EA012260B1 - ЗАМЕЩЁННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ МЕТИЛЕНАМИДА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ПРОТЕИНТИРОЗИНФОСФАТАЗ (PTPs) - Google Patents

ЗАМЕЩЁННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ МЕТИЛЕНАМИДА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ПРОТЕИНТИРОЗИНФОСФАТАЗ (PTPs) Download PDF

Info

Publication number
EA012260B1
EA012260B1 EA200400882A EA200400882A EA012260B1 EA 012260 B1 EA012260 B1 EA 012260B1 EA 200400882 A EA200400882 A EA 200400882A EA 200400882 A EA200400882 A EA 200400882A EA 012260 B1 EA012260 B1 EA 012260B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
benzyl
oxo
acetic acid
carbonyl
Prior art date
Application number
EA200400882A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400882A1 (ru
Inventor
Доминик Свиннен
Агнеш Бомбрун
Жером Гонсалес
Патрик Жербер
Пьер-Андре Питте
Original Assignee
Лаборатуар Сероно Са
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лаборатуар Сероно Са filed Critical Лаборатуар Сероно Са
Publication of EA200400882A1 publication Critical patent/EA200400882A1/ru
Publication of EA012260B1 publication Critical patent/EA012260B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/56—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of carboxyl groups, e.g. oxamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

В изобретении описываются замещенные производные метиленамида формулы (I)а также его геометрические изомеры, его оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереомеры и его рацематные формы, а также его фармацевтически приемлемые соли, где Rвыбирают из группы, состоящей из (С-С)алкила, фрагментов СНА или СНСНА (где А означает необязательно замещенный (С-С)арил или необязательно замещенный (С-С)гетероарил), необязательно замещенных С-Сарила, (3-8-членного)циклоалкила, (С-С)алкиларила, моно-, би- или трициклического гетероарила с конденсированными кольцами или (3-8-членного)гетероциклила или (С-С)алкилгетероциклила, и которые содержат 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; Rи R, каждый независимо друг от друга, выбирают из группы, которая включает или состоит из Н или (С-С)алкила; Су представляет собой необязательно замещенный (С-С)арил, 5-6-членную гетероарильную группу с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из N, О или S; тиенил или фенил, замещенный необязательно замещенной (С-С)арильной группой или необязательно замещенной 5-6-членной гетероарильной группой с одним или несколькими гетероатомами, выбранным из N, О или S, при том, что заместители могут быть выбраны из галогена, С-Салкокси, С-Сарилокси, циано, нитро, С-Салкила, галоалкила, гидроксила, С-Салкенила, С-Салкинила, B-R, где В обозначает этинильную группу, a Rпредставляет собой (С-С)алкилфенил; -COR, -COOR, -CO-NRR, -NHCOR, где Rпредставляет собой (С-С)алкил или (С-С)алкенил, -SOR, -SOR, -SONRR, причем R, Rнезависимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного (С-С)алкила, (С-С)алкенила, (С-С)алкинила, (С-С)арила, 5-6-членного гетероарила с одним или несколькими гетероатомами, выбранным из N, О или S,

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к замещенным производным метиленамида формулы (I), в частности, предназначенным для лечения и/или профилактики метаболических нарушений или расстройств, связанных резистентностью к инсулину или гипергликемией, включая диабет типа I и/или II, неадекватную толерантность к глюкозе, резистентность к инсулину, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, ожирение, синдром поликистозного яичника (РСОЗ-от англ. ро1усу8Йс оуагу 8упйготе). Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, особенно пригодны для лечения диабета типа II, для лечения ожирения или регулирования аппетита. В частности, настоящее изобретение относится к замещенным производным метиленамида, предназначенным для модулирования, в особенности, ингибирования активности протеинтирозинфосфатаз (РТР8 от англ. рго!еш 1уго8ше рйо8рйа!а8е), в частности, РТР 1В.
Предшествующий уровень техники
Хорошо известна широкая распространенность резистентности к инсулину у непереносящих глюкозу пациентов. В статье: Кеауеи е[ а1., Атепсап 1оита1 оГ Мейкте, ν. 60, р. 80 (1976) описано использование непрерывной инфузии глюкозы и инсулина (методика инфузии инсулин/глюкозы с использованием зажимов) и тесты на толерантность при пероральном введении глюкозы для установления резистентности к инсулину для различных групп испытуемых, не страдающих ожирением и избыточным образованием кетоз. Показано, что у этих испытуемых варьировалась толерантность к глюкозе - от граничных значений толерантности до явной гипергликемии в состоянии натощак. Группы диабетиков в этих исследованиях включали как инсулинзависимых (ИЗ), так и инсулиннезависимых (ИНЗ) пациентов.
Сопутствующим эффектом резистентности к инсулину, который легче всего установить, является гиперинсулинемия, которая может быть измерена у пациента посредством точного измерения концентрации инсулина в плазме крови, участвующей в кровообращении. Наличие гиперинсулинемии может являться результатом резистентности к инсулину, такой как у инсулиннезависимых пациентов, страдающих ожирением и/или диабетом, и/или у непереносящих глюкозу пациентов, или у инсулинзависимых пациентов, как следствие избыточных инъекций инсулина, по сравнению с нормальным физиологическим эндокринным высвобождением гормона поджелудочной железой.
Связь гиперинсулинемии и резистентности к инсулину с ожирением и с ишемическими заболеваниями больших кровеносных сосудов (например, с атеросклерозом) хорошо установлена в результате многочисленных экспериментальных, клинических и эпидемиологических исследований (8!ои!, Ме!аЬо118т, ν. 34, р. 7 (1985)). Статистически значимое повышение содержания инсулина в плазме через 1 и 2 ч после перорального приема глюкозы коррелирует с повышенным риском коронарных заболеваний.
Поскольку при проведении большинства из этих исследований фактически исключали пациентов с диабетом, данные относительно риска возникновения атеросклеротических заболеваний при диабете не столь многочисленны, но свидетельствуют о той же тенденции, что и у пациентов без диабета. Однако согласно статистике заболеваемости и смертности доля атеросклеротических заболеваний для страдающих диабетом превышает эту величину для лиц, у которых нет диабета (Руога1а е[ а1.; 1агге11. И1аЬе!е8/Ме!аЬо118т К.еν^е^8, ν. 5, р. 547(1989)).
Связь гиперинсулинемии и резистентности к инсулину с синдромом поликистоза яичников (РСО8) также хорошо известна (О1атапй-Капйагак18 е[ а1.; Тйегареийс еГГес18 оГ тейогтш оп т8и1т ге8181апсе апй йурегапйгодегщт ш ро1усу8Йс оуагу 8упйготе; Еигореап 1оигпа1 оГ Епйосгшокду, ν. 138, р. 269-274 (1998), Апйгеа ИипагГ; !п8иПп гЕЗПапсе апй 1Не Ро1усу8Йс Огагу 8упйготе: Месйаш8т апй [трНсайощ Гог РаШодепЕЗП; Еийосппе К^ете, ν. 18(6), 774-800 (1997)).
Независимые факторы риска - ожирение и гипертензия по отношению к атеросклеротическим заболеваниям также связаны с резистентностью к инсулину. При использовании комбинации таких методик, как инфузия инсулина/глюкозы использованием зажимов, инфузия меченой глюкозы и непрямая калориметрия было показано, что резистентность к инсулину в случае эссенциальной гипертензии локализуется в периферических тканях (главным образом, в мышцах) и непосредственно коррелирует со степенью выраженности гипертензии (ИеЕгопго апй Ееггапшш, О1аЬе!е8 Саге, ν. 14, р. 173 (1991)). При гипертензии у страдающих ожирением людей резистентность к инсулину приводит к гиперинсулинемии, которую рассматривают как механизм ограничения дальнейшего прироста массы посредством термогенеза, однако, инсулин также усиливает реабсорбцию натрия в почках и стимулирует периферическую нервную систему почек, сердца и сосудистой сети, приводя к гипертензии.
Полагают, что резистентность к инсулину обычно является следствием дефекта в сигнальной системе инсулинового рецептора, на участке связывания инсулина с рецептором. Накопленные наукой данные, свидетельствующие о резистентности к инсулину в основных тканях (мускулатура, печень, жировая ткань), которые реагируют на инсулин, в значительной степени подтверждают, что дефект в системе передачи сигнала, в которой участвует инсулин, присущ процессам на ранних стадиях сигнального каскада, в особенности, киназной активности инсулинового рецептора, которая, по-видимому, снижена (МоишЬ Е1сйеЬ1у, А1ап Сйепд, Мюйе1 Ь. ТгетЬ1ау; Мойи1а1юп оГ т8и1т 81^^11^ Ьу рго!ет 1уго8те рйо8рйа!а8е8; 1. Мо1. Мей., ν. 78, р. 473-482 (2000)).
Протеинтирозинфосфатазы (РТР8) играют важную роль в регулировании фосфорилирования белков
- 1 012260 и являются аналогами киназ. Среди классических ферментов РТРк выделяют два типа: (ί) нерецепторные или внутриклеточные РТРк и (ίί) рецептороподобные РТРк. Большая часть внутриклеточных РТРк содержит только один каталитический домен, в то время как большинство рецептороподобных ферментов содержит два домена. Каталитический домен состоит из приблизительно 250 аминокислот (№с1к Рс1сг НипбаЫ Мо11ег е! а1. Рго!сш [угокшс рНокрНтакск (РТРк) ак бгид 1агдс(8: 1п1иЬйог8 оГ РТР-1В Гог 1гса1шсп1 оГ б1аЬсЬс!с8; С’штсгИ Оршюп ίπ Эгид ОЦсоусгу & Псус1оршсп1, ν. 3(5), р. 527-540 (2000)).
Взаимодействие инсулина с его рецептором приводит к фосфорилированию некоторых молекул тирозина внутри белка-рецептора, таким образом происходит активация рецепторной киназы. РТРк дефосфорилирует активированный инсулиновый рецептор, ослабляя активность тирозинкиназы. РТРк может также модулировать пост-рецепторную систему передачи сигнала, катализируя дефосфорилирование клеточных субстратов киназы инсулинового рецептора. По-видимому, ферменты, которые наиболее склонны к ассоциации с инсулиновым рецептором, вследствие этого влияют на регулирование активности киназы инсулинового рецептора, эти ферменты включают РТР1В, БАК, РТР-α и 8Н-РТР2 (Боп К1атап с! а1.; Шсгеаксб Епсгду Ехрспбйшс, Эссгсаксб Аб1рокйу, апб Т188ис-8рссШс шкиНп καικίΐίνίΐν ίπ Рго!сш-Туго8шс РНокрНаШкс 1В-Осйс1сп! Мюс; Мо1сси1аг апб Сс11и1аг Вю1оду, р. 5479-5489 (2000)).
РТР1В является членом семейства протеинтирозинкиназ. Этот белок величиной 50 кДа содержит сохранившийся фосфатазный домен на участке аминокислотных остатков 30-278 и локализуется на цитоплазматической поверхности эндоплазматической сети посредством 35 С-концевых остатков. Его взаимодействие с другими белками происходит с участием богатых пролином участков и 8Н2 совместимых последовательностей. Как полагают, РТР1 В действует как негативный регулятор в инсулиновой системе передачи сигнала.
Показано (МсСшгс с! а1., П1аЬс!с8, ν. 40, р. 939 (1991)), что у не переносящих глюкозу пациентов, не страдающих диабетом, наблюдается в значительной степени повышенный уровень РТР активности в мышечной ткани по сравнению с обычными субъектами, и установлено, что инфузия не способна подавить активность РТР, как это происходит у пациентов, чувствительных к действию инсулина.
Сообщается (МсусготйсН с! а1., 1. СБшса1 1пуск!., ν. 84, р. 976 (1989)) о значительном повышении РТР активности в печени, наблюдаемой в печени на двух моделях инсулинзависимого диабета на грызунах, у генетически диабетических крыс линии ВВ, а также у 8Т2-индуцированных диабетических крыс. Наблюдалось (8гсбу с! а1. Мс!аЬо11кт, 44, 1074, (1995)) аналогичное повышение РТР активности в печени страдающих ожирением диабетических мышей линии оЬ/оЬ, которые представляют типичную модель инсулиннезависимого диабета на мышах.
В работе Ζΐιηηβ с! а1., Сигг. Орш. С1ст. Вю1., 5(4), 416-23 (2001) установлено, что РТРк также имеют отношение к большому числу других заболеваний, включая рак. Показано (В_)огдс, Ι.Ό. с! а1., 1. Вю1. С1ст., 275(52), 41439-46 (2000)), что РТР1В является первичной протеинтирозинфосфатазой, способной дефосфорилировать с-8гс в некоторых линиях раковых клеток молочной железы человека, при этом высказывается предположение относительно регулирующей роли РТР 1В для контролирования с-8гс киназной активности.
В статье Рабпс с! а1., 1. №иго8сг Иск., 63(2), 143-150 (2001) описывается, что РТР1В является регулятором разгибания с участием нейритов, медиатором которого являются молекулы адгезии клеткаклетка и клетка-матрикс. Кроме того, в статье 8йоск Б.Р. с! а1., Мо1. Вгаш. Иск., 28(1), 110-16 (1995) показано, что отчетливое перекрывание ряда РТРк выражается в развитии мозга и почечной ткани Мюллера, включая 2 новых РТРк, которые могут принимать участие в передаче информации между нервными клетками.
Рецептор инсулина (ΙΚ) представляет собой прототипичный тирозинкиназный рецептор, связывание лигандов с которыми и димеризация приводят к автофосфорилированию множества тирозинов. За этим следует последовательное задействование все большего количества рецепторов и фосфорилирование ΙΡ.81-4 (в зависимости от ткани) и Р13К. Хотя противодиабетическое действие ванадийсодержащих соединений было известно уже в девятнадцатом веке, только недавно стало понятно, что эти ингибиторы стимулируют каскад сигнальных реакций, в которых участвует инсулин, посредством блокирования действия РТР. Согласно имеющимся данным относительно участия ΙΚ (инсулиновый рецептор) и ΙΡ.8-1 в этом процессе оба белка характеризуются повышенным фосфорилированием тирозина у мышей с мутированным РТР 1В. Имеющиеся данные уверенно подтверждают, что, в частности, РТР 1В является перспективной мишенью для разработки лекарственных средств, предназначенных для лечения диабета и ожирения (Впап Р. Ксппсбу апб СЫбатЬагат Катасйапбгап; Рго!сш Тугокшс РНо8рНа1акс-1В ίπ Э|аЬс1с8; Вюсйстюа1 Рйагтасо1оду, Уо1. 60, 877-883, (2000)).
Еще одним белком, причастным к развитию ожирения, является лептин. Лептин представляет собой пептидный гормон, который играет центральную роль в процессах питания и ожирения (АЫта К..8. с! а1., Бсрбп. Аппи. Ису. Рйукю1. ν. 62 р. 413-437 (2000)). Недавно было высказано предположение, что РТР1В является негативным регулятором по отношению к сигнальному процессу лептина, и предложен механизм, в соответствии с которым лептин может служить регулятором ожирения. Кроме того, известно, что фармакологические ингибиторы по отношению к РТР1 В рассматривают как альтернативу лептину или как дополнение к лептину при лечении ожирения, возникающего вследствие резистентности к лептину
- 2 012260 (Эеуе1ортеп1а1 Се11., νοί. 2, р. 497-503 (2002)).
Среди прочих соединений в качестве ингибиторов по отношению к РТР§ предлагали использовать некоторые небольшие молекулы (\УО 02/18321).
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к замещенным производным метиленамида формулы (I)
Такие соединения подходят для лечения и/или профилактики метаболических нарушений или расстройств, связанных с резистентностью к инсулину или гипергликемией, включая диабет типа I и/или II, неадекватную толерантность к глюкозе, резистентность к инсулину, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, ожирение, синдром поликистозного яичника (РСО8). Соединения согласно настоящему изобретению являются ингибиторами протеинтирозинфосфатаз (РТР§).
Подробное описание изобретения
В следующих абзацах приведены определения различных химических фрагментов, из которых состоят соединения согласно настоящему изобретению, предполагается, что данные определения единообразно применяются в настоящем описании и в формуле изобретения, если только специально не будет приведено более широкое определение.
РТРк представляют собой протеинтирозинфосфатазы и включают, например, РТР1В, ТС-РТР, РТР-П, ΩΕΡ-1. ЬАК, 8НР-1, 8НР-2, СЬЕРР-1, РТР-П, ΡΤΡ-μ, УНК, ЬУН5, ЬМАУ-РТР, ΡΤΕΝ.
С1-С12-алкил или С1-С12-алкил относится к линейным или разветвленным моновалентным алкильным группам, содержащим от 1 до 12 или от 1 до 15 атомов углерода. Примерами групп, подпадающих под это определение, являются такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил, н-октил, н-нонил, н-додецил, тридецил, пентадецил, н-пентил и подобные им группы в линейной или разветвленной форме.
Арил относится к ненасыщенным ароматическим карбоциклическим группам, содержащим от 6 до 14 атомов углерода, содержащим одно кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных колец (например, нафтил). Предпочтительные группы «арил» включают фенил, нафтил, фенантренил и подобные им группы.
С1-С12-алкиларил относится к С1-С12-алкильным группам, содержащим арильный заместитель, включая бензил, фенэтил и подобные им группы.
Гетероарил относится к моноциклической гетероароматической или к бициклической или трициклической гетероароматической группе с конденсированными кольцами. Конкретные примеры гетероароматических групп включают необязательно замещенные пиридил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил; 1,3,4-триазинил, 1,2,3триазинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, бензимидазолил, имидазо[1,2-а]пиридил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолизинил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, пиридо[3,4-Ь]пиридил, пиридо[3,2-Ь]пиридил, пиридо[4,3-Ь]пиридил, хинолил, изохинолил, тетразолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, пуринил, птеридинил, карбазолил, ксантенил или бензохинолил.
С1-С12-алкилгетероарил относится к С1-С12-алкильным группам, содержащим гетероарильный заместитель, такие группы включают 2-фурилметил, 2-тиенилметил, 2-(1Н-индол-3-ил)этил и подобные им группы.
Алкенил относится к алкенильным группам, предпочтительно содержащим от 2 до 6 атомов углерода и имеющим по меньшей мере в 1 или 2 участках алкенильную ненасыщенность. Предпочтительные алкенильные группы включают этенил (-СН=СН2), н-2-пропенил (аллил, -СН2СН=СН2) и подобные им группы.
Алкинил относится к алкинильным группам, содержащим от 2 до 18 атомов углерода и имеющим по меньшей мере в 1-2 участках алкинильную ненасыщенность, например этинил (-С^СН), пропаргил (-С’Н2С.=С’Н) или -С=СН-(С2-С16)алкил.
Ацил относится к группе -С(О)К, в которой К. включает С1-С12-алкил, арил, гетероарил, С1С12-алкиларил или С1-С12-алкилгетероарил.
Ацилокси относится к группе -ОС(О)К, в которой К включает С1-С12-алкил, арил, гетероарил, С1-С12-алкиларил или С1-С12-алкилгетероарил.
Алкокси относится к группе -О-К, в которой К включает С1-С12-алкил, или арил, или гетероарил, или С1-С12-алкиларил, или С1-С12-алкилгетероарил. Предпочтительные алкоксигруппы включают, например, наряду с другими группами такие группы, как метокси, этокси, фенокси и подоб
- 3 012260 ные им группы.
Алкоксикарбонил относится к группе -С(О)ОВ, в которой В включает С1-С12-алкил, или арил, или гетероарил, или С1-С12-алкиларил, или С1-С12-алкилгетероарил.
Аминокарбонил относится к группе -С(О)МВВ', в которой каждый из В, В' независимо включает водород, или С1-С12-алкил, или арил, или гетероарил, или С1-С12-алкиларил, или С1-С12-алкилгетероарил.
Ациламино относится к группе -ЫВ(СО)В', в которой каждый из В, В' независимо представляет собой водород, или С1-С12-алкил, или арил, или гетероарил, или С1-С12-алкиларил, или С1-С12алкилгетероарил.
Галоген относится к атомам фтора, хлора, брома и иода.
Термин замещенный или незамещенный: если не наложено иное ограничение посредством определения индивидуальных заместителей, то указанные выше группы, такие как алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил и т.д., могут быть необязательно замещенными от 1 до 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из следующих заместителей: С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, С1-С6-алкиларил, С1-С6-алкилгетероарил, С1-С6алкилциклоалкил, С1-С6-алкилгетероциклоалкил, амино, аммоний, ацил, ацилокси, ациламино, аминокарбонил, алкоксикарбонил, уреидо, арил, карбамат, гетероарил, сульфинил, сульфонил, алкокси, сульфанил, галоген, карбокси, тригалогенметил, циано, гидрокси, меркапто, нитро и подобных им заместителей. В качестве альтернативы указанное замещение может также включать случаи, когда соседние заместители могут объединяться в кольцо, особенно когда в объединение вовлекаются смежные функциональные заместители, образуя таким образом, например, лактамы, лактоны, циклические ангидриды, а также ацетали, тиоцатели, аминали, полученные посредством образования кольцевой системы в целях получения защитной группы.
Сульфонил относится к группе -8О2-В, в которой В выбирают из группы, включающей Н, арил, гетероарил, С1-С12-алкил, С1-С12-алкил, замещенный галогенами, например группой -8О2СР3, С1-С12-алкиларил или С1-С12-алкилгетероарил.
Сульфокси относится к группе -8(О)-В, в которой В выбирают из ряда, включающего Н, С1С12-алкил, С1-С12-алкил, замещенный галогеном, например группой -8О-СР3, арил, гетероарил, С1-С12-алкиларил или С1-С12-алкилгетероарил.
Тиоалкокси относится к группам -8-В, в которых В включает С1-С12-алкил, или арил, или гетероарил, или С1-С12-алкиларил, или С1-С12-алкил гетероарил. Предпочтительные тиоалкоксигруппы включают тиометокси, тиоэтокси и подобные им группы.
Термин фармацевтически приемлемые соли или комплексы относится к солям или комплексам указанных ниже соединений формулы (I). Примеры таких солей включают, не ограничиваясь указанным, соли-продукты присоединения оснований, полученные взаимодействием соединений формулы (I) с органическими или неорганическими основаниями, такими как гидроксиды, карбонаты или бикарбонаты катионов-металлов, выбранных из группы, состоящей из щелочных металлов (натрия, калия или лития), щелочно-земельных металлов (например, кальция или магния), или такими как органические первичные, вторичные или третичные алкиламины. Соли с аминами, полученные взаимодействием с метиламином, диметиламином, триметиламином, этиламином, диэтиламином, триэтиламином, морфолином, Ν-Ме-Эглюкамином, ^№-бис(фенилметил)-1,2-этандиамином, трометамином, этаноламином, диэтаноламином, этилендиамином, Ν-метилморфолином, прокаином, пиперидином, пиперазином и им подобными рассматриваются как входящие в объем настоящего изобретения.
Также в объем изобретения включаются соли-продукты присоединения кислоты, образованные с неорганическими кислотами (например, хлороводородной кислотой, бромоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, азотной кислотой и подобными им кислотами), а также соли, образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, виннокаменная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная кислота, 4,4'-метиленбис(3-гидрокси-2-нафтойная кислота), альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинсульфоновая кислота, нафталиндисульфоновая кислота и полигалактуроновая кислота.
Фармацевтически активное производное относится к любому соединению, которое после введения реципиенту будет способно непосредственно или опосредованно проявлять активность, описанную в тексте заявки. Термин опосредованно также включает пролекарства, которые могут быть превращены в активную форму лекарственного средства посредством воздействия эндогенных ферментов или в результате метаболизма. Указанные пролекарства включают собственно активное соединениелекарственное средство и маскирующую химическую группу.
Термин энантиомерный избыток (эи) относится к продуктам, которые получают асимметрическим синтезом, т. е. синтезом, включающим использование не рацемических исходных веществ и/или реагентов или синтезом, включающим по меньшей мере одну энантиоселективную стадию, причем при этом достигается получение одного из энантиомеров в избытке, составляющем по меньшей мере приблизительно 52% (эи). Без проведения асимметрического синтеза, например, при отсутствии соответствую
- 4 012260 щих сложных эфиров замещенных производных метиленамидов формулы I, обычно получают рацемические продукты, которые также обладают ингибирующей активностью в отношении РТР.
Указанные формулы также включают таутомеры соединений, представленных этими формулами, геометрические изомеры, оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереомеры и рацематные формы, а также фармацевтически приемлемые соли таких соединений. Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) представляют собой соли-продукты присоединения оснований, полученные взаимодействием соединений формулы (I) с фармацевтически приемлемыми основаниями, такими как Ν-метил-Э-глюкамин, трометамин, натриевые, калиевые или кальциевые соли-карбонаты, бикарбонаты или гидроксиды.
Замещенные производные метиленамида согласно настоящему изобретению соответствуют формуле (I)
О ОН
Формула (I) включает также геометрические изомеры, оптически активные формы, включая энантиомеры, диастереомеры и рацематные формы, а также фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически активные производные этого соединения.
Заместители К1, К2а, К2Ь и Су в формуле (I) определяются следующим образом.
К1 выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного (С1-С12)алкила, предпочтительно замещенного или незамещенного (С1-С6)алкила, замещенного или незамещенного (С2С12)алкенила, замещенного или незамещенного (С2-С12)алкинила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного (3-8членного)циклоалкила или гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного (С1-С12)алкиларила или замещенного или незамещенного (С1-С12)алкилгетероарила, замещенного или незамещенного (С2С12)алкениларила или (С2-С12)алкенилгетероарила, замещенного или незамещенного (С2С12)алкиниларила или (С2-С12)алкинилгетероарила.
Согласно предпочтительному воплощению настоящего изобретения, К1 представляет собой А, где А означает замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный (3-8-членный)гетероциклоалкил или (3-8-членный)циклоалкил, в частности замещенный или незамещенный фенил.
Согласно другому предпочтительному воплощению настоящего изобретения А представляет собой фрагмент формулы -СН2-А или -СН2-СН2-А, где А означает замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный (3-8-членный)гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный (3-8-членный)циклоалкил. В частности, А может представлять собой фенильную, пиридинильную, бензо-1,3-диоксоленильную, бифенильную, нафтильную, хиноксалинильную, тиазолильную, тиенильную, фуранильную или пиперидинильную группу, которая необязательно замещена одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из циано, галогена, ΝΟ2, (С1-С6)алкокси, арилокси или гетероарилокси, (С1-С6)тиоалкокси, необязательно галогенированного (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, арила, гетероарила, (3-8-членного)циклоалкила или гетероциклоалкила, (С1-С6)алкиларила или гетероарила, (С2-С6)алкениларила или гетероарила, (С2О О О ΟΙ О о
С6)алкиниларила или гетероарила, -СОК , -СООК , -СО-ΝΡ К , -ΝΗί'ΌΚ , где К представляет собой (С1С6)алкил или (С2-С6)алкенил, -8ОК3, -8О2К3, -8Ο2NΡ3К3', причем К3, К3', каждый независимо друг от друга, выбирают из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, арила, гетероарила, (3-8-членного)циклоалкила или гетероциклоалкила.
К2а и К2Ь, каждый независимо друг от друга, выбирают из группы, которая включает или состоит из Н или из замещенного или незамещенного (С1-С12)алкила, предпочтительно каждый из К2а и К2Ь представляет собой Н.
Су представляет собой замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный (3-8-членный)циклоалкил или гетероциклоалкил.
Указанные арил или гетероарил включают фенил, нафтил, фенантренил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, пиридил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, бензо(1,2,5)оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4оксадиазолил, тетразолил, 1,3,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, бензопиримидинил, бензофурил, [2,3дигидро]бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, пиридазинил, пиримидил, хинолизинил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, хинолил, изохинолил, тетразолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, пуринил, птеридинил, ксантенил, бензохинолил, оксоланил, пиролидинил, пиразолидинил, 2Н-бензо[б]1,3-диоксоленил, инданил, имидазолидинил, 1,2,4-оксадиазолидинил, 1,2,5-оксадиазолидинил, 1,3,4-оксадиазолидинил или изоксазолидинил.
В частности, Су представляет собой замещенный или незамещенный тиенил или фенил, например
- 5 012260 бифенильную группу.
Более конкретно, Су может представлять собой замещенный или незамещенный тиенил, замещенный или незамещенный фенил, который может быть замещен замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом, например оксадиазолом, или замещенным или незамещенным циклоалкильным фрагментом, или Су представляет собой замещенный или незамещенный тиенил, замещенный или незамещенный фенил, который может быть замещен одним или двумя фрагО О ΟΙ О ΟΙ О ΟΙ ментами, выбранными из группы, состоящей из ΝΗ-СО-К , -§Θ2-ΝΚ К или -СО-ΝΒ К , где К , К независимо выбирают из Н, замещенного или незамещенного (С1-С15)алкила, замещенного или незамещенного (С2-С12)алкенила, замещенного или незамещенного (С2-С12)алкинила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного (3-8членного)циклоалкила или замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного (С1-С12)алкиларила или гетероарила, замещенного или незамещенного (С2-С12)алкениларила или (С2-С12)алкенилгетероарила, замещенного или незамещенного (С2-С12)алкиниларила или (С2С12)алкинилгетероарила.
В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения К3 представляет собой Н, и К3 выбирают из группы, состоящей из дифенилэтила, додецила, октила, 4-пентилбензила, 4феноксифенэтила, этилтиофен-2-ила, пентадецила, тридецила, гексилоксифенила, (2-этил)гексила.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения Су представляет собой замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный (3-8-членный)циклоалкил или -гетероциклоалкил, замещенный замещенным или незамещенным (С2-С18)алкинильным фрагментом.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения Су представляет собой замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный пиридинил, замещенный или незамещенный нафтил или замещенную или незамещенную группу - бензофуранил, замещенную В-К4, в котором В представляет собой этинильную группу и К4 представляет собой замещенный или незамещенный (С6-С16)алкил, замещенный или незамещенный (3-8-членный)циклоалкил, замещенный или незамещенный (С1-С12)алкил-(3-8-членный)циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный (С1-С12)алкилфенил. Особенно предпочтительно Су представляет собой фенил, замещенный группой В-К4, в котором В означает этинильную группу, и К4 представляет собой замещенный или незамещенный (Сб-С1б)алкил.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения К2а и К2Ь, каждый, представляет собой Н, К1 представляет собой -СН2-А или -СН2-СН2-А, где А представляет собой фенил или тиенил, необязательно замещенный циано, галогеном, метокси, гидрокси, фенокси, -ΝΘ2, трифторметилом, в то время как Су представляет собой тиенил, фенил или бифенил, замещенный группой -8О2К3, -СО-МВ3К3', в которых К3' представляет собой Н, и К3 представляет собой (С7-С12)алкил, предпочтительно (С8-С12)алкил и особенно предпочтительно додецильную группу.
В качестве альтернативы К3 представляет собой (С7-С15)алкил, в частности (С8-С15)алкил и наиболее предпочтительно додецильную группу.
Более предпочтительными являются такие соединения формулы (I')
в которой
К1 выбирают из группы, состоящей из фенила, бензила, фенэтила, 1-метилбензила, которые могут быть замещены (С1 -Сб)алкильной группой или циклоалкильной группой;
Су представляет собой фенильную или бифенильную группу, необязательно замещенную радикалом -ΝΗ-СО-К3, -СО-ΝΗ-Β3 или оксадиазольную группу, замещенную радикалом К3, который представляет собой (С2-С12)алкил, (С7-С15)алкил, предпочтительно (С8-С15)алкил и особенно предпочтительно додецильную группу.
Некоторое очень небольшое количество соединений, удовлетворяющих формуле (I), описано в документах, относящихся к предшествующему уровню техники. Следующие соединения являются таковыми.
а). Соединения формулы (I), в которой Су представляет собой амидинонафтильный фрагмент, К1 представляет собой фенильную группу, которая является замещенной в пара-положении-Опиперидиновым или -О-пирролидиновым фрагментом.
- 6 012260
Такие соединения описаны в заявке АО 96/16940 (УатаиоисЫ Рйаттасеийса1 Со.), и сообщается, что они препятствуют агрегации тромбоцитов. Такие соединения направленно ингибируют активированный фактор свертывания крови X и указывается, что они полезны в качестве агентов, препятствующих образованию тромбов.
б). Соединение формулы (I), в котором Су представляет собой фенильную группу, К2а и К2Ь, каждый, представляет собой Н, К.1 представляет собой индольный фрагмент.
Указанное выше конкретное соединение описано в заявке ЕР-483881 (Мегге1 Ωο\ν Рйаттасеийсак), при этом сообщается, что оно является полезным для лечения заболеваний и состояний, связанных с нейродегенеративными расстройствами.
в). Соединение формулы (I), в которой Су представляет собой бифенильную группу, К2а и К2Ь, каждый, представляет собой Н, К1 представляет собой фенильную группу, которая является замещенной в орто-положении группой трет-бутил-5-аминоизоиндолин-2-карбоксилат.
Это конкретное соединение упоминается в заявке АО 00/23428 (Такейа Скет1са1 1пйик1г1ек Ьй1.) в качестве промежуточного соединения при синтезе производных 1,5-бензодиазепина. Для указанного соединения не приводятся сведения о каком-либо медицинском использовании.
г). Соединение формулы (I), в которой Су представляет собой фенильную группу, К2а и К2Ь, каждый, представляет собой Н, К1 представляет собой 2,3,4-тригидронафталин-1-он.
Указанное выше соединение описано в статье в 1. Сйет.8ос., Реткш Тгапк 1(10), р. 2126-33 (1980) без указания относительно какой-либо биологической активности или на терапевтического применения.
Промежуточные соединения или пролекарства, которые могут претерпевать превращение с образованием при этом замещенных производных метиленамида формулы (I), посредством гидролиза, представляют собой сложные эфиры соединений формул Д-1) и Д-2) и включают следующие соединения: бензиловый эфир 4-({бензил[этокси(оксо)ацетил]амино}метил)бензойной кислоты;
этиловый эфир (бензил{4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусной кислоты; бензиловый эфир 4-({[этокси(оксо)ацетил][4-(трифторметил)бензил]амино}метил)бензойной кислоты;
этиловый эфир оксо {{4-[(пентадециламино)карбонил] бензил}-[4-(трифторметил)бензил]амино }уксусной кислоты;
этиловый эфир {(4-{ [додецил(метил)амино]карбонил}бензил)-[4-(трифторметил)бензил]амино}
- 7 012260 (оксо)уксусной кислоты;
трет-бутиловый эфир 4-{{4-[(бензилокси)карбонил]бензил}[этокси(оксо)ацетил]амино}пиперидин1-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир 4-{{4-[(додециламино)карбонил]бензил}[этокси(оксо)ацетил]амино}пиперидин-1-карбоксилат;
этиловый эфир { {4-[(додециламино)карбонил]бензил}-[4-(трифторметил)бензил]амино }(оксо)уксусной кислоты;
этиловый эфир { {4-[(додециламино)карбонил]бензил}-[3 -(трифторметил)бензил]амино }(оксо)уксусной кислоты;
трет-бутиловый эфир 4-({{4-[(додециламино)карбонил]бензил}[этокси(оксо)ацетил]амино}метил) пиперидин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир { { 4- [(трет-бутоксикарбонил)амино] бензил }-[4-(трифторметил)бензил] амино }(оксо) уксусной кислоты;
этиловый эфир {(4-аминобензил)[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты;
этиловый эфир оксо{[4-(тридеканоиламино)бензил][4-(трифторметил)бензил]амино}уксусной кислоты;
этиловый эфир [бензил(4-{[4-(гексилокси)бензоил]амино}бензил)амино](оксо)уксусной кислоты; этиловый эфир (бензил{4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]бензил}амино)(оксо)уксусной кислоты; этиловый эфир [(4-аминобензил)(бензил)амино](оксо)уксусной кислоты;
этиловый эфир оксо{[4-(трифторметил)бензил][4-(ундец-10-еноиламино)бензил]амино}уксусной кислоты;
этиловый эфир оксо{{4-[(9Е)-тетрадец-9-еноиламино]бензил}-[4-(трифторметил)бензил]амино}уксусной кислоты;
этиловый эфир {бензил[4-(тридеканоиламино)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты;
этиловый эфир { { 4-[(2-гидроксидодецил)амино] бензил} - [4-(трифторметил)бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты;
этиловый эфир оксо{[4-(трифторметил)бензил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино} уксусной кислоты;
этиловый эфир {({5-[(додециламино)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты;
трет-бутиловый эфир 4-({{4-[(бензилокси)карбонил]бензил}[этокси(оксо)ацетил]амино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир [{4-[(додециламино)карбонил]бензил}({1-[(4-метоксифенил)сульфонил]пиперидин4-ил}метил)амино](оксо)уксусной кислоты;
этиловый эфир { { 4- [(додециламино)карбонил] бензил }-[1-(1 -нафтил)этил] амино }(оксо)уксусной кислоты;
этиловый эфир (бензил{3-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусной кислоты;
этиловый эфир [бензил({5-[(додециламино)сульфонил]тиен-2-ил}метил)амино](оксо)уксусной кислоты;
трет-бутиловый эфир 4-({{4-[(додециламино)карбонил]бензил}[этокси(оксо)ацетил]амино}метил) пиперидин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир [{4-[(додециламино)карбонил]бензил}(пиперидин-4-илметил)амино](оксо)уксусной кислоты;
этиловый эфир [циклопентил({5-[(додециламино)сульфонил]тиен-2-ил}метил)амино](оксо)уксусной кислоты.
Другим аспектом настоящего изобретения является применение соединений формулы (I) в качестве лекарственных средств.
Предпочтительными замещенными производными метиленамида являются такие соединения, в которых В2а и В2Ь, каждый, представляет собой Н, В1 означает -СН2-А, где А представляет собой фенил или тиенил, необязательно замещенный циано, галоген, метокси, гидрокси, фенокси, -ΝΟ2, трифторметил, Су представляет собой тиенил, фенил или бифенил, замещенный радикалами -§О2В3, -ί.Ό-ΝΒ3Β3, в которых В3 представляет собой Н и В3 представляет собой (С7-С15)алкил, предпочтительно (С8-С15)алкил и особенно предпочтительно додецильную группу.
Особенно предпочтительными замещенными производными метиленамида являются такие соединения, в которых В2а и В2Ь, каждый, представляет собой Н, В1 выбирают из группы, состоящей из фенила, бензила, фенэтила, 1-метилбензила, который может быть замещенным (С1-Сб)алкильной группой или циклоалкильной группой, Су представляет собой фенильную или бифенильную группу, замещенную фрагментом, выбранным из группы, состоящей из -ΝΗ-СО-В3, -СО-МН-В3 или оксадиазольной группы, замещенной радикалом В3, где В3 представляет собой (С7-С!5)алкил, в частности (С8-С15)алкил, и особенно предпочтительно додецильную группу.
Соединения формулы (I) полезны для лечения и/или профилактики метаболических нарушений или расстройств, связанных в резистентностью к инсулину или гипергликемией, которые включают диабет
- 8 012260 типа I и/или II, неадекватную толерантность к глюкозе, резистентность к инсулину, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, ожирение или синдром поликистозного яичника (РСО8).
В соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения соединения формулы (I) особенно пригодны для лечения и/или профилактики диабета типа II, ожирения и для регулирования аппетита у млекопитающих.
Соединения формулы (I) пригодны для модулирования активности РТР§, в частности активности РТР 1В. Вследствие этого полагают, что соединения согласно настоящему изобретению пригодны для лечения и/или профилактики заболеваний, медиатором которых являются РТР§, в частности РТР 1В. Указанное лечение включает процесс модулирования, в особенности обратное регулирование или ингибирование ферментов РТР§, в частности РТР 1В.
Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей производное метиленамида формулы (I) и по меньшей мере одно дополнительное лекарственное средство (в частности, противодиабетический агент). Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения дополнительные противодиабетические агенты выбирают из группы, которая включает или состоит из инсулина (или имитаторов инсулина), ингибиторов альдозаредуктазы, ингибиторов α-глюкозидазы, агентов на основе сульфонилмочевины, бигуанидов (например, такого как метформин), тиазолидинов (например, таких как пиоглитизон, розиглитазон, см. \УО 02/100396) или РРЛК-агонистов, или ингибиторов с-1ии киназы или С8К-3.
Инсулины, которые подходят для использования согласно способу, являющемуся предметом настоящего изобретения, включают инсулины быстрого действия, инсулины среднего по продолжительности действия, инсулины длительного действия и сочетание инсулинов среднего по продолжительности действия и инсулинов быстрого действия.
Ингибиторы альдозаредуктазы, используемые в соответствии со способом, являющимся предметом настоящего изобретения, включают известные из предшествующего уровня техники ингибиторы. Они входят в следующий перечень, который не ограничивает объем изобретения:
а) тетроновые производные спироизохинолинпирролидина, описанные в патенте США 4927831 (Ма1ата§), указано в настоящем описании в качестве ссылки, которые включают АК1-509, также известный как миналрестат (ттайейа!) или спиро[изохинолин-4(1Н),3'-пирролидин]-1,2',3,5'(2Н)тетрон и их аналоги,
б) 2-[(4-бром-2-фторфенил)метил]-6-фтор-(9СI);
в) соединения согласно патенту США 4439617, указано в настоящем описании в качестве ссылки, которые включают толрестат (То1гс<(а(). также известный как глицин, Ы-[[6-метокси-5-(трифторметил)-1нафталенил|тиоксометил|-Н-метил-(9С.Ч) или ΑΥ-27773 и их аналоги;
г) сорбинил (80тЫш1) (регистрационный номер 68367-52-2), также известный как спиро[4Н-1бензопиран-4,4'-имидазолин]-2',5'-дион, 6-фтор-2,3-дигидро-, (48)-(9С'Ч) или СР 45634;
д) метосорбинил (теШокотЫиП);
е) зополрестат (хоро1гс51а1). который представляет собой 1-фталазинуксусную кислоту, 3,44дигидро-4-оксо-3-[[5-(трифторметил)-2-бензотиазолил]метил]-(9СI) (регистрационный номер 110703-941);
ж) эпалрестат (ера1те81а1), который представляет собой 3-тиазолидинуксусную кислоту, 5-[(2Е)-2метил-3-фенил-2-пропенилиден]-4-оксо-2-тиоксо-, (5Ζ)-(9Ο) (регистрационный номер 82150-09-9);
з) зенарестат (хепагеЧак регистрационный номер 112733-40-6) или 3-[(4-бром-2-фторфенил)метил]7-хлор-3,4-дигидро-2,4-диоксо-1 (2Н)-хиназолинуксусную кислоту;
и) имирестат (1т1те81а1), также известный как 2,7-дифторспиро(9Н-флуорен-9,4'-имидазолидин)2',5'-дион;
к) поналрестат (ропа1те81а1, регистрационный номер 72702-95-5), который представляет собой 1фталазинуксусную кислоту, 3-[(4-бром-2-фторфенил)метил]-3,4-дигидро-4-оксо-(9СI), также известный как сталил (81аШ) или статил (81а1у1);
л) ΟΝΟ-2235, который представляет собой 3-тиазолидинуксусную кислоту, 5-(2Е)-2-метил-3фенил-2-пропенилиден-4-оксо-2-тиоксо-, (5Ζ)-(9Ο);
м) ОР-1447, который представляет собой {3-[(4,5,7-трифторбензотиазол-2-ил)метил]-5метилфенилуксусную кислоту};
н) СТ-112, который представляет собой 5-(3-этокси-4-пентилоксифенил)-2,4-тиазолидендион;
о) ВАЬ-ΑΚΙ 8, который представляет собой глицин, №[(7-фтор-9-оксо-9Н-ксантен-2илХульфонилф^метил-^Ш), регистрационный номер 124066-40-6;
п) ΑΌ-5467, который представляет собой 2,3-дигидро-2,8-бис(1-метилэтил)-3-тиоксокс-4Н-1,4бензооксазин-4-уксусную кислоту в виде соли-хлорида 4Н-1,4-бензооксазин-4-уксусная кислота, 2,3дигидро-2,8-бис(1 -метилэтил)-3-тиоксо-(9СI);
р) ΖΌ5522, который представляет собой (3',5'-диметил-4'-нитрометилсульфонил-2-(2толил)ацетанилид);
с) 3,4-дигидро-2,8-диизопропил-3-тиоксо-2Н-1,4-бензооксазин-4-уксусная кислота;
т) 1-[(3-бром-2-бензофуранил)сульфонил]-2,4-имидазолидиндион (М-16209),
- 9 012260
у) ΝΖ-314, который представляет собой 1-имидазолидинуксусную кислоту, 3-[(3нитрофенил)метил]-2,4,5-триоксо-9(С1) (регистрационный номер 128043-99-2),
ф) 1-фталазинуксусная кислота, 3,4-дигидро-4-оксо-3-[(5-трифторметил)-2-бензотиазолил]метил;
х) М-79175, который представляет собой спиро[4Н-1-бензопиран-4,4'-имидазолидин]-2',5'-дион; 6фтор-2,3-дигидро-2-метил-, (2в,48)-(9С1);
ц) 8РВ-210, который представляет собой 2Н-1,4-бензотиазин-2-уксусную кислоту, 3,4-дигидро-3оксо-4-[(4,5,7-трифтор-2-бензотиазолил)метил]-(9С1);
ч) спиро[пирролидин-3,6'(5'Н)-пирроло[1,2,3-бе][1,4]бензоксазин]-2,5,5'-трион, 8'-хлор-2'-3'дигидро-(9С1) (также известный как ΆΝΏ 138 или 8-хлор-2',3'-дигидроспиро[пиролизин-3,6'(5Н)пирроло-[1,2,3-бе][1,4]бензооксазин]-2,5,5'-трион);
ш) 6-фтор-2,3-дигидро-2',5'-диоксо-(28-цис)-спиро[4Н-1-бензопиран-4,4'-имидазолидин]-2карбоксамид (также известный как 8ΝΚ-860); или фармацевтически приемлемые соли одного или более из указанных соединений.
К числу наиболее предпочтительных ингибиторов альдозаредуктазы согласно настоящему изобретению относятся миналрестат, толрестат, сорбинил, метосорбинил, зополрестат, эпалрестат, зенарестат, имирестат и реналрестат или указанные соединения в виде фармацевтически приемлемых солей.
Ингибиторы α-глюкозидазы, которые подходят для использования в соответствии со способом, являющимся предметом настоящего изобретения, включают миглитол (ιηί^ΐίΐοΐ) или акарбозу (асагЬоке) или их фармацевтически приемлемые соли.
Агенты на основе сульфонилмочевины, которые подходят для использования в соответствии со способом, являющимся предметом настоящего изобретения, включают глипизид (φΐίρίζίώ;). глибурид (ДуЬипбе) (глибенкламид), хлорпропамид (с1отрторат1бе), толбутамид (1о1Ьи!ат1бе), толазамид (1ок-иаиибе) и глимепирид (дйтершбе) или их фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительно указанные дополнительные фармацевтически приемлемые агенты выбирают из группы, состоящей из инсулина быстрого действия, инсулина среднего по продолжительности действия, инсулина длительного действия, сочетания инсулина среднего по продолжительности действия и инсулина быстрого действия, иналрестата, толрестата, сорбинила, метасорбинила, зопорестата, эпалрестата, зенарестата, имирестата, поналрестата, ΟΝΟ-2235, СР-1447, СТ-112, ВАЬ-АК! 8, ΑΌ-5467, ΖΌ5522, М16209, ΝΖ-314, М-79175, 8РВ-210, ΑΌΝ 138 или 8ΝΚ-860, миглитола, акарбозы, глипизида, глибутирида, хлорпропамида, толбутамида, толазамида или глимепририда.
Еще одной целью настоящего изобретения является разработка способа получения замещенных производных метиленамида формулы I.
Замещенные производные метиленамида согласно настоящему изобретению могут быть получены из легко доступных исходных веществ, с использованием приведенных ниже общих способов синтеза и методик. Следует отметить, что в том случае, когда приводятся типичные или предпочтительные экспериментальные условия (т.е. температура реакции, время, количество молей реагента, растворители и т.п.), также могут быть использованы и другие условия проведения реакции, если не указано иное. Оптимальные условия проведения реакции могут варьироваться в зависимости от вида конкретных используемых реагентов и растворителей, но такие условия могут быть установлены специалистом в данной области техники при проведении обычных экспериментов для оптимизации.
Далее приводятся общие способы и методики получения соединений формулы (1а).
Заместители соединения (1а) являются такими, как определено выше, и В8 представляет собой Н, (С1-С6)алкил или (3-8-членную)циклоалкильную группу.
Как правило, замещенные производные метиленамида, соответствующие общей формуле (I), могут быть получены несколькими способами с использованием как синтеза в растворе, так и твердофазного синтеза. В зависимости от химической природы радикалов Су, В1, В2а, В2Ь и В8 некоторые способы будут более предпочтительными, чем другие, такой выбор наиболее подходящего способа может быть сделан специалистом в данной области техники.
Синтез в растворе.
Как правило, замещенные производные метиленамида формулы (I) могут быть синтезированы посредством получения сначала сложных эфиров (1а) и их последующего гидролиза с образованием при этом замещенного производного метиленамида, соответствующего общей формуле (I).
а). Карбоксамид- и сульфонамидзамещенные производные метиленамида формулы (I).
Приведенные ниже общие способы получения карбоксамид- и сульфонамидных замещенных производных метиленамида формулы (I), в которой В1, В2а, В2Ь и Су являются такими, как определено выше, проиллюстрированы на приведенной ниже схеме А.
- 10 012260
Замещенные производные метиленамида формулы (I) могут быть получены конденсацией соответствующих производных карбоновой кислоты (Ъб^СО-СО-К8), где ЬС2 представляет собой отщепляемую группу, включая С1, Ν-гидроксисукцинимидную или бензотриазол-1-ильную группу и первичного или вторичного амина Су-СК2аК2Ь-ПНК.1. Получение указанных амидных производных осуществляют, используя способы и методики, хорошо известные специалисту в данной области техники и предназначенные для формирования амидной связи при взаимодействии амина и карбоновой кислоты или производного карбоновой кислоты (например, хлорангидрида), с использованием обычных конденсирующих агентов, например, таких как ДИПК, ЭДК, ТБТУ, ОЕСР, ДЦК, РуВОР®, изобутилхлорформиат или других агентов в присутствии или без использования оснований, таких как ТЭА, ДИЭА, ΝΜΜ в подходящем растворителе, например, таком как ДХМ, ТГФ или ДМФ. Замещенные метиленамиды формулы (1а) затем подвергают гидролизу под воздействием основания (например, ΝαΟΗ), что приводит к получению целевых соединений формулы (I).
Общая схема синтеза согласно настоящему изобретению также включает получение соединений формулы (I), в которых Су в частности замещен группой -СО-ΝΚ К , -ΝΗ-СО-К или -8О2-К К , так как это показано на приведенных ниже схемах, где К3 и К3 являются такими, как определено выше, и в соответствии с этими схемами химические превращения соединений формулы (1а) также позволяют получить соединения формулы (I).
б). Карбоксамид- и сульфонамидзамещенные производные метиленамида формулы (Ы).
Следующие общие способы получения карбоксамид- и сульфонамидных замещенных производных метиленамида формулы (Е1), т. е. соединений формулы (I), в которых Су является таким, как определено выше и замещен либо группой -СО-№3К3' (X = -СО-), либо группой -8О2-ХК3К3' (X = -8О2-)-, проиллюстрированы на схеме 1, приведенной ниже.
Замещенные производные метиленамида формулы (Е1), в которой Су замещен группой -СО-ХК3К3, могут быть получены из соответствующих производных кислоты (П-1), в которых ЬС1 представляет собой подходящую отщепляемую группу, включая ОН, С1, О-алкил или О-алкиларил, и из первичного или вторичного амина -ΝΗΚ3Κ3, в котором К3, К3 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, (С1-С15)алкила, (С2-С12)алкенила, (С2-С12)алкинила, арила, гетероарила, (3-8-членного)циклоалкила или гетероциклоалкила, (С1-С12)алкиларила или гетероарила, (С2-С12)алкениларила или (С2С12)алкенилгетероарила, (С2-С12)алкиниларила или (С2-С12)алкинилгетероарила. Общая методика такого синтеза приводится в примерах (см. способ А), с использованием условий и методик, хорошо известных специалисту в данной области техники и используемых для формирования амидной связи при взаимодействии амина и карбоновой кислоты или производного карбоновой кислоты (например, хлорангидрида), с использованием обычных конденсирующих агентов, например, таких как ДИПК, ЭДК, ТБТУ, ОЕСР. ДЦК, РуВОР®, изобутилхлорформиат или другие в присутствии или без использования оснований, например, таких как ТЭА, ДИЭА, ΝΜΜ в подходящем растворителе, таком как ДХМ, ТГФ или ДМФ. Замещенные производные метиленамидов формулы (З-Ц в которой Су замещен группой -8О2Ν^Β3 (X = -8О2-), также могут быть получены из соответствующих производных сульфоновой кислоты (П-1), в которых ЬС1 представляет собой отщепляемую группу, например, такую как ОН, С1, Оалкиларил или О-алкил, и из первичного или вторичного амина ΝΗΠ^3 (см. схему 1; способ А).
- 11 012260
Схема 1
/ Стадия 1 Су О Ас, Стадия 2
р' (И-1) А--А Су О
% ' «’-гЧ
ίθ, чС 1,
(Ш-Т) \ X н 3 В1· Ον -А0'.·, |м' 0 /
Способ Б Г конденсирующий агент ζ
Стадия 2 V Стадия 1
Производные карбоновой кислоты (ΙΙ-1) (где X = -СО- или -8О2-) могут быть получены из соответствующего амина (ΙΙΙ-1'), где Р = Н, посредством конденсации со сложным эфиром, как показано на стадии 1. В этом случае ЬО2 представляет собой отщепляемую группу (например, С1, Νгидроксисукцинимидную, бензотриазол-1-ильную группу).
Указанные амины (ΙΙΙ-1'), в которых Р означает Н, могут быть получены удалением защитной группы из соответствующих защищенных производных, в которых Р означает защитную группу, например, такую как Вос или Ртос. В отношении способов введения защиты и удалении защиты см. Рго1ес11пд Огоирк, Сеогд ТЫете, РЫйр 1. Кос1еп8к1, Уег1ад 81ийдаг1, Νο\ν Уогк, 1994; Тйеойога V. Огеепе апй Ре1ег О.М. \νιιΐ5. Рго1есйуе Огоирк ш Огдашс 8уп1йе818, 3'1 еййюп, 1ойп ^йеу & 8опк Ичс.. 1999 (ΝΥ).
Согласно дополнительному способу замещенные производные метиленамидов формулы (Ι-1), в которых Су замещен группой -ίΌ-ΝΚ3Κ3' или -8Ο2ΝΚ3Κ3' (X = -СО- или -8О2-), могут быть получены из соответствующих аминов (ΙΙΙ-1) посредством конденсации со сложным эфиром формулы ЬО2-СО-СОΟΚ8, в которой Κ8 представляет собой алкильную группу, и ЬО2 означает отщепляемую группу, например, такую как С1, Ν-гидроксисукцинимидная или бензотриазол-1-ильная группа, как показано выше на схеме 1 (способ Б).
Соединения (ΙΙΙ-1), в которых Р означает Н или любую защитную группу, такую как Вос или Ртос, могут быть получены взаимодействием соответствующего производного карбоновой или сульфоновой кислоты (ΙΙΙ-1') (Х=-СО-, Х=-8О2- соответственно), причем ЬО1 означает отщепляемую группу, например, такую как ОН, С1 или О-алкил, с первичными или вторичными аминами ΝΗ Κ3Κ3, с последующим использованием методики проведения реакции в растворе, как описано в примерах и показано на схеме 1 (способ Б).
в). Замещенные производные метиленамида формулы (Ι-2).
В соответствии с еще одним способом согласно настоящему изобретению замещенные производные метиленамида формулы (Ι-2), т. е. замещенные производные метиленамида формулы (Ι), в которой Су замещен группой -ΝΚ3ί.ΌΚ3, а Κ3 и Κ3 являются такими, как определено выше, могут быть получены из соответствующего амина (ΙΙ-2), где Р' означает Н, и БО1-СО-К3' (ΧΙ) (Х = -СО-), с последующим использованием методики, описанной в примерах и показанной на схеме 2 (способ С). ЬО1 означает подходящую отщепляемую группу, например, такую как С1, ОН или О-алкил.
Амины формулы (ΙΙ-2), в которой Р' означает Н, могут быть получены удалением защитной группы из соответствующих защищенных форм, где Р' означает защитную группу, например, такую как Вос или
- 12 012260
Етос.
Амины формулы (ΙΙ-2), в которой Р' означает Н или любую защитную группу, такую как Вос или Етос, могут быть получены из соответствующего амина (ΙΙΙ-2'), где Р представляет собой Н, посредством конденсации со сложным эфиром, как показано на стадии 1. При этом ЬО2 означает защитную группу (например, такую как С1, Ν-гидроксисукцинимидная группа, бензотриазол-1-ильная группа).
Указанные амины (ΙΙΙ-2'), в которых Р означает Н, могут быть получены удалением защитной группы из соответствующих защищенных форм, где Р означает защитную группу, например, такую как Вос или Етос.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения замещенные производные метиленамида (Ι-2), в которой Су является таким, как определено выше, могут быть замещены группой -ΝΚ^ΘΚ3 и могут быть получены из соответствующих аминов (ΙΙΙ-2), где Р означает Н, посредством конденсации со сложным эфиром ЬО2-СО-СООВ8, в котором Κ8 представляет собой (С1-С6)алкил, предпочтительно этил или метил, и ЬС2 означает отщепляемую группу, как описано выше (см. схему 2 (способ Г)).
Амины (ΙΙΙ-2), в которых Р означает Н, могут быть получены удалением защитной группы из соответствующих защищенных форм, в которых Р означает защитную группу, например, такую как Вос или Етос.
Соединения (ΙΙΙ-2), в которых Р означает Н или любую защитную группу, такую как Вос или Етос, получают взаимодействием соответствующих аминов (ΙΙΙ-2'), где Р' означает Н, с производными формулы БС|-СО-К3 (ΧΙ) (Х = -СО-), ЬО1 представляет собой отщепляемую группу, например, такую как С1, ОН или О-алкил, с последующим использованием методики, описанной в примерах и представленной выше при описании способа Г.
Соединения формулы (Ι-2), в которых Χ не является функциональной карбонильной группой, могут быть получены заменой соединений формулы (ΧΙ) соединениями, содержащими подходящую функциональную группу, например, сульфонилхлоридами, изоцианатами, изотиоцианатами, хлорформиатами, замещенными алкилгалогенидами, эпоксидами или другими соединениями с получением при этом сульфонамида, мочевины, тиомочевины, карбамата, замещенных алкильных производных, замещенных α, βаминоспиртов или других соединений, соответственно.
г). Получение соединений-предшественников формулы (Ι-3).
В соответствии с другим способом замещенные производные метиленамида формулы (Ι-3), т.е. замещенные производные метиленамида формулы (Ι), в которой радикал Су является замещенным оксадиазольной группой (в качестве примера гетероарильной группы), и Κ3 является таким, как определено выше, могут быть получены из соответствующего производного кислоты формулы (ΙΙ-1), в которой ЬО1 означает подходящую отщепляемую группу, например, такую как С1, ОН или О-алкил, и оксима имида формулы (Χ), с последующим использованием методики, описанной в примерах и представленной на схеме 3 (способ Д). Таким образом, исходные соединения-производные кислоты формулы (ΙΙ-1) взаимодействуют с оксимом имида формулы (Χ) при использовании обычных конденсирующих агентов, например, таких как ДИПК, ЭДК, ТБТУ, ОЕС’Р. ДЦК, РуВОР®, изобутилхлорформиат или другие в подходящем растворителе, например, таком как ДХМ, с последующей обработкой основанием, например, таким как пиридин, для того, чтобы способствовать циклизации с получением при этом оксадиазола формулы (Ι-3).
В соответствии с альтернативным способом замещенные производные метиленамидов формулы (Ι3) могут быть получены из соответствующих аминов (ΙΙΙ-3) посредством конденсации со сложным эфиром ЬО2-СО-СО-ОВ8, в котором Κ8 представляет собой алкильную или циклоалкильную группу, и ЬО2 означает отщепляемую группу, например, такую как С1, Ν-гидроксисукцинимидная группа или бензотриазол-1-ильная группа, как показано на схеме 3 (способ Е).
Соединения (ΙΙΙ-3), в которых Р означает Н, могут быть получены удалением защитной группы из соответствующих защищенных форм, в которых Р означает защитную группу, например, такую как Вос или Етос.
Соединения (ΙΙΙ-3), в которых Р означает Н или какую-либо защитную группу, например, такую как Вос или Етос, могут быть получены из их соединений-предшественников формулы (ΙΙΙ-1') и оксима амида формулы (Χ) в соответствии с методиками, которые описаны в примерах и показаны на схеме 3 (способ Е).
- 13 012260
д). Получение соединений-предшественников формулы (1-4).
В соответствии с другим способом замещенные производные метиленамида формулы (1-4), т.е. замещенные производные метиленамида формулы (I), в которых Су замещен группой X, и X представляет собой атом галогена (например, Вг, I, С1) или подходящую отщепляемую группу, например, такую как -О8О2СР3, могут быть получены из соответствующих производных кислоты формулы (П-4), в соответствии с методиками, которые описаны в примерах и показаны на схеме 4 (способ Ж).
Таким образом, производные формулы (П-4) могут вступать во взаимодействие с замещенным алкином формулы (XII) в присутствии или без использования таких добавок, как соли меди (I) в сочетании с палладиевыми катализаторами (например, такими как тетракис(трифенилфосфин)палладий) и аминами (например, такими как триэтиламин). Предпочтительные условия включают применение бромида меди (I), тетракис(трифенилфосфин)палладия с триэтиламином, например, при 90°С.
Согласно еще одному способу замещенные производные метиленамида формулы (4-4) могут быть получены из соответствующих аминов (Ш-4) посредством конденсации со сложным эфиром ЬС2-СОСО-ОК8, в котором К8 означает алкильную группу, и ЬС2 представляет собой отщепляемую группу, например, такую как С1, Ν-гидроксисукцинимидная группа или бензотриазол-1-ильная группа, как показано на схеме 4 (способ Ж).
Соединения (Ш-4), в которых Р означает Н, могут быть получены удалением защитной группы из соответствующих защищенных форм, в которых Р представляет собой защитную группу (например, Вос или Ртос).
Соединения (Ш-4), в которых Р означает Н или какие-либо защитные группы (например, Вос или Ртос), могут быть получены из соответствующих соединений-предшественников формулы (Ш-41) и алкина формулы (XII) в соответствии с методиками, описанными в примерах и показанных на схеме 4 (способ Ж).
е). Получение соединений-предшественников формулы (III).
Соединения-предшественники формулы (III), (включая Ш-1', Ш-1, Ш-2', Ш-2, Ш-3, Ш-4 или Ш-4'), указанные на схемах 1, 2, 3 и 4, в которых Су может быть замещен фрагментом О. таким как замещен
- 14 012260 ный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, например, такой как оксадиазол, замещенный или незамещенный циклоалкильный фрагмент, или -СО-ХК3К3, -СООК3, -ΝΡ'Κ3, -ХК3СОК3', -СО-ЬС1, -8О2-ЬС1, -ЗО^К3^3', -С^С-К3, где К3 и К3' могут быть независимо друг от друга замещенными или незамещенными (С1-С15)алкилом или группой X, где группа X является такой, как определено выше в пункте д), могут быть получены из соответствующих соединений-предшественников формул (VII), (VIII) или (IX), с использованием разнообразных методик синтеза, примеры которых приведены ниже на схеме 5.
Соединения формулы (III), в которых К2Ь означает Н, могут быть получены, например, алкилированием аминов (IV), в которых К1 является таким, как определено выше, и Р означает Н или подходящую защитную группу, например, такую как Вос или Ртос, карбонильными производными (IX), где К2а является таким, как определено выше. Взаимодействие (см. схему 5, способ И) может быть осуществлено в присутствии подходящего восстанавливающего агента, который включает NаВΗ(ОΑс)з, NаВΗзСN, NаВΗ4 или водород, с использованием подходящего катализатора, например, такого как Рй/С или РЮ2.
В качестве альтернативы соединения формулы (III) могут быть получены посредством алкилирования аминов формулы (IV) производными формулы (VIII), в которой ЬС означает подходящую отщепляемую группу, включающую С1, Вг, I, ОН, ОМк, ОТ (см. способ К). К2а и В2Ь являются такими, как определено выше.
Также соединения формулы (III) могут быть получены посредством алкилирования аминов формулы (VII), с использованием алкилирующих агентов формулы (VI), в которой ЬС означает вышеуказанную отщепляемую группу (схема 5, способ Л).
Еще один альтернативный способ показан на схеме 5, способ М. Этот вариант осуществления способа относится к получению соединения формулы (III) алкилированием аминов формулы (VII) карбонильными производными (V), где А является таким, как определено выше, в присутствии восстанавливающего агента, например, такого как NаВΗ(ОΑс)з, NаВΗзСN, NаВΗ4 или водород с использованием подходящего катализатора, например, такого как Рй/С или Р1О2, для того, чтобы получить соединения формулы (III), в которой К1 означает -СН-К5-А, где К5 выбирают из группы, состоящей из (С1-С12)алкила, предпочтительно (С1-С6)алкила, (С2-С12)алкенила, (С2-С12)алкинила, арила, гетероарила, (3-8членного)циклоалкила или гетероциклоалкила, (С1-С12)алкиларила или (С1-С12)алкилгетероарила, (С2С12)алкениларила или (С2-С12)алкенилгетероарила, (С2-С12)алкиниларила или (С2-С12)алкинилгетероарила.
Соединения-предшественники формул (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) или (IX) являются либо коммерчески доступными, либо могут быть легко получены из коммерчески доступных исходных веществ, например, это соединения, которые могут быть выбраны из следующей группы:
(П,Ь)-транс-2-бензилоксициклопентиламин, 1 -(1 -нафтил)этиламин, 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламин, 1,2-додециленоксид, 1-аминоиндан, 1-деокси-1-(метиламино)глюцитол, 2-(амино-2-гидроксиметил)-1,3-пропандиол, 2-(2,4,6-триметилфенил)этиламин, 2-(3-хлорфенил)этиламин, 2-(3-метоксифенил) этиламин, 2-(4-бифенил)этиламин, 2-(4-метоксифенил)этиламин, 2,2-дифенилэтиламин, 2-амино-1- 15 012260 метоксипропан, 2-фторбензальдегид, 2-формилтиазол, 2-морфолино-1,3-тиазол-5-карбальдегид, 2феноксифенэтиламин, гидрохлорид сложного этилового эфира 2-фенилглицина, 2-пиридинкарбоксальдегид, 2-хиноксалоилхлорид, 2-тиофенкарбоксальдегид, 3-(бензилокси)анилин, 3-(трифторметил) бензальдегид, 3,3-дифенилпропиламин, 3,5-дихлорбензиламин, 3-аминофенилтрифторметилсульфон, 3карбоксибензальдегид, 3-хлорбензальдегид, 3-цианобензальдегид, 3-гидроксибензальдегид, 3-иодбензоилхлорид, 3-нитробензальдегид, 3-фенилбензиламин гидробромид, 3-фенилпропиламин, 3пиридинкарбоксальдегид, 3-тиофенкарбоксальдегид, 4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил), гидрохлорид бензиламина, 4-(аминометил)-1-№Вос-анилин, 4-(диметиламино)фенилизоцианат, 4-(метилсульфонил)бензальдегид, 4-(трифторметил)бензиламин, 4-амино-1-бензилпиперидин, 4-бензамидобензиламин, 4-броманилин, 4хлорметилбензоилхлорид, 4-хлорбензальдегид, 4-цианобензальдегид, 4-диметиламинобензальдегид, 4формилбензойная кислота, бензиловый эфир 4-формилбензойной кислоты, 4-гидроксибензальдегид, 4метоксибензолсульфонилхлорид, 4-нитробензальдегид, гидрохлорид 4-№пентилбензиламина, гидрохлорид 4-пентилбензиламина, 4-феноксианилин, 4-феноксибензальдегид, 4-феноксибензиламин, 4феноксифенэтиламин, 4-фенилбутиламин, 4-пиридинкарбоксальдегид, 4-толилбороновая кислота, 5формил-2-тиофенкарбоновая кислота, 6-(трифторметил)пиридин-3-карбоксальдегид, анилин, бензальдегид, бензоилпероксид, бензиламин, этиловый эфир хлороксоуксусной кислоты, цис-дельта-9-транстетрадеценоилхлорид, циклогексилизоцианат, циклогексилизоцианат, циклопентанон, О,Ь-3-амино-3фенилпропионовая кислота, Ό,Ε-альфа-метилбензиламин, додециламин, Етос-(3-аминометил)бензойная кислота, Етос-(4-аминометил)бензойная кислота, гексаноилхлорид, изопропиламин, моногидрат гидроксида лития, сложный трет-бутиловый эфир 1-фенилглицина, метиловый эфир 4-формилбензойной кислоты, Ν-бромсукцинимид, октиламин, пара-анисовый альдегид, пентадециламин, пиперонал, пиперониламин, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, тетрабутиламмоний иодид, тетрадец-9еноилхлорид, тетракистрифенилфосфин палладий(О), тиофен-2-этиламин, гидрохлорид транс-2фенилциклопропиламина, транс-3-(трифторметил)циннамоилхлорид, тридекановая кислота, тридеканоилхлорид.
Предпочтительный способ получения соединений формулы (III) показан на приведенной выше схеме 5, способ И. В соответствии с этим способом восстановительное аминирование карбонильных соединений формулы (IX), в которой О означает -СОО-Вп, осуществляют с использованием аминов формулы (IV) и восстанавливающего агента, например, такого как КаВН(ОЛс)3 в подходящем растворителе, например, таком как ДХЭ или ТГФ. Таким образом, этот способ позволяет получить амин формулы (III), в которой О означает С(О)ОВп.
В соответствии со способом, показанным на схеме 1 (способ А), полученный амин (III) подвергают конденсации со сложным эфиром Ь62-СО-СОО-К8, где К8 означает (С1-С6)алкил или циклоалкил, предпочтительно этил или метил, и ЬС2 означает отщепляемую группу, например, такую как С1, в присутствии основания, такого как ДИЭА в апротонном растворителе (например, таком как ДХМ или ТГФ), получая при этом замещенные производные метиленамида формулы (II-1). Последующее снятие бензильной защиты обычными методами с использованием Н2/Рй и затем конденсация полученной кислоты, где X означает СО, и Ь61 означает -ОВп, с аминами -МНК3К3', по обычной методике с использованием карбодиимида или по обычной методике с использованием смешанного ангидрида, позволяют таким образом при использовании вспомогательных методик получить целевые соединения формулы (Σ-1), где К8 представляет собой этил или метил (см. схему 1). Указанные последними соединения могут быть подвергнуты гидролизу с получением при этом соединений формулы Ца) согласно настоящему изобретению, где К8 означает Н, посредством их обработки гидроксидом, например, таким как №1ОН. в подходящем протонном растворителе (например, таком как ЕЮН), с последующим подкислением реакционной смеси.
Согласно еще одному предпочтительному способу получения соединений формулы Ца), карбонильные производные формулы (IX) (см. схему 5), где О означает -СОИВ3К3 могут быть получены из соответствующих коммерчески доступных или получаемых из коммерчески доступных исходных веществ-предшественников, в которых О означает -СООН, и аминов НИВ3К3, с использованием обычных методов с использованием карбодиимида или смешанного ангидрида. Восстановительное аминирование карбонильных производных формулы (IX), где О означает -СОИВ3К3, аминами формулы (IV) с использованием восстановительного агента, такого как КаВН(ОЛс)3 в подходящем растворителе, например, таком как ДХЭ или ТГФ, позволяет получить амин формулы (III), в которой О означает -СОМВ3К3, с последующим использованием способов, указанных как способ И на схеме 5. Полученный амин (III) подвергают конденсации с эфиром Ь62-СО-СОО-К8, в котором К8 представляет собой (С1-С6)алкил или циклоалкил, предпочтительно этил или метил, и ЬС2 означает отщепляемую группу, например, такую как С1, в присутствии основания, такого как ДИЭА, в апротонном растворителе (например, таком как ДХМ или ТГФ) с получением при этом сложного эфира (Σ-1). Указанное последним соединение может быть подвергнуто гидролизу с получением при этом соединений формулы Ца) согласно настоящему изобретению, в которых К8 означает Н, посредством их обработки гидроксидом, например, таким как №ОН, в подходящем протонном растворителе (например, таком как ЕЮН), с последующим подкислением реакционной смеси.
- 16 012260
Соли соединений формулы (I) с основаниями получают обычным образом, как известно специалисту в данной области техники. В частности, получение солей с Ν-Ме-Э-глюкамином и трометамином (т.е. 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиолом) согласно настоящему изобретению позволяет получить водорастворимые производные и улучшить биодоступность.
Способы получения замещенных метиленамидов формулы (I) согласно настоящему изобретению, получаемые в соответствии с вышеуказанными методиками, имеют определенные преимущества, поскольку являются удобными и экономичными, в том смысле, что эти способы состоят из небольшого числа стадий.
ж). Синтез с использованием твердофазных реакций или реакций в системе твердая фаза/раствор.
В соответствии с еще одним общим подходом замещенные метиленамиды общей формулы Ца), в которой заместители В1, В2а, В2Ь и Су являются такими, как определено выше, могут быть получены с использованием твердофазных реакций или реакций в системе твердая фаза/раствор таким образом, как описано в примерах и показано выше на схемах 1, 2, 3, 4, 5 и 6, с использованием хорошо известных методов (например, такого как ΓΚΌΚΙ®). Специалисту в данной области техники будет понятно, что, по существу, те же самые условия синтеза, методы и реагенты, как и приведенные выше на схемах 1, 2, 3 и 4 для синтеза соединений формулы Ца) в растворе, могут быть использованы для твердофазного синтеза или синтеза в системе твердая фаза/раствор с получением при этом указанных соединений. При проведении такого твердофазного синтеза или синтеза в системе твердая фаза/раствор значения В3 являются такими, как определено выше. Отщепление от смолы осуществляют в кислой среде, получая при этом соответствующие замещенные производные метиленамида формулы Ца). Необходимо понимать, что дополнительно к смолам, указанным в примерах, например, таким как альдегидные смолы 8акпп, для твердофазного синтеза соединений общей формулы Ца) могут быть использованы другие подходящие реагенты, в частности, смолы, известные специалисту в данной области техники.
Закрашенные кружочки на приведенной ниже схеме 6 обозначают частички смолы, к которым в процессе твердофазного синтеза присоединяются соединения.
В соответствии с одним особенно предпочтительным вариантом осуществления способа связанные со смолой амины формулы ΝΗΚ3Κ6(Ό). в которой В6 представляет собой любую подходящую смолу (схема 6), и В3 является таким, как определено выше в настоящем описании, являются коммерчески доступными как таковые или могут быть легко получены из доступных смол, например, таких как, альдегидные смолы 8акпп или бромсодержащие смолы \Уапд и аминов, в обычных условиях восстановительного аминирования или алкилирования, хорошо известных специалисту в данной области техники. Связанные со смолой амины формулы МНВ3В6 (Ό) затем могут быть подвергнуты ацилированию соединениями формулы (УШ-1'), в которой X означает -СО-, и ЬО1 означает С1, в присутствии основания, например, такого как ДИЭА, в подходящем растворителе, например, таком как ΝΜΟ или ДХМ; или X также может означать -8О2-, и ЬО1 может означать С1, в обычных условиях, включающих использование основания, например, такого как ДИЭА в апротонном растворителе, например, таком как ДХМ или ТГФ, с получением при этом соединений формулы (УШ-1) (схема 6, способ О).
В соответствии с методами, показанными на схеме 5 (способ К), замещение отщепляемой группы ЬО от связанного со смолой промежуточного соединения (VIII-1) посредством реакции с аминами ИНРВ1 (IV) в присутствии иодида, такого как ΤΒΑI или NаI, в подходящем растворителе, например, таком как ΝΜΝ при подходящей температуре, например, такой как 80°С, может приводить к получению связанных со смолой соединений формулы (Ш-1). В заключение, эти соединения подвергают конденсации со сложным эфиром ЬО2-СО-СОО-В8, где В8 предпочтительно представляет собой этил или метил, и ЬО2 означает отщепляемую группу, например, такую как С1, в присутствии основания, например, такого как ДИЭА, в апротонном растворителе (например, таком как ДХМ или ТГФ) с получением при этом связанного со смолой сложного эфира (Σ-1). Указанные последними соединения могут быть подвергнуты гидролизу с получением при этом соединений формулы Ца) согласно настоящему изобретению, в которых В8 означает Н, посредством их обработки гидроксидом, например, таким как №1ОН в подходящем растворителе (таком как ТГФ). Отщепление от смолы осуществляют в кислой среде (например, такой как раствор в ДХМ, содержащий 20% ТФУ), получая при этом соответствующие замещенные производные метиленамида формулы (!а).
- 17 012260
Схема 6
Способ Н
„гь—у-'-О н „К , Д- в’ Д <ΐν» Р
Су Г Р) ί См. схему 4 способ 3 к Р-, к- »-дм'р
(νιιι-1) ?у
Способ О X I
'Л н ?у + < Др, А н р!Ь—Д-р 8 (VI / (ИМ)
• X | См. схему 4
Р) Р р’ способ К
(УП-Г) • (VII-!)
