ES2375132T3 - Dicarboxamidas de arilo. - Google Patents

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Abstract

El uso de una dicarboxamida de arilo de fórmula (I): además de sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereómeros y sus formas racemato, en donde A es un resto aminocarbonilo de fórmula -CO-NHR6 en donde R6 es alquilo C6-C15 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C15 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C15 sustituido o no sustituido, un cicloalquilo de 3-8 miembros sustituido o no sustituido, alquil C1-C6 cicloalquilo (3-8 miembros) sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, alquil C1-C12 fenilo sustituido o no sustituido, alquenil C2-C6 fenilo sustituido o no sustituido, alquinil C2-C6 fenilo sustituido o no sustituido; Cy es un grupo arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aril-heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroaril-arilo sustituido o no sustituido, aril-arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclo sustituido o no sustituido; n es o bien 0 o 1; R1 y R2 se seleccionan independientemente uno de otro a partir del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alquil C1-C6 amina sustituida o no sustituida, alquil C1-C6 alcoxi sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustitui20 do o no sustituido, cicloalquilo de 3-8 miembros, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3-8 miembros sustituido o no sustituido, alquil C1-C6 arilo sustituido o no sustituido, alquil C1-C6 heteroarilo sustituido o no sustituido, alquenil C2-C6 arilo sustituido o no sustituido, alquenil C2-C6 heteroarilo sustituido o no sustituido, alquinil C2-C6 arilo sustituido o no sustituido, alquinil C2-C6 heteroarilo sustituido o no sustituido, alquil C1-C6 cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil C1-C6 heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenil C2-C6 cicloal quilo sustituido o no sustituido, alquenil C2-C6 heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquinil C2-C6 cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquinil C2-C6 heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del otro a partir del grupo que consiste en H, hidroxi, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, carboxi, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alquil C1-C3 carboxi sustituido o no sustituido, alquenil C2-C3 carboxi sustituido o no sustituido, alquinil C2-C3 carboxi sustituido o no sustituido, amino o R4 y R5 pueden formar un anillo heterocíclico insaturado o saturado, en el que al menos uno de R4 o R5 no es un hidrógeno o alquilo C1-C6; en donde los grupos de arriba, cuando se sustituyen, están sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquil C1-C6 arilo, alquil C1-C6 heteroarilo, alquil C1-C6 cicloalquilo, alquil C1-C6 heterocicloalquilo, amino, amonio, acilo, aciloxi, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ureido, carbamato, arilo, heteroarilo, sulfinilo, sulfonilo, alcoxi, sulfanilo, halógeno, carboxi, trihalometilo, ciano, hidroxi, mercapto y nitro, o donde los sustituyentes vecinos han sufrido un cierre anular; para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos metabólicos mediados por resistencia a la insulina o hiperglucemia, que comprenden diabetes, tolerancia inadecuada a la glucosa, hiperlipide40 mia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad, síndrome de ovario poliquístico (SOP).

Description

Dicarboxamidas de arilo
Campo de la invención
La presente invención se refiere a dicarboxamidas de arilo de fórmula (I), en particular para el tratamiento y/o prevención de la obesidad y/o trastornos metabólicos mediados por la resistencia a la insulina o hiperglucemia, que comprende diabetes tipo I y/o II, tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, síndrome del ovario poliquístico (SOP). Los compuestos de esta invención son particularmente útiles en el tratamiento de la diabetes tipo II, obesidad o la regulación del apetito. Específicamente, la presente invención está relacionada con dicarboxamidas de arilo para la modulación, notablemente la inhibición de la actividad de PTPs, en particular de PTP1B.
Fundamento de la invención
Se conoce bien la prevalencia de la resistencia a la insulina en los sujetos intolerantes a la glucosa. Reaven et al (American Journal of Medicine, 60, 80 (1976)) usó una infusión continua de glucosa e insulina (técnica de compresión de insulina/glucosa) y ensayos orales de tolerancia a la glucosa para demostrar que la resistencia a la insulina existe en un grupo diverso de sujetos no obesos, no cetónicos. Estos sujetos oscilan de tolerantes limítrofes a la glucosa a hiperglucemia manifiesta en ayunas. Los grupos diabéticos en estos estudios incluyen tanto sujetos dependientes de insulina (IDDM) como no dependientes de insulina (NIDDM).
Coincidente con la resistencia a la insulina sostenida es la hiperinsulinemia determinada más fácilmente, que puede medirse por determinación exacta de concentración de insulina circulante en plasma en el plasma de los sujetos. La hiperinsulinemia puede estar presente como un resultado de la resistencia a la insulina, tal como es en sujetos obesos y/o diabéticos (NIDDM) y/o sujetos intolerantes a la glucosa, o en sujetos IDDM, como una consecuencia de sobre-inyección de insulina en comparación con la liberación fisiológica normal de la hormona por el páncreas endocrino.
La asociación de hiperinsulinemia y resistencia a la insulina con la obesidad y con enfermedades isquémicas de los vasos sanguíneos grandes (por ejemplo, aterosclerosis) se ha establecido bien por numerosos estudios experimentales, clínicos y epidemiológicos (Stout, Metabolism, 34, 7 (1985)). Las elevaciones de insulina en plasma estadísticamente significativas a 1 y 2 horas después de una carga oral de glucosa están correlacionadas con un riesgo aumentado de enfermedad coronaria.
Ya que la mayoría de estos estudios excluyeron de hecho a los sujetos diabéticos, los datos que relacionan el riesgo de enfermedades ateroscleróticas al proceso diabético no son tan numerosos, aunque apuntan en la misma dirección que para sujetos no diabéticos. Sin embargo, la incidencia de enfermedades ateroscleróticas en las estadísticas de morbidez y mortalidad en la población diabética excede la de la población no diabética (Jarrett Diabetes/Metabolism Reviews, 5, 547 (1989)).
La asociación de hiperinsulinemia y resistencia a la insulina con el Síndrome del Ovario Poliquístico (SOP) también se conoce bien (Diamanti-Kandarakis et al.; Therapeutic effects of metformin on insulin resistance and hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome; European Journal of Endocrinology 138, 269-274 (1998), Andrea Dunaif; Insulin Resistance and the Polycystic Ovary Syndrome: Mechanism and Implications for Pathogenesis; Endocrine Reviews 18(6), 774-800 (1997)).
Los factores de riesgo independientes, obesidad e hipertensión, para las enfermedades ateroscleróticas se asocian también con la resistencia a la insulina. Usando una combinación de pinzamientos de insulina/glucosa, infusión de glucosa trazadora y calorimetría indirecta, se demostró que la resistencia a la insulina de la hipertensión esencial se localiza en los tejidos periféricos (principalmente músculo) y está correlacionada directamente con la gravedad de la hipertensión (DeFronzo y Ferrannini, Diabetes Care, 14, 173 (1991)). En la hipertensión de gente obesa, la resistencia a la insulina genera hiperinsulinemia, que se recluta como un mecanismo para limitar la ganancia de peso adicional por medio de la termogénesis, aunque la insulina aumenta también la re-absorción de sodio renal y estimula el sistema nervioso simpático en los riñones, corazón, y sistema vascular, creando hipertensión.
Se asume que la resistencia a la insulina es normalmente el resultado de un defecto en el sistema señalizador del receptor de insulina, en un sitio posterior a la unión de la insulina al receptor. La evidencia científica acumulada que demuestra que la resistencia a la insulina en los tejidos principales que responden a la insulina (músculo, hígado, tejido adiposo), sugiere fuertemente que un defecto en la transducción de la señal de insulina radica en una etapa temprana en esta cascada, específicamente en la actividad quinasa del receptor de insulina, que parece estar disminuida (Mounib Elchebly, Alan Cheng, Michel L. Tremblay; Modulation of insulin signaling by protein tyrosine phosphatases; J. Mol. Med. 78, 473-482 (2000)).
Las proteína-tirosina fosfatasas (PTPs) juegan un importante papel en la regulación de la fosforilación de proteínas y representan los complementarios de las quinasas. Entre las PTPs clásicas, hay dos tipos: (i) PTPs no receptoras o intracelulares y (ii) PTPs tipo receptor. La mayoría de PTPs intracelulares contienen un único dominio catalítico, mientras que la mayoría de las enzimas tipo receptor contienen dos. El dominio catalítico consiste en aproximadamente 250 aminoácidos (Niels Meter Hundahl Moller et al. Protein tyrosine phosphatases (PTPs) as drug targets: Inhibitors of PTP-1B for the treatment of diabetes; Current Opinion in Drug Discovery & Development 3(5), 527-540 (2000)).
La interacción de la insulina con su receptor lleva a la fosforilación de ciertas moléculas de tirosina en la proteína receptora, activando así la receptor quinasa. Las PTPs desfosforilan el receptor de insulina activado, atenuando la actividad de la tirosina quinasa. Las PTP también pueden modular la señalización posterior al receptor catalizando la desfosforilación de los sustratos celulares de la quinasa del receptor de insulina. Las enzimas que parecen más probablemente que se asocien estrechamente con el receptor de insulina y por lo tanto, que más probablemente regulen la actividad de la quinasa del receptor de insulina, incluyen PTP1B, LAR, PTP-alfa y SH-PTP2 (Lori Klaman et al.; Increased Energy Expenditure, Decreased Adiposity, and Tissue-specific insulin sensitivity in Protein-Tyrosine Phosphatase 1B-Deficient Mice; Molecular and Cellular Biology, 5479-5489 (2000)).
PTP1B es un miembro de la familia PTP. Esta proteína de 50 kDa contiene un dominio fosfatasa conservado en los residuos 30-278 y se localiza en la cara citoplasmática del retículo endoplásmico por sus 35 residuos C-terminales. Sus interacciones con otras proteínas están mediadas por regiones ricas en prolina y la secuencia compatible de SH2. Se cree que la PTP1B actúa como un regulador negativo en la señalización de insulina.
McGuire et al. (Diabetes, 40, 939 (1991)) demostró que los sujetos intolerantes a la glucosa no diabéticos poseían niveles significativamente elevados de actividad PTP en el tejido muscular frente a los sujetos normales, y que la infusión de insulina falló en la supresión de la actividad PTP tal como hizo en los sujetos sensibles a la insulina.
Meyerovitch et al. (J. Clinical Invest., 84, 976 (1989)) observó actividad PTP aumentada significativamente en los hígados de dos modelos de roedores de IDDM, la rata BB genéticamente diabética, y la rata diabética inducida por STZ. Sredy et al. (Metabolism, 44, 1074, (1995)) observó similar actividad PTP aumentada en los hígados de ratones ob/ob diabéticos, obesos, que representan un modelo roedor típico de NIDDM.
Zhang et al (Curr. Opin. Chem. Biol., 5(4), 416-23 (2001)) encontró que las PTPs están también implicados en una amplia variedad de otros trastornos, que incluyen cáncer. Bjorge, J.D. et al. (J. Biol. Chem., 275(52), 41439-46 (2000)) indica que PTP1B es la proteína-tirosina fosfatasa primaria capaz de desfosforilar c-Src en diversas líneas celulares de cáncer de mama humano y sugiere un papel regulador para la PTP1B en el control de la actividad de la c-Src quinasa.
Pathre et al (J. Neurosci. Res., 63(2), 143-150 (2001)) describe que la PTP1B regula la extensión neurita mediada por las moléculas de adhesión célula-célula y célula-matriz. Además, Shock L.P. et al. (Mol. Brain. Res., 28(1), 11016 (1995)) demuestra que un conjunto de superposición distinto de PTPs se expresa en el cerebro en desarrollo y la glía de Mueller retinal, que incluyen 2 nuevas PTPs que pueden participar en la comunicación celular neuronal.
El receptor de insulina (IR) es un receptor de tirosina quinasa prototípico cuyo enlace al ligando y dimerización da por resultado la auto-fosforilación en tirosinas múltiples. Esto está seguido por el reclutamiento y la fosforilación de IRS1-4 (dependiendo del tejido) y PI3K. Aunque se han conocido compuestos que contienen vanadio desde el siglo 19 para aliviar la diabetes, se entendió solo recientemente que estos inhibidores estimulan la ruta de señalización de la insulina mediante acción de bloqueo de PTP. La evidencia para la implicación del IR (receptor de insulina) e IRS-1 en este fenotipo fue que ambas proteínas muestran fosforilación de tirosina aumentada en los ratones mutados en PTP1B. Los datos disponibles sugieren fuertemente que en particular la PTP1B es una diana prometedora para el desarrollo de fármacos para tratar la diabetes y la obesidad (Brian P. Kennedy y Chidambaram Ramachandran; Protein Tyrosine Phosphatase-1B in Diabetes; Biochemical Pharmacology, Vol. 60, 877-883, (2000)).
Una proteína adicional implicada en la obesidad es la Leptina. La leptina es una hormona peptídica que juega un papel central en la alimentación y la adiposidad (Leptin, Annu. Rev. Physiol. 62, pág. 413-437 (2000) por Ahima R.S. et al.). Recientemente, se ha sugerido que la PTP1B regula negativamente la señalización de la leptina, y proporciona un mecanismo por el que puede regular la obesidad. Además, se sabe que los inhibidores farmacológicos de PTP1B constituyen una promesa como una alternativa o un suplemento a la leptina en el tratamiento de la obesidad debido a la resistencia de la leptina (Developmental Cell., vol. 2, pág. 497-503 (2002)).
En numerosas solicitudes de patente se han propuesto moléculas pequeñas como inhibidores de PTPs.
Los derivados arilo y heteroarilo sustituidos de benzamidinas se describen por G. Bergnes et al., en Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 9(19), pág. 2849-5, (1999).
El documento WO 03/024955 describe el siguiente compuesto que no cae bajo la fórmula (I):
El documento WO 03/020688 describe inhibidores de proteína-tirosina fosfatasa y su uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos metabólicos mediados por la resistencia a la insulina y/o hiperglucemia. Resumen de la invención La presente invención se refiere a dicarboxamidas de arilo de fórmula (I).
Dichos compuestos son adecuados para el tratamiento y/o prevención de trastornos metabólicos mediados por la resistencia a la insulina o hiperglucemia, que comprende diabetes tipo I y/o II, tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad, síndrome del ovario poliquístico (SOP). Los compuestos de esta invención son inhibidores de PTPs.
Descripción detallada de la invención
Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de los diversos restos químicos que componen los compuestos según la invención y se pretenden aplicar de forma uniforme a lo largo de la memoria y reivindicaciones a menos que otra definición propuesta expresamente proporcione una definición más amplia.
“PTPs” son proteína-tirosina fosfatasas e incluyen, por ejemplo, PTP1B, TC-PTP, PTP-�, PTP-H1, DEP-1, LAR, SHP-1, SHP-2, GLEPP-1, PTP-I, VHR, hVH5, LMW-PTP, PTEN.
“Alquilo C1-C6” se refiere a grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Este término está ejemplificado por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares.
“Arilo” se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un único anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo). Arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo, fenantrenilo y similares.
“Alquil C1-C6 arilo” se refiere a grupos alquilo C1-C6 que tienen un sustituyente arilo, que incluye bencilo, fenetilo y similares.
“Heteroarilo” se refiere a un grupo heteroaromático monocíclico, o un grupo heteroaromático de anillo condensado bicíclico o tricíclico. Ejemplos particulares de grupos heteroaromáticos incluyen piridilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, benzimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, naftiridinilo, pirido[3,4-b]piridilo, pirido[3,2-b]piridilo, pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolilo opcionalmente sustituidos.
“Alquil C1-C6 heteroarilo” se refiere a grupos alquilo C1-C6 que tienen un sustituyente heteroarilo, que incluye 2furilmetilo, 2-tienilmetilo, 2-(1H-indol-3-il)etilo y similares.
“Alquenilo C2-C6” se refiere a grupos alquenilo que tienen preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen al menos 1 o 2 sitios de insaturación alquenilo. Grupos alquenilo preferibles incluyen etenilo (-CH=CH2), n-2propenilo (alilo, -CH2CH=CH2) y similares.
“Alquenil C2-C6 arilo” se refiere a grupos alquenilo C2-C6 que tienen un sustituyentes arilo, que incluyen 2-fenilvinilo y similares.
“Alquenil C2-C6 heteroarilo” se refiere a grupos alquenilo C2-C6 que tienen un sustituyente heteroarilo, que incluyen 2-(3-piridinil)vinilo y similares.
“Alquinilo C2-C6” se refiere a grupos alquinilo que tienen preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen al menos 1-2 sitios de insaturación alquinilo, grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo (-C:CH), propargilo (-CH2C:CH) y similares.
“Alquinil C2-C6 arilo” se refiere a grupos alquinilo C2-C6 que tienen un sustituyente arilo, que incluye feniletinilo y similares.
“Alquinil C2-C6 heteroarilo” se refiere a grupos alquinilo C2-C6 que tienen un sustituyente heteroarilo, que incluye 2tieniletinilo y similares.
“Cicloalquilo C3-C8” se refiere a un grupo carbocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono que tiene un único anillo (por ejemplo, ciclohexilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, norbornilo). Un cicloalquilo preferido incluye ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo y similares.
