴ずつ添加した。15分後、ドデシルアミン(30.56g、164.9ミリモル)を一度に添加し、得られた混合物を室温にて3時間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、得られた残留物をDCM(200ml)に溶かし、0.1NのHCl水溶液(3×30ml)で洗浄し、ブライン(1×30ml)で洗浄した。1つにまとめた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、白色の粉末が得られた(45g)。この粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ(約1時間でEtOAc/c-Hexを4/1〜1/1)で精製すると、表題の化合物がふわふわした白色の固形物として得られた(38g、80%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ10.06 (s, 1H)、7.76 (m, 4H)、6.18 (m, 1H)、3.44 (q, 2H, J=13Hz, J=7.2Hz)、1.61 (m, 2H)、1.4-1.2 (m, 18H)、0.86 (t, 3H, J=7.0Hz)。M- (LC/MS(ESI)):316.3;M+ (LC/MS(ESI)):318.3。HPLC(条件A)、保持時間:5.9分(HPLC純度:98.7%)。
ステップb)方法I(スキーム5を参照のこと)に従った一般式(III)の第二級アミン(例えばN-ドデシル-4-[(4-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-メチル]ベンズアミド)の形成
DCE(25ml)にN-ドデシル-4-ホルミル-ベンズアミド(3g、9.45ミリモル)と4-トリフルオロメチル-ベンジルアミン(1.82g、10.4ミリモル)を溶かした溶液にNaBH(OAc)3(2.80g、13.23ミリモル)を一度に添加し、得られた混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物に飽和NaHCO3水溶液を5ml添加すると水層が分離したためその水層をDCM(3×20ml)で洗浄した。1つにまとめた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、黄色い油が得られた。この粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ(約1時間でEtOAc/c-Hexが15/85から75/25へ)で精製すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(2.66g、59%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.76 (d, 2H, J=8.3Hz)、7.61 (d, 2H, J=8.1Hz)、7.49 (d, 2H, J=8.1Hz)、7.40 (d, 2H, J=8.2Hz)、6.12 (br s, 1H)、3.86 (s, 4H)、3.43 (q, 2H, J=13.0Hz, J=7.0Hz)、1.63 (m, 2H)、1.6-1.2 (br s, 18H)、0.86 (t, 3H, J=7.0Hz)。M- (LC/MS(ESI)):475.32;M+ (LC/MS(ESI)):477.4。HPLC(条件A)、保持時間:4.97分(HPLC純度:95.1%)。
ステップc)方法A(スキーム1を参照のこと)に従った一般式(II-1)のオキサミン酸エステル(例えば{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチル)の形成
無水THF(20ml)にN-ドデシル-4-[(4-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-メチル]ベンズアミド(2.60g、5.46ミリモル)とTEA(1.104g、10.91ミリモル)を溶かして0℃にした溶液に不活性雰囲気下でクロロ-オキソ-酢酸エチルエステル(1.117g、8.18ミリモル)を一滴ずつ添加した。この反応混合物を0℃にて1.25時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、DCMを50ml添加した。この反応混合物にH2Oを20ml添加すると水層が分離したためその水層をDCM(3×50ml)で抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ(約1時間でAcOEt/c-Hexが1/3から1/2へ)で精製すると、表題の化合物が黄色い固形物として得られた(2.770g、88%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.73 (m, 2H)、7.60 (m, 2H)、7.37-7.23 (m, 4H)、6.09 (br s, 1H)、4.5 (s, 2H)、4.37-4.32 (m, 4H)、3.43 (m, 2H)、1.60 (m, 2H)、1.36-1.20 (m, 21H)、0.86 (m, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):575.5;M+ (LC/MS(ESI)):577.4。HPLC(条件A)、保持時間:6.84分(HPLC純度:99.2%)。
ステップd)一般式(I)のオキサミン酸(例えば{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸)の形成
{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルから出発して実施例1、ステップeでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(83%)。1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ7.79 (m, 2H)、7.65 (m, 2H)、7.51 (d, 1H, J=8.1Hz)、7.41 (m, 2H)、7.30 (d, 1H, J=8.1Hz)、4.6 (m, 4H)、3.33 (t, 2H, J=7.1Hz)、1.62 (m, 2H)、1.37-1.31 (m, 18H)、0.88 (t, 3H, J=6.5Hz)。M- (LC/MS(ESI)):547.3;M+ (LC/MS(ESI)):549.5。HPLC(条件A)、保持時間:6.34分(HPLC純度:99.2%)。C30H39F3N2O4についての計算値:C、65.68;H、7.16;N、5.11%。実際の分析値:C、65.65;H、7.18;N、5.08%。
{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸, N-メチル-D-グルタミン(すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール)塩
N-メチル-D-グルカミンと{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸を用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(81%)。M- (LC/MS(ESI)):548.1;M+ (LC/MS(ESI)):550.2。HPLC(条件A)、保持時間:6.3分(HPLC純度:99%)。C30H39F3N2O4.C7H17NO5・1.1 H2Oについての計算値:C、58.19;H、7.39;N、5.50%。実際の分析値:C、58.09;H、7.66;N、5.45%。
{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-ドデシル-4-({[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)ベンズアミドの形成
3-トリフルオロメチル-ベンジルアミンから出発して実施例10、ステップbでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(55%)。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ8.38 (t, 1H, J=5.5Hz)、7.78 (d, 2H, J=8.2Hz)、7.71 (s, 1H)、7.65-7.51 (m, 3H)、7.41 (d, 2H, J=8.1Hz)、3.75 (s, 2H)、3.72 (s, 2H)、3.38-3.28 (m, 2H)、1.50 (m, 2H)、1.23 (br s, 18H)、0.84 (t, 3H, J=8.0Hz)。M+ (LC/MS(ESI)):477.5。HPLC(条件A)、保持時間:4.90分(HPLC純度:95.3%)。
ステップb){{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-ドデシル-4-({[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)ベンズアミドから出発して実施例10、ステップcでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(97%)。M+ (LC/MS(ESI)):577.5。HPLC(条件A)、保持時間:6.98分(HPLC純度:97.4%)。
ステップc){{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルから出発して実施例10、ステップdでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(82%)。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ7.85-7.55 (m, 6H)、7.35 (d, 1H, J=8.2Hz)、7.23 (d, 1H, J=8.2Hz)、4.55 (d, J=6.0Hz, 2H)、4.50 (d, J=12.4Hz, 2H)、3.22 (t, J=7.4Hz, 2H)、1.58-1.39 (m, 2H)、1.37-1.11 (m, 18H)、0.85 (t, J=6.7Hz, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):547.4;M+ (LC/MS(ESI)):549.4。HPLC(条件A)、保持時間:6.69分(HPLC純度:97.9%)。
{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸, N-メチル-D-グルタミン(すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール)塩
N-メチル-D-グルカミンと{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸を用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色のふわふわした粉末として得られた(82%)。M- (LC/MS(ESI)):547.4;M+ (LC/MS(ESI)):549.4。HPLC(条件A)、保持時間:6.69分(HPLC純度:99.1%)。C30H39F3N2O4.C7H17NO5についての計算値:C、59.74;H、7.59;N、5.65%。実際の分析値:C、59.13;H、7.90;N、5.57%。
({[1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニル]メチル}{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸
ステップa)4-[({4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)メチル]-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルの形成
4-(アミノメチル)-1-N-Boc-ピペリジンから出発して実施例10、ステップbでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(31%)。M- (ESI):514.2。HPLC(条件B)、保持時間:6.2分(HPLC純度:96.2%)。
ステップb)4-[({4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[エトキシ(オキソ)アセチル]アミノ)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルの形成
4-[({4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルから出発してステップcでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(81%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.75 (m, 2H)、7.30 (m, 2H)、6.25 (br s, 1H)、4.49-4.30 (m, 2H)、4.40-4.20 (m, 2H)、4.05 (br s, 2H)、3.42 (m, 2H)、3.20-3.05 (m, 2H)、2.60 (m, 2H)、1.9-1.7 (m, 1H)、1.55 (m, 4H)、1.40-1.0 (m, 31H)、0.86 (m, 3H)。M- (APCI):614.2;M+ (APCI):616.4。HPLC(条件B)、保持時間:8.8分(HPLC純度:97.8%)。
ステップc)({[1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニル]メチル}{4- [(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸の形成
4-({{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[エトキシ(オキソ)アセチル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルから出発して実施例10、ステップdでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(97%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.72 (m, 2H)、7.26 (m, 2H)、6.21 (m, 1H)、4.84 (br s, 1H)、4.69 (br s, 1H)、4.10 (m, 2H)、3.45 (m, 3H)、3.20 (m, 1H)、2.63 (m, 2H)、1.85 (m, 1H)、1.61 (m, 4H)、1.45-1.05 (m, 30H)、0.88 (t, J=8.0Hz, 3H)。M- (APCI):586.2。HPLC(条件A)、保持時間:8.15分(HPLC純度:91.6%)。
オキソ{[4-(トリデカノイルアミノ)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸
ステップa)方法I(スキーム5を参照のこと)に従った一般式(III)の第二級アミン(例えば4-({[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)フェニルカルバミン酸t-ブチル)の形成
DCE(50ml)に4-(アミノメチル)-1-N-Boc-アニリン(1.778g、8.0ミリモル)と4-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒド(1.156g、6.64ミリモル)を溶かした溶液にNaBH(OAc)3(2.374g、11.20ミリモル)を一度に添加し、得られた混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物に飽和NaHCO3水溶液を15ml添加すると水層が分離したためその水層をDCM(3×200ml)で洗浄した。1つにまとめた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ(AcOEt/c-Hexが1/1、次いで7/3に)で精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた(2.688g、88%)。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ9.3 (s, 1H)、7.66 (d, 2H, J=8.0Hz)、7.56 (d, 2H, J=8.0Hz)、7.37 (d, 2H, J=8.5Hz)、7.20 (d, 2H, J=8.5Hz)、3.73 (s, 2H)、3.59 (s, 2H)、1.47 (s, 9H)。M- (LC/MS(ESI)):379.2;M+ (LC/MS(ESI)):381.4。HPLC(条件A)、保持時間:3.38分(HPLC純度:99.1%)。
ステップb)方法C(スキーム2を参照のこと)に従った一般式(II-2)のオキサミン酸エステル(例えば{{4-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチル)の形成
無水DCM(30ml)に4-({[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)フェニルカルバミン酸t-ブチル(2.69g、7.07ミリモル)とDIEA(1.83g、14.13ミリモル)を溶かして0℃にした溶液に、不活性雰囲気下でクロロ-オキソ-酢酸エチルエステル(1.06g、7.77ミリモル)を一滴ずつ添加した。この反応混合物を0℃にて3時間にわたって撹拌した後、室温にて1時間にわたって撹拌した。1NのHCl水溶液(5ml)を添加し、この混合物をDCM(3×30ml)で抽出した。1つにまとめた有機層を水(3×20ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、黄色い油が得られた。この粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ(AcOEt/c-Hexが1/4)で精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた(2.980g、88%)。M- (LC/MS(ESI)):479.3。HPLC(条件A)、保持時間:5.65分(HPLC純度:99.9%)。
ステップc)一般式(II-2)のオキサミン酸エステルの脱保護基(スキーム2を参照のこと)、例えば{(4-アミノベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
DCM(40ml)に{{4-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチル(2.980g、6.2ミリモル)を溶かした溶液にTFA(10ml)を添加し、得られた反応混合物を室温にて4時間にわたって撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させるとオレンジ色の油が得られた。この粗生成物をEt2Oに溶かし、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、水(2×20ml)で洗浄し、ブライン(1×20ml)で洗浄した。1つにまとめた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、オレンジ色の油が得られた(2.245g、95%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.59 (m, 2H)、7.33 (m, 2H)、7.01 (m, 2H)、6.65 (m, 2H)、4.49 (s, 1H)、4.40-4.28 (m, 4H)、4.20 (s, 1H)、1.38-1.26 (m, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):379.1。HPLC(条件A)、保持時間:3.3分(HPLC純度:92.4%)。
ステップd)方法C(スキーム2を参照のこと)に従った一般式(I-2)のオキサミン酸エステル(例えばオキソ{[4-(トリデカノイルアミノ)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸エチル)の形成
DCM(10.0ml)に{(4-アミノベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチル(800mg、2.10ミリモル)とDIEA(326mg、2.52ミリモル)を溶かした冷たい(0℃)溶液に、不活性雰囲気下で塩化トリデカノイル(539mg、2.31ミリモル)を添加した。得られた反応混合物を0℃にて1時間にわたって撹拌した後、室温にて3.5時間にわたって撹拌した。1NのHCl水溶液(2ml)を添加し、この混合物をDCM(3×30ml)で抽出した。1つにまとめた有機層を水(3×20ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、無色の油が得られた。この粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ(AcOEt/c-Hexが1/4)で精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた(1.067g、88%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.59 (m, 2H)、7.50 (m, 2H)、7.38 (d, 2H, J=8.1Hz)、7.29 (d, 2H, J=8.0Hz)、7.18 (m, 2H)、4.47 (m, 2H)、4.37-4.28 (m, 4H)、2.34 (t, 2H, J=7.5Hz)、1.71 (m, 2H)、1.38-1.26 (m, 21H)、0.87 (t, J=8.1Hz, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):575.2;M+ (LC/MS(ESI)):577.0。HPLC(条件A)、保持時間:7.1分(HPLC純度:98.2%)。
ステップe)一般式(I-2)のオキサミン酸エステル(例えばオキソ{[4-(トリデカノイルアミノ)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸)の形成
オキソ{[4-(トリデカノイルアミノ)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルから出発して実施例1、ステップeでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(99%)。1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ7.65-7.12 (m, 8H)、4.54 (s, 2H)、4.45 (s, 2H)、2.34 (t, J=6.9Hz, 2H)、1.69-1.63 (m, 2H)、1.40-1.22 (m, 18H)、0.87 (t, J=8.6Hz, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):547.5;M+ (LC/MS(ESI)):549.3。HPLC(条件A)、保持時間:6.56分(HPLC純度:99.6%)。C30H39F3N2O4.C7H17NO5についての計算値:C、59.74;H、7.59;N、5.65%。実際の分析値:C、59.54;H、7.68;N、5.53%。
オキソ{[4-(トリデカノイルアミノ)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸, N-メチル-D-グルカミン(すなわち(1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール)塩
N-メチル-D-グルカミンとオキソ{[4-(トリデカノイルアミノ)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸を用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(83%)。M- (LC/MS(ESI)):547.5;M+ (LC/MS(ESI)):549.3。HPLC(条件A)、保持時間:6.56分(HPLC純度:99.6%)。C30H39F3N2O4.C7H17NO5についての計算値:C、59.74;H、7.59;N、5.65%。実際の分析値:C、59.54;H、7.68;N、5.53%。
[ベンジル(4-{[4-(ヘキシルオキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
ステップa)4-[(ベンジルアミノ)メチル]フェニルカルバミン酸t-ブチルの形成
4-(アミノメチル)-1-N-Boc-アニリンとベンズアルデヒドを用いて実施例15、ステップaでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の固形物として得られた(61%)。M+ (ESI):313.2。HPLC(条件A)、保持時間:2.89分(HPLC純度:99.4%)。
ステップb)(ベンジル{4-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸エチルの形成
4-[(ベンジルアミノ)メチル]フェニルカルバミン酸t-ブチルを用いて実施例15、ステップbでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が茶色の泡として得られた(89%)。M- (APCI):411.0;M+ (APCI):413.2。HPLC(条件A)、保持時間:5.32分(HPLC純度:98.1%)。
ステップc)[(4-アミノベンジル)(ベンジル)アミノ](オキソ)酢酸エチルの形成
(ベンジル{4-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例15、ステップcでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が茶色の油として得られた(99.9%)。HPLC(条件A)、保持時間:2.69分(HPLC純度:91.5%)。
ステップd)[ベンジル(4-{[4-(ヘキシルオキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンジル)アミノ](オキソ)酢酸エチルの形成
塩化4-ヘキシルオキシ-ベンゾイルと[(4-アミノベンジル)(ベンジル)アミノ](オキソ)酢酸エチルを用いて実施例15、ステップdでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(58%)。M- (ESI):515.2。HPLC(条件A)、保持時間:6.0分(HPLC純度:94.9%)。
ステップe)[ベンジル(4-{[4-(ヘキシルオキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンジル)アミノ](オキソ)酢酸の形成
[ベンジル(4-{[4-(ヘキシルオキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンジル)アミノ](オキソ)酢酸エチルを用いて実施例15、ステップeでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色のゴムとして得られた(99.9%)。1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ7.93 (d, 2H, J=8.3Hz)、7.67 (m, 2H)、7.38-7.25 (m, 7H)、7.02 (d, 2H, J=9.0Hz)、4.43 (m, 4H)、4.06 (t, 2H, J=6.4Hz)、1.81 (m, 2H)、1.50 (m, 2H)、1.38 (m, 4H)、0.88 (t, J=7.9Hz, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):487.4;M+ (LC/MS(ESI)):489.4。HPLC(条件A)、保持時間:5.42分(HPLC純度:96.4%)。
オキソ{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル][4-(10-ウンデセノイルアミノ)ベンジル]アミノ}酢酸
ステップa)オキソ{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル][4-(ウンデカ-10-エノイルアミノ)ベンジル]アミノ}酢酸エチルの形成
{(4-アミノベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ](オキソ)酢酸エチルと塩化ウンデカ-10-エノイルを用いて実施例15、ステップdでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(71%)。HPLC(条件A)、保持時間:6.7分(HPLC純度:99%)。
ステップb)オキソ{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル][4-(10-ウンデセノイルアミノ)ベンジル]アミノ}酢酸の形成
オキソ{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル][4-(ウンデカ-10-エノイルアミノ)ベンジル]アミノ}酢酸エチルを用いて実施例15、ステップeでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(89%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ10.2 (s, 1H)、8.03 (d, 1H, J=8.0Hz)、7.61-7.51 (m, 3H)、7.50-7.44 (t, 1H, J=9.0Hz)、7.38 (d, 1H, J=7.9Hz)、7.29 (d, 1H, J=7.1Hz)、7.17 (d, 1H, J=7.7Hz)、7.11 (d, 1H, J=7.7Hz)、5.84-5.75 (m, 1H)、5.02-4.91 (m, 2H)、4.58-4.44 (m, 4H)、2.38 (m, 2H)、2.06 (m, 2H)、1.7 (br s, 2H) 、1.29 (br s, 10H)。M- (LC/MS(ESI)):516.9;M+ (LC/MS(ESI)):519.2。HPLC(条件A)、保持時間:5.7分(HPLC純度:99.4%)。
オキソ{{4-[(9E)-9-テトラデセノイルアミノ]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸
ステップa)オキソ{{4-[(9E)-テトラデカ-9-エノイルアミノ]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルの形成
{(4-アミノベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルと塩化テトラデカ-9-エノイルを用いて実施例15、ステップdでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(81%)。M- (LC/MS(ESI)):588.0。HPLC(条件A)、保持時間:7.3分(HPLC純度:96.9%)。
ステップb)オキソ{{4-[(9E)-9-テトラデセノイルアミノ]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸の形成
オキソ{{4-[(9E)-テトラデカ-9-エノイルアミノ]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルを用いて実施例15、ステップeでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(94%)。1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ7.58-7.00 (m, 8H)、5.30-5.19 (m, 2H)、4.45 (s, 2H)、4.37 (s, 2H)、2.26 (t, 2H, J=7.3Hz)、1.98-1.88 (m, 4H)、1.66-1.53 (m, 2H)、1.32-1.16 (m, 12H)、0.80 (t, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):559.7;M+ (LC/MS(ESI)):561.2。HPLC(条件A)、保持時間:6.72分(HPLC純度:98.9%)。
オキソ{{4-[(9E)-9-テトラデセノイルアミノ]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸, N-メチル-D-グルカミン(すなわち(1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール)塩
N-メチル-D-グルカミンとオキソ{{4-[(9E)-9-テトラデセノイルアミノ]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸を用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色のふわふわした粉末として得られた(93.8%)。M- (LC/MS(ESI)):559.7;M+ (LC/MS(ESI)):561.2。HPLC(条件A)、保持時間:6.72分(HPLC純度:98.9%)。C31H39F3N2O4.C7H17NO5についての計算値:C、60.38;H、7.47;N、5.56%。実際の分析値:C、60.19;H、7.70;N、5.36%。
{ベンジル[4-(トリデカノイルアミノ)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa){ベンジル[4-(トリデカノイルアミノ)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
[(4-アミノベンジル)(ベンジル)アミノ] (オキソ)酢酸エチルとトリデカン酸を用いて実施例5、ステップdでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(39%)。M- (ESI):507.2。HPLC(条件A)、保持時間:7分(HPLC純度:91.3%)。
ステップb)オキソ{{4-[(9E)-9-テトラデセノイルアミノ]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸の形成
{ベンジル[4-(トリデカノイルアミノ)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例15、ステップeでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色のゴムとして得られた(99%)。1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ7.54 (m, 2H)、7.38-7.15 (m, 7H)、4.43 (m, 4H)、2.38 (t, 2H, J=7.3Hz)、1.69 (m, 2H)、1.27 (m, 18H)、0.90 (t, J=8.0Hz, 3H)。M- (ESI):479.2。HPLC(条件A)、保持時間:6.19分(HPLC純度:94.9%)。
{{4-[(2-ヒドロキシドデシル)アミノ]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa){{4-[(2-ヒドロキシドデシル)アミノ]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
1.0mlのCH3CNに{(4-アミノベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチル(38mg、0.10ミリモル)と1,2-ドデシレンオキシド(22mg、0.12ミリモル)を溶かした溶液に、不活性雰囲気下で過塩素酸マグネシウム(27mg、0.12ミリモル)を一度に添加した。この反応混合物を室温にて24時間にわたって撹拌した。H2Oを2ml添加し、得られた混合物をEtOAc(2×5ml)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させると、淡黄色の油が得られた(61mg)。SiO2(AcOEt/c-Hex)上で精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた(15.3mg、27%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.61-7.46 (m, 2H)、7.36-7.21 (m, 2H)、7.05-6.88 (m, 2H)、6.61-6.47 (m, 2H)、4.43 (s, 1H)、4.38-4.17 (m, 4H)、4.14 (s, 1H)、3.17 (br s, 1H)、3.25-3.13 (m, 1H)、3.01-2.81 (m, 1H)、1.55-1.05 (m, 23H)、0.81 (t, J=7.9Hz, 3H)。M+ (LC/MS(ESI)):565.4。HPLC(条件A)、保持時間:5.96分(HPLC純度:94.8%)。
ステップb){{4-[(2-ヒドロキシドデシル)アミノ]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{{4-[(2-ヒドロキシドデシル)アミノ]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1、ステップeでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い固形物として得られた(90%)。1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ7.57 (m, 2H)、7.46 (m, 1H)、7.33 (m, 1H)、7.18 (d, 1H, J=7.5Hz)、7.10 (d, 1H, J=7.2Hz)、6.83 (m, 2H)、4.69 (br s, 1H)、4.48 (br s, 2H)、4.38 (s, 1H)、3.72 (br s, 1H)、3.25-3.15 (m, 1H)、3.13-2.98 (m, 1H)、1.47 (br s, 2H)、1.26 (br s, 16H)、0.86 (br s, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):535.0;M+ (LC/MS(ESI)):537.1。HPLC(条件A)、保持時間:5.11分(HPLC純度:88.5%)。
オキソ{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル][4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸
ステップa)N-ヒドロキシドデカンイミダミドの形成
EtOH(20ml)にシアン化ウンデシル(1.810g、9.98ミリモル)を溶かした溶液に50%ヒドロキシルアミン水溶液(1ml)を添加し、得られた反応混合物を70℃にて48時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させて得られた白色の固形物をEtOAc(100ml)に溶かし、H2O(2×20ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(2.001g、94%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ6.21-4.99 (br s, 1H)、4.49 (br s, 2H)、2.07 (t, J=7.6Hz, 2H)、1.55-1.40 (m, 2H)、1.34-1.09 (m, 16H)、0.81 (t, J=7.0Hz, 3H)。
ステップb)4-({(t-ブトキシカルボニル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)安息香酸ベンジルの形成
DCM(50ml)に4-({[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)安息香酸ベンジル(3.60g、9.01ミリモル)とトリエチルアミン(1.094g、10.82ミリモル)を溶かした溶液にジ炭酸ジt-ブチル(2.164g、9.91ミリモル)を添加し、得られた反応混合物を室温にて5時間にわたって撹拌した。H2O(10ml)を添加し、この混合物をDCM(3×50ml)で抽出した。1つにまとめた有機層を1NのHCl水溶液(10ml)で洗浄し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、水(2×20ml)で洗浄し、ブライン(1×20ml)で洗浄した。1つにまとめた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、無色の油が得られた。この粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ(AcOEt/c-Hexが5/95)で精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた(4.303g、96%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.12 (d, J=8.1Hz, 2H)、7.67 (d, J=8.1Hz, 2H)、7.60-7.22 (m, 9H)、5.46 (s, 2H)、4.57 (s, 2H)、4.58 (s, 2H)、1.56 (s, 9H)。HPLC(条件A)、保持時間:6.55分(HPLC純度:99.7%)。
ステップc)4-({(t-ブトキシカルボニル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)安息香酸の形成
EtOH(25ml)に10%Pd/C(917mg)を分散させた懸濁液に対し、H2(1気圧)を室温にてゆっくりと15分間にわたって吹き込んだ。次に、この懸濁液に対し、4-({(t-ブトキシカルボニル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)安息香酸ベンジル(4.303g、8.61ミリモル)をEtOH(5ml)で希釈した溶液を添加した。得られた反応混合物をH2(1気圧)のもとで室温にて4.5時間にわたって撹拌した。この反応混合物をセライト・パッドで濾過し、触媒を除去した。EtOHを蒸発させると、表題の化合物が無色の油として得られた(3.520g、99%)。この化合物をさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.11 (d, J=8.1Hz, 2H)、7.62 (d, J=8.1Hz, 2H)、7.45-7.21 (m, 4H)、5.54 (s, 2H)、4.45 (s, 2H)、1.50 (s, 9H)。HPLC(条件A)、保持時間:5.42分(HPLC純度:96.1%)。
ステップd)4-{[(ドデカンイミドイルアミノ)オキシ]カルボニル}ベンジル[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]カルバミン酸t-ブチルの形成
無水DCM(15ml)に4-({(t-ブトキシカルボニル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)安息香酸(102mg、0.25ミリモル)とN-ヒドロキシドデカンイミダミド(70mg、0.33ミリモル)とDMAP(3mg、0.03ミリモル)を溶かした溶液にEDC(62mg、0.33ミリモル)を添加し、得られた反応混合物を室温にて14時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させると油が得られた。この粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ(AcOEt/c-Hexが80/20)で精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた(36mg、24%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.01 (d, J=8.1Hz, 2H)、7.60 (d, J=8.1Hz, 2H)、7.40-7.20 (m, 4H)、4.88 (br s, 2H)、4.51 (s, 2H)、4.42 (s, 2H)、2.36 (t, J=8.2Hz, 2H)、1.75-1.59 (m, 2H)、1.49 (s, 9H)、1.45-1.16 (m, 16H)、0.89 (t, J=7.0Hz, 3H)。HPLC(条件A)、保持時間:5.42分(HPLC純度:96.1%)。
ステップe)4-(トリフルオロメチル)ベンジル[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]カルバミン酸t-ブチルの形成
ピリジンに4-{[ドデカンイミドイルアミノ]オキシ]カルボニル}ベンジル[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]カルバミン酸t-ブチルを溶かした溶液を120℃にて不活性雰囲気下で4時間にわたって撹拌した。得られた茶色の溶液を(高真空下で)蒸発させ、得られた油をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ(AcOEt/c-Hexが20/80)で精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた(50mg、71%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.00 (d, J=8.1Hz, 2H)、7.51 (d, J=8.1Hz, 2H)、7.35-7.14 (m, 4H)、4.43 (s, 2H)、4.35 (s, 2H)、2.71 (t, J=7.5Hz, 2H)、1.80-1.65 (m, 2H)、1.41 (s, 9H)、1.36-1.12 (m, 16H)、0.89 (t, J=7.0Hz, 3H)。
ステップf)N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンヒドロクロリドの形成
DCM(3ml)に4-(トリフルオロメチル)ベンジル[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]カルバミン酸t-ブチル(43mg、0.07ミリモル)を溶かした冷たい(0℃)溶液にHCl溶液(ジオキサン中の4N溶液、3ml)を添加し、得られた反応混合物を0℃にて3時間にわたって撹拌した後、室温にて14時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させると表題の化合物が白色の粉末として得られた(29mg、99%)。この化合物をさらに精製することなく次のステップで使用した。M- (APCI):486.0;M+ (APCI):488.2。HPLC(条件A)、保持時間:5.4分(HPLC純度:82%)。
ステップg)オキソ{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル][4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルの形成
無水DCM(1ml)にN-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンヒドロクロリド(45mg、0.09ミリモル)とDIEA(24mg、0.19ミリモル)を溶かした冷たい(0℃)溶液に、クロロ-オキソ-酢酸エチルエステル(24mg、0.19ミリモル)を一滴ずつ添加した。この反応混合物を0℃にて3時間にわたって撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させると、オレンジ色の油が得られた。この粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ(AcOEt/c-Hexが1/9)で精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた(38mg、75%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.10 (d, J=8.3Hz, 1H)、8.02 (d, J=8.3Hz, 1H)、7.56 (d, J=8.2Hz, 1H)、7.53 (d, J=8.2Hz, 1H)、7.39-7.21 (m, 4H)、4.50 (s, 2H)、4.37 (s, 2H)、4.29 (dq, J1=7.1Hz, J2=2.3Hz, 2H)、2.72 (t, J=7.4Hz, 2H)、1.85-1.65 (m, 2H)、1.41-1.05 (m, 19H)、0.89 (t, J=7.0Hz, 3H)。HPLC(条件A)、保持時間:7.5分(HPLC純度:88.8%)。
ステップh)オキソ{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル][4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸の形成
オキソ{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル][4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルを用いて実施例1、ステップeでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(89%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.10-7.99 (m, 2H)、7.61-7.50 (m, 2H)、7.32 (d, J=8.6Hz, 2H)、7.27 (d, J=7.9Hz, 2H)、4.98 (s, 2H)、4.58 (s, 2H)、2.74 (t, J=8.0Hz, 2H)、1.81-1.66 (m, 2H)、1.42-1.04 (m, 16H)、0.81 (t, J=6.7Hz, 3H)。M- (APCI):558.4。HPLC(条件A)、保持時間:7.4分(HPLC純度:98.6%)。
{({5-[(ドデシルアミノ)スルホニル]-2-チエニル}メチル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)2-(チエン-2-イルエチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオンの形成
トルエン(100ml)にチオフェン-2-メチルアミン(4.203g、37.13ミリモル)と無水フタル酸(5.00g、33.76ミリモル)を溶かした溶液を撹拌し、還流下で3時間にわたって加熱し、形成された水を共沸蒸溜(ディーン-スターク)によって除去した。次に溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をDCM(100ml)に溶かし、水(3×30ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(7.78g、95%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.84 (d, 1H, J=5.4Hz)、7.83 (d, 1H, J=5.4Hz)、7.69 (d, 1H, J=5.4Hz)、7.68 (d, 1H, J=5.4Hz)、7.20 (d, 0.5H, J=5.2Hz)、7.19 (d, 0.5H, J=5.2Hz)、7.14 (m, 1H)、6.92 (d, 0.5H, J=5.1Hz)、6.91 (d, 0.5H, J=5.1Hz)、5.01 (s, 2H)。HPLC(条件A)、保持時間:4.11分(HPLC純度:99.2%)。
ステップb)5-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル)メチル]チオフェン-2-スルホニルクロリドの形成
DCM(56ml)に2-(チエン-2-イルメチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(6.78g、27.87ミリモル)を溶かした冷たい(-78℃)溶液に、DCM(9.3ml)で希釈したクロロスルホン酸(16.237g、139.3ミリモル、9.33ml、比重:1.74)を(約10分間かけて)一滴ずつ添加した。この反応混合物を-78℃にて2時間にわたって撹拌した後、-40℃にて1時間にわたって撹拌し、さらに室温にて一晩にわたって撹拌した。得られた茶色の溶液を氷の上に注いだ。この混合物をDCM(3×200ml)で抽出し、1つにまとめた有機層を水(3×200ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、黄色い油が得られた。この粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ(約1時間でAcOEt/c-Hexが1/4→1/3→1/2へ)で精製すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(6.42g、67%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.89 (d, 1H, J=5.5Hz)、7.87 (d, 1H, J=5.5Hz)、7.76 (d, 1H, J=5.5Hz)、7.75 (d, 1H, J=5.5Hz)、7.71 (d, 1H, J=4.0Hz)、7.18 (d, 1H, J=4.0Hz)、5.05 (s, 2H)。HPLC(条件A)、保持時間:4.6分(HPLC純度:94.8%)。
ステップc)5-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル)メチル]-N-ドデシルチオフェン-2-スルホンアミドの形成
DCM(20ml)に5-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル)メチル]チオフェン-2-スルホニルクロリド(2.00g、5.85ミリモル)とDIEA(1.134g、8.78ミリモル)を溶かした溶液に、室温にてドデシルアミン(1.41g、7.61ミリモル)を添加し、この反応混合物を室温にて2時間にわたって撹拌した。1MのHCl水溶液(10ml)を添加し、水層をDCM(2×30ml)で抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、黄色い油が得られた。この粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ(約0.5時間でAcOEt/c-Hexが1/4から4/1へ)で精製すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(2.10g、73%)。1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ7.91 (m, 2H)、7.85 (m, 2H)、7.43 (d, 1H, J=3.7Hz)、7.17 (d, 1H, J=3.7Hz)、5.05 (s, 2H)、2.90 (t, 2H, J=6.9Hz)、1.50-1.38 (m, 2H)、1.35-1.16 (m, 18H)、0.86 (t, J=7.9Hz, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):489.3;M+ (LC/MS(ESI)):491.2。HPLC(条件A)、保持時間:6.64分(HPLC純度:95.9%)。
ステップd)5-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル)メチル]-N-ドデシルチオフェン-2-スルホンアミドの脱保護基;5-(アミノメチル)-N-ドデシルチオフェン-2-スルホンアミドの形成
EtOH(20ml)に5-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル)メチル]-N-ドデシルチオフェン-2-スルホンアミド(2.069g、4.22ミリモル)を溶かした溶液にヒドラジン一水和物(0.614ml、633mg、比重:1.030、12.65ミリモル)を添加した。得られた反応混合物を還流下で3時間にわたって撹拌した後、室温まで冷却した。白色の沈殿物を濾過によって除去し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をDCM(20ml)に溶かし、沈殿物を濾過によって除去した。回収した溶媒を濃縮すると無色の油が得られたが、放置すると固形物に変化した(1.5g、99%)。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ7.37 (m, 1H)、6.94 (m, 1H)、3.91 (s, 2H)、2.78 (m, 2H)、1. 95-1.65 (m, 20H)、0.86 (t, J=7.6Hz, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):359.2;M+ (LC/MS(ESI)):361.2。HPLC(条件A)、保持時間:4.5分(HPLC純度:95%)。
ステップe)N-ドデシル-5-({[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)チオフェン-2-スルホンアミドの形成
DCE(50ml)に5-(アミノメチル)-N-ドデシルチオフェン-2-スルホンアミド(797mg、2.21ミリモル)と4-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒド(350mg、2.01ミリモル)を溶かした溶液にNaBH(OAc)3(596mg、2.81ミリモル)を一度に添加し、得られた混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物に飽和NaHCO3水溶液を30ml添加すると水層が分離したためその水層をDCM(3×200ml)で洗浄した。1つにまとめた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、黄色い油が得られた。この粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ(約1時間でAcOEt/c-Hexが1/4から1/2へ)で精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた(675mg、64%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.60 (m, 2H)、7.46 (m, 2H)、7.37 (d, 0.7H, J=8.0Hz)、6.88 (d, 1H, J=3.8Hz)、4.00 (s, 2H)、3.90 (s, 2H)、3.02 (m, 2H)、1.85-1.55 (m, 2H)、1.5 (m, 2H)、1.22 (s, 18H)、0.87 (t, 3H, 6.6Hz)。M- (LC/MS(ESI)):517.2;M+ (LC/MS(ESI)):519.2。HPLC(条件A)、保持時間:5.27分(HPLC純度:97.2%)。
ステップf){({5-[(ドデシルアミノ)スルホニル]チエン-2-イル}メチル) [4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-ドデシル-5-({[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)チオフェン-2-スルホンアミドを用いて実施例1、ステップbでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(360g、45%)。
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.66 (t, 2H, J=9.0Hz)、7.42 (m, 2H)、7.37 (d, 0.7H, J=8.0Hz)、6.87 (d, 0.3H, J=3.8Hz)、6.86 (d, 0.7H, J=3.8Hz)、4.60 (m, 2H)、4.52 (m, 2H)、4.36 (m, 2H)、3.02 (m, 2H)、1.50 (m, 3H)、1.40-1.20 (m, 21H)、0.86 (t, 3H, 6.6Hz)。
M- (LC/MS(ESI)):617.2;M+ (LC/MS(ESI)):619.2。
HPLC(条件A)、保持時間:7.1分(HPLC純度:99.9%)。
ステップg){({5-[(ドデシルアミノ)スルホニル]-2-チエニル}メチル) [4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{({5-[(ドデシルアミノ)スルホニル]チエン-2-イル}メチル) [4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1、ステップeでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の泡として得られた(96%)。1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ7.61 (m, 2H)、7.52 (m, 1H)、7.40 (m, 1H)、7.32 (m, 1H)、7.08 (m, 0.5H)、6.85 (m, 0.5H)、4.71 (m, 4H)、2.88 (m, 2H)、1.46 (m, 2H)、1.27 (m, 18H)、0.87 (t, J=8.1Hz, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):589.1;M+ (LC/MS(ESI)):591.3。HPLC(条件A)、保持時間:6.58分(HPLC純度:99.9%)。
{({5-[(ドデシルアミノ)スルホニル]-2-チエニル}メチル) [4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸, N-メチル-D-グルカミン(すなわち(1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール)塩
N-メチル-D-グルカミンと{({5-[(ドデシルアミノ)スルホニル]-2-チエニル}メチル) [4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸を用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(92%)。M- (LC/MS(ESI)):589.1;M+ (LC/MS(ESI)):591.3。HPLC(条件A)、保持時間:6.58分(HPLC純度:99.9%)。C27H37F3N2O5S2.C7H17NO5についての計算値:C、51.96;H、6.93;N、5.35%。実際の分析値:C、51.54;H、6.96;N、5.26%。
[{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}({1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-4-ピペリジニル}メチル)アミノ](オキソ)酢酸
ステップa)4-[({4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)メチル]-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルの形成
4-(アミノメチル)-1-N-Boc-ピペリジンから出発して実施例10、ステップbでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(74%)。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ8.36 (t, 1H, J=5.6Hz)、7.76 (d, 2H, J=8.2Hz)、7.37 (d, 2H, J=7.9Hz)、3.90 (m, 2H)、3.71 (s, 2H)、3.22 (m, 2H)、2.66 (m, 2H)、2.33 (d, 2H, J=6.4Hz)、1.67 (m, 2H)、1.49 (m, 3H)、1.37 (s, 9H)、1.23 (br s, 18H)、1.02-0.80 (m, 5H)。M- (LC/MS(ESI)):514.4;M+ (LC/MS(ESI)):516.7。HPLC(条件A)、保持時間:4.77分(HPLC純度:97.8%)。
ステップb)4-({{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[エトキシ(オキソ)-アセチル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルの形成
4-[({4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)メチル]-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルを用いて実施例10、ステップcでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(97%)。M- (LC/MS(ESI)):614.2;M+ (LC/MS(ESI)):616.3。HPLC(条件A)、保持時間:6.86分(HPLC純度:98.6%)。
ステップc)[{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(ピペリジン-4-イルメチル)-アミノ](オキソ)酢酸エチルヒドロクロリドの形成
DCM(25ml)に4-({{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[エトキシ(オキソ)アセチル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル(3.84g、6.24ミリモル)を溶かした冷たい(0℃)溶液に、4NのHClを含むジオキサン(31.1ml)を添加し、得られた反応混合物を0℃にて4時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させると、白色のアモルファスな固形物が得られた(73%)。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ9.03 (m, 0.5H)、8.70 (m, 0.5H)、8.50 (m, 1H)、7.85 (m, 2H)、7.33 (m, 2H)、4.56 (d, 2H, J=8.9Hz)、4.40-4.20 (m, 2H)、3.35-3.10 (m, 7H)、2.80 (m, 2H)、1.70 (m, 2H)、1.52 (m, 2H)、1.43-1.15 (m, 21H)、0.86 (m, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):514.4;M+ (LC/MS(ESI)):516.4。HPLC(条件A)、保持時間:4.68分(HPLC純度:99.4%)。
ステップd)[{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}({1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]ピペリジン-4-イル}メチル)アミノ](オキソ)酢酸エチルの形成
無水THF(50ml)に[{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(ピペリジン-4-イルメチル)アミノ](オキソ)酢酸エチルヒドロクロリド(900mg、1.63ミリモル)と、DIEA(527mg、4.07ミリモル)と、DMAP(20mg、0.16ミリモル)を溶かした溶液に、THF(2.0ml)に塩化4-メトキシベンゼンスルホニル(404mg、1.96ミリモル)を溶かした溶液を添加した。この反応混合物を室温にて14時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をDCM(100ml)に溶かし、水(20ml)で洗浄し、水層をDCM(3×50ml)で抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ(約1時間でAcOEt/c-Hexが1/4から1/1へ)で精製すると、表題の化合物が白色の泡として得られた(992mg、89%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.76 (d, 2H, J=8.3Hz)、7.69 (d, 2H, J=9.2Hz)、7.27 (t, 2H, J=7.9Hz)、7.07 (m, 2H)、6.12 (m, 1H)、4.60 (s, 1H)、4.48 (s, 1H)、3.89 (s, 3H)、3.76 (m, 2H)、3.13 (d, 1H, J=6.8Hz)、3.07 (d, 1H, J=7.0Hz)、2.32-2.12 (m, 2H)、1.80-1.55 (m, 6H)、1.45-1.20 (m, 24H)、0.89 (t, 3H, J=7.9Hz)。M- (APCI):684.4。HPLC(条件A)、保持時間:6.84分(HPLC純度:99.7%)。
ステップe)[{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}({1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-4-ピペリジニル}メチル)アミノ](オキソ)酢酸の形成
[{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}({1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]ピペリジン-4-イル}メチル)アミノ](オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1、ステップeでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(94%)。1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ7.76 (m, 2H)、7.66 (m, 1H)、7.38 (d, 1H, J=8.3Hz)、7.32 (d, 1H, J=7.9Hz)、7.08 (m, 2H)、4.60 (m, 2H)、3.87 (s, 3H)、3.66 (m, 2H)、3.55 (m, 1H)、3.36 (t, 2H, J=7.1Hz)、3.16 (m, 2H)、2.17 (m, 2H)、1.61 (m, 5H)、1.35-1.18 (m, 21H)、0.87 (t, 3H, J=8.0Hz)。M- (LC/MS(ESI)):656.2;M+ (LC/MS(ESI)):658.3。HPLC(条件A)、保持時間:6.04分(HPLC純度:99.9%)。
[{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}({1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-4-ピペリジニル}メチル)アミノ](オキソ)酢酸, N-メチル-D-グルカミン(すなわち(1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール)塩
N-メチル-D-グルカミンと[{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}({1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-4-ピペリジニル}メチル)アミノ](オキソ)酢酸を用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色のペレットとして得られた(94.1%)。M- (LC/MS(ESI)):656.2;M+ (LC/MS(ESI)):658.3。HPLC(条件A)、保持時間:6.04分(HPLC純度:99.9%)。C35H51N3O7S.C7H17NO5についての計算値:C、59.13;H、8.03;N、6.57%。実際の分析値:C、58.73;H、8.10;N、6.57%。
{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[1-(1-ナフチル)エチル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)一般式(D)の樹脂結合アミン(スキーム5を参照のこと)の形成(例えば樹脂結合ドデシルアミンの形成)
樹脂PS-MB-CHO HL(アルゴノート・テクノロジーズ社、30mg、1.42ミリモル/g、0.0426ミリモル、100〜200メッシュ)を、1%HAcを含むDCE/TMOF(80/20)(1ml)の中で室温にて15分間にわたって膨脹させた。ドデシルアミン(24mg、0.128ミリモル)とトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(27mg、0.128ミリモル)を添加し、この反応混合物を室温にて14時間にわたって揺すった。樹脂の洗浄を、THF(1×15分)、MeOH(1×15分)、THF(1×15分)、MeOH(3×10分)、DMF(3×10分)、MeOH(1×5分)、THF(3×10分)、MeOH(1×5分)、DCM(3×10分)、Et2O(1×10分)の順番で行なった。次に樹脂を真空下で乾燥させると、樹脂結合ドデシルアミンが得られた。それを次のステップでそのまま使用した。
ステップb)一般式(VIII-1)の樹脂結合アミド(スキーム5、方法Kを参照のこと)の形成(例えば樹脂結合4-クロロメチル-N-ドデシル-ベンズアミドの形成)
樹脂結合ドデシルアミン(ステップaに記載したもの、0.0426ミリモル)をDCM(1.0ml)中で室温にて15分間にわたって膨脹させた。DIEA(28mg、0.213ミリモル)と塩化4-クロロメチルベンゾイル(40mg、0.213ミリモル)を添加し、この反応混合物を0℃にて2時間にわたって揺すった後、室温にて14時間にわたって揺すった。樹脂の洗浄を、THF(1×15分)、MeOH(1×15分)、THF(1×15分)、MeOH(3×10分)、DMF(3×10分)、MeOH(1×5分)、THF(3×10分)、MeOH(1×5分)、DCM(3×10分)、Et2O(1×10分)の順番で行なった。次に樹脂を真空下で乾燥させると、樹脂結合4-クロロメチル-N-ドデシル-ベンズアミドが得られた。それを次のステップでそのまま使用した。
ステップc)一般式(III-1)の樹脂結合第二級アミン(スキーム5を参照のこと)の形成(例えば樹脂結合N-ドデシル-4-({[1-(1-ナフチル)エチル]アミノ}メチル)ベンズアミドの形成)
樹脂結合4-クロロメチル-N-ドデシル-ベンズアミド(ステップbに記載したもの、0.0426ミリモル)をNMP(0.25ml)中で室温にて15分間にわたって膨脹させた。NMP(0.75ml)に溶かしたDIEA(33mg、0.256ミリモル)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(94.4mg、0.256ミリモル)、1-ナフタレン-1-イル-エチルアミン(44mg、0.256ミリモル)を添加し、この反応混合物を80℃にて14時間にわたって揺すった。樹脂の洗浄を、THF(1×15分)、MeOH(1×15分)、THF(1×15分)、MeOH(3×10分)、DMF(3×10分)、MeOH(1×5分)、THF(3×10分)、MeOH(1×5分)、DCM(3×10分)、Et2O(1×10分)の順番で行なった。次に樹脂を真空下で乾燥させると、樹脂結合N-ドデシル-4-({[1-(1-ナフチル)エチル]アミノ}メチル)ベンズアミドが得られた。それを次のステップでそのまま使用した。
ステップd)一般式(I-1)の樹脂結合オキサミン酸エステル(スキーム1を参照のこと)の形成(例えば樹脂結合{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[1-(1-ナフチル)エチル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成)
樹脂結合N-ドデシル-4-({[1-(1-ナフチル)エチル]アミノ}メチル)ベンズアミド(ステップcに記載したもの、0.0426ミリモル)をDCM(1.0ml)中で0℃にて15分間にわたって膨脹させた。DIEA(28mg、0.213ミリモル)とクロロ-オキソ-酢酸エチルエステル(29mg、0.213ミリモル)を添加し、この反応混合物を0℃にて3時間にわたって揺すった後、室温にて14時間にわたって揺すった。樹脂の洗浄を、THF(1×15分)、MeOH(1×15分)、THF(1×15分)、MeOH(3×10分)、DMF(3×10分)、MeOH(1×5分)、THF(3×10分)、MeOH(1×5分)、DCM(3×10分)、Et2O(1×10分)の順番で行なった。次に樹脂を真空下で乾燥させると、樹脂結合{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[1-(1-ナフチル)エチル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルが得られた。それを次のステップでそのまま使用した。
ステップe)一般式(I-1)の樹脂結合オキサミン酸(スキーム1を参照のこと)の形成(例えば樹脂結合{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[1-(1-ナフチル)エチル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成)
樹脂結合{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[1-(1-ナフチル)エチル]アミノ}(オキソ)酢酸エチル(ステップdに記載したもの、0.0426ミリモル)をTHF(0.300ml)中で室温にて15分間にわたって膨脹させた。H2O(0.060ml)で希釈した水酸化リチウム一水和物(36mg、0.852ミリモル)を添加し、得られた反応混合物を室温にて14時間にわたって揺すった。樹脂の洗浄を、THF(1×15分)、H2O(1×15分)、 MeOH(1×15分)、THF(1×15分)、MeOH(3×10分)、DMF(3×10分)、MeOH(1×5分)、THF(3×10分)、MeOH(1×5分)、DCM(3×10分)、Et2O(1×10分)の順番で行なった。次に樹脂を真空下で乾燥させると、樹脂結合{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[1-(1-ナフチル)エチル]アミノ}(オキソ)酢酸が得られた。それを次のステップでそのまま使用した。
ステップf)一般式(I-1)の樹脂結合オキサミン酸の開裂;一般式(I-1)のオキサミン酸(スキーム1を参照のこと)の形成(例えば{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[1-(1-ナフチル)エチル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成)
樹脂結合{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[1-(1-ナフチル)エチル]アミノ}(オキソ)酢酸(ステップeに記載したもの、0.0426ミリモル)を室温にて1時間かけてTFA/DCM (20/80)(2ml)の中に注いだ。樹脂を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させると、無色の油が得られた。粗生成物をSPEカラム(収着媒NH2, アイソリュート(登録商標)1g、0.71ミリモル/g)上で以下のようにして精製した。カラムをDCM(2×10ml)を用いて平衡させ、(1mlのDCMで希釈した)粗生成物をカラムに注いだ。カラムをDCM(2×5ml)で洗浄した後、ジオキサン(2×5ml)で洗浄し、2NのHCLを含むジオキサン(2×2ml)を用いて溶離させることにより、最終的に表題の化合物が得られた。HClを含む分画を真空下で蒸発させると、表題の化合物が無色の油として得られた(6.5mg)。M- (LC/MS(ESI)):543.0;M+ (LC/MS(ESI)):545.8。HPLC(条件A)、保持時間:6.67分(HPLC純度:99.1%)。
[{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(2-カルボキシ-1-フェニルエチル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップcで2-フェニルグリシンエチルエステルヒドロクロリドを用いることにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(15mg)。M- (LC/MS(ESI)):523.1;M+ (LC/MS(ESI)):525.9。HPLC(条件A)、保持時間:5.57分(HPLC純度:95.7%)。
[{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(2-メトキシ-1-メチルエチル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップcで2-アミノ-1-メトキシプロパンを用いることにより、表題の化合物が無色の油として得られた(3.7mg)。M- (LC/MS(ESI)):461.3;M+ (LC/MS(ESI)):463.3。HPLC(条件A)、保持時間:5.9分(HPLC純度:98.1%)。
(4-ブロモ{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アニリノ)(オキソ)酢酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップcで4-ブロモアニリンを用いることにより、表題の化合物が無色の油として得られた(2mg)。M+ (LC/MS(ESI)):548.3。HPLC(条件A)、保持時間:6.44分(HPLC純度:90.5%)。
({4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アニリノ)(オキソ)酢酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップcでアニリンを用いることにより、表題の化合物が無色の油として得られた(3.1mg)。M- (LC/MS(ESI)):465.1;M+ (LC/MS(ESI)):467.2。HPLC(条件A)、保持時間:6.1分(HPLC純度:91.9%)。
([2-(3-クロロフェニル)エチル]{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップcで2-(3-クロロフェニル)エチルアミンを用いることにより、表題の化合物が無色の油として得られた(5mg)。M- (LC/MS(ESI)):527.1;M+ (LC/MS(ESI)):530.6。HPLC(条件A)、保持時間:6.66分(HPLC純度:96.1%)。
{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[2-(3-メトキシフェニル)エチル]アミノ)(オキソ)酢酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップcで2-(3-メトキシフェニル)エチルアミンを用いることにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(8.9mg)。M- (LC/MS(ESI)):523.1;M+ (LC/MS(ESI)):525.3。HPLC(条件A)、保持時間:6.35分(HPLC純度:97.2%)。
{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[((d,l)-トランス-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップcで(d,l)-トランス-2-フェニルシクロプロピルアミンヒドロクロリドを用いることにより、表題の化合物が無色の油として得られた(5.5mg)。M- (LC/MS(ESI)):505.3;M+ (LC/MS(ESI)):507.2。HPLC(条件A)、保持時間:6.42分(HPLC純度:80.0%)。
([(d,l)-トランス-2-(ベンジルオキシ)シクロペンチル]{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップcで(d,l)-2-ベンジルオキシシクロペンチルアミンを用いることにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(12.3mg)。M- (LC/MS(ESI)):563.3;M+ (LC/MS(ESI)):565.4。HPLC(条件A)、保持時間:6.68分(HPLC純度:97.7%)。
{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}-4-フェノキシアニリノ)(オキソ)酢酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップcで4-フェノキシアニリンを用いることにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(11.2mg)。M- (LC/MS(ESI)):557.7;M+ (LC/MS(ESI)):559.4。HPLC(条件A)、保持時間:6.64分(HPLC純度:94.3%)。
[{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレニル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップcで1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミンを用いることにより、表題の化合物が無色の油として得られた(11.6mg)。M- (LC/MS(ESI)):519.0;M+ (LC/MS(ESI)):521.0。HPLC(条件A)、保持時間:6.62分(HPLC純度:81.1%)。
((1-ベンジル-4-ピペリジニル){4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ) (オキソ)酢酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップcで4-アミノ-1-ベンジルピペリジンを用いることにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(4.3mg)。M- (LC/MS(ESI)):562.0;M+ (LC/MS(ESI)):564.7。HPLC(条件A)、保持時間:4.69分(HPLC純度:68.8%)。
{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[2-(4-フェノキシフェニル)エチル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップcで4-フェノキシフェネチルアミンを用いることにより、表題の化合物が無色の油として得られた(4mg)。M- (LC/MS(ESI)):585.6;M+ (LC/MS(ESI)):587.3。HPLC(条件A)、保持時間:6.91分(HPLC純度:97.1%)。