В соответствии с другим предпочтительным методом синтеза (способ О) связанные со смолой амины формулы ΝΗΡ^3 (Ό), в которой К6 относится к подходящей смоле (схема 6) могут быть подвергнуты ацилированию с использованием соединений формулы (УП-Г), в которых X означает -СО-, ЬС1 означает ОН, К1, К2а, К2Ь, К3 и К5 являются такими, как определено выше, и Р означает защитную группу, например, такую как Гтос или РПГ в обычных условиях с использованием конденсирующего агента, например, такого как РуВОР®, в подходящем растворителе, например, таком как ММП или ДХМ, с получением при этом связанных со смолой соединений формулы (УП-1). Эти связанные со смолой амины формулы ΝΗ^Έ3 могут быть подвергнуты сульфонилированию соединениями формулы (УП-Г), в которой X означает -8О2-, ЬС1 означает С1, и Р означает защитную группу, такую как Гтос или РП1, в обычных условиях, включающих использование основания, например, такого как ДИЭА, с получением при этом связанных со смолой соединений формулы (УП-1). Указанные последними промежуточные соединения могут быть подвергнуты удалению защитной группы в общепринятых условиях и затем алкилированию в соответствии с методиками, показанными на схеме 5 (способ З) с получением при этом соединений формулы (III-1). В заключение, эти соединения превращают в целевые замещенные производные метиленамидов формулы Да) согласно описанным выше методикам.
При использовании в качестве лекарственных средств замещенные производные метиленамида согласно настоящему изобретению обычно вводят в виде фармацевтической композиции. Таким образом, фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемые носитель, разбавитель или наполнитель также входят в объем настоящего изобретения. Специалисту в данной области техники известно множество таких носителей, разбавителей или наполнителей, подходящих для приготовления фармацевтической композиции.
Соединения согласно настоящему изобретению вместе с обычно используемыми вспомогательными веществами, носителями, разбавителями или наполнителями могут быть использованы для приготовления фармацевтической композиции и соответствующих дозированных форм и в таком виде могут применяться в виде твердых форм, таких как таблетки или наполненные капсулы, или в виде жидких форм, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или капсулы, заполненные этими жидкими формами, все эти формы предназначены для перорального введения или в виде стерильных растворов для инъекций для парентерального введения (включая подкожное введение). Такие фармацевтические композиции и полученные из них единичные дозированные формы могут включать ингредиенты в общепринятых соотношениях, с использованием или без использования дополнительных активных соединений или составных частей, и такие единичные дозированные формы могут содержать любое эффективное количество активного ингредиента, соответствующее предполагаемому интервалу используемых дневных дозировок.
При использовании в качестве лекарственных средств замещенные производные метиленамида согласно настоящему изобретению обычно вводят в виде фармацевтической композиции. Такие композиции могут быть получены способами, хорошо известным в области фармацевтики, и включают по меньшей мере одно активное соединение. Как правило, соединения согласно настоящему изобретению вводят в фармацевтически эффективном количестве. Количество соединения, которое необходимо ввести, обычно определяется врачом с учетом таких существенных обстоятельств, как состояние, подлежащее лечению, выбранный способ введения, конкретное вводимое соединение, возраст, масса и реакции конкретного пациента, степень выраженности симптомов у пациента и тому подобного.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены множест
- 18 012260 вом способов, включая пероральное, ректальное, трансдермальное, подкожное, внутривенное, внутримышечное и интраназальное введение. Композиции для перорального введения могут находиться в виде жидких растворов или суспензий, хранимых в контейнерах, или в виде нерасфасованного порошка. Однако чаще всего композиции представлены в виде единичных дозированных форм для того, чтобы облегчить точное дозирование. Термин единичные дозированные формы относится к физически дискретным единицам, используемым как однократная доза для пациентов-людей и других млекопитающих, каждая единичная форма содержит определенное количество активного соединения, рассчитанное таким образом, чтобы обеспечить необходимый терапевтический эффект, в сочетании с подходящим фармацевтическим наполнителем. Типичные единичные дозированные формы включают предварительно заполненные ампулы или шприцы предварительно установленного объема в случае жидкой композиции, или пилюли, таблетки, капсулы или подобное в случае твердых композиций. В таких композициях замещенное производное метиленамида согласно настоящему изобретению представляет обычно меньший по количеству компонент (от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мас.% или предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 40 мас.%), а остальное составляют различные наполнители или носители и добавки, облегчающие переработку, необходимые для изготовления целевых дозированных форм.
Жидкие формы, пригодные для перорального введения, могут включать подходящий водный или неводный носитель с добавкой буферов, суспендирующих и диспергирующих агентов, подкрашивающих веществ, веществ, улучшающих вкус и запах и подобных им веществ. Твердые формы могут включать, например, любой из следующих ингредиентов или соединений сходной природы: связующее, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; наполнитель, например, такой как крахмал или лактоза, средство, способствующее распаду лекарственной формы, такое как альгиновая кислота, примогель (Рптоде1) или кукурузный крахмал; смазывающее вещество, такое как стеарат магния, агент, облегчающий скольжение, такой как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или агент, улучшающий вкус и запах, такой как мятное масло, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор.
Основой композиций для инъекций обычно является стерильный физиологический раствор для инъекций, забуференный фосфатом физиологический раствор или другие пригодные для инъекций носители, известные из предшествующего уровня техники. Как указывалось выше, замещенные производные метиленамида формулы (I) в таких композициях являются меньшим по количеству компонентом, их количество обычно варьируется от 0,05 до 10 мас.%, а остальное составляет пригодный для инъекций носитель и тому подобное.
Описанные выше компоненты для перорального введения или композиции для инъекций являются довольно типичными. Сведения о других материалах, а также методиках приготовления и тому подобном можно найти в КеттдЮЮ Рйагтасеи!1са1 Заепсеь 17'1' Ебйюп, Рай 8, 1985, Магск РиЫЦЫпд Сотрапу, Еа8!оп, Реппкуката, включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть введены в виде форм с замедленным высвобождением или в виде систем доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением. Описание наиболее типичных материалов для изготовления лекарственных форм с замедленным высвобождением можно найти в КеттДоЮ Рйагтасеийса1 Заепсеь
Далее настоящее изобретение будет проиллюстрировано некоторыми примерами, которые не следует рассматривать как ограничивающие объем настоящего изобретения. Здесь и далее в приведенных примерах используются следующие сокращения: мин (минута), ч (час), г (грамм), мг (миллиграмм), ммоль (миллимоль), т. пл. (температура плавления), экв. (эвивалент), мл (миллилитр), мкл (микролитры), ХИАД (химическая ионизация при атмосферном давлении), ИЭС (ионизация электроспреем), л (литры), АсОЕ! (этилацетат), Вос (трет-бутоксикарбонил), ΟΗ^Ν (ацетонитрил), ДБУ (диазабицикло[5,4,0]ундец7-ен), ДЦК (дициклогексилкарбодиимид), ДХЭ (дихлорэтан), ДИЭА (диизопропилэтиламин), Ртос (9флуоренилметоксикарбонил), СЭС13 (дейтерированный хлороформ), с-Нех (циклогексан), ДХМ (дихлорметан), ДИПК (диизопропилкарбодиимид), ДМАП (4-диметиламинопиридин), ДМФ (диметилформамид), ДМСО (диметилсульфоксид), ДМС.’О-б6 (дейтерированный диметилсульфоксид), ЭДК (1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид), ЕЮАс (этилацетат), Е!2О (простой диэтиловый эфир), ЕЮН (этанол), НОВ! (1-гидроксибензотриазол), К2СО3 (карбонат калия), МеОН (метанол), СЭ3ОЭ (дейтерированный метанол), Мд§О4 (сульфат магния), №1Н (гидрид натрия), NаΗСО3 (бикарбонат натрия), NаВΗ3СN (цианоборгидрид натрия), NаВΗ4 (боргидрид натрия), NаВΗ(ОАс)3 (триацетоксиборгидрид натрия), ΝΜΜ (Ν-метилморфолин), NМП (Ν-метилпирролидон), пВиЫ (н-бутиллитий), Рб(РРй3)4 (тетракистрифенилфосфинпалладий), Ре!Е!йег (петролейный эфир), Рй! (фталимид), РуВОР® (бензотриазол-1илокси-трис-пирролидинофосфоний гексафторфосфат), г! (комнатная температура), ТФЭ (твердофазная экстракция),
ТЭА (триэтиламин), ТФУ (трифторуксусная кислота), ТГФ (тетрагидрофуран), ТБТУ (2-(1-Нбензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3 -тетраметилуроний тетрафторборат).
Данные ЖХВР (жидкостная хроматография высокого разрешения), МС (масс-спектроскопия) и ЯМР (ядерный магнитный резонанс), приведенные ниже в примерах, получают следующим образом.
- 19 012260
ЖХВР: колонка 50 ммх4,6 мм, симметричный С8, «\Уа1ег8»; УФ-детектирование при 254 нм; скорость потока: 2 мл/мин; условия А: 8 мин, градиент от 0,1% ТФУ в Н2О до 0,07% ТФУ в СН3СИ; условия Б: 10 мин, градиент от 0,1% ТФУ в Н2О до 0,07% ТФУ в СН3СЫ. Полупрепаративная обращено-фазовая ЖХВР проводится следующим образом: колонка «8ире1со811 ΛΒΖ+Ρ1ιΐ5» (25 смх21,2 мм, 12 мкм); УФдетектирование при 54 и 220 нм; скорость потока 20 мл/мин; условия В: 10 мин, градиент от 30% СН3СЫ в 0,1% ТФУ в СН3СЫ до 100% СН3СЫ, с последующим элюированием в течение 5 мин 100%-ным СН3СЫ. Данные масс-спектроскопии (МС), приведенные в примерах, которые представлены ниже, получают следующим образом: Масс-спектр: «РЕ 8с1ех ΑРI 150 ЕХ» (ХИАД или ИЭС) или ЖХ/МС, «\Уа1ег8 ΖΜΌ» (ИЭС). Данные ЯМР-спектроскопии, приведенные в примерах, которые представлены ниже, получают следующим образом: 1 Н-ЯМР: «Вгикег ΌΡΧ-300», МГц.
Примеры
Пример 1. (Бензил{4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение вторичного амина формулы (III) в соответствии со способом И (см. схему 5), например бензилового эфира 4-(бензиламинометил)бензойной кислоты.
К раствору бензилового эфира 4-формилбензойной кислоты (5,00 г, 20,81 ммоль) (соединение описано в Вюогд. Мей.Сйет.; 5; 9; 1873-82 (1997)) и бензиламина (2,453 г, 22,89 ммоль) в ДХЭ (150 мл) добавляют в один прием ИаВН(ОЛс)3 (6,175 г, 29,14 ммоль), и перемешивают полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют к реакционной смеси 30 мл насыщенного водного раствора ИаНСО3, водный слой отделяют и экстрагируют, используя ДХМ (3х200 мл). Объединенные органические слои высушивают над Мд8О4, отфильтровывают и концентрируют, получая при этом маслянистое желтоватое вещество. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЛсОЕ1/с-Нех в соотношении от 4/1 до 1/1 в течение приблизительно 1 ч), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (4,780 г, 69%).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,95 (т, 2Н), 7,37-7,16 (т, 12Н), 5,27 (8, 2Н), 3,77 (8, 2Н), 3,70 (8, 2Н). М+(ИЭС): 332,2. ЖХВР (условия Б), время удерживания: 4,26 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,5%).
Стадия б). Получение сложного эфира оксаминовой кислоты формулы (П-1) в соответствии со способом А (см. схему 1), например бензилового эфира 4-[(бензилэтоксиоксалиламино)метил]бензойной кислоты.
К раствору бензилового эфира 4-(бензиламинометил)бензойной кислоты (4,50 г, 13,58 ммоль) и ТЭА (2,748 г, 27,16 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) при 0°С в инертной атмосфере добавляют по каплям раствор этилового эфира хлор(оксо)уксусной кислоты (2,781 г, 20,37 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч. Растворитель упаривают и добавляют 100 мл ДХМ. Добавляют 20 мл насыщенного водного раствора ИаНСО3, затем отделяют водный слой и экстрагируют, используя ДХМ (3х50 мл). Объединенные органические слои высушивают над Мд8О4, отфильтровывают и концентрируют, получая при этом маслянистое желтоватое вещество. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЛсОЕ1/с-Нех в соотношении от 4/1 до 2/1 в течение приблизительно 1 ч), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (5,810 г, 99%).
!Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,95 (т, 2Н), 7,37-7,11 (т, 12Н), 5,30 (8, 2Н), 4,44 (т, 2Н), 4,31-4,22 (т, 4Н), 1,22 (ΐ, й=7,5 Гц, 3Н). М+(ХИАД): 432,0. ЖХВР (условия Б), время удерживания: 7,2 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,4%).
Стадия в). Получение сложного эфира оксаминовой кислоты формулы (П-1), например 4[(бензилэтоксиоксалиламино)метил]бензойной кислоты.
Через суспензию 10% Рй/С (300 мг) в ЕЮН (50 мл) медленно барботируют Н2 (1 атм.) в течение 15 мин при комнатной температуре. К этой суспензии затем добавляют раствор бензилового эфира 4[(бензилэтоксиоксалиламино)метил]бензойной кислоты (5,500 г, 12,75 ммоль) в 15 мл ЕЮН. Полученную реакционную смесь перемешивают в атмосфере Н2 (1 атм.) в течение 5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь отфильтровывают через слой целита для того, чтобы удалить катализатор. Растворитель упаривают, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества, которое используют на последующей стадии без дополнительной очистки (4,217 г, 97%).
!Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,07 (т, 2Н), 7,37-7,11 (т, 7Н), 4,51 (т, 2Н), 4,39-4,30 (т, 4Н), 1,27 (т, 3Н). М-(ХИАД): 340,0; М+(ХИАД): 342,0. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,31 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,1%).
Стадия г). Получение сложного эфира оксаминовой кислоты формулы (Σ-1) в соответствии со способом А (см. схему 1), например этилового эфира (бензил{4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино) (оксо)уксусной кислоты, с использованием гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида.
К раствору 4-[(бензилэтоксиоксалиламино)метил]бензойной кислоты (1500 мг, 4,39 ммоль) в безводном ТГФ (15 мл) при комнатной температуре в инертной атмосфере добавляют ЭДК (1,261 г, 6,58 ммоль) и додециламин (1,018 г, 5,49 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель упаривают, затем полученный остаток растворяют в ДХМ (30 мл) и
- 20 012260 промывают 1Н водным раствором НС1 (2 мл). Объединенные органические слои высушивают над Мд§О4, отфильтровывают и концентрируют, получая при этом бесцветное маслянистое вещество. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (АсОЕ!/с-Нех в соотношении от 3/1 до 1/1 в течение приблизительно 15 мин), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (500 мг, 22%).
' Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,75 (т, 2Η), 7,37-7,26 (т, 7Н), 6,09 (Ьг 8, 1Η), 4,5 (т, 2Н), 4,36-4,30 (т, 4Н), 3,45 (т, 2Н), 1,62 (т, 3Н), 1,36-1,27 (т, 20Н), 0,88 (т, 3Н). М-(ИЭС): 507,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,98 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,9%).
Стадия д). Получение оксаминовой кислоты формулы (I), например (бензил{4-[(додециламино) карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусной кислоты.
К раствору этилового эфира (бензил{4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусной кислоты (690 мг, 1,36 ммоль) в Е!ОН (4 мл) добавляют 1Н водный раствор №ЮН (1,36 мл, 1,36 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворители упаривают, остаток растворяют в ЕЮАс (20 мл) и промывают 1Н водным раствором НС1 (5 мл). Водный слой отделяют и промывают, используя ЕЮАс (2x10 мл). Объединенные органические слои высушивают над Мд§О4, отфильтровывают и концентрируют, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (603 мг, 93%).
Ή ЯМР (СЧ /О1У 300 МГц) δ 7,80 (т, 2Н), 7,45-7,28 (т, 6Н), 7,22 (т, 1Н), 4,54 (8, 2Η), 4,50 (8, 2Η), 3,38 (ΐ, 2Н, 1=6,5 Гц), 1,64 (т, 2Н), 1,38-1,21 (т, 18Н), 0,88 (ΐ, 3Н, 1=6,6 Гц). М-(ИЭС): 479,2 ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,01 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,6%). Элементный анализ, вычислено для С29Н4(Ц2О4: С, 72,47; Н, 8,39; Ν, 5,83%. Найдено: С, 72,30; Н, 8,36; Ν, 5,79%.
Пример 2. (Бензил{4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота, соль с трометамином (т.е. с 2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиолом).
Смесь (бензил{4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусной кислоты (1,842 г, 3,83 ммоль), трис(гидроксиметил)аминометана (0,464 г, 3,83 ммоль) и ЕЮН (38 мл) нагревают до тех пор, пока не образуется гомогенный раствор. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в смеси Н2О/ЕЮН в соотношении 9/1. Полученный раствор лиофилизуют, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде пушистого белого порошка (2,299 г, 99%).
М-(ЬС/М8(ИЭС)): 479,5; М+(ЬС/М8(Н3С)): 481,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,0 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,6%). Элементный анализ, вычислено для С29Н40^О4-С4Н1^О3: С, 65,86; Н, 8,54; Ν, 6,98%. Найдено: С, 65,10; Н, 8,78; Ν, 6,90%.
Пример 3. (Бензил{(4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота, соль с Νметил-Э-глюкамином (т.е. 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом).
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, но используют Ν-метил-Э-глюкамин и получают при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (89%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 479,3; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 481,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,1 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,25%). Элементный анализ, вычислено для
С29Н4(Ц2О4-С7Н17да5-1,2Н2О: С, 61,99; Н, 8,24; Ν, 6,02%. Найдено: С, 61,84; Н, 8,60; Ν, 5,99%.
Пример 4. Оксо{{4-[(пентадециламино)карбонил]бензил}-[4-(трифторметил)бензил]амино}уксусная кислота.
Стадия а). Получение бензилового эфира 4-({[4-(трифторметил)бензил]амино}метил)бензойной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия а), но используют 4-трифторметилбензиламин и получают при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (74%).
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 400,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 3,76 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,6%).
Стадия б). Получение бензилового эфира 4-({[этокси(оксо)ацетил][4-(трифторметил)бензил]амино}метил)бензойной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия б), но используют бензиловый эфир 4({[4-(трифторметил)бензил]амино}метил)бензойной кислоты и получают при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (95%).
Ή ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 7,95 (ΐ, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,48 (т, 2Н), 7,37-7,13 (т, 9Н), 5,25 (Ьг 8, 2Н), 4,41 (Ьг 8, 2Н), 4,27-4,18 (т, 4Н), 1,20 (ΐ, 3Н, 1=7,0 Гц). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 498,1; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 500,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,14 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,9%).
Стадия в). Получение 4-({[этокси(оксо)ацетил][4-(трифторметил)бензил]амино}метил)бензойной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия в), но используют бензиловый эфир 4({[этокси(оксо)ацетил][4-(трифторметил)бензил]амино}метил)бензойной кислоты и получают при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного вспененного вещества (84%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 408,2; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 410,1. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,43
- 21 012260 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,9%).
Стадия г). Получение этилового эфира оксо{{4-[(пентадециламино)карбонил]бензил}[4(трифторметил)бензил]амино}уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия г), но используют 4({[этокси(оксо)ацетил][4-(трифторметил)бензил]амино}метил)бензойную кислоту и получают при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (78%).
М-(ИЭС): 617,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,54 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,7%).
Стадия д). Получение оксо{{4-[(пентадециламино)карбонил]бензил}[4-(трифторметил)бензил]амино}уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир оксо{{4-[(пентадециламино)карбонил]бензил}[4-(трифторметил)бензил]амино}уксусной кислоты и получают при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного вспененного вещества (84%).
Ή ЯМР (СОзОО, 300 МГц) δ 7,77 (т, 2Η), 7,58 (т, 3Н), 7,44 (б, 1Η, 1=8,3 Гц), 7,38 (б, 1Η, 1=8,3 Гц), 7,30 (б, 1Н, 1=8,3 Гц), 4,56-4,50 (т, 4Н), 3,37 (ί, 2Н, 1=7,2 Гц), 1,64 (т, 2Н), 1,30 (т, 24Н), 0,91 (ί, 3Н, 1=6,6 Гц). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 589,1; М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 591,1. ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,25 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,1%).
Пример 5. (Бензил{4-[(пентадециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение вторичного амина формулы (III) в соответствии со способом И (см. схему 5), например бензилового эфира 4-(бензиламинометил)бензойной кислоты.
К раствору бензилового эфира 4-формилбензойной кислоты (5,00 г, 20,81 ммоль) и бензиламина (2,453 г, 22,89 ммоль) в ДХЭ (150 мл) добавляют в один прием ΝηΒΗ(ΟΆο)3 (6,175 г, 29,14 ммоль) и перемешивают полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют 30 мл насыщенного водного раствора №1НСО3. водный слой отделяют и промывают, используя ДХМ (3x200 мл). Объединенные органические слои высушивают над Мд§О4, отфильтровывают и концентрируют, получая при этом маслянистое желтоватое вещество. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (АсОЕ!/с-Нех в соотношении от 4/1 до 1/1 в течение приблизительно 1 ч), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (4,780 г, 69%).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,95 (т, 2Н), 7,37-7,16 (т, 12Н), 5,27 (δ, 2Η), 3,77 (δ, 2Η), 3,70 (δ, 2Η). М+(ИЭС): 332,2. ЖХВР (условия Б), время удерживания: 4,26 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,5%).
Стадия б). Получение сложного эфира оксаминовой кислоты формулы (П-1) в соответствии со способом А (см. схему 1), например бензилового эфира 4-[(бензилэтоксиоксалиламино)метил]бензойной кислоты.
К раствору бензилового эфира 4-(бензиламинометил)бензойной кислоты (4,50 г, 13,58 ммоль) и ТЭА (2,748 г, 27,16 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) при 0°С в инертной атмосфере добавляют по каплям этиловый эфир хлороксоуксусной кислоты (2,781 г, 20,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч. Большую часть растворителя упаривают и затем добавляют 100 мл ДХМ. Добавляют к реакционной смеси 20 мл насыщенного водного раствора NаΗСΟ3, водный слой отделяют и экстрагируют, используя ДХМ (3x50 мл). Объединенные органические слои высушивают над Мд§О4, отфильтровывают и концентрируют, получая при этом маслянистое желтоватое вещество. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (АсОЕ!/с-Нех в соотношении от 4/1 до 2/1 в течение приблизительно 1 ч), получая при этом бензиловый эфир 4-[(бензилэтоксиоксалиламино)метил]бензойной кислоты в виде бесцветного маслянистого вещества (5,810 г, 99%).
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,95 (т, 2Η), 7,37-7,11 (т, 12Н), 5,30 (δ, 2Н), 4,44 (т, 2Н), 4,31-4,22 (т, 4Н), 1,22 (т, 3Н). М+(ХИАД): 432,0. ЖХВР (условия Б), время удерживания: 7,2 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,4).
Стадия в). Получение сложного эфира оксаминовой кислоты формулы (П-1), например 4[(бензилэтоксиоксалиламино)метил]бензойной кислоты.
Через суспензию 10% Рб/С (300 мг) в Е(ОН (50 мл) медленно барботируют при комнатной температуре Н2 (1 атм.) в течение 15 мин при комнатной температуре. К этой суспензии затем добавляют раствор бензилового эфира 4-[(бензилэтоксиоксалиламино)метил]бензойной кислоты (5,500 г, 12,75 ммоль), растворенного в 15 мл Е(ОН. Полученную реакционную смесь перемешивают при 1 атм. Н2 в течение 5 ч при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь отфильтровывают через слой целита для того, чтобы удалить катализатор. Упаривают Е!ОН, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества, которое используют на последующей стадии без дополнительной очистки (4,217 г, 97%).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,07 (т, 2Н), 7,37-7,11 (т, 7Н), 4,51 (т, 2Н), 4,39-4,30 (т, 4Н), 1,27 (т, 3Н). М-(ХИАД): 340,0; М+(ХИАД): 342,0. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,31 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,1%).
- 22 012260
Стадия г). Получение сложного эфира оксаминовой кислоты формулы (Ι-1) в соответствии со способом А (см. схему 1), например этилового эфира (бензил{4-[(пентадециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусной кислоты, с использованием циклогексилкарбодиимида на носителе.
К раствору 4-[(бензилэтоксиоксалиламино)метил]бензойной кислоты (102 мг, 0,3 ммоль) и пентадециламина (39,9 мг, 0,2 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляют в один прием Ν-циклогексилкарбодиимид, Νметилполистирол НЬ ЩоуаЬюсйет, 355 мг, 0,6 ммоль, загрузка: 1,69 ммоль/г) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Отфильтровывают смолу и растворители упаривают в вакууме, получая при этом бесцветное маслянистое вещество. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Е1ОЛс), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (39 мг, 35%).
Ή ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 7,75 (т, 2Н), 7,37-7,26 (т, 7Н), 6,13 (Ьг 8, 1Н), 4,5 (т, 2Н), 4,36-4,30 (т, 4Н), 3,45 (т, 2Н), 1,62 (т, 2Н), 1,36-1,27 (т, 26Н), 0,88 (ΐ, 1= 8,0 Гц, 3Н). М-(ХИАД): 549,1; М+(ХИАД): 551,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,46 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,2%).
Стадия д). Получение оксаминовой кислоты формулы (Ι-1), например (бензил{4[(пентадециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусной кислоты.
К раствору этилового эфира (бензил{4-[(пентадециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусной кислоты (28,0 мг, 0,051 ммоль) в Е1ОН (1 мл) добавляют №1ОН (14,9 мг, 0,37 ммоль), растворенный в Н2О (0,37 мл) и перемешивают полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворители упаривают, затем к остатку добавляют Е1ОЛс (5 мл) и 1Н водный раствор НС1 (1 мл). Водный слой отделяют и экстрагируют, используя Е1ОЛс (2x5 мл). Объединенные органические слои высушивают над Мд§О4, отфильтровывают и концентрируют, получая при этом белое твердое вещество (27,5 мг, 96%).
Ή ЯМР (СП3ОП, 300 МГц) δ 7,70 (т, 2Н), 7,37 (б, 1Н, 6=8,3 Гц), 7,30-7,10 (т, 6Н), 4,39 (т, 4Н), 3,26 (ΐ, 2Н, 1=7,0 Гц), 1,54 (т, 2Н), 1,26 (т, 24Н), 0,90 (ΐ, 1=7,5 Гц, 3Н). М-(ХИАД): 521,6. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,96 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,4%).
Пример 6. (Бензил {4-[(тридециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение этилового эфира (бензил{4-[(тридециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо) уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 5, стадия г), но используют тридециламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (40%).
М-(ХИАД): 523,2; М+(ХИАД): 521,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,06 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,2%).
Стадия б). Получение (бензил{4-[(тридециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 5, стадия д), но используют этиловый эфир (бензил{4-[(тридециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (94%).
Ή ЯМР (СП3ОП, 300 МГц) δ 7,73 (т, 2Н), 7,40 (т, 1Н), 7,29-7,16 (т, 6Н), 4,45-4,36 (т, 4Н), 3,34 (ΐ, 2Н, 1=7,2 Гц), 1,57 (т, 2Н), 1,30-1,23 (т, 20Н), 0,84 (ΐ, 3Н, 1=6,6 Гц). М-(ХИАД): 493,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,47 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,6%).
Пример 7. [Бензил(4-{[додецил(метил)амино]карбонил}бензил)амино](оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение этилового эфира (бензил{4-[(тридециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо) уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 5, стадия г), но используют додецилметиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (54%).
ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,13 мин (чистота по данным ЖХВР: 92,5%).
Стадия б). Получение [бензил(4-{додецил(метил)аминокарбонил}бензил)амино](оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 5, стадия д), но используют этиловый эфир (бензил{4-[(тридециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (86%).
Ή ЯМР (СП3ОП, 300 МГц) δ 7,46 (т, 1Н), 7,38-7,24 (т, 8Н), 4,51-4,43 (т, 4Н), 3,54 (т, 1Н), 3,30 (т, 1Н), 3,07 (8, 1,5Н), 2,95 (б, 1,5Н, 1=4,1 Гц), 1,69-1,58 (2т, 2Н), 1,40-1,18 (т, 18Н), 0,89 (т, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 493,5; М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 495,8. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,47 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,9%).
Пример 8. {(4-{[Додецил(метил)амино]карбонил}бензил)-[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо) уксусная кислота.
Стадия а). Получение этилового эфира {(4-{[додецил(метил)амино]карбонил}бензил)[4(трифторметил)бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 5, стадия г), но используют 4({[этокси(оксо)ацетил][4-(трифторметил)бензил]амино}метил)бензойную кислоту и додецилметиламин,
- 23 012260 получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (56%).
ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,41 мин (чистота по данным ЖХВР: 82%).
Стадия б). Получение {(4-{[додецил(метил)амино]карбонил}бензил)-[4-(трифторметил)бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 5, стадия д), но используют этиловый эфир {(4{[додецил(метил)амино]карбонил}бензил)[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (68%).
'|| ЯМР (СОзОО, 300 МГц) δ 7,7-7,52 (т, 3Н), 7,50-7,30 (т, 5Н), 4,62-4,5 (т, 3,5Н), 3,85 (т, 0,5Н), 3,54 (т, 1Н), 3,30 (т, 1Н), 3,07 (к, 1,5Н), 2,95 (т, 1,5Н), 1,72-1,52 (2т, 2Н), 1,50-1,10 (т, 18Н), 0,95 (т, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 562,1; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 563,8. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,81 мин (чистота по данным ЖХВР: 90,5%).
Пример 9. ([1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]{4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино) (оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение трет-бутилового эфира 4-({4-[(бензилокси)карбонил]бензил}амино)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 5, стадия а), но используют 1-Вос-4-аминопиперидин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (83%).
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 425,5. ЖХВР (условия А), время удерживания: 3,52 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,8%).
Стадия б). Получение трет-бутилового эфира 4-{{4-[(бензилокси)карбонил]бензил}[этокси(оксо) ацетил] амино }пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 5, стадия б), но в качестве исходного соединения используют трет-бутиловый эфир 4-({4-[(бензилокси)карбонил]бензил}амино)пиперидин-1карбоновой кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого вспененного вещества (99%).
М-(ХИАД): 523,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,7 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,4%).
Стадия в). Получение 4-({[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил][этокси(оксо)ацетил]амино} метил)бензойной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 5, стадия в), но в качестве исходного соединения используют трет-бутиловый эфир 4-{{4-[(бензилокси)карбонил]бензил}[этокси(оксо)ацетил]амино} пиперидин-1-карбоновой кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого вспененного вещества (99%). ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,1 мин (чистота по данным ЖХВР: 95,7%).
Стадия г). Получение трет-бутилового эфира 4-{{4-[(додециламино)карбонил]бензил}[этокси(оксо) ацетил] амино }пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 5, стадия г), но в качестве исходного соединения используют 4-({ [ 1 -(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил][этокси(оксо)ацетил]амино }метил)бензойную кислоту, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (25%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 600,8; +(ЖХ/МС (ИЭС)): 602,5. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,75 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,1%).
Стадия д). Получение ([1-(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]{4-[(додециламино)карбонил] бензил}амино)(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 5, стадия д), но в качестве исходного соединения используют трет-бутиловый эфир 4-{{4-[(додециламино)карбонил]бензил}[этокси(оксо)ацетил] амино }пиперидин-1-карбоновой кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (55%).
'|| ЯМР (СП3ОП, 300 МГц) δ 7,79 (т, 2Н), 7,47 (б, 0,5Н, 6=8,3 Гц), 7,24 (б, 1,5Н, 1=8,3 Гц), 4,64 (т, 2Н), 4,08 (т, 2Н), 3,90 (т, 1Н), 3,40 (1, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,73 (т, 2Н), 1,64 (т, 1Н), 1,50 (т, 5Н), 1,35-1,13 (т, 28Н), 0,91 (1, 1=7,9 Гц, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 572,8; М^ЖХ/МС (ИЭС)): 574,5 ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,18 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,2%).
Пример 10. {{4-[(Додециламино)карбонил]бензил}[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение амида формулы (IX), в которой О означает -СОМВ3В3', например Ν-додецил4-формилбензамида, с использованием изобутилхлорформиата.
К раствору 4-формилбензойной кислоты (22,5 г, 149,9 ммоль) и 4-метилморфолина (18,2 г, 180,0 ммоль) в безводном ТГФ (200 мл) при -15°С добавляют в инертной атмосфере по каплям изобутилхлорформиат (22,5 г, 165,0 ммоль). Через 15 мин добавляют в один прием додециламин (30,56 г, 164,9 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворитель упаривают в
- 24 012260 вакууме, затем полученный остаток растворяют в ДХМ (200 мл) и промывают 0,1Н водным раствором НС1 (3x30), насыщенным раствором соли (1x30 мл). Объединенные органические слои высушивают над Мд§О4, отфильтровывают и концентрируют с получением при этом белого порошка (45 г). Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮЛс/с-Нех в соотношении от 4/1 до 1/1 в течение приблизительно 1 ч), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого пушистого твердого вещества (38 г, 80%).
1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 10,06 (к, 1Н), 7,76 (т, 4Н), 6,18 (т, 1Н), 3,44 (ф 2Н, 1=13 Гц, 1=7,2 Гц), 1,61 (т, 2Н), от 1,4 до 1,2 (т, 18Н), 0,86 (ΐ, 3Н, 1=7,0 Гц). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 316,3; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 318,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,9 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,7%).
Стадия б). Получение вторичного амина формулы (III) в соответствии со способом И (см. схему 5), например №додецил-4-[(4-трифторметилбензиламино)метил]бензамида.
К раствору №додецил-4-формилбензамида (3 г, 9,45 ммоль) и 4-трифторметилбензиламина (1,82 г, 10,4 ммоль) в ДХЭ (25 мл) добавляют в один прием ΝηΒΗ^ΆοΓ (2,80 г, 13,23 ммоль) и перемешивают полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют 5 мл насыщенного водного раствора NаНСОз, водный слой отделяют и промывают, используя ДХМ (3x20 мл). Объединенные органические слои высушивают над Мд§О4, отфильтровывают и концентрируют, получая при этом маслянистое желтоватое вещество. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮЛс/с-Нех в соотношении от 15/85 до 75/25 в течение приблизительно 1 ч), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (2,66 г, 59%).
'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,76 (й, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,61 (й, 2Н, 8,1 Гц), 7,49 (й, 2Н, 1=8,1 Гц), 7,40 (й, 2Н, 1=8.2 Гц), 6,12 (Ьг к, 1Н), 3,86 (к, 4Н), 3,43 (ф 2Н, 1=13,0 Гц, 1=7,0 Гц), 1,63 (т, 2Н), 1,6 до 1,2 (Ьг к, 18Н), 0,86 (ΐ, 3Н, 1=7,0 Гц). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 475,32; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 477,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,97 мин (чистота по данным ЖХВР: 95,1%).
Стадия в). Получение сложного эфира оксаминовой кислоты формулы (П-1) в соответствии со способом А (см. схему 1), например этилового эфира {{4-[(додециламино)карбонил]бензил}[4(трифторметил)бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
К раствору №додецил-4-[(4-трифторметилбензиламино)метил]бензамида (2,60 г, 5,46 ммоль) и ТЭА (1,104 г, 10,91 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) при 0°С в инертной атмосфере добавляют по каплям этиловый эфир хлороксоуксусной кислоты (1,117 г, 8,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1,25 ч. Растворители упаривают и добавляют 50 мл ДХМ. К реакционной смеси добавляют 20 мл Н2О, водный слой отделяют и экстрагируют, используя ДХМ (3x50 мл). Объединенные органические слои высушивают над Мд§О4, отфильтровывают и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЛсОЕ1/с-Нех в соотношении от 1/3 до 1/2 в течение приблизительно 1 ч), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (2,770 г, 88%).
' Н ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 7,73 (т, 2Н), 7,60 (т, 2Н), 7,37-7,23 (т, 4Н), 6,09 (Ьг к, 1Н), 4,5 (к, 2Н), 4,37-4,32 (т, 4Н), 3,43 (т, 2Н), 1,60 (т, 2Н), 1,36-1,20 (т, 21Н), 0,86 (т, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 575,5; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 577,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,84 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,2%).
Стадия г). Получение оксаминовой кислоты формулы (I), например {{4-[(додециламино)карбонил] бензил}[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1, стадия д), но в качестве исходного соединения используют этиловый эфир {{4-[(додециламино)карбонил]бензил}[4-(трифторметил)бензил]амино} (оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (83%).
'|| ЯМР (СОзОО, 300 МГц) δ 7,79 (т, 2Н), 7,65 (т, 2Н), 7,51 (й, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,41 (т, 2Н), 7,30 (й, 1Н, 1=8,1 Гц), 4,6 (т, 4Н), 3,33 (ΐ, 2Н, 1=7,1 Гц), 1,62 (т, 2Н), 1,37-1,31 (т, 18Н), 0,88 (ΐ, 3Н, 1=6,5 Гц). М (ЖХ/МС (ИЭС)): 547,3; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 549,5. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,34 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,2%). Элементный анализ, вычислено для С30Н39Р3^О4: С, 65,68; Н, 7,16; Ν, 5,11%. Найдено: С, 65,65; Н, 7,18; Ν, 5,08%.
Пример 11. {{4-[(Додециламино)карбонил]бензил}[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом).
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, но используют Ν-метил-Э-глюкамин и {{4[(додециламино)карбонил]бензил}[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусную кислоту, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (81%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 548,1; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 550,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,3 мин (чистота по данным ЖХВР: 99%). Элементный анализ, вычислено для С30Н39р3N2О4·С7Н17NО5·1,1 Н2О: С, 58,19; Н, 7,39; Ν, 5,50%. Найдено: С, 58,09; Н, 7,66; Ν, 5,45%.
Пример 12. {{4-[(Додециламино)карбонил]бензил}[3-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота.
- 25 012260
Стадия а). Получение Ы-додецил-4-({[3-(трифторметил)бензил]амино}метил)бензамида.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 10, стадия б), но в качестве исходного соединения используют 3-трифторметилбензиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (55%).
Ή ЯМР (ДМСО-йе, 300 МГц) δ 8,38 (ί, 1Н, 1=5,5 Гц), 7,78 (й, 2Н, 1=8,2 Гц), 7,71 (8, 1Н), 7,65-7,51 (т, 3Н), 7,41 (й, 2Н, 1=8,1 Гц), 3,75 (8, 2Н), 3,72 (8, 2Н), 3,38-3,28 (т, 2Н), 1,50 (т, 2Н), 1,23 (Ьг 8, 18Н), 0,84 (ί, 3Н, 1=8,0 Гц). М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 477,5. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,90 мин (чистота по данным ЖХВР: 95,3%).
Стадия б). Получение этилового эфира {{4-[(додециламино)карбонил]бензил}[3(трифторметил)бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 10, стадия в), но в качестве исходного соединения используют Ы-додецил-4-({[3-(трифторметил)бензил]амино}метил)бензамид, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (97%).
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 577,6. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,98 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,4%).
Стадия в). Получение {{4-[(додециламино)карбонил]бензил}[3-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 10, стадия г), но в качестве исходного соединения используют этиловый эфир {{4-[(додециламино)карбонил]бензил}[3-(трифторметил)бензил]амино} (оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (82%).
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ 7,85-7,55 (т, 6Н), 7,35 (й, 1Н, 1=8,2 Гц), 7,23 (й, 1Н, 1=8,2 Гц), 4,55 (й, 1=6,0 Гц, 2Н), 4,50 (й, 1=12,4 Гц, 2Н), 3,22 (ί, 1=7,4 Гц, 2Н), 1,58-1,39 (т, 2Н), 1,37-1,11 (т, 18Н), 0,85 (ί, 1=6,7 Гц, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 547,4; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 549,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,69 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,9%).
Пример 13. {{4-[(Додециламино)карбонил]бензил}[3-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом).
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, но используют Ν-метил-Э-глюкамин и {{4[(додециламино)карбонил]бензил}[3-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусную кислоту, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого пушистого порошка (82%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 547,4; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 549,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,69 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,1%). Элементный анализ, вычислено для Сз0Нз9ЕзN2О4·С7Н17NО5: С 59,74; Н 7,59; N 5,65%. Найдено: С 59,13; Н 7,90; N 5,57%.
Пример 14. ({[1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]метил}{4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение трет-бутилового эфира 4-[({4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 10, стадия б), но в качестве исходного соединения используют 4-(аминометил)-1-№Вос-пиперидин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (31%).
М-(ИЭС): 514,2. ЖХВР (условия Б), время удерживания: 6,2 мин (чистота по данным ЖХВР: 96,2%).
Стадия б). Получение трет-бутилового эфира 4-({{4-[(додециламино)карбонил]бензил}[этокси(оксо)ацетил]амино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 10, стадия в), но в качестве исходного соединения используют трет-бутиловый эфир 4-[({4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)метил]пиперидин1-карбоновой кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (81%).
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,75 (т, 2Н), 7,30 (т, 2Н), 6,25 (Ьг 8, 1Н), 4,49-4,30 (т, 2Н), 4,40-4,20 (т, 2Н), 4,05 (Ьг 8, 2Н), 3,42 (т, 2Н), 3,20-3,05 (т, 2Н), 2,60 (т, 2Н), 1,9-1,7 (т, 1Н), 1,55 (т, 4Н), 1,40-1,0 (т, 31Н), 0,86 (т, 3Н). М-(ХИАД): 614,2; М+(ХИАД): 616,4. ЖХВР (условия Б), время удерживания: 8,8 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,8%).
Стадия в). Получение ({[1-(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]метил}{4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 10, стадия г), но в качестве исходного соединения используют трет-бутиловый эфир 4-({{4-[(додециламино)карбонил]бензил}[этокси(оксо)ацетил] амино }метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (97%).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,72 (т, 2Н), 7,26 (т, 2Н), 6,21(т, 1Н), 4,84 (Ьг 8, 1Н), 4,69 (Ьг 8, 1Н), 4,10 (т, 2Н), 3,45 (т, 3Н), 3,20 (т, 1Н), 2,63 (т, 2Н), 1,85 (т, 1Н), 1,61 (т, 4Н), 1,45-1,05 (т, 30Н), 0,88 (ί, 1=8,0 Гц, 3Н). М-(ХИАД): 586,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 8,15 мин (чистота по данным
- 26 012260
ЖХВР: 91,6%).
Пример 15. Оксо{[4-(тридеканоиламино)бензил][4-(трифторметил) бензил] амино }уксусная кислота.
Стадия а). Получение вторичного амина формулы (ΙΙΙ) в соответствии со способом И (см. схему 5), например трет-бутилового эфира 4-({[4-(трифторметил)бензил]амино}метил)фенилкарбаминовой кислоты.
К раствору 4-(аминометил)-1-№Вос-анилина (1,778 г, 8,0 ммоль) и 4-трифторметилбензальдегида (1,156 г, 6,64 ммоль) в ДХЭ (50 мл) добавляют в один прием NаВН(ОАс)з (2,374 г, 11,20 ммоль) и перемешивают смесь в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют 15 мл насыщенного водного раствора NаНСОз, водный слой отделяют и промывают, используя ДХМ (3x200 мл). Объединенные органические слои высушивают над Мд§О4, отфильтровывают и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (АсОЕ!/с-Нсх в соотношении 1/1, затем в соотношении 7/3), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (2,688 г, 88%).
'11 ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 9,3 (к, 1Н), 7,66 (б, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,56 (б, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,37 (б, 2Н, 1=8,5 Гц), 7,20 (б, 2Н, 1=8,5 Гц), 3,73 (к, 2Н), 3,59 (к, 2Н), 1,47 (к, 9Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 379,2; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 381,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 3,38 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,1%).
Стадия б). Получение сложного эфира оксаминовой кислоты формулы (ΙΙ-2) в соответствии со способом В (см. схему 2), например этилового эфира {{4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]бензил}[4(трифторметил)бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира 4-({[4-(трифторметил)бензил]амино}метил)фенилкарбаминовой кислоты (2,69 г, 7,07 ммоль) и ДИЭА (1,83 г, 14,13 ммоль) в безводном ДХМ (30 мл) при 0°С в инертной атмосфере добавляют по каплям этиловый эфир хлор(оксо)уксусной кислоты (1,06 г, 7,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при 0°С, затем 1 ч при комнатной температуре. Добавляют 1Н водный раствор НС1 (5 мл) и экстрагируют смесь, используя ДХМ (3x30 мл). Объединенные органические слои промывают водой (3x20 мл), высушивают над Мд§О4, отфильтровывают и концентрируют, получая при этом маслянистое желтоватое вещество. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (АсОЕ!/с-Нсх 1/4), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (2,980 г, 88%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 479,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,65 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,9%).
Стадия в). Удаление защитной группы сложного эфира оксаминовой кислоты формулы (ΙΙ-2) (см. схему 2), например получение этилового эфира {(4-аминобензил)[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты.
К раствору этилового эфира {{4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]бензил}[4-(трифторметил)бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты (2,980 г, 6,2 ммоль) в ДХМ (40 мл) добавляют ТФУ (10 мл) и перемешивают полученную реакционную смесь в течение 4 ч при комнатной температуре. Растворители упаривают в вакууме с получением при этом оранжевого маслянистого вещества. Полученный неочищенный продукт растворяют в Е!2О, промывают насыщенным водным раствором NаНСОз, водой (2x20 мл) и насыщенным раствором соли (1x20 мл). Объединенные органические слои высушивают над Мд§О4, отфильтровывают и концентрируют, получая при этом оранжевое маслянистое вещество (2,245 г, 95%).
'11 ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 7,59 (т, 2Н), 7,33 (т, 2Н), 7,01 (т, 2Н), 6,65 (т, 2Н), 4,49 (к, 1Н), 4,404,28 (т, 4Н), 4,20 (к, 1Н), 1,38-1,26 (т, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 379,1. ЖХВР (условия А), время удерживания: 3,3 мин (чистота по данным ЖХВР: 92,4%).
Стадия г). Получение сложного эфира оксаминовой кислоты формулы (Ι-2) в соответствии со способом В (см. схему 2), например этилового эфира оксо {[4-(тридеканоиламино)бензил][4(трифторметил)бензил] амино }уксусной кислоты.
К холодному (0°С) раствору этилового эфира {(4-аминобензил)-[4-(трифторметил)бензил]амино} (оксо)уксусной кислоты (800 мг, 2,10 ммоль) и ДИЭА (326 мг, 2,52 ммоль) в ДХМ (10,0 мл) добавляют в инертной атмосфере тридеканоилхлорид (539 мг, 2,31 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают 1 ч при 0°С, затем 3,5 ч при комнатной температуре. Добавляют 1Н водный раствор НС1 (2 мл) и экстрагируют смесь, используя ДХМ (3x30 мл). Объединенные органические слои промывают водой (3x20 мл), высушивают над Мд§О4, отфильтровывают и концентрируют, получая при этом бесцветное маслянистое вещество. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (АсОЕ!/с-Нсх в соотношении 1/4), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (1,067 г, 88%).
'11 ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,59 (т, 2Н), 7,50 (т, 2Н), 7,38 (б, 2Н, 1=8,1 Гц), 7,29 (б, 2Н, 1=8,0 Гц),
7,18 (т, 2Н), 4,47 (т, 2Н), 4,37-4,28 (т, 4Н), 2,34 (!, 2Н, 1=7,5 Гц), 1,71 (т, 2Н), 1,38-1,26 (т, 21Н), 0,87 (!, 1=8,1 Гц, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 575,2; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 577,0. ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,1 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,2%).
- 27 012260
Стадия д). Получение сложного эфира оксаминовой кислоты формулы (1-2), например оксо{[4(тридеканоиламино)бензил][4-(трифторметил)бензил]амино (уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1, стадия д), но используют в качестве исходного соединения этиловый эфир оксо {[4-(тридеканоиламино)бензил][4-(трифторметил)бензил]амино (уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (99%).
1Н ЯМР (ΟΟ3ΟΌ, 300 МГц) δ 7,65-7,12 (т, 8Н), 4,54 (8, 2Н), 4,45 (8, 2Н), 2,34 (1, 1=6,9 Гц, 2Н), 1,691,63 (т, 2Н), 1,40-1,22 (т, 18Н), 0,87 (1, 1=8,6 Гц, 3Н). (ЖХ/МС (ИЭС)): 547,5; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 549,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,56 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,6%). Элементный анализ, вычислено для СюНа^зОдСН^Оз: С, 59,74; Н, 7,59; Ν, 5,65%. Найдено: С, 59,54; Н, 7,68; Ν, 5,53%.
Пример 16. Оксо{[4-(тридеканоиламино)бензил]-4-(трифторметил)бензил]амино (уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом).
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, но используют Ν-метил-Э-глюкамин и оксо {[4-(тридеканоиламино)бензил][4-(трифторметил)бензил]амино (уксусную кислоту, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (83%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 547,5; МЦЖХ/МС (ИЭС)): 549,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,56 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,6%). Элементный анализ, вычислено для Сз0Нз9ΕзN2О4·С7Н17NО5: С, 59,74; Н, 7,59; Ν, 5,65%. Найдено: С, 59,54; Н, 7,68; Ν, 5,53%.
Пример 17. [Бензил(4-{[4-(гексилокси)бензоил]амино(бензил)амино](оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение трет-бутилового эфира 4-[(бензиламино)метил]фенилкарбаминовой кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15, стадия а), но используют 4-(аминометил)-1Ν-Вос-анилин и бензальдегид, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (61%).
М' (ИЭС): 313,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 2,89 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,4%).
Стадия б). Получение этилового эфира (бензил{4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]бензил(амино) (оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15, стадия б), но используют трет-бутиловый эфир 4-[(бензиламино)метил]фенилкарбаминовой кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде коричневого вспененного вещества (89%). М(ХИАД): 411,0; М+(ХИАД): 413,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,32 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,1%).
Стадия в). Получение этилового эфира [(4-аминобензил)(бензил)амино](оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15, стадия в), но используют этиловый эфир (бензил{4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]бензил(амино)(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде коричневого маслянистого вещества (99,9%). ЖХВР (условия А), время удерживания: 2,69 мин (чистота по данным ЖХВР: 91,5%).
Стадия г). Получение этилового эфира [бензил(4-{[4-(гексилокси)бензоил]амино(бензил)амино] (оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15, стадия г), но используют 4-гексилоксибензоил хлорид и этиловый эфир [(4-аминобензил)(бензил)амино](оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (58%).
М-(ИЭС): 515,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,0 мин (чистота по данным ЖХВР: 94,9%).
Стадия д). Получение [бензил(4-{[4-(гексилокси)бензоил]амино(бензил)амино](оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15, стадия д), но используя этиловый эфир [бензил(4-{[4-(гексилокси)бензоил]амино(бензил)амино](оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого резиноподобного вещества (99,9%).
Ή ЯМР (СЭ3ОО. 300 МГц) δ 7,93 (б, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,67 (т, 2Н), 7,38-7,25 (т, 7Н), 7,02 (б, 2Н, 1=9,0 Гц), 4,43 (т, 4Н), 4,06 (1, 2Н, 1=6,4 Гц), 1,81 (т, 2Н), 1,50 (т, 2Н), 1,38 (т, 4Н), 0,88 (1, 1=7,9 Гц, 3Н). М (ЖХ/МС (ИЭС)): 487,4; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 489,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,42 мин (чистота по данным ЖХВР: 96,4%).
Пример 18. Оксо{[4-(трифторметил)бензил][4-(10-ундеценоиламино)бензил]амино(уксусная кислота.
Стадия а). Получение этилового эфира оксо{[4-(трифторметил)бензил][4-(ундец-10еноиламино)бензил]амино(уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15, стадия г), но используя этиловый эфир {(4аминобензил)[4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты и ундец-10-еноилхлорид, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (71%).
ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,7 мин (чистота по данным ЖХВР: 99%).
Стадия б). Получение оксо{[4-(трифторметил)бензил][4-(10-ундеценоиламино)бензил]амино(ук
- 28 012260 сусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15, стадия д), но используя этиловый эфир оксо{[4-(трифторметил)бензил][4-(ундец-10-еноиламино)бензил]амино}уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (89%).
1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 10,2 (8, 1Н), 8,03 (й, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,61-7,51 (т, 3Н), 7,50-7,44 (ΐ, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,38 (й, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,29 (й, 1Н, 1=7,1 Гц), 7,17 (й, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,11 (й, 1Н, 1=7,7 Гц), 5,845,75 (т, 1Н), 5,02-4,91 (т, 2Н), 4,58-4,44 (т, 4Н), 2,38 (т, 2Н), 2,06 (т, 2Н), 1,7 (Ьг 8, 2Н), 1,29 (Ьг 8, 10Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 516,9; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 519,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,7 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,4%).
Пример 19. Оксо{{4-[(9Е)-9-тетрадеценоиламино]бензил}-[4-(трифторметил)бензил]амино}уксусная кислота.
Стадия а). Получение этилового эфира оксо{{4-[(9Е)-тетрадец-9-еноиламино]бензил}[4(трифторметил)бензил]амино}уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15, стадия г), но используют этиловый эфир {(4-аминобензил)[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты и тетрадец-9-еноилхлорид, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (81%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 588,0. ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,3 мин (чистота по данным ЖХВР: 96,9%).
Стадия б). Получение оксо{{4-[(9Е)-9-тетрадеценоиламино]бензил}[4-(трифторметил)бензил]амино}уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15, стадия д), но используют этиловый эфир оксо {{4-[(9Е)-тетрадец-9-еноиламино] бензил}[4-(трифторметил)бензил] амино }уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (94%).
1Н ЯМР (СО3ОО, 300 МГц) δ 7,58-7,00 (т, 8Н), 5,30-5,19 (т, 2Н), 4,45 (8, 2Н), 4,37 (8, 2Н), 2,26 (ΐ, 2Н, 1=7,3 Гц), 1,98-1,88 (т, 4Н), 1,66-1,53 (т, 2Н), 1,32-1,16 (т, 12Н), 0,80 (ΐ, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 559,7; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 561,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,72 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,9%).
Пример 20. Оксо{{4-[(9Е)-9-тетрадеценоиламино]бензил}-[4-(трифторметил)бензил]амино}уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом).
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, но используют Ν-метил-Э-глюкамин и оксо{{4-[(9Е)-9-тетрадеценоиламино]бензил}-[4-(трифторметил)бензил]амино}уксусную кислоту, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого пушистого порошка (93,8%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 559,7; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 561,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,72 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,9%). Элементный анализ, вычислено для С31Н39Ε3N2Ο4·С7Н17NΟ5: С, 60,38; Н, 7,47; Ν, 5,56%. Найдено: С, 60,19; Н, 7,70; N,5,36%.
Пример 21. {Бензил[4-(тридеканоиламино)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение этилового эфира {бензил[4-(тридеканоиламино)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 5, стадия г), но используют этиловый эфир [(4аминобензил)(бензил)амино](оксо)уксусной кислоты и тридекановую кислоту, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (39%).
М-(ИЭС): 507,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 7 мин (чистота по данным ЖХВР: 91,3%).
Стадия б). Получение оксо{{4-[(9Е)-9-тетрадеценоиламино]бензил}-[4-(трифторметил)бензил] амино}уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15, стадия д), но используют этиловый эфир {бензил[4-(тридеканоиламино)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого резиноподобного вещества (99%).
1Н ЯМР (СО3ОО, 300 МГц) δ 7,54 (т, 2Н), 7,38-7,15 (т, 7Н), 4,43 (т, 4Н), 2,38 (ΐ, 2Н, 1=7,3 Гц), 1,69 (т, 2Н), 1,27 (т, 18Н), 0,90 (ΐ, 1=8,0 Гц, 3Н). М-(ИЭС): 479,2. ЖХВР (условия А), время удерживания:
6,19 мин (чистота по данным ЖХВР: 94,9%).
Пример 22. { { 4- [(2-Гидроксидодецил)амино] бензил}[4-(трифторметил)бензил]амино }(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение этилового эфира {{4-[(2-гидроксидодецил)амино]бензил}[4(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты.
К раствору этилового эфира {(4-аминобензил)-[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты (38 мг, 0,10 ммоль) и 1,2-додециленоксида (22 мг, 0,12 ммоль) в 1,0 мл ΟΠ^Ν добавляют в один прием перхлорат магния (27 мг, 0,12 ммоль) в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивают 24 ч при комнатной температуре. Добавляют 2 мл Н2О и экстрагируют полученную смесь, используя ЕЮАс (2x5 мл), высушивают над Мд8О4, фильтруют, затем растворители упаривают в вакууме с получением при этом светло-желтого маслянистого вещества (61 мг).
После очистки на 81О2 (АсОЕ1/с-Нех) получают указанное в заголовке соединение в виде бесцвет
- 29 012260 ного маслянистого вещества (15,3 мг, 27%).
1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,61-7,46 (т, 2Н), 7,36-7,21 (т, 2Н), 7,05-6,88 (т, 2Н), 6,61-6,47 (т, 2Н), 4,43 (к, 1Н), 4,38-4,17 (т, 4Н), 4,14 (к, 1Н), 3,17 (Ьг к, 1Н), 3,25-3,13 (т, 1Н), 3,01-2,81 (т, 1Н), 1,55-1,05 (т, 23Н), 0,81 (1, 1=7,9 Гц, 3Н). М(ЖХ/МС (ИЭС)): 565,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,96 мин (чистота по данным ЖХВР: 94,8%).
Стадия б). Получение {{4-[(2-гидроксидодецил)амино]бензил}-[4-(трифторметил)бензил]амино} (оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1, стадия д), используют этиловый эфир {{4[(2-гидроксидодецил)амино]бензил}[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (90%).
1Н ЯМР (СОзОО, 300 МГц) δ 7,57 (т, 2Н), 7,46 (т, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 7,18 (б, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,10 (б, 1Н, 1=7,2 Гц), 6,83 (т, 2Н), 4,69 (Ь гк, 1Н), 4,48 (Ьг к, 2Н), 4,38 (к, 1Н), 3,72 (Ьг к, 1Н), 3,25-3,15 (т, 1Н), 3,13-2,98 (т, 1Н), 1,47 (Ьг к, 2Н), 1,26 (Ьг к, 16Н), 0,86 (Ьг к, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 535,0; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 537,1. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,11 мин (чистота по данным ЖХВР: 88,5%).
Пример 23. Оксо{[4-(трифторметил)бензил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}уксусная кислота.
Стадия а). Получение Ν-гидроксидодеканимидамида.
К раствору ундецилцианида (1,810 г, 9,98 ммоль) в Е1ОН (20 мл) добавляют 50%-ный водный раствор гидроксиламина (1 мл), и полученную реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 48 ч. Растворители упаривают, полученное белое твердое вещество растворяют в ЕЮАс (100 мл) и промывают, используя Н2О (2x20 мл), высушивают над Мд§О4, фильтруют, растворители упаривают в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (2,001 г, 94%).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 6,21-4,99 (Ьг к, 1Н), 4,49 (Ьг к, 2 Н), 2,07 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,55-1,40 (т, 2Н), 1,34-1,09 (т, 16Н), 0,81 (1, 1=7,0 Гц, 3Н).
Стадия б). Получение бензилового эфира 4-({(трет-бутоксикарбонил)-[4-(трифторметил)бензил] амино }метил)бензойной кислоты.
К раствору бензилового эфира 4-({[4-(трифторметил)бензил]амино}метил)бензойной кислоты (3,60 г, 9,01 ммоль) и триэтиламина (1,094 г, 10,82 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (2,164 г, 9,91 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляют Н2О (10 мл) и экстрагируют смесь, используя ДХМ (3x50 мл). Объединенные органические слои промывают 1Н водным раствором НС1 (10 мл), насыщенным водным раствором NаНСО3, водой (2x20 мл) и насыщенным раствором соли (1x20 мл). Объединенные органические слои высушивают над Мд§О4, отфильтровывают и концентрируют, получая при этом бесцветное маслянистое вещество. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (АсОЕ!/с-Нех в соотношении 5/95), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (4,303 г, 96%).
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,12 (б, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,67 (б, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,60-7,22 (т, 9Н), 5,46 (к, 2Н), 4,57 (к, 2Н), 4,58 (к, 2Н), 1,56 (к, 9Н). ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,55 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,7%).
Стадия в). Получение 4-({(трет-бутоксикарбонил)-[4-(трифторметил)бензил]амино}метил)бензойной кислоты.
Через суспензию 10% Рб/С (917 мг) в Е1ОН (25 мл) медленно барботируют Н2 (1 атм.) в течение 15 мин при комнатной температуре. К этой суспензии затем добавляют раствор бензилового эфира 4({(трет-бутоксикарбонил)-[4-(трифторметил)бензил]амино}метил)бензойной кислоты (4,303 г, 8,61 ммоль), растворенного в Е1ОН (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при 1 атм. Н2 в течение 4,5 ч при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь отфильтровывают через слой целита для того, чтобы удалить катализатор. Упаривают Е1ОН, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества, которое используют на последующей стадии без дополнительной очистки (3,520 г, 99%).
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,11 (б, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,62 (б, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,45-7,21 (т, 4Н), 5,54 (к, 2Н), 4,45 (к, 2Н), 1,50 (к, 9Н). ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,42 мин (чистота по данным ЖХВР: 96,1%).
Стадия г). Получение трет-бутилового эфира 4-{[(додеканимидоиламино)окси]карбонил}бензил[4(трифторметил)бензил]карбаминовой кислоты.
К раствору 4-({(трет-бутоксикарбонил)[4-(трифторметил)бензил]амино}метил)бензойной кислоты (102 мг, 0,25 ммоль), Ν-гидроксидодеканимидамида (70 мг, 0,33 ммоль) и ДМАП (3 мг, 0,03 ммоль) в безводном ДХМ (15 мл) добавляют ЭДК (62 мг, 0,33 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч. После упаривания растворителей получают маслянистое вещество. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (АсОЕ1/с-Нех в соотношении 80/20), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (36 мг, 24%).
- 30 012260 1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,01 (й, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,60 (й, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,40-7,20 (т, 4Н), 4,88 (Ьг 8, 2Н), 4,51 (8, 2Н), 4,42 (8, 2Н), 2,36 (1, 1=8,2 Гц, 2Н), 1,75-1,59 (т, 2Н), 1,49 (8, 9Н), 1,45-1,16 (т, 16Н), 0,89 (1, 1=7,0 Гц, 3Н). ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,42 мин (чистота по данным ЖХВР: 96,1%).
Стадия д). Получение трет-бутилового эфира 4-(трифторметил)бензил-[4-(3-ундецил-1,2,4оксадиазол-5 -ил)бензил] карбаминовой кислоты.
Раствор трет-бутилового эфира 4-{[(додеканимидоиламино)окси]карбонил}бензил[4(трифторметил)бензил]карбаминовой кислоты в пиридине перемешивают в инертной атмосфере при 120°С в течение 4 ч. Полученный коричневый раствор упаривают (в глубоком вакууме) и полученное маслянистое вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЛсОЕ1/с-Нех 20/80), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (50 мг, 71%).
1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,00 (й, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,51 (й, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,35-7,14 (т, 4Н), 4,43 (8, 2Н), 4,35 (8, 2Н), 2,71 (1, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,80-1,65 (т, 2Н), 1,41 (8, 9Н), 1,36-1,12 (т, 16Н), 0,89 (1, 1=7,0 Гц, 3Н).
Стадия е). Получение гидрохлорида №[4-(трифторметил)бензил]-№[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол5-ил)бензил] амина.
К холодному (0°С) раствору трет-бутилового эфира 4-(трифторметил)бензил[4-(3-ундецил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бензил] карбаминовой кислоты (43 мг, 0,07 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляют раствор НС1 (4Н в диоксане, 3 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при 0°С, а затем в течение 14 ч при комнатной температуре. После упаривания растворителя получают указанное в заголовке соединение в виде белого порошка, который используют на последующей стадии без дополнительной очистки (29 мг, 99%).
М-(ХИАД): 486,0; М+(ХИАД): 488,2 ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,4 мин (чистота по данным ЖХВР: 82%).
Стадия ж). Получение этилового эфира оксо{[4-(трифторметил)бензил][4-(3-ундецил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бензил]амино}уксусной кислоты.
К холодному (0°С) раствору гидрохлорида №[4-(трифторметил)бензил]-№[4-(3-ундецил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бензил]амина (45 мг, 0,09 ммоль) и ДИЭА (24 мг, 0,19 ммоль) в безводном ДХМ (1 мл) добавляют по каплям этиловый эфир хлороксоуксусной кислоты (24 мг, 0,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 3 ч. После упаривания растворителя в вакууме получают оранжевое маслянистое вещество. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЛсОЕ1/с-Нех в соотношении 1/9), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (38 мг, 75%).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,10 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,02 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,56 (й, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,53 (й, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,39-7,21 (т, 4Н), 4,50 (8, 2Н), 4,37 (8, 2Н), 4,29 (йф 11=7,1 Гц, 12=2,3 Гц, 2Н), 2,72 (1, 1=7,4 Гц, 2Н), 1,85-1,65 (т, 2Н), 1,41-1,05 (т, 19Н), 0,89 (1, 1=7,0 Гц, 3Н). ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,5 мин (чистота по данным ЖХВР: 88,8%).
Стадия з). Получение оксо{[4-(трифторметил)бензил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бензил] амино }уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1, стадия д), но используя этиловый эфир оксо{[4-(трифторметил)бензил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (89%).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,10-7,99 (т, 2Н), 7,61-7,50 (т, 2Н), 7,32 (й, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,27 (й, 1=7,9 Гц, 2Н), 4,98 (8, 2Н), 4,58 (8, 2Н), 2,74 (1, 1=8,0 Гц, 2Н), 1,81-1,66 (т, 2Н), 1,42-1,04 (т, 16Н), 0,81 (1, 1=6,7 Гц, 3Н). М-(ХИАД): 558,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,4 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,6%).
Пример 24. {({5-[(Додециламино)сульфонил]-2-тиенил}метил)-[4-(трифторметил)бензил]амино} (оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение 2-(тиен-2-илметил)-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона.
Раствор тиофен-2-метиламина (4,203 г, 37,13 ммоль) и фталевого ангидрида (5,00 г, 33,76 ммоль) в толуоле (100 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч для того, чтобы удалить образовавшуюся воду азеотропной перегонкой (с ловушкой Дина-Старка). Затем растворитель упаривают в вакууме. Остаток растворяют в ДХМ (100 мл), промывают водой (3x30 мл), высушивают над Мд§О4, отфильтровывают и концентрируют, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (7,78 г, 95%).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,84 (й, 1Н, 1=5,4 Гц), 7,83 (й, 1Н, 1=5,4 Гц), 7,69 (й, 1Н, 1=5,4 Гц), 7,68 (й, 1Н, 1=5,4 Гц), 7,20 (й, 0,5Н, 1=5,2 Гц), 7,19 (й, 0,5Н, 1=5,2 Гц), 7,14 (т, 1Н), 6,92 (й, 0,5Н, 1=5,1 Гц), 6,91 (й, 0,5Н, 1=5,1 Гц), 5,01 (8, 2Н). ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,11 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,2%).
Стадия б). Получение 5-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]тиофен-2-сульфонилхлорида.
К холодному (-78°С) раствору 2-(тиен-2-илметил)-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (6,78 г, 27,87 ммоль)
- 31 012260 в ДХМ (56 мл) добавляют по каплям (в течение приблизительно 10 мин) хлорсульфоновую кислоту (16,237 г, 139,3 ммоль, 9,33 мл, й: 1,74), растворенную в ДХМ (9,3 мл). Реакционную смесь перемешивают 2 ч при-78°С, затем 1 ч при -40°С и в течение ночи при комнатной температуре. Полученный коричневый раствор выливают на лед. Экстрагируют смесь, используя ДХМ (3х200 мл), затем объединенные органические слои промывают водой (3х200 мл), высушивают над Мд§О4, отфильтровывают и концентрируют, получая при этом маслянистое желтоватое вещество. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЛсОЕ1/с-Нех в соотношении от 1/4 до 1/3 и до 1/2 в течение приблизительно 1 ч), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (6,42 г, 67%).
!Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,89 (й, 1Н, й=5,5 Гц), 7,87 (й, 1Н, й=5,5 Гц), 7,76 (й, 1Н, й=5,5 Гц), 7,75 (й, 1Н, й=5,5 Гц), 7,71 (й, 1Н, .14,0 Гц), 7,18 (й, 1Н, .14,0 Гц), 5,05 (8, 2Н). ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,6 мин (чистота по данным ЖХВР: 94,8%).
Стадия в). Получение 5-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]-Х-додецилтиофен-2сульфонамида.
К раствору 5-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]тиофен-2-сульфонилхлорида (2,00 г, 5,85 ммоль), ДИЭА (1,134 г, 8,78 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляют додециламин (1,41 г, 7,61 ммоль) при комнатной температуре и перемешивают реакционную смесь в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляют 1М водный раствор НС1 (10 мл) и экстрагируют водные слои, используя ДХМ (2х30 мл). Объединенные органические слои высушивают над Мд§О4, отфильтровывают и концентрируют, получая при этом маслянистое желтоватое вещество. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЛсОЕ1/с-Нех в соотношении от 1/4 до 4/1 в течение приблизительно 0,5 ч), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (2,10 г, 73%).
!Н ЯМР (СО3О1Х 300 МГц) δ 7,91 (т, 2Н), 7,85 (т, 2Н), 7,43 (й, 1Н, й=3,7 Гц), 7,17 (й, 1Н, й=3,7 Гц), 5,05 (8, 2Н), 2,90 (ΐ, 2Н, Σ=6,9 Гц), 1,50-1,38 (т, 2Н), 1,35-1,16 (т, 18Н), 0,86 (ΐ, 1=7,9Гц, 3Н). М-(ЖХ/МС): 489,3; М+(ЖХ/МС): 491,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,64 мин (чистота по данным ЖХВР: 95,9%).
Стадия г). Удаление защитной группы 5-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]-Хдодецилтиофен-2-сульфонамида; получение 5-(аминометил)-Ы-додецилтиофен-2-сульфонамида.
К раствору 5-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]-Х-додецилтиофен-2-сульфонамида (2,069 г, 4,22 ммоль) в ЕЮН (20 мл)добавляют гидразингидрат (0,614 мл, 633 мг, й: 1,030, 12,65 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч, после чего охлаждают до комнатной температуры. Полученный белый осадок удаляют фильртрацией, затем растворители упаривают в вакууме. Остаток растворяют в ДХМ (20 мл), полученный осадок удаляют фильтрацией. Собранный растворитель концентрируют, получая при этом бесцветное маслянистое вещество, которое затвердевает при стоянии (1,5 г, 99%).
!Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ 7,37 (т, 1Н), 6,94 (т, 1Н), 3,91 (8, 2Н), 2,78 (т, 2Н), 1,95-1,65 (т, 20Н), (ΐ, Σ=7,6 Гц, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 359,2; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 361,2, ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,5 мин (чистота по данным ЖХВР: 95%).
Стадия д). Получение Ы-додецил-5-({[4-(трифторметил)бензил]амино}метил)тиофен-2сульфонамида.
К раствору 5-(аминометил)-Ы-додецилтиофен-2-сульфонамида (797 мг, 2,21 ммоль) и 4трифторметилбензальдегида (350 мг, 2,01 ммоль) в ДХЭ (50 мл) добавляют в один прием ЫаВН(ОЛс)3 (596 мг, 2,81 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют к реакционной смеси 30 мл насыщенного водного раствора ХаНСО3, водный слой отделяют и промывают, используя ДХМ (3х200 мл). Объединенные органические слои высушивают над Мд§О4, отфильтровывают и концентрируют, получая при этом маслянистое желтоватое вещество. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЛсОЕ1/с-Нех в соотношении от 1/4 до 1/2 в течение приблизительно 1 ч), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (675 мг, 64%).
!Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,60 (т, 2Н), 7,46 (т, 2Н), 7,37 (й, 0,7Н, Σ=8,0 Гц), 6,88 (й, 1Н, й=3,8 Гц), 4,00 (8, 2Н), 3,90 (8, 2Н), 3,02 (т, 2Н), 1,85-1,55 (т, 2Н), 1,5 (т, 2Н), 1,22 (8, 18Н), 0,87 (ΐ, 3Н, 6,6 Гц).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 517,2; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 519,2, ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,27 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,2%).
Стадия е). Получение этилового эфира {({5-[(додециламино)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-[4(трифторметил)бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1, стадия б), но используют Ы-додецил-5-({[4(трифторметил)бензил]амино}метил)тиофен-2-сульфонамид, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (360 г, 45%).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,66 (ΐ, 2Н, 1=9,0 Гц), 7,42 (т, 2Н), 7,37 (й, 0,7Н, 1=8,0 Гц), 6,87 (й, 0,3Н, й=3,8 Гц), 6,86 (й, 0,7Н, й=3,8 Гц), 4,60 (т, 2Н), 4,52 (т, 2Н), 4,36 (т, 2Н), 3,02 (т, 2Н), 1,50 (т, 3Н), 1,40- 32 012260
1,20 (т, 21Η), 0,86 (ΐ, 3Η, 6,6 Гц). М-(ХИАД): 617,2; М+(ХИАД): 619,2, ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,1 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,9%).
Стадия ж). Получение {({5-[(додециламино)сульфонил]-2-тиенил}метил)[4-(трифторметил)бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1, стадия д), но используют этиловый эфир {({5-[(додециламино)сульфонил]тиен-2-ил}метил)[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного вспененного вещества (96%).
'|| ЯМР (С1);О1Т 300 МГц) δ 7,61 (т, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 7,08 (т, 0,5Н), 6,85 (т, 0,5Н), 4,71 (т, 4Н), 2,88 (т, 2Н), 1,46 (т, 2Н), 1,27 (т, 18Н), 0,87 (ΐ, 1=8,1 Гц, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 589,1; М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 591,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,58 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,9%).
Пример 25. {({5-[(Додециламино)сульфонил]-2-тиенил}метил)[4-(трифторметил)бензил]амино} (оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом).
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, но используют Ν-метил-Э-глюкамин и {({5[(додециламино)сульфонил]-2-тиенил}метил)[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусную кислоту, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (92%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 589,1; М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 591,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,58 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,9%). Элементный анализ, вычислено для С27Η37р3N2Ο582·С7Η17NΟ5: С, 51,96; Н, 6,93; Ν, 5,35%. Найдено: С, 51,54; Н, 6,96; Ν,5,26%.
Пример 26. [{4-[(Додециламино)карбонил]бензил}({1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-4-пиперидинил}метил)амино](оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение трет-бутилового эфира 4-[({4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 10, стадия б), но в качестве исходного соединения используют 4-(аминометил)-1-Ы-Вос-пиперидин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (74%).
'|| ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ 8,36 (ΐ, 1Η, Σ=5,6 Гц), 7,76 (ά, 2Η, Σ=8,2 Гц), 7,37 (ά, 2Η, Σ=7,9 Гц), 3,90 (т, 2Η), 3,71 (к, 2Η), 3,22 (т, 2Н), 2,66 (т, 2Н), 2,33 (ά, 2Н, .1 6,4 Гц), 1,67 (т, 2Н), 1,49 (т, 3Н), 1,37 (к, 9Н), 1,23 (Ьг к, 18Н), 1,02-0,80 (т, 5Н).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 514,4; МДЖХ/МС (ИЭС)): 516,7. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,77 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,8%).
Стадия б). Получение трет-бутилового эфира 4-({{4-[(додециламино)карбонил]бензил}[этокси(оксо)ацетил] амино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 10, стадия в, но используют трет-бутиловый эфир 4-[({4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (97%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 614,2; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 616,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,86 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,6%).
Стадия в). Получение гидрохлорида этилового эфира [{4-[(додециламино)карбонил]бензил}(пиперидин-4-илметил)амино](оксо)уксусной кислоты.
К холодному (0°С) раствору трет-бутилового эфира 4-({{4-[(додециламино)карбонил]бензил}[этокси(оксо)ацетил]амино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (3,84 г, 6,24 ммоль) в ДХМ (25 мл) добавляют 4Н раствор НС1 в диоксане (31,1 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при 0°С. После упаривания растворителей получают белое аморфное твердое вещество (73%).
'Н ЯМР (ОМОО-ά,·, 300 МГц) δ 9,03 (т, 0,5Н), 8,70 (т, 0,5Н), 8,50 (т, 1Н), 7,85 (т, 2Н), 7,33 (т, 2Н), 4,56 (ά, 2Н, Σ=8,9 Гц), 4,40-4,20 (т, 2Н), 3,35-3,10 (т, 7Н), 2,80 (т, 2Н), 1,70 (т, 2Н), 1,52 (т, 2Н), 1,43-1,15 (т, 21Н), 0,86 (т, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 514,4; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 516,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,68 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,4%).
Стадия г). Получение этилового эфира [{4-[(додециламино)карбонил]бензил}({1-[(4метоксифенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}метил)амино](оксо)уксусной кислоты.
К раствору гидрохлорида этилового эфира [{4-[(додециламино)карбонил]бензил}(пиперидин-4илметил)амино](оксо)уксусной кислоты (900 мг, 1,63 ммоль), ΌΙΆΕ (527 мг, 4,07 ммоль) и ДМАП (20 мг, 0,16 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) добавляют 4-метоксибензолсульфонилхлорид (404 мг, 1,96 ммоль), растворенный в ТГФ (2,0 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 14 ч при комнатной температуре. Растворитель упаривают и полученный остаток растворяют в ДХМ (100 мл), промывают водой (20 мл), затем водный слой \\гак экстрагируют, используя ДХМ (3x50 мл). Объединенные органические слои высушивают над Мд8О4, фильтруют и упаривают под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (АсОЕ(/с-Нех в соотношении от 1/4 до 1/1 в течение приблизительно 1 ч), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого вспененного
- 33 012260 вещества (992 мг, 89%).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,76 (б, 2Η, 1=8,3 Гц), 7,69 (б, 2Н, 1=9,2 Гц), 7,27 (ί, 2Н, 1=7,9 Гц), 7,07 (т, 2Н), 6,12 (т, 1Н), 4,60 (δ, 1Н), 4,48 (δ, 1Η), 3,89 (δ, 3Н), 3,76 (т, 2Н), 3,13 (б, 1Η, 1=6,8 Гц), 3,07 (б, 1Н, 1=7,0 Гц), 2,32-2,12 (т, 2Н), 1,80-1,55 (т, 6Н), 1,45-1,20 (т, 24Н), 0,89 (ί, 3Н, 1=7,9 Гц). М-(ХИАД): 684,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,84 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,7%).