“Alquil C1-C6 cicloalquilo” se refiere a grupos alquilo C1-C6 que tienen un sustituyente cicloalquilo, que incluye ciclohexilmetilo, ciclopentilpropilo y similares.
“Heterocicloalquilo” se refiere a un grupo cicloalquilo C3-C8 según la definición de arriba, en que 1 a 3 átomos de carbono están sustituidos por heteroátomos elegidos del grupo que consiste en O, S, NR, definiéndose R como hidrógeno o alquilo C1-C6. Heterocicloalquilos preferidos incluyen pirrolidina, piperidina, piperazina, 1metilpiperazina, morfolina y similares.
“Alquil C1-C6 heterocicloalquilo” se refiere a grupos alquilo C1-C6 que tienen un sustituyente heterocicloalquilo, que incluye 2-(1-pirrolidinil)etilo, 4-morfolinilmetilo, (1-metil-4-piperidinil)metilo y similares.
“Carboxi” se refiere al grupo –C(O)OH.
“Alquil C1-C6 carboxi” se refiere a grupos alquilo C1-C6 que tienen un sustituyente carboxi, que incluye 2-carboxietilo y similares.
“Acilo” se refiere al grupo –C(O)R donde R incluye H, “alquilo C1-C6”, “alquenilo C2-C6”, “alquinilo C2-C6”, “cicloalquilo C3-C8”, “heterocicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo”, “alquil C1-C6 arilo” o “alquil C1-C6 heteroarilo”, “alquenil C2-C6 arilo”, “alquenil C2-C6 heteroarilo”, “alquinil C2-C6 arilo”, “alquinil C2-C6 heteroarilo”, “alquil C1-C6 cicloalquilo”, “alquil C1-C6 heterocicloalquilo”.
“Alquil C1-C6 acilo” se refiere a grupos alquilo C1-C6 que tienen un sustituyente acilo, que incluye 2-acetiletilo y similares.
“Arilacilo” se refiere a grupos arilo que tienen un sustituyente acilo, que incluye 2-acetilfenilo y similares.
“Heteroarilacilo” se refiere a grupos heteroarilo que tienen un sustituyente acilo, que incluye 2-acetilpiridilo y similares.
“(Hetero)cicloalquil C3-C8 acilo” se refiere a grupos cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros que tienen un sustituyente acilo.
“Aciloxi” se refiere al grupo –OC(O)R donde R incluye H, “alquilo C1-C6”, “alquenilo C2-C6”, “alquinilo C2-C6”, “cicloalquilo C3-C8”, “heterocicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo”, “alquil C1-C6 arilo” o “alquil C1-C6 heteroarilo”, “alquenil C2-C6 arilo”, “alquenil C2-C6 heteroarilo”, “alquinil C2-C6 arilo”, “alquinil C2-C6 heteroarilo”, “alquil C1-C6 cicloalquilo”, “alquil C1-C6 heterocicloalquilo”.
“Alquil C1-C6 aciloxi” se refiere a grupos alquilo C1-C6 que tienen un sustituyente aciloxi, que incluyen 2(acetiloxi)etilo y similares.
“Alcoxi” se refiere al grupo –O-R donde R incluye “alquilo C1-C6”, “alquenilo C2-C6”, “alquinilo C2-C6”, “cicloalquilo C3-C8”, “heterocicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo”, “alquil C1-C6 arilo” o “alquil C1-C6 heteroarilo”, “alquenil C2-C6 arilo”, “alquenil C2-C6 heteroarilo”, “alquinil C2-C6 arilo”, “alquinil C2-C6 heteroarilo”, “alquil C1-C6 cicloalquilo”, “alquil C1-C6 heterocicloalquilo”.
“Alquil C1-C6 alcoxi” se refiere a grupos alquilo C1-C6 que tienen un sustituyente alcoxi, que incluye 2-etoxietilo y similares.
“Alcoxicarbonilo” se refiere al grupo –C(O)OR donde R incluye “alquilo C1-C6”, “alquenilo C2-C6”, “alquinilo C2-C6”, “cicloalquilo C3-C8”, “heterocicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo”, “alquil C1-C6 arilo” o “alquil C1-C6 heteroarilo”, “alquenil C2-C6 arilo”, “alquenil C2-C6 heteroarilo”, “alquinil C2-C6 arilo”, “alquinil C2-C6 heteroarilo”, “alquil C1-C6 cicloalquilo”, “alquil C1-C6 heterocicloalquilo”.
“Alquil C1-C6 alcoxicarbonilo” se refiere a grupos alquilo C1-C6 que tienen un sustituyente alcoxicarbonilo, que incluye 2-(benciloxicarbonil)etilo y similares.
“Aminocarbonilo” se refiere al grupo –C(O)NRR’ donde cada R, R’ incluye independientemente hidrógeno, “alquilo C1-C6”, “alquenilo C2-C6”, “alquinilo C2-C6”, “cicloalquilo C3-C8”, “heterocicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo”, “alquil C1-C6 arilo” o “alquil C1-C6 heteroarilo”, “alquenil C2-C6 arilo”, “alquenil C2-C6 heteroarilo”, “alquinil C2-C6 arilo”, “alquinil C2-C6 heteroarilo”, “alquil C1-C6 cicloalquilo”, “alquil C1-C6 heterocicloalquilo”.
“Alquil C1-C6 aminocarbonilo” se refiere a grupos alquilo C1-C6 que tienen un sustituyente aminocarbonilo, que incluye 2-(dimetilaminocarbonil)etilo y similares.
“Acilamino” se refiere al grupo –NRC(O)R’ donde cada R, R’ es independientemente hidrógeno, “alquilo C1-C6”, “alquenilo C2-C6”, “alquinilo C2-C6”, “cicloalquilo C3-C8”, “heterocicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo”, “alquil C1-C6 arilo” o “alquil C1-C6 heteroarilo”, “alquenil C2-C6 arilo”, “alquenil C2-C6 heteroarilo”, “alquinil C2-C6 arilo”, “alquinil C2-C6 heteroarilo”, “alquil C1-C6 cicloalquilo”, “alquil C1-C6 heterocicloalquilo”.
“Alquil C1-C6 acilamino” se refiere a grupos alquilo C1-C6 que tienen un sustituyente acilamino, que incluye 2(propionilamino)etilo y similares.
“Ureido” se refiere al grupo –NRC(O)NR’R’’ donde cada R, R’, R’’ es independientemente hidrógeno, “alquilo C1-C6”, “alquenilo C2-C6”, “alquinilo C2-C6”, “cicloalquilo C3-C8”, “heterocicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo”, “alquil C1-C6 arilo” o “alquil C1-C6 heteroarilo”, “alquenil C2-C6 arilo”, “alquenil C2-C6 heteroarilo”, “alquinil C2-C6 arilo”, “alquinil C2-C6 heteroarilo”, “alquil C1-C6 cicloalquilo”, “alquil C1-C6 heterocicloalquilo”, y donde R’ y R’’ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar opcionalmente un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros.
“Alquil C1-C6 ureido” se refiere a grupos alquilo C1-C6 que tienen un sustituyente ureido, que incluye 2-(N’metilureido)etilo y similares.
“Carbamato” se refiere al grupo –NRC(O)OR’ donde cada R, R’ es independientemente hidrógeno, “alquilo C1-C6”, “alquenilo C2-C6”, “alquinilo C2-C6”, “cicloalquilo C3-C8”, “heterocicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo”, “alquil C1-C6 arilo” o “alquil C1-C6 heteroarilo”, “alquenil C2-C6 arilo”, “alquenil C2-C6 heteroarilo”, “alquinil C2-C6 arilo”, “alquinil C2-C6 heteroarilo”, “alquil C1-C6 cicloalquilo”, “alquil C1-C6 heterocicloalquilo”.
“Amino” se refiere al grupo –NRR’ donde cada R, R’ es independientemente hidrógeno, “alquilo C1-C6”, “alquenilo C2-C6”, “alquinilo C2-C6”, “cicloalquilo C3-C8”, “heterocicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo”, “alquil C1-C6 arilo” o “alquil C1-C6 heteroarilo”, “alquenil C2-C6 arilo”, “alquenil C2-C6 heteroarilo”, “alquinil C2-C6 arilo”, “alquinil C2-C6 heteroarilo”, “alquil C1-C6 cicloalquilo”, “alquil C1-C6 heterocicloalquilo”, y donde R y R’, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros.
“Alquil C1-C6 amino” se refiere a grupos alquilo C1-C6 que tienen un sustituyente amino, que incluye 2-(1pirrolidinil)etilo y similares.
“Amonio” se refiere a un grupo cargado de forma positiva –N+RR’R’’, donde cada R, R’, R’’ es independientemente, “alquilo C1-C6”, “alquenilo C2-C6”, “alquinilo C2-C6”, “cicloalquilo C3-C8”, “heterocicloalquilo”, “alquil C1-C6 arilo” o “alquil C1-C6 heteroarilo”, “alquenil C2-C6 arilo”, “alquenil C2-C6 heteroarilo”, “alquinil C2-C6 arilo”, “alquinil C2-C6 heteroarilo”, “alquil C1-C6 cicloalquilo”, “alquil C1-C6 heterocicloalquilo”, y donde R y R’, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, puede formar opcionalmente un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros.
“Alquil C1-C6 amonio” se refiere a grupos alquilo C1-C6 que tienen un sustituyente amonio, que incluye 2-(1pirrolidinil)etilo y similares.
“Halógeno” se refiere a átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
“Sulfoniloxi” se refiere a un grupo –OSO2-R en donde R se selecciona de H, “alquilo C1-C6”, “alquilo C1-C6” sustituido con halógenos, por ejemplo, un grupo –OSO2-CF3, “alquenilo C2-C6”, “alquinilo C2-C6”, “cicloalquilo C3-C8”, “heterocicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo”, “alquil C1-C6 arilo” o “alquil C1-C6 heteroarilo”, “alquenil C2-C6 arilo”, “alquenil C2-C6 heteroarilo”, “alquinil C2-C6 arilo”, “alquinil C2-C6 heteroarilo”, “alquil C1-C6 cicloalquilo”, “alquil C1-C6 heterocicloalquilo”.
“Alquil C1-C6 sulfoniloxi” se refiere a grupos alquilo C1-C6, que tienen un sustituyente sulfoniloxi, que incluye 2(metilsulfoniloxi)etilo y similares.
“Sulfonilo” se refiere a un grupo “–SO2-R” en donde R se selecciona de H, “arilo”, “heteroarilo”, “alquilo C1-C6”, “alquilo C1-C6” sustituido con halógenos, por ejemplo, un grupo –SO2-CF3, “alquenilo C2-C6”, “alquinilo C2-C6”, “cicloalquilo C3-C8”, “heterocicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo”, “alquil C1-C6 arilo” o “alquil C1-C6 heteroarilo”, “alquenil C2-C6 arilo”, “alquenil C2-C6 heteroarilo”, “alquinil C2-C6 arilo”, “alquinil C2-C6 heteroarilo”, “alquil C1-C6 cicloalquilo”, “alquil C1-C6 heterocicloalquilo”.
“Alquil C1-C6 sulfonilo” se refiere a grupos alquilo C1-C6 que tienen un sustituyente sulfonilo, que incluye 2(metilsulfonil)etilo y similares.
“Sulfinilo” se refiere a un grupo “-S(O)R” en donde R se selecciona de H, “alquilo C1-C6”, “alquilo C1-C6” sustituido con halógenos, por ejemplo, un grupo –SO-CF3, “alquenilo C2-C6”, “alquinilo C2-C6”, “cicloalquilo C3-C8”, “heterocicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo”, “alquil C1-C6 arilo” o “alquil C1-C6 heteroarilo”, “alquenil C2-C6 arilo”, “alquenil C2-C6 heteroarilo”, “alquinil C2-C6 arilo”, “alquinil C2-C6 heteroarilo”, “alquil C1-C6 cicloalquilo”, “alquil C1-C6 heterocicloalquilo”.
“Alquil C1-C6 sulfinilo” se refiere a grupos alquilo C1-C6 que tienen un sustituyente sulfinilo, que incluye 2(metilsulfinil)etilo y similares.
“Sulfanilo” se refiere a grupos –S-R donde R incluye H, “alquilo C1-C6”, “alquilo C1-C6” opcionalmente sustituido con halógenos, por ejemplo, un grupo –S-CF3, “alquenilo C2-C6”, “alquinilo C2-C6”, “cicloalquilo C3-C8”, “heterocicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo”, “alquil C1-C6 arilo” o “alquil C1-C6 heteroarilo”, “alquenil C2-C6 arilo”, “alquenil C2-C6 heteroarilo”, “alquinil C2-C6 arilo”, “alquinil C2-C6 heteroarilo”, “alquil C1-C6 cicloalquilo”, “alquil C1-C6 heterocicloalquilo”. Grupos sulfanilo preferidos incluyen metilsulfanilo, etilsulfanilo y similares.
“Alquil C1-C6 sulfanilo” se refiere a grupos alquilo C1-C6 que tienen un sustituyente sulfanilo, que incluye 2(etilsulfanil)etilo y similares.
“Sulfonilamino” se refiere a un grupo –NRSO2-R’ donde cada R, R’ incluye independientemente hidrógeno, “alquilo C1-C6”, “alquenilo C2-C6”, “alquinilo C2-C6”, “cicloalquilo C3-C8”, “heterocicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo”, “alquil C1-C6 arilo” o “alquil C1-C6 heteroarilo”, “alquenil C2-C6 arilo”, “alquenil C2-C6 heteroarilo”, “alquinil C2-C6 arilo”, “alquinil C2-C6 heteroarilo”, “alquil C1-C6 cicloalquilo”, “alquil C1-C6 heterocicloalquilo”.
“Alquil C1-C6 sulfonilamino” se refiere a grupos alquilo C1-C6 que tienen un sustituyente sulfonilamino, que incluye 2(etilsulfonilamino)etilo y similares.
“Aminosulfonilo” se refiere a un grupo –SO2-NRR’ donde cada R, R’ incluye independientemente hidrógeno, “alquilo C1-C6”, “alquenilo C2-C6”, “alquinilo C2-C6”, “cicloalquilo C3-C8”, “heterocicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo”, “alquil C1-C6 arilo” o “alquil C1-C6 heteroarilo”, “alquenil C2-C6 arilo”, “alquenil C2-C6 heteroarilo”, “alquinil C2-C6 arilo”, “alquinil C2-C6 heteroarilo”, “alquil C1-C6 cicloalquilo”, “alquil C1-C6 heterocicloalquilo”.
“Alquil C1-C6 aminosulfonilo” se refiere a grupos alquilo C1-C6 que tienen un sustituyente aminosulfonilo, que incluye 2-(ciclohexilaminosulfonil)etilo y similares.
“Sustituido o no sustituido”: A menos que se obligue de otra forma por la definición del sustituyente individual, los grupos propuestos arriba, como grupos “alquilo”, “alquenilo”, “alquinilo”, “arilo” y “heteroarilo”, etc., pueden sustituirse opcionalmente con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en “alquilo C1-C6”, “alquenilo C2-C6”, “alquinilo C2-C6”, “cicloalquilo”, “heterocicloalquilo”, “alquil C1-C6 arilo”, “alquil C1-C6 heteroarilo”, “alquil C1-C6 cicloalquilo”, “alquil C1-C6 heterocicloalquilo”, “amino”, “amonio”, “acilo”, “aciloxi”, “acilamino”, “aminocarbonilo”, “alcoxicarbonilo”, “ureido”, “carbamato”, “arilo”, “heteroarilo”, “sulfinilo”, “sulfonilo”, “alcoxi”, “sulfanilo”, “halógeno”, “carboxi”, trihalometilo, ciano, hidroxi, mercapto, nitro y similares. De forma alternativa, dicha sustitución podría comprender además situaciones donde sustituyentes vecinos han sufrido un cierre anular, notablemente cuando están implicados sustituyentes funcionales vecinales, formando así, por ejemplo, lactamas, lactonas, anhídridos cíclicos, aunque también acetales, tioacetales, aminales formados por cierre anular, por ejemplo, en un esfuerzo por obtener un grupo protector.
“Sales o complejos farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales o complejos de los compuestos de fórmula (I) especificados debajo. Ejemplos de dichas sales incluyen, aunque no están restringidos, a sales de adición de base formadas por reacción de compuestos de fórmula (I) con bases orgánicas o inorgánicas tales como hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico tal como los seleccionados en el grupo que consiste en metales alcalinos (sodio, potasio o litio), metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio o magnesio), o con una alquilamina primaria, secundaria o terciaria, orgánica. Las sales de amina derivadas de metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, morfolina, N-Me-D-glucamina, N,N’-bis(fenilmetil)-1,2-etanodiamina, colina, L-lisina, trometamina, etanolamina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilmorfolina, procaina, piperidina, piperazina y similares, se contemplan estando en el alcance de la invención del instante.
Están comprendidas también sales que están formadas a partir de sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares), además de sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tannico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftalenosulfónico, ácido naftaleno-disulfónico, y ácido poligalacturónico.
“Derivado farmacéuticamente activo” se refiere a cualquier compuesto que en la administración al receptor, es capaz de proporcionar directa o indirectamente, la actividad descrita en este documento. El término “indirectamente” abarca además profármacos que pueden convertirse a la forma activa del fármaco por medio de enzimas endógenas o metabolismo. Dicho profármaco está comprendido por el compuesto del fármaco activo en sí mismo y un grupo químico enmascarante. Dicho grupo enmascarante puede ser un resto éster.