{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[2-(2-フェノキシフェニル)エチル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップcで2-フェノキシフェネチルアミンを用いることにより、表題の化合物が無色の油として得られた(4.7mg)。M- (LC/MS(ESI)):584.9;M+ (LC/MS(ESI)):586.9。HPLC(条件A)、保持時間:6.93分(HPLC純度:97.9%)。
((2-[1,1’-ビフェニル]-4-イルエチル){4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ}(オキソ)酢酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップcで2-(4-ビフェニル)エチルアミンを用いることにより、表題の化合物が無色の油として得られた(3.9mg)。M- (LC/MS(ESI)):569.1;M+ (LC/MS(ESI)):571.2。HPLC(条件A)、保持時間:6.92分(HPLC純度:96.5%)。
(([1,1’-ビフェニル]-3-イルメチル){4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ}(オキソ)酢酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップcで3-フェニルベンジルアミンを用いることにより、表題の化合物が無色の油として得られた(6.2mg)。M- (LC/MS(ESI)):555.7;M+ (LC/MS(ESI)):557.0。HPLC(条件A)、保持時間:6.54分(HPLC純度:81%)。
(3-(ベンジルオキシ){4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アニリノ)(オキソ)酢酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップcで3-(ベンジルオキシ)アニリンを用いることにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(10.3mg)。M- (LC/MS(ESI)):571.0;M+ (LC/MS(ESI)):573.4。HPLC(条件A)、保持時間:6.35分(HPLC純度:94.5%)。
([4-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ}(オキソ)酢酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップcで4-ベンズアミドベンジルアミンを用いることにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(1.8mg)。M- (LC/MS(ESI)):598.8;M+ (LC/MS(ESI)):600.1。HPLC(条件A)、保持時間:5.93分(HPLC純度:55.1%)。
N-(カルボキシカルボニル)-N-{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}-3-フェニル-β-アラニン
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップcでdl-3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸を用いることにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(7.5mg)。M- (LC/MS(ESI)):537.7;M+ (LC/MS(ESI)):539.0。HPLC(条件A)、保持時間:5.57分(HPLC純度:57.3%)。
{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[4-(1,2,3-チアジアゾル-4-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップcで4-(1,2,3-チアジアゾル-4-イル)ベンジルアミンヒドロクロリドを用いることにより、表題の化合物が茶色の粉末として得られた(7.4mg)。M- (LC/MS(ESI)):562.9;M+ (LC/MS(ESI)):565.7。HPLC(条件A)、保持時間:6.02分(HPLC純度:94.2%)。
[{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(4-ペンチルベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップcで4-ペンチル-ベンジルアミンヒドロクロリドを用いることにより、表題の化合物が無色の油として得られた(9.3mg)。M- (LC/MS(ESI)):549.0;M+ (LC/MS(ESI)):551.1。HPLC(条件A)、保持時間:7.04分(HPLC純度:97.1%)。
{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(1-フェニルエチル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップcでd,l-□-メチルベンジルアミンを用いることにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(14.6mg)。M- (LC/MS(ESI)):493.1;M+ (LC/MS(ESI)):495.0。HPLC(条件A)、保持時間:6.11分(HPLC純度:92.1%)。
(ベンジル{3-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)一般式(D)の樹脂結合アミン(スキーム5を参照のこと)の形成(例えば樹脂結合ドデシルアミンの形成)
実施例28、ステップaでの調製と同じ手順を実施することによって表題の化合物が得られた。
ステップb)一般式(VII-1)の保護された樹脂結合アミン(スキーム5を参照のこと)の形成(例えば樹脂結合3-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジルカルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルの形成)
樹脂結合ドデシルアミン(ステップaに記載したもの、0.0426ミリモル)をNMP(0.25ml)中で室温にて15分間にわたって膨脹させた。DIEA(44mg、0.340ミリモル)、Fmoc-(3-アミノメチル)-安息香酸(64mg、0.170ミリモル)、PyBOP(登録商標)(89mg、0.170ミリモル)をNMP(0.75ml)に溶かし、室温にて15分間にわたって揺すった。この溶液を樹脂に添加し、得られた反応混合物を室温にて14時間にわたって揺すった。樹脂の洗浄を、NMP(1×15分)、MeOH(1×15分)、THF(1×15分)、MeOH(3×10分)、DMF(3×10分)、MeOH(1×5分)、THF(3×10分)、MeOH(1×5分)、DCM(3×10分)、Et2O(1×10分)の順番で行なった。次に樹脂を真空下で乾燥させると、表題の化合物が得られた。それを次のステップでそのまま使用した。
ステップc)一般式(VII-1)の保護された樹脂結合アミン(スキーム5を参照のこと)の脱Fmoc操作;例えば樹脂結合3-(アミノメチル)-N-ドデシルベンズアミドの形成
樹脂結合3-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジルカルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(ステップbに記載したもの、0.0426ミリモル)を、DMFにピペリジンが20%(v/v)含まれた溶液で処理した(4ml、1×5分の後、ピペリジンを含む新鮮なDNF溶液で2×15分)。樹脂の洗浄を、DMF(1×15分)、MeOH(1×15分)、MeOH(3×10分)、DMF(3×10分)、MeOH(1×5分)、THF(3×10分)、MeOH(1×5分)、DCM(3×10分)、Et2O(1×10分)の順番で行なった。次に樹脂を真空下で乾燥させると、表題の化合物が得られた。それを次のステップでそのまま使用した。
ステップd)一般式(III-1)の樹脂結合第二級アミン(スキーム5を参照のこと)の形成(例えば樹脂結合3-[(ベンジルアミノ)メチル]-N-ドデシルベンズアミドの形成)
樹脂結合3-(アミノメチル)-N-ドデシルベンズアミド(ステップcに記載したもの、0.0426ミリモル)をTHF/TMOF (80/20)(1.0ml)の中で室温にて15分間にわたって膨脹させた。ベンズアルデヒド(45mg、0.426ミリモル)を添加し、この混合物を室温にて14時間にわたって揺すった。樹脂を、TMOFを10%含む無水THFで洗浄した(2×15分、次いで2×60分)後、無水THFで洗浄した(1×30分)。次に樹脂を無水THF(1.0ml)に注ぎ、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(27mg、0.128ミリモル)を添加し、この混合物を室温にて14時間にわたって揺すった。樹脂の洗浄を、THF(1×15分)、MeOH(1×15分)、MeOH(3×10分)、DMF(3×10分)、MeOH(1×5分)、THF(3×10分)、MeOH(1×5分)、DCM(3×10分)、Et2O(1×10分)の順番で行なった。次に樹脂を真空下で乾燥させると、表題の化合物が得られた。それを次のステップでそのまま使用した。
ステップe)一般式(I-1)の樹脂結合オキサミン酸エステル(スキーム1を参照のこと)の形成(例えば樹脂結合(ベンジル{3-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸エチルの形成)
樹脂結合3-[(ベンジルアミノ)メチル]-N-ドデシルベンズアミド(ステップdに記載したもの、0.0426ミリモル)を用いて実施例28、ステップdでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が得られた。それを次のステップでそのまま使用した。
ステップf)一般式(I-1)の樹脂結合オキサミン酸(スキーム1を参照のこと)の形成(例えば樹脂結合(ベンジル{3-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸の形成)
樹脂結合(ベンジル{3-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸エチル(ステップeに記載したもの、0.0426ミリモル)を用いて実施例28、ステップeでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が得られた。それを次のステップでそのまま使用した。
ステップg)一般式(I-1)の樹脂結合オキサミン酸の開裂;一般式(I)のオキサミン酸(スキーム1を参照のこと)の形成(例えば(ベンジル{3-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸の形成)
樹脂結合(ベンジル{3-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸(ステップfに記載したもの、0.0426ミリモル)を用いて実施例28、ステップfでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(15.5mg)。1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ7.70-7.08 (m, 9H)、4.43 (s, 2H)、4.41 (s, 2H)、3.34-3.20 (m, 2H)、1.61-1.45 (m, 2H)、1.37-1.10 (m, 18H)、0.80 (t, J=8.6Hz, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):479.4;M+ (LC/MS(ESI)):481.2。HPLC(条件A)、保持時間:6.28分(HPLC純度:80.3%)。
{{3-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[4-(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでFmoc-(3-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdで4-(メチルスルホニル)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(16.2mg)。1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ8.00-7.25 (m, 8H)、4.61-4.46 (m, 4H)、3.32-3.23 (m, 2H)、3.01 (s, 3H)、1.60-1.45 (m, 2H)、1.36-1.12 (m, 18H)、0.80 (t, J=8.7Hz, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):557.0;M+ (LC/MS(ESI)):559.1。HPLC(条件A)、保持時間:5.71分(HPLC純度:86.5%)。
((3-シアノベンジル){3-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでFmoc-(3-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdで3-シアノベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):506.6。
{{3-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでFmoc-(3-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdで4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):548.9。
[(4-クロロベンジル)(3-{[(4-ペンチルベンジル)アミノ]カルボニル}ベンジル)-アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-n-ペンチルベンジル-アミンヒドロクロリドを用い、ステップbでFmoc-(3-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdで4-クロロ-ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):507.7。
オキソ{[4-({[2-(2-チエニル)エチル]アミノ}カルボニル)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでチオフェン-2-エチルアミンを用い、ステップbでFmoc-(4-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdで4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):491.6。
{ベンジル[(3’-{[(2,2-ジフェニルエチル)アミノ]カルボニル}[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)3-ブロモ安息香酸t-ブチルの形成
乾燥CH2Cl2(2リットル)の中で3-ブロモ安息香酸(100g、0.5モル)、炭酸銀(276g、1モル)、乾燥モレキュラーシーブ(100g)を混合したものに対し、0℃にて臭化t-ブチル(115ml、1モル)を一滴ずつ添加し、この反応混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。固形物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。有機層を10%NaHCO3水溶液(2×500ml)で洗浄し、水(2×500ml)で洗浄し、ブラインで洗浄した後、乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると、3-ブロモ安息香酸t-ブチルが得られた(70g、57%)。
ステップb)3-(4-トリル)ブロモ安息香酸t-ブチルの形成
トルエン(500ml)と水(50ml)の混合物の中で3-ブロモ安息香酸t-ブチル(65g、0.25モル)、4-トリルホウ酸(41.3g、0.30モル)、炭酸ナトリウム(150g)を混合したものに対し、テトラキス-トリフェニルホスフィンパラジウム(0)(14.5g、0.05モル)を添加し、この反応混合物を一晩にわたって還流させた。室温まで冷却するとトルエン層が分離した。この有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄した後、乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると、3-(4-トリル)ブロモ安息香酸t-ブチルが得られた(62g、90%)。
ステップc)4-(3-t-ブトキシカルボニルフェニル)ベンジルブロミドの形成
CCl4(800ml)に3-(4-トリル)ブロモ安息香酸t-ブチル(60g、0.22モル)を溶かした溶液にNBS(47.8g、0.268モル)と過酸化ベンゾイル(10g)を添加し、この反応混合物を一晩にわたって還流させた。室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮すると、4-(3-t-ブトキシカルボニルフェニル)ベンジルブロミドが得られた(65g、84%)。
ステップd)4-(3-カルボキシフェニル)ベンジルアミンヒドロクロリドの形成
メタノール(2リットル)に4-(3-t-ブトキシカルボニルフェニル)ベンジルブロミド(65g、0.18モル)を溶かした冷たい溶液にアンモニア・ガスを6時間にわたって吹き込んだ。次に、この反応混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。メタノールを真空下で除去した。残留物に対して6NのHCl水溶液(200ml)を添加し、一晩にわたって撹拌した。完全に濃縮すると、4-(3-カルボキシフェニル)ベンジルアミンが塩化物塩として得られた(20g、41%)。
ステップe)N-Fmoc-4-(3-カルボキシフェニル)ベンジルアミンの形成
10%Na2CO3(350ml)とジオキサン(100ml)に4-(3-カルボキシフェニル)ベンジルアミンヒドロクロリド(20g、0.075モル)を溶かした溶液を撹拌しながら0℃に冷却した。ジオキサン(100ml)にFmoc-Osu(30.7g、0.091モル)を溶かした溶液を一度に添加し、この反応混合物を室温にて3時間にわたって撹拌した。1.5NのHCl水溶液を用いて酸性化し、EtOAc(3×400ml)で抽出した。有機層を水(3×500ml)で洗浄し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、ジクロロメタン/メタノール(9:1)を用いたカラムクロマトグラフィにより精製すると、N-Fmoc-4-(3-カルボキシフェニル)ベンジルアミンが得られた(16g)。これをTHF/石油エーテルから再結晶させることによってさらに精製すると、表題の生成物が純粋な状態で得られた(8g)。
ステップf){ベンジル[3’-{[(2,2-ジフェニルエチル}アミノ]カルボニル}[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで2,2-ジフェニル-エチルアミンを用い、ステップbでN-Fmoc-4-(3-カルボキシフェニル)ベンジルアミンを用い、ステップdでベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。
M+ (LC/MS(ESI)):569.5。
{(3-シアノベンジル)[(3’-{[(2,2-ジフェニルエチル)アミノ]カルボニル}[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで2,2-ジフェニル-エチルアミンを用い、ステップbでN-Fmoc-4-(3-カルボキシフェニル)ベンジルアミンを用い、ステップdで3-シアノ-ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):594.4。
{(4-クロロベンジル)[(3’-{[(2,2-ジフェニルエチル)アミノ]カルボニル}[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで2,2-ジフェニル-エチルアミンを用い、ステップbでN-Fmoc-4-(3-カルボキシフェニル)ベンジルアミンを用い、ステップdで4-クロロ-ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):605.3。
{[(3’-{[(2,2-ジフェニルエチル)アミノ]カルボニル}[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで2,2-ジフェニル-エチルアミンを用い、ステップbでN-Fmoc-4-(3-カルボキシフェニル)ベンジルアミンを用い、ステップdで4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):637.4。
((3-シアノベンジル){[3’-({[2-(4-フェノキシフェニル)エチル]アミノ}カルボニル)[1,1’-ビフェニル]-4-イル]メチル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-フェノキシ-フェネチルアミンを用い、ステップbでN-Fmoc-4-(3-カルボキシフェニル)ベンジルアミンを用い、ステップdで3-シアノベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):610.4。
オキソ{{[3’-({[2-(4-フェノキシフェニル)エチル]アミノ}カルボニル)[1,1’-ビフェニル]-4-イル]メチル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-フェノキシ-フェネチルアミンを用い、ステップbでN-Fmoc-4-(3-カルボキシフェニル)ベンジルアミンを用い、ステップdで4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):653.4。
[(3-シアノベンジル)({3’-[(オクチルアミノ)カルボニル][1,1’-ビフェニル]-4-イル}メチル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでオクチルアミンを用い、ステップbでN-Fmoc-4-(3-カルボキシフェニル)ベンジルアミンを用い、ステップdで3-シアノベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):526.4。
[(4-クロロベンジル)({3’-[(オクチルアミノ)カルボニル][1,1’-ビフェニル]-4-イル}メチル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでオクチルアミンを用い、ステップbでN-Fmoc-4-(3-カルボキシフェニル)ベンジルアミンを用い、ステップdで4-クロロベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):537.4。
{({3’-[(オクチルアミノ)カルボニル][1,1’-ビフェニル]-4-イル}メチル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでオクチルアミンを用い、ステップbでN-Fmoc-4-(3-カルボキシフェニル)ベンジルアミンを用い、ステップdで4-(トリフルオロメチル)-ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):569.4。
{(3-シアノベンジル)[(3’-{(3-フェニルプロピル)アミノ]カルボニル}[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで3-フェニルプロピルアミンを用い、ステップbでN-Fmoc-4-(3-カルボキシフェニル)ベンジルアミンを用い、ステップdで3-シアノベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):532.4。
[(3-シアノベンジル)({3’-[(ドデシルアミノ)カルボニル][1,1’-ビフェニル]-4-イル}メチル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでN-Fmoc-4-(3-カルボキシフェニル)ベンジルアミンを用い、ステップdで3-シアノベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):582.5。
[(4-クロロベンジル)({3’-[(ドデシルアミノ)カルボニル][1,1’-ビフェニル]-4-イル}メチル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでN-Fmoc-4-(3-カルボキシフェニル)ベンジルアミンを用い、ステップdで4-クロロベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):592.5。
{({3’-[(ドデシルアミノ)カルボニル][1,1’-ビフェニル]-4-イル}メチル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでN-Fmoc-4-(3-カルボキシフェニル)ベンジルアミンを用い、ステップdで4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):625.5。
{ベンジル[(3’-{[(4-ペンチルベンジル)アミノ]カルボニル}[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-n-ペンチルベンジルアミンヒドロクロリドを用い、ステップbでN-Fmoc-4-(3-カルボキシフェニル)ベンジルアミンを用い、ステップdでベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):549.5。
{(3-シアノベンジル)[(3’-{[(4-ペンチルベンジル)アミノ]カルボニル}[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-n-ペンチルベンジルアミンヒドロクロリドを用い、ステップbでN-Fmoc-4-(3-カルボキシフェニル)ベンジルアミンを用い、ステップdで3-シアノベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):574.5。
{(4-クロロベンジル)[(3’-{[(4-ペンチルベンジル)アミノ]カルボニル}[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-n-ペンチルベンジルアミンヒドロクロリドを用い、ステップbでN-Fmoc-4-(3-カルボキシフェニル)ベンジルアミンを用い、ステップdで4-クロロベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):584.3。
オキソ{[3’-{[(4-ペンチルベンジル)アミノ]カルボニル}[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-n-ペンチルベンジルアミンヒドロクロリドを用い、ステップbでN-Fmoc-4-(3-カルボキシフェニル)ベンジルアミンを用い、ステップdで4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):617.5。
オキソ{[3’-{[(4-フェニルブチル)アミノ]カルボニル}[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-フェニルブチルアミンを用い、ステップbでN-Fmoc-4-(3-カルボキシフェニル)ベンジルアミンを用い、ステップdで4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):589.5。
{(3-シアノベンジル)[(3’-{[(2-メシチルエチル)アミノ]カルボニル}[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで2-(2,4,6-トリメチル-フェニル)-エチルアミンを用い、ステップbでN-Fmoc-4-(3-カルボキシフェニル)ベンジルアミンを用い、ステップdで3-シアノベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):560.5。
{(4-クロロベンジル)[(3’-{[(2-メシチルエチル)アミノ]カルボニル}[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで2-(2,4,6-トリメチル-フェニル)-エチルアミンを用い、ステップbでN-Fmoc-4-(3-カルボキシフェニル)ベンジルアミンを用い、ステップdで4-クロロベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):570.4。
{[(3’-{[(2-メシチルエチル)アミノ]カルボニル}[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで2-(2,4,6-トリメチル-フェニル)-エチルアミンを用い、ステップbでN-Fmoc-4-(3-カルボキシフェニル)ベンジルアミンを用い、ステップdで4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):603.5。
((4-クロロベンジル){[3’-({[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アミノ}カルボニル)[1,1’-ビフェニル]-4-イル]メチル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで2-(4-メトキシフェニル)エチルアミンを用い、ステップbでN-Fmoc-4-(3-カルボキシフェニル)ベンジルアミンを用い、ステップdで4-クロロベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):558.3。
[{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(4-メトキシベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでFmoc-(4-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdでp-アニスアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(20.2mg)。M- (LC/MS(ESI)):509.2;M+ (LC/MS(ESI)):511.3。HPLC(条件A)、保持時間:6.19分(HPLC純度:80.2%)。
{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[4-(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでFmoc-(4-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdで4-(メチルスルホニル)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(21.7mg)。M- (LC/MS(ESI)):557.2;M+ (LC/MS(ESI)):559.1。HPLC(条件A)、保持時間:5.71分(HPLC純度:92.3%)。
[{3-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(4-メトキシベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでFmoc-(3-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdでp-アニスアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(18.3mg)。M- (LC/MS(ESI)):509.4;M+ (LC/MS(ESI)):511.2。HPLC(条件A)、保持時間:6.22分(HPLC純度:76.1%)。
{{3-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでFmoc-(3-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdで3-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(19.4mg)。M- (LC/MS(ESI)):547.2;M+ (LC/MS(ESI)):549.3。HPLC(条件A)、保持時間:6.58分(HPLC純度:91%)。
({4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジニル]メチル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでFmoc-(3-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdで6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサルデヒドを用いることにより、表題の化合物が淡黄色の油として得られた(33mg)。M- (LC/MS(ESI)):548.3;M+ (LC/MS(ESI)):550.4。HPLC(条件A)、保持時間:6.03分(HPLC純度:83.5%)。
4-[((カルボキシカルボニル]{3-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)-メチル]安息香酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでFmoc-(3-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdで4-ホルミル安息香酸メチルを用いることにより、表題の化合物が白色の固形物として得られた(33mg)。M- (LC/MS(ESI)):523.8;M+ (LC/MS(ESI)):525.3。HPLC(条件A)、保持時間:5.45分(HPLC純度:92.6%)。
({3-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}{4-[ヒドロキシ(オキシド)アミノ]-ベンジル}-アミノ)(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでFmoc-(3-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdで4-ニトロベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物がオレンジ色の油として得られた(28mg)。M- (LC/MS(ESI)):524.2;M+ (LC/MS(ESI)):526.4。HPLC(条件A)、保持時間:6.14分(HPLC純度:64.5%)。
[{3-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(2-フルオロベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでFmoc-(3-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdで2-フルオロベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が黄色い固形物として得られた(26mg)。M- (LC/MS(ESI)):497.3;M+ (LC/MS(ESI)):499.4。HPLC(条件A)、保持時間:6.19分(HPLC純度:78%)。
[{3-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(2-ピリジニルメチル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでFmoc-(3-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdで2-ピリジンカルボキサルデヒドを用いることにより、表題の化合物が茶色い油として得られた(29mg)。M- (LC/MS(ESI)):480.3;M+ (LC/MS(ESI)):482.4。HPLC(条件A)、保持時間:4.67分(HPLC純度:89%)。
[{3-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(3-チエニルメチル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでFmoc-(3-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdで3-チオフェンカルボキサルデヒドを用いることにより、表題の化合物がオレンジ色の油として得られた(24mg)。M- (LC/MS(ESI)):485.2;M+ (LC/MS(ESI)):487.4。HPLC(条件A)、保持時間:6.13分(HPLC純度:64%)。
[{3-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(4-ヒドロキシベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでFmoc-(3-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdで4-ヒドロキシベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物がオレンジ色の油として得られた(29mg)。M- (LC/MS(ESI)):495.3;M+ (LC/MS(ESI)):497.3。HPLC(条件A)、保持時間:5.55分(HPLC純度:81.1%)。
[{3-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(4-フェノキシベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでFmoc-(3-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdで4-フェノキシベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(30mg)。M- (LC/MS(ESI)):571.5;M+ (LC/MS(ESI)):573.3。HPLC(条件A)、保持時間:6.68分(HPLC純度:77.3%)。
[{3-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}{[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジニル]メチル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでFmoc-(3-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdで6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサルデヒドを用いることにより、表題の化合物が淡黄色の油として得られた(32mg)。M+ (LC/MS(ESI)):550.5。HPLC(条件A)、保持時間:6.19分(HPLC純度:79.8%)。
3-[((カルボキシカルボニル){3-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)メチル]-安息香酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでFmoc-(3-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdで3-カルボキシベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が淡黄色の油として得られた(33mg)。M+ (LC/MS(ESI)):525.3。HPLC(条件A)、保持時間:5.53分(HPLC純度:76%)。
5-[((カルボキシカルボニル){3-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)メチル]-2-チオフェンカルボン酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでFmoc-(3-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdで5-ホルミル-2-チオフェンカルボン酸を用いることにより、表題の化合物が淡黄色の油として得られた(31mg)。M- (LC/MS(ESI)):529.2;M+ (LC/MS(ESI)):531.2。HPLC(条件A)、保持時間:5.32分(HPLC純度:54%)。
({4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}{4-[ヒドロキシ(オキシド)アミノ]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでFmoc-(4-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdで4-ニトロベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が茶色い油として得られた(28mg)。M- (LC/MS(ESI)):524.2;M+ (LC/MS(ESI)):526.3。HPLC(条件A)、保持時間:6分(HPLC純度:58.5%)。
((1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル){4-[ (ドデシルアミノ)カルボニル]-ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでFmoc-(4-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdでピペロナールを用いることにより、表題の化合物がオレンジ色の油として得られた(27mg)。M- (LC/MS(ESI)):523.2;M+ (LC/MS(ESI)):526.4。HPLC(条件A)、保持時間:6.08分(HPLC純度:59.8%)。
[{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(2-フルオロベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでFmoc-(4-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdで2-フルオロベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が黄色い固形物として得られた(30mg)。M- (LC/MS(ESI)):497.3;M+ (LC/MS(ESI)):499.5。HPLC(条件A)、保持時間:6.2分(HPLC純度:79.1%)。
[{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(4-フェノキシベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでFmoc-(4-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdで4-フェノキシベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が淡黄色の油として得られた(28mg)。M- (LC/MS(ESI)):571.2;M+ (LC/MS(ESI)):573.4。HPLC(条件A)、保持時間:6.67分(HPLC純度:64.5%)。
4-[((カルボキシカルボニル){4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)-メチル]-安息香酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでFmoc-(4-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdで4-ホルミル安息香酸メチルを用いることにより、表題の化合物が白色の固形物として得られた(28mg)。M- (LC/MS(ESI)):523.2;M+ (LC/MS(ESI)):525.2。HPLC(条件A)、保持時間:5.49分(HPLC純度:62.9%)。
5-[((カルボキシカルボニル){4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)メチル]-2-チオフェンカルボン酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでFmoc-(4-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdで5-ホルミル-2-チオフェンカルボン酸を用いることにより、表題の化合物が淡黄色の油として得られた(28mg)。M- (LC/MS(ESI)):529.2;M+ (LC/MS(ESI)):531.7。HPLC(条件A)、保持時間:5.37分(HPLC純度:58%)。
[{3-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(2-チエニルメチル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでFmoc-(3-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdで2-チオフェンカルボキサルデヒドを用いることにより、表題の化合物が無色の油として得られた(6.8mg)。M- (LC/MS(ESI)):485.4;M+ (LC/MS(ESI)):487.3。HPLC(条件A)、保持時間:6.11分(HPLC純度:97.6%)。
[{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(イソプロピル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbで塩化4-クロロメチルベンゾイルを用い、ステップdでイソプロピルアミンを用いることにより、表題の化合物が淡黄色の油として得られた(21mg)。M- (LC/MS(ESI)):431.3;M+ (LC/MS(ESI)):433.3。HPLC(条件A)、保持時間:4.12分(HPLC純度:85.5%)。
((3,5-ジクロロベンジル){4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbで塩化4-クロロメチルベンゾイルを用い、ステップdで3,5-ジクロロベンジルアミンを用いることにより、表題の化合物が淡黄色の油として得られた(24mg)。M- (LC/MS(ESI)):547.2;M+ (LC/MS(ESI)):551.1。HPLC(条件A)、保持時間:6.61分(HPLC純度:82%)。
[(3,5-ジクロロベンジル)(4-{[(3,3-ジフェニルプロピル)アミノ]カルボニル}ベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで3,3-ジフェニルプロピルアミンを用い、ステップbで塩化4-クロロメチルベンゾイルを用い、ステップdで3,5-ジクロロベンジルアミンを用いることにより、表題の化合物が淡黄色の油として得られた(22mg)。M- (LC/MS(ESI)):573.0;M+ (LC/MS(ESI)):575.0。HPLC(条件A)、保持時間:5.13分(HPLC純度:81.2%)。
[(4-{[(2-[1,1’-ビフェニル]-4-イルエチル)アミノ]カルボニル}ベンジル)(3,5-ジクロロベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで2-(4-ビフェニル)エチルアミンを用い、ステップbで塩化4-クロロメチルベンゾイルを用い、ステップdで3,5-ジクロロベンジルアミンを用いることにより、表題の化合物が淡黄色の油として得られた(21mg)。M- (LC/MS(ESI)):559.6。HPLC(条件A)、保持時間:5.06分(HPLC純度:79.7%)。
[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)(4-{[(2-[1,1’-ビフェニル]-4-イルエチル)アミノ]カルボニル}ベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで2-(4-ビフェニル)エチルアミンを用い、ステップbで塩化4-クロロメチルベンゾイルを用い、ステップdでピペロニルアミンを用いることにより、表題の化合物が淡黄色の油として得られた(23mg)。M- (LC/MS(ESI)):535.1;M+ (LC/MS(ESI)):537.0。HPLC(条件A)、保持時間:4.46分(HPLC純度:79.1%)。
(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}-アミノ)(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbで塩化4-クロロメチルベンゾイルを用い、ステップdで1-アミノインダンを用いることにより、表題の化合物が淡黄色の油として得られた(23mg)。M- (LC/MS(ESI)):505.2;M+ (LC/MS(ESI)):507.7。HPLC(条件A)、保持時間:6.28分(HPLC純度:67.9%)。
{2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル[4-({[2-(4-フェノキシフェニル)エチル]アミノ)カルボニル}ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-フェノキシ-フェネチルエチルアミンを用い、ステップbで塩化4-クロロメチルベンゾイルを用い、ステップdで1-アミノインダンを用いることにより、表題の化合物が淡黄色の油として得られた(21mg)。M- (LC/MS(ESI)):533.3;M+ (LC/MS(ESI)):535.0。HPLC(条件A)、保持時間:4.67分(HPLC純度:67.3%)。
[{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(4-ピリジニルメチル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでFmoc-(4-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdで4-ピリジンカルボキサルデヒドを用いることにより、粗生成物が得られた。それを逆相HPLCクロマトグラフィ(条件C)によって精製すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(5mg)。M- (LC/MS(ESI)):480.3;M+ (LC/MS(ESI)):482.3。HPLC(条件A)、保持時間:4.35分(HPLC純度:93.7%)。
([4-(ジメチルアミノ)ベンジル]{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでFmoc-(4-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdで4-ジメチルアミノベンズアルデヒドを用いることにより、粗生成物が得られた。それを逆相HPLCクロマトグラフィ(条件C)によって精製すると、表題の化合物が茶色い油として得られた(2mg)。M- (LC/MS(ESI)):522.3;M+ (LC/MS(ESI)):524.6。HPLC(条件A)、保持時間:4.57分(HPLC純度:80.5%)。
[{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(3-ピリジニルメチル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでFmoc-(4-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdで3-ピリジンカルボキサルデヒドを用いることにより、粗生成物が得られた。それを逆相HPLCクロマトグラフィ(条件C)によって精製すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(6mg)。M- (LC/MS(ESI)):480.3;M+ (LC/MS(ESI)):482.5。HPLC(条件A)、保持時間:4.41分(HPLC純度:86.8%)。
((4-シアノベンジル){4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでFmoc-(4-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdで4-シアノベンズアルデヒドを用いることにより、粗生成物が得られた。それを逆相HPLCクロマトグラフィ(条件C)によって精製すると、表題の化合物が黄色い油として得られた(6mg)。M- (LC/MS(ESI)):504.4;M+ (LC/MS(ESI)):506.2。HPLC(条件A)、保持時間:5.85分(HPLC純度:87.3%)。
[{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(1,3-チアゾール-2-イルメチル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでFmoc-(4-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdで2-ホルミルチアゾールを用いることにより、粗生成物が得られた。それを逆相HPLCクロマトグラフィ(条件C)によって精製すると、表題の化合物が黄色い油として得られた(4mg)。M- (APCI):486.2;M+ (APCI):488.2。HPLC(条件A)、保持時間:5.48分(HPLC純度:85.4%)。
({4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}{[2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-5-イル]メチル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでFmoc-(4-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdで2-モルホリノ-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒドを用いることにより、粗生成物が得られた。それを逆相HPLCクロマトグラフィ(条件C)によって精製すると、表題の化合物がオレンジ色の油として得られた(5mg)。M- (LC/MS(ESI)):571.3;M+ (LC/MS(ESI)):573.4。HPLC(条件A)、保持時間:4.62分(HPLC純度:97.7%)。
[{3-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(4-ピリジニルメチル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでFmoc-(3-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdで4-ピリジンカルボキサルデヒドを用いることにより、粗生成物が得られた。それを逆相HPLCクロマトグラフィ(条件C)によって精製すると、表題の化合物がオレンジ色の油として得られた(5mg)。M- (LC/MS(ESI)):480.5;M+ (LC/MS(ESI)):482.3。HPLC(条件A)、保持時間:4.34分(HPLC純度:89.7%)。
[{3-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(3-ピリジニルメチル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでFmoc-(3-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdで3-ピリジンカルボキサルデヒドを用いることにより、粗生成物が得られた。それを逆相HPLCクロマトグラフィ(条件C)によって精製すると、表題の化合物が黄色い油として得られた(7mg)。M- (LC/MS(ESI)):480.4;M+ (LC/MS(ESI)):482.3。HPLC(条件A)、保持時間:4.36分(HPLC純度:89.7%)。
[{3-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(3-ヒドロキシベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでFmoc-(3-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdで3-ヒドロキシベンズアルデヒドを用いることにより、粗生成物が得られた。それを逆相HPLCクロマトグラフィ(条件C)によって精製すると、表題の化合物が黄色い油として得られた(4mg)。M- (LC/MS(ESI)):495.4;M+ (LC/MS(ESI)):497.3。HPLC(条件A)、保持時間:5.58分(HPLC純度:82.5%)。
((4-シアノベンジル){3-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでFmoc-(3-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdで4-シアノベンズアルデヒドを用いることにより、粗生成物が得られた。それを逆相HPLCクロマトグラフィ(条件C)によって精製すると、表題の化合物がオレンジ色の油として得られた(5mg)。M- (LC/MS(ESI)):504.3;M+ (LC/MS(ESI)):506.3。HPLC(条件A)、保持時間:5.86分(HPLC純度:97.5%)。
[{3-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(1,3-チアゾール-2-イルメチル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでFmoc-(3-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdで2-ホルミルチアゾールを用いることにより、粗生成物が得られた。それを逆相HPLCクロマトグラフィ(条件C)によって精製すると、表題の化合物が赤い油として得られた(4mg)。M- (LC/MS(ESI)):486;M+ (LC/MS(ESI)):488.5。HPLC(条件A)、保持時間:5.49分(HPLC純度:68.3%)。
({3-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}{[2-(4-モルホリニル)-1,3-チアゾール-5-イルメチル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでFmoc-(3-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdで2-モルホリノ-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒドを用いることにより、粗生成物が得られた。それを逆相HPLCクロマトグラフィ(条件C)によって精製すると、表題の化合物がオレンジ色の油として得られた(4mg)。M- (LC/MS(ESI)):571.4;M+ (LC/MS(ESI)):573.0。HPLC(条件A)、保持時間:4.59分(HPLC純度:96.3%)。
((1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル){3-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでFmoc-(3-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdでピペロナールを用いることにより、粗生成物が得られた。それを逆相HPLCクロマトグラフィ(条件C)によって精製すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(6.3mg)。M- (LC/MS(ESI)):523.3;M+ (LC/MS(ESI)):525.4。HPLC(条件A)、保持時間:6.07分(HPLC純度:97.4%)。
[{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(2-チエニルメチル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでFmoc-(4-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdで2-チオフェンカルボキサルデヒドを用いることにより、粗生成物が得られた。それを逆相HPLCクロマトグラフィ(条件C)によって精製すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた(2.4mg)。M- (LC/MS(ESI)):485.2;M+ (LC/MS(ESI)):487.4。HPLC(条件A)、保持時間:5.9分(HPLC純度:90.4%)。
[{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(2-ピリジニルメチル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでFmoc-(4-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdで2-ピリジンカルボキサルデヒドを用いることにより、粗生成物が得られた。それを逆相HPLCクロマトグラフィ(条件C)によって精製すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた(5.0mg)。M- (LC/MS(ESI)):480.5;M+ (LC/MS(ESI)):482.4。HPLC(条件A)、保持時間:4.66分(HPLC純度:96.3%)。
[{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(3-チエニルメチル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでFmoc-(4-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdで3-チオフェンカルボキサルデヒドを用いることにより、粗生成物が得られた。それを逆相HPLCクロマトグラフィ(条件C)によって精製すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた(2.6mg)。M- (LC/MS(ESI)):485.4;M+ (LC/MS(ESI)):487.4。HPLC(条件A)、保持時間:5.9分(HPLC純度:95%)。
[{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(4-ヒドロキシベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでFmoc-(4-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdで4-ヒドロキシベンズアルデヒドを用いることにより、粗生成物が得られた。それを逆相HPLCクロマトグラフィ(条件C)によって精製すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた(3.3mg)。M- (LC/MS(ESI)):495.4;M+ (LC/MS(ESI)):497.3。HPLC(条件A)、保持時間:5.47分(HPLC純度:95.3%)。
3-[((カルボキシカルボニル){4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)-メチル]安息香酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでFmoc-(4-アミノメチル)-安息香酸を用い、ステップdで3-カルボキシベンズアルデヒドを用いることにより、粗生成物が得られた。それを逆相HPLCクロマトグラフィ(条件C)によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた(5.7mg)。M- (LC/MS(ESI)):523.2;M+ (LC/MS(ESI)):525.4。HPLC(条件A)、保持時間:5.43分(HPLC純度:95.5%)。
[ベンジル({5-[(ドデシルアミノ)スルホニル]-2-チエニル}メチル)アミノ](オキソ)酢酸
ステップa)一般式(D)の樹脂結合アミン(スキーム5を参照のこと)の形成(例えば樹脂結合ドデシルアミンの形成)
実施例28、ステップaでの調製と同じ手順を実施することによって表題の化合物が得られた。それを次のステップでそのまま使用した。
ステップb)一般式(VII-1)の保護された樹脂結合アミン(スキーム5、方法Lを参照のこと)の形成(例えば樹脂結合5-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル)メチル]-N-ドデシル-チオフェン-2-スルホンアミドの形成)
樹脂結合ドデシルアミン(ステップaに記載したもの、0.0426ミリモル)をDCM(1.0ml)中で室温にて15分間にわたって膨脹させた。DIEA(33mg、0.256ミリモル)、5-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル)メチル]チオフェン-2-スルホニルクロリド(44mg、0.128ミリモル)を添加し、得られた反応混合物を室温にて14時間にわたって揺すった。樹脂の洗浄を、NMP(1×15分)、MeOH(1×15分)、THF(1×15分)、MeOH(3×10分)、DMF(3×10分)、MeOH(1×5分)、THF(3×10分)、MeOH(1×5分)、DCM(3×10分)、Et2O(1×10分)の順番で行なった。次に樹脂を真空下で乾燥させると、表題の化合物が得られた。それを次のステップでそのまま使用した。
ステップc)一般式(VII-1)の保護された樹脂結合アミン(スキーム5を参照のこと)の脱フタルイミド操作(例えば樹脂結合5-(アミノメチル)-N-ドデシルチオフェン-2-スルホンアミドの形成)
樹脂結合5-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル)メチル]-N-ドデシルチオフェン-2-スルホンアミド(ステップbに記載したもの、0.0426ミリモル)をDMF(1.15ml)にヒドラジン一水和物が60%(v/v)含まれた溶液で処理し、室温にて14時間にわたって揺すった。樹脂の洗浄を、DMF(1×15分)、MeOH(1×15分)、MeOH(3×10分)、DMF(3×10分)、MeOH(1×5分)、THF(3×10分)、MeOH(1×5分)、DCM(3×10分)、Et2O(1×10分)の順番で行なった。次に樹脂を真空下で乾燥させると、表題の化合物が得られた。それを次のステップでそのまま使用した。
ステップd)一般式(III-1)の樹脂結合第二級アミン(スキーム5を参照のこと)の形成(例えば樹脂結合5-[(ベンジルアミノ)メチル]-N-ドデシルチオフェン-2-スルホンアミドの形成)
ベンズアルデヒドと樹脂結合5-(アミノメチル)-N-ドデシルチオフェン-2-スルホンアミド(ステップcに記載したもの、0.0426ミリモル)を用いて実施例50、ステップdでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が得られた。それを次のステップでそのまま使用した。
ステップe)一般式(I-1)の樹脂結合オキサミン酸エステル(スキーム1を参照のこと)の形成(例えば樹脂結合[ベンジル({5-[(ドデシルアミノ)スルホニル]チエン-2-イル}メチル)アミノ](オキソ)酢酸エチルの形成)
樹脂結合5-[(ベンジルアミノ)メチル]-N-ドデシルチオフェン-2-スルホンアミド(ステップdに記載したもの、0.0426ミリモル)を用いて実施例28、ステップdでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が得られた。それを次のステップでそのまま使用した。
ステップf)一般式(I-1)の樹脂結合オキサミン酸(スキーム1を参照のこと)の形成(例えば樹脂結合[ベンジル({5-[(ドデシルアミノ)スルホニル]-2-チエニル}メチル)アミノ](オキソ)酢酸の形成)
樹脂結合[ベンジル({5-[(ドデシルアミノ)スルホニル]チエン-2-イル}メチル)アミノ](オキソ)酢酸エチル(ステップeに記載したもの、0.0426ミリモル)を用いて実施例28、ステップeでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が得られた。それを次のステップでそのまま使用した。
ステップg)一般式(I-1)の樹脂結合オキサミン酸の開裂;一般式(I-1)のオキサミン酸(スキーム1を参照のこと)の形成(例えば[ベンジル({5-[(ドデシルアミノ)スルホニル]-2-チエニル}メチル)アミノ](オキソ)酢酸の形成)
樹脂結合[ベンジル({5-[(ドデシルアミノ)スルホニル]-2-チエニル}メチル)アミノ](オキソ)酢酸(ステップfに記載したもの、0.0426ミリモル)を用いて実施例28、ステップfでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色のゴムとして得られた(20mg)。M- (LC/MS(ESI)):521.2;M+ (LC/MS(ESI)):523.0。HPLC(条件A)、保持時間:6.17分(HPLC純度:86.2%)。
[シクロペンチル({5-[(ドデシルアミノ)スルホニル]-2-チエニル}-メチル)アミノ](オキソ)酢酸
ステップa)樹脂結合5-[(シクロペンチルアミノ)メチル]-N-ドデシルチオフェン-2-スルホンアミドの形成
樹脂結合5-(アミノメチル)-N-ドデシルチオフェン-2-スルホンアミド(実施例125、ステップc、0.23ミリモル)を、1%のHAcを含むDMFの中で室温にて15分間にわたって膨脹させた。次に、シクロペンタノン(97mg、1.15ミリモル)とシアノホウ水素化ナトリウム(144mg、2.3ミリモル)を添加し、この反応混合物を室温にて14時間にわたって揺すった。樹脂の洗浄を、DMF(1×15分)、MeOH(1×15分)、THF(1×15分)、MeOH(3×10分)、DMF(3×10分)、MeOH(1×5分)、THF(3×10分)、MeOH(1×5分)、DCM(3×10分)、Et2O(1×10分)の順番で行なった。次に樹脂を真空下で乾燥させると、表題の化合物が得られた。それを次のステップでそのまま使用した。
ステップb)樹脂結合[シクロペンチル({5-[(ドデシルアミノ)スルホニル]チエン-2-イル}メチル)アミノ](オキソ)酢酸エチルの形成
樹脂結合5-[(シクロペンチルアミノ)メチル]-N-ドデシルチオフェン-2-スルホンアミドを用いて実施例28、ステップdでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が得られた。それを次のステップでそのまま使用した。
ステップc)樹脂結合[シクロペンチル({5-[(ドデシルアミノ)スルホニル]チエン-2-イル}メチル)アミノ](オキソ)酢酸エチルの開裂;[シクロペンチル({5-[(ドデシルアミノ)スルホニル]チエン-2-イル}メチル)アミノ](オキソ)酢酸エチルの形成
樹脂結合[シクロペンチル({5-[(ドデシルアミノ)スルホニル]チエン-2-イル}メチル)アミノ](オキソ)酢酸エチルを用いて実施例28、ステップfでの調製と同じ手順を実施することにより、黄色い油が得られた。この粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィで精製すると、表題の化合物が得られた(11mg、10%)。M- (LC/MS(ESI)):527.2;M+ (LC/MS(ESI)):529.4。HPLC(条件A)、保持時間:6.94分(HPLC純度:91.0%)。
ステップd)[シクロペンチル({5-[(ドデシルアミノ)スルホニル]-2-チエニル}メチル)アミノ](オキソ)酢酸の形成
[シクロペンチル({5-[(ドデシルアミノ)スルホニル]チエン-2-イル}メチル)アミノ](オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1、ステップeでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の泡として得られた(96%)。1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ7.25 (m, 1H)、7.0 (m, 1H)、4.64 (s, 1H)、4.30 (m, 1H)、2.76 (t, 2H, J=7.3Hz)、1.81 (m, 2H)、1.79-1.41 (m, 8H)、1.29 (m, 19H)、0.91 (t, 3H, J=6.8Hz)。M- (LC/MS(ESI)):499.2;M+ (LC/MS(ESI)):501.2。HPLC(条件A)、保持時間:6.09分(HPLC純度:78.7%)。
(({5-[(ドデシルアミノ)スルホニル]-2-チエニル}メチル){3-[ヒドロキシ(オキシド)-アミノ]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例125での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップdで3-ニトロベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物がオレンジ色の油として得られた(29mg)。M- (LC/MS(ESI)):566.3;M+ (LC/MS(ESI)):568.2。HPLC(条件A)、保持時間:6.23分(HPLC純度:61.7%)。
[({5-[(ドデシルアミノ)スルホニル]-2-チエニル}メチル)(4-メトキシベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例125での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップdでp-アニスアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(27mg)。M- (LC/MS(ESI)):551.2;M+ (LC/MS(ESI)):553.4。HPLC(条件A)、保持時間:6.26分(HPLC純度:73.3%)。
[({5-[(ドデシルアミノ)スルホニル]-2-チエニル}メチル)(2-フルオロベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例125での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップdで2-フルオロベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が黄色い固形物として得られた(28mg)。M- (LC/MS(ESI)):539.1;M+ (LC/MS(ESI)):541.2。HPLC(条件A)、保持時間:6.33分(HPLC純度:70%)。
{({5-[(ドデシルアミノ)スルホニル]-2-チエニル}メチル) [4-(メチルスルホニル)-ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例125での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップdで4-(メチルスルホニル)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(36mg)。M- (LC/MS(ESI)):599.2;M+ (LC/MS(ESI)):601.3。HPLC(条件A)、保持時間:5.81分(HPLC純度:69.4%)。
[({5-[(ドデシルアミノ)スルホニル]-2-チエニル}メチル)(4-フェノキシベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例125での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップdで4-フェノキシベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(33mg)。M- (LC/MS(ESI)):613.2;M+ (LC/MS(ESI)):615.0。HPLC(条件A)、保持時間:6.78分(HPLC純度:68.5%)。
4-{[(カルボキシカルボニル)({5-[(ドデシルアミノ)スルホニル]-2-チエニル}メチル)-アミノ]メチル}安息香酸
実施例125での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップdで4-ホルミル安息香酸メチルを用いることにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(5mg)。M- (LC/MS(ESI)):565.3;M+ (LC/MS(ESI)):567.3。HPLC(条件A)、保持時間:5.43分(HPLC純度:99.9%)。
(({5-[(ドデシルアミノ)スルホニル]-2-チエニル}メチル){[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジニル]メチル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例125での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップdで6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサルデヒドを用いることにより、表題の化合物がオレンジ色の油として得られた(30mg)。M- (LC/MS(ESI)):590.3;M+ (LC/MS(ESI)):592.2。HPLC(条件A)、保持時間:6.25分(HPLC純度:61.7%)。
{({5-[(ドデシルアミノ)スルホニル]-2-チエニル}メチル)[3-(トリフルオロメチル)-ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例125での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップdで3-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(19mg)。M- (LC/MS(ESI)):589.3;M+ (LC/MS(ESI)):591.3。HPLC(条件A)、保持時間:6.43分(HPLC純度:81.5%)。
[(3-クロロベンジル)({5-[(ドデシルアミノ)スルホニル]-2-チエニル}メチル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例125での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップdで3-クロロベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(21mg)。M- (LC/MS(ESI)):556;M+ (LC/MS(ESI)):558。HPLC(条件A)、保持時間:6.32分(HPLC純度:81.9%)。
{[(5-{[(3,3-ジフェニルプロピル)アミノ]スルホニル}-2-チエニル)メチル][3-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例125での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで3,3-ジフェニル-プロピルアミンを用い、ステップdで3-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(17mg)。M- (LC/MS(ESI)):615.3;M+ (LC/MS(ESI)):617.3。HPLC(条件A)、保持時間:5.12分(HPLC純度:75.7%)。
{(3-クロロベンジル)[(5-{[(3,3-ジフェニルプロピル)アミノ]スルホニル}-2-チエニル)メチル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例125での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで3,3-ジフェニル-プロピルアミンを用い、ステップdで3-クロロベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(15mg)。M- (LC/MS(ESI)):582.5;M+ (LC/MS(ESI)):585.1。HPLC(条件A)、保持時間:5.01分(HPLC純度:72.1%)。
オキソ{{[5-({[2-(4-フェノキシフェニル)エチル]アミノ}スルホニル)-2-チエニル]メチル}[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸
実施例125での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-フェノキシフェネチルアミンを用い、ステップdで3-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(22mg)。M- (LC/MS(ESI)):617.0;M+ (LC/MS(ESI)):619.0。HPLC(条件A)、保持時間:5.15分(HPLC純度:77.1%)。
((3-クロロベンジル){[5-({[2-(4-フェノキシフェニル)エチル]アミノ}スルホニル)-2-チエニル]メチル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例125での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-フェノキシフェネチルアミンを用い、ステップdで3-クロロベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(20mg)。M- (LC/MS(ESI)):584;M+ (LC/MS(ESI)):586。HPLC(条件A)、保持時間:5.0分(HPLC純度:79%)。
{[(5-{[(2-[1,1’-ビフェニル]-4-イルエチル)アミノ]スルホニル}-2-チエニル)メチル][3-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例125での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで2-(4-ビフェニル)-エチルアミンを用い、ステップdで3-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(20mg)。M- (LC/MS(ESI)):601.2;M+ (LC/MS(ESI)):603.0。HPLC(条件A)、保持時間:5.13分(HPLC純度:71.4%)。
(({1-[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]-4-ピペリジニル}メチル){4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸
ステップa)4-[({4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ベンジル}アミノ)メチル]-ピペリジン-1-カルバミン酸t-ブチルの形成
4-(アミノメチル)-1-Boc-ピペリジンを用いて実施例1、ステップaでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の固形物として得られた(8.045g、63%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.02 (d, 2H, J=8.3Hz)、7.45-7.30 (m, 7H)、5.35 (s, 2H)、4.10 (m, 2H)、3.83 (s, 2H)、2.67 (t, 2H, J=12.3Hz)、2.48 (d, 2H, J=6.5Hz)、1.70 (d, 2H, J=13.4Hz)、1.59 (m, 1H)、1.43 (s, 9H)、1.16-1.02 (m, 2H)。M+ (LC/MS(ESI)):439.6。HPLC(条件A)、保持時間:3.66分(HPLC純度:91.9%)。
ステップb)4-({{4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ベンジル}[エトキシ(オキソ)アセチル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルの形成
4-[({4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ベンジル}アミノ)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルを用いて実施例1、ステップbでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い泡として得られた(8.50g、87%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.05 (m, 2H)、7.46-7.29 (m, 7H)、5.35 (br s, 2H)、4.67 (s, 1H)、4.52 (s, 1H)、4.39-4.25 (m, 2H)、4.10 (m, 2H)、3.08 (d, 1H, J=7.1Hz)、2.61 (m, 2H)、1.90-1.65 (m, 1H)、1.57 (m, 2H)、1.43 (s, 9H)、1.36 (t, 2H, J=7.1Hz)、1.20-1.02 (m, 2H)。M- (LC/MS(ESI)):537.8;M+ (LC/MS(ESI)):539.5。HPLC(条件A)、保持時間:5.68分(HPLC純度:98.4%)。
ステップc)4-({{4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ベンジル}[エトキシ(オキソ)アセチル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルの脱保護基;4-({{[1-(t-ブトキシ-カルボニル]ピペリジン-4-イル]メチル}[エトキシ(オキソ)アセチル]-アミノ}メチル)安息香酸の形成
4-({{4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ベンジル}[エトキシ(オキソ)アセチル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルを用いて実施例1、ステップcでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の泡として得られた(6.80g、96%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.10 (m, 2H)、7.37 (m, 7H)、4.70 (s, 1H)、4.55 (s, 1H)、4.40-4.20 (m, 2H)、4.09 (m, 2H)、3.40-3.10 (m, 2H)、3.62 (m, 2H)、1.90-1.68 (m, 1H)、1.59 (m, 2H)、1.43 (s, 9H)、1.30-1.00 (m, 5H)。M- (LC/MS(ESI)):447.0。HPLC(条件A)、保持時間:4.31分(HPLC純度:98.4%)。