Стадия д). Получение [{4-[(додециламино)карбонил]бензил}({1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-4пиперидинил}метил)амино](оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1, стадия д), но используют этиловый эфир [{4[(додециламино)карбонил]бензил}({1-[(4-метоксифенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}метил)амино](оксо) уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (94%).
Ή ЯМР ((1)1)1), 300 МГц) δ 7,76 (т, 2Η), 7,66 (т, 1Η), 7,38 (б, 1Η, 1=8,3 Гц), 7,32 (б, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,08 (т, 2Н), 4,60 (т, 2Н), 3,87 (δ, 3Н), 3,66 (т, 2Н), 3,55 (т, 1Н), 3,36 (ί, 2Н, 1=7,1 Гц), 3,16 (т, 2Н), 2,17 (т, 2Н), 1,61 (т, 5Н), 1,35-1,18 (т, 21Н), 0,87 (ί, 3Н, 1= 8,0 Гц). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 656,2; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 658,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,04 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,9%).
Пример 27. [{4-[(Додециламино)карбонил]бензил}-({1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-4-пиперидинил}метил)амино](оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. 1-деокси-1(метиламино)глюцитолом).
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, но используют Ν-метил-Э-глюкамин и [{4[(додециламино)карбонил]бензил}({1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-4-пиперидинил}метил)амино](оксо) уксусную кислоту, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белых комочков (94,1%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 656,2; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 658,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,04 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,9%). Элементный анализ, вычислено для С35Η51N3Ο78·С7Η17NΟ5: С, 59,13; Н, 8,03; Ν, 6,57%. Найдено: С, 58,73; Н, 8,10; Ν, 6,57%.
Пример 28. {{4-[(Додециламино)карбонил]бензил}[1-(1-нафтил)этил]амино}(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение связанных со смолой аминов формулы (Ό) (см. схему 5), например, связанного со смолой додециламина.
Смолу Р8-МВ-СНО НЬ («Агдопак Ί^ΗηοΙο^δ Пчс.», 30 мг, 1,42 ммоль/г, 0,0426 ммоль, 100-200 меш) подвергают набуханию в 1%-ной НАс в смеси ДХЭ/ТМОЕ (в соотношении 80/20) (1,0 мл) в течение 15 мин при комнатной температуре. Добавляют додециламин (24 мг, 0,128 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (27 мг, 0,128 ммоль), после чего реакционную смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 14 ч. Смолу последовательно промывают, используя ТГФ (1x15 мин), МеОН (1x15 мин), ТГФ (1x15 мин), МеОН (3x10 мин), ДМФ (3x10 мин), МеОН (1x5 мин), ТГФ (3x10 мин), МеОН (1x5 мин), ДХМ (3x10 мин) и ЕьО (1x10 мин), затем смолу высушивают в вакууме с получением при этом связанного со смолой додециламина, который непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия б). Получение связанных со смолой амидов формулы (УШ-1) (см. схему 5, способ Л), например, связанного со смолой 4-хлорметил-№додецилбензамида.
Связанный со смолой додециламин (описанный на стадии а), 0,0426 ммоль) подвергают набуханию в ДХМ (1,0 мл) в течение 15 мин при комнатной температуре. Добавляют ДИЭА (28 мг, 0,213 ммоль) и 4-хлорметилбензоилхлорид (40 мг, 0,213 ммоль), после чего встряхивают реакционную смесь при 0°С в течение 2 ч, затем 14 ч при комнатной температуре. Смолу последовательно промывают, используя ТГФ (1x15 мин), МеОН (1x15 мин), ТГФ (1x15 мин), МеОН (3x10 мин), ДМФ (3x10 мин), МеОН (1x5 мин), ТГФ (3x10 мин), МеОН (1x5 мин), ДХМ (3x10 мин) и ЕьО (1x10 мин). Затем смолу высушивают в вакууме с получением при этом связанного со смолой 4-хлорметил-№додецилбензамида, который непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия в). Получение связанных со смолой вторичных аминов формулы (Ш-1) (см. схему 5), например связанного со смолой №додецил-4-({[1-(1-нафтил)этил]амино}метил)бензамида.
Связанный со смолой 4-хлорметил-№додецилбензамид (описанный на стадии б), 0,0426 ммоль) подвергают набуханию в ММП (0,25 мл) в течение 15 мин при комнатной температуре. Добавляют ДИЭА (33 мг, 0,256 ммоль), тетрабутиламмонийиодид (94,4 мг, 0,256 ммоль) и 1-нафталин-1-илэтиламин (44 мг, 0,256 ммоль), растворенный в NМП (0,75 мл), после чего реакционную смесь встряхивают 14 ч при 80°С. Смолу последовательно промывают, используя ТГФ (1x15 мин), МеОН (1x15 мин), ТГФ (1x15 мин), МеОН (3x10 мин), ДМФ (3x10 мин), МеОН (1x5 мин), ТГФ (3x10 мин), МеОН (1x5 мин), ДХМ (3x10 мин) и ЕьО (1x10 мин). Затем смолу высушивают в вакууме с получением при этом связанного со смолой №додецил-4-({[1-(1-нафтил)этил]амино}метил)бензамида, который непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия г). Получение связанного со смолой сложного эфира оксаминовой кислоты формулы (Ы) (см. схему 1), например связанного со смолой этилового эфира {{4-[(додециламино)карбонил]бензил}[1(1 -нафтил)этил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
Связанный со смолой №додецил-4-({[1-(1-нафтил)этил]амино}метил)бензамид (описан на стадии в), 0,0426 ммоль) подвергают набуханию в ДХМ (1,0 мл) в течение 15 мин при 0°С. Добавляют ДИЭА
- 34 012260 (28 мг, 0,213 ммоль) и этиловый эфир хлороксоуксусной кислоты (29 мг, 0,213 ммоль), после чего реакционную смесь встряхивают 3 ч при 0°С, а затем 14 ч при комнатной температуре. Затем смолу последовательно промывают, используя ТГФ (1x15 мин), МеОН (1x15 мин), ТГФ (1x15 мин), МеОН (3x10 мин), ДМФ (3x10 мин), МеОН (1x5 мин), ТГФ (3x10 мин), МеОН (1x5 мин), ДХМ (3x10 мин) и ЕсО (1x10 мин). После этого смолу высушивают в вакууме с получением при этом связанного со смолой этилового эфира {{4-[(додециламино)карбонил] бензил}[1-(1 -нафтил)этил] амино }(оксо)уксусной кислоты, который непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия д). Получение связанной со смолой оксаминовой кислоты формулы (Σ-1) (см. схему 1), например связанной со смолой {{4-[(додециламино)карбонил]бензил}[1-(1-нафтил)этил]амино}(оксо)уксусной кислоты.
Связанный со смолой этиловый эфир {{4-[(додециламино)карбонил]бензил}[1-(1нафтил)этил]амино}(оксо)уксусной кислоты (описанный на стадии г), 0,0426 ммоль) подвергают набуханию в ТГФ (0,300 мл) в течение 15 мин при комнатной температуре. Добавляют моногидрат гидроксида лития (36 мг, 0,852 ммоль), растворенный в Н2О (0,060 мл), затем полученную реакционную смесь встряхивают 14 ч при комнатной температуре. После этого смолу последовательно промывают, используя ТГФ (1x15 мин), Н2О (1x15 мин), МеОН (1x15 мин), ТГФ (1x15 мин), МеОН (3x10 мин), ДМФ (3x10 мин), МеОН (1x5 мин), ТГФ (3x10 мин), МеОН (1x5 мин), ДХМ (3x10 мин) и ЕсО (1x10 мин). Затем смолу высушивают в вакууме с получением при этом связанной со смолой {{4[(додециламино)карбонил]бензил}[1-(1-нафтил)этил]амино}(оксо)уксусной кислоты, которую непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия е). Отщепление связанной со смолой оксаминовой кислоты формулы (Σ-1); получение оксаминовой кислоты формулы (Σ1) (см. схему 1), например {{4-[(додециламино)карбонил]бензил}[1-(1нафтил)этил]амино}(оксо)уксусной кислоты.
Связанную со смолой {{4-[(додециламино)карбонил]бензил}[1-(1-нафтил)этил]амино}(оксо)уксусную кислоту (описанную на стадии д), 0,0426 ммоль) помещают в смесь ТФУ/ДХМ в соотношении 20/80 (2 мл) на 1 ч при комнатной температуре. Смолу отфильтровывают, после чего растворители упаривают в вакууме, получая при этом бесцветное маслянистое вещество.
Полученный неочищенный продукт очищают на ТФЭ колонке (Сорбент ΝΗ2, Изолют Д8о1^е®) 1 г, 0,71 ммоль/г) следующим образом: колонку уравновешивают, используя ДХМ (2x10 мл), и полученный неочищенный продукт (растворенный в 1 мл ДХМ) помещают на колонку. Затем колонку промывают, используя ДХМ (2x5 мл), а затем диоксан (2x5 мл) и в заключение указанные в заголовке соединения элюируют, используя 2Н раствор Ηί,Ί в диоксане (2x2 мл). После упаривания ΗС1-содержащих фракций в вакууме получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (6,5 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 543,0; М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 545,8. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,67 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,1%).
Пример 29. [{4-[(Додециламино)карбонил]бензил}(2-карбокси-1-фенилэтил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, но используют гидрохлорид этилового эфира 2-фенилглицина на стадии в), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (15 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 523,1; М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 525,9. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,57 мин (чистота по данным ЖХВР: 95,7%).
Пример 3 0. [{ 4- [(Додециламино)карбонил] бензил }(2-метокси-1 -метилэтил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, но используют 2-амино-1-метоксипропан на стадии в), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (3,7 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 461,3; М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 463,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,9 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,1%).
Пример 31. (4-Бром{4-[(додециламино)карбонил]бензил}анилино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, но используют 4-броманилин на стадии в), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (2 мг).
М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 548,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,44 мин (чистота по данным ЖХВР: 90,5%).
Пример 32. ({4-[(Додециламино)карбонил]бензил}анилино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, но используют на стадии в) анилин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (3,1 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 465,1; М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 467,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,1 мин (чистота по данным ЖХВР: 91,9%).
Пример 33. ([2-(3-Хлорфенил)этил]{4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная ки
- 35 012260 слота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, но используют на стадии в) 2-(3хлорфенил)этиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (5 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 527,1; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 530,6. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,66 мин (чистота по данным ЖХВР: 96,1%).
Пример 34. { {4-[(Додециламино)карбонил]бензил}[2-(3-метоксифенил)этил]амино }(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, но используют на стадии в) 2-(3метоксифенил)этиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (8,9 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 523,1; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 525,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,35 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,2%).
Пример 35. {{4-[(Додециламино)карбонил]бензил}[(И,Ь)-транс-2-фенилциклопропил]амино}(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, но используют гидрохлорид (И,Ь)-транс-2фенилциклопропиламина на стадии в), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (5,5 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 505,3; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 507,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,42 мин (чистота по данным ЖХВР: 80,0%).
Пример 36. ([(И,Ь)-Транс-2-(бензилокси)циклопентил]-{4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино) (оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, но используют (Э,Ь)-2бензилоксициклопентиламин на стадии в), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (12,3 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 563,3; М^ЖХ/МС (ИЭС)): 565,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,68 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,7%).
Пример 37. ({4-[(Додециламино)карбонил]бензил}-4-феноксианилино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, но используют на стадии в) 4феноксианилин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (11,2 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 557,7; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 559,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,64 мин (чистота по данным ЖХВР: 94,3%).
Пример 38. [{4-[(Додециламино)карбонил]бензил}(1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталенил)амино](оксо) уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, но используют 1,2,3,4-тетрагидро-1нафтиламин на стадии в), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (11,6 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 519,0; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 521,0. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,62 мин (чистота по данным ЖХВР: 81,1%).
Пример 39. ((1-Бензил-4-пиперидинил){4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, но используют 4-амино-1-бензилпиперидин на стадии в), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (4,3 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 562,0; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 564,7. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,69 мин (чистота по данным ЖХВР: 68,8%).
Пример 40. { { 4- [(Додециламино)карбонил] бензил }[2-(4-феноксифенил)этил] амино }(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, но используют 4-феноксифенэтиламин на стадии в), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (4 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 585,6; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 587,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,91 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,1%).
Пример 41. { {4-[(Додециламино)карбонил]бензил}[2-(2-феноксифенил)этил]амино}(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, но используют 2-феноксифенэтиламин на стадии в), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (4,7 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 584,9; М^ЖХ/МС (ИЭС)): 586,9. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,93 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,9%).
Пример 42. ((2-[1,1'-Бифенил]-4-илэтил){4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота.
- 36 012260
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, но используют 2-(4-бифенил)этиламин на стадии в), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (3,9 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 569,1; МЦЖХ/МС (ИЭС)): 571,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,92 мин (чистота по данным ЖХВР: 96,5%).
Пример 43. (([1,1'-Бифенил]-3-илметил){4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, но используют 3-фенилбензиламин на стадии в), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (6,2 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 555,7; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 557,0. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,54 мин (чистота по данным ЖХВР: 81%).
Пример 44. (3-(Бензилокси){4-[(додециламино)карбонил]бензил}анилино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, но используют 3-(бензилокси)анилин на стадии в), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (10,3 мг). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 571,0; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 573,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,35 мин (чистота по данным ЖХВР: 94,5%).
Пример 45. ([4-(Бензоиламино)бензил]{4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, но используют 4-бензамидобензиламин на стадии в), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (1,8 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 598,8; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 600,1. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,93 мин (чистота по данным ЖХВР: 55,1%).
Пример 46. №(Карбоксикарбонил)-№{4-[(додециламино)карбонил]бензил}-3-фенил-3-аланин.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, но используют И,Ь-3-амино-3фенилпропионовую кислоту на стадии в), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (7,5 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 537,7; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 539,0. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,57 мин (чистота по данным ЖХВР: 57,3%).
Пример 47. {{4-[(Додециламино)карбонил]бензил}[4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)бензил]амино}(оксо) уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, но используют на стадии в) гидрохлорид 4(1,2,3-тиадиазол-4-ил)бензиламина, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде коричневого порошка (7,4 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 562,9; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 565,7. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,02 мин (чистота по данным ЖХВР: 94,2%).
Пример 48. [{4-[(Додециламино)карбонил]бензил}(4-пентилбензил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, но используют гидрохлорид 4пентилбензиламина на стадии в), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (9,3 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 549,0; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 551,1. ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,04 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,1%).
Пример 49. [{4-[(Додециламино)карбонил]бензил}(1-фенилэтил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, но используют О,Ь-0-метилбензиламин на стадии в), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (14,6 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 493,1; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 495,0. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,11 мин (чистота по данным ЖХВР: 92,1%).
Пример 50. (Бензил{3-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение связанных со смолой аминов формулы (Ό) (см. схему 5), например, связанного со смолой додециламина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, стадия а), получая при этом указанное в заголовке соединение.
Стадия б). Получение связанных со смолой защищенных аминов формулы (νΙΙ-1) (см. схему 5), например, связанного со смолой 9Н-флуорен-9-илметилового эфира 3-[(додециламино)карбонил]бензилкарбаминовой кислоты.
Связанный со смолой додециламин (описанный на стадии а), 0,0426 ммоль) подвергают набуханию в NМП (0,25 мл) в течение 15 мин при комнатной температуре. ДИЭА (44 мг, 0,340 ммоль), Етос-(3аминометил)бензойную кислоту (64 мг, 0,170 ммоль) и РуВОР® (89 мг, 0,170 ммоль) растворяют в NМП (0,75 мл) и встряхивают в течение 15 мин при комнатной температуре. Раствор добавляют к смоле и полученную реакционную смесь встряхивают 14 ч при комнатной температуре. Затем смолу последова
- 37 012260 тельно промывают, используя NΜП (1x15 мин), МеОН (1x15 мин), ТГФ (1x15 мин), МеОН (3x10 мин), ДМФ (3x10 мин), МеОН (1x5 мин), ТГФ (3x10 мин), МеОН (1x5 мин), ДХМ (3x10 мин) и Е!2О (1x10 мин). После этого смолу высушивают в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия в). Удаление Ртос-защитной группы связанных со смолой защищенных аминов формулы (УП-1) (см. схему 5); например, получение связанного со смолой 3-(аминометил)-И-додецилбензамида.
Связанный со смолой 9Н-флуорен-9-илметил-3-[(додециламино)карбонил]бензилкарбамат (описанный на стадии б), 0,0426 ммоль) обрабатывают, используя 20%-ный раствор (мас./мас.) пиперидина в ДМФ (4 мл, 1x5 мин, затем опять 2x15 мин с использованием свежего раствора пиперидина в ДМФ). После этого смолу последовательно промывают, используя ДМФ (1x15 мин), МеОН (1x15 мин), МеОН (3x10 мин), ДМФ (3x10 мин), МеОН (1x5 мин), ТГФ (3x10 мин), МеОН (1x5 мин), ДХМ (3x10 мин) и Е!2О (1x10 мин). Затем смолу высушивают в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия г). Получение связанных со смолой вторичных аминов формулы (Ш-1) (см. схему 5, способ М), например, связанного со смолой 3-[(бензиламино)метил]-И-додецилбензамида.
Связанный со смолой 3-(аминометил)-И-додецилбензамид (описанный на стадии в), 0,0426 ммоль) подвергают набуханию в смеси ТГФ/ТМОР в соотношении 80/20 (1,0 мл) в течение 15 мин при комнатной температуре. Добавляют бензальдегид (45 мг, 0,426 ммоль) полученную смесь встряхивают в течение 14 ч при комнатной температуре. После этого смолу промывают, используя 10%-ный ТМОР в безводном ТГФ (2x15 мин, затем 2x60 мин), а затем безводным ТГФ (1ж 30 мин). Смолу помещают в безводный ТГФ (1,0 мл) и добавляют триацетоксиборгидрид натрия (27 мг, 0,128 ммоль), полученную смесь встряхивают 14 ч при комнатной температуре. Затем смолу последовательно промывают, используя ТГФ (1x15 мин), МеОН (1x15 мин), МеОН (3x10 мин), ДМФ (3x10 мин), МеОН (1x5 мин), ТГФ (3x10 мин), МеОН (1x5 мин), ДХМ (3x10 мин) и Е!2О (1x10 мин). После этого смолу высушивают в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия д). Получение связанного со смолой сложного эфира оксаминовой кислоты формулы (Ы) (см. схему 1), например связанного со смолой этилового эфира (бензил{3-[(додециламино)карбонил] бензил}амино)(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, стадия г), но используют связанный со смолой 3-[(бензиламино)метил]-И-додецилбензамид (описанный на стадии г), 0,0426 ммоль), получая при этом указанное в заголовке соединение, которое непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия е). Получение связанной со смолой оксаминовой кислоты формулы (Е1) (см. схему 1), например связанной со смолой (бензил{3-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, стадия д), но используют связанный со смолой этиловый эфир (бензил{3-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусной кислоты (описанный на стадии д), 0,0426 ммоль), получая при этом указанное в заголовке соединение, которое непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия ж). Отщепление связанной со смолой оксаминовой кислоты формулы (Е1); получение оксаминовой кислоты формулы (I) (см. схему 1), например, (бензил{3-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, стадия е), но используют связанную со смолой (бензил{3-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусную кислоту (описанную на стадии е), 0,0426 ммоль), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (15,5 мг).
Ή ЯМР (СЭзОЭ, 300 МГц) δ 7,70-7,08 (т, 9Н), 4,43 (8, 2Н), 4,41 (8, 2Н), 3,34-3,20 (т, 2Н), 1,61-1,45 (т, 2Н), 1,37-1,10 (т, 18Н), 0,80 (!, 1=8,6 Гц, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 479,4; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 481,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,28 мин (чистота по данным ЖХВР: 80,3%).
Пример 51. {{3-[(Додециламино)карбонил]бензил}-[4-(метилсульфонил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя додециламин на стадии а), Ртос(3-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и 4-(метилсульфонил)бензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (16,2 мг).
'Н ЯМР (СЭ3ОЭ, 300 МГц) δ 8,00-7,25 (т, 8Н), 4,61-4,46 (т, 4Н), 3,32-3,23 (т, 2Н), 3,01 (8, 3Н), 1,60-1,45 (т, 2Н), 1,36-1,12 (т, 18Н), 0,80 (!, 1=8,7 Гц, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 557,0; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 559,1. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,71 мин (чистота по данным ЖХВР: 86,5%).
Пример 52. ((3-Цианобензил){3-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя додециламин на стадии а), Ртос(3-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и 3-цианобензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение. М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 506,6.
- 38 012260
Пример 53. {{3-[(Додециламино)карбонил]бензил}[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя додециламин на стадии а), Етос(3-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и 4-(трифторметил)бензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение. М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 548,9.
Пример 54. [(4-Хлорбензил)(3-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил}бензил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют гидрохлорид 4-Νпентилбензиламина на стадии а), Етос-(3-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и 4хлорбензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение. М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 507,7.
Пример 55. Оксо{[4-({[2-(2-тиенил)этил]амино}карбонил)бензил][4-(трифторметил)бензил]амино} уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют тиофен-2-этиламин на стадии а), Етос-(4-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и 4-(трифторметил)бензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение. М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 491,6.
Пример 56. {Бензил[(3'-{[(2,2-дифенилэтил)амино]карбонил}-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил]амино} (оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение трет-бутил-3-бромбензоата.
Смесь 3-бромбензойной кислоты (100 г, 0,5 моль), карбоната серебра (276 г, 1 моль) и высушенных молекулярных сит (100 г) помещают в сухой СН2С12 (2 л), добавляют по каплям трет-бутилбромид (115 мл, 1 моль) при 0°С и затем реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают дихлорметаном. Органический слой промывают 10%-ным водным раствором NаНСО3 (2 гидрохлорид 500 мл), водой (2 гидрохлорид 500 мл), насыщенным раствором соли и высушивают. Растворитель удаляют в вакууме, получая при этом третбутил-3-бромбензоат (70 г, 57%).
Стадия б). Получение трет-бутил-3-(4-толил)бромбензоата.
К смеси трет-бутил-3-бромбензоата (65 г, 0,25 моль), 4-толилбороновой кислоты (41,3 г, 0,30 моль) и карбоната натрия (150 г) в смеси толуола (500 мл) и воды (50 мл) добавляют тетракистрифенилфосфин палладий (0) (14,5 г, 0,05 моль) и кипятят реакционную смесь с обратным холодильником в течение ночи. Охлаждают до комнатной температуры, отделяют толуоловый слой. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, высушивают. Растворитель удаляют в вакууме, получая при этом трет-бутил-3-(4-толил)бензоат (62 г, 90%).
Стадия в). Получение 4-(3-трет-бутоксикарбонилфенил)бензилбромида.
К раствору трет-бутил-3-(4-толил)бензоата (60 г, 0,22 моль) в СС14 (800 мл) добавляют ΝΒ8 (Νбромсукцинимид) (47,8 г, 0,268 моль) и бензоилпероксид (10 г) и кипятят реакционную смесь с обратным холодильником в течение ночи. Охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат концентрируют, получая при этом 4-(3-трет-бутоксикарбонилфенил)бензилбромид (65 г, 84%).
Стадия г). Получение гидрохлорида 4-(3-карбоксифенил)бензиламина.
Через охлажденный раствор 4-(3-трет-бутоксикарбонилфенил)бензилбромида (65 г, 0,18 моль) в метаноле (2 л) пропускают газообразный аммиак в течение 6 ч. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Метанол удаляют в вакууме. К остатку добавляют 6Н водный раствор НС1 (200 мл) и перемешивают в течение ночи. После завершения концентрирования получают 4-(3-карбоксифенил)бензиламин в виде соли-гидрохлорида (20 г, 41%).
Стадия д). Получение №Етос-4-(3-карбоксифенил)бензиламина.
Раствор гидрохлорида 4-(3-карбоксифенил)бензиламина (20 г, 0,075 моль) в 10%-ном №ьСО3 (350 мл) и диоксане (100 мл) охлаждают до 0°С при перемешивании. Добавляют в один прием раствор ЕтосО8и (30,7 г, 0,091 моль) в диоксане (100 мл) и затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Подкисляют 1,5Н водным раствором НС1 и экстрагируют, используя ЕЮЛс (3x400 мл). Органический слой промывают водой (3x500 мл), насыщенным раствором соли, высушивают над №138О4 и концентрируют, после очистки колоночной хроматографией с использованием смеси дихлорметан/метанол (9:1) получают №Етос-4-(3-карбоксифенил)бензиламин (16 г). Этот продукт дополнительно очищают перекристаллизацией из смеси ТГФ/петролейный эфир, получая при этом указанный в заголовке чистый продукт (8 г).
Стадия е). Получение {бензил[(3'-{[(2,2-дифенилэтил)амино]карбонил}[1,1'-бифенил]-4-ил)метил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют 2,2-дифенилэтиламин на стадии а), №Етос-4-(3-карбоксифенил)бензиламин на стадии б) и бензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение. М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 569,5.
Пример 57. {(3-Цианобензил)[(3'-{[(2,2-дифенилэтил)амино]карбонил}[1,1'-бифенил]-4-ил)метил] амино }(оксо)уксусная кислота.
- 39 012260
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют 2,2-дифенилэтиламин на стадии а), №Бтос-4-(3-карбоксифенил)бензиламин на стадии б) и 3-цианобензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение. М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 594,4.
Пример 58. {(4-Хлорбензил)[(3'-{[(2,2-дифенилэтил)амино]карбонил}[1,1'-бифенил]-4-ил)метил] амино }(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют 2,2-дифенилэтиламин на стадии а), №Бтос-4-(3-карбоксифенил)бензиламин на стадии б) и 4-хлорбензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение. М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 605,3.
Пример 59. {[(3'-{[(2,2-Дифенилэтил)амино]карбонил}[1,1'-бифенил]-4-ил)метил][4-(трифторметил) бензил] амино }(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют 2,2-дифенилэтиламин на стадии а), №Бтос-4-(3-карбоксифенил)бензиламин на стадии б) и 4-(трифторметил)бензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение. М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 637,4.
Пример 60. ((3-Цианобензил){[3'-({ [2-(4-феноксифенил)этил]амино}карбонил)[1,1'-бифенил]-4ил]метил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют 4-феноксифенэтиламин на стадии а), №Бтос-4-(3-карбоксифенил)бензиламин на стадии б) и 3-цианобензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение. М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 610,4.
Пример 61. Оксо{{ [3'-({ [2-(4-феноксифенил)этил]амино }карбонил)[1,1'-бифенил]-4-ил]метил}[4(трифторметил)бензил] амино }уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют 4-феноксифенэтиламин на стадии а), №Бтос-4-(3-карбоксифенил)бензиламин на стадии б) и 4-(трифторметил)бензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение. М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 653,4.
Пример 62. [(3-Цианобензил)({3'-[(октиламино)карбонил][1,1'-бифенил]-4-ил}метил)амино](оксо) уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют октиламин на стадии а), ΝБтос-4-(3-карбоксифенил)бензиламин на стадии б) и 3-цианобензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение. М+ (ЖХ/МС (ИЭС)): 526,4.
Пример 63. [(4-Хлорбензил)({3'-[(октиламино)карбонил] [ 1,1'-бифенил]-4-ил}метил)амино](оксо) уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют октиламин на стадии а), ΝБтос-4-(3-карбоксифенил)бензиламин на стадии б) и 4-хлорбензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение. М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 537,4.
Пример 64. {({ 3 '-[(Октиламино)карбонил] [1,1'-бифенил]-4-ил}метил)[4-(трифторметил)бензил] амино }(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют октиламин на стадии а), ΝБтос-4-(3-карбоксифенил)бензиламин на стадии б) и 4-(трифторметил)бензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение. М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 569,4.
Пример 65. {(3 -Цианобензил)[(3'-{[(3 -фенилпропил)амино]карбонил}[1,1'-бифенил]-4-ил)метил] амино }(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют 3-фенилпропиламин на стадии а), №Бтос-4-(3-карбоксифенил)бензиламин на стадии б) и 3-цианобензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение. М+ (ЖХ/МС (ИЭС)): 532,4.
Пример 66. [(3 -Цианобензил)({3'-[(додециламино)карбонил] [1,1'-бифенил]-4-ил}метил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), №Бтос-4-(3-карбоксифенил)бензиламин на стадии б) и 3-цианобензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение. М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 582,5.
Пример 67. [(4-Хлорбензил)({3'-[(додециламино)карбонил] [1,1'-бифенил]-4-ил}метил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), №Бтос-4-(3-карбоксифенил)бензиламин на стадии б) и 4-хлорбензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение. М+ (ЖХ/МС (ИЭС)): 592,5.
Пример 68. {({ 3'-[(Додециламино)карбонил] [1,1'-бифенил]-4-ил}метил)[4-(трифторметил)бензил] амино }(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), №Бтос-4-(3-карбоксифенил)бензиламин на стадии б) и 4-(трифторметил)бензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение. М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 625,5.
Пример 69. {Бензил[(3'-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил}[1,1'-бифенил]-4-ил)метил]амино}(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют 4-Ы-пентилбензиламин гидрохлорид на стадии а), №Бтос-4-(3-карбоксифенил)бензиламин на стадии б) и бензальдегид на стадии
- 40 012260
г), получая при этом указанное в заголовке соединение. М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 549,5.
Пример 70. {(3-Цианобензил)[(3'-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил(-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил] амино((оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют гидрохлорид 4-Ы-пентилбензиламина на стадии а), №Етос-4-(3-карбоксифенил)бензиламин на стадии б) и 3-цианобензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение. М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 574,5.
Пример 71. {(4-Хлорбензил)[(3'-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил(-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил] амино((оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют 4-Ы-пентилбензиламин гидрохлорид на стадии а), №Етос-4-(3-карбоксифенил)бензиламин на стадии б) и 4-хлорбензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение. М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 584,3.
Пример 72. Оксо{[(3'-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил([1,1'-бифенил]-4-ил)метил][4-(трифторметил)бензил] амино (уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют 4-Ы-пентилбензиламин гидрохлорид на стадии а), №Етос-4-(3-карбоксифенил)бензиламин на стадии б) и 4(трифторметил)бензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение. М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 617,5.
Пример 73. Оксо{[(3'-{ [(4-фенилбутил)амино]карбонил([1,1'-бифенил]-4-ил)метил][4-(трифторметил)бензил] амино (уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют 4-фенилбутиламин на стадии а), №Етос-4-(3-карбоксифенил)бензиламин на стадии б) и 4-(трифторметил)бензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение. М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 589,5.
Пример 74. {(3-Цианобензил)[(3'-{[(2-мезитилэтил)амино]карбонил(-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил] амино((оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют 2-(2,4,6триметилфенил)этиламин на стадии а), №Етос-4-(3-карбоксифенил)бензиламин на стадии б) и 3цианобензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение. М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 560,5.
Пример 75. {(4-Хлорбензил)[(3'-{[(2-мезитилэтил)амино]карбонил(-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил] амино((оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют 2-(2,4,6триметилфенил)этиламин на стадии а), №Етос-4-(3-карбоксифенил)бензиламин на стадии б) и 4хлорбензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение. М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 570,4.
Пример 76. {[(3'-{[(2-Мезитилэтил)амино]карбонил([1,1'-бифенил]-4-ил)метил][4-(трифторметил) бензил] амино ((оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют 2-(2,4,6триметилфенил)этиламин на стадии а), №Етос-4-(3-карбоксифенил)бензиламин на стадии б) и 4(трифторметил)бензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение. М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 603,5.
Пример 77. ((4-Хлорбензил){[3'-({ [2-(4-метоксифенил)этил]амино (карбонил)[1,1'-бифенил]-4ил]метил(амино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют 2-(4-метоксифенил)этиламин на стадии а), №Етос-4-(3-карбоксифенил)бензиламин на стадии б) и 4-хлорбензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение. М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 558,3.
Пример 78. [{4-[(Додециламино)карбонил]бензил((4-метоксибензил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), Етос-(4-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и параанисовый альдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (20,2 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 509,2; МЦЖХ/МС (ИЭС)): 511,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,19 мин (чистота по данным ЖХВР: 80,2%).
Пример 79. { { 4- [(Додециламино)карбонил] бензил (-[4-(метилсульфонил)бензил]амино ((оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), Етос-(4-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и 4-(метилсульфонил)бензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (21,7 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 557,2; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 559,1. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,71 мин (чистота по данным ЖХВР: 92,3%).
Пример 80. [{3-[(Додециламино)карбонил]бензил((4-метоксибензил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), Етос-(3-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и параанисовый альдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (18,3 мг).
- 41 012260
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 509,4; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 511,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,22 мин (чистота по данным ЖХВР: 76,1%).
Пример 81. { { 3 - [(Додециламино)карбонил] бензил }[3-(трифторметил)бензил]амино }(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), Етос-(3-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и 3-(трифторметил)бензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (19,4 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 547,2; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 549,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,58 мин (чистота по данным ЖХВР: 91%).
Пример 82. ({4-[(Додециламино)карбонил]бензил}{[6-(трифторметил)-3-пиридинил]метил}амино) (оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), Етос-(3-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и 6-(трифторметил)пиридин-3-карбоксальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (33 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 548,3; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 550,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,03 мин (чистота по данным ЖХВР: 83,5%).
Пример 83. 4-[((Карбоксикарбонил){3-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)метил]бензойная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), Етос-(3-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и метил 4-формилбензоат на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (33 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 523,8; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 525,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,45 мин (чистота по данным ЖХВР: 92,6%).
Пример 84. ({3-[(Додециламино)карбонил]бензил}{4-[гидрокси(оксидо)амино]бензил}амино)(оксо) уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), Етос-(3-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и 4-нитробензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде оранжевого маслянистого вещества (28 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 524,2; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 526,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,14 мин (чистота по данным ЖХВР: 64,5%).
Пример 85. [{3-[(Додециламино)карбонил]бензил}(2-фторбензил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), Етос-(3-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и 2-фторбензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (26 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 497,3; МЦЖХ/МС (ИЭС)): 499,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,19 мин (чистота по данным ЖХВР: 78%).
Пример 86. [{3-[(Додециламино)карбонил]бензил}(2-пиридинилметил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), Етос-(3-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и 2-пиридинкарбоксальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде коричневого маслянистого вещества (29 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 480,3; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 482,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,67 мин (чистота по данным ЖХВР: 89%).
Пример 87. [{3-[(Додециламино)карбонил]бензил}(3-тиенилметил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), Етос-(3-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и 3-тиофенкарбоксальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде оранжевого маслянистого вещества (24 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 485,2; МЦЖХ/МС (ИЭС)): 487,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,13 мин (чистота по данным ЖХВР: 64%).
Пример 88. [{3-[(Додециламино)карбонил]бензил}(4-гидроксибензил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), Етос-(3-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и 4-гидроксибензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде оранжевого маслянистого вещества (29 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 495,3; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 497,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,55 мин (чистота по данным ЖХВР: 81,1%).
Пример 89. [{3-[(Додециламино)карбонил]бензил}(4-феноксибензил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), Етос-(3-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и 4-феноксибензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (30 мг).
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 571,5; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 573,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,68
- 42 012260 мин (чистота по данным ЖХВР: 77,3%).
Пример 90. ({ 3-[(Додециламино)карбонил]бензил}{[6-(трифторметил)-3-пиридинил]метил}амино) (оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), Ртос-(3-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и 6-(трифторметил)пиридин-3-карбоксальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (32 мг).
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 550,5. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,19 мин (чистота по данным ЖХВР: 79,8%).
Пример 91. 3-[((Карбоксикарбонил){3-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)метил]бензойная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), Ртос-(3-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и 3-карбоксибензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (33 мг).
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 525,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,53 мин (чистота по данным ЖХВР: 76%).
Пример 92. 5 - [((Карбоксикарбонил){3- [(додециламино)карбонил] бензил}амино)метил]-2-тиофенкарбоновая кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), Ртос-(3-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и 5-формил-2-тиофенкарбоновую кислоту на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (31 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 529,2; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 531,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,32 мин (чистота по данным ЖХВР: 54%).
Пример 93. ({4-[(Додециламино)карбонил]бензил}{4-[гидрокси(оксидо)амино]бензил}амино)(оксо) уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), Ртос-(4-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и 4-нитробензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде коричневого маслянистого вещества (28 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 524,2; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 526,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6 мин (чистота по данным ЖХВР: 58,5%).
Пример 94. ((1,3 -Бензодиоксол-5 -илметил){4- [(додециламино )карбонил] бензил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), Ртос-(4-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и пиперональ (3,4-метилендиоксибензальдегид) на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде оранжевого маслянистого вещества (27 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 523,2; МЦЖХ/МС (ИЭС)): 526,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,08 мин (чистота по данным ЖХВР: 59,8%).
Пример 95. [{4-[(Додециламино)карбонил]бензил}(2-фторбензил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), Ртос-(4-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и 2-фторбензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (30 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 497,3; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 499,5. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,2 мин (чистота по данным ЖХВР: 79,1%).
Пример 96. [{4-[(Додециламино)карбонил]бензил}(4-феноксибензил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), Ртос-(4-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и 4-феноксибензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (28 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 571,2; МЦЖХ/МС (ИЭС)): 573,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,67 мин (чистота по данным ЖХВР: 64,5%).
Пример 97. 4-[((Карбоксикарбонил){4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)метил]бензойная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), Ртос-(4-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и метил-4-формилбензоат на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (28 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 523,2; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 525,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,49 мин (чистота по данным ЖХВР: 62,9%).
Пример 98. 5-[((Карбоксикарбонил){4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)метил]-2-тиофенкарбоновая кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), Ртос-(4-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и 5-формил-2-тиофенкарбоновую кислоту на ста
- 43 012260 дии г), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (28 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 529,2; М^ЖХ/МС (ИЭС)): 531,7. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,37 мин (чистота по данным ЖХВР: 58%).
Пример 99. [{3-[(Додециламино)карбонил]бензил}(2-тиенилметил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), Етос-(3-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и 2-тиофенкарбоксальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (6,8 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 485,4; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 487,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,11 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,6%).
Пример 100. [{4-[(Додециламино)карбонил]бензил}(изопропил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), 4хлорметилбензоил хлорид на стадии б) и изопропиламин на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (21 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 431,3; М^ЖХ/МС (ИЭС)): 433,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,12 мин (чистота по данным ЖХВР: 85,5%).
Пример 101. ((3,5-Дихлорбензил){4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), 4хлорметилбензоил хлорид на стадии б) и 3,5-дихлорбензиламин на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (24 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 547,2; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 551,1. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,61 мин (чистота по данным ЖХВР: 82%).
Пример 102. [(3,5-Дихлорбензил)(4-{[(3,3-дифенилпропил)амино]карбонил}бензил)амино](оксо) уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют 3,3-дифенилпропиламин на стадии а), 4-хлорметилбензоил хлорид на стадии б) и 3,5-дихлорбензиламин на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (22 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 573,0; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 575,0. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,13 мин (чистота по данным ЖХВР: 81,2%).
Пример 103. [(4-{[(2-[1,1'-Бифенил]-4-илэтил)амино]карбонил}бензил)(3,5-дихлорбензил)амино] (оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют 2-(4-бифенил)этиламин на стадии а), 4-хлорметилбензоил хлорид на стадии б) и 3,5-дихлорбензиламин на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (21 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 559,6. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,06 мин (чистота по данным ЖХВР: 79,7%).
Пример 104. [(1,3-Бензодиоксол-5-илметил)(4-{[(2-[1,1'-бифенил]-4-илэтил)амино]карбонил}бензил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют 2-(4-бифенил)этиламин на стадии а), 4-хлорметилбензоил хлорид на стадии б) и пиперониламин на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (23 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 535,1; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 537,0. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,46 мин (чистота по данным ЖХВР: 79,1%).
Пример 105. (2,3-Дигидро-1Н-инден-1-ил{4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), 4хлорметилбензоил хлорид на стадии б) и 1-аминоиндан на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (23 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 505,2; М^ЖХ/МС (ИЭС)): 507,7. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,28 мин (чистота по данным ЖХВР: 67,9%).
Пример 106. {2,3-Дигидро-1Н-инден-1-ил[4-({[2-(4-феноксифенил)этил]амино}карбонил)бензил] амино}(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют 4-феноксифенэтиламин на стадии а), 4-хлорметилбензоил хлорид на стадии б) и 1-аминоинден на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (21 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 533,3; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 535,0. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,67 мин (чистота по данным ЖХВР: 67,3%).
Пример 107. [{4-[(Додециламино)карбонил]бензил}(4-пиридинилметил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), Етос-(4-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и 4-пиридинкарбоксальдегид на стадии г), получая
- 44 012260 при этом неочищенный продукт, который очищают обращенно-фазовой хроматографией (ЖХВР, условия В) с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (5 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 480,3; МЦЖХ/МС (ИЭС)): 482,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,35 мин (чистота по данным ЖХВР: 93,7%).
Пример 108. ([4-(Диметиламино)бензил]-{4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), Етос-(4-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и 4-диметиламинобензальдегид на стадии г), получая при этом неочищенный продукт, который очищают обращенно-фазовой хроматографией (ЖХВР, условия В) с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде коричневого маслянистого вещества (2 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 522,3; МЦЖХ/МС (ИЭС)): 524,6. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,57 мин (чистота по данным ЖХВР: 80,5%).
Пример 109. [{4-[(Додециламино)карбонил]бензил}(3-пиридинилметил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), Етос-(4-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и 3-пиридинкарбоксальдегид на стадии г), получая при этом неочищенный продукт, который очищают обращенно-фазовой хроматографией (ЖХВР, условия В) с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (6 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 480,3; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 482,5. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,41 мин (чистота по данным ЖХВР: 86,8%).
Пример 110. ((4-Цианобензил){4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), Етос-(4-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и 4-цианобензальдегид на стадии г), получая при этом неочищенный продукт, который очищают обращенно-фазовой хроматографией (ЖХВР, условия В) с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества (6 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 504,4; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 506,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,85 мин (чистота по данным ЖХВР: 87,3%).
Пример 111. [{4-[(Додециламино)карбонил]бензил}(1,3-тиазол-2-илметил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), Етос-(4-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и 2-формилтиазол на стадии г), получая при этом неочищенный продукт, который очищают обращенно-фазовой хроматографией (ЖХВР, условия В) с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества (4 мг).
М-(ХИАД): 486,2; М+(ХИАД): 488,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,48 мин (чистота по данным ЖХВР: 85,4%).
Пример 112. ({4-[(Додециламино)карбонил]бензил}{[2-(4-морфолинил)-1,3-тиазол-5-ил]метил} амино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), Етос-(4-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и 2-морфолино-1,3-тиазол-5-карбальдегид на стадии г), получая при этом неочищенный продукт, который очищают обращенно-фазовой хроматографией (ЖХВР, условия В) с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде оранжевого маслянистого вещества (5 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 571,3; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 573,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,62 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,7%).
Пример 113. [{3-[(Додециламино)карбонил]бензил}(4-пиридинилметил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), Етос-(3-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и 4-пиридинкарбоксальдегид на стадии г), получая при этом неочищенный продукт, который очищают обращенно-фазовой хроматографией (ЖХВР, условия В) с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде оранжевого маслянистого вещества (5 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 480,5; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 482,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,34 мин (чистота по данным ЖХВР: 89,7%).
Пример 114. [{3-[(Додециламино)карбонил]бензил}(3-пиридинилметил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), Етос-(3-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и 3-пиридинкарбоксальдегид на стадии г), получая при этом неочищенный продукт, который очищают обращенно-фазовой хроматографией (ЖХВР, условия В) с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества
- 45 012260 (7 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 480,4; М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 482,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,36 мин (чистота по данным ЖХВР: 89,7%).
Пример 115. [{3-[(Додециламино)карбонил]бензил}(3-гидроксибензил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), Етос-(3-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и 3-гидроксибензальдегид на стадии г), получая при этом неочищенный продукт, который очищают обращенно-фазовой хроматографией (ЖХВР, условия В) с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества (4 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 495,4; М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 497,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,58 мин (чистота по данным ЖХВР: 82,5%).
Пример 116. ((4-Цианобензил){3-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), Етос-(3-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и 4-цианобензальдегид на стадии г), получая при этом неочищенный продукт, который очищают обращенно-фазовой хроматографией (ЖХВР, условия В) с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде оранжевого маслянистого вещества (5 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 504,3; М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 506,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,86 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,5%).
Пример 117. [{3-[(Додециламино)карбонил]бензил}(1,3-тиазол-2-илметил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), Етос-(3-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и 2-формилтиазол на стадии г), получая при этом неочищенный продукт, который очищают обращенно-фазовой хроматографией (ЖХВР, условия В) с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде красного маслянистого вещества (4 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 486; М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 488,5. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,49 мин (чистота по данным ЖХВР: 68,3%).
Пример 118. ({3-[(Додециламино)карбонил]бензил}{[2-(4-морфолинил)-1,3-тиазол-5-ил]метил} амино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), Етос-(3-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и 2-морфолино-1,3-тиазол-5-карбальдегид на стадии г), получая при этом неочищенный продукт, который очищают обращенно-фазовой хроматографией (ЖХВР, условия В) с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде оранжевого маслянистого вещества (4 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 571,4; М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 573,0. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,59 мин (чистота по данным ЖХВР: 96,3%).
Пример 119. ((1,3-Бензодиоксол-5-илметил){3-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), Етос-(3-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и пиперональ на стадии г), получая при этом неочищенный продукт, который очищают обращенно-фазовой хроматографией (ЖХВР, условия В) с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (6,3 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 523,3; М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 525,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,07 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,4%).
Пример 120. [{4-[(Додециламино)карбонил]бензил}(2-тиенилметил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), Етос-(4-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и 2-тиофенкарбоксальдегид на стадии г), получая при этом неочищенный продукт, который очищают обращенно-фазовой хроматографией (ЖХВР, условия В) с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (2,4 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 485,2; М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 487,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,9 мин (чистота по данным ЖХВР: 90,4%).
Пример 121. [{4-[(Додециламино)карбонил]бензил}-(2-пиридинилметил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), Етос-(4-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и 2-пиридинкарбоксальдегид на стадии г), получая при этом неочищенный продукт, который очищают обращенно-фазовой хроматографией (ЖХВР, условия В) с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (5,0 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 480,5; М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 482,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,66 мин (чистота по данным ЖХВР: 96,3%).
Пример 122. [{4-[(Додециламино)карбонил]бензил}(3-тиенилметил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а),
- 46 012260
Етос-(4-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и 3-тиофенкарбоксальдегид на стадии г), получая при этом неочищенный продукт, который очищают обращенно-фазовой хроматографией (ЖХВР, условия В) с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (2,6 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 485,4; М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 487,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,9 мин (чистота по данным ЖХВР: 95%).
Пример 123. [{4-[(Додециламино)карбонил]бензил}(4-гидроксибензил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), Етос-(4-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и 4-гидроксибензальдегид на стадии г), получая при этом неочищенный продукт, который очищают обращенно-фазовой хроматографией (ЖХВР, условия В) с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (3,3 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 495,4; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 497,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,47 мин (чистота по данным ЖХВР: 95,3%).
Пример 124. 3-[((Карбоксикарбонил){4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)метил]бензойная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, но используют додециламин на стадии а), Етос-(4-аминометил)бензойную кислоту на стадии б) и 3-карбоксибензальдегид на стадии г), получая при этом неочищенный продукт, который очищают обращенно-фазовой хроматографией (ЖХВР, условия В) с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (5,7 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 523,2; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 525,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,43 мин (чистота по данным ЖХВР: 95,5%).
Пример 125. [Бензил({5-[(додециламино)сульфонил]-2-тиенил}метил)амино](оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение связанных со смолой аминов формулы (Ό) (см. схему 5), например связанного со смолой додециламина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, стадия а), получая при этом указанное в заголовке соединение, которое непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия б). Получение связанных со смолой защищенных аминов формулы (νΉ-1) (см. схему 5, способ М), например связанного со смолой 5-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]-№додецилтиофен-2-сульфонамида.
Связанный со смолой додециламин (описанный на стадии а), 0,0426 ммоль) подвергают набуханию в ДХМ (1,0 мл) в течение 15 мин при комнатной температуре. Добавляют ДИЭА (33 мг, 0,256 ммоль) и 5-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]тиофен-2-сульфонилхлорид (44 мг, 0,128 ммоль) и полученную реакционную смесь встряхивают 14 ч при комнатной температуре. Смолу последовательно промывают, используя ИМП (1x15 мин), МеОН (1x15 мин), ТГФ (1x15 мин), МеОН (3x10 мин), ДМФ (3x10 мин), МеОН (1x5 мин), ТГФ (3x10 мин), МеОН (1x5 мин), ДХМ (3x10 мин) и Е12О (1x10 мин). Затем смолу высушивают в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия в). Удаление фталимидной защиты связанных со смолой защищенных аминов формулы (νΉ-1) (см. схему 5); например получение связанного со смолой 5-(аминометил)-N-додецилтиофен-2сульфонамида.
Связанный со смолой 5-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]-N-додецилтиофен-2сульфонамид (описанный на стадии б), 0,0426 ммоль) обрабатывают, используя 60%-ный раствор (мас./мас.) моногидрата гидразина в ДМФ (1,15 мл), встряхивают 14 ч при комнатной температуре. Затем смолу последовательно промывают, используя ДМФ (1x15 мин), МеОН (1x15 мин), МеОН (3x10 мин), ДМФ (3x10 мин), МеОН (1x5 мин), ТГФ (3x10 мин), МеОН (1x5 мин), ДХМ (3x10 мин) и Е12О (1x10 мин). После этого смолу высушивают в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия г). Получение связанных со смолой вторичных аминов формулы (Ш-1) (см. схему 5, способ М), например связанного со смолой 5-[(бензиламино)метил]-N-додецилтиофен-2-сульфонамида.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, стадия г), но используют бензальдегид и связанный со смолой 5-(аминометил)-N-додецилтиофен-2-сульфонамид (описанный на стадии в), 0,0426 ммоль), получая при этом указанное в заголовке соединение, которое непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия д). Получение связанного со смолой сложного эфира Ό-оксаминовой кислоты формулы (Σ-1) (см. схему 1), т.е. связанного со смолой этилового эфира [бензил({5-[(додециламино)сульфонил]тиен-2ил}метил)амино](оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, стадия г), но используют связанный со смолой 5-[(бензиламино)метил]-N-додецилтиофен-2-сульфонамид (описанный на стадии г), 0,0426 ммоль), получая при этом указанное в заголовке соединение, которое непосредственно используют на следую
- 47 012260 щей стадии.
Стадия е). Получение связанной со смолой оксаминовой кислоты формулы (Σ-1) (см. схему 1), т.е. связанной со смолой [бензил({5-[(додециламино)сульфонил]-2-тиенил}метил)амино](оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, стадия д), но используют связанный со смолой этиловый эфир [бензил({5-[(додециламино)сульфонил]тиен-2-ил}метил)амино](оксо)уксусной кислоты (описанный на стадии д), 0,0426 ммоль), получая при этом указанное в заголовке соединение, которое непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия ж). Отщепление связанной со смолой оксаминовой кислоты формулы (Σ-1); получение оксаминовой кислоты формулы (I) (см. схему 1), т.е. [бензил({5-[(додециламино)сульфонил]-2тиенил}метил)амино](оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, стадия е), но используют связанную со смолой [бензил({5-[(додециламино)сульфонил]-2-тиенил}метил)амино](оксо)уксусную кислоту (описанную на стадии е), 0,0426 ммоль), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого резиноподобного вещества (20 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 521,2; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 523,0. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,17 мин (чистота по данным ЖХВР: 86,2%).
Пример 126. [Циклопентил({5-[(додециламино)сульфонил]-2-тиенил}метил)амино](оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение связанного со смолой 5-[(циклопентиламино)метил]-Ы-додецилтиофен-2сульфонамида.
Связанный со смолой 5-(аминометил)-Ы-додецилтиофен-2-сульфонамид (пример 125, стадия в), 0,23 ммоль) подвергают набуханию в 1% НАс в смеси с ДМФ в течение 15 мин при комнатной температуре.
Добавляют циклопентанон (97 мг, 1,15 ммоль) и цианоборгидрид натрия (144 мг, 2,3 ммоль), полученную реакционную смесь встряхивают 14 ч при комнатной температуре. После этого смолу последовательно промывают, используя ДМФ (1х15 мин), МеОН (1х15 мин), ТГФ (1х15 мин), МеОН (3х10 мин), ДМФ (3х10 мин), МеОН (1х5 мин), ТГФ (3х10 мин), МеОН (1х5 мин), ДХМ (3х10 мин) и ЕьО (1х 10 мин). Затем смолу высушивают в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия б). Получение связанного со смолой этилового эфира [циклопентил-({5[(додециламино)сульфонил]тиен-2-ил}метил)амино](оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, стадия г), но используют связанный со смолой 5-[(циклопентиламино)метил]-Х-додецилтиофен-2-сульфонамид, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия в). Отщепление связанного со смолой этилового эфира [циклопентил({5[(додециламино)сульфонил]тиен-2-ил}метил)амино](оксо)уксусной кислоты; получение этилового эфира [циклопентил-({5-[(додециламино)сульфонил]тиен-2-ил}метил)амино](оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, стадия е), но используют связанный смолой этиловый эфир [циклопентил({5-[(додециламино)сульфонил]тиен-2-ил}метил)амино](оксо)уксусной кислоты, получая при этом желтое маслянистое вещество.
Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (11 мг, 10%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 527,2; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 529,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,94 мин (чистота по данным ЖХВР: 91,0%).
Стадия г). Получение [циклопентил({5-[(додециламино)сульфонил]-2-тиенил}метил)амино](оксо) уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1, стадия д), но используют этиловый эфир [циклопентил({5-[(додециламино)сульфонил]тиен-2-ил}метил)амино](оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного вспененного вещества (96%).
Ή ЯМР (СОзОО, 300 МГц) δ 7,25 (т, 1Н), 7,0 (т, 1Н), 4,64 (8, 1Н), 4,30 (т, 1Н), 2,76 (ΐ, 2Н, 1=7,3 Гц), 1,81 (т, 2Н), 1,79-1,41 (т, 8Н), 1,29 (т, 19Н), 0,91 (ΐ, 3Н, Σ=6,8 Гц). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 499,2; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 501,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,09 мин (чистота по данным ЖХВР: 78,7%).
Пример 127. (({5-[(Додециламино)сульфонил]-2-тиенил}метил)-{3-[гидрокси(оксидо)амино]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 125, но используют додециламин на стадии а) и 3-нитробензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде оранжевого маслянистого вещества (29 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 566,3; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 568,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,23 мин (чистота по данным ЖХВР: 61,7%).
- 48 012260
Пример 128. [({5-[(Додециламино)сульфонил]-2-тиенил}метил)-(4-метоксибензил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 125, но используют додециламин на стадии а) и параанисовый альдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (27 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 551,2; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 553,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,26 мин (чистота по данным ЖХВР: 73,3%).
Пример 129. [({5-[(Додециламино)сульфонил]-2-тиенил}метил)-(2-фторбензил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 125, но используют додециламин на стадии а) и
2- фторбензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (28 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 539,1; МЦЖХ/МС (ИЭС)): 541,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,33 мин (чистота по данным ЖХВР: 70%).
Пример 130. {({5-[(Додециламино)сульфонил]-2-тиенил}метил)-[4-(метилсульфонил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 125, но используют додециламин на стадии а) и 4-(метилсульфонил)бензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (36 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 599,2; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 601,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,81 мин (чистота по данным ЖХВР: 69,4%).
Пример 131. [({5-[(Додециламино)сульфонил]-2-тиенил}метил)(4-феноксибензил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 125, но используют додециламин на стадии а) и 4-феноксибензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (33 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 613,2; МЦЖХ/МС (ИЭС)): 615,0. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,78 мин (чистота по данным ЖХВР: 68,5%).
Пример 132. 4-{[(Карбоксикарбонил)({5-[(додециламино)сульфонил]-2-тиенил}метил)амино]метил}бензойная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 125, но используют додециламин на стадии а) и метил 4-формилбензоат на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (5 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 565,3; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 567,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,43 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,9%).
Пример 133. (({5-[(Додециламино)сульфонил]-2-тиенил}метил){[6-(трифторметил)-3-пиридинил] метил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 125, но используют додециламин на стадии а) и 6-(трифторметил)пиридин-3-карбоксальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде оранжевого маслянистого вещества (30 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 590,3; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 592,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,25 мин (чистота по данным ЖХВР:61,7%).
Пример 134. {({5-[(Додециламино)сульфонил]-2-тиенил}метил)-[3-(трифторметил)бензил]амино} (оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 125, но используют додециламин на стадии а) и
3- (трифторметил)бензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (19 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 589,3; МЦЖХ/МС (ИЭС)): 591,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,43 мин (чистота по данным ЖХВР: 81,5%).
Пример 135. [(3 -Хлорбензил)({5-[(додециламино)сульфонил]-2-тиенил}метил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 125, но используют додециламин на стадии а) и 3-хлорбензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (21 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 556; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 558. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,32 мин (чистота по данным ЖХВР: 81,9%).
Пример 136. {[(5-{ [(3,3 - Дифенилпропил)амино] сульфонил}-2-тиенил)метил][3 -(трифторметил) бензил] амино }(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 125, но используют 3,3-дифенилпропиламин на стадии а) и 3-(трифторметил)бензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (17 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 615,3; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 617,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,12
- 49 012260 мин (чистота по данным ЖХВР: 75,7%).
Пример 137. {(3-Хлорбензил)[(5-{ [(3,3-дифенилпропил)амино]сульфонил}-2-тиенил)метил]амино} (оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 125, но используют 3,3-дифенилпропиламин на стадии а) и 3-хлорбензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (15 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 582,5; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 585,1. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,01 мин (чистота по данным ЖХВР: 72,1%).
Пример 138. Оксо{{[5-({[2-(4-феноксифенил)этил]амино}сульфонил)-2-тиенил]метил}[3(трифторметил)бензил] амино (уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 125, но используют 4-феноксифенэтиламин на стадии а) и 3-(трифторметил)бензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (22 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 617,0; М^ЖХ/МС (ИЭС)): 619,0. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,15 мин (чистота по данным ЖХВР: 77,1%).
Пример 139. ((3-Хлорбензил){[5-({ [2-(4-феноксифенил)этил]амино}сульфонил)-2-тиенил]метил} амино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 125, но используют 4-феноксифенэтиламин на стадии а) и 3-хлорбензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (20 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 584; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 586. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,0 мин (чистота по данным ЖХВР: 79%).
Пример 140. {[(5-{[(2-[ 1,1'-Бифенил]-4-илэтил)амино]сульфонил}-2-тиенил)метил][3-(трифторметил)бензил] амино }(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 125, но используют 2-(4-бифенил)этиламин на стадии а) и 3-(трифторметил)бензальдегид на стадии г), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (20 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 601,2; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 603,0. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,13 мин (чистота по данным ЖХВР: 71,4%).
Пример 141. (({1-[(Циклогексиламино)карбонил]-4-пиперидинил}метил)-{4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение трет-бутилового эфира 4-[({4-[(бензилокси)карбонил]бензил}амино)метил] пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1, стадия а), но используют 4-(аминометил)-1Вос-пиперидин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (8,045 г, 63%).
Ίί ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 8,02 (б, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,45-7,30 (т, 7Н), 5,35 (к, 2Н), 4,10 (т, 2Н), 3,83 (к, 2Н), 2,67 (1, 2Н, 1=12,3 Гц), 2,48 (б, 2Н, 1=6,5 Гц), 1,70 (б, 2Н, 1=13,4 Гц), 1,59 (т, 1Н), 1,43 (к, 9Н), 1,16-1,02 (т, 2Н). М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 439,6. ЖХВР (условия А), время удерживания: 3,66 мин (чистота по данным ЖХВР: 91,9%).
Стадия б). Получение трет-бутилового эфира 4-({{4-[(бензилокси)карбонил]бензил}[этокси(оксо) ацетил]амино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1, стадия б), но используют трет-бутиловый эфир 4-[({4-[(бензилокси)карбонил]бензил}амино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого вспененного вещества (8,50 г, 87%).
Ίί ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 8,05 (т, 2Н), 7,46-7,29 (т, 7Н), 5,35 (Ьг к, 2Н), 4,67 (к, 1Н), 4,52 (к, 1Н), 4,39-4,25 (т, 2Н), 4,10 (т, 2Н), 3,08 (б, 1Н, 1=7,1 Гц), 2,61 (т, 2Н), 1,90-1,65 (т, 1Н), 1,57 (т, 2Н), 1,43 (к, 9Н), 1,36 (1, 2Н, 1=7,1 Гц), 1,20-1,02 (т, 2Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 537,8; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 539,5. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,68 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,4%).
Стадия в). Удаление защитной группы трет-бутилового эфира 4-({{4-[(бензилокси)карбонил]бензил}[этокси(оксо)ацетил]амино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты; получение 4-({{[1-(третбутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]метил}[этокси(оксо)ацетил]амино}метил)бензойной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1, стадия в), но используют трет-бутиловый эфир 4-({{4-[(бензилокси)карбонил]бензил}[этокси(оксо)ацетил]амино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого вспененного вещества (6,80 г, 96%).
Ίί ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 8,10 (т, 2Н), 7,37 (т, 2Н), 4,70 (к, 1Н), 4,55 (к, 1Н), 4,40-4,20 (т, 2Н), 4,09 (т, 2Н), 3,40-3,10 (т, 2Н), 3,62 (т, 2Н), 1,90-1,68 (т, 1Н), 1,59 (т, 2Н), 1,43 (к, 9Н), 1,30-1,00 (т, 5Н). М-(ХИАД): 447,0. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,31 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,4%).
Стадия г). Получение 4-{[[этокси(оксо)ацетил](пиперидин-4-илметил)амино]метил}бензойной кислоты.
- 50 012260
К раствору 4-({{[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]метил}[этокси(оксо)ацетил]амино}метил)бензойной кислоты (5,80 г, 12,93 ммоль) в ДХМ (150 мл) добавляют ТФУ (9,90 мл) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 ч, упаривают в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде розового маслянистого вещества (7,93 г, 99,9%).
'Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 8,7 (т, 1Н), 8,39 (т, 1Н), 7,96 (б, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,94 (б, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,39 (б, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,37 (б, 1Н, 1=8,3 Гц), 4,64 (δ, 1Н), 4,58 (δ, 1Н), 4,33 (φ 0,9Н, 1=7,2 Гц), 4,23 (ф 1,1Н, 1=7,2 Гц), 3,33-3,22 (т, 2Н), 3,18 (б, 1Н, 1=7,6 Гц), 3,10 (б, 1Н, 1=7,2 Гц), 2,90-2,69 (т, 2Н), 1,98 (т, 1Н), 1,40-1,21 (т, 3Н), 1,16 (ί, 2Н, 1=7,1 Гц). ЖХВР (условия А), время удерживания: 1,87 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,9%).
Стадия д). Получение 4-{[[этокси(оксо)ацетил]({1-[(9Н-флуорен-9-илметокси)карбонил]пиперидин-
4-ил}метил)амино]метил}бензойной кислоты.
К раствору 4-{[[этокси(оксо)ацетил](пиперидин-4-илметил)амино]метил}бензойной кислоты (7,650 г, 16,54 ммоль) в диоксане/Н2О (1/1) (120 мл) добавляют Етос-О8и (6,697 г, 19,85 ммоль) и 1М водный раствор NаΗСΟ3 (10 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 1,25 ч, затем концентрируют в вакууме. Полученный маслянистый остаток растворяют в ДХМ (120 мл), промывают 1Н водным раствором до достижения рН 1, высушивают над Мд8О4, фильтруют и упаривают растворители в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (АсОЕ!/с-Нех в соотношении от 1/4 до 1/1 в течение приблизительно 1 ч), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (3,755 г, 40%).
'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,1 (т, 2Н), 7,75 (б, 2Н, 1=7,6 Гц), 7,55 (б, 2Н, 1=7,2 Гц), 7,38 (т, 4Н), 7,29 (ί, 2Н, 1=7,3 Гц), 4,70 (δ, 1Н), 4,56 (δ, 1Н), 4,45-4,07 (т, 7Н), 3,0 (т, 2Н), 2,45 (т, 2Н), 1,7-1,5 (т, 1Н), 1,40 (т, 2Н), 1,38 (ί, 1Н, 1=7,0 Гц), 1,31-1,21 (т, 3Н), 1,0-0,8 (т, 2Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 569,4; М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 571,8. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,83 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,3%).
Стадия е). Получение связанного со смолой додециламина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, стадия а), получая при этом указанное в заголовке соединение, которое непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия ж). Получение связанного со смолой 9Н-флуорен-9-илметилового эфира 4-({{4[(додециламино)карбонил]бензил}[этокси(оксо)ацетил]амино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, стадия б), но используют 4{[[этокси(оксо)ацетил]({1-[(9Н-флуорен-9-илметокси)карбонил]пиперидин-4-ил}метил)амино]метил} бензойную кислоту и связанный со смолой додециламин, получая при этом указанное в заголовке соединение.
Стадия з). Получение связанного со смолой этилового эфира [{4-[(додециламино)карбонил]бензил} (пиперидин-4-илметил)амино](оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, стадия в), но используют связанный со смолой 9Н-флуорен-9-илметиловый эфир 4-({{4-[(додециламино)карбонил]бензил}[этокси(оксо)ацетил] амино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия и). Получение связанного со смолой этилового эфира (({1-[(циклогексиламино)карбонил] пиперидин-4-ил}метил)-{4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусной кислоты.
Связанный со смолой этиловый эфир [{4-[(додециламино)карбонил]бензил}(пиперидин-4илметил)амино](оксо)уксусной кислоты (описанный на стадии з), 0,0426 ммоль) подвергают набуханию в ТГФ (0,5 мл) в течение 15 мин при комнатной температуре. Добавляют циклогексилизоцианат (18 мг, 0,143 ммоль), растворенный в ТГФ (0,9 мл) и ТЭА (29 мг, 0,282 ммоль), и полученную реакционную смесь встряхивают 14 ч при комнатной температуре. Смолу последовательно промывают, используя ТГФ (1x15 мин), МеОН (1x15 мин), ТГФ (1x15 мин), МеОН (3x10 мин), ДМФ (3x10 мин), МеОН (1x5 мин), ТГФ (3x10 мин), МеОН (1x5 мин), ДХМ (3x10 мин) и ЕьО (1x10 мин). Затем смолу высушивают в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия к). Получение связанной со смолой (({1-[(циклогексиламино)карбонил]-4-пиперидинил} метил)-{4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, стадия д), но используют связанный со смолой этиловый эфир (({1-[(циклогексиламино)карбонил]пиперидин-4-ил}метил){4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусной кислоты (описанный на стадии и), 0,0426 ммоль), получая при этом указанное в заголовке соединение, которое непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия л). Получение (({1-[(циклогексиламино)карбонил]-4-пиперидинил}метил){4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, стадия е), но используют связанную со смолой (({1-[(циклогексиламино)карбонил]-4-пиперидинил}метил){4-[(додециламино)карбонил]бензил} амино)(оксо)уксусную кислоту (описана на стадии к), 0,0426 ммоль), получая при этом указанное в заго- 51 012260 ловке соединение в виде белого твердого вещества (23 мг).
М-(ИЭС): 611,4; М+(ИЭС): 613,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,9 мин (чистота по данным ЖХВР: 93,1%).
Пример 142. ([(1 -{[4-( Диметиламино)анилино] карбонил}-4-пиперидинил)метил] {4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 141, но используют додециламин на стадии е) и 4-(диметиламино)фенилизоцианат на стадии и), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде коричневого маслянистого вещества (17 мг).
М-(ИЭС): 648,2; М'(ИЭС): 650,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,49 мин (чистота по данным ЖХВР: 95,9%).
Пример 143. {{4-[(Додециламино)карбонил]бензил}[(1-гексаноил-4-пиперидинил)метил]амино} (оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 141, но используют додециламин на стадии е) и гексаноилхлорид на стадии и), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (17 мг).
М-(ИЭС): 584,4; М'(ИЭС): 586,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,06 мин (чистота по данным ЖХВР: 83,3%).
Пример 144. ({4-[(Додециламино)карбонил]бензил}{[1-(3-иодбензоил)-4-пиперидинил]метил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 141, но используют додециламин на стадии е) и 3-иодбензоил хлорид на стадии и), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (14 мг).
М-(ИЭС): 716,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,12 мин (чистота по данным ЖХВР: 90,8%).
Пример 145. {{4-[(Додециламино)карбонил]бензил}[(1-{(2Е)-3-[3-(трифторметил)фенил]-2пропеноил}-4-пиперидинил)метил]амино}(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 141, но используют додециламин на стадии е) и транс-3-(трифторметил)циннамоилхлорид на стадии и), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого вспененного вещества (19 мг).
М-(ИЭС): 684,2; М'(ИЭС): 686,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,28 мин (чистота по данным ЖХВР: 95%).
Пример 146. ({4-[(Додециламино)карбонил]бензил}-{[1-(2-хиноксалинилкарбонил)-4-пиперидинил]метил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 141, но используют додециламин на стадии е) и 2-хиноксалоилхлорид на стадии и), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде коричневого маслянистого вещества (18 мг).
М-(ИЭС): 642,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,74 мин (чистота по данным ЖХВР: 88,1%).
Пример 147. [({1-[(4-Метоксифенил)сульфонил]-4-пиперидинил}метил)-(4-{ [(4-феноксибензил) амино]карбонил}бензил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 141, но используют 4-феноксибензиламин на стадии е) и 4-метоксибензолсульфонилхлорид на стадии и), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде коричневого вспененного вещества (33 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 670,8; М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 672,0. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,67 мин (чистота по данным ЖХВР: 92,6%).
Пример 148. [{[1-(3-Иодбензоил)-4-пиперидинил]метил}-(4-{[(4-феноксибензил)амино]карбонил} бензил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 141, но используют 4-феноксибензиламин на стадии е) и 3-иодбензоилхлорид на стадии и), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде коричневого маслянистого вещества (35 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 730,7; М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 732,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,68 мин (чистота по данным ЖХВР: 90,9%).
Пример 149. Оксо{(4-{[(4-феноксибензил)амино]карбонил}бензил)[(1-{(2Е)-3-[3-(трифторметил) фенил]-2-пропеноил}-4-пиперидинил)метил]амино}уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 141, но используют феноксибензиламин на стадии е) и транс-3-(трифторметил)циннамоилхлорид на стадии и), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде коричневого вспененного вещества (33 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 698; М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 700,0. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,95 мин (чистота по данным ЖХВР: 89,3%).
Пример 150. { { 4- [(Додециламино)карбонил] фенил }[2-(метоксикарбонил)бензил] амино }(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение №додецил-4-нитробензамида.
- 52 012260
При 0°С к раствору 4-нитробензоилхлорида (12,664 г, 68,25 ммоль) и ДИЭА (9,7 г, 75,05 ммоль) в безводном ДХМ (200 мл) добавляют по каплям раствор додециламина (12,650 г, 68,25 ммоль в 50 мл ДХМ). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем 1,5 ч при комнатной температуре. Растворители упаривают и полученный остаток растворяют в кипящем ЛсОЕк промывают водой, 10%-ным водным раствором НС1, водой, высушивают над Мд§О4 и фильтруют. Растворители упаривают, получая при этом твердое желтое вещество (23,02 г). Полученный остаток дважды промывают диэтиловым эфиром (50 мл), получая при этом после упаривания растворителя указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (20,31 г, 89%).
!Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 8,77 (ΐ, 1Н, 1=5,5 Гц), 8,30 (б, 2Н, 1=9,0 Гц), 8,04 (б, 2Н, 1=9,0 Гц), 3,25 (ф 2Н, 1=6,3 Гц), 1,43-1,58 (т, 2Н), 1,12-1,35 (т, 18Н), 0,83 (ΐ, 3Н, 1=6,7 Гц). ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,55 мин (чистота по данным ЖХВР: 93,2%).
Стадия б). Получение 4-амино-И-додецилбензамида.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия в), но используют Ν-додецилМнитробензамид и водород при давлении 20 бар при 50°С, получая при этом указанное в заголовке соединение (98%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 7,93 (ΐ, 1Н, 1=5,6 Гц), 7,53 (б, 2Н, 1=8,7 Гц), 6,50 (б, 2Н, 1=8,7 Гц), 8,30 (8, 2Н), 3,16 (т, 2Н), 1,36-1,52 (т, 2Н), 1,12-1,33 (т, 18Н), 0,83 (ΐ, 3Н, 1=6,7 Гц). ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,87 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,7%).
Стадия в). Получение метилового эфира 2-[({4-[(додециламино)карбонил]фенил}амино)метил]бензойной кислоты.
К раствору 4-амино-И-додецилбензамида (0,304 г, 1,0 ммоль), уксусной кислоты (0,060 г, 1,0 ммоль) и метилового эфира 2-формилбензойной кислоты (0,164 г, 1,0 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляют в один прием NаВН3СN (0,075 г, 1,20 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор NаНСО3 (10 мл), водный слой отделяют и экстрагируют, используя ДХМ. Объединенные органические слои высушивают над Мд§О4, отфильтровывают и концентрируют, получая при этом бесцветное маслянистое вещество. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (0,212 г, 47%).
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 453,6. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,64 мин (чистота по данным ЖХВР: 100%).
Стадия г). Получение метилового эфира 2-({{4-[(додециламино)карбонил]фенил}[этокси(оксо)ацетил] амино }метил)бензойной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия б), но используют метиловый эфир 2[({4-[(додециламино)карбонил]фенил}амино)метил]бензойной кислоты в виде соли с амином, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (74%).
М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 553,3; М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 552,0. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,77 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,9%).
Стадия д). Получение {{4-[(додециламино)карбонил]фенил}[2-(метоксикарбонил)бензил]амино} (оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют метиловый эфир 2({{4-[(додециламино)карбонил]фенил}[этокси(оксо)ацетил]амино}метил)бензойной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (91%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 527,0; М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 529,0. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,50 мин (чистота по данным ЖХВР: 84,2%).
Пример 151. [[4-({ [2-( 1,1 '-Бифенил-4-ил)этил] амино }карбонил)-2-бромбензил](4-иодбензил)амино] (оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение метилового эфира-3-бром-4-метилбензойной кислоты.
Смесь 3-бром-4-метилбензойной кислоты (40 г, 0,186 моль) и §ОС12 (88 г, 0,74 моль) в метаноле (600 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Растворитель отгоняют и неочищенный остаток разбавляют этилацетатом (50 мл). Этилацетатный слой промывают 10%-ным раствором NаНСО3, водой, насыщенным раствором соли и высушивают. Растворитель удаляют в вакууме, получая при этом метиловый эфир -3-бром-4-метилбензойной кислоты (40 г, 95%) в виде твердого вещества.
Стадия б). Получение 2-бром-4-метоксикарбонилбензилбромида.
Смесь метилового эфира 3-бром-4-метилбензойной кислоты (40 г, 0,17 моль), ΝΒ8 (34 г, 0,19 моль) и бензоилпероксида (4,0 г) в СС14 (500 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают и отфильтровывают твердое вещество. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая при этом 2-бром-4-метоксикарбонилбензил бромид (50 г, 93%) в виде твердого вещества.
Стадия в). Получение 3-бром-4-аминометилбензамида.
Смесь 2-бром-4-метоксикарбонилбензилбромида (50 г, 0,162 моль), метанола (500 мл) и жидкого аммиака (2,5 л) перемешивают при -10°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток разбавляют водой (750 мл). Полученный твердый осадок отфильтровывают и высушивают в ва
- 53 012260 кууме, получая при этом 3-бром-4-аминометил бензамид (35 г, 94%).
Стадия г). Получение 2-бром-4-карбоксибензиламина.
Смесь 3-бром-4-аминометилбензамида (35 г, 0,15 моль), метанола (250 мл) и 20%-ного раствора №ОН (185 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 30 ч. Реакционную смесь концентрируют, подкисляют водным раствором НС1 (6Н), получая при этом твердый остаток. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме, получая при этом 2-бром-4-карбоксибензиламин (26 г, 74%).
Стадия д). Получение №(Ртос)-2-бром-4-карбоксибензиламина.
К раствору 2-бром-4-карбоксибензиламина (20 г, 0,086 моль) в диоксане (250 мл) добавляют при перемешивании водный раствор №ьСО3 (10%, 350 мл). Реакционную смесь охлаждают до 10°С, добавляют несколькими порциями Ртос-О8и (32 г, 0,096 моль) и оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 8 ч. Твердый остаток отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром (2x200 мл). Затем твердое вещество подкисляют 3Н раствором НС1 и фильтруют с использованием вакуумного насоса. Неочищенное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси метанол/диэтиловый эфир, получая при этом №(Ртос)-2-бром-4-карбоксибензиламин (26 г, 67%) в виде твердого вещества.