“Exceso enantiomérico” (ee) se refiere a los productos que se obtienen por una síntesis asimétrica, es decir, una síntesis que implica materiales de partida y/o reactivos no racémicos o una síntesis que comprende al menos una etapa enantioselectiva, por lo cual se da un excedente de un enantiómero en el orden de al menos aproximadamente 52% ee.
Dicha fórmula comprende además sus tautómeros, sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereoisómeros y sus formas racemato, además de sales farmacéuticamente activas de las mismas. Sales farmacéuticamente aceptables preferidas de la fórmula (I), son sales de adición de base formadas por reacción de compuestos de fórmula (I) con bases farmacéuticamente aceptables como N-metil-D-glucamina, trometamina, sales de carbonatos, bicarbonatos o hidróxidos de sodio, potasio o calcio.
Las dicarboxamidas de arilo según la presente invención son aquellas de fórmula (I):
La fórmula (I) comprende además los isómeros geométricos, las formas ópticamente activas, que incluyen enantiómeros, diastereómeros y sus formas racemato, además de sales farmacéuticamente aceptables y derivados farmacéuticamente activos de los mismos.
Los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, n y Cy en la Fórmula (I) se definen como sigue:
A es un resto aminocarbonilo de la fórmula –CO-NHR6 en donde R6 es alquilo C6-C15, alquenilo C2-C15, alquinilo C2-C15, un cicloalquilo de 3-8 miembros, alquil C1-C6-cicloalquilo (3-8 miembros), fenilo, alquil C1-C12 fenilo, alquenil C2-C6 fenilo, alquinil C2-C6 fenilo.
n es o bien 0 o 1.
Cy es un grupo arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aril-heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroaril-arilo sustituido o no sustituido, aril-arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclo sustituido o no sustituido.
Dicho arilo o heteroarilo incluyen fenilo, naftilo, fenantrenilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, benzo(1,2,5)oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, 1,3,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, benzopirimidinilo, benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, pirimidilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, naftiridinilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8tetrahidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, xantenilo, benzoquinolilo, oxolanilo, pirolidinilo, pirazolidinilo, 2Hbenzo[d]1,3-dioxolenilo, indanilo, imidazolidinilo, 1,2,4-oxadiazolidinilo, 1,2,5-oxadiazolidinilo, 1,3,4-oxadiazolidinilo o isoxazolidinilo.
Según una realización Cy es un fenilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido, fenil-tiazolilo sustituido o no sustituido, tiazolil-fenilo sustituido o no sustituido.
R1 y R2 se seleccionan independientemente uno del otro del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo (C1-C6) sustituido o no sustituido. Según una realización tanto R1 como R2 son hidrógeno.
R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alquil C1-C6 amina sustituida o no sustituida, alquil C1-C6 alcoxi sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo de 3-8 miembros sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, heterocicloalquilo de 3-8 miembros sustituido o no sustituido, alquil C1-C6 arilo sustituido o no sustituido, alquil C1-C6 heteroarilo sustituido o no sustituido, alquenil C2-C6 arilo sustituido o no sustituido, alquenil C2-C6 heteroarilo sustituido o no sustituido, alquinil C2-C6 arilo sustituido o no sustituido, alquinil C2-C6 heteroarilo sustituido o no sustituido, alquil C1-C6 cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil C1-C6 heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenil C2-C6 cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenil C2-C6 heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquinil C2-C6 cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquinil C2-C6 heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
R4 y R5 se seleccionan cada uno independiente del otro del grupo que consiste en H, hidroxi, alquilo C1-C6 sustituido
o no sustituido, carboxi, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alquil C1-C3 carboxi sustituido o no sustituido, alquenil C2-C3 carboxi sustituido o no sustituido, alquinil C2-C3 carboxi sustituido o no sustituido, amino.
Alternativamente, R4 y R5 pueden formar un anillo heterocíclico insaturado o saturado, sustituido o no sustituido, por ejemplo, una 2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-4-ona.
En todo caso, al menos uno de R4 o R5 no es un hidrógeno o alquilo C1-C6.
En una realización específica R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C8-C12, alquil C1-C4 fenilo que puede sustituirse por alquilo C1-C8 o fenoxi.
Dicarboxamidas de arilo más específicas de la presente invención tienen las fórmulas (Ia), (Ib) o (Ic):
En donde A, Cy, n, R1, R2 y R3 son como se definen arriba. Una dicarboxamida de arilo específica según la fórmula (I) comprende lo siguiente: Ácido 5-[(3-ciclopentilpropanoil)(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}bencil)amino]-2-hidroxibenzoico Ácido 5-[(3-ciclopentilpropanoil)(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}bencil)amino]-2-hidroxibenzoico Ácido [4-({{[2-(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}metil)fenoxi]
acético Ácido 5-[(3-ciclopentilpropanoil)(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}bencil)amino]-2-hidroxibenzoico Ácido 2-hidroxi-5-{(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}bencil)[4-(trifluorometil)benzoil]-amino}benzoico Ácido 2-hidroxi-5-[[(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}-1,3-tiazol-2-il)metil](3-fenilpropanoil)amino]benzoico Ácido 5-{benzoil[(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}-1,3-tiazol-2-il)metil]amino}-2-hidroxibenzoico Ácido 2-hidroxi-5-{[(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}-1,3-tiazol-2-il)metil][4-(trifluorometil)benzoil]amino}benzoico Ácido 5-[(ciclohexilcarbonil)(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}bencil)amino]-2-hidroxibenzoico Ácido 2-hidroxi-5-[(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}bencil)(3-fenilpropanoil)-amino]benzoico Ácido 5-[benzoil(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}bencil)amino]-2-hidroxibenzoico Ácido 5-[acetil(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}bencil)amino]-2-hidroxibenzoico Ácido 5-[(4-cianobenzoil)(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}bencil)amino]-2-hidroxibenzoico Ácido 2-hidroxi-5-[(fenoxiacetil)(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}bencil)amino]-benzoico Ácido 2-hidroxi-5-{(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}bencil)[4-(trifluorometil)benzoil]amino}benzoico Ácido 2-hidroxi-5-{(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}bencil)[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}benzoico Ácido 5-[(N,N-dimetilglicil)(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}bencil)amino]-2-hidroxibenzoico Ácido 2-hidroxi-5-[(3-metilbut-2-enoil)(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}bencil)amino]benzoico Ácido 2-hidroxi-5-{[{4-[(octilamino)carbonil]bencil}(fenoxiacetil)amino]metil}benzoico Ácido 2-hidroxi-5-({{4-[(octilamino)carbonil]bencil}[4-(trifluorometil)benzoil]amino}metil)benzoico Ácido 2-hidroxi-5-({{4-[(octilamino)carbonil]bencil}[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}metil)benzoico Ácido 5-{[(3-ciclopentilpropanoil)(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}bencil)amino]metil}-2-hidroxibenzoico Ácido 2-hidroxi-5-{[(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}bencil)(fenoxiacetil)amino]metil}benzoico Ácido 2-hidroxi-5({(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}bencil)[4-(trifluorometil)benzoil]amino}metil)benzoico Ácido 2-hidroxi-5-{[(3-metilbut-2-enoil)(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}bencil)amino]metil}benzoico Ácido 5-{[(3-ciclopentilpropanoil)(4-{[(4-fenilbutil)amino]carbonil}bencil)amino]metil}-2-hidroxibenzoico Ácido 2-hidroxi-5-({[(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}-1,3-tiazol-2-il)metil][(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}metil)
benzoico Ácido [4-({(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}bencil)[4-(trifluorometil)benzoil]amino}metil)fenoxi]acético Ácido 2-hidroxi-5-[(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}bencil)(3-fenilpropanoil)amino]benzoico Ácido 4-[(3-ciclopentilpropanoil)(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}bencil)amino]-2-hidroxibenzoico Ácido 2-hidroxi-4-{(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}bencil)[4-(trifluorometil)benzoil]amino}benzoico Ácido 2-hidroxi-5-[{[2-(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}(fenoxiacetil)amino]benzoico Ácido 2-hidroxi-5-{{[2-(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}[4-(trifluorometil)benzoil]amino}
benzoico
Ácido 5-([(6-cloropiridin-3-il)carbonil]{[2-(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}amino)-2-hidroxi
benzoico
Ácido 5-((4-cianobenzoil){[2-(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}amino)-2-hidroxibenzoico
Ácido 2-hidroxi-5-((3-metilbut-2-enoil){[2-(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}amino)benzoico
Ácido 5-((3-ciclopentilpropanoil){[2-(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}amino)-2-hidroxi
benzoico
Ácido 2-hidroxi-5-{{[2-(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}[4-(trifluorometil)benzoil]amino}
benzoico
Ácido 2-hidroxi-5-[{[2-(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}(3-fenilpropanoil)amino]benzoico
Ácido 5-(benzoil{[2-(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}amino)-2-hidroxibenzoico
Ácido [4-({{[2-(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}[4-(trifluorometil)benzoil]amino}metil)fenoxi]
acético Ácido (4-{[{[2-(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}(3-fenilpropanoil)amino]metil}fenoxi)acético Ácido [4-({{[2-(4-{[(4-fenilbutil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}[4-(trifluorometil)benzoil]amino}metil)fenoxi]
acético Ácido (4-{[{[2-(4-{[(4-fenilbutil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}(3-fenilpropanoil)amino]metil}fenoxi)acético Ácido [4-({{[2-(4-{[(4-fenilbutil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}metil)fenoxi]
acético Ácido {4-[((N,N-dimetilglicil){[2-(4-{[(4-fenilbutil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}amino)metil]fenoxi}acético Ácido {4-[((ciclohexilcarbonil){[2-(4-{[(4-fenilbutil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}amino)metil]fenoxi}acético
Ácido {4-[((fenoxiacetil){[2-(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}amino)metil]fenoxi}acético
Ácido [4-({{[2-(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}[4-(trifluorometil)benzoil]amino}metil)fenoxi}acético
Ácido (4-{[{[2-(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}(3-fenilpropanoil)amino]metil}fenoxi)acético
Ácido {4-[((ciclohexilcarbonil){[2-(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}amino)metil]fenoxi}acético
Ácido [4-({[(2-{4-[(octilamino)carbonil]fenil}-1,3-tiazol-4-il)metil][4-(trifluorometil)benzoil]amino}metil)fenoxi]acético
Ácido (4-{[[(2-{4-[(octilamino)carbonil]fenil}-1,3-tiazol-4-il)metil](3-fenilpropanoil)amino]metil}fenoxi)acético
Los compuestos de fórmula (I) son útiles en el tratamiento y/o prevención de la obesidad y/o trastornos metabólicos mediados por resistencia a la insulina o hiperglucemia, que comprende diabetes tipo I y/o II, tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia o síndrome del ovario poliquístico (SOP).
En una realización los compuestos según la fórmula (I) son particularmente útiles en el tratamiento y/o prevención de diabetes tipo II, obesidad y para la regulación del apetito en mamíferos.
Los compuestos según la fórmula (I) son adecuados para la modulación de la actividad de PTPs, en particular de PTP1B. Se cree por tanto que los compuestos de la presente invención son por tanto útiles para el tratamiento y/o prevención de trastornos que están mediados por PTPs, en particular PTP1B. Dicho tratamiento implica la modulación – notablemente la regulación a la baja o la inhibición – de PTPs, particularmente de PTP1B y/o GLEPP-1.
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una dicarboxamida de arilo según la Fórmula (I) y al menos un fármaco adicional (en particular un agente anti-diabetes). En una realización los agentes de diabetes adicionales se seleccionan del grupo que comprende o consiste en insulina (o imitadores de insulina), inhibidores de aldosa reductasa, inhibidores de alfa-glucosidasa, agentes de sulfonilurea, biguanidas (por ejemplo, metformina), tiazolidionas (por ejemplo, pioglitazona, rosiglitazona, compárese con documento WO 02/100396) o agonistas de PPAR o inhibidores de c-Jun quinasa o GSK-3.
Las insulinas útiles con el método de la presente invención incluyen insulinas de acción rápida, insulinas de acción intermedia, insulinas de acción prolongada y combinaciones de insulinas de acción intermedia y rápida.
Los inhibidores de aldosa reductasa útiles en el método de esta invención incluyen los conocidos en la técnica. Estos incluyen la lista no limitante de:
a) los compuestos de espiro-isoquinolina-pirrolidina-tetrona descritos en la Patente de EE.UU. núm. 4.927.831 (Malamas), cuyos contenidos se incorporan en este documento por referencia, que incluye ARI-509, también conocido como minalrestat o espiro[isoquinolina-4-(1H),3’-pirrolidina]-1,2’,3,5’-(2H)-tetrona, y análogos de las mismas,
b) 2-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-6-fluoro-(9CI);
c) los compuestos de la Patente de EE.UU. núm. 4.439.617, cuyos contenidos se incorporan en este documento por referencia, que incluye Tolrestat, también conocido como Glicina, N-[[6-metoxi-5-(trifluorometil)-1-naftalenil]tioxometil]-N-metil-(9CI) o AY-27773 y análogos de los mismos;
d) Sorbinil (Registro núm. 68367-52-2) también conocido como espiro[4H-1-benzopiran-4,4’-imidazolina]-2’,5’diona, 6-fluoro-2,3-dihidro-, (4S)-(9CI) o CP 45634;
e) Metosorbinil;
f) Zopolrestat, que es ácido 1-ftalazineacético, 3,44-dihidro-4-oxo-3-[[5-(trifluorometil)-2-benzotiazolil]metil](9CI) (Registro núm. 110703-94-1);
g) Epalrestat, que es ácido 3-tiazolidinacético, 5-[(2E)-2-metil-3-fenil-2-propenilideno]-4-oxo-2-tioxo-, (5Z)-(9CI) (Registro núm. 82150-09-9);
h) Zenarestat (Registro núm. 112733-40-6) o ácido 3-[(4-bromo-2-fluorofenil)-metil]-7-cloro-3,4-dihidro-2,4dioxo-1(2H)-quinazolinacético;
i) Imirestat, también conocido como 2,7-difluorospiro(9H-fluoreno-9,4’-imidazolidina)-2’,5’-diona;
j) Ponalrestat (Registro núm. 72702-95-5), que es ácido 1-ftalazinacético, 3-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]3,4dihidro-4-oxo-(9CI) y también conocido como Stalil o Statyl;
k) ONO-2235, que es ácido 3-tiazolidinacético, 5-[(2E)-2-metil-3-fenil-2-propeniliden-4-oxo-2-tioxo-, (5Z)-(9CI);
l) GP-1447, que es {ácido 3-[(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil]-5-metilfenilacético};
m) CT-112, que es 5-(3-etoxi-4-pentiloxifenil)-2,4-tiazolidinadiona;
n) BAL-ARI 8, que es Glicina, N[(7-fluoro-9-oxo-9H-xanten-2-il)sulfonil]-N-metil-(9CI), Reg. Núm. 124066-406));
o) AD-5467, que es ácido 2,3-dihidro-2,8-bis(1-metiletil)-3-tioxox-4H-1,4-benzoxazina-4-acético de la forma salina de cloruro (ácido 4H-1,4-benzoxazina-4-acético, 2,3-dihidro-2,8-bis(1-metiletil)-3-tioxo-(9CI);
p) ZD5522, que es (3’,5’-dimetil-4’-nitrometilsulfonil-2-(2-tolil)acetanilida);
q) Ácido 3,4-dihidro-2,8-diisopropil-3-tioxo-2H-1,4-benzoxazina-4-acético;
r) 1-[(3-bromo-2-benzofuranil)sulfonil]-2,4-imidazolidinadiona (M-16209),
s) NZ-314, que es ácido 1-imidazolidinacético, 3-[(3-nitrofenil)metil]-2,4,5-trioxo-9(CI) (Registro núm. 12804399-2),
t) Ácido 1-ftalazinacético, 3,4-dihidro-4-oxo-3-[(5-trifluorometil)-2-benzotiazolil]-metilo];
u) M-79175, que es espiro[4H-1-benzopiran-4,4’-imidazolidina]-2’,5’-diona; 6-fluoro-2,3-dihidro-2-metil-, (2R,4S)-(9CI);
v) SPR-210, que es ácido 2H-1,4-benzotiazina-2-acético, 3,4-dihidro-3-oxo-4-[(4,5,7-trifluoro-2-benzotiazolil)metil]-(9CI);
w) Espiro[pirrolidina-3,6’(5’H)-pirrolo[1,2,3-de][1,4]benzoxazina]-2,5,5’-triona, 8’-cloro-2’-3’-dihidro-(9CI) (también conocido como AND 138 o 8-cloro-2’,3’-dihidrospiro[pirolizina-3,6’-(5H)-pirrolo-[1,2,3-de]-[1,4]benzoxazin]2,5,5’-triona);
x) 6-Fluoro-2,3-dihidro-2’,5’-dioxo-(2S-cis)-espiro[4H-1-benzopiran-4,4’-imidazolidina]-2-carboxamida (también conocida como SNK-860);
o una forma salina farmacéuticamente aceptable de uno o más de estos compuestos.