ステップd)4-{[[エトキシ(オキソ)アセチル](ピペリジン-4-イルメチル)アミノ]メチル}安息香酸の形成
4-({{[1-(t-ブトキシ-)カルボニル]ピペリジン-4-イル]メチル}[エトキシ(オキソ)アセチル]-アミノ}メチル)安息香酸(5.80g、12.93ミリモル)をDCM(150ml)に溶かした溶液にTFA(9.90ml)を添加し、得られた反応混合物を室温にて3時間にわたって撹拌し、真空下で蒸発させると、表題の化合物がピンク色の油として得られた(7.93g、99.9%)。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ8.7 (m, 1H)、8.39 (m, 1H)、7.96 (d, 1H, J=8.3Hz)、7.94 (d, 1H, J=8.3Hz)、7.39 (d, 1H, J=8.3Hz)、7.37 (d, 1H, J=8.3Hz)、4.64 (s, 1H)、4.58 (s, 1H)、4.33 (q, 0.9H, J=7.2Hz)、4.23 (q, 1.1H, J=7.2Hz)、3.33-3.22 (m, 2H)、3.18 (d, 1H, J=7.6Hz)、3.10 (d, 1H, J=7.2Hz)、2.90-2.69 (m, 2H)、1.98 (m, 1H)、1.40-1.21 (m, 3H)、1.16 (t, 2H, J=7.1Hz)。HPLC(条件A)、保持時間:1.87分(HPLC純度:98.9%)。
ステップe)4-{[[エトキシ(オキソ)アセチル]({1-[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}メチル)アミノ]メチル}安息香酸の形成
ジオキサン/H2O(1/1)(120ml)に4-{[[エトキシ(オキソ)アセチル](ピペリジン-4-イルメチル)アミノ]メチル}安息香酸(7.650g、16.54ミリモル)を溶かした溶液に、Fmoc-Osu(6.697g、19.85ミリモル)と1MのNaHCO3水溶液(10ml)を添加した。得られた反応混合物を1.25時間にわたって撹拌した後、真空下で濃縮した。DCM(120ml)に溶かした油状の残留物を、pHが1になるまで1Nの水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。この粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ(約1時間でAcOEt/c-Hexが1/4から1/1へ)で精製すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた(3.755g、40%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.1 (m, 2H)、7.75 (d, 2H, J=7.6Hz)、7.55 (d, 2H, J=7.2Hz)、7.38 (m, 4H)、7.29 (t, 2H, J=7.3Hz)、4.70 (s, 1H)、4.56 (s, 1H)、4.45-4.07 (m, 7H)、3.0 (m, 2H)、2.45 (m, 2H)、1.7-1.5 (m, 1H)、1.40 (m, 2H)、1.38 (t, 1H, J=7.0Hz)、1.31-1.21 (m, 3H)、1.0-0.8 (m, 2H)。M- (LC/MS(ESI)):569.4;M+ (LC/MS(ESI)):571.8。HPLC(条件A)、保持時間:4.83分(HPLC純度:99.3%)。
ステップf)樹脂結合ドデシルアミンの形成
実施例28、ステップaでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が得られた。それを次のステップでそのまま使用した。
ステップg)樹脂結合4-({{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[エトキシ(オキソ)アセチル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸9H-フルオレン-9-イルメチルの形成
4-{[[エトキシ(オキソ)アセチル]({1-[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}メチル)アミノ]メチル}安息香酸と樹脂結合ドデシルアミンを用いて実施例50、ステップbでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が得られた。
ステップh)樹脂結合[{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(ピペリジン-4-イルメチル)アミノ](オキソ)酢酸エチルの形成
樹脂結合4-({{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[エトキシ(オキソ)アセチル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸9H-フルオレン-9-イルメチルを用いて実施例50、ステップcでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が得られた。それを次のステップでそのまま使用した。
ステップi)樹脂結合(({1-[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}メチル){4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸エチルの形成
樹脂結合[{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(ピペリジン-4-イルメチル)アミノ](オキソ)酢酸エチル(ステップhに記載したもの、0.0426ミリモル)をTHF(0.5ml)中で室温にて15分間にわたって膨脹させた。THF(0.9ml)とTEA(29mg、0.282ミリモル)に溶かしたイソシアン酸シクロヘキシル(18mg、0.143ミリモル)を添加し、この反応混合物を室温にて14時間にわたって揺すった。樹脂の洗浄を、THF(1×15分)、MeOH(1×15分)、THF(1×15分)、MeOH(3×10分)、DMF(3×10分)、MeOH(1×5分)、THF(3×10分)、MeOH(1×5分)、DCM(3×10分)、Et2O(1×10分)の順番で行なった。次に樹脂を真空下で乾燥させると、表題の化合物が得られた。それを次のステップでそのまま使用した。
ステップj)樹脂結合(({1-[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]-4-ピペリジニル}メチル){4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸の形成
樹脂結合(({1-[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}メチル){4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸エチル(ステップiに記載したもの、0.0426ミリモル)を用いて実施例28、ステップeでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が得られた。それを次のステップでそのまま使用した。
ステップk)(({1-[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]-4-ピペリジニル}メチル){4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸の形成
樹脂結合(({1-[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]-4-ピペリジニル}メチル){4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸(ステップjに記載したもの、0.0426ミリモル)を用いて実施例28、ステップfでの調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の固形物として得られた(23mg)。M- (ESI):611.4;M+ (ESI):613.4。HPLC(条件A)、保持時間:5.9分(HPLC純度:93.1%)。
([1-{[4-(ジメチルアミノ)アニリノ]カルボニル}-4-ピペリジニル)メチル]{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例141での調製と同じ手順を実施するが、ステップfでドデシルアミンを用い、ステップiでイソシアン酸4-(ジメチルアミノ)フェニルを用いることにより、表題の化合物が茶色の油として得られた(17mg)。M- (ESI):648.2;M+ (ESI):650.4。HPLC(条件A)、保持時間:4.49分(HPLC純度:95.9%)。
{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[(1-ヘキサノイル-4-ピペリジニル)メチル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例141での調製と同じ手順を実施するが、ステップfでドデシルアミンを用い、ステップiで塩化ヘキサノイルを用いることにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(17mg)。M- (ESI):584.4;M+ (ESI):586.4。HPLC(条件A)、保持時間:6.06分(HPLC純度:83.3%)。
({4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}{[1-(3-ヨードベンゾイル)-4-ピペリジニル]メチル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例141での調製と同じ手順を実施するが、ステップfでドデシルアミンを用い、ステップiで塩化3-ヨードベンゾイルを用いることにより、表題の化合物が茶色の固形物として得られた(14mg)。M- (ESI):716.2。HPLC(条件A)、保持時間:6.12分(HPLC純度:90.8%)。
{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[(1-{(2E)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-プロペノイル}-4-ピペリジニル)メチル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例141での調製と同じ手順を実施するが、ステップfでドデシルアミンを用い、ステップiでトランス-3-(トリフルオロメチル)シンナモイルクロリドを用いることにより、表題の化合物が白色の泡として得られた(19mg)。M- (ESI):684.2;M+ (ESI):686.4。HPLC(条件A)、保持時間:6.28分(HPLC純度:95%)。
({4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}{[1-(2-キノキサリニルカルボニル)-4-ピペリジニル]メチル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例141での調製と同じ手順を実施するが、ステップfでドデシルアミンを用い、ステップiで塩化2-キノキサロイルを用いることにより、表題の化合物が茶色の油として得られた(18mg)。M- (ESI):642.4。HPLC(条件A)、保持時間:5.74分(HPLC純度:88.1%)。
[({1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-4-ピペリジニル}メチル)(4-{[(4-フェノキシベンジル)アミノ]カルボニル}ベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例141での調製と同じ手順を実施するが、ステップfで4-フェノキシベンジルアミンを用い、ステップiで塩化4-メトキシベンゼンスルホニルを用いることにより、表題の化合物が茶色の泡として得られた(33mg)。M- (LC/MS(ESI)):670.8;M+ (LC/MS(ESI)):672.0。HPLC(条件A)、保持時間:4.67分(HPLC純度:92.6%)。
[{[1-(3-ヨードベンゾイル)-4-ピペリジニル]メチル}(4-{[(4-フェノキシベンジル)アミノ]カルボニル}ベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例141での調製と同じ手順を実施するが、ステップfで4-フェノキシベンジルアミンを用い、ステップiで塩化3-ヨードベンゾイルを用いることにより、表題の化合物が茶色の油として得られた(35mg)。M- (LC/MS(ESI)):730.7;M+ (LC/MS(ESI)):732.4。HPLC(条件A)、保持時間:4.68分(HPLC純度:90.9%)。
オキソ{(4-{[(4-フェノキシベンジル)アミノ]カルボニル}ベンジル)[(1-{(2E)-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-プロペノイル}-4-ピペリジニル)メチル]アミノ}酢酸
実施例141での調製と同じ手順を実施するが、ステップfで4-フェノキシベンジルアミンを用い、ステップiで塩化トランス-3-(トリフルオロメチル)シンナモイルを用いることにより、表題の化合物が茶色の泡として得られた(33mg)。M- (LC/MS(ESI)):698;M+ (LC/MS(ESI)):700.0。HPLC(条件A)、保持時間:4.95分(HPLC純度:89.3%)。
{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]フェニル}[2-(メトキシカルボニル)ベンジル]-アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-ドデシル-4-ニトロベンズアミドの調製
無水DCM(200ml)に塩化4-ニトロ-ベンゾイル(12.664g、68.25ミリモル)とDIEA(9.7g、75.05ミリモル)を溶かした溶液に、0℃にてドデシルアミン溶液(50mlのDCMに12.650g、68.25ミリモル)を一滴ずつ添加した。この反応混合物を0℃にて30分間にわたって撹拌した後、室温にて1.5時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を沸騰しているAcOEtに溶かし、水で洗浄し、10%HCl水溶液で洗浄し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させると黄色い固形物が得られた(23.02g)。この残留物をジエチルエーテル(50ml)で2回洗浄し、溶媒を蒸発させると、表題の化合物が淡黄色の粉末として得られた(20.31g、89%)。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ8.77 (t, 1H, J=5.5Hz)、8.30 (d, 2H, J=9.0Hz)、8.04 (d, 2H, J=9.0Hz)、3.25 (q, 2H, J=6.3Hz)、1.43-1.58 (m, 2H)、1.12-1.35 (m, 18H)、0.83 (t, 3H, J=6.7Hz)。HPLC(条件A)、保持時間:6.55分(HPLC純度:93.2%)。
ステップb)4-アミノ-N-ドデシルベンズアミドの調製
N-ドデシル-4-ニトロベンズアミドと20バールの水素を50℃で用いて実施例1(ステップc)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が得られた(98%)。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ7.93 (t, 1H, J=5.6Hz)、7.53 (d, 2H, J=8.7Hz)、6.50 (d, 2H, J=8.7Hz)、8.30 (s, 2H)、3.16 (m, 2H)、1.36-1.52 (m, 2H)、1.12-1.33 (m, 18H)、0.83 (t, 3H, J=6.7Hz)。HPLC(条件A)、保持時間:4.87分(HPLC純度:99.7%)。
ステップc)2-[({4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]フェニル}アミノ)メチル]安息香酸メチルの調製
エタノール(2ml)に4-アミノ-N-ドデシルベンズアミド(0.304g、1.0ミリモル)、酢酸(0.060g、1.0ミリモル)、2-ホルミル安息香酸メチル(0.164g、1.0ミリモル)を溶かした溶液にNaBH3CN(0.075g、1.20ミリモル)を一度に添加した。得られた混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。飽和NaHCO3溶液(10ml)をこの反応混合物に添加すると水層が分離したためその水層をDCMで抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、無色の油が得られた。この粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィで精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた(0.212g、47%)。M+ (LC/MS(ESI)):453.6。HPLC(条件A)、保持時間:6.64分(HPLC純度:100%)。
ステップd)2-({{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]フェニル}[エトキシ(オキソ)アセチル]アミノ}メチル)安息香酸メチルの調製
2-[({4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]フェニル}アミノ)メチル]安息香酸メチルを用いて実施例1(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(74%)。M+ (LC/MS(ESI)):553.3;M- (LC/MS(ESI)):552.0。HPLC(条件A)、保持時間:6.77分(HPLC純度:98.9%)。
ステップe){{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]フェニル}[2-(メトキシカルボニル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の調製
2-({{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]フェニル}[エトキシ(オキソ)アセチル]アミノ}メチル)安息香酸メチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(91%)。M- (LC/MS(ESI)):527.0;M+ (LC/MS(ESI)):529.0。HPLC(条件A)、保持時間:6.50分(HPLC純度:84.2%)。
[[4-({[2-(1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]アミノ}カルボニル)-2-ブロモベンジル](4-ヨードベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
ステップa)3-ブロモ-4-メチル安息香酸メチルの調製
メタノール(600ml)の中で3-ブロモ-4-メチル安息香酸(40g、0.186モル)とSOCl2(88g、0.74モル)を混合し、12時間にわたって還流させた。蒸溜によって溶媒を除去し、粗残留物を酢酸エチル(50ml)で希釈した。酢酸エチル層を10%NaHCO3溶液で洗浄し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると、3-ブロモ-4-メチル安息香酸メチルが固形物として得られた(40g、95%)。
ステップb)2-ブロモ-4-メトキシカルボニルベンジルブロミドの調製
CCl4(500ml)の中で3-ブロモ-4-メチル安息香酸メチル(40g、0.17モル)、NBS(34g、0.19モル)、過酸化ベンゾイル(4.0g)を混合し、6時間にわたって還流させた。この反応混合物を冷却し、濾過して固形物を除去した。濾液を真空下で濃縮すると、2-ブロモ-4-メトキシカルボニルベンジルブロミドが固形物として得られた(50g、93%)。
ステップc)3-ブロモ-4-アミノメチルベンズアミドの調製
2-ブロモ-4-メトキシカルボニルベンジルブロミド(50g、0.162モル)、メタノール(500ml)、液体アンモニア(2.5リットル)の混合物を-10℃にて24時間にわたって撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水(750ml)で希釈した。得られた固形沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させると、3-ブロモ-4-アミノメチルベンズアミドが得られた(35g、94%)。
ステップd)2-ブロモ-4-カルボキシベンジルアミンの調製
3-ブロモ-4-アミノメチルベンズアミド(35g、0.15モル)、メタノール(250ml)、20%NaOH溶液(185ml)の混合物を30時間にわたって還流させた。この反応混合物を濃縮し、HCl(6N)水溶液で酸性化すると、固形沈殿物が得られた。この固形物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させると、2-ブロモ-4-カルボキシベンジルアミンが得られた(26g、74%)。
ステップe)N-(Fmoc)-2-ブロモ-4-カルボキシベンジルアミンの調製
ジオキサン(250ml)に2-ブロモ-4-カルボキシベンジルアミン(20g、0.086モル)を溶かした溶液を撹拌している中に、Na2CO3水溶液(10%、350ml)を添加した。この反応混合物を10℃まで冷却し、Fmoc-Osu(32g、0.096モル)を少量ずつ添加し、室温にて8時間にわたって撹拌した。固形沈殿物を濾過して取り出し、ジエチルエーテル(2×200ml)で洗浄した。この固形物を3NのHClで酸性化し、吸引濾過した。粗固形物をメタノール/ジエチルエーテルから再結晶させると、N-(Fmoc)-2-ブロモ-4-カルボキシベンジルアミンが固形物として得られた(26g、67%)。
ステップf)N-(Fmoc)-2-ブロモ-4-(クロロカルボニル)ベンジルカルバメートの調製
DCMに2-ブロモ-4-カルボキシベンジルアミン(452mg、1.0ミリモル)を分散させた懸濁液に塩化オキサリル(635mg、5.0ミリモル)を一滴ずつ添加した。触媒量のDMFを添加した後、周囲温度にて一晩にわたって撹拌した。次に溶媒を真空中で除去すると、表題の化合物が得られた。
ステップg)[[4-({[2-(1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]アミノ}カルボニル)-2-ブロモベンジル](4-ヨードベンジル)アミノ](オキソ)酢酸の調製
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで2-(4-ビフェニル)エチルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2-ブロモ-4-(クロロカルボニル)ベンジルカルバメートとDIEAを用い、ステップdで4-ヨード-ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。
M+ (LC/MS(ESI)):697.2。
[(2-ブロモ-4-{[(4-ペンチルベンジル)アミノ]カルボニル}ベンジル)(4-ヨードベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-ペンチル-ベンジルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2-ブロモ-4-(クロロカルボニル)ベンジルカルバメート(実施例151)とDIEAを用い、ステップdで4-ヨード-ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。
M+ (LC/MS(ESI)):677.2。
[{2-ブロモ-4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(4-ヨードベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2-ブロモ-4-(クロロカルボニル)ベンジルカルバメート(実施例151)とDIEAを用い、ステップdで4-ヨード-ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):685.2。
[(2,6-ジブロモ-4-{[(4-ペンチルベンジル)アミノ]カルボニル}ベンジル)(4-ヨードベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
ステップa)3,5-ジブロモ-4-ブロモメチル安息香酸メチルの調製
CCl4(500ml)の中で3,5-ジブロモ-4-メチル安息香酸メチル(50g、0.16モル)、NBS(31.7g、0.17モル)、過酸化ベンゾイル(5.0g)を混合し、200Wの電球を照射しながら4時間にわたって還流させた。この反応混合物を冷却し、濾過して固形物を除去した。濾液を真空下で濃縮すると、3,5-ジブロモ-4-ブロモメチル安息香酸メチルが固形物として得られた(62g、98%)。
ステップb)3,5-ジブロモ-4-アミノメチルベンズアミドの調製
メタノール(750ml)に3,5-ジブロモ-4-ブロモメチル安息香酸メチル(50g、0.129モル)を溶かした溶液に-40℃にてアンモニア・ガスを吹き込むことにより、アンモニアを回収した(約1リットル)。この反応混合物を-40℃にて24時間にわたって撹拌した後、周囲温度にてN2ガスを吹き込むことによって過剰なアンモニアを除去した。次にこの反応混合物を濃縮し、残留物を水(1リットル)で希釈した。固形沈殿物を濾過して取り出し、吸引しながら乾燥させた。この固形物を真空下でさらに乾燥させると、3,5-ジブロモ-4-アミノメチルベンズアミドが得られた(40g、98%)。
ステップc)2,6-ジブロモ-4-カルボキシベンジルアミンの調製
3,5-ジブロモ-4-アミノメチルベンズアミド(40g、0.129モル)、メタノール(500ml)、NaOH水溶液(10%、310ml)の混合物を20時間にわたって還流させた。この反応混合物を150mlに濃縮し、0℃に冷却した。得られた固形沈殿物を濾過し、ジエチルエーテル(500ml)で洗浄した。得られた固形物をHCl水溶液(1.5N、100ml)で酸性化してpH=6にすると、固形沈殿物が得られた。この固形物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させると、2,6-ジブロモ-4-カルボキシベンジルアミンが固形物として得られた(35g、87%)。
ステップd)N-(Fmoc)-2,6-ジブロモ-4-カルボキシベンジルアミンの調製
ジオキサン(500ml)に2,6-ジブロモ-4-カルボキシベンジルアミン(20g、0.064モル)を溶かした溶液を撹拌している中に、Na2CO3水溶液(10%、410ml)を添加した。26℃にて15分間にわたって撹拌した後、Fmoc-Osu(30.5g、0.09モル)を2時間かけて少量ずつ添加し、周囲温度にて24時間にわたって撹拌した。固形沈殿物を濾過して取り出し、ジエチルエーテル(3×200ml)で洗浄した後、メタノール(3×200ml)で洗浄した。固形物である塩をHCl水溶液(3N、100ml)で酸性化してpH=2にした。沈殿物を吸引濾過し、乾燥させた。粗固形物をメタノール/ジエチルエーテルから再結晶させると、N-(Fmoc)-2,6-ジブロモ-4-カルボキシベンジルアミンが固形物として得られた(30g、87%)。
ステップe)[(2,6-ジブロモ-4-{[(4-ペンチルベンジル)アミノ]カルボニル}ベンジル)(4-ヨードベンジル)アミノ](オキソ)酢酸の調製
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-ペンチル-ベンジルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2,6-ジブロモ-4-カルボキシベンジルアミンを用い、ステップdで4-ヨード-ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):757.2。
((4-ヨードベンジル){[4’-({[2-(4-フェノキシフェニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]メチル}アミノ)(オキソ)酢酸
ステップa)4-ブロモ安息香酸t-ブチルの調製
ジクロロメタン(1.5リットル)の中で4-ブロモ安息香酸(100g、0.5モル)、トリフルオロメタンスルホン酸(2.6ml、0.03モル)、イソブチレン(1.5リットル)を混合し、閉鎖したオートクレーブの中で室温にて5日間にわたって撹拌した。有機層をNaHCO3(10%)水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、4-ブロモ安息香酸t-ブチルが得られた(90g、71%)。
ステップb)4-(4-トリル)安息香酸t-ブチルの調製
トルエン(350ml)と水(350ml)の中で4-ブロモ安息香酸t-ブチル(40g、0.15モル)、4-トリルホウ酸(23.3g、0.17モル)、炭酸ナトリウム(150g)を混合し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(8.7g、0.007モル)を添加し、窒素雰囲気下でこの反応混合物を10時間にわたって還流させた。有機層が分離したためその有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、4-(4-トリル)安息香酸t-ブチルが得られた(32g、77%)。
ステップc)4-(4-t-ブトキシカルボニルフェニル)ベンジルブロミドの調製
四塩化炭素(500ml)に4-(4-トリル)安息香酸t-ブチル(32g、0.12モル)を溶かした溶液に、N-ブロモスクシンイミド(23.3g、0.13モル)と過酸化ベンゾイル(4.0g)を添加した。この反応混合物を10時間にわたって還流させた。室温まで冷却した後、この反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を石油エーテルから再結晶させると、4-(4-t-ブトキシカルボニルフェニル)ベンジルブロミドが得られた(26g、69%)。
ステップd)4-(4-カルボキシフェニル)ベンジルアミンヒドロクロリドの調製
メタノール(2リットル)に4-(4-t-ブトキシカルボニル)ベンジルブロミド(25g、0.071モル)を溶かした溶液を-20℃に冷却し、アンモニアを5時間にわたって吹き込んだ。この反応混合物を室温にて30時間にわたって撹拌した。メタノールを真空下で除去した。残留物にHCl水溶液(6N、200ml)を添加し、室温にて一晩にわたって撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、得られた残留物をジエチルエーテルで洗浄すると、4-(4-カルボキシフェニル)ベンジルアミンヒドロクロリドが得られた(10g、53%)。
ステップe)N-Fmoc-4-(4-カルボキシフェニル)ベンジルアミンの調製
10%Na2CO3(100ml)とジオキサン(25ml)の混合物に4-(4-カルボキシフェニル)ベンジルアミンヒドロクロリド(10g、0.038モル)を混合した。ジオキサン(50ml)にFmoc-Osu(15.4g、0.045モル)を溶かした溶液を10℃にて添加し、この反応物を室温にて4時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をHCl水溶液(1.5N)を用いて酸性化し、EtOAcで抽出し、粗生成物をEtOAcから再結晶させると、N-Fmoc-4-(4-カルボキシフェニル)ベンジルアミンが得られた(8.5g、45%)。
ステップf)((4-ヨードベンジル){[4’-({[2-(4-フェノキシフェニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]メチル}アミノ)(オキソ)酢酸の調製
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-フェノキシフェネチルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-4-(4-カルボキシフェニル)ベンジルアミンを用い、ステップdで4-ヨード-ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):711.3。
{[2-ブロモ-4-({[2-(4-フェノキシフェニル)エチル]アミノ}カルボニル)ベンジル] [(4’-フルオロ-1,1’-ビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-フェノキシフェネチルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2-ブロモ-4-(クロロカルボニル)ベンジルカルバメート(実施例151)とDIEAを用い、ステップdで3-(4-フルオロフェニル)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):681.3。
{[4-({[2-(1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]アミノ}カルボニル)-2-ブロモベンジル][(4’-フルオロ-1,1’-ビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで2-(4-ビフェニル)エチルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2-ブロモ-4-(クロロカルボニル)ベンジルカルバメート(実施例151)とDIEAを用い、ステップdで3-(4-フルオロフェニル)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):665.3。
{(2-ブロモ-4-{[(4-ペンチルベンジル)アミノ]カルボニル}ベンジル)[(4’-フルオロ-1,1’-ビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-ペンチルベンジルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2-ブロモ-4-(クロロカルボニル)ベンジルカルバメート(実施例151)とDIEAを用い、ステップdで3-(4-フルオロフェニル)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):645.3。
{[2,6-ジブロモ-4-({[2-(4-フェノキシフェニル)エチル]アミノ}カルボニル)ベンジル][(4’-フルオロ-1,1’-ビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-フェノキシフェネチルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2,6-ジブロモ-4-カルボキシベンジルアミン(実施例154)を用い、ステップdで3-(4-フルオロフェニル)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):761.3。
{[4-({[2-(1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]アミノ}カルボニル)-2,6-ジブロモベンジル][(4’-フルオロ-1,1’-ビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで2-(4-ビフェニル)エチルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2,6-ジブロモ-4-カルボキシベンジルアミン(実施例154)を用い、ステップdで3-(4-フルオロフェニル)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):745.2。
{(2,6-ジブロモ-4-{[4-ペンチルベンジル]アミノ]カルボニル}ベンジル)[(4’-フルオロ-1,1’-ビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-ペンチルベンジルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2,6-ジブロモ-4-カルボキシベンジルアミン(実施例154)を用い、ステップdで3-(4-フルオロフェニル)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):725.3。
{{2,6-ジブロモ-4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[(4’-フルオロ-1,1’-ビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2,6-ジブロモ-4-カルボキシベンジルアミン(実施例154)を用い、ステップdで3-(4-フルオロフェニル)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):733.3。
([(4’-フルオロ-1,1’-ビフェニル-3-イル)メチル]{[4’-({[2-(4-フェノキシフェニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]メチル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-フェノキシフェネチルアミンを用い、ステップbでN-Fmoc-4-(4-カルボキシフェニル)ベンジルアミン(実施例155)を用い、ステップdで4’-フルオロ-ビフェニル-3-カルバルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):679.4。
{({4’-[(ドデシルアミノ)カルボニル]-1,1’-ビフェニル-4-イル}メチル)[(4’-フルオロ-1,1’-ビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでN-Fmoc-4-(4-カルボキシフェニル)ベンジルアミン(実施例155)を用い、ステップdで4’-フルオロ-ビフェニル-3-カルバルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):651.5。
{(2-ブロモ-4-{[(4-ペンチルベンジル)アミノ]カルボニル}ベンジル)[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-ペンチルベンジルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2-ブロモ-4-(クロロカルボニル)ベンジルカルバメート(実施例151)とDIEAを用い、ステップdで2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):635.3。
{(2,6-ジブロモ-4-{[(4-ペンチルベンジル)アミノ]カルボニル}ベンジル)[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-ペンチルベンジルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2,6-ジブロモ-4-カルボキシベンジルアミン(実施例154)を用い、ステップdで2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):713.3。
オキソ{{[4’-({[2-(4-フェノキシフェニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]メチル}[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-フェノキシフェネチルアミンを用い、ステップbでN-Fmoc-4-(4-カルボキシフェニル)ベンジルアミン(実施例155)を用い、ステップdで2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):669.3。
{({4’-[(ドデシルアミノ)カルボニル]-1,1’-ビフェニル-4-イル}メチル)[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでN-Fmoc-4-(4-カルボキシフェニル)ベンジルアミン(実施例155)を用い、ステップdで2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):641.3。
[[2-ブロモ-4-({[2-(4-フェノキシフェニル)エチル]アミノ}カルボニル)ベンジル](3-フェノキシベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-フェノキシフェネチルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2-ブロモ-4-(クロロカルボニル)ベンジルカルバメート(実施例151)とDIEAを用い、ステップdで3-フェノキシ-ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):679.3。
[[4-({[2-(1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]アミノ}カルボニル)-2-ブロモベンジル](3-フェノキシベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで2-(4-ビフェニル)エチルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2-ブロモ-4-(クロロカルボニル)ベンジルカルバメート(実施例151)とDIEAを用い、ステップdで3-フェノキシ-ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):663.3。
[(2-ブロモ-4-{[(4-ペンチルベンジル)アミノ]カルボニル}ベンジル)(3-フェノキシベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-ペンチルベンジルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2-ブロモ-4-(クロロカルボニル)ベンジルカルバメート(実施例151)とDIEAを用い、ステップdで3-フェノキシ-ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):643.3。
[[2,6-ジブロモ-4-({[2-(4-フェノキシフェニル)エチル]アミノ}カルボニル)ベンジル](3-フェノキシベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-フェノキシフェネチルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2,6-ジブロモ-4-カルボキシベンジルアミン(実施例154)を用い、ステップdで3-フェノキシ-ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):759.2。
[[4-({[2-(1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]アミノ}カルボニル)-2,6-ジブロモベンジル](3-フェノキシベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで2-(4-ビフェニル)エチルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2,6-ジブロモ-4-カルボキシベンジルアミン(実施例154)を用い、ステップdで3-フェノキシ-ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):743.3。
[(2,6-ジブロモ-4-{[(4-ペンチルベンジル)アミノ]カルボニル}ベンジル)(3-フェノキシベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-ペンチルベンジルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2,6-ジブロモ-4-カルボキシベンジルアミン(実施例154)を用い、ステップdで3-フェノキシ-ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):723.3。
[{2,6-ジブロモ-4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(3-フェノキシベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2,6-ジブロモ-4-カルボキシベンジルアミン(実施例154)を用い、ステップdで3-フェノキシ-ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):731.3。
オキソ((3-フェノキシベンジル){[4’-({[2-(4-フェノキシフェニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]メチル}アミノ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-フェノキシフェネチルアミンを用い、ステップbでN-Fmoc-4-(4-カルボキシフェニル)ベンジルアミン(実施例155)を用い、ステップdで3-フェノキシ-ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):677.4。
オキソ[[(4’-{[(4-ペンチルベンジル)アミノ]カルボニル}-1,1’-ビフェニル-4-イル)メチル](3-フェノキシベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-ペンチルベンジルアミンを用い、ステップbでN-Fmoc-4-(4-カルボキシフェニル)ベンジルアミン(実施例155)を用い、ステップdで3-フェノキシ-ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):641.5。
[({4’-[(ドデシルアミノ)カルボニル]-1,1’-ビフェニル-4-イル}メチル)(3-フェノキシベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでN-Fmoc-4-(4-カルボキシフェニル)ベンジルアミン(実施例155)を用い、ステップdで3-フェノキシ-ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):649.4。
[[2-ブロモ-4-({[2-(4-フェノキシフェニル)エチル]アミノ}カルボニル)ベンジル](2-ヨードベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-フェノキシフェネチルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2-ブロモ-4-(クロロカルボニル)ベンジルカルバメート(実施例151)とDIEAを用い、ステップdで2-ヨード-ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):713.0。
[[4-({[2-(1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]アミノ}カルボニル)-2-ブロモベンジル](2-ヨードベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで2-(4-ビフェニル)エチルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2-ブロモ-4-(クロロカルボニル)ベンジルカルバメート(実施例151)とDIEAを用い、ステップdで2-ヨード-ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):697.0。
[(2-ブロモ-4-{[(4-ペンチルベンジル)アミノ]カルボニル}ベンジル)(2-ヨードベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-ペンチルベンジルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2-ブロモ-4-(クロロカルボニル)ベンジルカルバメート(実施例151)とDIEAを用い、ステップdで2-ヨード-ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):677.0。
[{2-ブロモ-4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(2-ヨードベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2-ブロモ-4-(クロロカルボニル)ベンジルカルバメート(実施例151)とDIEAを用い、ステップdで2-ヨード-ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):685.1。
([2-ブロモ-4-({[2-(4-フェノキシフェニル)エチル]アミノ}カルボニル)ベンジル]{[2’-(トリフルオロメチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]メチル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-フェノキシフェネチルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2-ブロモ-4-(クロロカルボニル)ベンジルカルバメート(実施例151)とDIEAを用い、ステップdで2’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-カルバルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):731.2。
([4-({[2-(1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]アミノ}カルボニル)-2-ブロモベンジル]{[2’-(トリフルオロメチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]メチル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで2-(4-ビフェニル)エチルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2-ブロモ-4-(クロロカルボニル)ベンジルカルバメート(実施例151)とDIEAを用い、ステップdで2’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-カルバルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):715.2。
((2-ブロモ-4-{[4-ペンチルベンジル]アミノ]カルボニル}ベンジル){[2’-(トリフルオロメチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]メチル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-ペンチルベンジルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2-ブロモ-4-(クロロカルボニル)ベンジルカルバメート(実施例151)とDIEAを用い、ステップdで2’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-カルバルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):695.2。
({2-ブロモ-4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}{[2’-(トリフルオロメチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]メチル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2-ブロモ-4-(クロロカルボニル)ベンジルカルバメート(実施例151)とDIEAを用い、ステップdで2’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-カルバルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):703.3。
([4-({[2-(1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]アミノ}カルボニル)-2,6-ジブロモベンジル]{[2’-(トリフルオロメチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]メチル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで2-(4-ビフェニル)エチルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2,6-ジブロモ-4-カルボキシベンジルアミン(実施例154)を用い、ステップdで2’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-カルバルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):793.1。
((2,6-ジブロモ-4-{[(4-ペンチルベンジル)アミノ]カルボニル}ベンジル){[2’-(トリフルオロメチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]メチル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-ペンチルベンジルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2,6-ジブロモ-4-カルボキシベンジルアミン(実施例154)を用い、ステップdで2’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-カルバルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):773.2。
({2,6-ジブロモ-4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}{[2’-(トリフルオロメチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]メチル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2,6-ジブロモ-4-カルボキシベンジルアミン(実施例154)を用い、ステップdで2’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-カルバルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):781.2。
(({4’-[(ドデシルアミノ)カルボニル]-1,1’-ビフェニル-4-イル}メチル){[2’-(トリフルオロメチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]メチル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでN-Fmoc-4-(4-カルボキシフェニル)ベンジルアミン(実施例155)を用い、ステップdで2’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-カルバルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):701.5。
[[4-({[2-(1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]アミノ}カルボニル)-2-ブロモベンジル](1,1’-ビフェニル-2-イルメチル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで2-(4-ビフェニル)エチルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2-ブロモ-4-(クロロカルボニル)ベンジルカルバメート(実施例151)とDIEAを用い、ステップdでビフェニル-2-カルバルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):647.3。
[(1,1’-ビフェニル-2-イルメチル)(2-ブロモ-4-{[(4-ペンチルベンジル)アミノ]カルボニル}ベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-ペンチルベンジルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2-ブロモ-4-(クロロカルボニル)ベンジルカルバメート(実施例151)とDIEAを用い、ステップdでビフェニル-2-カルバルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):627.3。
((1,1’-ビフェニル-2-イルメチル){2-ブロモ-4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2-ブロモ-4-(クロロカルボニル)ベンジルカルバメート(実施例151)とDIEAを用い、ステップdでビフェニル-2-カルバルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):635.4。
{(1,1’-ビフェニル-2-イルメチル)[2,6-ジブロモ-4-({[2-(4-フェノキシフェニル)エチル]アミノ}カルボニル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-フェノキシフェネチルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2,6-ジブロモ-4-カルボキシベンジルアミン(実施例154)を用い、ステップdでビフェニル-2-カルバルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):741.2。
[[4-({[2-(1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]アミノ}カルボニル)-2,6-ジブロモベンジル](1,1’-ビフェニル-2-イルメチル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで2-(4-ビフェニル)エチルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2,6-ジブロモ-4-カルボキシベンジルアミン(実施例154)を用い、ステップdでビフェニル-2-カルバルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):725.2。
[(1,1’-ビフェニル-2-イルメチル)(2,6-ジブロモ-4-{[(4-ペンチルベンジル)アミノ]カルボニル}ベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-ペンチルベンジルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2,6-ジブロモ-4-カルボキシベンジルアミン(実施例154)を用い、ステップdでビフェニル-2-カルバルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):705.3。
((1,1’-ビフェニル-2-イルメチル){2,6-ジブロモ-4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2,6-ジブロモ-4-カルボキシベンジルアミン(実施例154)を用い、ステップdでビフェニル-2-カルバルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):713.3。
{(2-ブロモ-4-{[(4-ペンチルベンジル)アミノ]カルボニル}ベンジル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-ペンチルベンジルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2-ブロモ-4-(クロロカルボニル)ベンジルカルバメート(実施例151)とDIEAを用い、ステップdで4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):635.2。
{{2-ブロモ-4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2-ブロモ-4-(クロロカルボニル)ベンジルカルバメート(実施例151)とDIEAを用い、ステップdで4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):643.3。
{(2,6-ジブロモ-4-{[(4-ペンチルベンジル)アミノ]カルボニル}ベンジル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-ペンチルベンジルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2,6-ジブロモ-4-カルボキシベンジルアミン(実施例154)を用い、ステップdで4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):714.3。
{(2-ブロモ-4-{[(4-ペンチルベンジル)アミノ]カルボニル}ベンジル)[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-ペンチルベンジルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2-ブロモ-4-(クロロカルボニル)ベンジルカルバメート(実施例151)とDIEAを用い、ステップdで3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):635.2。
{{2-ブロモ-4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2-ブロモ-4-(クロロカルボニル)ベンジルカルバメート(実施例151)とDIEAを用い、ステップdで3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):634.3。
{(2,6-ジブロモ-4-{[(4-ペンチルベンジル)アミノ]カルボニル}ベンジル)[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-ペンチルベンジルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2,6-ジブロモ-4-カルボキシベンジルアミン(実施例154)を用い、ステップdで3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):715.2。
{{2,6-ジブロモ-4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2,6-ジブロモ-4-カルボキシベンジルアミン(実施例154)を用い、ステップdで3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):723.3。
{({4’-[(ドデシルアミノ)カルボニル]-1,1’-ビフェニル-4-イル}メチル)[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでN-Fmoc-4-(4-カルボキシフェニル)ベンジルアミン(実施例155)を用い、ステップdで3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):641.4。
[[2-ブロモ-4-({[2-(4-フェノキシフェニル)エチル]アミノ}カルボニル)ベンジル](4-フェノキシベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-フェノキシフェネチルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2-ブロモ-4-(クロロカルボニル)ベンジルカルバメート(実施例151)とDIEAを用い、ステップdで4-フェノキシ-ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):679.3。
[[4-({[2-(1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]アミノ}カルボニル)-2-ブロモベンジル](4-フェノキシベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで2-(4-ビフェニル)エチルアミンを用い、ステップbでステップbでN-(Fmoc)-2-ブロモ-4-(クロロカルボニル)ベンジルカルバメート(実施例151)とDIEAを用い、ステップdで4-フェノキシ-ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):663.3。
[(2-ブロモ-4-{[(4-ペンチルベンジル)アミノ]カルボニル}ベンジル)(4-フェノキシベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-ペンチルベンジルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2-ブロモ-4-(クロロカルボニル)ベンジルカルバメート(実施例151)とDIEAを用い、ステップdで4-フェノキシ-ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):643.3。
[{2-ブロモ-4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(4-フェノキシベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2-ブロモ-4-(クロロカルボニル)ベンジルカルバメート(実施例151)とDIEAを用い、ステップdで4-フェノキシ-ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):651.3。
[[4-({[2-(1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]アミノ}カルボニル)-2,6-ジブロモベンジル](4-フェノキシベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで2-(4-ビフェニル)エチルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2,6-ジブロモ-4-カルボキシベンジルアミン(実施例154)を用い、ステップdで4-フェノキシ-ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):743.3。
[(2,6-ジブロモ-4-{[(4-ペンチルベンジル)アミノ]カルボニル}ベンジル)(4-フェノキシベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-ペンチルベンジルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2,6-ジブロモ-4-カルボキシベンジルアミン(実施例154)を用い、ステップdで4-フェノキシ-ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):723.2。
{[4-({[2-(1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]アミノ}カルボニル)-2-ブロモベンジル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで2-(4-ビフェニル)エチルアミンを用い、ステップbでステップbでN-(Fmoc)-2-ブロモ-4-(クロロカルボニル)ベンジルカルバメート(実施例151)とDIEAを用い、ステップdで4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):639.2。
{(2-ブロモ-4-{[(4-ペンチルベンジル)アミノ]カルボニル}ベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-ペンチルベンジルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2-ブロモ-4-(クロロカルボニル)ベンジルカルバメート(実施例151)とDIEAを用い、ステップdで4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):619.3。
{{2-ブロモ-4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2-ブロモ-4-(クロロカルボニル)ベンジルカルバメート(実施例151)とDIEAを用い、ステップdで4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):627.3。
{(2,6-ジブロモ-4-{[(4-ペンチルベンジル)アミノ]カルボニル}ベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-ペンチルベンジルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2,6-ジブロモ-4-カルボキシベンジルアミン(実施例154)を用い、ステップdで4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):699.2。
{{2,6-ジブロモ-4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2,6-ジブロモ-4-カルボキシベンジルアミン(実施例154)を用い、ステップdで4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):707.3。
オキソ{[(4’-{[(4-ペンチルベンジル)アミノ]カルボニル}-1,1’-ビフェニル-4-イル)メチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-ペンチルベンジルアミンを用い、ステップbでN-Fmoc-4-(4-カルボキシフェニル)ベンジルアミン(実施例155)を用い、ステップdで4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):617.4。
{{2-ブロモ-4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2-ブロモ-4-(クロロカルボニル)ベンジルカルバメート(実施例151)とDIEAを用い、ステップdで3-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):627.3。
{{2,6-ジブロモ-4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbでN-(Fmoc)-2,6-ジブロモ-4-カルボキシベンジルアミン(実施例154)を用い、ステップdで3-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):707.3。
オキソ{[(4’-{[(4-ペンチルベンジル)アミノ]カルボニル}-1,1’-ビフェニル-4-イル)メチル][3-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例50での調製と同じ手順を実施するが、ステップaで4-ペンチルベンジルアミンを用い、ステップbでN-Fmoc-4-(4-カルボキシフェニル)ベンジルアミン(実施例155)を用い、ステップdで3-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題の化合物が得られた。M+ (LC/MS(ESI)):617.4。
{(4-ジベンゾ[b,d]フラン-4-イルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)4-ジベンゾ[b,d]フラン-4-イルベンゾニトリルの調製
トルエン(500ml)と水(500ml)の中でジベンゾフラン-4-ホウ酸(40g、0.19モル)、4-ブロモベンゾニトリル(34g、0.19モル)、炭酸ナトリウム(120g)を混合したものに対し、撹拌しながらN2雰囲気下でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(11g、0.0095モル)を添加した。この反応混合物を20時間にわたって還流させた。トルエン層が分離したためそのトルエン層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ(クロロホルム)で精製すると、表題の化合物が得られた(40g、79%)。
ステップb)1-(4-ジベンゾ[b,d]フラン-4-イルフェニル)メタンアミンの調製
イソプロピルアルコール(1.5リットル)に4-(4-シアノフェニル)ジベンゾフラン(20g、0.074モル)を溶かした溶液を撹拌している中に、ラネーニッケル(10g)を添加した。この反応混合物を加熱して還流させ、ヒドラジン一水和物(100ml)で処理し、6時間にわたって還流させた。この反応混合物を冷却し、セライトで濾過し、イソプロピルアルコールで洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ(CHCl3/MeOH;9:1)で精製すると、表題の化合物が固形物として得られた(6.5g、32%)。1H NMR(THF-d8, 300MHz)δ7.30-8.30 (m, 13H)、3.98 (s, 2H)。
ステップc)N-(4-ジベンゾ[b,d]フラン-4-イルベンジル)-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミンの調製
1-(4-ジベンゾ[b,d]フラン-4-イルフェニル)メタンアミンと4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを用いて実施例1(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が得られた(51%)。M+ (LC/MS(ESI)):432.4。
HPLC(条件A)、保持時間:4.28分(HPLC純度:97.9%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.75-8.00 (m, 5H)、7.35-7.61 (m, 11H)、3.93 (s, 2H)、3.90 (s, 2H)。
ステップd){(4-ジベンゾ[b,d]フラン-4-イルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ(オキソ)酢酸エチルの調製
N-(4-ジベンゾ[b,d]フラン-4-イルベンジル)-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミンを用いて実施例1(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が得られた(98%)。M+ (LC/MS(ESI)):531.6。HPLC(条件A)、保持時間:6.38分(HPLC純度:100%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.85-8.05 (m, 4H)、7.55-7.72 (m, 4H)、7.55-7.30 (m, 7H)、4.30-4.67 (m, 6H)、1.25-1.45 (m, 3H)。
ステップe){(4-ジベンゾ[b,d]フラン-4-イルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ(オキソ)酢酸の調製
{(4-ジベンゾ[b,d]フラン-4-イルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が得られた(90%)。M- (LC/MS(ESI)):502.0。HPLC(条件A)、保持時間:5.95分(HPLC純度:98.5%)。1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ7.90-8.05 (m, 2H)、7.55-7.90 (m, 2H)、7.25-7.90 (m, 11H)、4.59 (s, 2H)、4.56 (s, 2H)。
{(4-ジベンゾ[b,d]フラン-4-イルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸, N-メチル-D-グルカミン(すなわち(1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール)塩
{(4-ジベンゾ[b,d]フラン-4-イルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の白色のふわふわした化合物が得られた(95%)。M- (APCI):562.6。HPLC(条件A)、保持時間:5.98分(HPLC純度:98.3%)。C29H19F3NO4.C7H18NO5・1.1 H2Oについての計算値:C、60.18;H、5.50;N、3.90%。実際の分析値:C、60.12;H、5.56;N、3.82%。
({4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)(オキソ)酢酸
ステップa)4-(アミノメチル)-N-ドデシルベンズアミドの形成
無水THF(50ml)に4-{[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}安息香酸(2.0g)とNMM(1.02g、1.11ml)を溶かした溶液に、0℃にてクロロギ酸イソブチル(1.2ml)を一滴ずつ添加した。20分間にわたって撹拌した後、ドデシルアミン(1.875g)を一滴ずつ添加した。1時間後、氷-水浴を除去し、混合物を室温にて14時間にわたって撹拌した。1NのHCL水溶液(50ml)を添加し、この混合物をAcOEt(2×50ml)で抽出した。1つにまとめた有機層を水(150ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させると、油が得られた(3.61g)。この粗生成物をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィ(c-Hex/AcOEt 2/1)で精製すると、4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジルカルバミン酸t-ブチルが無色の油として得られた(2.35g、70%)。M+ (LC/MS(ESI)):419.5;M- (LC/MS(ESI)):418.5。HPLC(条件A)、保持時間:6.35分(HPLC純度:99.6%)。
DCM(30ml)に4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジルカルバミン酸t-ブチル(2.35g)を溶かした溶液にHCl溶液(ジオキサン中に4N、30ml)を添加した。得られた混合物を室温にて1時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させると、4-(アミノメチル)-N-ドデシルベンズアミドヒドロクロリド化合物が白色の粉末として得られた(1.97g、98%)。M+ (LC/MS(ESI)):319.4;M- (LC/MS(ESI)):317.4。HPLC(条件A)、保持時間:4.20分(HPLC純度:100%)。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ8.52 (br s, 3H)、7.87 (d, J=7.5Hz, 2H)、7.56 (d, J=7.5Hz, 2H)、4.06 (br s, 2H)、3.25-3.30 (m, 2H)、1.45-1.55 (m, 2H)、1.30-1.56 (m, 18H)、0.84 (t, J=8.3Hz, 3H)。
AcOEt(100ml)に4-(アミノメチル)-N-ドデシルベンズアミドヒドロクロリド(1.97g)を分散させた懸濁液を飽和NaHCO3水溶液(50ml)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、蒸発させると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(1.6g)。
ステップb)N-ドデシル-4-[({1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)メチル]ベンズアミドの形成
THF(20ml)に4-(アミノメチル)-N-ドデシルベンズアミド(0.955g)と4-トリフルオロアセトフェノン(0.564g)を溶かした溶液に、0℃にてチタンテトライソプロポキシド(1.065g)を添加した。得られた混合物を室温にて1時間にわたって撹拌した。MeOH(4ml)を添加し、反応混合物を0℃に冷却した。次にNaBH4(0.227g)を少量ずつ添加した(ガスの急激な発生)。室温で1時間経過した後、1NのNaOH水溶液を添加し、得られた反応混合物をAcOEt(3×50ml)で抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO4上で乾燥させ、蒸発させると、白色の固形物が得られた(1.523g)。シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィ(40/60 AcOEt/c-Hex)により、表題の化合物が白色の固形物として得られた(1.001g、68%)。M- (APCI):491.2。HPLC(条件A)、保持時間:5.12分(HPLC純度:96.6%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.10-7.71 (m, 8H)、4.93 (br s, 1H)、3.90-3.96 (m, 1H)、3.70 (br s, 1H)、3.42 (s, 2H)、3.32 (s, 2H)、1.42-1.55 (m, 2H)、1.10-1.43 (m, 21H)、0.86 (m, 3H)。
ステップc)({4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)(オキソ)酢酸エチルの形成
N-ドデシル-4-[({1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)メチル]ベンズアミドを用いて実施例1(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(80%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.55-7.64 (m, 4H)、7.38 (m, 2H)、7.13 (m, 2H)、5.81-6.00 (m, 1H)、4.30-4.75 (m, 2H)、3.41 (m, 2H)、1.41-1.70 (m, 6H)、1.10-1.40 (m, 19H)、0.86 (m, 3H)。
ステップd)({4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)(オキソ)酢酸の形成
({4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(95%)。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ8.24-8.41 (m, 1H)、7.78-8.28 (m, 8H)、7.15 (q, 0.4H, J=5.5Hz)、5.13 (q, 0.6H, J=6.9Hz)、4.38-4.65 (m, 1.4H)、4.10-4.22 (m, 0.6H)、3.08-3.27 (m, 2H)、1.37-1.60 (m, 5H)、1.10-1.35 (m, 18H)、0.84 (t, 3H, J=6.7Hz)。M- (LC/MS(ESI)):560.9;M+ (LC/MS(ESI)):562.9。HPLC(条件A)、保持時間:6.36分(HPLC純度:99.6%)。C31H40F3N2O4・0.1 H2Oについての計算値:C、65.96;H、7.36;N、4.96%。実際の分析値:C、65.92;H、7.41;N、4.89%。
({4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)(オキソ)酢酸, N-メチル-D-グルカミン(すなわち(1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール)塩
4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)(オキソ)酢酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(95%)。M- (LC/MS(ESI)):560.9;M+ (LC/MS(ESI)):562.9。HPLC(条件A)、保持時間:6.38分(HPLC純度:99.8%)。C31H40F3N2O4.C7H18NO5・0.7 H2Oについての計算値:C、59.24;H、7.77;N、5.45%。実際の分析値:C、59.36;H、7.90;N、5.43%。
{({4’-[(オクチルアミノ)カルボニル]-1,1’-ビフェニル-4-イル}メチル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)4-ブロモ安息香酸t-ブチルの調製
乾燥CH2Cl2(1.5リットル)に4-ブロモ安息香酸(100g、0.5モル)を溶かした溶液を撹拌している中に、炭酸銀(275g、1モル)とモレキュラーシーブ(4オングストローム、100g)を添加した。この反応混合物を0℃まで冷却した後、臭化t-ブチル(115ml)を45分間かけて一滴ずつ添加した。この反応混合物を室温にて20時間にわたって撹拌し、固形物を濾過して除去した。濾液をNaHCO3水溶液(10%)で洗浄し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると、表題の化合物が無色の液体として得られた(100g、79%)。
ステップb)4’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸t-ブチルの調製