Стадия е). Получение №(Ртос)-2-бром-4-(хлоркарбонил)бензилкарбамата.
Оксалилхлорид (635 мг, 5,0 ммоль) добавляют по каплям к суспензии 2-бром-4карбоксибензиламина (452 мг, 1,0 ммоль) в ДХМ. Затем добавляют каталитическое количество ДМФ и перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Растворитель удаляют в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение.
Стадия ж). Получение [[4-({[2-(1,1'-бифенил-4-ил)этил]амино}карбонил)-2-бромбензил](4иодбензил)амино](оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 2-(4-бифенил)этиламин на стадии а), №(Ртос)-2-бром-4-(хлоркарбонил)бензилкарбамат и ДИЭА на стадии б) и 4-иодбензальдегид на стадии г) и получая при этом указанное в заголовке соединение.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 697,2.
Пример 152. [(2-Бром-4-{ [(4-пентилбензил)амино]карбонил}бензил)-(4-иодбензил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 4-пентилбензиламин на стадии а), №(Ртос)-2-бром-4-(хлоркарбонил)бензилкарбамат (пример 151) и ДИЭА на стадии б) и 4-иодбензальдегид на стадии г) и получая при этом указанное в заголовке соединение.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 677,2.
Пример 153. [{2-Бром-4-[(додециламино)карбонил]бензил}(4-иодбензил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя додециламин на стадии а), Ν(Ртос)-2-бром-4-(хлоркарбонил)бензилкарбамат (пример 151) и ДИЭА на стадии б) и 4-иодбензальдегид на стадии г) с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 685,2.
Пример 154. [(2,6-Дибром-4-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил}бензил)-(4-иодбензил)амино](оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение метилового эфира 3,5-дибром-4-бромметилбензойной кислоты.
Смесь метилового эфира 3,5-дибром-4-метилбензойной кислоты (50 г, 0,16 моль), ΝΕ8 (31,7 г, 0,17 моль) и бензоилпероксида (5,0 г) в СС14 (500 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч при освещении лампой мощностью 200 Вт. Реакционную смесь охлаждают и отфильтровывают твердое вещество. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая при этом метиловый эфир 3,5-дибром-4бромметилбензойной кислоты (62 г, 98%) в виде твердого вещества.
Стадия б). Получение 3,5-дибром-4-аминометилбензамида.
Раствор метилового эфира 3,5-дибром-4-бромметилбензойной кислоты (50 г, 0,129 моль) в метаноле (750 мл) при -40°С насыщают аммиаком (приблизительно 1 л), пропуская через него газообразный аммиак. После перемешивания реакционной смеси при -40°С в течение 24 ч избыток аммиака удаляют, пропуская газообразный Ν2 при температуре окружающей среды. Затем реакционную смесь концентрируют и остаток разбавляют водой (1 л). После этого твердое вещество отфильтровывают и высушивают под вакуумом. Твердое вещество затем высушивают в вакууме, получая при этом 3,5-дибром-4аминометилбензамид (40 г, 98%).
Стадия в). Получение 2,6-дибром-4-карбоксибензиламина.
Смесь 3,5-дибром-4-аминометилбензамида (40 г, 0,129 моль), метанола (500 мл) и водного раствора №ОН (10%, 310 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрируют до 150 мл и охлаждают до 0°С. Полученный твердый осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром (500 мл). Затем полученное твердое вещество подкисляют водным раствором НС1 (1,5Н, 100 мл) до рН 6, получая при этом твердый остаток. После этого твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме, получая при этом 2,6-дибром-4-карбоксибензиламин (35 г,
- 54 012260
87%) в виде твердого вещества.
Стадия г). Получение №(Етос)-2,6-дибром-4-карбоксибензиламина.
К раствору 2,6-дибром-4-карбоксибензиламина (20 г, 0,064 моль) в диоксане (500 мл) добавляют при перемешивании водный раствор №ьС.'О3 (10%, 410 мл). После перемешивания при 26°С в течение 15 мин добавляют несколькими порциями в течение 2 ч Етос-О8и (30,5 г, 0,09 моль) и оставляют при перемешивании при температуре окружающей среды в течение 24 ч. После этого полученный твердый остаток отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром (3x200 мл), а затем метанолом (3x200 мл). Полученную твердую соль подкисляют водным раствором НС1 (3Н, 100 мл) до рН 2. Осадок отфильтровывают с использованием вакуумного насоса и высушивают. Неочищенное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси метанол/диэтиловый эфир, получая при этом №(Етос)-2,6-дибром-4карбоксибензиламин (30 г, 87%) в виде твердого вещества.
Стадия д). Получение [(2,6-дибром-4-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил}бензил)(4-иодбензил) амино](оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 4-пентилбензиламин на стадии а), №(Етос)-2,6-дибром-4-карбоксибензиламин на стадии б) и 4-иодбензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 757,2.
Пример 155. ((4-Иодбензил){[4'-({ [2-(4-феноксифенил)этил]амино}карбонил)-1,1'-бифенил-4ил]метил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение трет-бутилового эфира 4-бромбензойной кислоты.
Смесь 4-бромбензойной кислоты (100 г, 0,5 моль), трифторметансульфоновой кислоты (2,6 мл, 0,03 моль) и изобутилена (1,5 л) в дихлорметане (1,5 л) перемешивают при комнатной температуре в закрытом автоклаве в течение 5 дней. Органический слой промывают водным раствором NаНСΟ3 (10%), водой, насыщенным раствором соли, высушивают и концентрируют, получая при этом трет-бутиловый эфир 4-бромбензойной кислоты (90 г, 71%).
Стадия б). Получение трет-бутилового эфира 4-(4-толил)бензойной кислоты.
К смеси трет-бутилового эфира 4-бромбензойной кислоты (40 г, 0,15 моль), 4-толилбороновой кислоты (23,3 г, 0,17 моль) и карбоната натрия (150 г) в толуоле (350 мл) и воде (350 мл) добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (8,7 г, 0,007 моль) и кипятят реакционную смесь с обратным холодильником в течение 10 ч в атмосфере азота. Органический слой отделяют, промывают водой, высушивают и концентрируют, получая при этом трет-бутиловый эфир 4-(4-толил)бензойной кислоты (32 г, 77%).
Стадия в). Получение 4-(4-трет-бутоксикарбонилфенил)бензилбромида.
К раствору трет-бутилового эфира 4-(4-толил)бензойной кислоты (32 г, 0,12 моль) в четыреххлористом углероде (500 мл) добавляют Ν-бромсукцинимид (23,3 г, 0,13 моль) и бензоилпероксид (4,0 г). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 10 ч. После охлаждения до комнатной температуры полученную реакционную смесь отфильтровывают. Фильтрат концентрируют и неочищенное соединение перекристаллизовывают из петролейного эфира, получая при этом 4-(4-третбутоксикарбонилфенил)бензилбромид (26 г, 69%).
Стадия г). Получение гидрохлорида 4-(4-карбоксифенил)бензиламина.
Через раствор 4-(4-трет-бутоксикарбонил)бензилбромида (25 г, 0,071 моль) в метаноле (2 л), охлажденный до -20°С, пропускают аммиак в течение 5 ч. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 ч. Метанол удаляют в вакууме. К остатку добавляют водный раствор НС1 (6Н, 200 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворители упаривают в вакууме и полученный остаток промывают диэтиловым эфиром, получая при этом гидрохлорид 4-(4карбоксифенил)бензиламина (10 г, 53%).
Стадия д). Получение №Етос-4-(4-карбоксифенил)бензиламина.
Гидрохлорид 4-(4-карбоксифенил)бензиламина (10 г, 0,038 моль) помещают в смесь 10%-ного №ьС’О3 (100 мл) и диоксана (25 мл). К этому раствору добавляют Етос-О8и (15,4 г, 0,045 моль) в диоксане (50 мл) при 10°С и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч.
Растворитель удаляют при пониженном давлении и полученный остаток подкисляют водным раствором НС1 (1,5Н), экстрагируют, используя ЕЮАс, и перекристаллизовывают неочищенный продукт из ЕЮАс, получая при этом №Етос-4-(4-карбоксифенил)бензиламин (8,5 г, 45%).
Стадия е). Получение ((4-иодбензил){[4'-({[2-(4-феноксифенил)этил]амино}карбонил)-1,1'бифенил-4-ил]метил}амино)(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 4-феноксифенэтиламин на стадии а), №Етос-4-(4-карбоксифенил)бензиламин на стадии б) и 4-иодбензальдегид на стадии г) и получая при этом указанное в заголовке соединение.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 711,3.
Пример 156. {[2-Бром-4-({ [2-(4-феноксифенил)этил]амино}карбонил)бензил] [(4'-фтор-1,1'бифенил-3-ил)метил]амино}(оксо)уксусная кислота.
- 55 012260
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 4-феноксифенэтиламин на стадии а), №(Ртос)-2-бром-4-(хлоркарбонил)бензилкарбамат (пример 151) и ДИЭА на стадии б) и 3-(4фторфенил)бензальдегид на стадии с) получением при этом указанного в заголовке соединения.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 681,3.
Пример 157. {[4-({ [2-(1,1'-Бифенил-4-ил)этил]амино}карбонил)-2-бромбензил] [(4'-фтор-1,1'бифенил-3-ил)метил]амино}(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 2-(4-бифенил)этиламин на стадии а), №(Ртос)-2-бром-4-(хлоркарбонил)бензилкарбамат (пример 151) и ДИЭА на стадии б) и 3-(4фторфенил)бензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 665,3.
Пример 158. {(2-Бром-4-{ [(4-пентилбензил)амино]карбонил}бензил)[(4'-фтор-1,1'-бифенил-3ил)метил]амино }(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 4-пентилбензиламин на стадии а), №(Ртос)-2-бром-4-(хлоркарбонил)бензилкарбамат (пример 151) и ДИЭА на стадии б) и 3-(4фторфенил)бензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 645,3.
Пример 159. {[2,6-Дибром-4-({ [2-(4-феноксифенил)этил]амино}карбонил)бензил][(4'-фтор-1,1'бифенил-3-ил)метил]амино}(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 4-феноксифенэтиламин на стадии а), №(Ртос)-2,6-дибром-4-карбоксибензиламин (пример 154) на стадии б) и 3-(4-фторфенил)бензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 761,3.
Пример 160. {[4-({ [2-( 1,1 '-Бифенил-4-ил)этил]амино }карбонил)-2,6-дибромбензил] [(4'-фтор-1,1'бифенил-3-ил)метил]амино}(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 2-(4-бифенил)этиламин на стадии а), №(Ртос)-2,6-дибром-4-карбоксибензиламин (пример 154) на стадии б) и 3-(4фторфенил)бензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 745,2
Пример 161. {(2,6-Дибром-4-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил}бензил)-[(4'-фтор-1,1'-бифенил-3ил)метил]амино }(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 4-пентилбензиламин на стадии а), №(Ртос)-2,6-дибром-4-карбоксибензиламин (пример 154) на стадии б) и 3-(4-фторфенил)бензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 725,3.
Пример 162. {{2,6-Дибром-4-[(додециламино)карбонил]бензил}[(4'-фтор-1,1'-бифенил-3-ил)метил] амино }(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя додециламин на стадии а), Ν(Ртос)-2,6-дибром-4-карбоксибензиламин (пример 154) на стадии б) и 3-(4-фторфенил)бензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 733,3.
Пример 163. ([(4'-Фтор-1,1'-бифенил-3-ил)метил]{[4'-({[2-(4-феноксифенил)этил]амино}карбонил)1,1'-бифенил-4-ил]метил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 4-феноксифенэтиламин на стадии а), №Ртос-4-(4-карбоксифенил)бензиламин (пример 155) на стадии б) и 4'-фторбифенил-3-карбальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 679,4.
Пример 164. {({4'-[(Додециламино)карбонил]-1,1'-бифенил-4-ил}метил)[(4'-фтор-1,1'-бифенил-3ил)метил]амино }(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя додециламин на стадии а), ΝРтос-4-(4-карбоксифенил)бензиламин (пример 155) на стадии б) и 4'-фторбифенил-3-карбальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 651,5.
Пример 165. {(2-Бром-4-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил}бензил)-[2-(трифторметокси)бензил] амино }(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 4-пентилбензиламин на стадии а), №(Ртос)-2-бром-4-(хлоркарбонил)бензилкарбамат (пример 151) и ДИЭА на стадии б) и 2(трифторметокси)бензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 635,3.
Пример 166. {(2,6-Дибром-4-{ [(4-пентилбензил)амино]карбонил}бензил)-[2-(трифторметокси)бензил] амино }(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 4-пентилбензиламин на стадии а), №(Ртос)-2,6-дибром-4-карбоксибензиламин (пример 154) на стадии б) и 2-(трифторметокси)бензальде
- 56 012260 гид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 713,3.
Пример 167. Оксо{{[4'-({[2-(4-феноксифенил)этил]амино}карбонил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил}[2(трифторметокси)бензил] амино (уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 4-феноксифенэтиламин на стадии а), №Етос-4-(4-карбоксифенил)бензиламин (пример 155) на стадии б) и 2-(трифторметокси)бензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 669,3.
Пример 168. {({4'-[(Додециламино)карбонил]-1,1'-бифенил-4-ил}метил)-[2-(трифторметокси)бензил] амино }(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя додециламин на стадии а), ΝЕтос-4-(4-карбоксифенил)бензиламин (пример 155) на стадии б) и 2-(трифторметокси)бензальдегид на стадии г) с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М^ЖХ/МС (ИЭС)): 641,3.
Пример 169. [[2-Бром-4-({ [2-(4-феноксифенил)этил]амино}карбонил)бензил](3-феноксибензил) амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 4-феноксифенэтиламин на стадии а), №(Етос)-2-бром-4-(хлоркарбонил)бензилкарбамат (пример 151) и ДИЭА на стадии б) и 3-феноксибензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 679,3.
Пример 170. [[4-({[2-(1,1'-Бифенил-4-ил)этил]амино}карбонил)-2-бромбензил](3-феноксибензил) амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 2-(4-бифенил)этиламин на стадии а), №(Етос)-2-бром-4-(хлоркарбонил)бензилкарбамат (пример 151) и ДИЭА на стадии б) и 3-феноксибензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М^ЖХ/МС (ИЭС)): 663,3.
Пример 171. [(2-Бром-4-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил}бензил)(3-феноксибензил)амино](оксо) уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 4-пентилбензиламин на стадии а), №(Етос)-2-бром-4-(хлоркарбонил)бензилкарбамат (пример 151) и ДИЭА на стадии б) и 3-феноксибензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 643,3.
Пример 172. [[2,6-Дибром-4-({ [2-(4-феноксифенил)этил]амино}карбонил)бензил](3-феноксибензил) амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 4-феноксифенэтиламин на стадии а), №(Етос)-2,6-дибром-4-карбоксибензиламин (пример 154) на стадии б) и 3-феноксибензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М^ЖХ/МС (ИЭС)): 759,2.
Пример 173. [[4-({[2-(1,1'-Бифенил-4-ил)этил]амино}карбонил)-2,6-дибромбензил](3-феноксибензил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 2-(4-бифенил)этиламин на стадии а), №(Етос)-2,6-дибром-4-карбоксибензиламин (пример 154) на стадии б) и 3-феноксибензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 743,3.
Пример 174. [(2,6-Дибром-4-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил}бензил)(3-феноксибензил)амино] (оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 4-пентилбензиламин на стадии а), №(Етос)-2,6-дибром-4-карбоксибензиламин (пример 154) на стадии б) и 3-феноксибензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М^ЖХ/МС (ИЭС)): 723,3.
Пример 175. [{2,6-Дибром-4-[(додециламино)карбонил]бензил}-(3-феноксибензил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя додециламин на стадии а), Ν(Етос)-2,6-дибром-4-карбоксибензиламин (пример 154) на стадии б) и 3-феноксибензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 731,3.
Пример 176. Оксо((3-феноксибензил){[4'-({ [2-(4-феноксифенил)этил]амино}карбонил)-1,1'бифенил-4-ил]метил}амино)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 4-феноксифенэтиламин на стадии а), №Етос-4-(4-карбоксифенил)бензиламин (пример 155) на стадии б) и 3-феноксибензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 677,4.
- 57 012260
Пример 177. Оксо[[(4'-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил}-1,1'-бифенил-4-ил)метил](3-феноксибензил)амино]уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 4-пентилбензиламин на стадии а), №Етос-4-(4-карбоксифенил)бензиламин (пример 155) на стадии б) и 3-феноксибензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 641,5.
Пример 178. [({4'-[(Додециламино)карбонил] -1,1'-бифенил-4-ил}метил)-(3 -феноксибензил)амино] (оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя додециламин на стадии а), ΝЕтос-4-(4-карбоксифенил)бензиламин (пример 155) на стадии б) и 3-феноксибензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 649,4.
Пример 179. [[2-Бром-4-({[2-(4-феноксифенил)этил]амино}карбонил)бензил](2-иодбензил)амино] (оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 4-феноксифенэтиламин на стадии а), №(Етос)-2-бром-4-(хлоркарбонил)бензилкарбамат (пример 151) и ДИЭА на стадии б) и 2-иодбензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 713,0.
Пример 180. [[4-({[2-(1,1'-Бифенил-4-ил)этил]амино}карбонил)-2-бромбензил](2-иодбензил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 2-(4-бифенил)этиламин на стадии а), №(Етос)-2-бром-4-(хлоркарбонил)бензилкарбамат (пример 151) и ДИЭА на стадии б) и 2иодбензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 697,0.
Пример 181. [(2-Бром-4-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил}бензил)-(2-иодбензил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 4-пентилбензиламин на стадии а), №(Етос)-2-бром-4-(хлоркарбонил)бензилкарбамат (пример 151) и ДИЭА на стадии б) и 2-иодбензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 677,0.
Пример 182. [{2-Бром-4-[(додециламино)карбонил]бензил}(2-иодбензил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя додециламин на стадии а), Ν(Етос)-2-бром-4-(хлоркарбонил)бензилкарбамат (пример 151) и ДИЭА на стадии б) и 2-иодбензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 685,1.
Пример 183. ([2-Бром-4-({[2-(4-феноксифенил)этил]амино}карбонил)бензил]{[2'-(трифторметил) 1,1'-бифенил-4-ил]метил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 4-феноксифенэтиламин на стадии а), №(Етос)-2-бром-4-(хлоркарбонил)бензилкарбамат (пример 151) и ДИЭА на стадии б) и 2'трифторметилбифенил-4-карбальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 731,2.
Пример 184. ([4-({[2-(1,1'-Бифенил-4-ил)этил]амино}карбонил)-2-бромбензил]{[2'-(трифторметил) 1,1'-бифенил-4-ил]метил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 2-(4-бифенил)этиламин на стадии а), №(Етос)-2-бром-4-(хлоркарбонил)бензилкарбамат (пример 151) и ДИЭА на стадии б) и 2'трифторметилбифенил-4-карбальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 715,2.
Пример 185. ((2-Бром-4-{ [(4-пентилбензил)амино]карбонил}бензил){[2'-(трифторметил)-1,1'бифенил-4-ил]метил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 4-пентилбензиламин на стадии а), №(Етос)-2-бром-4-(хлоркарбонил)бензилкарбамат (пример 151) и ДИЭА на стадии б) и 2'трифторметилбифенил-4-карбальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 695,2.
Пример 186. ({2-Бром-4-[(додециламино)карбонил]бензил}-{[2'-(трифторметил)-1,1'-бифенил-4ил]метил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя додециламин на стадии а), Ν(Етос)-2-бром-4-(хлоркарбонил)бензилкарбамат (пример 151) и ДИЭА на стадии б) и 2'-трифторметилбифенил-4-карбальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
- 58 012260
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 703,3.
Пример 187. ([4-({ [2-(1,1'-Бифенил-4-ил)этил]амино}карбонил)-2,6-дибромбензил]{[2'-(трифторметил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 2-(4-бифенил)этиламин на стадии а), Ы-(Ртос)-2,6-дибром-4-карбоксибензиламин (пример 154) на стадии б) и 2'-трифторметилбифенил-4карбальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 793,1.
Пример 188. ((2,6-Дибром-4-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил}бензил){[2'-(трифторметил)-1,1'бифенил-4-ил]метил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 4-пентилбензиламин на стадии а), Ы-(Ртос)-2,6-дибром-4-карбоксибензиламин (пример 154) на стадии б) и 2'-трифторметилбифенил-4карбальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 773,2.
Пример 189. ({2,6-Дибром-4-[(додециламино)карбонил]бензил}{[2'-(трифторметил)-1,1'-бифенил-4ил]метил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя додециламин на стадии а), Ν(Ртос)-2,6-дибром-4-карбоксибензиламин (пример 154) на стадии б) и 2'-трифторметилбифенил-4карбальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 781,2.
Пример 190. (({4'-[(Додециламино)карбонил]-1,1'-бифенил-4-ил}метил){[2'-(трифторметил)-1,1'бифенил-4-ил]метил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя додециламин на стадии а), ΝРтос-4-(4-карбоксифенил)бензиламин (пример 155) на стадии б) и 2'-трифторметилбифенил-4карбальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 701,5.
Пример 191. [[4-({ [2-( 1,1 '-Бифенил-4-ил)этил] амино }карбонил)-2-бромбензил](1,1'-бифенил-2илметил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 2-(4-бифенил)этиламин на стадии а), №(Ртос)-2-бром-4-(хлоркарбонил)бензилкарбамат (пример 151) и ДИЭА на стадии б) и бифенил-2карбальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 647,3.
Пример 192. [(1,1'-Бифенил-2-илметил)(2-бром-4-{ [(4-пентилбензил)амино]карбонил}бензил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 4-пентилбензиламин на стадии а), №(Ртос)-2-бром-4-(хлоркарбонил)бензилкарбамат (пример 151) и ДИЭА на стадии б) и бифенил-2карбальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 627,3.
Пример 193. ((1,1'-Бифенил-2-илметил){2-бром-4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо) уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя додециламин на стадии а), Ν(Ртос)-2-бром-4-(хлоркарбонил)бензилкарбамат (пример 151) и ДИЭА на стадии б) и бифенил-2карбальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 635,4.
Пример 194. {(1,1'-Бифенил-2-илметил)[2,6-дибром-4-({[2-(4-феноксифенил)этил]амино }карбонил) бензил] амино }(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 4-феноксифенэтиламин на стадии а), №(Ртос)-2,6-дибром-4-карбоксибензиламин (пример 154) на стадии б) и бифенил-2-карбальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 741,2.
Пример 195. [[4-({ [2-( 1,1 '-Бифенил-4-ил)этил]амино}карбонил)-2,6-дибромбензил](1,1'-бифенил-2илметил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 2-(4-бифенил)этиламин на стадии а), №(Ртос)-2,6-дибром-4-карбоксибензиламин (пример 154) на стадии б) и бифенил-2-карбальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 725,2.
Пример 196. [(1,1 '-Бифенил-2-илметил)(2,6-дибром-4-{ [(4-пентилбензил)амино]карбонил}бензил) амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 4-пентилбензиламин на стадии а), №(Ртос)-2,6-дибром-4-карбоксибензиламин (пример 154) на стадии б) и бифенил-2-карбальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 705,3.
Пример 197. ((1,1'-Бифенил-2-илметил){2,6-дибром-4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)
- 59 012260 (оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя додециламин на стадии а), Ν(Етос)-2,6-дибром-4-карбоксибензиламин (пример 154) на стадии б) и бифенил-2-карбальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 713,3.
Пример 198. {(2-Бром-4-{ [(4-пентилбензил)амино]карбонил(бензил)[4-(трифторметокси)бензил] амино ((оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 4-пентилбензиламин на стадии а), №(Етос)-2-бром-4-(хлоркарбонил)бензилкарбамат (пример 151) и ДИЭА на стадии б) и 4(трифторметокси)бензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 635,2.
Пример 199. {{2-Бром-4-[(додециламино)карбонил]бензил(-[4-(трифторметокси)бензил]амино( (оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя додециламин на стадии а), Ν(Етос)-2-бром-4-(хлоркарбонил)бензилкарбамат (пример 151) и ДИЭА на стадии б) и 4(трифторметокси)бензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 643,3.
Пример 200. {(2,6-Дибром-4-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил(бензил)[4-(трифторметокси)бензил]амино((оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 4-пентилбензиламин на стадии а), №(Етос)-2,6-дибром-4-карбоксибензиламин (пример 154) на стадии б) и 4-(трифторметокси)бензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 714,3.
Пример 201. {(2-Бром-4-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил(бензил)-[3-(трифторметокси)бензил] амино((оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 4-пентилбензиламин на стадии а), №(Етос)-2-бром-4-(хлоркарбонил)бензилкарбамат (пример 151) и ДИЭА на стадии б) и 3(трифторметокси)бензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 635,2.
Пример 202. {{2-Бром-4-[(додециламино)карбонил]бензил([3-(трифторметокси)бензил]амино((оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя додециламин на стадии а), Ν(Етос)-2-бром-4-(хлоркарбонил)бензилкарбамат (пример 151) и ДИЭА на стадии б) и 3(трифторметокси)бензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 634,3.
Пример 203. {(2,6-Дибром-4-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил(бензил)-[3-(трифторметокси)бензил]амино((оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 4-пентилбензиламин на стадии а), №(Етос)-2,6-дибром-4-карбоксибензиламин (пример 154) на стадии б) и 3-(трифторметокси)бензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 715,2.
Пример 204. {{2,6-Дибром-4-[(додециламино)карбонил]бензил([3-(трифторметокси)бензил]амино( (оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя додециламин на стадии а), Ν(Етос)-2,6-дибром-4-карбоксибензиламин (пример 154) на стадии б) и 3-(трифторметокси)бензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 723,3.
Пример 205. {({4'-[(Додециламино)карбонил]-1,1'-бифенил-4-ил(метил)[3-(трифторметокси)бензил] амино((оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя додециламин на стадии а), ΝЕтос-4-(4-карбоксифенил)бензиламин (пример 155) на стадии б) и 3-(трифторметокси)бензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 641,4.
Пример 206. [[2-Бром-4-({ [2-(4-феноксифенил)этил]амино(карбонил)бензил](4-феноксибензил) амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 4-феноксифенэтиламин на стадии а), №(Етос)-2-бром-4-(хлоркарбонил)бензилкарбамат (пример 151) и ДИЭА на стадии б) и 4феноксибензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 679,3.
Пример 207. [[4-({[2-(1,1'-Бифенил-4-ил)этил]амино(карбонил)-2-бромбензил](4-феноксибензил) амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 2-(4-бифенил)этиламин на стадии
- 60 012260
а), №(Етос)-2-бром-4-(хлоркарбонил)бензилкарбамат (пример 151) и ДИЭА на стадии б) и 4феноксибензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 663,3.
Пример 208. [(2-Бром-4-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил}бензил)(4-феноксибензил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 4-пентилбензиламин на стадии а), №(Етос)-2-бром-4-(хлоркарбонил)бензилкарбамат (пример 151) и ДИЭА на стадии б) и 4-феноксибензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 643,3.
Пример 209. [{2-Бром-4-[(додециламино)карбонил]бензил}-(4-феноксибензил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя додециламин на стадии а), Ν(Етос)-2-бром-4-(хлоркарбонил)бензилкарбамат (пример 151) и ДИЭА на стадии б) и 4-феноксибензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 651,3.
Пример 210. [[4-({[2-(1,1'-Бифенил-4-ил)этил]амино}карбонил)-2,6-дибромбензил](4-феноксибензил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 2-(4-бифенил)этиламин на стадии а), №(Етос)-2,6-дибром-4-карбоксибензиламин (пример 154) на стадии б) и 4-феноксибензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 743,3.
Пример 211. [(2,6-Дибром-4-{ [(4-пентилбензил)амино]карбонил}бензил)-(4-феноксибензил)амино] (оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 4-пентилбензиламин на стадии а), №(Етос)-2,6-дибром-4-карбоксибензиламин (пример 154) на стадии б) и 4-феноксибензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 723,2.
Пример 212. {[4-({ [2-( 1,1 '-Бифенил-4-ил)этил]амино }карбонил)-2-бромбензил][4-(трифторметил) бензил] амино }(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 2-(4-бифенил)этиламин на стадии а), №(Етос)-2-бром-4-(хлоркарбонил)бензилкарбамат (пример 151) и ДИЭА на стадии б) и используя 4(трифторметил)бензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 639,2.
Пример 213. {(2-Бром-4-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил}бензил)-[4-(трифторметил)бензил] амино }(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 4-пентилбензиламин на стадии а), №(Етос)-2-бром-4-(хлоркарбонил)бензилкарбамат (пример 151) и ДИЭА на стадии б) и используя 4(трифторметил)бензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 619,3.
Пример 214. {{2-Бром-4-[(додециламино)карбонил] бензил }-[4-(трифторметил)бензил] амино }(оксо) уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя додециламин на стадии а), Ν(Етос)-2-бром-4-(хлоркарбонил)бензилкарбамат (пример 151) и ДИЭА на стадии б) и используя 4(трифторметил)бензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 627,3.
Пример 215. {(2,6-Дибром-4-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил}бензил)-[4-(трифторметил)бензил] амино }(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 4-пентилбензиламин на стадии а), №(Етос)-2,6-дибром-4-карбоксибензиламин (пример 154) на стадии б) и 4-(трифторметил)бензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 699,2.
Пример 216. {{2,6-Дибром-4-[(додециламино)карбонил]бензил}-[4-(трифторметил)бензил]амино} (оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя додециламин на стадии а), Ν(Етос)-2,6-дибром-4-карбоксибензиламин (пример 154) на стадии б) и 4-(трифторметил)бензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 707,3.
Пример 217. Оксо{[(4'-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил}-1,1'-бифенил-4-ил)метил][4-(трифторметил)бензил] амино }уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 4-пентилбензиламин на стадии а), №Етос-4-(4-карбоксифенил)бензиламин (пример 155) на стадии б) и 4-(трифторметил)бензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
- 61 012260
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 617,4.
Пример 218. {{2-Бром-4-[(додециламино)карбонил] бензил }-[3 -(трифторметил)бензил] амино }(оксо) уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя додециламин на стадии а), Ν(Етос)-2-бром-4-(хлоркарбонил)бензилкарбамат (пример 151) и ДИЭА на стадии б) и 3-(трифторметил)бензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 627,3.
Пример 219. { {2,6-Дибром-4-[(додециламино)карбонил]бензил}-[3 -(трифторметил)бензил]амино } (оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя додециламин на стадии а), Ν(Етос)-2,6-дибром-4-карбоксибензиламин (пример 154) на стадии б) и 3-(трифторметил)бензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 707,3.
Пример 220. Оксо{[(4'-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил}-1,1'-бифенил-4-ил)метил][3-(трифторметил)бензил] амино }уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 50, используя 4-пентилбензиламин на стадии а), №Етос-4-(4-карбоксифенил)бензиламин (пример 155) на стадии б) и 3-(трифторметил)бензальдегид на стадии г), с получением при этом указанного в заголовке соединения.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 617,4.
Пример 221. {(4-Дибензо [Ь,б] фуран-4-илбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино }(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение 4-дибензо[Ь,б]фуран-4-илбензонитрила.
К смеси дибензофуран-4-бороновой кислоты (40 г, 0,19 моль), 4-бромбензонитрила (34 г, 0,19 моль), карбоната натрия (120 г) в толуоле (500 мл) с водой (500 мл) добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (11 г, 0,0095 моль) при перемешивании в атмосфере Ν2. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. Отделяют толуольный слой, промывают водой, высушивают и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ), получая при этом указанное в заголовке соединение (40 г, 79%).
Стадия б). Получение 1-(4-дибензо[Ь,б]фуран-4-илфенил)метанамина.
К раствору 4-(4-цианофенил)дибензофурана (20 г, 0,074 моль) в изопропиловом спирте (1,5 л) добавляют при перемешивании никель Ренея (10 г). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником, обрабатывают гидразингидратом (100 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Затем реакционную смесь охлаждают, фильтруют через целит и промывают изопропиловым спиртом. Фильтрат концентрируют, затем неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смесь СНС13/МеОН; в соотношении 9:1), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (6,5 г, 32 %).
1) ЯМР (ТГФ-б8, 300 МГц) δ 730-8,30 (т, 13Н), 3,98 (к, 2Н).
Стадия в). Получение №(4-дибензо[Ь,б]фуран-4-илбензил)-№[4-(трифторметил)бензил]амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия а), используя 1-(4-дибензо[Ь,б]фуран4-илфенил)метанамин и 4-(трифторметил)бензальдегид и получая при этом указанное в заголовке соединение (51%).
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 432,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,28 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,9%).
1) ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 7,75-8,00 (т, 5Н), 7,35-7,61 (т, 11Н), 3,93 (к, 2Н), 3,90 (к, 2Н).
Стадия в). Получение этилового эфира {(4-дибензо[Ь,б]фуран-4-илбензил)[4-(трифторметил)бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия б), используя №(4-дибензо[Ь,б]фуран4-илбензил)-№[4-(трифторметил)бензил]амин и получая при этом указанное в заголовке соединение (98%).
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 531,6. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,38 мин (чистота по данным ЖХВР: 100%).
' Н ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 7,85-8,05 (т, 4Н), 7,55-7,72 (т, 4Н), 7,55-7,30 (т, 7Н), 4,30-4,67 (т, 6Н), 1,25-1,45 (т, 3Н).
Стадия г). Получение {(4-дибензо[Ь,б]фуран-4-илбензил)[4-(трифтормегил)бензил]амино}(оксо) уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), используя {(4-дибензо[Ь,б]фуран4-илбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)ацетат, получая при этом указанное в заголовке соединение (90%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 502,0. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,95 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,5%).
1) ЯМР (СИзОИ, 300 МГц) δ 7,90-8,05 (т, 2Н), 7,75-7,90 (т, 2Н), 7,25-7,90 (т, 11Н), 4,59 (к, 2Н),
- 62 012260
4,56 (к, 2Н).
Пример 222. {(4-Дибензо [Ь,б] фуран-4-илбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино }(оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом).
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, используя {(4-дибензо[Ь,б]фуран-4илбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусную кислоту и Ν-метил-Э-глюкамин и получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого пушистого твердого вещества (95%).
М-(ХИАД): 562,6. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,98 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,3%). Элементный анализ, вычислено для С29Н19Е3ЫО4-С7Н1^О5-1,1Н2О: С, 60,18; Н, 5,50; Ν, 3,90%. Найдено: С, 60,12; Н, 5,56; Ν, 3,82%.
Пример 223. ({4-[(Додециламино)карбонил]бензил}-{1-[4-(трифторметил)фенил]этил}амино)(оксо) уксусная кислота.
Стадия а). Получение 4-(аминометил)-И-додецилбензамида.
При 0°С к раствору 4-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}бензойной кислоты (2,0 г) и ИММ (4метилморфолин) (1,02 г, 1,11 мл) в безводном ТГФ (50 мл) добавляют по каплям изобутилхлорформиат (1,2 мл). После перемешивания в течение 20 мин добавляют по каплям додециламин (1,875 г). Через 1 ч баню со смесью льда и воды убирают и полученную смесь перемешивают в течение 14 ч при комнатной температуре. Добавляют 1Н водный раствор НС1 (50 мл) и экстрагируют смесь, используя АсОЕ1 (2x50 мл). Объединенные органические слои промывают водой (150 мл), высушивают над Мд§О4 и упаривают, получая при этом маслянистое вещество (3,61 г). Этот неочищенный продукт очищают экспрессхроматографией на силикагеле (смесь с-Нех/АсОЕ1 в соотношении 2/1), получая при этом третбутиловый эфир 4-[(додециламино)карбонил]бензилкарбаминовой кислоты в виде бесцветного маслянистого вещества (2,35 г, 70%).
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 419,5; М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 418,5. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,35 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,6%).
К раствору трет-бутилового эфира 4-[(додециламино)карбонил]бензилкарбаминовой кислоты (2,35 г) в ДХМ (30 мл) добавляют раствор НС1 (4Н в диоксане, 30 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После упаривания растворителей получают соединение гидрохлорид 4-(аминометил)-Ы-додецилбензамида в виде белого порошка (1,97 г, 98%).
М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 319,4; М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 317,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,20 мин (чистота по данным ЖХВР: 100%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 8,52 (Ьг к, 3Н), 7,87 (б, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,56 (б, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,06 (Ьг к, 2Н), 3,25-3,30 (т, 2Н), 1,45-1,55 (т, 2Н), 1,30-1,56 (т, 18Н), 0,84 (1, 1=8,3 Гц, 3Н).
Суспензию гидрохлорида 4-(аминометил)-Ы-додецилбензамида (1,97 г) в АсОЕ1 (100 мл) промывают насыщенным водным раствором NаНСО3 (50 мл). Органический слой высушивают над Мд§О4 и упаривают, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,6 г).
Стадия б). Получение N-додецил-4-[({1-[4-(трифторметил)фенил]этил}амино)метил]бензамида.
При 0°С к раствору 4-(аминометил)-Ы-додецилбензамида (0,955 г) и 4-трифторацетофенона (0,564 г) в ТГФ (20 мл) добавляют тетраизопропоксид титана (1,065 г). Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют МеОН (4 мл), после чего реакционную смесь охлаждают при 0°С. Затем добавляют порциями NаΒН4 (0,227 г) (резкое выделение газа). Через 1 ч при комнатной температуре добавляют 1Н водный раствор №1ОН и экстрагируют полученную реакционную смесь, используя АсОЕ1 (3x50 мл). Объединенные органические слои высушивают над Мд§О4 и упаривают, получая при этом белое твердое вещество (1,523 г).
После очистки экспресс-хроматографией на силикагеле (смесь АсОЕ1/с-Нех в соотношении 40/60) получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,001 г, 68%).
М-(ХИАД): 491,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,12 мин (чистота по данным ЖХВР: 96,6%).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,10-7,71 (т, 8Н), 4,93 (Ьг к, 1Н), 3,90-3,96 (т, 1Н), 3,70 (Ьг к, 1Н), 3,42 (к, 2Н), 3,32 (к, 2Н), 1,42-1,55 (т, 2Н), 1,10-1,43 (т, 21Н), 0,86 (т, 3Н).
Стадия в). Получение этилового эфира ({4-[(додециламино)карбонил]бензил}{1-[4-(трифторметил) фенил]этил}амино)(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия б), используя №додецил-4-[({1-[4(трифторметил)фенил]этил}амино)метил]бензамид и получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (80%).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,55-7,64 (т, 4Н), 7,38 (т, 2Н), 7,13 (т, 2Н), 5,81-6,00 (т, 1Н), 4,30-4,75 (т, 2Н), 3,41 (т, 2Н), 1,41-1,70 (т, 6Н), 1,10-1,40 (т, 19Н), 0,86 (т, 3Н).
Стадия г). Получение ({4-[(додециламино)карбонил]бензил}{1-[4-(трифторметил)фенил]этил}амино)(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), используя этиловый эфир ({4[(додециламино)карбонил]бензил}{1-[4-(трифторметил)фенил]этил}амино)(оксо)уксусной кислоты и получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (95%).
- 63 012260 'Н ЯМР (ДМСО^6, 300 МГц) δ 8,24-8,41 (т, 1Н), 7,78-8,28 (т, 8Н), 7,15 (φ 0,4Н, 1=5,5 Гц), 5,13 (φ 0,6Н, .16,9 Гц), 4,38-4,65 (т, 1,4Н), 4,10-4,22 (т, 0,6Н), 3,08-3,27 (т, 2Η), 1,37-1,60 (т, 5Η), 1,10-1,35 (т, 18Η), 0,84 (ΐ, 3Η, .16,7 Гц). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 560,9; МДЖХ/МС (ИЭС)): 562,9. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,36 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,6%). Элементный анализ, вычислено для Сз1Н40Е3^О4-0,1Н2О: С, 65,96; Н, 7,36; Ν, 4,96%. Найдено: С, 65,92; Н, 7,41; Ν, 4,89%.
Пример 224. ({4-[(Додециламино)карбонил]бензил}{1-[4-(трифторметил)фенил]этил}амино)(оксо) уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом).
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, используя ({4[(додециламино)карбонил]бензил}{1-[4-(трифторметил)фенил]этил}амино)(оксо)уксусную кислоту и Νметил-Э-глюкамин и получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (95%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 560,9; М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 562,9. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,38 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,8%). Элементный анализ, вычислено для
С31Н40Е3Ы2О4-С7Н1^О5-0,7Н2О: С, 59,24; Н, 7,77; Ν, 5,45%. Найдено: С, 59,36; Н, 7,90; Ν, 5,43%.
Пример 225. {({4'-[(Октиламино)карбонил]-1,1'-бифенил-4-ил}метил)[4-(трифторметил)бензил] амино }(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение трет-бутилового эфира 4-бромбензойной кислоты.
При перемешивании к раствору 4-бромбензойной кислоты (100 г, 0,5 моль) в сухом СН2С12 (1,5 л) добавляют карбонат серебра (275 г, 1 моль) и молекулярные сита (4А, 100 г). Реакционную смесь охлаждают до 0°С, после чего добавляют по каплям трет-бутилбромид (115 мл) в течение 45 мин. Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 20 ч и отфильтровывают твердое вещество. Фильтрат промывают водным раствором NаΗСΟ3 (10%), водой, насыщенным раствором соли и высушивают. Растворитель удаляют в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение (100 г, 79%) в виде бесцветной жидкости.
Стадия б). Получение трет-бутилового эфира 4'-метил-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира 4-бромбензойной кислоты (48 г, 0,186 моль), 4толилбензолбороновой кислоты (25,3 г, 0,186 моль), №ьСО3 (200 г в 500 мл воды) в толуоле (750 мл) в атмосфере Ν2 добавляют Рά(РРй3)4 (10,7 г, 0,009 моль), после чего реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 10 ч. После охлаждения до комнатной температуры органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют, используя ЕЮАс (2x200 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат, в соотношении 4:1), получая при этом трет-бутил-4-(4-толил)бензоат (40 г, 80%) в виде твердого вещества.
Стадия в). Получение трет-бутилового эфира 4'-(бромметил)-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты.
Смесь трет-бутилового эфира 4'-метил-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты (40,0 г, 0,15 моль), ΝΒ8 (32,0 г, 0,18 моль) и бензоилпероксида (5,0 г) в СС14 (600 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч в атмосфере Ν2. После охлаждения до комнатной температуры твердое вещество отфильтровывают и концентрируют в вакууме, получая при этом неочищенный продукт. Неочищенное твердое вещество промывают смесью петролейный эфир/хлороформ, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (40 г, 78%).
Стадия г). Получение трет-бутилового эфира 4'-(аминометил)-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты.
Через раствор трет-бутилового эфира 4'-(бромметил)-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты (35,0 г) в метаноле (1 л) при -30°С пропускают газообразный аммиак в течение 2 ч. Затем реакционную смесь оставляют при перемешивании при 0°С на 30 ч. Твердый осадок отфильтровывают, промывают водой (2x1 л), высушивают под вакуумом. После этого твердое вещество перекристаллизовывают из метанола, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого вещества (20 г, 71%).
Стадия д). Получение трет-бутилового эфира 4'-({[4-(трифторметил)бензил]амино}метил)-1,1'бифенил-4-карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира 4'-(аминометил)-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты (2,0 г) и 4(трифторметил)бензальдегида (0,88 мл) в ДХЭ (40 мл) добавляют в один прием триацетоксиборгидрид натрия (1,904 г). Полученную смесь перемешивают в течение 14 ч при комнатной температуре. Добавляют воду (50 мл) и экстрагируют полученную смесь, используя ДХМ (3х). Объединенные органические слои промывают водой (50 мл), после чего высушивают над Мд§О4 и упаривают, получая при этом желтое маслянистое вещество. Этот неочищенный продукт очищают экспресс-хроматографией (смесь с-Нех/АсОЕ1 в соотношении 4/1), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (1,30 г, 43%).
М+(ЖХ/МС(ИЭС)): 442,02 ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,25 мин (чистота по данным ЖХВР: 93,7%).
Ίΐ ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 7,97 (ά, 2Н, Σ=7,9 Гц), 7,80 (ά, 2Н, Σ=7,9 Гц), 7,69 (ά, 2Н, 4=8,3 Гц), 7,60 (ά, 2Н, Л=7,9 Гц), 7,48 (ά, 2Н, Σ=7,9 Гц), 3,79 (к, 2Н), 3,74 (к, 2Н), 1,56 (к,9Н).
Стадия е). Получение трет-бутилового эфира 4'-({ [этокси(оксо)ацетил][4-(трифторметил)бензил] амино}метил)-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты.
- 64 012260
К раствору трет-бутилового эфира 4'-({[4-(трифторметил)бензил]амино}метил)-1,1'-бифенил-4карбоновой кислоты (1,29 г) и триэтиламина (0,81 мл) в холодном безводном ДХМ (40 мл) добавляют по каплям раствор этилоксалилхлорид (0,49 мл, в безводном ДХМ (2 мл)). Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч, затем добавляют воду. После экстракции с использованием ДХМ (3x50 мл) объединенные органические слои промывают водой (3x30 мл), высушивают над Мд§О4 и упаривают, получая при этом желтое маслянистое вещество (1,44 г). Полученный неочищенный продукт очищают экспрессхроматографией на силикагеле (смесь с-Нех/АсОЕ1 в соотношении 6/1, затем в соотношении 4/1), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (1,38 г, 79%).
М' (ЖХ/МС (ИЭС)): 542,0; М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 540,8. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,67 мин (чистота по данным ЖХВР: 90,9%).
Стадия ж). Получение 4'-({[этокси(оксо)ацетил][4-(трифторметил)бензил]амино}метил)-1,1'бифенил-4-карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира 4'-({[этокси(оксо)ацетил][4-(трифторметил)бензил]амино}метил)-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты (1,37 г) в ДХМ (15 мл) добавляют ТФУ (15 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин. После упаривания растворителя получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (1,10 г, 67%).
М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 486,1; М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 484,6. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,13 мин (чистота по данным ЖХВР: 91,7%).
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ 7,94 (й, 2Н, 1=7,9 Гц), 7,72-7,61 (т, 6Н), 7,42 (й, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,33 (1, 2Н, 1=7,5 Гц), 7,25 (й, 1Н, 1=8,3 Гц), 4,49 (т, 4Н), 4,20 (т, 2Н), 1,10 (т, 3Н).
Стадия з). Получение этилового эфира {({4'-[(октиламино)карбонил]-1,1'-бифенил-4-ил}метил)[4(трифторметил)бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
К раствору 4'-({ [этокси(оксо)ацетил][4-(трифторметил)бензил]амино }метил)-1,1'-бифенил-4карбоновой кислоты (100 мг), ЭДК (47 мг) и НОВ1 (28 мг) в ДХМ (4 мл) добавляют октиламин (0,041 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч. Добавляют ДХМ (15 мл) и водный раствор НС1 (1Н, 10 мл). Водный слой экстрагируют, используя ДХМ (3x15 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором NаΗСОз (15 мл) и высушивают над Мд§О4. После упаривания растворителей получают маслянистое вещество, которое очищают экспресс-хроматографией на силикагеле (смесь с-Нех/АсОЕ1 в соотношении 2/1), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (41 мг, 33%).
М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 597,8; М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 595,0. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,61 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,87%).
Стадия и). Получение {({4'-[(октиламино)карбонил]-1,1'-бифенил-4-ил}метил)[4-(трифторметил) бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), используя этиловый эфир {({4'[(октиламино)карбонил]-1,1'-бифенил-4-ил}метил)-[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты и получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (77%).
М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 570,5; М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 567,5. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,70 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,7%).
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,72-7,17 (т, 12Н), 6,45-6,26 (т, 1Н), 4,47 (8, 4Н), 3,41 (8, 2Н), 1,56-1,18 (т, 12Н), 0,81 (т, 3Н).
Пример 226. Оксо{(4-тетрадец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино}уксусная кислота.
Стадия а). Получение гидрохлорида N-(4-бромбензил)-N-[4-(трифторметил)бензил]амина.
Раствор 4-бромбензальдегида (5,81 г, 31,4 ммоль) и 4-(трифторметил)бензиламина (5,00 г, 28,6 ммоль) в толуоле (100 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 75 мин с азеотропным удалением воды. Толуол отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток помещают в метанол (100 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют порциями NаВΗ4 (2,16 г, 57,1 ммоль), после чего реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливают в смесь вода (200 мл)/насыщенный раствор соли (200 мл) и экстрагируют, используя Е12О (500 мл и 200 мл). Органические слои промывают насыщенным раствором соли, объединяют и высушивают над Мд§О4. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток разбавляют, используя Е12О (200 мл) и добавляют НС1 (1Н в Е12О, 40 мл). Выпадает белый осадок. После фильтрации, промывания с использованием Е12О (3x20 мл) и сушки в вакууме при 50°С в течение 18 ч получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (9,74 г, 89%).
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ 9,77 (8, 2Н), 7,82 (й, 2Н, 1=8,5 Гц), 7,76 (й, 2Н, 1=8,5 Гц), 7,64 (й, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,51 (й, 2Н, 1=8,3 Гц), 4,25 (8, 2Н), 4,17 (8, 2Н). М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 344,1. ЖХВР (условия А), время удерживания: 3,16 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,7%).
Стадия б). Получение этилового эфира {(4-бромбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия б), используя К-(4-бромбензил)-К-[4
- 65 012260 (трифторметил)бензил]амин и получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (83%).
Ίί ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,63 (т, 2Н), 7,51 (т, 2Н), 7,40 (б, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,34 (б, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,16 (б, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,11 (б, 1Н, 1=8,3 Гц), 4,55 (к, 1Н), 4,47 (к, 1Н), 4,41-4,32 (т, 4Н), 1,36 (т, 3Н). М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 444,0, М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 442,1. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,99 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,1%).
Стадия в). Получение этилового эфира оксо{(4-тетрадец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)бензил] амино (уксусной кислоты.
Смесь этилового эфира {(4-бромбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты (100 мг, 0,23 ммоль), 1-тетрадецина (66 мг, 0,34 ммоль), бромида меди (I) (4,5 мг, 0,031 ммоль) и тетракис(трифенилфосфина)палладия (11 мг, 0,0095 ммоль) в Ε13Ν (1 мл) нагревают при 90°С в течение 75 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют водным раствором НС1 (1Н, 10 мл) и экстрагируют, используя Ε12Ο (2x20 мл). Объединенные органические слои высушивают над Мд§О4 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают экспресс хроматографией (смесь циклогексан/Е12О в соотношении 4:1), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (63 мг, 50%).
'|| ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,61 (т, 2Н), 7,33 (т, 4Н), 7,14 (т, 2Н), 4,51 (к, 1Н), 4,47 (к, 1Н), 4,34 (т, 4Н), 2,40 (т, 2Н), 1,58-1,26 (т, 23Н), 0,88 (т, 3Н). ЖХВР (условия А), время удерживания: 8,21 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,3%).
Стадия г). Получение оксо{(4-тетрадец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино(уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), используя этиловый эфир оксо{(4тетрадец-1-инилбензил)-[4-(трифторметил)бензил]амино(уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (77%).
'|| ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,60 (т, 2Н), 7,34 (т, 4Н), 7,12 (т, 2Н), 5,01 (к, 1Н), 4,95 (к, 1Н), 4,57 (к, 1Н), 4,53 (к, 1Н), 2,38 (т, 2Н), 1,57 (т, 2Н), 1,41 (т, 2Н), 1,24 (Ьгк, 16Н), 0,86 (т, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 528,0. ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,85 мин (чистота по данным ЖХВР: 98%).
Пример 227. {(4-Додец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение этилового эфира {(4-додец-1-инилбензил)-[4-(трифторметил)бензил]амино( (оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия в), используя 1-додецин и получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (21%).
'|| ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,58 (т, 2Н), 7,32 (т, 4Н), 7,13 (б, 1Н, 1=8,2 Гц), 7,09 (б, 1Н, 1=8,1 Гц), 4,48 (к, 1Н), 4,44 (к, 1Н), 4,31 (т, 4Н), 2,38 (б1, 2Н, 1=7,0, 1,3 Гц), 1,57 (т, 2Н), 1,41 (т, 2Н), 1,33-1,24 (т, 15Н), 0,85 (1, 3Н, 1=6,7 Гц). ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,87 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,9%).
Стадия б). Получение {(4-додец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), используя этиловый эфир {(4додец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты и получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (95%).
'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,78 (Ьгк, 1Н), 7,53 (т, 2Н), 7,28 (т, 4Н), 7,08 (т, 2Н), 4,81 (Ьгк, 1Н), 4,74 (Ьгк, 1Н), 4,47 (т, 2Н), 2,36 (т, 2Н), 1,57 (т, 2Н), 1,41 (т, 2Н), 1,25 (Ьгк, 12Н), 0,86 (1, 3Н, 1=7,0).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 499,9. ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,36 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,3%).
Пример 228. {{4-[(Додециламино)карбонил]бензил([4-(трифторметил)фенил]амино((оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение №додецил-4-({[4-(трифторметил)фенил]амино(метил)бензамида.
К раствору №додецил-4-формилбензамида (пример 10, стадия а) (1,00 г, 3,115 ммоль), уксусной кислоты (0,227 г, 3,78 ммоль) и 4-трифторметилфениламина (0,609 г, 3,78 ммоль) в ДХЭ (25 мл) добавляют в один прием NаВН(ΟΑс)3 (0,801 г, 3,78 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение ночи при 70°С. Добавляют к реакционной смеси насыщенный раствор NаНСΟ3 (10 мл), водный слой отделяют и экстрагируют, используя ДХМ (3x50 мл). Объединенные органические слои высушивают над Мд§О4, отфильтровывают и концентрируют, получая при этом бесцветное маслянистое вещество. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смесь с-Нех/АсОЕ1 в соотношении от 4/1 до 3/1 в течение приблизительно 0,5 ч), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (0,824 г, 63%).
' Н ЯМР (СО.ОО, 300 МГц) δ 7,74 (б, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,43 (б, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,29 (б, 2Н, 1=8,7 Гц), 6,63 (б, 2Н, 1=8,3 Гц), 4,42 (к, 2Н), 3,35 (т, 2Н), 1,58 (т, 2Н), 1,27 (т, 18Н), 0,88 (т, 3Н). М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 463,0; М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 461,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,84 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,5%).
- 66 012260
Стадия б). Получение этилового эфира {{4-[(додециламино)карбонил]бензил}[4-(трифторметил) фенил]амино}(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия б), используя №додецил-4-({[4(трифторметил)фенил]амино}метил)бензамид и получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (56%).
'Н ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 7,68 (т, 2Н), 7,57 (т, 2Н), 7,27 (т, 2Н), 7,17 (т, 2Н), 6,04 (δ, 1Н), 4,59 (δ, 2Н), 4,03 (т, 2Н), 3,41 (т, 2Н), 1,55 (т, 2Н), 1,24 (т, 18Н), 1,00 (т, 3Н), 0,87 (т, 3Н). М+(ХИАД): 563,2; М-(ХИАД): 561,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,74 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,7%).
Стадия в). Получение {{4-[(додециламино)карбонил]бензил}[4-(трифторметил)фенил]амино}(оксо) уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия в), используя этиловый эфир {{4[(додециламино)карбонил]бензил}[4-(трифторметил)фенил]амино}(оксо)уксусной кислоты и дигидрат гидроксида лития, с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (89%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 8,39 (δ, 1Н), 7,77 (т, 4Н), 7,45 (б, 2Н, 1=7,9 Гц), 7,27 (б, 2Н, 1=7,5 Гц), 5,07 (δ, 2Н), 3,20 (т, 2Н), 1,48 (т, 2Н), 1,28 (т, 18Н), 0,84 (ί, 3Н, 1=5,9 Гц). М-(ХИАД): 489,2 (МСО2). ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,44 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,4%).
Пример 229. [{4-[(Додециламино)карбонил]бензил}(2-метоксифенил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, используя додециламин на стадии а), 4хлорметилбензоилхлорид на стадии б) и 2-метоксианилин на стадии в), с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества (1,9 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 495,2; М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 497,2 ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,00 мин (чистота по данным ЖХВР: 90,2%).
Пример 230. ((1,2-Дифенилэтил){4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, используя додециламин на стадии а), 4хлорметилбензоил хлорид на стадии б) и 1,2-дифенилэтиламин на стадии в), с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (6,3 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 570,5; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 571,0. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,60 мин (чистота по данным ЖХВР: 94,4%).
Пример 231. №(Карбоксикарбонил)-№{4-[(додециламино)карбонил]бензил}-Ь-фенилаланин.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, используя додециламин на стадии а), 4хлорметилбензоил хлорид на стадии б) и гидрохлорид трет-бутилового эфира Ь-фенилаланина на стадии в), с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества (8,0 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 537,0; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 539,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,82 мин (чистота по данным ЖХВР: 89,2%).
Пример 232. [{4-[(Додециламино)карбонил]бензил}(3-феноксифенил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, используя додециламин на стадии а), 4хлорметилбензоил хлорид на стадии б) и 3-феноксианилин на стадии в), с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества (2,4 мг).
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 559,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,50 мин (чистота по данным ЖХВР: 89,9%).
Пример 233. [{4-[(Додециламино)карбонил]бензил}(2-изопропоксифенил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, используя додециламин на стадии а), 4хлорметилбензоил хлорид на стадии б) и 2-изопропоксианилин на стадии в), с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (6,7 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 523,2; МЦЖХ/МС (ИЭС)): 524,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,33 мин (чистота по данным ЖХВР: 91,7%).
Пример 234. [{4-[(Додециламино)карбонил]бензил}-(4-иодфенил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, используя додециламин на стадии а), 4хлорметилбензоилхлорид на стадии б) и 4-иоданилин на стадии в), с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (7,2 мг).
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 592,7. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,34 мин (чистота по данным ЖХВР: 81,9%).
Пример 235. {{4-[(Додециламино)карбонил]бензил}[3-фтор-4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо) уксусная кислота.
- 67 012260
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, используя додециламин на стадии а), 4хлорметилбензоилхлорид на стадии б) и 3-фтор-4-(трифторметил)бензиламин на стадии в), с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (2,7 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 564,9; М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 566,9. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,58 мин (чистота по данным ЖХВР: 88,5%).
Пример 236. ((3-Хлор-2-метилфенил){4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, используя додециламин на стадии а), 4хлорметилбензоил хлорид на стадии б) и 3-хлор-2-метиланилин на стадии в), с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (3,3 мг).
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 515,5. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,38 мин (чистота по данным ЖХВР: 92,9%).
Пример 237. 4'-((Карбоксикарбонил){4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)-1,1'-бифенил-2карбоновая кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, используя додециламин на стадии а), 4хлорметилбензоилхлорид на стадии б) и 4-(2-метоксикарбонилфенил)анилин на стадии в), с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (3,9 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 585,5; М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 586,9. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,96 мин (чистота по данным ЖХВР: 67,6%).
Пример 238. ((2,4-Дихлорбензил){4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, используя додециламин на стадии а), 4хлорметилбензоил хлорид на стадии б) и 2,4-дихлорбензиламин на стадии в), с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (7,1 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 546,9; М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 549. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,70 мин (чистота по данным ЖХВР: 92,1%).
Пример 239. [{4-[(Додециламино)карбонил]бензил}(1-фенилпропил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, используя додециламин на стадии а), 4хлорметилбензоил хлорид на стадии б) и 1-фенилпропиламин на стадии в), с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (3,6 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 507,1; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 509,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,41 мин (чистота по данным ЖХВР: 95,2%).
Пример 240. ([2-(4-Хлорфенил)пропил]{4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, используя додециламин на стадии а), 4хлорметилбензоил хлорид на стадии б) и 2-(4-хлорфенил)пропиламин гидрохлорид на стадии в), с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (8,1 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 541,0; МЦЖХ/МС (ИЭС)): 543,0. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,67 мин (чистота по данным ЖХВР: 86,2%).
Пример 241. [{4-[(Додециламино)карбонил]бензил}(4-изопропоксифенил)амино](оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, используя додециламин на стадии а), 4хлорметилбензоилхлорид на стадии б) и 4-изопропоксианилин на стадии в), с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (5,8 мг).
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 525,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,36 мин (чистота по данным ЖХВР: 77,3%).
Пример 242. ([4-(Бензилокси)фенил]{4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, используя додециламин на стадии а), 4хлорметилбензоилхлорид на стадии б) и гидрохлорид 4-бензилоксианилина на стадии в), с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (4,8 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 571,0; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 573,5. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,54 мин (чистота по данным ЖХВР: 71,9%).
Пример 243. { {4-[(Додециламино)карбонил]бензил}[2-(трифторметил)бензил]амино }(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, используя додециламин на стадии а), 4хлорметилбензоилхлорид на стадии б) и 2-(трифторметил)бензиламин на стадии в), с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (4,7 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 547,2; М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 549,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,52 мин (чистота по данным ЖХВР: 94,8%).
Пример 244. [{4-[(Додециламино)карбонил]бензил}-(2-метоксибензил)амино](оксо)уксусная кислота.
- 68 012260
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, используя додециламин на стадии а), 4хлорметилбензоилхлорид на стадии б) и 2-метоксибензиламин на стадии в), с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (3,9 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 509,1; МЦЖХ/МС (ИЭС)): 511,0. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,20 мин (чистота по данным ЖХВР: 78,4%).
Пример 245. ([(1К)-1-(4-Хлорфенил)этил]{4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, используя додециламин на стадии а), 4хлорметилбензоилхлорид на стадии б) и (1К)-1-(4-хлорфенил)этанамин на стадии в), с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (3,0 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 527,0; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 529. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,50 мин (чистота по данным ЖХВР: 93,4%).
Пример 246. ((3,4-Дихлорбензил){4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, используя додециламин на стадии а), 4хлорметилбензоилхлорид на стадии б) и 3,4-дихлорбензиламин на стадии в), с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (8,6 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 546,9; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 550,7. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,65 мин (чистота по данным ЖХВР: 91,6%).
Пример 247. ((1-Бензотиен-3-илметил){4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, используя додециламин на стадии а), 4хлорметилбензоил хлорид на стадии б) и бензо [Ь]тиофен-3-илметиламин на стадии в), с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (5,3 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 535,0; МЦЖХ/МС (ИЭС)): 536,9. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,48 мин (чистота по данным ЖХВР: 87,9%).
Пример 248. ([2-(2,6-Дихлорфенил)этил]{4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, используя додециламин на стадии а), 4хлорметилбензоилхлорид на стадии б) и 2,6-дихлорфенэтиламин на стадии в), с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (5,1 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 560,9; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 565,0. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,52 мин (чистота по данным ЖХВР: 87,0%).
Пример 249. ({4-[(Додециламино)карбонил]бензил}{2-[3-(трифторметил)фенил]этил}амино)(оксо) уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, используя додециламин на стадии а), 4хлорметилбензоилхлорид на стадии б) и 2-(3-трифторметилфенил)этиламин на стадии в), с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества (6,1 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 561,0; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 563,7. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,59 мин (чистота по данным ЖХВР: 83,9%).
Пример 250. {{4-[(Додециламино)карбонил]бензил}[2-(3-фторфенил)этил]амино}(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, используя додециламин на стадии а), 4хлорметилбензоил хлорид на стадии б) и 3-фторфенэтиламин на стадии в), с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (4,1 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 511,0; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 513. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,30 мин (чистота по данным ЖХВР: 84,2%).
Пример 251. ([(18)-1-(4-Хлорфенил)этил]{4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, используя додециламин на стадии а), 4хлорметилбензоил хлорид на стадии б) и (18)-1-(4-хлорфенил)этанамин на стадии в), с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (12 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 527,0; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 529. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,50 мин (чистота по данным ЖХВР: 93,0%).
Пример 252. {{4-[(Додециламино)карбонил]бензил}[(18)-1-фенилэтил]амино}(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, используя додециламин на стадии а), 4хлорметилбензоил хлорид на стадии б) и (18)-1-фенилэтанамин на стадии в), с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка (96 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 493,3; МЦЖХ/МС (ИЭС)): 495,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,25 мин (чистота по данным ЖХВР: 92,2%).
Пример 253. {{4-[(Додециламино)карбонил]бензил}[(1К)-1-фенилэтил]амино}(оксо)уксусная ки
- 69 012260 слота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, используя додециламин на стадии а), 4хлорметилбензоил хлорид на стадии б) и (1В)-1-фенилэтанамин на стадии в), с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества (43 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 493,0; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 495,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,26 мин (чистота по данным ЖХВР: 91,3%).
Пример 254. ([3-(Бензилокси)фенил]{4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, используя додециламин на стадии а), 4хлорметилбензоилхлорид на стадии б) и 3-(бензилокси)анилин на стадии в), с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (10,4 мг).
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 572,9. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,53 мин (чистота по данным ЖХВР: 89,2%).
Пример 255. №(Карбоксикарбонил)-№{4-[(додециламино)карбонил]бензил}-О-фенилаланин.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 28, используя додециламин на стадии а), 4хлорметилбензоилхлорид на стадии б) и гидрохлорид трет-бутилового эфира Ό-фенилаланина на стадии в), с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (8,0 мг).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 537,0; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 539,0. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,83 мин (чистота по данным ЖХВР: 80,3%).
Пример 256. {{4-[(Додециламино)карбонил]фенил}[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение №додецил-4-{[4-(трифторметил)бензил]амино}бензамида.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 228 (стадия а), используя 4-амино-№ додецилбензамид (пример 150, стадия б), и 4-(трифторметил)бензальдегид, с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (74%).
1Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ 7,68 (й, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,47-7,60 (т, 4Н), 6,53 (й, 2Н, 1=8,6 Гц), 4,41 (8, 2Н), 3,31 (8, 2Н), 3,14 (ΐ, 2Н, 1=6,8 Гц), 1,35-1,51 (т, 2Н), 1,11-1,32 (т, 18Н), 0,83 (ΐ, 3Н, 1=6,7 Гц). ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,00 мин (чистота по данным ЖХВР: 91,2%).
Стадия б). Получение этилового эфира {{4-[(додециламино)карбонил]фенил}[4-(трифторметил) бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия б), используя №додецил-4-{[4(трифторметил)бензил]амино}бензамид, с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (93%).
Стадия в). Получение {{4-[(додециламино)карбонил]фенил}[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо) уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), используя этиловый эфир {{4[(додециламино)карбонил]фенил}[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты, с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (96%).
1Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ 8,5 (Ьг 8, 1Н), 7,78 (й, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,68 (й, 2Н, 1=7,9 Гц), 7,42 (й, 2Н, 1=7,9 Гц), 7,31 (й, 2Н, 1=8,3 Гц), 5,08 (8, 2Н), 3,15-3,22 (т, 2Н), 1,37-1,52 (т, 2Н), 1,11-1,32 (т, 18Н), 0,83 (ΐ, 3Н, 1=6,7 Гц). М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 535,0. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,73 мин (чистота по данным ЖХВР: 100%).
Пример 257. {{4-[(Додециламино)карбонил]фенил}[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. с 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом).
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, но используя {{4-[(додециламино)карбонил]фенил}[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусную кислоту и Ν-метил-Э-глюкамин, с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (97%).
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 535,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,30 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,9%). Элементный анализ, вычислено для С>9Н3-Е3Х;О.-гС’-Н|^О5· 1Н2О: С, 57,82; Н, 7,55; Ν, 5,62%. Найдено: С, 57,87; Н, 7,58; Ν, 5,62%.
Пример 258. Оксо{{1-[4-(трифторметил)фенил]этил}[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил] амино}уксусная кислота.
Стадия а). Получение трет-бутилового эфира 4-({[(1-аминододецилиден)амино]окси}карбонил) бензилкарбаминовой кислоты.
При 0°С к раствору Вос-(4-аминометил)бензойной кислоты (5,000 г, 19,9 ммоль), ΝΜΜ (4метилморфолин) (2,214 г, 21,89 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) добавляют по каплям изобутилхлорформиат (2,853 г, 20,89 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 10 мин, затем добавляют в один прием Ν-гидроксидодеканимидамид (пример 23, стадия а) (6,398 г, 29,85 ммоль). Через 1 ч баню со смесью воды и льда убирают и полученную смесь перемешивают в течение 14 ч при комнатной температуре. Добавляют водный раствор НС1 (1Н, 50 мл) и экстрагируют смесь, используя ΑсΟЕΐ (3x70 мл).
- 70 012260
Объединенные органические слои промывают водой (150 мл), высушивают над Мд§О4 и упаривают, получая при этом белое твердое вещество (9,2 г). Полученный неочищенный продукт очищают экспрессхроматографией на силикагеле (смесь с-Нех/АсОЕ1 в соотношении 4/1), с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (7,91 г, 89%).
'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,80 (б, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,50 (1, 1Н, 1=5,7 Гц) 7,32 (б, 2Н, 1=8,0 Гц), 6,42 (Ьг 8, 1Н), 6,27 (Ьг 8, 1Н), 4,20 (8, 1Н), 4,18 (8, 1Н), 1,91-2,15 (т, 2Н), 1,08-1,66 (т, 27Н), 0,86 (1, 3Н, 1=6,9 Гц). М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 448,4; М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 446,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,74 мин (чистота по данным ЖХВР: 96,7%).
Стадия б). Получение трет-бутилового эфира 4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензилкарбаминовой кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 23 (стадия д), используя трет-бутиловый эфир 4-({[(1-аминододецилиден)амино]окси(карбонил)бензилкарбаминовой кислоты, с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (78%).
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,10 (б, 2Н, 1=7,9 Гц), 7,44 (б, 2Н, 1=7,9 Гц), 4,97 (Ьг 8, 1Н), 4,41 (8, 2Н), 2,81 (1, 2Н, 1=7,7 Гц), 1,71-1,91 (т, 27Н), 0,89 (1, 3Н, 1=6,8 Гц). ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,06 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,4%).
Стадия в). Получение 1-[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил]метанамина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 23 (стадия е), используя трет-бутиловый эфир 4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензилкарбаминовой кислоты с получением при этом солигидрохлорида указанного в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (98%). Суспензию этого твердого вещества (2,085 г, 5,70 ммоль) в АсОЕ1 (100 мл) дважды промывают насыщенным водным раствором NаНСО3 (50 мл). Органический слой высушивают над Мд§О4 и упаривают, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,878 г).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 8,00 (б, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,56 (б, 2Н, 1=8,3 Гц), 3,79 (8, 2Н), 2,72 (1, 2Н, 1=7,3 Гц), 1,60-1,76 (т, 2Н), 1,10-1,40 (т, 18Н), 0,83 (1, 3Н, 1=7,0 Гц). М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 330,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,55 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,8%).
Стадия г). Получение №{1-[4-(трифторметил)фенил]этил(-Ы-[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бензил]амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 223 (стадия б), используя 1-[4-(3-ундецил-1,2,4оксадиазол-5-ил)фенил]метанамин, с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (84%).
'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,08 (б, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,63 (б, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,41 (б, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,46 (б, 2Н, 1=8,0 Гц), 3,90 (ц, 1Н, 1=6,7 Гц), 3,72 (8, 1Н), 3,70 (8, 1Н), 2,81 (1, 2Н, 1=7,7 Гц), 1,75-1,90 (т, 2Н), 1,19-1,49 (т, 19Н), 0,89 (1, 3Н, 1=6,8 Гц). ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,42 мин (чистота по данным ЖХВР: 93,2%).
Стадия д). Получение этилового эфира оксо{{1-[4-(трифторметил)фенил]этил([4-(3-ундецил-1,2,4оксадиазол-5 -ил)бензил] амино (уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия б), используя Ν-{1-[4(трифторметил)фенил]этил(-Ы-[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амин, с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (93%).
ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,84 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,9%).
Стадия е). Получение оксо{{1-[4-(трифторметил)фенил]этил(-[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бензил]амино(уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), используя этиловый эфир оксо{{1[4-(трифторметил)фенил]этил([4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино(уксусной кислоты, с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (91%).
'Н ЯМР ((ДМСО-б6, 300 МГц) δ 7,97-7,11 (т, 8Н), 5,56 (ц, 0,35Н, 1=7,1 Гц), 5,15 (ц, 0,65Н, 1=6,8 Гц), 4,31-4,71 (т, 2Н), 2,65-2,79 (т, 2Н), 1,43-1,77 (т, 5Н), 1,06-1,38 (т, 16Н), 0,83 (1, 3Н, 1=6,8 Гц).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 571,9. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,93 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,9%).
Пример 259. Оксо{{1-[4-(трифторметил)фенил]этил([4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил] амино (уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом).
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, используя оксо{{1-[4(трифторметил)фенил]этил([4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино(уксусную кислоту и Νметил-Э-глюкамин, с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (99%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 572,5. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,90 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,4%).
Пример 260. ([(2-Бутил-1-бензофуран-3-ил)метил]{4-[(додециламино)карбонил]бензил(амино)(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение 2-бутил-1-бензофуран-3-карбальдегида.
- 71 012260
К раствору ДМФ (59 г, 0,805 моль) в безводном ДХМ (300 мл) медленно добавляют при 0°С в атмосфере Ν2 оксихлорид фосфора (123 г, 0,84 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем медленно добавляют 2-бутил-1-бензофуран (35 г, 0,21 моль) в безводном ДХМ (100 мл). Реакционную смесь медленно нагревают до 60°С в течение 72 ч, охлаждают до комнатной температуры и выливают на лед, после чего экстрагируют, используя ЕЮАс. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли и высушивают над Мд§О4. Растворитель удаляют в вакууме и полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смесь Ре!ЕШег/ЕЮАс), получая при этом 2-бутил-1-бензофуран-3-карбальдегид (30 г, 74%) в виде светлокоричневой жидкости.
Стадия б). Получение оксима 2-бутил-1-бензофуран-3-карбальдегида.
К смеси 2-бутил-1-бензофуран-3-карбальдегида (25 г, 0,124 моль) и ацетата натрия (12,2 г, 0,124 моль) в метаноле (100 мл) добавляют гидрохлорид гидроксиламина (10,3 г, 0,149 моль) в воде (25 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют воду (300 мл) и полученный продукт экстрагируют, используя ЕЮАс. Органический слой высушивают и концентрируют в вакууме, получая при этом неочищенный оксим 2-бутил-1-бензофуран-3карбальдегида (25 г, 93%) в виде светло-коричневой жидкости.
Стадия в). Получение гидрохлорида (2-бутил-1-бензофуран-3-ил)метиламина.
К суспензии ЫА1Щ (6,6 г, 0,173 моль) в безводном ТГФ (400 мл) добавляют по каплям раствор оксима 2-бутил-1-бензофуран-3-карбальдегида (25 г, 0,11 моль) в сухом ТГФ (100 мл) при 0°С в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, после чего реакцию останавливают добавлением водного раствора NаΟΗ (30 мл, 10%) при -15°С. Затем твердое вещество отфильтровывают, промывают, используя ТГФ и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в ДХМ (100 мл), промывают водой, насыщенным раствором соли и высушивают над Мд§О4. Растворитель удаляют и полученный неочищенный продукт растворяют в ЕсО. Добавляют насыщенный раствор эфира в ΗίΓ при этом в осадок выпадает белое твердое вещество. Белое твердое вещество отфильтровывают, промывают, используя ЕЮАс, с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (15 г, 54%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 8,45 (Ьг 8, 3Н), 7,82 (т, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,27 (т, 2Н), 2,85 (ΐ, 2Н, 1=7,5 Гц), 1,72-1,50 (т, 2Н), 1,81-1,51 (т, 2Н), 1,43-1,29 (т, 2Н), 0,83 (ΐ, 3Η, 1=7,3 Гц).
Стадия г). Получение 4-({[(2-бутил-1-бензофуран-3-ил)метил]амино}метил)-Ы-додецилбензамида.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия а), но используют гидрохлорид (2бутил-1-бензофуран-3-ил)метиламина, триэтиламин и №додецил-4-формилбензамид, с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (59%).
Ή ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 7,76 (т, 2Н), 7,58 (т, 1Н), 7,42 (т, 3Н), 7,29-7,18 (т, 2Н), 6,23 (т, 1Н), 3,87 (т, 4Η), 3,46 (т, 2Η), 2,75 (ΐ, 2Η, 1=7,5 Гц), 1,77-1,56 (т, 5Η), 1,45-1,23 (т, 20Η), 0,98-0,86 (т, 6Η). ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,49 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,4%).
Стадия д). Получение этилового эфира ([(2-бутил-1-бензофуран-3-ил)метил]{4-[(додециламино) карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия б), но используют 4-({[(2-бутил-1бензофуран-3-ил)метил]амино}метил)-Н-додецилбензамид, с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (83%).
Ή ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 7,71 (б, 1,3Η, 1= 8,1 Гц), 7,62 (б, 0,7Η, 1= 8,1 Гц), 7,48-7,30 (т, 2Η), 7,247,07 (т, 4Н), 6,18 (т, 1Н), 4,55 (8, 1,3Н), 4,45 (8, 0,7Н), 4,40-4,18 (т, 4Н), 3,37 (т, 2Н), 2,48-2,5 (т, 2Н), 1,61-1,45 (т, 4Н), 1,35-1,10 (т, 23Н), 0,88-0,72 (т, 6Н). ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,34 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,7%).
Стадия е). Получение ([(2-бутил-1-бензофуран-3-ил)метил]{4-[(додециламино)карбонил]бензил} амино)(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир ([(2бутил-1-бензофуран-3-ил)метил]{4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусной кислоты, с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (99%).
'Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 10,6 (т, 1Η), 7,58 (ΐ, 2Η, 1=8,0 Гц), 7,40-7,30 (т, 2Н), 7,18-6,95 (т, 4Н),
6,65 (т, 0,7Н), 6,50 (т, 0,3Н), 4,60-4,46 (т, 2Н), 4,38-4,21 (т, 2Н), 3,36 (т, 2Н), 2,39 (т, 2Н), 1,54 (т, 4Н), 1,17 (т, 20Н), 0,80 (т, 6Н).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 575,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,22 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,7%).
Пример 261. {(1-{4-[(Додециламино)карбонил]фенил}этил)-[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо) уксусная кислота.
Стадия а). Получение 4-ацетил-И-додецилбензамида.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 10 (стадия а), но используют 4ацетилбензойную кислоту и додециламин, с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (54%).
- 72 012260
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,00-7,90 (т, 2Н), 7,85-7,71 (т, 2Н), 6,05 (Ьг 8, 1Н), 3,41-3,30 (т, 2Н), 2,56 (8, 1,5Н), 2,54 (8, 1,5Н), 1,63-1,73 (т, 2Н), 1,72-1,05 (т, 18Н), 0,78 (т, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 330,4; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 332,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,87 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,7%).
Стадия б). Получение №додецил-4-(1-{[4-(трифторметил)бензил]амино}этил)бензамида.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 223 (стадия б), но используют 4-ацетил-Идодецилбензамид и 4-(трифторметил)бензиламин, с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (71%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 489,1; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 491,5. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,51 мин (чистота по данным ЖХВР: 50,0%).
Стадия в). Получение этилового эфира {(1-{4-[(додециламино)карбонил]фенил}этил)[4(трифторметил)бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия б), но используют №додецил-4-(1{[4-(трифторметил)бензил]амино}этил)бензамид, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого вспененного вещества (54%).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,70 (т, 2Н), 7,64-7,41 (т, 2Н), 7,39-7,30 (т, 2Н), 7,28-7,12 (т, 2Н), 6,09-5,90 (т, 1Н), 4,67-4,37 (т, 2Н), 4,30-4,08 (т, 2Н), 3,50-3,38 (т, 2Н), 1,68-1,48 (т, 6Н), 1,43-1,10 (т, 21Н), 0,88 (т, 3Н). М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 591,7. ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,24 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,6%).
Стадия г). Получение {(1-{4-[(додециламино)карбонил]фенил}этил)-[4-(трифторметил)бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {(1{4-[(додециламино)карбонил]фенил}этил)[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (91%).
Ή ЯМР (СО3О1У 300 МГц) δ 7,75 (ΐ, 2Н, Σ=7,5 Гц), 7,48-7,19 (т, 6Н), 5,75 (т, 0,3Н), 5,28 (т, 0,7Н), 4,60-4,31 (т, 2Н), 3,38 (ΐ, 2Н, Э=7,1 Гц), 1,66-1,56 (т, 5Н), 1,36 (т, 18Н), 0,90 (т, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 562,6; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 563,7. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,68 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,7%).
Пример 262. {(1-{4-[(Додециламино)карбонил]фенил}этил)-[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо) уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом).
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, но используют Ν-метил-Э-глюкамин и {(1{4-[(додециламино)карбонил]фенил}этил)-[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусную кислоту, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (82%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 562,5; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 564,1. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,27 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,0%). Элементный анализ, вычислено для
С31Н41Р3Ы2О4-С7Н^О5-1,0Н2О: С, 58,82; Н, 7,79; Ν, 5,42%. Найдено: С, 58,92; Н, 7,96; Ν, 5,35%.
Пример 263. {(4-{[(4-Октилфенил)амино]карбонил}бензил)-[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо) уксусная кислота.
Стадия а). Получение этилового эфира {(4-{[(4-октилфенил)амино]карбонил}бензил)[4(трифторметил)бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 10 (стадия а), но используют 4({[этокси(оксо)ацетил][4-(трифторметил)бензил]амино}метил)бензойную кислоту и 4-октиланилин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (22%).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,89-6,60 (т, 12Н), 4,48 (8, 2Н), 4,44-4,21 (т, 4Н), 2,65-2,36 (т, 2Н), 1,68-1,40 (т, 3Н), 1,38-1,08 (т, 13Н), 0,81 (ΐ, Σ=6,9 Гц, 3Н). М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 597,7. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,75 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,9%).
Стадия б). Получение {(4-{[(4-октилфенил)амино]карбонил}бензил)-[4-(трифторметил)бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {(4{[(4-октилфенил)амино]карбонил}бензил)[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде коричневого маслянистого вещества (95%).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,30 (т, 1Н), 7,74 (т, 2Н), 7,53 (т, 2Н), 7,46 (т, 3Н), 7,27-7,04 (т, 6Н), 4,62-4,46 (т, 4Н), 2,55 (ΐ, 2Н, Σ=7,5 Гц), 1,56 (т, 2Н), 1,25 (т, 10Н), 0,86 (ΐ, 3Н, Σ=6,5 Гц). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 567,2; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 569,6. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,24 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,0%).
Пример 264. {(3-Хлорбензил)[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение №(3-хлорбензил)-Н-[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия а), но используют 1-[4-(3-ундецил1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил]метанамин и 3-хлорбензальдегид, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (86%).
- 73 012260
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ 8,03 (й, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,58 (й, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,43 (8, 1Н), 7,65-7,23 (т, 3Н), 3,77 (8, 2Н), 3,70 (8, 2Н), 3,30 (8, 1Н), 2,75 (ί, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,79-1,65 (т, 2Н), 1,41-1,16 (т, 16Н), 0,84 (ί, 1=7,0 Гц, 3Н). ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,19 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,4%).
Стадия б). Получение этилового эфира {(3-хлорбензил)[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия б), но используют №(3-хлорбензил)№[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (95%).
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ 8,07 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,04 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,55-7,13 (т, 6Н), 4,60 (й, 2Н), 4,51 (й, 2Н), 4,34-4,21 (т, 2Н), 2,75 (т, 2Н), 1,79-1,62 (т, 2Н), 1,41-1,11 (т, 19Н), 0,84 (ί, 1=6,8 Гц, 3Н). ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,72 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,9%).
Стадия в). Получение {(3-хлорбензил)[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {(3хлорбензил)[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (91%).
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ 7,91 (й, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,87 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,36 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,29-6,97 (т, 4Н), 4,48-4,23 (т, 4Н), 2,60 (ί, 1=7,3 Гц, 2Н), 1,64-1,47 (т, 2Н), 1,25-0,95 (т, 16Н), 0,67 (ί, 1=7,0 Гц, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 524,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,23 мин (чистота по данным ЖХВР: 100%).
Пример 265. {(3-Хлорбензил)[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-И-глюкамином (т.е. 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом).
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, но используют Ν-метил-И-глюкамин и {(3хлорбензил)[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}(оксо)уксусную кислоту, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (93%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 523,9. ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,24 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,9%). Элементный анализ, вычислено для С29Н36СШ3О4-С7Н^О5-0,4Н2О: С, 59,35; Н, 7,44; Ν, 7,69%. Найдено: С, 59,32; Н, 7,37; Ν, 7,63%.
Пример 266. {{Циклопентил[4-(трифторметил)фенил]метил}-[4-(тридеканоиламино)бензил]амино} (оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение №метокси-№метил-4-(трифторметил)бензамида.
К холодному (0°С) раствору гидрохлорида ЮО-диметилгидроксиламина (2,5 г, 25,6 ммоль) и 4(трифторметил)бензоилхлорида (получают кипячением с обратным холодильником раствора 4(трифторметил)бензойной кислоты в ЗОС12, 4,86 г, 23,3 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляют по каплям пиридин (4,06 г, 51,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и упаривают. Остаток растворяют в смеси ДХМ/ЕьО (в соотношении 1/1) (45 мл) и добавляют насыщенный раствор соли (45 мл). Водный слой отделяют и дважды экстрагируют, используя ДХМ/ЕеО (в соотношении 1/1) (45 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (45 мл), высушивают над Мд8О4, отфильтровывают и концентрируют в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (4,88 г, 90%).
Ή ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 7,90-7,70 (т, 2Н), 7,76-7,60 (т, 2Н), 3,65-3,45 (т, 3Н), 3,43-3,33 (т, 3Н). ЖХВР (условия А), время удерживания: 3,41 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,0%).
Стадия б). Получение циклопентил[4-(трифторметил)фенил]метанона.
К холодному (0°С) раствору №метокси-№метил-4-(трифторметил)бензамида (3,44 г, 14,75 ммоль) в безводном ТГФ (70 мл) добавляют по каплям в течение 30 мин раствор бромида циклопентилмагния (2М Ь диэтиловом эфире, 29,5 ммоль, 14,75 мл) в инертной атмосфере (Ν2). Реакционной смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Добавляют водный раствор НС1 (1Н, 50 мл) и полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (3x50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (1x50 мл), высушивают над Мд8О4, фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом коричневое маслянистое вещество (3,0 г). После очистки хроматографией (81О2, смесь ДХМ/с-Нех в соотношении 1/3) получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (610 мг, 17%).
Ή ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 8,24 (й, 1= 8,1 Гц, 2Н), 7,90 (й, 1=8,1 Гц, 2Н), 3,96-3,79 (т, 1Н), 2,21-2,00 (т, 4Н), 2,01-1,71 (т, 4Н). ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,22 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,6%).
Стадия в). Получение №{циклопентил[4-(трифторметил)фенил]метил}-№(4-нитробензил)амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 223 (стадия б), но используют циклопентил[4(трифторметил)фенил]метанон и 4-нитробензиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества (67%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 377,2; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 379,2.
- 74 012260
Стадия г). Получение этилового эфира [{циклопентил[4-(трифторметил)фенил]метил}(4нитробензил)амино](оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия б), но используют Ν{циклопентил[4-(трифторметил)фенил]метил}-Ы-(4-нитробензил)амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (68%).
'Н ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 8,02-7,90 (т, 2Н), 7,55-7,38 (т, 4Н), 7,11-6,99 (т, 2Н), 4,60-4,30 (т, 4Н), 4,20-4,02 (т, 1Н), 2,78-2,61 (т, 1Н), 1,78-1,38 (т, 7Н), 1,30-0,91 (т, 4Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 477,8; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 479,1 ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,72 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,4%).
Стадия д). Получение этилового эфира ((4-аминобензил){циклопентил-[4-(трифторметил)фенил] метил}амино)(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия в), но используют этиловый эфир [{циклопентил[4-(трифторметил)фенил]метил}(4-нитробензил)амино](оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде коричневого маслянистого вещества (36%).
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 449,1. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,0 мин (чистота по данным ЖХВР: 88,2%).
Стадия е). Получение этилового эфира {{циклопентил[4-(трифторметил)фенил]метил}[4(тридеканоиламино)бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия г), но используют этиловый эфир ((4-аминобензил){циклопентил[4-(трифторметил)фенил]метил}амино)(оксо)уксусной кислоты и тридеканоилхлорид, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (76%).
'|| ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 7,52-7,21 (т, 6Н), 6,95 (й, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,8 (й, 1Н, 1=8,5 Гц), 5,30 (т, 1Н), 4,47-4,05 (т, 4Н), 2,85-2,60 (т, 1Н), 2,45-2,26 (т, 2Н), 1,80-1,10 (т, 31Н), 1,05-0,86 (т, 4Н). М (ЖХ/МС (ИЭС)): 643,9; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 645,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,85 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,0%).
Стадия ж). Получение {{циклопентил[4-(трифторметил)фенил]метил}-[4-(тридеканоиламино)бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {{циклопентил[4-(трифторметил)фенил]метил}[4-(тридеканоиламино)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (94%).
'Н ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 7,85-7,24 (т, 6Н), 6,85 (т, 2Н), 5,30 (т, 0,6Н), 4,62-4,32 (т, 1,4Н), 2,74-
2,65 (т, 0,6Н), 2,31-2,21 (т, 1,4Н), 1,68-1,45 (т, 8Н), 1,24 (т, 22Н), 1,05-0,86 (т, 4Н).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 615,1; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 617,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,30 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,0%).
Пример 267. Оксо([4-(трифторметил)бензил]{[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-нафтил]метил}амино)уксусная кислота.
Стадия а). Получение метилового эфира 4-метил-1-нафтойной кислоты.
При перемешивании к раствору 4-метил-1-нафтойной кислоты (25 г, 0,13 моль) в метаноле (350 мл), добавляют тионилхлорид (39 г, 0,33 моль) и кипятят реакционную смесь с обратным холодильником в течение 15 ч. Отгоняют избыток тионилхлорида и метанола. Полученный остаток переносят в ДХМ (400 мл), промывают водным раствором NаНСО3 (10%), водой, насыщенным раствором соли и высушивают над Мд§О4. Растворитель удаляют в вакууме, получая при этом метиловый эфир 4-метил-1-нафтойной кислоты (22,5 г, 83%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Стадия б). Получение метилового эфира 4-(бромметил)-1-нафтойной кислоты.
При перемешивании к раствору метилового эфира 4-метил-1-нафтойной кислоты (22,5 г, 0,112 моль) в СС14 (500 мл) добавляют ΝΒ8 (22 г, 0,123 моль) и бензоилпероксид (10% мас./мас.). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником при 80°С в течение 7 ч. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают. Полученное твердое вещество концентрируют в вакууме, получая при этом неочищенный продукт (30 г), который используют в последующей реакции.
Стадия в). Получение метилового эфира 4-(азидометил)-1-нафтойной кислоты.
К раствору метилового эфира 4-(бромметил)-1-нафтойной кислоты (30 г, 0,107 моль) в безводном ДМСО (300 мл) добавляют порциями Ν;ιΝ3 (14 г, 0,215 моль) при 0°С и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь разбавляют водой (500 мл), экстрагируют, используя ЕЮЛс (2x250 мл), промывают водой, насыщенным раствором соли и высушивают над Мд§О4. Растворитель удаляют в вакууме, получая при этом метиловый эфир 4-(азидометил)-1-нафтойной кислоты (20 г, 77%).
Стадия г). Получение гидрохлорида метилового эфира 4-(аминометил)-1-нафтойной кислоты.
К смеси метилового эфира 4-(азидометил)-1-нафтойной кислоты (17 г, 0,078 моль) в ТГФ (400 мл) и воды (210 мл) добавляют трифенилфосфин (31 г, 0,118 моль). Реакционную смесь перемешивают при
- 75 012260 комнатной температуре в течение 4 ч, затем концентрируют в вакууме, экстрагируют, используя ЕЮЛс (350 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, высушивают над Мд§О4 и растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток помещают в водный раствор НС1 (75 мл, 2Н), промывают диэтиловым эфиром (2x150 мл). Водный слой обрабатывают, используя водный раствор NаΗСΟз (10%) до рН 7. После этого смесь экстрагируют этилацетатом (2x150 мл), промывают насыщенным раствором соли, высушивают над Мд§О4 и концентрируют. Полученный продукт медленно добавляют к насыщенному раствору НС1 (г) в диэтиловом эфире (75 мл) и отфильтровывают твердое вещество - продукт-гидрохлорид. Этот продукт промывают сухим этиловым эфиром (2x100 мл), получая при этом гидрохлорид метилового эфира 4-(аминометил)-1-нафтойной кислоты (5,5 г).
М^ЖХ/МС (ИЭС)): 216,2. '11 ЯМР (ДМСО-66, 300 МГц) δ 8,75 (т, 1Н), 8,25 (т, 1Н), 8,12 (ά, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,74 (т, 3Н), 4,60 (8, 2Н), 3,93 (8, 3Н).
Стадия д). Получение метилового эфира 4-({[4-(трифторметил)бензил]амино}метил)-1-нафтойной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия а), получая при этом указанное в заголовке соединение (74%).
Ί1 ЯМР (ДМСО-бб, 300 МГц) δ 8,77 (т, 1Н), 8,24 (т, 1Н), 8,09 (ά, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,71-7,57 (т, 7Н), 4,20 (8, 2Н), 3,93 (8, 3Н), 3,90 (8, 2Н). М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 374,2.
Стадия е). Получение 4-({[4-(трифторметил)бензил]амино}метил)-1-нафтойной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют 4-({[4(трифторметил)бензил]амино}метил)-1-нафтойную кислоту, получая при этом указанное в заголовке соединение (74%).
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 360,2; М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 358,3. '11 ЯМР (ДМСО-66, 300 МГц) δ 13,3 (т, 1Н), 9,90 (т, 1Н), 8,91-8,84 (т, 1Н), 8,28-8,22 (т, 1Н), 8,12 (ά, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,98-7,89 (т, 5Н), 7,76-7,65 (т, 2Н), 4,76 (8, 2Н), 4,47 (8, 2Н).
Стадия ж). Получение 4-({(трет-бутоксикарбонил)[4-(трифторметил)бензил]амино}метил)-1нафтойной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 23 (стадия б), но используют 4-({[4(трифторметил)бензил]амино}метил)-1-нафтойную кислоту, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого вспененного вещества (55%).
'11 ЯМР (ДМСОЮ 300 МГц) δ 8,89 (т, 1Н), 8,22-8,06 (т, 2Н), 7,69-7,56 (т, 4Н), 7,45-7,31 (т, 3Н), 4,97 (8, 2Н), 4,55-4,41 (т, 2Н), 1,40-1,35 (т, 9Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 458,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,72 мин (чистота по данным ЖХВР: 100%).
Стадия з). Получение трет-бутилового эфира 4-(трифторметил)бензил-{[4-(3-ундецил-1,2,4оксадиазол-5-ил)-1-нафтил]метил}карбаминовой кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 258 (стадия а и Ь), но используют 4-({(третбутоксикарбонил)[4-(трифторметил)бензил]амино}метил)-1-нафтойную кислоту, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (76%).
'11 ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 9,15 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 8,30-7,76 (т, 2Н), 7,70 (т, 1Н), 7,64-7,50 (т, 3Н), 7,37 (ά, 1Н, 1= 8,7 Гц), 7,33-7,18 (т, 2Н), 5,02-4,87 (т, 2Н), 4,55-4,33 (т, 2Н), 2,88 (ΐ, 2Н, 1=7,5 Гц), 1,931,82 (т, 2Н), 1,50 (т, 9Н), 1,46-1,22 (т, 16Н), 0,86 (т, 3Н). ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,84 мин (чистота по данным ЖХВР: 100%).
Стадия и). Получение гидрохлорида №[4-(трифторметил)бензил]-Ы-{[4-(3-ундецил-1,2,4оксадиазол-5-ил)-1-нафтил]метил}амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 23 (стадия е), но используют трет-бутиловый эфир 4-(трифторметил)бензил{[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-нафтил]метил}карбаминовой кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде вспененного вещества (98%).
'11 ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 10,68 (т, 1Н), 9,07 (т, 1Н), 8,23 (ά, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,84 (т, 2Н), 7,69-7,51 (т, 6Н), 4,31 (Ьг 8, 2Н), 3,91 (Ьг 8, 2Н), 2,82 (ΐ, 2Н, 1=7,5 Гц), 1,82 (т, 2Н), 1,47-1,17 (т, 18Н), 0,88 (т, 3Н). ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,50 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,9%).
Стадия к). Получение этилового эфира оксо([4-(трифторметил)бензил]{[4-(3-ундецил-1,2,4оксадиазол-5-ил)-1-нафтил]метил}амино)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия б), но используют гидрохлорид Ν-[4(трифторметил)бензил]-Ы-{[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-нафтил]метил}амина, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (87%).
'11 ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 9,17 (т, 1Н), 8,30 (ά, 0,4Н, 1=7,5 Гц), 8,22 (ά, 0,6Н, 1=7,5 Гц), 8,05 (т, 0,6Н), 7,95 (т, 0,4Н), 7,76-7,46 (т, 4Н), 7,33-7,24 (т, 3Н), 5,08 (8, 1,2Н), 4,88 (8, 0,8Н), 4,65 (8, 0,8Н), 4,37 (8, 1,2Н), 4,36-4,24 (т, 2Н), 2,89 (т, 2Н), 1,88 (т, 2Н), 1,50-1,20 (т, 19Н), 0,88 (т, 3Н). ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,17 мин (чистота по данным ЖХВР: 100%).
Стадия л). Получение оксо([4-(трифторметил)бензил]{[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1нафтил]метил}амино)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир ок
- 76 012260 со([4-(трифторметил)бензил]{[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-нафтил]метил}амино)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (35%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 9,03 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,32-8,15 (т, 2Н), 7,80-7.30 (т, 7Н), 5,17 (δ, 1Н), 5,07 (δ, 1Н), 4,68 (δ, 1Н), 4,62 (δ, 1Н), 2,86 (ί, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,83-1,69 (т, 2Н), 1,45-1,05 (т, 16Н), 0,83 (ί, 1=7,0 Гц, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 608,1. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,51 мин (чистота по данным ЖХВР: 100%).
Пример 268. Оксо([4-(трифторметил)бензил]{[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-нафтил]метил}амино)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом).
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, но используют Ν-метил-Э-глюкамин и оксо([4-(трифторметил)бензил]{[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-нафтил]метил}амино)уксусную кислоту, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (87%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 608,1. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,45 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,5%). Элементный анализ, вычислено для С34Н38Е3ЩО4-С7Н^О5: С, 61,18; Н, 6,89; Ν, 6,96%. Найдено: С, 57,94; Н, 6,90; Ν, 6,58%.
Пример 269. {{Циклопентил[4-(трифторметил)фенил]метил}[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бензил] амино }(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение №{циклопентил[4-(трифторметил)фенил]метил}-№[4-(3-ундецил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бензил]амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 223 (стадия б), но используют циклопентил[4(трифторметил)фенил]метанон и 4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (55%).
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 8,00 (б, 2Н), 7,64 (т, 2Н), 7,50 (т, 4Н), 3,62-3,34 (т, 2Н), 2,74 (т, 2Н), 2,12-1,85 (т, 2Н), 1,70 (т, 2Н), 1,60-0,92 (т, 25Н), 0,83 (т, 3Н). ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,42 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,3%).
Стадия б). Получение этилового эфира {{циклопентил[4-(трифторметил)фенил]метил}[4-(3ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия б), но используют Ν{циклопентил[4-(трифторметил)фенил]метил}-№[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (86%).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,89 (т, 2Н), 7,62-7,41 (т, 5Н), 7,15-7,04 (т, 2Н), 4,57-4,31 (т, 5Н), 2,81-2,63 (т, 3Н), 1,83-1,13 (т, 28Н), 0,88 (т, 3Н). ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,09 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,3%).
Стадия в). Получение {{циклопентил[4-(трифторметил)фенил]метил}[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {{циклопентил[4-(трифторметил)фенил]метил}[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}(оксо) уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (92%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 7,87-7,68 (т, 2Н), 7,63 (б, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,51 (б, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,02 (б, 1=8,3 Гц, 3Н), 4,72-4,43 (т, 3Н), 3,19-2,85 (т, 2Н), 2,72 (ί, 1=7,0 Гц, 2Н), 1,76-1,37 (т, 8Н), 1,26-1,10 (т, 16Н), 0,84 (ί, 1=6,9 Гц, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 626,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,56 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,1%).
Пример 270. {{Циклопентил[4-(трифторметил)фенил]метил}[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил) бензил]амино}(оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. 1-деокси-1-(метиламино) глюцитолом).
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, но используют Ν-метил-Э-глюкамин и {{циклопентил[4-(трифторметил)фенил]метил}[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}(оксо) уксусную кислоту, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (90%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 626,9. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,52 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,1%). Элементный анализ, вычислено для С35Н44Е3ЩО4-С7Н^О5-1,2Н2О: С, 59,73; Н, 7,57; Ν, 6,63%. Найдено: С, 59,67; Н, 7,65; Ν, 6,59%.
Пример 271. {(4-Дибензо[Ь,б]фуран-4-илфенил)[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение 4-(4-нитрофенил)дибензо[Ь,б]фурана.
К смеси дибензофуран-4-бороновой кислоты (30 г, 0,14 моль), 4-бромнитробензола (25,7 г, 0,127 моль), карбоната натрия (150 г) в смеси толуол/вода (500 мл/500 мл) добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (8,2 г, 0,7 мол.%) и полученную реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч в атмосфере Ν2. Отделяют толуольный слой и концентрируют до 200 мл. Концентрированный раствор охлаждают до 0°С и отфильтровывают. Собранное твердое вещество высушивают и растворяют в хлороформе, полученный раствор фильтруют через «подушку» целита для
- 77 012260 того, чтобы удалить нерастворимые вещества. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение (23 г, 58%).
Стадия б). Получение 4-дибензо[Ь,б]фуран-4-иланилина.
Раствор 4-(4-нитрофенил)дибензо[Ь,б]фурана (22 г) в Е!ОАс (800 мл) подвергают гидрированию в присутствии Рб/С (10%, 4,2 г) в течение 12 ч при комнатной температуре при давлении 2 кг. Полученную реакционную смесь отфильтровывают, и фильтрат концентрируют. Остаток перекристаллизовывают их смеси хлороформа/РйЕШсг (в соотношении 6/4), получая при этом указанное в заголовке соединение (16 г, 84%) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 8,15 (б, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,97 (б, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,72 (б, 1Н, 1= 8,1 Гц),
7,65 (б, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,57 (б, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,50 (т, 1Н), 7,38 (т, 2Н), 6,72 (б, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,35 (к, 2Н). М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 260,2.
Стадия в). Получение №(4-дибензо[Ь,б]фуран-4-илфенил)-№[4-(трифторметил)бензил]амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия а), но используют 4дибензо[Ь,б]фуран-4-иланилин и 4-(трифторметил)бензальдегид, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (78%).
ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 8,15 (б, 1Н, 1=7,1 Гц), 8,01 (т, 1Н), 7,75-48 (т, 9Н), 7,44-7,37 (т, 2Н), 6,74 (т, 3Н), 4,47 (т, 2Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 416,2; М^ЖХ/МС (ИЭС)): 418,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,72 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,3%).
Стадия г). Получение этилового эфира {(4-дибензо[Ь,б]фуран-4-илфенил)[4-(трифторметил)бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия б), но используют Ν-(4дибензо[Ь,б]фуран-4-илфенил)-№[4-(трифторметил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (89%).
ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 8,26-8,11 (т, 4Н), 7,87-7,77 (т, 4Н), 7,75-7,58 (т, 5Н), 7,52-7,45 (т, 2Н), 5,31 (к, 2Н), 4,32 (ф 2Н, 1=7,2 Гц), 1,27 (!, 3Н, 1=7,2 Гц). М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 518,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,78 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,4%).
Стадия д). Получение {(4-дибензо[Ь,б]фуран-4-илфенил)[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {(4дибензо[Ь,б]фуран-4-илфенил)[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (95%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 8,04 (!, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,82 (б, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,65-7,51 (т, 4Н), 7,467,22 (т, 7Н), 5,00 (к, 2Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 416,3 (М-СО-СО2); М^ЖХ/МС (ИЭС)): 489,9. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,07 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,1%).
Пример 272. {(4-Дибензо[Ь,б]фуран-4-илфенил)[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом).
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, но используют Ν-метил-Э-глюкамин и {(4дибензо[Ь,б]фуран-4-илфенил)[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусную кислоту, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (96%).
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 490,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,03 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,4%). Элементный анализ, вычислено для С28Н18Е^О4-С7Н^О5-1,5Н2О: С, 59,07; Н, 5,38; Ν, 3,94%. Найдено: С, 59,26; Н, 5,39; N,3,91%.
Пример 273. {[4-(Октилокси)бензил][4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение №[4-(октилокси)бензил]-№[4-(трифторметил)бензил]амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия а), но используют 4(октилокси)бензальдегид и 4-(трифторметил)бензиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (86%).
Ή ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 7,57 (б, 2Н, 1=7,9 Гц), 7,45 (б, 2Н, 1=7,9 Гц), 7,22 (т, 2Н), 6,85 (т, 2Н), 3,93 (!, 2Н, 1=6,5 Гц), 3,84 (к, 2Н), 3,72 (к, 2Н), 1,82-1,70 (т, 2Н), 1,50-1,23 (т, 10Н), 0,89 (т, 3Н).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 406,3 ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,42 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,7%).
Стадия б). Получение этилового эфира {[4-(октилокси)бензил][4-(трифторметил)бензил]амино} (оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия б), но используют N-[4(октилокси)бензил]-№[4-(трифторметил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (79%).
ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 7,60 (т, 2Н), 7,36 (б, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,31 (б, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,17-7,07 (т, 2Н), 6,89-6,81 (т, 2Н), 4,50 (к, 1Н), 4,43 (к, 1Н), 4,41-4,24 (т, 4Н), 3,93 (т, 2Н), 1,77 (т, 2Н), 1,51-1,24 (т, 13Н), 0,89 (т, 3Н). М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 494,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,22 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,4%).
Стадия в). Получение {[4-(октилокси)бензил][4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной ки
- 78 012260 слоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {[4(октилокси)бензил][4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (51%).
'Н ЯМР (С1);О1Г 300 МГц) δ 7,64 (т, 2Н), 7,48 (ά, 0,8Н, 1=8,3 Гц), 7,37 (ά, 1,2Н, 1=8,3 Гц), 7,23 (ά, 1,2Н, 1=8,3 Гц), 7,21 (ά, 0,8Н, 1=8,5 Гц), 6,95-6,80 (т, 2Н), 4,55 (к, 2Н), 4,45 (к, 2Н), 3,96 (ΐ, 2Н, .16,4 Гц), 1,85-1,70 (т, 2Н), 1,55-1,30 (т, 10Н), 0,91 (т, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 464,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,57 мин (чистота по данным ЖХВР: 96,8%). Элементный анализ, вычислено для С25Н3оЕ;ХО4-0,9Н2О: С, 62,33; Н, 6,65; Ν, 2,91%. Найдено: С, 62,09; Н, 6,28; Ν, 2,78%.
Пример 274. {[4-(Октилокси)бензил][4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом).
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, но используют Ν-метил-Э-глюкамин и {[4(октилокси)бензил][4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусную кислоту, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (82%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 464,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,57 мин (чистота по данным ЖХВР: 100%). Элементный анализ, вычислено для С25Н30Р3ЫО4-С7Н^О5-2,0Н2О: С, 55,16; Н, 7,38; Ν, 4,02%. Найдено: С, 55,21; Н, 7,18; Ν, 4,02%.
Пример 275. [[2-(3-Хлорфенил)этил](4-дец-1-инилбензил)амино](оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение 4-дец-1-инилбензальдегида.
К раствору 4-бромбензальдегида (30,0 г, 162,2 ммоль), 1-децина (26,9 г, 35 мл, 194,6 ммоль), ί.’ιιΙ (309 мг, 1,62 ммоль) и Εΐ3Ν (68 мл) в безводном ТГФ (450 мл) добавляют РР113 (1,7 г, 6,49 ммоль) и Рά(ΟАс)2 (728 мг). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток - маслянистое вещество растворяют в гексане (480 мл). Раствор промывают, используя водный раствор НС1 (0,1 Н, 1х), насыщенный раствор соли (2х), воду (2х), высушивают над Мд§О4, отфильтровывают и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом коричневое маслянистое вещество. После очистки хроматографией на силикагеле (смесь с-Нех/ЕЮАс в соотношении 20/1) получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (34,7 г, 88%).
'|| ЯМР (ϋϋα3, 300 МГц) δ 9,97 (к, 1Н), 7,78 (ά, 2Н, .18,7 Гц), 7,51 (ά, 2Н, Σ=8,3 Гц), 2,42 (ΐ, 2Н, Σ=7,0 Гц), 1,67-1,55 (т, 2Н), 1,50-1,38 (т, 2Н), 1,36-1,21 (т, 8Н), 0,87 (т, 3Н). ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,50 мин (чистота по данным ЖХВР: 93,2%).
Стадия б). Получение №[2-(3-хлорфенил)этил]-Ы-(4-дец-1-инилбензил)амина и Ν-[2-(3хлорфенил)этил]-Ы-{4-[(12)-дец-1-енил]бензил}амина в соотношении согласно данным ЖХВР, составляющем 74,3/24,3.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия а), но используют 4-дец-1инилбензальдегид и [2-(3-хлорфенил)этил]амин, получая при этом указанные в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (53%).
М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 382,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,65 (алкин) и 4,73 (алкен) мин (чистота по данным ЖХВР: 74,3 (алкин) и 24,3 (алкен)%).
Стадия в). Получение этилового эфира [[2-(3-хлорфенил)этил](4-дец-1-инилбензил)амино](оксо) уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия б), но используют Ν-[2-(3хлорфенил)этил]-Ы-(4-дец-1-инилбензил)амин и №[2-(3-хлорфенил)этил]-Ы-{4-[(12)-дец-1-енил]бензил} амин в в соотношении согласно данным ЖХВР, составляющем (74,3/24,3), получая при этом (после хроматографии) указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (2%).
'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,37 (ά, 2Н, Σ=7,9 Гц), 7,24-6,91 (т, 6Н), 4,57 (к, 1Н), 4,38-4,23 (т, 3Н), 3,50-3,34 (т, 2Н), 2,84-2,76 (т, 2Н), 2,38 (ΐ, 2Н, Σ=6,9 Гц), 1,65-1,53 (т, 2Н), 1,47-1,22 (т, 13Н), 0,89 (т, 3Н) М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 482,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,40 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,5%).
Стадия г). Получение [[2-(3-хлорфенил)этил](4-дец-1-инилбензил)амино](оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир [[2(3-хлорфенил)этил](4-дец-1-инилбензил)амино](оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (32%).
'|| ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,38 (т, 2Н), 7,25-6,93 (т, 6Н), 4,95 (к, 0,8Н), 4,59 (к, 1,2Н), 3,95 (т, 1Н), 3,53 (т, 1Н), 2,90-2,73 (т, 2Н), 2,39 (ΐ, 2Н, Σ=6,9 Гц), 1,65-1,52 (т, 2Н), 1,48-1,37 (т, 2Н), 1,34-1,20 (т, 8Н), 0,85 (т, 3Н).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 452,2; М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 455,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,85 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,4%). Элементный анализ, вычислено для С27Н32СШО3-0,5Н2О: С, 70,04; Н, 7,18; Ν, 3,03%. Найдено: С, 70,39; Н, 7,12; Ν, 2,96%.
Пример 276. ([2-(3-Хлорфенил)этил]{4-[(12)-дец-1-енил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение этилового эфира ([2-(3-хлорфенил)этил]{4-[(12)-дец-1-енил]бензил}амино)
- 79 012260 (оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия б), но используют Ν-[2-(3хлорфенил)этил]-N-(4-дец-1-инилбензил)амин и N-[2-(3-хлорфенил)этил]-N-{4-[(1Ζ)-дец-1-енил]бензил} амин в соотношении, согласно данным ЖХВР составляющем (74,3/24,3), получая при этом (после хроматографии) указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (2%).
Ή ЯМР (СЛС13, 300 МГц) δ 7,32-6,96 (т, 8Н), 6,39 (й, 1Н, 1=11,7 Гц), 5,70 (т, 1Н), 4,61 (8, 1Н), 4,36 (μ, 2Н, 1=7,1 Гц), 4,30 (8, 1Н), 3,54-3,38 (т, 2Н), 2,90-2,76 (т, 2Н), 2,32 (т, 2Н), 1,52-1,22 (т, 13Н), 0,89 (т, 3Н) М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 484,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,55 мин (чистота по данным ЖХВР: 96,6%).
Стадия б). Получение ([2-(3-хлорфенил)этил]{4-[(^)-дец-1-енил]бензил}амино)(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир ([2(3-хлорфенил)этил]{4-[(^)-дец-1-енил]бензил}амино)(оксо)уксусной кислоты и получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (69%).
Ή ЯМР (СЛС13, 300 МГц) δ 7,29-6,99 (т, 8Н), 6,37 (й, 1Н, 1=6,7 Гц), 5,68 (т, 1Н), 4,93 (8, 1Н), 4,92 (8, 1Н), 3,92 (т, 1Н), 3,54 (т, 1Н), 2,88 (т, 1Н), 2,78 (т, 1Н), 2,29 (т, 2Н), 1,49-1,37 (т, 2Н), 1,33-1,18 (т, 10Н), 0,86 (т, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 454,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,96 мин (чистота по данным ЖХВР: 95,9%).
Пример 277. {[2-(3-Хлорфенил)этил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение 4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензальдегида.
К раствору 4-карбоксибензальдегида (20,0 г, 133,2 ммоль) в безводном ДХМ (500 мл) добавляют ДИПК (18,42 г, 146,5 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего добавляют в один прием раствор Ν-гидроксидодеканимидамида (31,41 г, 146,5 ммоль) в безводном ДХМ (500 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют, собранное твердое вещество промывают, используя ДХМ и концентрируют растворитель в вакуме. Остаток нагревают при 115°С в течение 5 ч в смеси толуола (285 мл) и пиридина (115 мл). Растворители упаривают и полученный остаток очищают на колонке (81О2, смесь сНех/Е1ОАс в соотношении 20/1), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (24,0 г, 55%).
Ή ЯМР (СЛС13, 300 МГц) δ 10,1 (8, 1Н), 8,18 (й, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,94 (й, 2Н, 1=8,3 Гц), 2,33 (1, 2Н, 1=7,4 Гц), 1,74-1,58 (т, 2Н), 1,43-1,18 (т, 16Н), 0,87 (т, 3Н). ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,83 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,6%).
Стадия б). Получение N-[2-(3-хлорфенил)этил]-N-[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия а), но используют 4-(3-ундецил-
1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензальдегид и [2-(3-хлорфенил)этил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (62%).
Ή ЯМР (СЛС13, 300 МГц) δ 7,99 (й, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,37 (й, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,21-6,96 (т, 4Н), 3,80 (8, 2Н), 2,87-2,78 (т, 2Н), 2,77-2,66 (т, 4Н), 1,80-1,66 (т, 2Н), 1,40-1,10 (т, 16Н), 0,80 (1, 1=7,2 Гц, 3Н). М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 468,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,1 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,1%).
Стадия в). Получение этилового эфира {[2-(3-хлорфенил)этил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия б), но используют Ν-[2-(3хлорфенил)этил]-N-[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (99%).
Ή ЯМР (СЛС13, 300 МГц) δ 8,13 (йй, Л= 1,7 Гц, 12= 8,5 Гц, 2Н), 7,46-7,37 (т, 2Н), 7,26-7,20 (т, 2Н), 7,18-6,95 (т, 2Н), 4,67 (8, 1Н), 4,42-4,30 (т, 3Н), 3,57-3,44 (т, 2Н), 2,92-2,76 (т, 4Н), 1,89-1,75 (т, 2Н), 1,49-1,19 (т, 19Н), 0,89 (1, 1=7,0 Гц, 3Н). М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 568,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,78 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,8%).
Стадия г). Получение {[2-(3-хлорфенил)этил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино} (оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {[2(3-хлорфенил)этил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (85%).
Ή ЯМР (СЛС13, 300 МГц) δ 8,08 (й, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,94 (Ьг 8, 1Н), 7,36-7,26 (т, 2Н), 7,20-6,91 (т, 4Н), 4,86 (8, 1Н), 4,61 (8, 1Н), 3,84 (1, 1=7,6 Гц, 1Н), 3,51 (1, 1=7,6 Гц, 1Н), 2,91-2,67 (т, 4Н), 1,80-1,65 (т, 2Н), 1,41-1,09 (т, 16Н), 0,80 (1, 1=6,8 Гц, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 538,0. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,21 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,4%). Элементный анализ, вычислено для С30Н38СШ3О4-0,2Н2О: С, 66,27; Н, 7,12; Ν, 7,73%. Найдено: С, 66,10; Н, 7,16; Ν, 7,64%.
- 80 012260
Пример 278. {[2-(3-Хлорфенил)этил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом).
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, но используют Ν-метил-Э-глюкамин и {[2(3-хлорфенил)этил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}(оксо)уксусную кислоту, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (84%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 538,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,17 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,8%). Элементный анализ, вычислено для С30Н38С1N3О4·С7Н17NО5·0,3Н2О: С, 60,00; Н, 7,57; Ν, 7,56%. Найдено: С, 59,84; Н, 7,70; Ν, 7,48%.
Пример 279. Оксо{{(1В)-1-[4-(трифторметил)фенил]этил([4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бензил] амино }уксусная кислота.
Стадия а). Получение N-{(1В)-1-[4-(трифторметил)фенил]этил}-N-[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол5-ил)бензил]амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия а), но используют 4-(3-ундецил-
1.2.4- оксадиазол-5-ил)бензальдегид и (1В)-1-[4-(трифторметил)фенил]этиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (71%).
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 502,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,04 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,6%).
Стадия б). Получение этилового эфира оксо{{(1В)-1-[4-(трифторметил)фенил]этил([4-(3-ундецил-
1.2.4- оксадиазол-5-ил)бензил]амино}уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия б), но используют Ν-{(1Κ)-1-|4(трифторметил)фенил]этил}-Н-[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (89%).
Ή ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 8,04 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,99 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,64-7,55 (т, 2Н), 7,50-7,38 (т, 2Н), 7,30 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,24 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,94 (ф 1=7,2 Гц, 0,5Н), 5,12 (ф 1=7,0 Гц, 0,5Н), 4,804,06 (т, 4Н), 2,86-2,73 (т, 2Н), 1,86-1,73 (т, 2Н), 1,60 (б, 1=7,2 Гц, 1,5Н), 1,54 (б, 1=7,3 Гц, 1,5Н), 1,491,13 (т, 19Н), 0,89 (1, 1=6,9 Гц, 3Н).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 600,1; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 602,5. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,75 мин (чистота по данным ЖХВР: 100%).
Стадия в). Получение оксо{{(1В)-1-[4-(трифторметил)фенил]этил([4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол5-ил)бензил]амино (уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир оксо{{(1В)-1-[4-(трифторметил)фенил]этил}[4-(3-ундецил- 1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино (уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (88%).
Ή ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 7,94 (б, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,89 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,56-7,44 (т, 2Н), 7,37 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,31 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,18 (б, 8,1 Гц, 1Н), 7,10 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,02 (ф 1=6,5 Гц, 0,5Н), 5,75 (ф 1=6,5 Гц, 0,5Н), 4,99 (б, 1=17 Гц, 0,5Н), 4,67-4,49 (т, 1Н), 4,14 (б, 1=17 Гц, 0,5Н), 2,78-2,64 (т, 2Н), 1,81-1,63 (т, 2Н), 1,55 (б, 1=6,4 Гц, 1,5Н), 1,45 (б, 1=6,5 Гц, 1,5Н), 1,40-1,07 (т, 16Н), 0,80 (1, 1=6,8 Гц, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 572,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,21 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,9%).
Пример 280. Оксо{{(1В)-1-[4-(трифторметил)фенил]этил([4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бензил]амино (уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом).
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, но используют Ν-метил-Э-глюкамин и оксо{{(1В)-1-[4-(трифторметил)фенил]этил(-[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино (уксусную кислоту, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (86%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 572,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,18 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,2%). Элементный анализ, вычислено для С31Н38Ε3N3О4·С7Н17NО5·0,5Н2О: С, 58,67; Н, 7,26; Ν, 7,20%. Найдено: С, 58,58; Н, 7,31; Ν,7,12%.
Пример 281. Оксо{[4-(трифторметил)фенил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино(уксусная кислота.
Стадия а). Получение №[4-(трифторметил)фенил]-Н-[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил] амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия а), но используют 4-(3-ундецил-
1.2.4- оксадиазол-5-ил)бензальдегид и 4-(трифторметил)анилин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (76%).
Ή ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 8,03 (б, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,42 (б, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,32 (б, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,54 (б, 1=8,3 Гц, 2Н), 4,40 (к, 2Н), 2,71 (1, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,80-1,65 (т, 2Н), 1,40-1,07 (т, 16Н), 0,80 (1, 1=6,8 Гц, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 472,5; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 474,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,78 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,5%).
Стадия б). Получение этилового эфира оксо{[4-(трифторметил)фенил][4-(3-ундецил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бензил]амино(уксусной кислоты.
- 81 012260
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия б), но используют Ν-[4(трифторметил)фенил]-Н-[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (95%).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,09 (б, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,61 (б, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,4 (б, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,23 (б, 1=8,3 Гц, 2Н), 5,07 (8, 2Н), 4,08 (ф 1=7,2 Гц, 2Н), 2,80 (ΐ, 1=7,9 Гц, 2Н), 1,88-1,72 (т, 2Н), 1,51-1,17 (т, 16Н), 1,04 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,89 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 572,3; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 574,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,68 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,4%).
Стадия в). Получение оксо{[4-(трифторметил)фенил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил] амино }уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир оксо{[4-(трифторметил)фенил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (54%).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,98 (б, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,50 (б, 1=8,0 Гц, 2Н), 8,00 (б, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,11 (б, 1=8,0 Гц, 2Н), 4,97 (8, 2Н), 2,70 (ΐ, 1=7,53 Гц, 2Н), 1,76-1,61 (т, 2Н), 1,39-1,09 (т, 16Н), 0,8 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 472,5 (М-СО-СО2); М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 546,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,12 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,5%). Элементный анализ, вычислено для С^Н^Е^Юл С, 63,84; Н, 6,28; Ν, 7,70%. Найдено: С, 63,77; Н, 6,32; Ν, 7,60%.
Пример 282. Оксо{[4-(трифторметил)фенил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино [уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом).
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, но используют Ν-метил-Э-глюкамин и оксо{[4-(трифторметил)фенил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино [уксусную кислоту, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (89%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 472,5 (М-СО-СО2). ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,09 мин (чистота по данным ЖХВР: 100%). Элементный анализ, вычислено для С29Н34Е3Ы3О4-С7Н1^О5-0,5Н2О: С, 57,67;
H, 6,99; Ν, 7,47%. Найдено: С, 57,40; Н, 7,13; Ν,7,36%.
Пример 283. Оксо{{(18)-1-[4-(трифторметил)фенил]этил[[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бензил] амино [уксусная кислота.
Стадия а). Получение бензилового эфира 4-[({(18)-1-[4-(трифторметил)фенил]этил[амино)метил] бензойной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия а), но используют бензил 4формилбензоат и (18)-1-[4-(трифторметил)фенил]этиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (83%).
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 414,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 3,77 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,1%).
Стадия б). Получение бензилового эфира 4-[((трет-бутоксикарбонил){(18)-1-[4-(трифторметил)фенил]этил[амино)метил]бензойной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 23 (стадия б), но используют бензиловый эфир 4-[({(18)-1-[4-(трифторметил)фенил]этил[амино)метил]бензойной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (90%).
ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,48 мин (чистота по данным ЖХВР: 66,5%).
Стадия в). Получение трет-бутилового эфира (18)-1-[4-(трифторметил)фенил]этил[4-(3-ундецил-
I, 2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]карбаминовой кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 258 (стадии а и б), но используют бензиловый эфир 4-[((трет-бутоксикарбонил){(18)-1-[4-(трифторметил)фенил]этил[амино)метил]бензойной кислоты и Ν-гидроксидодеканимидамид, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (85%).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,02 (б, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,53 (б, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,34-7,17 (т, 4Н), 4,47 (Ьг 8, 1Н), 4,35 (Ьг 8, 1Н), 2,75 (ΐ, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,83-1,69 (т, 2Н), 1,60-1,14 (т, 29Н), 0,90 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н). ЖХВР (условия А), время удерживания: 8,02 мин (чистота по данным ЖХВР: 95,7%).
Стадия г). Получение №{(18)-1-[4-(трифторметил)фенил]этил[-Н-[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бензил]амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 23 (стадия е), но используют трет-бутиловый эфир (18)-1-[4-(трифторметил)фенил]этил[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]карбаминовой кислоты, получая при этом соль - гидрохлорид указанного в заголовке соединения. Эту соль переносят в ДХМ и промывают полученный раствор водным раствором №1ОН (1Н). Растворитель высушивают над Мд8О4, фильтруют и упаривают, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (98%).
!Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 10,18 (Ьг 8, 0,5Н), 9,76 (Ьг 8, 0,5Н), 8,1 (б, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,90-7,79 (т, 4Н), 7,75 (б, 1=8,3 Гц, 2Н), 4,63-4,48 (т, 1Н), 4,30-5,16 (т, 1Н), 4,04-3,90 (т, 1Н), 3,00 (ΐ, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,78-1,63 (т, 5Н), 1,41-1,24 (т, 16Н), 0,84 (ΐ, 1=7,3 Гц, 3Н). ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,59 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,5%).
- 82 012260
Стадия д). Получение этилового эфира оксо{{(18)-1-[4-(трифторметил)фенил]этил([4-(3-ундецил-
1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино(уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия б), но используют Ν-{(18)-1-[4(трифторметил)фенил]этил(-№[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (93%).
Стадия е). Получение оксо{{(18)-1-[4-(трифторметил)фенил]этил([4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бензил] амино (уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир оксо{{(18)-1-[4-(трифторметил)фенил]этил([4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино(уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (93%).
'|| ЯМР (ДМСО-И6, 300 МГц) δ 7,80-7,60 (т, 2Н), 7,45-7,16 (т, 6Н), 7,02 (б, 1=8,3 Гц, 2Н), 5,36 (т, 0,3Н), 4,95 (т, 0,7Н), 4,55-4,23 (т, 2Н), 2,59-2,48 (т, 2Н), 1,40 (б, 1=6,5 Гц, 2,1Н), 1,35 (б, 1=6,5 Гц, 0,9Н), 1,19-0,90 (т, 16Н), 0,65 (1, 1=6,9 Гц, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 572,3; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 573,9. ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,29 мин (чистота по данным ЖХВР: 100%).
Пример 284. Оксо{{(18)-1-[4-(трифторметил)фенил]этил([4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино (уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом).
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, но используют Ν-метил-Э-глюкамин и оксо{{(18)-1-[4-(трифторметил)фенил]этил([4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино(уксусную кислоту, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (92%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 572,3; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 574,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,32 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,7%). Элементный анализ, вычислено для
С31Н38Е3№3О4-С7Н^О5-0,9Н2О: С, 58,14; Н, 7,29; Ν, 7,14%. Найдено: С, 58,18; Н, 7,27; Ν, 7,19%.
Пример 285. [(3-Хлорбензил)(4-дец-1-инилбензил)амино](оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение №(3-хлорбензил)-№(4-дец-1-инилбензил)амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия а), но используют 4-дец-1инилбензальдегид и 3-хлорбензиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (60%).
'|| ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 7,37-7,19 (т, 8Н), 3,75 (к, 2Н), 3,74 (к, 2Н), 2,37 (1, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,641,52 (т, 2Н), 1,48-1,37 (т, 2Н), 1,36-1,19 (т, 8Н), 0,91-0,81 (т, 3Н). М(ЖХ/МС (ИЭС)): 368,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,60 мин (чистота по данным ЖХВР: 84,1%).
Стадия б). Получение этилового эфира [(3-хлорбензил)(4-дец-1-инилбензил)амино](оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия б), но используют №(3-хлорбензил)№(4-дец-1-инилбензил)амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (52%).
'|| ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 7,21-7,12 (т, 2Н), 7,11-7,00 (т, 3Н), 6,99-6,84 (т, 3Н), 4,25 (к, 1Н), 4,22 (к, 1Н), 4,18-4,04 (т, 4Н), 2,19 (1, 2Н), 1,52-0,95 (т, 15Н), 0,69 (1, 1=6,9 Гц, 3Н). ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,35 мин (чистота по данным ЖХВР: 95,4%).
Стадия в). Получение [(3-хлорбензил)(4-дец-1-инилбензил)амино](оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир [(3хлорбензил)(4-дец-1-инилбензил)амино](оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (92%).
'|| ЯМР (СИ3ОП, 300 МГц) δ 7,49-7,04 (т, 8Н), 4,50 (к, 4Н), 2,43 (1, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,71-1,25 (т, 12Н), 0,94 (1, 1=7,0 Гц, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 438,1. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,73 мин (чистота по данным ЖХВР: 96,1%). Элементный анализ, вычислено для С26Н30СШО3-0,3Н2О: С, 70,12; Н, 6,92; Ν, 3,14%. Найдено: С, 69,95; Н, 6,73; Ν, 3,01%.
Пример 286. [(3-Хлорбензил)(4-дец-1-инилбензил)амино](оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Эглюкамином (т. е. 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом).
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, но используют Ν-метил-Э-глюкамин и [(3хлорбензил)(4-дец-1-инилбензил)амино](оксо)уксусную кислоту, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (78%).
М-(ИЭС): 438,0; М+(ИЭС): 440,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,70 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,3%). Элементный анализ, вычислено для С26Н30СШО3-С7Н1^О5-0,3Н2О: С, 61,87; Н, 7,49; Ν, 4,37%. Найдено: С, 61,59; Н, 7,48; Ν, 4,29%.
Пример 287. [[2-(3-Хлорфенил)этил](4-окт-1-инилбензил)амино](оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение 4-окт-1-инилбензальдегида.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 275 (стадия а), но используют 4бромбензальдегид и 1-октин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (84%).
'Н ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 9,97 (к, 1Н), 7,78 (б, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,51 (б, 2Н, 1=8,3 Гц), 2,42 (1, 2Н,
- 83 012260
1=7,0 Гц), 1,67-1,54 (т, 2Н), 1,50-1,24 (т, 6Н), 0,89 (т, 3Н). М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 215,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,17 мин (чистота по данным ЖХВР: 78,6%).
Стадия б). Получение №[2-(3-хлорфенил)этил]-И-(4-окт-1-инилбензил)амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия а), но используют 4-окт-1инилбензальдегид и [2-(3-хлорфенил)этил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (62%).
'Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 7,26 (б, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,19-7,08 (т, 5Н), 7,03-6,96 (т, 1Н), 3,71 (8, 2Н), 2,83-2,67 (т, 2Н), 2,32 (!, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,63-1,44 (т, 2Н), 1,44-1,31 (т, 2Н), 1,31-1,15 (т, 6Н), 0,83 (!, 1=8,3 Гц, 3Н). М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 354,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,31 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,5%).
Стадия в). Получение этилового эфира [[2-(3-хлорфенил)этил](4-окт-1-инилбензил)амино](оксо) уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия б), но используют Ν-[2-(3хлорфенил)этил]-И-(4-окт-1-инилбензил)амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (81%).
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 7,39 (б, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,29-6,91 (т, 6Н), 4,59 (8, 1Н), 4,41-4,25 (т, 3Н), 3,53-3,35 (т, 2Н), 2,82 (ф 1=7,3 Гц, 2Н), 2,41 (!, 1=7,0 Гц, 2Н), 1,69-1,55 (т, 2Н), 1,54-1,25 (т, 9Н), 0,90 (!, 1=6,9 Гц, 3Н). М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 454,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,92 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,8%).
Стадия г). Получение [[2-(3-хлорфенил)этил](4-окт-1-инилбензил)амино](оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир [[2(3-хлорфенил)этил](4-окт-1-инилбензил)амино](оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (96%).
Ή ЯМР (СЭ3ОЭ, 300 МГц) δ 7,39-6,85 (т, 8Н), 4,49 (8, 1Н), 4,32 (8, 1Н), 3,48-3,28 (т, 2Н), 2,78 (!, 1=7,6 Гц, 1Н), 2,66 (!, 1=7,5 Гц, 1Н), 2,30 (!, 1=6,4 Гц, 2Н), 1,59-1,10 (т, 8Н), 0,80 (!, 1=6,9 Гц, 3Н).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 424,2 ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,31 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,7%). Элементный анализ, вычислено для С25Н28СШО3-0,1Н2О: С, 70,20; Н, 6,64; Ν, 3,27%. Найдено: С, 69,97; Н, 6,76; Ν, 3,20%.
Пример 288. [[2-(3-Хлорфенил)этил](4-окт-1-инилбензил)амино](оксо)уксусная кислота, соль с Νметил-Э-глюкамином (т.е. 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом).
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, но используют Ν-метил-Э-глюкамин и [[2-(3хлорфенил)этил](4-окт-1-инилбензил)амино](оксо)уксусную кислоту, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (92%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 424,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,32 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,7%). Элементный анализ, вычислено для С25Н28СШО3-С7Н1^О5-0,5Н2О: С, 60,99; Н, 7,36; Ν, 4,45%. Найдено: С, 60,98; Н, 7,46; Ν, 4,40%.
Пример 289. {(4-Дец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)фенил]амино}(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение №(4-дец-1-инилбензил)-И-[4-(трифторметил)фенил]амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия а), но используют 4-дец-1инилбензальдегид и 4-(трифторметил)анилин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (50%).
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 7,32 (б, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,29 (б, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,21-7,13 (т, 2Н), 6,50 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 4,28 (8, 2Н), 2,32 (!, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,60-1,43 (т, 2Н), 1,43-1,31 (т, 2Н), 1,30-1,11 (т, 8Н), 0,87-0,75 (т, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 386,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,43 мин (чистота по данным ЖХВР: 82,6%).
Стадия б). Получение трет-бутилового эфира {(4-дец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)фенил]амино}(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия б), но используют №(4-дец-1инилбензил)-И-[4-(трифторметил)фенил]амин и трет-бутиловый эфир хлор(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (27%).
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 7,58 (б, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,31 (б, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,18 (б, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,12 (б, 1=8,3 Гц, 2Н), 5,01 (8, 2Н), 2,38 (!, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,65-1,69 (т, 2Н), 1,49-1,37 (т, 2Н), 1,37-1,22 (т, 8Н), 1,17 (8, 9Н), 0,87 (!, 1=6,8 Гц, 3Н). М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 460,1 (М-!-Ви). ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,52 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,1%).
Стадия в). Получение {(4-дец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)фенил]амино}(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия в), но используют трет-бутиловый эфир {(4-дец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)фенил]амино}(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого вспененного вещества (60%).
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 7,65 (т, 2Н), 7,43 (т, 2Н), 7,27 (т, 2Н), 5,76 (8, 1Н), 4,96 (8, 2Н), 2,38 (!, 2Н), 1,59-1,45 (т, 2Н), 1,44-1,15 (т, 12Н), 0,84 (!, 1=6,7 Гц, 3Н). М-(ИЭС): 458.
- 84 012260
ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,70 мин (чистота по данным ЖХВР: 94,6%).
Пример 290. ((4-Дец-1-инилбензил){1-[4-(трифторметил)фенил]этил}амино)(оксо)уксусная кислота. Стадия а). Получение №(4-дец-1-инилбензил)-№{1-[4-(трифторметил)фенил]этил}амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия а), но используют 4-дец-1инилбензальдегид и 1-[4-(трифторметил)фенил]этанамин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (54%).
М+(ИЭС): 416,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,67 мин (чистота по данным ЖХВР: 87,6%).
Стадия б). Получение этилового эфира ((4-дец-1-инилбензил){1-[4-(трифторметил)фенил]этил} амино)(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия б), но используют №(4-дец-1инилбензил)-№{1-[4-(трифторметил)фенил]этил}амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (60%).
1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,63-7,52 (т, 2Н), 7,43-7,34 (т, 2Н), 7,32-7,20 (т, 2Н), 7,07-6,95 (т, 2Н), 5,81 (т, 0,5Н), 5,03 (т, 0,5Н), 4,77-3,86 (т, 4Н), 2,38 (ΐ, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,66-1,21 (т, 18Н), 0,88 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н). М+(ИЭС): 516,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,38 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,2%).
Стадия в). Получение ((4-дец-1-инилбензил){1-[4-(трифторметил)фенил]этил}амино)(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир ((4дец-1-инилбензил){1-[4-(трифторметил)фенил]этил}амино)(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (85%).
1Н ЯМР (ДМСО-йе, 300 МГц) δ 7,53-7,39 (т, 2Н), 7,38-7,18 (т, 2Н), 7,10-6,70 (т, 3Н), 6,78 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,24 (μ, 1=7,2 Гц, 0,4Н), 4,93 (μ, 1=7,2 Гц, 0,6Н), 4,39-4,15 (т, 1,4Н), 4,00-3,89 (т, 0,6Н), 2,20-2,13 (т, 2Н), 1,41-0,96 (т, 15Н), 0,66 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 486,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,76 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,2%). Элементный анализ, вычислено для С28Н32Е^О34,0Н2О: С, 66,52; Н, 6,78; Ν, 2,77%. Найдено: С, 66,73; Н, 6,82; Ν, 2,72%.
Пример 291. ((4-Дец-1-инилбензил){1-[4-(трифторметил)фенил]этил}амино)(оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом).
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, но используют Ν-метил-Э-глюкамин и ((4дец-1-инилбензил){1-[4-(трифторметил)фенил]этил}амино)(оксо)уксусную кислоту, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (84%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 486,1. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,79 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,3%). Элементный анализ, вычислено для С28Н32Е^ОгС7Н^О54,0Н2О: С, 59,99; Н, 7,33; Ν, 4,00%. Найдено: С, 60,22; Н, 7,37; Ν, 3,96%.
Пример 292. {{1-Метил-1-[4-(трифторметил)фенил]этил}[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бензил] амино }(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение №{1-метил-1-[4-(трифторметил)фенил]этил}ацетамида.
К холодному (0°С) раствору Н28О4 (2,68 г, 27,3 ммоль) в СН3С№ (91 мл) добавляют по каплям раствор 2-(4-(трифторметил)фенил)-2-пропанола (1,86 г, 9,1 ммоль) в СН3С№ (9,1 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 23 ч. Растворитель упаривают под вакуумом и добавляют Н2О (20 мл). Смесь экстрагируют, используя ЕьО (2x50 мл), после чего объединенные органические слои промывают Н2О (2x20 мл), водным раствором №1ОН (1Н) (2x20 мл), высушивают над Мд§О4, фильтруют, упаривают, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (2,00 г, 90%).
1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,69 (й, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,59 (й, 1=8,3 Гц, 2Н), 2,10 (8, 3Н), 1,79 (8, 6Н). ЖХВР (условия А), время удерживания: 3,18 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,2%).
Стадия б). Получение 1-метил-1-[4-(трифторметил)фенил]этиламина.
К раствору №{1-метил-1-[4-(трифторметил)фенил]этил}ацетамида (2,0 г, 8,16 ммоль) в этиленгликоле (5 мл) добавляют КОН (3,66 г, 8,16 ммоль) и полученную смесь нагревают в течение 48 ч при 170°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагируют, используя ЕьО (3x20 мл). Объединенные органические слои промывают водой (4х), высушивают над Мд§О4, фильтруют, затем упаривают, получая при этом бесцветное маслянистое вещество. Это маслянистое вещество растворяют в ЕьО (30 мл) и добавляют насыщенный раствор НС1 в ЕьО (10 мл). Собирают белый осадок, промывают, используя ЕьО (3x10 мл), и высушивают под вакуумом. Полученное твердое вещество затем переносят в ЕьО (50 мл) и добавляют 1Н водный раствор №ОН (20 мл). Органический слой отделяют и экстрагируют водный слой, используя ЕьО. Объединенные органические слои промывают водой (2x20 мл), высушивают над Мд§О4, фильтруют и упаривают, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (1,2 г, 72%).
1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,60-7,46 (т, 4Н), 1,53 (Ьг 8, 2Н), 1,43 (8, 6Н). ЖХВР (условия А), время удерживания: 1,73 мин (чистота по данным ЖХВР: 94,0%).
- 85 012260
Стадия в). Получение №{1-метил-1-[4-(трифторметил)фенил]этил}-Н-[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия а), но используют 4-(3-ундецил-
1.2.4- оксадиазол-5-ил)бензальдегид и 1-метил-1-[4-(трифторметил)фенил]этиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (78%).
'Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,07 (б, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,73-7,59 (т, 4Н), 7,49 (б, 1=8,3 Гц, 2Н), 3,57 (8, 2Н), 2,80 (ΐ, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,89-1,74 (т, 2Н), 1,57 (8, 3Н), 1,47-1,17 (т, 19Н), 0,88 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н). М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 516,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,02 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,2%).
Стадия г). Получение этилового эфира {{1-метил-1-[4-(трифторметил)фенил]этил}[4-(3-ундецил-
1.2.4- оксадиазол-5-ил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия б), но используют №{1-метил-1-[4(трифторметил)фенил]этил}-Н-[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (87%).
Ή ЯМР (СЛС13, 300 МГц) δ 8,15 (б, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,70-7,50 (т, 4Н), 7,42 (б, 1=8,3 Гц, 2Н), 4,92-4,75 (т, 2Н), 4,31-4,18 (т, 1,3Н), 3,65-3,52 (т, 0,7Н), 2,79 (ΐ, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,91-1,75 (т, 2Н), 1,75-1,60 (т, 3Н), 1,54 (8, 3Н), 1,48-1,00 (т, 19Н), 0,87 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 614,2; М'(ЖХ/МС (ИЭС)):
616.4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,64 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,7%).
Стадия д). Получение {{1-метил-1-[4-(трифторметил)фенил]этил}[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {{1метил-1-[4-(трифторметил)фенил]этил}[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного вспененного вещества (94%).
Ή ЯМР (СОзОО, 300 МГц) δ 8,08 (б, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,67 (б, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,51 (б, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,45 (б, 1=8,3 Гц, 2Н), 5,03 (8, 2Η), 2,80 (ΐ, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,82-1,48 (т, 8Н), 1,40-1,10 (т, 16Н), 0,89 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 586,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,21 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,6%). Элементный анализ, вычислено для С32Η40Ε3N3Ο4·0,2Н2О: С, 65,00; Н, 6,89; Ν, 7,11%. Найдено: С, 64,64; Н, 6,69; Ν, 6,84%.
Пример 293. {{1-Метил-1-[4-(трифторметил)фенил]этил}[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил] амино }(оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом).
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, но используют Ν-метил-Э-глюкамин и {{1метил-1-[4-(трифторметил)фенил]этил}-[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}(оксо)уксусную кислоту, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (95%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 586,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,22 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,9%). Элементный анализ, вычислено для С32Η40Ε3N3Ο4·С7Η17NΟ5·1,5Η2Ο: С, 57,84; Н, 7,47; Ν, 6,92%. Найдено: С, 57,79; Н, 7,46; Ν, 6,88%.
Пример 294. {[2-(3-Хлорфенил)этил][4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение 4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензальдегида.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 277 (стадия а), но используют 4карбоксибензальдегид и Ν-гидроксинонанимидамид, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде серовато-желтого твердого вещества (34%).
Ή ЯМР (ϋϋα3, 300 МГц) δ 10,1 (8, 1Η), 8,29 (б, 2Η, 1=8,3 Гц), 8,03 (б, 2Н, 1=8,3 Гц), 2,81 (ΐ, 2Η, 1=7,4 Гц), 1,86-1,75 (т, 2Η), 1,46-1,21 (т, 10Н), 0,87 (т, 3Н). ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,16 мин (чистота по данным ЖХВР: 95,4%).
Стадия б). Получение №[2-(3-хлорфенил)этил]-Н-[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия а), но используют 4-(3-октил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бензальдегид и [2-(3-хлорфенил)этил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (76%).
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,06 (б, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,44 (б, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,23-7,00 (т, 4Η), 3,88 (8, 2Η), 2,95-2,68 (т, 6Н), 1,75-1,65 (т, 2Н), 1,41-1,20 (т, 10Н), 0,87 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н). М'(ЖХ/МС (ИЭС)):
426.4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,35 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,6%).
Стадия в). Получение этилового эфира {[2-(3-хлорфенил)этил][4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия б), но используют Ν-[2-(3хлорфенил)этил]-Н-[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (59%).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,05 (бб, Л=8,3 Гц, 12=1,5 Гц, 2Н), 7,37-7,39 (т, 2Н), 7,18-7,12 (т, 2Н), 7,09-6,87 (т, 2Н), 4,59 (8, 1Н), 4,43-4,22 (т, 3Н), 3,48-3,35 (т, 2Н), 2,84-2,68 (т, 4Н), 1,80-1,68 (т, 2Н),
- 86 012260
1,38-1,14 (т, 13Н), 0,87 (1, 1=7,0 Гц, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 524,4; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 526,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,06 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,8%).
Стадия г). Получение {[2-(3-хлорфенил)этил][4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {[2(3-хлорфенил)этил][4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (79%).
Ή ЯМР (СИ3ОИ, 300 МГц) δ 8,14 (б, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,60-7,49 (т, 2Н), 7,34-7,09 (т, 4Н), 4,72 (8, 1,2Н), 4,57 (8, 0,8Н), 3,67-3,49 (т, 2Н), 3,03-2,76 (т, 4Н), 1,90-1,75 (т, 2Н), 1,51-1,24 (т, 10Н), 0,89 (1, 1=7,0 Гц, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 496,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,48 мин (чистота по данным ЖХВР: 100%). Элементный анализ, вычислено для С27Н32С1Ы3О4-0,5Н2О: С, 63,96; Н, 6,56; Ν, 8,29%. Найдено: С, 63,96; Н, 6,59; Ν, 8,20%.
Пример 295. {[2-(3-Хлорфенил)этил][4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом).
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, но используют Ν-метил-Э-глюкамин и {[2(3-хлорфенил)этил][4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино((оксо)уксусную кислоту, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (68%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 496,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,51 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,4%). Элементный анализ, вычислено для С27Н32СШ3О4-С7Н^О5-1,5Н2О: С, 56,70; Н, 7,28; Ν, 7,78%. Найдено: С, 56,83; Н, 7,48; Ν, 7,77%.
Пример 296. {[4-(3-Октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил][4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение №[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]-Ы-[4-(трифторметил)бензил] амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 223 (стадия б), но используют 4-(3-октил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бензальдегид и 4-(трифторметил)бензиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (49%).
М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 446,4.
Стадия б). Получение этилового эфира {[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил][4(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия б), но используют №[4-(3-октил-
1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]-Ы-[4-(трифторметил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (89%).
'Н ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 8,05 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,02 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,60-7,49 (т, 2Н), 7,39-7,22 (т, 4Н), 4,50 (8, 2Н), 4,37 (8, 2Н), 4,34-4,23 (т, 2Н), 2,78-2,67 (т, 2Н), 1,82-1,66 (т, 2Н), 1,42-1,11 (т, 13Н), 0,81 (1, 1=7,2 Гц, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 544,3; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 546,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,98 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,5%).
Стадия в). Получение {[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил][4-(трифторметил)бензил]амино( (оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {[4(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил][4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (90%).
Ή ЯМР (СИ3ОИ, 300 МГц) δ 8,16-8,04 (т, 2Н), 7,71-7,38 (т, 6Н), 4,66 (8, 2Н), 4,64 (8, 2Н), 2,80 (т, 2Н), 1,91-1,76 (т, 2Н), 1,52-1,25 (т, 10Н), 0,91 (1, 1=7,0 Гц, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 516,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,45 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,3%). Элементный анализ, вычислено для С27Н30Е3Ы3О4-0,2Н2О: С, 62,23; Н, 5,88; Ν, 8,06%. Найдено: С, 62,10; Н, 6,04; Ν, 7,87%.
Пример 297. {[4-(3-Октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил][4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом).
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, но используют Ν-метил-Э-глюкамин и {[4(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил][4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусную кислоту, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (82%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 516,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,43 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,6%). Элементный анализ, вычислено для С27Н30Е3М3О4-С7Н^О5-1,0Н2О: С, 55,88; Н, 6,76; Ν, 7,67%. Найдено: С, 55,54; Н, 6,79; Ν, 7,55%.
Пример 298. {{[4-(Додецилокси)-1-нафтил]метил([4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение 4-(додецилокси)-1-нафтальдегида.
К раствору 1-бромдекана (10,0 г, 40,12 ммоль) и 4-гидрокси-1-нафтальдегида (6,29 г, 36,5 ммоль) в безводном ДМФ (150 мл) добавляют №1ОМе (2,38 г, 44,1 ммоль). Смесь перемешивают при 50°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в Е1ОАс и промывают насыщенным раствором соли (3х), высушивают над Мд§О4,
- 87 012260 фильтруют, концентрируют при пониженном давлении, получая при этом оранжевое твердое вещество. После очистки хроматографией (81О2, смесь с-Нех/ЕЮЛс в соотношении 9/1) получают указанный в заголовке продукт в виде серовато-желтого порошка (11,12 г, 81%).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 10,2 (8, 1Н), 9,29 (й, 1Н, 1=8,7 Гц), 8,35 (й, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,90 (й, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,69 (т, 1Н), 7,57 (т, 1Н), 6,90 (й, 1Н, 1=7,9 Гц), 4,23 (ΐ, 2Н, 1=6,4 Гц), 2,01-1,79 (т, 2Н),1,681,48 (т, 2Н), 1,45-1,20 (т, 16Н), 0,87 (т, 3Н). ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,61 мин (чистота по данным ЖХВР: 85,8%).
Стадия б). Получение №{[4-(додецилокси)-1-нафтил]метил}-Ы-[4-(трифторметил)бензил]амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия а), но используют 4-(додецилокси)1-нафтальдегид и 4-(трифторметил)бензиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (66%).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,20 (й, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,91 (й, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,76-7,41 (т, 6Н), 7,32 (й, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,72 (й, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,19-4,11 (т, 4Н), 3,63 (8, 2Н), 1,96-1,84 (т, 2Н), 1,63-1,47 (т, 2Н), 1,45-1,20 (т, 16Н), 0,87 (ΐ, 1=6,8 Гц, 3Н). ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,41 мин (чистота по данным ЖХВР: 100%).
Стадия в). Получение этилового эфира {{[4-(додецилокси)-1-нафтил]метил}[4-(трифторметил)бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия б), но используют Ν-{[4(додецилокси)-1-нафтил]метил}-Ы-[4-(трифторметил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (88%).
!Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,20 (й, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,91 (й, 1=8,0 Гц, 0,5Н), 7,76 (т, 0,5Н), 7,60-7,44 (т, 4Н), 7,28 (т, 1,5Н), 7,19 (ΐ, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,02 (й, 1=7,9 Гц, 0,5Н), 6,72 (й, 1=7,9 Гц, 0,5Н), 6,68 (й, 1=7,9 Гц, 0,5Н), 4,93 (8, 1Н), 4,79 (8, 1Н), 4,52 (8, 1Н), 4,40-4,23 (т, 3Н), 4,11 (т, 2Н), 1,93 (т, 2Н), 1,40-1,15 (т, 21Н), 0,87 (ΐ, 1=6,9 Гц, 3Н). ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,98 мин (чистота по данным ЖХВР: 96,6%).
Стадия г). Получение {{[4-(додецилокси)-1-нафтил]метил}-[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо) уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {{[4-(додецилокси)-1-нафтил]метил}[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (67%).
Ή ЯМР (С1)3О1У 300 МГц) δ 8,30-8,19 (т, 1Н), 8,00-7,91 (т, 1Н), 7,61-7,26 (т, 6Н), 7,21-7,09 (8, 1Н), 4,98 (8, 2Н), 4,54 (8, 1Н), 4,46 (8, 1Н), 4,17 (т, 2Н), 2,05-1,88 (т, 2Н), 1,71-1,55 (т, 2Н), 1,55-1,21 (т, 16Н), 0,91 (ΐ, 1=6,8 Гц, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 570,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,44 мин (чистота по данным ЖХВР: 100%).
Пример 299. {{[4-(Додецилокси)-1-нафтил]метил}[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом).
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, но используют Ν-метил-Э-глюкамин и {{[4(додецилокси)-1-нафтил]метил}[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусную кислоту, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде розового твердого вещества (68%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 570,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,45 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,7%). Элементный анализ, вычислено для С^ЩоР^ЫО/^Н^ОзТ^НЮ: С, 60,52; Н, 7,62; Ν, 3,53%. Найдено: С, 60,71; Н, 7,50; Ν, 3,56%.
Пример 300. [(4-Бромбензил)(4-окт-1-инилбензил)амино](оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение №(4-бромбензил)-И-(4-окт-1-инилбензил)амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия а), но используют 4-окт-1инилбензальдегид и 4-бромбензиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (86%).
!Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,47 (й, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,38 (й, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,30-7,19 (т, 4Н), 3,78 (8, 2Н), 3,75 (8, 2Н), 2,42 (ΐ, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,69-1,55 (т, 2Н), 1,54-1,42 (т, 2Н), 1,42-1,27 (т, 4Н), 0,93 (ΐ, 1=6,8 Гц, 3Н). М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 384,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,18 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,6%).
Стадия б). Получение этилового эфира [(4-бромбензил)(4-окт-1-инилбензил)амино](оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия б), но используют №(4-бромбензил)№(4-окт-1-инилбензил)амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (93%).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,56-7,44 (т, 2Н), 7,45-7,34 (т, 2Н), 7,22-7,06 (т, 4Н), 4,51-4,23 (т, 6Н), 2,49-2,37 (т, 2Н), 1,75-1,56 (т, 2Н), 1,54-1,24 (т, 9Н), 0,92 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н). ЖХВР (условия А), время удерживания: 98,9 мин (чистота по данным ЖХВР: 95,2%).
Стадия в). Получение [(4-бромбензил)(4-окт-1-инилбензил)амино](оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир [(4
- 88 012260 бромбензил)(4-окт-1-инилбензил)амино](оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (87%).
'|| ЯМР (С1)3О1У 300 МГц) δ 7,57-7,47 (т, 2Н), 7,39-7,31 (т, 2Н), 7,29-7,22 (т, 2Н), 7,18-7,11 (т, 2Н), 4,47 (к, 2Н), 4,45 (к, 2Н), 2,42 (ΐ, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,69-1,30 (т, 8Н), 0,96 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 455,8. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,28 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,7%).
Пример 301. [{4-[(Додециламино)карбонил]бензил}(2-гидрокси-1-фенилэтил)амино](оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение №додецил-4-{[(2-гидрокси-1-фенилэтил)амино]метил}бензамида.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия а), но используют Ν-додецилМформилбензамид и 2-амино-2-фенилэтанол, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (83%).