Entre los inhibidores de aldosa reductasa más preferidos de esta invención están minalrestat, Tolrestat, Sorbinil, Metosorbinil, Zopolretat, Epalrestat, Zenarestat, Imirestat y Ponalrestat o las formas salinas farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los inhibidores de alfa-glucosidasa útiles para el método de la presente invención incluyen miglitol o acarbosa, o la forma salina farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Agentes de sulfonilurea útiles con el método de la presente invención incluyen glipizida, Gliburida, (Glibenclamida), Clorpropamida, Tolbutamida, Tolazamida y Glimepirida, o las formas salinas farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Preferiblemente, dicho agente suplementario farmacéuticamente activo se selecciona del grupo que consiste en una insulina de acción rápida, una insulina de acción intermedia, una insulina de acción prolongada, una combinación de insulinas de acción intermedia y rápida, Inalrestat, Tolrestat, Sorbinil, Metosorbinil, Zopolrestat, Epalrestat, Zenarestat, Imirestat, Ponalrestat, ONO-2235, GP-1447, CT-112, BAL-ARI 8, AD-5467, ZD5522, M-16209, NZ-314, M79175, SPR-210, ADN 138 o SNK-860, Miglitol, Acarbosa, Glipizida, Gliburida, Clorpropamida, Tolbutamida, Tolazamida o Glimepirida.
Aún un objeto adicional de la invención es un procedimiento para preparar dicarboxamidas de arilo según la fórmula
I.
Las dicarboxamidas de arilo de la presente invención pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles usando los métodos y procedimientos de debajo. Se apreciará que donde se dan condiciones experimentales típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempo, moles de reactivos, disolventes, etc.), pueden también usarse otras condiciones experimentales, a menos que se afirme otra cosa. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o disolventes particulares usados, aunque dichas condiciones pueden determinarse por un experto en la técnica mediante procedimientos de optimización rutinarios.
Mediante los siguientes métodos y procedimientos generales propuestos, se obtienen compuestos de fórmula (I).
Generalmente, los derivados de dicarboxamida de arilo sustituidos según la fórmula general (I) pueden obtenerse por diversos procedimientos, usando protocolos químicos tanto de fase en disolución como en fase sólida. Dependiendo de la naturaleza de Cy, R1, R2, R3, R4, R5, n y A, algunos procedimientos se preferirán a otros, asumiéndose esta elección del procedimiento más adecuado por el experto en la técnica.
Generalmente los derivados de dicarboxamida de arilo de fórmula (I) pueden obtenerse mediante la desprotección inicial de los precursores (I’), en donde Cy, R3 son como se definen arriba y el resto FG es A (un resto aminocarbonilo sustituido o no sustituido) y en donde R4’ y R5’ pueden ser independientemente uno del otro la forma protegida o no protegida de R4 y R5 (como se definen arriba) (véase el Esquema 1 de debajo). Por ejemplo, cuando R4 o R5 es un grupo hidroxi, R4’ o R5’ pueden ser éter tal como OBn, OMe o un éster tal como OAc. Cuando R4 o R5 contiene un grupo carboxi, los grupos carboxi de R4’ o R5’ pueden ser un éster tal como CO2Me, CO2Bn o CO2tBu. Cuando R4 (o R5) es un grupo carboxi y cuando R5 (o R4) es un grupo hidroxi, tanto los grupos R4’ como R5’ pueden ser miembro de un heterociclo tal como una 2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-4-ona sustituida.
Esquema 1
Se reconoce por los expertos en la técnica de síntesis orgánica que el uso exitoso de estos métodos y de los métodos descritos debajo es dependiente de la compatibilidad de los sustituyentes en otras partes de las moléculas. Pueden necesitarse grupos protectores y/o cambios en el orden de etapas descritas en este documento.
Los expertos en la técnica reconocerán que ciertas reacciones se llevan mejor a cabo cuando la funcionalidad potencialmente reactiva en la molécula está enmascarada o protegida, evitando así reacciones laterales y/o aumentando el rendimiento de la reacción. Ejemplos de restos grupo protector pueden encontrarse en Philip J. Kocienski, “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994 y en Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3ª edición, John Wiley & Sons Inc., 1999 (Nueva York). La necesidad y elección de grupos protectores para una reacción particular se conoce por los expertos en la técnica y depende de la naturaleza del grupo funcional a proteger (hidroxi, amino, carboxi, etc.), la estructura y la estabilidad de la molécula de la que el sustituyente es parte de las condiciones de reacción.
En lo siguiente, se ilustrará la preparación general de derivados de dicarboxamida de arilo de fórmula (I’), en donde Cy, R1, R2, R3, n son como se definen arriba, en donde R4’, R5’ pueden ser independientemente uno del otro la forma protegida o no protegida de R4 y R5 y el resto FG es A (un resto aminocarbonilo sustituido o no sustituido), un carboxi, un cloruro de acilo o un grupo alquil C1-C6 carboxi.
Los derivados de dicarboxamida de arilo sustituidos de fórmula (I’) pueden prepararse acoplando la amina correspondiente de fórmula (II), en donde P es H y en donde Cy, R1, R2, R3, F, n, R4’, R5’ son como se definen arriba, con unos derivados de ácido carboxílico LG-CO-R3 de fórmula (III) en donde R3 es como se define arriba y LG es un grupo saliente adecuado – que incluyen OH, Cl, O-alquilo u O-alquilarilo (véase el Esquema 2 de debajo). Un protocolo general para dicho preparado se da debajo en los Ejemplos, usando condiciones y métodos bien conocidos por los expertos en la técnica para preparar una unión amida a partir de una amina y ácido carboxílico o derivado de ácido carboxílico (por ejemplo, cloruro de acilo), con o sin agentes de acoplamiento estándar, tales como por ejemplo, DIC, EDC, TBTU, DECP, DCC, PyBOP®, cloroformiato de isobutilo u otros en presencia o no de bases tales como TEA, DIEA, NMM en un disolvente adecuado tal como DMC, THF o DMF.
Esquema 2 Los compuestos precursores de fórmula (II) en donde P es H, pueden obtenerse por desprotección de sus correspondientes formas protegidas, en donde P es un grupo protector tal como, por ejemplo, Boc o Fmoc.
Los compuestos precursores de fórmula (II) en donde P es H o un grupo protector adecuado, pueden prepararse a partir de los correspondientes precursores de fórmulas (IV), (V) o (VI), usando una variedad de estrategias sintéticas para las que se indican algunos ejemplo en el Esquema 3 de debajo.
•
Los compuestos de fórmula (II) – en donde R2 es H – pueden prepararse por ejemplo, mediante alquilación de las aminas (VII) – en donde R4’ y R5’ son como se definen arriba y en donde P es H o un grupo protector adecuado con los derivados carbonilo (IV), en donde R1, Cy y FG son como se definen arriba (véase Esquema 3, Método A). La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un agente reductor adecuado que incluye NaBH(OAc)3, NaBH3CN, NaBH4 o hidrógeno y un catalizador apropiado tal como Pd/C o PtO2.
•
De forma alternativa, pueden prepararse compuestos de fórmula (II) por alquilación de aminas de fórmula (VII) – en donde R4’ y R5’ son como se definen arriba y en donde P es H o un grupo protector adecuado tal como por ejemplo, Boc o Fmoc – con los derivados de fórmula (V), en donde LG1 es un grupo saliente adecuado que incluye Cl, Br, I, OH, OMs, OTs y en donde R1, R2, Cy y FG son como se definen arriba (véase el Esquema 3, Método B).
•
Además, pueden prepararse compuestos de fórmula (II) por alquilación de aminas de fórmula (VI), con los agentes alquilantes de fórmula (VIII) en donde LG1 es el grupo saliente mencionado arriba (véase el Esquema 3, Método C).
•
Aún una alternativa adicional se presenta en el Esquema 3 (Método D). Esta realización ilustra la preparación de compuestos de fórmula (II) por alquilación de las aminas de fórmula (VI) con derivados carbonilo (IX) en presencia de agente reductor tal como por ejemplo, NaBH(OAc)3, NaBH3CN, NaBH4 o hidrógeno con un catalizador apropiado tal como, por ejemplo, Pd/C o PtO2, para proporcionar compuestos de fórmula (II), en donde n es 1.
Esquema 3
Los compuestos precursores de fórmulas (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) o (IX) están o bien disponibles comercialmente o son fácilmente accesibles a partir de materiales de partida comerciales. Los protocolos generales para dicha preparación se dan debajo en los Ejemplos, usando condiciones y métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.
La transformación del resto FG de los precursores de fórmulas (I’), (II), (IV), (V) y (VI) en donde R1, R2, Cy, n, P, R4’ y R5’ son como se definen arriba y en donde FG es un carboxi, un cloruro de acilo o un grupo alquil C1-C6 carboxi, en los precursores de fórmulas (I’), (II), (IV), (V) y (VI) en donde el resto FG es A (resto aminocarbonilo sustituido o no sustituido) puede llevarse a cabo en cualquier etapa de la preparación de derivados dicarboxamida de arilo sustituidos según la fórmula general (I) (véase el Esquema 4 de debajo). Se reconoce por los expertos en la técnica de síntesis orgánica que el uso exitoso de estos métodos es dependiente de la compatibilidad de sustituyentes en otras partes de las moléculas. Puede necesitarse el grupo protector y/o cambios en el orden de etapas descritas en este documento.
Esquema 4
Así, los precursores de las fórmulas (I’), (II), (IV), (V) y (VI) (en donde FG es un grupo carboxi, alquil C1-C6 carboxi, o un grupo cloruro de acilo) pueden hacerse reaccionar con una amina primaria o secundaria HNR6R7 en donde R6, R7 se seleccionan independientemente una de otra a partir del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil C1-C6 arilo o alquil C1-C6 heteroarilo, alquenil C2-C6 arilo, alquenil C2-C6 heteroarilo, alquinil C2-C6 arilo, alquinil C2-C6 heteroarilo, alquil C1-C6 cicloalquilo, alquil C1-C6 heterocicloalquilo. Un protocolo general para dicha preparación se da debajo en los Ejemplos, usando condiciones y métodos bien conocidos por los expertos en la técnica para preparar una unión amida a partir de una amina y un ácido carboxílico o derivado de ácido carboxílico (por ejemplo, cloruro de acilo), con o sin agentes de acoplamiento estándar, tal como por ejemplo, DIC, EDC, TBTU, DECP, DCC, PyBOP®, cloroformiato de isobutilo u otros en presencia o no de bases tales como TEA, DIEA, NMM en un disolvente adecuado tal como DMC, THF o DMF.
Un procedimiento preferido para preparar compuestos de fórmula (II) se presenta en el Esquema 3, Método A de arriba. En él, la aminación reductora de compuestos carbonilo de fórmula (IV) en donde el resto FG es A (resto aminocarbonilo sustituido o no sustituido), con las aminas de fórmula (VII) (P es H) se lleva a cabo poniéndolos a reflujo en un disolvente adecuado (tal como tolueno con la eliminación azeotrópica de agua) para formar el intermedio imina seguido por su reducción con un agente reductor tal como NaBH4 en un disolvente adecuado tal como MeOH. El procedimiento da así la amina de fórmula (II) en donde P es H.
Según los métodos descritos en el Esquema 2, la amina (II) resultante se acopla con un derivado de ácido carboxílico (III) tal como LG-CO-R3, en donde R3 es como se define arriba y LG preferiblemente Cl en presencia de una base tal como DIEA en un disolvente aprótico (tal como por ejemplo, DCM o THF), dando así derivados de dicarboxamida de arilo sustituidos de fórmula (I’). La desprotección posterior de R4’ y R5’ usando métodos y protocolos estándar como se describe debajo en los Ejemplos da los derivados de dicarboxamida de arilo sustituidos deseados de fórmula (I). Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I’) en donde R4’ y/o R5’ contienen un grupo éster, pueden hidrolizarse para dar compuestos de fórmula (I) de esta invención mediante su tratamiento con hidróxido tal como por ejemplo, NaOH, en un disolvente prótico apropiado (tal como por ejemplo, EtOH), seguido por acidificación de la mezcla de reacción.
Según un procedimiento preferido adicional de preparación de compuestos de fórmula (I) donde R4 es OH y R5 es CO2H, los compuestos de fórmula (I’), en donde R4’ y R5’ son miembros de un heterociclo tal como una 2,2-dimetil-4oxo-4H-1,3-benzodioxi-4-ona sustituida, pueden hidrolizarse para dar compuestos de fórmula (I) de esta invención mediante su tratamiento con hidróxido tal como por ejemplo, NaOH, en un disolvente prótico apropiado (tal como, por ejemplo, EtOH) a 70ºC, seguido por acidificación de la mezcla de reacción.
Se preparan sales básicas de los compuestos de fórmula (I) de una manera convencional como se conoce por los expertos en la técnica. En particular, las sales de N-Me-D-glucamina (es decir, 1-desoxi-1-(metilamino)glucitol) y trometamina (es decir, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol) de esta invención proporcionan derivados más solubles en disolventes tales como agua, PBS, PEG, CMC.
Los métodos de preparación de las amidas de metileno sustituidas de fórmula (I) de esta invención según los protocolos de arriba tienen la ventaja específica de ser convenientes y económicos en el sentido de que implican solo unas pocas etapas.
Cuando se emplean como compuestos farmacéuticos, las dicarboxamidas de arilo de la presente invención se administran típicamente en forma de una composición farmacéutica. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, están por lo tanto además dentro del alcance de la presente invención. Un experto en la técnica es consciente de una entera variedad de dichos compuestos de transporte, diluyentes o excipientes adecuados para formular una composición farmacéutica.
Los compuestos de la invención, junto con un adyuvante, vehículo, diluyente o excipiente empleado de forma convencional, puede situarse en la forma de composiciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias de las mismas, y en dicha forma pueden emplearse como sólidos, tales como comprimidos o cápsulas rellenas, o líquidos tales como disoluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, o cápsulas rellenas con lo mismo, todas para uso oral, o en forma de disoluciones inyectables estériles para uso parenteral (que incluye uso subcutáneo). Dichas composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria de las mismas pueden comprender ingredientes en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y dichas formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo acorde con el intervalo de dosificación diaria pretendida a emplear.
Cuando se emplean como compuestos farmacéuticos, las dicarboxamidas de arilo de esta invención se administran típicamente en forma de una composición farmacéutica. Dichas composiciones pueden prepararse en una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo. Generalmente, los compuestos de esta invención se administran en una cantidad farmacéuticamente eficaz. La cantidad del compuesto realmente administrado se determinará típicamente por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, que incluyen la enfermedad a tratar, la ruta elegida de administración, el compuesto real administrado, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.
Las composiciones farmacéuticas de estas invenciones pueden administrarse mediante una variedad de rutas que incluyen oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Las composiciones para la administración oral pueden tomar la forma de disoluciones o suspensiones líquidas a granel, o polvos a granel. Más comúnmente, sin embargo, las composiciones se presentan en formas de dosificación unitaria para facilitar la dosis exacta. El término “formas de dosificación unitaria” se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para seres humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Formas de dosificación unitaria típicas incluyen ampollas o jeringas pre-rellenas, pre-medidas, de las composiciones líquidas o píldoras, comprimidos, cápsulas o similares en caso de composiciones sólidas. En dichas composiciones, la dicarboxamida de arilo según la invención es normalmente un componente minoritario (de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50% en peso o preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 40% en peso), siendo el resto diversos vehículos o transportes y compuestos auxiliares de procesado útiles para formar la forma de dosificación deseada.
Las formas líquidas adecuadas para la administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con tampones, agentes de suspensión o reparto, colorantes, aromas y similares.
Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agentes disgregante tal como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante tal como menta, salicilato de metilo o aroma de naranja.
Las composiciones inyectables se basan típicamente en solución salina estéril inyectable o solución salina tamponada con fosfato u otros vehículos inyectables conocidos en la técnica. Como se menciona arriba, las dicarboxamidas
de arilo de fórmula (I) en dichas composiciones, son típicamente un componente minoritario, que oscilan frecuentemente entre 0,05 a 10% en peso, siendo el resto el vehículo inyectable y similares.
Los componentes descritos anteriormente para composiciones administradas de forma oral o inyectables, son meramente representativas. Materiales adicionales además de técnicas de procesado y similares, se presentan en la Parte 5 de Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20ª edición, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pensilvania, que se incorpora en este documento por referencia.
Los compuestos de esta invención pueden administrarse también en formas de liberación sostenida o a partir de sistemas de reparto de fármacos de liberación sostenida. Una descripción de materiales de liberación sostenida representativos pueden encontrarse también en los materiales incorporados en Remington’s Pharmaceutical Sciences.