トルエン(750ml)に4-ブロモ安息香酸t-ブチル(48g、0.186モル)、4-トリル-ベンゼンホウ酸(25.3g、0.186モル)、Na2CO3(水500mlの中に200g)を溶かした溶液に、N2雰囲気下でPd(PPh3)4(10.7g、0.009モル)を添加し、この反応混合物を10時間にわたって還流させた。室温まで冷却すると有機層が分離したため水層をEtOAc(2×200ml)で抽出した。1つにまとめたその層をブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル、4:1)で精製すると、4-(4-トリル)安息香酸t-ブチルが固形物として得られた(40g、80%)。
ステップc)4’-(ブロモメチル)-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸t-ブチルの調製
CCl4(600ml)の中で4’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸t-ブチル(40.0g、0.15モル)、NBS(32.0g、0.18モル)、過酸化ベンゾイル(5.0g)を混合し、N2雰囲気下で加熱して6時間にわたって還流させた。室温まで冷却し、固形物を濾過し、真空下で濃縮すると、粗生成物が得られた。この粗固形物を石油エーテル/クロロホルムで洗浄すると、表題の化合物が固形物として得られた(40g、78%)。
ステップd)4’-(アミノメチル)-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸t-ブチルの調製
メタノール(1リットル)に4’-(ブロモメチル)-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸t-ブチル(35.0g)を溶かして-30℃にした溶液に、アンモニア・ガスを2時間にわたって吹き込んだ。次にこの反応混合物を0℃にて30時間にわたって撹拌した。固形沈殿物を濾過して取り出し、水(2×1リットル)で洗浄し、吸引下で乾燥させた。この固形物をメタノールから再結晶させると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(20g、71%)。
ステップe)4’-({[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸t-ブチルの形成
DCE(40ml)に4’-(アミノメチル)-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸t-ブチル(2.0g)と4-(トリフルオロメチル)-ベンズアルデヒド(0.88ml)を溶かした溶液にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(1.904g)を一度に添加した。得られた反応混合物を室温にて14時間にわたって撹拌した。水(50ml)を添加し、この混合物をDCM(3×)で抽出した。1つにまとめた有機層を水(50ml)で洗浄した後、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させると、黄色い油が得られた。この粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-Hex/AcOEtが4/1)で精製すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた(1.30g、43%)。M+ (LC/MS(ESI)):442.02。HPLC(条件A)、保持時間:4.25分(HPLC純度:93.7%)。1H NMR(DMSO, 300MHz)δ7.97 (d, 2H, J=7.9Hz)、7.80 (d, 2H, J=7.9Hz)、7.69 (d, 2H, J=8.3Hz)、7.60 (d, 2H, J=7.9Hz)、7.48 (d, 2H, J=7.9Hz)、3. 79 (s, 2H)、3. 74 (s, 2H)、1.56 (s, 9H)。
ステップf)4’-({[エトキシ(オキソ)アセチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸t-ブチルの形成
冷たい無水DCM(40ml)に4’-({[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸t-ブチル(1.29g)とトリエチルアミン(0.81ml)を溶かした溶液に、塩化エチルオキサリル(無水DCM(2ml)の中に0.49ml)溶液を一滴ずつ添加した。得られた混合物を2時間にわたって撹拌した後、水を添加した。DCM(3×50ml)で抽出した後、1つにまとめた有機層を水(3×30ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させると、黄色い油が得られた(1.44g)。この粗生成物をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィ(c-Hex/AcOEt、6/1、次いで4/1)で精製すると、表題の化合物が黄色い油として得られた(1.38g、79%)。M+ (LC/MS(ESI)):542.0;M- (LC/MS(ESI)):540.8。HPLC(条件A)、保持時間:6.67分(HPLC純度:90.9%)。
ステップg)4’-({[エトキシ(オキソ)アセチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸の形成
DCM(15ml)に4’-({[エトキシ(オキソ)アセチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸t-ブチル(1.37g)を溶かした溶液にTFA(15ml)を添加した。得られた混合物を30分間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させると、表題の化合物が無色の油として得られた(1.10g、67%)。M+ (LC/MS(ESI)):486.1;M- (LC/MS(ESI)):484.6。HPLC(条件A)、保持時間:4.13分(HPLC純度:91.7%)。1H NMR(DMSO, 300MHz)δ7.94 (d, 2H, J=7.9Hz)、7.72-7.61 (m, 6H)、7.42 (d, 1H, J=7.9Hz)、7.33 (t, 2H, J=7.5Hz)、7.25 (d, 1H, J=8.3Hz)、4.49 (m, 4H)、4.20 (m, 2H)、1.10 (m, 3H)。
ステップh){({4’-[(オクチルアミノ)カルボニル]-1,1’-ビフェニル-4-イル}メチル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
DCM(4ml)に4’-({[エトキシ(オキソ)アセチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸(100mg)、EDC(47mg)、HOBt(28mg)を溶かした溶液に、オクチルアミン(0.041ml)を添加した。得られた反応混合物を3時間にわたって撹拌した。DCM(15ml)とHCl水溶液(1N、10ml)を添加した。水層をDCM(3×15ml)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和NaHCO3溶液(15ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させると油が得られたため、シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィ(c-Hex/AcOEtが2/1)で精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた(41mg、33%)。M+ (LC/MS(ESI)):597.8;M- (LC/MS(ESI)):595.0。HPLC(条件A)、保持時間:6.61分(HPLC純度:99.87%)。
ステップi){({4’-[(オクチルアミノ)カルボニル]-1,1’-ビフェニル-4-イル}メチル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{({4’-[(オクチルアミノ)カルボニル]-1,1’-ビフェニル-4-イル}メチル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(77%)。
M+ (LC/MS(ESI)):570.5;M- (LC/MS(ESI)):567.5。HPLC(条件A)、保持時間:5.70分(HPLC純度:97.7%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.72-7.17 (m, 12H)、6.45-6.26 (m, 1H)、4.47 (s, 4H)、3.41 (s, 2H)、1.56-1.18 (m, 12H)、0.81 (m, 3H)。
オキソ{(4-テトラデカ-1-イニルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸
ステップa)N-(4-ブロモベンジル)-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミンヒドロクロリドの形成
トルエン(100ml)に4-ブロモベンズアルデヒド(5.81g、31.4ミリモル)と4-(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(5.00g、28.6ミリモル)を溶かした溶液を加熱して75分間にわたって還流させ、共沸によって水を除去した。トルエンを減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール(100ml)に入れ、0℃に冷却した。NaBH4(2.16g、57.1ミリモル)を少量ずつ添加し、この反応混合物を0℃にて1.5時間にわたって撹拌した。この反応混合物を水(200ml)/ブライン(200ml)の中に注ぎ、Et2O(500mlと200ml)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、1つにまとめ、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEt2O(200ml)で希釈し、HCl(40mlのEt2O中に1N)を添加した。白色の固形物が沈殿した。濾過し、Et2O(3×20ml)で洗浄し、真空下で50℃にて18時間にわたって乾燥させると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(9.74g、89%)。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ9.77 (s, 2H)、7.82 (d, 2H, J=8.5Hz)、7.76 (d, 2H, J=8.5Hz)、7.64 (d, 2H, J=8.3Hz)、7.51 (d, 2H, J=8.3Hz)、4.25 (s, 2H)、4.17 (s, 2H)。M+ (LC/MS(ESI)):344.1。HPLC(条件A)、保持時間:3.16分(HPLC純度:99.7%)。
ステップb){(4-ブロモベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-(4-ブロモベンジル)-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミンを用いて実施例1(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の固形物として得られた(83%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.63 (m, 2H)、7.51 (m, 2H)、7.40 (d, 1H, J=7.9Hz)、7.34 (d, 1H, J=7.9Hz)、7.16 (d, 1H, J=8.3Hz)、7.11 (d, 1H, J=8.3Hz)、4.55 (s, 1H)、4.47 (s, 1H)、4.41-4.32 (m, 4H)、1.36 (m, 3H)。M+ (LC/MS(ESI)):444.0;M- (LC/MS(ESI)):442.1。HPLC(条件A)、保持時間:5.99分(HPLC純度:99.1%)。
ステップc)オキソ{(4-テトラデカ-1-イニルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルの形成
Et3N(1ml)の中で{(4-ブロモベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチル(100mg、0.23ミリモル)、1-テトラデシン(66mg、0.34ミリモル)、臭化銅(I)(4.5mg、0.031ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(11mg、0.0095ミリモル)を混合し、75分間にわたって90℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した後、HCl水溶液(1N、10ml)で希釈し、Et2O(2×20ml)で抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィ(シクロヘキサン/Et2Oが4:1)で精製すると、表題の化合物が黄色い油として得られた(63mg、50%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.61 (m, 2H)、7.33 (m, 4H)、7.14 (m, 2H)、4.51 (s, 1H)、4.47 (s, 1H)、4.34 (m, 4H)、2.40 (m, 2H)、1.58-1.26 (m, 23H)、0.88 (m, 3H)。HPLC(条件A)、保持時間:8.21分(HPLC純度:99.3%)。
ステップd)オキソ{(4-テトラデカ-1-イニルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸の形成
オキソ{(4-テトラデカ-1-イニルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が淡黄色の油として得られた(77%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.60 (m, 2H)、7.34 (m, 4H)、7.12 (m, 2H)、5.01 (s, 1H)、4.95 (s, 1H)、4.57 (s, 1H)、4.53 (s, 1H)、2.38 (m, 2H)、1.57 (m, 2H)、1.41 (m, 2H)、1.24 (br s, 16H)、0.86 (m, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):528.0。HPLC(条件A)、保持時間:7.85分(HPLC純度:98%)。
{(4-ドデカ-1-イニルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa){(4-ドデカ-1-イニルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
1-ドデシンを用いて実施例226(ステップc)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が淡黄色の油として得られた(21%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.58 (m, 2H)、7.32 (m, 4H)、7.13 (d, 1H, J=8.2Hz)、7.09 (d, 1H, J=8.1Hz)、4.48 (s, 1H)、4.44 (s, 1H)、4.31 (m, 4H)、2.38 (dt, 2H, J=7.0, 1.3Hz)、1.57 (m, 2H)、1.41 (m, 2H)、1.33-1.24 (m, 15H)、0.85 (t, 3H, J=6.7Hz)。HPLC(条件A)、保持時間:7.87分(HPLC純度:99.9%)。
ステップb){(4-ドデカ-1-イニルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の調製
{(4-ドデカ-1-イニルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が淡黄色の油として得られた(95%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.78 (br s, 1H)、7.53 (m, 2H)、7.28 (m, 4H)、7.08 (m, 2H)、4.81 (br s, 1H)、4.74 (br s, 1H)、4.47 (m, 2H)、2.36 (m, 2H)、1.57 (m, 2H)、1.41 (m, 2H)、1.25 (br s, 12H)、0.86 (t, 3H, J=7.0Hz)。M- (LC/MS(ESI)):499.9。HPLC(条件A)、保持時間:7.36分(HPLC純度:99.3%)。
{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-ドデシル-4-({[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}メチル)ベンズアミドの調製
DCE(25ml)にN-ドデシル-4-ホルミル-ベンズアミド(実施例10、ステップa)(1.00g、3.115ミリモル)、酢酸(0.227g、3.78ミリモル)、4-トリフルオロメチル-フェニルアミン(0.609g、3.78ミリモル)を溶かした溶液に、NaBH(OAc)3(0.801g、3.78ミリモル)を一度に添加した。得られた混合物を70℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物に飽和NaHCO3溶液(10ml)を添加すると水層が分離したため、その水層をDCM(3×50ml)で抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、無色の油が得られた。この粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ(約0.5時間でc-Hex/AcOEtが4/1から3/1へ)で精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた(0.824g、63%)。1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ7.74 (d, 2H, J=8.3Hz)、7.43 (d, 2H, J=8.3Hz)、7.29 (d, 2H, J=8.7Hz)、6.63 (d, 2H, J=8.3Hz)、4.42 (s, 2H)、3.35 (m, 2H)、1.58 (m, 2H)、1.27 (m, 18H)、0.88 (m, 3H)。M+ (LC/MS(ESI)):463.0;M- (LC/MS(ESI)):461.3。HPLC(条件A)、保持時間:6.84分(HPLC純度:98.5%)。
ステップb){{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの調製
N-ドデシル-4-({[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}メチル)ベンズアミドを用いて実施例1(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(56%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.68 (m, 2H)、7.57 (m, 2H)、7.27 (m, 2H)、7.17 (m, 2H)、6.04 (s, 1H)、4.59 (s, 2H)、4.03 (m, 2H)、3.41 (m, 2H)、1.55 (m, 2H)、1.24 (m, 18H)、1.00 (m, 3H)、0.87 (m, 3H)。M+ (APCI):563.2;M- (APCI):561.2。HPLC(条件A)、保持時間:6.74分(HPLC純度:98.7%)。
ステップc){{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}(オキソ)酢酸の調製
{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルと水酸化リチウム二水和物を用いて実施例1(ステップc)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の固形物として得られた(89%)。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ8.39 (s, 1H)、7.77 (m, 4H)、7.45 (d, 2H, J=7.9Hz)、7.27 (d, 2H, J=7.5Hz)、5.07 (s, 2H)、3.20 (m, 2H)、1.48 (m, 2H)、1.28 (m, 18H)、0.84 (t, 3H, J=5.9Hz)。M- (APCI):489.2 (M-CO2)。HPLC(条件A)、保持時間:6.44分(HPLC純度:97.4%)。
[{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(2-メトキシフェニル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbで塩化4-クロロメチルベンゾイルを用い、ステップcで2-メトキシアニリンを用いることにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(1.9mg)。M- (LC/MS(ESI)):495.2;M+ (LC/MS(ESI)):497.2。HPLC(条件A)、保持時間:6.00分(HPLC純度:90.2%)。
((1,2-ジフェニルエチル){4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbで塩化4-クロロメチルベンゾイルを用い、ステップcで1,2-ジフェニルエチルアミンを用いることにより、表題の化合物が無色の油として得られた(6.3mg)。M- (LC/MS(ESI)):570.5;M+ (LC/MS(ESI)):571.0。HPLC(条件A)、保持時間:6.60分(HPLC純度:94.4%)。
N-(カルボキシカルボニル)-N-{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}-L-フェニルアラニン
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbで塩化4-クロロメチルベンゾイルを用い、ステップcでL-フェニルアラニンt-ブチルエステルヒドロクロリドを用いることにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(8.0mg)。M- (LC/MS(ESI)):537.0;M+ (LC/MS(ESI)):539.2。HPLC(条件A)、保持時間:5.82分(HPLC純度:89.2%)。
[{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(3-フェノキシフェニル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbで塩化4-クロロメチルベンゾイルを用い、ステップcで3-フェノキシアニリンを用いることにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(2.4mg)。M+ (LC/MS(ESI)):559.2。HPLC(条件A)、保持時間:6.50分(HPLC純度:89.9%)。
[{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(2-イソプロポキシフェニル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbで塩化4-クロロメチルベンゾイルを用い、ステップcで2-イソプロポキシアニリンを用いることにより、表題の化合物が無色の油として得られた(6.7mg)。M- (LC/MS(ESI)):523.2;M+ (LC/MS(ESI)):524.2。HPLC(条件A)、保持時間:6.33分(HPLC純度:91.7%)。
[{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(4-ヨードフェニル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbで塩化4-クロロメチルベンゾイルを用い、ステップcで4-ヨードアニリンを用いることにより、表題の化合物が無色の油として得られた(7.2mg)。M+ (LC/MS(ESI)):592.7。HPLC(条件A)、保持時間:6.34分(HPLC純度:81.9%)。
{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbで塩化4-クロロメチルベンゾイルを用い、ステップcで3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用いることにより、表題の化合物が無色の油として得られた(2.7mg)。M- (LC/MS(ESI)):564.9;M+ (LC/MS(ESI)):566.9。HPLC(条件A)、保持時間:6.58分(HPLC純度:88.5%)。
((3-クロロ-2-メチルフェニル){4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbで塩化4-クロロメチルベンゾイルを用い、ステップcで3-クロロ-2-メチルアニリンを用いることにより、表題の化合物が無色の油として得られた(3.3mg)。M+ (LC/MS(ESI)):515.5。HPLC(条件A)、保持時間:6.38分(HPLC純度:92.9%)。
4’-((カルボキシカルボニル){4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)-1,1’-ビフェニル-2-カルボン酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbで塩化4-クロロメチルベンゾイルを用い、ステップcで4-(2-メトキシカルボニルフェニル)アニリンを用いることにより、表題の化合物が白色の固形物として得られた(3.9mg)。M- (LC/MS(ESI)):585.5;M+ (LC/MS(ESI)):586.9。HPLC(条件A)、保持時間:5.96分(HPLC純度:67.6%)。
((2,4-ジクロロベンジル){4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbで塩化4-クロロメチルベンゾイルを用い、ステップcで2,4-ジクロロベンジルアミンを用いることにより、表題の化合物が無色の油として得られた(7.1mg)。M- (LC/MS(ESI)):546.9;M+ (LC/MS(ESI)):549。HPLC(条件A)、保持時間:6.70分(HPLC純度:92.1%)。
[{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(1-フェニルプロピル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbで塩化4-クロロメチルベンゾイルを用い、ステップcで1-フェニル-プロピルアミンを用いることにより、表題の化合物が無色の油として得られた(3.6mg)。M- (LC/MS(ESI)):507.1;M+ (LC/MS(ESI)):509.2。HPLC(条件A)、保持時間:6.41分(HPLC純度:95.2%)。
([2-(4-クロロフェニル)プロピル]{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbで塩化4-クロロメチルベンゾイルを用い、ステップcで2-(4-クロロ-フェニル)-プロピルアミンヒドロクロリドを用いることにより、表題の化合物が無色の油として得られた(8.1mg)。M- (LC/MS(ESI)):541.0;M+ (LC/MS(ESI)):543.0。HPLC(条件A)、保持時間:6.67分(HPLC純度:86.2%)。
[{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(4-イソプロポキシフェニル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbで塩化4-クロロメチルベンゾイルを用い、ステップcで4-イソプロポキシアニリンを用いることにより、表題の化合物が無色の油として得られた(5.8mg)。M+ (LC/MS(ESI)):525.2。HPLC(条件A)、保持時間:6.36分(HPLC純度:77.3%)。
([4-(ベンジルオキシ)フェニル]{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbで塩化4-クロロメチルベンゾイルを用い、ステップcで4-ベンジルオキシアニリンヒドロクロリドを用いることにより、表題の化合物が無色の油として得られた(4.8mg)。M- (LC/MS(ESI)):571.0;M+ (LC/MS(ESI)):573.5。HPLC(条件A)、保持時間:6.54分(HPLC純度:71.9%)。
{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbで塩化4-クロロメチルベンゾイルを用い、ステップcで2-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用いることにより、表題の化合物が白色の固形物として得られた(4.7mg)。M- (LC/MS(ESI)):547.2;M+ (LC/MS(ESI)):549.2。HPLC(条件A)、保持時間:6.52分(HPLC純度:94.8%)。
[{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(2-メトキシベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbで塩化4-クロロメチルベンゾイルを用い、ステップcで2-メトキシベンジルアミンを用いることにより、表題の化合物が無色の油として得られた(3.9mg)。M- (LC/MS(ESI)):509.1;M+ (LC/MS(ESI)):511.0。HPLC(条件A)、保持時間:6.20分(HPLC純度:78.4%)。
([(1R)-1-(4-クロロフェニル)エチル]{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbで塩化4-クロロメチルベンゾイルを用い、ステップcで(1R)-1-(4-クロロフェニル)エタンアミンを用いることにより、表題の化合物が無色の油として得られた(3.0mg)。M- (LC/MS(ESI)):527.0;M+ (LC/MS(ESI)):529。HPLC(条件A)、保持時間:6.50分(HPLC純度:93.4%)。
((3,4-ジクロロベンジル){4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbで塩化4-クロロメチルベンゾイルを用い、ステップcで3,4-ジクロロベンジルアミンを用いることにより、表題の化合物が無色の油として得られた(8.6mg)。M- (LC/MS(ESI)):546.9;M+ (LC/MS(ESI)):550.7。HPLC(条件A)、保持時間:6.65分(HPLC純度:91.6%)。
((1-ベンゾチエン-3-イルメチル){4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbで塩化4-クロロメチルベンゾイルを用い、ステップcでベンゾ[b]チオフェン-3-イルメチルアミンを用いることにより、表題の化合物が無色の油として得られた(5.3mg)。M- (LC/MS(ESI)):535.0;M+ (LC/MS(ESI)):536.9。HPLC(条件A)、保持時間:6.48分(HPLC純度:87.9%)。
([2-(2,6-ジクロロフェニル)エチル]{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbで塩化4-クロロメチルベンゾイルを用い、ステップcで2,6-ジクロロフェネチルアミンを用いることにより、表題の化合物が無色の油として得られた(5.1mg)。M- (LC/MS(ESI)):560.9;M+ (LC/MS(ESI)):565.0。HPLC(条件A)、保持時間:6.52分(HPLC純度:87.0%)。
({4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}{2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbで塩化4-クロロメチルベンゾイルを用い、ステップcで2-(3-トリフルオロメチルフェニル)-エチルアミンを用いることにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(6.1mg)。M- (LC/MS(ESI)):561.0;M+ (LC/MS(ESI)):563.7。HPLC(条件A)、保持時間:6.59分(HPLC純度:83.9%)。
{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[2-(3-フルオロフェニル)エチル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbで塩化4-クロロメチルベンゾイルを用い、ステップcで3-フルオエオフェネチルアミンを用いることにより、表題の化合物が白色の固形物として得られた(4.1mg)。M- (LC/MS(ESI)):511.0;M+ (LC/MS(ESI)):513。HPLC(条件A)、保持時間:6.30分(HPLC純度:84.2%)。
([(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbで塩化4-クロロメチルベンゾイルを用い、ステップcで(1S)-1-(4-クロロフェニル)エタンアミンを用いることにより、表題の化合物が無色の油として得られた(12mg)。M- (LC/MS(ESI)):527.0;M+ (LC/MS(ESI)):529。HPLC(条件A)、保持時間:6.50分(HPLC純度:93.0%)。
{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbで塩化4-クロロメチルベンゾイルを用い、ステップcで(1S)-1-フェニルエタンアミンを用いることにより、表題の化合物が淡黄色の粉末として得られた(96mg)。M- (LC/MS(ESI)):493.3;M+ (LC/MS(ESI)):495.2。HPLC(条件A)、保持時間:6.25分(HPLC純度:92.2%)。
{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbで塩化4-クロロメチルベンゾイルを用い、ステップcで(1R)-1-フェニルエタンアミンを用いることにより、表題の化合物が淡黄色の油として得られた(43mg)。M- (LC/MS(ESI)):493.0;M+ (LC/MS(ESI)):495.2。HPLC(条件A)、保持時間:6.26分(HPLC純度:91.3%)。
([3-(ベンジルオキシ)フェニル]{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbで塩化4-クロロメチルベンゾイルを用い、ステップcで3-(ベンジルオキシ)アニリンを用いることにより、表題の化合物が白色の固形物として得られた(10.4mg)。M+ (LC/MS(ESI)):572.9。HPLC(条件A)、保持時間:6.53分(HPLC純度:89.2%)。
N-(カルボキシカルボニル)-N-{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}-D-フェニルアラニン
実施例28での調製と同じ手順を実施するが、ステップaでドデシルアミンを用い、ステップbで塩化4-クロロメチルベンゾイルを用い、ステップcでD-フェニルアラニンt-ブチルエステルヒドロクロリドを用いることにより、表題の化合物が無色の固形物として得られた(8.0mg)。M- (LC/MS(ESI)):537.0;M+ (LC/MS(ESI)):539.0。HPLC(条件A)、保持時間:5.83分(HPLC純度:80.3%)。
{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]フェニル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-ドデシル-4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}ベンズアミドの調製
4-アミノ-N-ドデシルベンズアミド(実施例150、ステップb)と4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを用いて実施例228(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(74%)。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ7.68 (d, 2H, J=8.3Hz)、7.47-7.60 (m, 4H)、6.53 (d, 2H, J=8.6Hz)、4.41 (s, 2H)、3.31 (s, 2H)、3.14 (t, 2H, J=6.8Hz)、1.35-1.51 (m, 2H)、1.11-1.32 (m, 18H)、0.83 (t, 3H, J=6.7Hz)。HPLC(条件A)、保持時間:7.00分(HPLC純度:91.2%)。
ステップb){{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]フェニル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの調製
N-ドデシル-4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}ベンズアミドを用いて実施例1(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(93%)。
ステップc){{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]フェニル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の調製
{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]フェニル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(96%)。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ8.5 (br s, 1H)、7.78 (d, 2H, J=8.3Hz)、7.68 (d, 2H, J=7.9Hz)、7.42 (d, 2H, J=7.9Hz)、7.31 (d, 2H, J=8.3Hz)、5.08 (s, 2H)、3.15-3.22 (m, 2H)、1.37-1.52 (m, 2H)、1.11-1.32 (m, 18H)、0.83 (t, 3H, J=6.7Hz)。M+ (LC/MS(ESI)):535.0。HPLC(条件A)、保持時間:6.73分(HPLC純度:100%)。
{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]フェニル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸, N-メチル-D-グルカミン(すなわち(1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール)塩
{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]フェニル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(97%)。M+ (LC/MS(ESI)):535.4。HPLC(条件A)、保持時間:6.30分(HPLC純度:98.9%)。C29H37F3N2O4.C7H17NO5・1 H2Oについての計算値:C、57.82;H、7.55;N、5.62%。実際の分析値:C、57.87;H、7.58;N、5.62%。
オキソ{{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸
ステップa)4-({[(1-アミノドデシリデン)アミノ]オキシ}カルボニル)ベンジルカルバミン酸t-ブチルの調製
THF(50ml)にboc-(4-アミノメチル)-安息香酸(5.000g、19.9ミリモル)とNMM(2.214g、21.89ミリモル)を溶かした溶液に、0℃にてクロロギ酸イソブチル(2.853g、20.89ミリモル)を一滴ずつ添加した。得られた混合物を10分間にわたって撹拌した後、N-ヒドロキシドデカンイミダミド(実施例23、ステップa)(6.398g、29.85ミリモル)を一度に添加した。1時間後、氷-水浴を除去し、混合物を室温にて14時間にわたって撹拌した。HCl水溶液(1N、50ml)を添加し、この混合物をAcOEt(3×70ml)で抽出した。1つにまとめた有機層を水(150ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させると、白色の固形物が得られた(9.2g)。この粗生成物をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィ(c-Hex/AcOEt 4/1)で精製すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(7.91g、89%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.80 (d, 2H, J=8.0Hz)、7.50 (t, 1H, J=5.7Hz)、7.32 (d, 2H, J=8.0Hz)、6.42 (br s, 1H)、6.27 (br s, 1H)、4.20 (s, 1H)、4.18 (s, 1H)、1.91-2.15 (m, 2H)、1.08-1.66 (m, 27H)、0.86 (t, 3H, J=6.9Hz)。M+ (LC/MS(ESI)):448.4;M- (LC/MS(ESI)):446.3。HPLC(条件A)、保持時間:5.74分(HPLC純度:96.7%)。
ステップb)4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジルベンジルカルバミン酸t-ブチルの調製
4-({[(1-アミノドデシリデン)アミノ]オキシ}カルボニル)ベンジルカルバミン酸t-ブチルを用いて実施例23(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(78%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.10 (d, 2H, J=7.9Hz)、7.44 (d, 2H, J=7.9Hz)、4.97 (br s, 1H)、4.41 (s, 2H)、2.81 (t, 2H, J=7.7Hz)、1.71-1.91 (m, 27H)、0.89 (t, 3H, J=6.8Hz)。HPLC(条件A)、保持時間:7.06分(HPLC純度:99.4%)。
ステップc)1-[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)フェニル]メタンアミンの調製
4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジルベンジルカルバミン酸t-ブチルを用いて実施例23(ステップf)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の固形物として得られた(98%)。AcOEt(100ml)にこの固形物(2.085g、5.70ミリモル)を分散させた懸濁液を飽和NaHCO3水溶液(50ml)で2回洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、蒸発させると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(1.878g)。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ8.00 (d, 2H, J=8.3Hz)、7.56 (d, 2H, J=8.3Hz)、3.79 (s, 2H)、2.72 (t, 2H, J=7.3Hz)、1.60-1.76 (m, 2H)、1.10-1.40 (m, 18H)、0.83 (t, 3H, J=7.0Hz)。M+ (LC/MS(ESI)):330.3。HPLC(条件A)、保持時間:4.55分(HPLC純度:99.8%)。
ステップd)N-{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-N-[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンの調製
1-[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)フェニル]メタンアミンを用いて実施例223(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の固形物として得られた(84%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.08 (d, 2H, J=8.3Hz)、7.63 (d, 2H, J=8.3Hz)、7.41 (d, 2H, J=8.0Hz)、7.46 (d, 2H, J=8.0Hz)、3.90 (q, 1H, J=6.7Hz)、3.72 (s, 1H)、3.70 (s, 1H)、2.81 (t, 2H, J=7.7Hz)、1.75-1.90 (m, 2H)、1.19-1.49 (m, 19H)、0.89 (t, 3H, J=6.8Hz)。HPLC(条件A)、保持時間:5.42分(HPLC純度:93.2%)。
ステップe)オキソ{{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルの調製
N-{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-N-[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンを用いて実施例1(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(93%)。HPLC(条件A)、保持時間:7.84分(HPLC純度:99.9%)。
ステップf)オキソ{{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸の調製
オキソ{{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の固形物として得られた(91%)。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ7.97-7.11 (m, 8H)、5.56 (q, 0.35H, J=7.1Hz)、5.15 (q, 0.65H, J=6.8Hz)、4.31-4.71 (m, 2H)、2.65-2.79 (m, 2H)、1.43-1.77 (m, 5H)、1.06-1.38 (m, 16H)、0.83 (t, 3H, J=6.8Hz)。M- (LC/MS(ESI)):571.9。HPLC(条件A)、保持時間:6.93分(HPLC純度:99.9%)。
オキソ{{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸, N-メチル-D-グルカミン(すなわち(1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール)塩
オキソ{{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(99%)。M- (LC/MS(ESI)):572.5。HPLC(条件A)、保持時間:6.90分(HPLC純度:99.4%)。
([(2-ブチル-1-ベンゾフラン-3-イル)メチル]{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ(オキソ)酢酸
ステップa)2-ブチル-1-ベンゾフラン-3-カルバルデヒドの形成
無水DCM(300ml)にDMF(59g、0.805モル)を溶かした溶液に対し、0℃にてN2雰囲気下でオキシ塩化リン(123g、0.84モル)をゆっくりと添加した。この混合物を室温にて2時間にわたって撹拌した。この混合物に、2-ブチル-1-ベンゾフラン(35g、0.21モル)を含む無水DCM(100ml)をゆっくりと添加した。この反応混合物を72時間かけてゆっくりと60℃に加熱し、室温まで冷却し、氷の中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/EtOAc)で精製すると、2-ブチル-1-ベンゾフラン-3-カルバルデヒドが薄茶色の液体として得られた(30g、74%)。
ステップb)2-ブチル-1-ベンゾフラン-3-カルバルデヒドオキシムの形成
メタノール(100ml)の中で2-ブチル-1-ベンゾフラン-3-カルバルデヒド(25g、0.124モル)と酢酸ナトリウム(12.2g、0.124モル)を混合したものに対し、塩酸ヒドロキシルアミン(10.3g、0.149モル)を含む水(25ml)を0℃にて添加した。この混合物を室温にて2時間にわたって撹拌した。この反応混合物に水(300ml)を添加し、生成物をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮すると、粗2-ブチル-1-ベンゾフラン-3-カルバルデヒドオキシムが薄茶色の液体として得られた(25g、93%)。
ステップc)(2-ブチル-1-ベンゾフラン-3-イル)メチルアミンヒドロクロリドの形成
無水THF(400ml)にLiAlH4(6.6g、0.173モル)を分散させた懸濁液に対し、乾燥THF(100ml)に2-ブチル-1-ベンゾフラン-3-カルバルデヒドオキシム(25g、0.11モル)を溶かした溶液を0℃にてN2雰囲気下で一滴ずつ添加した。この反応混合物を室温にて18時間にわたって撹拌した後、-15℃にてNaOH水溶液(30ml、10%)を用いて反応を停止させた。固形物を濾過して取り出し、THFで洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をDCM(100ml)に溶かし、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を除去し、得られた粗生成物をEt2Oに溶かした。エーテルに飽和させたHCl溶液を添加すると、白色の固形物が沈殿した。この白色の固形物を濾過し、EtOAcで洗浄すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(15g、54%)。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ8.45 (br s, 3H)、7.82 (m, 1H)、7.52 (m, 1H)、7.27 (m, 2H)、2.85 (t, 2H, J=7.5Hz)、1.72-1.50 (m, 2H)、1.81-1.51 (m, 2H)、1.43-1.29 (m, 2H)、0.83 (t, 3H, J=7.3Hz)。
ステップd)4-({[(2-ブチル-1-ベンゾフラン-3-イル)メチル]アミノ}メチル)-N-ドデシルベンズアミドの形成
(2-ブチル-1-ベンゾフラン-3-イル)メチルアミンヒドロクロリド、トリエチルアミン、N-ドデシル-4-ホルミルベンズアミドを用いて実施例1(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(59%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.76 (m, 2H)、7.58 (m, 1H)、7.42 (m, 3H)、7.29-7.18 (m, 2H)、6.23 (m, 1H)、3.87 (m, 4H)、3.46 (m, 2H)、2.75 (t, 2H, J=7.5Hz)、1.77-1.56 (m, 5H)、1.45-1.23 (m, 20H)、0.98-0.86 (m, 6H)。HPLC(条件A)、保持時間:5.49分(HPLC純度:97.4%)。
ステップe)([(2-ブチル-1-ベンゾフラン-3-イル)メチル]{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸エチルの形成
4-({[(2-ブチル-1-ベンゾフラン-3-イル)メチル]アミノ}メチル)-N-ドデシルベンズアミドを用いて実施例15(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(83%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.71 (d, 1.3H, J=8.1Hz)、7.62 (d, 0.7H, J=8.1Hz)、7.48-7.30 (m, 2H)、7.24-7.07 (m, 4H)、6.18 (m, 1H)、4.55 (s, 1.3H)、4.45 (s, 0.7H)、4.40-4.18 (m, 4H)、3.37 (m, 2H)、2.48-2.5 (m, 2H)、1.61-1.45 (m, 4H)、1.35-1.10 (m, 23H)、0.88-0.72 (m, 6H)。HPLC(条件A)、保持時間:7.34分(HPLC純度:99.7%)。
ステップf)([(2-ブチル-1-ベンゾフラン-3-イル)メチル]{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸の形成
([(2-ブチル-1-ベンゾフラン-3-イル)メチル]{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の固形物として得られた(99%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ10.6 (m, 1H)、7.58 (t, 2H, J=8.0Hz)、7.40-7.30 (m, 2H)、7.18-6.95 (m, 4H)、6.65 (m, 0.7H)、6.50 (m, 0.3H)、4.60-4.46 (m, 2H)、4.38-4.21 (m, 2H)、3.36 (m, 2H)、2.39 (m, 2H)、1.54 (m, 4H)、1.17 (m, 20H)、0.80 (m, 6H)。M- (LC/MS(ESI)):575.2。HPLC(条件A)、保持時間:7.22分(HPLC純度:99.7%)。
{(1-{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]フェニル}エチル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)4-アセチル-N-ドデシルベンズアミドの形成
4-アセチル安息香酸とドデシルアミンを用いて実施例10(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の固形物として得られた(54%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.00-7.90 (m, 2H)、7.85-7.71 (m, 2H)、6.05 (br s, 1H)、3.41-3.30 (m, 2H)、2.56 (s, 1.5H)、2.54 (s, 1.5H)、1.63-1.73 (m, 2H)、1.72-1.05 (m, 18H)、0.78 (m, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):330.4;M+ (LC/MS(ESI)):332.4。HPLC(条件A)、保持時間:5.87分(HPLC純度:99.7%)。
ステップb)N-ドデシル-4-(1-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}エチル)ベンズアミドの形成
4-アセチル-N-ドデシルベンズアミドと4-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用いて実施例223(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(71%)。M- (LC/MS(ESI)):489.1;M+ (LC/MS(ESI)):491.5。HPLC(条件A)、保持時間:5.51分(HPLC純度:50.0%)。
ステップc){(1-{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]フェニル}エチル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-ドデシル-4-(1-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}エチル)ベンズアミドを用いて実施例15(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の泡として得られた(54%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.70 (m, 2H)、7.64-7.41 (m, 2H)、7.39-7.30 (m, 2H)、7.28-7.12 (m, 2H)、6.09-5.90 (m, 1H)、4.67-4.37 (m, 2H)、4.30-4.08 (m, 2H)、3.50-3.38 (m, 2H)、1.68-1.48 (m, 6H)、1.43-1.10 (m, 21H)、0.88 (m, 3H)。M+ (LC/MS(ESI)):591.7。HPLC(条件A)、保持時間:7.24分(HPLC純度:99.6%)。
ステップd){(1-{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]フェニル}エチル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{(1-{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]フェニル}エチル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の固形物として得られた(91%)。1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ7.75 (t, 2H, J=7.5Hz)、7.48-7.19 (m, 6H)、5.75 (m, 0.3H)、5.28 (m, 0.7H)、4.60-4.31 (m, 2H)、3.38 (t, 2H, J=7.1Hz)、1.66-1.56 (m, 5H)、1.36 (m, 18H)、0.90 (m, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):562.6;M+ (LC/MS(ESI)):563.7。HPLC(条件A)、保持時間:6.68分(HPLC純度:98.7%)。
{(1-{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]フェニル}エチル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸, N-メチル-D-グルカミン(すなわち(1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール)塩
N-メチル-D-グルカミンと{(1-{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]フェニル}エチル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸を用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の固形物として得られた(82%)。M- (LC/MS(ESI)):562.5;M+ (LC/MS(ESI)):564.1。HPLC(条件A)、保持時間:6.27分(HPLC純度:99.0%)。C31H41F3N2O4.C7H17NO5・1.0 H2Oについての計算値:C、58.82;H、7.79;N、5.42%。実際の分析値:C、58.92;H、7.96;N、5.35%。
{(4-{[(4-オクチルフェニル)アミノ]カルボニル}ベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa){(4-{[(4-オクチルフェニル)アミノ]カルボニル}ベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
4-({[エトキシ(オキソ)アセチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)安息香酸と4-オクチルアニリンを用いて実施例10(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(22%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.89-6.60 (m, 12H)、4.48 (s, 2H)、4.44-4.21 (m, 4H)、2.65-2.36 (m, 2H)、1.68-1.40 (m, 3H)、1.38-1.08 (m, 13H)、0.81 (t, J=6.9Hz, 3H)。M+ (LC/MS(ESI)):597.7。HPLC(条件A)、保持時間:6.75分(HPLC純度:98.9%)。
ステップb){(4-{[(4-オクチルフェニル)アミノ]カルボニル}ベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{(4-{[(4-オクチルフェニル)アミノ]カルボニル}ベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が茶色の油として得られた(95%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.30 (m, 1H)、7.74 (m, 2H)、7.53 (m, 2H)、7.46 (m, 3H)、7.27-7.04 (m, 6H)、4.62-4.46 (m, 4H)、2.55 (t, 2H, J=7.5Hz)、1.56 (m, 2H)、1.25 (m, 10H)、0.86 (t, 3H, J=6.5Hz)。M- (LC/MS(ESI)):567.2;M+ (LC/MS(ESI)):569.6。HPLC(条件A)、保持時間:6.24分(HPLC純度:97.0%)。
{(3-クロロベンジル)[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-(3-クロロベンジル)-N-[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンの形成
1-[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)フェニル]メタンアミンと3-クロロベンズアルデヒドを用いて実施例226(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(86%)。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ8.03 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.58 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.43 (s, 1H)、7.65-7.23 (m, 3H)、3.77 (s, 2H)、3.70 (s, 2H)、3.30 (s, 1H)、2.75 (t, J=7.2Hz, 2H)、1.79-1.65 (m, 2H)、1.41-1.16 (m, 16H)、0.84 (t, J=7.0Hz, 3H)。HPLC(条件A)、保持時間:5.19分(HPLC純度:98.4%)。
ステップb){(3-クロロベンジル)[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-(3-クロロベンジル)-N-[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンを用いて実施例15(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(95%)。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ8.07 (d, J=8.3Hz, 1H)、8.04 (d, J=8.3Hz, 1H)、7.55-7.13 (m, 6H)、4.60 (d, 2H)、4.51 (d, 2H)、4.34-4.21 (m, 2H)、2.75 (m, 2H)、1.79-1.62 (m, 2H)、1.41-1.11 (m, 19H)、0.84 (t, J=6.8Hz, 3H)。HPLC(条件A)、保持時間:7.72分(HPLC純度:99.9%)。
ステップc){(3-クロロベンジル)[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{(3-クロロベンジル)[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(91%)。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ7.91 (d, J=8.0Hz, 2H)、7.87 (d, J=8.3Hz, 1H)、7.36 (d, J=8.3Hz, 1H)、7.29-6.97 (m, 4H)、4.48-4.23 (m, 4H)、2.60 (t, J=7.3Hz, 2H)、1.64-1.47 (m, 2H)、1.25-0.95 (m, 16H)、0.67 (t, J=7.0Hz, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):524.2。HPLC(条件A)、保持時間:7.23分(HPLC純度:100%)。
{(3-クロロベンジル)[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸, N-メチル-D-グルカミン(すなわち(1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール)塩
N-メチル-D-グルカミンと{(3-クロロベンジル)[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸を用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(93%)。M- (LC/MS(ESI)):523.9。HPLC(条件A)、保持時間:7.24分(HPLC純度:99.9%)。C29H36ClN3O4.C7H17NO5・0.4 H2Oについての計算値:C、59.35;H、7.44;N、7.69%。実際の分析値:C、59.32;H、7.37;N、7.63%。
{{シクロペンチル[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}[4-(トリデカノイルアミノ)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-メトキシ-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの調製
DCM(50ml)にN,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(2.5g、25.6ミリモル)と(SOCl2に4-(トリフルオロメチル)安息香酸を溶かした溶液を還流させることによって調製した)塩化4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル(4.86g、23.3ミリモル)を溶かした冷たい(0℃)溶液に、ピリジン(4.06g、51.26ミリモル)を一滴ずつ添加した。この反応混合物を一晩にわたって撹拌し、蒸発させた。残留物をDCM/Et2O(1/1)混合物に溶かし、ブライン(45ml)を添加した。水層が分離したためDCM/Et2O(1/1)(45ml)で2回抽出した。1つにまとめた有機層をブライン(45ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、表題の化合物が黄色い油として得られた(4.88g、90%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.90-7.70 (m, 2H)、7.76-7.60 (m, 2H)、3.65-3.45 (m, 3H)、3.43-3.33 (m, 3H)。HPLC(条件A)、保持時間:3.41分(HPLC純度:98.0%)。
ステップb)シクロペンチル[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メタノンの調製
無水THF(70ml)にN-メトキシ-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(3.44g、14.75ミリモル)を溶かした冷たい(0℃)溶液に、N2不活性雰囲気下で臭化シクロペンチルマグネシウム溶液(ジエチルエーテル中に2M、29.5ミリモル、14.75ml)を30分かけて一滴ずつ添加した。この反応混合物をゆっくりと温め、一晩かけて室温にした。HCl水溶液(1N、50ml)を添加し、得られた混合物をジエチルエーテル(3×50ml)で抽出した。1つにまとめた有機層をブライン(1×50ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、茶色の油が得られた(3.0g)。クロマトグラフィ(SiO2、DCM/c-Hexが1/3)によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた(610mg、17%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.24 (d, J=8.1Hz, 2H)、7.90 (d, J=8.1Hz, 2H)、3.96-3.79 (m, 1H)、2.21-2.00 (m, 4H) 、2.01-1.71 (m, 4H)。HPLC(条件A)、保持時間:5.22分(HPLC純度:98.6%)。
ステップc)N-{シクロペンチル[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-N-(4-ニトロベンジル)-アミンの形成
シクロペンチル[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メタノンと4-ニトロベンジルアミンを用いて実施例223(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた(67%)。M- (LC/MS(ESI)):377.2;M+ (LC/MS(ESI)):379.2。
ステップd)[{シクロペンチル[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(4-ニトロベンジル)アミノ](オキソ)酢酸エチルの形成
N-{シクロペンチル[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-N-(4-ニトロベンジル)-アミンを用いて実施例15(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(68%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.02-7.90 (m, 2H)、7.55-7.38 (m, 4H)、7.11-6.99 (m, 2H)、4.60-4.30 (m, 4H) 、4.20-4.02 (m, 1H)、2.78-2.61 (m, 1H)、1.78-1.38 (m, 7H)、1.30-0.91 (m, 4H)。M- (LC/MS(ESI)):477.8;M+ (LC/MS(ESI)):479.1。HPLC(条件A)、保持時間:5.72分(HPLC純度:98.4%)。
ステップe)((4-アミノベンジル){シクロペンチル[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)(オキソ)酢酸エチルの形成
[{シクロペンチル[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(4-ニトロベンジル)アミノ](オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップc)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が茶色の油として得られた(36%)。M+ (LC/MS(ESI)):449.1。HPLC(条件A)、保持時間:4.0分(HPLC純度:88.2%)。
ステップf){{シクロペンチル[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}[4-(トリデカノイルアミノ)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
((4-アミノベンジル){シクロペンチル[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)(オキソ)酢酸エチルと塩化トリデカノイルを用いて実施例15(ステップd)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(76%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.52-7.21 (m, 6H)、6.95 (d, 1H, J=8.5Hz)、6.8 (d, 1H, J=8.5Hz)、5.30 (m, 1H)、4.47-4.05 (m, 4H) 、2.85-2.60 (m, 1H)、2.45-2.26 (m, 2H)、1.80-1.10 (m, 31H)、1.05-0.86 (m, 4H)。M- (LC/MS(ESI)):643.9;M+ (LC/MS(ESI)):645.2。HPLC(条件A)、保持時間:6.85分(HPLC純度:98.0%)。
ステップg){{シクロペンチル[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}[4-(トリデカノイルアミノ)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{{シクロペンチル[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}[4-(トリデカノイルアミノ)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(94%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.85-7.24 (m, 6H)、6.85 (m, 2H)、5.30 (m, 0.6H)、4.62-4.32 (m, 1.4H) 、2.74-2.65 (m, 0.6H)、2.31-2.21 (m, 1.4H)、1.68-1.45 (m, 8H)、1.24 (m, 22H)、1.05-0.86 (m, 4H)。M- (LC/MS(ESI)):615.1;M+ (LC/MS(ESI)):617.3。HPLC(条件A)、保持時間:6.30分(HPLC純度:97.0%)。
オキソ([4-(トリフルオロメチル)ベンジル]{[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)-1-ナフチル]メチル}アミノ)酢酸
ステップa)4-メチル-1-ナフトエ酸メチルの調製
メタノール(350ml)に4-メチル-1-ナフトエ酸(25g、0.13モル)を溶かした溶液を撹拌している中に塩化チオニル(39g、0.33モル)を添加し、この反応混合物を15時間にわたって還流させた。過剰な塩化チオニルとメタノールを蒸溜により除去した。残留物をDCM(400ml)の中に入れ、NaHCO3(10%)水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると、4-メチル-1-ナフトエ酸メチルエステルが淡黄色の固形物として得られた(22.5g、83%)。
ステップb)4-(ブロモメチル)-1-ナフトエ酸メチルの調製
CCl4(500ml)に4-メチル-1-ナフトエ酸メチル(22.5g、0.112モル)を溶かした溶液を撹拌している中に、NBS(22g、0.123モル)と過酸化ベンゾイル(10%w/w)を添加した。この反応混合物を80℃で7時間にわたって還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過して固形物を取り出し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物(30g)をそのまま使用し、さらに反応させた。
ステップc)4-(アジドメチル)-1-ナフトエ酸メチルの調製
無水DMSO(300ml)に4-(ブロモメチル)-1-ナフトエ酸メチル(30g、0.107モル)を溶かした溶液に、0℃にてNaN3(14g、0.215モル)を少量ずつ添加し、室温にて16時間にわたって撹拌した。次に、この反応混合物を水(500ml)で希釈し、EtOAc(2×250ml)で抽出し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると、4-(アジドメチル)-1-ナフトエ酸メチルが得られた(20g、77%)。
ステップd)4-(アミノメチル)-1-ナフトエ酸メチルヒドロクロリドの調製
THF(400ml)と水(210ml)に4-(アジドメチル)-1-ナフトエ酸メチル(17g、0.078モル)を混合したものにトリフェニルホスフィン(31g、0.118モル)を添加した。この反応混合物を室温にて4時間にわたって撹拌した後、真空下で濃縮し、EtOAc(350ml)で抽出した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。得られた残留物をHCl水溶液(75ml、2N)の中に入れ、ジエチルエーテル(2×150ml)で洗浄した。水層を、pHが7になるまでNaHCO3(10%)水溶液で処理した。次にこの混合物を酢酸エチル(2×150ml)で抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。生成物を、ジエチルエーテル(75ml)にHCl(g)を飽和させた溶液にゆっくりと添加し、濾過して固形ヒドロクロリド生成物を取り出した。この生成物を乾燥エーテル(2×100ml)で洗浄すると、4-(アミノメチル)-1-ナフトエ酸メチルヒドロクロリドが得られた(5.5g)。M+ (LC/MS(ESI)):216.2。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ8.75 (m, 1H)、8.25 (m, 1H)、8.12 (d, 1H, J=7.5Hz)、7.74 (m, 3H)、4.60 (s, 2H)、3.93 (s, 3H)。
ステップe)4-({[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)-1-ナフトエ酸メチルの調製
実施例226(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が得られた(74%)。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ8.77 (m, 1H)、8.24 (m, 1H)、8.09 (d, 1H, J=7.5Hz)、7.71-7.57 (m, 7H)、4.20 (s, 2H)、3.93 (s, 3H)、3.90 (s, 2H)。M+ (LC/MS(ESI)):374.2。
ステップf)4-({[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)-1-ナフトエ酸の調製
4-({[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)-1-ナフトエ酸メチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が得られた(74%)。M+ (LC/MS(ESI)):360.2;M- (LC/MS(ESI)):358.3。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ13.3 (m, 1H)、9.90 (m, 1H)、8.91-8.84 (m, 1H)、8.28-8.22 (m, 1H)、8.12 (d, 1H, J=7.5Hz)、7.98-7.89 (m, 5H)、7.76-7.65 (m, 2H)、4.76 (s, 2H)、4.47 (s, 2H)。
ステップg)4-({(t-ブトキシカルボニル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)-1-ナフトエ酸の形成
4-({[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)-1-ナフトエ酸を用いて実施例23(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の泡として得られた(55%)。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ8.89 (m, 1H)、8.22-8.06 (m, 2H)、7.69-7.56 (m, 4H)、7.45-7.31 (m, 3H)、4.97 (s, 2H)、4.55-4.41 (m, 2H)、1.40-1.35 (m, 9H)。M- (LC/MS(ESI)):458.3。HPLC(条件A)、保持時間:5.72分(HPLC純度:100%)。
ステップh)4-(トリフルオロメチル)ベンジル{[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)-1-ナフチル]メチル}カルバミン酸t-ブチルの形成
4-({(t-ブトキシカルボニル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)-1-ナフトエ酸を用いて実施例258(ステップaとb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(76%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ9.15 (d, 1H, J=8.7Hz)、8.30-7.76 (m, 2H)、7.70 (m, 1H)、7.64-7.50 (m, 3H)、7.37 (d, 1H, J=8.7Hz)、7.33-7.18 (m, 2H) 、5.02-4.87 (m, 2H)、4.55-4.33 (m, 2H)、2.88 (t, 2H, J=7.5Hz)、1.93-1.82 (m, 2H)、1.50 (m, 9H)、1.46-1.22 (m, 16H)、0.86 (m, 3H)。HPLC(条件A)、保持時間:7.84分(HPLC純度:100%)。
ステップi)N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-{[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)-1-ナフチル]メチル}アミンヒドロクロリドの形成
4-(トリフルオロメチル)ベンジル{[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)-1-ナフチル]メチル}カルバミン酸t-ブチルを用いて実施例23(ステップf)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の泡として得られた(98%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ10.68 (m, 1H)、9.07 (m, 1H)、8.23 (d, 1H, J=7.5Hz)、7.84 (m, 2H)、7.69-7.51 (m, 6H)、4.31 (br s, 2H)、3.91 (br s, 2H)、2.82 (t, 2H, J=7.5Hz)、1.82 (m, 2H)、1.47-1.17 (m, 18H)、0.88 (m, 3H)。HPLC(条件A)、保持時間:5.50分(HPLC純度:98.9%)。
ステップj)オキソ([4-(トリフルオロメチル)ベンジル]{[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)-1-ナフチル]メチル}アミノ酢酸エチルの形成
N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-{[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)-1-ナフチル]メチル}アミンヒドロクロリドを用いて実施例15(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(87%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ9.17 (m, 1H)、8.30 (d, 0.4H, J=7.5Hz)、8.22 (d, 0.6H, J=7.5Hz)、8.05 (m, 0.6H)、7.95 (m, 0.4H)、7.76-7.46 (m, 4H)、7.33-7.24 (m, 3H)、5.08 (s, 1.2H)、4.88 (s, 0.8H)、4.65 (s, 0.8H)、4.37 (s, 1.2H)、4.36-4.24 (m, 2H)、2.89 (m, 2H)、1.88 (m, 2H)、1.50-1.20 (m, 19H)、0.88 (m, 3H)。HPLC(条件A)、保持時間:7.17分(HPLC純度:100%)。
ステップk)オキソ([4-(トリフルオロメチル)ベンジル]{[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)-1-ナフチル]メチル}アミノ酢酸の形成
オキソ([4-(トリフルオロメチル)ベンジル]{[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)-1-ナフチル]メチル}アミノ酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(35%)。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ9.03 (d, J=8.3Hz, 1H)、8.32-8.15 (m, 2H)、7.80-7.30 (m, 7H)、5.17 (s, 1H)、5.07 (s, 1H)、4.68 (s, 1H)、4.62 (s, 1H)、2.86 (t, J=7.2Hz, 2H)、1.83-1.69 (m, 2H)、1.45-1.05 (m, 16H)、0.83 (t, J=7.0Hz, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):608.1。HPLC(条件A)、保持時間:6.51分(HPLC純度:100%)。
オキソ([4-(トリフルオロメチル)ベンジル]{[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)-1-ナフチル]メチル}アミノ酢酸, N-メチル-D-グルカミン(すなわち(1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール)塩
N-メチル-D-グルカミンとオキソ([4-(トリフルオロメチル)ベンジル]{[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)-1-ナフチル]メチル}アミノ酢酸を用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(87%)。M- (LC/MS(ESI)):608.1。HPLC(条件A)、保持時間:6.45分(HPLC純度:98.5%)。C34H38F3N3O4.C7H17NO5についての計算値:C、61.18;H、6.89;N、6.96%。実際の分析値:C、57.94;H、6.90;N、6.58%。