'|| ЯМР (С1 )3О1 У 300 МГц) δ 7,79 (й, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,44-7,26 (т, 7Н), 3,85-3,56 (т, 5Н), 3,39 (ΐ, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,71-1,58 (т, 2Н), 1,47-1,25 (т, 18Н), 0,92 (ΐ, 1=6,8 Гц, 3Н) М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 437,5; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 439,6. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,26 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,8%).
Стадия б). Получение 4-[(2,3-диоксо-5-фенилморфолин-4-ил)метил]-Ы-додецилбензамида.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия б), но используют №додецил-4-{[(2гидрокси-1-фенилэтил)амино]метил}бензамид, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (39%).
'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,66 (й, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,41-7,31 (т, 3Н), 7,19 (й, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,15-7,05 (т, 2Н), 6,17 (ΐ, 1=6,0 Гц, 1Н), 5,43 (к, 0,5Н), 5,38 (к, 0,5Н), 4,64-4,47 (т, 2Н), 4,41-4,31 (т, 1Н), 3,77 (к, 0,5Н), 3,72 (к, 0,5Н), 3,37 (т, 2Н), 1,61-1,48 (т, 2Н), 1,38-1,09 (т, 18Н), 0,81 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 491,4; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 493,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,48 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,8%).
Стадия в). Получение [{4-[(додециламино)карбонил]бензил}(2-гидрокси-1-фенилэтил)амино](оксо) уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют 4-[(2,3-диоксо-5фенилморфолин-4-ил)метил]-Ы-додецилбензамид, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (87%).
'|| ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,54 (т, 2Н), 7,31-7,20 (т, 3Н), 7,15-6,91 (т, 4Н), 6,02 (Ьг к, 1Н), 5,30 (й, 1=14,6 Гц, 1Н), 4,56-4,20 (т, 3Н), 3,63 (й, 1=14,6 Гц, 1Н), 3,26 (т, 2Н), 1,51-1,35 (т, 2Н), 1,32-0,97 (т, 18Н), 0,70 (ΐ, 1=6,9 Гц, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 509,4; М^ЖХ/МС (ИЭС)): 511,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,47 мин (чистота по данным ЖХВР: 90,2%).
Пример 302. ((4-Дец-1-инилбензил){1-метил-1-[4-(трифторметил)фенил]этил}амино)(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение №(4-дец-1-инилбензил)-И-{1-метил-1-[4-(трифторметил)фенил]этил}амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия а), но используют 4-дец-1инилбензальдегид и 1-метил-1-[4-(трифторметил)фенил]этиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (79%).
'|| ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,74-7,57 (т, 4Н), 7,36 (й, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,24 (й, 1=8,3 Гц, 2Н), 3,48 (к, 2Н), 2,41 (ΐ, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,73-1,22 (т, 18Н), 0,91 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н). М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 430,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,69 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,8%).
Стадия б). Получение этилового эфира ((4-дец-1-инилбензил){1-метил-1-[4-(трифторметил)фенил] этил}амино)(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия б), но используют №(4-дец-1инилбензил)-И-{1-метил-1-[4-(трифторметил)фенил]этил}амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (91%).
'Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,58 (й, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,51-7,25 (т, 6Н), 4,90-4,71 (т, 2Н), 4,33-4,17 (т, 1,5Н), 3,66-3,46 (т, 0,5Н), 2,43 (ΐ, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,77-1,54 (т, 8Н), 1,53-1,18 (т, 13Н), 0,91 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н) ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,38 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,8%).
Стадия в). Получение ((4-дец-1-инилбензил){1-метил-1-[4-(трифторметил)фенил]этил}амино)(оксо) уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир ((4дец-1-инилбензил){1-метил-1-[4-(трифторметил)фенил]этил}амино)(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (95%).
'|| ЯМР (С1)3О1У 300 МГц) δ 7,60-7,04 (т, 8Н), 4,80 (к, 2Н), 2,31 (ΐ, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,70-1,10 (т, 18Н), 0,80 (ΐ, 1=6,9 Гц, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 500,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,84 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,8%).
Элементный анализ, вычислено для С29Н34Р3ЫО3: С, 69,44; Н, 6,83; Ν, 2,79%. Найдено: С, 69,55; Н, 7,07; Ν, 2,77%.
Пример 303. ((4-Дец-1-инилбензил){1-метил-1-[4-(трифторметил)фенил]этил}амино)(оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом).
- 89 012260
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, но используют Ν-метил-И-глюкамин и ((4дец-1-инилбензил){1-метил-1-[4-(трифторметил)фенил]этил}амино)(оксо)уксусную кислоту, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (80%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 500,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,89 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,6%). Элементный анализ, вычислено для С29Н34Е^О3-С7Н1^О5-1,0Н2О: С, 60,49; Н, 7,47; Ν, 3,92%. Найдено: С, 60,75; Н, 7,76; Ν, 3,89%.
Пример 304. Оксо{{4-[(92)-тетрадец-9-еноиламино]бензил([4-(трифторметил)бензил]амино(уксусная кислота.
Стадия а). Получение этилового эфира оксо{{4-[(92)-тетрадец-9-еноиламино]бензил([4-(трифторметил)бензил] амино (уксусной кислоты.
К холодному (0°С) раствору этилового эфира {(4-аминобензил)[4-(трифторметил)бензил]амино( (оксо)уксусной кислоты (140 мг, 0,37 ммоль) в безводном пиридине (2 мл) добавляют в инертной атмосфере (92)-тетрадец-9-еноилхлорид (100 мг, 0,40 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С. Добавляют 5Н водный раствор НС1 (10 мл) и экстрагируют смесь, используя ЕьО (3x10 мл). Объединенные органические слои высушивают над Мд§О4, фильтруют и концентрируют, получая при этом желтое маслянистое вещество. Полученный неочищенный продукт очищают, используя ТФЭ (колонка с «ΝΉ2 ИоЮе»), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (191 мг, 88%).
Ή ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 7,62 (т, 2Н), 7,52 (т, 2Н), 7,39 (й, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,33 (й, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,20 (т, 3Н), 5,36 (т, 2Н), 4,52 (8, 1Н), 4,46 (8, 1Н), 4,42-4,30 (т, 4Н), 2,37 (ί, 2Н, 1=7,5 Гц), 2,03 (т, 4Н),
I, 74 (т, 2Н), 1,39-1,29 (т, 15Н), 0,90 (ί, 3Н, 1=6,9 Гц). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 587; М(ЖХ/МС (ИЭС)): 589. ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,24 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,3%).
Стадия б). Получение оксо{{4-[(92)-тетрадец-9-еноиламино]бензил([4-(трифторметил)бензил] амино(уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир оксо{{4-[(92)-тетрадец-9-еноиламино]бензил([4-(трифторметил)бензил]амино (уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (84%).
Ή ЯМР (СИ3ОИ, 300 МГц) δ 7,64 (т, 2Н), 7,50 (т, 3Н), 7,36 (й, 1Н, 1=8,18 Гц), 7,25 (й, 1Н, 1=8,67 Гц), 7,15 (й, 1Н, 1=8,67 Гц), 5,35 (т, 2Н), 4,55 (8, 2Н), 4,47 (8, 2Н), 2,36 (ί, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,03 (т, 4Н), 1,33 (т, 14Н), 0,91 (т, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 559; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 561. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,25 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,1%).
Пример 305. {(4-Дец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение этилового эфира {(4-дец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия в), но используют 1-децин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (58%).
Ή ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 7,62 (т, 2Н), 7,36 (т, 4Н), 7,15 (т, 2Н), 4,50 (т, 2Н), 4,35 (т, 4Н), 2,42 (й[, 2Н, 1=7,0, 1,5 Гц), 1,62 (т, 2Н), 1,47 (т, 2Н), 1,34 (т, 11Н), 0,90 (ί, 3Н, 1=6,7 Гц). ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,16 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,5%).
Стадия б). Получение {(4-дец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {(4дец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (91%).
Ή ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 7,60 (т, 3Н), 7,34 (т, 4Н), 7,12 (т, 2Н), 6,28 (Ьг 8, 1Н), 4,89 (8, 1Н), 4,82 (8, 1Н), 4,55 (8, 1Н), 4,52 (8, 1Н), 2,38 (ί, 2Н, 1=6,7 Гц), 1,58 (т, 2Н), 1,41 (т, 2Н), 1,27 (Ьг 8, 8Н), 0,87 (т, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 472. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,57 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,5%).
Пример 306. Оксо{[4-(трифторметил)бензил][3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино( уксусная кислота.
Стадия а). Получение 3-({[4-(трифторметил)бензил]амино(метил)бензойной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия а), но используют 3формилбензойную кислоту, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (72%).
Ή ЯМР (СИ3ОИ, 300 МГц) δ 8,20 (Ьг 8, 1Н), 8,11 (й, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,80-7,70 (т, 4Н), 7,59 (т, 2Н), 4,38 (т, 4Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 308; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 310. ЖХВР (условия А), время удерживания: 2,60 мин (чистота по данным ЖХВР: 78,7%).
Стадия б). Получение 3-({(трет-бутоксикарбонил)[4-(трифторметил)бензил]амино(метил)бензойной кислоты.
К раствору гидрохлорида 3-({[4-(трифторметил)бензил]амино(метил)бензойной кислоты (4,00 г,
II, 6 ммоль) и 1Н водному раствору №1ОН (25 мл) в диоксане (25 мл) при 0°С добавляют ди-трет
- 90 012260 бутилдикарбонат (2,78 г, 12,7 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь при 0°С в течение 30 мин. Растворители упаривают. Полученный остаток разбавляют 1Н водным раствором НС1 (35 мл) и экстрагируют, используя Е!ОАс (3x30 мл). Объединенные органические слои высушивают над Мд§О4 и удаляют растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают экспрессхроматографией на силикагеле (смесь ДХМ/МеОН в соотношении 95/5), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (3,05 г, 64%).
ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,03 (б, 1Н, 1=7,1 Гц), 7,94 (Ьг к, 1Н), 7,59 (б, 2Н, 1=7,9 Гц), 7,45 (т, 2Н), 7,33 (т, 2Н), 4,50 (Ьг к, 2Н), 4,42 (Ьг к, 2Н), 1,50 (к, 9Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 408 ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,41 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,2%).
Стадия в). Получение трет-бутилового эфира 3-{[(додеканимидоиламино)окси]карбонил}бензил[4(трифторметил)бензил]карбаминовой кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 10 (стадия а), но используют 3-({(третбутоксикарбонил)[4-(трифторметил)бензил]амино}метил)бензойную кислоту и Ν-гидроксидодеканимидамид, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (99%).
ЯМР (ϋϋα3, 300 МГц) δ 7,91 (т, 2Н), 7,59 (т, 2Н), 7,36 (т, 4Н), 4,78 (Ьг к, 2Н), 4,48 (Ьг к, 2Н), 4,41 (Ьг к, 2Н), 2,34 (т, 2Н), 1,65 (т, 2Н), 1,50 (к, 9Н), 1,26 (Ьг к, 16Н), 0,88 (т, 3Н). ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,34 мин (чистота по данным ЖХВР: 95,6%).
Стадия г). Получение трет-бутилового эфира 4-(трифторметил)бензил[3-(3-ундецил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бензил]карбаминовой кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 23 (стадия д), но используют трет-бутиловый эфир 3-{[(додеканимидоиламино)окси]карбонил}бензил[4-(трифторметил)бензил]карбаминовой кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (54%).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,04 (б, 1Н, 1=7,1 Гц), 7,95 (Ьг к, 1Н), 7,59 (б, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,48 (т, 2Н), 7,32 (т, 2Н), 4,51 (Ьг к, 2Н), 4,44 (Ьг к, 2Н), 2,80 (!, 2Н, 1=7,5 Гц), 1,80 (т, 2Н), 1,51 (к, 9Н), 1,43-1,27 (т, 16Н), 0,88 (т, 3Н). ЖХВР (условия А), время удерживания: 8,35 мин (чистота по данным ЖХВР: 96,4%).
Стадия д). Получение гидрохлорида №[4-(трифторметил)бензил]-Ы-[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол5-ил) бензил ] амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 23 (стадия е), но используют трет-бутиловый эфир 4-(трифторметил)бензил[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]карбаминовой кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (90%).
ЯМР ((1)1)1), 300 МГц) δ 8,31 (Ьг к, 1Н), 8,23 (б, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,80 (т, 3Н), 7,71 (т, 3Н), 4,43 (к, 2Н), 4,41 (к, 2Н), 2,80 (!, 2Н, 1=7,5 Гц), 1,80 (т, 2Н), 1,33 (т, 16Н), 0,89 (!, 3Н, 1=6,6 Гц). ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,4 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,7%).
Стадия е). Получение этилового эфира оксо{[4-(трифторметил)бензил][3-(3-ундецил-1,2,4оксадиазол-5 -ил)бензил] амино }уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия б), но используют гидрохлорид N-[4(трифторметил)бензил]-Ы-[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амина, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (89%).
'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,08 (т, 1Н), 7,98 (Ьг к, 0,5Н), 7,88 (Ьг к, 0,5Н), 7,61 (т, 2Н), 7,52 (т, 2Н), 7,39 (б, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,34 (б, 1Н, 1=7,9 Гц), 4,58 (т, 2Н), 4,46 (т, 2Н), 4,36 (т, 2Н), 2,79 (т, 2Н), 1,81 (т, 2Н), 1,42-1,23 (т, 19Н), 0,87 (!, 3Н, 1=6,6 Гц). ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,43 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,4%).
Стадия ж). Получение оксо{[4-(трифторметил)бензил][3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил] амино }уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир оксо{[4-(трифторметил)бензил][3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (77%).
ЯМР (ϋϋα3, 300 МГц) δ 8,08 (Ьг к, 1Н), 7,96 (т, 1Н), 7,61-7,33 (т, 6Н), 4,98 (т, 2Н), 4,64 (Ьг к, 2Н), 2,80 (т, 2Н), 1,79 (т, 2Н), 1,25 (Ьг к, 16Н), 0,87 (т, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 558; М^ЖХ/МС (ИЭС)): 560. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,87 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,3%). Элементный анализ, вычислено для С30Н36Е3Н3О4-0,2Н2О: С, 63,98; Н, 6,51; Ν, 7,46%. Найдено: С, 63,90; Н, 6,59; Ν, 7,46%.
Пример 307. Оксо{[4-(трифторметил)бензил][3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино} уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом).
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, но используют оксо{[4(трифторметил)бензил][3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}уксусную кислоту и Ν-метилΌ-глюкамин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (98%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 558. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,85 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,2%). Элементный анализ, вычислено для С3оН36Е3Ы3О4-С7Н^О5-1,5Н2О: С, 56,84; Н, 7,22; Ν, 7,17%. Найдено: С, 56,88; Н, 7,13; Ν, 7,10%.
- 91 012260
Пример 308. {(4-Додецилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение этилового эфира {(4-додецилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо) уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия в), но используют этиловый эфир {(4додец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты в ЕЮЛс и получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (95%).
'Н ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 7,63 (ά, 0,7Н, 1=8,2 Гц), 7,60 (ά, 1,3Н, 1=8,1 Гц), 7,39 (ά, 0,7Н, 1=8,2 Гц), 7,33 (ά, 1,3Н, 1=8,1 Гц), 7,15 (т, 4Н), 4,54 (8, 1,3Н), 4,48 (8, 0,7Н), 4,41-4,30 (т, 4Н), 2,61 (т, 2Н), 1,61 (т, 2Н), 1,38-1,27 (т, 21Н), 0,89 (ΐ, 3Н, 1=6,7 Гц). ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,24 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,5%).
Стадия б). Получение {(4-додецилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {(4додецилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (95%).
'|| ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 7,62 (т, 2Н), 7,35 (т, 2Н), 7,16 (т, 4Н), 5,06 (8, 1Н), 4,97 (8, 1Н), 4,61 (8, 1Н), 4,56 (8, 1Н), 2,61 (ΐ, 2Н, 1=7,7 Гц), 1,61 (т, 2Н), 1,29 (т, 18Н), 0,89 (ΐ, 3Н, 1=6,6 Гц). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 504. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,64 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,6%). Элементный анализ, вычислено для С29Ηз8ΕзNΟз: С, 68,89; Н, 7,57; Ν, 2,77%. Найдено: С, 68,72; Н, 7,52; Ν, 2,66%
Пример 309. {(4-Додецилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота, соль с Νметил-Э-глюкамином (т.е. 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом).
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, но используют {(4-додецилбензил)[4(трифторметил)бензил] амино }(оксо)уксусную кислоту и Ν-метил-Э-глюкамин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (94%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 504. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,58 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,9%). Элементный анализ, вычислено для С29Ηз8ΕзNΟз·С7Η17NΟ5: С, 61,70; Н, 7,91; Ν, 4,00%. Найдено: С, 61,32; Н, 7,97; Ν, 3,91%.
Пример 310. {[4-({[(2-Бутил-1-бензофуран-3-ил)метил]амино}карбонил)бензил][4-(трифторметил) бензил] амино }(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение этилового эфира {[4-({[(2-бутил-1-бензофуран-3-ил)метил]амино}карбонил) бензил][4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия г), но используют 4({[этокси(оксо)ацетил][4-(трифторметил)бензил]амино}метил)бензойную кислоту и гидрохлорид [(2бутил-1-бензофуран-3-ил)метил]амина, НОВТ и ТЭА в ДХМ, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (33%).
'|| ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 7,66 (т, 2Н), 7,51 (т, 3Н), 7,35-7,18 (т, 7Н), 6,05 (Ьг 8, 1Н), 4,64 (8, 2Н), 4,44 (8, 2Н), 4,29 (т, 4Н), 2,78 (т, 2Н), 1,66 (т, 2Н), 1,46 (т, 2Н), 1,24 (т, 3Н), 0,88 (т, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 593; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 595. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,38 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,6%).
Стадия б). Получение {[4-({[(2-бутил-1-бензофуран-3-ил)метил]амино}карбонил)бензил][4(трифторметил)бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {[4({[(2-бутил-1-бензофуран-3-ил)метил]амино}карбонил)бензил][4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо) уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (93%).
'Н ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 7,71-7,26 (т, 12Н), 6,22 (Ьг 8, 1Н), 4,89 (8, 1Н), 4,74 (Ьг 8, 3Н), 4,55 (8, 2Н), 2,86 (т, 2Н), 2,10-1,27 (т, 4Н), 0,95 (т, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 565; М^ЖХ/МС (ИЭС)): 567. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,71 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,8%).
Пример 311. {(4-{[4-(Бензилокси)бензоил]амино}бензил)-[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо) уксусная кислота.
Стадия а). Получение этилового эфира {(4-{[4-(бензилокси)бензоил]амино}бензил)[4(трифторметил)бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
К раствору 4-(бензилокси)бензойной кислоты (180 мг, 0,79 ммоль) в безводном пиридине (3 мл) при комнатной температуре добавляют по каплям изобутилхлорформиат (0,100 мл, 0,79 ммоль) в инертной атмосфере. Через 30 мин добавляют по каплям раствор этилового эфира {(4-аминобензил)[(4трифторметил)бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты (100 мг, 0,26 ммоль) в безводном пиридине (1 мл) и полученную смесь нагревают при 70°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют 5Н водным раствором НС1 (11 мл) и экстрагируют, используя ЕьО (2x5 мл). Объединенные органические слои высушивают над Мд§О4, затем удаляют растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают экспресс-хроматографией на силикагеле (смесь ЕьО/с-Нсх в соотношении 1/1 и до ЕеО) и получают при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (125 мг, 79%).
- 92 012260
Ή ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 7,86 (т, 2Н), 7,77 (Ьг δ, 1Н), 7,63 (т, 4Н), 7,44-7,21 (т, 9Н), 7,08 (т, 2Н), 5,16 (δ, 2Н), 4,54-4,33 (т, 6Н), 1,35 (т, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 589; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 591. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,04 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,7%).
Стадия б). Получение {(4-{[4-(бензилокси)бензоил]амино}бензил)[4-(трифторметил)бензил]амино} (оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {(4{[4-(бензилокси)бензоил]амино}бензил)[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде серовато-желтого твердого вещества (48%).
Ή ЯМР (СИ3ОИ, 300 МГц) δ 7,96 (б, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,69 (т, 4Н), 7,55-7,33 (т, 8Н), 7,25 (б, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,16 (б, 2Н, 1=8,7 Гц), 5,22 (δ, 2Н), 4,62 (δ, 2Н), 4,54 (δ, 2Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 561; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 563. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,35 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,0%).
Пример 312. {(3,5-Дихлорбензил)[4-(тридеканоиламино)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение гидрохлорида (3,5-дихлорбензил)(4-нитробензил)амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия а), но используют 3,5дихлорбензиламин и 4-нитробензальдегид, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого порошка (71%).
Ή ЯМР (СИ3ОИ, 300 МГц) δ 8,37 (б, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,83 (б, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,61 (Ьг δ, 3Н), 4,48 (δ, 2Н), 4,38 (δ, 2Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 309; М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 311. ЖХВР (условия А), время удерживания: 2,78 мин (чистота по данным ЖХВР: 93,0%).
Стадия б). Получение этилового эфира [(3,5-дихлорбензил)(4-нитробензил)амино](оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия б), но используют гидрохлорид (3,5дихлорбензил)(4-нитробензил)амина и получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого порошка (77%).
Ή ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 8,22 (т, 2Н), 7,46-7,30 (т, 3Н), 7,13 (Ьг δ, 1Н), 7,06 (Ьг δ, 1Н), 4,60 (δ, 1Н), 4,51 (δ, 1Н), 4,45 (δ, 1Н), 4,37 (т, 3Н), 1,35 (т, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 409. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,57 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,7%).
Стадия в). Получение этилового эфира [(4-аминобензил)-(3,5-дихлорбензил)амино](оксо)уксусной кислоты.
Суспензию РЮ2 (250 мг) в ЕЮАс (5 мл) добавляют к раствору этилового эфира [(3,5дихлорбензил)(4-нитробензил)амино](оксо)уксусной кислоты (2,00 г, 4,86 ммоль) в смеси ЕЮН/ЕЮАс (в соотношении 2/1, 90 мл) в атмосфере Н2 (1 атм). Реакционную смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную реакционную смесь отфильтровывают через слой целита и силикагель для того, чтобы удалить катализатор. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают экспресс-хроматографией на силикагеле (смесь с-Нех/ЕЮАс в соотношении 2/1), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (1,21 г, 61%).
Ή ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 7,31-7,05 (т, 5Н), 6,71 (т, 2Н), 4,39 (т, 4Н), 4,25 (Ьг δ, 2Н), 1,36 (т, 3Н). ЖХВР (условия А), время удерживания: 3,4 мин (чистота по данным ЖХВР: 94,1%).
Стадия г). Получение этилового эфира {(3,5-дихлорбензил)[4-(тридеканоиламино)бензил]амино} (оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия г), но используют этиловый эфир [(4-аминобензил)(3,5-дихлорбензил)амино](оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (59%).
Ή ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 7,52 (т, 2Н), 7,32-7,05 (т, 6Н), 4,47-4,27 (т, 6Н), 2,37 (ί, 2Н, 1=7,5 Гц), 1,73 (т, 2Н), 1,38-1,26 (т, 21Н), 0,88 (ί, 3Н, 1=6,6 Гц). ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,52 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,0%).
Стадия д). Получение {(3,5-дихлорбензил)[4-(тридеканоиламино)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {(3,5-дихлорбензил)[4-(тридеканоиламино)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (81%).
Ή ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 7,50 (Ьг δ, 2Н), 7,30-7,06 (т, 6Н), 4,91 (δ, 2Н), 4,50 (т, 2Н), 2,36 (т, 2Н), 1,72 (т, 2Н), 1,25 (Ьг δ, 18Н), 0,88 (Ьг δ, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 547; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 549. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,46 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,5%).
Пример 313. {(3,5-Дихлорбензил)[4-(тридеканоиламино)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-И-глюкамином (т.е. 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом).
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, но используют {(3,5-дихлорбензил)[4(тридеканоиламино)бензил]амино}(оксо)уксусную кислоту и Ν-метил-И-глюкамин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (88%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 547; М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 549. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,48 мин
- 93 012260 (чистота по данным ЖХВР: 99,5%). Элементный анализ, вычислено для С29Ηз8С12N2О4·С7Η17NО5·1,1Η2О: С, 56,55; Н, 7,54; Ν, 5,50%. Найдено: С, 56,52; Н, 7,50; Ν, 5,47%.
Пример 314. {{4-[(4-Октилфенил)этинил]бензил}[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты.
Стадия а). Получение этилового эфира {{4-[(4-октилфенил)этинил]бензил}[4-(трифторметил)бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия в), но используют 1-этинил-4октилбензол при микроволновом воздействии (300 Вт, 120°С, 5 мин), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (37%).
Ή ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 7,63 (т, 2Н), 7,54-7,33 (т, 6Н), 7,21 (т, 4Н), 4,55 (8, 1Н), 4,52 (8, 1Н), 4,36 (т, 4Н), 2,62 (т, 2Н), 1,62 (т, 2Н), 1,32 (т, 13Н), 0,89 (т, 3Н). ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,91 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,2%).
Стадия б). Получение {{4-[(4-октилфенил)этинил]бензил}[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо) уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {{4[(4-октилфенил)этинил]бензил}[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (89%).
Ή ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 7,64 (т, 2Н), 7,50 (т, 4Н), 7,36 (т, 2Н), 7,19 (т, 4Н), 5,04 (8, 1Н), 4,98 (8, 1Н), 4,62 (8, 1Н), 4,59 (8, 1Н), 2,62 (т, 2Н), 1,62 (т, 2Н), 1,27 (Ьг 8, 10Н), 0,89 (т, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 548. ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,53 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,5%).
Пример 315. Оксо{[4-(трифторметил)бензил][4-(5-ундецил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил]амино} уксусная кислота.
Стадия а). Получение трет-бутилового эфира 4-(трифторметил)бензил[4-(5-ундецил-1,2,4оксадиазол-3 -ил)бензил]карбаминовой кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 23 (стадия д), но используют трет-бутиловый эфир 4-[[(додеканоилокси)амино](имино)метил]бензил[4-(трифторметил)бензил]карбамат, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (71%).
Ή ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 8,05 (й, 2Н, 1=8,1 Гц), 7,60 (й, 2Н, 1=7,9 Гц), 7,31 (т, 4Н), 4,45 (т, 4Н), 2,95 (1, 2Н, 1=7,5 Гц), 1,88 (т, 2Н), 1,50 (8, 9Н), 1,27 (Ьг 8, 16Н), 0,88 (т, 3Н). ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,93 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,9%).
Стадия б). Получение трет-бутинового эфира 4-[[(додеканоилокси)амино](имино)метил]бензил[4(трифторметил)бензил]карбаминовой кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 10 (стадия а), но используют трет-бутиловый эфир 4-[(гидроксиамино)(имино)метил]бензил-[4-(трифторметил)бензил]карбаминовой кислоты и додекановую кислоту, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (95%).
Ή ЯМР (СИ3ОП, 300 МГц) δ 7,68 (й, 2Н, 1=7,9 Гц), 7,59 (й, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,27 (т, 4Н), 5,08 (Ьг 8, 2Н), 4,42 (т, 4Н), 2,49 (т, 2Н), 1,72 (т, 2Н), 1,49 (8, 9Н), 1,27 (Ьг 8, 16Н), 0,88 (т, 3Н). ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,06 мин (чистота по данным ЖХВР: 86,0%).
Стадия в). Получение трет-бутилового эфира 4-[(гидроксиамино)(имино)метил]бензил[4(трифторметил)бензил]карбаминовой кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 23 (стадия а), но используют трет-бутиловый эфир 4-цианобензил[4-(трифторметил)бензил]карбаминовой кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого вспененного вещества (88%).
Ή ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 7,60 (т, 4Н), 7,28 (т, 4Н), 5,05 (Ьг 8, 3Н), 4,43 (т, 4Н), 1,49 (8, 9Н). М (ЖХ/МС (ИЭС)): 422; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 424. ЖХВР (условия А), время удерживания: 3,67 мин (чистота по данным ЖХВР: 96,1%).
Стадия г). Получение трет-бутилового эфира 4-цианобензил[4-(трифторметил)бензил]карбаминовой кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 23 (стадия б), но используют гидрохлорид 4({[4-(трифторметил)бензил]амино}метил)бензонитрила и ДИЭА, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (92%).
Ή ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 7,62 (т, 4Н), 7,30 (т, 4Н), 4,44 (т, 4Н), 1,48 (8, 9Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 389. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,02 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,8%).
Стадия д). Получение гидрохлорида 4-({[4-(трифторметил)бензил]амино}метил)бензонитрила.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия а), но используют 4цианобензальдегид, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (83%).
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ 10,01 (Ьг 8, 2Н), 7,92 (й, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,80 (8, 4Н), 7,77 (й, 2Н, 1=8,4 Гц), 4,28 (8, 4Η). ЖХВР (условия А), время удерживания: 2,59 мин. (чистота по данным ЖХВР: 98,3%).
Стадия е). Получение гидрохлорида К-[4-(трифторметил)бензил]-К-[4-(5-ундецил-1,2,4-оксадиазол- 94 012260
3-ил)бензил]амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 23 (стадия е), но используют трет-бутиловый эфир 4-(трифторметил)бензил[4-(5-ундецил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил]карбаминовой кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (94%).
!Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 9,64 (Ьг 8, 2Н), 8,05 (т, 2Н), 7,76 (т, 6Н), 4,30 (Ьг 8, 4Н), 2,99 (т, 2Н), 1,77 (т, 2Н), 1,23 (Ьг 8, 16Н), 0,84 (т, 3Н). ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,35 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,9%).
Стадия ж). Получение этилового эфира оксо{[4-(трифторметил)бензил][4-(5-ундецил-1,2,4оксадиазол-3-ил)бензил]амино[уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия б), но используют гидрохлорид Ν-[4(трифторметил)бензил]-Н-[4-(5-ундецил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил]амина, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (96%).
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,08 (т, 2Н), 7,63 (т, 2Н), 7,36 (т, 4Н), 4,57 (8, 2Н), 4,42 (8, 2Н), 4,39 (т, 2Н), 2,96 (т, 2Н), 1,88 (т, 2Н), 1,43-1,27 (т, 19Н), 0,89 (т, 3Н). ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,36 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,9%).
Стадия з). Получение оксо{[4-(трифторметил)бензил][4-(5-ундецил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил] амино[уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир оксо{[4-(трифторметил)бензил][4-(5-ундецил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил]амино[уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (90%).
!Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,08 (т, 2Н), 7,64 (т, 2Н), 7,35 (т, 4Н), 5,04 (т, 2Н), 4,64 (8, 2Н), 2,96 (т, 2Н), 1,88 (т, 2Н), 1,50-1,15 (т, 16Н), 0,88 (т, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 558. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,85 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,9%). Элементный анализ, вычислено для С30Н36Е3№!О4-0,2Н2О: С, 63,98; Н, 6,51; Ν, 7,46%. Найдено: С, 63,93; Н, 6,56; Ν, 7,44%.
Пример 316. Оксо{[4-(трифторметил)бензил][4-(5-ундецил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил]амино[ уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом).
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, но используют оксо{[4(трифторметил)бензил][4-(5-ундецил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил]амино [уксусную кислоту и Ν-метилΌ-глюкамин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (79%).
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 558. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,85 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,9%). Элементный анализ, вычислено для С30Н36Е3Ы3О4-С7Н1^О5-0,8Н2О: С, 57,77; Н, 7,15; Ν, 7,28%. Найдено: С, 57,76; Н, 7,16; Ν, 7,29%.
Пример 317. {{4-[2-(4-Октилфенил)этил]бензил[[4-(трифторметил)бензил]амино[(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия в), но используют {{4-[(4октилфенил)этинил]бензил[-[4-(трифторметил)бензил]амино[(оксо)уксусную кислоту в ЕЮЛс, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (54%).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,61 (т, 2Н), 7,34 (т, 2Н), 7,13 (т, 8Н), 5,42 (Ьг 8, 1Н), 4,97 (8, 1Н), 4,87 (8, 1Н), 4,59 (8, 1Н), 4,55 (8, 1Н), 2,89 (Ьг 8, 4Н), 2,57 (т, 2Н), 1,59 (т, 2Н), 1,27 (Ьг 8, 10Н), 0,89 (т, 3Н).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 552; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 554. ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,13 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,5%).
Пример 318. {(4-{[4-(Гептилокси)фенил]этинил[бензил)-[4-(трифторметил)бензил]амино[(оксо) уксусная кислота.
Стадия а). Получение этилового эфира {(4-{[4-(гептилокси)фенил]этинил[бензил)[4(трифторметил)бензил]амино[(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия в), но используют 1-этинил-4(гептилокси)бензол при микроволновом воздействии (300 Вт, 120°С, 10 мин), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (43%).
ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,57 мин (чистота по данным ЖХВР: 94,2%).
Стадия б). Получение {(4-{[4-(гептилокси)фенил]этинил[бензил)[4-(трифторметил)бензил]амино[ (оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {(4{[4-(гептилокси)фенил]этинил[бензил)[4-(трифторметил)бензил]амино[(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (90%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 550. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,71 мин (чистота по данным ЖХВР: 94,6%).
Пример 319. {{4-[(4-Бутилфенил)этинил]бензил[[4-(трифторметил)бензил]амино[(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение этилового эфира {{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил[[4-(трифторметил)бензил]амино[(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия в), но используют 1-бутил-4
- 95 012260 этинилбензол при микроволновом воздействии (300 Вт, 120°С, 10 мин), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (50%).
ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,24 мин (чистота по данным ЖХВР: 96,8%).
Стадия б). Получение {{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил([4-(трифторметил)бензил]амино((оксо) уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {{4[(4-бутилфенил)этинил]бензил([4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (92%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 492. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,25 мин (чистота по данным ЖХВР: 96,2%).
Пример 320. {{4-[(4-Гексилфенил)этинил]бензил([4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение 4-[(4-гексилфенил)этинил]бензальдегида.
Смесь 4-бромбензальдегида (5,00 г, 27,0 ммоль), 1-этинил-4-гексилбензола (6,29 г, 33,4 ммоль), Ε13Ν (4,70 мл, 33,4 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий хлорида (950 мг, 1,35 ммоль) и трифенилфосфина (180 мг, 0,68 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин в инертной атмосфере. После этого добавляют бромид медиД) (82 мг, 0,43 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель упаривают. Остаток растворяют в Е12О (100 мл), промывают водой (50 мл), высушивают над Мд§О4 и удаляют растворитель при пониженном давлении. Полученное коричневое твердое вещество растирают с гексаном (25 мл), отфильтровывают и затем промывают гексаном, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде серовато-желтого твердого вещества (7,73 г, 91%).
ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,88 мин (чистота по данным ЖХВР: 91,9%).
Стадия б). Получение гидрохлорида №{4-[(4-гексилфенил)этинил]бензил(-№[4-(трифторметил) бензил]амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия а), но используют 4(трифторметил)бензиламин и 4-[(4-гексилфенил)этинил]бензальдегид, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде серовато-желтого твердого вещества (68%).
' Н ЯМР (ДМСО-бе, 300 МГц) δ 9,74 (Ьг к, 2Н), 7,83 (б, 2Н, 1=8,5 Гц), 7,77 (б, 2Н, 1=8,5 Гц), 7,59 (т, 4Н), 7,46 (б, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,25 (б, 2Н, 1=8,3 Гц), 4,28 (к, 2Н), 4,22 (к, 2Н), 2,59 (1, 2Н, 1=7,5 Гц), 1,56 (т, 2Н), 1,27 (Ьг к, 6Н), 0,84 (1, 3Н, 1=6,7 Гц). М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 450. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,87 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,6%).
Стадия в). Получение этилового эфира {{4-[(4-гексилфенил)этинил]бензил([4-(трифторметил)бензил] амино ((оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия б), но используют гидрохлорид Ν{4-[(4-гексилфенил)этинил]бензил(-№[4-(трифторметил)бензил]амина, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (96%).
'|| ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 7,63 (т, 2Н), 7,52 (т, 2Н), 7,46 (т, 2Н), 7,37 (т, 2Н), 7,21 (т, 4Н), 4,55 (к, 1Н), 4,52 (к, 1Н), 4,37 (т, 4Н), 2,63 (1, 2Н, 1=7,7 Гц), 1,62 (т, 2Н), 1,35 (т, 9Н), 0,89 (1, 3Н, 1=6,7 Гц). ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,50 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,2%).
Стадия г). Получение {{4-[(4-гексилфенил)этинил]бензил([4-(трифторметил)бензил]амино((оксо) уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {{4[(4-гексилфенил)этинил]бензил([4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого резиноподобного вещества (90%).
'Н ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 7,64 (т, 2Н), 7,52 (т, 2Н), 7,46 (т, 2Н), 7,37 (т, 2Н), 7,21 (т, 4Н), 6,12 (Ьг к, 1Н), 4,95 (к, 1Н), 4,89 (к, 1Н), 4,61 (к, 1Н), 4,58 (к, 1Н), 2,63 (1, 2Н, 1=7,8 Гц), 1,63 (т, 2Н), 1,32 (т, 6Н), 0,90 (1, 3Н, 1=6,8 Гц). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 520. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,94 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,1%).
Пример 321. {{4-[(4-Гексилфенил)этинил]бензил([4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом).
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, но используют {{4-[(4гексилфенил)этинил]бензил([4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусную кислоту и Ν-метил-Эглюкамин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (94%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 520. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,94 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,6%). Элементный анализ, вычислено для С31Н30Е^О3-С7Н1^О5-1,3Н2О: С, 61,66; Н, 6,75; Ν, 3,78%. Найдено: С, 61,63; Н, 6,63; Ν, 3,70%.
Пример 322. Оксо{(4-{[4-(пентилокси)фенил]этинил(бензил)[4-(трифторметил)бензил]амино(уксусная кислота.
Стадия а). Получение этилового эфира оксо{(4-{[4-(пентилокси)фенил]этинил(бензил)[4(трифторметил)бензил]амино(уксусной кислоты.
- 96 012260
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия в), но используют 1-этинил-4(пентилокси)бензол при микроволновом воздействии (300 Вт, 120°С, 10 мин), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (33%).
ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,80 мин (чистота по данным ЖХВР: 74,0%).
Стадия б). Получение оксо{(4-{[4-(пентилокси)фенил]этинил}бензил)[4-(трифторметил)бензил] амино }уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир оксо{(4-{[4-(пентилокси)фенил]этинил}бензил)[4-(трифторметил)бензил]амино}уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (79%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 522. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,68 мин (чистота по данным ЖХВР: 74,9%).
Пример 323. Оксо{{4-[(4-пропилфенил)этинил]бензил}[4-(трифторметил)бензил]амино}уксусной кислоты.
Стадия а). Получение этилового эфира оксо{{4-[(4-пропилфенил)этинил]бензил}[4-(трифторметил) бензил] амино }уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия в), но используют 1-этинил-4пропилбензол при микроволновом воздействии (300 Вт, 120°С, 10 мин), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (45%). ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,65 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,5%).
Стадия б). Получение оксо{{4-[(4-пропилфенил)этинил]бензил}[4-(трифторметил)бензил]амино} уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир оксо{{4-[(4-пропилфенил)этинил]бензил}[4-(трифторметил)бензил]амино}уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (80%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 478. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,44 мин (чистота по данным ЖХВР: 96,9%).
Пример 324. [[2-(3-Хлорфенил)этил](4-додец-1-инилбензил)амино](оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение 4-додец-1-инилбензальдегида.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 275 (стадия а), но используют 1-додецин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (77%).
'Н ЯМР (ϋϋα3, 300 МГц) δ 9,97 (к, 1Н), 7,78 (ά, 2Н, Σ=8,4 Гц), 7,51 (ά, 2Н, Σ=8,4 Гц), 2,43 (ΐ, 2Н, Σ=7,0 Гц), 1,66-1,55 (т, 2Н), 1,50-1,38 (т, 2Н), 1,36-1,21 (т, 12Н), 0,87 (ΐ, 3Н, Σ=6,9 Гц). ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,92 мин (чистота по данным ЖХВР: 89,4%).
Стадия б). Получение гидрохлорида №[2-(3-хлорфенил)этил]-Ы-(4-додец-1-инилбензил)амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия а), но используют [2-(3хлорфенил)этил]амин и 4-додец-1-инилбензальдегид, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (50%).
'|| ЯМР (ДМСО^6, 300 МГц) δ 9,27 (Ьг к, 1Н), 7,51-7,24 (т, 8Н), 4,15 (Ьг к, 2Н), 3,14 (Ьг к, 2Н), 2,98 (т, 2Н), 1,99 (т, 2Н), 1,55-1,40 (т, 16Н), 0,85 (ΐ, 3Н, .16,6 Гц). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 411. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,30 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,9%).
Стадия в). Получение этилового эфира [[2-(3-хлорфенил)этил](4-додец-1-инилбензил)амино](оксо) уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия б), но используют гидрохлорид Ν-[2(3-хлорфенил)этил]-Ы-(4-додец-1-инилбензил)амина, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (80%).
'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,37-6,93 (т, 8Н), 4,30 (т, 2Н), 4,43-4,07 (т, 4Н), 3,40 (т, 2Н), 2,77 (т, 2Н), 2,39 (т, 2Н), 1,53-1,30 (т, 16Н), 0,87 (ΐ, 3Н, .16,6 Гц). М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 511. ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,04 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,6%).
Стадия г). Получение [[2-(3-хлорфенил)этил](4-додец-1-инилбензил)амино](оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир [[2(3-хлорфенил)этил](4-додец-1-инилбензил)амино](оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого вспененного вещества (87%).
'|| ЯМР (ДМСО^6, 300 МГц) δ 7,39-7,22 (т, 6Н), 7,11 (т, 2Н), 4,56 (к, 1Н), 4,43 (к, 1Н), 3,32 (Ьг к, 2Н), 2,84 (т, 1Н), 2,72 (т, 1Н), 2,39 (т, 2Н), 1,54-1,23 (т, 16Н), 0,88 (ΐ, 3Н, .1 6,6 Гц). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 480. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,44 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,8%).
Пример 325. [[2-(3-Хлорфенил)этил](4-додец-1-инилбензил)амино](оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом).
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, но используют [[2-(3-хлорфенил)этил](4додец-1-инилбензил)амино](оксо)уксусную кислоту и Ν-метил-Э-глюкамин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (90%).
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 481. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,33 мин (чистота по данным
- 97 012260
ЖХВР: 99,1%).
Пример 326. {(4-Окт-1-инилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение этилового эфира {(4-окт-1-инилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия в), но используют 1-октин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (9%).
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,62 (т, 2Н), 7,36 (т, 4Н), 7,15 (т, 2Н), 4,52 (к, 1Н), 4,48 (к, 1Н), 4,35 (т, 4Н), 2,42 (б1, 2Н, 1=6,9, 1,4 Гц), 1,62 (т, 2Н), 1,46 (т, 2Н), 1,34 (т, 7Н), 0,92 (1, 3Н, 1=6,7 Гц). М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 474. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,10 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,1%).
Стадия б). Получение {(4-окт-1-инилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {(4окт-1-инилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (92%).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,63 (т, 2Н), 7,37 (т, 4Н), 7,15 (т, 2Н), 6,11 (Ьг к, 1Н), 4,89 (к, 1Н), 4,82 (к, 1Н), 4,58 (к, 1Н), 4,54 (к, 1Н), 2,42 (1, 2Н, 1=7,0 Гц), 1,62 (т, 2Н), 1,48 (т, 2Н), 1,34 (т, 4Н), 0,92 (1, 3Н, 1=6,8 Гц). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 444. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,43 мин (чистота по данным ЖХВР: 94,8%).
Пример 327. {[4-(11-Гидроксиундец-1-инил)бензил][4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение этилового эфира {[4-(11-гидроксиундец-1-инил)бензил][4-(трифторметил) бензил]амино((оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия в), но используют 10-ундецин-1-ол, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (30%).
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,62 (т, 2Н), 7,36 (т, 4Н), 7,15 (т, 2Н), 4,53 (к, 1Н), 4,48 (к, 1Н), 4,35 (т, 4Н), 3,65 (1, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,42 (б1, 2Н, 1=7,0, 1,4 Гц), 1,64-1,30 (т, 17Н). М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 532. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,61 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,2%).
Стадия б). Получение {[4-(11-гидроксиундец-1-инил)бензил][4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {[4(11-гидроксиундец-1-инил)бензил][4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (86%).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,62 (т, 2Н), 7,36 (т, 4Н), 7,15 (т, 2Н), 4,85 (к, 1Н), 4,75 (к, 1Н), 4,69 (Ьг к, 2Н), 4,58 (к, 1Н), 4,52 (к, 1Н), 3,66 (т, 2Н), 2,42 (1, 2Н, 1=6,8 Гц), 1,64-1,24 (т, 14Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 502; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 504. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,93 мин (чистота по данным ЖХВР: 91,7%).
Пример 328. {[4-( 11-Метокси-11-оксоундец-1-инил)бензил][4-(трифторметил)бензил]амино((оксо) уксусная кислота.
Стадия а). Получение метилового эфира 11-[4-({[этокси(оксо)ацетил][4-(трифторметил)бензил] амино(метил)фенил]ундец-10-иновой кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия в), но используют метиловый эфир
10- ундециновой кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (20%).
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,62 (т, 2Н), 7,36 (т, 4Н), 7,15 (т, 2Н), 4,51 (т, 2Н), 4,36 (т, 4Н), 3,68 (к, 3Н), 2,42 (б1, 2Н, 1=6,9, 1,4 Гц), 2,32 (1, 2Н, 1=7,5 Гц), 1,63 (т, 4Н), 1,47-1,24 (т, 11Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 558; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 560. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,98 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,3%).
Стадия б). Получение {[4-(11-метокси-11-оксоундец-1-инил)бензил][4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют метиловый эфир
11- [4-({[этокси(оксо)ацетил][4-(трифторметил)бензил]амино(метил)фенил]ундец-10-иновой кислоты, реакцию останавливают через 1 мин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (61%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 530. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,35 мин (чистота по данным ЖХВР: 83,6%).
Пример 329. 11-[4-({(Карбоксикарбонил)[4-(трифторметил)бензил]амино(метил)фенил]ундец-10иновая кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют метиловый эфир 11-[4-({[этокси(оксо)ацетил][4-(трифторметил)бензил]амино(метил)фенил]ундец-10-иновой кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества
- 98 012260 (84%).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,60 (Ьг 8, 2Н), 7,62 (т, 2Н), 7,35 (т, 4Н), 7,14 (т, 2Н), 4,77 (8, 1Н), 4,68 (8, 1Н), 4,57 (8, 1Н), 4,51 (8, 1Н), 2,39 (т, 4Н), 1,64-1,24 (т, 12Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 516. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,78 мин (чистота по данным ЖХВР: 95,7%).
Пример 330. {(4-{[4-(Бензилокси)фенил]этинил}бензил)[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение этилового эфира {(4-{[4-(бензилокси)фенил]этинил}бензил)[4-(трифторметил)бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия в), но используют 1-(бензилокси)-4этинилбензол при микроволновом воздействии (300 Вт, 120°С, 10 мин), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (28%).
ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,36 мин (чистота по данным ЖХВР: 95,9%).
Стадия б). Получение {(4-{[4-(бензилокси)фенил]этинил}бензил)[4-(трифторметил)бензил]амино} (оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {(4{[4-(бензилокси)фенил]этинил}бензил)[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (86%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 542. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,21 мин (чистота по данным ЖХВР: 96,5%).
Пример 331. {(4-{2-[4-(Гептилокси)фенил]этил}бензил)[4-(трифтормегил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия в), но используют {(4-{[4(гептилокси)фенил]этинил}бензил)[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусную кислоту в ЕЮАс, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (54%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 554. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,95 мин (чистота по данным ЖХВР: 95,1%).
Пример 332. {{4-[2-(4-Бутилфенил)этил]бензил}[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия в), но используют {{4-[(4бутилфенил)этинил]бензил}[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусную кислоту в ЕЮАс, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (38%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 496. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,62 мин (чистота по данным ЖХВР: 95,5%).
Пример 333. {{4-[2-(4-Гексилфенил)этил]бензил}[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение этилового эфира {{4-[2-(4-гексилфенил)этил]бензил}[4-(трифторметил)бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия в), но используют этиловый эфир {{4[(4-гексилфенил)этинил]бензил}[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты в ЕЮАс, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (94%).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,64 (й, 0,8Н, 1=8,1 Гц), 7,60 (й, 1,2Н, 1=8,1 Гц), 7,39 (й, 0,8Н, 1=8,1 Гц), 7,33 (й, 1,2Н, 1=8,1 Гц), 7,18 (т, 4Н), 7,11 (8, 4Н), 4,54 (8, 1,2Н), 4,49 (8, 0,8Н), 4,42-4,30 (т, 4Н), 2,90 (т, 4Н), 2,59 (ΐ, 2Н, 1=7,8 Гц), 1,61 (т, 2Н), 1,39-1,30 (т, 9Н), 0,89 (ΐ, 3Н, 1=6,8 Гц). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 552; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 554. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,46 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,2%).
Стадия б). Получение {{4-[2-(4-гексилфенил)этил]бензил}[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо) уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {{4[2-(4-гексилфенил)этил]бензил}[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (95%).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,63 (т, 2Н), 7,35 (т, 2Н), 7,19 (т, 4Н), 7,11 (8, 4Н), 5,03 (8, 1Н), 4,93 (8, 1Н), 4,61 (8, 1Н), 4,56 (8, 1Н), 2,90 (т, 4Н), 2,59 (ΐ, 2Н, 1=7,8 Гц), 1,61 (т, 2Н), 1,32 (т, 6Н), 0,89 (ΐ, 3Н, 1=6,8 Гц). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 524; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 526. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,95 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,5%). Элементный анализ, вычислено для С31Н34Р3ИО3-0,2Н2О: С, 70,36; Н, 6,55; Ν, 2,65%. Найдено: С, 70,32; Н, 6,56; Ν, 2,57%.
Пример 334. { {4-[2-(4-Гексилфенил)этил]бензил}[4-(трифторметил)бензил]амино }(оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом).
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, но используют {{4-[2-(4гексилфенил)этил]бензил}[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусную кислоту и Ν-метил-Эглюкамин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (92%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 524; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 526. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,90 мин
- 99 012260 (чистота по данным ЖХВР: 99,5%). Элементный анализ, вычислено для С31Н34Р3ЫО3-С7Н1^О5-0,4Н2О: С, 62,69; Н, 7,17; Ν, 3,85%. Найдено: С, 62,63; Η, 7,25;Ν, 3,83%.
Пример 335. Оксо {(4-{2-[4-(пентилокси)фенил]этил}бензил)[4-(трифторметил)бензил]амино }уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия в), но используют оксо{(4-{[4(пентилокси)фенил]этинил}бензил)[4-(трифторметил)бензил]амино}уксусную кислоту в Е!ОАс, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (49%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 526. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,62 мин (чистота по данным ЖХВР: 74,1%).
Пример 336. Оксо{{4-[2-(4-пропилфенил)этил]бензил([4-(трифторметил)бензил]амино (уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия в), но используют оксо{{4-[(4пропилфенил)этинил]бензил([4-(трифторметил)бензил]амино (уксусную кислоту в Е!ОАс, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (51%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 482. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,43 мин (чистота по данным ЖХВР: 89,2%).
Пример 337. 11-[4-({(Карбоксикарбонил)[4-(трифторметил)бензил]амино(метил)фенил]ундекановая кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия в), но используют 11-[4({(карбоксикарбонил)[4-(трифторметил)бензил]амино(метил)фенил]ундец-10-иновую кислоту в Е!ОАс, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (20%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 520. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,03 мин (чистота по данным ЖХВР: 96,1%).
Пример 338. {[4-(11-Гидроксиундецил)бензил][4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия в), но используют {[4-(11гидроксиундец-1-инил)бензил][4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусную кислоту, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (45%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 506; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 508. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,19 мин (чистота по данным ЖХВР: 86,3%).
Пример 339. {(4-Додец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)фенил]амино((оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение №(4-додец-1-инилбензил)-И-[4-(трифторметил)фенил]амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия а), но используют 4(трифторметил)анилин и 4-додец-1-инилбензальдегид, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (42%).
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 7,40-7,23 (т, 8Н), 4,35 (8, 2Н), 2,40 (т, 2Н), 1,62-1,27 (т, 16Н), 0,88 (!, 3Н, 1=6,8 Гц). ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,0 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,4%).
Стадия б). Получение этилового эфира {(4-додец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)фенил]амино( (оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия б), но используют №(4-додец-1инилбензил)-Н-[4-(трифторметил)фенил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (81%).
'Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 7,60 (т, 2Н), 7,33 (т, 2Н), 7,20 (т, 4Н), 4,94 (8, 2Н), 4,04 (ф 2Н, 1=7,14 Гц), 2,39 (т, 2Н), 1,58 (т, 2Н), 1,43 (т, 2Н), 1,26 (т, 12Н), 0,99 (т, 3Н), 0,88 (!, 3Н, 1=6,8 Гц). М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 516. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,81 мин (чистота по данным ЖХВР: 91,8%).
Стадия в). Получение {(4-додец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)фенил]амино((оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {(4додец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)фенил]амино((оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого, вещества (95%).
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 7,59 (б, 2Н, 1=8,31 Гц), 7,32 (б, 2Н, 1=8,28 Гц), 7,09 (т, 4Н), 5,03 (8, 1Н), 4,93 (8, 1Н), 2,39 (т, 2Н), 1,60 (т, 2Н), 1,42 (т, 2Н), 1,27 (Ьг 8, 12Н), 0,87 (т, 3Н). ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,22 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,1%).
Пример 340. {(4-Додец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)фенил]амино((оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом).
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, но используют {(4-додец-1-инилбензил)[4(трифторметил)фенил]амино((оксо)уксусную кислоту и Ν-метил-Э-глюкамин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (99%).
ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,07 мин (чистота по данным ЖХВР: 96,7%).
Пример 341. Оксо([4-(трифторметил)бензил]{4-[2-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил]бензил( амино)уксусная кислота.
- 100 012260
Стадия а). Получение трет-бутилового эфира 4-{3-[(додеканимидоиламино)окси]-3оксопропил}бензилкарбаминовой кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 10 (стадия а), но используют 3-(4-{[(третбутоксикарбонил)амино]метил}фенил)пропановую кислоту, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (99%).
'Η ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,21 (8, 4Н), 5,03-4,58 (т, 3Н), 4,27 (б, 2Η, 1=5,6 Гц), 3,01 (ΐ, 2Η, 1=7,4 Гц), 2,75 (ΐ, 2Η, 1=7,4 Гц), 2,23 (ΐ, 2Η, 1=7,9 Гц), 1,57 (т, 2Η), 1,46 (8, 9Η), 1,25 (Ьг 8, 16Η), 0,89 (ΐ, 3Н, 1=6,6 Гц). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 474; М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 476. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,29 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,0%).
Стадия б). Получение трет-бутилового эфира 4-[2-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил]бензилкарбаминовой кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 23 (стадия д), но используют трет-бутиловый эфир 4-{3-[(додеканимидоиламино)окси]-3-оксопропил}бензилкарбаминовой кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (71%).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,22 (б, 2Η, 1=8,3 Гц), 7,16 (б, 2Η, 1=8,3 Гц), 4,80 (Ьг 8, 1Η), 4,27 (т, 2Н), 3,13 (т, 4Н), 2,70 (ΐ, 2Н, 1=7,5 Гц), 1,73 (т, 2Н), 1,46 (8, 9Η), 1,29 (т, 16Н), 0,88 (ΐ, 3Η, 1=6,8 Гц). ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,07 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,0%).
Стадия в). Получение 4-[2-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил]бензиламина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 23 (стадия е), но используют трет-бутиловый эфир 4-[2-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил]бензилкарбаминовой кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (82%).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,25 (б, 2Η, 1=8,3 Гц), 7,17 (б, 2Η, 1=8,3 Гц), 3,85 (8, 2Η), 3,13 (т, 4Η), 2,70 (ΐ, 2Η, 1=7,7 Гц), 1,97 (Ьг 8, 2Н), 1,73 (т, 2Н), 1,30 (т, 16Н), 0,88 (ΐ, 3Η, 1=6,8 Гц). М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 358. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,17 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,0%).
Стадия г). Получение №[4-(трифторметил)бензил]-Н-{4-[2-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил] бензил}амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия а), но используют 4-[2-(3-ундецил-
1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил]бензиламин и 4-(трифторметил)бензальдегид, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (68%).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,60 (б, 2Η, 1=8,1 Гц), 7,53 (б, 2Η, 1=8,1 Гц), 7,33 (б, 2Η, 1=7,9 Гц), 7,19 (б, 2Η, 1=7,9 Гц), 3,86 (8, 2Η), 3,79 (8, 2Η), 3,13 (т, 4Η), 2,70 (ΐ, 2Н, 1=7,7 Гц), 1,72 (т, 2Н), 1,29 (т, 16Н), 0,88 (ΐ, 3Н, 1=6,8 Гц). М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 516. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,83 мин (чистота по данным ЖХВР: 93,5%).
Стадия д). Получение этилового эфира оксо([4-(трифторметил)бензил]{4-[2-(3-ундецил-1,2,4оксадиазол-5-ил)этил]бензил}амино)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия б), но используют Ν-[4(трифторметил)бензил]-Н-{4-[2-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил]бензил}амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (67%).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,60 (т, 2Н), 7,37 (б, 1Η, 1=8,3 Гц), 7,32 (б, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,17 (т, 4Н), 4,52 (8, 1Η), 4,47 (8, 1Н), 4,35 (т, 4Н), 3,15 (Ьг 8, 4Н), 2,71 (ΐ, 2Н, 1=7,7. Гц), 1,73 (т, 2Н), 1,37-1,25 (т, 19Н), 0,88 (ΐ, 3Н, 1=6,8 Гц). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 614; М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 616. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,37 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,3%).
Стадия е). Получение оксо([4-(трифторметил)бензил]{4-[2-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5ил)этил]бензил}амино)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир оксо([4-(трифторметил)бензил]{4-[2-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил]бензил}амино)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (92%).
'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,61 (т, 2Н), 7,35 (т, 2Н), 7,19 (т, 4Н), 5,03 (8, 1Η), 4,91 (8, 1Н), 4,61 (8, 1Η), 4,55 (8, 1Η), 3,14 (Ьг 8, 4Н), 2,70 (т, 2Н), 1,71 (т, 2Н), 1,32 (т, 16Н), 0,88 (ΐ, 3Η, 1=6,8 Гц). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 586. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,87 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,9%). Элементный анализ, вычислено для ^Η^Ε^Ν^Ό^Η^: С, 64,41; Н, 6,93; Ν, 7,04%. Найдено: С, 64,31; Н, 6,93; Ν, 6,97%.
Пример 342. Оксо([4-(трифторметил)бензил]{4-[2-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил]бензил} амино )уксусная кислота, соль Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом).
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, но используют оксо([4(трифторметил)бензил]{4-[2-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил]бензил}амино)уксусную кислоту и Ν-метил-Э-глюкамин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (97%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 586; М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 588. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,88 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,5%).
- 101 012260
Пример 343. {{4-[2-(3-Октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил]бензил}[4-(трифторметил)бензил]амино} (оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение трет-бутилового эфира 4-{3-[(нонанимидоиламино)окси]-3оксопропил}бензилкарбаминовой кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 10 (стадия а), но используют 3-(4-{[(третбутоксикарбонил)амино]метил}фенил)пропановую кислоту, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (99%).
1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,21 (8, 4Н), 5,00-4,50 (т, 3Н), 4,27 (й, 2Н, 1=5,6 Гц), 3,00 (ΐ, 2Н, 1=7,3 Гц), 2,73 (ΐ, 2Н, 1=7,3 Гц), 2,19 (ΐ, 2Н, 1=7,5 Гц), 1,56 (т, 2Н), 1,46 (8, 9Н), 1,26 (Ьг 8, 10Н), 0,88 (ΐ, 3Н, 1=6,8 Гц). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 432; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 434. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,70 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,8%).
Стадия б). Получение трет-бутилового эфира 4-[2-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5ил)этил]бензилкарбаминовой кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 23 (стадия д), но используют трет-бутиловый эфир 4-{3-[(нонанимидоиламино)окси]-3-оксопропил}бензилкарбаминовой кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (76%).
Стадия в). Получение 4-[2-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил]бензиламина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 23 (стадия е), но используют 4-[2-(3-октил-
1.2.4- оксадиазол-5-ил)этил]бензиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (87%).
1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,25 (й, 2Н, 1=7,7 Гц), 7,17 (й, 2Н, 1=7,7 Гц), 3,84 (8, 2Н), 3,13 (т, 4Н), 2,70 (ΐ, 2Н, 1=7,7 Гц), 1,78 (Ьг 8, 2Н), 1,73 (т, 2Н), 1,30 (т, 10Н), 0,88 (ΐ, 3Н, 1=6,8 Гц). М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 316. ЖХВР (условия А), время удерживания: 3,51 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,0%).
Стадия г). Получение №{4-[2-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил]бензил}-№[4-(трифторметил) бензил]амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия а), но используют 4-[2-(3-октил-
1.2.4- оксадиазол-5-ил)этил]бензиламин и 4-(трифторметил)бензальдегид, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (65%).
1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,60 (й, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,51 (й, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,30 (й, 2Н, 1=7,9 Гц), 7,18 (й, 2Н, 1=7,9 Гц), 3,86 (8, 2Н), 3,78 (8, 2Н), 3,12 (т, 4Н), 2,70 (ΐ, 2Н, 1=7,7 Гц), 1,73 (т, 2Н), 1,28 (т, 10Н), 0,88 (ΐ, 3Н, 1=6,6 Гц). М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 474. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,31 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,9%).
Стадия д). Получение этилового эфира {{4-[2-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил]бензил}[4(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия б), но используют №{4-[2-(3-октил-
1.2.4- оксадиазол-5-ил)этил]бензил}-№[4-(трифторметил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (74%).
1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,61 (т, 2Н), 7,37 (й, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,31 (й, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,17 (т, 4Н), 4,52 (8, 1Н), 4,46 (8, 1Н), 4,35 (т, 4Н), 3,14 (т, 4Н), 2,71 (ΐ, 2Н, 1=7,5 Гц), 1,73 (т, 2Н), 1,37-1,23 (т, 13Н), 0,87 (ΐ, 3Н, 1=6,8 Гц). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 572; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 574. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,92 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,9%).
Стадия е). Получение {{4-[2-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил]бензил}[4-(трифторметил)бензил] амино}(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {{4[2-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил]бензил}[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (91%).
1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,64 (т, 2Н), 7,37 (т, 2Н), 7,19 (т, 4Н), 5,04 (8, 1Н), 4,93 (8, 1Н), 4,63 (8, 1Н), 4,56 (8, 1Н), 3,17 (т, 4Н), 2,73 (ΐ, 2Н, 1=7,7 Гц), 1,75 (т, 2Н), 1,31 (т, 10Н), 0,89 (ΐ, 3Н, 1=6,8 Гц). М (ЖХ/МС (ИЭС)): 544; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 546 ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,38 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,2%).
Пример 344. {{4-[2-(3-Октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил]бензил}[4-(трифторметил)бензил]амино} (оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом).
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, но используют {{4-[2-(3-октил-1,2,4оксадиазол-5-ил)этил]бензил}[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусную кислоту и Ν-метил-Эглюкамин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого резиноподобного вещества (96%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 544; М '(ЖХ/МС (ИЭС)): 546. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,37 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,0%).
Пример 345. {{4-[(4-Октилбензоил)амино]бензил}[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение этилового эфира {{4-[(4-октилбензоил)амино]бензил}[4-(трифторметил)бен
- 102 012260 зил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 311 (стадия а), но используют 4октилбензойную кислоту, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (93%).
'Н ЯМР (С0С13, 300 МГц) δ 7,81 (т, 3Н), 7,63 (т, 4Н), 7,42-7,21 (т, 6Н), 4,54 (δ, 1Н), 4,49 (δ, 1Н), 4,37 (т, 4Н), 2,68 (т, 2Н), 1,64 (т, 2Н), 1,28 (т, 13Н), 0,89 (т, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 595; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 597. ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,19 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,2%).
Стадия б). Получение {{4-[(4-октилбензоил)амино]бензил}[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо) уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {{4[(4-октилбензоил)амино]бензил}[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (93%).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,95 (т, 1Н), 7,80 (т, 2Н), 7,61 (т, 4Н), 7,39-7,23 (т, 6Н), 5,13 (Ьг δ, 1Н), 4,91 (δ, 1Н), 4,77 (δ, 1Н), 4,58 (δ, 1Н), 4,53 (δ, 1Н), 2,68 (т, 2Н), 1,63 (т, 2Н), 1,28 (Ьг δ, 10Н), 0,89 (т, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 567; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 569. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,64 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,5%). Элементный анализ, вычислено для С32Н35Е3Ы2О4: С, 67,59; Н, 6,20; Ν, 4,93%. Найдено: С, 67,32; Н, 6,21; Ν, 4,86%.
Пример 346. {{4-[(4-Октилбензоил)амино]бензил}[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом).
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, но используют {{4-[(4октилбензоил)амино]бензил}[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусную кислоту и Ν-метил-Эглюкамин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (92%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 567; М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 569. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,68 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,4%). Элементный анализ, вычислено для С32Н35Е3Ы2О4-С7Н1^О5-0,6Н2О: С, 60,47; Н, 6,92; Ν, 5,42%. Найдено: С, 60,48; Н, 7,11; Ν, 5,41%.
Пример 347. Оксо{[(1-тридеканоилпиперидин-4-ил)метил][4-(трифторметил)бензил]амино}уксусная кислота.
Стадия а). Получение гидрохлорида трет-бутилового эфира 4-(2-{[4-трифторметилбензил]амино} метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия а), но используют трет-бутиловый эфир 4-(аминометил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и 4-(трифторметил)бензальдегид, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (65%).
'Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 9,16 (Ьг δ, 1Н), 7,84 (б, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,77 (б, 2Н, 1=8,3 Гц), 4,25 (Ьг δ, 2Н), 3,92 (т, 2Н), 2,84 (т, 2Н), 2,70 (Ьг δ, 2Н), 1,89 (Ьг δ, 1Н), 1,72 (Ьг δ, 2Н), 1,39 (Ьг δ, 9Н), 1,05 (т, 2Н).
Стадия б). Получение трет-бутилового эфира 4-(2-{[этокси(оксо)ацетил][4-(трифторметил)бензил] амино }метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия б), но используют гидрохлорид третбутилового эфира 4-(2-{[4-трифторметилбензил]амино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (94%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 471. ЖХВР, время удерживания: 5,78 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,9%).
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,62 (т, 2Н), 7,39 (т, 2Н), 4,68 (δ, 1Н), 4,54 (δ, 1Н), 4,45-4,20 (т, 2Н), 4,19-4,00 (т, 2Н), 3,19 (б, 1Н, 1=7,2 Гц), 3,12 (б, 1Н, 1=7,2 Гц), 2,63 (т, 2Н), 1,81 (т, 1Н), 1,59 (т, 2Н), 1,48-0,95 (т, 14Н).
Стадия в). Получение гидрохлорида этилового эфира оксо-{(2-пиперидин-4-илметил)[4(трифторметилбензил)] амино }уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 23 (стадия е), но используют трет-бутиловый эфир 4-(2-{ [этокси(оксо)ацетил][4-(трифторметил)бензил]амино }метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого резиноподобного вещества (99%).
ЖХВР, время удерживания: 3,12 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,5%).
Стадия г). Получение этилового эфира оксо{[(1-тридеканоилпиперидин-4-ил)метил][(4трифторметил)бензил] амино }уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия г), но используют гидрохлорид этилового эфира оксо-{(2-пиперидин-4-илметил)[4-(трифторметилбензил)]амино}уксусной кислоты, тридекановую кислоту, НОВТ и ТЭА в ДХМ, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (66%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 567; М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 569. ЖХВР (условия А), время удерживания: 7,24 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,4%).
Стадия д). Получение оксо{[(1-тридеканоилпиперидин-4-ил)метил][4-(трифторметил)бензил]амино}уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир ок
- 103 012260 со{[(1-тридеканоилпиперидин-4-ил)метил] [(4-трифторметил)бензил]амино(уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде оранжевого твердого резиноподобного вещества (58%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 7,75 (т, 2Н), 7,50 (т, 2Н), 4,63 (т, 2Н), 4,35 (Ьг 1, 1Н), 3,83 (Ьг б, 1Н), 3,20-2,80 (т, 3Н), 2,41 (Ьг ц, 1Н), 2,24 (1, 2Н, 1=7,4 Гц), 1,90 (Ьг 8, 1Н), 1,65-1,35 (т, 4Н), 1,23 (Ьг 8, 18Н), 1,15-0,70 (т, 5Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 539. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,68 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,3%).
Пример 348. {{[1-(4-Октилбензоил)пиперидин-4-ил]метил([4-(трифторметил)бензил]амино((оксо) уксусная кислота.
Стадия а). Получение этилового эфира {{[1-(4-октилбензоил)пиперидин-4-ил]метил([(4трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия г), но используют гидрохлорид этилового эфира оксо-{(2-пиперидин-4-илметил)[4-(трифторметилбензил)]амино(уксусной кислоты, 4-Νоктилбензойную кислоту, НОВТ, и ТЭА в ДХМ, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (84%).
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,63 (т, 2Н), 7,40 (т, 2Н), 7,32-7,17 (т, 4Н), 4,70 (8, 1Н), 4,55 (8, 1Н), 4,40 (ц, 2Н, 1=7,2 Гц), 4,20 (ц, 2Н, 1=7,2 Гц), 3,4-3,1 (т, 2Н), 2,85 (Ьг 8, 2Н), 2,6 (т, 2Н), 1,95 (Ьг 8, 1Н), 1,6 (т, 4Н), 1,47-1,1 (т, 17Н), 0,88 (т, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 587. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,26 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,2%).
Стадия б). Получение {{[1-(4-октилбензоил)пиперидин-4-ил]метил([4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {{[1-(4-октилбензоил)пиперидин-4-ил]метил([4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого вспененного вещества (67%).
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,61 (т, 2Н), 7,39 (т, 2Н), 7,31 (т, 2Н), 7,22 (т, 2Н), 4,80 (т, 3Н), 3,86 (т, 1Н), 3,49 (Ьг 8, 1Н), 3,25 (Ьг 8, 1Н), 2,94 (т, 2Н), 2,60 (1, 2Н, 1=7,5 Гц), 2,15-1,45 (т, 4Н), 1,28 (т, 13Н), 0,88 (1, 3Н, 1=6,6 Гц). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 559; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 561. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,68 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,5%).
Пример 349. {{[1-(4-Октилбензоил)пиперидин-4-ил]метил([4-(трифторметил)бензил]амино((оксо) уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамин (т.е. 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом).
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, но используют {{[1-(4-октилбензоил)пиперидин-4-ил]метил([4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусную кислоту и Ν-метил-Эглюкамин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (90%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 559; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 561. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,56 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,1%). Элементный анализ, вычислено для С31Н3дЕ3Ы2О4-С7Н^О5-3,5Н2О: С, 55,73; Н, 7,75; Ν, 5,13%. Найдено: С, 55,68;Н, 7,56;Ν, 5,17%.
Пример 350. {[(3-Дец-1 -инил-1-бензофуран-5-ил)метил][4-(трифторметил)бензил]амино ((оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение 3-бром-1-бензофуран-5-карбальдегида.
К раствору 2,3-дибром-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-карбальдегида (10 г) в сухом этаноле (25 мл) добавляют раствор КОН в сухом этаноле (14 мл) и кипятят с обратным холодильником при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют, используя Е1ОАс (3x50 мл). Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли и высушивают. Растворитель удаляют в вакууме, после чего остаток очищают экспресс-хроматографией (смесь Ре!Е1йег/Е1ОАс в соотношении 99,5/0,5), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (3,3 г, 45%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 10,12 (8, 1Н), 8,47 (8, 1Н), 8,14 (б, 1Н, 1=1,5 Гц), 7,97 (бб, 1Н, 1=8,6, 1,5 Гц), 7,87 (б, 1Н, 1=8,6 Гц).
Стадия б). Получение гидрохлорида №[(3-бром-1-бензофуран-5-ил)метил]-Ы-[4-(трифторметил) бензил]амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия а), но используют 3-бром-1бензофуран-5-карбальдегид, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества серовато-желтого цвета (77%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 10,00 (Ьг 8, 2Н), 8,35 (8, 1Н), 7,81-7,64 (т, 7Н), 4,32 (8, 2Н), 4,26 (8, 2Н). М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 386,1. ЖХВР (условия А), время удерживания: 3,11 мин (чистота по данным ЖХВР: 96,4%).
Стадия в). Получение этилового эфира {[(3-бром-1-бензофуран-5-ил)метил][4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия б), но используют гидрохлорид Ν[(3-бром-1-бензофуран-5-ил)метил]-Ы-[4-(трифторметил)бензил]амина, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (84%).
- 104 012260
Ίί ЯМР (СИС1з, 300 МГц) δ 7,71 (8, 0,5Н), 7,69 (8, 0,5Н), 7,65 (ά, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,61 (ά, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,50 (ά, 0,5Н, 1=8,4 Гц), 7,48 (ά, 0,5Н, 1=8,5 Гц), 7,41-7,25 (т, 4Н), 4,64 (8, 1Н), 4,56 (8, 1Н), 4,49 (8, 1Н), 4,43 (8, 1Н), 4,40 (ц, 1Н, 1=7,2 Гц), 4,35 (ц, 1Н, 1=7,2 Гц), 1,38 (ΐ, 1,5Н, 1=7,2 Гц), 1,33 (ΐ, 1,5Н, 1=7,2 Гц). М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 484,0. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,95 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,0%).
Стадия г). Получение этилового эфира {[(3-дец-1-инил-1-бензофуран-5-ил)метил][4-(трифторметил)бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия в), но используют этиловый эфир {[(3-бром-1-бензофуран-5-ил)метил][4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты и 1-децин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (40%).
'|| ЯМР (СИС1з, 300 МГц) δ 7,78 (8, 0,5Н), 7,76 (8, 0,5Н), 7,65 (ά, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,61 (ά, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,52-7,33 (т, 4Н), 7,22 (т, 1Н), 4,64 (8, 1Н), 4,56 (8, 1Н), 4,47 (8, 1Н), 4,41 (8, 1Н), 4,39 (ц, 1Н, 1=7,2 Гц), 4,34 (ц, 1Н, 1=7,2 Гц), 2,49 (т, 2Н), 1,66 (т, 2Н), 1,49 (т, 2Н), 1,40-1,26 (т, 11Н), 0,89 (ΐ, 3Н, 1=6,8 Гц). М (ЖХ/МС (ИЭС)): 540,5; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 542,7. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,07 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,0%).
Стадия д). Получение {[(3-дец-1-инил-1-бензофуран-5-ил)метил][4-(трифторметил)бензил]амино} (оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {[(3-дец-1-инил-1-бензофуран-5-ил)метил][4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (91%).
' Н ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 7,78 (8, 0,5Н), 7,77 (8, 0,5Н), 7,63 (т, 2Н), 7,47 (т, 2Н), 7,36 (т, 2Н), 7,22 (т, 1Н), 5,07 (8, 1Н), 5,03 (8, 1Н), 4,71 (8, 1Н), 4,62 (8, 1Н), 2,49 (ΐ, 2Н, 1=7,0 Гц), 1,67 (т, 2Н), 1,49 (т, 2Н), 1,30 (т, 8Н), 0,89 (ΐ, 3Н, 1=6,8 Гц). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 512,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,54 мин (чистота по данным ЖХВР: 92,4%).
Пример 351. {[(3 -Додец-1 -инил-1 -бензофуран-5-ил)метил][4-(трифторметил)бензил] амино }(оксо) уксусная кислота.
Стадия а). Получение этилового эфира {[(3-додец-1-инил-1-бензофуран-5-ил)метил][4(трифторметил)бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия в), но используют этиловый эфир {[(3-бром-1-бензофуран-5-ил)метил][4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты и 1додецин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (34%). ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,39 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,2%).
Стадия б). Получение {[(3-додец-1-инил-1-бензофуран-5-ил)метил][4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {[(3-додец-1 -инил-1-бензофуран-5 -ил)метил][4-(трифторметил)бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (86%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 540,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,91 мин (чистота по данным ЖХВР: 96,3%).
Пример 352. Оксо{({3-[(4-пропилфенил)этинил]-1-бензофуран-5-ил(метил)[4-(трифторметил)бензил] амино (уксусная кислота.
Стадия а). Получение этилового эфира оксо{({3-[(4-пропилфенил)этинил]-1-бензофуран-5ил}метил)[4-(трифторметил)бензил]амино (уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия в), но используют этиловый эфир {[(3-бром-1-бензофуран-5-ил)метил][4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты и 1этинил-4-пропилбензол при микроволновом воздействии (300 Вт, 120°С, 10 мин), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (5%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 545,8; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 548,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,85 мин (чистота по данным ЖХВР: 92,4%).
Стадия б). Получение оксо{({3-[(4-пропилфенил)этинил]-1-бензофуран-5-ил(метил)[4(трифторметил)бензил]амино(уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир оксо{({3-[(4-пропилфенил)этинил]-1 -бензофуран-5-ил(метил)[4-(трифторметил)бензил]амино (уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого вспененного вещества (75%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 518,2; МЦЖХ/МС (ИЭС)): 520,0. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,30 мин (чистота по данным ЖХВР: 84,0%).