En lo siguiente, la presente invención se ilustrará por medio de algunos ejemplos que no están construidos para ser vistos como limitantes del alcance de la invención. Las siguientes abreviaturas se usan en adelante en los ejemplos acompañantes: h (hora), g (gramo), mg (miligramo), mmol (milimol), p.f. (punto de fusión), eq (equivalentes), mL (mililitro), IL (miorolitros), ESI (ionizaoi
ón por electro -pulverizado), L (litros), EtOAc (acetato de etilo), Boc (tercbutoxicarbonilo), CDCl3 (cloroformo deuterado), CD3OD (metanol deuterado), CH3CN (Acetonitrilo), DBU (diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), DCC (diciclohexil-carbodiimida), DCM (diclorometano), DIC (diisopropil-carbodiimida), DIEA (diisopropiletilamina), DMAP (4-dimetilaminopiridina), DMF (dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfóxido), DMSO-d6 (dimetilsulfóxido deuterado), EDC (1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etilcarbodiimida), c-Hex (ciclohexano), EtOAc (EtO-Ac), Et2O (dietiléter), EtOH (etanol), Fmoc (9-fluorenilmetoxicarbonilo), i-PrOH (2-propanol), K2CO3 (carbonato de potasio), MeOH (metanol), MgSO4 (sulfato de magnesio), min. (minuto), MTBE (metil-terc-butil-éter), NaHCO3 (bicarbonato sódico), NaBH4 (borohidruro sódico), NaBH3CN (cianoborohidruro sódico), NaBH(OAc)3 (triacetoxiborohidruro sódico), NMM (N-metil-morfolina), Pd(PPh3)4 (tetrakis-trifenilfosfina de paladio), PetEter (éter de petróleo), ta (temperatura ambiente), PyBOP® (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio), Tr (tiempo de retención), SPE (extracción en fase sólida), TBTU (tetrafluoroborato de 2-(1-H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3tetrametiluromio), TEA (trietilamina), TFA (ácido trifluoroacético), TFAA (anhídrido de ácido trifluoroacético), THF (tetrahidrofurano).
Los datos de HPLC, MS y RMN proporcionados en los ejemplos descritos debajo se obtuvieron como sigue. HPLC: columna Waters Symmetry C8 de 50 mm x 4,6 mm; detección UV a 254 nm; caudal: 2 mL/min; Condiciones: 8 minutos de gradiente de 0,1% de TFA en H2O a 0,07% de TFA en CH3CN. Los datos MS proporcionados en los ejemplos descritos debajo se obtuvieron como sigue: espectro de masas: LC/MS Waters ZMD (ESI). Los datos RMN proporcionados en los ejemplos descritos debajo se obtuvieron como sigue: 1H-RMN. Bruker DPX-300 MHz.
Ejemplos
Intermedio I: 7-amino-2,2-dimetil-4H-1,3benzodioxi-4-ona
Etapa a) Formación de ácido 4-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-hidroxibenzoico
A una disolución de p-aminosalicilato sódico (100 g, 0,65 moles) en disolución acosa de NaOH al 10% (1 L), se añadió una disolución al 50% en peso de cloroformiato de bencilo (670 g, 1,96 moles en tolueno) a 0ºC y se agitó a ta durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió y se acidificó con HCl acuoso al 10% a 0ºC. El sólido obtenido se filtró y se lavó con agua fría y se secó. El sólido se trató con PetEter y se filtró para dar el compuesto del título (128 g, 68%) usado en las siguientes etapas sin purificación adicional.
Etapa b) Formación de 2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-7-ilcarbamato de bencilo
A una suspensión de ácido 4-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-hidroxibenzoico (25 g, 0,087 moles) en TFA (108 mL), se añadió anhídrido trifluoroacético (TFAA, 35 mL, 0,249 moles) a ta con agitación. A esto se añadieron 60 mL de acetona seca en porciones (cada 4 h de intervalo) y la mezcla de reacción se puso a reflujo a 60ºC durante 24 h. El exceso de TFA y TFAA se eliminó al vacío para dar producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (tratado con trietilamina) usando CH2Cl2 como un eluyente para dar la mezcla de dos compuestos: 2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-7-ilcarbamato de bencilo (3,5 g) y 7-amino-2,2-dimetil-4H1,3-benzodioxin-4-ona (1,6 g).
Etapa c) Formación de 7-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona
A una disolución de 2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-7-ilcarbamato de bencilo (3,5 g) en metanol (250 mL) se añadió Pd/C (350 mg) y se hidrogenó a 2 Bares de presión durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y se concentró para dar el compuesto del título (1,6 g).
Intermedio II: 6-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona
Etapa a) Formación de 2,2-dimetil-6-nitro-4H-1,3-benzodioxin-4-ona
Una mezcla de ácido 2-hidroxi-5-nitrobenzoico (50,0 g, 0,27 moles), acetona (40 mL, 0,54 moles) y anhídrido trifluoroacético (100 mL, 0,71 moles) en TFA (300 mL) se calentó a reflujo. Después de 1 hora, se añadió una cantidad suplementaria de acetona (60 mL, 0,82 moles) y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante 48 horas. Los disolventes de evaporaron a presión reducida. El sólido marrón residual se disolvió en DCM (800 mL) y se lavó con una mezcla de NaHCO3 acuosa saturada (400 mL) y agua (400 mL). La fase acuosa se extrajo con DCM (2x400 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y el disolvente se eliminó a presión reducida. El aceite marrón residual se llevó en pentano frío (300 mL, 0ºC) y un sólido amarillo precipitó. La filtración y el lavado con pentano dieron 53,8 g (88%) del compuesto del título como un sólido amarillo. HPLC, Tr: 2,9 min (pureza: 99,8%). 1H-RMN (CDCl3) 5: 8,88 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,,4 (dd, J=9,0, 2,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J=9,0 Hz, 1H), 1,80 (s, 6H).
Etapa b) Formación de 6-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona
A una disolución de 6-nitro-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona (4,1 g) en EtOH (30 mL) se añadió Pd/C (1,947 g) en atmósfera de nitrógeno y después de deshidrogenó durante 12 h a ta. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite, se lavó con EtOH y THF. Los filtrados se concentraron al vacío para dar el compuesto del título como sólido amarillo pálido (3,5 g, 98%). 1H-RMN (CDCl3) 5: 7,71 (d, J=8,7 Hz,1H), 7,15(d, J=2,6 Hz,1H), 6,83 (dd, J=8,7 Hz, 2,6 Hz, 1H), 3,44 (brs, 2H), 2,63 (s, 6H).
Intermedio III: 6-(aminometil)-2,2,-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona, sal de acetato
Etapa a) Formación de 5-bromosalicilato de metilo
A una disolución de ácido 5-bromosalicílico (200 g, 0,92 moles) en metanol (2 L) se añadió cloruro de tionilo (440 g, 3,7 moles) a 0ºC con agitación y después se dejó a reflujo a 70ºC durante 40 h. El exceso de disolvente se destiló y al residuo en bruto se añadió EtOAc (2 L). La fase orgánica se lavó con disolución de NaHCO3 acuosa fría al 10% (2 x 1 L), salmuera y se secó. El disolvente se eliminó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido de bajo punto de fusión (190 g, 89%). TLC: PetEter/EtOAc, 7:3, Rf: 0,6.
Etapa b) Formación de 5-cianosalicilato de metilo
A una disolución de metil-5-bromosalicilato (190 g, 0,822 moles) en DMF seco (1,75 L) se añadió CuCN (175 g, 1,94
10 moles) y la mezcla de reacción se calentó a 140ºC con agitación en N2 durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió, se apagó con agua (4 L) y se agitó durante 45 min. El producto se extrajo con EtOAc (3 x 1,5 L), se secó y se concentró para dar el producto en bruto. La fase acuosa se acidificó con HCl 1,5N a pH 3 y se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 1 L). La fase orgánica combinada se secó y se concentró. El producto en bruto se trató con cloroformo al 10% en PetEter (200 mL) y el sólido se filtró. El sólido se lavó adicionalmente con EtOAc al 3% en PetEter
15 (200 mL) y se secó para dar el compuesto del título (80 g, 55%). TLC: PetEter/EtOAc, 8:2, Rf: 0,6.
Etapa c) Formación de ácido 5-cianosalicílico
A una suspensión de metil-5-cianosalicilato (80 g, 0,45 moles) en metanol (400 mL), THF (400 mL) y agua (200 mL) se añadió LiOH (32 g, 1,35 moles) y se agitó a ta durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se 20 acidificó con HCl 1,5N a pH 3 y el sólido obtenido se filtró. El sólido se secó por eliminación azeotrópica de agua usando tolueno para dar el compuesto del título (60 g, 81%). TLC: PetEter/EtOAc, 7:3, Rf: 0,1.
Etapa d) Formación de 2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxina-6-carbonitrilo
A una suspensión de ácido 5-cianosalicílico (60 g, 0,368 moles) en TFA (134 mL, 1,76 moles) y TFAA (45 mL, 0,32
25 moles) se añadió acetona seca (20 mL) y se calentó a reflujo. Después de cada 1 h de intervalo se añadieron 15 mL de acetona seca durante 4 veces y el reflujo se continuó durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (230-400 de malla) usando CH2Cl2 como un eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco (12 g, 15%). TLC: CH2Cl2 (100%), Rf: 0,5
30 Etapa e) Formación de 6-(aminometil)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona, sal de acetato
A una disolución de 2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxina-6-carbonitrilo (12 g, 0,06 moles) en metanol (500 mL) se añadió ácido acético glacial (3,5 g, 0,059 moles) y se pasó N2 durante 30 min. A esto se añadió Pd/C (2,4 g, 20%) y se hidrogenó a 2 Bares de presión durante 22 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío. Al sólido se añadió EtOAc (200 mL), se agitó durante 20 h y se filtró. El sólido se secó al vacío para dar el compuesto del título (6 g, 38%). TLC: CHCl3/MeOH, 9:1, Rf: 0,15
Intermedio IV: [4-(aminometil)fenoxi]acetato de metilo, sal de acetato
Etapa a) Formación de (4-formilfenoxi)acetato de metilo
10 A una disolución de 4-hidroxibenzaldehído (100 g, 0,818 moles) en DMF seco (1 L) se añadió carbonato de potasio (260 g, 1,88 moles) y KI (10 g) con agitación a ta. La mezcla de reacción se calentó lentamente a 40ºC y se añadió bromoacetato de metilo (104 g, 0,67 moles) con agitación y se calentó a 70ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se filtró el sólido y el filtrado se diluyó con agua (1,5 L). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 750 mL), se lavó con disolución de NaOH acuosa al 2,5% (2 x 400 mL), agua y se secó. El disolvente se eliminó al vacío
15 para dar el compuesto del título, un sólido amarillo claro (112 g).
Etapa b) Formación de {4-[(hidroxiimino)metil]fenoxi}acetato de metilo
Una disolución de (4-formilfenoxi)acetato de metilo (100 g, 0,515 moles) en metanol (500 mL) se enfrió a 0-5ºC. A ésta se añadió una disolución de hidrocloruro de hidroxiamina (54 g) y acetato sódico (64 g) en agua (500 mL) en 20 gotas y se agitó a ta durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se filtró el sólido. El sólido se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título (80 g, 74%).
Etapa c) Formación de [4-(aminometil)fenoxi]acetato de metilo, sal de acetato
A una disolución de {4-[(hidroxiimino)metil]fenoxi}acetato de metilo (30 g, 0,14 moles) en metanol (650 mL) se aña25 dió ácido acético glacial (6,8 g) y se pasó N2 durante 30 min. A ésta se añadió Pd/C (10%, 3 g) y se hidrogenó a 2
Bares de presión durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto en bruto se trató con EtO-Ac (500 mL) y el producto blanco se filtró. El sólido se secó al vacío para dar el compuesto del título (29 g, 81%).
Intermedio V: Cloruro de 2-(clorometil)-1,3-tiazol-4-carbonilo
Etapa a) Formación de 2-(diclorometil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo
Se añadió lentamente dicloroacetonitrilo (33,67 mL, 420 mmoles) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 0ºC, durante 30 min. a una disolución de metóxido sódico ((25% p/p) 9,63 mL, 43 mmoles) en metanol (84,5 mL) que se enfrió previamente a -10ºC. Esto se permitió para agitar durante 30 min. antes de la adición de hidrocloruro de Lcisteina-etiléster (78,32 g, 422 mmoles) disuelto en metanol (67,4 mL) y después se agitó toda la noche a TA. Se añadió agua (136 mL) seguido por DCM (136 mL) a la mezcla y se agitó vigorosamente. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con 136 mL adicionales de DCM. Ésta se concentró al vacío para dar el producto en bruto (94,1 g, 93%).
Etapa b) Formación de 2-(clorometil)-1,3-tiazol-4-carboxilato de metilo
Se añadió lentamente metóxido sódico (25% p/p en MeOH (44,62 g, 206,5 mmoles)) (durante 55 min.) mientras se mantenía la temperatura entre 0 y 10ºC, a 2-(diclorometil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (50,0 g, 206,5 mmoles) en 50 mL de MeOH. Se añadieron 50 mL adicionales de MeOH y se agitó durante 1 h manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. Se añadió DCM (125 mL) y agua (71 mL) a la mezcla y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con unos 71 mL adicionales de DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron al vacío para dar el producto en bruto (34,6 g, 87%).
Etapa C) Formación de ácido 2-(clorometil)-1,3-tiazol-4-carboxílico
Se añadió una disolución acuosa de HCl (36%, 68 mL) a una disolución de 2-(clorometil)-1,3-tiazol-4-carboxilato de metilo (34 g, 177 mmoles) en dioxano (680 mL), agua (65 mL) y se puso a reflujo toda la noche. El dioxano se eliminó entonces al vacío y el producto se extrajo de la fase acuosa con MTBE (4 x 473 mL), se secó sobre MgSO4 y se evaporó para dar el compuesto del título (28,3 g, 97%).
Etapa d) Formación de cloruro de 2-(clorometil)-1,3-tiazol-4-carbonilo
Se añadió cloruro de oxalilo (3,2 mL, 36,6 mmoles, 5 eq.) en gotas a una suspensión de ácido 4-[4-(clorometil)-1,3tiazol-2-il]benzoico (1,30 g, 7,32 mmoles, 1 eq.) en DCM (10 mL) seguido por una cantidad catalítica de DMF a TA. La mezcla de reacción se dejó agitar a TA toda la noche y después se evaporó para dar el compuesto del título como un producto en bruto.
Intermedio VI: cloruro de 4-[4-(clorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzoilo
Etapa a) Formación de 4-(aminocarbonotioil)benzoato de metilo
Una mezcla de 4-cianobenzoato de metilo (5,0 g, 0,031 moles) y ditiofosfato de dietilo (11,5 g, 0,062 moles) en agua (100 mL) se agitó toda la noche a 80ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el sólido se filtró y lavó con agua (100 mL). El sólido se secó entonces al vacío a 40ºC para dar el producto en bruto (4,74 g, 78%).
Etapa b) Formación de 4-[4-(clorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzoato de metilo
Una mezcla de 4-(aminocarbonotioil)benzoato de metilo (38,48 g, 0,197 moles) y 1,3-dicloroacetona (25,05 g, 0,197 moles) en DMF (962 mL) se agitó toda la noche a 80ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se vertió en hielo agua (1000 mL). El sólido se filtró, después se lavó con agua (1000 mL) y se secó al vacío a 40ºC para dar un producto en bruto (42,7 g, 81%).
Etapa c) Formación de ácido 4-[4-(clorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzoico
Una disolución acuosa de HCl (6N, 200 mL) se añadió a 4-[4-(clorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzoato de metilo (20,0 g, 0,075 moles) y se puso a reflujo toda la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el sólido se filtró y después se secó al vacío a 40ºC para dar el compuesto del título (15,0 g, 75%).
Etapa d) Formación de cloruro de 4-[4-(clorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzoilo
Se añadió en gotas cloruro de oxalilo (3,2 mL, 36,6 mmoles, 5 eq.) a una suspensión de ácido 4-[4-(clorometil)-1,3tiazol-2-il]benzoico (1,86 g, 7,32 mmoles, 1 eq.) en DCM (10 mL) seguido por una cantidad catalítica de DMF a TA. La mezcla de reacción se dejó agitar a TA toda la noche y después se evaporó para dar el compuesto del título como el producto en bruto.