{{シクロペンチル[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-{シクロペンチル[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-N-[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンの形成
シクロペンチル[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メタノンと4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジルアミンを用いて実施例223(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(55%)。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ8.00 (d, 2H)、7.64 (m, 2H)、7.50 (m, 4H)、3.62-3.34 (m, 2H)、2.74 (m, 2H)、2.12-1.85 (m, 2H)、1.70 (m, 2H)、1.60-0.92 (m, 25H)、0.83 (m, 3H)。HPLC(条件A)、保持時間:5.42分(HPLC純度:98.3%)。
ステップb){{シクロペンチル[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-{シクロペンチル[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-N-[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンを用いて実施例15(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(86%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.89 (m, 2H)、7.62-7.41 (m, 5H)、7.15-7.04 (m, 2H)、4.57-4.31 (m, 5H)、2.81-2.63 (m, 3H)、1.83-1.13 (m, 28H)、0.88 (m, 3H)。HPLC(条件A)、保持時間:7.09分(HPLC純度:99.3%)。
ステップc){{シクロペンチル[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{{シクロペンチル[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(92%)。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ7.87-7.68 (m, 2H)、7.63 (d, J=7.9Hz, 2H)、7.51 (d, J=8.2Hz, 2H)、7.02 (d, J=8.3Hz, 3H)、4.72-4.43 (m, 3H)、3.19-2.85 (m, 2H)、2.72 (t, J=7.0Hz, 2H)、1.76-1.37 (m, 8H)、1.26-1.10 (m, 16H)、0.84 (t, J=6.9Hz, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):626.2。HPLC(条件A)、保持時間:6.56分(HPLC純度:99.1%)。
{{シクロペンチル[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸, N-メチル-D-グルカミン(すなわち(1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール)塩
N-メチル-D-グルカミンと{{シクロペンチル[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸を用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(90%)。M- (LC/MS(ESI)):626.9。HPLC(条件A)、保持時間:6.52分(HPLC純度:99.1%)。C35H44F3N3O4.C7H17NO5・1.2 H2Oについての計算値:C、59.73;H、7.57;N、6.63%。実際の分析値:C、59.67;H、7.65;N、6.59%。
{(4-ジベンゾ[b,d]フラン-4-イルフェニル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)4-(4-ニトロフェニル)ジベンゾ[b,d]フランの形成
トルエン/水(500ml/500ml)の中でジベンゾフラン-4-ホウ酸(30g、0.14モル)、4-ブロモニトロベンゼン(25.7g、0.127モル)、炭酸ナトリウム(150g)を混合したものにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(8.2g、0.7モル%)を添加し、得られた反応混合物をN2雰囲気下で20時間にわたって還流させた。トルエン層が分離したためこのトルエン層を200mlに濃縮した。この濃縮溶液を0℃に冷却し、濾過した。回収した固形物を乾燥させ、クロロホルムに溶かし、得られた溶液をセライト床で濾過して不溶性物質を除去した。濾液を真空下で濃縮すると、表題の化合物が得られた(23g、58%)。
ステップb)4-ジベンゾ[b,d]フラン-4-イルアニリンの形成
EtOAc(800ml)に4-(4-ニトロフェニル)ジベンゾ[b,d]フラン(22g)を溶かした溶液を、Pd/C(10%、4.2g)の存在下で室温にて2kgの圧力で12時間にわたって水素化した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロロホルム/石油エーテル(6/4)から結晶化させると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(16g、84%)。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ8.15 (d, 1H, J=7.6Hz)、7.97 (d, 1H, J=7.6Hz)、7.72 (d, 1H, J=8.1Hz)、7.65 (d, 2H, J=8.4Hz)、7.57 (d, 1H, J=8.6Hz)、7.50 (m, 1H)、7.38 (m, 2H)、6.72 (d, 2H, J=8.4Hz)、7.35 (s, 2H)。M+ (LC/MS(ESI)):260.2。
ステップc)N-(4-ジベンゾ[b,d]フラン-4-イルフェニル)-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミンの形成
4-ジベンゾ[b,d]フラン-4-イルアニリンと4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを用いて実施例226(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(78%)。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ8.15 (d, 1H, J=7.1Hz)、8.01 (m, 1H)、7.75-7.48 (m, 9H)、7.44-7.37 (m, 2H)、6.74 (m, 3H)、4.47 (m, 2H)。M- (LC/MS(ESI)):416.2;M+ (LC/MS(ESI)):418.2。HPLC(条件A)、保持時間:5.72分(HPLC純度:99.3%)。
ステップd){(4-ジベンゾ[b,d]フラン-4-イルフェニル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-(4-ジベンゾ[b,d]フラン-4-イルフェニル)-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミンを用いて実施例15(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(89%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.26-8.11 (m, 4H)、7.87-7.77 (m, 4H)、7.75-7.58 (m, 5H)、7.52-7.45 (m, 2H)、5.31 (s, 2H)、4.32 (q, 2H, J=7.2Hz)、1.27 (t, 3H, J=7.2Hz)。M+ (LC/MS(ESI)):518.2。HPLC(条件A)、保持時間:5.78分(HPLC純度:99.4%)。
ステップe){(4-ジベンゾ[b,d]フラン-4-イルフェニル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{(4-ジベンゾ[b,d]フラン-4-イルフェニル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(95%)。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ8.04 (d, J=7.6Hz, 2H)、7.82 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.65-7.51 (m, 4H)、7.46-7.22 (m, 7H)、5.00 (s, 2H)。M- (LC/MS(ESI)):416.3 (M-CO-CO2);M+ (LC/MS(ESI)):489.9。HPLC(条件A)、保持時間:5.07分(HPLC純度:99.1%)。
{(4-ジベンゾ[b,d]フラン-4-イルフェニル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸, N-メチル-D-グルカミン(すなわち(1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール)塩
N-メチル-D-グルカミンと{(4-ジベンゾ[b,d]フラン-4-イルフェニル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸を用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(96%)。M+ (LC/MS(ESI)):490.2。HPLC(条件A)、保持時間:5.03分(HPLC純度:98.4%)。C28H18F3NO4.C7H17NO5・1.5 H2Oについての計算値:C、59.07;H、5.38;N、3.94%。実際の分析値:C、59.26;H、5.39;N、3.91%。
{[4-(オクチルオキシ)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-[4-(オクチルオキシ)ベンジル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミンの形成
4-(オクチルオキシ)ベンズアルデヒドと4-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用いて実施例226(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(86%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.57 (d, 2H, J=7.9Hz)、7.45 (d, 2H, J=7.9Hz)、7.22 (m, 2H)、6.85 (m, 2H)、3.93 (t, 2H, J=6.5Hz)、3.84 (s, 2H)、3.72 (s, 2H)、1.82-1.70 (m, 2H)、1.50-1.23 (m, 10H)、0.89 (m, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):406.3。HPLC(条件A)、保持時間:4.42分(HPLC純度:98.7%)。
ステップb){[4-(オクチルオキシ)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-[4-(オクチルオキシ)ベンジル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミンを用いて実施例15(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(79%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.60 (m, 2H)、7.36 (d, 1H, J=7.9Hz)、7.31 (d, 1H, J=7.9Hz)、7.17-7.07 (m, 2H)、6.89-6.81 (m, 2H)、4.50 (s, 1H)、4.43 (s, 1H)、4.41-4.24 (m, 4H)、3.93 (m, 2H)、1.77 (m, 2H)、1.51-1.24 (m, 13H)、0.89 (m, 3H)。M+ (LC/MS(ESI)):494.2。HPLC(条件A)、保持時間:6.22分(HPLC純度:99.4%)。
ステップc){[4-(オクチルオキシ)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{[4-(オクチルオキシ)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の固形物として得られた(51%)。1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ7.64 (m, 2H)、7.48 (d, 0.8H, J=8.3Hz)、7.37 (d, 1.2H, J=8.3Hz)、7.23 (d, 1.2H, J=8.3Hz)、7.21 (d, 0.8H, J=8.5Hz)、6.95-6.80 (m, 2H)、4.55 (s, 2H)、4.45 (s, 2H)、3.96 (t, 2H, J=6.4Hz)、1.85-1.70 (m, 2H)、1.55-1.30 (m, 10H)、0.91 (m, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):464.3。HPLC(条件A)、保持時間:5.57分(HPLC純度:96.8%)。C25H30F3NO4・0.9 H2Oについての計算値:C、62.33;H、6.65;N、2.91%。実際の分析値:C、62.09;H、6.28;N、2.78%。
{[4-(オクチルオキシ)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸, N-メチル-D-グルカミン(すなわち(1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール)塩
N-メチル-D-グルカミンと{[4-(オクチルオキシ)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸を用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(82%)。M- (LC/MS(ESI)):464.3。HPLC(条件A)、保持時間:5.57分(HPLC純度:100%)。C25H30F3NO4.C7H17NO5・2.0 H2Oについての計算値:C、55.16;H、7.38;N、4.02%。実際の分析値:C、55.21;H、7.18;N、4.02%。
[[2-(3-クロロフェニル)エチル](4-デカ-1-イニルベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
ステップa)4-デカ-1-イニルベンズアルデヒドの形成
無水THF(450ml)に4-ブロモベンズアルデヒド(30.0g、162.2ミリモル)、1-デシン(26.9g、35ml、194.6ミリモル)、CuI(309mg、1.62ミリモル)、Et3N(68ml)を溶かした溶液に、PPh3(1.7g、6.49ミリモル)とPd(OAc)2(728mg)を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で1時間にわたって還流させた。室温まで冷却した後、溶液を減圧下で濃縮し、残留した油をヘキサン(480ml)に溶かした。この溶液をHCl水溶液(0.1N、1×)で洗浄し、ブライン(2×)で洗浄し、水(2×)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、茶色の油が得られた。シリカゲル上のクロマトグラフィ(c-Hex/EtOAc 20/1)で精製すると、表題の化合物が黄色い固形物として得られた(34.7g、88%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ9.97 (s, 1H)、7.78 (d, 2H, J=8.7Hz)、7.51 (d, 2H, J=8.3Hz)、2.42 (t, 2H, J=7.0Hz)、1.67-1.55 (m, 2H)、1.50-1.38 (m, 2H)、1.36-1.21 (m, 8H)、0.87 (m, 3H)。HPLC(条件A)、保持時間:5.50分(HPLC純度:93.2%)。
ステップb)N-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-N-(4-デカ-1-イニルベンジル)アミンとN-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-N-{4-[(1Z)-デカ-1-エニル]ベンジル}アミンをHPLC比(74.3/24.3)で形成
4-デカ-1-イニルベンズアルデヒドと[2-(3-クロロフェニル)エチル]アミンを用いて実施例226(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(53%)。M+ (LC/MS(ESI)):382.4。HPLC(条件A)、保持時間:4.65分(アルキン)と4.73分(アルケン)(HPLC純度:74.3%(アルキン)と24.3%(アルケン))。
ステップc)[[2-(3-クロロフェニル)エチル](4-デカ-1-イニルベンジル)アミノ](オキソ)酢酸エチルの形成
N-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-N-(4-デカ-1-イニルベンジル)アミンとN-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-N-{4-[(1Z)-デカ-1-エニル]ベンジル}アミンをHPLC比(74.3/24.3)で用いて実施例15(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、(クロマトグラフィの後に)表題の化合物が無色の油として得られた(2%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.37 (d, 2H, J=7.9Hz)、7.24-6.91 (m, 6H)、4.57 (s, 1H)、4.38-4.23 (m, 3H)、3.50-3.34 (m, 2H)、2.84-2.76 (m, 2H)、2.38 (t, 2H, J=6.9Hz)、1.65-1.53 (m, 2H)、1.47-1.22 (m, 13H)、0.89 (m, 3H)。M+ (LC/MS(ESI)):482.4。HPLC(条件A)、保持時間:6.40分(HPLC純度:98.5%)。
ステップd)[[2-(3-クロロフェニル)エチル](4-デカ-1-イニルベンジル)アミノ](オキソ)酢酸の形成
[[2-(3-クロロフェニル)エチル](4-デカ-1-イニルベンジル)アミノ](オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(32%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.38 (m, 2H)、7.25-6.93 (m, 6H)、4.95 (s, 0.8H)、4.59 (s, 1.2H)、3.95 (m, 1H)、3.53 (m, 1H)、2.90-2.73 (m, 2H)、2.39 (t, 2H, J=6.9Hz)、1.65-1.52 (m, 2H)、1.48-1.37 (m, 2H)、1.34-1.20 (m, 8H)、0.85 (m, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):452.2;M+ (LC/MS(ESI)):455.3。HPLC(条件A)、保持時間:5.85分(HPLC純度:97.4%)。C27H32ClNO3・0.5 H2Oについての計算値:C、70.04;H、7.18;N、3.03%。実際の分析値:C、70.39;H、7.12;N、2.96%。
([2-(3-クロロフェニル)エチル]{4-[(1Z)-デカ-1-エニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸
ステップa)([2-(3-クロロフェニル)エチル]{4-[(1Z)-デカ-1-エニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸エチルの形成
N-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-N-(4-デカ-1-イニルベンジル)アミンとN-[2-(3-クロロフェニルエチル]-N-{4-[(1Z)-デカ-1-エニル]ベンジル}アミンをHPLC比(74.3/24.3)で用いて実施例15(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、(クロマトグラフィの後に)表題の化合物が無色の油として得られた(2%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.32-6.96 (m, 8H)、6.39 (d, 1H, J=11.7Hz)、5.70 (m, 1H)、4.61 (s, 1H)、4.36 (q, 2H, J=7.1Hz)、4.30 (s, 1H)、3.54-3.38 (m, 2H)、2.90-2.76 (m, 2H)、2.32 (m, 2H)、1.52-1.22 (m, 13H)、0.89 (m, 3H)。M+ (LC/MS(ESI)):484.3。HPLC(条件A)、保持時間:6.55分(HPLC純度:96.6%)。
ステップb)([2-(3-クロロフェニルエチル]{4-[(1Z)-デカ-1-エニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸の形成
([2-(3-クロロフェニルエチル]{4-[(1Z)-デカ-1-エニル]ベンジル}アミノ)(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(69%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.29-6.99 (m, 8H)、6.37 (d, 1H, J=6.7Hz)、5.68 (m, 1H)、4.93 (s, 1H)、4.92 (s, 1H)、3.92 (m, 1H)、3.54 (m, 1H)、2.88 (m, 1H)、2.78 (m, 1H)、2.29 (m, 2H)、1.49-1.37 (m, 2H)、1.33-1.18 (m, 10H)、0.86 (m, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):454.2。HPLC(条件A)、保持時間:5.96分(HPLC純度:95.9%)。
{[2-(3-クロロフェニルエチル][4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
ステップa)4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンズアルデヒドの形成
無水DCM(500ml)に4-カルボキシベンズアルデヒド(20.0g、133.2ミリモル)を溶かした溶液にDIC(18.42g、146.5ミリモル)を添加した。この混合物を室温にて30分間にわたって撹拌した後、無水DCM(500ml)にN-ヒドロキシドデカンイミダミド(31.41g、146.5ミリモル)を溶かした溶液を一度に添加した。得られた反応混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。この反応物を濾過し、回収した固形物をDCMで洗浄し、溶媒を真空中で濃縮した。残留物をトルエン(285ml)とピリジン(115ml)の混合物の中で5時間にわたって115℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をカラム(SiO2、c-Hex/EtOAc 20/1)で精製すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(24.0g、55%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ10.1 (s, 1H)、8.18 (d, 2H, J=8.3Hz)、7.94 (d, 2H, J=8.3Hz)、2.33 (t, 2H, J=7.4Hz)、1.74-1.58 (m, 2H)、1.43-1.18 (m, 16H)、0.87 (m, 3H)。HPLC(条件A)、保持時間:5.83分(HPLC純度:99.6%)。
ステップb)N-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-N-[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル)アミンの形成
4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンズアルデヒドと[2-(3-クロロフェニル)エチル]アミンを用いて実施例226(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(62%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.99 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.37 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.21-6.96 (m, 4H)、3.80 (s, 2H)、2.87-2.78 (m, 2H)、2.77-2.66 (m, 4H)、1.80-1.66 (m, 2H)、1.40-1.10 (m, 16H)、0.80 (t, J=7.2Hz, 3H)。M+ (LC/MS(ESI)):468.4。HPLC(条件A)、保持時間:5.1分(HPLC純度:99.1%)。
ステップc){[2-(3-クロロフェニル)エチル][4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-N-[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル)アミンを用いて実施例15(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(99%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.13 (dd, J1=1.7Hz, J2=8.5Hz, 2H)、7.46-7.37 (m, 2H)、7.26-7.20 (m, 2H)、7.18-6.95 (m, 2H)、4.67 (s, 1H)、4.42-4.30 (m, 3H)、3.57-3.44 (m, 2H)、2.92-2.76 (m, 4H)、1.89-1.75 (m, 2H)、1.49-1.19 (m, 19H)、0.89 (t, J=7.0Hz, 3H)。M+ (LC/MS(ESI)):568.2。HPLC(条件A)、保持時間:6.78分(HPLC純度:99.8%)。
ステップd){[2-(3-クロロフェニル)エチル][4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{[2-(3-クロロフェニル)エチル][4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(85%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.08 (d, J=8.1Hz, 2H)、7.94 (br s, 1H)、7.36-7.26 (m, 2H)、7.20-6.91 (m, 4H)、4.86 (s, 1H)、4.61 (s, 1H)、3.84 (t, J=7.6Hz, 1H)、3.51 (t, J=7.6Hz, 1H)、2.91-2.67 (m, 4H)、1.80-1.65 (m, 2H)、1.41-1.09 (m, 16H)、0.80 (t, J=6.8Hz, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):538.0。HPLC(条件A)、保持時間:6.21分(HPLC純度:98.4%)。C30H38ClN3O4・0.2 H2Oについての計算値:C、66.27;H、7.12;N、7.73%。実際の分析値:C、66.10;H、7.16;N、7.64%。
{[2-(3-クロロフェニル)エチル][4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸, N-メチル-D-グルカミン(すなわち(1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール)塩
N-メチル-D-グルカミンと{[2-(3-クロロフェニルエチル][4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸を用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の固形物として得られた(84%)。M- (LC/MS(ESI)):538.4。HPLC(条件A)、保持時間:6.17分(HPLC純度:99.8%)。C30H38ClN3O4.C7H17NO5・0.3 H2Oについての計算値:C、60.00;H、7.57;N、7.56%。実際の分析値:C、59.84;H、7.70;N、7.48%。
オキソ{{(1R)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸
ステップa)N-{(1R)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-N-[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンの形成
4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンズアルデヒドと(1R)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミンを用いて実施例226(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(71%)。M+ (LC/MS(ESI)):502.4。HPLC(条件A)、保持時間:5.04分(HPLC純度:99.6%)。
ステップb)オキソ{{(1R)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルの形成
N-{(1R)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-N-[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンを用いて実施例15(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(89%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.04 (d, J=8.3Hz, 1H)、7.99 (d, J=8.3Hz, 1H)、7.64-7.55 (m, 2H)、7.50-7.38 (m, 2H)、7.30 (d, J=8.3Hz, 1H)、7.24 (d, J=8.3Hz, 1H)、5.94 (q, J=7.2Hz, 0.5H)、5.12 (q, J=7.0Hz, 0.5H)、4.80-4.06 (m, 4H)、2.86-2.73 (m, 2H)、1.86-1.73 (m, 2H)、1.60 (d, J=7.2Hz, 1.5H)、1.54 (d, J=7.3Hz, 1.5H)、1.49-1.13 (m, 19H)、0.89 (t, J=6.9Hz, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):600.1;M+ (LC/MS(ESI)):602.5。HPLC(条件A)、保持時間:6.75分(HPLC純度:100%)。
ステップc)オキソ{{(1R)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸の形成
オキソ{{(1R)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(88%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.94 (d, J=7.0Hz, 1H)、7.89 (d, J=8.1Hz, 1H)、7.56-7.44 (m, 2H)、7.37 (d, J=8.1Hz, 1H)、7.31 (d, J=8.1Hz, 1H)、7.18 (d, J=8.1Hz, 1H)、7.10 (d, J=8.1Hz, 1H)、6.02 (q, J=6.5Hz, 0.5H)、5.75 (q, J=6.5Hz, 0.5H)、4.99 (d, J=17Hz, 0.5H)、4.67-4.49 (m, 1H)、4.14 (d, J=17Hz, 0.5H)、2.78-2.64 (m, 2H)、1.81-1.63 (m, 2H)、1.55 (d, J=6.4Hz, 1.5H)、1.45 (d, J=6.5Hz, 1.5H)、1.40-1.07 (m, 16H)、0.80 (t, J=6.8Hz, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):572.3。HPLC(条件A)、保持時間:6.21分(HPLC純度:97.9%)。
オキソ{{(1R)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸, N-メチル-D-グルカミン(すなわち(1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール)塩
N-メチル-D-グルカミンとオキソ{{(1R)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸を用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(86%)。M- (LC/MS(ESI)):572.4。HPLC(条件A)、保持時間:6.18分(HPLC純度:99.2%)。C31H38F3N3O4.C7H17NO5・0.5 H2Oについての計算値:C、58.67;H、7.26;N、7.20%。実際の分析値:C、58.58;H、7.31;N、7.12%。
オキソ{[4-(トリフルオロメチル)フェニル][4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸
ステップa)N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンの形成
4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンズアルデヒドと4-(トリフルオロメチル)アニリンを用いて実施例226(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(76%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.03 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.42 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.32 (d, J=8.3Hz, 2H)、6.54 (d, J=8.3Hz, 2H)、4.40 (s, 2H)、2.71 (t, J=7.5Hz, 2H)、1.80-1.65 (m, 2H)、1.40-1.07 (m, 16H)、0.80 (t, J=6.8Hz, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):472.5;M+ (LC/MS(ESI)):474.2。HPLC(条件A)、保持時間:6.78分(HPLC純度:97.5%)。
ステップb)オキソ{[4-(トリフルオロメチル)フェニル][4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルの形成
N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンを用いて実施例15(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(95%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.09 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.61 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.4 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.23 (d, J=8.3Hz, 2H)、5.07 (s, 2H)、4.08(q, J=7.2Hz, 2H)、2.80 (t, J=7.9Hz, 2H)、1.88-1.72 (m, 2H)、1.51-1.17 (m, 16H)、1.04 (t, J=7.2Hz, 3H)、0.89 (t, J=7.2Hz, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):572.3;M+ (LC/MS(ESI)):574.4。HPLC(条件A)、保持時間:6.68分(HPLC純度:99.4%)。
ステップc)オキソ{[4-(トリフルオロメチル)フェニル][4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸の形成
オキソ{[4-(トリフルオロメチル)フェニル][4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(54%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.98 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.50 (d, J=8.0Hz, 2H)、8.00 (d, J=8.0Hz, 2H)、7.11 (d, J=8.0Hz, 2H)、4.97 (s, 2H)、2.70 (t, J=7.53Hz, 2H)、1.76-1.61 (m, 2H)、1.39-1.09 (m, 16H)、0.8 (t, J=7.0Hz, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):472.5 (M-CO-CO2);M+ (LC/MS(ESI)):546.4。HPLC(条件A)、保持時間:6.12分(HPLC純度:97.5%)。C29H34F3N3O4についての計算値:C、63.84;H、6.28;N、7.70%。実際の分析値:C、63.77;H、6.32;N、7.60%。
オキソ{[4-(トリフルオロメチル)フェニル][4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸, N-メチル-D-グルカミン(すなわち(1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール)塩
N-メチル-D-グルカミンとオキソ{[4-(トリフルオロメチル)フェニル][4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸を用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(89%)。M- (LC/MS(ESI)):472.5 (M-CO-CO2)。HPLC(条件A)、保持時間:6.09分(HPLC純度:100%)。C29H34F3N3O4.C7H17N3O4・0.5 H2Oについての計算値:C、57.67;H、6.99;N、7.47%。実際の分析値:C、57.40;H、7.13;N、7.36%。
オキソ{{(1S)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸
ステップa)4-[({(1S)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)メチル]安息香酸ベンジルの形成
4-ホルミル安息香酸ベンジルと(1S)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミンを用いて実施例226(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が淡黄色の油として得られた(83%)。M+ (LC/MS(ESI)):414.3。HPLC(条件A)、保持時間:3.77分(HPLC純度:99.1%)。
ステップb)4-[((t-ブトキシカルボニル){(1S)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)メチル]安息香酸ベンジルの形成
4-[({(1S)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)メチル]安息香酸ベンジルを用いて実施例23(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(90%)。HPLC(条件A)、保持時間:6.48分(HPLC純度:66.5%)。
ステップc)(1S)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]カルバミン酸t-ブチルの形成
4-[((t-ブトキシカルボニル){(1S)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)メチル]安息香酸ベンジルとN-ヒドロキシドデカンイミダミドを用いて実施例258(ステップaとb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(85%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.02 (d, J=8.1Hz, 2H)、7.53 (d, J=8.1Hz, 2H)、7.34-7.17 (m, 4H)、4.47 (br s, 1H)、4.35 (br s, 1H)、2.75 (t, J=7.5Hz, 2H)、1.83-1.69 (m, 2H)、1.60-1.14 (m, 29H)、0.90 (t, J=7.0Hz, 3H)。HPLC(条件A)、保持時間:8.02分(HPLC純度:95.7%)。
ステップd)N-{(1S)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-N-[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンの形成
(1S)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]カルバミン酸t-ブチルを用いて実施例23(ステップf)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物の塩酸塩が得られた。この塩をDCMの中に注ぎ、得られた溶液をNaOH水溶液(1N)で洗浄した。溶媒をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、表題の化合物が無色の油として得られた(98%)。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ10.18 (br s, 0.5H)、9.76 (br s, 0.5H)、8.1 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.90-7.79 (m, 4H)、7.75 (d, J=8.3Hz, 2H)、4.63-4.48 (m, 1H)、4.30-5.16 (m, 1H)、4.04-3.90 (m, 1H)、3.00 (t, J=7.5Hz, 2H)、1.78-1.63 (m, 5H)、1.41-1.24 (m, 16H)、0.84 (t, J=7.3Hz, 3H)。HPLC(条件A)、保持時間:5.59分(HPLC純度:99.5%)。
ステップe)オキソ{{(1S)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルの形成
N-{(1S)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-N-[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンを用いて実施例15(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(93%)。
ステップf)オキソ{{(1S)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸の形成
オキソ{{(1S)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(93%)。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ7.80-7.60 (m, 2H)、7.45-7.16 (m, 6H)、7.02 (d, J=8.3Hz, 2H)、5.36 (m, 0.3H)、4.95 (m, 0.7H)、4.55-4.23 (m, 2H)、2.59-2.48 (m, 2H)、1.40 (d, J=6.5Hz, 2.1H)、1.35 (d, J=6.5Hz, 0.9H)、1.19-0.90 (m, 16H)、0.65 (t, J=6.9Hz, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):572.3;M+ (LC/MS(ESI)):573.9。HPLC(条件A)、保持時間:7.29分(HPLC純度:100%)。
オキソ{{(1S)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸, N-メチル-D-グルカミン(すなわち(1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール)塩
N-メチル-D-グルカミンとオキソ{{(1S)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸を用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の固形物として得られた(92%)。M- (LC/MS(ESI)):572.3;M+ (LC/MS(ESI)):574.3。HPLC(条件A)、保持時間:7.32分(HPLC純度:98.7%)。C31H38F3N3O4.C7H17NO5・0.9 H2Oについての計算値:C、58.14;H、7.29;N、7.14%。実際の分析値:C、58.18;H、7.27;N、7.19%。
[(3-クロロベンジル)(4-デカ-1-イニルベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
ステップa)N-(3-クロロベンジル)-N-(4-デカ-1-イニルベンジル)アミンの形成
4-デカ-1-イニルベンズアルデヒドと3-クロロベンジルアミンを用いて実施例226(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(60%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.37-7.19 (m, 8H)、3.75 (s, 2H)、3.74 (s, 2H)、2.37 (t, J=7.2Hz, 2H)、1.64-1.52 (m, 2H)、1.48-1.37 (m, 2H)、1.36-1.19 (m, 8H)、0.91-0.81 (m, 3H)。M+ (LC/MS(ESI)):368.4。HPLC(条件A)、保持時間:4.60分(HPLC純度:84.1%)。
ステップb)[(3-クロロベンジル)(4-デカ-1-イニルベンジル)アミノ](オキソ)酢酸エチルの形成
N-(3-クロロベンジル)-N-(4-デカ-1-イニルベンジル)アミンを用いて実施例15(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(52%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.21-7.12 (m, 2H)、7.11-7.00 (m, 3H)、6.99-6.84 (m, 3H)、4.25 (s, 1H)、4.22 (s, 1H)、4.18-4.04 (m, 4H)、2.19 (t, 2H)、1.52-0.95 (m, 15H)、0.69 (t, J=6.9Hz, 3H)。HPLC(条件A)、保持時間:6.35分(HPLC純度:95.4%)。
ステップc)[(3-クロロベンジル)(4-デカ-1-イニルベンジル)アミノ](オキソ)酢酸の形成
[(3-クロロベンジル)(4-デカ-1-イニルベンジル)アミノ](オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(92%)。1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ7.49-7.04 (m, 8H)、4.50 (s, 4H)、2.43 (t, J=6.8Hz, 2H)、1.71-1.25 (m, 12H)、0.94 (t, J=7.0Hz, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):438.1。HPLC(条件A)、保持時間:5.73分(HPLC純度:96.1%)。C26H30ClNO3・0.3 H2Oについての計算値:C、70.12;H、6.92;N、3.14%。実際の分析値:C、69.95;H、6.73;N、3.01%。
[(3-クロロベンジル)(4-デカ-1-イニルベンジル)アミノ](オキソ)酢酸, N-メチル-D-グルカミン(すなわち(1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール)塩
N-メチル-D-グルカミンと[(3-クロロベンジル)(4-デカ-1-イニルベンジル)アミノ](オキソ)酢酸を用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(78%)。M- (ESI):438.0;M+ (ESI):440.2。HPLC(条件A)、保持時間:5.70分(HPLC純度:98.3%)。C26H30ClNO3.C7H17NO5・0.3 H2Oについての計算値:C、61.87;H、7.49;N、4.37%。実際の分析値:C、61.59;H、7.48;N、4.29%。
[[2-(3-クロロフェニル)エチル](4-オクタ-1-イニルベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
ステップa)4-オクタ-1-イニルベンズアルデヒドの形成
4-ブロモベンズアルデヒドと1-オクチンを用いて実施例275(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(84%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ9.97 (s, 1H)、7.78 (d, 2H, J=8.3Hz)、7.51 (d, 2H, J=8.3Hz)、2.42 (t, 2H, J=7.0Hz)、1.67-1.54 (m, 2H)、1.50-1.24 (m, 6H)、0.89 (m, 3H)。M+ (LC/MS(ESI)):215.4。HPLC(条件A)、保持時間:5.17分(HPLC純度:78.6%)。
ステップb)N-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-N-(4-オクタ-1-イニルベンジル)アミンの形成
4-オクタ-1-イニルベンズアルデヒドと[2-(3-クロロフェニル)エチル]アミンを用いて実施例1(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(62%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.26 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.19-7.08 (m, 5H)、7.03-6.96 (m, 1H)、3.71 (s, 2H)、2.83-2.67 (m, 2H)、2.32 (t, J=7.2Hz, 2H)、1.63-1.44 (m, 2H)、1.44-1.31 (m, 2H)、1.31-1.15 (m, 6H)、0.83 (t, J=8.3Hz, 3H)。M+ (LC/MS(ESI)):354.4。HPLC(条件A)、保持時間:4.31分(HPLC純度:97.5%)。
ステップc)[[2-(3-クロロフェニル)エチル](オクタ-1-イニルベンジル)アミノ](オキソ)酢酸エチルの形成
N-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-N-(4-オクタ-1-イニルベンジル)アミンを用いて実施例15(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(81%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.39 (d, J=7.7Hz, 2H)、7.29-6.91 (m, 6H)、4.59 (s, 1H)、4.41-4.25 (m, 3H)、3.53-3.35 (m, 2H)、2.82 (q, J=7.3Hz, 2H)、2.41 (t, J=7.0Hz, 2H)、1.69-1.55 (m, 2H)、1.54-1.25 (m, 9H)、0.90 (t, J=6.9Hz, 3H)。M+ (LC/MS(ESI)):454.3。HPLC(条件A)、保持時間:5.92分(HPLC純度:99.8%)。
ステップd)[[2-(3-クロロフェニル)エチル](4-オクタ-1-イニルベンジル)アミノ](オキソ)酢酸の形成
[[2-(3-クロロフェニル)エチル](4-オクタ-1-イニルベンジル)アミノ](オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(96%)。1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ7.39-6.85 (m, 8H)、4.49 (s, 1H)、4.32 (s, 1H)、3.48-3.28 (m, 2H)、2.78 (t, J=7.6Hz, 1H)、2.66 (t, J=7.5Hz, 1H)、2.30 (t, J=6.4Hz, 2H)、1.59-1.10 (m, 8H)、0.80 (t, J=6.9Hz, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):424.2。HPLC(条件A)、保持時間:5.31分(HPLC純度:99.7%)。C25H28ClNO3・0.1 H2Oについての計算値:C、70.20;H、6.64;N、3.27%。実際の分析値:C、69.97;H、6.76;N、3.20%。
[[2-(3-クロロフェニル)エチル](4-オクタ-1-イニルベンジル)アミノ](オキソ)酢酸, N-メチル-D-グルカミン(すなわち(1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール)塩
N-メチル-D-グルカミンと[[2-(3-クロロフェニル)エチル](4-オクタ-1-イニルベンジル)アミノ](オキソ)酢酸を用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の固形物として得られた(92%)。M- (LC/MS(ESI)):424.3。HPLC(条件A)、保持時間:5.32分(HPLC純度:99.7%)。C25H28ClNO3.C7H17NO5・0.5 H2Oについての計算値:C、60.99;H、7.36;N、4.45%。実際の分析値:C、60.98;H、7.46;N、4.40%。
{(4-デカ-1-イニルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-(4-デカ-1-イニルベンジル)-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミンの形成
4-デカ-1-イニルベンズアルデヒドと4-(トリフルオロメチル)アニリンを用いて実施例226(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(50%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.32 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.29 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.21-7.13 (m, 2H)、6.50 (d, J=8.7Hz, 2H)、4.28 (s, 2H)、2.32 (t, J=7.2Hz, 2H)、1.60-1.43 (m, 2H)、1.43-1.31 (m, 2H)、1.30-1.11 (m, 8H)、0.87-0.75 (m, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):386.4。HPLC(条件A)、保持時間:6.43分(HPLC純度:82.6%)。
ステップb){(4-デカ-1-イニルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}(オキソ)酢酸t-ブチルの形成
N-(4-デカ-1-イニルベンジル)-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミンとクロロ(オキソ)酢酸t-ブチルを用いて実施例15(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(27%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.58 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.31 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.18 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.12 (d, J=8.3Hz, 2H)、5.01 (s, 2H)、2.38 (t, J=7.2Hz, 2H)、1.65-1.69 (m, 2H)、1.49-1.37 (m, 2H)、1.37-1.22 (m, 8H)、1.17 (s, 9H)、0.87 (t, J=6.8Hz, 3H)。M+ (LC/MS(ESI)):460.1 (M-t-ブチル)。HPLC(条件A)、保持時間:6.52分(HPLC純度:97.1%)。
ステップc){(4-デカ-1-イニルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{(4-デカ-1-イニルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}(オキソ)酢酸t-ブチルを用いて実施例15(ステップc)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い泡として得られた(60%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.65 (m, 2H)、7.43 (m, 2H)、7.27 (m, 2H)、5.76 (s, 1H)、4.96 (s, 2H)、2.38 (t, 2H)、1.59-1.45 (m, 2H)、1.44-1.15 (m, 12H)、0.84 (t, J=6.7Hz, 3H)。M- (ESI):458.。HPLC(条件A)、保持時間:5.70分(HPLC純度:94.6%)。
((4-デカ-1-イニルベンジル){1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)(オキソ)酢酸
ステップa)N-(4-デカ-1-イニルベンジル)-N-{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミンの形成
4-デカ-1-イニルベンズアルデヒドと1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エタンアミンを用いて実施例226(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(54%)。M+ (ESI):416.2。HPLC(条件A)、保持時間:4.67分(HPLC純度:87.6%)。
ステップb)(4-デカ-1-イニルベンジル){1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)(オキソ)酢酸エチルの形成
N-(4-デカ-1-イニルベンジル)-N-{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミンを用いて実施例15(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(60%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.63-7.52 (m, 2H)、7.43-7.34 (m, 2H)、7.32-7.20 (m, 2H)、7.07-6.95 (m, 2H)、5.81 (m, 0.5H)、5.03 (m, 0.5H)、4.77-3.86 (m, 4H)、2.38 (t, J=7.2Hz, 2H)、1.66-1.21 (m, 18H)、0.88 (t, J=7.1Hz, 3H)。M+ (ESI):516.2。HPLC(条件A)、保持時間:6.38分(HPLC純度:98.2%)。
ステップc)(4-デカ-1-イニルベンジル){1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)(オキソ)酢酸の形成
(4-デカ-1-イニルベンジル){1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(85%)。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ7.53-7.39 (m, 2H)、7.38-7.18 (m, 2H)、7.10-6.70 (m, 3H)、6.78 (d, J=8.3Hz, 1H)、5.24 (q, J=7.2Hz, 0.4H)、4.93 (q, J=7.2Hz, 0.6H)、4.39-4.15 (m, 1.4H)、4.00-3.89 (m, 0.6 H)、2.20-2.13 (m, 2H)、1.41-0.96 (m, 15H)、0.66 (t, J=7.1Hz, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):486.3。HPLC(条件A)、保持時間:5.76分(HPLC純度:98.2%)。C28H32F3NO3・1.0 H2Oについての計算値:C、66.52;H、6.78;N、2.77%。実際の分析値:C、66.73;H、6.82;N、2.72%。
(4-デカ-1-イニルベンジル){1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)(オキソ)酢酸, N-メチル-D-グルカミン(すなわち(1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール)塩
N-メチル-D-グルカミンと(4-デカ-1-イニルベンジル){1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)(オキソ)酢酸を用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の固形物として得られた(84%)。M- (LC/MS(ESI)):486.1。HPLC(条件A)、保持時間:5.79分(HPLC純度:98.3%)。C28H32F3NO3.C7H17NO5・1.0 H2Oについての計算値:C、59.99;H、7.33;N、4.00%。実際の分析値:C、60.22;H、7.37;N、3.96%。
{{1-メチル-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-{1-メチル-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセトアミドの形成
CH3CN(91ml)にH2SO4(2.68g、27.3ミリモル)を溶かした冷たい(0℃)溶液に、CH3CN(9.1ml)に2-(4-(トリフルオロメチル)-フェニル)-2-プロパノール(1.86g、9.1ミリモル)を溶かした溶液を一滴ずつ添加した。得られた反応混合物を0℃にて1時間にわたって撹拌した後、室温にて23時間にわたって撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、H2O(20ml)を添加した。この混合物をEt2O(2×50ml)で抽出し、1つにまとめた有機層をH2O(2×20ml)で洗浄し、NaOH水溶液(1N)(2×20ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(2.00g、90%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.69 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.59 (d, J=8.3Hz, 2H)、2.10 (s, 3H)、1.79 (s, 6H)。HPLC(条件A)、保持時間:3.18分(HPLC純度:97.2%)。
ステップb)1-メチル-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミンの形成
エチレングリコール(5ml)にN-{1-メチル-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセトアミド(2.0g、8.16ミリモル)を溶かした溶液にKOH(3.66g、8.16ミリモル)を添加し、得られた混合物を48時間にわたって170℃に加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物をEt2O(3×20ml)で抽出した。1つにまとめた有機層を水(4×)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、無色の油が得られた。この油をEt2O(30ml)に溶かし、Et2O中の飽和HCl溶液(10ml)を添加した。白色の沈殿物を回収し、Et2O(3×10ml)で洗浄し、真空下で乾燥させた。次にこの固形物をEt2O(50ml)の中に注ぎ、1NのNaOH(20ml)水溶液を添加した。有機層が分離したため水層をEt2Oで抽出した。1つにまとめた有機層を水(2×20ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、表題の化合物が無色の油として得られた(1.2g、72%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.60-7.46 (m, 4H)、1.53 (br s, 2H)、1.43 (s, 6H)。HPLC(条件A)、保持時間:1.73分(HPLC純度:94.0%)。
ステップc)N-{1-メチル-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-N-[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンの形成
4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンズアルデヒドと1-メチル-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミンを用いて実施例226(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(78%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.07 (d, J=7.9Hz, 2H)、7.73-7.59 (m, 4H)、7.49 (d, J=8.3Hz, 2H)、3.57 (s, 2H)、2.80 (t, J=7.5Hz, 2H)、1.89-1.74 (m, 2H)、1.57 (s, 3H)、1.47-1.17 (m, 19H)、0.88 (t, J=7.0Hz, 3H)。M+ (LC/MS(ESI)):516.3。HPLC(条件A)、保持時間:5.02分(HPLC純度:98.2%)。
ステップd){{1-メチル-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-{1-メチル-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-N-[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンを用いて実施例15(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(87%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.15 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.70-7.50 (m, 4H)、7.42 (d, J=8.3Hz, 2H)、4.92-4.75 (m, 2H)、4.31-4.18 (m, 1.3H)、3.65-3.52 (m, 0.7H)、2.79 (t, J=7.2Hz, 2H)、1.91-1.75 (m, 2H)、1.75-1.60 (m, 3H)、1.54 (s, 3H)、1.48-1.00 (m, 19H)、0.87 (t, J=7.0Hz, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):614.2:M+ (LC/MS(ESI)):616.4。HPLC(条件A)、保持時間:6.64分(HPLC純度:99.7%)。
ステップe){{1-メチル-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{{1-メチル-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の泡として得られた(94%)。1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ8.08 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.67 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.51 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.45 (d, J=8.3Hz, 2H)、5.03 (s, 2H)、2.80 (t, J=7.5Hz, 2H)、1.82-1.48 (m, 8H)、1.40-1.10 (m, 16H)、0.89 (t, J=7.0Hz, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):586.2。HPLC(条件A)、保持時間:6.21分(HPLC純度:99.6%)。C32H40F3N3O4・0.2 H2Oについての計算値:C、65.00;H、6.89;N、7.11%。実際の分析値:C、64.64;H、6.69;N、6.84%。
{{1-メチル-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸, N-メチル-D-グルカミン(すなわち(1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール)塩
N-メチル-D-グルカミンと{{1-メチル-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸を用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(95%)。M- (LC/MS(ESI)):586.3。HPLC(条件A)、保持時間:6.22分(HPLC純度:99.9%)。C32H40F3N3O4.C7H17NO5・1.5 H2Oについての計算値:C、57.84;H、7.47;N、6.92%。実際の分析値:C、57.79;H、7.46;N、6.88%。
{[2-(3-クロロフェニル)エチル][4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]-アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンズアルデヒドの形成
4-カルボキシベンズアルデヒドとN-ヒドロキシノナンイミドアミドを用いて実施例277(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物がベージュ色の固形物として得られた(34%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ10.1 (s, 1H)、8.29 (d, 2H, J=8.3Hz)、8.03 (d, 2H, J=8.3Hz)、2.81 (t, 2H, J=7.4Hz)、1.86-1.75 (m, 2H)、1.46-1.21 (m, 10H)、0.87 (m, 3H)。HPLC(条件A)、保持時間:5.16分(HPLC純度:95.4%)。
ステップb)N-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-N-[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンの形成
4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンズアルデヒドと[2-(3-クロロフェニル)エチル]アミンを用いて実施例226(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(76%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.06 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.44 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.23-7.00 (m, 4H)、3.88 (s, 2H)、2.95-2.68 (m, 6H)、1.75-1.65 (m, 2H)、1.41-1.20 (m, 10H)、0.87 (t, J=7.1Hz, 3H)。M+ (LC/MS(ESI)):426.4。HPLC(条件A)、保持時間:4.35分(HPLC純度:99.6%)。
ステップc){[2-(3-クロロフェニル)エチル][4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]-アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-N-[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンを用いて実施例15(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(59%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.05 (dd, J1=8.3Hz, J2=1.5Hz, 2H)、7.37-7.39 (m, 2H)、7.18-7.12 (m, 2H)、7.09-6.87 (m, 2H)、4.59 (s, 1H)、4.43-4.22 (m, 3H)、3.48-3.35 (m, 2H)、2.84-2.68 (m, 4H)、1.80-1.68 (m, 2H)、1.38-1.14 (m, 13H)、0.87 (t, J=7.0Hz, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):524.4:M+ (LC/MS(ESI)):526.4。HPLC(条件A)、保持時間:6.06分(HPLC純度:99.8%)。
ステップd){[2-(3-クロロフェニル)エチル][4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]-アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{[2-(3-クロロフェニル)エチル][4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]-アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(79%)。1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ8.14 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.60-7.49 (m, 2H)、7.34-7.09 (m, 4H)、4.72 (s, 1.2H)、4.57 (s, 0.8H)、3.67-3.49 (m, 2H)、3.03-2.76 (m, 4H)、1.90-1.75 (m, 2H)、1.51-1.24 (m, 10H)、0.89 (t, J=7.0Hz, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):496.3。HPLC(条件A)、保持時間:5.48分(HPLC純度:100%)。C27H32ClN3O4・0.5 H2Oについての計算値:C、63.96;H、6.56;N、8.29%。実際の分析値:C、63.96;H、6.59;N、8.20%。
{[2-(3-クロロフェニル)エチル][4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸, N-メチル-D-グルカミン(すなわち(1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール)塩
N-メチル-D-グルカミンと{[2-(3-クロロフェニル)エチル][4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸を用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の固形物として得られた(68%)。M- (LC/MS(ESI)):496.2。HPLC(条件A)、保持時間:5.51分(HPLC純度:99.4%)。C27H32ClN3O4.C7H17NO5・1.5 H2Oについての計算値:C、56.70;H、7.28;N、7.78%。実際の分析値:C、56.83;H、7.48;N、7.77%。
{[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミンの形成
4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンズアルデヒドと4-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用いて実施例223(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(49%)。M+ (LC/MS(ESI)):446.4。
ステップb){[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミンを用いて実施例15(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(89%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.05 (d, J=8.3Hz, 1H)、8.02 (d, J=8.3Hz, 1H)、7.60-7.49 (m, 2H)、7.39-7.22 (m, 4H)、4.50 (s, 2H)、4.37 (s, 2H)、4.34-4.23 (m, 2H)、2.78-2.67 (m, 2H)、1.82-1.66 (m, 2H)、1.42-1.11 (m, 13H)、0.81 (t, J=7.2Hz, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):544.3:M+ (LC/MS(ESI)):546.2。HPLC(条件A)、保持時間:5.98分(HPLC純度:98.5%)。
ステップc){[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(90%)。1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ8.16-8.04 (m, 2H)、7.71-7.38 (m, 6H)、4.66 (s, 2H)、4.64 (s, 2H)、2.80 (m, 2H)、1.91-1.76 (m, 2H)、1.52-1.25 (m, 10H)、0.91 (t, J=7.0Hz, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):516.2。HPLC(条件A)、保持時間:5.45分(HPLC純度:98.3%)。C27H30F3N3O4・0.2 H2Oについての計算値:C、62.23;H、5.88;N、8.06%。実際の分析値:C、62.10;H、6.04;N、7.87%。
{[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸, N-メチル-D-グルカミン(すなわち(1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール)塩
N-メチル-D-グルカミンと{[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸を用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の固形物として得られた(82%)。M- (LC/MS(ESI)):516.3。HPLC(条件A)、保持時間:5.43分(HPLC純度:98.6%)。C27H30F3N3O4.C7H17NO5・1.0 H2Oについての計算値:C、55.88;H、6.76;N、7.67%。実際の分析値:C、55.54;H、6.79;N、7.55%。
{{[4-(ドデシルオキシ)-1-ナフチル]メチル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)4-(ドデシルオキシ)-1-ナフトアルデヒドの形成
無水DMF(150ml)に1-ブロモデカン(10.0g、40.12ミリモル)と4-ヒドロキシ-1-ナフトアルデヒド(6.29g、36.5ミリモル)を溶かした溶液にNaOMe(2.38g、44.1ミリモル)を添加した。この混合物を50℃にて5時間にわたって撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残留物をEtOAcに溶かし、ブライン(3×)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、オレンジ色の固形物が得られた。クロマトグラフィ(SiO2、c-Hex/EtOAc 9/1)で精製すると、表題の生成物がベージュ色の粉末として得られた(11.12g、81%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ10.2 (s, 1H)、9.29 (d, 1H, J=8.7Hz)、8.35 (d, 1H, J=8.7Hz)、7.90 (d, 1H, J=8.3Hz)、7.69 (m, 1H)、7.57 (m, 1H)、6.90 (d, 1H, J=7.9Hz)、4.23 (t, 2H, J=6.4Hz)、2.01-1.79 (m, 2H)、1.68-1.48 (m, 2H)、1.45-1.20 (m, 16H)、0.87 (m, 3H)。HPLC(条件A)、保持時間:6.61分(HPLC純度:85.8%)。
ステップb)N-{[4-(ドデシルオキシ)-1-ナフチル]メチル}-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミンの形成
4-(ドデシルオキシ)-1-ナフトアルデヒドと4-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用いて実施例226(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(66%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.20 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.91 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.76-7.41 (m, 6H)、7.32 (d, J=7.5Hz, 1H)、6.72 (d, J=7.5Hz, 1H)、4.19-4.11 (m, 4H)、3.63 (s, 2H)、1.96-1.84 (m, 2H)、1.63-1.47 (m, 2H)、1.45-1.20 (m, 16H)、0.87 (t, J=6.8Hz, 3H)。HPLC(条件A)、保持時間:5.41分(HPLC純度:100%)。
ステップc){{[4-(ドデシルオキシ)-1-ナフチル]メチル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-{[4-(ドデシルオキシ)-1-ナフチル]メチル}-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミンを用いて実施例15(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(88%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.20 (d, J=7.5Hz, 1H)、7.91 (d, J=8.0Hz, 0.5H)、7.76 (m, 0.5H)、7.60-7.44 (m, 4H)、7.28 (m, 1.5H)、7.19 (t, J=8.3Hz, 1H)、7.02 (d, J=7.9Hz, 0.5H)、6.72 (d, J=7.9Hz, 0.5H)、6.68 (d, J=7.9Hz, 0.5H)、4.93 (s, 1H)、4.79 (s, 1H)、4.52 (s, 1H)、4.40-4.23 (m, 3H)、4.11 (m, 2H)、1.93 (m, 2H)、1.40-1.15 (m, 21H)、0.87 (t, J=6.9Hz, 3H)。HPLC(条件A)、保持時間:6.98分(HPLC純度:96.6%)。