Пример 353. [(4-Додец-1-инилбензил)(4-фторбензил)амино](оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение гидрохлорида №(4-бромбензил)-Ы-(4-фторбензил)амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия а), но используют 4фторбензиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества
- 105 012260 (98%).
Ή ЯМР (СИ3ОИ, 300 МГц) δ 7,65 (т, 2Н), 7,57 (т, 2Н), 7,47 (т, 2Н), 7,22 (т, 2Н), 4,22 (8, 2Н), 4,20 (8, 2Н). ЖХВР (условия А), время удерживания: 2,23 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,4%).
Стадия б). Получение этилового эфира [(4-бромбензил)(4-фторбензил)амино](оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия б), но используют гидрохлорид Ν-(4бромбензил)-№(4-фторбензил)амина, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледножелтого маслянистого вещества (87%).
Ή ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 7,51 (й, 1Н, 1=8,2 Гц), 7,48 (й, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,24-7,00 (т, 6Н), 4,45 (8, 1Н), 4,43 (8, 1Н), 4,37 (μ, 1Н, 1=7,2 Гц), 4,35 (μ, 1Н, 1=7,2 Гц), 4,30 (8, 1Н), 4,28 (8, 1Н), 1,36 (ί, 1,5Н, 1=7,2 Гц), 1,35 (ί, 1,5Н, 1=7,2 Гц). М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 394,0. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,58 мин (чистота по данным ЖХВР: 95,3%).
Стадия в). Получение этилового эфира [(4-додец-1-инилбензил)(4-фторбензил)амино](оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия в), но используют этиловый эфир [(4-бромбензил)(4-фторбензил)амино](оксо)уксусной кислоты и 1-додецин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (23%).
Ή ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 7,39 (т, 2Н), 7,25-7,00 (т, 6Н), 4,45 (8, 1Н), 4,44 (8, 1Н), 4,36 (т, 2Н), 4,30 (8, 1Н), 4,28 (8, 1Н), 2,42 (ί, 2Н, 1=7,1 Гц), 1,62 (т, 2Н), 1,46 (т, 2Н), 1,37-1,25 (т, 15Н), 0,89 (ί, 3Н, 1=6,6 Гц). М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 480,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,28 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,8%).
Стадия г). Получение [(4-додец-1-инилбензил)(4-фторбензил)амино](оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир [(4додец-1-инилбензил)(4-фторбензил)амино](оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (87%).
Ή ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 7,40 (т, 2Н), 7,25-7,02 (т, 6Н), 4,95 (8, 1Н), 4,93 (8, 1Н), 4,53 (8, 1Н), 4,51 (8, 1Н), 2,41 (ί, 2Н, 1=6,8 Гц), 1,62 (т, 2Н), 1,45 (т, 2Н), 1,28 (Ьг 8, 12Н), 0,89 (ί, 3Н, 1=6,8 Гц).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 450,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,75 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,0%).
Пример 354. [бис(4-Окт-1-инилбензил)амино](оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение этилового эфира [бис(4-окт-1-инилбензил)амино](оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия в), но используют этиловый эфир [(4-бромбензил)(4-окт-1-инилбензил)амино](оксо)уксусной кислоты и 1-октин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (32%).
Ή ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 7,38 (т, 4Н), 7,16 (й, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,12 (й, 2Н, 1=7,9 Гц), 4,45 (8, 2Н), 4,35 (μ, 2Н, 1=7,2 Гц), 4,28 (8, 2Н), 2,42 (ί, 4Н, 1=7,1 Гц), 1,62 (т, 4Н), 1,47 (т, 4Н), 1,33 (т, 11Н), 0,92 (ί, 6Н, 1=6,8 Гц). М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 514,0. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,54 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,3%).
Стадия б). Получение [бис(4-окт-1-инилбензил)амино](оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этил[бис(4-окт-1инилбензил)амино](оксо)ацетат, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (94%).
Ή ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 7,39 (т, 4Н), 7,14 (т, 4Н), 4,93 (8, 2Н), 4,52 (8, 2Н), 2,42 (ί, 4Н, 1=7,0 Гц), 1,62 (т, 4Н), 1,47 (т, 4Н), 1,34 (т, 8Н), 0,92 (ί, 6Н, 1=6,8 Гц). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 484,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,04 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,7%).
Пример 355. {[(6-Додец-1-инилпиридин-3-ил)метил][4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение 6-додец-1-инилникотинальдегида.
Смесь 6-бромникотинальдегида (500 мг, 2,69 ммоль), 1-додецина (680 мг, 4,09 ммоль), трифенилфосфина (23 мг, 0,09 ммоль), триэтиламина (470 мл, 3,38 ммоль) и хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(П) (94 мг, 0,13 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют иодид меди (I) (21 мг, 0,11 ммоль) и перемешивают смесь в течение 21 ч при комнатной температуре. Удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток разбавляют насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο (20 мл) и экстрагируют, используя ЕьО (50 мл + 2x20 мл). Объединенные органические слои высушивают над Мд§О4, затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают экспресс-хроматографией (смесь с-Нех/ЕЮАс в соотношении 4/1), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (218 мг, 29%).
Ή ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 10,1 (8, 1Н), 9,00 (8, 1Н), 8,11 (й, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,52 (й, 1Н, 1=8,1 Гц), 2,49 (ί, 2Н, 1=7,1 Гц), 1,67 (т, 2Н), 1,47 (т, 2Н), 1,28 (т, 12Н), 0,89 (ί, 3Н, 1=6,8 Гц). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 270,3; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 272,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,23 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,3%).
- 106 012260
Стадия б). Получение N-[(6-додец-1-инилпиридин-3-ил)метил]-N-[4-(трифторметил)бензил]амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия а), но используют 6-додец-1инилникотинальдегид, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (54%).
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 431,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,47 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,8%).
Стадия в). Получение этилового эфира {[(6-додец-1-инилпиридин-3-ил)метил][4-(трифторметил) бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия б), но используют №[(6-додец-1инилпиридин-3-ил)метил]-N-[4-(трифторметил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (93%).
Ή ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 8,38 (й, 0,5Н, 1=2,0 Гц), 8,34 (й, 0,5Н, 1=2,0 Гц), 7,64 (т, 2,5Н), 7,56 (йй, 0,5Н, 1=7,9, 2,0 Гц), 7,41-7,31 (т, 3Н), 4,54 (8, 1Н), 4,49 (8, 1Н), 4,42-4,32 (т, 4Н), 2,46 (т, 2Н), 1,65 (т, 2Н), 1,46 (т, 2Н), 1,39-1,28 (т, 15Н), 0,89 (1, 3Н, 1=6,8 Гц). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 529,3; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 531,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,60 мин (чистота по данным ЖХВР: 100%).
Стадия г). Получение {[(6-додец-1-инилпиридин-3-ил)метил][4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {[(6-додец-1-инилпиридин-3-ил)метил][4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого вспененного вещества (90%).
Ή ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 8,65 (8, 0,5Н), 8,58 (8, 0,5Н), 7,84 (й, 0,5Н, 1=8,3 Гц), 7,69 (й, 0,5Н, 1=8,2 Гц), 7,58 (т, 2Н), 7,45 (т, 2Н), 7,35 (й, 1Н, 1=7,9 Гц), 5,38 (Ьг 8, 1Н), 4,72 (8, 1Н), 4,70 (8, 1Н), 4,60 (8, 1Н), 4,50 (8, 1Н), 2,45 (1, 2Н, 1=7,0 Гц), 1,63 (т, 2Н), 1,42 (т, 2Н), 1,27 (Ьг 8, 12Н), 0,88 (1, 3Н, 1=6,6 Гц).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 501,2; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 503,0. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,76 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,5%).
Пример 356. {(3-Додец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение 3-додец-1-инилбензальдегида.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия в), но используют 3бромбензальдегид, получая при этом указанное в заголовке (59%).
Стадия б). Получение N-(3-додец-1-инилбензил)-N-[4-(трифторметил)бензил]амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия а), но используют 3-додец-1инилбензальдегид и 4-(трифторметил)бензиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение (37%).
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 430,5. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,82 мин (чистота по данным ЖХВР: 94,7%).
Стадия в). Получение этилового эфира {(3-додец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)бензил] амино} (оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия б), но используют №(3-додец-1инилбензил)-N-[4-(трифторметил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение(99%).
ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,48 мин (чистота по данным ЖХВР: 100%).
Стадия г). Получение {(3-додец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {(3додец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (95%).
Ή ЯМР (ΟΙ/Ιλ 300 МГц) δ 7,71-7,61 (т, 2Н), 7,52 (й, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,41 (й, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,347,14 (т, 4Н), 4,62 (т, 2Н), 4,54 (т, 2Н), 2,45 (1, 2Н, 1= 6,8 Гц), 1,70-1,58 (т, 2Н), 1,57-1,46 (т, 2Н), 1,451,28 (т, 12Н), 0,92 (т, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 500,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,94 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,4%).
Пример 357. {[2-(2-Фторфенил)этил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение N-[2-(2-фторфенил)этил]-N-[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил] амина.
К раствору 4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензальдегида (32,8 мг, 0,1 ммоль) в безводном ТГФ (0,6 мл) добавляют 2-(2-фторфенил)этиламин (11,8 мг, 0,1 ммоль) и Т1(1РгО)4 (0,035 мл, 0,12 ммоль). Смесь перемешивают в течение 3 ч при 60°С, после чего добавляют триацетоксиборгидрид натрия (53 мг, 0,25 ммоль) и перемешивают реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют ТГФ (0,75 мл), а затем смолу Р8-ЭЕАМ («Агдоиаи!», 148 мг, 1,68 ммоль/г), и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Полученную реакционную смесь отфильтровывают и полученный фильтрат элюируют через колонку «ЗСХ со1итп» (Изолют, 1 г) с использованием
- 107 012260
ДХМ (6 мл), затем ΝΉ3 (2М в МеОН, 4 мл). Необходимую фракцию (ТСХ мониторинг) концентрируют в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение.
Стадия б). Получение этилового эфира {[2-(2-фторфенил)этил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
К раствору №[2-(2-фторфенил)этил]-Ы-[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амина (45,1 мг, 0,1 ммоль) в безводном ДХМ (0,6 мл) добавляют морфолинометилированную полистирольную смолу («№уаЬюсйст», НЬ, 39,5 мг, 0,15 ммоль, 3,8 ммоль/г) и охлаждают полученную смесь при 0°С. Добавляют этилоксалилхлорид (4,7 мг, 0,13 ммоль) в безводном ДХМ (0,4 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем добавляют смолу РЬ-АМ8-Кскт («Ро1утсг ЬаЬога1опск», 52 мг, 0,1 ммоль, 1,93 ммоль/г) и смесь перемешивают в течение 1,5 ч. Смолу отфильтровывают, промывают, используя ДХМ, и концентрируют фильтрат в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
Стадия в). Получение {[2-(2-фторфенил)этил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино} (оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {[2(2-фторфенил)этил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (26% (суммарный выход на стадии а)).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 522,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,76 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,9%).
Пример 358. {[2-(2-Фторфенил)этил][3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение №[2-(2-фторфенил)этил]-Ы-[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил] амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия а), но используют 3-(3-ундецил-
1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензальдегид и 2-(2-фторфенил)этиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
Стадия б). Получение этилового эфира {[2-(2-фторфенил)этил][3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия б), но используют Ν-[2-(2фторфенил)этил]-Ы-[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 552,5. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,31 мин (чистота по данным ЖХВР: 91,2%).
Стадия в). Получение {[2-(2-фторфенил)этил][3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино} (оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {[2(2-фторфенил)этил][3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (24% (суммарный выход на стадии а)).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 522,4; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 524,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,76 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,5%).
Пример 359. {[2-(2-Фторфенил)этил][4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение №[2-(2-фторфенил)этил]-Ы-[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия а), но используют 4-(3-октил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бензальдегид и 2-(2-фторфенил)этиламин, с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества.
Стадия б). Получение этилового эфира {[2-(2-фторфенил)этил][4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия б), но используют Ν-[2-(2фторфенил)этил]-Ы-[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
Стадия в). Получение {[2-(2-фторфенил)этил][4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {[2(2-фторфенил)этил][4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (29% (суммарный выход на стадии а)).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 480,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,21 мин (чистота по данным
ЖХВР: 98,4%).
Пример 360. {[2-(3,4-Дихлорфенил)этил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}(оксо)
- 108 012260 уксусная кислота.
Стадия а). Получение №[2-(3,4-дихлорфенил)этил]-Ы-[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил] амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия а), но используют 4-(3-ундецил-
1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензальдегид и 2-(3,4-дихлорфенил)этиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
Стадия б). Получение этилового эфира {[2-(3,4-дихлорфенил)этил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол5-ил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия б), но используют Ν-[2-(3,4дихлорфенил)этил]-Ы-[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
Стадия в). Получение {[2-(3,4-дихлорфенил)этил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {[2(3,4-дихлорфенил)этил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино }(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (23% (суммарный выход на стадии а)).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 572,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,04 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,2%).
Пример 361. {[2-(3,4-Дихлорфенил)этил][3-(3 -ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино }(оксо) уксусная кислота.
Стадия а). Получение №[2-(3,4-дихлорфенил)этил]-Ы-[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил] амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия а), но используют 3-(3-ундецил-
1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензальдегид и 2-(3,4-дихлорфенил)этиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
Стадия б). Получение этилового эфира {[2-(3,4-дихлорфенил)этил][3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол5-ил)бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия б), но используют Ν-[2-(3,4дихлорфенил)этил]-Ы-[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
Стадия в). Получение {[2-(3,4-дихлорфенил)этил][3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {[2(3,4-дихлорфенил)этил][3 -(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино }(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (18% (суммарный выход на стадии а)).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 572,3; МЦЖХ/МС (ИЭС)): 574,0. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,04 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,9%).
Пример 362. {[2-(3,4-Дихлорфенил)этил][4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение №[2-(3,4-дихлорфенил)этил]-Ы-[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил] амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия а), но используют 4-(3-октил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бензальдегид и 2-(3,4-дихлорфенил)этиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
Стадия б). Получение этилового эфира {[2-(3,4-дихлорфенил)этил][4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия б), но используют Ν-[2-(3,4дихлорфенил)этил]-Ы-[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 558,5; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 560,1. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,07 мин (чистота по данным ЖХВР: 78,5%).
Стадия в). Получение {[2-(3,4-дихлорфенил)этил][4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино} (оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {[2(3,4-дихлорфенил)этил][4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (14% (суммарный выход на стадии а)).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 532,0. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,52 мин (чистота по данным
ЖХВР: 89,6%).
Пример 363. {[2-(1,1 '-Бифенил-4-ил)этил][4-(3 -ундецил- 1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино }(оксо)
- 109 012260 уксусная кислота.
Стадия а). Получение М-[2-(1,1'-бифенил-4-ил)этил]-Н-[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил] амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия а), но используют 4-(3-ундецил-
1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензальдегид и 2-(1,1'-бифенил-4-ил)этиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
Стадия б). Получение этилового эфира {[2-(1,1'-бифенил-4-ил)этил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол5-ил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия б), но используют Ν-[2-(1,1'бифенил-4-ил)этил]-М-[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 610,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,60 мин (чистота по данным ЖХВР: 77,8%).
Стадия в). Получение {[2-(1,1'-бифенил-4-ил)этил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил] амино((оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {[2(1,1'-бифенил-4-ил)этил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (4%, (суммарный выход на стадии а)).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 580,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,10 мин (чистота по данным ЖХВР: 95,3%).
Пример 364. {[2-(1,1'-Бифенил-4-ил)этил][3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино((оксо) уксусная кислота.
Стадия а). Получение №[2-(1,1'-бифенил-4-ил)этил]-№[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил] амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия а), но используют 3-(3-ундецил-
1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензальдегид и 2-(1,1'-бифенил-4-ил)этиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
Стадия б). Получение этилового эфира {[2-(1,1'-бифенил-4-ил)этил][3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол5-ил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия б), но используют Ν-[2-(1,1'бифенил-4-ил)этил]-№[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
Стадия в). Получение {[2-(1,1'-бифенил-4-ил)этил][3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил] амино((оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {[2(1,1'-бифенил-4-ил)этил][3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (24% (суммарный выход на стадии а)).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 580,1; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 582,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,10 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,8%).
Пример 365. {[2-(1,1 '-Бифенил-4-ил)этил][4-(3 -октил- 1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино ((оксо) уксусная кислота.
Стадия а). Получение №[2-(1,1'-бифенил-4-ил)этил]-№[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил] амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия а), но используют 4-(3-октил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бензальдегид и 2-(1,1'-бифенил-4-ил)этиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
Стадия б). Получение этилового эфира {[2-(1,1'-бифенил-4-ил)этил][4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия б), но используют Ν-[2-(1,1'бифенил-4-ил)этил]-№[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
Стадия в). Получение {[2-(1,1'-бифенил-4-ил)этил][4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино( (оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {[2(1,1'-бифенил-4-ил)этил][4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (13% (суммарный выход на стадии а)).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 538,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,63 мин (чистота по данным
ЖХВР: 97,8%).
Пример 366. Оксо{5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]
- 110 012260 амино(уксусная кислота.
Стадия а). Получение №5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил-Н-[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бензил]амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия а), но используют 4-(3-ундецил-
1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензальдегид и 5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-иламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 460,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,36 мин (чистота по данным ЖХВР: 73,3%).
Стадия б). Получение этилового эфира оксо{5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил[4-(3-ундецил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бензил]амино(уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия б), но используют Ν-5,6,7,8тетрагидронафталин-1-ил-Н-[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
Стадия в). Получение оксо{5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бензил]амино(уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир оксо{5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино(уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (23% (суммарный выход на стадии а)).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 530,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,95 мин (чистота по данным ЖХВР: 94,7%).
Пример 367. Оксо{5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил] амино(уксусная кислота.
Стадия а). Получение N-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил-N-[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бензил]амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия а), но используют 3-(3-ундецил-
1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензальдегид и 5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-иламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 460,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,32 мин (чистота по данным ЖХВР: 68,9%).
Стадия б). Получение этилового эфира оксо{5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил[3-(3-ундецил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бензил]амино(уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия б), но используют Ν-5,6,7,8тетрагидронафталин-1-ил-Н-[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 560,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,52 мин (чистота по данным ЖХВР: 73,3%).
Стадия в). Получение оксо{5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бензил]амино(уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир оксо{5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино(уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (7% (суммарный выход на стадии а)).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 530,2; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 532,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,94 мин (чистота по данным ЖХВР: 90,3%).
Пример 368. [[4-(3-Октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил](5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)амино] (оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение №5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил-Н-[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бензил]амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия а), но используют 4-(3-октил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бензальдегид и 5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-иламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 418,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,83 мин (чистота по данным ЖХВР: 82,3%).
Стадия б). Получение этилового эфира оксо{5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил[4-(3-октил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бензил]амино(уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия б), но используют Ν-5,6,7,8тетрагидронафталин-1-ил-Н-[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
Стадия в). Получение [[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил](5,6,7,8-тетрагидронафталин-1ил)амино](оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир ок- 111 012260 со{5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино [уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (11% (суммарный выход на стадии а)).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 488,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,43 мин (чистота по данным ЖХВР: 95,6%).
Пример 369. {(1,1 '-Бифенил-3-илметил)[4-(3 -ундецил- 1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино [(оксо) уксусная кислота.
Стадия а). Получение №(1,1'-бифенил-3-илметил)-Н-[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил] амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия а), но используют 4-(3-ундецил-
1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензальдегид и 1,1'-бифенил-3-илметиламин гидробромид, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 496,5. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,99 мин (чистота по данным ЖХВР: 90,9%).
Стадия б). Получение этилового эфира {(1,1'-бифенил-3-илметил)-[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол5-ил)бензил] амино[(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия б), но используют №(1,1'-бифенил3-илметил)-Н-[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 596,1. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,51 мин (чистота по данным ЖХВР: 91,8%).
Стадия в). Получение {(1,1'-бифенил-3-илметил)[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино[(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {(1,1'-бифенил-3 -илметил)[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино [(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (6% (суммарный выход на стадии а)).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 566,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,06 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,5%).
Пример 370. {(1,1 '-Бифенил-3-илметил)[3-(3 -ундецил- 1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино [(оксо) уксусная кислота.
Стадия а). Получение №(1,1'-бифенил-3-илметил)-Н-[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил] амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия а), но используют 3-(3-ундецил-
1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензальдегид и гидробромид 1,1'-бифенил-3-илметиламина, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 496,5. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,99 мин (чистота по данным ЖХВР: 87,7%).
Стадия б). Получение этилового эфира {(1,1'-бифенил-3-илметил)-[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол5-ил)бензил] амино[(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия б), но используют №(1,1'-бифенил3-илметил)-Н-[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
Стадия в). Получение {(1,1'-бифенил-3-илметил)[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино[(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {(1,1'-бифенил-3 -илметил)[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)бензил]амино [(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (17% (суммарный выход на стадии а)).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 566,1; МЦЖХ/МС (ИЭС)): 568,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,99 мин (чистота по данным ЖХВР: 94,5%).
Пример 371. {(1,1 '-Бифенил-3-илметил)[4-(3 -октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино [(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение №(1,Г-бифенил-3-илметил)-Н-[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил] амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия а), но используют 4-(3-октил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бензальдегид и гидробромид 1,1'-бифенил-3-илметиламина, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 454,6. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,52 мин (чистота по данным ЖХВР: 81%).
Стадия б). Получение этилового эфира {(1,1'-бифенил-3-илметил)-[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бензил]амино[(оксо)уксусной кислоты.
- 112 012260
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия б), но используют №(1,1'-бифенил3-илметил)-Ы-[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
Стадия в). Получение {(1,1'-бифенил-3-илметил)[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино} (оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {(1,1'-бифенил-3 -илметил)[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино }(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (4% (суммарный выход на стадии а)).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 524,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,51 мин (чистота по данным ЖХВР: 90,8%).
Пример 372. {(1 -Бензотиен-3 -илметил)[4-(3 -ундецил-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)бензил] амино }(оксо) уксусная кислота.
Стадия а). Получение №(1-бензотиен-3-илметил)-Ы-[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил] амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия а), но используют 4-(3-ундецил-
1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензальдегид и 1-бензотиен-3-илметиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 476,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,82 мин (чистота по данным ЖХВР: 77,5%).
Стадия б). Получение этилового эфира {(1-бензотиен-3-илметил)[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия б), но используют Ν-Ц-бензотиен3-илметил)-Ы-[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
Стадия в). Получение {(1-бензотиен-3-илметил)[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино} (оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {(1бензотиен-3 -илметил) [4-(3 -ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино }(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (15% (суммарный выход на стадии а)).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 546,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,88 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,3%).
Пример 373. {(1 -Бензотиен-3 -илметил)[3-(3 -ундецил-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)бензил] амино }(оксо) уксусная кислота.
Стадия а). Получение №(1-бензотиен-3-илметил)-Ы-[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил] амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия а), но используют 3-(3-ундецил-
1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензальдегид и 1-бензотиен-3-илметиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 476,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,79 мин (чистота по данным ЖХВР: 86,7%).
Стадия б). Получение этилового эфира {(1-бензотиен-3-илметил)-[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия б), но используют Ν-Ц-бензотиен3-илметил)-Ы-[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 576,7. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,37 мин (чистота по данным ЖХВР: 87,9%).
Стадия в). Получение {(1-бензотиен-3-илметил)[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино} (оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {(1бензотиен-3 -илметил) [3 -(3 -ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино }(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (23% (суммарный выход на стадии а)).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 546,1. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,84 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,0%).
Пример 374. {(1-Бензотиен-3-илметил)[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение №(1-бензотиен-3-илметил)-Ы-[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия а), но используют 4-(3-октил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бензальдегид и 1-бензотиен-3-илметиламин, получая при этом указанное в заголовке
- 113 012260 соединение в виде маслянистого вещества.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 434,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,30 мин (чистота по данным ЖХВР: 89,9%).
Стадия б). Получение этилового эфира {(1-бензотиен-3-илметил)[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия б), но используют Ν-Ц-бензотиен3-илметил)-Н-[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
Стадия в). Получение {(1-бензотиен-3-илметил)[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино} (оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {(1бензотиен-3-илметил)[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (9% (суммарный выход на стадии а)).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 504,1. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,34 мин (чистота по данным ЖХВР: 88,7%).
Пример 375. Оксо{[2-(трифторметил)бензил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино} уксусная кислота.
Стадия а). Получение №[2-(трифторметил)бензил]-Н-[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил] амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия а), но используют 4-(3-ундецил-
1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензальдегид и 2-(трифторметил)бензиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 488,5. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,78 мин (чистота по данным ЖХВР: 95,4%).
Стадия б). Получение этилового эфира оксо{[2-(трифторметил)бензил][4-(3-ундецил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бензил]амино}уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия б), но используют Ν-[2(трифторметил)бензил]-Н-[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
Стадия в). Получение оксо{[2-(трифторметил)бензил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бензил] амино }уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир оксо{[2-(трифторметил)бензил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (38% (суммарный выход на стадии а)).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 558,1. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,94 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,7%).
Пример 376. Оксо{[2-(трифторметил)бензил][3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}уксусная кислота.
Стадия а). Получение №[2-(трифторметил)бензил]-Н-[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил] амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия а), но используют 3-(3-ундецил-
1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензальдегид и 2-(трифторметил)бензиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 488,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,78 мин (чистота по данным ЖХВР: 95,4%).
Стадия б). Получение этилового эфира оксо{[2-(трифторметил)бензил][3-(3-ундецил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бензил]амино}уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия б), но используют Ν-[2(трифторметил)бензил]-Н-[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
Стадия в). Получение оксо{[2-(трифторметил)бензил][3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бензил] амино }уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир оксо{[2-(трифторметил)бензил][3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (13% (суммарный выход на стадии а)).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 558,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,87 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,8%).
Пример 377. {[4-(3-Октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил][2-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота.
- 114 012260
Стадия а). Получение №[2-(трифторметил)бензил]-Н-[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил] амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия а), но используют 4-(3-октил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бензальдегид и 2-(трифторметил)бензиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 446,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,23 мин (чистота по данным ЖХВР: 96,5%).
Стадия б). Получение этилового эфира оксо{[2-(трифторметил)бензил][4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол5-ил)бензил] амино (уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия б), но используют Ν-[2(трифторметил)бензил]-Н-[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 544,2; М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 546,1. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,95 мин (чистота по данным ЖХВР: 92,7%).
Стадия в). Получение {[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил][2-(трифторметил)бензил]амино} (оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир оксо{[2-(трифторметил)бензил][4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино (уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (18% (суммарный выход на стадии а)).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 516,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,35 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,0%).
Пример 378. Оксо{[3-(трифторметил)бензил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино( уксусной кислоты.
Стадия а). Получение №[3-(трифторметил)бензил]-Н-[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил] амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия а), но используют 4-(3-ундецил-
1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензальдегид и 3-(трифторметил)бензиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 488,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,84 мин (чистота по данным ЖХВР: 64,4%).
Стадия б). Получение этилового эфира оксо{[3-(трифторметил)бензил][4-(3-ундецил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бензил]амино(уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия б), но используют Ν-[3(трифторметил)бензил]-Н-[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
Стадия в). Получение оксо{[3-(трифторметил)бензил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил] амино(уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир оксо{[3-(трифторметил)бензил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино(уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (14% (суммарный выход на стадии а)).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 558,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,85 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,8%).
Пример 379. Оксо{[3-(трифторметил)бензил][3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино( уксусная кислота.
Стадия а). Получение №[3-(трифторметил)бензил]-Н-[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил] амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия а), но используют 3-(3-ундецил-
1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензальдегид и 3-(трифторметил)бензиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
М'(ЖХ/МС (ИЭС)): 488,5. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,86 мин (чистота по данным ЖХВР: 66,8%).
Стадия б). Получение этилового эфира оксо{[3-(трифторметил)бензил][3-(3-ундецил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бензил]амино(уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия б), но используют Ν-[3(трифторметил)бензил]-Н-[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
Стадия в). Получение оксо{[3-(трифторметил)бензил][3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил] амино(уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир оксо{[3-(трифторметил)бензил][3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино(уксусной кислоты, по- 115 012260 лучая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (44% (суммарный выход на стадии а)).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 558,1; МЦЖХ/МС (ИЭС)): 560,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,84 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,3%).
Пример 380. {[4-(3-Октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил][3-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение №[3-(трифторметил)бензил]-Н-[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил] амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия а), но используют 4-(3-октил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бензальдегид и 3-(трифторметил)бензиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 446,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,31 мин (чистота по данным ЖХВР: 73,9%).
Стадия б). Получение этилового эфира оксо{[3-(трифторметил)бензил][4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол5-ил)бензил]амино (уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия б), но используют Ν-[3(трифторметил)бензил]-Н-[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
Стадия в). Получение {[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил][3-(трифторметил)бензил]амино( (оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир оксо{[3-(трифторметил)бензил][4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино(уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (20% (суммарный выход на стадии а)).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 516,1. ЖХВР (условия А), время удерживания: 97,9 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,9%).
Пример 381. {(2-Метоксибензил)[4-(3-ундецил- 1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино ((оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение №(2-метоксибензил)-Н-[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия а), но используют 4-(3-ундецил-
1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензальдегид и 2-метоксибензиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 450,5. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,70 мин (чистота по данным ЖХВР: 92,7%).
Стадия б). Получение этилового эфира {(2-метоксибензил)[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бензил] амино ((оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия б), но используют Ν-(2метоксибензил)-Н-[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
Стадия в). Получение {(2-метоксибензил)[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино((оксо) уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {(2метоксибензил)[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (43% (суммарный выход на стадии а)).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 520,3; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 522,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,76 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,6%).
Пример 382. {(2-Метоксибензил)[3-(3-ундецил- 1,2,4-оксадиазол-5 -ил)бензил] амино ((оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение №(2-метоксибензил)-Н-[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия а), но используют 3-(3-ундецил-
1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензальдегид и 2-метоксибензиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 450,5. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,72 мин (чистота по данным ЖХВР: 92,6%).
Стадия б). Получение этилового эфира {(2-метоксибензил)[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия б), но используют Ν-(2метоксибензил)-Н-[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
Стадия в). Получение {(2-метоксибензил)[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино((оксо) уксусной кислоты.
- 116 012260
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {(2метоксибензил)[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (17% (суммарный выход на стадии а)).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 520,3; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 522,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,70 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,9%).
Пример 383. {(2-Метоксибензил)[4-(3 -октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино }(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение №(2-метоксибензил)-№[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия а), но используют 4-(3-октил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бензальдегид и 2-метоксибензиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 408,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,12 мин (чистота по данным ЖХВР: 91,9%).
Стадия б). Получение этилового эфира {(2-метоксибензил)[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия б), но используют Ν-(2метоксибензил)-№[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
Стадия в). Получение {(2-метоксибензил)[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}(оксо) уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {(2метоксибензил)[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (33% (суммарный выход на стадии а)).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 478,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,15 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,0%).
Пример 384. Оксо{{4-[(трифторметил)сульфонил]бензил([4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бензил] амино (уксусной кислоты.
Стадия а). Получение №{4-[(трифторметил)сульфонил]бензил(-№[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол5-ил)бензил]амин.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия а), но используют 4-(3-ундецил-
1.2.4- оксадиазол-5-ил)бензальдегид и гидрохлорид 4-[(трифторметил)сульфонил]бензиламина, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 552,7. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,85 мин (чистота по данным ЖХВР: 36%).
Стадия б). Получение этилового эфира оксо{{4-[(трифторметил)сульфонил]бензил([4-(3-ундецил-
1.2.4- оксадиазол-5-ил)бензил]амино (уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия б), но используют Ν-{4[(трифторметил)сульфонил]бензил(-№[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
Стадия в). Получение оксо{{4-[(трифторметил)сульфонил]бензил(-[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол5-ил)бензил]амино (уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир оксо{{4-[(трифторметил)сульфонил]бензил([4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино (уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (15% (суммарный выход на стадии а)).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 622,1; М^ЖХ/МС (ИЭС)): 624,1. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,80 мин (чистота по данным ЖХВР: 79,4%).
Пример 385. Оксо{{4-[(трифторметил)сульфонил]бензил([3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил] амино (уксусная кислота.
Стадия а). Получение №{4-[(трифторметил)сульфонил]бензил(-№[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол5-ил)бензил]амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия а), но используют 3-(3-ундецил-
1.2.4- оксадиазол-5-ил)бензальдегид и гидрохлорид 4-[(трифторметил)сульфонил]бензиламина, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 552,5. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,85 мин (чистота по данным ЖХВР: 62,0%).
Стадия б). Получение этилового эфира оксо{{4-[(трифторметил)сульфонил]бензил([3-(3-ундецил-
1.2.4- оксадиазол-5-ил)бензил]амино (уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия б), но используют Ν-{4[(трифторметил)сульфонил]бензил(-№[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амин, получая при
- 117 012260 этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
Стадия в). Получение оксо{{4-[(трифторметил)сульфонил]бензил([3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол5-ил)бензил] амино(уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир оксо{{4-[(трифторметил)сульфонил]бензил([3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино (уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (37% (суммарный выход на стадии а)).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 622,1; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 624,0. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,79 мин (чистота по данным ЖХВР: 81,4%).
Пример 386. ([4-(3-Октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]{4-[(трифторметил)сульфонил]бензил( амино)(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение №{4-[(трифторметил)сульфонил]бензил(-№[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бензил]амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия а), но используют 4-(3-октил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бензальдегид и гидрохлорид 4-[(трифторметил)сульфонил]бензиламина, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,36 мин (чистота по данным ЖХВР: 43,4%).
Стадия б). Получение этилового эфира оксо{{4-[(трифторметил)сульфонил]бензил([4-(3-октил-
1.2.4- оксадиазол-5-ил)бензил]амино(уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия б), но используют Ν-{4[(трифторметил)сульфонил]бензил(-№[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
Стадия в). Получение ([4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]{4-[(трифторметил)сульфонил] бензил(амино)(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир оксо{{4-[(трифторметил)сульфонил]бензил([4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино(уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (24% (суммарный выход на стадии а)).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 580,1; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 582,1. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,26 мин (чистота по данным ЖХВР: 81,1%).
Пример 387. {1,3-Бензодиоксол-5-ил[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение №1,3-бензодиоксол-5-ил-№[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бензил]амин.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия а), но используют 4-(3-ундецил-
1.2.4- оксадиазол-5-ил)бензальдегид и 1,3-бензодиоксол-5-иламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,15 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,2%).
Стадия б). Получение этилового эфира {1,3-бензодиоксол-5-ил-[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия б), но используют Ν-1,3бензодиоксол-5-ил-№[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
Стадия в). Получение {1,3-бензодиоксол-5-ил[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино( (оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {1,3-бензодиоксол-5-ил[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде коричневого маслянистого вещества (46% (суммарный выход на стадии а)).
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 478,2 (-СО2). ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,55 мин (чистота по данным ЖХВР: 96,4%).
Пример 388. {1,3-Бензодиоксол-5-ил[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты.
Стадия а). Получение №1,3-бензодиоксол-5-ил-№[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил] амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия а), но используют 3-(3-ундецил-
1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензальдегид и 1,3-бензодиоксол-5-иламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 450,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,12 мин (чистота по данным ЖХВР: 95,4%).
Стадия б). Получение этилового эфира {1,3-бензодиоксол-5-ил-[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты.
- 118 012260
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия б), но используют Ν-1,3бензодиоксол-5-ил-Ы-[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
Стадия в). Получение {1,3-бензодиоксол-5-ил[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино} (оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {1,3-бензодиоксол-5-ил[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде коричневого маслянистого вещества (56% (суммарный выход на стадии а)).
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 522,1. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,55 мин (чистота по данным ЖХВР: 94,7%).
Пример 389. {1,3-Бензодиоксол-5-ил[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты.
Стадия а). Получение №1,3-бензодиоксол-5-ил-Ы-[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амин.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия а), но используют 4-(3-октил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бензальдегид и 1,3-бензодиоксол-5-иламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 408,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,54 мин (чистота по данным ЖХВР: 85,5%).
Стадия б). Получение этилового эфира {1,3-бензодиоксол-5-ил[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия б), но используют Ν-1,3бензодиоксол-5-ил-Ы-[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
Стадия в). Получение {1,3-бензодиоксол-5-ил[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {1,3-бензодиоксол-5-ил[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде коричневого маслянистого вещества (48% (суммарный выход на стадии а)).
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 478,2 (-СО2). ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,91 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,5%).
Пример 390. {[(4-Додец-1-инил-1-нафтил)метил][4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты.
Стадия а). Получение гидрохлорида (4-бром-1-нафтил)метиламина.
Смесь 1-бром-4-метилнафталина (25 г, 0,113 моль), ΝΒ8 (22,2 г, 0,123 моль) и бензоилпероксида (5 г) в СС14 (750 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают сукцинимид и концентрируют, получая при этом неочищенный бромид (34 г), который используют на следущей стадии без какой-либо очистки. К холодному (-40°С) раствору жидкого аммиака (2 л) добавляют 1-бром-4-бромметилнафталин (неочищенный 34 г), растворенный в 200 мл СН2С12 в течение 45 мин. После этого реакционную смесь перемешивают при -40°С в течение 18 ч. Реакционную смесь затем продолжают перемешивать при комнатной температуре и концентрируют в вакууме, получая при этом желтый остаток. Полученный остаток обрабатывают, используя 3Н НС1 (250 мл), отфильтровывают полученное твердое вещество и промывают, используя СН2С12 (2x250 мл). Затем твердое вещество высушивают в вакууме, получая при этом гидрохлорид (4-бром-1-нафтил)метиламина (25 г, 80%). Чистота по данным ЖХВР: 96,6%.
Стадия б). Получение гидрохлорида №[(4-бром-1-нафтил)метил]-Ы-[4-(трифторметил)бензил]амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия а), но используют (4-бром-1нафтил)метиламин и 4-(трифторметил)бензальдегид, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде коричневого маслянистого вещества (58%).
ЖХВР (условия А), время удерживания: 3,40 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,4%).
Стадия в). Получение этилового эфира {[(4-бром-1-нафтил)метил][4-(трифторметил)бензил]амино} (оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия б), но используют гидрохлорид Ν[(4-бром-1-нафтил)метил]-Ы-[4-(трифторметил)бензил]амина, получая при этом указанное в заголовке (98%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 491,4; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 496,1. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,25 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,9%).
Стадия г). Получение этилового эфира {[(4-додец-1-инил-1-нафтил)метил][4-(трифторметил)бензил] амино }(оксо)уксусной кислоты.
- 119 012260
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия в), но используют этиловый эфир {[(4-бром-1-нафтил)метил][4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (74%).
ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,64 мин (чистота по данным ЖХВР: 100%).
Стадия д). Получение {[(4-додец-1-инил-1-нафтил)метил][4-(трифторметил)бензил]амино((оксо) уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {[(4-додец-1-инил-1-нафтил)метил][4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (48% (суммарный выход на стадии а)).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 550,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,15 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,3%). Элементный анализ, вычислено для С33Н36Е3ЫО3-0,5Н2О: С, 70,70; Н, 6,65; Ν, 2,50%. Найдено: С, 70,44; Н, 6,72; Ν, 2,29%.
Пример 391. {[(4-Дец-1-инил-1-нафтил)метил][4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение гидрохлорида №[(4-бром-1-нафтил)метил]-Ы-[4-(трифторметил)бензил]амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия а), но используют (4-бром-1нафтил)метиламин и 4-(трифторметил)бензальдегид, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде коричневого маслянистого вещества (58%).
ЖХВР (условия А), время удерживания: 3,40 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,4%).
Стадия б). Получение этилового эфира {[(4-бром-1-нафтил)метил][4-(трифторметил)бензил]амино( (оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия б), но используют гидрохлорид Ν[(4-бром-1-нафтил)метил]-Ы-[4-(трифторметил)бензил]амина, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (98%).
Стадия в). Получение этилового эфира {[(4-дец-1-инил-1-нафтил)метил][4-(трифторметил)бензил] амино((оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия в), но используют этиловый эфир {[(4-бром-1-нафтил)метил][4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (87%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 550,1; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 552,5. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,36 мин (чистота по данным ЖХВР: 96,4%).
Стадия г). Получение {[(4-дец-1-инил-1-нафтил)метил][4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {[(4-дец-1-инил-1-нафтил)метил][4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде коричневого маслянистого вещества (91%).
Ή ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 8,43-8,37 (т, 1Н), 7,90-7,76 (т, 1Н), 7,61-7,48 (т, 5Н), 7,28-7,08 (т, 3Н), 5,37 (8, 0,7Н), 5,05 (8, 1,3Н), 4,79 (8, 1,3Н), 4,61 (8, 0,7Н), 2,57 (1, 2Н, 1=7,0Гц), 1,77-1,65 (т, 2Н), 1,59-1,48 (т, 2Н), 1,42-1,25 (т, 8Н), 0,89 (т, 3Н). М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 522,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,83 мин (чистота по данным ЖХВР: 97,7%).
Пример 392. ([1-(3-Хлорфенил)-1-метилэтил]{4-[(4-гексилфенил)этинил]бензил(амино)(оксо)уксусной кислоты, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом).
Стадия а). Получение №[1-(3-хлорфенил)-1-метилэтил]-Ы-{4-[(4-гексилфенил)этинил]бензил(амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия а), но используют 4-[(4гексилфенил)этинил]бензальдегид и 1-(3-хлорфенил)-1-метилэтиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде коричневого маслянистого вещества (80%).
ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,73 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,7%).
Стадия б). Получение этилового эфира ([1-(3-хлорфенил)-1-метилэтил]{4-[(4-гексилфенил)этинил] бензил(амино)(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия б), но используют Ν-[1-(3хлорфенил)-1-метилэтил]-Ы-{4-[(4-гексилфенил)этинил]бензил(амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде коричневого маслянистого вещества (95%).
ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,26 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,3%).
Стадия в). Получение ([1-(3-хлорфенил)-1-метилэтил]{4-[(4-гексилфенил)этинил]бензил(амино) (оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир ([1(3-хлорфенил)-1-метилэтил]{4-[(4-гексилфенил)этинил]бензил(амино)(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого порошка (89%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 514,1. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,84 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,1%).
- 120 012260
Стадия г). Получение ([1-(3-хлорфенил)-1-метилэтил]{4-[(4-гексилфенил)этинил]бензил}амино) (оксо)уксусной кислоты, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом).
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, но используют ([1-(3-хлорфенил)-1метилэтил]{4-[(4-гексилфенил)этинил]бензил}амино)(оксо)уксусную кислоту, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (94%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 514,7. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,81 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,4%). Элементный анализ, вычислено для С32Н34С1ЫО3-С7Н1^О5-0,8Н2О: С, 64,55; Н, 7,31; Ν, 3,86%. Найдено: С, 64,6; Н, 7,43; Ν, 3,87%.
Пример 393. Оксо{[4-(трифторметил)бензил][4-(4-ундецил-1,3-тиазол-2-ил)бензил]амино}уксусная кислота.
Стадия а). Получение 4-(1,3-диоксолан-2-ил)бензонитрила.
К раствору 4-цианобензальдегида (25 г, 0,190 моль) в сухом толуоле (300 мл) добавляют этиленгликоль (15 г, 0,228 моль) и РТ8А (0,5 г) и оставляют при кипячении с обратным холодильником при 130°С, с азеотропным удалением воды, в течение 12 ч. Охлаждают реакционную смесь, промывают 10%-ным водным раствором NаНСО3 (100 мл), высушивают и концентрируют в вакууме. Неочищенное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси Рс1Е1Ьсг/Е1ОАс, получая при этом 4-(1,3-диоксолан-2ил)бензонитрил (17 г, 51%) в виде белого твердого вещества. ТСХ (смесь Рс1Е1Нсг/Е1ОАс в соотношении 4/1), Ш=0,6.
Стадия б). Получение 4-(1,3-диоксолан-2-ил)бензолкарботиоамида.
Через раствор 4-(1,3-диоксолан-2-ил)бензонитрила (2 г, 0,011 моль) в сухом пиридине (50 мл) и ТЭА (5,75 г, 0,057 моль) пропускают газообразный Н2§ (свежеполученный) в течение 1 ч при перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют водой (100 мл), экстрагируют диэтиловым эфиром (100 мл), промывают насыщенным раствором соли (50 мл) и высушивают. Растворитель удаляют в вакууме и полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смесь Рс!Е1Ьсг/Е1ОАс, в соотношении 3/7), получая при этом 4-(1,3-диоксолан-2ил)бензолкарботиоамид (1,9 г, 86%) в виде желтого твердого вещества. ТСХ (петролейный эфир/Е1ОАс в соотношении 3/7), Κί=0,35.
Стадия в). Получение 1-бромтридекан-2-она.
К раствору хлорангидрида лауриновой кислоты (10,0 г, 45,7 ммоль) в безводном ТГФ (91 мл) при 0°С добавляют по каплям раствор триметилсилилдиазометана (2М в эфире, 45,7 мл, 91,4 ммоль). Смесь перемешивают 1 ч при 0°С, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Растворители упаривают в вакууме, получая при этом желтое маслянистое вещество. Полученный неочищенный продукт растворяют в ДХМ (50 мл) и перемешивают в присутствии смолы «РЬ-АМ8-Кскш» («Ро1утсг ЬаЬога1опск», 1,54 ммоль/г, 5 г) в течение 5 ч при комнатной температуре. Смолу отфильтровывают и промывают, используя ДХМ. Объединенные фильтраты упаривают, получая при этом желтое маслянистое вещество. Полученный неочищенный продукт растворяют в Е12О, охлаждают при 0°С и осторожно добавляют по каплям концентрированный водный раствор НВг (48%, 10 мл). Взаимодействие проводят в течение 1 ч, после чего смесь декантируют и органический слой высушивают над Мд§О4, фильтруют и упаривают, получая при этом указанное в заголовке вещество в виде серовато-желтого твердого вещества (8,32 г, 66%).
ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 3,87 (к, 2Н), 2,63 (1, 2Н, 1= 7,5Гц), 1,67-1,54 (т, 2Н), 1,30-1,21 (т, 16Н), 0,87 (т, 3Н).
Стадия г). Получение 4-(4-ундецил-1,3-тиазол-2-ил)бензальдегида.
Раствор 1-бромтридекан-2-она (5,54 г, 20 ммоль) и 4-(1,3-диоксолан-2-ил)бензолкарботиоамида (4,19 г, 20 ммоль) в Е1ОН (50 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После упаривания растворителя остаток помещают в эфир, промывают водой, насыщенным раствором соли, высушивают над Мд§О4, отфильтровывают. Растворители упаривают в вакууме, получая при этом желтое маслянистое вещество. После очистки на силикагеле получают указанный в заголовке продукт в виде желтого твердого вещества (4,05 г, 59%).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 10,0 (к, 1Н), 8,11 (б, 2Н, 4=8,3 Гц), 7,93 (б, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,98 (к, 1Н), 2,84 (1, 2Н, 1=7,2 Гц), 1,78-1,72 (т, 2Н), 1,50-1,20 (т, 16Н), 0,87 (1, 3Н, 1=6,8 Гц). М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 344,3.
Стадия д). Получение №[4-(трифторметил)бензил]-Ы-[4-(4-ундецил-1,3-тиазол-2-ил)бензил]амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия а), но используют 4-(4-ундецил-1,3тиазол-2-ил)бензальдегид и 4-(трифторметил)бензиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (90%).
ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,78 (б, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,45 (б, 2Н, 1=8,1 Гц), 7,35 (б, 2Н, 1=8,1 Гц), 7,25 (б, 2Н, 1=8,3 Гц), 6,72 (к, 1Н), 3,689 (к, 2Н, 1=7,3 Гц), 3,74 (к, 2Н), 2,67 (1, 1=2Н, 7,7 Гц), 1,95-1,72 (т, 1Н), 1,62-1,55 (т, 2Н), 1,37-1,05 (т, 16Н), 0,74 (1, 3Н, 1=6,7 Гц). М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 503,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,99 мин (чистота по данным ЖХВР: 91,2%).
Стадия е). Получение этилового эфира оксо{[4-(трифторметил)бензил][4-(4-ундецил-1,3-тиазол-2
- 121 012260 ил)бензил]амино(уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 15 (стадия б), но используют 4-(4-ундецил-1,3тиазол-2-ил)бензальдегид, получая при этом указанное в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (93%).
'Н ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 7,98-7,88 (т, 2Н), 7,65-7,56 (т, 2Н), 7,40-7,23 (т, 4Н), 6,89 (ά, 1Н, 1= 3,8Гц), 4,54 (ά, 2Н, 1=4,5Гц), 4,41-4,29 (т, 4Н), 2,82 (ΐ, 2Н, 1= 7,7 Гц), 1,81-1,70 (т, 2Н), 1,40-1,21 (т, 19Н), 0,87 (т, 3Н). ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,52 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,9%).
Стадия ж). Получение оксо{[4-(трифторметил)бензил][4-(4-ундецил-1,3-тиазол-2-ил)бензил]амино( уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир оксо{[4-(трифторметил)бензил][4-(4-ундецил-1,3-тиазол-2-ил)бензил]амино (уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (95%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 573,3; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 575,1. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,98 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,6%).
Стадия з). Получение оксо{[4-(трифторметил)бензил][4-(4-ундецил-1,3-тиазол-2-ил)бензил]амино( уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют оксо{[4(трифторметил)бензил][4-(4-ундецил-1,3-тиазол-2-ил)бензил]амино(уксусную кислоту, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (93%).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 573,4; М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 575,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,99 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,3%). Элементный анализ, вычислено для
С31Нз7Ез^Оз8-С7Н17да5-0,1Н2О: С, 59,14; Н, 7,08; Ν, 5,45%. Найдено: С, 58,87; Н, 6,96; Ν, 5,38%.
Пример 394. {(4-Дец-1-инилбензил)[2-(2-фторфенил)этил]амино((оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение №(4-дец-1-инилбензил)-№[2-(2-фторфенил)этил]амина.
К раствору 4-дец-1-инилбензальдегида (24,2 мг, 0,1 ммоль) в безводном ТГФ (0,6 мл) добавляют 2(2-фторфенил)этиламин (13,9 мг, 0,1 ммоль) и безводный Мд8О4 (50 мг). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь отфильтровывают и упаривают, получая при этом маслянистый остаток. Полученный неочищенный продукт помещают в МеОН (0,5 мл), затем добавляют триацетоксиборгидрид натрия (53 мг, 0,25 ммоль), после чего реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворители упаривают в вакууме, получая при этом твердое вещество. Полученное твердое вещество суспендируют в ДХМ (0,75 мл) и элюируют через колонку «8СХ со1итп» (Изолют, 1 г), используя ДХМ (6 мл), а затем ИН3 (2М в МеОН, 4 мл). Целевые фракции (ТСХ мониторинг) концентрируют в вакууме, получая при этом указанный в заголовке продукт в виде желтого маслянистого вещества.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 366,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,64 мин (чистота по данным ЖХВР: 80,5%).
Стадия б). Получение этилового эфира {(4-дец-1-инилбензил)-[2-(2-фторфенил)этил]амино((оксо) уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия б), но используют №(4-дец-1инилбензил)-Ы-[2-(2-фторфенил)этил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,18 мин (чистота по данным ЖХВР: 65,5%).
Стадия в). Получение {(4-дец-1-инилбензил)[2-(2-фторфенил)этил]амино((оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {(4дец-1-инилбензил)[2-(2-фторфенил)этил]амино((оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде оранжевого маслянистого вещества (5% (суммарный выход на стадии а)).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 436,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,45 мин (чистота по данным ЖХВР: 87,5%).
Пример 395. {(4-Додец-1-инилбензил)[2-(2-фторфенил)этил]амино((оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение №(4-додец-1-инилбензил)-Ы-[2-(2-фторфенил)этил]амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 394 (стадия б), но используют 4-додец-1инилбензальдегид и 2-(2-фторфенил)этиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества. М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 394,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,00 мин (чистота по данным ЖХВР: 93,6%).
Стадия б). Получение этилового эфира {(4-додец-1-инилбензил)[2-(2-фторфенил)этил]амино((оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия б), но используют №(4-додец-1инилбензил)-Ы-[2-(2-фторфенил)этил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
Стадия в). Получение {(4-додец-1-инилбензил)[2-(2-фторфенил)этил]амино((оксо)уксусной кислоты.
- 122 012260
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {(4додец-1-инилбензил)[2-(2-фторфенил)этил]амино}(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде оранжевого маслянистого вещества (21% (суммарный выход на стадии а)).
ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,78 мин (чистота по данным ЖХВР: 82,2%).
Пример 396. {{[4-(Додецилокси)-1-нафтил]метил}[2-(2-фторфенил)этил]амино}(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение N-{[4-(додецилокси)-1-нафтил]метил}-N-[2-(2-фторфенил)этил]амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 394 (стадия б), но используют 4-(додецилокси)1-нафтальдегид и 2-(2-фторфенил)этиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,48 мин (чистота по данным ЖХВР: 86,4%).
Стадия б). Получение этилового эфира {{[4-(додецилокси)-1-нафтил]метил}[2-(2-фторфенил) этил]амино}(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия б), но используют Ν-{[4(додецилокси)-1-нафтил]метил}-N-[2-(2-фторфенил)этил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
Стадия в). Получение {{[4-(додецилокси)-1-нафтил]метил}[2-(2-фторфенил)этил]амино}(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {{[4-(додецилокси)-1-нафтил]метил}[2-(2-фторфенил)этил]амино}(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде оранжевого маслянистого вещества (7% (суммарный выход на стадии а)).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 534,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,25 мин (чистота по данным ЖХВР: 92,8%).
Пример 397. {[2-(2-Фторфенил)этил][4-(октилокси)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение N-[2-(2-фторфенил)этил]-N-[4-(октилокси)бензил]амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 394 (стадия б), но используют 4(октилокси)бензальдегид и 2-(2-фторфенил)этиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,37 мин (чистота по данным ЖХВР: 76,0%).
Стадия б). Получение этилового эфира {[2-(2-фторфенил)этил][4-(октилокси)бензил]амино}(оксо) уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия б), но используют Ν-[2-(2фторфенил)этил]-N-[4-(октилокси)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
Стадия в). Получение {[2-(2-фторфенил)этил][4-(октилокси)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {[2(2-фторфенил)этил][4-(октилокси)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (22% (суммарный выход на стадии а)).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 428,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,19 мин (чистота по данным ЖХВР: 64,2%).
Пример 398. {(4-Дец-1-инилбензил)[2-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение N-(4-дец-1-инилбензил)-N-[2-(трифторметил)бензил]амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 394 (стадия б), но используют 4-дец-1инилбензальдегид и 2-(трифторметил)бензиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 402,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,71 мин (чистота по данным ЖХВР: 86,5%).
Стадия б). Получение этилового эфира {(4-дец-1-инилбензил)[2-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия б), но используют №(4-дец-1инилбензил)-N-[2-(трифторметил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,31 мин (чистота по данным ЖХВР: 80,7%).
Стадия в). Получение {(4-дец-1-инилбензил)[2-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {(4дец-1-инилбензил)[2-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде оранжевого маслянистого вещества (7% (суммарный выход на стадии а)).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 472,1. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,58 мин (чистота по данным ЖХВР: 94,0%).
Пример 399. {(4-Додец-1-инилбензил)[2-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты.
- 123 012260
Стадия а). Получение N-(4-додец-1-инилбензил)-N-[2-(трифторметил)бензил]амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 394 (стадия б), но используют 4-додец-1инилбензальдегид и 2-(трифторметил)бензиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 430,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,05 мин (чистота по данным ЖХВР: 96,9%).
Стадия б). Получение этилового эфира {(4-додец-1-инилбензил)[2-(трифторметил)бензил]амино( (оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия б), но используют №(4-додец-1инилбензил)-Ы-[2-(трифторметил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
Стадия в). Получение {(4-додец-1-инилбензил)[2-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {(4додец-1-инилбензил)[2-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде оранжевого маслянистого вещества (17% (суммарный выход на стадии а)).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 500,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,92 мин (чистота по данным ЖХВР: 82,5%).
Пример 400. {{[4-(Додецилокси)-1-нафтил]метил([2-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение N-{[4-(додецилокси)-1-нафтил]метил(-N-[2-(трифторметил)бензил]амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 394 (стадия б), но используют 4-(додецилокси)1-нафтальдегид и 2-(трифторметил)бензиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,54 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,0%).
Стадия б). Получение этилового эфира {{[4-(додецилокси)-1-нафтил]метил([2-(трифторметил)бензил] амино ((оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия б), но используют Ν-{[4(додецилокси)-1-нафтил]метил(-Ы-[2-(трифторметил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
Стадия в). Получение {{[4-(додецилокси)-1-нафтил]метил([2-(трифторметил)бензил]амино((оксо) уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {{[4-(додецилокси)-1-нафтил]метил([2-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде оранжевого маслянистого вещества (8% (суммарный выход на стадии а)).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 570,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,30 мин (чистота по данным ЖХВР: 79,2%).
Пример 401. {[4-(Октилокси)бензил][2-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение N-[4-(октилокси)бензил]-N-[2-(трифторметил)бензил]амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 394 (стадия б), но используют 4(октилокси)бензальдегид и 2-(трифторметил)бензиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,24 мин (чистота по данным ЖХВР: 91,0%).
Стадия б). Получение этилового эфира {[4-(октилокси)бензил][2-(трифторметил)бензил]амино( (оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия б), но используют Ν-[4(октилокси)бензил]-Ы-[2-(трифторметил)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
Стадия в). Получение {[4-(октилокси)бензил][2-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {[4(октилокси)бензил][2-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (13% (суммарный выход на стадии а)). -
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 464,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,33 мин (чистота по данным ЖХВР: 92,2%).
Пример 402. {(4-Дец-1-инилбензил)[2-(3,4-дихлорфенил)этил]амино((оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение N-(4-дец-1-инилбензил)-N-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 394 (стадия б), но используют 4-дец-1инилбензальдегид и 2-(3,4-дихлорфенил)этиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в
- 124 012260 виде маслянистого вещества.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 416,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,91 мин (чистота по данным ЖХВР: 72,4%).
Стадия б). Получение этилового эфира {(4-дец-1-инилбензил)[2-(3,4-дихлорфенил)этил]амино((оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия б), но используют №(4-дец-1инилбензил)-№[2-(3,4-дихлорфенил)этил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,45 мин (чистота по данным ЖХВР: 62,5%).
Стадия в). Получение {(4-дец-1-инилбензил)[2-(3,4-дихлорфенил)этил]амино((оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {(4дец-1-инилбензил)[2-(3,4-дихлорфенил)этил]амино((оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде оранжевого маслянистого вещества (11% (суммарный выход на стадии а)).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 486,1. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,76 мин (чистота по данным ЖХВР: 89,8%).
Пример 403. [[2-(3,4-Дихлорфенил)этил](4-додец-1-инилбензил)амино](оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение №[2-(3,4-дихлорфенил)этил]-№(4-додец-1-инилбензил)амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 394 (стадия б), но используют 4-додец-1инилбензальдегид и 2-(3,4-дихлорфенил)этиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
М+(ЖХ/МС (ИЭС)): 444,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,27 мин (чистота по данным ЖХВР: 83,9%).
Стадия б). Получение этилового эфира [[2-(3,4-дихлорфенил)этил](4-додец-1-инилбензил)амино] (оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия б), но используют Ν-[2-(3,4дихлорфенил)этил]-№(4-додец-1-инилбензил)амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
Стадия в). Получение [[2-(3,4-дихлорфенил)этил](4-додец-1-инилбензил)амино](оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир [[2(3,4-дихлорфенил)этил](4-додец-1-инилбензил)амино](оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (4% (суммарный выход на стадии а)).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 514,1. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,08 мин (чистота по данным ЖХВР: 96,1%).
Пример 404. ([2-(3,4-Дихлорфенил)этил]{[4-(додецилокси)-1-нафтил]метил(амино)(оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение №[2-(3,4-дихлорфенил)этил]-№{[4-(додецилокси)-1-нафтил]метил(амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 394 (стадия б), но используют 4-(додецилокси)1-нафтальдегид и 2-(3,4-дихлорфенил)этиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,72 мин (чистота по данным ЖХВР: 82,0%).
Стадия б). Получение этилового эфира ([2-(3,4-дихлорфенил)этил]{[4-(додецилокси)-1нафтил]метил(амино)(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия б), но используют Ν-[2-(3,4дихлорфенил)этил]-№{[4-(додецилокси)-1-нафтил]метил(амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
Стадия в). Получение ([2-(3,4-дихлорфенил)этил]{[4-(додецилокси)-1-нафтил]метил(амино)(оксо) уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир ([2(3,4-дихлорфенил)этил]{[4-(додецилокси)-1-нафтил]метил(амино)(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (6% (суммарный выход на стадии а)).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 584,0. ЖХВР (условия А), время удерживания: 6,50 мин (чистота по данным ЖХВР: 63,7%).
Пример 405. {[2-(3,4-Дихлорфенил)этил][4-(октилокси)бензил]амино((оксо)уксусная кислота.
Стадия а). Получение №[2-(3,4-дихлорфенил)этил]-№[4-(октилокси)бензил]амина.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 394 (стадия б), но используют 4(октилокси)бензальдегид и 2-(3,4-дихлорфенил)этиламин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,69 мин (чистота по данным ЖХВР: 71,8%).
- 125 012260
Стадия б). Получение этилового эфира {[2-(3,4-дихлорфенил)этил][4-(октилокси)бензил]амино} (оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 357 (стадия б), но используют Ν-[2-(3,4дихлорфенил)этил]-И-[4-(октилокси)бензил]амин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
Стадия в). Получение {[2-(3,4-дихлорфенил)этил][4-(октилокси)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 1 (стадия д), но используют этиловый эфир {[2(3,4-дихлорфенил)этил][4-(октилокси)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (6% (суммарный выход на стадии а)).
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 478,1. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,47 мин (чистота по данным ЖХВР: 65,4%).
Пример 406. ({4-[(4-Гексилфенил)этинил]бензил}{1-метил-1-[4-(трифторметил)фенил]этил}амино) (оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 392, но используют 1-метил-1-[4(трифторметил)фенил]этиламин и 4-[(4-гексилфенил)этинил]бензальдегид (на стадии а), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка.
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 548,1. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,89 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,7%).
Пример 407. {[4-(5-Циклогексилпент-1-инил)бензил][4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия в), но используют пент-4инилциклогексан, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества.
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 484,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,53 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,8%).
Пример 408. {{3-[(4-Гексилфенил)этинил]бензил}[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия в), но используют 1-этинил-4гексилбензол, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка.
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 520,0. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,68 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,9%).
Пример 409. {[4-(4-Этил-3-гидроксиокт-1-инил)бензил][4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия в), но используют 4-этилокт-1-ин-3ол, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого вспененного вещества.
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 488,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 4,79 мин (чистота по данным ЖХВР: 98,9%).
Пример 410. {(2-Дец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 226 (стадия в), но используют этиловый эфир {(2-бромбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты и дец-1-ин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого вспененного вещества.
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 472,0. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,51 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,6%).
Пример 411. {(4-Дец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота, соль с Ь-лизином.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, но используют {(4-дец-1-инилбензил)[4(трифторметил)бензил] амино }(оксо)уксусную кислоту и Ь-лизин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка.
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 472,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,59 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,4%).
Пример 412. {(4-Дец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота, соль с трометамином (т.е. (2-амино-2-гидроксиметил)-1,3-пропандиолом).
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, но используют {(4-дец-1-инилбензил)[4(трифторметил)бензил] амино }(оксо)уксусную кислоту и трис(гидроксиметил)аминометан, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка.
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 472,3. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,58 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,5%).
Пример 413. {(4-Дец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота, соль с Ь-аргинином.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, но используют {(4-дец-1-инилбензил)[4(трифторметил)бензил] амино }(оксо)уксусную кислоту и Ь-аргинин, получая при этом указанное в заго
- 126 012260 ловке соединение в виде белого порошка.
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 472,4. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,55 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,6%).
Пример 414. Натриевая соль {(4-дец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты.
Применяют ту же самую методику, что и в примере 2, но используют {(4-дец-1-инилбензил)[4(трифторметил)бензил] амино }(оксо)уксусную кислоту и гидроксид натрия, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка.
М-(ЖХ/МС (ИЭС)): 472,2. ЖХВР (условия А), время удерживания: 5,54 мин (чистота по данным ЖХВР: 99,6%).
Пример 415. Получение фармацевтической композиции.
Фармацевтические композиции на основе соединений формулы (I) могут быть приготовлены в соответствии с общепринятыми методиками, известными специалисту в данной области техники.
Следующие примеры получения композиций относятся к наиболее типичным фармацевтическим композициям на основе соединений формулы (I), однако, следует подчеркнуть, что эти примеры не следует рассматривать как ограничивающие объем настоящего изобретения.
Композиция 1. Таблетки.
Замещенное производное метиленамида формулы (I) в виде сухого порошка смешивают со связующим - сухой желатиной в массовом соотношении приблизительно 1:2. Добавляют в качестве агента, улучшающего скольжение, небольшое количество стеарата магния. Смеси придают форму таблеток массой 240-270 мг (80-90 мг активного замещенного производного метиленамида на таблетку), используя пресс для изготовления таблеток.
Композиция 2. Капсулы.
Замещенные производные метиленамида формулы (I) в виде сухого порошка смешивают с разбавителем-крахмалом в массовом соотношении приблизительно 1:1. Смесью наполняют капсулы, 250 мг (125 мг замещенного производного метиленамида на капсулу).
Композиция 3. Жидкий препарат.
Смешивают замещенное производное метиленамида формулы (I) (1250 мг), сахарозу (1,75 г) и ксантановую смолу (4 мг), просеивают через сито № 10 меш (число отверстий на линейный дюйм) и затем смешивают с предварительно подготовленным раствором микрокристаллической целлюлозы и натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (11:89, 50 мг) в воде. Бензоат натрия (10 мг), вещество, улучшающее вкус и запах, и подкрашивающее вещество разбавляют водой и добавляют при перемешивании. Затем добавляют достаточное для растворения количество воды.
Композиция 4. Таблетки.
Замещенное производное метиленамида формулы (I) в виде сухого порошка смешивают с сухим связующим - желатиной в массовом соотношении приблизительно 1:2. Добавляют в качестве агента, улучшающего скольжение, небольшое количество стеарата магния. Смеси придают форму таблеток массой 300-600 мг (150-300 мг активного замещенного производного метиленамида на таблетку), используя пресс для изготовления таблеток.
Композиция 5. Раствор для инъекций.
Замещенное производное метиленамида формулы (I) растворяют в забуференном стерильном физиологическом растворе - пригодной для инъекций стерильной жидкой среде до концентрации приблизительно 5 мг/мл.
Пример 416. Биологические исследования.
Биологические испытания соединений формулы (I) могут быть проведены следующим образом.
(1) Исследование с использованием фермента протеинтирозинфосфатазы (РТР).
(2) Исследование ίη у1уо на мышах линии йЬ/йЬ.
(1) Исследование с использованием фермента РТР (исследование ίη νίΙΐΌ).
Методика исследования ингибирующей активности исследуемых соединений в отношении фермента РТР хорошо известна специалисту в данной области техники. Пример проведения такого исследования приведен ниже.
Целью исследования с использованием фермента РТР является определение степени ингибирования активности ферментов РТР8, например активности РТР1В, 8НР-1, 8НР-2 или СЬЕРР-1 в присутствии исследуемого соединения формулы (I). Об ингибировании свидетельствуют значения ТС50, которые означают концентрацию исследуемого соединения, необходимую для ингибирования 50% активности указанных ферментов РТР'8 при использовании следующей концентрации РТР субстрата-Э1РМиР:
мкм П1РМЬР для РТР1Ь;
мкм 1)11;МВТ для 8НР-1 и 8НР-2;
мкм 1)11;МВТ для СЬЕРР-1.
а) Клонирование ферментов РТР8.
Клонирование и экспрессия каталитического домена фермента РТР1 В могут быть осуществлены таким образом, как описано в: 1. Вю1. СЬет. 2000, 275(13), рр. 9792-9796.
- 127 012260
б) Материалы и методы.
Исследования с использованием П1ЕМИР основываются на изучении дефосфорилирования ОТМЕР (6,8-дифтор-4-метилумбеллиферилфосфата), который представляет собой РТР субстрат, медиатором которого является РТР, с получением стабильного продукта гидролиза, т.е. Э|ЕМи (6,8-дифтор-7гидроксикумарин). Вследствие относительно низкой величины рКа и высокого количественного выхода, использование Э|ЕМи позволяет измерить с высокой степенью чувствительности как кислотную, так и щелочную фосфатазную активность.
Исследование проводят в 96-луночном планшете, используя в качестве фермента каталитическое ядро рекомбинантной РТР человека и в качестве субстрата - 6,8-дифтор-4-метилумбеллиферилфосфат (ПШМИР, «Мо1еси1аг РгоЬе8», Ό-6567). Тестируемые соединения растворяют в 100%-ном ДМСО, получая раствор с концентрацией 2 ммоль. Осуществляют последовательные разбавления растворов исследуемых соединений 100%-ным ДМСО (получая при этом концентрации, равные 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 0,001 мкмоль), используя оборудование «Тесап 81апб А1опе \Уогк81аНоп». В черный 96луночный планшет «Со81аг» распределяют по 5 мкл приготовленных растворов или разбавитель (100%ный ДМСО = контроль). Добавляют 25 мкл ПШМиР, растворенного в буфере для проведения исследования (20 ммоль Трис НС1 с рН 7,5, 0,01% ЮЕРАБ СА-630, 0,1 ммоль этилендиаминтетрауксусной кислоты, 1 ммоль ΌΕ-дитиотреитола), затем добавляют 20 мкл рекомбинантного фермента РТР человека, растворенного в буфере для проведения исследования, для того, чтобы началась ферментативная реакция. В качестве альтернативы 20 мкл рекомбинантного фермента РТР человека, растворенного в буфере для проведения исследования, могут быть добавлены к приготовленным разбавлениям соединения или к разбавителю (находящимся в черном 96-луночном планшете «Со81аг»), с последующим добавлением 25 мкл ПШМИР, растворенного в буфере для проведения исследования. Реакцию проводят в течение 30 мин при комнатной температуре, а затем проводят регистрацию интенсивности флуоресценции (определяют интегральную интенсивность или конкретное значение), используя спектрофлуориметр «Регкт-Е1тег Ую1ог 2» (возбуждение 6,8-дифтор-7-гидроксикумарина происходит при 355 нм, эмиссия - при 460 нм, в течение 0,1 с). Процентное значение ингибирования определяют посредством измерения относительной флуоресценции по отношению к величине в отсутствии исследуемого соединения (РТР ингибитор), т.е. только для одного растворителя (5% ДМСО). Значения 1С50 для ингибирования определяют по данным для трех образцов.
Исследуемые соединения формулы (I) характризуются ингибированием (выраженным как величина 1С50) в отношении фермента РТР, составляющим предпочтительно менее чем 10 мкмоль, более предпочтительно менее чем 5 мкмоль.
Например, для соединения согласно примеру 10 определено значение ТС5о, составляющее 2,224 мкмоль по отношению к ферменту РТР1В, и значение Ю50, составляющее 1,40 по отношению к СЬЕРР-1, значения Ю50, составляющие 2,40 и 2,70 по отношению к 8НР-1 и 8НР-2 соответственно.
Для соединения согласно примеру 4 определено значение ТС5о, составляющее 0,916 мкмоль по отношению к ферменту РТР 1В, значение Κ'Τ, 0,50 по отношению к СЬЕРР-1, значения ТС5о, составляющие 1 и 1,4 по отношению к 8НР-1 и 8НР-2 соответственно.
(2) Исследование ш у|уо на мышах линии бЬ/бЬ.
Целью следующего исследования является определение антидиабетического эффекта исследуемых соединений формулы (I) на мышах линии бЬ/бЬ на модели гликемии после приема пищи, ш у|уо.
Исследование проводят следующим образом.
Мышей (общее количество 24) линии бЬ/бЬ писе (возраст приблизительно 8-9 недель; получены от «ШЕАСКЕОО, 1'АгЬге81е», Франция) кормят в течение 20 ч.
Формируют 4 группы, каждая из которых состоит из 6 животных.
Группа 1: животным вводят (перорально) дозу наполнителя, составляющую 10 мг/кг.
Группа 2: животным щую 20 мг/кг.
Группа 3: животным щую 100 мг/кг.
Группа 4: животным щую 200 мг/кг.
После перорального введения соединения формулы (I) растворяют или суспендируют в смеси карбоксиметилцеллюлозы (0,5%), Твина 20 («Тетееп 20») (0,25%) и воды, используемой в качестве наполнителя, животным предоставляют свободный доступ к пище (комеррчески доступные продукты Ό04, ИАК, У111ето188оп/Огде, Франция). Диабетическое состояние мышей устанавливают по определению содержания глюкозы в крови перед введением лекарственного средства. Содержание глюкозы в крови и содержание инсулина в сыворотке определяют через 4 ч после введения лекарственного средства.
Определение содержания глюкозы в крови проводят с использованием глюкометра (Ргес18юп ОТЭ., Меб18еп8е, АЬЬоЕ геГ. 212, 62, 31).
Определение содержания инсулина проводят с использованием набора для иммуноферментного твердофазного анализа «ЕЫ8А кН» (Сг^’81а1 СНЕМ, КеГ. ΕΝ8Κ К020).
вводят вводят вводят (перорально) дозу тестируемого (перорально) дозу тестируемого (перорально) дозу тестируемого соединения соединения соединения формулы (I), формулы (I), формулы (I), составляюсоставляюсоставляю- 128 012260
Изменения содержания глюкозы в крови и инсулина в сыворотке выражают в виде процентного значения по отношению к контролю (группа 1: мыши, получавшие наполнитель).
Введение животным (перорально) замещенных производных метиленамида формулы (Ι) при дозировке, составляющей 50 мг/кг, приводит к снижению содержания глюкозы в крови, уровень который индуцирован потреблением пищи, составляющему приблизительно 20-40%.
Например, при использовании соединения согласно примеру 10, т.е. {4-[(додециламино)карбонил]бензил}[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусной кислоты, определяют следующее снижение содержания глюкозы в крови, а также снижение содержания инсулина в сыворотке:
Группа животных Снижение содержания глюкозы в крови ± 8ЕМ Снижение содержания инсулина в сыворотке ± 8ЕМ
Группа 2 17 6 -2 7
Группа 3 42 6 66 8
Группа 4 48 4 89 2
(8ЕМ = стандартное отклонение от среднего значения)
Список литературы
Кеауеи еΐ а1. Лшепсап 1оигиа1 οί Меά^с^ηе, ν. 60, р. 80 (1976); 81он1 еΐ а1. Ме1аЬо11кт, ν. 34, р. 7 (1985);
О|аЬе1ек/Ме1аЬо11кт К^1етек, ν. 5, р. 547 (1989) Ьу Руога1а еΐ а1.;
А. Пипай. Еигореаи 1оита1 οί ЕЮосгто1оду, ν. 138, р. 269-274 (1998); ЕЫосппе ν. 18(6), р. 774-800 (1997);
ОеРгоихо аЮ Реггаитит. Э|аЬе1ек Саге, ν. 14, р. 173 (1991);
А. СЬеид е! а1. 1. Мо1. Мей, ν. 78, р. 473-482 (2000);
СштегИ Оршюи ίη Эгид О|ксоуегу & ^еνе1οртеηΐ, ν. 3(5), р. 527-540 (2000); Ьоп К1атап еΐ а1. Мо1еси1аг аЮ Се11и1аг Вю1оду, р. 5479-5489 (2000); Мсбшге еΐ а1. ^^аЬеΐек, ν. 40, р. 939 (1991);
МеуегоуПсН еΐ а1. 1. СНшса1 Ртек!., ν. 84, р. 976 (1989); διτάν еΐ а1. Ме1аЬойкт, ν. 44, р. 1074, (1995);
2Ьаид еΐ а1. Сигг. Орт. СЬет. Вю1., ν. 5(4), р. 416-23 (2001); В_)огде ΙΌ. е1 а1. 1. Вю1. СЬет., ν. 275(52), р. 41439-46 (2000);
РаШге еΐ а1. 1. №игокск Кек., ν. 63(2), р. 143-150 (2001);
8Ьоск Ь.Р. е1 а1. Мо1. Вгаш. Кек., ν. 28(1), р. 110-16 (1995);
Впап Р. Кеиηеάу еΐ а1. ВюсЬетса1 РЬагтасо1оду, Уо1. 60, р. 877-883 (2000); АЫта К.8. еΐ а1. Ьерйп. Аипи. Веу. РЬукю1., ν. 62, р. 413-437 (2000); ^еνе1οртеηΐа1 Се11., уо1. 2, р. 497-503 (2002).