Procedimiento A: Síntesis en fase sólida
Etapa a) Formación de las aminas con unión de resina
A un matraz de fondo redondo, equipado con agitador y entrada de nitrógeno se le añadió resina AMEBA II (o similar tal como PS-MB-CHO HL 100-200 de malla comprado de Argonaut Technologies Inc.), 50 g (0,96 mmoles/g, 0,048 moles). Se añadió una mezcla de THF/TMOF (9:1, 500 mL). Se añadieron aminas primarias, por ejemplo, 4fenoxibencilamina (1,5 eq., 0,072 moles) al matraz. Se añadió entonces ácido acético (2,75 mL, 1,5 eq.) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (15,25 g, 0,072 moles, 1,5 eq.) al matraz y la reacción se agitó toda la noche a TA en nitrógeno. El hidruro en exceso se neutralizó con una disolución acuosa de NaOH (2M, 20 mL), y el polímero se recuperó por filtración. El polímero se lavó con DMF (250 mL), agua (250 mL), DMF (250 mL), agua (250 mL), acetona (250 mL), metanol (250 mL), acetona (250 mL), metanol (250 mL), se secó al vacío a 60ºC para dar la amina con unión de resina que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa b) Formación de las amidas con unión de resina
Se añadió DIEA (29, IL, 1,69 mmoles) a una suspensión de la resina (750 mg, 0,56 mmoles) y cloruro de ácido (tal como cloruro de 4-[4-(clorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzoilo, 1-5 eq., típicamente 1,5 eq.) en DCM (8 mL) y se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La resina se lavó entonces usando un ciclo estándar de lavado (2 x DMF, 2 x DCM, 2 X DMF, 2 X DCM, 2 X MeOH, 2 x DCM, 2 X MeOH) y se secó en un horno al vacío a 40ºC durante 1 h para dar la amida con unión de resina que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa c) Formación de aminas secundarias con unión de resina
Se añadieron DIEA (0,805 mL, 4,62 mmoles, 10 eq.) y amina (2,31 mmoles, 5 eq.) a una suspensión de resina (descrita en la etapa b, 1 eq., 660 mg, 0,462 mmoles). Cuando las aminas son el intermedio III o IV, se añadió TBAI (511 mg, 1,69 mmoles, 3 eq.). Cuando las aminas son intermedio I, II, se añadió KI (76,7 mg, 0,462 mmoles, 1 eq.) en vez de TBAI. La resina se lavó entonces siguiendo el ciclo de lavado estándar y se secó para dar la amina secundaria con unión de resina que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa d) Formación de las amidas con unión de resina
Se añadieron 0,5 mL de una disolución de DIEA (5 eq., 0,193 mmoles) en DCM a la resina (descrita en la etapa c, 1 eq.), seguido de 0,5 mL de una disolución madre del cloruro de ácido (5 eq., 0,193 mmoles) en DCM y se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La resina se lavó entonces siguiendo el ciclo de lavado estándar y se secó para dar la amida con unión de resina que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa e) Formación de los ácidos carboxílicos con unión de resina
Esta etapa se llevó a cabo solo cuando el intermedio IV se usó en la etapa d. Se añadió 1 mL de una disolución madre de TMSOK en THF (0,19 mmoles/mL, 5 eq.) a la resina (55 mg, 0,039 mmoles) y se agitó toda la noche a TA. La resina se lavó entonces, primeramente con agua y después siguiendo el ciclo de lavado estándar y después se secó para dar el ácido carboxílico con unión de resina que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa f) Rotura de la resina
Los ácidos carboxílicos con unión de resina (descritos en la etapa e, 1 eq.) o las amidas con unión de resina (descritas en la etapa d, 1 eq.) se vertieron en una mezcla de TFA/DCM (05/95 – 20/80, típicamente 10/90, 1 mL por 100 mg de resina) durante 1 h a ta. La evaporación de los disolventes al vacío dio el compuesto del título cuando el intermedio IV se usó en la etapa d o la forma protegida del compuesto del título (como un derivado sustituido de 2,2dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-4-ona) cuando el intermedio I, II o III se usó en la etapa d.
Etapa g) Desprotección de la 2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-4-ona sustituida
Esta etapa se llevó a cabo solo cuando el intermedio I, II o III se usó en la etapa d. Se añadió 1 mL de una disolución de TFA/H2O al compuesto obtenido en la etapa e y se agitó durante 48 h a TA. Los disolventes se evaporaron al vacío para dar el compuesto de título.
Ejemplo 1: ácido 5-[(3-ciclopentilpropanoil)(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}bencil)amino]-2-hidroxibenzoico
Etapa a) Formación de 4-{[(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)amino]metil}benzoato de bencilo
Una disolución de 4-formilbenzoato (481 mg) y 6-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona (386 mg) en tolueno (20 mL) se calentó a reflujo durante 12 h con eliminación azeotrópica de agua. El tolueno se evaporó a presión reducida, el residuo se llevó a metanol (10 mL) y se enfrió a 0ºC. Se añadió NaBH4 (114 mg) en porciones y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 h, después a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y la mezcla resultante se extrajo con Et2O. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar el producto en bruto como un aceite. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, EtOAc/c-Hex 20/80) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (713 mg, 85%). 1H-RMN (CDCl3) 5 8,07 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,54-7,32 (m, 7H), 7,17 (d, J=2,6 Hz, 1H), 6,896,78 (m, 2H), 5,37 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 1,70 (s, 6H), M+(ESI): 418,3; M-(ESI): 416,1. HPLC, Tr: 4,6 min (pureza: 95,8%).
Etapa b) Formación de 4-{[(3-ciclopentilpropanoil)(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)amino]metil}benzoato de bencilo
A una disolución fría (0ºC) de 4-{[(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)amino]metil}benzoato de bencilo (430 mg) y DIEA (146 mg) en DCM anhidro (5 mL) se añadió una disolución de cloruro de 3-ciclopentilpropanoilo (182 mg, 1M en DCM). La mezcla se agitó 1 h a 0ºC, después 3 h a ta. Se añadió una disolución acuosa de HCl (1N, 50 mL) y la mezcla resultante se extrajo con Et2O (3 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 50 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío para dar un aceite naranja claro. La purificación por cromatografía (SiO2, DCM/c-Hex) dio el compuesto del título como un aceite incoloro (499 mg, 89%). 1H-RMN (CDCl3) 5 8,00 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,69 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,,9-7,32 (m, 5H), 7,27 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,117,03 (m, 1H), 6,91 (d, J=8,6 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 2,13-2,05 (m, 2H), 1,85 (s, 6H), 1,71-1,37 (m, 9H), 1,06-0,89 (m, 2H). M+(ESI): 542,3.
Etapa c) Formación de ácido 4-{[(3-ciclopentilpropanoil)(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)amino]metil}benzoico
Se burbujeó H2 (1 atm) lentamente a través de una suspensión de Pd/C al 10% (106 mg) en EtOH (10 mL) durante 15 min a ta. A esta suspensión se añadió entonces una disolución de 4-{[(3-ciclopentilpropanoil)(2,2-dimetil-4-oxo
4H-1,3-benzodioxin-6-il)amino]metil}benzoato de bencilo (480 mg) diluido en EtOH (5 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a 1 atm de H2 durante 5 h a ta. La disolución se desgasificó pasando N2 a través de la disolución. La mezcla de reacción se filtró sobre un tapón de celite y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (399 mg, 99%) usado en las siguientes etapas sin purificación adicional. 1H-RMN (CDCl3) 5 7,95 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,63 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,06-6,97 (m, 1H), 6,85 (d, J=8,7 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 2,03 (5, J=7,2 Hz, 2H), 1,67 (s, 6H), 1,67-1,28 (m, 9H), 0,97-0,79 (m, 2H). M+(ESI): 452,4; M-(ESI): 450,4. HPLC, Tr: 4,3 min (pureza: 96,7%).
Etapa d) Formación de 4-{[(3-ciclopentilpropanoil)(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)amino]metil}-N-(4fenoxibencil)benzamida
A una disolución de ácido 4-{[(3-ciclopentilpropanoil)(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)amino]metil}benzoico (212 mg) en THF (2 mL) se añadió NMM (57 mg). La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió cloroformiato de isobutilo de una vez (86 mg). La mezcla se agitó durante 15 min. a 0ºC, después se añadió 4-fenoxibencilamina (103 mg) y la mezcla de reacción resultante se agitó 3 h a ta. Se añadió una disolución acuosa de HCl (1N, 2 mL) y la mezcla resultante se extrajo con Et2O. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron para dar un aceite amarillo claro. La purificación por cromatografía (SiO2) dio el compuesto del título como un aceite incoloro (241 mg, 81%). 1H-RMN (CDCl3) 5 7,56-7,42 (m, 3H), 7,21-7,00 (m, 6H), 6,95-6,67 (m, 7H), 6,21 (t, J=4,9 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,42 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 1,87 (t, J=7,2 Hz, 2H), 1,54 (s, 6H), 1,48-1,14 (m, 9H), 0,85-0,64 (m, 2M). M+ (ESI): 633,0; M- (ESI): 631,0. HPLC, Tr: 5,3 min (pureza: 97,7%).
Etapa e) Formación de ácido 5-[(3-ciclopentilpropanoil)(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}bencil)amino]-2-hidroxibenzoico
A una disolución de 4-{[(3-ciclopentilpropanoil)(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)amino]metil}-N-(4-fenoxibencil)benzamida (200 mg) en EtOH (3 mL) se añadió una disolución acuosa (0,071 mL, 1 N). La mezcla se calentó a 70ºC durante 3h. Después de enfriar a ta, se añadió una disolución acuosa de HCl (2 mL, 1N) y la mezcla de reacción resultante se extrajo (EtOAc). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del título como un polvo blanco (160 mg, 85%). 1H-RMN (DMSO-d6) 5 8,99 (t, J=6,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,50 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,42-7,06 (m, 8H), 7,036,89 (m, 5H), 4,85 (s, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,40 (brs, 1H), 2,05 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,70-1,32 (m, 9H), 1,000,81 (m, 2H). M+ (ESI): 593,0; M- (ESI):591,0. HPLC, Tr: 4,9 min (pureza: 99,3%).
Ejemplo 2: ácido 5-[(3-ciclopentilpropanoil)(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}bencil)amino]-2-hidroxibenzoico, sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-desoxi-1-(metilamino)glucitol)
A una disolución de ácido 5-[(3-ciclopentilpropanoil)(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}bencil)amino]-2-hidroxibenzoico (80 mg, 0,135 mmoles) en EtOH (5 mL) se añadió N-metil-D-glucamina (26,4 mg, 0,135 mmoles). La mezcla resultante se agitó hasta que se obtuvo una disolución homogénea. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en una mezcla 9/1 de H2O/EtOH. La disolución resultante se liofilizó entonces para dar el compuesto del título como un polvo blanco (70 mg). M+ (ESI): 593,0; M- (ESI): 591,0. HPLC, Tr: 4,9 min (pureza: 97,0%).
Ejemplo 3: ácido [4-({{[2-(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}metil)fenoxi]acético
Etapa a) Formación de 4-[4-(clorometil)-1,3-tiazol-2-il]-N-(4-pentilbencil)benzamida
Se añadieron N-metilmorfolina (1,7 mL, 15,3 mmoles) y cloroformiato de isobutilo (1,0 mL, 7,65 mmoles) a una disolución de ácido 4-[4-(clorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzoico (1,85 g, 7,29 mmoles) en THF anhidro (30 mL) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min, después se añadió hidrocloruro de (4-pentilbencil)amina puro (1,64 g, 7,65 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 0ºC, después 2 horas a TA. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 mL) y se lavó con HCl acuoso 1M (50 mL), después con NaHCO3 acuoso saturado (50 mL). Las fases acuosas se extrajeron con DCM (100 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y los disolventes se eliminaron a presión reducida para dar un sólido marrón. La recristalización a partir de una mezcla de MeOH/agua dio 2,30 g (75%) del compuesto del título como sólido beige. HPLC, Tr: 5,2 min (pureza: 98,0%). 1H-RMN (CDCl3) 5: 8,01 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,86 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,30 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,19 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,47 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,63 (d, J=5,5 Hz, 2H), 2,61 (t, J=7,7 Hz, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,34 (m, 4H), 0,90 (t, J=6,8 Hz, 3H).
Etapa b) Formación de {4-[({[2-(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}amino)metil]fenoxi}acetato de metilo, sal de hidrocloruro
Se añadió una disolución de 4-[4-(clorometil)-1,3-tiazol-2-il]-N-(4-pentilbencil)benzamida (500 mg, 1,21 mmoles) y Bu4NI (450 mg, 1,21 mmoles) en THF anhidro (5 mL) a una disolución en reflujo de [4-(aminometil)fenoxi]acetato de metilo, sal de aoetato (620 mg, 2,,2 mmoles) y TEA (500 IL, 3,63 mmoles). La mezola de reaooión se agitó a reflujo durante 3,5 horas, después el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se llevó con NaHCO3 acuoso saturado (50 mL) y se extrajo con DCM (100 mL + 2 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente se eliminó a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH 95:5), seguida por precipitación de la sal de hidrocloruro (HCl 1,25M/MeOH en MeOH, 0ºC) dio 201 mg (30%) de los compuestos del título como un sólido blanco. M+ (ESI): 572,3; M- (ESI): 570,6. HPLC, Tr: 4,1 min (pureza: 99,9%). 1H-RMN (DMSO-d6) 5: 9,51 (brs, 2H), 9,16 (t, J=5,9 Hz, 1H), 8,08 (d, J=8,7 Hz, 2H), 8,03 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,9, (s, 1H), 7,47 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,23 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,14 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,00 (d, J=8,7 Hz, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,45 (d, J=5,9 Hz, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,54 (t, J=7,6 Hz, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,27 (m, 4H), 0,84 (t, J=6,8 Hz, 3H).
Etapa c) Formación de [4-({{[2-(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}metil)fenoxi]acetato de metilo
Se añadió cloruro de cinnamilo puro (77 mg, 0,46 mmoles) a una disolución de {4-[({[2-(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}amino)metil]fenoxi}acetato de metilo, sal de hidrocloruro (168 mg, 0,28 mmoles) en piridina anhidra (5 mL) a 0ºC. La mezcla resultante se agitó durante 10 min a 0ºC y 30 min a TA. Después se 5 añadió PL-AMS-Resin (Polymer Laboratories, 1,93 mmoles/g, 300 mg) y la mezcla se agitó a TA durante 45 min. Después de la filtración de la resina, la mezcla se diluyó con HCl acuoso 1M (100 mL) y se extrajo con DCM (2x100 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y el disolvente se eliminó a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH 95:5) dio 182 mg (94%) del compuesto del título como aceite incoloro. M+ (ESI): 702,0; M- (ESI): 700,0. HPLC, Tr: 5,7 min (pureza: 100%). 1H-RMN (CDCl3) 5: 8,01 (m, 2H), 7,84
10 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 7,39-6,94 (m, 11H), 6,88 (m, 2H), 6,46 (m,1H), 4,89 (s, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,62 (m, 4H), 3,81 (s, 1,5H), 3,79 (s, 1,5H), 2,61 (t, J=7,7 Hz, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,33 (m, 4H), 0,90 (t, J=6,8 Hz, 3H).
Etapa d) Formación de ácido [4-({{[2-(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}[(2E)-3-fenilprop-2enoil]amino}metil)fenoxi]acético
Se añadió NaOH acuoso 1N (0,5 mL) a una disolución de [4-({{[2-(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol4-il]metil}[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}metil)fenoxi]acetato de metilo (163 mg, 0,23 mmoles) en MeOH (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 horas, después se vertió en HCl acuoso 1N (25 mL). El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua (3x) y se secó a presión reducida para dar 120 mg (75%) del compuesto del título
20 como un sólido blanco. M+ (ESI): 688,1; M- (ESI): 686,5. HPLC, Tr: 5,3 min (pureza: 100%). 1H-RMN (CDCl3) 5: 7,977,79 (m, 5H), 7,50-7,01 (m, 13H), 6,84 (m, 2H), 6,57 (m, 1H), 4,88 (brs, 2H), 4,75 (brs, 2H), 4,60 (m, 4H), 2,60 (t, J=7,7 Hz, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,33 (m, 4H), 0,90 (t, J=6,4 Hz, 3H).
Ejemplo 4: ácido 5-[(3-ciclopentilpropanoil)(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}bencil)amino]-2-hidroxibenzoico
25 El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-pentilbencilamina, cloruro de 4(clorometil)benzoilo, cloruro de 3-ciclopentilpropanoilo y 6-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 571,6
Ejemplo 5: ácido 2-hidroxi-5-{(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}bencil)[4-(trifluorometil)benzoil]amino}benzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-pentilbencilamina, cloruro de 4(clorometil)benzoilo, cloruro de 4-(trifluorometil)benzoilo y 6-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI):5 619,6
Ejemplo 6: ácido 2-hidroxi-5-[[(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}-1,3-tiazol-2-il)metil](3-fenilpropanoil)amino]benzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-fenoxibencilamina, cloruro de 210 (clorometil)-1,3-tiazol-4-carbonilo, cloruro de 3-fenilpropanoilo y 6-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 608,8
Ejemplo 7: ácido 5-{benzoil[(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}-1,3-tiazol-2-il)metil]amino}-2-hidroxibenzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-fenoxibencilamina, cloruro de 215 (clorometil)-1,3-tiazol-4-carbonilo, cloruro de benzoilo y 6-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 580,9
Ejemplo 8: ácido 2-hidroxi-5-{[(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}-1,3-tiazol-2-il)metil][4-(trifluorometil)benzoil]amino}benzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-fenoxibencilamina, cloruro de 2(clorometil)-1,3-tiazol-4-carbonilo, cloruro de 4-(trifluorometil)benzoilo y 6-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4ona. M+ (ESI): 648,0
Ejemplo 9: ácido 5-[(ciclohexilcarbonil)(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}bencil)amino]-2-hidroxibenzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-fenoxibencilamina, cloruro de 410 (clorometil)benzoilo, cloruro de ciclohexanocarbonilo y 6-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 579,1
Ejemplo 10: ácido 2-hidroxi-5-[(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}bencil)(3-fenilpropanoil)amino]benzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-fenoxibencilamina, cloruro de 415 (clorometil)benzoilo, cloruro de 3-fenilpropanoilo y 6-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 601,1
Ejemplo 11: ácido 5-[benzoil(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}bencil)amino]-2-hidroxibenzoico El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-fenoxibencilamina, cloruro de 4(clorometil)benzoilo, cloruro de benzoilo y 6-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 573,1
Ejemplo 12: ácido 5-[acetil(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}bencil)amino]-2-hidroxibenzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-fenoxibencilamina, cloruro de 4(clorometil)benzoilo, cloruro de acetilo y 6-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 511,1
Ejemplo 13: ácido 5-[(4-cianobenzoil)(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}bencil)amino]-2-hidroxibenzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-fenoxibencilamina, cloruro de 410 (clorometil)benzoilo, cloruro de 4-cianobenzoilo y 6-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 598,1
Ejemplo 14: ácido 2-hidroxi-5-[(fenoxiacetil)(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}bencil)amino]benzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-fenoxibencilamina, cloruro de 4(clorometil)benzoilo, cloruro de fenoxiacetilo y 6-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 603,1
15 Ejemplo 15: ácido 2-hidroxi-5-{(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}bencil)[4-(trifluorometil)benzoil]amino}benzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-fenoxibencilamina, cloruro de 4(clorometil)benzoilo, cloruro de 4-(trifluorometil)benzoilo y 6-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 641,0
Ejemplo 16: ácido 2-hidroxi-5-{(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}bencil)[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}benzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-fenoxibencilamina, cloruro de 4(clorometil)benzoilo, cloruro de (2E)-3-fenilacriloilo y 6-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 599,1
Ejemplo 17: ácido 5-[(N,N-dimetilglicil)(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}bencil)amino]-2-hidroxibenzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-fenoxibencilamina, cloruro de 4(clorometil)benzoilo, hidrocloruro de cloruro de N,N-dimetilglicilo y 6-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 554,2
10 Ejemplo 18: ácido 2-hidroxi-5-[(3-metilbut-2-enoil)(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}bencil)amino]benzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-fenoxibencilamina, cloruro de 4(clorometil)benzoilo, cloruro de 3-metilbut-2-enoilo y 6-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 551,1
Ejemplo 19: ácido 2-hidroxi-5-{[{4-[(octilamino)carbonil]bencil}(fenoxiacetil)amino]metil}benzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando octilamina, cloruro de 4-(clorometil)benzoilo, cloruro de fenoxiacetilo y acetato de 6-(aminometil)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 547,5
Ejemplo 20: ácido 2-hidroxi-5-({{4-[(octilamino)carbonil]bencil}[4-(trifluorometil)benzoil]amino}metil)benzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando octilamina, cloruro de 4-(clorometil)benzoilo, cloruro de 4-(trifluorometil)benzoilo y acetato de 6-(aminometil)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona. M+(ESI): 585,4
Ejemplo 21: ácido 2-hidroxi-5({{4-[(octilamino)carbonil]bencil}[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}metil)benzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando octilamina, cloruro de 4-(clorometil)benzoilo, cloruro de (2E)-3-fenilacriloilo y acetato de 6-(aminometil)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 543,5
Ejemplo 22: ácido 5-{[(3-ciclopentilpropanoil)(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}bencil)amino]metil}-2-hidroxibenzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-pentilbencilamina, cloruro de 4(clorometil)benzoilo, cloruro de 3-ciclopentilpropanoilo y acetato de 6-(aminometil)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4ona. M+ (ESI): 585,5
Ejemplo 23: ácido 2-hidroxi-5-{[(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}bencil)(fenoxiacetil)amino]metil}benzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-pentilbencilamina, cloruro de 4(clorometil)benzoilo, cloruro de fenoxiacetilo y acetato de 6-(aminometil)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 595,5
Ejemplo 24: ácido 2-hidroxi-5-({(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}bencil)[4-(trifluorometil)benzoil]amino}metil)benzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-pentilbencilamina, cloruro de 4(clorometil)benzoilo, cloruro de 4-(trifluorometil)benzoilo y acetato de 6-(aminometil)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin4-ona. M+ (ESI): 633,4
Ejemplo 25: ácido 2-hidroxi-5-{[(3-metilbut-2-enoil)(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}bencil)amino]metil}benzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-pentilbencilamina, cloruro de 410 (clorometil)benzoilo, cloruro de 3-metilbut-2-enoilo y acetato de 6-(aminometil)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 543,5
Ejemplo 26: ácido 5-{[(3-ciclopentilpropanoil)(4-{[(4-fenilbutil)amino]carbonil}bencil)amino]metil}-2-hidroxibenzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-fenilbutilamina, cloruro de 415 (clorometil)benzoilo, cloruro de 3-ciclopentilpropanoilo y acetato de 6-(aminometil)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4ona. M+ (ESI): 557,5
Ejemplo 27: ácido 2-hidroxi-5-({[(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}-1,3-tiazol-2-il)metil][(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}metil)benzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-pentilbencilamina, cloruro de 2(clorometil)-1,3-tiazol-4-carbonilo, cloruro de (2E)-3-fenilacriloilo y acetato de 6-(aminometil)-2,2-dimetil-4H-1,3benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 598,4
Ejemplo 28: ácido [4-({(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}bencil)[4-(trifluorometil)benzoil]amino}metil)fenoxi]acético
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-fenoxibencilamina, cloruro de 4(clorometil)benzoilo, cloruro de 4-(trifluorometil)benzoilo y [4-(aminometil)fenoxi]acetato de metilo, sal de acetato. M+ (ESI): 669,2
10 Ejemplo 29: ácido 2-hidroxi-5-[(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}bencil)(3-fenil-propanoil)amino]benzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-pentilbencilamina, cloruro de 4(clorometil)benzoilo, cloruro de 3-fenilpropanoilo y 6-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 579,4
Ejemplo 30: ácido 4-[(3-ciclopentilpropanoil)(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}bencil)amino]-2-hidroxibenzoico El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-pentilbencilamina, cloruro de 4(clorometil)benzoilo, cloruro de 3-ciclopentilpropanoilo y 7-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 571,3
Ejemplo 31: ácido 2-hidroxi-4-{(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}bencil)[4-(trifluorometil)benzoil]amino}benzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-pentilbencilamina, cloruro de 4(clorometil)benzoilo, cloruro de 4-(trifluorometil)benzoilo y 7-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 619,3
Ejemplo 32: ácido 2-hidroxi-5-[{[2-(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}(fenoxiacetil)amino]10 benzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-pentilbencilamina, cloruro de 4-[4(clorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzoilo, cloruro de fenoxiacetilo y 6-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 664, 2
15 Ejemplo 33: ácido 2-hidroxi-5-{{[2-(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}[4-(trifluorometil)benzoil]amino}benzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-pentilbencilamina, cloruro de 4-[4(clorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzoilo, cloruro de 4-(trifluorometil)benzoilo y 6-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-420 ona. M+ (ESI): 702,2
Ejemplo 34: ácido 5-([(6-cloropiridin-3-il)carbonil]{[2-(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}amino)-2-hidroxibenzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-pentilbencilamina, cloruro de 4-[4(clorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzoilo, cloruro de 6-cloronicotinoilo y 6-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 669,2
Ejemplo 35: ácido 5-((4-cianobenzoil){[2-(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}amino)-2-hidroxibenzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-pentilbencilamina, cloruro de 4-[4(clorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzoilo, cloruro de 4-cianobenzoilo y 6-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona. M+ 10 (ESI): 659,2
Ejemplo 36: ácido 2-hidroxi-5-((3-metilbut-2-enoil){[2-(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}amino)benzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-pentilbencilamina, cloruro de 4-[415 (clorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzoilo, cloruro de 3-metilbut-2-enoilo y 6-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 612,3
Ejemplo 37: ácido 5-((3-ciclopentilpropanoil){[2-(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}fenil-1,3-tiazol-4-il]metil}amino)-2hidroxibenzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-fenoxibencilamina, cloruro de 4-[4(clorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzoilo, cloruro de 3-ciclopentilpropanoilo y 6-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4ona. M+ (ESI): 676,3
Ejemplo 38: ácido 2-hidroxi-5-{{[2-(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}[4-(trifluorometil)benzoil]amino}benzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-fenoxibencilamina, cloruro de 4-[4(clorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzoilo, cloruro de 4-(trifluorometil)benzoilo y 6-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4ona. M+ (ESI): 724,1
10 Ejemplo 39: ácido 2-hidroxi-5-[{[2-(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}(3-fenilpropanoil)amino]benzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-fenoxibencilamina, cloruro de 4-[4(clorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzoilo, cloruro de 3-fenilpropanoilo y 6-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona. M+ 15 (ESI): 684,2
Ejemplo 40: ácido 5-(benzoil{[2-(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}amino)-2-hidroxibenzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-fenoxibencilamina, cloruro de 4-[4(clorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzoilo, cloruro de benzoilo y 6-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI):20 656,2
Ejemplo 41: ácido [4-({{[2-(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}[4-(trifluorometil)benzoil]amino}metil)fenoxi]acético
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-pentilbencilamina, cloruro de 4-[4(clorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzoilo, cloruro de 4-(trifluorometil)benzoilo y [4-(aminometil)fenoxi]acetato de metilo, sal de acetato. M+ (ESI): 730
Ejemplo 42: ácido (4-{[{[2-(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}(3-fenilpropanoil)amino]metil}fenoxi)acético
10 El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-pentilbencilamina, cloruro de 4-[4(clorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzoilo, cloruro de 3-fenilpropanoilo y [4-(aminometil)fenoxi]acetato de metilo, sal de acetato. M+ (ESI): 690,2
Ejemplo 43: ácido [4-({{[2-(4-({[(4-fenilbutil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}[4-(trifluorometil)benzoil]amino}metil)fenoxi]acético
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-fenilbutilamina, cloruro de 4-[4(clorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzoilo, cloruro de 4-(trifluorometil)benzoilo y [4-(aminometil)fenoxi]acetato de metilo, sal de acetato. M+ (ESI): 702
Ejemplo 44: ácido (4-{[{[2-(4-{[(4-fenilbutil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}(3-fenilpropanoil)amino]metil}fenoxi)acético
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-fenilbutilamina, cloruro de 4-[4(clorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzoilo, cloruro de 3-fenilpropanoilo y [4-(aminometil)fenoxi]acetato de metilo, sal de acetato. M+ (ESI): 662,1
Ejemplo 45: ácido [4-({{[2-(4-{[(4-fenilbutil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}metil)fenoxi]acético
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-fenilbutilamina, cloruro de 4-[4(clorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzoilo, cloruro de (2E)-3-fenilacriloilo y [4-(aminometil)fenoxi]acetato de metilo, sal de acetato. M+ (ESI): 660,1
Ejemplo 46: ácido {4-[((N,N-dimetilglicil){[2-(4-{[(4-fenilbutil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}amino)metil]15 fenoxi}acético
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-fenilbutilamina, cloruro de 4-[4(clorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzoilo, hidrocloruro de cloruro de N,N-dimetilglicilo y [4-(aminometil)fenoxi]acetato de metilo, sal de acetato. M+ (ESI): 615,2
Ejemplo 47: ácido {4-[((ciclohexilcarbonil){[2-(4-{[(4-fenilbutil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}amino)metil]fenoxi}acético
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-fenilbutilamina, cloruro de 4-[4(clorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzoilo, cloruro de ciclohexanocarbonilo y [4-(aminometil)fenoxi]acetato de metilo, sal de acetato. M+ (ESI): 640,2
Ejemplo 48: ácido {4-[((fenoxiacetil){[2-(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}amino)metil]fenoxi}acético
10 El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-fenoxibencilamina, cloruro de 4-[4(clorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzoilo, cloruro de fenoxiacetilo y [4-(aminometil)fenoxi]acetato de metilo, sal de acetato. M+ (ESI): 714
Ejemplo 49: ácido [4-({{[2-(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}[4-(trifluorometil)benzoil]amino}metil)fenoxi]acético
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-fenoxibencilamina, cloruro de 4-[4(clorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzoilo, cloruro de 4-(trifluorometil)benzoilo y [4-(aminometil)fenoxi]acetato de metilo, sal de acetato. M+ (ESI): 752,9
Ejemplo 50: ácido (4-{[{[2-(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}(3-fenilpropanoil)amino]metil}fenoxi)acético
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-fenoxibencilamina, cloruro de 4-[4(clorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzoilo, cloruro de 3-fenilpropanoilo y [4-(aminometil)fenoxi]acetato de metilo, sal de acetato. M+ (ESI): 712,1
10 Ejemplo 51: ácido {4-[((ciclohexilcarbonil){[2-(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}amino)metil]fenoxi}acético
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-fenoxibencilamina, cloruro de 4-[4(clorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzoilo, cloruro de ciclohexanocarbonilo y [4-(aminometil)fenoxi]acetato de metilo, sal de 15 acetato. M+ (ESI): 690,2
Ejemplo 52: ácido [4-({[(2-{4[(octilamino)carbonil]fenil}-1,3-tiazol-4-il)metil][4-(trifluorometil)benzoil]amino}metil)fenoxi]acético
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando octilamina, cloruro de 4-[4-(clorometil)-1,3tiazol-2-il]benzoilo, cloruro de 4-(trifluorometil)benzoilo y [4-(aminometil)fenoxi]acetato de metilo, sal de acetato, M+ (ESI): 682,1
Ejemplo 53: ácido (4-{[[(2-{4[(octilamino)carbonil)fenil}-1,3-tiazol-4-il)metil](3-fenilpropanoil)amino]metil}fenoxi)acético
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando octilamina, cloruro de 4-[4-(clorometil)-1,3tiazol-2-il]benzoilo, cloruro de 3-fenilpropanoilo y [4-(aminometil)fenoxi]acetato de metilo, sal de acetato. M+ (ESI): 642,2
Ejemplo 54: Preparación de una formulación farmacéutica
Formulación 1 – Comprimidos
Una dicarboxamida de arilo de fórmula (I) se mezcla como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una relación de peso aproximado 1:2. Una cantidad menor de estearato de magnesio se añade como un lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 240-270 mg (80-90 mg de compuesto activo de piperazina-2-carboxamida por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Formulación 2 – Cápsulas
Una dicarboxamida de arilo de fórmula (I) se mezcla como un polvo seco con un diluyente de almidón en una relación de peso aproximado 1:1. La mezcla se llena en cápsulas de 250 mg (125 mg de compuesto activo de piperazina-2-carboxamida por cápsula).
Formulación 3 – Líquido
Se mezclan una dicarboxamida de arilo de fórmula (I), sacarosa y goma de xantano, se pasan a través de una criba
U.S. de malla núm. 10, y después se mezcla con una disolución previamente preparada de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica (11:89) en agua. Se diluyen benzoato sódico, aroma y color con agua y se añaden con agitación. Se añade entonces agua suficiente.
Formulación 4 – Comprimidos
Se mezcla una dicarboxamida de arilo de fórmula (I) como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una relación de peso aproximado de 1:2. Se añade una cantidad menor de estearato de magnesio como un lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 300-600 mg (150-300 mg de derivado activo de dicarboxamida de arilo) en una prensa de comprimidos.
Formulación 5 – Inyección
Se disuelve una dicarboxamida de arilo de fórmula (I) en un medio acuoso inyectable de solución salina estéril tamponada a una concentración de aproximadamente 5 mg/ml.
Ejemplo 55: Ensayos biológicos
Los compuestos de fórmula (I) pueden someterse a los siguientes ensayos:
(1)
El Ensayo de la Enzima PTP
(2)
El ensayo in vivo en ratones db/db
(1)
El Ensayo de la Enzima PTP (ensayo in vitro)
Los ensayos para la determinación de la actividad inhibidora de PTP de los compuestos de ensayo se conocen bien por un experto en la técnica. Un ejemplo de dicho ensayo se describe debajo:
El Ensayo de la Enzima PTP se dirige a determinar la extensión de la inhibición de PTPs, por ejemplo, de PTP1B, SHP-1, SHP-2 o GLEPP-1 en la presencia de un compuesto de ensayo de fórmula (I). La inhibición se ilustra mediante valores IC50 que denotan la concentración de compuesto de ensayo necesaria para alcanzar una inhibición del 50% de dichas PTPs usando la siguiente concentración del sustrato de PTP, DiFMUP:
-
DiFMUP 5 IM para PTP1B;
-
DiFMUP 20 IM para SHP-1 ySHP-2;
-
DiFMUP 30 IM para GLEPP-1.
a) Clonaje de PTPs
El clonaje y expresión del dominio catalítico, por ejemplo, de PTP1B, puede llevarse a cabo como se describe en J. Biol. Chem. 2000, 275(13), págs 9792-9796.
b) Materiales y Métodos
El ensayo de DiFMUP permite seguir la desfosforilación de DiFMUP (fosfato de 6,8-difluoro-4-metilumbeliferilo) – que es el sustrato de PTP – mediado por PTP en su producto de hidrólisis estable, es decir DiFMU (6,8-difluoro-7hidroxicumarina). Debido a su pKa bastante baja y su alto límite cuántico, la DiFMU permite medir las actividades fosfatasa, tanto ácida como alcalina, con una gran sensibilidad.
Se llevaron a cabo ensayos en un formato de placa de 96 pocillos, usando el núcleo catalítico de una PTP recombinante humana como la enzima y Fosfato de 6,8-difluoro-4-metilumbeliferilo (DiFMUP, Sondas Moleculares, D-6567) como un sustrato. Los compuestos a ensayar se disolvieron en DMSO al 100% a una concentración de 2 mM. Las disoluciones posteriores de los compuestos de ensayo (para dar una concentración de 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 0,001 IM) se llevaron a oabo en DMSO al 60% de forma manual. Se distribuyeron 8 Il de oompuesto o vehículo diluido (DMSO al 60% = control) a una placa de 96 celdillas Costar negra. Pueden añadirse 42 Il de enzima PTP recombinante humana diluida en tampón de ensayo (Tris HCl 20 mM pH 7,5, IGEPAL CA-630 al 0,01%, ácido etilendiamintetracético 0,1 mM, DL-Ditiotreitol 1mM) a las disoluciones de compuesto o vehículo (distribuido a una placa de 96 pocillos Costar negro), seguido por 50 Il de DiFMUP diluido en el tamp
ón de ensayo. La reacción marchó durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de leer la intensidad de fluorescencia (integral o intensidad) en un espectrofluorímetro Victor 2 Perkin-Elmer (la excitación de 6,8-difluoro-7-hidroxicumarina es a 355 nm, la emisión a 460 nm, para 0,1 s). El porcentaje de inhibición se determina midiendo la ausencia de fluorescencia relativa de iones de un compuesto de ensayo (inhibidor de PTP), es decir, con el disolvente solo (DMSO al 5%). Los valores IC50 para la inhibición se determinaron por triplicado.
Los compuestos ensayados según la fórmula (I) representan una inhibición (ilustrada por valores IC50) con respecto a PTP de preferiblemente menos que 20 IM, más preferido menos que 5 IM.
Por ejemplo, el compuesto del ejemplo 1 representa un valor IC50 de 1,0 IM respeoto de PTP1B, un valor IC50 de 1,2 IM respeoto de GLEPP-1, un valor IC50 de ,,0 y 1,9 IM respeoto de SHP-1 y SHP-2.
(2) Ensayo in vivo en ratones db/db
Los compuestos pueden someterse al siguiente ensayo que se dirige a determinar el efecto anti-diabético de los compuestos de ensayo de fórmula (I) en un modelo de glucemia post-prandial en ratones db/db, in vivo.
El ensayo se lleva a cabo como sigue:
Un total de 24 ratones db/db (aproximadamente 8-9 semanas; obtenidos de IFFACREDO, l’Arbreste, Francia) se ceban durante 20 horas.
Se forman 4 grupos, cada uno consistente en 6 animales:
•
Grupo 1: Se administra a los animales (vía oral) una dosis de 10 mg/kg de vehículo.
•
Grupo 2: Se administra a los animales (vía oral) una dosis de 20 mg/kg del compuesto de ensayo según la fórmula (I).
•
Grupo 3: Se administra a los animales (vía oral) una dosis de 100 mg/kg del compuesto de ensayo según la fórmula (I).
•
Grupo 4: Se administra a los animales (vía oral) una dosis de 200 mg/kg del compuesto de ensayo según la fórmula (I).
Después de la administración oral de los compuestos de fórmula (I) solubilizados o suspendidos en Carboximetilcelulosa (0,5%), Tween 20 (0,25%) y agua como vehículo, los animales tienen acceso a comida comercial (D04, UAR, Villemoisson/Orge, Francia) a gusto. El estado diabético de los ratones se verifica determinando el nivel de glucosa en sangre antes de la administración del fármaco. Los niveles de glucosa en sangre y de insulina en suero se determinan entonces 4 horas después de la administración del fármaco.
La determinación del nivel de glucosa en sangre se lleva a cabo usando un glucómetro (Precision Q.I.D., Medisense, Abbot, ref. 212.62.31).
La determinación del nivel de insulina se lleva a cabo usando un equipo ELISA (Crystal CHEM, Ref. INSK R020).
Los cambios en la glucosa en sangre y la insulina en suero de los ratones tratados con fármaco se expresa como un porcentaje del control (el grupo 1 representa los ratones tratados con vehículo).
Lista de referencias:
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Diabetes/Metabolism Reviews, 5, 547 (1989) por Pyorala et al;
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Diabetes Care, 14, 173 (1991) por DeFronzo y Ferranninni;
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J. Mol. Med. 78, 473-482 (2000) por A. Cheng et al.;
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Current Opinion in Drug Discovery & Development 3(5), 527-540 (2000);
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Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. El uso de una dicarboxamida de arilo de fórmula (I):
    además de sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereómeros y sus formas racemato, en donde
    A es un resto aminocarbonilo de fórmula –CO-NHR6 en donde R6 es alquilo C6-C15 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C15 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C15 sustituido o no sustituido, un cicloalquilo de 3-8 miembros sustituido o no sustituido, alquil C1-C6 cicloalquilo (3-8 miembros) sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, alquil C1-C12 fenilo sustituido o no sustituido, alquenil C2-C6 fenilo sustituido o no sustituido, alquinil C2-C6 fenilo sustituido o no sustituido;
    Cy es un grupo arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aril-heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroaril-arilo sustituido o no sustituido, aril-arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclo sustituido o no sustituido;
    n es o bien 0 o 1;
    R1 y R2 se seleccionan independientemente uno de otro a partir del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
    R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alquil C1-C6 amina sustituida o no sustituida, alquil C1-C6 alcoxi sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo de 3-8 miembros, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3-8 miembros sustituido o no sustituido, alquil C1-C6 arilo sustituido o no sustituido, alquil C1-C6 heteroarilo sustituido o no sustituido, alquenil C2-C6 arilo sustituido o no sustituido, alquenil C2-C6 heteroarilo sustituido o no sustituido, alquinil C2-C6 arilo sustituido o no sustituido, alquinil C2-C6 heteroarilo sustituido o no sustituido, alquil C1-C6 cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil C1-C6 heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenil C2-C6 cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenil C2-C6 heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquinil C2-C6 cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquinil C2-C6 heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;
    R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del otro a partir del grupo que consiste en H, hidroxi, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, carboxi, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alquil C1-C3 carboxi sustituido o no sustituido, alquenil C2-C3 carboxi sustituido o no sustituido, alquinil C2-C3 carboxi sustituido o no sustituido, amino o R4 y R5 pueden formar un anillo heterocíclico insaturado o saturado, en el que al menos uno de R4 o R5 no es un hidrógeno o alquilo C1-C6;
    en donde los grupos de arriba, cuando se sustituyen, están sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquil C1-C6 arilo, alquil C1-C6 heteroarilo, alquil C1-C6 cicloalquilo, alquil C1-C6 heterocicloalquilo, amino, amonio, acilo, aciloxi, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ureido, carbamato, arilo, heteroarilo, sulfinilo, sulfonilo, alcoxi, sulfanilo, halógeno, carboxi, trihalometilo, ciano, hidroxi, mercapto y nitro, o donde los sustituyentes vecinos han sufrido un cierre anular;
    para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos metabólicos mediados por resistencia a la insulina o hiperglucemia, que comprenden diabetes, tolerancia inadecuada a la glucosa, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad, síndrome de ovario poliquístico (SOP).
  2. 2.
    El uso de una dicarboxamida de arilo según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de diabetes tipo II, obesidad o para la regulación del apetito.
  3. 3.
    El uso según la reivindicación 1 o 2, en donde R1 y R2 son cada uno H.
  4. 4.
    El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde Cy se selecciona del grupo que consiste en fenilo, tiazolilo, fenil-tiazolilo, tiazolil-fenilo.
  5. 5.
    El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde A es un resto de la fórmula –CO-NHR6 en donde R6 es alquilo C6-C15, alquenilo C2-C15, alquinilo C2-C15, un cicloalquilo de 3-8 miembros, alquil C1-C6 cicloalquilo (3-8 miembros), fenilo, alquil C1-C12 fenilo, alquenil C2-C6 fenilo, alquinil C2-C6 fenilo.
  6. 6.
    Una dicarboxamida de arilo según cualquiera de las fórmulas (Ia), (Ib) o (Ic):
    en donde
    A es un resto aminocarbonilo de la fórmula –CO-NHR6 en donde R6 es alquilo C6-C15 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C15 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C15 sustituido o no sustituido, cicloalquilo de 3-8 miembros sustituido o no sustituido, alquil C1-C6 cicloalquilo (3-8 miembros) sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, alquil C1-C12 fenilo sustituido o no sustituido, alquenil C2-C6 fenilo sustituido o no sustituido, alquinil C2-C6 fenilo sustituido o no sustituido;
    Cy es un grupo arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aril-heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroaril-arilo sustituido o no sustituido, aril-arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclo sustituido o no sustituido;
    n es o bien 0 o 1;
    R1 y R2 se seleccionan independientemente uno del otro del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
    R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alquil C1-C6 amina sustituida o no sustituida, alquil C1-C6 alcoxi sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo de 3-8 miembros, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3-8 miembros sustituido o no sustituido, un resto acilo, alquil C1-C6 arilo sustituido o no sustituido, alquil C1-C6 heteroarilo sustituido o no sustituido, alquenil C2-C6 arilo sustituido o no sustituido, alquenil C2-C6 heteroarilo sustituido o no sustituido, alquinil C2-C6 arilo sustituido o no sustituido, alquinil C2-C6 heteroarilo sustituido o no sustituido, alquil C1-C6 cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil C1-C6 heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenil C2-C6 cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenil C2-C6 heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquinil C2-C6 cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquinil C2-C6 heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;
    en donde los grupos de arriba, cuando se sustituyen, están sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquil C1-C6 arilo, alquil C1-C6 heteroarilo, alquil C1-C6 cicloalquilo, alquil C1-C6 heterocicloalquilo, amino, amonio, acilo, aciloxi, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ureido, carbamato, arilo, heteroarilo, sulfinilo, sulfonilo, alcoxi, sulfanilo, halógeno, carboxi, trihalometilo, ciano, hidroxi, mercapto y nitro, o donde sustituyentes vecinos han sufrido cierre anular.
  7. 7.
    Una dicarboxamida de arilo según la reivindicación 6, en donde R1 y R2 son cada uno H.
  8. 8.
    Una dicarboxamida de arilo según la reivindicación 6 o 7, en donde Cy se selecciona del grupo que consiste en fenilo, tiazolilo, fenil-tiazolilo, tiazolil-fenilo.
  9. 9.
    Una dicarboxamida de arilo según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C8-C12, alquil C1-C4 fenilo que puede estar sustituido por alquilo C1-C8 o fenoxi.
  10. 10.
    Una dicarboxamida de arilo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, seleccionada del grupo que consiste en:
    Ácido 5-[(3-ciclopentilpropanoil)(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}bencil)amino]-2-hidroxibenzoico Ácido [4-({{[2-(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]aminometil)fenoxi]
    acético
    Ácido 5-[(3-ciclopentilpropanoil)(4-[(4-pentilbencil)amino]carbonil}bencil)amino]-2-hidroxibenzoico
    Ácido 2-hidroxi-5-(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}bencil){4-(trifluorometil)benzoil]amino}benzoico
    Ácido 2-hidroxi-5-[[(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}-1,3-tiazol-2-il)metil](3-fenilpropanoil)amino]benzoico
    Ácido 5-{benzoil[(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}-1,3-tiazol-2-il)metil]amino}-2-hidroxibenzoico
    Ácido 2-hidroxi-5-{[(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}-1,3-tiazol-2-il)metil][4-(trifluorometil)benzoil]amino}benzoico
    Ácido 5-[(ciclohexilcarbonil)(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}bencil)amino]-2-hidroxibenzoico
    Ácido 2-hidroxi-5-[(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}bencil)(3-fenilpropanoil)amino]benzoico
    Ácido 5-[benzoil(4-[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}bencil)amino]-2-hidroxibenzoico
    Ácido 5-[acetil(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}bencil)amino]-2-hidroxibenzoico
    Ácido 5-[(4-cianobenzoil)(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}bencil)amino]-2-hidroxibenzoico
    Ácido 2-hidroxi-5-[(fenoxiacetil)(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}bencil)amino]benzoico
    Ácido 2-hidroxi-5-{(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}bencil)[4-(trifluorometil)benzoil]amino}benzoico
    Ácido 2-hidroxi-5-{(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}bencil)[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}benzoico
    Ácido 5-[(N,N-dimetilglicil)(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}bencil)amino]-2-hidroxibenzoico
    Ácido 2-hidroxi-5-[(3-metilbut-2-enoil)(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}bencil)amino]benzoico
    Ácido 2-hidroxi-5-{[{4-[(octilamino)carbonil]bencil}(fenoxiacetil)amino]metil}benzoico
    Ácido 2-hidroxi-5-({{4-[(octilamino)carbonil]bencil}[4-(trifluorometil)benzoil]amino}metil)benzoico
    Ácido 2-hidroxi-5-({{4-[(octilamino)carbonil]bencil}[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}metil)benzoico
    Ácido 5-{[(3-ciclopentilpropanoil)(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}bencil)amino]metil}-2-hidroxibenzoico
    Ácido 2-hidroxi-5-{[(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}bencil)(fenoxiacetil)amino]metil}benzoico
    Ácido 2-hidroxi-5-({(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}bencil)[4-(trifluorometil)benzoil]amino}metil)benzoico
    Ácido 2-hidroxi-5-[(3-metilbut-2-enoil)(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}bencil)amino]metil}benzoico
    Ácido 5-{[(3-ciclopentilpropanoil)(4-{[(4-fenilbutil)amino]carbonil}bencil)amino]metil}-2-hidroxibenzoico Ácido 2-hidroxi-5-({[(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}-1,3-tiazol-2-il)metil][(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}metil)benzoico
    Ácido [4-({(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}bencil)[4-(trifluorometil)benzoil]amino}metil)fenoxi]acético
    Ácido 2-hidroxi-5-[(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}bencil)(3-fenilpropanoil)amino]benzoico
    Ácido 4-[(3-ciclopentilpropanoil)(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}bencil)amino]-2-hidroxibenzoico
    Ácido 2-hidroxi-4-{(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}bencil)[4-(trifluorometil)benzoil]amino}benzoico
    Ácido 2-hidroxi-5-[{[2-(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}(fenoxiacetil)amino]benzoico
    Ácido 2-hidroxi-5-{{[2-(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}[4-(trifluorometil)benzoil]amino}
    benzoico
    Ácido 5-([(6-cloropiridin-3-il)carbonil]{[2-(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}-fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}amino)-2-hidroxi
    benzoico
    Ácido 5-((4-cianobenzoil){[2-(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}amino)-2-hidroxibenzoico
    Ácido 2-hidroxi-5-((3-metilbut-2-enoil){[2-(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}amino)benzoico
    Ácido 5-((3-ciclopentilpropanoil){[2-(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}amino)-2-hidroxi
    benzoico Ácido 2-hidroxi-5-{{[2-(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}[4-(trifluorometil)benzoil]amino}benzoico
    Ácido 2-hidroxi-5-[{[2-(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}(3-fenilpropanoil)amino]benzoico Ácido 5-(benzoil{[2-(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}amino)-2-hidroxibenzoico Ácido [4-({{[2-(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}[4-(trifluorometil)benzoil]amino}metil)fenoxi]
    acético Ácido (4-{[{[2-(4-{[(4-pentilbencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}(3-fenilpropanoil)amino]metil}fenoxi)acético Ácido [4-({{[2-(4-{[(4-fenilbutil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}[4-(trifluorometil)benzoil]amino}metil)fenoxi]
    acético Ácido (4-{[{[2-(4-{[(4-fenilbutil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}(3-fenilpropanoil)amino]metil}fenoxi)acético Ácido [4-({{[2-(4-{[(4-fenilbutil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}metil)fenoxi]
    acético Ácido {4-[((N,N-dimetilglicil){[2-(4-{[(4-fenilbutil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}amino)metil]fenoxi}acético Ácido {4-[((ciclohexilcarbonil){[2-(4-{[(4-fenilbutil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}amino)metil]fenoxi}acético Ácido {4-[((fenoxiacetil){[2-(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}amino)metil]fenoxi}acético Ácido [4-({{[2-(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}[4-(trifluorometil)benzoil]amino}metil)
    fenoxi]acético Ácido (4-{[{[2-(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}(3-fenilpropanoil)amino]metil}fenoxi)acético Ácido {4-[((ciclohexilcarbonil){[2-(4-{[(4-fenoxibencil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]amino)metil]fenoxi}acético Ácido [4-({[(2-{4-[(octilamino)carbonil]fenil}-1,3-tiazol-4-il)metil][4-(trifluorometil)benzoil]amino}metil)fenoxi]acético Ácido (4-{[[(2-{4-[(octilamino)carbonil]fenil}-1,3-tiazol-4-il)metil](3-fenilpropanoil)amino]metil}fenoxi)acético
  11. 11.
    Una dicarboxamida de arilo según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10 para usar como un medicamento.
  12. 12.
    Una composición farmacéutica que contiene al menos una dicarboxamida de arilo según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10 y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable de la misma.
  13. 13.
    Un método para preparar una dicarboxamida de arilo según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, que comprende la etapa de desprotección y/o transformación de:
    en donde R1, R2, R3, R4, R5, n y Cy son como se definen anteriormente, FG es A o un grupo saliente y R4’, R5’ son independientemente una de la otra, la forma protegida o no protegida de R4 y R5.
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