ステップd){{[4-(ドデシルオキシ)-1-ナフチル]メチル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{{[4-(ドデシルオキシ)-1-ナフチル]メチル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(67%)。1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ8.30-8.19 (m, 1H)、8.00-7.91 (m, 1H)、7.61-7.26 (m, 6H)、7.21-7.09 (s, 1H)、4.98 (s, 2H)、4.54 (s, 1H)、4.46 (s, 1H)、4.17 (m, 2H)、2.05-1.88 (m, 2H)、1.71-1.55 (m, 2H)、1.55-1.21 (m, 16H)、0.91 (t, J=6.8Hz, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):570.2。HPLC(条件A)、保持時間:6.44分(HPLC純度:100%)。
{{[4-(ドデシルオキシ)-1-ナフチル]メチル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸, N-メチル-D-グルカミン(すなわち(1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール)塩
N-メチル-D-グルカミンと{{[4-(ドデシルオキシ)-1-ナフチル]メチル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸を用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物がピンク色の固形物として得られた(68%)。M- (LC/MS(ESI)):570.3。HPLC(条件A)、保持時間:6.45分(HPLC純度:99.7%)。C33H40F3NO4.C7H17NO5・1.5 H2Oについての計算値:C、60.52;H、7.62;N、3.53%。実際の分析値:C、60.71;H、7.50;N、3.56%。
[(4-ブロモベンジル)(4-オクタ-1-イニルベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
ステップa)N-(4-ブロモベンジル)-N-(4-オクタ-1-イニルベンジル)アミンの形成
4-オクタ-1-イニルベンズアルデヒドと4-ブロモベンジルアミンを用いて実施例226(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(86%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.47 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.38 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.30-7.19 (m, 4H)、3.78 (s, 2H)、3.75 (s, 2H)、2.42 (t, J=6.8Hz, 2H)、1.69-1.55 (m, 2H)、1.54-1.42 (m, 2H)、1.42-1.27 (m, 4H)、0.93 (t, J=6.8Hz, 3H)。M+ (LC/MS(ESI)):384.4。HPLC(条件A)、保持時間:4.18分(HPLC純度:97.6%)。
ステップb)[(4-ブロモベンジル)(4-オクタ-1-イニルベンジル)アミノ](オキソ)酢酸エチルの形成
N-(4-ブロモベンジル)-N-(4-オクタ-1-イニルベンジル)アミンを用いて実施例15(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(93%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.56-7.44 (m, 2H)、7.45-7.34 (m, 2H)、7.22-7.06 (m, 4H)、4.51-4.23 (m, 6H)、2.49-2.37 (m, 2H)、1.75-1.56 (m, 2H)、1.54-1.24 (m, 9H)、0.92 (t, J=7.0Hz, 3H)。HPLC(条件A)、保持時間:98.9分(HPLC純度:95.2%)。
ステップc)[(4-ブロモベンジル)(4-オクタ-1-イニルベンジル)アミノ](オキソ)酢酸の形成
[(4-ブロモベンジル)(4-オクタ-1-イニルベンジル)アミノ](オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(87%)。1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ7.57-7.47 (m, 2H)、7.39-7.31 (m, 2H)、7.29-7.22 (m, 2H)、7.18-7.11 (m, 2H)、4.47 (s, 2H)、4.45 (s, 2H)、2.42 (t, J=6.8Hz, 2H)、1.69-1.30 (m, 8H)、0.96 (t, J=7.0Hz, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):455.8。HPLC(条件A)、保持時間:5.28分(HPLC純度:98.7%)。
[{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ](オキソ)酢酸
ステップa)N-ドデシル-4-{[(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ]メチル}ベンズアミドの形成
N-ドデシル-4-ホルミルベンズアミドと2-アミノ-2-フェニルエタノールを用いて実施例226(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(83%)。1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ7.79 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.44-7.26 (m, 7H)、3.85-3.56 (m, 5H)、3.39 (t, J=7.2Hz, 2H)、1.71-1.58 (m, 2H)、1.47-1.25 (m, 18H)、0.92 (t, J=6.8Hz, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):437.5;M+ (LC/MS(ESI)):439.6。HPLC(条件A)、保持時間:4.26分(HPLC純度:98.8%)。
ステップb)4-[(2,3-ジオキソ-5-フェニルモルホリン-4-イル)メチル]-N-ドデシルベンズアミドの形成
N-ドデシル-4-{[(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ]メチル}ベンズアミドを用いて実施例15(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(39%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.66 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.41-7.31 (m, 3H)、7.19 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.15-7.05 (m, 2H)、6.17 (t, J=6.0Hz, 1H)、5.43 (s, 0.5H)、5.38 (s, 0.5H)、4.64-4.47 (m, 2H)、4.41-4.31 (m, 1H)、3.77 (s, 0.5H)、3.72 (s, 0.5H)、3.37 (m, 2H)、1.61-1.48 (m, 2H)、1.38-1.09 (m, 18H)、0.81 (t, J=7.1Hz, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):491.4;M+ (LC/MS(ESI)):493.4。HPLC(条件A)、保持時間:5.48分(HPLC純度:98.8%)。
ステップc)[{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ](オキソ)酢酸の形成
4-[(2,3-ジオキソ-5-フェニルモルホリン-4-イル)メチル]-N-ドデシルベンズアミドを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(87%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.54 (m, 2H)、7.31-7.20 (m, 3H)、7.15-6.91 (m, 4H)、6.02 (br s, 1H)、5.30 (d, J=14.6Hz, 1H)、4.56-4.20 (m, 3H)、3.63 (d, J=14.6Hz, 1H)、3.26 (m, 2H)、1.51-1.35 (m, 2H)、1.32-0.97 (m, 18H)、0.70 (t, J=6.9Hz, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):509.4;M+ (LC/MS(ESI)):511.4。HPLC(条件A)、保持時間:5.47分(HPLC純度:90.2%)。
((4-デカ-1-イニルベンジル){1-メチル-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)(オキソ)酢酸
ステップa)N-(4-デカ-1-イニルベンジル)-N-{1-メチル-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミンの形成
4-デカ-1-イニルベンズアルデヒドと1-メチル-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミンを用いて実施例226(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(79%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.74-7.57 (m, 4H)、7.36 (d, J=8.1Hz, 2H)、7.24 (d, J=8.3Hz, 2H)、3.48 (s, 2H)、2.41 (t, J=7.2Hz, 2H)、1.73-1.22 (m, 18H)、0.91 (t, J=7.0Hz, 3H)。M+ (LC/MS(ESI)):430.4。HPLC(条件A)、保持時間:4.69分(HPLC純度:99.8%)。
ステップb)((4-デカ-1-イニルベンジル){1-メチル-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)(オキソ)酢酸エチルの形成
N-(4-デカ-1-イニルベンジル)-N-{1-メチル-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミンを用いて実施例15(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(91%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.58 (d, J=8.1Hz, 2H)、7.51-7.25 (m, 6H)、4.90-4.71 (m, 2H)、4.33-4.17 (m, 1.5H)、3.66-3.46 (m, 0.5H)、2.43 (t, J=7.2Hz, 2H)、1.77-1.54 (m, 8H)、1.53-1.18 (m, 13H)、0.91 (t, J=7.0Hz, 3H)。HPLC(条件A)、保持時間:6.38分(HPLC純度:99.8%)。
ステップc)((4-デカ-1-イニルベンジル){1-メチル-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)(オキソ)酢酸の形成
((4-デカ-1-イニルベンジル){1-メチル-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(95%)。1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ7.60-7.04 (m, 8H)、4.80 (s, 2H)、2.31 (t, J=6.8Hz, 2H)、1.70-1.10 (m, 18H)、0.80 (t, J=6.9Hz, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):500.2。HPLC(条件A)、保持時間:5.84分(HPLC純度:99.8%)。C29H34F3NO3についての計算値:C、69.44;H、6.83;N、2.79%。実際の分析値:C、69.55;H、7.07;N、2.77%。
((4-デカ-1-イニルベンジル){1-メチル-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)(オキソ)酢酸, N-メチル-D-グルカミン(すなわち(1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール)塩
N-メチル-D-グルカミンと((4-デカ-1-イニルベンジル){1-メチル-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)(オキソ)酢酸を用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の固形物として得られた(80%)。M- (LC/MS(ESI)):500.2。HPLC(条件A)、保持時間:5.89分(HPLC純度:98.6%)。C29H34F3NO3.C7H17NO5・1.0 H2Oについての計算値:C、60.49;H、7.47;N、3.92%。実際の分析値:C、60.75;H、7.76;N、3.89%。
オキソ{{4-[(9Z)-テトラデカ-9-エノイルアミノ]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸
ステップa)オキソ{{4-[(9Z)-テトラデカ-9-エノイルアミノ]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルの形成
無水ピリジン(2ml)に{(4-アミノベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチル(140mg、0.37ミリモル)を溶かした冷たい(0℃)溶液に、不活性雰囲気下で塩化(9Z)-テトラデカ-9-エノイル(100mg、0.40ミリモル)を添加した。得られた反応混合物を0℃にて1時間にわたって撹拌した。5NのHCl水溶液(10ml)を添加し、この混合物をEt2O(3×10ml)で抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、黄色い油が得られた。この粗生成物をSPE(NH2アイソリュート・カラム)で精製すると、表題の化合物が淡黄色の油として得られた(191mg、88%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.62 (m, 2H)、7.52 (m, 2H)、7.39 (d, 1H, J=8.0Hz)、7.33 (d, 1H, J=7.9Hz)、7.20 (m, 3H)、5.36 (m, 2H)、4.52 (s, 1H)、4.46 (s, 1H)、4.42-4.30 (m, 4H)、2.37 (t, 2H, J=7.5Hz)、2.03 (m, 4H)、1.74 (m, 2H)、1.39-1.29 (m, 15H)、0.90 (t, 3H, J=6.9Hz)。M- (LC/MS(ESI)):587;M+ (LC/MS(ESI)):589。HPLC(条件A)、保持時間:7.24分(HPLC純度:97.3%)。
ステップb)オキソ{{4-[(9Z)-テトラデカ-9-エノイルアミノ]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸の形成
オキソ{{4-[(9Z)-テトラデカ-9-エノイルアミノ]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(84%)。1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ7.64 (m, 2H)、7.50 (m, 3H)、7.36 (d, 1H, J=8.18Hz)、7.25 (d, 1H, J=8.67Hz)、7.15 (d, 1H, J=8.67Hz)、5.35 (m, 2H)、4.55 (s, 2H)、4.47 (s, 2H)、2.36 (t, 2H, J=7.2Hz)、2.03 (m, 4H)、1.33 (m, 14H)、0.91 (m, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):559;M+ (LC/MS(ESI)):561。HPLC(条件A)、保持時間:6.25分(HPLC純度:99.1%)。
{(4-デカ-1-イニルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa){(4-デカ-1-イニルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
1-デシンを用いて実施例226(ステップc)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(58%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.62 (m, 2H)、7.36 (m, 4H)、7.15 (m, 2H)、4.50 (m, 2H)、4.35 (m, 4H)、2.42 (dt, 2H, J=7.0, 1.5Hz)、1.62 (m, 2H)、1.47 (m, 2H)、1.34 (m, 11H)、0.90 (t, 3H, J=6.7Hz)。HPLC(条件A)、保持時間:7.16分(HPLC純度:99.5%)。
ステップb){(4-デカ-1-イニルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{(4-デカ-1-イニルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(91%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.60 (m, 3H)、7.34 (m, 4H)、7.12 (m, 2H)、6.28 (br s, 1H)、4.89 (s, 1H)、4.82 (s, 1H)、4.55 (s, 1H)、4.52 (s, 1H)、2.38 (t, 2H, J=6.7Hz)、1.58 (m, 2H)、1.41 (m, 2H)、1.27 (br s, 8H)、0.87 (m, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):472。HPLC(条件A)、保持時間:6.57分(HPLC純度:98.5%)。
オキソ{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル][3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸
ステップa)3-({[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)安息香酸の形成
3-ホルミル安息香酸を用いて実施例226(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の固形物として得られた(72%)。1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ8.20 (br s, 1H)、8.11 (d, 1H, J=7.9Hz)、7.80-7.70 (m, 4H)、7.59 (m, 2H)、4.38 (m, 4H)。M- (LC/MS(ESI)):308;M+ (LC/MS(ESI)):310。HPLC(条件A)、保持時間:2.60分(HPLC純度:78.7%)。
ステップb)3-({(t-ブトキシカルボニル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)安息香酸の形成
ジオキサン(25ml)に3-({[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)安息香酸ヒドロクロリド(4.00g、11.6ミリモル)と1NのNaOH水溶液(25ml)を溶かした溶液に、0℃にてジ炭酸ジt-ブチル(2.78g、12.7ミリモル)を添加し、得られた反応混合物を0℃にて30分間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を1NのHCl水溶液(35ml)で希釈し、EtOAc(3×30ml)で抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィ(DCM/MeOH 95/5)で精製すると、表題の化合物が黄色い油として得られた(3.05g、64%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.03 (d, 1H, J=7.1Hz)、7.94 (br s, 1H)、7.59 (d, 2H, J=7.9Hz)、7.45 (m, 2H)、7.33 (m, 2H)、4.50 (br s, 2H)、4.42 (br s, 2H)、1.50 (s, 9H)。M- (LC/MS(ESI)):408。HPLC(条件A)、保持時間:5.41分(HPLC純度:98.2%)。
ステップc)3-{[(ドデカンイミドイルアミノ)オキシ]カルボニル}ベンジル[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]カルバミン酸t-ブチルの形成
3-({(t-ブトキシカルボニル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)安息香酸とN-ヒドロキシドデカンイミダミドを用いて実施例10(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が淡黄色の油として得られた(99%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.91 (m, 2H)、7.59 (m, 2H)、7.36 (m, 4H)、4.78 (br s, 2H)、4.48 (br s, 2H)、4.41 (br s, 2H)、2.34 (m, 2H)、1.65 (m, 2H)、1.50 (s, 9H)、1.26 (br s, 16H)、0.88 (m, 3H)。HPLC(条件A)、保持時間:7.34分(HPLC純度:95.6%)。
ステップd)4-(トリフルオロメチル)ベンジル[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]カルバミン酸t-ブチルの形成
3-{[(ドデカンイミドイルアミノ)オキシ]カルボニル}ベンジル[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]カルバミン酸t-ブチルを用いて実施例23(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(54%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.04 (d, 1H, J=7.1Hz)、7.95 (br s, 1H)、7.59 (d, 2H, J=8.3Hz)、7.48 (m, 2H)、7.32 (m, 2H)、4.51 (br s, 2H)、4.44 (br s, 2H)、2.80 (t, 2H, J=7.5Hz)、1.80 (m, 2H)、1.51 (s, 9H)、1.43-1.27 (m, 16H)、0.88 (m, 3H)。HPLC(条件A)、保持時間:8.35分(HPLC純度:96.4%)。
ステップe)N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンヒドロクロリドの形成
4-(トリフルオロメチル)ベンジル[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]カルバミン酸t-ブチルを用いて実施例23(ステップf)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の固形物として得られた(90%)。1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ8.31 (br s, 1H)、8.23 (d, 1H, J=7.9Hz)、7.80 (m, 3H)、7.71 (m, 3H)、4.43 (s, 2H)、4.41 (s, 2H)、2.80 (t, 2H, J=7.5Hz)、1.80(m, 2H)、1.33 (m, 16H)、0.89 (t, 3H, J=6.6Hz)。HPLC(条件A)、保持時間:5.4分(HPLC純度:99.7%)。
ステップf)オキソ{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル][3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルの形成
N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンヒドロクロリドを用いて実施例15(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が淡黄色の油として得られた(89%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.08 (m, 1H)、7.98 (br s, 0.5H)、7.88 (br s, 0.5H)、7.61 (m, 2H)、7.52 (m, 2H)、7.39 (d, 1H, J=7.9Hz)、7.34 (d, 1H, J=7.9Hz)、4.58 (m, 2H)、4.46 (m, 2H)、4.36 (m, 2H)、2.79 (m, 2H)、1.81 (m, 2H)、1.42-1.23 (m, 19H)、0.87 (t, 3H, J=6.6Hz)。HPLC(条件A)、保持時間:7.43分(HPLC純度:99.4%)。
ステップg)オキソ{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル][3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸の形成
オキソ{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル][3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(77%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.08 (br s, 1H)、7.96 (m, 1H)、7.61-7.33 (m, 6H)、4.98 (m, 2H)、4.64 (br s, 2H)、2.80 (m, 2H)、1.79 (m, 2H)、1.25 (br s, 16H)、0.87 (m, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):558;M+ (LC/MS(ESI)):560。HPLC(条件A)、保持時間:6.87分(HPLC純度:99.3%)。C30H36F3N3O4・0.2 H2Oについての計算値:C、63.98;H、6.51;N、7.46%。実際の分析値:C、63.90;H、6.59;N、7.46%。
オキソ{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル][3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸, N-メチル-D-グルカミン(すなわち(1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール)塩
オキソ{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル][3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(98%)。M- (LC/MS(ESI)):558。HPLC(条件A)、保持時間:6.85分(HPLC純度:99.2%)。C30H36F3N3O4.C7H17NO5・1.5 H2Oについての計算値:C、56.84;H、7.22;N、7.17%。実際の分析値:C、56.88;H、7.13;N、7.10%。
{(4-ドデシルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa){(4-ドデシルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
{(4-ドデカ-1-イニルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを含むEtOAcを用いて実施例1(ステップc)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(95%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.63 (d, 0.7H, J=8.2Hz)、7.60 (d, 1.3H, J=8.1Hz)、7.39 (d, 0.7H, J=8.2Hz)、7.33 (d, 1.3H, J=8.1Hz)、7.15 (m, 4H)、4.54 (s, 1.3H)、4.48 (s, 0.7H)、4.41-4.30 (m, 4H)、2.61 (m, 2H)、1.61 (m, 2H)、1.38-1.27 (m, 21H)、0.89 (t, 3H, J=6.7Hz)。HPLC(条件A)、保持時間:7.24分(HPLC純度:99.5%)。
ステップb){(4-ドデシルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{(4-ドデシルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(95%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.62 (m, 2H)、7.35 (m, 2H)、7.16 (m, 4H)、5.06 (s, 1H)、4.97 (s, 1H)、4.61 (s, 1H)、4.56 (s, 1H)、2.61 (t, 2H, J=7.7Hz)、1.61 (m, 2H)、1.29 (m, 18H)、0.89 (t, 3H, J=6.6Hz)。M- (LC/MS(ESI)):504。HPLC(条件A)、保持時間:6.64分(HPLC純度:99.6%)。C29H38F3NO3についての計算値:C、68.89;H、7.57;N、2.77%。実際の分析値:C、68.72;H、7.52;N、2.66%。
{(4-ドデシルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸, N-メチル-D-グルカミン(すなわち(1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール)塩
{(4-ドデシルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(94%)。M- (LC/MS(ESI)):504。HPLC(条件A)、保持時間:6.58分(HPLC純度:99.9%)。C29H38F3NO3.C7H17NO5についての計算値:C、61.70;H、7.91;N、4.00%。実際の分析値:C、61.32;H、7.97;N、3.91%。
{[4-({[(2-ブチル-1-ベンゾフラン-3-イル)メチル]アミノ}カルボニル)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa){[4-({[(2-ブチル-1-ベンゾフラン-3-イル)メチル]アミノ}カルボニル)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
4-({[エトキシ(オキソ)アセチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル安息香酸、[(2-ブチル-1-ベンゾフラン-3-イル)メチル]アミンクロロヒドリド、HOBT、TEAを含むDCMを用いて実施例1(ステップd)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の固形物として得られた(33%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.66 (m, 2H)、7.51 (m, 3H)、7.35-7.18 (m, 7H)、6.05 (br s, 1H)、4.64 (s, 2H)、4.44 (s, 2H)、4.29 (m, 4H)、2.78 (m, 2H)、1.66 (m, 2H)、1.46 (m, 2H)、1.24 (m, 3H)、0.88 (m, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):593;M+ (LC/MS(ESI)):595。HPLC(条件A)、保持時間:6.38分(HPLC純度:99.6%)。
ステップb){[4-({[(2-ブチル-1-ベンゾフラン-3-イル)メチル]アミノ}カルボニル)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{[4-({[(2-ブチル-1-ベンゾフラン-3-イル)メチル]アミノ}カルボニル)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(93%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.71-7.26 (m, 12H)、6.22 (br s, 1H)、4.89 (s, 1H)、4.74 (br s, 3H)、4.55 (s, 2H)、2.86 (m, 2H)、2.10-1.27 (m, 4H)、0.95 (m, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):565;M+ (LC/MS(ESI)):567。HPLC(条件A)、保持時間:5.71分(HPLC純度:99.8%)。
{(4-{[4-(ベンジルオキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa){(4-[4-(ベンジルオキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
無水ピリジン(3ml)に4-(ベンジルオキシ)安息香酸(180mg、0.79ミリモル)を溶かした溶液に、室温にて不活性雰囲気下でクロロギ酸イソブチル(0.100ml、0.79ミリモル)を一滴ずつ添加した。30分後、無水ピリジン(1ml)に{(4-アミノベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチル(100mg、0.26ミリモル)を溶かした溶液を一滴ずつ添加し、得られた混合物を30分間にわたって70℃に加熱した。この反応混合物を5NのHCl水溶液(11ml)で希釈し、Et2O(2×5ml)で抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィ(Et2O/c-Hexが1/1からEt2Oへ)で精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた(125mg、79%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.86 (m, 2H)、7.77 (br s, 1H)、7.63 (m, 4H)、7.44-7.21 (m, 9H)、7.08 (m, 2H)、5.16 (s, 2H)、4.54-4.33 (m, 6H)、1.35 (m, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):589;M+ (LC/MS(ESI)):591。HPLC(条件A)、保持時間:6.04分(HPLC純度:99.7%)。
ステップb){(4-[4-(ベンジルオキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{(4-[4-(ベンジルオキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物がベージュ色の固形物として得られた(48%)。1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ7.96 (d, 2H, J=8.7Hz)、7.69 (m, 4H)、7.55-7.33 (m, 8H)、7.25 (d, 2H, J=8.3Hz)、7.16 (d, 2H, J=8.7Hz)、5.22 (s, 2H)、4.62 (s, 2H)、4.54 (s, 2H)。M- (LC/MS(ESI)):561;M+ (LC/MS(ESI)):563。HPLC(条件A)、保持時間:5.35分(HPLC純度:97.0%)。
{(3,5-ジクロロベンジル)[4-(トリデカノイルアミノ)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)(3,5-ジクロロベンジル)(4-ニトロベンジル)アミンヒドロクロリドの形成
3,5-ジクロロベンジルアミンと4-ニトロベンズアルデヒドを用いて実施例226(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色の粉末として得られた(71%)。1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ8.37 (d, 2H, J=8.8Hz)、7.83 (d, 2H, J=8.8Hz)、7.61 (br s, 3H)、4.48 (s, 2H)、4.38 (s, 2H)。M- (LC/MS(ESI)):309;M+ (LC/MS(ESI)):311。HPLC(条件A)、保持時間:2.78分(HPLC純度:93.0%)。
ステップb)[(3,5-ジクロロベンジル)(4-ニトロベンジル)アミノ](オキソ)酢酸エチルの形成
(3,5-ジクロロベンジル)(4-ニトロベンジル)アミンヒドロクロリドを用いて実施例15(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い粉末として得られた(77%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.22 (m, 2H)、7.46-7.30 (m, 3H)、7.13 (br s, 1H)、7.06 (br s, 1H)、4.60 (s, 1H)、4.51 (s, 1H)、4.45 (s, 1H)、4.37 (m, 3H)、1.35 (m, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):409。HPLC(条件A)、保持時間:5.57分(HPLC純度:97.7%)。
ステップc)[(4-アミノベンジル)(3,5-ジクロロベンジル)アミノ](オキソ)酢酸エチルの形成
H2(1気圧)雰囲気下で、EtOH/EtOAc(2/1、90ml)に[(3,5-ジクロロベンジル)(4-ニトロベンジル)アミノ](オキソ)酢酸エチル(2.00g、4.86ミリモル)を溶かした溶液に、EtOAc(5ml)にPtO2(250mg)を分散させた懸濁液を添加した。この反応混合物を室温にて30分間にわたって激しく撹拌した。この反応混合物をセライト・パッドとシリカゲルで濾過し、触媒を除去した。溶媒を減圧下で除去した。樹脂をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィ(c-Hex/EtOAc 2/1)で精製すると、表題の化合物が淡黄色の油として得られた(1.21g、61%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.31-7.05 (m, 5H)、6.71 (m, 2H)、4.39 (m, 4H)、4.25 (br s, 2H)、1.36 (m, 3H)。HPLC(条件A)、保持時間:3.4分(HPLC純度:94.1%)。
ステップd){(3,5-ジクロロベンジル)[4-(トリデカノイルアミノ)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
[(4-アミノベンジル)(3,5-ジクロロベンジル)アミノ](オキソ)酢酸エチルを用いて実施例15(ステップd)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が淡黄色の油として得られた(59%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.52 (m, 2H)、7.32-7.05 (m, 6H)、4.47-4.27 (m, 6H)、2.37 (t, 2H, J=7.5Hz)、1.73 (m, 2H)、1.36-1.26 (m, 21H)、0.88 (t, 3H, J=6.6Hz)。HPLC(条件A)、保持時間:7.52分(HPLC純度:99.0%)。
ステップe){(3,5-ジクロロベンジル)[4-(トリデカノイルアミノ)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{(3,5-ジクロロベンジル)[4-(トリデカノイルアミノ)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(81%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.50 (br s, 2H)、7.30-7.06 (m, 6H)、4.91 (s, 2H)、4.50 (m, 2H)、2.36 (m, 2H)、1.72 (m, 2H)、1.25 (br s, 18H)、0.88 (br s, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):547;M+ (LC/MS(ESI)):549。HPLC(条件A)、保持時間:6.46分(HPLC純度:99.5%)。
{(3,5-ジクロロベンジル)[4-(トリデカノイルアミノ)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸, N-メチル-D-グルカミン(すなわち(1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール)塩
{(3,5-ジクロロベンジル)[4-(トリデカノイルアミノ)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(88%)。M- (LC/MS(ESI)):547;M+ (LC/MS(ESI)):549。HPLC(条件A)、保持時間:6.48分(HPLC純度:99.5%)。C29H38Cl2N2O4.C7H17NO5・1.1 H2Oについての計算値:C、56.55;H、7.54;N、5.50%。実際の分析値:C、56.52;H、7.50;N、5.47%。
{{4-[(4-オクチルフェニル)エチニル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa){{4-[(4-オクチルフェニル)エチニル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
1-エチニル-4-オクチルベンゼンをマイクロ波条件(300W、120℃、5分間)下で用いて実施例226(ステップc)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が淡黄色の油として得られた(37%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.63 (m, 2H)、7.54-7.33 (m, 6H)、7.21 (m, 4H)、4.55 (s, 1H)、4.52 (s, 1H)、4.36 (m, 4H)、2.62 (m, 2H)、1.62 (m, 2H)、1.32 (m, 13H)、0.89 (m, 3H)。HPLC(条件A)、保持時間:7.91分(HPLC純度:97.2%)。
ステップb){{4-[(4-オクチルフェニル)エチニル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{{4-[(4-オクチルフェニル)エチニル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が淡黄色の油として得られた(89%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.64 (m, 2H)、7.50 (m, 4H)、7.36 (m, 2H)、7.19 (m, 4H)、5.04 (s, 1H)、4.98 (s, 1H)、4.62 (s, 1H)、4.59 (s, 1H)、2.62 (m, 2H)、1.62 (m, 2H)、1.27 (br s, 10H)、0.89 (m, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):548。HPLC(条件A)、保持時間:7.53分(HPLC純度:98.5%)。
オキソ{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル][4-(5-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)ベンジル]アミノ}酢酸
ステップa)4-(トリフルオロメチル)ベンジル[4-(5-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)ベンジル]カルバミン酸t-ブチルの形成
4-[[(ドデカノイルオキシ)アミノ](イミノ)メチル]ベンジル[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]カルバミン酸t-ブチルを用いて実施例23(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(71%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.05 (d, 2H, J=8.1Hz)、7.60 (d, 2H, J=7.9Hz)、7.31 (m, 4H)、4.45 (m, 4H)、2.95 (t, 2H, J=7.5Hz)、1.88 (m, 2H)、1.50 (s, 9H)、1.27 (br s, 16H)、0.88 (m, 3H)。HPLC(条件A)、保持時間:7.93分(HPLC純度:99.9%)。
ステップb)4-[[(ドデカノイルオキシ)アミノ](イミノ)メチル]ベンジル[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]カルバミン酸t-ブチルの形成
4-[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]ベンジル[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]カルバミン酸t-ブチルを用いて実施例10(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(95%)。1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ7.68 (d, 2H, J=7.9Hz)、7.59 (d, 2H, J=8.0Hz)、7.27 (m, 4H)、5.08 (br s, 2H)、4.42 (m, 4H)、2.49 (m, 2H)、1.72 (m, 2H)、1.49 (s, 9H)、1.27 (br s, 16H)、0.88 (m, 3H)。HPLC(条件A)、保持時間:7.06分(HPLC純度:86.0%)。
ステップc)4-[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]ベンジル[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]カルバミン酸t-ブチルの形成
4-シアノベンジル[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]カルバミン酸t-ブチルを用いて実施例23(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の泡として得られた(88%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.60 (m, 4H)、7.28 (m, 4H)、5.05 (br s, 3H)、4.43 (m, 4H)、1.49 (s, 9H)。M- (LC/MS(ESI)):422;M+ (LC/MS(ESI)):424。HPLC(条件A)、保持時間:3.67分(HPLC純度:96.1%)。
ステップd)4-シアノベンジル[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]カルバミン酸t-ブチルの形成
4-({[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)ベンゾニトリルヒドロクロリドとDIEAを用いて実施例23(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(92%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.62 (m, 4H)、7.30 (m, 4H)、4.44 (m, 4H)、1.48 (s, 9H)。M- (LC/MS(ESI)):389。HPLC(条件A)、保持時間:6.02分(HPLC純度:99.8%)。
ステップe)4-({[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)ベンゾニトリルヒドロクロリドの形成
4-シアノベンズアルデヒドを用いて実施例226(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の固形物として得られた(83%)。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ10.01 (br s, 2H)、7.92 (d, 2H, J=8.4Hz)、7.80 (s, 4H)、7.77 (d, 2H, J=8.4Hz)、4.28 (s, 4H)。HPLC(条件A)、保持時間:2.59分(HPLC純度:98.3%)。
ステップf)N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[4-(5-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)ベンジル]アミンヒドロクロリドの形成
4-(トリフルオロメチル)ベンジル[4-(5-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)ベンジル]カルバミン酸t-ブチルを用いて実施例23(ステップf)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(94%)。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ9.64 (br s, 2H)、8.05 (m, 2H)、7.76 (m, 6H)、4.30 (br s, 4H)、2.99 (m, 2H)、1.77 (m, 2H)、1.23 (br s, 16H)、0.84 (m, 3H)。HPLC(条件A)、保持時間:5.35分(HPLC純度:99.9%)。
ステップg)オキソ{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル][4-(5-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルの形成
N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[4-(5-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)ベンジル]アミンヒドロクロリドを用いて実施例15(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(96%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.08 (m, 2H)、7.63 (m, 2H)、7.36 (m, 4H)、4.57 (s, 2H)、4.42 (s, 2H)、4.39 (m, 2H)、2.96 (m, 2H)、1.88 (m, 2H)、1.43-1.27 (m, 19H)、0.89 (m, 3H)。HPLC(条件A)、保持時間:7.36分(HPLC純度:99.9%)。
ステップh)オキソ{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル][4-(5-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)ベンジル]アミノ}酢酸の形成
オキソ{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル][4-(5-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(90%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.08 (m, 2H)、7.64 (m, 2H)、7.35 (m, 4H)、5.04 (m, 2H)、4.64 (s, 2H)、2.96 (m, 2H)、1.88 (m, 2H)、1.50-1.15 (m, 16H)、0.88 (m, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):558。HPLC(条件A)、保持時間:6.85分(HPLC純度:99.9%)。C30H36F3N3O4・0.2 H2Oについての計算値:C、63.98;H、6.51;N、7.46%。実際の分析値:C、63.93;H、6.56;N、7.44%。
オキソ{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル][4-(5-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)ベンジル]アミノ}酢酸, N-メチル-D-グルカミン(すなわち(1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール)塩
オキソ{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル][4-(5-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)ベンジル]アミノ}酢酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(79%)。M- (LC/MS(ESI)):558。HPLC(条件A)、保持時間:6.85分(HPLC純度:99.9%)。C30H36F3N3O4.C7H17NO5・0.8 H2Oについての計算値:C、57.77;H、7.15;N、7.28%。実際の分析値:C、57.76;H、7.16;N、7.29%。
{{4-[2-(4-オクチルフェニル)エチル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
{{4-[(4-オクチルフェニル)エチニル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸を含むEtOAcを用いて実施例1(ステップc)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(54%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.61 (m, 2H)、7.34 (m, 2H)、7.13 (m, 8H)、5.42 (br s, 1H)、4.97 (s, 1H)、4.87 (s, 1H)、4.59 (s, 1H)、4.55 (s, 1H)、2.89 (br s, 4H)、2.57 (m, 2H)、1.59 (m, 2H)、1.27 (br s, 10H)、0.89 (m, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):552;M+ (LC/MS(ESI)):554。HPLC(条件A)、保持時間:7.13分(HPLC純度:98.5%)。
{(4-{[4-(ヘプチルオキシ)フェニル]エチニル}ベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa){(4-{[4-(ヘプチルオキシ)フェニル]エチニル}ベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
1-エチニル-4-(ヘプチルオキシ)ベンゼンをマイクロ波条件(300W、120℃、10分間)下で用いて実施例226(ステップc)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が淡黄色の油として得られた(43%)。HPLC(条件A)、保持時間:7.57分(HPLC純度:94.2%)。
ステップb){(4-{[4-(ヘプチルオキシ)フェニル]エチニル}ベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{(4-{[4-(ヘプチルオキシ)フェニル]エチニル}ベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が淡黄色の油として得られた(90%)。M- (LC/MS(ESI)):550。HPLC(条件A)、保持時間:6.71分(HPLC純度:94.6%)。
{{4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa){{4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
1-ブチル-4-エチニルベンゼンをマイクロ波条件(300W、120℃、10分間)下で用いて実施例226(ステップc)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が淡黄色の油として得られた(50%)。HPLC(条件A)、保持時間:7.24分(HPLC純度:96.8%)。
ステップb){{4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{{4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が淡黄色の油として得られた(92%)。M- (LC/MS(ESI)):492。HPLC(条件A)、保持時間:6.25分(HPLC純度:96.2%)。
{{4-[(4-ヘキシルフェニル)エチニル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)4-[(4-ヘキシルフェニル)エチニル]ベンズアルデヒドの形成
無水THF(100ml)の中で4-ブロモベンズアルデヒド(5.00g、27.0ミリモル)、1-エチニル-4-ヘキシルベンゼン(6.29g、33.4ミリモル)、Et3N(4.70ml、33.4ミリモル)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(950mg、1.35ミリモル)、トリフェニルホスフィン(180mg、068ミリモル)を混合し、不活性雰囲気下で室温にて30分間にわたって撹拌した。次に臭化銅(I)(82mg、0.43ミリモル)を添加し、得られた混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をEt2O(100ml)に溶かし、水(50ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた茶色の固形物をヘキサン(25ml)中で研和し、濾過し、ヘキサンで洗浄すると、表題の化合物がベージュ色の固形物として得られた(7.73g、91%)。HPLC(条件A)、保持時間:5.88分(HPLC純度:91.9%)。
ステップb)N-{4-[(4-ヘキシルフェニル)エチニル]ベンジル}-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミンヒドロクロリドの形成
4-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンと4-[(4-ヘキシルフェニル)エチニル]ベンズアルデヒドを用いて実施例226(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物がベージュ色の固形物として得られた(68%)。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ9.74 (br s, 2H)、7.83 (d, 2H, J=8.5Hz)、7.77 (d, 2H, J=8.5Hz)、7.59 (m, 4H)、7.46 (d, 2H, J=8.3Hz)、7.25 (d, 2H, J=8.3Hz)、4.28 (s, 2H)、4.22 (s, 2H)、2.59 (t, 2H, J=7.5Hz)、1.56 (m, 2H)、1.27 (br s, 6H)、0.84 (t, 3H, J=6.7Hz)。M+ (LC/MS(ESI)):450。HPLC(条件A)、保持時間:4.87分(HPLC純度:99.6%)。
ステップc){{4-[(4-ヘキシルフェニル)エチニル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-{4-[(4-ヘキシルフェニル)エチニル]ベンジル}-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミンヒドロクロリドを用いて実施例15(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が淡黄色の油として得られた(96%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.63 (m, 2H)、7.52 (m, 2H)、7.46 (m, 2H)、7.37 (m, 2H)、7.21 (m, 4H)、4.55 (s, 1H)、4.52 (s, 1H)、4.37 (m, 4H)、2.63 (t, 2H, J=7.7Hz)、1.62 (m, 2H)、1.35 (m, 9H)、0.89 (t, 3H, J=6.7Hz)。HPLC(条件A)、保持時間:6.50分(HPLC純度:99.2%)。
ステップd){{4-[(4-ヘキシルフェニル)エチニル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{{4-[(4-ヘキシルフェニル)エチニル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が淡黄色のゴム状固形物として得られた(90%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.64 (m, 2H)、7.52 (m, 2H)、7.46 (m, 2H)、7.37 (m, 2H)、7.21 (m, 4H)、6.12 (br s, 1H)、4.95 (s, 1H)、4.89 (s, 1H)、4.61 (s, 1H)、4.58 (s, 1H)、2.63 (t, 2H, J=7.8Hz)、1.63 (m, 2H)、1.32 (m, 6H)、0.90 (t, 3H, J=6.8Hz)。M- (LC/MS(ESI)):520。HPLC(条件A)、保持時間:5.94分(HPLC純度:99.1%)。
{{4-[(4-ヘキシルフェニル)エチニル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸, N-メチル-D-グルカミン(すなわち(1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール)塩
{{4-[(4-ヘキシルフェニル)エチニル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(94%)。M- (LC/MS(ESI)):520。HPLC(条件A)、保持時間:5.94分(HPLC純度:99.6%)。C31H30F3NO3.C7H17NO5・1.3 H2Oについての計算値:C、61.66;H、6.75;N、3.78%。実際の分析値:C、61.63;H、6.63;N、3.70%。
オキソ{(4-{[4-(ペンチルオキシ)フェニル]エチニル}ベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸
ステップa)オキソ{(4-{[4-(ペンチルオキシ)フェニル]エチニル}ベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルの形成
1-エチニル-4-(ペンチルオキシ)ベンゼンをマイクロ波条件(300W、120℃、10分間)下で用いて実施例226(ステップc)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が淡黄色の油として得られた(33%)。HPLC(条件A)、保持時間:6.80分(HPLC純度:74.0%)。
ステップb)オキソ{(4-{[4-(ペンチルオキシ)フェニル]エチニル}ベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸の形成
オキソ{(4-{[4-(ペンチルオキシ)フェニル]エチニル}ベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が淡黄色の油として得られた(79%)。M- (LC/MS(ESI)):522。HPLC(条件A)、保持時間:6.68分(HPLC純度:74.9%)。
オキソ{{4-[(4-プロピルフェニル)エチニル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸
ステップa)オキソ{{4-[(4-プロピルフェニル)エチニル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルの形成
1-エチニル-4-プロピルベンゼンをマイクロ波条件(300W、120℃、10分間)下で用いて実施例226(ステップc)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が淡黄色の油として得られた(45%)。HPLC(条件A)、保持時間:6.65分(HPLC純度:97.5%)。
ステップb)オキソ{{4-[(4-プロピルフェニル)エチニル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸の形成
オキソ{{4-[(4-プロピルフェニル)エチニル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が淡黄色の油として得られた(80%)。M- (LC/MS(ESI)):478。HPLC(条件A)、保持時間:6.44分(HPLC純度:96.9%)。
[[2-(3-クロロフェニル)エチル](4-ドデカ-1-イニルベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
ステップa)4-ドデカ-1-イニルベンズアルデヒドの形成
1-ドデシンを用いて実施例275(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(77%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ9.97 (s, 1H)、7.78 (d, 2H, J=8.4Hz)、7.51 (d, 2H, J=8.4Hz)、2.43 (t, 2H, J=7.0Hz)、1.66-1.55 (m, 2H)、1.50-1.38 (m, 2H)、1.36-1.21 (m, 12H)、0.87 (t, 3H, J=6.9Hz)。HPLC(条件A)、保持時間:5.92分(HPLC純度:89.4%)。
ステップb)N-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-N-(4-ドデカ-1-イニルベンジル)アミンヒドロクロリドの形成
[2-(3-クロロフェニル)エチル]アミンと4-ドデカ-1-イニルベンズアルデヒドを用いて実施例226(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(50%)。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ9.27 (br s, 1H)、7.51-7.24 (m, 8H)、4.15 (br s, 2H)、3.14 (br s, 2H)、2.98 (m, 2H)、1.99 (m, 2H)、1.55-1.40 (m, 16H)、0.85 (t, 3H, J=6.6Hz)。M- (LC/MS(ESI)):411。HPLC(条件A)、保持時間:5.30分(HPLC純度:99.9%)。
ステップc)[[2-(3-クロロフェニル)エチル](4-ドデカ-1-イニルベンジル)アミノ](オキソ)酢酸エチルの形成
N-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-N-(4-ドデカ-1-イニルベンジル)アミンヒドロクロリドを用いて実施例15(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が淡黄色の油として得られた(80%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.37-6.93 (m, 8H)、4.30 (m, 2H)、4.43-4.07 (m, 4H)、3.40 (m, 2H)、2.77 (m, 2H)、2.39 (m, 2H)、1.53-1.30 (m, 16H)、0.87 (t, 3H, J=6.6Hz)。M+ (LC/MS(ESI)):511。HPLC(条件A)、保持時間:7.04分(HPLC純度:99.6%)。
ステップd)[[2-(3-クロロフェニル)エチル](4-ドデカ-1-イニルベンジル)アミノ](オキソ)酢酸の形成
[[2-(3-クロロフェニル)エチル](4-ドデカ-1-イニルベンジル)アミノ](オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の泡として得られた(87%)。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ7.39-7.22 (m, 6H)、7.11 (m, 2H)、4.56 (s, 1H)、4.43 (s, 1H)、3.32 (br s, 2H)、2.84 (m, 1H)、2.72 (m, 1H)、2.39 (m, 2H)、1.54-1.23 (m, 16H)、0.88 (t, 3H, J=6.6Hz)。M- (LC/MS(ESI)):480。HPLC(条件A)、保持時間:6.44分(HPLC純度:99.8%)。
[[2-(3-クロロフェニル)エチル](4-ドデカ-1-イニルベンジル)アミノ](オキソ)酢酸, N-メチル-D-グルカミン(すなわち(1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール)塩
[[2-(3-クロロフェニル)エチル](4-ドデカ-1-イニルベンジル)アミノ](オキソ)酢酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(90%)。M+ (LC/MS(ESI)):481。HPLC(条件A)、保持時間:6.33分(HPLC純度:99.1%)。
{(4-オクタ-1-イニルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa){(4-オクタ-1-イニルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
1-オクチンを用いて実施例226(ステップc)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が淡黄色の油として得られた(9%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.62 (m, 2H)、7.36 (m, 4H)、7.15 (m, 2H)、4.52 (s, 1H)、4.48 (s, 1H)、4.35 (m, 4H)、2.42 (dt, 2H, J=6.9, 1.4Hz)、1.62 (m, 2H)、1.46 (m, 2H)、1.34 (m, 7H)、0.92 (t, 3H, J=6.7Hz)。M+ (LC/MS(ESI)):474。HPLC(条件A)、保持時間:6.10分(HPLC純度:99.1%)。
ステップb){(4-オクタ-1-イニルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{(4-オクタ-1-イニルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(92%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.63 (m, 2H)、7.37 (m, 4H)、7.15 (m, 2H)、6.11 (br s, 1H)、4.89 (s, 1H)、4.82 (s, 1H)、4.58 (s, 1H)、4.54 (s, 1H)、2.42 (t, 2H, J=7.0Hz)、1.62 (m, 2H)、1.48 (m, 2H)、1.34 (m, 4H)、0.92 (t, 3H, J=6.8Hz)。M- (LC/MS(ESI)):444。HPLC(条件A)、保持時間:5.43分(HPLC純度:94.8%)。
{[4-(11-ヒドロキシウンデカ-1-イニル)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa){[4-(11-ヒドロキシウンデカ-1-イニル)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
10-ウンデシン-1-オールを用いて実施例226(ステップc)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(30%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.62 (m, 2H)、7.36 (m, 4H)、7.15 (m, 2H)、4.53 (s, 1H)、4.48 (s, 1H)、4.35 (m, 4H)、3.65 (t, 2H, J=6.6Hz)、2.42 (dt, 2H, J=7.0, 1.4Hz)、1.64-1.30 (m, 17H)。M+ (LC/MS(ESI)):532。HPLC(条件A)、保持時間:5.61分(HPLC純度:98.2%)。
ステップb){[4-(11-ヒドロキシウンデカ-1-イニル)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{[4-(11-ヒドロキシウンデカ-1-イニル)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(86%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.62 (m, 2H)、7.36 (m, 4H)、7.15 (m, 2H)、4.85 (s, 1H)、4.75 (s, 1H)、4.69 (br s, 2H)、4.58 (s, 1H)、4.52 (s, 1H)、3.66 (m, 2H)、2.42 (t, 2H, J=6.8Hz)、1.64-1.24 (m, 14H)。M- (LC/MS(ESI)):502;M+ (LC/MS(ESI)):504。HPLC(条件A)、保持時間:4.93分(HPLC純度:91.7%)。
{[4-(11-メトキシ-11-オキソウンデカ-1-イニル)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)11-[4-({[エトキシ(オキソ)アセチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)フェニル]ウンデカ-10-イン酸メチルの形成
10-ウンデシン酸メチルを用いて実施例226(ステップc)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(20%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.62 (m, 2H)、7.36 (m, 4H)、7.15 (m, 2H)、4.51 (m, 2H)、4.36 (m, 4H)、3.68 (s, 3H)、2.42 (dt, 2H, J=6.9, 1.4Hz)、2.32 (t, 2H, J=7.5Hz)、1.63 (m, 4H)、1.47-1.24 (m, 11H)。M- (LC/MS(ESI)):558;M+ (LC/MS(ESI)):560。HPLC(条件A)、保持時間:5.98分(HPLC純度:97.3%)。
ステップb){[4-(11-メトキシ-11-オキソウンデカ-1-イニル)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
11-[4-({[エトキシ(オキソ)アセチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)フェニル]ウンデカ-10-イン酸メチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(61%)。M- (LC/MS(ESI)):530。HPLC(条件A)、保持時間:5.35分(HPLC純度:83.6%)。
11-[4-({(カルボキシカルボニル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)フェニル]ウンデカ-10-イン酸
11-[4-({[エトキシ(オキソ)アセチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)フェニル]ウンデカ-10-イン酸メチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が淡黄色の油として得られた(84%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.60 (br s, 2H)、7.62 (m, 2H)、7.35 (m, 4H)、7.14 (m, 2H)、4.77 (s, 1H)、4.68 (s, 1H)、4.57 (s, 1H)、4.51 (s, 1H)、2.39 (m, 4H)、1.64-1.24 (m, 12H)。M- (LC/MS(ESI)):516。HPLC(条件A)、保持時間:4.78分(HPLC純度:95.7%)。
{(4-{[4-(ベンジルオキシ)フェニル]エチニル}ベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa){(4-{[4-(ベンジルオキシ)フェニル]エチニル}ベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
1-(ベンジルオキシ)-4-エチニルベンゼンをマイクロ波条件(300W、120℃、10分間)下で用いて実施例226(ステップc)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が淡黄色の固形物として得られた(28%)。HPLC(条件A)、保持時間:6.36分(HPLC純度:95.9%)。
ステップb){(4-{[4-(ベンジルオキシ)フェニル]エチニル}ベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{(4-{[4-(ベンジルオキシ)フェニル]エチニル}ベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が淡黄色の油として得られた(86%)。M- (LC/MS(ESI)):542。HPLC(条件A)、保持時間:6.21分(HPLC純度:96.5%)。
{(4-{2-[4-(ヘプチルオキシ)フェニル]エチル}ベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
{(4-{[4-(ヘプチルオキシ)フェニル]エチニル}ベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸を含むEtOAcを用いて実施例1(ステップc)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(54%)。M- (LC/MS(ESI)):554。HPLC(条件A)、保持時間:5.95分(HPLC純度:95.1%)。
{{4-[2-(4-ブチルフェニル)エチル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
{{4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸を含むEtOAcを用いて実施例1(ステップc)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(38%)。M- (LC/MS(ESI)):496。HPLC(条件A)、保持時間:5.62分(HPLC純度:95.5%)。
{{4-[2-(4-ヘキシルフェニル)エチル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa){{4-[2-(4-ヘキシルフェニル)エチル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
{{4-[(4-ヘキシルフェニル)エチニル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを含むEtOAcを用いて実施例1(ステップc)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(94%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.64 (d, 0.8H, J=8.1Hz)、7.60 (d, 1.2H, J=8.1Hz)、7.39 (d, 0.8H, J=8.1Hz)、7.33 (d, 1.2H, J=8.1Hz)、7.18 (m, 4H)、7.11 (s, 4H)、4.54 (s, 1.2H)、4.49 (s, 0.8H)、4.42-4.30 (m, 4H)、2.90 (m, 4H)、2.59 (t, 2H, J=7.8Hz)、1.61 (m, 2H)、1.39-1.30 (m, 9H)、0.89 (t, 3H, J=6.8Hz)。M- (LC/MS(ESI)):552;M+ (LC/MS(ESI)):554。HPLC(条件A)、保持時間:6.46分(HPLC純度:99.2%)。
ステップb){{4-[2-(4-ヘキシルフェニル)エチル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{{4-[2-(4-ヘキシルフェニル)エチル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(95%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.63 (m, 2H)、7.35 (m, 2H)、7.19 (m, 4H)、7.11 (s, 4H)、5.03 (s, 1H)、4.93 (s, 1H)、4.61 (s, 1H)、4.56 (s, 1H)、2.90 (m, 4H)、2.59 (t, 2H, J=7.8Hz)、1.61 (m, 2H)、1.32 (m, 6H)、0.89 (t, 3H, J=6.8Hz)。M- (LC/MS(ESI)):524;M+ (LC/MS(ESI)):526。HPLC(条件A)、保持時間:5.95分(HPLC純度:99.5%)。C31H34F3NO3・0.2 H2Oについての計算値:C、70.36;H、6.55;N、2.65%。実際の分析値:C、70.32;H、6.56;N、2.57%。
{{4-[2-(4-ヘキシルフェニル)エチル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸, N-メチル-D-グルカミン(すなわち(1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール)塩
{{4-[2-(4-ヘキシルフェニル)エチル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(92%)。M- (LC/MS(ESI)):524;M+ (LC/MS(ESI)):526。HPLC(条件A)、保持時間:5.90分(HPLC純度:99.5%)。C31H34F3NO3.C7H17NO5・0.4 H2Oについての計算値:C、62.69;H、7.17;N、3.85%。実際の分析値:C、62.63;H、7.25;N、3.83%。
オキソ{(4-{2-[4-(ペンチルオキシ)フェニル]エチル}ベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸
オキソ{(4-{[4-(ペンチルオキシ)フェニル]エチニル}ベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸を含むEtOAcを用いて実施例1(ステップc)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(49%)。M- (LC/MS(ESI)):526。HPLC(条件A)、保持時間:5.62分(HPLC純度:74.1%)。
オキソ{{4-{2-(4-プロピルフェニル)エチル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸
オキソ{(4-{(4-プロピルフェニル)エチニル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸を含むEtOAcを用いて実施例1(ステップc)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(51%)。M- (LC/MS(ESI)):482。HPLC(条件A)、保持時間:5.43分(HPLC純度:89.2%)。
11-[4-({(カルボキシカルボニル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)フェニル]ウンデカン酸
11-[4-({(カルボキシカルボニル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)フェニル]ウンデカ-10-イン酸を含むEtOAcを用いて実施例1(ステップc)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(20%)。M- (LC/MS(ESI)):520。HPLC(条件A)、保持時間:5.03分(HPLC純度:96.1%)。
{[4-(11-ヒドロキシウンデシル)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
{[4-(11-ヒドロキシウンデカ-1-イニル)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸を用いて実施例1(ステップc)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(45%)。M- (LC/MS(ESI)):506;M+ (LC/MS(ESI)):508。HPLC(条件A)、保持時間:5.19分(HPLC純度:86.3%)。
{(4-ドデカ-1-イニルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-(4-ドデカ-1-イニルベンジル)-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミンの形成
4-(トリフルオロメチル)アニリンと4-ドデカ-1-イニルベンズアルデヒドを用いて実施例226(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が淡黄色の油として得られた(42%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.40-7.23 (m, 8H)、4.35 (s, 2H)、2.40 (m, 2H)、1.62-1.27 (m, 16H)、0.88 (t, 3H, J=6.8Hz)。HPLC(条件A)、保持時間:7.0分(HPLC純度:99.4%)。
ステップb){(4-ドデカ-1-イニルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-{(4-ドデカ-1-イニルベンジル)-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミンを用いて実施例15(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(81%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.60 (m, 2H)、7.33 (m, 2H)、7.20 (m, 4H)、4.94 (s, 2H)、4.04 (q, 2H, J=7.14Hz)、2.39 (m, 2H)、1.58 (m, 2H)、1.43 (m, 2H)、1.26 (m, 12H)、0.99 (m, 3H)、0.88 (t, 3H, J=6.8Hz)。M+ (LC/MS(ESI)):516。HPLC(条件A)、保持時間:6.81分(HPLC純度:91.8%)。
ステップc){(4-ドデカ-1-イニルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{(4-ドデカ-1-イニルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(95%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.59 (d, 2H, J=8.31Hz)、7.32 (d, 2H, J=8.28Hz)、7.09 (m, 4H)、5.03 (s, 1H)、4.93 (s, 1H)、2.39 (m, 2H)、1.60 (m, 2H)、1.42 (m, 2H)、1.27 (br s, 12H)、0.87 (m, 3H)。HPLC(条件A)、保持時間:6.22分(HPLC純度:97.1%)。
{(4-ドデカ-1-イニルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}(オキソ)酢酸, N-メチル-D-グルカミン(すなわち(1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール)塩
{(4-ドデカ-1-イニルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}(オキソ)酢酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(99%)。HPLC(条件A)、保持時間:6.07分(HPLC純度:96.7%)。
オキソ([4-(トリフルオロメチル)ベンジル]{4-[2-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)エチル]ベンジル}アミノ)酢酸
ステップa)4-{3-[(ドデカンイミドイルアミノ)オキシ]-3-オキソプロピル}ベンジルカルバミン酸t-ブチルの形成
3-(4-{[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)プロパン酸を用いて実施例10(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が淡黄色の固形物として得られた(99%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.21 (s, 4H)、5.05-4.58 (m, 3H)、4.27 (d, 2H, J=5.6Hz)、3.01 (t, 2H, J=7.4Hz)、2.75 (t, 2H, J=7.4Hz)、2.23 (t, 2H, J=7.9Hz)、1.57 (m, 2H)、1.46 (s, 9H)、1.25 (br s, 16H)、0.89 (t, 3H, J=6.6Hz)。M- (LC/MS(ESI)):474;M+ (LC/MS(ESI)):476。HPLC(条件A)、保持時間:5.29分(HPLC純度:99.0%)。
ステップb)4-[2-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)エチル]ベンジルカルバミン酸t-ブチルの形成
4-{3-[(ドデカンイミドイルアミノ)オキシ]-3-オキソプロピル}ベンジルカルバミン酸t-ブチルを用いて実施例23(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が淡黄色の固形物として得られた(71%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.22 (d, 2H, J=8.3Hz)、7.16 (d, 2H, J=8.3Hz)、4.80 (br s, 1H)、4.27 (m, 2H)、3.13 (m, 4H)、2.70 (t, 2H, J=7.5Hz)、1.73 (m, 2H)、1.46 (s, 9H)、1.29 (m, 16H)、0.88 (t, 3H, J=6.8Hz)。HPLC(条件A)、保持時間:6.07分(HPLC純度:98.0%)。
ステップc)4-[2-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)エチル]ベンジルアミンの形成
4-[2-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)エチル]ベンジルカルバミン酸t-ブチルを用いて実施例23(ステップf)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の固形物として得られた(82%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.25 (d, 2H, J=8.3Hz)、7.17 (d, 2H, J=8.3Hz)、3.85 (s, 2H)、3.13 (m, 4H)、2.70 (t, 2H, J=7.7Hz)、1.97 (br s, 2H)、1.73 (m, 2H)、1.30 (m, 16H)、0.88 (t, 3H, J=6.8Hz)。M+ (LC/MS(ESI)):358。HPLC(条件A)、保持時間:4.17分(HPLC純度:98.0%)。
ステップd)N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-{4-[2-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)エチル]ベンジル}アミンの形成
4-[2-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)エチル]ベンジルアミンと4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを用いて実施例226(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が淡黄色の油として得られた(68%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.60 (d, 2H, J=8.1Hz)、7.53 (d, 2H, J=8.1Hz)、7.33 (d, 2H, J=7.9Hz)、7.19 (d, 2H, J=7.9Hz)、3.86 (s, 2H)、3.79 (s, 2H)、3.13 (m, 4H)、2.70 (t, 2H, J=7.7Hz)、1.72 (m, 2H)、1.29 (m, 16H)、0.88 (t, 3H, J=6.8Hz)。M+ (LC/MS(ESI)):516。HPLC(条件A)、保持時間:4.83分(HPLC純度:93.5%)。
ステップe)オキソ([4-(トリフルオロメチル)ベンジル]{4-[2-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)エチル]ベンジル}アミノ)酢酸エチルの形成
N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-{4-[2-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)エチル]ベンジル}アミンを用いて実施例15(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(67%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.60 (m, 2H)、7.37 (d, 1H, J=8.3Hz)、7.32 (d, 1H, J=8.3Hz)、7.17 (m, 4H)、4.52 (s, 1H)、4.47 (s, 1H)、4.35 (m, 4H)、3.15 (br s, 4H)、2.71 (t, 2H, J=7.7Hz)、1.73 (m, 2H)、1.37-1.25 (m, 19H)、0.88 (t, 3H, J=6.8Hz)。M- (LC/MS(ESI)):614;M+ (LC/MS(ESI)):616。HPLC(条件A)、保持時間:6.37分(HPLC純度:97.3%)。
ステップf)オキソ([4-(トリフルオロメチル)ベンジル]{4-[2-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)エチル]ベンジル}アミノ)酢酸の形成
オキソ([4-(トリフルオロメチル)ベンジル]{4-[2-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)エチル]ベンジル}アミノ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(92%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.61 (m, 2H)、7.35 (m, 2H)、7.19 (m, 4H)、5.03 (s, 1H)、4.91 (s, 1H)、4.61 (s, 1H)、4.55 (s, 1H)、3.14 (br s, 4H)、2.70 (m, 2H)、1.71 (m, 2H)、1.32 (m, 16H)、0.88 (t, 3H, J=6.8Hz)。M- (LC/MS(ESI)):586。HPLC(条件A)、保持時間:5.87分(HPLC純度:99.9%)。C32H40F3N3O4・0.5 H2Oについての計算値:C、64.41;H、6.93;N、7.04%。実際の分析値:C、64.31;H、6.93;N、6.97%。
オキソ([4-(トリフルオロメチル)ベンジル]{4-[2-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)エチル]ベンジル}アミノ)酢酸, N-メチル-D-グルカミン(すなわち(1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール)塩
オキソ([4-(トリフルオロメチル)ベンジル]{4-[2-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)エチル]ベンジル}アミノ)酢酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(97%)。M- (LC/MS(ESI)):586;M+ (LC/MS(ESI)):588。HPLC(条件A)、保持時間:5.88分(HPLC純度:99.5%)。
{{4-[2-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)エチル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)4-{3-[(ノナニミドイルアミノ)オキシ]-3-オキソプロピル}ベンジルカルバミン酸t-ブチルの形成
3-(4-{[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)プロパン酸を用いて実施例10(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が淡黄色の固形物として得られた(99%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.21 (s, 4H)、5.00-4.50 (m, 3H)、4.27 (d, 2H, J=5.6Hz)、3.00 (t, 2H, J=7.3Hz)、2.73 (t, 2H, J=7.3Hz)、2.19 (t, 2H, J=7.5Hz)、1.56 (m, 2H)、1.46 (s, 9H)、1.26 (br s, 10H)、0.88 (t, 3H, J=6.8Hz)。M- (LC/MS(ESI)):432;M+ (LC/MS(ESI)):434。HPLC(条件A)、保持時間:4.70分(HPLC純度:97.8%)。
ステップb)4-[2-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)エチル]ベンジルカルバミン酸t-ブチルの形成
4-{3-[(ノナニミドイルアミノ)オキシ]-3-オキソプロピル}ベンジルカルバミン酸t-ブチルを用いて実施例23(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が淡黄色の固形物として得られた(76%)。
ステップc)4-[2-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)エチル]ベンジルアミンの形成
4-[2-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)エチル]ベンジルアミンを用いて実施例23(ステップf)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の固形物として得られた(87%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.25 (d, 2H, J=7.7Hz)、7.17 (d, 2H, J=7.7Hz)、3.84 (s, 2H)、3.13 (m, 4H)、2.70 (t, 2H, J=7.7Hz)、1.78 (br s, 2H)、1.73 (m, 2H)、1.30 (m, 10H)、0.88 (t, 3H, J=6.8Hz)。M+ (LC/MS(ESI)):316。HPLC(条件A)、保持時間:3.51分(HPLC純度:98.0%)。
ステップd)N-{4-[2-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)エチル]ベンジル}-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミンの形成
4-[2-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)エチル]ベンジルアミンと4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを用いて実施例226(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が淡黄色の油として得られた(65%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.60 (d, 2H, J=8.3Hz)、7.51 (d, 2H, J=8.3Hz)、7.30 (d, 2H, J=7.9Hz)、7.18 (d, 2H, J=7.9Hz)、3.86 (s, 2H)、3.78 (s, 2H)、3.12 (m, 4H)、2.70 (t, 2H, J=7.7Hz)、1.73 (m, 2H)、1.28 (m, 10H)、0.88 (t, 3H, J=6.6Hz)。M+ (LC/MS(ESI)):474。HPLC(条件A)、保持時間:4.31分(HPLC純度:97.9%)。
ステップe){{4-[2-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)エチル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-{4-[2-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)エチル]ベンジル}-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミンを用いて実施例15(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(74%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.61 (m, 2H)、7.37 (d, 1H, J=7.9Hz)、7.31 (d, 1H, J=7.9Hz)、7.17 (m, 4H)、4.52 (s, 1H)、4.46 (s, 1H)、4.35 (m, 4H)、3.14 (m, 4H)、2.71 (t, 2H, J=7.5Hz)、1.73 (m, 2H)、1.37-1.23 (m, 13H)、0.87 (t, 3H, J=6.8Hz)。M- (LC/MS(ESI)):572;M+ (LC/MS(ESI)):574。HPLC(条件A)、保持時間:5.92分(HPLC純度:99.9%)。
ステップf){{4-[2-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)エチル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{{4-[2-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)エチル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(91%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.64 (m, 2H)、7.37 (m, 2H)、7.19 (m, 4H)、5.04 (s, 1H)、4.93 (s, 1H)、4.63 (s, 1H)、4.56 (s, 1H)、3.17 (m, 4H)、2.73 (t, 2H, J=7.7Hz)、1.75 (m, 2H)、1.31 (m, 10H)、0.89 (t, 3H, J=6.8Hz)。M- (LC/MS(ESI)):544;M+ (LC/MS(ESI)):546。HPLC(条件A)、保持時間:5.38分(HPLC純度:99.2%)。
{{4-[2-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)エチル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸, N-メチル-D-グルカミン(すなわち(1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール)塩
{{4-[2-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)エチル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色のゴム状固形物として得られた(96%)。M- (LC/MS(ESI)):544;M+ (LC/MS(ESI)):546。HPLC(条件A)、保持時間:5.37分(HPLC純度:99.0%)。
{{4-[(4-オクチルベンゾイル)アミノ]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa){{4-[(4-オクチルベンゾイル)アミノ]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
4-オクチル安息香酸を用いて実施例311(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(93%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.81 (m, 3H)、7.63 (m, 4H)、7.42-7.21 (m, 6H)、4.54 (s, 1H)、4.49 (s, 1H)、4.37 (m, 4H)、2.68 (m, 2H)、1.64 (m, 2H)、1.28 (m, 13H)、0.89 (m, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):595;M+ (LC/MS(ESI)):597。HPLC(条件A)、保持時間:7.19分(HPLC純度:99.2%)。
ステップb){{4-[(4-オクチルベンゾイル)アミノ]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{{4-[(4-オクチルベンゾイル)アミノ]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の固形物として得られた(93%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.95 (m, 1H)、7.80 (m, 2H)、7.61 (m, 4H)、7.39-7.23 (m, 6H)、5.13 (br s, 1H)、4.91 (s, 1H)、4.77 (s, 1H)、4.58 (s, 1H)、4.53 (s, 1H)、2.68 (m, 2H)、1.63 (m, 2H)、1.28 (br s, 10H)、0.89 (m, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):567;M+ (LC/MS(ESI)):569。HPLC(条件A)、保持時間:6.64分(HPLC純度:99.5%)。C32H35F3N2O4についての計算値:C、67.59;H、6.20;N、4.93%。実際の分析値:C、67.32;H、6.21;N、4.86%。
{{4-[(4-オクチルベンゾイル)アミノ]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸, N-メチル-D-グルカミン(すなわち(1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール)塩
{{4-[(4-オクチルベンゾイル)アミノ]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(92%)。M- (LC/MS(ESI)):567;M+ (LC/MS(ESI)):569。HPLC(条件A)、保持時間:6.68分(HPLC純度:99.4%)。C32H35F3N2O4.C7H17NO5・0.6 H2Oについての計算値:C、60.47;H、6.92;N、5.42%。実際の分析値:C、60.48;H、7.11;N、5.41%。
オキソ{[(1-トリデカノイルピペリジン-4-イル)メチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸
ステップa)4-(2-{[4-トリフルオロメチルベンジル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルヒドロクロリド
4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルと4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを用いて実施例226(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の固形物として得られた(65%)。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ9.16 (br s, 1H)、7.84 (d, 2H, J=8.3Hz)、7.77 (d, 2H, J=8.3Hz)、4.25 (br s, 2H)、3.92 (m, 2H)、2.84 (m, 2H)、2.70 (br s, 2H)、1.89 (br s, 1H)、1.72 (br s, 2H)、1.39 (br s, 9H)、1.05 (m, 2H)。
ステップb)4-(2-{エトキシ(オキソ)アセチル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルの形成
4-(2-{[4-トリフルオロメチルベンジル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルヒドロクロリドを用いて実施例15(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(94%)。M- (LC/MS(ESI)):471。HPLC(条件A)、保持時間:5.78分(HPLC純度:99.9%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.62 (m, 2H)、7.39 (m, 2H)、4.68 (s, 1H)、4.54 (s, 1H)、4.45-4.20 (m, 2H)、4.19-4.00 (m, 2H)、3.19 (d, 1H, J=7.2Hz)、3.12 (d, 1H, J=7.2Hz)、2.63 (m, 2H)、1.81 (m, 1H)、1.59 (m, 2H)、1.48-0.95 (m, 14H)。
ステップc)オキソ-{(2-ピペリジン-4-イルメチル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルヒドロクロリドの形成
4-(2-{エトキシ(オキソ)アセチル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルを用いて実施例23(ステップf)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色のゴム状固形物として得られた(99%)。HPLC、保持時間:3.12分(HPLC純度:99.5%)。
ステップd)オキソ{[(1-トリデカノイルピペリジン-4-イル)メチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルの形成
オキソ-{(2-ピペリジン-4-イルメチル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルヒドロクロリド、トリデカン酸、HOBT、TEAを含むDCMを用いて実施例1(ステップd)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(66%)。M- (LC/MS(ESI)):567;M+ (LC/MS(ESI)):569。HPLC(条件A)、保持時間:7.24分(HPLC純度:99.4%)。
ステップe)オキソ{[(1-トリデカノイルピペリジン-4-イル)メチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸の形成
オキソ{[(1-トリデカノイルピペリジン-4-イル)メチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物がオレンジ色のゴム状固形物として得られた(58%)。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ7.75 (m, 2H)、7.50 (m, 2H)、4.63 (m, 2H)、4.35 (br t, 1H)、3.83 (br d, 1H)、3.20-2.80 (m, 3H)、2.41 (br q, 1H)、2.24 (t, 2H, J=7.4Hz)、1.90 (br s, 1H)、1.65-1.35 (m, 4H)、1.23 (br s, 18H)、1.15-0.70 (m, 5H)。M- (LC/MS(ESI)):539。HPLC(条件A)、保持時間:6.68分(HPLC純度:98.3%)。
{{[1-(4-オクチルベンゾイル)ピペリジン-4-イル]メチル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa){{[1-(4-オクチルベンゾイル)ピペリジン-4-イル]メチル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
オキソ-{(2-ピペリジン-4-イルメチル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルヒドロクロリド、4-n-オクチル安息香酸、HOBT、TEAを含むDCMを用いて実施例1(ステップd)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(84%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.63 (m, 2H)、7.40 (m, 2H)、7.32-7.17 (m, 4H)、4.70 (s, 1H)、4.55 (s, 1H)、4.40 (q, 2H, J=7.2Hz)、4.20 (q, 2H, J=7.2Hz)、3.4-3.1 (m, 2H)、2.85 (br s, 2H)、2.6 (m, 2H)、1.95 (br s, 1H)、1.6 (m, 4H)、1.47-1.1 (m, 17H)、0.88 (m, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):587。HPLC(条件A)、保持時間:6.26分(HPLC純度:99.2%)。
ステップb){{[1-(4-オクチルベンゾイル)ピペリジン-4-イル]メチル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{{[1-(4-オクチルベンゾイル)ピペリジン-4-イル]メチル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の泡として得られた(67%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.61 (m, 2H)、7.39 (m, 2H)、7.31 (m, 2H)、7.22 (m, 2H)、4.80 (m, 3H)、3.86 (m, 1H)、3.49 (br s, 1H)、3.25 (br s, 1H)、2.94 (m, 2H)、2.60 (t, 2H, J=7.5Hz)、2.15-1.45 (m, 4H)、1.28 (m, 13H)、0.88 (t, 3H, J=6.6Hz)。M- (LC/MS(ESI)):559;M+ (LC/MS(ESI)):561。HPLC(条件A)、保持時間:5.68分(HPLC純度:99.5%)。
{{[1-(4-オクチルベンゾイル)ピペリジン-4-イル]メチル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸, N-メチル-D-グルカミン(すなわち(1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール)塩
{{[1-(4-オクチルベンゾイル)ピペリジン-4-イル]メチル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(90%)。M- (LC/MS(ESI)):559;M+ (LC/MS(ESI)):561。HPLC(条件A)、保持時間:5.56分(HPLC純度:97.1%)。C31H39F3N2O4.C7H17NO5・3.5 H2Oについての計算値:C、55.73;H、7.75;N、5.13%。実際の分析値:C、55.68;H、7.56;N、5.17%。
{[(3-デカ-1-イニル-1-ベンゾフラン-5-イル)メチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)3-ブロモ-1-ベンゾフラン-5-カルバルデヒドの形成
乾燥エタノール(25ml)に2,3-ジブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルバルデヒド(10g)を溶かした溶液に、乾燥エタノール(14ml)にKOHを溶かした溶液を添加し、70℃にて2時間にわたって還流させた。この反応混合物を冷却し、水で希釈し、EtOAc(3×50ml)で抽出した。有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残留物をフラッシュ・クロマトグラフィ(石油エーテル/EtOAc 99.5/0.5)で精製すると、表題の化合物が淡黄色の固形物として得られた(3.3g、45%)。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ10.12 (s, 1H)、8.47 (s, 1H)、8.14 (d, 1H, J=1.5Hz)、7.97 (dd, 1H, J=8.6, 1.5Hz)、7.87 (d, 1H, J=8.6Hz)。
ステップb)N-[(3-ブロモ-1-ベンゾフラン-5-イル)メチル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミンヒドロクロリドの形成
3-ブロモ-1-ベンゾフラン-5-カルバルデヒドを用いて実施例226(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物がベージュ色の固形物として得られた(77%)。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ10.00 (br s, 2H)、8.35 (s, 1H)、7.81-7.64 (m, 7H)、4.32 (s, 2H)、4.26 (s, 2H)。M+ (LC/MS(ESI)):386.1。HPLC(条件A)、保持時間:3.11分(HPLC純度:96.4%)。
ステップc){[(3-ブロモ-1-ベンゾフラン-5-イル)メチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-[(3-ブロモ-1-ベンゾフラン-5-イル)メチル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミンヒドロクロリドを用いて実施例15(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(84%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.71 (s, 0.5H)、7.69 (s, 0.5H)、7.65 (d, 1H, J=8.1Hz)、7.61 (d, 1H, J=8.1Hz)、7.50 (d, 0.5H, J=8.4Hz)、7.48 (d, 0.5H, J=8.5Hz)、7.41-7.25 (m, 4H)、4.64 (s, 1H)、4.56 (s, 1H)、4.49 (s, 1H)、4.43 (s, 1H)、4.40 (q, 1H, J=7.2Hz)、4.35 (q, 1H, J=7.2Hz)、1.38 (t, 1.5H, J=7.2Hz)、1.33 (t, 1.5H, J=7.2Hz)。M+ (LC/MS(ESI)):484.0。HPLC(条件A)、保持時間:4.95分(HPLC純度:99.0%)。
ステップd){[(3-デカ-1-イニル-1-ベンゾフラン-5-イル)メチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
{[(3-ブロモ-1-ベンゾフラン-5-イル)メチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例226(ステップc)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(40%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.78 (s, 0.5H)、7.76 (s, 0.5H)、7.65 (d, 1H, J=7.9Hz)、7.61 (d, 1H, J=7.9Hz)、7.52-7.33 (m, 4H)、7.22 (m, 1H)、4.64 (s, 1H)、4.56 (s, 1H)、4.47 (s, 1H)、4.41 (s, 1H)、4.39 (q, 1H, J=7.2Hz)、4.34 (q, 1H, J=7.2Hz)、2.49 (m, 2H)、1.66 (m, 2H)、1.49 (m, 2H)、1.40-1.26 (m, 11H)、0.89 (t, 3H, J=6.8Hz)。M- (LC/MS(ESI)):540.5;M+ (LC/MS(ESI)):542.7。HPLC(条件A)、保持時間:6.07分(HPLC純度:98.0%)。
ステップe){[(3-デカ-1-イニル-1-ベンゾフラン-5-イル)メチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{[(3-デカ-1-イニル-1-ベンゾフラン-5-イル)メチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(91%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.78 (s, 0.5H)、7.77 (s, 0.5H)、7.63 (m, 2H)、7.47 (m, 2H)、7.36 (m, 2H)、7.22 (m, 1H)、5.07 (s, 1H)、5.03 (s, 1H)、4.71 (s, 1H)、4.62 (s, 1H)、2.49 (t, 2H, J=7.0Hz)、1.67 (m, 2H)、1.49 (m, 2H)、1.30 (m, 8H)、0.89 (t, 3H, J=6.8Hz)。M- (LC/MS(ESI)):512.4。HPLC(条件A)、保持時間:5.54分(HPLC純度:92.4%)。
{[(3-ドデカ-1-イニル-1-ベンゾフラン-5-イル)メチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa){[(3-ドデカ-1-イニル-1-ベンゾフラン-5-イル)メチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
{[(3-ブロモ-1-ベンゾフラン-5-イル)メチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例226(ステップc)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(34%)。HPLC(条件A)、保持時間:6.39分(HPLC純度:99.2%)。
ステップb){[(3-ドデカ-1-イニル-1-ベンゾフラン-5-イル)メチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{[(3-ドデカ-1-イニル-1-ベンゾフラン-5-イル)メチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(86%)。M- (LC/MS(ESI)):540.4。HPLC(条件A)、保持時間:5.91分(HPLC純度:96.3%)。
オキソ{({3-[(4-プロピルフェニル)エチニル]-1-ベンゾフラン-5-イル}メチル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸
ステップa)オキソ{({3-[(4-プロピルフェニル)エチニル]-1-ベンゾフラン-5-イル}メチル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルの形成
{[(3-ブロモ-1-ベンゾフラン-5-イル)メチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルと1-エチニル-4-プロピルベンゼンをマイクロ波条件(300W、120℃、10分間)下で用いて実施例226(ステップc)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(5%)。M- (LC/MS(ESI)):545.8;M+ (LC/MS(ESI)):548.2。HPLC(条件A)、保持時間:5.85分(HPLC純度:92.4%)。
ステップb)オキソ{({3-[(4-プロピルフェニル)エチニル]-1-ベンゾフラン-5-イル}メチル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸の形成
オキソ{({3-[(4-プロピルフェニル)エチニル]-1-ベンゾフラン-5-イル}メチル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が淡黄色の泡として得られた(75%)。M- (LC/MS(ESI)):518.2;M+ (LC/MS(ESI)):520.0。HPLC(条件A)、保持時間:5.30分(HPLC純度:84.0%)。
[(4-ドデカ-1-イニルベンジル)(4-フルオロベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
ステップa)N-(4-ブロモベンジル)-N-(4-フルオロベンジル)アミンヒドロクロリドの形成
4-フルオロベンジルアミンを用いて実施例226(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の固形物として得られた(98%)。1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ7.65 (m, 2H)、7.57 (m, 2H)、7.47 (m, 2H)、7.22 (m, 2H)、4.22 (s, 2H)、4.20 (s, 2H)。HPLC(条件A)、保持時間:2.23分(HPLC純度:97.4%)。
ステップb)[(4-ブロモベンジル)(4-フルオロベンジル)アミノ](オキソ)酢酸エチルの形成
N-(4-ブロモベンジル)-N-(4-フルオロベンジル)アミンヒドロクロリドを用いて実施例15(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が淡黄色の油として得られた(87%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.51 (d, 1H, J=8.2Hz)、7.48 (d, 1H, J=8.3Hz)、7.24-7.00 (m, 6H)、4.45 (s, 1H)、4.43 (s, 1H)、4.37 (q, 1H, J=7.2Hz)、4.35 (q, 1H, J=7.2Hz)、4.30 (s, 1H)、4.28 (s, 1H)、1.36 (t, 1.5H, J=7.2Hz)、1.35 (t, 1.5H, J=7.2Hz)。M+ (LC/MS(ESI)):394.0。HPLC(条件A)、保持時間:4.58分(HPLC純度:95.3%)。
ステップc)[(4-ドデカ-1-イニルベンジル)(4-フルオロベンジル)アミノ](オキソ)酢酸エチルの形成
[(4-ブロモベンジル)(4-フルオロベンジル)アミノ](オキソ)酢酸エチルを用いて実施例226(ステップc)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が淡黄色の油として得られた(23%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.39 (m, 2H)、7.25-7.00 (m, 6H)、4.45 (s, 1H)、4.44 (s, 1H)、4.36 (m, 2H)、4.30 (s, 1H)、4.28 (s, 1H)、2.42 (t, 2H, J=7.1Hz)、1.62 (m, 2H)、1.46 (m, 2H)、1.37-1.25 (m, 15H)、0.89 (t, 3H, J=6.6Hz)。M+ (LC/MS(ESI)):480.3。HPLC(条件A)、保持時間:6.28分(HPLC純度:99.8%)。
ステップd)[(4-ドデカ-1-イニルベンジル)(4-フルオロベンジル)アミノ](オキソ)酢酸の形成
[(4-ドデカ-1-イニルベンジル)(4-フルオロベンジル)アミノ](オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(87%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.40 (m, 2H)、7.25-7.02 (m, 6H)、4.95 (s, 1H)、4.93 (s, 1H)、4.53 (s, 1H)、4.51 (s, 1H)、2.41 (t, 2H, J=6.8Hz)、1.62 (m, 2H)、1.45 (m, 2H)、1.28 (br s, 12H)、0.89 (t, 3H, J=6.8Hz)。M- (LC/MS(ESI)):450.2。HPLC(条件A)、保持時間:5.75分(HPLC純度:99.0%)。
[ビス(4-オクタ-1-イニルベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
ステップa)[ビス(4-オクタ-1-イニルベンジル)アミノ](オキソ)酢酸エチルの形成
[(4-ブロモベンジル)(4-オクタ-1-イニルベンジル)アミノ](オキソ)酢酸エチルと1-オクチンを用いて実施例226(ステップc)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が淡黄色の油として得られた(32%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.38 (m, 4H)、7.16 (d, 2H, J=8.3Hz)、7.12 (d, 2H, J=7.9Hz)、4.45 (s, 2H)、4.35 (q, 2H, J=7.2Hz)、4.28 (s, 2H)、2.42 (t, 4H, J=7.1Hz)、1.62 (m, 4H)、1.47 (m, 4H)、1.33 (m, 11H)、0.92 (t, 6H, J=6.8Hz)。M+ (LC/MS(ESI)):514.0。HPLC(条件A)、保持時間:6.54分(HPLC純度:99.3%)。
ステップb)[ビス(4-オクタ-1-イニルベンジル)アミノ](オキソ)酢酸の形成
[ビス(4-オクタ-1-イニルベンジル)アミノ](オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(94%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.39 (m, 4H)、7.14 (m, 4H)、4.93 (s, 2H)、4.52 (s, 2H)、2.42 (t, 4H, J=7.0Hz)、1.62 (m, 4H)、1.47 (m, 4H)、1.34 (m, 8H)、0.92 (t, 6H, J=6.8Hz)。M- (LC/MS(ESI)):484.3。HPLC(条件A)、保持時間:6.04分(HPLC純度:98.7%)。
{[(6-ドデカ-1-イニルピリジン-3-イル)メチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)6-ドデカ-1-イニルニコチンアルデヒドの形成
THF(10ml)の中で6-ブロモニコチンアルデヒド(500mg、2.69ミリモル)、1-ドデシン(680mg、4.09ミリモル)、トリフェニルホスフィン(23mg、0.09ミリモル)、トリエチルアミン(470ml、3.38ミリモル)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(94mg、0.13ミリモル)を混合し、アルゴン雰囲気下で室温にて30分間にわたって撹拌した。ヨウ化銅(I)(21mg、0.11モル)を添加し、この混合物を室温にて21時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を飽和NH4Cl水溶液(20ml)で希釈し、Et2O(50ml + 2×20ml)で抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-Hex/EtOAc 4/1)で精製すると、表題の化合物が黄色い油として得られた(218mg、29%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ10.1 (s, 1H)、9.00 (s, 1H)、8.11 (d, 1H, J=8.1Hz)、7.52 (d, 1H, J=8.1Hz)、2.49 (t, 2H, J=7.1Hz)、1.67 (m, 2H)、1.47 (m, 2H)、1.28 (m, 12H)、0.89 (t, 3H, J=6.8Hz)。M- (LC/MS(ESI)):270.3;M+ (LC/MS(ESI)):272.4。HPLC(条件A)、保持時間:5.23分(HPLC純度:98.3%)。
ステップb)N-[(6-ドデカ-1-イニルピリジン-3-イル)メチル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミンの形成
6-ドデカ-1-イニルニコチンアルデヒドを用いて実施例226(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が淡黄色の固形物として得られた(54%)。M+ (LC/MS(ESI)):431.4。HPLC(条件A)、保持時間:4.47分(HPLC純度:98.8%)。
ステップc){[(6-ドデカ-1-イニルピリジン-3-イル)メチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-[(6-ドデカ-1-イニルピリジン-3-イル)メチル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミンを用いて実施例15(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(93%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.38 (d, 0.5H, J=2.0Hz)、8.34 (d, 0.5H, J=2.0Hz)、7.64 (m, 2.5H)、7.56 (dd, 0.5H, J=7.9, 2.0Hz)、7.41-7.31 (m, 3H)、4.54 (s, 1H)、4.49 (s, 1H)、4.42-4.32 (m, 4H)、2.46 (m, 2H)、1.65 (m, 2H)、1.46 (m, 2H)、1.39-1.28 (m, 15H)、0.89 (t, 3H, J=6.8Hz)。M- (LC/MS(ESI)):529.3;M+ (LC/MS(ESI)):531.4。HPLC(条件A)、保持時間:5.60分(HPLC純度:100%)。
ステップd){[(6-ドデカ-1-イニルピリジン-3-イル)メチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{[(6-ドデカ-1-イニルピリジン-3-イル)メチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の泡として得られた(90%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.65 (s, 0.5H)、8.58 (s, 0.5H)、7.84 (d, 0.5H, J=8.3Hz)、7.69 (d, 0.5H, J=8.2Hz)、7.58 (m, 2H)、7.45 (m, 2H)、7.35 (d, 1H, J=7.9Hz)、5.38 (br s, 1H)、4.72 (s, 1H)、4.70 (s, 1H)、4.60 (s, 1H)、4.50 (s, 1H)、2.45 (t, 2H, J=7.0Hz)、1.63 (m, 2H)、1.42 (m, 2H)、1.27 (br s, 12H)、0.88 (t, 3H, J=6.6Hz)。M- (LC/MS(ESI)):501.2;M+ (LC/MS(ESI)):503.0。HPLC(条件A)、保持時間:4.76分(HPLC純度:99.5%)。
{(3-ドデカ-1-イニルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)3-ドデカ-1-イニルベンズアルデヒドの形成
3-ブロモベンズアルデヒドを用いて実施例226(ステップc)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が得られた(59%)。
ステップb)N-(3-ドデカ-1-イニルベンジル)-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミンの形成
3-ドデカ-1-イニルベンズアルデヒドと4-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用いて実施例226(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が得られた(37%)。M+ (LC/MS(ESI)):430.5。HPLC(条件A)、保持時間:4.82分(HPLC純度:94.7%)。
ステップc){(3-ドデカ-1-イニルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-(3-ドデカ-1-イニルベンジル)-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミンを用いて実施例15(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が得られた(99%)。HPLC(条件A)、保持時間:6.48分(HPLC純度:100%)。
ステップd){(3-ドデカ-1-イニルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{(3-ドデカ-1-イニルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(95%)。1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ7.71-7.61 (m, 2H)、7.52 (d, 1H, J=7.9Hz)、7.41 (d, 1H, J=8.3Hz)、7.34-7.14 (m, 4H)、4.62 (m, 2H)、4.54 (m, 2H)、2.45 (t, 2H, J=6.8Hz)、1.70-1.58 (m, 2H)、1.57-1.46 (m, 2H)、1.45-1.28 (m, 12H)、0.92 (m, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):500.4。HPLC(条件A)、保持時間:5.94分(HPLC純度:98.4%)。
{[2-(2-フルオロフェニル)エチル][4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-[2-(2-フルオロフェニル)エチル]-N-[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンの形成
無水THF(0.6ml)に4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンズアルデヒド(32.8mg、0.1ミリモル)を溶かした溶液に2-(2-フルオロフェニル)エチルアミン(11.8mg、0.1ミリモル)とTi(iPrO)4(0.035ml、0.12ミリモル)を添加した。この混合物を60℃にて3時間にわたって撹拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(53mg、0.25ミリモル)を添加し、この反応混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。THF(0.75ml)を添加した後、PS-DEAM樹脂(アルゴノート社、148mg、1.68ミリモル/g)を添加し、この反応混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液の溶離を、DCM(6ml)を用い、次いでNH3(MeOH中に2M、4ml)を用いてSCXカラム(アイソリュート、1g)で行なった。望む分画(TLCモニタリング)を真空下で濃縮すると、表題の化合物が得られた。
ステップb){[2-(2-フルオロフェニル)エチル][4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
無水DCM(0.6ml)にN-[2-(2-フルオロフェニル)エチル]-N-[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミン(45.1mg、0.1ミリモル)を溶かした溶液にモルホリノメチルポリスチレン樹脂(ノヴァバイオケム、HL、39.5mg、0.15ミリモル、3.8ミリモル/g)を添加し、得られた混合物を0℃に冷却した。塩化エチルオキサリル(4.7mg、0.13ミリモル)を含む無水DCM(0.4ml)を添加した。この反応混合物を室温にて2時間にわたって撹拌した後、PL-AMS樹脂(ポリマー・ラボラトリーズ社、52mg、0.1ミリモル、1.93ミリモル/g)を添加し、この混合物を1.5時間にわたって撹拌した。樹脂を濾過して取り出し、DCMで洗浄し、濾液を真空下で濃縮すると、表題の化合物が油として得られた。
ステップc){[2-(2-フルオロフェニル)エチル][4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{[2-(2-フルオロフェニル)エチル][4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(26%(ステップaからの全収率))。M- (LC/MS(ESI)):522.3。HPLC(条件A)、保持時間:5.76分(HPLC純度:98.9%)。
{[2-(2-フルオロフェニル)エチル][3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-[2-(2-フルオロフェニル)エチル]-N-[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンの形成
3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンズアルデヒドと2-(2-フルオロフェニル)エチルアミンを用いて実施例357(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。
ステップb){[2-(2-フルオロフェニル)エチル][3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-[2-(2-フルオロフェニル)エチル]-N-[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンを用いて実施例357(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。M+ (LC/MS(ESI)):552.5。HPLC(条件A)、保持時間:6.31分(HPLC純度:91.2%)。
ステップc){[2-(2-フルオロフェニル)エチル][3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{[2-(2-フルオロフェニル)エチル][3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(24%(ステップaからの全収率))。M- (LC/MS(ESI)):522.4; M+ (LC/MS(ESI)):524.2。HPLC(条件A)、保持時間:5.76分(HPLC純度:98.5%)。
{[2-(2-フルオロフェニル)エチル][4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-[2-(2-フルオロフェニル)エチル]-N-[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンの形成
4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンズアルデヒドと2-(2-フルオロフェニル)エチルアミンを用いて実施例357(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。
ステップb){[2-(2-フルオロフェニル)エチル][4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-[2-(2-フルオロフェニル)エチル]-N-[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンを用いて実施例357(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。
ステップc){[2-(2-フルオロフェニル)エチル][4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{[2-(2-フルオロフェニル)エチル][4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(29%(ステップaからの全収率))。M- (LC/MS(ESI)):480.2。HPLC(条件A)、保持時間:5.21分(HPLC純度:98.4%)。
{[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル][4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]-N-[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンの形成
4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンズアルデヒドと2-(3,4-ジクロロフェニル)エチルアミンを用いて実施例357(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。
ステップb){[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル][4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]-N-[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンを用いて実施例357(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。
ステップc){[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル][4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル][4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(23%(ステップaからの全収率))。M- (LC/MS(ESI)):572.2。HPLC(条件A)、保持時間:6.04分(HPLC純度:99.2%)。
{[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル][3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]-N-[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンの形成
3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンズアルデヒドと2-(3,4-ジクロロフェニル)エチルアミンを用いて実施例357(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。
ステップb){[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル][3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]-N-[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンを用いて実施例357(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。
ステップc){[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル][3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル][3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(18%(ステップaからの全収率))。M- (LC/MS(ESI)):572.3;M+(LC/MS(ESI)):574.0。HPLC(条件A)、保持時間:6.04分(HPLC純度:97.9%)。
{[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル][4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]-N-[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンの形成
4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンズアルデヒドと2-(3,4-ジクロロフェニル)エチルアミンを用いて実施例357(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。
ステップb){[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル][4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]-N-[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンを用いて実施例357(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。M- (LC/MS(ESI)):558.5;M+(LC/MS(ESI)):560.1。HPLC(条件A)、保持時間:6.07分(HPLC純度:78.5%)。
ステップc){[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル][4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル][4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(14%(ステップaからの全収率))。M- (LC/MS(ESI)):532.0。HPLC(条件A)、保持時間:5.52分(HPLC純度:89.6%)。
{[2-(1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル][4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-[2-(1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-N-[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンの形成
4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンズアルデヒドと2-(1,1’-ビフェニル-4-イル)エチルアミンを用いて実施例357(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。
ステップb){[2-(1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル][4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-[2-(1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-N-[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンを用いて実施例357(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。M+(LC/MS(ESI)):610.3。HPLC(条件A)、保持時間:6.60分(HPLC純度:77.8%)。
ステップc){[2-(1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル][4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{[2-(1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル][4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(4%(ステップaからの全収率))。M- (LC/MS(ESI)):580.3。HPLC(条件A)、保持時間:6.10分(HPLC純度:95.3%)。
{[2-(1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル][3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-[2-(1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-N-[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンの形成
3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンズアルデヒドと2-(1,1’-ビフェニル-4-イル)エチルアミンを用いて実施例357(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。
ステップb){[2-(1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル][3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-[2-(1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-N-[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンを用いて実施例357(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。
ステップc){[2-(1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル][3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{[2-(1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル][3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(24%(ステップaからの全収率))。M- (LC/MS(ESI)):580.1;M+ (LC/MS(ESI)):582.3。HPLC(条件A)、保持時間:6.10分(HPLC純度:97.8%)。
{[2-(1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル][4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-[2-(1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-N-[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンの形成
4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンズアルデヒドと2-(1,1’-ビフェニル-4-イル)エチルアミンを用いて実施例357(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。
ステップb){[2-(1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル][4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-[2-(1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-N-[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンを用いて実施例357(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。
ステップc){[2-(1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル][4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{[2-(1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル][4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(13%(ステップaからの全収率))。M- (LC/MS(ESI)):538.3。HPLC(条件A)、保持時間:5.63分(HPLC純度:97.8%)。
オキソ{5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸
ステップa)N-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル-N-[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンの形成
4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンズアルデヒドと5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミンを用いて実施例357(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。M+ (LC/MS(ESI)):460.4。HPLC(条件A)、保持時間:6.36分(HPLC純度:73.3%)。
ステップb)オキソ{5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルの形成
N-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル-N-[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンを用いて実施例357(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。
ステップc)オキソ{5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸の形成
オキソ{5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(23%(ステップaからの全収率))。M- (LC/MS(ESI)):530.3。HPLC(条件A)、保持時間:5.95分(HPLC純度:94.7%)。
オキソ{5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸
ステップa)N-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル-N-[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンの形成
3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンズアルデヒドと5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミンを用いて実施例357(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。M+ (LC/MS(ESI)):460.4。HPLC(条件A)、保持時間:6.32分(HPLC純度:68.9%)。
ステップb)オキソ{5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルの形成
N-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル-N-[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンを用いて実施例357(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。M+ (LC/MS(ESI)):560.4。HPLC(条件A)、保持時間:6.52分(HPLC純度:73.3%)。
ステップc)オキソ{5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸の形成
オキソ{5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い固形物として得られた(7%(ステップaからの全収率))。M- (LC/MS(ESI)):530.2;M+ (LC/MS(ESI)):532.3。HPLC(条件A)、保持時間:5.94分(HPLC純度:90.3%)。
[[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル](5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)(オキソ)酢酸
ステップa)N-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル-N-[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンの形成
4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンズアルデヒドと5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミンを用いて実施例357(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。M+ (LC/MS(ESI)):418.4。HPLC(条件A)、保持時間:5.83分(HPLC純度:82.3%)。
ステップb)オキソ{5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルの形成
N-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル-N-[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンを用いて実施例357(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。
ステップc)[[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル](5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)(オキソ)酢酸の形成
オキソ{5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の固形物として得られた(11%(ステップaからの全収率))。M- (LC/MS(ESI)):488.2。HPLC(条件A)、保持時間:5.43分(HPLC純度:95.6%)。
{(1,1’-ビフェニル-3-イルメチル)[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-(1,1’-ビフェニル-3-イルメチル)-N-[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンの形成
4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンズアルデヒドと1,1’-ビフェニル-3-イルメチルアミンヒドロブロミドを用いて実施例357(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。M+ (LC/MS(ESI)):496.5。HPLC(条件A)、保持時間:4.99分(HPLC純度:90.9%)。
ステップb){(1,1’-ビフェニル-3-イルメチル)[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-(1,1’-ビフェニル-3-イルメチル)-N-[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンを用いて実施例357(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。M+ (LC/MS(ESI)):596.1。HPLC(条件A)、保持時間:6.51分(HPLC純度:91.8%)。
ステップc){(1,1’-ビフェニル-3-イルメチル)[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{(1,1’-ビフェニル-3-イルメチル)[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(6%(ステップaからの全収率))。M- (LC/MS(ESI)):566.3。HPLC(条件A)、保持時間:6.06分(HPLC純度:99.5%)。
{(1,1’-ビフェニル-3-イルメチル)[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-(1,1’-ビフェニル-3-イルメチル)-N-[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンの形成
3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンズアルデヒドと1,1’-ビフェニル-3-イルメチルアミンヒドロブロミドを用いて実施例357(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。M+ (LC/MS(ESI)):496.5。HPLC(条件A)、保持時間:4.99分(HPLC純度:87.7%)。
ステップb){(1,1’-ビフェニル-3-イルメチル)[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-(1,1’-ビフェニル-3-イルメチル)-N-[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンを用いて実施例357(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。
ステップc){(1,1’-ビフェニル-3-イルメチル)[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{(1,1’-ビフェニル-3-イルメチル)[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(17%(ステップaからの全収率))。M- (LC/MS(ESI)):566.1;M+ (LC/MS(ESI)):568.2。HPLC(条件A)、保持時間:5.99分(HPLC純度:94.5%)。
{(1,1’-ビフェニル-3-イルメチル)[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-(1,1’-ビフェニル-3-イルメチル)-N-[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンの形成
4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンズアルデヒドと1,1’-ビフェニル-3-イルメチルアミンヒドロブロミドを用いて実施例357(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。M+ (LC/MS(ESI)):454.6。HPLC(条件A)、保持時間:4.52分(HPLC純度:81%)。
ステップb){(1,1’-ビフェニル-3-イルメチル)[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-(1,1’-ビフェニル-3-イルメチル)-N-[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンを用いて実施例357(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。
ステップc){(1,1’-ビフェニル-3-イルメチル)[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{(1,1’-ビフェニル-3-イルメチル)[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(4%(ステップaからの全収率))。M- (LC/MS(ESI)):524.2。HPLC(条件A)、保持時間:5.51分(HPLC純度:90.8%)。
{(1-ベンゾチエン-3-イルメチル)[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-(1-ベンゾチエン-3-イルメチル)-N-[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンの形成
4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンズアルデヒドと1-ベンゾチエン-3-イルメチルアミンを用いて実施例357(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。M+ (LC/MS(ESI)):476.4。HPLC(条件A)、保持時間:4.82分(HPLC純度:77.5%)。
ステップb){(1-ベンゾチエン-3-イルメチル)[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-(1-ベンゾチエン-3-イルメチル)-N-[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンを用いて実施例357(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。
ステップc){(1-ベンゾチエン-3-イルメチル)[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{(1-ベンゾチエン-3-イルメチル)[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(15%(ステップaからの全収率))。M- (LC/MS(ESI)):546.2。HPLC(条件A)、保持時間:5.88分(HPLC純度:98.3%)。
{(1-ベンゾチエン-3-イルメチル)[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-(1-ベンゾチエン-3-イルメチル)-N-[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンの形成
3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンズアルデヒドと1-ベンゾチエン-3-イルメチルアミンを用いて実施例357(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。M+ (LC/MS(ESI)):476.3。HPLC(条件A)、保持時間:4.79分(HPLC純度:86.7%)。
ステップb){(1-ベンゾチエン-3-イルメチル)[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-(1-ベンゾチエン-3-イルメチル)-N-[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンを用いて実施例357(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。M+ (LC/MS(ESI)):576.7。HPLC(条件A)、保持時間:6.37分(HPLC純度:87.9%)。
ステップc){(1-ベンゾチエン-3-イルメチル)[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{(1-ベンゾチエン-3-イルメチル)[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(23%(ステップaからの全収率))。M- (LC/MS(ESI)):546.1。HPLC(条件A)、保持時間:5.84分(HPLC純度:98.0%)。
{(1-ベンゾチエン-3-イルメチル)[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-(1-ベンゾチエン-3-イルメチル)-N-[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンの形成
4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンズアルデヒドと1-ベンゾチエン-3-イルメチルアミンを用いて実施例357(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。M+ (LC/MS(ESI)):434.3。HPLC(条件A)、保持時間:4.30分(HPLC純度:89.9%)。
ステップb){(1-ベンゾチエン-3-イルメチル)[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-(1-ベンゾチエン-3-イルメチル)-N-[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンを用いて実施例357(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。
ステップc){(1-ベンゾチエン-3-イルメチル)[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{(1-ベンゾチエン-3-イルメチル)[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(9%(ステップaからの全収率))。M- (LC/MS(ESI)):504.1。HPLC(条件A)、保持時間:5.34分(HPLC純度:88.7%)。
オキソ{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル][4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸
ステップa)N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンの形成
4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンズアルデヒドと2-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用いて実施例357(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。M+ (LC/MS(ESI)):488.5。HPLC(条件A)、保持時間:4.78分(HPLC純度:95.4%)。
ステップb)オキソ{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル][4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルの形成
N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンを用いて実施例357(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。
ステップc)オキソ{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル][4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸の形成
オキソ{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル][4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(38%(ステップaからの全収率))。M- (LC/MS(ESI)):558.1。HPLC(条件A)、保持時間:5.94分(HPLC純度:98.7%)。
オキソ{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル][3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸
ステップa)N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンの形成
3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンズアルデヒドと2-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用いて実施例357(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。M+ (LC/MS(ESI)):488.4。HPLC(条件A)、保持時間:4.78分(HPLC純度:95.4%)。
ステップb)オキソ{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル][3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルの形成
N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンを用いて実施例357(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。
ステップc)オキソ{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル][3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸の形成
オキソ{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル][3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(13%(ステップaからの全収率))。M- (LC/MS(ESI)):558.2。HPLC(条件A)、保持時間:5.87分(HPLC純度:97.8%)。
{[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル][2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンの形成
4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンズアルデヒドと2-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用いて実施例357(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。M+ (LC/MS(ESI)):446.4。HPLC(条件A)、保持時間:4.23分(HPLC純度:96.5%)。
ステップb)オキソ[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]{[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルの形成
N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンを用いて実施例357(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。M- (LC/MS(ESI)):544.2;M+ (LC/MS(ESI)):546.1。HPLC(条件A)、保持時間:5.95分(HPLC純度:92.7%)。
ステップc){[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル][2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
オキソ[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]{[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(18%(ステップaからの全収率))。M- (LC/MS(ESI)):516.2。HPLC(条件A)、保持時間:5.35分(HPLC純度:99.0%)。
オキソ{[3-(トリフルオロメチル)ベンジル][4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸
ステップa)N-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンの形成
4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンズアルデヒドと3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用いて実施例357(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。M+ (LC/MS(ESI)):488.4。HPLC(条件A)、保持時間:4.84分(HPLC純度:64.4%)。
ステップb)オキソ{[3-(トリフルオロメチル)ベンジル][4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルの形成
N-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンを用いて実施例357(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。
ステップc)オキソ{[3-(トリフルオロメチル)ベンジル][4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸の形成
オキソ{[3-(トリフルオロメチル)ベンジル][4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(14%(ステップaからの全収率))。M- (LC/MS(ESI)):558.3。HPLC(条件A)、保持時間:5.85分(HPLC純度:97.8%)。
オキソ{[3-(トリフルオロメチル)ベンジル][3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸
ステップa)N-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンの形成
3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンズアルデヒドと3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用いて実施例357(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。M+ (LC/MS(ESI)):488.5。HPLC(条件A)、保持時間:4.86分(HPLC純度:66.8%)。
ステップb)オキソ{[3-(トリフルオロメチル)ベンジル][3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルの形成
N-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンを用いて実施例357(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。
ステップc)オキソ{[3-(トリフルオロメチル)ベンジル][3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸の形成
オキソ{[3-(トリフルオロメチル)ベンジル][3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(44%(ステップaからの全収率))。M- (LC/MS(ESI)):558.1;M+ (LC/MS(ESI)):560.2。HPLC(条件A)、保持時間:5.84分(HPLC純度:97.3%)。
{[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル][3-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンの形成
4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イルベンズアルデヒドと3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用いて実施例357(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。M+ (LC/MS(ESI)):446.4。HPLC(条件A)、保持時間:4.31分(HPLC純度:73.9%)。
ステップb)オキソ[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]{[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルの形成
N-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンを用いて実施例357(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。
ステップc){[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル][3-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
オキソ[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]{[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(20%(ステップaからの全収率))。M- (LC/MS(ESI)):516.1。HPLC(条件A)、保持時間:97.9分(HPLC純度:97.9%)。
{(2-メトキシベンジル)[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-(2-メトキシベンジル)-N-[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンの形成
4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンズアルデヒドと2-メトキシベンジルアミンを用いて実施例357(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。M+ (LC/MS(ESI)):450.5。HPLC(条件A)、保持時間:4.70分(HPLC純度:92.7%)。
ステップb){(2-メトキシベンジル)[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-(2-メトキシベンジル)-N-[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンを用いて実施例357(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。
ステップc){(2-メトキシベンジル)[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{(2-メトキシベンジル)[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(43%(ステップaからの全収率))。M- (LC/MS(ESI)):520.3;M+ (LC/MS(ESI)):522.4。HPLC(条件A)、保持時間:5.76分(HPLC純度:98.6%)。
{(2-メトキシベンジル)[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-(2-メトキシベンジル)-N-[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンの形成
3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンズアルデヒドと2-メトキシベンジルアミンを用いて実施例357(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。M+ (LC/MS(ESI)):450.5。HPLC(条件A)、保持時間:4.72分(HPLC純度:92.6%)。
ステップb){(2-メトキシベンジル)[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-(2-メトキシベンジル)-N-[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンを用いて実施例357(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。
ステップc){(2-メトキシベンジル)[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{(2-メトキシベンジル)[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の固形物として得られた(17%(ステップaからの全収率))。M- (LC/MS(ESI)):520.3;M+ (LC/MS(ESI)):522.3。HPLC(条件A)、保持時間:5.70分(HPLC純度:98.9%)。
{(2-メトキシベンジル)[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-(2-メトキシベンジル)-N-[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンの形成
4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンズアルデヒドと2-メトキシベンジルアミンを用いて実施例357(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。M+ (LC/MS(ESI)):408.4。HPLC(条件A)、保持時間:4.12分(HPLC純度:91.9%)。
ステップb){(2-メトキシベンジル)[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-(2-メトキシベンジル)-N-[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンを用いて実施例357(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。
ステップc){(2-メトキシベンジル)[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{(2-メトキシベンジル)[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(33%(ステップaからの全収率))。M- (LC/MS(ESI)):478.2。HPLC(条件A)、保持時間:5.15分(HPLC純度:98.0%)。
オキソ{{[4-(トリフルオロメチル)スルホニル]ベンジル}[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸
ステップa)N-{[4-(トリフルオロメチル)スルホニル]ベンジル}-N-[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンの形成
4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンズアルデヒドと[4-(トリフルオロメチル)スルホニル]ベンジルアミンヒドロクロリドを用いて実施例357(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。M+ (LC/MS(ESI)):552.7。HPLC(条件A)、保持時間:4.85分(HPLC純度:36%)。
ステップb)オキソ{{[4-(トリフルオロメチル)スルホニル]ベンジル}[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルの形成
N-{[4-(トリフルオロメチル)スルホニル]ベンジル}-N-[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンを用いて実施例357(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。
ステップc)オキソ{{[4-(トリフルオロメチル)スルホニル]ベンジル}[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸の形成
オキソ{{[4-(トリフルオロメチル)スルホニル]ベンジル}[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(15%(ステップaからの全収率))。M- (LC/MS(ESI)):622.1;M+ (LC/MS(ESI)):624.1。HPLC(条件A)、保持時間:5.80分(HPLC純度:79.4%)。
オキソ{{4-(トリフルオロメチル)スルホニル]ベンジル}[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸
ステップa)N-{[4-(トリフルオロメチル)スルホニル]ベンジル}-N-[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンの形成
3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンズアルデヒドと[4-(トリフルオロメチル)スルホニル]ベンジルアミンヒドロクロリドを用いて実施例357(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。M+ (LC/MS(ESI)):552.5。HPLC(条件A)、保持時間:4.85分(HPLC純度:62.0%)。
ステップb)オキソ{{[4-(トリフルオロメチル)スルホニル]ベンジル}[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルの形成
N-{[4-(トリフルオロメチル)スルホニル]ベンジル}-N-[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンを用いて実施例357(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。
ステップc)オキソ{{[4-(トリフルオロメチル)スルホニル]ベンジル}[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸の形成
オキソ{{[4-(トリフルオロメチル)スルホニル]ベンジル}[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(37%(ステップaからの全収率))。M- (LC/MS(ESI)):622.1;M+ (LC/MS(ESI)):624.0。HPLC(条件A)、保持時間:5.79分(HPLC純度:81.4%)。
([4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]{[4-(トリフルオロメチル)スルホニル]ベンジル}アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-{[4-(トリフルオロメチル)スルホニル]ベンジル}-N-[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンの形成
4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンズアルデヒドと[4-(トリフルオロメチル)スルホニル]ベンジルアミンヒドロクロリドを用いて実施例357(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。HPLC(条件A)、保持時間:4.36分(HPLC純度:43.4%)。
ステップb)オキソ{{4-(トリフルオロメチル)スルホニル]ベンジル}[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ酢酸エチルの形成
N-{[4-(トリフルオロメチル)スルホニル]ベンジル}-N-[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンを用いて実施例357(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。
ステップc)([4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]{[4-(トリフルオロメチル)スルホニル]ベンジル}アミノ}(オキソ)酢酸の形成
オキソ{{4-(トリフルオロメチル)スルホニル]ベンジル}[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(24%(ステップaからの全収率))。M- (LC/MS(ESI)):580.1;M+ (LC/MS(ESI)):582.1。HPLC(条件A)、保持時間:5.26分(HPLC純度:81.1%)。
{1,3-ベンゾジオキソール-5-イル[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-N-[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンの形成
4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンズアルデヒドと1,3-ベンゾジオキソール-5-イルアミンを用いて実施例357(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。HPLC(条件A)、保持時間:5.15分(HPLC純度:97.2%)。
ステップb){1,3-ベンゾジオキソール-5-イル[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-N-[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンを用いて実施例357(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。
ステップc){1,3-ベンゾジオキソール-5-イル[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{1,3-ベンゾジオキソール-5-イル[4-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が茶色の油として得られた(46%(ステップaからの全収率))。M+ (LC/MS(ESI)):478.2(-CO2)。HPLC(条件A)、保持時間:5.55分(HPLC純度:96.4%)。
{1,3-ベンゾジオキソール-5-イル[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-N-[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンの形成
3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンズアルデヒドと1,3-ベンゾジオキソール-5-イルアミンを用いて実施例357(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。M+ (LC/MS(ESI)):450.4。HPLC(条件A)、保持時間:5.12分(HPLC純度:95.4%)。
ステップb){1,3-ベンゾジオキソール-5-イル[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-N-[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンを用いて実施例357(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。
ステップc){1,3-ベンゾジオキソール-5-イル[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{1,3-ベンゾジオキソール-5-イル[3-(3-ウンデシル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が茶色の油として得られた(56%(ステップaからの全収率))。M+ (LC/MS(ESI)):522.1。HPLC(条件A)、保持時間:5.55分(HPLC純度:94.7%)。
{1,3-ベンゾジオキソール-5-イル[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-N-[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンの形成
4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンズアルデヒドと1,3-ベンゾジオキソール-5-イルアミンを用いて実施例357(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。M+ (LC/MS(ESI)):408.4。HPLC(条件A)、保持時間:4.54分(HPLC純度:85.5%)。
ステップb){1,3-ベンゾジオキソール-5-イル[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-N-[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミンを用いて実施例357(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。
ステップc){1,3-ベンゾジオキソール-5-イル[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{1,3-ベンゾジオキソール-5-イル[4-(3-オクチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が茶色の油として得られた(48%(ステップaからの全収率))。M+ (LC/MS(ESI)):478.2(-CO2)。HPLC(条件A)、保持時間:4.91分(HPLC純度:97.5%)。
{[(4-ドデカ-1-イニル-1-ナフチル)メチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)(4-ブロモ-1-ナフチル)メチルアミンヒドロクロリドの形成
CCl4(750ml)の中で1-ブロモ-4-メチルナフタリン(25g、0.113モル)、NBS(22.2g、0.123モル)、過酸化ベンゾイル(5g)を混合し、5時間にわたって還流させた。この反応混合物を冷却し、濾過してスクシンイミドを除去し、濃縮すると、粗臭化物(34g)が得られたため、それを精製せずに次の反応で使用した。冷たい(-40℃)液体アンモニア溶液(2リットル)に、1-ブロモ-4-ブロモメチルナフタリン(粗製品34g)を溶かした200mlのCH2Cl2 を45分間かけて添加した。次に、この反応混合物を-40℃にて18時間にわたって撹拌した。次に、この反応混合物を室温にて撹拌し、真空下で濃縮すると、黄色い残留物が得られた。次にこの残留物を3NのHCl(250ml)で処理し、得られた固形物を濾過して取り出し、CH2Cl2(2×250ml)で洗浄した。固形物を真空下で乾燥させると、(4-ブロモ-1-ナフチル)メチルアミンヒドロクロリドが得られた(25g、80%)。HPLC純度:96.6%
ステップb)N-[(4-ブロモ-1-ナフチル)メチル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミンヒドロクロリドの形成
(4-ブロモ-1-ナフチル)メチルアミンと4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを用いて実施例226(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が茶色の油として得られた(58%)。HPLC(条件A)、保持時間:3.40分(HPLC純度:98.4%)。
ステップc){[(4-ブロモ-1-ナフチル)メチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ(オキソ)酢酸エチルの形成
N-[(4-ブロモ-1-ナフチル)メチル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミンヒドロクロリドを用いて実施例15(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が得られた(98%)。M- (LC/MS(ESI)):491.4;M+ (LC/MS(ESI)):496.1。HPLC(条件A)、保持時間:5.25分(HPLC純度:97.9%)。
ステップd){[(4-ドデカ-1-イニル-1-ナフチル)メチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
{[(4-ブロモ-1-ナフチル)メチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例226(ステップc)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(74%)。HPLC(条件A)、保持時間:6.64分(HPLC純度:100%)。
ステップe){[(4-ドデカ-1-イニル-1-ナフチル)メチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{[(4-ドデカ-1-イニル-1-ナフチル)メチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(48%(ステップaからの全収率))。M+ (LC/MS(ESI)):550.2。HPLC(条件A)、保持時間:6.15分(HPLC純度:99.3%)。C33H36F3NO3・0.5 H2Oについての計算値:C、70.70;H、6.65;N、2.50%。実際の分析値:C、70.44;H、6.72;N、2.29%。
{[(4-デカ-1-イニル-1-ナフチル)メチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-[(4-ブロモ-1-ナフチル)メチル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミンヒドロクロリドの形成
(4-ブロモ-1-ナフチル)メチルアミンと4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを用いて実施例226(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が茶色の油として得られた(58%)。HPLC(条件A)、保持時間:3.40分(HPLC純度:98.4%)。
ステップb)[(4-ブロモ-1-ナフチル)メチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-[(4-ブロモ-1-ナフチル)メチル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミンヒドロクロリドを用いて実施例15(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(98%)。
ステップc){[(4-デカ-1-イニル-1-ナフチル)メチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
[(4-ブロモ-1-ナフチル)メチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例226(ステップc)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(87%)。M- (LC/MS(ESI)):550.1;M+ (LC/MS(ESI)):552.5。HPLC(条件A)、保持時間:6.36分(HPLC純度:96.4%)。
ステップd){[(4-デカ-1-イニル-1-ナフチル)メチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{[(4-デカ-1-イニル-1-ナフチル)メチル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が茶色の油として得られた(91%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.43-8.37 (m, 1H)、7.90-7.76 (m, 1H)、7.61-7.48 (m, 5H)、7.28-7.08 (m, 3H)、5.37 (s, 0.7H)、5.05 (s, 1.3H)、4.79 (s, 1.3H)、4.61 (s, 0.7H)、2.57 (t, 2H, J=7.0Hz)、1.77-1.65 (m, 2H)、1.59-1.48 (m, 2H)、1.42-1.25 (m, 8H)、0.89 (m, 3H)。M- (LC/MS(ESI)):522.3。HPLC(条件A)、保持時間:5.83分(HPLC純度:97.7%)。
([1-(3-クロロフェニル)-1-メチルエチル{4-[(4-ヘキシルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ](オキソ)酢酸, N-メチル-D-グルカミン(すなわち(1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール)塩
ステップa)N-[1-(3-クロロフェニル)-1-メチルエチル]-N-{4-[(4-ヘキシルフェニル)エチニル]ベンジル}アミンの形成
[(4-ヘキシルフェニル)エチニル]ベンズアルデヒドと1-(3-クロロフェニル)-1-メチルエチルアミンを用いて実施例226(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が茶色の油として得られた(80%)。HPLC(条件A)、保持時間:4.73分(HPLC純度:98.7%)。
ステップb)([1-(3-クロロフェニル)-1-メチルエチル{4-[(4-ヘキシルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ](オキソ)酢酸エチルの形成
N-[1-(3-クロロフェニル)-1-メチルエチル]-N-{4-[(4-ヘキシルフェニル)エチニル]ベンジル}アミンを用いて実施例15(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が茶色の油として得られた(95%)。HPLC(条件A)、保持時間:6.26分(HPLC純度:99.3%)。
ステップc)([1-(3-クロロフェニル)-1-メチルエチル{4-[(4-ヘキシルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ](オキソ)酢酸の形成
([1-(3-クロロフェニル)-1-メチルエチル{4-[(4-ヘキシルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ](オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い粉末として得られた(89%)。M- (LC/MS(ESI)):514.1。HPLC(条件A)、保持時間:5.84分(HPLC純度:99.1%)。
ステップd)([1-(3-クロロフェニル)-1-メチルエチル]{4-[(4-ヘキシルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ](オキソ)酢酸, N-メチル-D-グルカミン(すなわち(1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール)塩の形成
([1-(3-クロロフェニル)-1-メチルエチル]{4-[(4-ヘキシルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ](オキソ)酢酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(94%)。M- (LC/MS(ESI)):514.7。HPLC(条件A)、保持時間:5.81分(HPLC純度:99.4%)。C32H34ClNO3.C7H17NO5・0.8 H2Oについての計算値:C、64.55;H、7.31;N、3.86%。実際の分析値:C、64.6;H、7.43;N、3.87%。
オキソ{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル][4-(4-ウンデシル-1,3-チアゾール-2-イル)ベンジル]アミノ}酢酸
ステップa)4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ベンゾニトリルの形成
乾燥トルエン(300ml)に4-シアノベンズアルデヒド(25g、0.190モル)を溶かした溶液にエチレングリコール(15g、0.228モル)とPTSA(0.5g)を添加し、130℃にて12時間にわたって還流させ、共沸により水を除去した。この反応混合物を冷却し、10%NaHCO3水溶液(100ml)で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。粗固形物を石油エーテル/EtOAcから再結晶させると、4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ベンゾニトリルが白色の固形物として得られた(17g、51%)。TLC(石油エーテル/EtOAc 4/1)、Rf=0.6。
ステップb)4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ベンゼンカルボチオアミドの形成
乾燥ピリジン(50ml)とTEA(5.75g、0.057モル)に4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ベンゾニトリル(2g、0.011モル)を溶かした溶液を撹拌している中に、(生成したばかりの)H2Sガスを室温にて吹き込んだ。この反応混合物を水(100ml)で希釈し、ジエチルエーテル(100ml)で抽出し、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/EtOAc 3/7)で精製すると、4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ベンゼンカルボチオアミドが黄色い固形物として得られた(1.9g、86%)。TLC(石油エーテル/EtOAc 3/7)、Rf=0.35。
ステップc)1-ブロモトリデカン-2-オンの形成
0℃の無水THF(91ml)にラウリン酸塩化物(10.0g、45.7ミリモル)を溶かした溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン溶液(エーテル中に2M、45.7ml、91.4ミリモル)を一滴ずつ添加した。この混合物を0℃にて1時間にわたって撹拌した後、室温にて一晩にわたって撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させると、黄色い油が得られた。この粗生成物をDCM(50ml)に溶かし、PL-AMS樹脂(ポリマー・ラボラトリーズ社、1.54ミリモル/g、5g)の存在下で室温にて5時間にわたって撹拌した。この樹脂を濾過して取り出し、DCMで洗浄した。1つにまとめた濾液を蒸発させると、黄色い油が得られた。この粗生成物をEt2Oに溶かし、0℃に冷却し、濃HBr水溶液(48%、10ml)を注意深く一滴ずつ添加した。1時間にわたって反応を行なわせた後、この混合物をデカントし、有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、表題の生成物がベージュ色の固形物として得られた(8.32g、66%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ3.87 (s, 2H)、2.63 (t, 2H, J=7.5Hz)、1.67-1.54 (m, 2H)、1.30-1.21 (m, 16H)、0.87 (m, 3H)。
ステップd)4-(4-ウンデシル-1,3-チアゾール-2-イル)ベンズアルデヒドの形成
EtOH(50ml)に1-ブロモトリデカン-2-オン(5.54g、20ミリモル)と4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ベンゼンカルボチオアミド(4.19g、20ミリモル)を溶かした溶液を一晩にわたって還流させた。溶媒を蒸発させた後、残留物をエーテルに入れ、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下で蒸発させると黄色い油が得られた。それをシリカゲル上で精製すると、表題の生成物が黄色い固形物として得られた(4.05g、59%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ10.0 (s, 1H)、8.11 (d, 2H, J=8.3Hz)、7.93 (d, 2H, J=8.6Hz)、6.98 (s, 1H)、2.84 (t, 2H, J=7.2Hz)、1.78-1.72 (m, 2H)、1.50-1.20 (m, 16H)、0.87 (t, 3H, J=6.8Hz)。M+ (LC/MS(ESI)):344.3。
ステップe)N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[4-(4-ウンデシル-1,3-チアゾール-2-イル)ベンジル]アミンの形成
4-(4-ウンデシル-1,3-チアゾール-2-イル)ベンズアルデヒドと4-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用いて実施例226(ステップa)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(90%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.78 (d, 2H, J=8.3Hz)、7.45 (d, 2H, J=8.1Hz)、7.35 (d, 2H, J=8.1Hz)、7.25 (d, 2H, J=8.3Hz)、6.72 (s, 1H)、3.689 (s, 2H, J=7.3Hz)、3.74 (s, 2H)、2.67 (t, 2H, J=7.7Hz)、1.95-1.72 (m, 1H)、1.62-1.55 (m, 2H)、1.37-1.05 (m, 16H)、0.74 (t, 3H, J=6.7Hz)。M+ (LC/MS(ESI)):503.4。HPLC(条件A)、保持時間:4.99分(HPLC純度:91.2%)。
ステップf)オキソ{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル][4-(4-ウンデシル-1,3-チアゾール-2-イル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルの形成
4-(4-ウンデシル-1,3-チアゾール-2-イル)ベンズアルデヒドを用いて実施例15(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(93%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.98-7.88 (m, 2H)、7.65-7.56 (m, 2H)、7.40-7.23 (m, 4H)、6.89 (d, 1H, J=3.8Hz)、4.54 (d, 2H, J=4.5Hz)、4.41-4.29 (m, 4H)、2.82 (t, 2H, J=7.7Hz)、1.81-1.70 (m, 2H)、1.40-1.21 (m, 19H)、0.87 (m, 3H)。HPLC(条件A)、保持時間:6.52分(HPLC純度:98.9%)。
ステップg)オキソ{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル][4-(4-ウンデシル-1,3-チアゾール-2-イル)ベンジル]アミノ}酢酸の形成
オキソ{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル][4-(4-ウンデシル-1,3-チアゾール-2-イル)ベンジル]アミノ}酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が無色の油として得られた(95%)。M- (LC/MS(ESI)):573.3;M+ (LC/MS(ESI)):575.1。HPLC(条件A)、保持時間:5.98分(HPLC純度:98.6%)。
ステップh)オキソ{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル][4-(4-ウンデシル-1,3-チアゾール-2-イル)ベンジル]アミノ}酢酸の形成
オキソ{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル][4-(4-ウンデシル-1,3-チアゾール-2-イル)ベンジル]アミノ}酢酸を用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた(93%)。M- (LC/MS(ESI)):573.4;M+ (LC/MS(ESI)):575.3。HPLC(条件A)、保持時間:5.99分(HPLC純度:99.3%)。C31H37F3N2O3S.C7H17NO5・0.1 H2Oについての計算値:C、59.14;H、7.08;N、5.45%。実際の分析値:C、58.87;H、6.96;N、5.38%。
{(4-デカ-1-イニルベンジル)[2-(2-フルオロフェニル)エチル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-(4-デカ-1-イニルベンジル)-N-[2-(2-フルオロフェニル)エチル]アミンの形成
無水THF(0.6ml)に4-デカ-1-イニルベンズアルデヒド(24.2mg、0.1ミリモル)を溶かした溶液に、2-(2-フルオロフェニル)エチルアミン(13.9mg、0.1ミリモル)と無水MgSO4(50mg)を添加した。この混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濾過し、蒸発させると、油状の残留物が得られた。この粗生成物をMeOH(0.5ml)に入れ、次いでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(53mg、0.25ミリモル)を添加し、この反応混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させると、固形物が得られた。この固形物をDCM(0.75ml)の中に分散させ、溶離を、DCM(6ml)を用い、次いでNH3(MeOH中に2M、4ml)を用いてSCXカラム(アイソリュート、1g)で行なった。望む分画(TLCモニタリング)を真空下で濃縮すると、表題の生成物が黄色い油として得られた。M+ (LC/MS(ESI)):366.3。HPLC(条件A)、保持時間:4.64分(HPLC純度:80.5%)。
ステップb){(4-デカ-1-イニルベンジル)[2-(2-フルオロフェニル)エチル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-(4-デカ-1-イニルベンジル)-N-[2-(2-フルオロフェニル)エチル]アミンを用いて実施例357(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。HPLC(条件A)、保持時間:6.18分(HPLC純度:65.5%)。
ステップc){(4-デカ-1-イニルベンジル)[2-(2-フルオロフェニル)エチル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{(4-デカ-1-イニルベンジル)[2-(2-フルオロフェニル)エチル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物がオレンジ色の油として得られた(5%(ステップaからの全収率))。M- (LC/MS(ESI)):436.3。HPLC(条件A)、保持時間:5.45分(HPLC純度:87.5%)。
{(4-ドデカ-1-イニルベンジル)[2-(2-フルオロフェニル)エチル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-(4-ドデカ-1-イニルベンジル)-N-[2-(2-フルオロフェニル)エチル]アミンの形成
4-ドデカ-1-イニルベンズアルデヒドと2-(2-フルオロフェニル)エチルアミンを用いて実施例394(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。M+ (LC/MS(ESI)):394.4。HPLC(条件A)、保持時間:5.00分(HPLC純度:93.6%)。
ステップb){(4-ドデカ-1-イニルベンジル)[2-(2-フルオロフェニル)エチル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-(4-ドデカ-1-イニルベンジル)-N-[2-(2-フルオロフェニル)エチル]アミンを用いて実施例357(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。
ステップc){(4-ドデカ-1-イニルベンジル)[2-(2-フルオロフェニル)エチル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{(4-ドデカ-1-イニルベンジル)[2-(2-フルオロフェニル)エチル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物がオレンジ色の油として得られた(21%(ステップaからの全収率))。HPLC(条件A)、保持時間:5.78分(HPLC純度:82.2%)。
{{[4-(ドデシルオキシ)-1-ナフチル]メチル}[2-(2-フルオロフェニル)エチル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-{[4-(ドデシルオキシ)-1-ナフチル]メチル}-N-[2-(2-フルオロフェニル)エチル]アミンの形成
4-(ドデシルオキシ)-1-ナフトアルデヒドと2-(2-フルオロフェニル)エチルアミンを用いて実施例394(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。HPLC(条件A)、保持時間:5.48分(HPLC純度:86.4%)。
ステップb){{[4-(ドデシルオキシ)-1-ナフチル]メチル}[2-(2-フルオロフェニル)エチル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-{[4-(ドデシルオキシ)-1-ナフチル]メチル}-N-[2-(2-フルオロフェニル)エチル]アミンを用いて実施例357(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。
ステップc){{[4-(ドデシルオキシ)-1-ナフチル]メチル}[2-(2-フルオロフェニル)エチル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{{[4-(ドデシルオキシ)-1-ナフチル]メチル}[2-(2-フルオロフェニル)エチル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物がオレンジ色の油として得られた(7%(ステップaからの全収率))。M- (LC/MS(ESI)):534.3。HPLC(条件A)、保持時間:6.25分(HPLC純度:92.8%)。
{[2-(2-フルオロフェニル)エチル][4-(オクチルオキシ)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-[2-(2-フルオロフェニル)エチル]-N-[4-(オクチルオキシ)ベンジル]アミンの形成
4-(オクチルオキシ)ベンズアルデヒドと2-(2-フルオロフェニル)エチルアミンを用いて実施例394(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。HPLC(条件A)、保持時間:4.37分(HPLC純度:76.0%)。
ステップb){[2-(2-フルオロフェニル)エチル][4-(オクチルオキシ)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-[2-(2-フルオロフェニル)エチル]-N-[4-(オクチルオキシ)ベンジル]アミンを用いて実施例357(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。
ステップc){[2-(2-フルオロフェニル)エチル][4-(オクチルオキシ)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{[2-(2-フルオロフェニル)エチル][4-(オクチルオキシ)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の固形物として得られた(22%(ステップaからの全収率))。M- (LC/MS(ESI)):428.3。HPLC(条件A)、保持時間:5.19分(HPLC純度:64.2%)。
{(4-デカ-1-イニルベンジル)[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-(4-デカ-1-イニルベンジル)-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミンの形成
4-デカ-1-イニルベンズアルデヒドと2-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用いて実施例394(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。M+ (LC/MS(ESI)):402.3。HPLC(条件A)、保持時間:4.71分(HPLC純度:86.5%)。
ステップb){(4-デカ-1-イニルベンジル)[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-(4-デカ-1-イニルベンジル)-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミンを用いて実施例357(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。HPLC(条件A)、保持時間:6.31分(HPLC純度:80.7%)。
ステップc){(4-デカ-1-イニルベンジル)[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{(4-デカ-1-イニルベンジル)[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物がオレンジ色の油として得られた(7%(ステップaからの全収率))。M- (LC/MS(ESI)):472.1。HPLC(条件A)、保持時間:5.58分(HPLC純度:94.0%)。
{(4-ドデカ-1-イニルベンジル)[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-(4-ドデカ-1-イニルベンジル)-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミンの形成
4-ドデカ-1-イニルベンズアルデヒドと2-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用いて実施例394(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。M+ (LC/MS(ESI)):430.4。HPLC(条件A)、保持時間:5.05分(HPLC純度:96.9%)。
ステップb){(4-ドデカ-1-イニルベンジル)[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-(4-ドデカ-1-イニルベンジル)-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミンを用いて実施例357(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。
ステップc){(4-ドデカ-1-イニルベンジル)[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{(4-ドデカ-1-イニルベンジル)[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物がオレンジ色の油として得られた(17%(ステップaからの全収率))。M- (LC/MS(ESI)):500.2。HPLC(条件A)、保持時間:5.92分(HPLC純度:82.5%)。
{{[4-(ドデシルオキシ)-1-ナフチル]メチル}[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-{[4-(ドデシルオキシ)-1-ナフチル]メチル}-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミンの形成
4-(ドデシルオキシ)-1-ナフトアルデヒドと2-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用いて実施例394(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。HPLC(条件A)、保持時間:5.54分(HPLC純度:98.0%)。
ステップb){{[4-(ドデシルオキシ)-1-ナフチル]メチル}[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-{[4-(ドデシルオキシ)-1-ナフチル]メチル}-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミンを用いて実施例357(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。
ステップc){{[4-(ドデシルオキシ)-1-ナフチル]メチル}[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{{[4-(ドデシルオキシ)-1-ナフチル]メチル}[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物がオレンジ色の油として得られた(8%(ステップaからの全収率))。M- (LC/MS(ESI)):570.4。HPLC(条件A)、保持時間:6.30分(HPLC純度:79.2%)。
{[4-(オクチルオキシ)ベンジル][2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-[4-(オクチルオキシ)ベンジル]-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミンの形成
4-(オクチルオキシ)ベンズアルデヒドと2-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用いて実施例394(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。HPLC(条件A)、保持時間:4.24分(HPLC純度:91.0%)。
ステップb){[4-(オクチルオキシ)ベンジル][2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-[4-(オクチルオキシ)ベンジル]-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミンを用いて実施例357(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。
ステップc){[4-(オクチルオキシ)ベンジル][2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{[4-(オクチルオキシ)ベンジル][2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(13%(ステップaからの全収率))。M- (LC/MS(ESI)):464.3。HPLC(条件A)、保持時間:5.33分(HPLC純度:92.2%)。
{(4-デカ-1-イニルベンジル)[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-(4-デカ-1-イニルベンジル)-N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]アミンの形成
4-デカ-1-イニルベンズアルデヒドと2-(3,4-ジクロロフェニル)エチルアミンを用いて実施例394(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。M+ (LC/MS(ESI)):416.3。HPLC(条件A)、保持時間:4.91分(HPLC純度:72.4%)。
ステップb){(4-デカ-1-イニルベンジル)[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-(4-デカ-1-イニルベンジル)-N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]アミンを用いて実施例357(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。HPLC(条件A)、保持時間:6.45分(HPLC純度:62.5%)。
ステップc){(4-デカ-1-イニルベンジル)[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{(4-デカ-1-イニルベンジル)[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物がオレンジ色の油として得られた(11%(ステップaからの全収率))。M- (LC/MS(ESI)):486.1。HPLC(条件A)、保持時間:5.76分(HPLC純度:89.8%)。
[[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル](4-ドデカ-1-イニルベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
ステップa)N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]-N-(4-ドデカ-1-イニルベンジル)アミンの形成
4-ドデカ-1-イニルベンズアルデヒドと2-(3,4-ジクロロフェニル)エチルアミンを用いて実施例394(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。M+ (LC/MS(ESI)):444.4。HPLC(条件A)、保持時間:5.27分(HPLC純度:83.9%)。
ステップb)[[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル](4-ドデカ-1-イニルベンジル)アミノ](オキソ)酢酸エチルの形成
N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]-N-(4-ドデカ-1-イニルベンジル)アミンを用いて実施例357(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。
ステップc)[[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル](4-ドデカ-1-イニルベンジル)アミノ](オキソ)酢酸の形成
[[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル](4-ドデカ-1-イニルベンジル)アミノ](オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(4%(ステップaからの全収率))。M- (LC/MS(ESI)):514.1。HPLC(条件A)、保持時間:6.08分(HPLC純度:96.1%)。
([2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]{[4-(ドデシルオキシ)-1-ナフチル]メチル}アミノ)(オキソ)酢酸
ステップa)N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]-N-{[4-(ドデシルオキシ)-1-ナフチル]メチル}アミンの形成
4-(ドデシルオキシ)-1-ナフトアルデヒドと2-(3,4-ジクロロフェニル)エチルアミンを用いて実施例394(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。HPLC(条件A)、保持時間:5.72分(HPLC純度:82.0%)。
ステップb)([2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]{[4-(ドデシルオキシ)-1-ナフチル]メチル}アミノ)(オキソ)酢酸エチルの形成
N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]-N-{[4-(ドデシルオキシ)-1-ナフチル]メチル}アミンを用いて実施例357(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。
ステップc)([2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]{[4-(ドデシルオキシ)-1-ナフチル]メチル}アミノ)(オキソ)酢酸の形成
([2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]{[4-(ドデシルオキシ)-1-ナフチル]メチル}アミノ)(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(6%(ステップaからの全収率))。M- (LC/MS(ESI)):584.0。HPLC(条件A)、保持時間:6.50分(HPLC純度:63.7%)。
{[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル][4-(オクチルオキシ)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ステップa)N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]-N-[4-(オクチルオキシ)ベンジル]アミンの形成
4-(オクチルオキシ)ベンズアルデヒドと2-(3,4-ジクロロフェニル)エチルアミンを用いて実施例394(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。HPLC(条件A)、保持時間:4.69分(HPLC純度:71.8%)。
ステップb){[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル][4-(オクチルオキシ)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルの形成
N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]-N-[4-(オクチルオキシ)ベンジル]アミンを用いて実施例357(ステップb)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が油として得られた。
ステップc){[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル][4-(オクチルオキシ)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸の形成
{[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル][4-(オクチルオキシ)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを用いて実施例1(ステップe)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた(6%(ステップaからの全収率))。M- (LC/MS(ESI)):478.1。HPLC(条件A)、保持時間:5.47分(HPLC純度:65.4%)。
({4-[(4-ヘキシルフェニル)エチニル]ベンジル}{1-メチル-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)(オキソ)酢酸
1-メチル-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミンと4-[(4-ヘキシルフェニル)エチニル]ベンズアルデヒドを用いて実施例392での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた。M- (LC/MS(ESI)):548.1。HPLC(条件A)、保持時間:5.89分(HPLC純度:98.7%)。
{[4-(5-シクロヘキシルペント-1-イニル)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
ペント-4-イニルシクロヘキサンを用いて実施例226(ステップc)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い油として得られた。M- (LC/MS(ESI)):484.2。HPLC(条件A)、保持時間:5.53分(HPLC純度:98.8%)。
{{3-[(4-ヘキシルフェニル)エチニル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
1-エチニル-4-ヘキシルベンゼンを用いて実施例226(ステップc)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた。M- (LC/MS(ESI)):520.0。HPLC(条件A)、保持時間:5.68分(HPLC純度:99.9%)。
{[4-(4-エチル-3-ヒドロキシオクタ-1-イニル)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
4-エチルオクタ-1-イン-3-オールを用いて実施例226(ステップc)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が黄色い泡として得られた。M- (LC/MS(ESI)):488.2。HPLC(条件A)、保持時間:4.79分(HPLC純度:98.9%)。
{(2-デカ-1-イニルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
{(2-ブロモベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルとデカ-1-インを用いて実施例226(ステップc)での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が淡黄色の油として得られた。M- (LC/MS(ESI)):472.0。HPLC(条件A)、保持時間:5.51分(HPLC純度:99.6%)。
{(4-デカ-1-イニルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸, L-リシン塩
{(4-デカ-1-イニルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸とL-リシンを用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた。M- (LC/MS(ESI)):472.3。HPLC(条件A)、保持時間:5.59分(HPLC純度:99.4%)。
{(4-デカ-1-イニルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸, トロメタミン塩(すなわち(2-アミノ-2-ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール塩)
{(4-デカ-1-イニルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸とトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の固形物として得られた。M- (LC/MS(ESI)):472.3。HPLC(条件A)、保持時間:5.58分(HPLC純度:99.5%)。
{(4-デカ-1-イニルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸, L-アルギニン塩
{(4-デカ-1-イニルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸とL-アルギニンを用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の粉末として得られた。M- (LC/MS(ESI)):472.4。HPLC(条件A)、保持時間:5.55分(HPLC純度:99.6%)。
{(4-デカ-1-イニルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸ナトリウム
{(4-デカ-1-イニルベンジル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸と水酸化ナトリウムを用いて実施例2での調製と同じ手順を実施することにより、表題の化合物が白色の固形物として得られた。M- (LC/MS(ESI)):472.2。HPLC(条件A)、保持時間:5.54分(HPLC純度:99.6%)。
医薬製剤の調製
一般式(I)の化合物を用いた医薬製剤は、当業者に知られている標準的な方法に従って調製することができる。
以下に示す製剤の実施例は、一般式(I)の化合物を用いた代表的な医薬組成物であるが、本発明が以下の製剤に限定されると考えてはならないことを強調しておかねばならない。
製剤1−錠剤
一般式(I)の置換メチレンアミド誘導体を乾燥粉末にし、乾燥したゼラチン結合剤とほぼ1:2の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。錠剤プレス装置の中で、この混合物を240〜270mgの錠剤にする(錠剤1個につき活性な置換メチレンアミド誘導体が80〜90mg)。
製剤2−カプセル
一般式(I)の置換メチレンアミド誘導体を乾燥粉末にし、デンプン希釈剤とほぼ1:1の重量比で混合する。この混合物をカプセルに充填して250mgにする(カプセル1個につき活性な置換メチレンアミド誘導体が125mg)。
製剤3−液体
一般式(I)の置換メチレンアミド誘導体(1250mg)、スクロース(1.75g)、キサンタンゴム(4mg)を混合し、第10番メッシュU.S.篩を通過させた後、微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム(11:89、50mg)を水に溶かしたすでに調製済みの溶液と混合する。安息香酸ナトリウム(10mg)、香料、着色剤を水で希釈し、撹拌しながら添加する。次いで十分な量の水を添加する。
製剤4−錠剤
一般式(I)の置換メチレンアミド誘導体を乾燥粉末として、乾燥したゼラチン結合剤とほぼ1:2の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。錠剤プレス装置の中で、この混合物を300〜600mgの錠剤にする(錠剤1個につき活性な置換メチレンアミド誘導体が150〜300mg)。
製剤5−注射液
一般式(I)の置換メチレンアミド誘導体を注射可能な減菌生理的水性媒体に溶かし、濃度を約5mg/mlにする。
生物学的アッセイ
一般式(I)の化合物に対して以下のアッセイを行なうことができる:
(1)PTP酵素アッセイ
(2)db/dbマウスでのインビボ・アッセイ。
(1)PTP酵素アッセイ(インビトロ・アッセイ)
テスト化合物のPTP抑制活性を測定するアッセイは、当業者には周知である。このアッセイの一例を以下に示す。
PTP酵素アッセイは、一般式(I)で表わされるテスト化合物の存在下でPTP(例えばPTP1B、SHP-1、SHP-2、GLEPP-1)がどの程度抑制されるかを明らかにすることを目的としている。抑制度は、IC50値で示される。この数値は、そのPTPの50%を抑制するのに必要なテスト化合物の濃度を表わしている。ここでは、PTPの基質として以下のような濃度のDiFMUPを使用した。
- PTP1Bについては5μMのDiFMUP;
- SHP-1とSHP-2については20μMのDiFMUP;
- GLEPP-1については30μMのDiFMUP。
a)PTPのクローニング
PTP1Bの触媒ドメインのクローニングと発現は、J. Biol. Chem.、第275巻(13)、9792〜9796ページ、2000年に記載されているようにして行なうことができる。
b)材料と方法
DiFMUPアッセイでは、PTPによってPTPの基質であるDiFMUP(6,8-ジフルオロ-4-メチルウンベリフェリルリン酸)の脱リン酸化が起こり、安定な加水分解産物(すなわちDiFMU(6,8-ジフルオロ-7-ヒドロキシクマリン))になる様子を追跡することができる。DiFMUはpKaが比較的小さくて量子収率が大きいため、酸性ホスファターゼとアルカリホスファターゼの両方の活性を感度よく測定することができる。
酵素としてのヒト組み換えPTPと、基質としての6,8-ジフルオロ-4-メチルウンベリフェリルリン酸(DiFMUP、モレキュラー・プローブズ社、D-6567)とからなる触媒コアを使用し、96ウエルのプレートでアッセイを行なった。テストする化合物は、100%DMSOに2mMの濃度で溶かした。次に、テカン独立型ワークステーションを用いてテスト化合物を100%DMSOで希釈する(得られる濃度は、100μM、30μM、10μM、3μM、1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM、0.001μM)。希釈した化合物またはビヒクル(100%DMSO=対照)を5μl、コスター社の黒い96ウエルのプレートに分配した。アッセイ用バッファ(20mMのトリスHCl、pH7.5、0.01%IGEPAL CA-630、0.1mMのエチレンジアミン四酢酸、1mMのDL-ジチオトレイトール)で希釈したDiFMUPを25μl添加した後、アッセイ用バッファで希釈したヒト組み換えPTP酵素を20μl添加し、酵素反応を開始させた。別の方法として、アッセイ用バッファで希釈したヒト組み換えPTP酵素20μlを(コスター社の黒い96ウエルのプレートに分配された)希釈済みの化合物またはビヒクルに添加した後、アッセイ用バッファで希釈したDiFMUPを25μl添加することもできる。反応を室温にて30分間にわたって行なわせた後、蛍光強度をパーキン-エルマー社のヴィクター2蛍光測定装置(6,8-ジフルオロ-7-ヒドロキシクマリンの励起は355nm、放出は460nm、0.1秒間)で読み取った。テスト化合物(PTP阻害剤)なし(すなわち溶媒のみ(5%DMSO))の状態に対する相対的蛍光強度を測定することにより、抑制率を明らかにする。抑制を示すIC50値は3回測定した。
一般式(I)のテスト化合物はPTPを抑制する(そのことはIC50値で示される)。IC50値は、10μM未満であることが好ましく、5μM未満になることがより好ましい。
例えば実施例10の化合物は、IC50値が、PTP1Bでは2.224μM、GLEPP-1では1.40、SHP-1では2.40、SHP-2では2.70である。
実施例4の化合物は、IC50値が、PTP1Bでは0.916μM、GLEPP-1では0.50、SHP-1では1、SHP-2では1.4である。
(2)db/dbマウスでのインビボ・アッセイ
以下のアッセイは、食後に血糖症になる生きたモデルdb/dbマウスにおいて、一般式(I)で表わされるテスト化合物の抗糖尿病効果を明らかにすることを目的としている。
このアッセイは以下のように行なう。
合計で24匹のdb/dbマウス(年齢約8〜9週;IFFACREDO社、ラルブレスト、フランスから入手)を20時間にわたって飢餓状態にした。
それぞれが6匹のマウスからなる4つのグループを作った。
グループ1:ビヒクルを10mg/kgの割合で(経口的に)投与した。
グループ2:一般式(I)の化合物を20mg/kgの割合で(経口的に)投与した。
グループ3:一般式(I)の化合物を100mg/kgの割合で(経口的に)投与した。
グループ4:一般式(I)の化合物を200mg/kgの割合で(経口的に)投与した。
カルボキシメチルセルロース(0.5%)とトゥイーン20(0.25%)を含むビヒクルとしての水に溶かした、あるいは分散させた一般式(I)の化合物を経口投与した後、マウスを市販の食料(D04、UAR、ヴィルムワッソン/オルジュ、フランス)に自由に近づけるようにした。薬を投与する前の血糖値を測定することにより、マウスの糖尿病の状態を確認した。次に、血糖値と血清インスリンのレベルを、薬を投与してから4時間後に測定した。
血糖値のレベルは、グルコメータ(プレシジョンQ.I.D.、メディセンス、アボット、参照番号212.62.31)を用いて測定した。
インスリンのレベルは、ELISAキット(クリスタル・ケム、参照番号INSK R020)を用いて測定した。
薬で治療したマウスの血糖値と血清インスリンを対照(グループ1:ビヒクルで処理したマウス)に対する%で表現した。
一般式(I)の置換メチレンアミド化合物を50mg/kgの割合で(経口的に)投与したマウスでは、食料の摂取によって誘導される血糖値のレベルが20〜40%低下した。
例えば実施例10の化合物、すなわち{{4-[(ドデシルアミノ)カルボニル]ベンジル}[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸を用いると、血糖値と血清インスリンのレベルが以下のように低下した。
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