Claims (32)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Замещенное производное метиленамида формулы (Ι) а также его геометрические изомеры, его оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереомеры, и его рацематные формы, а также его фармацевтически приемлемые соли, где
    К1 выбирают из группы, состоящей из (С1-С15)алкила, фрагментов СН2А или СН2СН2А (где А означает необязательно замещенный (С6-С12)арил или необязательно замещенный (С6-С12)гетероарил), необязательно замещенных (С6-С14)арила, (3-8-членного)циклоалкила, (С1-С12)алкиларила, моно-, би- или трициклического гетероарила с конденсированными кольцами или (3-8-членного)гетероциклила или (С1С12)алкилгетероциклила, и которые содержат 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;
    К2а и К2Ь, каждый независимо друг от друга, выбирают из группы, которая включает или состоит из Н или (С1-С12)алкила;
    Су представляет собой необязательно замещенный (С6-С!2)арил, 5-6-членную гетероарильную группу с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из Ν, О или 8; тиенил или фенил, замещенный необязательно замещенной (С6-С12)арильной группой или необязательно замещенной 5-6членной гетероарильной группой с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из Ν, О или 8, при том, что заместители могут быть выбраны из галогена, (С1-С4)алкокси, (С6-С10)арилокси, циано, нитро, (С1-С12)алкила, галоалкила, гидроксила, (С2-С12)алкенила, (С2-С12)алкинила, В-К4, где В обозначает этинильную группу, а К4 представляет собой (С1-С12)алкилфенил; -СОК3, -СООК3, -СΟ-NК3К3', -№НСОК3, где К3 представляет собой (С1-С15)алкил или (С1-С12)алкенил, -8ОК3, -8О2К3, -8О^К3К3', при
    - 129 012260 чем В3, В3 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного (С1-С15)алкила, (С2-С!2)алкенила, (С2-С!2)алкинила, (С6-С!2)арила, 5-6-членного гетероарила с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из Ν, О или 8, (3-8-членного)циклоалкила или гетероциклоалкила, (С1-С12)алкил-арила или -гетероарила, при условии, что исключаются следующие соединения:
  2. 2. Замещенные производные метиленамида по п.1, где В2а и В2Ь, каждый, представляют собой Н.
  3. 3. Замещенное производное метиленамида по п.1 или 2, где Су представляет собой тиенильную или фенильную группу.
  4. 4. Замещенное производное метиленамида по п.3, где Су представляет собой тиенил, фенил, замещенный фенильной или оксадиазольной группой или одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из -ΝΗ-СО-В3, -8О2-ЛВ3В3' или -СО-ЛВ3В3', в которых В3, В3' независимо выбирают из Н, (С1-С15)алкила, (С2-С12)алкенила, (С2-С12)алкинила, (С6-С12)арила, 5-6-членного гетероарила с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из Ν, О или 8, (3-8-членного)циклоалкила или гетероциклоалкила, (С1-С12)алкиларила или (С1-С12)алкилгетероарила.
  5. 5. Замещенное производное метиленамида по п.4, согласно которому В3' представляет собой Н и В3 выбирают из группы, состоящей из дифенилэтила, додецила, октила, 4-пентилбензила, этилтиофен-2ила, пентадецила, тридецила, гексилоксифенила или (2-этил)гексила.
  6. 6. Замещенный метиленамид по п.1, согласно которому Су представляет собой фенильную, пиридинильную, нафтильную или бензофуранильную группу, которая замещена радикалом В-В4, где В означает этинильную группу и В4 представляет собой (С1-С12)алкилфенил.
  7. 7. Замещенный метиленамид по п.6, согласно которому Су представляет собой фенил, замещенный радикалом В-В4, где В означает этинильную группу и В4 представляет собой (С6-С16)алкил.
  8. 8. Замещенное производное метиленамида по любому из пп.1-7, согласно которому В1 означает фрагмент -СН2-А или -СН2-СН2-А, где А представляет собой необязательно замещенный (С6-С12)арил, гетероарил, определенные, как в п.1, (3-8-членный)гетероциклоалкил или (3-8-членный)циклоалкил.
  9. 9. Замещенное производное метиленамида по любому из пп.1-7, согласно которому В1 означает А, где А представляет собой (С6-С12)арил, гетероарил, определенные, как в п.1, (3-8членный)гетероциклоалкил или (3-8-членный)циклоалкил.
  10. 10. Замещенное производное метиленамида по п.8 или 9, где А выбирают из группы, состоящей из фенильной, пиридинильной, бензо-1,3-диоксоланильной, бифенильной, нафтильной, хиноксалинильной, тиазолильной, тиенильной, фуранильной или пиперидинильной группы, которая необязательно замещена одной или двумя группами циано, галоген, NΟ2, (С1-С6)алкокси, арилокси или гетероарилокси, (С1С6)тиоалкокси, (С1-С12)алкил, (С1-С12)алкил-Х (где X представляет собой галоген), (С2-С12)алкенил, (С2С12)алкинил, арил, гетероарил, (3-8-членный)циклоалкил или гетероциклоалкил, (С1-С12)алкиларил или (С1-С12)алкилгетероарил, (С2-С12)алкениларил или (С2-С12)алкенилгетероарил, (С2-С12)алкиниларил или (С2-С12)алкинилгетероарил, -СОВ3, -СООВ3, -СО-ЛВ3В3', -ЖСОВ3, где В3 представляет собой (С1С12)алкил или (С1-С12)алкенил, -8ОВ3, -8О2В3, -8О2ЛВ3В3', причем В3, В3' независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного (С1-С12)алкила, (С2-С12)алкенила, (С2С12)алкинила, арила, гетероарила, (3-8-членного)циклоалкила или гетероциклоалкила.
  11. 11. Замещенное производное метиленамида по любому из пп.1-5 и 8-10, где
    В2а и В2Ь, каждый, представляют собой Н;
    В1 означает -СН2-А, где А представляет собой фенил, необязательно замещенный группой циано, галоген, метокси, гидрокси, фенокси, -ЫО2, трифторметил;
    - 130 012260
    Су представляет собой тиенил, фенил или бифенил, который замещен группой -§О2К3, -СО-№К3К3, в которых К3' означает Н и К3 означает (С7-С12)алкил, предпочтительно (С8-С12)алкил и особенно предпочтительно додецильную группу.
  12. 12. Замещенное производное метиленамида по любому из пп.1-5 и 8-10, где
    К2а и К2Ь, каждый, представляют собой Н;
    К1 означает -СН2-А, где А представляет собой фенил, необязательно замещенный группой циано, галоген, метокси, гидрокси, фенокси, -ΝΌ2, трифторметил;
    Су представляет собой тиенил, фенил или бифенил, замещенный группой -§О2К3, -ί.Ό-ΝΡ3Ρ3, в которой К3 означает Н и К3 означает (С7-С15)алкил, предпочтительно (С8-С15)алкил и особенно предпочтительно додецильную группу.
  13. 13. Замещенное производное метиленамида формулы (I') по любому из пп.1-5 или 8-10 о ОН <Г>
    где К1 выбирают из группы, состоящей из фенила, бензила, фенэтила, 1-метилбензила, который может быть замещен (С1-С6)алкильной группой или циклоалкильной группой;
    Су представляет собой фенильную или бифенильную группу, замещенную фрагментом, выбранным из группы, состоящей из -ΝΗ-СО-К3, -СО-МН-К3, или оксадиазольной группы, замещенной радикалом К3, где К3 представляет собой (С7-С15)алкил, предпочтительно (С8-С15)алкил и особенно предпочтительно додецильную группу.
  14. 14. Замещенное производное метиленамида по любому из предшествующих пунктов, выбранное из следующей группы соединений:
    (бензил{4-[(додециламино)карбонил]бензил(амино)(оксо)уксусная кислота; оксо{{4-[(пентадециламино)карбонил]бензил([4-(трифторметил)бензил]амино (уксусная кислота; (бензил{4-[(пентадециламино)карбонил]бензил(амино)(оксо)уксусная кислота;
    (бензил{4-[(тридециламино)карбонил]бензил(амино)(оксо)уксусная кислота; [бензил(4-{[додецил(метил)амино]карбонил(бензил)амино](оксо)уксусная кислота;
    {(4-{[додецил(метил)амино]карбонил(бензил)[4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота;
    ([1-(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]{4-[(додециламино)карбонил]бензил(амино)(оксо)уксусная кислота;
    {{4-[(додециламино)карбонил]бензил([4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота; {{4-[(додециламино)карбонил] бензил ([3-(трифторметил)бензил] амино ((оксо)уксусная кислота; ({[1-(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]метил({4-[(додециламино)карбонил]бензил(амино) (оксо)уксусная кислота;
    оксо{[4-(тридеканоиламино)бензил][4-(трифторметил)бензил]амино (уксусная кислота; [бензил(4-{[4-(гексилокси)бензоил]амино(бензил)амино](оксо)уксусная кислота; оксо{[4-(трифторметил)бензил][4-(10-ундеценоиламино)бензил]амино (уксусная кислота; оксо{{4-[(9Е)-9-тетрадеценоиламино]бензил(-[4-(трифторметил)бензил]амино (уксусная кислота; {бензил[4-(тридеканоиламино)бензил]амино((оксо)уксусная кислота;
    {{4-[(2-гидроксидодецил)амино]бензил([4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота; оксо{[4-(трифторметил)бензил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино(уксусная кислота;
    {({5-[(додециламино)сульфонил]-2-тиенил(метил)[4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота;
    [{4-[(додециламино)карбонил]бензил(({1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-4-пиперидинил(метил) амино](оксо)уксусная кислота;
    [{4-[(додециламино)карбонил]бензил((2-карбокси-1-фенилэтил)амино](оксо)уксусная кислота; [{4-[(додециламино)карбонил]бензил((2-метокси-1-метилэтил)амино](оксо)уксусная кислота; (4-бром{4-[(додециламино)карбонил]бензил(анилино)(оксо)уксусная кислота;
    ({4-[(додециламино)карбонил]бензил(анилино)(оксо)уксусная кислота; ([2-(3-хлорфенил)этил]{4-[(додециламино)карбонил]бензил(амино)(оксо)уксусная кислота; {{4-[(додециламино)карбонил] бензил ([2-(3-метоксифенил)этил] амино ((оксо)уксусная кислота; {{4-[(додециламино)карбонил]бензил([(б,1)-транс-2-фенилциклопропил]амино((оксо)уксусная кислота;
    ([(б,1)-транс-2-(бензилокси)циклопентил]{4-[(додециламино)карбонил]бензил(амино)(оксо)уксусная кислота;
    ({4-[(додециламино)карбонил]бензил(-4-феноксианилино)(оксо)уксусная кислота;
    - 131 012260 [{4-[(додециламино)карбонил]бензил((1,2,3,4-тетрагидро-1 -нафталенил)амино](оксо)уксусная кислота;
    ((1-бензил-4-пиперидинил){4-[(додециламино)карбонил]бензил(амино)(оксо)уксусная кислота; {{4-[(додециламино)карбонил]бензил([2-(4-феноксифенил)этил]амино((оксо)уксусная кислота; {{4-[(додециламино)карбонил]бензил([2-(2-феноксифенил)этил]амино((оксо)уксусная кислота; ((2-[1,1'-бифенил]-4-илэтил){4-[(додециламино)карбонил]бензил(амино)(оксо)уксусная кислота; (([1,1'-бифенил]-3-илметил){4-[(додециламино)карбонил]бензил(амино)(оксо)уксусная кислота; (3-(бензилокси){4-[(додециламино)карбонил]бензил(анилино)(оксо)уксусная кислота; ([4-(бензоиламино)бензил]{4-[(додециламино)карбонил]бензил(амино)(оксо)уксусная кислота; №(карбоксикарбонил)-№{4-[(додециламино)карбонил]бензил(-3-фенил-3-аланин;
    {{4-[(додециламино)карбонил]бензил([4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота;
    [{4-[(додециламино)карбонил]бензил((4-пентилбензил)амино](оксо)уксусная кислота; [{4-[(додециламино)карбонил] бензил ((1-фенилэтил)амино](оксо)уксусная кислота; {{4-[(додециламино)карбонил] бензил ([1-(1-нафтил)этил] амино ((оксо)уксусная кислота; (бензил{3-[(додециламино)карбонил]бензил(амино)(оксо)уксусная кислота;
    {{3-[(додециламино)карбонил] бензил ([4-(метилсульфонил)бензил] амино ((оксо)уксусная кислота; ((3-цианобензил){3-[(додециламино)карбонил]бензил(амино)(оксо)уксусная кислота;
    {{3-[(додециламино)карбонил] бензил ([4-(трифторметил)бензил] амино ((оксо)уксусная кислота; [(4-хлорбензил)(3-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил(бензил)амино](оксо)уксусная кислота; оксо{[4-({[2-(2-тиенил)этил]амино(карбонил)бензил][4-(трифторметил)бензил]амино (уксусная кислота;
    { бензил[(3'-{[(2,2-дифенилэтил)амино] карбонил([1,1'-бифенил]-4-ил)метил] амино ((оксо)уксусная кислота;
    {(3-цианобензил)[(3'-{[(2,2-дифенилэтил)амино]карбонил([1,1'-бифенил]-4-ил)метил]амино ((оксо) уксусная кислота;
    {(4-хлорбензил)[(3'-{[(2,2-дифенилэтил)амино]карбонил([1,1'-бифенил]-4-ил)метил]амино ((оксо) уксусная кислота;
    {[(3'-{[(2,2-дифенилэтил)амино]карбонил([1,1'-бифенил]-4-ил)метил][4-(трифторметил)бензил] амино((оксо)уксусная кислота;
    ((3-цианобензил){[3'-({ [2-(4-феноксифенил)этил]амино(карбонил)[1,1'-бифенил]-4-ил]метил(амино)(оксо)уксусная кислота;
    оксо{{[3'-({[2-(4-феноксифенил)этил]амино(карбонил)[1,1'-бифенил]-4-ил]метил(-[4-(трифторметил)бензил] амино (уксусная кислота;
    [(3-цианобензил)({3'-[(октиламино)карбонил][1,1'-бифенил]-4-ил(метил)амино](оксо)уксусная кислота;
    [(4-хлорбензил)({3'-[(октиламино)карбонил][1,1'-бифенил]-4-ил(метил)амино](оксо)уксусная кислота;
    {({3'-[(октиламино)карбонил] [1,1'-бифенил]-4-ил(метил)[4-(трифторметил)бензил]амино ((оксо)уксусная кислота;
    {(3-цианобензил)[(3'-{[(3-фенилпропил)амино]карбонил([1,1'-бифенил]-4-ил)метил]амино ((оксо) уксусная кислота;
    [(3-цианобензил)({3'-[(додециламино)карбонил] [1,1'-бифенил]-4-ил(метил)амино](оксо)уксусная кислота;
    [(4-хлорбензил)({3'-[(додециламино)карбонил] [1,1'-бифенил]-4-ил(метил)амино](оксо)уксусная кислота;
    {({3'-[(додециламино)карбонил] [1,1'-бифенил]-4-ил(метил)[4-(трифторметил)бензил]амино ((оксо) уксусная кислота;
    { бензил[(3'-{[(4-пентилбензил)амино] карбонил ([1,1'-бифенил]-4-ил)метил] амино ((оксо)уксусная кислота;
    {(3-цианобензил)[(3'-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил([1,1'-бифенил]-4-ил)метил]амино ((оксо) уксусная кислота;
    {(4-хлорбензил)[(3'-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил([1,1'-бифенил]-4-ил)метил]амино((оксо) уксусная кислота;
    оксо{[(3'-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил([1,1'-бифенил]-4-ил)метил][4-(трифторметил)бензил] амино(уксусная кислота;
    оксо{[(3'-{[(4-фенилбутил)амино]карбонил([1,1'-бифенил]-4-ил)метил][4-(трифторметил)бензил] амино(уксусная кислота;
    {(3-цианобензил)[(3'-{[(2-мезитилэтил)амино]карбонил([1,1'-бифенил]-4-ил)метил]амино ((оксо)уксусная кислота;
    {(4-хлорбензил)[(3'-{[(2-мезитилэтил)амино]карбонил([1,1'-бифенил]-4-ил)метил]амино ((оксо)уксусная кислота;
    - 132 012260 {[(3'-{[(2-мезитилэтил)амино]карбонил}[1,1'-бифенил]-4-ил)метил][4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота;
    ((4-хлорбензил){[3'-({[2-(4-метоксифенил)этил]амино}карбонил)[1,1'-бифенил]-4-ил]метил}амино) (оксо)уксусная кислота;
    [{4-[(додециламино)карбонил]бензил}(4-метоксибензил)амино](оксо)уксусная кислота; {{4-[(додециламино)карбонил]бензил}[4-(метилсульфонил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота; [{3-[(додециламино)карбонил]бензил}(4-метоксибензил)амино](оксо)уксусная кислота; {{3-[(додециламино)карбонил] бензил }[3-(трифторметил)бензил] амино }(оксо)уксусная кислота; ({4-[(додециламино)карбонил]бензил}{[6-(трифторметил)-3-пиридинил]метил}амино)(оксо)уксусная кислота;
    4- [((карбоксикарбонил){3-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)метил]бензойная кислота; ({3-[(додециламино)карбонил]бензил}{4-[гидрокси(оксидо)амино]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота;
    [{3-[(додециламино)карбонил]бензил}(2-фторбензил)амино](оксо)уксусная кислота; [{3-[(додециламино)карбонил]бензил}(2-пиридинилметил)амино](оксо)уксусная кислота;
    [{3- [(додециламино)карбонил] бензил }(3-тиенилметил)амино](оксо)уксусная кислота; [{3-[(додециламино)карбонил]бензил}(4-гидроксибензил)амино](оксо)уксусная кислота; [{3-[(додециламино)карбонил]бензил}(4-феноксибензил)амино](оксо)уксусная кислота; ({3-[(додециламино)карбонил]бензил}{[6-(трифторметил)-3-пиридинил]метил}амино)(оксо)уксусная кислота;
    3- [((карбоксикарбонил){3-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)метил]бензойная кислота;
    5- [((карбоксикарбонил){3-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)метил]-2-тиофенкарбоновая кислота;
    ({4-[(додециламино)карбонил]бензил}{4-[гидрокси(оксидо)амино]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота;
    ((1,3-бензодиоксол-5-илметил){4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота; [{4-[(додециламино)карбонил]бензил}(2-фторбензил)амино](оксо)уксусная кислота;
    [{4-[(додециламино)карбонил]бензил}(4-феноксибензил)амино](оксо)уксусная кислота;
    4- [((карбоксикарбонил){4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)метил]бензойная кислота;
    5- [((карбоксикарбонил){4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)метил]-2-тиофенкарбоновая кислота;
    [{3-[(додециламино)карбонил]бензил}(2-тиенилметил)амино](оксо)уксусная кислота; [{4-[(додециламино)карбонил]бензил}(изопропил)амино](оксо)уксусная кислота; ((3,5-дихлорбензил){4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота; [(3,5-дихлорбензил)(4-{[(3,3-дифенилпропил)амино]карбонил}бензил)амино](оксо)уксусная кислота;
    [(4-{[(2-[1,1 '-бифенил]-4-илэтил)амино]карбонил}бензил)(3,5-дихлорбензил)амино](оксо)уксусная кислота;
    [(1,3-бензодиоксол-5-илметил)(4-{[(2-[1,1'-бифенил]-4-илэтил)амино]карбонил}бензил)амино](оксо)уксусная кислота;
    (2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил{4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота; {2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил[4-({[2-(4феноксифенил)этил] амино }карбонил)бензил] амино }(оксо)уксусная кислота; [{4-[(додециламино)карбонил]бензил}(4-пиридинилметил)амино](оксо)уксусная кислота; ([4-(диметиламино)бензил]{4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота; [{4-[(додециламино)карбонил] бензил }(3-пиридинилметил)амино](оксо)уксусная кислота; ((4-цианобензил){4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота; [{4-[(додециламино)карбонил]бензил}(1,3-тиазол-2-илметил)амино](оксо)уксусная кислота; ({4-[(додециламино)карбонил]бензил}{[2-(4-морфолинил)-1,3-тиазол-5-ил]метил}амино)(оксо)уксусная кислота;
    [{3-[(додециламино)карбонил]бензил}(4-пиридинилметил)амино](оксо)уксусная кислота; [{3- [(додециламино)карбонил] бензил }(3-пиридинилметил)амино](оксо)уксусная кислота; [{3- [(додециламино)карбонил] бензил }(3-гидроксибензил)амино](оксо)уксусная кислота; ((4-цианобензил){3-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота; [{3- [(додециламино)карбонил] бензил }(1,3-тиазол-2-илметил)амино](оксо)уксусная кислота; ({3-[(додециламино)карбонил]бензил}{[2-(4-морфолинил)-1,3-тиазол-5-ил]метил}амино)(оксо)уксусная кислота;
    ((1,3-бензодиоксол-5-илметил){3-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота; [{4-[(додециламино)карбонил]бензил}(2-тиенилметил)амино](оксо)уксусная кислота; [{4-[(додециламино)карбонил]бензил}(2-пиридинилметил)амино](оксо)уксусная кислота; [{4-[(додециламино)карбонил]бензил}(3-тиенилметил)амино](оксо)уксусная кислота; [{4-[(додециламино)карбонил]бензил}(4-гидроксибензил)амино](оксо)уксусная кислота;
    - 133 012260
    3- [((карбоксикарбонил){4-[(додециламино)карбонил] бензил }амино)метил] бензойная кислота; [циклопентил({5-[(додециламино)сульфонил]-2-тиенил}метил)амино](оксо)уксусная кислота; [бензил({5-[(додециламино)сульфонил]-2-тиенил}метил)амино](оксо)уксусная кислота;
    (({5-[(додециламино)сульфонил]-2-тиенил}метил){3-[гидрокси(оксидо)амино]бензил}амино)(оксо) уксусная кислота;
    [({5-[(додециламино)сульфонил]-2-тиенил}метил)(4-метоксибензил)амино](оксо)уксусная кислота; [({5-[(додециламино)сульфонил]-2-тиенил}метил)(2-фторбензил)амино](оксо)уксусная кислота; {({5-[(додециламино)сульфонил]-2-тиенил}метил)[4-(метилсульфонил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота;
    [({5-[(додециламино)сульфонил]-2-тиенил}метил)(4-феноксибензил)амино](оксо)уксусная кислота;
    4- {[(карбоксикарбонил)({5-[(додециламино)сульфонил]-2-тиенил}метил)амино]метил}бензойная кислота;
    (({5-[(додециламино)сульфонил]-2-тиенил}метил){[6-(трифторметил)-3-пиридинил]метил}амино) (оксо)уксусная кислота;
    {({5-[(додециламино)сульфонил]-2-тиенил }метил)[3-(трифторметил)бензил] амино }(оксо)уксусная кислота;
    [(3-хлорбензил)({5-[(додециламино)сульфонил]-2-тиенил}метил)амино](оксо)уксусная кислота; {[(5-{ [(3,3-дифенилпропил)амино]сульфонил}-2-тиенил)метил][3-(трифторметил)бензил]амино} (оксо)уксусная кислота;
    {(3-хлорбензил)[(5-{[(3,3 -дифенилпропил)амино] сульфонил }-2-тиенил)метил] амино }(оксо)уксусная кислота;
    оксо{{[5-({[2-(4-феноксифенил)этил]амино}сульфонил)-2-тиенил]метил}[3-(трифторметил)бензил] амино }уксусная кислота;
    ((3-хлорбензил){[5-({[2-(4-феноксифенил)этил]амино}сульфонил)-2-тиенил]метил}амино)(оксо) уксусная кислота;
    {[(5-{[(2-[1,1'-бифенил]-4-илэтил)амино]сульфонил}-2-тиенил)метил][3-(трифторметил)бензил] амино }(оксо)уксусная кислота;
    (({1-[(циклогексиламино)карбонил]-4-пиперидинил}метил){4-[(додециламино)карбонил]бензил} амино)(оксо)уксусная кислота;
    ([(1-{[4-(диметиламино)анилино]карбонил}-4-пиперидинил)метил]{4-[(додециламино)карбонил] бензил}амино)(оксо)уксусная кислота;
    {{4-[(додециламино)карбонил]бензил}[(1-гексаноил-4-пиперидинил)метил]амино}(оксо)уксусная кислота;
    ({4-[(додециламино)карбонил]бензил}{[1-(3-иодбензоил)-4-пиперидинил]метил}амино)(оксо)уксусная кислота;
    {{4-[(додециламино)карбонил]бензил}[(1-{(2Е)-3-[3-(трифторметил)фенил]-2-пропеноил}-4пиперидинил)метил] амино }(оксо)уксусная кислота;
    ({4-[(додециламино)карбонил]бензил}{[1-(2-хиноксалинилкарбонил)-4-пиперидинил]метил}амино) (оксо)уксусная кислота;
    [({1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-4-пиперидинил}метил)-(4-{[(4-феноксибензил)амино]карбонил} бензил)амино](оксо)уксусная кислота;
    [{[1-(3-иодбензоил)-4-пиперидинил]метил}(4-{[(4-феноксибензил)амино]карбонил}бензил)амино](оксо)уксусная кислота;
    оксо{(4-{[(4-феноксибензил)амино]карбонил}бензил)[(1-{(2Е)-3-[3 -(трифторметил)фенил]-2пропеноил}-4-пиперидинил)метил]амино}уксусная кислота;
    {{4-[(додециламино)карбонил]фенил}[2-(метоксикарбонил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота; [[4-({[2-(1,1 '-бифенил-4-ил)этил]амино }карбонил)-2-бромбензил]-(4-иодбензил)амино](оксо)уксусная кислота;
    [(2-бром-4-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил}бензил)(4-иодбензил)амино](оксо)уксусная кислота; [{2-бром-4-[(додециламино)карбонил]бензил}(4-иодбензил)амино](оксо)уксусная кислота;
    [(2,6-дибром-4-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил}бензил)(4-иодбензил)амино](оксо)уксусная кислота;
    ((4-иодбензил){[4'-({[2-(4-феноксифенил)этил]амино}карбонил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил}амино) (оксо)уксусная кислота;
    {[2-бром-4-({[2-(4-феноксифенил)этил]амино }карбонил)бензил] [(4'-фтор-1,1'-бифенил-3-ил)метил] амино }(оксо)уксусная кислота;
    {[4-({ [2-(1,1'-бифенил-4-ил)этил]амино}карбонил)-2-бромбензил][(4'-фтор-1,1'-бифенил-3-ил)метил]амино}(оксо)уксусная кислота;
    {(2-бром-4-{ [(4-пентилбензил)амино]карбонил}бензил)[(4'-фтор-1,1'-бифенил-3 -ил)метил] амино } (оксо)уксусная кислота;
    {[2,6-дибром-4-({[2-(4-феноксифенил)этил]амино}карбонил)бензил] [(4'-фтор-1,1'-бифенил-3-ил)метил]амино}(оксо)уксусная кислота;
    - 134 012260 {[4-({[2-(1,1'-бифенил-4-ил)этил]амино(карбонил)-2,6-дибромбензил][(4'-фтор-1,1'-бифенил-3ил)метил]амино ((оксо)уксусная кислота;
    {(2,6-дибром-4-{ [(4-пентилбензил)амино]карбонил(бензил)[(4'-фтор-1,1'-бифенил-3 -ил)метил]амино((оксо)уксусная кислота;
    {{2,6-дибром-4-[(додециламино)карбонил]бензил([(4'-фтор-1,1'-бифенил-3-ил)метил]амино((оксо)уксусная кислота;
    ([(4'-фтор-1,1'-бифенил-3 -ил)метил] {[4'-({ [2-(4-феноксифенил)этил]амино (карбонил)-1,1'-бифенил4-ил]метил(амино)(оксо)уксусная кислота;
    {({4'- [(додециламино)карбонил] -1,1'-бифенил-4-ил(метил)[(4'-фтор-1,1 '-бифенил-3 -ил)метил] амино ((оксо)уксусная кислота;
    {(2-бром-4-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил(бензил)-[2-(трифторметокси)бензил]амино((оксо)уксусная кислота;
    {(2,6-дибром-4-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил(бензил)-[2-(трифторметокси)бензил]амино((оксо)уксусная кислота;
    оксо{{[4'-({[2-(4-феноксифенил)этил]амино(карбонил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил(-[2-(трифторметокси)бензил]амино (уксусная кислота;
    {({4'- [(додециламино)карбонил] -1,1'-бифенил-4-ил(метил)[2-(трифторметокси)бензил] амино ((оксо)уксусная кислота;
    [[2-бром-4-({[2-(4-феноксифенил)этил]амино(карбонил)бензил](3-феноксибензил)амино](оксо)уксусная кислота;
    [[4-({[2-(1,1 '-бифенил-4-ил)этил]амино (карбонил)-2-бромбензил](3 -феноксибензил)амино](оксо) уксусная кислота;
    [(2-бром-4-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил(бензил)(3-феноксибензил)амино](оксо)уксусная кислота;
    [[2,6-дибром-4-({[2-(4-феноксифенил)этил]амино(карбонил)бензил]-(3-феноксибензил)амино](оксо)уксусная кислота;
    [[4-({[2-(1,1 '-бифенил-4-ил)этил]амино (карбонил)-2,6-дибромбензил](3 -феноксибензил)амино] (оксо)уксусная кислота;
    [(2,6-дибром-4-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил(бензил)(3-феноксибензил)амино](оксо)уксусная кислота;
    [{2,6-дибром-4-[(додециламино)карбонил]бензил((3-феноксибензил)амино](оксо)уксусная кислота; оксо((3-феноксибензил){[4'-({[2-(4-феноксифенил)этил]амино(карбонил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил( амино)уксусная кислота;
    оксо[[(4'-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил(-1,1'-бифенил-4-ил)метил](3-феноксибензил)амино] уксусная кислота;
    [({4'-[(додециламино)карбонил]-1,1'-бифенил-4-ил(метил)(3-феноксибензил)амино](оксо)уксусная кислота;
    [[2-бром-4-({[2-(4-феноксифенил)этил]амино(карбонил)бензил](2-иодбензил)амино](оксо)уксусная кислота;
    [[4-({[2-(1,1 '-бифенил-4-ил)этил]амино (карбонил)-2-бромбензил](2-иодбензил)амино](оксо)уксусная кислота;
    [(2-бром-4-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил(бензил)(2-иодбензил)амино](оксо)уксусная кислота; [{2-бром-4-[(додециламино)карбонил]бензил((2-иодбензил)амино](оксо)уксусная кислота;
    ([2-бром-4-({ [2-(4-феноксифенил)этил]амино (карбонил)бензил]{[2'-(трифторметил)-1,1'-бифенил-4ил]метил(амино)(оксо)уксусная кислота;
    ([4-({[2-(1,1 '-бифенил-4-ил)этил]амино (карбонил)-2-бромбензил]{[2'-(трифторметил)-1,1'-бифенил4-ил]метил(амино)(оксо)уксусная кислота;
    ((2-бром-4-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил(бензил){[2'-(трифторметил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил(амино)(оксо)уксусная кислота;
    ({2-бром-4-[(додециламино)карбонил]бензил({[2'-(трифторметил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил(амино) (оксо)уксусная кислота;
    ([4-({[2-(1,1 '-бифенил-4-ил)этил]амино (карбонил)-2,6-дибромбензил]{[2'-(трифторметил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил(амино)(оксо)уксусная кислота;
    ((2,6-дибром-4-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил(бензил){[2'-(трифторметил)-1,1'-бифенил-4-ил] метил(амино)(оксо)уксусная кислота;
    ({2,6-дибром-4-[(додециламино)карбонил]бензил({[2'-(трифторметил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил( амино)(оксо)уксусная кислота;
    (({4'-[(додециламино)карбонил]-1,1'-бифенил-4-ил(метил){[2'-(трифторметил)-1,1'-бифенил-4-ил] метил(амино)(оксо)уксусная кислота;
    [[4-({[2-(1,1 '-бифенил-4-ил)этил]амино (карбонил)-2-бромбензил](1,1'-бифенил-2-илметил)амино] (оксо)уксусная кислота;
    [(1,1'-бифенил-2-илметил)(2-бром-4-{ [(4-пентилбензил)амино]карбонил(бензил)амино](оксо)ук
    - 135 012260 сусная кислота;
    ((1,1'-бифенил-2-илметил){2-бром-4-[(додециламино)карбонил]бензил(амино)(оксо)уксусная кислота;
    {(1,1'-бифенил-2-илметил)[2,6-дибром-4-({[2-(4-феноксифенил)этил]амино (карбонил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота;
    [[4-({[2-(1,1 '-бифенил-4-ил)этил] амино (карбонил)-2,6-дибромбензил] (1,1'-бифенил-2-илметил)амино](оксо)уксусная кислота;
    [(1,1'-бифенил-2-илметил)(2,6-дибром-4-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил(бензил)амино](оксо)уксусная кислота;
    ((1,1'-бифенил-2-илметил){2,6-дибром-4-[(додециламино)карбонил]бензил(амино)(оксо)уксусная кислота;
    {(2-бром-4-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил(бензил)-[4-(трифторметокси)бензил]амино((оксо) уксусная кислота;
    {{2-бром-4-[(додециламино)карбонил]бензил([4-(трифторметокси)бензил]амино((оксо)уксусная кислота;
    {(2,6-дибром-4-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил(бензил)[4-(трифторметокси)бензил]амино((оксо)уксусная кислота;
    {(2-бром-4-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил(бензил)[3-(трифторметокси)бензил]амино((оксо) уксусная кислота;
    {{2-бром-4-[(додециламино)карбонил]бензил([3-(трифторметокси)бензил]амино((оксо)уксусная кислота;
    {(2,6-дибром-4-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил(бензил)[3-(трифторметокси)бензил]амино((оксо)уксусная кислота;
    {{2,6-дибром-4-[(додециламино)карбонил]бензил([3-(трифторметокси)бензил]амино((оксо)уксусная кислота;
    {({4'-[(додециламино)карбонил] -1,1'-бифенил-4-ил(метил)[3 -(трифторметокси)бензил] амино ((оксо) уксусная кислота;
    [[2-бром-4-({[2-(4-феноксифенил)этил]амино(карбонил)бензил](4-феноксибензил)амино](оксо)уксусная кислота;
    [[4-({[2-(1,1 '-бифенил-4-ил)этил] амино (карбонил)-2-бромбензил](4-феноксибензил)амино](оксо)уксусная кислота;
    [(2-бром-4-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил(бензил)(4-феноксибензил)амино](оксо)уксусная кислота;
    [{2-бром-4-[(додециламино)карбонил]бензил((4-феноксибензил)амино](оксо)уксусная кислота; [[4-({[2-(1,1 '-бифенил-4-ил)этил]амино (карбонил)-2,6-дибромбензил](4-феноксибензил)амино](оксо)уксусная кислота;
    [(2,6-дибром-4-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил(бензил)(4-феноксибензил)амино](оксо)уксусная кислота;
    {[4-({ [2-( 1,1'-бифенил-4-ил)этил]амино (карбонил)-2-бромбензил][4-(трифторметил)бензил]амино ( (оксо)уксусная кислота;
    {(2-бром-4-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил(бензил)[4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота;
    {{2-бром-4-[(додециламино)карбонил]бензил([4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота;
    {(2,6-дибром-4-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил(бензил)[4-(трифторметил)бензил]амино((оксо) уксусная кислота;
    {{2,6-дибром-4-[(додециламино)карбонил]бензил([4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота;
    оксо{[(4'-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил(-1,1'-бифенил-4-ил)метил][4-(трифторметил)бензил] амино(уксусная кислота;
    {{2-бром-4-[(додециламино)карбонил]бензил([3-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота;
    {{2,6-дибром-4-[(додециламино)карбонил]бензил([3-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота;
    оксо{[(4'-{[(4-пентилбензил)амино]карбонил(-1,1'-бифенил-4-ил)метил][3-(трифторметил)бензил] амино(уксусная кислота;
    {(4-дибензо [Ь,б] фуран-4-илбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино ((оксо)уксусная кислота; {(4-дибензо[Ь,б]фуран-4-илбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. с 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом);
    ({4-[(додециламино)карбонил]бензил({1-[4-(трифторметил)фенил]этил(амино)(оксо)уксусная кислота;
    ({4-[(додециламино)карбонил]бензил({1-[4-(трифторметил)фенил]этил(амино)(оксо)уксусная ки
    - 136 012260 слота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. с 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом);
    {({4'-[(октиламино)карбонил]-1,1'-бифенил-4-ил}метил)[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота;
    оксо {(4-тетрадец-1 -инилбензил)[4-(трифторметил)бензил] амино }уксусная кислота; {(4-додец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино }(оксо)уксусная кислота; {{4-[(додециламино)карбонил]бензил}[4-(трифторметил)фенил]амино}(оксо)уксусная кислота;
    [{4-[(додециламино)карбонил]бензил}(2-метоксифенил)амино](оксо)уксусная кислота; ((1,2-дифенилэтил){4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота;
    №(карбоксикарбонил)-Ы-{4-[(додециламино)карбонил]бензил}-Ь-фенилаланин;
    [{4-[(додециламино)карбонил]бензил}(3-феноксифенил)амино](оксо)уксусная кислота; [{4-[(додециламино)карбонил]бензил}(2-изопропоксифенил)амино](оксо)уксусная кислота;
    [{4-[(додециламино)карбонил]бензил}(4-иодфенил)амино](оксо)уксусная кислота; {{4-[(додециламино)карбонил]бензил}[3-фтор-4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота;
    ((3-хлор-2-метилфенил){4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота; 4'-((карбоксикарбонил){4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)-1,1'-бифенил-2-карбоновая кислота;
    ((2,4-дихлорбензил){4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота; [{4-[(додециламино)карбонил]бензил}(1-фенилпропил)амино](оксо)уксусная кислота; ([2-(4-хлорфенил)пропил]{4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота; [{4-[(додециламино)карбонил]бензил}(4-изопропоксифенил)амино](оксо)уксусная кислота; ([4-(бензилокси)фенил]{4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота; {{4-[(додециламино)карбонил]бензил}[2-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота;
    [{4-[(додециламино)карбонил]бензил}(2-метоксибензил)амино](оксо)уксусная кислота; ([(1В)-1-(4-хлорфенил)этил]{4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота;
    ((3,4-дихлорбензил){4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота; ((1-бензотиен-3-илметил){4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота; ([2-(2,6-дихлорфенил)этил]{4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота;
    ({4-[(додециламино)карбонил]бензил}{2-[3-(трифторметил)фенил]этил}амино)(оксо)уксусная кислота;
    {{4-[(додециламино)карбонил] бензил }[2-(3-фторфенил)этил] амино }(оксо)уксусная кислота; ([(18)-1-(4-хлорфенил)этил]{4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота;
    {{4-[(додециламино)карбонил] бензил }[(18)-1 -фенилэтил] амино }(оксо)уксусная кислота; {{4-[(додециламино)карбонил]бензил}[(1В)-1-фенилэтил]амино}(оксо)уксусная кислота;
    ([3-(бензилокси)фенил]-{4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота; №(карбоксикарбонил)-Ы-{4-[(додециламино)карбонил]бензил}-Э-фенилаланин;
    {{4-[(додециламино)карбонил]фенил}[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота; {{4-[(додециламино)карбонил]фенил}[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. с 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом);
    оксо{{1-[4-(трифторметил)фенил]этил}[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}уксусная кислота;
    оксо{{1-[4-(трифторметил)фенил]этил}[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. с 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом);
    ([(2-бутил-1-бензофуран-3-ил)метил]{4-[(додециламино)карбонил]бензил}амино)(оксо)уксусная кислота;
    {(1-{4-[(додециламино)карбонил] фенил }этил)[4-(трифторметил)бензил] амино }(оксо)уксусная кислота;
    {(1-{4-[(додециламино)карбонил] фенил }этил)[4-(трифторметил)бензил] амино }(оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. с 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом);
    {(4-{[(4-октилфенил)амино]карбонил}бензил)[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота;
    {(3-хлорбензил)[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино }(оксо)уксусная кислота; {(3-хлорбензил)[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. с 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом);
    {{циклопентил[4-(трифторметил)фенил]метил}-[4-(тридеканоиламино)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота;
    оксо([4-(трифторметил)бензил]{[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-нафтил]метил}амино)уксусная кислота;
    оксо([4-(трифторметил)бензил]{[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-нафтил]метил}амино)укусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. с 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом);
    {{циклопентил[4-(трифторметил)фенил]метил}[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино} оксо)уксусная кислота;
    - 137 012260 {{циклопентил[4-(трифторметил)фенил]метил}[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино} (оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. с 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом);
    {(4-дибензо [Ь,й] фуран-4-илфенил)[4-(трифторметил)бензил]амино }(оксо)уксусная кислота; {(4-дибензо[Ь,й]фуран-4-илфенил)[4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. с 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом);
    {[4-(октилокси)бензил][4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота;
    {[4-(октилокси)бензил][4-(трифторметил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Эглюкамином (т.е. с 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом);
    [[2-(3 -хлорфенил)этил](4-дец-1 -инилбензил)амино](оксо)уксусная кислота; ([2-(3-хлорфенил)этил]{4-[(12)-дец-1-енил]бензил/амино)(оксо)уксусная кислота; {[2-(3-хлорфенил)этил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота;
    {[2-(3-хлорфенил)этил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино}(оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. с 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом);
    оксо{{(1К)-1-[4-(трифторметил)фенил]этил/[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино/ уксусная кислота;
    оксо{{(1К)-1-[4-(трифторметил)фенил]этил/[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино/ уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. с 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом);
    оксо{[4-(трифторметил)фенил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино/уксусная кислота;
    оксо{[4-(трифторметил)фенил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино/уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. с 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом);
    оксо{{(18)-1-[4-(трифторметил)фенил]этил/[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино/уксусная кислота;
    оксо{{(18)-1-[4-(трифторметил)фенил]этил/[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино/уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. с 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом);
    [(3-хлорбензил)(4-дец-1-инилбензил)амино](оксо)уксусная кислота;
    [(3-хлорбензил)(4-дец-1-инилбензил)амино](оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. с 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом);
    [[2-(3 -хлорфенил)этил](4-окт-1 -инилбензил)амино](оксо)уксусная кислота; [[2-(3-хлорфенил)этил](4-окт-1-инилбензил)амино](оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Эглюкамином (т.е. 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом);
    {(4-дец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)фенил]амино/(оксо)уксусная кислота; ((4-дец-1-инилбензил)-{1-[4-(трифторметил)фенил]этил/амино)(оксо)уксусная кислота;
    ((4-дец-1-инилбензил){1-[4-(трифторметил)фенил]этил/амино)(оксо)уксусная кислота, соль с Νметил-Э-глюкамином (т.е. с 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом);
    {{1-метил-1-[4-(трифторметил)фенил]этил/[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино/(оксо)уксусная кислота;
    {{1-метил-1-[4-(трифторметил)фенил]этил/[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино/(оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. с 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом);
    {[2-(3-хлорфенил)этил][4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино/(оксо)уксусная кислота; {[2-(3-хлорфенил)этил][4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино/(оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. с-1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом);
    {[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил][4-(трифторметил)бензил]амино/(оксо)уксусная кислота; {[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил][4-(трифторметил)бензил]амино/(оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. с 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом);
    {{[4-(додецилокси)-1-нафтил]метил/[4-(трифторметил)бензил]амино/(оксо)уксусная кислота; {{[4-(додецилокси)-1-нафтил]метил/[4-(трифторметил)бензил]амино/(оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. с 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом);
    [(4-бромбензил)(4-окт-1-инилбензил)амино](оксо)уксусная кислота; [{4-[(додециламино)карбонил]бензил/(2-гидрокси-1-фенилэтил)амино](оксо)уксусная кислота; ((4-дец-1-инилбензил){1-метил-1-[4-(трифторметил)фенил]этил/амино)(оксо)уксусная кислота;
    ((4-дец-1-инилбензил){1-метил-1-[4-(трифторметил)фенил]этил/амино)(оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. с 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом);
    оксо{{4-[(92)-тетрадец-9-еноиламино]бензил/-[4-(трифторметил)бензил]амино/уксусная кислота; {(4-дец-1 -инилбензил)[4-(трифторметил)бензил] амино /(оксо)уксусная кислота;
    оксо{[4-(трифторметил)бензил][3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино/уксусная кислота;
    оксо{[4-(трифторметил)бензил][3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино/уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. с 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом);
    {(4-додецилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино/(оксо)уксусная кислота;
    {(4-додецилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино/(оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Эглюкамином (т.е. с 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом);
    - 138 012260 {[4-({ [(2-бутил-1 -бензофуран-3-ил)метил]амино (карбонил)бензил][4-(трифторметил)бензил]амино ( (оксо)уксусная кислота;
    {(4-{[4-(бензилокси)бензоил]амино(бензил)-[4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота;
    {(3,5-дихлорбензил)[4-(тридеканоиламино)бензил]амино((оксо)уксусная кислота;
    {(3,5-дихлорбензил)[4-(тридеканоиламино)бензил]амино((оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метилΌ-глюкамином (т.е. с 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом);
    {{4-[(4-октилфенил)этинил]бензил([4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота; оксо{[4-(трифторметил)бензил][4-(5-ундецил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил]амино(уксусная кислота;
    оксо{[4-(трифторметил)бензил][4-(5-ундецил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил]амино(уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. с 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом);
    {{4-[2-(4-октилфенил)этил]бензил([4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота; {(4-{[4-(гептилокси)фенил]этинил(бензил)[4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота; {{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил([4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота;
    {{4-[(4-гексилфенил)этинил]бензил([4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота;
    {{4-[(4-гексилфенил)этинил]бензил([4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. с 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом);
    оксо{(4-{[4-(пентилокси)фенил]этинил(бензил)[4-(трифторметил)бензил]амино (уксусная кислота; оксо {{4- [(4-пропилфенил)этинил] бензил([4-(трифторметил)бензил] амино (уксусная кислота;
    [[2-(3 -хлорфенил)этил](4-додец-1 -инилбензил)амино](оксо)уксусная кислота;
    [[2-(3-хлорфенил)этил](4-додец-1-инилбензил)амино](оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Эглюкамином (т.е. с 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом);
    {(4-окт-1 -инилбензил)[4-(трифторметил)бензил] амино ((оксо)уксусная кислота; {[4-(11-гидроксиундец-1-инил)бензил][4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота;
    {[4-(11-метокси-11-оксоундец-1 -инил)бензил][4-(трифторметил)бензил] амино ((оксо)уксусная кислота;
    11-[4-({(карбоксикарбонил)[4-(трифторметил)бензил]амино (метил)фенил]ундец-10-иновая кислота; {(4-{[4-(бензилокси)фенил]этинил(бензил)[4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота; {(4-{2-[4-(гептилокси)фенил]этил(бензил)[4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота; {{4-[2-(4-бутилфенил)этил]бензил([4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота; {{4-[2-(4-гексилфенил)этил]бензил([4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота;
    {{4-[2-(4-гексилфенил)этил]бензил([4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. с 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом);
    оксо{(4-{2-[4-(пентилокси)фенил]этил(бензил)[4-(трифторметил)бензил]амино (уксусная кислота; оксо{{4-[2-(4-пропилфенил)этил]бензил([4-(трифторметил)бензил]амино (уксусная кислота; 11-[4-({(карбоксикарбонил)[4-(трифторметил)бензил]амино(метил)фенил]ундецановая кислота; {[4-(11-гидроксиундецил)бензил][4-(трифторметил)бензил]амино ((оксо)уксусная кислота;
    {(4-додец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)фенил]амино((оксо)уксусная кислота;
    {(4-додец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)фенил]амино((оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Эглюкамином (т.е. с 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом);
    оксо([4-(трифторметил)бензил]{4-[2-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил]бензил(амино)уксусная кислота;
    оксо([4-(трифторметил)бензил]{4-[2-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил]бензил(амино)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. с 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом);
    {{4-[2-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)этил] бензил([4-(трифторметил)бензил] амино ((оксо)уксусная кислота;
    {{4-[2-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил]бензил([4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. с 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом);
    {{4-[(4-октилбензоил)амино]бензил([4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота;
    {{4-[(4-октилбензоил)амино]бензил([4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. с 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом);
    оксо{[(1-тридеканоилпиперидин-4-ил)метил][4-(трифторметил)бензил]амино (уксусная кислота; {{[1-(4-октилбензоил)пиперидин-4-ил]метил([4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота;
    {{[1-(4-октилбензоил)пиперидин-4-ил]метил([4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота, соль с Ν-метил-Э-глюкамином (т.е. с 1-деокси-1-(метиламино)глюцитолом);
    {[(3-дец-1-инил-1-бензофуран-5-ил)метил][4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота;
    {[(3-додец-1 -инил-1-бензофуран-5 -ил)метил][4-(трифторметил)бензил]амино ((оксо)уксусная кислота;
    оксо{({3-[(4-пропилфенил)этинил]-1-бензофуран-5-ил(метил)-[4-(трифторметил)бензил]амино(уксусная кислота;
    - 139 012260 [(4-додец-1-инилбензил)(4-фторбензил)амино](оксо)уксусная кислота;
    [бис(4-окт-1-инилбензил)амино](оксо)уксусная кислота; {[(6-додец-1-инилпиридин-3-ил)метил][4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота; {(3-додец-1 -инилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино ((оксо)уксусная кислота;
    {[2-(2-фторфенил)этил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота; {[2-(2-фторфенил)этил][3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота; {[2-(2-фторфенил)этил][4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота;
    {[2-(3,4-дихлорфенил)этил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота;
    {[2-(3,4-дихлорфенил)этил][3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота;
    {[2-(3,4-дихлорфенил)этил][4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота;
    {[2-(1,1'-бифенил-4-ил)этил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота;
    {[2-(1,1'-бифенил-4-ил)этил][3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота;
    {[2-(1,1'-бифенил-4-ил)этил][4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота; оксо{5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил-[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино (уксусная кислота;
    оксо{5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил-[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино (уксусная кислота;
    [[4-(3 -октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил] (5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)амино](оксо)уксусная кислота;
    {(1,1'-бифенил-3-илметил)[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота;
    {(1,1'-бифенил-3 -илметил)[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)бензил] амино ((оксо)уксусная кислота;
    {(1,1'-бифенил-3 -илметил)[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)бензил] амино ((оксо)уксусная кислота; {(1-бензотиен-3-илметил)[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота; {(1-бензотиен-3-илметил)[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино ((оксо)уксусная кислота; {(1-бензотиен-3 -илметил)[4-(3 -октил-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)бензил] амино ((оксо)уксусная кислота; оксо{[2-(трифторметил)бензил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино (уксусная кислота; оксо{[2-(трифторметил)бензил][3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино (уксусная кислота; {[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил][2-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота; оксо{[3-(трифторметил)бензил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино (уксусная кислота; оксо{[3-(трифторметил)бензил][3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино (уксусная кислота; {[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил][3-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота; {(2-метоксибензил)[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота; {(2-метоксибензил)[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)бензил] амино ((оксо)уксусная кислота; {(2-метоксибензил)[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота; оксо{{4-[(трифторметил)сульфонил]бензил([4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино(уксусная кислота;
    оксо{{4-[(трифторметил)сульфонил]бензил([3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино(уксусная кислота;
    ([4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]{4-[(трифторметил)сульфонил]бензил(амино)(оксо)уксусная кислота;
    {1,3-бензодиоксол-5-ил-[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота; {1,3-бензодиоксол-5-ил-[3 -(3 -ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино ((оксо)уксусная кислота; {1,3-бензодиоксол-5-ил-[4-(3 -октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино ((оксо)уксусная кислота; {[(4-додец-1-инил-1-нафтил)метил][4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота;
    {[(4-дец-1-инил-1-нафтил)метил][4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота; оксо{[4-(трифторметил)бензил][4-(4-ундецил-1,3-тиазол-2-ил)бензил]амино (уксусная кислота; {(4-дец-1 -инилбензил)[2-(2-фторфенил)этил] амино ((оксо)уксусная кислота;
    {(4-додец-1-инилбензил)[2-(2-фторфенил)этил]амино ((оксо)уксусная кислота; {{[4-(додецилокси)-1-нафтил]метил([2-(2-фторфенил)этил]амино ((оксо)уксусная кислота; {[2-(2-фторфенил)этил][4-(октилокси)бензил]амино((оксо)уксусная кислота;
    {(4-дец-1 -инилбензил)[2-(трифторметил)бензил] амино ((оксо)уксусная кислота; {(4-додец-1-инилбензил)[2-(трифторметил)бензил]амино ((оксо)уксусная кислота; {{[4-(додецилокси)-1-нафтил]метил([2-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота; {[4-(октилокси)бензил][2-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота;
    {(4-дец-1 -инилбензил)[2-(3,4-дихлорфенил)этил] амино ((оксо)уксусная кислота;
    [[2-(3,4-дихлорфенил)этил](4-додец-1 -инилбензил)амино](оксо)уксусная кислота;
    - 140 012260 ([2-(3,4-дихлорфенил)этил]{[4-(додецилокси)-1-нафтил]метил(амино)(оксо)уксусная кислота; {[2-(3,4-дихлорфенил)этил][4-(октилокси)бензил]амино((оксо)уксусная кислота;
    ({4-[(4-гексилфенил)этинил]бензил({1-метил-1-[4-(трифторметил)фенил]этил(амино)(оксо)уксусная кислота;
    {[4-(5-циклогексилпент-1-инил)бензил][4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота; {{3-[(4-гексилфенил)этинил]бензил([4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота; {[4-(4-этил-3-гидроксиокт-1-инил)бензил][4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота; {(2-дец-1 -инилбензил)[4-(трифторметил)бензил] амино ((оксо)уксусная кислота;
    {(4-дец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота, соль с Ь-лизином;
    {(4-дец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота, соль с трометаминамином (т.е. с (2-амино-2-гидроксиметил)-1,3-пропандиолом);
    {(4-дец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусная кислота, соль с Ьаргинином;
    натриевая соль {(4-дец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино((оксо)уксусной кислоты.
  15. 15. Применение замещенного производного метиленамида формулы (I) а также его геометрических изомеров, его оптически активных форм, таких как энантиомеры, диастереомеры, и его рацематных форм, а также его фармацевтически приемлемых солей, где
    К1 выбирают из группы, состоящей из (Ц-СЩалкила, фрагментов СН2А или СН2СН2А (где А означает необязательно замещенный (С6-С12)арил или необязательно замещенный (С6-С12)гетероарил), необязательно замещенных (С6-С14)арила, (3-8-членного)циклоалкила, (С1-С12)алкиларила, моно-, би- или трициклического гетероарила с конденсированными кольцами или (3-8-членного)гетероциклила или (С1С12)алкилгетероциклила, и которые содержат 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы;
    К2а и К2Ь, каждый независимо друг от друга, выбирают из группы, которая включает или состоит из Н или (С1-С12)алкила;
    Су представляет собой необязательно замещенный (С6-С12)арил, 5-6-членную гетероарильную группу с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из Ν, О или 8; тиенил или фенил, замещенный необязательно замещенной (С6-С12)арильной группой или необязательно замещенной 5-6членной гетероарильной группой с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из Ν, О или 8, при том, что заместители могут быть выбраны из галогена, (С1-С4)алкокси, (С6-С10)арилокси, циано, нитро, (С1-С12)алкила, галоалкила, гидроксила, (С2-С12)алкенила, (С2-С12)алкинила, В-К4, где В обозначает этинильную группу, а К4 представляет собой (С1-С12)алкилфенил; -СОК3, -СООК3, -СО-ИК3К3', -ИНСОК3, где К3 представляет собой (Ц-СЩалкил или (С1-С!2)алкенил, -8ОК3, -8О2К3, -8О2ЫК3К3', причем К3, К3' независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного (С1-С15)алкила, (С2-С!2)алкенила, (С2-С!2)алкинила, (С6-С!2)арила, 5-6-членного гетероарила с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из Ν, О или 8, (3-8-членного)циклоалкила или гетероциклоалкила, (С1-С12)алкил-арила или -гетероарила, при условии, что исключаются следующие соединения:
    в качестве лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных РТР18.
  16. 16. Применение замещенного производного метиленамида по п.15, в котором
    К2а и К2Ь, каждый, представляют собой Н;
    К1 означает -СН2-А, где А представляет собой фенил или тиенил, необязательно замещенный группой циано, галоген, метокси, гидрокси, фенокси, -ЫО2, трифторметил;
    Су представляет собой тиенил, фенил или бифенил, который замещен группой -8О2К3, -СО-ЫК3К3, где К3' означает Н и К3 означает (С7-С15)алкил, предпочтительно (С8-С!5)алкил и особенно предпочтительно додецильную группу.
  17. 17. Применение замещенного производного метиленамида по п.15, в котором
    К2а и К2Ь, каждый, представляют собой Н;
    - 141 012260
    К1 выбирают из группы, состоящей из фенила, бензила, фенэтила, 1-метилбензила, который может быть замещен (С1-С6)алкильной группой или циклоалкильной группой;
    Су представляет собой фенильную или бифенильную группу, замещенную фрагментом, выбранным из группы, состоящей из -ΝΉ-СО-К3, -СО-ΝΉ-Κ3, или оксадиазольную группу, замещенную радикалом К3, где К3 представляет собой (С7-С15)алкил, предпочтительно (С8-С15)алкил и особенно предпочтительно додецильную группу.
  18. 18. Применение замещенного производного метиленамида формулы (I) а также его геометрических изомеров, его оптически активных форм, таких как энантиомеры, диастереомеры, и его рацематные формы, а также его фармацевтически приемлемых солей, где
    К1 выбирают из группы, состоящей из (С1-С15)алкила, фрагментов СН2А или СН2СН2А (где А означает необязательно замещенный (С6-С12)арил или необязательно замещенный (С6-С!2)гетероарил), необязательно замещенных (С6-С!4)арила, (3-8-членного)циклоалкила, (С1-С12)алкиларила, моно-, би- или трициклического гетероарила с конденсированными кольцами или (3-8-членного)гетероциклила или (С1С12)алкилгетероциклила, и которые содержат 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы;
    К2а и К2Ь, каждый независимо друг от друга, выбирают из группы, которая включает или состоит из Н или (С1-С12)алкила;
    Су представляет собой необязательно замещенный (С6-С12)арил, 5-6-членную гетероарильную группу с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из Ν, О или 8; тиенил или фенил, замещенный необязательно замещенной (С6-С12)арильной группой или необязательно замещенной 5-6членной гетероарильной группой с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из Ν, О или 8, при том, что заместители могут быть выбраны из галогена, (С1-С4)алкокси, (С6-С10)арилокси, циано, нитро, (С1-С12)алкила, галоалкила, гидроксила, (С2-С!2)алкенила, (С2-С!2)алкинила, В-К4, где В обозначает этинильную группу, а К4 представляет собой (С|-С|2)алкилфенил; -СОК3, -СООК3, -СО-№3К3', -ЖСОК3, где К3 представляет собой (С1-С15)алкил или (С1-С!2)алкенил, -8ОК3, -8О2К3, -8О2ИК3К3', причем К3, К3' независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного (С1-С15)алкила, (С2-С12)алкенила, (С2-С12)алкинила, (С6-С12)арила, 5-6-членного гетероарила с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из Ν, О или 8, (3-8-членного)циклоалкила или гетероциклоалкила, (С1-С12)алкил-арила или -гетероарила, для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики метаболических нарушений или расстройств, связанных с резистентностью к инсулину или гипергликемией, включающих диабет типа I и/или II, неадекватную толерантность к глюкозе, резистентность к инсулину, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, ожирение, синдром поликистозного яичника (РСО8).
  19. 19. Применение замещенного производного метиленамида формулы (I) а также его геометрических изомеров, его оптически активных форм, таких как энантиомеры, диастереомеры, и его рацематных форм, а также его фармацевтически приемлемых солей, где
    К1 выбирают из группы, состоящей из (С1-С15)алкила, фрагментов СН2А или СН2СН2А (где А означает необязательно замещенный (С6-С12)арил или необязательно замещенный (С6-С12)гетероарил), необязательно замещенных (С6-С14)арила, (3-8-членного)циклоалкила, (С1-С12)алкиларила, моно-, би- или трициклического гетероарила с конденсированными кольцами или (3-8-членного)гетероциклила или (С1С12)алкилгетероциклила, и которые содержат 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы;
    К2а и К2Ь, каждый независимо друг от друга, выбирают из группы, которая включает или состоит из Н или (С1-С12)алкила;
    Су представляет собой необязательно замещенный (С6-С!2)арил, 5-6-членную гетероарильную группу с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из Ν, О или 8; тиенил или фенил, замещенный необязательно замещенной (С6-С12)арильной группой или необязательно замещенной 5-6членной гетероарильной группой с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из Ν, О или 8, при том, что заместители могут быть выбраны из галогена, (С1-С4)алкокси, (С6-С10)арилокси, циано, нитро, (С1-С12)алкила, галоалкила, гидроксила, (С2-С12)алкенила, (С2-С12)алкинила, В-К4, где В обозначает этинильную группу, а К4 представляет собой (С1-С12)алкилфенил; -СОК3, -СООК3, -СО-№3К3',
    - 142 012260
    -ЖСОВ3, где В3 представляет собой (Ц-СЩалкил или (С1-С12)алкенил, -8ОВ3, -8О2В3, -8О2ИВ3В3', причем В3, В3' независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного (С1-С15)алкила, (С2-С!2)алкенила, (С2-С!2)алкинила, (С6-С!2)арила, 5-6-членного гетероарила с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из Ν, О или 8, (3-8-членного)циклоалкила или гетероциклоалкила, (С1-С12)алкил-арила или -гетероарила, для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики диабета типа II, ожирения или для регулирования аппетита.
  20. 20. Применение замещенного производного метиленамида по п.18 или 19, где
    В2а и В2Ь, каждый, представляют собой Н;
    В1 означает -СН2-А, где А представляет собой фенил или тиенил, необязательно замещенный группой циано, галоген, метокси, гидрокси, фенокси, -ЫО2, трифторметил;
    Су представляет собой тиенил, фенил или бифенил, замещенный -8О2В3, -СО-ЛК3В3, где В3 означает Н и В3 означает (С7-С15)алкил, предпочтительно (С8-С15)алкил и особенно предпочтительно додецильную группу.
  21. 21. Применение замещенного производного метиленамида по пп.17-19, где
    В2а и В2Ь, каждый, представляют собой Н;
    В1 выбирают из группы, состоящей из фенила, бензила, фенэтила, 1-метилбензила, который может быть замещен (С1-С6)алкильной группой или циклоалкильной группой;
    Су представляет собой фенильную или бифенильную группу, замещенную фрагментом, выбранным из группы, состоящей из -ΝΗ-СО-В3, -СО-ΝΗ-Κ3, или оксадиазольной группы, замещенной радикалом В3, где В3 означает (С7-С15)алкил, предпочтительно (С8-С15)алкил и особенно предпочтительно додецильную группу.
  22. 22. Применение замещенного производного метиленамида по любому из пп.18-21 для получения лекарственного средства, модулирующего активность протеинтирозинфосфатаз (РТР8).
  23. 23. Применение по п.22, согласно которому протеинтирозинфосфатаза (РТР) представляет собой РТР1В.
  24. 24. Применение по п.22, согласно которому указанное модулирование заключается в ингибировании активности РТР1 В.
  25. 25. Применение по п.24, предназначенное для лечения или профилактики нарушений или расстройств, медиатором которых является РТР1 В.
  26. 26. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью к модулированию активности протеинтирозинфосфатазы (РТР), предназначенная для лечения и/или профилактики метаболических нарушений, связанных с резистентностью к инсулину и гипергликемии, содержащая по меньшей мере одно замещенное производное метиленамида по любому из пп.1-14 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
  27. 27. Фармацевтическая композиция по п.26, дополнительно включающая по меньшей мере одно дополнительное лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из инсулина, ингибиторов альдозаредуктазы, ингибиторов α-глюкозидазы, агентов на основе сульфонилмочевины, бигуанидов (например, метформина), тиазолидинов, антагонистов РРАВъ, с-1ии киназы или С8К-3 ингибиторы.
  28. 28. Фармацевтическая композиция по п.27, согласно которому указанное дополнительное лекарственное средство выбирают из группы, состоящей из инсулина быстрого действия, инсулина среднего по продолжительности действия, инсулина длительного действия и сочетания инсулина среднего по продолжительности действия и инсулина быстрого действия, миналрестата, толрестата, сорбинила, метосорбинила, зополрестата, эпалрестата, зенарестата, имирестата, поналрестата, ΟNΟ-2235, 6Р-1447, СТ-112, ВАЬ-АК! 8, АО-5467, ΖΌ5522, М-16209, ΝΖ-314, М-79175, 8РВ-210, А1)\ 138 или 8ΝΚ-860, миглитола, акарбозы, глипизида, глибурида, хлорпропамида, толбутамида, толазамида или глимерпририда.
  29. 29. Способ получения замещенного производного метиленамида по любому из пп.1-15, включающий стадию конденсации производного амина формулы
    - 143 012260 (Ш-0) и сложного эфира формулы Ь62-СО-СО-ОК8, с последующим гидролизом, где Су, К1, К2а, К2Ь являются такими, как определены в п.1, К8 представляет собой (С1-С6)алкил или циклоалкил и ЬС2 означает отщепляемую группу, выбранную из С1, Ν-гидроксисукцинимидной группы или бензотриазол-1ильной группы.
  30. 30. Способ получения замещенного производного метиленамида по любому из пп.1-5 и 9-15, включающий стадию получения соответствующего сложного эфира формулы (I-!) где X представляет собой -СО- или -8О2-, Ь61 обозначает С1, ОН, -ОВп, О-алкил или О-алкиларил, К1, К2а, К2Ь, К3 и К3' являются такими, как определены в пп.1, 4, и последующую стадию гидролиза с получением при этом производного метиленамида формулы (I).
  31. 31. Способ получения замещенного производного метиленамида формулы (I) по любому из пп.1-5, 9-11, 14 и 15, включающий стадию получения соответствующего сложного эфира формулы (Ϊ-2)
    - 144 012260 где ЬС1 представляет собой С1, ОН, ОВп, О-алкил или О-алкиларил, К8 представляет собой (С1-С6)алкил или циклоалкил, Р означает Н или защитную группу, выбранную из Вос или Ртос, К1, К2а, К2Ь, К3 и К3 являются такими, как определено в пп.1, 4, и последующую стадию гидролиза с получением при этом производного метиленамида формулы (I).
  32. 32. Способ получения замещенного производного метиленамида по любому из пп.1-11 и 15, включающий стадию получения соответствующего сложного эфира формулы (!-4) где X означает атом галогена, выбранный из группы, состоящей из Вг, I С1, или отщепляемую группу, такую как -О8О2СР3, К8 представляет собой алкильную группу, ЬС2 выбирают из С1, Νгидроксисукцинимидной группы или бензотриазол-1-ильной группы, Р представляет собой Н или защитную группу, выбранную из Вос или Ртос, К1, К2а, К2Ь и К3 являются такими, как определено в пп.1, 4, и последующую стадию гидролиза с получением при этом производного метиленамида формулы (I).
EA200400882A 2002-01-29 2003-01-27 ЗАМЕЩЁННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ МЕТИЛЕНАМИДА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ПРОТЕИНТИРОЗИНФОСФАТАЗ (PTPs) EA012260B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02100078 2002-01-29
EP02100410 2002-04-25
PCT/EP2003/000808 WO2003064376A1 (en) 2002-01-29 2003-01-27 Substituted methylene amide derivatives as modulators of protein tyrosine phosphatases (ptps)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400882A1 EA200400882A1 (ru) 2005-04-28
EA012260B1 true EA012260B1 (ru) 2009-08-28

Family

ID=27664997

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400882A EA012260B1 (ru) 2002-01-29 2003-01-27 ЗАМЕЩЁННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ МЕТИЛЕНАМИДА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ПРОТЕИНТИРОЗИНФОСФАТАЗ (PTPs)

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7592477B2 (ru)
EP (1) EP1470102B1 (ru)
JP (2) JP4828793B2 (ru)
KR (1) KR100922041B1 (ru)
CN (1) CN100410236C (ru)
AT (1) ATE510817T1 (ru)
AU (1) AU2003239296B2 (ru)
BR (1) BR0307394A (ru)
CA (1) CA2472021C (ru)
CY (1) CY1111576T1 (ru)
DK (1) DK1470102T3 (ru)
EA (1) EA012260B1 (ru)
HK (1) HK1073649A1 (ru)
HR (1) HRP20040612A2 (ru)
IL (1) IL163144A (ru)
MX (1) MXPA04007253A (ru)
NO (1) NO329742B1 (ru)
PL (1) PL207295B1 (ru)
PT (1) PT1470102E (ru)
RS (1) RS51865B (ru)
SI (1) SI1470102T1 (ru)
UA (1) UA82661C2 (ru)
WO (1) WO2003064376A1 (ru)
ZA (1) ZA200405179B (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5198768B2 (ja) * 2003-07-21 2013-05-15 メルク セローノ ソシエテ アノニム アルキニルアリールカルボキサミド
ATE526964T1 (de) * 2003-07-21 2011-10-15 Merck Serono Sa Aryl-dicarbonsäurediamide
WO2005037758A1 (en) 2003-10-13 2005-04-28 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Method for preparing para-phenyl alkynyl benzaldehydes
PT1732534E (pt) * 2004-02-27 2008-08-08 Serono Lab Utilização de derivados metilenamida em perturbações cardiovasculares
US7947851B2 (en) * 2004-04-07 2011-05-24 Merck Serono Sa 1,1′-(1,2-ethynediyl)bis-benzene derivatives as PTP 1-B inhibitors
US7737295B2 (en) 2004-04-13 2010-06-15 Merck Sharp & Dohme Corp. CETP inhibitors
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
AU2006271682B2 (en) * 2005-07-15 2012-07-05 Merck Serono Sa Glepp-1 inhibitors in the treatment of autoimmune and/or inflammatory disorders
WO2007028145A2 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Dara Biosciences, Inc. Agents and methods for reducing protein tyrosine phosphatase 1b activity in the central nervous system
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
JP5773560B2 (ja) 2006-02-09 2015-09-02 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｃｅｔｐ阻害剤のポリマー製剤
EP1986637A1 (en) * 2006-02-13 2008-11-05 Laboratoires Serono SA Sulfonamide derivatives for the treatment of bacterial infections
EP2072498A4 (en) * 2006-10-12 2012-07-18 Inst Med Molecular Design Inc N-PHENYLOXAMIDE ACID DERIVATIVE
US8633245B2 (en) * 2008-04-11 2014-01-21 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. PAI-1 inhibitor
US9512137B2 (en) 2010-08-05 2016-12-06 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Organic electroluminescence device
CN102512407B (zh) * 2011-11-23 2014-05-21 中山大学 一种β-苯丙氨酸类化合物作为醛糖还原酶抑制剂的应用
AU2013341584A1 (en) * 2012-11-06 2015-04-30 Eli Lilly And Company Novel benzyl sulfonamide compounds useful as MoGAT-2 inhibitors
JP6458270B2 (ja) * 2013-08-16 2019-01-30 デューク ユニバーシティ 置換されたヒドロキサム酸化合物
EP3883574A1 (en) * 2018-11-23 2021-09-29 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Use of shp2 inhibitors for the treatment of insulin resistance
EP4132523A4 (en) * 2020-04-06 2024-05-15 Purdue Research Foundation N-ARYLOXAMIC ACIDS
CN114478522B (zh) * 2022-01-25 2023-07-28 山东大学 一种吡啶并咪唑类衍生物及其制备方法与应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0483881A1 (en) * 1990-11-02 1992-05-06 Merrell Pharmaceuticals Inc. 3-Amidoindolyl derivatives
EP0798295A1 (en) * 1994-12-02 1997-10-01 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Novel amidinonaphthyl derivative or salt thereof
WO2001019830A1 (en) * 1999-09-10 2001-03-22 Novo Nordisk A/S MODULATORS OF PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASES (PTPases)
EP1123928A1 (en) * 1998-10-20 2001-08-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1,5-benzodiazepine compounds, process for producing the same, and medicine
WO2002018321A2 (en) * 2000-08-29 2002-03-07 Abbott Laboratories Amino(oxo)acetic acid protein tyrosine phosphatase inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5217482A (en) * 1975-07-25 1977-02-09 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of quinazolinone derivatives
JPH08295667A (ja) * 1995-04-27 1996-11-12 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物、その製造法および剤
JP3283485B2 (ja) * 1998-04-10 2002-05-20 日本たばこ産業株式会社 アミジン化合物
US6488973B1 (en) * 1998-10-05 2002-12-03 Food Talk, Inc. Method of making a cooking pouch containing a raw protein portion, a raw or blanched vegetable portion and a sauce
US6627767B2 (en) * 2000-08-29 2003-09-30 Abbott Laboratories Amino(oxo) acetic acid protein tyrosine phosphatase inhibitors
US20020198203A1 (en) 2001-06-07 2002-12-26 Wyeth Combination of a PTPase inhibitor and a thiazolidinedione agent
PT1732534E (pt) * 2004-02-27 2008-08-08 Serono Lab Utilização de derivados metilenamida em perturbações cardiovasculares

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0483881A1 (en) * 1990-11-02 1992-05-06 Merrell Pharmaceuticals Inc. 3-Amidoindolyl derivatives
EP0798295A1 (en) * 1994-12-02 1997-10-01 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Novel amidinonaphthyl derivative or salt thereof
EP1123928A1 (en) * 1998-10-20 2001-08-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1,5-benzodiazepine compounds, process for producing the same, and medicine
WO2001019830A1 (en) * 1999-09-10 2001-03-22 Novo Nordisk A/S MODULATORS OF PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASES (PTPases)
WO2002018321A2 (en) * 2000-08-29 2002-03-07 Abbott Laboratories Amino(oxo)acetic acid protein tyrosine phosphatase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IL163144A (en) 2012-07-31
ATE510817T1 (de) 2011-06-15
BR0307394A (pt) 2004-11-09
PL371198A1 (en) 2005-06-13
EP1470102A1 (en) 2004-10-27
ZA200405179B (en) 2005-08-31
CN100410236C (zh) 2008-08-13
KR20040104953A (ko) 2004-12-13
EP1470102B1 (en) 2011-05-25
JP4828793B2 (ja) 2011-11-30
JP2011256174A (ja) 2011-12-22
JP2005516061A (ja) 2005-06-02
US7592477B2 (en) 2009-09-22
US20050124656A1 (en) 2005-06-09
RS65304A (en) 2007-02-05
NO20043520L (no) 2004-10-05
PT1470102E (pt) 2011-06-06
RS51865B (sr) 2012-02-29
CN1633410A (zh) 2005-06-29
NO329742B1 (no) 2010-12-13
EA200400882A1 (ru) 2005-04-28
DK1470102T3 (da) 2011-06-20
CY1111576T1 (el) 2015-10-07
KR100922041B1 (ko) 2009-10-19
CA2472021A1 (en) 2003-08-07
UA82661C2 (ru) 2008-05-12
HRP20040612A2 (en) 2005-04-30
PL207295B1 (pl) 2010-11-30
MXPA04007253A (es) 2004-10-29
SI1470102T1 (sl) 2011-08-31
AU2003239296B2 (en) 2008-10-23
CA2472021C (en) 2012-08-14
WO2003064376A1 (en) 2003-08-07
HK1073649A1 (en) 2005-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA012260B1 (ru) ЗАМЕЩЁННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ МЕТИЛЕНАМИДА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ПРОТЕИНТИРОЗИНФОСФАТАЗ (PTPs)
JP5043645B2 (ja) カルボン酸
CA2586446A1 (en) Glycogen phosphorylase inhibitor compounds and pharmaceutical compositions thereof
EP3275440B1 (en) Novel oxadiazole derivative and pharmaceutical containing same
EA037257B1 (ru) Новые агонисты рецептора апелина и способы применения
EP1080069B1 (en) Anthranilic acid derivatives as inhibitors of the cgmp-phosphodiesterase
JP4576386B2 (ja) アルツハイマー病治療用のベンジルエーテルおよびベンジルアミノ系β−セクレターゼ阻害薬
JP5470653B2 (ja) カルシウム受容体調節剤
KR20010033154A (ko) 제약물로서의 신규한 아민
WO2012009258A2 (en) Peptidomimetic galanin receptor modulators
EA020138B1 (ru) Арилпиридины в качестве ингибиторов альдостеронсинтазы
CA2548849A1 (en) Phenylamide and pyridylamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer&#39;s disease
TW201043603A (en) Substituted phenylureas and phenylamides as vanilloid receptor ligands
TW200918053A (en) Heteroaryl benzene compound
WO2016028391A2 (en) Spiropyrrolidines as mdm2 inhibitors
AU2003239296A1 (en) Substituted methylene amide derivatives as Modulators of Protein Tyrosine Phosphatases (PTPs)
JP5198768B2 (ja) アルキニルアリールカルボキサミド
WO2013078237A1 (en) N-arylylmethylindazole modulators of pparg
JP2006513222A (ja) アドレナリン性β受容体およびホスホジエステラーゼに対する抑制活性を有する強心性化合物
WO2007047394A2 (en) Thiotriazolyl derivatives
PT1656139E (pt) Arildicarboxamidas
ES2366905T3 (es) Derivados de metilenamida sustituidos en calidad de moduladores de proteína tirosina fosfatasas (ptps).
AU2019265268C1 (en) Novel compound exhibiting enteropeptidase inhibitory activity
JP2010126527A (ja) 新規インドール誘導体
KR20040028769A (ko) 카텝신 억제제로서의 화합물 및 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU