PL207295B1 - Podstawione pochodne metylenoamidowe , ich zastosowanie i sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Podstawione pochodne metylenoamidowe , ich zastosowanie i sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL207295B1
PL207295B1 PL371198A PL37119803A PL207295B1 PL 207295 B1 PL207295 B1 PL 207295B1 PL 371198 A PL371198 A PL 371198A PL 37119803 A PL37119803 A PL 37119803A PL 207295 B1 PL207295 B1 PL 207295B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
benzyl
amino
oxo
acetic acid
carbonyl
Prior art date
Application number
PL371198A
Other languages
English (en)
Other versions
PL371198A1 (pl
Inventor
Dominique Swinnen
Agnés Bombrun
Jerôme Gonzales
Patrick Gerber
Pierre-André Pittet
Original Assignee
Serono Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Serono Lab filed Critical Serono Lab
Publication of PL371198A1 publication Critical patent/PL371198A1/pl
Publication of PL207295B1 publication Critical patent/PL207295B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/56—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of carboxyl groups, e.g. oxamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są podstawione pochodne metylenoamidowe, ich zastosowanie i sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna.
Podstawione pochodne metylenoamidowe o wzorze (I) znajdują w szczególności zastosowanie do leczenia i/lub zapobiegania zaburzeń metabolicznych, w których pośredniczą oporność na insulinę lub hiperglikemia, takich jak cukrzyca typu I i/lub typu II, nieprawidłowa tolerancja glukozy, oporność na insulinę, hiperlipidemia, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, otyłość, zespół policystycznych jajników (PCOS). Związki według wynalazku są szczególnie przydatne w leczeniu cukrzycy typu II, otyłości lub w regulowaniu apetytu. W szczególności, przedmiotowy wynalazek dotyczy podstawionych pochodnych metylenoamidowych do modulowania, a zwłaszcza hamowania aktywności enzymów PTP, w szczególności enzymu PTP1B.
Dobrze znana jest prewalencja oporności na insulinę wśród osobników nie tolerujących glukozy. Reaven i in. (American Journal of Medicine, 60, 80 (1976)) zastosowali ciągły wlew glukozy i insuliny (klamra euglikemiczna) i doustne testy tolerancji glukozy, aby wykazać, że oporność na insulinę występuje w różnych grupach osobników nie otyłych, nie cierpiących na kwasicę ketonową. Należą do nich osobnicy wykazujący od granicznej tolerancji glukozy do jawnej hiperglikemii na czczo. Badania te obejmowały zarówno osobników z cukrzycą insulinozależną (IDDM), jak i z cukrzycą insulinoniezależną (NIDDM).
Wraz z przedłużoną opornością na insulinę występuje łatwiejsza do ustalenia hiperinsulinemia, którą można zmierzyć dokonując dokładnych pomiarów stężenia insuliny osoczowej krążącej w osoczu osobników. Hyperinsulinemia może być wynikiem oporności na insulinę, takiej jaka występuje wśród osobników otyłych i/lub cierpiących na cukrzycę (NIDDM) i/lub u osobników nie tolerujących glukozy, lub u osobników z IDDM, jako konsekwencja nadmiernej wstrzykniętej dawki insuliny, w porównaniu z normalną fizjologiczną ilością hormonu uwalnianą przez wewnątrzwydzielniczą część trzustki.
W wyniku licznych badań eksperymentalnych, klinicznych i epidemiologicznych ustalono zwią zek pomiędzy hiperinsulinemia i opornością na insulinę a otyłością i chorobami niedokrwiennymi dużych naczyń (np. miażdżyca naczyń) (Stout, Metabolism, 34, 7 (1985)). Istotny statystycznie wzrost poziomu insuliny w osoczu występujący 1 i 2 godziny po podaniu doustnym porcji glukozy jest skorelowany ze zwiększonym ryzykiem choroby wieńcowej serca.
Ponieważ z większości obecnie prowadzonych badań wyłącza się osobników cierpiących na cukrzycę, nie ma aż tak wiele danych dotyczących ryzyka chorób miażdżycowych w powiązaniu z cukrzycą, lecz tendencja jest taka, jak u osobników nie cierpiących na cukrzycę. Jednakże, udział chorób miażdżycowych w statystykach dotyczących zachorowalności i śmiertelności w populacji osobników cierpiących na cukrzycę jest wyższy niż w populacji osobników nie cierpiących na cukrzycę (Pyorala i in.; Jarrett Diabetes/Metabolism Reviews, 5, 547 (1989)).
Potwierdzono również powiązanie hiperinsulinemii i oporności na insulinę z zespołem policystycznych jajników (PCOS) (Diamanti-Kandarakis i in.; Therapeutic effects of metformin on insulin resistance and hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome; European Journal of Endocrinology 138, 269-274 (1998), Andrea Dunaif; Insulin Resistance and the Polycystic Ovary Syndrome: Mechanism and Implications for Pathogenesis; Endocrine Reviews 18(6), 774-800 (1997)).
Z opornością na insulinę powią zano także niezależne czynniki ryzyka chorób miażdżycowych takie, jak otyłość i nadciśnienie. Stosując kombinację klamr euglikemicznych, wlewu znakowanej glukozy i pośredniej kalorymetrii, wykazano że przyczyna oporności na insulinę w nadciśnieniu pierwotnym leży w tkankach obwodowych (głównie mięśniowych) i skorelowana jest bezpośrednio ze stanem zaawansowania nadciśnienia (DeFronzo i Ferrannini, Diabetes Care, 14, 173 (1991)). W nadciśnieniu osób otyłych, oporność na insulinę powoduje hiperinsulinemię, którą wykorzystuje się jako mechanizm ograniczający dalsze przybieranie na wadze poprzez termogenezę, chociaż insulina zwiększa także wtórną absorpcję sodu w nerkach i stymuluje współczulny układ nerwowy nerek, serca i układu naczyniowego powodując nadciśnienie.
Przyjmuje się, że oporność na insulinę spowodowana jest zazwyczaj defektem układu sygnałowego receptora insulinowego na poziomie następującym po związaniu insuliny z receptorem. Coraz więcej dowodów naukowych dotyczących oporności na insulinę w głównych tkankach wrażliwych na insulinę (mięsień, wątroba, tkanka tłuszczowa) silnie sugeruje, że defekt transdukcji sygnału insulinowego występuje we wczesnym etapie tej kaskady, specyficznie na poziomie aktywności kinazy recepPL 207 295 B1 tora insulinowego, która jest zmniejszona (Mounib Elchebly, Alan Cheng, Michel L. Tremblay; Modulation of insulin signaling by protein tyrosine phosphatases; J. Mol. Med. 78, 473-482 (2000)).
Białkowe fosfatazy tyrozynowe (PTP) ogrywają ważną rolę w regulacji fosforylacji białek i są odpowiednikami kinaz. Klasyczne PTP dzielą się na dwa typy: (i) PTP niereceptorowe lub wewnątrzkomórkowe i (ii) PTP receptoropodobne. Większość wewnątrzkomórkowych PTP zawiera tylko jedną domenę katalityczną, podczas gdy większość enzymów receptoropodobnych zawiera dwie domeny. Katalityczna domena zbudowana jest z około 250 aminokwasów (Niels Peter Hundahl Molier i in.. Protein tyrosine phosphatases (PTP) as drug targets: Inhibitors of PTP-1B for treatment of diabetes; Current Opinion in Drug Discovery 3(5), 527-540 (2000)).
Oddziaływanie insuliny z jej receptorem prowadzi do fosforylacji pewnych cząsteczek tyrozyny w biał ku receptora aktywują c tym samym kinazę receptora. PTP defosforyluje aktywowany receptor insulinowy, wygaszając aktywność kinazy tyrozynowej. PTP mogą modulować również sygnalizację występującą po związaniu się ligandu z receptorem katalizując defosforylację substratów komórkowych kinazy receptora insulinowego. Enzymami, które najprawdopodobniej mają ścisłe powiązanie z receptorem insulinowym, a zatem najprawdopodobniej regulujące aktywność kinazy receptora insulinowego, są PTP1B, LAR, PTP-alfa i SH-PTP2 (Lori Klaman i in.; Increased Energy Expenditure, Decreased Adiposity and Tissue-specific insulin sensitivity in Protein-Tyrosine Phosphatase 1B-Deficient Mice; Molecular and Cellular Biology, 5479-5489 (2000)).
PTP1B należy do rodziny PTP. To białko o masie 50 kDa zawiera stałą zachowaną („konserwowaną”) domenę fosfatazową w resztach aminokwasowych 30-278 i ulokowane jest po cytoplazmatycznej stronie retikulum endoplazmatycznego dzięki 35 resztom aminokwasowym umieszczonym na C-końcu. W jej oddziaływaniach z innymi białkami pośredniczą obszary bogate w prolinę i sekwencja kompatybilna z SH2. Przyjmuje się, że PTP1B działa jako regulator negatywny sygnalizacji insulinowej.
McGuire i in. (Diabetes, 40, 939 (1991)) wykazali, że u osobników niecierpiących na cukrzycę nie tolerujących glukozy występował znacznie podwyższony poziom aktywności PTP w tkance mięśniowej w porównaniu z osobnikami normalnymi i że wlew insuliny nie tłumił aktywności PTP, jak to miało miejsce u osobników wrażliwych na insulinę.
Meyerovitch i in. (J. Clinical Invest., 84, 976 (1989)) obserwowali znaczne zwiększoną aktywność PTP w wątrobie w dwóch modelach IDDM u gryzoni, u szczura BB z genetycznym podłożem cukrzycy i u szczura z cukrzycą wywołaną STZ. Sredy i in. (Metabolism, 44, 1074, (1995)) obserwowali podobnie zwiększoną aktywność PTP w wątrobie otyłych myszy z cukrzycą ob/ob, które są typowym modelem NIDDM u gryzoni.
Zhang i in. (Curr. Opin. Chem. Biol., 5(4), 416-23 (2001)) stwierdzili, że PTP zaangażowana jest także w wiele innych zaburzeń, obejmujących raka. Bjorge, J.D. i in. (J. Biol. Chem., 275(52), 4143946 (2000)) wskazują, że PTP1B jest główną białkową fosfatazą tyrozynową zdolną do defosforylacji c-Src w kilku liniach komórkowych ludzkiego raka sutka i sugerują regulatorową rolę PTP1B w kontroli aktywności kinazy c-Src.
Pathre i in. (J. Neurosci. Res., 63(2), 143-150 (2001)) opisali, że PTP1B reguluje wydłużanie się neurytów, w czym pośredniczą cząsteczki adhezji komórka-komórka i komórka-macierz. Dalej, Shock L. P i in. (Mol. Brain. Res., 28(1), 110-16 (1995)) wykazali, że wyraźne nakładający się zestaw PTP ulega ekspresji w rozwijającym się mózgu i siatkówkowym gleju Mueller'a, włącznie z 2 nowymi PTP, które mogą uczestniczyć w komunikacji komórek nerwowych.
Receptor insulinowy (IR) jest prototypowym receptorem opartym na kinazie tyrozynowej, którego wiązanie z ligandem i dimeryzacja prowadzi do autofosforylacji wielu tyrozyn. Dalej następuje rekrutacja i fosforylacja IRS1-4 (zależnie od tkanki) i PI3K. Chociaż od XIX wieku wiadomo, że związki zawierające wanad łagodzą cukrzycę, dopiero ostatnio zrozumiano, że inhibitory te stymulują insulinowy szlak sygnalizacji blokując działanie PTP. Dowodem na zaangażowanie IR (receptor insulinowy) i IRS-1 w powstanie tego fenotypu był o to, ż e oba biał ka wykazują zwię kszoną fosforylację tyrozyny u myszy ze zmutowanym PTP1B. Dostępne dane silnie sugerują , że w szczególności PTP1B jest obiecującym celem do opracowywania leków do leczenia cukrzycy i otyłości (Brian P. Kennedy i Chidamba-ram Ramachandran; Protein Tyrosine Phosphatase-1B in Diabetes; Biochemical Pharmacology, tom 60, 877-883, (2000)).
Kolejnym białkiem powiązanym z otyłością jest leptyna. Leptyna jest hormonem peptydowym odgrywającym główną rolę w zachowaniu pokarmowym i otyłości (Leptin. Annu. Rev. Physiol. 62 str., 413-437 (2000) Ahima R. S. i in.). Ostatnio sugerowano, że PTP1B reguluje negatywnie sygnali4
PL 207 295 B1 zację leptynową i jest to jeden z mechanizmów przy pomocy którego można regulować otyłość. Dalej, wiadomo że farmakologiczne inhibitory PTP1B nadal są obiecujące jako alternatywa lub uzupełnienie leptyny w leczeniu otyłości wywołanej opornością na leptynę (Developmental Cell., tom 2, str. 497-503 (2002)).
Zaproponowano zastosowanie kilku małych cząsteczek jako inhibitorów enzymów PTP; między innymi w zgłoszeniu WO 02/18321.
Podstawiona pochodna metylenoamidowa, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że jest przedstawiona za pomocą wzoru (I):
jak również jej izomery geometryczne, jej optycznie aktywne formy takie jak enancjomery, diastereomery i jej formy racemiczne, jak również jej dopuszczalne farmaceutycznie sole i jej aktywne farmaceutycznie pochodne, w którym
R1 wybrane jest spośród takich grup jak (C1-C15)alkil, (C2-C12)alkenyl, (C2-C12)alkinyl, aryl, heteroaryl zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O, (3-8-członowy)-cykloalkil lub heterocykloalkil zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O, (C1-C12)alkiloaryl lub (C1-C12)alkiloheteroaryl zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O, (C2-C12)alkenylo-aryl lub -heteroaryl zawierają cy 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O, (C2-C12)alkinyloaryl lub -heteroaryl zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O;
R2a i R2b są każdy niezależnie od siebie, wybrane z grupy obejmującej lub zawierającej H lub (C1-C12)alkil;
Cy oznacza grupę tienylową lub fenylową podstawioną przez którąkolwiek z następujących grup:
fenylową;
grupę oksadiazolową;
lub 2 grupy wybrane z grupy obejmującej -NH-CO-R3, -SO2-NR3R3', lub -CO-NR3R3', gdzie R3,
3'
R3' są niezależnie wybrane spośród takich podstawników jak H i (C1-C15)alkil; lub
B-R4, gdzie B oznacza etynyl i R4 oznacza (C1-C12)alkilofenyl, z takim ograniczeniem, że nie obejmuje następującego związku
Korzystnie, każdy z podstawników R2a i R2b oznacza H.
Korzystnie, R3' oznacza H, a R3 jest wybrane spośród takich grup, jak dodecyl, oktyl, pentadecyl, tridecyl lub (2-etylo)-heksyl.
Korzystnie, R1 oznacza grupę -CH2-A, lub -CH2-CH2-A, gdzie A oznacza aryl, heteroaryl zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O, (3-8-członowy)heterocykloalkil zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O lub (3-8-członowy)cykloalkil.
Korzystnie, R1 oznacza A, gdzie A oznacza aryl, heteroaryl zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O, (3-8-członowy)heterocykloalkil zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O lub (3-8-członowy)cykloalkil.
PL 207 295 B1
Korzystnie, A wybrany jest spośród takich grup jak fenyl, pirydynyl, benzo-1,3-dioksolenyl, bifenyl, naftyl, chinoksalinyl, tiazolil, tienyl, furanyl lub piperydynyl, ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki takie jak cyjano, atom fluorowca, NO2, (C1-C6)alkoksy, arylooksy lub heteroarylooksy zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O, (C1-C6)tioalkoksy, (C1-C12)alkil, (C1-C12)alkilo-X, w którym X oznacza atom fluorowca, (C2-C12)alkenyl, (C2-C12)alkinyl, aryl, heteroaryl zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O, (3-8 członowy)cykloalkil lub heterocykloalkil zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O, (C1-C12)alkiloaryl lub heteroaryl zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O, (C2-C12)alkenylo-aryl lub -heteroaryl zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O, (C2-C12)alkinylo-aryl lub -heteroaryl zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O, -COR3, -COOR3, -CO-NR3R3' -NHCOR3 w którym R3 oznacza (C1-C12)alkil lub (C1-C12)alkenyl, -SOR3, -SO2R3, -SO2NR3R3' gdzie R3, R3', każdy niezależnie od siebie, wybrane są spośród takich grup jak H, prostołańcuchowy lub rozgałęziony (C1-C12)alkil, (C2-C12)alkenyl, (C2-C12)alkinyl, aryl, heteroaryl zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O, (3-8-członowy)cykloalkil lub heterocykloalkil zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O.
Korzystnie, każdy z podstawników R2a i R2b oznacza H;
R1 oznacza -CH2-A, gdzie A oznacza fenyl lub tienyl, ewentualnie podstawiony przez cyjano, atom fluorowca, metoksy, hydroksy, fenoksy, -NO2, trifluorometyl;
Cy oznacza tienyl, fenyl lub bifenyl podstawiony przez -SO2R3, -CO-NR3R3', gdzie R3' oznacza H i R3 oznacza albo (C7-C12)alkil, szczególnie (C8-C12)alkil, a zwłaszcza dodecyl, albo (C7-C15)alkil, szczególnie (C7-C15)alkil, a zwłaszcza dodecyl.
Korzystnie, podstawiona pochodna metylenoamidowa jest przedstawiona za pomocą wzoru (I')
w którym 1
R1 wybrany jest spośród takich grup jak fenyl, benzyl, fenetyl, 1-metylobenzyl, który może być podstawiony przez (C1-C6)alkil lub cykloalkil;
Cy oznacza fenyl lub bifenyl podstawiony przez grupę wybraną spośród takich grup jak -NH-CO-R3, -CO-NH-R3, lub grupa oksadiazolowa podstawiona przez R3, gdzie R3 oznacza (C7-C15)alkil, szczególnie (C8-C15)alkil, a zwłaszcza dodecyl.
Korzystnie, podstawiona pochodna metylenoamidowa jest wybrana spośród następujących związków:
kwas (benzylo{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas okso{{4-[(pentadecyloamino)karbonylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowy, kwas (benzylo{4-[(pentadecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas (benzylo(4-[(tridecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas [benzylo(4-([dodecylo(metylo)amino]karbonylo}benzylo)amino](okso)octowy, kwas {(4-([dodecylo(metylo)amino]karbonylo}benzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas ([1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydynylo]{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy.
kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[3-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas ({[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydynylo]metylo}{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas okso{[4-(tridekanoiloamino)benzylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowy, kwas [benzylo(4-{[4-(heksyloksy)benzoilo]amino}benzylo)amino](okso)octowy,
PL 207 295 B1 kwas okso{[4-(trifluorometylo)benzylo][4-(10-undecenoiloamino)benzylo]amino}octowy, kwas okso{{4-[(9E)-9-tetradecenoiloamino]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowy, kwas {benzylo[4-(tridekanoiloamino)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {{4-[(2-hydroksydodecylo)amino]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas okso{[4-(trifluorometylo)benzylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowy, kwas {({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]-2-tienylo}metylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}({1-[(4-metoksyfenylo)sulfonylo]-4-piperydynylo}metylo)amino](okso)octowy, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(2-karboksy-1-fenyloetylo)amino](okso)octowy, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(2-metoksy-1-metyloetylo)amino](okso)octowy, kwas (4-bromo{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}anilino)(okso)octowy, kwas ({4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}anilino)(okso)octowy, kwas ([2-(3-chlorofenylo)etylo]{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[2-(3-metoksyfenylo)etylo]amino}(okso)octowy, kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[(d,l)-trans-2-fenylocyklopropylo]amino}(okso)octowy, kwas ([(d,l)-trans-2-(benzyloksy)cyklopentylo]{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas({4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}-4-fenoksyanilino)(okso)octowy, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenylo)amino](okso)octowy, kwas ((1-benzylo-4-piperydynylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas ({4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[2-(4-fenoksyfenylo)etylo]amino}(okso)octowy, kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[2-(2-fenoksyfenylo)etylo]amino}(okso)octowy, kwas ((2-[1,1'-bifenyl-4-ilo-etylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas (([1,1'-bifenylo]-3-ylometylo){4[(dodecyloamino-karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas (3-(benzyloksy){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}anilino)(okso)octowy, kwas ([4-(benzoilamino)benzylo]{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, N-(karboksykarbonylo)-N-{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}-3-fenylo-beta-alanina, kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[4-(1,2,3-tiadiazol-4-ylo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(4-pentylobenzylo)amino](okso)octowy, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(1-fenyloetylo)amino](okso)octowy, kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[1-(1-naftylo)etylo]amino}(okso)octowy, kwas (benzylo{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas {{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[4-(metylosulfonylo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas ((3-cyjanobenzylo){3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas {{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {benzylo[(3'-{[(2,2-difenyloetylo)amino]karbonylo}[1,1'-bifenyl-4-ilo-metylo]amino}(okso)octowy, kwas {(3-cyjanobenzylo)[(3'-{[(2,2-difenyloetylo)amino]karbonylo}[1,1'-bifenyl-4-ilo-metylo]amino}(okso)octowy, kwas {(4-chlorobenzylo)[(3'-{[(2,2-difenyloetylo)amino]karbonylo}[1,1'-bifenyl-4-ilo-metylo]amino}(okso)octowy, kwas {[(3'-{[(2,2-difenyloetylo)amino]karbonylo}[1,1'-bifenyl-4-ilo-metylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas ((3-cyjanobenzylo){[3'-({[2-(4-fenoksyfenylo)etylo]amino}karbonylo)[1,1'-bifenyl-4-ilo]metylo}amino)(okso)octowy, kwas okso{{[3'-({[2-(4-fenoksyfenylo)etylo]amino}karbonylo)[1,1'-bifenyl-4-ilo-o]metylo}-[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowy, kwas [(3-cyjanobenzylo)({3'-[(oktyloamino)karbonylo][1,1'-bifenyl-4-ilo}metylo)amino](okso)octowy, kwas [(4-chlorobenzylo){{3'-[(oktyloamino)karbonylo][1,1'-bifenyl-4-ilo}metylo)amino](okso)octowy, kwas {({3'-[(oktyloamino)karbonylo][1,1'-bifenyl-4-ilo}metylo)[4-(trifluorometylo)-benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {(3-cyjanobenzylo)[(3'-{[(3-fenylopropylo)amino]karbonylo}[1,1'-bifenyl-4-ilo-metylo]amino}(okso)octowy, kwas [(3-cyjanobenzylo)({3'-[(dodecyloamino)karbonylo][1,1'-bifenyl-4-ilo}metylo)amino](okso)octowy,
PL 207 295 B1 kwas [(4-chlorobenzylo)({3'-[(dodecyloamino)karbonylo][1,1'-bifenyl-4-ilo}metylo)amino](okso)octowy, kwas {({3'-[(dodecyloamino)karbonylo][1,1'-bifenyl-4-ilo}metylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {benzylo[(3'-{[(4-pentylobenzylo)amino]karbonylo}[1,1'-bifenyl-4-ilo-metylo]amino}(okso)octowy, kwas {(3-cyjanobenzylo)[(3'-{[(4-pentylobenzylo)amino]karbonylo}[1,1'-bifenyl-4-ilo-metylo]amino}(okso)octowy, kwas {(4-chlorobenzylo)[(3'-{[(4-pentylobenzylo)amino]karbonylo}[1,1'-bifenyl-4-ilo-metylo]amino}(okso)octowy, kwas okso{[(3'-{[(4-pentylobenzylo)amino]karbonylo}[1,1'-bifenyl-4-ilo-metylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowy, kwas okso{[(3'-{[(4-fenylobutylo)amino]karbonylo}[1,1'-bifenyl-4-ilo)metylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowy, kwas {(3-cyjanobenzylo)[(3'-{[(2-mezytylenoetylo)amino]karbonylo}[1,1'-bifenyl-4-ilo)metylo]amino}(okso)octowy, kwas {(4-chlorobenzylo)[(3'-{[{2-mezytylenoetylo)amino]karbonylo}[1,1'-bifenyl-4-ilo)-metylo]amino}(okso)octowy, kwas {[(3'-{[(2-mezytylenoetylo)amino]karbonylo}[1,1'-bifenyl-4-ilo)metylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas ((4-chlorobenzylo){[3'-({[2-(4-metoksyfenylo)etylo]amino}karbonylo)[1,1'-bifenyl-4-ilo]metylo}amino)(okso)octowy, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(4-metoksybenzylo)amino](okso)octowy, kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[4-(metylosulfonylo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas [{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(4-metoksybenzylo)amino](okso)octowy, kwas {{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[3-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas ({4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}{[6-(trifluorometylo)-3-pirydynylo]metylo}amino)(okso)octowy, kwas 4-[((karboksykarbonylo){3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)metylo]benzoesowy, kwas ({3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}{4-[hydroksy(oksydo)amino]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas [{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(2-fluorobenzylo)amino](okso)octowy, kwas [{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(2-pirydynylometylo)amino](okso)octowy, kwas [{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(3-tienylometylo)amino](okso)octowy, kwas [{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(4-hydroksybenzylo)amino](okso)octowy, kwas [(3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(4-fenoksybenzylo)amino](okso)octowy, kwas ({3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}{[6-(trifluorometylo)-3-pirydynylo]metylo}amino)(okso)octowy, kwas 3-[((karboksykarbonylo){3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)metylo]benzoesowy, kwas 5-[((karboksykarbonylo){3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)metylo]-2-tiofenokarboksylowy, kwas ({4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}{4-[hydroksy(oksydo)amino]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas ((1,3-benzodioksol-5-ilometylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(2-fluorobenzylo)amino](okso)octowy, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(4-fenoksybenzylo)amino](okso)octowy, kwas 4-[((karboksykarbonylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)metylo]benzoesowy, kwas 5-[{(karboksykarbonylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)metylo]-2-tiofenokarboksylowy, kwas [{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo](2-tienylometylo)amino](okso)octowy, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo](izopropylo)amino](okso)octowy, kwas ((3,5-dichlorobenzylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas (2,3-dihydro-1H-inden-1-ylo{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(4-pirydynylometylo)amino](okso)octowy, kwas ([4-(dimetyloamino)benzylo]{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(3-pirydynylometylo)amino](okso)octowy,
PL 207 295 B1 kwas ((4-cyjanobenzylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(1,3-tiazol-2-ilometylo)amino](okso)octowy, kwas ({4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}{[2-(4-morfolinylo)-1,3-tiazolo-5-ylo]metylo}amino)(okso)octowy, kwas [{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(4-pirydynylometylo)amino](okso)octowy, kwas [{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(3-pirydynylometylo)amino](okso)octowy, kwas [{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(3-hydroksybenzylo)amino](okso)octowy, kwas ((4-cyjanobenzylo){3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas [{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(1,3-tiazol-2-ilometylo)amino](okso)octowy, kwas ({3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}{[2-(4-morfolinylo)-1,3-tiazolo-5-ylo]metylo}amino)(okso)octowy, kwas ((1,3-benzodioksol-5-ilometylo){3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(2-tienylometylo)amino](okso)octowy, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(2-pirydynylometylo)amino](okso)octowy, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(3-tienylometylo)amino](okso)octowy, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(4-hydroksybenzylo)amino](okso)octowy, kwas 3-[((karboksykarbonylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)metylo]benzoesowy, kwas [cyklopentylo({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]-2-tienylo}metylo)amino](okso)octowy, kwas [benzylo({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]-2-tienylo}metylo)amino](okso)octowy, kwas (({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]-2-tienylo}metylo){3-[hydroksy(oksydo)amino]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas [({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]-2-tienylo}metylo)(4-metoksybenzylo)amino](okso)octowy, kwas [({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]-2-tienylo}metylo)(2-fluorobenzylo)amino](okso)octowy, kwas {({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]-2-tienylo}metylo)[4-(metylosulfonylo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas [({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]-2-tienylo}metylo)(4-fenoksybenzylo)amino](okso)octowy, kwas 4-{[(karboksykarbonylo)({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]-2-tienylo}metylo)amino]metylo}benzoesowy, kwas (({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]-2-tienylo}metylo){[6-(trifluorometylo)-3-pirydynylo]metylo}amino)(okso)octowy, kwas {({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]-2-tienylo}metylo)[3-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas [(3-chlorobenzylo)({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]-2-tienylo}metylo)amino](okso)octowy, kwas (({1-[(cykloheksyloamino)karbonylo]-4-piperydynylo}metylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas ([(1-{[4-(dimetyloamino)anilino]karbonylo}-4-piperydynylo)metylo]{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[(1-heksanoilo-4-piperydynylo)metylo]amino}(okso)octowy, kwas ({4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}{[1-(3-jodobenzoilo)-4-piperydynylo]metylo}amino)(okso)octowy, kwas {4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[(1-{(2E)-3-[3-(trifluorometylo)fenylo]-2-propenoilo}-4-piperydynylo)metylo]amino}(okso)octowy, kwas ({4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}{[1-(2-chinoksalinylokarbonylo)-4-piperydynylo]metylo}amino)(okso)octowy.
Korzystnie, podstawiona pochodna metylenoamidowa jest wybrana spośród następujących związków:
kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]fenylo}[2-(metoksykarbonylo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas ((4-jodobenzylo){[4'-({[2-(4-fenoksyfenylo)etylo]amino}karbonylo)-1,1'-bifenyl-4-ilo]metylo}amino)(okso)octowy, kwas {({4'-[(dodecyloamino)karbonylo]-1,1'-bifenyl-4-ilo}metylo)[(4'-fluoro-1,1'-bifenyl-3-ilo)metylo]amino}(okso)octowy, kwas {({4'-[(dodecyloamino)karbonylo]-1,1'-bifenyl-4-ilo}metylo)[2-(trifluorometoksy)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas okso[[(4'-{[(4-pentylobenzylo)amino]karbonylo}-1,1'-bifenyl-4-ilo)metylo](3-fenoksybenzylo)amino]octowy,
PL 207 295 B1 kwas [({4'-[(dodecyloamino)karbonylo]-1,1'-bifenyl-4-ilo}metylo)(3-fenoksybenzylo)amino](okso)octowy, kwas (({4'-[(dodecyloamino)karbonylo]-1,1'-bifenyl-4-ilo}metylo)([2'-(trifluorometylo)-1,1'-bifenyl-4-ilo]metylo}amino)(okso)octowy, kwas {({4'-[(dodecyloamino)karbonylo]-1,1'-bifenyl-4-ilo}metylo)[3-(trifluorometoksy)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas ({4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}{1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}amino)(okso)octowy, sól kwasu ({4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}{1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}amino)(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem), kwas {({4'-[(oktyloamino)karbonylo]-1,1'-bifenyl-4-ilo}metylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)fenylo]amino}(okso)octowy, kwas [(4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(2-metoksyfnylo)amino](okso)octowy, kwas ((1,2-difenyloetylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy,
N-(karboksykarbonylo)-N-{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}-L-fenyloalanina, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(3-fenoksyfenylo)amino](okso)octowy, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(2-izopropoksyfenylo)amino](okso)octowy, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(4-jodofenylo)amino](okso)octowy, kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[3-fluoro-4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas ((3-chloro-2-metylofenylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas 4'-((karboksykarbonylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)-1,1'-bifenylo-2-karboksylowy, kwas ((2,4-dichlorobenzylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(1-fenylopropylo)amino](okso)octowy, kwas ([2-(4-chlorofenylo)propylo]{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy.
kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(4-izopropoksyfenylo)amino](okso)octowy, kwas [4-(benzyloksy)fenylo]{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[2-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(2-metoksybenzylo)amino](okso)octowy, kwas ([(1R)-1-(4-chlorofenylo)etylo]{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas ((3,4-dichlorobenzylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas ((1-benzotien-3-ylometylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas ([2-(2,6-dichlorofenylo)etylo]{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas ({4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}{2-[3-(trifluorometylo)fenylo]etylo}amino)(okso)octowy, kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[2-[3-fluorofenylo)etylo]amino}(okso)octowy, kwas ([(1S)-1-(4-chlorofenylo)etylo]{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[(1S)-1-fenyloetylo]amino}(okso)octowy, kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[(1R)-1-fenyloetylo]amino}(okso)octowy, kwas ([3-(benzyloksy)fenylo]{4[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, N-(karboksykarbonylo)-N-{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}-D-fenyloalanina, kwas ({4-[(dodecyloamino)karbonylo]fenylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy, sól kwasu {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]fenylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem),
Korzystnie, podstawiona pochodna metylenoamidowa jest wybrana spośród następujących związków:
kwas ([(2-butylo-1-benzofuran-3-ylo)metylo]{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso) -octowy, kwas {(3-chlorobenzylo)[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, sól kwasu{(3-chlorobenzylo)[4-(3-undecylo-1,2,4-oksa-diazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem), kwas {{cyklopentylo[4-(trifluorometylo)fenylo]metylo}[4-(tridekanoiloamino)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {{cyklopentylo[4-(trifluorometylo)fenylo]metylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy,
PL 207 295 B1 sól kwasu {{cyklopentylo[4-(trifluorometylo)fenylo]metylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso) octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem), kwas [2-(3-chlorofenylo)etylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, sól kwasu {[2-(3-chlorofenylo)etylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem), kwas okso{{(1R)-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowy, sól kwasu okso{{(1R)-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem), kwas okso{[4-(trifluorometylo)fenylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowy, sól kwasu okso{[4-(trifluorometylo)fenylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem), kwas okso{{(1S)-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowy, sól kwasu okso{{(1S)-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)-glucitolem), kwas {{1-metylo-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, sól kwasu {{1-metylo-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem), kwas {[2-(3-chlorofenylo)etylo][4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy. sól kwasu {[2-(3-chlorofenylo)etylo][4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem), kwas {[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy, sól kwasu {[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem), kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(2-hydroksy-1-fenyloetylo)amino](okso)octowy, kwas okso{{4-[(9Z)-tetradec-9-enoiloamino]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowy, kwas okso{[4-(trifluorometylo)benzylo][3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowy, sól kwasu okso{[4-(trifluorometylo)benzylo][3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem), kwas {(3,5-dichlorobenzylo)[4-(tridekanoiloamino)benzylo]amino}(okso)octowy, sól kwasu {(3,5-dichlorobenzylo)[4-(tridekanoiloamino)benzylo]amino}(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem), kwas okso{[4-(trifluorometylo)benzylo][4-(5-undecylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)benzylo]amino}octowy, sól kwasu okso{[4-(trifluorometylo)benzylo][4-(5-undecylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)benzylo]amino}octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem), kwas {{4-[(4-butylfenylo)etynylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {{4-[(4-heksylofenylo)etynylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy, sól kwasu {{4-[(4-heksylofenylo)etynylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego z N-metylo-D glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem), kwas okso{{4-[(4-propylofenylo)etynylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowy, kwas {[2-(2-fluorofenylo)etylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {[2-(2-fluorofenylo)etylo][3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {[2-(2-fluorofenylo)etylo][4-(3-oktylo-1,2,4-oksa-diazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {[2-(3,4-dichlorofenylo)etylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(oko)octowy, kwas {[2-(3,4-dichlorofenylo)etylo][3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {[2-(3,4-dichlorofenylo)etylo][4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {[2-(1,1'-bifenyl-4-ilo)etylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {[2-(1,1'-bifenyl-4-ilo)etylo][3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {[2-(1,1'-bifenyl-4-ilo)etylo][4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas okso{5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowy
PL 207 295 B1 kwas okso{5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowy, kwas [[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo](5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)amino](okso)octowy, kwas {(1,1'-bifenyl-3-ilometylo)[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {(1,1'-bifenyl-3-ilometylo)[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {(1,1'-bifenyl-3-ilometylo)[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {(1-benzotien-3-ylometylo)[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {(1-benzotien-3-ylometylo)[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {(1-benzotien-3-ylometylo)[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas okso{[2-(trifluorometylo)benzylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowy, kwas okso{[2-(trifluorometylo)benzylo][3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowy, kwas {[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo][2-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas okso{[3-(trifluorometylo)benzylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}-octowy, kwas okso{[3-(trifluorometylo)benzylo][3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowy, kwas {[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo][3-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {(2-metoksybenzylo)[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {(2-metoksybenzylo)[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {(2-metoksybenzylo)[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas okso{{4-[(trifluorometylo)sulfonylo]benzylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-benzylo]amino}octowy, kwas okso{{4-[(trifluorometylo)sulfonylo]benzylo}[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-benzylo]amino}octowy, kwas ([4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]{4[(trifluorometylo)-sulfonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas {1,3-benzodioksol-5-ilo[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {1(3-benzodioksol-5-ilo[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {1,3-benzodioksol-5-ilo[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas ({4-[(4-heksylofenylo)etynylo]benzylo}{1-metylo-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}amino)(okso)octowy, kwas {{3-[(4-heksylofenylo)etynylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy. Podstawiona pochodna metylenoamidowa o wzorze (I)
jak również jej izomery geometryczne, jej optycznie aktywne formy takie jak enancjomery, diastereomery i jej formy racemiczne, jak również jej dopuszczalne farmaceutycznie sole i jej aktywne farmaceutycznie pochodne, w którym
R1 wybrane jest spośród takich grup jak (C1-C12)alkil, (C2-C12)alkenyl, (C2-C12)alkinyl, aryl, heteroaryl zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O, (3-8-członowy)cykloalkil lub heterocykloalkil zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O, (C1-C12)alkilo-aryl lub (C1-C12)alkilo-heteroaryl zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O, (C2-C12)alkenylo-aryl lub -heteroaryl zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O, (C2-C12)alkinylo-aryl lub -heteroaryl zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O;
R2a i R2b są każdy niezależnie od siebie wybrane z grupy obejmującej lub zawierającej H lub (C1-C12)alkil;
Cy oznacza grupę tienylową lub fenylową podstawioną przez którąkolwiek z następujących grup:
fenylową;
grupę oksadiazolową;
PL 207 295 B1 lub 2 grupy wybrane z grupy obejmującej -NH-CO-R3, -SO2-NR3R3', lub -CO-NR3R3', gdzie R3,
R3' są niezależnie wybrane spośród takich podstawników jak H i (C1-C15)alkil; lub B-R4, gdzie B oznacza etynyl i R4 oznacza (C1-C12)alkilofenyl, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że służy do zastosowania jako lek.
Korzystnie, każdy z podstawników R2a i R2b oznacza H;
R1 oznacza -CH2-A, gdzie A oznacza fenyl lub tienyl, ewentualnie podstawiony przez cyjano, atom fluorowca, metoksy, hydroksy, fenoksy, -NO2, trifluorometyl;
Cy oznacza tienyl, fenyl lub bifenyl podstawiony przez -SO2R3, -CO-NR3R3', gdzie R3' oznacza H i R3 oznacza (C7-C15)alkil, szczególnie (C8-C15)alkil, i zwłaszcza dodecyl.
Korzystnie, każdy z podstawników R2a i R2b oznacza H;
R1 wybrane jest spośród takich grup jak fenyl, benzyl, fenetyl, 1-metylobenzyl, który może być podstawiony przez (C1-C6)alkil lub cykloalki;
Cy oznacza fenyl lub bifenyl podstawiony przez grupę wybraną spośród takich grup jak -NH-CO-R3, -CO-NH-R3, lub grupę oksadiazolową podstawioną przez R3, gdzie R3 oznacza (C7-C15)alkil, szczególnie (C8-C15)alkil i zwłaszcza dodecyl.
Zastosowanie podstawionej pochodnej metylenoamidowej o wzorze (I):
jak również jej izomerów geometrycznych, jej optycznie aktywnych form takich jak enancjomery, diastereomery i jej form racemicznych, jak również jej dopuszczalnych farmaceutycznie soli i jej aktywnych farmaceutycznie pochodnych, w którym 1
R1 wybrane jest spośród takich grup jak H, (C1-C12)alkil, (C2-C12)alkenyl, (C2-C22)alkinyl, aryl, heteroaryl zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O, (3-8-członowy)cykloalkil lub heterocykloalkil zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O, (C1-C12)alkilo-aryl lub (C1-C12)alkilo-heteroaryl zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O, (C2-C12)alkenylo-aryl lub -heteroaryl zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O, (C2-C12)alkinylo-aryl lub -heteroaryl zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O;
R2a i R2b są każdy niezależnie od siebie wybrane z grupy obejmującej lub zawierającej H lub (C1-C12)alkil;
Cy oznacza grupę tienylową lub fenylową podstawioną przez którąkolwiek z następujących grup:
fenylową;
grupę oksadiazolową;
lub 2 grupy wybrane z grupy obejmującej -NH-CO-R3, -SO2-NR3R3', lub -CO-NR3R3', gdzie R3,
3'
R3' są niezależnie wybrane spośród takich podstawników jak H i (C1-C15)alkil; lub
B-R4, gdzie B oznacza etynyl i R4 oznacza (C1-C12)alkilofenyl, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że pochodną tę stosuje się do wytwarzania leku służącego leczeniu i/lub zapobieganiu zaburzeń metabolicznych, w których pośredniczą oporność na insulinę lub hiperglikemia, takich jak cukrzyca typu I i/lub typu II, nieprawidłowa tolerancja glukozy, oporność na insulinę, hiperlipidemia, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, otyłość, zespół policystycznych jajników (PCOS).
Korzystnie, stosuje się pochodną o wzorze (I), w którym każdy z podstawników R2a i R2b oznacza H;
1
R1 oznacza -CH2-A, gdzie A oznacza fenyl lub tienyl, ewentualnie podstawiony przez cyjano, atom fluorowca, metoksy, hydroksy, fenoksy, -NO2, trifluorometyl;
3 3' 3'
Cy oznacza tienyl, fenyl lub bifenyl podstawiony przez -SO2R3, -CO-NR3R3', gdzie R3' oznacza H 3 i R3 oznacza (C7-C15)alkil, szczególnie (C8-C15)alkil, a zwł aszcza dodecyl.
Korzystnie, stosuje się pochodną o wzorze (I), w którym każdy z podstawników R2a i R2b oznacza H;
PL 207 295 B1
R1 wybrany jest spośród takich grup jak fenyl, benzyl, fenetyl, 1-metylobenzyl, który może być podstawiony przez (C1-C6)alkil lub cykloalkil;
3
Cy oznacza fenyl lub bifenyl podstawiony grupą wybraną spośród takich grup jak-NH-CO-R3, -CO-NH-R3, lub grupą oksadiazolową podstawioną przez R3, gdzie R3' oznacza (C7-C15)alkil, szczególnie (C8-C15)alkil, a zwłaszcza dodecyl.
Korzystnie, podstawioną pochodną metylenoamidową określona wyżej stosuje się do otrzymywania kompozycji farmaceutycznej do modulowania aktywności enzymów PTP.
Bardziej korzystnie, enzymem PTP jest PTP1B.
Bardziej korzystnie, modulowanie polega na hamowaniu PTP1B.
Kompozycja farmaceutyczna, zgodnie z wynalazkim charakteryzuje się tym, że zawiera co najmniej jedną podstawioną pochodną metylenoamidową określoną powyżej i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozcieńczalnik lub rozczynnik.
Korzystnie, kompozycja zawiera ponadto dodatkowy lek wybrany z grupy obejmującej insulinę, inhibitory reduktazy aldozowej, inhibitory alfa-glukozydazy, środki sulfonylomocznikowe, biguanidy (np. metforminę), tiazolidyny, agonistów PPAR, inhibitory c-Jun Kinazy lub GSK-3.
Korzystnie, wymieniony dodatkowy lek wybrany jest z grupy obejmującej szybko działające insuliny, pośrednio działające insuliny, długo działające insuliny, kombinację pośrednio i szybko działających insulin, Minalrestat, Tolrestat, Sorbinil, Methosorbinil, Zopolrestat, Epalrestat, Zenarestat, Imirestat, Ponalrestat, ONO-2235, GP-1447, CT-112, BAL-ARI 8, AD-5467, ZD5522, M-16209, NZ-314, M-79175, SPR-210, ADN 138, lub SNK-860, Miglitol, Akarbozę, Glipizyd, Glyburid, Chlorpropamid, Tolbutamid, Tolazamid lub Glimepririd.
Sposób wytwarzania podstawionej pochodnej metylenoamidowej określonej powyżej, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, ż e obejmuje sprzęganie pochodnej aminy o wzorze (III-0) z estrem o wzorze LG2-CO-CO-OR8, a następnie hydrolizę:
gdzie znaczenia Cy, R1, R2a, R2b są takie, jak powyżej zdefiniowano, R8 oznacza (C1-C6)alkil lub cykloalkil i LG2 oznacza grupę opuszczającą wybraną spośród takich grup jak Cl, N-hydroksysukcynoimid lub benzotriazol-1-il.
Sposób wytwarzania podstawionej pochodnej metylenoamidowej określonej powyżej, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, ż e obejmuje etap prowadzący do otrzymania odpowiedniego estru o wzorze (I-1):
PL 207 295 B1
gdzie X oznacza -CO- lub -SO2-, LG1 oznacza Cl, OH, -OBn, O-Alkil lub O-Alkiloaryl i LG2 wybrany jest spośród takich podstawników, jak Cl, N-hydroksysukcynoimid lub benzotriazol-1-il , R8 oznacza (C1-C6)alkil lub cykloalkil, P oznacza h lub grupę zabezpieczającą wybraną spośród takich grup, jak Boc lub Fmoc, R1, R2a, R2b, R3 i R3' są takie, jak powyżej zdefiniowano;
i następnie etap hydrolizy, który prowadzi do otrzymania pochodnej metylenoamidowej o wzorze (I).
Sposób wytwarzania podstawionej pochodnej metylenoamidowej o wzorze (I) określonej powyżej, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że obejmuje etap prowadzący do otrzymania odpowiedniego estru o wzorze (I-2):
PL 207 295 B1 gdzie LG1 oznacza Cl, OH, OBn, O-Alkil lub O-Alkiloaryl i LG2 wybrany jest spośród takich podstawników, jak Cl, N-hydroksysukcynoimid lub benzotriazol-1-il, oznacza C1-C6alkil lub cykloalkil, P oznacza H lub grupę zabezpieczającą wybraną spośród takich, jak Boc lub Fmoc, R1, R2a, R2b, R3 i R3' są takie, jak powyż ej zdefiniowano;
i nastę pnie etap hydrolizy, który prowadzi do otrzymania pochodnej metylenoamidowej o wzorze (I).
Sposób wytwarzania podstawionej pochodnej metylenoamidowej określonej powyżej, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, ż e obejmuje etap prowadzą cy do otrzymania odpowiedniego estru o wzorze (I-4):
gdzie X oznacza atom fluorowca wybrany z grupy obejmującej Br, I Cl, lub grupę opuszczającą taką, jak -OSO2CF3, R8 oznacza grupę alkilową, LG2 wybrany jest spośród takich podstawników, jak Cl, N-hydroksysukcynoimid lub benzotriazol-1-il, P oznacza H lub grupę zabezpieczającą wybraną spośród takich grup, jak Boc lub Fmoc, R1, R2a, R2b i R3 są takie, jak powyżej zdefiniowano;
i następnie etap hydrolizy, który prowadzi do otrzymania pochodnej metylenoamidowej o wzorze (I).
Podstawione pochodne metylenoamidowe o wzorze (I), według wynalazku.
nadają się do zastosowania w leczeniu i/lub zapobieganiu zaburzeń metabolicznych, w których pośredniczą oporność na insulinę lub hiperglikemia, takich jak cukrzyca typu I i/lub typu II, nieprawidłowa tolerancja glukozy, oporność na insulinę, hiperlipidemia, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, otyłość, zespół policystycznych jajników (PCOS). Związki według wynalazku są inhibitorami enzymów PTP.
Poniżej podano definicje rozmaitych grup chemicznych wchodzących w skład związków według wynalazku i które stosuje się zarówno w całym opisie, jak i w zastrzeżeniach patentowych, o ile inna wyraźnie sprecyzowana definicja nie określa szerszego znaczenia.
PL 207 295 B1
Termin „PTP” oznacza białkowe fosfatazy tyrozynowe i obejmuje na przykład takie fosfatazy jak PTP1B, TC-PTP, PTP-b, DEP-1, LAR, SHP-1, SHP-2, GLEPP-1, PTP-k, PTP-m, VHR, hVH5, LMWPTP, PTEN.
Termin „C1-C12-alkil” lub „C1-C15-alkil” oznacza prostołańcuchowe lub rozgałęzione jednowartościowe grupy alkilowe zawierające od 1 do 12 lub od 1 do 15 atomów węgla. Przykładami takich grup są metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, tert-butyl, n-heksyl, n-oktyl, n-nonyl, n-dodecyl, tridecyl, pentadecyl, n-pentyl itp., zarówno prostołańcuchowe jak i rozgałęzione.
Termin „aryl” oznacza nienasyconą, aromatyczną karbocykliczną grupę zawierającą od 6 do 14 atomów węgla o jednym pierścieniu (np. fenyl) lub zawierającą wiele skondensowanych pierścieni (np. naftyl). Korzystnymi grupami arylowymi są fenyl, naftyl, fenantrenyl itp.
Termin „C1-C12-alkiloaryl” oznacza grupy C1-C12-alkilowe zawierające podstawnik arylowy, w tym benzyl, fenetyl itp.
Termin „heteroaryl” oznacza monocykliczną heteroaromatyczną, lub bicykliczną albo tricykliczną grupę heteroaromatyczną o skondensowanych pierścieniach. Konkretnymi przykładami grup heteroaromatycznych są ewentualnie podstawione pirydyl, pirolil, furyl, tienyl, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,3,4-triazynyl, 1,2,3-triazynyl, benzofuryl, [2,3-dihydro]benzofuryl, izobenzofuryl, benzotienyl, benzotriazolil, izobenzotienyl, indolil, izoindolil, 3H-indolil, benzimidazolil, imidazo[1,2-a]pirydyl, benzotiazolil, benzoksazolil, chinolizynyl, chinazolinyl, ftalazynyl, chinoksalinyl, cynnolinyl, naftyrydynyl, pirydo[3,4-b]pirydyl, pirydo[3,2-b]pirydyl, pirydo[4,3-b]pirydyl, chinolil, izochinolil, tetrazolil, 5,6,7,8-tetrahydrochinolil, 5,6,7,8-tetrahydroizochinolil, purynyl, pterydynyl, karbazolil, ksantenyl lub benzochinolil.
Termin „C1-C12-alkiloheteroaryl” oznacza grupy C1-C12-alkilowe zawierające podstawnik heteroarylowy w tym 2-furylometyl, 2-tienylometyl, 2-(1H-indol-3-ilo)etyl, itp.
Termin „alkenyl” oznacza grupy alkenylowe korzystnie zawierające od 2 do 6 atomów węgla i posiadają ce co najmniej 1 lub 2 miejsca nienasycenia alkenylowego. Korzystnymi grupami alkenylowymi są etenyl (-CH=CH2), n-2-propenyl (allil, -CH2CH=CH2), itp.
Termin „alkinyl” oznacza grupy alkinylowe zawierające od 2 do 18 atomów węgla i posiadające co najmniej 1-2 miejsca alkinylowego nienasycenia, np. etynyl (-C CH), propargil (-CH2C CH), lub -C CH, (C2-C16)alkil.
Termin „acyl” odnosi się do grupy -C(O)R, w której R oznacza „C1-C12-alkil”, „aryl”, „heteroaryl”, „C2-C12-alkiloaryl” lub „C1-C12-alkiloheteroaryl”.
Termin „acyloksy” odnosi się do grupy -OC(O)R, w której R oznacza „ C1-C12-alkil”, „aryl”, „heteroaryl”, „C1-C12-alkiloaryl” lub „C1-C12-alkiloheteroaryl”.
Termin „alkoksy” odnosi się do grupy -O-R, w której R oznacza „C1-C12-alkil” lub „aryl” lub „heteroaryl” lub „C1-C12-alkiloaryl” lub „C2-C12-alkiloheteroaryl”. Korzystnymi grupami alkoksy są np. metoksy, etoksy, fenoksy, itp.
Termin „alkoksykarbonyl” odnosi się do grupy -C(O)OR, w której R oznacza „C1-C12-alkil” lub „aryl” lub „heteroaryl” lub „C1-C12-alkiloaryl” lub „C1-C12-alkiloheteroaryl”.
Termin „aminokarbonyl” odnosi się do grupy -C(O)NRR', w której każdy R, R' oznaczają niezależnie wodór lub C1-C12-alkil lub aryl lub heteroaryl, lub „C1-C12-alkiloaryl” lub „C1-C12-alkiloheteroaryl”.
Termin „acyloamino” oznacza grupę -NR(CO)R', w której każdy R, R' niezależnie oznaczają atom wodoru lub „C1-C12-alkil” lub „aryl” lub „heteroaryl”, lub „C1-C12-alkiloaryl” lub „C1-C12-alkiloheteroaryl”.
Termin „atom fluorowca” oznacza atomy fluoru, chloru, bromu i jodu.
Określenie „podstawiony lub niepodstawiony”, jeśli nie jest to ograniczone definicją indywidualnego podstawnika, mówi, że wyżej omawiane grupy takie, jak „alkil”, „alkenyl”, „alkinyl”, „aryl”, „heteroaryl”, itp. mogą być ewentualnie podstawione przez od 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej „C1-C6-alkil”, „C2-C6-alkenyl”, „C2-C6-alkinyl”, „cykloalkil”, „heterocykloalkil”, „C1-C6-alkiloaryl”, „C1-C6-alkiloheteroaryl”, „C1-C6-alkil cykloalkil”, „C1-C6-alkiloheterocykloalkil”, „amino”, „amoniowy”, „acyl”, „acyloksy”, „acyloamino”, „aminokarbonyl”, „alkoksykarbonyl”, „ureido”, „aryl”, „karbaminiany”, „heteroaryl”, „sulfinyl”, „sulfonyl”, „alkoksy”, „sulfanyl”, „atom fluorowca”, „karboksy”, trifluorowcometyl, cyjano, hydroksy, merkapto, nitro, itp. Alternatywnie, omawiane podstawienie może dotyczyć także sytuacji gdy sąsiadujące podstawniki zamykają pierścień, zwłaszcza gdy są to wicynalne podstawniki funkcyjne tworzące w ten sposób np. laktamy, laktony i cykliczne bezwodniki; ale także acetale, tioPL 207 295 B1 acetale, aminale powstające przez zamykanie pierścienia na przykład podczas otrzymywania grupy ochronnej.
Termin „sulfonyl” oznacza grupę „-SO2-R”, w której R wybrany jest spośród takich podstawników jak H, „aryl”, „heteroaryl”, „C1-C12-alkil”, „C1-C12-alkil” podstawiony przez fluorowce np. grupa -SO2-CF3, „C1-C12-alkiloaryl” lub „C1-C12-alkiloheteroaryl”.
Termin „sulfoksy” oznacza grupę „-S(O)-R”, w której R wybrany jest spośród takich podstawników jak H, „C1-C12-alkil”, „C1-C12-alkil” podstawiony przez fluorowce np. grupa -SO-CF3, „aryl”, „heteroaryl”, „C1-C12-alkiloaryl” lub „C1-C12-alkiloheteroaryl”.
Termin „tioalkoksy” oznacza grupy -S-R, w których R oznacza „C1-C12-alkil” lub „aryl” lub „heteroaryl” lub „C1-C12-alkiloaryl” lub „C1-C12-alkiloheteroaryl”. Korzystnymi grupami tioalkoksy są tiometoksy, tioetoksy, itp.
Termin „farmaceutycznie dopuszczalne sole lub kompleksy” oznacza sole lub kompleksy niżej wyszczególnionych związków o wzorze (I). Przykładami takich soli są, lecz nie stanowi to ograniczenia, sole addycyjne z zasadami otrzymane w reakcji związków o wzorze (I) z organicznymi lub nieorganicznymi zasadami takimi jak wodorotlenek, węglan lub wodorowęglan kationu metalu wybranego z grupy obejmują cej metale alkaliczne (sód, potas lub lit), metale ziem alkalicznych (np. wapń lub magnez), lub z pierwszorzędowymi, drugorzędowymi lub trzeciorzędowymi alkilowymi aminami organicznymi. Sole takich amin jak metyloamina, dimetyloamina, trimetyloamina, etyloamina, dietyloamina, trietyloamina, morfolina, N-Me-D-glukamina, N,N'-bis(fenylometylo)-1,2-etanodiamina, trometamina /tris (hydroksymetylo)aminometan)/, etanoloamina, dietanoloamina, etylenodiamina, N-metylomorfolina, prokaina, piperydyna, piperazyna, itp. wchodzą w zakres wynalazku.
Wynalazek obejmuje także sole, które są solami addycyjnymi z kwasami utworzone z kwasów nieorganicznych (takich jak np. kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas azotowy, itp.), jak również sole utworzone z kwasów organicznych takich, jak kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas winowy, kwas bursztynowy, kwas jabłkowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas askorbinowy, kwas benzoesowy, kwas taninowy, kwas pamowy /4,4'-metylenobis(3-hydroksy-2-naftaleno)karboksylowy/, kwas alginowy, kwas poliglutaminowy, kwas naftalenosulfonowy, kwas naftalenodisulfonowy, i kwas poligalaktouronowy.
Termin „farmaceutycznie aktywna pochodna” dotyczy dowolnego związku, który podany pacjentowi, zdolny jest bezpośrednio lub pośrednio prowadzić do ujawnionej tutaj aktywności. Określenie „pośrednio” obejmuje także proleki, które mogą przekształcać się w aktywną formę leku poprzez działanie endogennych enzymów lub na drodze metabolizmu. Wymieniony prolek zawiera aktywny związek leczniczy i chemiczną grupę maskującą.
Termin „nadmiar enancjomeryczny” (ee) dotyczy produktów, które otrzymuje się na drodze syntezy asymetrycznej, tj. w syntezie z nieracemicznych substancji wyjściowych i/lub nieracemicznych reagentów, lub w syntezie obejmującej co najmniej jeden enancjoselektywny etap, dzięki czemu powstaje jeden enancjomer w nadmiarze wynoszącym co najmniej około 52% ee. W syntezie nie będącej syntezą asymetryczną, np. w syntezie odpowiednich estrów podstawionych metylenoamidów o wzorze I zazwyczaj otrzymuje się produkty racemiczne, które jednak posiadają aktywność hamowania enzymów PTP.
Wymienionym wzorem objęte są tautomery związku, jego izomery geometryczne, jego aktywne optycznie formy takie jak enancjomery, diastereoizomery i formy racemiczne jak również ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Korzystnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi solami związków o wzorze (I) są sole addycyjne z zasadami otrzymane w reakcji związków o wzorze (I) z farmaceutycznie dopuszczalnymi zasadami takimi jak N-metylo-D-glukamina, trometamina, węglany, wodorowęglany lub wodorotlenki sodu, potasu lub wapnia.
W korzystnym rozwiązaniu według wynalazku R1 oznacza A, gdzie A oznacza podstawiony lub niepodstawiony aryl, podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl, podstawiony lub niepodstawiony (3-8 członowy)heterocykloalkil lub (3-8 członowy)cykloalkil, w szczególności podstawiony lub niepodstawiony fenyl.
W innym korzystnym rozwiązaniu, A oznacza ugrupowanie o wzorze -CH2-A lub -CH2-CH2-A, gdzie A oznacza podstawiony lub niepodstawiony aryl, podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl, podstawiony lub niepodstawiony (3-8-członowy)heterocykloalkil lub podstawiony lub niepodstawiony (3-8-członowy)cykloalkil. W szczególności, A może oznaczać fenyl, pirydynyl, benzo-1,3-dioksolenyl, bifenyl, naftyl, chinoksalinyl, tiazolil, tienyl, furanyl lub piperydynyl, ewentualnie podstawione przez 1 lub 2 grupy wybrane spoś ród takich grup jak cyjano, atom fluorowca, NO2, (C1-C6)alkoksy, arylooksy
PL 207 295 B1 lub heteroarylooksy, (C1-C6)tioalkoksy, ewentualnie fluorowcowany (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkinyl, aryl, heteroaryl, (3-8-członowy)cykloalkil lub heterocykloalkil, (C1-C6)alkiloaryl lub heteroaryl, (C2-C6)alkenyloaryl lub heteroaryl, (C2-C6)alkinylo aryl lub heteroaryl, -COR3, -COOR3, -CO-NR3R3', -NHCOR3 w którym R3 oznacza (C1-C6)alkil lub (C2-C6)alkenyl, -SOR3, -SO2R3, -SO2NR3R3' gdzie R3, R3' każdy z nich niezależnie od drugiego, wybrane są spośród takich grup jak H, prostołańcuchowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkinyl, aryl, heteroaryl, (3-8-członowy)cykloalkil lub heterocykloalkil.
R2a i R2b są, każdy niezależnie od drugiego, wybrane z grupy obejmującej lub zawierającej H lub podstawiony lub niepodstawiony (C1-C12)alkil; korzystnie R2a i R2b każdy oznacza H.
Cy oznacza podstawiony lub niepodstawiony aryl, podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl, podstawiony lub niepodstawiony (3-8-członowy)cykloalkil lub heterocykloalkil.
Takim arylem lub heteroarylem są fenyl, naftyl, fenantrenyl, pirolil, furyl, tienyl, imidazolil, pirydyl, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,3-oksadiazolil, benzo(1,2,5)oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, tetrazolil, 1,3,4-triazynyl, 1,2,3-triazynyl, benzopirymidynyl, benzofuryl, [2,3-dihydro]benzofuryl, izobenzofuryl, benzotienyl, benzotriazolil, izobenzotienyl, indolil, izoindolil, 3H-indolil, benzimidazolil, benzotiazolil, benzoksazolil, pirydazynyl, pyrimidyl, chinolizynyl, chinazolinyl, ftalazynyl, chinoksalinyl, cynolinyl, naftyrydynyl, chinolil, izochinolil, tetrazolil, 5,6,7,8-tetrahydrochinolil, 5,6,7,8-tetrahydroizochinolil, purynyl, pterydynyl, ksantenyl, benzochinolil, oksolanyl, pirolidynyl, pirazolidynyl, 2H-benzo[d]1,3-dioksolenyl, indanyl, imidazolidynyl, 1,2,4-oksadiazolidynyl, 1,2,5-oksadiazolidynyl, 1,3,4-oksa-diazolidynyl lub izoksazolidynyl.
W szczególnoś ci, Cy oznacza podstawiony lub niepodstawiony tienyl lub fenyl, np. grupę bifenylową.
Bardziej szczegółowo, Cy może oznaczać podstawiony lub niepodstawiony tienyl, podstawiony lub niepodstawiony fenyl, który może być podstawiony przez podstawiony lub niepodstawiony aryl lub podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl, np. oksadiazol, lub podstawiony lub niepodstawioną grupę cykloalkilową, lub Cy oznacza podstawiony lub niepodstawiony tienyl, podstawiony lub niepodstawiony fenyl, który może być podstawiony przez 1 lub 2 grupy wybrane spośród takich grup jak NH-CO-R3, -SO2-NR3R3' lub -CO-NR3R3', gdzie R3, R3' są niezależnie wybrane spośród takich podstawników jak H, podstawiony lub niepodstawiony (C1-C15)alkil, podstawiony lub niepodstawiony (C2-C12)alkenyl, podstawiony lub niepodstawiony (C2-C12)alkinyl, podstawiony lub niepodstawiony aryl, podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl, podstawiony lub niepodstawiony (3-8-członowy)cykloalkil lub podstawiony lub niepodstawiony heterocykloalkil, podstawiony lub niepodstawiony (C1-C12)alkiloaryl lub heteroaryl, podstawiony lub niepodstawiony (C2-C12)alkenylo-aryl lub -heteroaryl, podstawiony lub niepodstawiony (C2-C12)alkinylo-aryl lub -heteroaryl.
Według jednego rozwiązania R3' oznacza H i R3 jest wybrany spośród takich grup jak difenyloetyl, dodecyl, oktyl, 4-pentylo-benzyl, 4-fenoksyfenetyl, etylo-tiofen-2-yl, pentadecyl, tridecyl, heksylooksyfenyl, (2-etylo)-heksyl.
Według kolejnego rozwiązania Cy oznacza podstawiony lub niepodstawiony aryl, podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl, podstawiony lub niepodstawiony (3-8-członowy)cykloalkil lub -heterocykloalkil, który jest podstawiony przez podstawiony lub niepodstawiony (C2-C18)alkinyl.
Według kolejnego rozwiązania Cy oznacza podstawiony lub niepodstawiony fenyl, podstawiony lub niepodstawiony pirydynyl, podstawiony lub niepodstawiony naftyl lub podstawiony lub niepodstawiony benzofuranyl, który jest podstawiony przez B-R4, w którym B oznacza etynyl i R4 oznacza podstawiony lub niepodstawiony (C6-C16)alkil, podstawiony lub niepodstawiony (3-8 członowy)cykloalkil, podstawiony lub niepodstawiony (C1-C12)alkil-(3-8 członowy)cykloalkil, podstawiony lub niepodstawiony fenyl lub podstawiony lub niepodstawiony (C1-C12)alkilo fenyl. Dokładniej, Cy oznacza fenyl podstawiony przez B-R4, gdzie B oznacza etynyl i R4 oznacza podstawiony lub niepodstawiony (C6-C16)alkil.
Według kolejnego rozwiązania każdy R2a i R2b oznacza H, R1 oznacza -CH2-A, lub -CH2-CH2-A, gdzie A oznacza fenyl lub tienyl, ewentualnie podstawiony przez cyjano, atom fluorowca, metoksy, hydroksy, fenoksy, -NO2, trifluorometyl; podczas gdy Cy oznacza tienyl, fenyl lub bifenyl podstawiony przez -SO2R3, -CO-NR3R3', gdzie R3' oznacza H i R3 oznacza (C7-C12)alkil, szczególnie (C8-C12)alkil i bardziej szczegół owo docecyl.
Alternatywnie, R3 oznacza (C7-C15)alkil, szczególnie (C8-C15)alkil i najkorzystniej dodecyl.
Korzystniejszymi związkami są związki o wzorze (I')
PL 207 295 B1
w którym 1
R1 wybrany jest spośród takich grup jak fenyl, benzyl, fenetyl, 1-metylobenzyl, które mogą być podstawione przez grupę (C1-C6)alkilową lub grupę cykloalkilową;
Cy oznacza fenyl lub bifenyl ewentualnie podstawione przez -NH-CO-R3, -CO-NH-R3 lub oksa33 diazol podstawiony przez R3, w których R3 oznacza (C2-C12)alkil, (C7-C15)alkil, szczególnie (C8-C15)alkil i bardziej szczegół owo dodecyl.
Jeden ze związków przedstawionych wzorem (I) został ujawniony w stanie techniki. Jest on omówiony w punkcie c) poniżej. Ponadto, znane są związki o budowie zbliżonej do związków według wynalazku, omówione w punktach a), b) i d) poniżej.
1
a) związki o wzorze (I), w którym Cy oznacza ugrupowanie amidynonaftylowe, R1 oznacza grupę fenylową podstawioną w pozycji para przez grupę -O-piperydynową lub -O-pirolidynową.
Związki takie ujawniono w zgłoszeniu WO 96/16940 (Yamanouchi Pharmaceutical Co.) jako związki przeciwdziałające agregacji płytek krwi. Związki te wyraźnie hamują aktywowany czynnik koagulacji krwi X i uważa się je za przydatne środki przeciwzakrzepowe.
b) związek o wzorze (I), w którym Cy oznacza fenyl, każdy R2a i R2b oznacza H, oznacza grupę indolową.
Powyższy jeden związek ujawniono w patencie europejskim EP-483881 (Merrel Dow Pharmaceuticals) i podano, iż jest on przydatny w leczeniu neurodegeneratywnych stanów chorobowych.
PL 207 295 B1
c) związek o wzorze (I), w którym Cy oznacza grupę bifenylową, każdy R2a i R2b oznacza H, R1 oznacza fenyl podstawiony w pozycji orto przez grupę 2-(t-butyloksykarbonylo)-5-aminoizoindolinową.
Ten pojedynczy związek wymieniono w zgłoszeniu WO 00/23428 (Takeda Chemical Industries Ltd.) jako związek pośredni w syntezie związków 1,5-benzodiazepinowych. Dla związku tego nie podano żadnego zastosowania leczniczego.
d) związek o wzorze (I), w którym Cy oznacza grupę fenylową, każdy R2a i R2b oznacza H, R1 oznacza 2,3,4-trihydronaftalen-1-on.
Powyższy związek ujawniono w pracy w J. Chem. Soc, Perkin Trans 1(10), str. 2126-33 (1980) bez wykazania żadnej aktywności biologicznej lub zastosowania terapeutycznego.
Związkami pośrednimi lub prolekami, które można przekształcić poprzez hydrolizę w podstawione pochodne metylenoamidowe o wzorze (I) są estry związków o wzorach (I-1) (I-2) i są to związki następujące:
4-({benzylo[etoksy(okso)acetylo]amino}metylo)benzoesan benzylu, (benzylo{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octan etylu,
4-({[etoksy(okso)acetylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)benzoesan benzylu, okso{{4-[(pentadecyloamino)karbonylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octan etylu, {(4-{[dodecylo(metylo)amino]karbonylo}benzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu,
4-{{4-[(benzyloksy)karbonylo]benzylo}[etoksy(okso)acetylo]amino}piperydyno-1-karboksylan tert-butylu,
4-{{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[etoksy(okso)acetylo]amino}piperydyno-1-karboksylan tert-butylu, {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu, {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[3-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu,
4-({{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[etoksy(okso)acetylo]amino}metylo)piperydyno-1-karboksylan tert-butylu, {{4-[(tert-butoksykarbonylo)amino]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu, {(4-aminobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu, okso{[4-(tridekanoiloamino)benzylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octan etylu,
PL 207 295 B1
[benzylo(4-{[4-(heksyloksy)benzoilo]amino}benzylo)amino](okso)octan etylu, (benzylo{4-[(tert-butoksykarbonylo)amino]benzylo}amino)(okso)octan etylu,
[(4-aminobenzylo)(benzylo)amino](okso)octan etylu, okso{[4-(trifluorometylo)benzylo][4-(undek-10-enoiloamino)benzylo]amino}octan etylu, okso{{4-[(9E)-tetradec-9-enoiloamino]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octan etylu, {benzyle[4-(tridekanoiloamino)benzylo]amino}(okso)octan etylu, {{4-[(2-hydroksydodecylo)amino]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu, okso{[4-(trifluorometylo)benzylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octan etylu, {({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu,
4-({{4-[(benzyloksy)karbonylo]benzylo}[etoksy(okso)acetylo]amino}metylo)piperydyno-1-karboksylan tert-butylu,
[{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}({1-[(4-metoksyfenylo)sulfonylo]piperydyn-4-ylo}metylo)amino](okso)octan etylu, {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[1-(1-naftylo)etylo]amino}(okso)octan etylu, (benzylo{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octan etylu,
[benzylo({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)amino](okso)octan etylu,
4-({{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[etoksy(okso)acetylo]amino}metylo)piperydyno-1-karboksylan tert-butylu,
[{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(piperydyn-4-ylo-metylo)amino](okso)octan etylu,
[cyklopentylo({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)amino](okso)octan etylu.
Kolejnym aspektem niniejszego wynalazku jest zastosowanie związków o wzorze (I) jako leków.
Korzystnymi podstawionymi pochodnymi metylenoamidowymi są takie związki, w których każdy z podstawników R2a i R2b oznacza H, R1 oznacza -CH2-A, gdzie A oznacza fenyl lub tienyl, ewentualnie podstawiony przez cyjano, atom fluorowca, metoksy, hydroksy, fenoksy, -NO2, trifluorometyl, Cy oznacza tienyl, fenyl lub bifenyl podstawiony przez -SO2R3, -CO-NR3R3', gdzie R3' oznacza H i R3 oznacza (C7-C15)alkil, szczególnie (C8-C15)alkil, a zwłaszcza dodecyl.
Szczególnie korzystnymi podstawionymi pochodnymi metylenoamidowymi są takie związki, w których każ dy z podstawników R2a i R2b oznacza H, R1 wybrany jest spośród takich grup jak fenyl, benzyl, fenetyl, 1-metylobenzyl, który może być podstawiony przez grupę (C1-C6)alkilową lub grupę cykloalkilową, Cy oznacza grupę fenylową lub bifenylą podstawioną przez grupa wybrane spośród takich grup jak -NH-CO-R3, -CO-NH-R3, lub grupa oksadiazolowa podstawiona przez R3, gdzie R3 oznacza (C7-C15)alkil, szczególnie (C8-C15)alkil, a zwłaszcza dodecyl.
Związki o wzorze (I) są przydatne w leczeniu i/lub zapobieganiu zaburzeń metabolicznych, w których pośredniczą oporność na insulinę lub hiperglikemia, takich jak cukrzyca typu I i/lub typu II, nieprawidłowa tolerancja glukozy, oporność na insulinę, hiperlipidemia, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, otyłość, zespół policystycznych jajników (PCOS).
W jednym rozwią zaniu zwią zki o wzorze (I) są szczególnie przydatne w leczeniu i/lub zapobieganie cukrzycy typu II, otyłość i w regulowaniu apetytu u ssaków.
Związki o wzorze (I) nadają się do wpływania (modulowania) na aktywność enzymów PTP, w szczególności PTP1B. Uważa się więc, że związki według niniejszego wynalazku są przydatne w leczeniu i/lub zapobieganiu zaburzeń , w których pośredniczą enzymy PTP, a w szczególnoś ci PTP1B. Omawiane leczenie polega na modulowaniu - szczególnie obniżaniu aktywności lub hamowaniu aktywności enzymów PTP, szczególnie PTP1B.
W dalszym aspekcie niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierają cej pochodną metylenoamidową o wzorze (I) i co najmniej jeden inny lek (w szczególności środek przeciwcukrzycowy). W jednym rozwiązaniu dalszymi środkami cukrzycowymi są leki wybrane z grupy zawierającej lub składającej się z insuliny (lub mimetyków insuliny), inhibitorów reduktazy aldozowej, inhibitorów alfa-glukozydazy, środków sulfonylo-mocznikowych, biguanidów (np. metforminy), tiazolidyn (np. pioglitizonu, rosiglitazonu, patrz zgłoszenie WO 02/100396) lub agonistów PPARs, lub inhibitorów c-Jun Kinazy lub GSK-3.
Insulinami przydatnymi w sposobie według niniejszego wynalazku są szybko działające insuliny, pośrednio działające insuliny, długo działające insuliny i kombinacja pośrednio i szybko działających insulin.
PL 207 295 B1
Inhibitorami reduktazy aldozowej przydatnymi w sposobie według niniejszego wynalazku są znane w dziedzinie substancje. Należą do nich, choć nie stanowi to ograniczenia, związki wymienione poniżej:
a) związki spiro-izochinolino-pirolidyno-tetronowe ujawnione w Patencie U.S. nr 4927831 (Malamas), którego zawartość włącza się do niniejszego opisu, obejmujące związek ARI-509 znany także jako Minalrestat lub spiro[izochinolino-4(1H),3'-pirolidyno]-1,2',3,5'(2H)-tetron i jego analogi,
b) 2-[(4-bromo-2-fluorofenylo)metylo]-6-fluoro- (?) (wg. Collective Index, wyd. 9-te);
c) związki z Patentu U.S. nr 4,439,617, który włącza się do niniejszego opisu, w tym Tolrestat, znany także jako N-[[6-metoksy-5-(trifluorometylo)-1-naftalenylo]tioksometylo]-N-metylo-glicyna (wg. Collective Index, wyd. 9-te) lub AY-27773 i jego analogi;
d) Sorbinil (CAS nr 68367-52-2) także znany jak (S)-6-fluoro-2,3-dihydro-spiro[4H-1-benzopiran-4,4'-imidazolino]-2',5'-dion (wg. Collective Index, wyd. 9-te) lub CP 45634;
e) Methosorbinil;
f) Zopolrestat będący kwasem 2-[4-okso-3-[5-trifluorometylo-benzotiazol-2-ilometylo]-3,3-dihydroftalazyn-1-ilo]octowym (wg. Collective Index, wyd. 9-te), (CAS Nr 110703-94-1)
g) Epalrestat będący kwasem 5-[(1Z,2E)-2-metylo-3-fenylo-2-propenylideno]-4-okso-2-tiokso-3-tiazolidynooctowym; (wg. Collective Index, wyd. 9-te), (CAS Nr 82150-09-9);
h) Zenarestat (CAS Nr 112733-40-6) lub kwas 3-[(4-bromo-2-fluorofenylo)metylo]-7-chloro-3,4-dihydro-2,4-diokso-1(2H)-chinazolinooctowy;
i) Imirestat znany także jako 2,7-difluorospiro(9H-fluoreno-9,4'-imidazolidyno)-2',5'-dion;
j) Ponalrestat (CAS Nr 72702-95-5) będący kwasem 3-[(4-bromo-2-fluorofenylo)metylo]3,4-dihydro-4-okso-(1-ftalazynooctowym (wg. Collective Index, wyd. 9-te) i znany także jako Stalil lub Statyl;
k) ONO-2235 będący kwasem 5-[(1Z,2E)-2-metylo-3-fenylo-2-propenylideno]-4-okso-2-tiokso-3-tiazolidynooctowym (wg. Collective Index, wyd. 9-te);
l) GP-1447 będący kwasem 3-[(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo]-5-metylofenylooctowym;
m) CT-112 będący 5-(3-etoksy-4-pentyloksyfenylo)-2,4-tiazolidynedionem;
n) BAL-ARI 8 będący N-[(7-fluoro-9-okso-9H-ksanten-2-ylo)sulfonylo]-N-metyloglicyną (wg. Collective Index, wyd. 9-te), (CAS Nr 124066-40-6);
o) AD-5467 będący kwasem 2,3-dihydro-2,8-bis(1-metyloetylo)-3-tiokso-4H-1,4-benzoksazyno-4-octowym soli chlorku formy kwasu 2,3-dihydro-2,8-bis(1-metyloetylo)-3-tiokso-4H-1,4-benzoksazyno-4-octowego, (wg. 9-te Collective index);
p) ZD5522 będący 3',5'-dimetylo-4'-nitrometylosulfonylo-2-(2-tolilo)acetanilidem;
q) kwas 3,4-dihydro-2,8-diizopropylo-3-tiokso-2H-1,4-benzoksazyno-4-octowy;
r) 1-[(3-bromo-2-benzofuranylo)sulfonylo]-2,4-imidazolidynodion (M-16209),
s) NZ-314 będący kwasem 3-[(3-nitrofenylo)metylo]-2,4,5-triokso-1-imidazolidynooctowym, (wg.
Collective Index, wyd. 9-te), (CAS Nr 128043-99-2),
t) kwas 3,4-dihydro-4-okso-3-[(5-trifluorometylo)-2-benzotiazolilo]metylo]-1-ftalazynooctowy;
u) M-79175 będący (2R,4S)-6-fluoro-2,3-dihydro-2-metylo-spiro [4H-1-benzopiran-4,4'-imidazolidyna]-2',5'-dionem (wg. Collective Index, wyd. 9-te);
v) SPR-210 będący kwasem 3,4-dihydro-3-okso-4-[(4,5,7-trifluoro-2-benzotiazolilo)metylo]-(2H-1,4-benzotiazyno-2-octowym (wg. Collective Index, wyd. 9-te);
w) 8'-chloro-2'-3'-dihydro-spiro[pirolidyno-3,6'(5'H)pirolo[1,2,3-de][1,4]benzoksazyno]-2,5,5'-trion (wg. Collective Index, wyd. 9-te), (znany także jako AND 138 lub 8 chloro-2',3'-dihydrospiro[pirolizyno-3,6'(5H)-pirolo-[1,2,3-de]-[1,4]benzoksazyno]2,5,5'-trion);
X) 6-fluoro-2,3-dihydro-2',5'-diokso-(2S-cis)-spiro[4H-1-benzopirano-4,4'-imidazolidyno]-2-karboksyamid (znany tak że jako SNK-860);
lub farmaceutycznie dopuszczalne sole jednego lub większej liczby tych związków.
Spośród nich najkorzystniejszymi inhibitorami reduktazy aldozowej według niniejszego wynalazku są Minalrestat, Tolrestat, Sorbinil, Methosorbinil, Zopolrestat, Epalrestat, Zenarestat, Imirestat i Ponalrestat, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Inhibitorami alfa-glukozydazy przydatnymi w sposobie według niniejszego wynalazku są miglitol lub akarboza, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Środkami sulfonylo-mocznikowymi przydatnymi w sposobie według niniejszego wynalazku są glipizyd, Glyburid (Glibenklamid), Clorpropamid, Tolbutamid, Tolazamid i Glimepiryd, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
PL 207 295 B1
Korzystnie, wymienione dodatkowy farmaceutycznie aktywny środek wybiera się z grupy obejmującej szybko działającą insulię, pośrednio działającą insulinę, długo działającą insulię, kombinację pośrednio i szybko działających insulin, Inalrestat, Tolrestat, Sorbinil, Methosorbinil, Zopolrestat, Epalrestat, Zenarestat, Imirestat, Ponalrestat, ONO-2235, GP-1447, CT-112, BAL-ARI 8, AD-5467, ZD5522, M-16209, NZ-314, M-79175, SPR-210, ADN 138, lub SNK-860, Miglitol, Akarbozę, Glipizyd, Glyburid, Chlorpropamid, Tolbutamid, Tolazamid lub Glimepriryd.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania podstawionej pochodnej metylenoamidowej o wzorze I.
Podstawione pochodne metylenoamidowe według niniejszego wynalazku wytwarza się z łatwo dostępnych substancji wyjściowych stosując podane poniżej metody ogólne i procedury. Należy rozumieć, że gdy podano typowe lub korzystne warunki eksperymentalne (takie jak temperatura i czas reakcji, ilości molowe reagentów, rozpuszczalniki, itp.) to, jeśli nie zaznaczono inaczej, można stosować inne warunki eksperymentalne. Optymalne warunki reakcji mogą zmieniać się w zależności od konkretnych substancji reagujących lub zastosowanych rozpuszczalników, lecz może je wyznaczyć specjalista w dziedzinie przeprowadzając rutynowe badania optymalizacyjne.
Związki o wzorze (la) otrzymuje się stosując przedstawione metody ogólne i procedury.
Znaczenia podstawników we wzorze (la) są takie jak powyżej zdefiniowano i R8 oznacza H, (C1-C6)alkil lub (3-8 członową) grupę cykloalkilową.
Generalnie, podstawione pochodne metylenoamidowe o wzorze ogólnym (I) otrzymuje się na kilku drogach stosując zarówno metodę syntezy w roztworze lub metodę syntezy w fazie stałej. Zależnie od rodzaju grup Cy, R1, R2a, R2b i R8, pewne drogi syntezy będą korzystniejsze niż inne; wybór najkorzystniejszej drogi syntezy zostanie ustalony przez doświadczonego w dziedzinie praktyka.
Sposób wytwarzania metodą syntezy w roztworze:
Generalnie, podstawioną pochodną metylenoamidową o wzorze (I) otrzymuje się przez początkowe wytworzenie estrów (la) i następnie przez ich hydrolizę prowadzącą do podstawionej pochodnej metylenoamidowej o wzorze ogólnym (I).
a) Karboksyamidowe i sulfonoamidowe podstawione pochodne metylenoamidowe o wzorze (I)
Wytwarzanie karboksyamidowych i sulfonoamidowych podstawionych pochodnych metylenoamidowych o wzorze (I), w którym R1, R2a, R2b i Cy są jak powyżej zdefiniowano zostanie zilustrowane poniżej (patrz poniższy Schemat A),
Podstawione pochodne metylenoamidowe o wzorze (I) wytwarza się przez sprzęganie odpowiednich pochodnych kwasu karboksylowego (LG2-CO-CO-R8), w którym LG2 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą taką jak Cl, N-hydroksysukcynoimid lub benzotriazol-1-il, z pierwszorzędową lub drugorzędową aminą Cy-CR2aR2b-NHR1. Wytwarzanie wymienionych pochodnych amidowych przeprowadza się stosując metody syntezy i warunki reakcji dobrze znane specjalistom w dziedzinie do wytwarzania wiązania amidowego z aminy i kwasu karboksylowego lub pochodnej kwasu karboksylowego (np. z chlorku kwasowego), przy zastosowaniu standardowych środków sprzęgających takich jak np. DIC, EDC, TBTU, DECP, DCC, PyBOP®, chloromrówczan izobutylu lub innych, w obecności (lub bez) zasady takiej jak TEA, DIEA, NMM w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak DCM, THF lub DMF. Podstawione metylenoamidy o wzorze (la) poddaje się następnie hydrolizie stosując wodorotlenek (np. NaOH) i otrzymując oczekiwane związki o wzorze (I).
PL 207 295 B1
Ogólny sposób według wynalazku obejmuje także wytwarzanie związków o wzorze (I), w którym Cy jest specyficznie podstawiony przez grupy -CO-NR3R3', -NH-CO-R3 albo przez grupę -SO2-R3R3', tak jak opisane na poniższych Schematach, gdzie R3 i R3' są takie jak zdefiniowano powyżej i gdzie chemiczne przekształcenia związków o wzorze (la) umożliwia także otrzymanie związków o wzorze (I).
b) Karboksyamidowe i sulfonoamidowe podstawione pochodne metylenoamidowe o wzorze (I-1)
Wytwarzanie karboksyamidowych i sulfonoamidych podstawionych pochodnych metylenoamidowych o wzorze (I-1), tj. związków o wzorze (I), w którym Cy jest jak powyżej zdefiniowano i jest podstawiony przez grupę -CO-NR3R3' (X=-CO-) lub grupę -SO2-NR3R3' (X=-SO2-) zostanie zilustrowane poniżej (patrz poniżej, Schemat 1).
Podstawione pochodne metylenoamidowe o wzorze (I-1), w którym Cy jest podstawiony przez -CO-NR3R3' wytwarza się z odpowiednich pochodnych karboksylowych (II-1), w których LG1 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą taką jak np. OH, Cl, O-alkil lub O-alkiloaryl i z pierwszorzędowej lub drugorzędowej aminy -NHR3R3', gdzie R3, R3' są niezależnie od siebie wybrane spośród takich grup jak H, (C1-C15)alkil, (C2-C12)alkenyl, (C2-C12)alkinyl, aryl, heteroaryl, (3-8-członowy)cykloalkil lub heterocykloalkil, (C1-C12)alkiloaryl lub heteroaryl, (C2-C12)allenylo-aryl lub -heteroaryl, (C2-C12)alkinylo-aryl lub -heteroaryl. Ogólny sposób (protokół) takiego wytwarzania podano poniżej w przykładach (patrz Metoda A), stosując metody i warunki dobrze znane specjalistom w dziedzinie do wytwarzania wiązania amidowego z aminy i kwasu karboksylowego lub pochodnej kwasu karboksylowego (np. chlorku kwasowego), przy użyciu standardowych środków sprzęgających takich np. DIC, EDC, TBTU, DECP, DCC, PyBOP®, chloromrówczan izobutylu lub innych, w obecności (lub bez) zasady takiej jak TEA, DIEA, NMM w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak DCM, THF lub DMF.
Podstawione metylenoamidy o wzorze (I-1), w którym Cy jest podstawiony przez -SO2-NR3R3' (X=-SO2-) można także wytwarzać z odpowiednich pochodnych kwasu sulfonowego (II-1), w którym
LG1 oznacza grupę opuszczającą taką jak np. OH, Cl, O-Alkiloaryl lub O-Alkil i pierwszorzędowej lub drugorzędowej aminy NHR3R3' (patrz Schemat 1; Metoda A).
PL 207 295 B1
Pochodne kwasu karboksylowego i kwasu sulfonowego (II-1) (w którym X=-CO- lub -SO2-) otrzymuje się z odpowiedniej aminy (III-1'), gdzie P = H, sprzęgając ją z estrem tak jak to podano w Etapie 1. LG2 oznacza tutaj grupę opuszczaj ą c ą (np. Cl, N-hydroksysukcynoimid, benzotriazol-1-il).
Wymienione aminy (III-1'), w których P oznacza H, otrzymuje się odbezpieczając odpowiadającą im zabezpieczoną formę, gdzie P oznacza grupę zabezpieczającą taką jak np. Boc lub Fmoc. Odnośnie wszystkich metod zabezpieczenia i odbezpieczenia, patrz prace: Philip J. Kocienski, „Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nowy York, 1994, i Theodor W. Greene i Peter G. M. Wuts „Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd wydanie, John Wiley & Sons Inc., 1999 (NY).
Zgodnie z kolejną metodą podstawione metylenoamidy o wzorze (I-1), w którym Cy podstawiony jest przez -CO-NR3R3' lub -SO2NR3R3' (X=-CO- lub -SO2-) wytwarza się z odpowiedniej aminy (III-1) sprzęgając ją z estrem LG2-CO-CO-OR8 w którym R8 oznacza grupę alkilową i LG2 oznacza grupę opuszczającą taką jak np. Cl, N-hydroksysukcynoimid lub benzotriazol-1-il, tak jak to powyżej pokazano na Schemacie 1 (Metoda B).
Związki (III-1), w których P oznacza H lub dowolne grupy zabezpieczające takie jak Boc lub Fmoc wytwarza się w reakcji odpowiedniej pochodnej kwasu karboksylowego lub sulfonowego (III-1') (odpowiednio, X=-CO-, X=-SO2-), wobec czego LG1 jest grupą opuszczającą taką jak np. OH, Cl lub O-alkil, z pierwszorzędowymi lub drugorzędowymi aminami NHR3R3' postępując według protokołów syntezy w roztworze takich jak opisane w przykładach i pokazano na Schemacie 1 (Metoda B).
c) Podstawione pochodne metylenoamidowe o wzorze (I-2)
Zgodnie z kolejną metodą podstawione pochodne metylenoamidowe (I-2), tj. podstawione pochodne metylenoamidowe o wzorze (I), w którym Cy podstawiony jest przez -NR3COR3' i R3 i R3' są takie jak powyżej zdefiniowano, wytwarza się z odpowiedniej aminy (II-2), gdzie P' oznacza H, i LG1-CO-R3' (XI) (X=-CO-) postępując według protokołów syntezy opisanych w Przykładach i pokazanych na Schemacie 2 (Metoda C). LG1 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą taką jak np. Cl, OH lub O-alkil.
PL 207 295 B1
Aminy o wzorze (II-2), w którym P' oznacza H, otrzymuje się odbezpieczając odpowiadającą zabezpieczoną formę, gdzie P' oznacza grupę zabezpieczającą taką jak np. Boc lub Fmoc.
Aminy o wzorze (II-2), w którym P' oznacza H lub dowolne grupy zabezpieczające takie jak Boc lub Fmoc otrzymuje się z odpowiedniej aminy (III-2'), w którym P oznacza H, sprzęgając ją z estrem tak jak to podano w Etapie 1. LG2 oznacza tutaj grupę opuszczającą (np. Cl, N-hydroksysukcynoimid, benzotriazol-1-il).
Wymienione aminy (III-2'), gdzie P oznacza H, otrzymuje się odbezpieczając odpowiadającą zabezpieczoną formę, gdzie P oznacza grupę zabezpieczającą taki jak np. Boc lub Fmoc.
Zgodnie z pewnym rozwiązaniem, podstawione pochodne metylenoamidowe (I-2), gdzie Cy jest jak powyżej zdefiniowano, może być podstawiona grupą -NR3COR3' i wytwarza się ją z odpowiedniej aminy (III-2), gdzie P oznacza H, sprzęgając ją z estrem LG2-CO-COOR8, w którym oznacza (C1-C6)alkil, korzystnie etyl lub metyl, i LG2 oznacza grupę opuszczającą taką jak powyżej opisano (patrz Schemat 2 (Metoda D)).
Aminy (III-2), gdzie P oznacza H, otrzymuje się odbezpieczając odpowiadającą zabezpieczoną formę, gdzie P oznacza grupę zabezpieczającą taką jak np, Boc lub Fmoc.
Związki (III-2), w którym P oznacza H lub dowolne grupy zabezpieczające takie jak Boc lub Fmoc wytwarza się w reakcji odpowiednch amin (III-2'), w którym P' oznacza H, z pochodnymi o wzorze LG1-CO-R3' (XI) (X=-CO-), dzięki czemu LG1 jest odpowiednią grupą opuszczającą taką jak np. Cl, OH lub O-alkil postępując według protokołów opisanych w Przykładach tak jak pokazano powyżej w Metodzie D.
Związki o wzorze (I-2), w którym X jest inne niż grupa karbonylowa wytwarza się zastępując związki o wzorze (XI) takimi związkami, które zawierają odpowiednie grupy funkcyjne, np. chlorkami sulfonylowymi, izocyjanianami, izotiocyjanianami, chloromrówczanami, podstawionymi halogenkami alkilowymi, epoksydami lub innymi co prowadzi do powstania odpowiednio sulfonoamidu, mocznika, tiomocznika, karbaminianu, podstawionych pochodnych alkilowych, podstawionych α,β-aminoalkoholi lub innych związków.
d) Wytwarzanie prekursorów o wzorze (I-3) Zgodnie z inną metodą, podstawione pochodne metylenoamidowe (I-3), tj. podstawione pochodne metylenoamidowe o wzorze (I), w którym Cy podstawiony jest przez oksadiazol (jako przykład heteroarylu) i R3 jest jak powyżej zdefiniowano, wytwarzą się z odpowiedniej pochodnej kwasu o wzorze (II-1), w którym LG1 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą taką jak np. Cl, OH lub O-alkil i oksym imidu o wzorze (X) postępując według protokołów
PL 207 295 B1 takich jak opisano w Przykładach i pokazano na Schemacie 3 (Metoda E). Tak więc, wyjściowe pochodne kwasu o wzorze (II-1) poddaje się reakcji z oksymem imidu o wzorze (X) stosując standardowe środki sprzęgające takie jak DIC, EDC, TBTU, DECP, DCC, PyBOP®, chloromrówczan izobutylu lub inne w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak DCM, a następnie poddając działaniu zasady takiej jak pirydyna co sprzyja cyklizacji prowadzącej do oksadiazolu o wzorze (I-3).
Według metody alternatywnej, podstawione metylenoamidy o wzorze (I-3) wytwarza się z odpowiednich amin (III-3) sprzęgając je z estrem LG2-CO-CO-OR8, w którym R8 oznacza alkil lub grupę cykloalkilową i LG2 jest grupą opuszczającą taką jak np. Cl, N-hydroksysukcynoimid, lub benzotriazol-1-il, tak jak to opisano na Schemacie 3 (Metoda F).
Związki (III-3), w którym P oznacza H, otrzymuje się odbezpieczając ich odpowiednią zabezpieczoną formę, w której P oznacza grupę zabezpieczającą taką jak np. Boc lub Fmoc.
Związki (III-3), w którym P oznacza H lub dowolne grupy zabezpieczające takie jak Boc lub Fmoc wytwarza się z ich prekursorów o wzorze (III-1') i oksymu amidu o wzorze (X) postępując według protokołów takich jak opisane w Przykładach i jak pokazano na Schemacie 3 (Metoda F).
e) Wytwarzanie prekursorów o wzorze (I-4)
Zgodnie z inną metodą, podstawione pochodne metylenoamidowe (I-4), tj. podstawione pochodne metylenoamidowe o wzorze (I), w którym Cy podstawiony jest przez X i X oznacza atom fluorowca (np. Br, I, Cl) lub odpowiednią grupę opuszczającą taką jak -OSO2CF3 wytwarza się z odpowiedniej pochodnej kwasu o wzorze (II-4) postępując według protokołów takich jak opisane w Przykładach i pokazane na Schemacie 4 (Metoda G).
Tak więc, pochodne o wzorze (II-4) poddaje się reakcji z podstawionym alkinem o wzorze (XII) w obecności lub bez dodatków takich jak sole miedzi (I) wraz z katalizatorami palladowymi, (np. tetrakis(trifenylofosfino)palladem i aminami (np. trietyloaminą). W korzystnych warunkach stosuje się bromek miedzi (I), tetrakis(trifenylofosfino)pallad w trietyloaminie np. w temperaturze 90°C.
Zgodnie z kolejną metodą, podstawione metylenoamidy o wzorze (I-4) wytwarza się z odpowiednich amin (III-4) sprzęgając je z estrem LG2-CO-CO-OR8 w którym R8 oznacza grupa alkilowa i LG2 jest grupą opuszczającą taką jak Cl, N-hydroksysukcynoimid lub benzotriazol-1-il, tak jak to pokazano na Schemacie 4 (Metoda H).
PL 207 295 B1
Związki (III-4), w którym P oznacza H, otrzymuje się odbezpieczając ich odpowiednią zabezpieczoną formę, gdzie P oznacza grupę zabezpieczająca (np. Boc lub Fmoc).
Związki (III-4), w którym P oznacza H lub dowolne grupy zabezpieczające (np. Boc lub Fmoc), wytwarza się z ich prekursorów o wzorze (III-4') i alkinu o wzorze (XII) postępując według protokołów takich jak opisane w Przykładach i pokazane na Schemacie 4 (Metoda H).
f) Wytwarzanie prekursorów o wzorze (III)
Prekursory o wzorach (III), (w tym związki III-1', III-1, III-2', III-2, III-3, III-4, lub III-4') wymienione na Schematach 1, 2, 3 i 4, w których Cy może być podstawiony przez grupę Q, taką jak podstawiony lub niepodstawiony aryl lub podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl np. oksadiazol, podstawiona lub niepodstawiona grupa cykloalkilowa, lub -CO-NR3R3', -COOR3, -NP'R3, -NR3COR3', -CO-LG1,
-SO2-LG1, -SO2NR3R3, -C C-R3 gdzie R3 i R3 mogą być niezależnie od siebie podstawionym lub niepodstawionym (C1-C15)alkilem lub X, gdzie znaczenie X jest takie jak zdefiniowano w punkcie e), wytwarza się z odpowiednich prekursorów o wzorach (VII), (VIII) lub (IX) stosując rozmaite strategie syntezy; pewne przykłady pokazano poniżej na Schemacie 5.
• Związki o wzorze (III) - w którym R2b oznacza H, można na przykład otrzymać alkilując aminy (IV), gdzie R1 jest taki jak powyżej zdefiniowano i gdzie P oznacza H lub odpowiednią grupę zabezpieczającą taką jak np. Boc lub Fmoc - za pomocą pochodnych karbonylowych (IX), gdzie znaczenie R2a jest jak powyżej zdefiniowano. Reakcję (patrz Schemat 5, Metoda I) można przeprowadzić w obecności odpowiedniego czynnika redukującego takiego jak NaBH(OAc)3, NaBH3CN, NaBH4 lub wodór i wobec odpowiedniego katalizatora takiego jak Pd/C lub PtO2.
• Alternatywnie, związki o wzorze (III) wytwarza się alkilując aminy o wzorze (IV) pochodnymi o wzorze (VIII), w którym LG oznacza odpowiednio grupę opuszczającą w tym Cl, Br, I, OH, OMs, OTs (patrz Metoda J). Znaczenia R2a i R2b są jak powyżej zdefiniowano.
• Związki o wzorze (III) wytwarza się także alkilując aminy o wzorze (VII) środkami alkilującymi o wzorze (VI), w którym LG oznacza wyżej wymienioną grupę opuszczającą (Schemat 5, Metoda K).
• Jeszcze inną alternatywę przedstawiono na Schemacie 5, Metoda L. To rozwiązanie ilustruje wytwarzania związków o wzorze (III) przez alkilowanie amin o wzorze (VII) pochodnymi karbonylowymi (V) - gdzie A jest jak powyżej zdefiniowano - w obecności czynnika redukującego takiego jak np. NaBH(OAc)3, NaBH3CN, NaBH4 lub wodór wobec odpowiedniego katalizatora takiego jak np. Pd/C lub PtO2, co prowadzi do otrzymania związków o wzorze (III), w którym R1 oznacza -CH-R5-A, w którym R5 wybrane jest spośród takich grup jak (C1-C12)alkil, korzystnie (C1-C6)alkil, (C2-C12)alkenyl, (C2-C12)PL 207 295 B1 alkinyl, aryl, heteroaryl, (3-8-członowy)cykloalkil lub heterocykloalkil, (C1-C12)alkil-aryl lub (C1-C12)alkiloheteroaryl, (C2-C12)alkenylo-aryl lub -heteroaryl, (C2-C12)alkinylo-aryl lub -heteroaryl.
są łatwe do otrzymania z handlowych substancji wyjściowych wybranych spośród takich związków jak: (dl)-trans-2-benzyloksycyklopentyloamina, 1-(1-naftylo)etyloamina, 1,2,3,4-tetrahydro-1-naftyloamina, tlenek 1,2-dodecylenu, 1-aminoindan, 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitol, 2-amino-2-hydroksymetylo)-1,3-propanodiol, 2-(2,4,6-trimetylofenylo)-etyloamina, 2-(3-chlorofenylo)etyloamina, 2-(3-metoksyfenylo)etyloamina, 2-(4-bifenylo)etyloamina, 2-(4-metoksyfenylo)etyloamina, 2,2-difenyloetyloamina, 2-amino-1-metoksypropan, 2-fluorobenzaldehyd, 2-formylotiazol, 2-morfolino-1,3-tiazolo-5-karboaldehyd, 2-fenoksyfenetyloamina, chlorowodorek estru etylowego 2-fenyloglicyny, 2-pirydynokarboaldehyd, chlorek 2-chinoksaloilu, 2-tiofenokarboaldehyd, 3-(benzyloksy)anilina, 3-(trifluorometylo)benzaldehyd, 3,3-difenylopropyloamina, 3,5-dichlorobenzyloamina, 3-aminofenylo trifluorometylosulfon, 3-karboksybenzaldehyd, 3-chlorobenzaldehyd, 3-cyjanobenzaldehyd, 3-hydroksybenzaldehyd, chlorek 3-jodobenzoilu, 3-nitrobenzaldehyd, bromowodorek 3-fenylobenzyloaminy, 3-fenylopropyloamina, 3-pirydynokarboaldehyd, 3-tiofenokarboaldehyd, chlorowodorek 4-(1,2,3-tiadiazol-4-ylo)-benzyloaminy, 4-(aminometylo)-1-N-Boc-anilina, izocyjanian 4-(dimetyloamino)fenylu, 4-(metylo-sulfonylo)benzaldehyd, 4-(trifluorometylo)benzyloamina, 4-amino-1-benzylopiperydyna, 4-benzamidobenzyloamina, 4-bromoanilina, chlorek 4-chlorometylobenzoilu, 4-chlorobenzaldehyd, 4-cyjanobenzaldehyd, 4-dimetyloaminobenzaldehyd, kwas 4-formylobenzoesowy, ester benzylowy kwasu 4-formylobenzoesowego, 4-hydroksybenzaldehyd, chlorek 4-metoksybenzenosulfonylu, 4-nitrobenzaldehyd, chlorowodorek 4-n-pentylobenzyloaminy, chlorowodorek 4-pentylobenzyloaminy, 4-fenoksyanilina, 4-feno30
PL 207 295 B1 ksybenzaldehyd, 4-fenoksybenzyloamina, 4-fenoksyfenetyloamina, 4-fenylobutyloamina, 4-pirydynokarboaldehyd, kwas 4-toliloboronowy, kwas 5-formylo-2-tiofenokarboksylowy, 6-(trifluorometylo)pirydyno-3-karboaldehyd, anilina, benzaldehyd, nadtlenek benzoilu, benzyloamina, ester etylowy kwasu chloro-okso-octowego, chlorek cis-delta 9-trans-tetradekenoilu, izocyjanian cykloheksylu, izocyjanian cykloheksylu, cyklopentanon, kwas dl-3-amino-3-fenylopropionowy, dl-alfa-metylobenzyloamina, dodecyloamina, kwas Fmoc-(3-aminometylo)-benzoesowy, kwas Fmoc-(4-aminometylo)-benzoesowy, chlorek heksanoilu, izopropyloamina, monohydrat wodorotlenku litu, ester t-butylowy 1-fenyloglicyny, 4-formylobenzoesan metylu, N-bromo-sukcynoimid, oktylo-amina, aldehyd p-anyżowy, pentadecyloamina, piperonal, piperonyloamina, cyjanoborowodorek sodu, triacetoksyborowodorek sodu, jodek tetrabutyloamoniowy, chlorek tetradek-9-enoilu, tetrakis-trifenylofosfino pallad (0), tiofeno-2-etyloamina, chlorowodorek trans-2-fenylo-cyklopropyloaminy, chlorek trans-3-(trifluorometylo)cynamoilu, kwas tridekanowy, chlorek tridekanoilu.
Korzystną metodę wytwarzania związków o wzorze (III) przedstawiono na powyższym Schemacie 5, Metoda I. Według niej redukcyjne aminowanie za pomocą związków karbonylowych o wzorze (IX), w którym Q oznacza -COO-Bn przeprowadza się z aminami o wzorze (IV) i stosują c czynnik redukują cy taki jak Na-BH(OAc)3 w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak DCE lub THF. W metodzie tej otrzymuje się więc aminę o wzorze (III), w którym Q oznacza C(O)OBn.
Zgodnie z metodami opisanymi na Schemacie 1 (Metoda A), uzyskaną aminę (III) sprzęga się z estrem LG2-CO-COO-R8, w którym R8 oznacza (C1-C6)alkil lub cykloalkil, korzystnie etyl lub metyl, i LG2 jest grupą opuszczającą taką jak np. Cl, w obecności zasady takiej jak DIEA w aprotonowym rozpuszczalniku (takim jak np. DCM lub THF) uzyskując więc podstawione pochodne metylenoamidowe (II-1). Późniejsze odbezpieczenie grupy benzylowej z użyciem standardowej metody H2/Pd i dalsze sprzęganie uzyskanego kwasu, w którym X oznacza CO i LG1 oznacza -OBn, z aminami -NHR3R3', z zastosowaniem standardowej metody karbodiimidowej lub standardowej metody mieszanych bezwodników prowadzi do otrzymania żądanych związków o wzorze (I-1), w którym R8 oznacza etyl lub metyl (patrz Schemat 1). Te ostatnie związki można zhydrolizować otrzymując związki wynalazku o wzorze (la), w którym R8 oznacza H, za pomocą wodorotlenku takiego jak np. NaOH w odpowiednim rozpuszczalniku protonowym (takim jak np. EtOH), a następnie zakwaszenie mieszaniny reakcyjnej.
Według kolejnej korzystnej metody wytwarzania związków o wzorze (la), pochodne karbonylowe o wzorze (IX) (patrz Schemat 5), w którym Q oznacza -CONR3R3' otrzymuje się z, dostępnych handlowo lub łatwo uzyskiwanych z dostępnych handlowo, prekursorów, w których Q oznacza -COOH oraz aminy HNR3R3' z zastosowaniem standardowej metody karbodiimidowej lub standardowej metody mieszanych bezwodników. Postępując zgodnie z metodami opisanymi na Schemacie 5 jako Metoda I w wyniku redukcyjnego aminowania pochodnych karbonylowych o wzorze (IX), w którym Q oznacza -CONR3R3' z aminami o wzorze (IV) wobec czynnika redukującego takiego jak NaBH(OAc)3 w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak DCE lub THF otrzymuje się aminę o wzorze (III), w którym Q oznacza -CONR3R3'. Uzyskaną aminę (III) sprzęga się z estrem LG2-CO-COO-R8, w którym R8 oznacza (C1-C6)alkil lub cykloalkil, korzystnie etyl lub metyl, i LG2 jest grupą opuszczającą taką jak np. Cl, w obecności zasady takiej jak DIEA w aprotonowym rozpuszczalniku (takim jak np. DCM lub THF) uzyskując ester (I-1). Ester można zhydrolizować do związków wynalazku o wzorze (la), w którym R8 oznacza H, w reakcji z wodorotlenkiem takim jak np. NaOH w odpowiednim rozpuszczalniku protonowym (takim jak np. EtOH), a następnie zakwaszając mieszaninę reakcyjną.
Sole związków z zasadami o wzorze (I) wytwarza się w typowy sposób znany specjalistom w dziedzinie. W szczególności sole według wynalazku z N-Me-D-glukaminą i trometaminą (tj. 2-amino-2-(hydroksymetylo)-1,3-propanodiolem) są pochodnymi rozpuszczalnymi w wodzie o zwiększonej biodostępności.
Realizowane według powyższych sposobów metody wytwarzania podstawionych metylenoamidów o wzorze (I) według wynalazku mają tę zaletę, że są wygodne i ekonomiczne albowiem składają się tylko z kilku etapów.
g) Sposób wytwarzania metodą syntezy w fazie stałej i/lub metodą mieszaną w fazie stałej/w roztworze:
Według jeszcze innego ogólnego podejścia podstawione metylenoamidy o wzorze ogólnym (la), w którym znaczenia podstawników R1, R2a, R2b i Cy są takie jak powyżej zdefiniowano, wytwarza się metodami syntezy w fazie stałej i/lub metodami mieszanymi w fazie stałej/w roztworze takimi jak opisane w przykładach i pokazane na powyższych Schematach 1, 2, 3, 4, 5 i Schemacie 6 przy użyciu dobrze znanych rozwiązań technicznych (jak np. IRORI®). Specjaliści w dziedzinie rozpoznają, że
PL 207 295 B1 w syntezach realizowanych metodami w fazie stał ej i/lub metodami mieszanymi w fazie stał ej/w roztworze stosuje się zasadniczo takie same warunki, metody i reagenty jak powyżej opisano na Schematach 1, 2, 3 i 4 dla syntezy związków o wzorze (la) wykonywanej w roztworze. W kontekście syntez realizowanych metodami w fazie stałej i/lub metodami mieszanymi w fazie stałej/w roztworze, znaczenie R3 jest takie jak powyżej zdefiniowano. Odszczepienie od żywicy przeprowdza się w warunkach kwasowych otrzymując odpowiednie podstawione pochodne metylenoamidowe (la). Należy rozumieć, że oprócz tych typów żywic, które wymieniono w przykładach np. żywic aldehydowych typu Sasrin, w syntezie w fazie stał ej zwią zków o wzorze ogólnym (la) moż na stosować inne znane specjalistom w dziedzinie odpowiednie reagenty, a szczególnie żywice.
Wypełnione kółka na poniższym Schemacie 6 przedstawiają ziarna żywicy, do których przyłączone są związki podczas syntezy w fazie stałej.
W szczególnie korzystnej metodzie, aminy przyłączone do żywicy o wzorze NHR3R6 (D), w którym R6 oznacza dowolną odpowiednią żywicę (Schemat 6) i znaczenie R3 jest jak powyżej zdefiniowano w opisie, wytwarza się z, dostępnych od razu w handlu lub łatwych do otrzymania żywic takich jak np. żywica aldehydowa Sasrin lub bromo żywice Wanga, i amin stosując standardową reakcję redukcyjnego aminowania lub reakcję alkilowania dobrze znane fachowcom praktykom w dziedzinie. Aminy przyłączone do żywicy NHR3R6 (D) acyluje się następnie związkami o wzorze (VIII-1'), w którym X oznacza -CO- i LG1 oznacza Cl w obecności zasady takiej jak np. DIEA, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak NMP lub DCM; lub X może także oznaczać -SO2- i LG1 oznacza Cl i wtedy stosuje się standardowe warunki z użyciem takiej zasady jak DIEA w aprotonowym rozpuszczalniku takim jak DCM lub THF, otrzymując związki o wzorze (VIII-1) (Schemat 6, Metoda N).
Według innych metod przedstawionych na Schemacie 5 (Metoda J), podstawienie grupy opuszczającej LG w związkach pośrednich połączonych z żywicą (VIII-1) w reakcji z aminami NHPR1 (IV) w obecności jodków takich jak TBAI lub Nal w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak np. NMP w odpowiedniej ternperaturze takiej jak 80°C prowadzi do związków związanych z żywicą o wzorze (III-l). Ostatecznie, związki tę sprzęga się z estrem LG2-CO-COO-R8, gdzie R8 korzystnie oznacza etyl lub metyl i LG2 jest grupą opuszczającą taką jak np. Cl, w obecności zasady takiej jak DIEA w aprotonowym rozpuszczalniku (takim jak np. DCM lub THF) uzyskując związany z żywicą ester (I-1). Związki te hydrolizuje się do związków wynalazku o wzorze (la), w którym R8 oznacza H, w reakcji z wodorotlenkiem takim jak np. NaOH w odpowiednim rozpuszczalniku (takim jak np. THF). Odszczepienie od żywicy przeprowadza się w warunkach kwasowych (np. w roztworze DCM zawierającym 20% TFA), uzyskując odpowiednie żądane podstawione pochodne metylenoamidowe (la).
PL 207 295 B1
W innym korzystnym podejś ciu syntetycznym (Metoda N), przy łączone do ż ywicy aminy o wzorze NHR6R3 (D), w którym R6 oznacza odpowiednią żywicę (Schemat 6) acyluje się związkami o wzorze (VII-1'), w którym X oznacza -CO-, LG1 oznacza OH, R1, R2a, R2b, R3 i R5 powyżej zdefiniowano i P oznacza grupę zabezpieczającą taką jak Fmoc lub Pht, stosując standardowe warunki z użyciem czynnika sprzęgającego takiego jak np. PyBOP®, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak NMP lub DCM uzyskując połączone z żywicą związki o wzorze (VII-1). Te same przyłączone do żywicy aminy o wzorze NHR6R3 można sulfonylować związkami o wzorze (VII-1'), w którym X oznacza -SO2-, LG1 oznacza Cl i P oznacza grupę zabezpieczającą taką jak Fmoc lub Pht, stosując standardowe warunki wykorzystując taką zasadę jak DIEA i uzyskując połączone z żywicą związki o wzorze (VII-1). Te związki pośrednie odbezpiecza się w standardowych warunkach i następnie alkiluje według metod przedstawionych na Schemacie 5 (Metoda H) otrzymując związki o wzorze (III-1). Na koniec, związki te przekształca się w żądane podstawione metylenoamidy o wzorze (la), postępując zgodnie z opisanymi powyżej metodami.
Podstawione pochodne metylenoamidowe według niniejszego wynalazku stosowane jako środki farmaceutyczne podaje się typowo w postaci kompozycji farmaceutycznej. Zatem, kompozycje farmaceutyczne zawierające związek o wzorze (I) i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozcieńczalnik lub rozczynnik wchodzą także w zakres niniejszego wynalazku. Specjalista w dziedzinie zna całą gamę nośników, rozcieńczalników lub rozczynników odpowiednich do przygotowania kompozycji farmaceutycznych.
Ze związków według wynalazku wraz z typowo stosowanym środkiem wspomagającym, nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub rozczynnikiem sporządza się kompozycje farmaceutyczne i jednostkowe postacie dawkowania, i formy takie mogą mieć postać stałą taką jak tabletki lub napełnione kapsułki, lub postać ciekłą taką jak roztwory, zawiesiny, emulsje, eliksiry lub napełnione nimi kapsułki, wszystkie do stosowania doustnego, lub mogą mieć postać sterylnych roztworów do wstrzykiwania do podawania pozajelitowego (w tym podawania podskórnego). Takie kompozycje farmaceutyczne i jednostkowa postacie dawkowania zawierają składniki zmieszane w typowych proporcjach, z dodatkowymi lub bez dodatkowych aktywnych związków lub materiałów nośnikowych, i takie jednostkowe postacie dawkowania zawierają dowolną odpowiednią skuteczną ilość aktywnego składnika dopasowaną do zamierzonej dziennej dawki.
Podstawione pochodne metylenoamidowe według niniejszego wynalazku stosowane jako środki farmaceutyczne podaje się typowo w postaci kompozycji farmaceutycznej. Kompozycje takie wytwarza się sposobami dobrze znanymi w dziedzinie farmacji i zawierają one co najmniej jeden związek aktywny. Zazwyczaj, związki według wynalazku podaje się w ilości skutecznej farmaceutycznie. Podawaną ilość związku określa lekarz w oparciu o rozpatrzenie szeregu okoliczności takich jak rodzaj leczonego stanu chorobowego, wybranu sposób podawania, konkretny-podawany związek, wiek, waga pacjenta, jego odpowiedź na podawany lek, objawy i stan zaawansowania choroby u pacjenta, itp.
Drogi podawania kompozycji farmaceutycznych według wynalazku mogą być różne, podawać je można doustnie, doodbytniczo, przezskórnie, podskórnie, dożylnie, domięśniowo i donosowo. Kompozycje do podawania doustnego mogą mieć postać dużych porcji ciekłych roztworów lub zawiesin lub proszków. Powszechniej jednak celem ułatwienia dokładnego dawkowania kompozycje stanowią jednostkowe postacie dawkowania. Termin „jednostkowa postać dawkowania” oznacza fizycznie rozdzielne jednostki będące jednostkowymi dawkami przeznaczonymi dla ludzi i innych ssaków; każda jednostka zawiera wstępnie ustaloną ilość materiału aktywnego obliczoną dla uzyskania żądanego efektu terapeutycznego wraz z odpowiednim rozczynnikiem farmaceutycznym. Typowymi jednostkowymi postaciami dawkowania są wstępnie napełnione odmierzoną ilością ampułki lub strzykawki z ciekłą kompozycją , lub w przypadku kompozycji stał ych pigułki, tabletki, kapsułki, itp. W kompozycjach takich podstawiona pochodna metylenoamidowa według wynalazku stanowi zazwyczaj składnik występujący w niedominującej ilości (od około 0,1 do około 50% wagowo lub korzystnie od około 1 do około 40% wagowo), a pozostałością są różne rozczynniki lub nośniki i środki pomocnicze pomocne w przygotowaniu żądanej postaci dawkowania.
Postaciami ciekłymi właściwymi do podawania doustnego są odpowiednie wodne lub niewodne układy z buforami, środkami zawieszającymi i rozpraszającymi, barwnikami, środkami smakowymi, itp. Postaciami stałymi mogą być np. każdy z poniższych składników lub związków o podobnych własnościach: spoiwo takie jak mikrokrystaliczna celuloza, guma tragakantowa lub żelatyna; rozczynnik taki jak skrobia lub laktoza, środek rozdrabniający taki jak kwas alginowy, Primogel, lub skrobia kukurydziana; lubrikant taki jak stearynian magnezu; środek poślizgowy taki jak koloidalny dwutlenek krzePL 207 295 B1 mu; środek słodzący taki jak sacharoza lub sacharyna; lub środek smakowy taki jak mięta, salicylan metylu, lub środek o smaku pomarańczy.
Kompozycje przeznaczone do zastrzyków sporządza się typowo w oparciu o sterylną solankę do wstrzykiwań lub solankę buforowaną fosforanem, lub inne znane w dziedzinie nośniki stosowane do wstrzykiwania. Jak wspomniano powyżej, podstawione pochodne metylenoamidowe o wzorze (I) stanowią w takich kompozycjach składnik występujący w ilości niedominującej, często z zakresu od 0,05 do 10% wagowo, gdzie pozostałym materiałem jest nośnik do wstrzykiwań, itp.
Opisane powyżej składniki stosowane do sporządzania kompozycji do podawania doustnego lub do wstrzykiwania podano jedynie jako reprezentatywne przykłady. Dalsze materiały jak również techniki postępowania i podobne zagadnienia przedstawiono w Części 8 monografii Remington's Pharmaceuticals Sciences, Wydanie 17te, 1985, Marek Publishing Company, Easton, Pensylwania, które włącza się do niniejszego opisu.
Związki według wynalazku można także podawać w formach o przedłużonym uwalnianiu lub za pomocą systemów podawania leku o przedłużonym uwalnianiu. Opis reprezentatywnych materiałów o przedłużonym uwalnianiu można również znaleźć w monografii Remington's Pharmaceuticals Sciences.
Poniżej, niniejszy wynalazek zostanie zilustrowany pewnymi przykładami, które nie stanowią żadnego ograniczenia tego wynalazku. W przykładach zastosowano następujący skróty: min. (minuty), godz. (godziny), g (gramy), mg (miligramy), mmol (milimole), t.t. (temperatura topnienia), eq. (równoważniki), mL (mililitry), μL (mikrolitrs), APCI (chemiczna jonizacja pod ciśnieniem atmosferycznym), ESI (jonizacja metodą elektrospraju), L (lity), AcOEt (octan etylu), Boc (tert-butoksykarbonyl), CH3CN (acetonitryl), DBU (diazabicyklo[5.4,0]undek-7-en), DCC (icykloheksylokarbodiimid), DCE (dichloroetan), DIEA (diizopropyloetyloamina), Fmoc (9-fluorenylometoksykarbonyl), CDCI3 (deuterowany chloroform), cykloheksan (cykloheksan), DCM (dichlorometan), DIC (diizopropylokarbodiimid), DMAP (4-dimetyloaminopirydyna), DMF (dimetyloformamid), DMSO (dimetylosulfotlenek), DMSO-d6 (deuterowany dimetylosulfotlenek), EDC (1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid), EtOAc (octan etylu), Et2O (eter dietylowy), EtOH (etanol), HOBt (1-hydroksybenzotriazol), K2CO3 (węglan potasu), MeOH (metanol), CD3OD (deuterowany metanol), MgSO4 (siarczan magnezu), NaH (wodorek sodu), NaHCO3 (wodorowęglan sodu), NaBH3CN (cyjanoborowodorek sodu), NaBH4 (borowodorek sodu), NaBH(OAc)3 (triacetoksyborowodorek sodu), NMM (N-metylomorfolina), NMP (N-metylopirolidon), nBuLi (n-butylolit), Pd(PPh3)4 (tetrakis-trifenylofosfino-pallad), PE (eter naftowy), Pht (ftalimid), PyBOP® (heksafluorofosforan bentotriazol-1-ilo-oksy-tris-pirolidyno-fosfoniowy), temp. pok. (temperatura pokojowa), SPE (ekstrakcja w fazie stałej), TEA (trietyloamina), TFA (kwas trifluorooctowy), THF (tetrahydrofuran), TBTU (tetrafluoroboran 2-(1-H-benzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowy).
Przytoczone w opisanych poniżej przykładach dane HPLC, MS i NMR otrzymano w sposób następujący. HPLC: kolumna Waters Symmetry C8 50 mm x 4,6 mm; UV detekcja przy 254 nm; szybkość przepływu: 2 mL/min; Warunki A: gradient 8 minut od 0,1% TFA w H2O do 0,07% TFA w CH3CN; Warunki B: gradient 10 minut od 0,1% TFA w H2O do 0,07% TFA w CH3CN. Chromatografię semipreparatywną wykonywano w układzie faz odwróconych HPLC: kolumna Supelcosil ABZ+Plus (25 cm x 21,2 mm, 12 mm); detekcja UV przy 254 nm i 220 nm; szybkość przepływu 20 mL/min; Warunki C: gradient 10 minut od 30% CH3CN w 0,1% TFA w CH3CN do 100% CH3CN, a następnie elucja przez 5 minut w 100% CH3CN. Widma masowe MS w opisanych poniżej przykładach otrzymano przy użyciu następujących aparatów: PE sciex API 150 EX (APCI lub ESI) lub LC/MS Waters ZMD (ESI). Widma NMR opisane w poniższych przykładach zarejestrowano na aparacie: 1H-NMR - Bruker DPX-300 MHz.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1: kwas (benzylo{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie drugorzędowej aminy o wzorze (III) według Metody I (patrz Schemat 5), np. estru benzylowego kwasu 4-(benzyloamino-metylo)-benzoesowego
Do roztworu estru benzylowego kwasu 4-formylo-benzoesowego (5,00 g, 20,81 mmoli) (związek opisano w Bioorg. Med. Chem.; 5; 9; 1873-82 (1997)) i benzyloaminy (2,453 g, 22,89 mmoli) w DCE (150 mL) dodaje się w jednej porcji NaBH(OAc)3 (6,175 g, 29,14 mmoli) i uzyskaną mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 30 mL nasyconego wodnego roztworu NaHCO3; warstwę wodną oddziela się i ekstrahuje DCM (3 x 200 mL). Połączone warstwy organiczne suszy się nad MgSO4, sączy się i zatęża uzyskując żółtawy olej. Ten surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (AcOEt/cykloheksan 4/1 do 1/1 w ciągu około 1 godz.) otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnego
PL 207 295 B1 oleju (4,780 g, 69%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,95(m, 2H), 7,37-7,16(m, 12H), 5,27(s, 2H), 3,77(s, 2H), 3,70(s, 2H). M+(ESI): 332,2, HPLC (Warunki B), Rt (czas retencji): 4,26 minuty (HPLC czystość: 98,5%).
Etap b) wytwarzanie estru oksamowego o wzorze (II-1) według Metody A (patrz Schemat 1), np. estru benzylowego kwasu 4-[(benzylo-etoksyoksaliloamino)metylo]-benzoesowego
Do roztworu estru benzylowego kwasu 4-(benzyloaminometylo)-benzoesowego (4,50 g, 13,58 mmoli) i TEA (2,748 g, 27,16 mmoli) w bezwodnym THF (100 mL) w temperaturze 0°C w atmosferze obojętnej, wkrapla się ester etylowy kwasu chloro-oksooctowego (2,781 g, 20,37 mmoli) rozcieńczony w THF (10 mL). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowuje się i dodaje się 100 mL DCM. Dodaje się 20 mL nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i warstwę wodną oddziela się i ekstrahuje DCM (3 x 50 mL). Połączone warstwy organiczne suszy się nad MgSO4, sączy i zatęża otrzymując żółtawy olej. Ten surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (AcOEt/cykloheksan 4/1 do 2/1 przez około 1 godz.) otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (5,810 g, 99%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,95(m, 2H), 7,37-7,11(m, 12H), 5,30(s, 2H), 4,44(m, 2H), 4,31-4,22(m, 4H), 1,22(t, J=7,5 Hz, 3H). M+(APCI): 432,0. HPLC (Warunki B), Rt (czas retencji): 7,2 minuty (HPLC czystość: 99,4%).
Etap c) wytwarzanie estru oksamowego o wzorze (II-1), np. kwasu 4-[(benzyloetoksyoksaliloamino)metylo]-benzoesowego
Przez zawiesinę 10% Pd/C (300 mg) w EtOH (50 mL) przepuszcza się powoli przez 15 minut H2 (1 atm) w temperaturze pokojowej. Do tej zawiesiny dodaje się następnie roztwór estru benzylowego kwasu 4-[(benzylo-etoksyoksalilo-amino)-metylo]-benzoesowego (5,500 g, 12,75 mmoli) rozcieńczony 15 mL EtOH. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną miesza się pod H2 (1 atm) przez 5 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez warstwę Celitu w celu usunięcia katalizatora. Rozpuszczalnik odparowuje się otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju, który użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania (4,217 g, 97%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,07(m, 2H), 7,37-7,11(m, 7H), 4,51(m, 2H), 4,39-4,30 (m, 4H), 1,27(m, 3H). M-(APCI): 340,0; M+(APCI): 342,0. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,31 minuty (HPLC czystość: 99,1%).
Etap d) wytwarzanie estru oksamowego o wzorze (I-1) według Metody A (patrz Schemat 1), np. (benzylo{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso) octan etylu z zastosowaniem chlorowodorku 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu
Do roztworu kwasu 4-[(benzylo-etoksyoksalilo-amino)-metylo]-benzoesowego (1500 mg, 4,39 mmoli) w bezwodnym THF (15 mL) dodaje się w temperaturze pokojowej i w atmosferze obojętnej EDC (1,261 g, 6,58 mmoli) i dodecyloaminę (1,018 g, 5,49 mmoli). Uzyskaną mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowuje się i pozostałość rozpuszcza się w DCM (30 mL) i przemywa 1N wodnym roztworem HCl (2 mL). Połączone warstwy organiczne suszy się nad MgSO4, sączy się i zatęża uzyskując bezbarwny olej. Ten surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (AcOEt/cykloheksan 3/1 do 1/1 w ciągu około 15 min.) otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (500 mg, 22%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,75(m, 2H), 7,37-7,26(m, 7H), 6,09(szer. s, 1H), 4,5(m, 2H), 4,36-4,30(m, 4H), 3,45(m, 2H), 1,62(m, 3H), 1,36-1,27(m, 20H), 0,88(m, 3H). M-(ESI): 507,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,98 minuty (HPLC czystość: 99,9%).
Etap e) wytwarzanie kwasu oksamowego o wzorze (I), np. kwasu (benzylo{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino) (okso)octowego
Do roztworu (benzylo{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octanu etylu (690 mg, 1,36 mmoli) w EtOH (4 mL) dodaje się 1N wodny roztwór NaOH (1,36 mL, 1,36 mmoli) i uzyskaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalniki odparowuje się i pozostałość rozpuszcza się w EtOAc (20 mL) i przemywa 1N wodnym roztworem HCl (5 mL). Warstwę wodną oddziela się i przemywa EtOAc (2 x 10 mL). Połączone warstwy organiczne suszy się nad MgSO4, sączy się i zatęża uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (603 mg, 93%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,80(m, 2H), 7,45-7,28(m, 6H), 7,22(m, 1H), 4,54(s, 2H), 4,50(s, 2H), 3,38(t, 2H, J=6,5 Hz), 1,64(m, 2H), 1,38-1,21(m, 18H), 0,88(t, 3H, J=6,6 Hz). M-(ESI): 479,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,01 minuty (HPLC czystość: 98,6%). Analiza - obliczono dla C29H40N2O4: C-72,47; H-8,39; N-5,83%, znaleziono: C-72,30; H-8,36; N-5,79%.
P r z y k ł a d 2: sól kwasu (benzylo{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowego z trometaminą (tj. z 2-amino-2-hydroksymetylo)-1,3-propanodiolem)
PL 207 295 B1
Mieszaninę kwasu (benzylo{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowego (1,842 g, 3,83 mmoli), tris (hydroksymetylo)aminometanu (0,464 g, 3,83 mmoli) i EtOH (38 mL) ogrzewa się do uzyskania homogenicznego roztworu. Rozpuszczalnik usuwa się pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie H2O/EtOH (9/1). Uzyskany roztwór nastę pnie liofilizuje się otrzymując tytułowy związek jako puszysty biały proszek (2,299 g, 99%). M-(LC/MS(ESI)): 479,5;
M+(LC/MS(ESI)): 481,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,0 minut (HPLC czystość: 98,6%).
Analiza - obliczono dla C29H40N2O4^C4H11NO3: C-65,86; H-8,54; N-6,98%, znaleziono: C-65,10; H-8,78; N-6,90%.
P r z y k ł a d 3: sól kwasu (benzylo{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem)
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2 lecz biorąc do reakcji N-metylo-D-glukaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (89%). M-(LC/MS(ESI)): 479,3; M+(LC/MS(ESI)): 481,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,1 minuty (HPLC czystość: 99,25%). Analiza - obliczono dla C29H40N2O4O7Hi7NO51,2 H2O: C-61,99; H-8,24; N-6,02%, znaleziono: C-61,84; H-8,60; N-5,99%.
P r z y k ł a d 4: kwas okso{{4-[(pentadecyloamino)karbonylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowy
Etap a) wytwarzanie 4-({[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)benzoesanu benzylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie i (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-trifluorometylobenzyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (74%). M+(LC/MS(ESI)): 400,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 3,76 minuty (HPLC czystość: 97,6%).
Etap b) wytwarzanie 4-({[etoksy(okso)acetylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)benzoesanu benzylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie i (etap b) lecz biorąc do reakcji 4-({[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)benzoesan benzylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (95%). iH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,95(t, 2H, J=8,3 Hz), 7,48(m, 2H), 7,37-7,i3(m, 9H), 5,25(szer. s, 2H), 4,4i(szer. s, 2H), 24,27-4,i8(m, 4H), i,20(t, 3H, J=7,0 Hz). M-(LC/MS(ESI)): 498,i; M+(LC/MS(ESI)): 500,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,i4 minuty (HPLC czystość: 98,9%).
Etap c) wytwarzanie kwasu 4-({[etoksy(okso)acetylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)benzoesowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie i (etap c) lecz biorąc do reakcji 4-({[etoksy(okso)acetylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)benzoesan benzylu otrzymuje się tytułowy związek jako bezbarwną piankę (84%). M-(LC/MS(ESI)): 408,2; M+(LC/MS(ESI)): 4i0,i. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,43 minuty (HPLC czystość: 98,9%).
Etap d) wytwarzanie okso{{4-[(pentadecyloamino)karbonylo]benzylo}[4-(trifluoro-metylo)benzylo]amino}octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie i (etap d) lecz biorąc do reakcji kwas 4-({[etoksy(okso)acetylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)benzoesowy otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (78%). M-(ESI): 6i7,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,54 minuty (HPLC czystość: 97,7%).
Etap e) wytwarzanie kwasu okso{{4-[(pentadecyloamino)karbonylo]benzylo}[4-(trifluoro-metylo)benzylo]amino}octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie i (etap e) lecz biorąc do reakcji okso{{4-[(pentadecyloamino)karbonylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octan etylu otrzymuje się tytułowy związek jako bezbarwną piankę (84%). iH NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,77(m, 2H), 7,58(m, 3H), 7,44(d, iH, J=8,3 Hz), 7,38(d, iH, J=8,3 Hz), 7,30(d, iH, J=8,3 Hz), 4,56-4,50(m, 4H), 3,37(t, 2H, J=7,2 Hz), i,64(m, 2H), i,30(m, 24H), 0,9i(t, 3H, J=6, 6 Hz). M-(LC/MS(ESI)): 589,i; M+(LC/MS(ESI)): 59i,i. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,25 minuty (HPLC czystość: 98,i%).
P r z y k ł a d 5: kwas (benzylo{4-[(pentadecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie drugorzędowej aminy o wzorze (III) według Metody I (patrz Schemat 5), np. estru benzylowego kwasu 4-(benzyloaminometylo)-benzoesowego
Do roztworu estru benzylowego kwasu 4-formylo-benzoesowego (5,00 g, 20,8i mmoli) i benzyloaminy (2,453 g, 22,89 mmoli) w DCE (i50 mL) dodaje się w jednej porcji NaBH(OAc)3 (6,i75 g, 29,i4 mmoli) i uzyskaną mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 30 mL nasyconego wodnego roztworu NaHCO3, warstwę wodną
PL 207 295 B1 oddziela się i przemywa DCM (3 x 200 mL). Połączone warstwy organiczne suszy się nad MgSO4, sączy się i zatęża otrzymując żółtawy olej. Ten surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (AcOEt/cykloheksan 4/1 do 1/1 przez około 1 godz.) otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (4,780 g, 69%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,95(m, 2R), 7,37-7,16(m, 12H), 5,27(s, 2H), 3,77(s, 2H), 3,70(s, 2H). M+(ESI): 332,2. HPLC (Warunki B), Rt (czas retencji): 4,26 minuty (HPLC czystość: 98,5%).
Etap b) wytwarzanie estru oksamowego o wzorze (II-1) według Metody A (patrz Schemat 1), np. estru benzylowego kwasu 4-[(benzylo-etoksyoksalilo-amino)-metylo]-benzoesowego
Do roztworu estru benzylowego kwasu 4-(benzyloaminometylo)-benzoesowego (4,50 g, 13,58 mmoli) i TEA (2,748 g, 27,16 mmoli) w bezwodnym THF (100 mL) wkrapla się, w temperaturze 0°C w atmosferze obojętnej, ester etylowy kwasu chloro-okso-octowego (2,781 g, 20,37 mmoli). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C przez 2 godziny. Większość rozpuszczalnika odparowuje się i dodaje się 100 mL DCM. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 20 mL nasyconego wodnego roztworu NaHCO3, warstwę wodną oddziela się i ekstrahuje DCM (3 x 50 mL). Połączone warstwy organiczne suszy się nad MgSO4, sączy i zatęża otrzymując żółtawy olej. Ten surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (AcOEt/cykloheksan 4/1 do 2/1 przez około 1 godz.) otrzymując ester benzylowy kwasu 4-[(benzylo-etoksyoksalilo-amino)-metylo]-benzoesowego w postaci bezbarwnego oleju (5,810 g, 99%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,95(m, 2H), 7,37-7,11(m, 12H), 5,30(s, 2H), 4,44(m, 2H), 4,31-4,22(m, 4H), 1,22(m, 3H). M+(APCI): 432,0. HPLC (Warunki B), Rt (czas retencji): 7,2 minuty (HPLC czystość: 99,4).
Etap c) wytwarzanie estru oksamowego o wzorze (II-1), np. kwasu 4-[(benzylo-etoksyoksaliloamino)metylo]-benzoesowego
Przez zawiesinę 10% Pd/C (300 mg) w EtOH (50 mL) przepuszcza się powoli strumień H2 (1 atm) przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Następnie do zawiesiny tej dodaje się roztwór estru benzylowego kwasu 4-[(benzylo-etoksy-oksalilo-amino)-metylo]-benzoesowego (5,500 g, 12,75 mmoli) rozcieńczony 15 mL EtOH. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną miesza się pod ciśnieniem 1 atm H2 przez 5 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez warstwę Celitu w celu usunięcia katalizatora. Odparowuje się EtOH otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju, który użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania (4,217 g, 97%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,07(m, 2H), 7,37-7,11(m, 7H), 4,51(m, 2H), 4,39-4,30(m, 4H), 1,27(m, 3H). M-(APCI): 340,0; M+(APCI): 342,0. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,31 minuty (HPLC czystość: 99,1%).
Etap d) wytwarzanie estru oksamowego o wzorze (I-1) według Metody A (patrz Schemat 1), np. (benzylo{4-[(pentadecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octanu etylu stosując cykloheksylokarbodiimid na nośniku
Do roztworu kwasu 4-[(benzylo-etoksyoksalilo-amino)-metylo]-benzoesowego (102 mg, 0,3 mmoli) i pentadecyloaminy (39,9 mg, 0,2 mmoli) w DCM (2 mL) dodaje się w jednej porcji N-cykloheksylokarbodiimid na nośniku [N-cykloheksylokarbodiimid-N-metylo-polistyren HL (firmy Novabiochem, 355 mg, 0,6 mmol, obsadzenie: 1,69 mmol/g)] i uzyskaną mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Żywicę odsącza się i rozpuszczalniki odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując bezbarwny olej. Ten surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (EtOAc) otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (39 mg, 35%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,75(m, 2H), 7,37-7,26(m, 7H), 6,13(szer. s, 1H), 4,5(m, 2H), 4,36-4,30(m, 4H), 3,45(m, 2H), 1,62(m, 2H), 1,36-1,27(m, 26H), 0,88(t, J = 8,0 Hz, 3H). M-(APCI): 549,1; (APCI): 551,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,46 minuty (HPLC czystość: 98,2%).
Etap e) wytwarzanie kwasu oksamowego o wzorze (I-1), np. kwasu (benzylo{4-[(pentadecyloamino)-karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowego
Do roztworu (benzylo{4-[(pentadecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octanu etylu (28,0 mg, 0,051 mmoli) w EtOH (1 mL) dodaje się NaOH (14,9 mg, 0,37 mmoli) rozpuszczonego w H2O (0,37 mL) i uzyskaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalniki odparowuje się następnie EtOAc (5 mL) i do pozostałości dodaje się 1N wodny roztwór HCl (1 mL). Warstwę wodną oddziela się i ekstrahuje EtOAc (2 x 5 mL). Połączone warstwy organiczne suszy się nad MgSO4, sączy i zatęża uzyskując białe ciało stałe (27,5 mg, 96%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,70(m, 2H), 7,37(d, 1H, J=8,3 Hz), 7,30-7,10(m, 6H), 4,39(m, 4H), 3,26(t, 2H, J=7,0 Hz), 1,54(m, 2H), 1,26(m, 24H), 0,90(t, J=7,5 Hz, 3H). M-(APCI): 521,6. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,96 minuty (HPLC czystość: 98,4%).
PL 207 295 B1
P r z y k ł a d 6: kwas (benzylo{4-[(tridecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie (benzylo{4-[(tridecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 5, etap d, lecz biorąc do reakcji tridecyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (40%). M-(APCI): 523,2; M+(APCI): 521,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,06 minuty (HPLC czystość: 99,2%).
Etap b) wytwarzanie kwasu (benzylo{4-[(tridecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 5, etap e, lecz biorąc do reakcji (benzylo{4-[(tridecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (94%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,73(m, 2H), 7,40(m, 1H), 7,29-7,16(m, 6H), 4,45-4,36(m, 4H), 3,34(t, 2H, J=7,2 Hz), 1,57(m, 2H), 1,30-1,23(m, 20H), 0,84(t, 3H, J=6, 6 Hz). M-(APCI): 493,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,47 minuty (HPLC czystość: 99,6%).
P r z y k ł a d 7: kwas [benzylo(4-{[dodecylo(metylo)amino]karbonylo}benzylo)amino](okso)octowy
Etap a) wytwarzanie (benzylo{4-[(tridecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 5, etap d, lecz biorąc do reakcji dodecylo-metyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (54%). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,13 minuty (HPLC czystość: 92,5%).
Etap b) wytwarzanie kwasu [benzylo(4-{[dodecylo(metylo)aminokarbonylo}benzylo)amino](ok-so)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 5, etap e, lecz biorąc do reakcji (benzylo{4-[(tridecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso) octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (86%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,46(m, 1R), 7,38-7,24(m, 8H), 4,51-4,43(m, 4H), 3,54(m, 1H), 3,30(m, 1H), 3,07(s, 1,5H), 2,95(d, 1,5H, J=4,1 Hz), 1,69-1,58 (2m, 2H), 1,40-1,18(m, 18H), 0,89(m, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 493,5; M+(LC/MS(ESI)): 495,8. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,47 minuty (HPLC czystość: 99,9%).
P r z y k ł a d 8: kwas {(4-{[dodecylo(metylo)amino]karbonylo}benzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie {(4-{[dodecylo(metylo)amino]karbonylo}benzylo)[4-(trifluoro-metylo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 5, etap d, lecz biorąc do reakcji kwas 4-(([etoksy(okso)acetylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)benzoesowy i dodecylometyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (56%). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,41 minuty (HPLC czystość: 82%).
Etap b) wytwarzanie kwasu {(4-{[dodecylo(metylo)amino]karbonylo}benzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 5, etap e, lecz biorąc do reakcji {(4-{[dodecylo(metylo)amino]karbonylo}benzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (68%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,77,52(m, 3H), 7,50-7,30(m, 5H), 4,62-4,5(m, 3,5H), 3,85(m, 0,5H), 3,54(m, 1H), 3,30(m, 1H), 3,07(s, 1,5H), 2,95(m, 1,5H), 1,72-1,52(2m, 2H), 1,50-1,10(m, 18H), 0,95(m, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 562,1; M+(LC/MS(ESI)): 563,8. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,81 minuty (HPLC czystość: 90,5%).
P r z y k ł a d 9: kwas ([1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydynylo]{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie 4-({4-[(benzyloksy)karbonylo]benzylo}amino)piperydyno-1-karboksylanu tert-butylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 5, etap a, lecz biorąc do reakcji 1-Boc-4-amino-piperydynę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (83%). M+(LC/MS(ESI)): 425,5. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 3,52 minuty (HPLC czystość: 97,8%).
Etap b) wytwarzanie 4-{{4-[(benzyloksy)karbonylo]benzylo}[etoksy(okso)acetylo]amino}piperydyno-1-karboksylanu tert-butylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 5, etap b, lecz biorąc do reakcji 4-({4-[(benzyloksy)karbonylo]benzylo}amino)piperydyno-1-karboksylan tert-butylu otrzymuje się tytułowy związek jako żółtej pianki (99%). M-(APCI): 523,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,7 minuty (HPLC czystość: 98,4%).
PL 207 295 B1
Etap c) wytwarzanie kwasu 4-({[1-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylo][etoksy(okso)acetylo]amino}metylo)benzoesowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 5, etap c, lecz biorąc do reakcji 4-{{4-[(benzyloksy)karbonylo]benzylo}[etoksy(okso)acetylo]amino}piperydyno-1-karboksylan tertbutylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci białej pianki (99%). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,1 minuty (HPLC czystość: 95,7%).
Etap d) wytwarzanie 4-{{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[etoksy(okso)-acetylo]amino}piperydyno-1-karboksylanu tert-butylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 5, etap d, lecz biorąc do reakcji kwas 4-({[1-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylo][etoksy(okso)acetylo]amino}metylo)benzoesowy otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (25%). M-(LC/MS (ESI)): 600,8; M+(LC/MS(ESI)): 602,5. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,75 minuty (HPLC czystość: 99,1%).
Etap e) wytwarzanie kwasu ([1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydynylo]{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 5, etap e, lecz biorąc do reakcji 4-{{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[etoksy(okso)acetylo]amino}piperydyno-1-karboksylan tert-butylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (55%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,79(m, 2H), 7,47(d, 0,5H, J=8,3 Hz), 7,24(d, 1,5H, J=8,3 Hz), 4,64(m, 2H), 4,08(m, 2H), 3,90(m, 1H), 3,40(t, 2H, J=7,2 Hz), 2,73(m, 2H), 1,64(m, 1H), 1,50(m, 5H), 1,35-1,13(m, 28H), 0,91(t, J=7,9 Hz, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 572,8; M+(LC/MS(ESI)): 574,5. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,18 minuty (HPLC czystość: 99,2%).
P r z y k ł a d 10: kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie amidu o wzorze (IX), w którym Q oznacza -CONR3R3', np. N-dodecylo-4-formylo-benzamidu z użyciem chloromrówczanu izobutylu
Do roztworu kwasu 4-formylo-benzoesowego (22,5 g, 149,9 mmoli) i 4-metylomorfoliny (18,2 g, 180,0 mmoli) w bezwodnym THF (200 mL) wkrapla się w temperaturze -15°C w atmosferze obojętnej chloromrówczan izobutylu (22,5 g, 165,0 mmoli). Po 15 minutach dodaje się w jednej porcji dodecyloaminę (30,56 g, 164,9 mmoli) i uzyskaną mieszaninę miesza się 3 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowuje się pod silnie zmniejszonym ciśnieniem i uzyskaną pozostałość rozpuszcza się w DCM (200 mL) i przemywa 0,1N wodnym roztworem HCl (3 x 30) i solanką (1 x 30 mL). Połączone warstwy organiczne suszy się nad MgSO4, sączy się i zatęża uzyskując biały proszek (45 g). Ten surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (EtOAc/cykloheksan 4/1 do 1/1 w ciągu około 1 godz.) otrzymując tytułowy związek jako puszyste białe ciało stałe (38 g, 80%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 10,06(s, 1H), 7,76(m, 4H), 6,18(m, 1H), 3,44(q, 2H, J=13 Hz, J=7,2 Hz), 1,61(m, 2H), 1,4 do 1,2(m, 18H), 0,86(t, 3H, J=7,0 Hz). M-(LC//MS(ESI)): 316,3; M+(LC/MS(ESI)): 318,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,9 minuty (HPLC czystość: 98,7%).
Etap b) wytwarzanie drugorzędowej aminy o wzorze (III) według Metody I (patrz Schemat 5), np. N-dodecylo-4-[(4-trifluorometylobenzyloamino)-metylo]-benzamidu
Do roztworu N-dodecylo-4-formylo-benzamidu (3 g, 9,45 mmoli) i 4-trifluorometylobenzyloaminy (1,82 g, 10,4 mmoli) w DCE (25 mL) dodaje się w jednej porcji NaBH(OAc)3 (2,80 g, 13,23 mmoli) i uzyskan ą mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 5 mL nasyconego wodnego roztworu NaHCO3, warstwę wodną oddziela się i przemywa DCM (3x 20 mL). Połączone warstwy organiczne suszy się nad MgSO4, sączy się i zatęża otrzymując żółtawy olej. Ten surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (EtOAc/cykloheksan 15/85 do 75/25 przez około 1 godz.) otrzymując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (2,66 g, 59%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,76(d, 2H, J=8,3 Hz), 7,61(d, 2H, 8,1 Hz), 7,49(d, 2H, J=8,1 Hz), 7,40(d, 2H, J=8,2 Hz), 6,12(szer. s, 1H), 3,86(s, 4H), 3,43 (q, 2H, J=13,0 Hz, J=7,0 Hz), 1,63(m, 2H), 1,6 do 1,2(szer. s, 18H), 0,86(t, 3H, J=7,0 Hz). M-(LC/MS(ESI)): 475,32; M+(LC/MS(ESI)): 477,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,97 minuty (HPLC czystość: 95,1%).
Etap c) wytwarzanie estru oksamowego o wzorze (II-1) według Metody A (patrz Schemat 1), np.
{{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Do roztworu N-dodecylo-4-[(4-trifluorometylobenzyloamino)-metylo]-benzamidu (2,60 g, 5,46 mmoli) i TEA (1,104 g, 10,91 mmoli) w bezwodnym THF (20 mL) w temperaturze 0°C w atmosferze oboję tnej
PL 207 295 B1 wkrapla się ester etylowy kwasu chloro-okso-octowego (1,117 g, 8,18 mmoli). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C przez 1,25 godziny. Rozpuszczalniki odparowuje się i dodaje się 50 mL DCM. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 20 mL H2O, warstwę wodną oddziela się i ekstrahuje DCM (3 x 50 mL). Połączone warstwy organiczne suszy się nad MgSO4, odsącza się i zatęża. Ten surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (AcOEt//cykloheksan 1/3 do 1/2 przez około 1 godz.) otrzymując tytułowy związek w postaci żółtego ciała stałego (2,770 g, 88%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,73(m, 2H), 7,60(m, 2H), 7,37-7,23(m, 4H), 6,09(szer. s, 1H), 4,5(s, 2H), 4,37-4,32(m, 4H), 3,43(m, 2H), 1,60(m, 2H), 1,36-1,20(m, 21H), 0,86(m, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 575,5; M+(LC/MS (ESI)): 577,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,84 minuty (HPLC czystość: 99,2%).
Etap d) wytwarzanie kwasu oksamowego o wzorze (I), np. kwasu {{4-(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1, etap e, lecz biorąc do reakcji {(4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino(okso)octanu etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku (83%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,79(m, 2H), 7,65(m, 2H), 7,51(d, 1H,J=8,1 Hz), 7,41(m, 2H), 7,30(d, 1H, J=8,1 Hz), 4,6(m, 4H), 3,33(t, 2H, J=7,1 Hz), 1,62(m, 2H), 1,37-1,31(m, 18H), 0,88(t, 3H, J=6,5 Hz). M-(LC/MS(ESI)): 547,3; M+(LC/MS(ESI)): 549,5. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,34 minuty (HPLC czystość: 99,2%). Analiza - obliczono dla C30H39F3N2O4: C-65,68; H-7,16; N-5,11%, znaleziono: C-65,65; H-7,18; N-5,08%.
P r z y k ł a d 11: sól kwasu {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem)
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2 lecz biorąc do reakcji N-metylo-D-glukaminę i kwas {{4-(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku (81%). M-(LC/MS(ESI)):
548,1; M+(LC/MS(ESI)): 550,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,3 minuty (HPLC czystość:
99%). Analiza - obliczono dla C30H39F3N2O<C7Hi7NO5d,1 H2O: C-58,19; H-7,39; N-5,50%, znaleziono: C-58,09; H-7,66; N-5,45%.
P r z y k ł a d 12: kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[3-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-dodecylo-4-(([3-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)benzamidu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 10, etap b, lecz biorąc do reakcji 3-trifluorometylobenzyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (55%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,38(t, 1H, J=5,5 Hz), 7,78(d, 2H, J=8,2 Hz), 7,71(s, 1H), 7,657,51(m, 3H), 7,41(d, 2H, J=8,1 Hz), 3,75(s, 2H), 3,72(s, 2H), 3,38-3,28(m, 2H), 1,50(m, 2H), 1,23(szer. s, 18H), 0,84(t, 3R, J=8,0 Hz). M+(LC/MS(ESI)): 477,5. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,90 minuty (HPLC czystość: 95,3%).
Etap b) wytwarzanie {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[3-(trifluorometylo)-benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 10, etap c, lecz biorąc do reakcji N-dodecylo-4-({[3-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)benzamid otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (97%). M+(LC/MS(ESI)): 577, 6. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,98 minuty (HPLC czystość: 97,4%).
Etap c) wytwarzanie kwasu {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[3-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 10, etap d, lecz biorąc do reakcji {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[3-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (82%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,85-7,55(m, 6H), 7,35(d, 1H, J=8,2 Hz), 7,23(d, 1H, J=8,2 Hz), 4,55(d, J=6,0 Hz, 2H), 4,50(d, J=12,4 Hz, 2H), 3,22(t, J=7,4 Hz, 2H), 1,58-1,39(m, 2H), 1,37-1,11(m, 18H), 0,85(t, J=6,7 Hz, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 547,4; M+(LC/MS(ESI)): 549,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,69 minuty (HPLC czystość: 97,9%).
P r z y k ł a d 13: sól kwasu {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[3-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem)
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2 lecz biorąc do reakcji N-metylo-D-glukaminę i kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[3-(trifluorometylo)benzylo]ami40
PL 207 295 B1 no}(okso)octowy otrzymuje się tytułowy związek jako biały puszysty proszek (82%). M-(LC/MS(ESI)): 547,4; M+(LC/MS(ESI)): 549,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,69 minuty (HPLC czystość: 99,1%). Analiza - obliczono dla C30H39F3N2O4^C7H17NO5: C 59,74; H 7,59; N 5,65%, znaleziono: C 59,13; H 7,90; N 5,57%.
P r z y k ł a d 14: kwas ({[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydynylo]metylo}{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie 4-[({4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)metylo]-piperydyno-1-karboksylanu tert-butylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 10, etap b, lecz biorąc do reakcji 4-(aminometylo)-1-N-Boc-piperydynę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (31%). M-(ESI): 514,2. HPLC (Warunki B), Rt (czas retencji): 6,2 minuty (HPLC czystość: 96,2%).
Etap b) wytwarzanie 4-({{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[etoksy(okso)acetylo]amino}metylo)piperydyno-1-karboksylanu tert-butylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 10, etap c, lecz biorąc do reakcji 4-[({4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)metylo]piperydyno-1-karboksylan tert-butylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (81%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,75(m, 2H), 7,30(m, 2H), 6,25(szer. s, 1H), 4,49-4,30(m, 2H), 4,40-4,20(m, 2H), 4,05(szer. s, 2H), 3,42(m, 2H), 3,20-3,05(m, 2H), 2,60(m, 2H), 1,9-1,7(m, 1H), 1,55(m, 4H), 1,40-1,0(m, 31H), 0,86(m, 3H). M-(APCI): 614,2; M+(APCI): 616,4. HPLC (Warunki B), Rt (czas retencji): 8,8 minuty (HPLC czystość: 97,8%).
Etap c) wytwarzanie kwasu ({[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydynylo]metylo}{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 10, etap d, lecz biorąc do reakcji 4-({{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[etoksy(okso)acetylo]amino}metylo)piperydyno-1-karboksylan tert-butylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (97%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,72(m, 2H), 7,26(m, 2H), 6,21(m, 1H), 4,84(szer. s, 1H), 4,69(szer. s, 1H), 4,10(m, 2H), 3,45(m, 3H), 3,20(m, 1H), 2,63(m, 2H), 1,85(m, 1H), 1,61(m, 4H), 1,45-1,05(m, 30H), 0,88(t, J=8,0 Hz, 3H). M-(APCI): 586,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 8,15 minuty (HPLC czystość: 91,6%).
P r z y k ł a d 15: kwas okso{[4-(tridekanoiloamino)benzylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowy
Etap a) wytwarzanie drugorzędowej aminy o wzorze (III) według Metody I (patrz Schemat 5), np. 4-({[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)fenylokarbaminianu tert-butylu
Do roztworu 4-(aminometylo)-1-N-Boc-aniliny (1,778 g, 8,0 mmoli) i 4-trifluoro-metylobenzaldehydu (1,156 g, 6,64 mmoli) w DCE (50 mL) dodaje się w jednej porcji NaBH(OAc)3 (2,374 g, 11,20 mmoli) i uzyskaną mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 15 mL nasyconego wodnego roztworu NaHCO3, warstwę wodną oddziela się i przemywa DCM (3 x 200 mL). Połączone warstwy organiczne suszy się nad MgSO4, odsącza się i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (AcOEt/cykloheksan, 1/1 następnie 7/3) otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (2,688 g, 88%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,3(s, 1H), 7,66(d, 2H, J=8,0 Hz), 7,56(d, 2H, J=8,0 Hz), 7,37(d, 2H, J=8,5 Hz), 7,20(d, 2H, J=8,5 Hz), 3,73(s, 2H), 3,59(s, 2H), 1,47(s, 9H). M-(LC/MS(ESI)): 379,2; M+(LC/MS(ESI)): 381,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 3,38 minuty (HPLC czystość: 99,1%).
Etap b) wytwarzanie estru oksamowego o wzorze (II-2) według Metody C (patrz Schemat 2), np. {{4-[(tert-butoksykarbonylo)amino]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Do roztworu 4-({[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)fenylokarbaminianu tert-butylu (2,69 g, 7,07 mmoli) i DIEA (1,83 g, 14,13 mmoli) w bezwodnym DCM (30 mL) wkrapla się w temperaturze 0°C w atmosferze obojętnej ester etylowy kwasu chloro-oksooctowego (1,06 g, 7,77 mmoli). Mieszaninę reakcyjną miesza się 3 godziny w temperaturze 0°C, następnie 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Dodaje się 1N wodny roztwór HCl (5 mL) i mieszaninę ekstrahuje się DCM (3 x 30 mL). Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (3 x 20 mL), suszy nad MgSO4, sączy i zatęża otrzymując żółtawy olej. Ten surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (AcOEt/cykloheksan 1/4) otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (2,980 g, 88%). M-(LC/MS(ESI)): 479,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,65 minuty (HPLC czystość: 99,9%).
PL 207 295 B1
Etap c) odbezpieczenie estru oksamowego o wzorze (II-2) (patrz Schemat 2), np. wytwarzanie {(4-aminobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Do roztworu {{4-[(tert-butoksykarbonylo)amino]benzylo}[4-(trifluorometylo)-benzylo]amino}(okso)octanu etylu (2,980 g, 6,2 mmoli) w DCM (40 mL) dodaje się TFA (i0 mL) i uzyskaną mieszaninę reakcyjną miesza się przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalniki odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pomarańczowy olej. Ten surowy produkt rozpuszcza się w Et2O, przemywa nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, wodą (2 x 20 mL) i solanką (i x 20 mL). Połączone warstwy organiczne suszy się nad MgSO4, sączy się i zatęża uzyskując pomarańczowy olej (2,245 g, 95%). iH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,59(m, 2H), 7,33(m, 2H), 7,0i(m, 2H), 6,65(m, 2H), 4,49(s, iH), 4,40-4,28(m, 4H), 4,20(s, iH), i,38-i,26(m, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 379,i. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 3,3 minuty (HPLC czystość: 92,4%).
Etap d) wytwarzanie estru oksamowego o wzorze (I-2) według Metody C (patrz Schemat 2), np. okso{[4-(tridekanoiloamino)benzylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octanu etylu
Do zimnego (0°C) roztworu {(4-aminobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu (800 mg, 2,i0 mmoli) i DIEA (326 mg, 2,52 mmoli) w DCM (i0,0 mL) dodaje się w atmosferze obojętnej chlorek tridekanoilu (539 mg, 2,3i mmoli). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną miesza się i godzinę w temperaturze 0°C następnie 3,5 godziny w temperaturze pokojowej. Dodaje się i N wodny roztwór HCl (2 mL) i mieszaninę ekstrahuje się DCM (3 x 30 mL). Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (3 x 20 mL), suszy nad MgSO4, sączy i zatęża uzyskując bezbarwny olej. Ten surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (AcOEt/cykloheksan i/4) otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (i,067 g, 88%). iH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,59(m, 2H), 7,50(m, 2H), 7,38(d, 2H, J=8,i Hz), 7,29(d, 2H, J=8,0 Hz), 7,i8(m, 2H), 4,47(m, 2H), 4,37-4,28(m, 4H), 2,34(t, 2H, J=7,5 Hz), i,7i(m, 2H), i,38-i,26(m, 2iH), 0,87(t, J=8,i Hz, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 575,2; M+(LC/MS(ESI)): 577,0. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,i minuty (HPLC czystość: 98,2%).
Etap e) wytwarzanie estru oksamowego o wzorze (I-2), np. kwasu okso{[4-(tridekanoiloamino)benzylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie i, etap e, lecz biorąc do reakcji okso{[4-(tridekanoiloamino)benzylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku (99%). iH NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,65-7,i2(m, 8H), 4,54(s, 2H), 4,45(s, 2H), 2,34(t, J=6, 9 Hz, 2H), i,69-i,63(m, 2H), i,40-i,22(m, i8H), 0,87(t, J=8,6 Hz, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 547,5; M+(LC/MS(ESI)): 549,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,56 minuty (HPLC czystość: 99,6%). Analiza - obliczono dla C30H39F3N2O4^C7H17NO5: C-59,74; H-7,59; N-5,65%, znaleziono: C-59,54; H-7,68; N-5,53%.
P r z y k ł a d 16: sól kwasu okso{[4-(tridekanoiloamino)benzylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem)
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2 lecz biorąc do reakcji N-metylo-D-glukaminę i kwas okso{[4-(tridekanoiloamino)benzylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowy otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku (83%). M-(LC/MS(ESI)): 547,5; M+(LC/MS(ESI)): 549,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,56 minuty (HPLC czystość: 99,6%). Analiza - obliczono dla C30H39F3N2O4O7H17NO5: C-59,74; H-7,59; N-5,65%, znaleziono: C-59,54; H-7,68; N-5,53%.
P r z y k ł a d 17: kwas [benzylo(4-([4-(heksyloksy)benzoilo]amino}benzylo)amino](okso)octowy
Etap a) wytwarzanie 4-[(benzyloamino)metylo]fenylokarbaminianu tert-butylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15, etap a, lecz biorąc do reakcji 4-(aminometylo)-1-N-Boc-anilinę i benzaldehyd otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (61%). M+(ESI): 313,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 2,89 minuty (HPLC czystość: 99,4%).
Etap b) wytwarzanie (benzylo{4-[(tert-butoksykarbonylo)amino]benzylo}amino)(okso)-octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15, etap b, lecz biorąc do reakcji 4-[(benzyloamino)metylo]fenylokarbaminian tert-butylu otrzymuje się tytułowy związek jako brunatnej pianki (89%). M-(APCI): 411,0; M+(APCI): 413,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,32 minuty (HPLC czystość: 98,1%).
Etap c) wytwarzanie [(4-aminobenzylo)(benzylo)amino](okso)octanu etylu
PL 207 295 B1
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15, etap c, lecz biorąc do reakcji (benzylo{4-[(tert-butoksykarbonylo)amino]benzylo}amino)(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci brunatnego oleju (99,9%). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 2,69 minuty (HPLC czystość: 91,5%).
Etap d) wytwarzanie [benzylo(4-{[4-(heksyloksy)benzoilo]amino}benzylo)amino](okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15, etap d, lecz biorąc do reakcji chlorek 4-heksyloksybenzoilu i [(4-aminobenzylo)(benzylo)amino](okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (58%). M-(ESI): 515,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,0 minuty (HPLC czystość: 94,9%).
Etap e) wytwarzanie kwasu [benzylo(4-{[4-(heksyloksy)benzoilo]amino}benzylo)amino](okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15, etap e, lecz biorąc do reakcji [benzylo(4-{[4-(heksyloksy)benzoilo]amino}benzylo)amino](okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci białej gumy (99,9%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,93(d, 2H, J=8,3 Hz), 7,67(m, 2H), 7,38-7,25(m, 7H), 7,02(d, 2H, J=9,0 Hz), 4,43(m, 4H), 4,06(t, 2H, J=6,4 Hz), 1,81(m, 2H), 1,50(m, 2H), 1,38(m, 4H), 0,88(t, J=7,9 Hz, 3H). M-(LC/MS (ESI)): 487,4; M+(LC/MS(ESI)): 489,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,42 minuty (HPLC czystość: 96,4%).
P r z y k ł a d 18: kwas okso{[4-(trifluorometylo)benzylo][4-(10-undecenoiloamino)benzylo]amino}-octowy
Etap a) wytwarzanie okso{[4-(trifluorometylo)benzylo][4-(undek-10-enoiloamino)benzylo]amino}octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15, etap d, lecz biorąc do reakcji {(4-aminobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu i chlorek undek-10-enoilu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (71%). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,7 minuty (HPLC czystość: 99%).
Etap b) wytwarzanie kwasu okso{[4-(trifluorometylo)benzylo][4-(10-undecenoiloamino)benzylo]amino}octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15, etap e, lecz biorąc do reakcji okso{[4-(trifluorometylo)benzylo][4-(undek-10-enoiloamino)benzylo]amino}octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (89%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 10,2(s, 1H), 8,03(d, 1H, J=8,0 Hz), 7,61-7,51(m, 3H), 7,50-7,44(t, 1H, J=9,0 Hz), 7,38(d, 1H, J=7,9 Hz), 7,29(d, 1H, J=7,1Hz), 7,17(d, 1H, J=7,7 Hz), 7,11(d, 1H, J=7,7 Hz), 5,84-5,75(m, 1H), 5,02-4,91(m, 2H), 4,584,44(m, 4H), 2,38(m, 2H), 2,06(m, 2H), 1,7(szer. s, 2H), 1,29(szer. s, 10H). M-(LC/MS(ESI)): 516,9; M+(LC/MS(ESI)): 519,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,7 minuty (HPLC czystość: 99,4%).
P r z y k ł a d 19: kwas okso{{4-[(9E)-9-tetradecenoiloamino]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowy
Etap a) wytwarzanie okso{{4-[(9E)-tetradec-9-enoilo-amino]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15, etap d, lecz biorąc do reakcji {(4-aminobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu i chlorek tetradek-9-enoilu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (81%). M-(LC/MS(ESI)): 588,0. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,3 minuty (HPLC czystość: 96,9%).
Etap b) wytwarzanie kwasu okso{{4-[(9E)-9-tetradecenoiloamino]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15, etap e, lecz biorąc do reakcji okso{{4-[(9E)-tetradec-9-enoiloamino]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (94%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,58-7,00(m, 8H), 5,30-5,19(m, 2H), 4,45(s, 2H), 4,37(s, 2H), 2,26(t, 2H, J=7,3 Hz), 1,98-1,88(m, 4H), 1,66-1,53(m, 2H), 1,32-1,16(m, 12H), 0,80(t, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 559,7; M+(LC/MS(ESI)): 561,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,72 minuty (HPLC czystość: 98,9%).
P r z y k ł a d 20: sól kwasu okso{{4-[(9E)-9-tetradecenoiloamino]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem)
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2 lecz biorąc do reakcji
N-metylo-D-glukaminę i kwas okso{{4-[(9E)-9-tetradecenoiloamino]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowy otrzymuje się tytułowy związek jako biały puszysty proszek (93,8%). M-(LC/PL 207 295 B1 /MS(ESI)): 559,7; M+(LC/MS(ESI)): 561,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,72 minuty (HPLC czystość: 98,9%). % Analiza - obliczono dla C31H39F3N2O4^C7H17NO5: C-60,38; H-7,47; N-5,56%, znaleziono: C-60,19; H-7,70; N-5,36%
P r z y k ł a d 21: kwas {benzylo[4-(tridekanoiloamino)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie {benzylo[4-(tridekanoiloamino)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 5, etap d, lecz biorąc do reakcji [(4-aminobenzylo)(benzylo)amino](okso)octan etylu i kwas tridekanowy otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (39%). M-(ESI): 507,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7 minuty (HPLC czystość: 91,3%).
Etap b) wytwarzanie kwasu okso{{4-[(9E)-9-tetradecenoiloamino]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15, etap e, lecz biorąc do reakcji {benzylo[4-(tridekanoiloamino)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci białej gumy (99%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,54(m, 2H), 7,38-7,15(m, 7H), 4,43(m, 4H), 2,38(t, 2H, J=7,3 Hz), 1,69(m, 2H), 1,27(m, 18H), 0,90(t, J=8,0 Hz, 3H). M-(ESI): 479,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,19 minuty (HPLC czystość: 94,9%).
P r z y k ł a d 22: kwas {{4-[(2-hydroksydodecylo)amino]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie {{4-[(2-hydroksydodecylo)amino]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Do roztworu {(4-aminobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu (38 mg, 0,10 mmoli) i tlenku 1,2-dodecylenu (22 mg, 0,12 mmoli) w 1,0 mL CH3CN dodaje się w jednej porcji nadchloran magnezu (27 mg, 0,12 mmoli) w atmosferze obojętnej. Mieszaninę reakcyjną miesza się 24 godz. w temperaturze pokojowej. Dodaje się 2 mL H2O i uzyskaną mieszaninę ekstrahuje się EtOAc (2 x 5 mL), suszy nad MgSO4, odsącza i rozpuszczalniki odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując lekko żółty olej (61 mg). Po oczyszczaniu na SiO2 (AcOEt/cykloheksan) otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (15,3 mg, 27%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,61-7,46(m, 2H), 7,36-7,21(m, 2H), 7,05-6,88(m, 2H), 6,61-6,47(m, 2H), 4,43(s, 1H), 4,38-4,17(m, 4H), 4,14(s, 1H), 3,17(szer. s, 1H), 3,25-3,13(m, 1H), 3,01-2,81(m, 1H), 1,55-1,05(m, 23H), 0,81(t, J=7,9 Hz, 3H). M+(LC/MS(ESI)): 565, 4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,96 minuty (HPLC czystość: 94,8%).
Etap b) wytwarzanie kwasu {{4-[(2-hydroksydodecylo)amino]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1, etap e, lecz biorąc do reakcji {{4-[(2-hydroksydodecylo)amino]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego ciała stałego (90%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,57(m, 2H), 7,46(m, 1H), 7,33(m, 1H), 7,18(d, 1H, J=7,5Hz), 7,10(d, 1H, J=7,2 Hz), 6,83(m, 2H), 4,69(b rs, 1H), 4,48(szer. s, 2H), 4,38(s, 1H), 3,72(szer. s, 1H), 3,25-3,15(m, 1H), 3,13-2,98(m, 1H), 1,47(szer. s, 2H), 1,26(szer. s, 16H), 0,86(szer. s, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 535,0; M+(LC/MS(ESI)): 537,1. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,11 minuty (HPLC czystość: 88,5%).
P r z y k ł a d 23: kwas okso{[4-(trifluorometylo)benzylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowy
Etap a) wytwarzanie N-hydroksydodekanoimidoamidu
Do roztworu cyjanku undecylu (1,810 g, 9,98 mmoli) w EtOH (20 mL) dodaje się 50% wodny roztwór hydroksyloaminy (1 mL) i uzyskaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 70°C przez 48 godziny. Rozpuszczalniki odparowuje się i uzyskane białe ciało stałe rozpuszcza się w EtOAc (100 mL) i przemywa H2O (2 x 20 mL), suszy nad MgSO4, odsącza i rozpuszczalniki odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (2,001 g, 94%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 6,21-4,99(szer. s, 1H), 4,49(szer. s, 2H), 2,07(t, J=7,6 Hz, 2H), 1,55-1,40(m, 2H), 1,34-1,09(m, 16H), 0,81(t, J=7,0 Hz, 3H).
Etap b) wytwarzanie 4-({(tert-butoksykarbonylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)benzoesanu benzylu
Do roztworu 4-({[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)benzoesanu benzylu (3,60 g, 9,01 mmoli) i trietyloaminy (1,094 g, 10,82 mmoli) w DCM (50 mL) dodaje się diwęglan di-tert-butylu (2,164 g, 9,91 mmoli) i uzyskaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Dodaje się H2O (10 mL) i mieszaninę ekstrahuje się DCM (3 x 50 mL). Połączone warstwy organiczne
PL 207 295 B1 przemywa się 1N wodnym roztworem HCl (10 mL), nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, wodą (2 x 20 mL) i solanką (1 x 20 mL). Połączone warstwy organiczne suszy się nad MgSO4, sączy i zatęża uzyskując bezbarwny olej. Ten surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (AcOEt/cykloheksan 5/95) otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (4,303 g, 96%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,12(d, J=8,1 Hz, 2H), 7,67(d, J=8,1 Hz, 2H), 7,60-7,22(m, 9H), 5,46(s, 2H), 4,57(s, 2H), 4,58(s, 2H), 1,56(s, 9H). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,55 minuty (HPLC czystość: 99,7%).
Etap c) wytwarzanie kwasu 4-({(tert-butoksykarbonylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)-benzoesowego
Przez zawiesinę 10% Pd/C (917 mg) w EtOH (25 mL) przepuszcza się powoli przez 15 minut w temperaturze pokojowej H2 (1 atm). Nastę pnie do tej zawiesiny dodaje się roztwór 4-({(tert-butoksykarbonylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)benzoesanu benzylu (4,303 g, 8,61 mmoli) rozcieńczonego w EtOH (5 mL). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 1 atm H2 przez 4,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez warstwę Celitu w celu usunięcia katalizatora. EtOH odparowuje się otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju, który użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania (3,520 g, 99%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,11(d, J=8,1 Hz, 2H), 7,62(d, J=8,1 Hz, 2H), 7,45-7,21(m, 4H), 5,54(s, 2H), 4,45(s, 2H), 1,50(s, 9H). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,42 minuty (HPLC czystość: 96,1%).
Etap d) wytwarzanie 4-{[(dodekanoimidoiloamino)oksy]karbonylo}benzylo[4-(trifluorometylo)benzylo]karbaminianu tert-butylu
Do roztworu kwasu 4-({(tert-butoksykarbonylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)benzoesowego (102 mg, 0,25 mmoli), N-hydroksydodekanoimidoamidu (70 mg, 0,33 mmoli) i DMAP (3 mg, 0,03 mmoli) w bezwodnym DCM (15 mL) dodaje się EDC (62 mg, 0,33 mmoli) i uzyskaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 14 godzin. Odparowanie rozpuszczalnika daje olej. Ten surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (AcOEt/cykloheksan 80/20) otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (36 mg, 24%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,01(d, J=8,1 Hz, 2H), 7,60(d, J=8,1 Hz, 2H), 7,40-7,20(m, 4H), 4,88(szer. s, 2H), 4,51(s, 2H), 4,42(s, 2H), 2,36(t, J=8,2 Hz, 2H), 1,75-1,59(m, 2H), 1,49(s, 9H), 1,451,16(m, 16H), 0,89(t, J=7,0 Hz, 3H). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,42 minuty (HPLC czystość: 96,1%).
Etap e) wytwarzanie 4-(trifluorometylo)benzylo[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]karbaminianu tert-butylu
Roztwór 4-{[(dodekanoimidoiloamino)oksy]karbonylo}benzylo[4-(trifluoro-metylo)benzylo]karbaminianu tert-butylu w pirydynie miesza się w atmosferze obojętnej w temperaturze 120°C przez 4 godziny. Uzyskany brunatny roztwór odparowuje się (pod silnie zmniejszonym ciśnieniem) i uzyskany olej oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (AcOEt/cykloheksan 20/80) otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (50 mg, 71%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,00(d, J=8,1 Hz, 2H), 7,51(d, J=8,1 Hz, 2H), 7,35-7,14(m, 4H), 4,43(s, 2H), 4,35(s, 2H), 2,71(t, J=7,5 Hz, 2H), 1,80-1,65(m, 2H), 1,41(s, 9H), 1,36-1,12(m, 16H), 0,89(t, J=7,0 Hz, 3H).
Etap f) wytwarzanie chlorowodorku N-[4-(trifluorometylo)benzylo]-N-[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy
Do zimnego (0°C) roztworu 4-(trifluorometylo)benzylo[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]karbaminianu tert-butylu (43 mg, 0,07 mmoli) w DCM (3 mL) dodaje się roztwór HCl (4N w dioksanie, 3 mL) i uzyskaną mieszaninę reakcyjną miesza się 3 godziny w temperaturze 0°C, następnie 14 godzin w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku, który użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania (29 mg, 99%). M-(APCI): 486,0; M+(APCI): 488,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,4 minuty (HPLC czystość: 82%).
Etap g) wytwarzanie okso{[4-(trifluorometylo)benzylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octanu etylu
Do zimnego (0°C) roztworu chlorowodorku N-[4-(trifluorometylo)benzylo]-N-[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy (45 mg, 0,09 mmoli) i DIEA (24 mg, 0,19 mmoli) w bezwodnym DCM (1 mL) wkrapla się ester etylowy kwasu chloro-okso-octowego (24 mg, 0,19 mmoli). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C przez 3 godziny. Odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem daje pomarańczowy olej. Ten surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnej na żelu krzemionkowym (AcOEt/cykloheksan 1/9) otrzymując tytułowy związek w postaci
PL 207 295 B1 bezbarwnego oleju (38 mg, 75%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,10(d, J=8,3 Hz, 1H), 8,02(d, J=8,3 Hz, 1H), 7,56(d, J=8,2 Hz, 1H), 7,53(d, J=8,2 Hz, 1H), 7,39-7,21(m, 4H), 4,50(s, 2H), 4,37(s, 2H), 4,29 (dq, J1=7,1 Hz, J2=2,3 Hz, 2H), 2,72(t, J=7,4 Hz, 2H), 1,85-1,65(m, 2H), 1,41-1,05(m, 19H), 0,89(t, J=7,0 Hz, 3H). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,5 minuty (HPLC czystość: 88,8%).
Etap h) wytwarzanie kwasu okso{[4-(trifluorometylo)benzylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1, etap e, lecz biorąc do reakcji okso{[4-(trifluorometylo)benzylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku (89%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,107,99(m, 2H), 7,61-7,50(m, 2H), 7,32(d, J=8,6 Hz, 2H), 7,27(d, J=7,9 Hz, 2H), 4,98(s, 2H), 4,58(s, 2H), 2,74(t, J=8,0 Hz, 2H), 1,81-1,66(m, 2H), 1,42-1,04(m, 16H), 0,81(t, J=6,7 Hz, 3H). M-(APCI): 558,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,4 minuty (HPLC czystość: 98,6%).
P r z y k ł a d 24: kwas {({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]-2-tienylo}metylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie 2-(tien-2-ylometylo)-1H-izoindolo-1,3(2H)-dionu
Roztwór tiofeno-2-metyloaminy (4,203 g, 37,13 mmoli) i bezwodnika ftalowego (5,00 g, 33,76 mmoli) w toluenie (100 mL) miesza się i ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 3 godziny usuwając tworzącą się wodę w destylacji azeotropowej (nasadka Deana-Starka). Następnie rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w DCM (100 mL), przemywa wodą (3 x 30 mL), suszy nad MgSO4, sączy i zatęża uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (7,78 g, 95%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,84(d, 1H, J=5,4 Hz), 7,83(d, 1H, J=5,4 Hz), 7,69(d, 1H, J=5,4 Hz), 7,68(d, 1H, J=5,4 Hz), 7,20(d, 0,5H, J=5,2 Hz), 7,19(d, 0,5H, J=5,2 Hz), 7,14(m, 1H), 6,92(d, 0,5H, J=5,1 Hz), 6,91(d, 0,5H, J=5,1 Hz), 5,01(s, 2H). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,11 minuty (HPLC czystość: 99,2%).
Etap b) wytwarzanie chlorku 5-[(1,3-diokso-1,3-dihydro-2H-izoindol-2-ilo)metylo]tiofeno-2-sulfonylu
Do zimnego (-78°C) roztworu 2-(tien-2-ylometylo)-1H-izoindolo-1,3(2H)-dionu (6,78 g, 27,87 mmoli) w DCM (56 mL) wkrapla się (w ciągu około 10 min) kwas chlorosulfonowy (16,237 g, 139,3 mmola, 9,33 mL, d: 1,74) rozcieńczony w DCM (9,3 mL). Mieszaninę reakcyjną miesza się 2 godziny w temperaturze -78°C, następnie 1 godzinę w temperaturze -40°C i przez noc w temperaturze pokojowej. Uzyskany brunatny roztwór wylewa się na lód. Mieszaninę ekstrahuje się DCM (3 x 200 mL), i połączone warstwy organiczne przemywa wodą (3 x 200 mL), suszy nad MgSO4, sączy i zatęża otrzymując żółtawy olej. Ten surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (AcOEt/cykloheksan 1/4 do 1/3 do 1/2 w ciągu około 1 godz.) otrzymując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (6,42 g, 67%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,89(d, 1H, J=5,5 Hz), 7,87(d, 1H, J=5,5 Hz), 7,76(d, 1H, J=5,5 Hz), 7,75(d, 1H, J=5,5 Hz), 7,71(d, 1H, J=4,0 Hz), 7,18(d, 1H, J=4,0 Hz), 5,05(s, 2H). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,6 minuty (HPLC czystość: 94,8%).
Etap c) wytwarzanie 5-[(1,3-diokso-1,3-dihydro-2H-izoindol-2-ilo)metylo]-N-dodecylotiofeno-2-sulfonoamidu
Do roztworu chlorku 5-[{1,3-diokso-1,3-dihydro-2H-izoindol-2-ilo)metylo]tiofeno-2-sulfonylu (2,00 g, 5,85 mmoli), DIEA (1,134 g, 8,78 mmoli) w DCM (20 mL) dodaje się w temperaturze pokojowej dodecyloaminę (1,41 g, 7,61 mmoli) i mieszaninę reakcyjną miesza się przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Dodaje się 1 M wodny roztwór HCl (10 mL) i warstwę wodną ekstrahuje się DCM (2 x 30 mL). Połączone warstwy organiczne suszy się nad MgSO4, sączy i zatęża otrzymując żółtawy olej. Ten surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (AcOEt//cykloheksan 1/4 do 4/1 w ciągu około 0,5 godz.) otrzymując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (2,10 g, 73%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,91(m, 2H), 7,85(m, 2H), 7,43(d, 1H, J=3,7 Hz), 7,17(d, 1H, J=3,7 Hz), 5,05(3, 2H), 2,90(t, 2H, J=6,9 Hz), 1,50-1,38(m, 2H), 1,35-1,16(m, 18H), 0,86(t, J=7,9 Hz, 3H). M-(LC/MS): 489,3; M+(LC/MS): 491,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,64 minuty (HPLC czystość: 95,9%).
Etap d) Odbezpieczenie 5-[(1,3-diokso-1,3-dihydro-2H-izoindol-2-ilo)metylo]-N-dodecylo-tiofeno-2-sulfonoamidu; wytwarzanie 5-(aminometylo)-N-dodecylotiofeno-2-sulfonoamidu
Do roztworu 5-[(1,3-diokso-1,3-dihydro-2H-izoindol-2-ilo)metylo]-N-dodecylotiofeno-2-sulfonoamidu (2,069 g, 4,22 mmoli) w EtOH (20 mL) dodaje się hydrat hydrazyny (0,614 mL, 633 mg, d: 1,030, 12,65 mmoli). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze wrzenia przez
PL 207 295 B1 godziny i nastę pnie oziębia do temperatury pokojowej. Biały osad odsącza się i rozpuszczalniki odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w DCM (20 mL) i osad odsącza się. Zebrane rozpuszczalniki zatęża się otrzymując bezbarwny olej który zestala się podczas stania (1,5 g, 99%), 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,37(m, 1H), 6,94(m, 1H), 3,91(s, 2H), 2,78(m, 2H), 1,95-1,65(m, 20H), 0,86(t, J=7,6 Hz, 3H) M-(LC/MS(ESI)): 359,2; M+(LC/MS(ESI)): 361,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,5 minuty (HPLC czystość: 95%).
Etap e) wytwarzanie N-dodecylo-5-({[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)tiofeno-2-sulfonoamidu
Do roztworu 5-(aminometylo)-N-dodecylotiofeno-2-sulfonoamidu (797 mg, 2,21 mmoli) i 4-trifluorometylobenzaldehydu (350 mg, 2,01 mmoli) w DCE (50 mL) dodaje się w jednej porcji NaBH(OAc)3 (596 mg, 2,81 mmoli) i uzyskaną mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 30 mL nasyconego wodnego roztworu NaHCO3, warstwę wodną oddziela się i przemywa DCM (3 x 200 mL). Połączone warstwy organiczne suszy się nad MgSO4, sączy i zatęża otrzymując żółtawy olej. Ten surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (AcOEt/cykloheksan 1/4 do 1/2 przez około 1 godz.) otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (675 mg, 64%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,60(m, 2H), 7,46(m, 2H), 7,37(d, 0,7H, J=8,0 Hz), 6,88(d, 1H, J=3,8 Hz), 4,00(s, 2H), 3,90(s, 2H), 3,02(m, 2H), 1,85-1,55(m, 2H), 1,5(m, 2H), 1,22(s, 18H), 0,87(t, 3H, 6,6 Hz). M-(LC/MS(ESI)): 517,2; M+(LC/MS(ESI)): 519,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,27 minuty (HPLC czystość: 97,2%).
Etap f) wytwarzanie {({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1, etap b, lecz biorąc do reakcji N-dodecylo-5-({[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)tiofeno-2-sulfonoamid otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (360 g, 45%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,66(t, 2H, J=9,0 Hz), 7,42(m, 2H), 7,37(d, 0,7H, J=8,0 Hz), 6,87(d, 0,3H, J=3,8 Hz), 6,86(d, 0,7H, J=3,8 Hz), 4,60(m, 2H), 4,52(m, 2H), 4,36(m, 2H), 3,02(m, 2H), 1,50(m, 3H), 1,40-1,20(m, 21H), 0,86(t, 3H, 6,6 Hz). M-(APCI): 617,2; M+(APCI): 619,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,1 minuty (HPLC czystość: 99,9%).
Etap g) wytwarzanie kwasu {({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]-2-tienylo}metylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1, etap e, lecz biorąc do reakcji {({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek jako bezbarwny pianka (96%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,61(m, 2H), 7,52(m, 1H), 7,40(m, 1H), 7,32(m, 1H), 7,08(m, 0,5H), 6,85(m, 0,5H), 4,71(m, 4H), 2,88(m, 2H), 1,46(m, 2H), 1,27(m, 18H), 0,87(t, J=8,1 Hz, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 589,1; M+(LC//MS(ESI)): 591,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,58 minuty (HPLC czystość: 99,9%).
P r z y k ł a d 25: sól kwasu {({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]-2-tienylo}metylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem)
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2, lecz biorąc do reakcji N-metylo-D-glukaminę i kwas {({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]-2-tienylo}metylo)[4-(trifluorometylo)-benzylo]amino}(okso)octowy otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku (92%). M-(LC//MS(ESI)): 589,1; M+(LC/MS(ESI)): 591,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,58 minuty (HPLC czystość: 99,9%). Analiza - obliczono dla C27H37F3N2O5S2^C7N17NO5: C-51,96; H-6,93; N-5,35%, znaleziono: C-51,54; H-6,96; N-5,26%.
P r z y k ł a d 26: kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}({1-[(4-metoksyfenylo)sulfonylo]-4-piperydynylo}metylo)amino](okso)octowy
Etap a) wytwarzanie 4-[({4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)metylo]-piperydyno-1-karboksylanu tert-butylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 10, etap b, lecz biorąc do reakcji 4-(aminometylo)-1-N-Boc-piperydynę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (74%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,36(t, 1H, J=5,6 Hz), 7,76(d, 2H, J=8,2 Hz), 7,37(d, 2H, J=7,9 Hz), 3,90(m, 2H), 3,71(s, 2H), 3,22(m, 2H), 2,66(m, 2H), 2,33(d, 2H, J=6,4 Hz), 1,67(m, 2H), 1,49(m, 3H), 1,37(s, 9H), 1,23(szer. s, 18H), 1,02-0,80(m, 5H). M-(LC/MS(ESI)): 514,4; M+(LC//MS(ESI)): 516,7. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,77 minuty (HPLC czystość: 97,8%).
PL 207 295 B1
Etap b) wytwarzanie 4-({{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[etoksy(okso)acetylo]amino}metylo)piperydyno-1-karboksylanu tert-butylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 10, etap c, lecz biorąc do reakcji 4-[({4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)metylo]piperydyno-1-karboksylan tert-butylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (97%). M-(LC/MS(ESI)): 614,2; M+(LC//MS(ESI)): 616,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,86 minuty (HPLC czystość: 98,6%).
Etap c) wytwarzanie chlorowodorku [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(piperydyn-4-ylometylo)-amino](okso)octanu etylu
Do zimnego (0°C) roztworu 4-({(4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[etoksy(okso)acetylo]amino}metylo)piperydyno-1-karboksylanu tert-butylu (3,84 g, 6,24 mmoli) w DCM (25 mL) dodaje się 4N roztwór HCl w dioksanie (31,1 mL) i uzyskaną mieszaninę reakcyjną miesza się 4 godziny w temperaturze 0°C. Odparowanie rozpuszczalnika daje białe bezpostaciowe ciało stałe (73%). 1H NMR (DMDO-d6, 300 MHz) δ 9,03(m, 0,5H), 8,70(m, 0,5H), 8,50(m, 1H), 7,85(m, 2H), 7,33(m, 2H), 4,56(d, 2H, J=8,9 Hz), 4,40-4,20(m, 2H), 3,35-3,10(m, 7H), 2,80(m, 2H), 1,70(m, 2H), 1,52(m, 2H), 1,431,15(m, 21H), 0,86(m, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 514,4; M+(LC/MS(ESI)): 516,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,68 minuty (HPLC czystość: 99,4%).
Etap d) wytwarzanie [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}({1-[(4-metoksyfenylo)sulfonylo]piperydyn-4-ylo}metylo)amino](okso)octanu etylu
Do roztworu chlorowodorku [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(piperydyn-4-ylometylo)amino](okso)octanu etylu (900 mg, 1,63 mmoli), DIAE (527 mg, 4,07 mmoli) i DMAP (20 mg, 0,16 mmoli) w bezwodnym THF (50 mL) dodaje się chlorek 4-metoksybenzeno-sulfonylu (404 mg, 1,96 mmoli) rozpuszczony w THF (2,0 mL). Mieszaninę reakcyjną miesza się 14 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowuje się i uzyskaną pozostałość rozpuszcza się w DCM (100 mL), przemywa wodą (20 mL) i warstwę wodną ekstrahuje się DCM (3 x 50 mL). Połączone warstwy organiczne suszy się nad MgSO4, odsącza się i odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (AcOEt//cykloheksan 1/4 do 1/1 w ciągu około 1 godz.) otrzymując tytułowy związek w postaci białej pianki (992 mg, 89%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,76(d, 2H, J=8,3 Hz), 7,69(d, 2H, J=9,2 Hz), 7,27(t, 2H, J=7,9 Hz), 7,07(m, 2H), 6,12(m, 1H), 4,60(s, 1H), 4,48(s, 1H), 3,89(s, 3H), 3,76(m, 2H), 3,13(d, 1H, J=6,8 Hz), 3,07(d, 1H, J=7,0 Hz), 2,32-2,12(m, 2H), 1,80-1,55(m, 6H), 1,45-1,20(m, 24H), 0,89(t, 3H, J=7,9 Hz). M-(APCI): 684,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,84 minuty (HPLC czystość: 99,7%).
Etap e) wytwarzanie kwasu [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}({1-[(4-metoksyfenylo)sulfonylo]-4-piperydynylo}metylo)amino](okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1, etap e, lecz biorąc do reakcji [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}({1-[(4-metoksyfenylo)sulfonylo]piperydyn-4-ylo}metylo)amino](okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku (94%), 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,76(m, 2H), 7,66(m, 1H), 7,38(d, 1H, J=8,3 Hz), 7,32(d, 1H, J=7,9 Hz), 7,08(m, 2H), 4,60(m, 2H), 3,87(s, 3H), 3,66(m, 2H), 3,55(m, 1H), 3,36(t, 2h, J=7,1 Hz), 3,16(m, 2H), 2,17(m, 2H), 1,61(m, 5H), 1,35-1,18(m, 21H), 0,87(t, 3H, J=8,0 Hz), M-(LC/MS(ESI)): 656,2; M+(LC/MS(ESI)): 658,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,04 minuty (HPLC czystość: 99,9%).
P r z y k ł a d 27: sól kwasu [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}({1-[(4-metoksyfenylo)sulfonylo]-4-piperydynylo}metylo)amino](okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem)
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2, lecz biorąc do reakcji N-metylo-D-glukaminę i kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}({1-[(4-metoksyfenylo)sulfonylo]-4-piperydynylo}metylo)amino](okso)octowy otrzymuje się tytułowy związek w postaci białych pelletek (94,1%). M-(LC/MS(ESI)): 656,2; M+(LC/MS(ESI)): 658,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,04 minuty (HPLC czystość: 99,9%). Analiza - obliczono dla C35H51N3O7S^C7H17NO5: C-59,13; H-8,03; N-6,57%, znaleziono: C-58,73; H-8,10; N-6,57%
P r z y k ł a d 28: kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[1-(1-naftylo)etylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie aminy przyłączonej do żywicy o wzorze (D) (patrz Schemat 5), np. związanej z żywicą dodecyloaminy
Żywicę PS-MB-CHO HL (firmy Argonaut Technologies Inc., 30 mg, 1,42 mmol/g, 0,0426 mmola, 100-200 mesh) spęcznia się w 1% HAc w DCE/TMOF (80/20) (1,0 mL) przez 15 minut w temperaturze
PL 207 295 B1 pokojowej. Dodaje się dodecyloaminę (24 mg, 0,128 mmoli) i triacetoksyborowodorek sodu (27 mg, 0,128 mmoli) i mieszaninę reakcyjną wytrząsa się w temperaturze pokojowej przez 14 godzin. Żywicę przemywa się kolejno THF (1 x 15 min), MeOH (1 x 15 min), THF (1 x 15 min), MeOH (3 x 10 min), DMF (3 x 10 min), MeOH (1 x 5 min), THF (3 x 10 min), MeOH (1 x 5 min), DCM (3 x 10 min) i Et2O (1 x 10 min). Następnie żywicę suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związaną z żywicą dodecyloaminę, którą użyto bezpośrednio w następnym etapie.
Etap b) wytwarzanie związanych z żywicą amidów o wzorze (VIII-1) (patrz Schemat 5, Metoda K), np. związanego z żywicą 4-chlorometylo-N-dodecylo-benzamidu.
Związaną z żywicą dodecyloaminę (opisaną w etapie a, 0,0426 mmoli) spęcznia się w DCM (1,0 mL) przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Dodaje się DIEA (28 mg, 0,213 mmoli) i chlorek 4 -chlorometylobenzoilu (40 mg, 0,213 mmoli) i mieszaninę reakcyjną wytrząsa się w temperaturze 0°C przez 2 godziny i następnie 14 godzin w temperaturze pokojowej. Żywicę przemywa się kolejno THF (1 x 15 min), MeOH (1 x 15 min), THF (1 x 15 min), MeOH (3 x 10 min), DMF (3 x 10 min), MeOH (1 x 5 min), THF (3 x 10 min), MeOH (1 x 5 min), DCM (3 x 10 min) i Et2O (1 x 10 min). Następnie żywicę suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związany z żywicą 4-chlorometylo-N-dodecylobenzamid, który stosuje się bezpośrednio w następnym etapie.
Etap c) wytwarzanie związanej z żywicą drugorzędowej aminy o wzorze (III-1) (patrz Schemat 5), np. związanego z żywicą N-dodecylo-4-({[1-(1-naftylo)etylo]amino}metylo)benzamidu
Związany z żywicą 4-chlorometylo-N-dodecylo-benzamid (opisany w etapie b, 0,0426 mmoli) spęcznia się w NMP (0,25 mL) przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Dodaje się DIEA (33 mg, 0,256 mmoli), jodek tetrabutyloamoniowy (94,4 mg, 0,256 mmoli) i 1-naftalen-1-ylo-etyloaminę (44 mg, 0,256 mmoli) rozpuszczoną w NMP (0,75 mL) i mieszaninę reakcyjną wytrząsa się 14 godzin w temperaturze 80°C. Żywicę przemywa się kolejno THF (1 x 15 min), MeOH (1 x 15 min), THF (1 x 15 min), MeOH (3 x 10 min), DMF (3 x 10 min), MeOH (1 x 5 min), THF (3 x 10 min), MeOH (1 x 5 min), DCM (3 x 10 min) i Et2O (1 x 10 min). Następnie żywicę suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związany z żywicą N-dodecylo-4-({[1-(1-naftylo)etylo]amino}-metylo)benzamid, który stosuje się bezpośrednio w następnym etapie.
Etap d) wytwarzanie związanego z żywicą estru oksamowego o wzorze (I-1) (patrz Schemat 1), np. związanego z żywicą {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[1-(1-naftylo)etylo]amino}(okso)octanu etylu
Związany z żywicą N-dodecylo-4-({[1-(1-naftylo)etylo]amino}metylo)benzamid (opisany w etapie c, 0,0426 mmoli) spęcznia się w DCM (1,0 mL) przez 15 minut w temperaturze 0°C. Dodaje się DIEA (28 mg, 0,213 mmoli) i ester etylowy kwasu chloro-oksooctowego (29 mg, 0,213 mmoli) i mieszaninę reakcyjną wytrząsa się 3 godziny w temperaturze 0°C, a następnie 14 godzin w temperaturze pokojowej. Żywicę przemywa się kolejno THF (1 x 15 min), MeOH (1 x 15 min), THF (1 x 15 min), MeOH (3 x 10 min), DMF (3 x 10 min), MeOH (1 x 5 min), THF (3 x 10 min), MeOH (1 x 5 min), DCM (3 x 10 min) i Et2O (1 x 10 min). Następnie żywicę suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związany z żywicą {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[1-(1-naftylo)etylo]amino}(okso)octan etylu, który stosuje się bezpośrednio w następnym etapie.
Etap e) wytwarzanie związanego z żywicą kwasu oksamowego o wzorze (I-1) (patrz Schemat 1), e.g. związanego z żywicą kwasu {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[1-(1-naftylo)etylo]amino}(okso)octowego
Związany z żywicą {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[1-(1-naftylo)etylo]amino}(okso)octan etylu (opisany w etapie d, 0,0426 mmoli) spęcznia się w THF (0,300 mL) przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Dodaje się monohydrat wodorotlenku litu (36 mg, 0, 852 mmoli) rozcieńczony w H2O (0,060 mL) i uzyskaną mieszaninę reakcyjną wytrząsa się 14 godzin w temperaturze pokojowej. Żywicę przemywa się kolejno THF (1 x 15 min), H2O (1 x 15 min), MeOH (1 x 15 min), THF (1 x 15 min), MeOH (3 x 10 min), DMF (3 x 10 min), MeOH (1 x 5 min), THF (3 x 10 min), MeOH (1 x 5 min), DCM (3 x 10 min) i Et2O (1 x 10 min). Następnie żywicę suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związany z żywicą kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[1-(1-naftylo)-etylo]amino}(okso)octowy, który stosuje się bezpośrednio w następnym etapie.
Etap f) odszczepienie związanego z żywicą kwasu oksamowego o wzorze (I-1); wytwarzanie kwasu oksamowego o wzorze (II) (patrz Schemat 1), np. kwasu {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[1-(1-naftylo)etylo]amino}(okso)octowego
Związany z żywicą kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[1-(1-naftylo)etylo]amino}(okso)octowy (opisany w etapie e, 0,0426 mmoli) trzyma się w mieszaninie TFA/DCM 20/80 (2 mL) na
PL 207 295 B1 przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Żywicę odsącza się i rozpuszczalniki odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując bezbarwny olej. Surowy produkt oczyszcza się na kolumnie SPE (Sorbent NH2, Izolute® 1 g, 0,71 mmol/g) w sposób następujący: kolumnę równoważy się DCM (2 x 10 mL) i surowy produkt (rozcieńczony w 1 mL DCM) nakłada się na kolumnę. Kolumna wymywa się DCM (2 x 5 mL), a następnie dioksanem (2 x 5 mL) i tytułowy związek eluuje się na koniec 2N HCl w dioksanie (2 x 2 mL). Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem frakcji zawierających HCl otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (6,5 mg). M-(LC/MS(ESI)): 543,0; M+(LC/MS(ESI)): 545,8. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,67 minuty (HPLC czystość: 99,1%).
P r z y k ł a d 29: kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(2-karboksy-1-fenyloetylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28, lecz biorąc do reakcji w etapie c chlorowodorek estru etylowego 2-fenyloglicyny otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku (15 mg). M-(LC/MS(ESI)): 523, 1; M+(LC/MS(ESI)): 525,9. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,57 minuty (HPLC czystość: 95,7%).
P r z y k ł a d 30: [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(2-metoksy-1-metyloetylo)amino](okso)kwas octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 lecz biorąc do reakcji w etapie c 2-amino-1-metoksypropan otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (3,7 mg). M-(LC/MS(ESI)): 461,3; M+(LC/MS(ESI)): 463,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,9 minuty (HPLC czystość: 98,1%).
P r z y k ł a d 31: kwas (4-bromo{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}anilino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 lecz biorąc do w etapie c reakcji 4-bromoanilinę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (2 mg). M+(LC//MS(ESI)): 548,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,44 minuty (HPLC czystość: 90,5%).
P r z y k ł a d 32: kwas ({4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}anilino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 lecz biorąc do reakcji w etapie c anilinę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (3,1 mg). M-(LC//MS(ESI)): 465,1; M+(LC/MS(ESI)): 467,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,1 minuty (HPLC czystość: 91,9%).
P r z y k ł a d 33: kwas ([2-(3-chlorofenylo)etylo]{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 lecz biorąc do reakcji w etapie c 2-(3-chlorofenylo)etyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (5 mg). M-(LC/MS(ESI)): 527,1; M+(LC/MS(ESI)): 530,6. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,66 minuty (HPLC czystość: 96,1%).
P r z y k ł a d 34: kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[2-(3-metoksyfenylo)etylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 lecz biorąc do reakcji w etapie c 2-(3-metoksyfenylo)etyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (8,9 mg). M-(LC/MS(ESI)): 523,1; M+(LC/MS(ESI)): 525,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,35 minuty (HPLC czystość: 97,2%).
P r z y k ł a d 35: kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[((d,l)-trans-2-fenylocyklopropylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 lecz biorąc do reakcji w etapie c chlorowodorek (d,l)-trans-2-fenylocyklopropyloaminy otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (5,5 mg). M-(LC/MS(ESI)): 505,3; M+(LC/MS(ESI)): 507,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,42 minuty (HPLC czystość: 80,0%).
P r z y k ł a d 36: kwas ([(d,1)-trans-2-(benzyloksy)cyklopentylo]{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 lecz biorąc do reakcji w etapie c (d,l)-2-benzyloksycyklopentyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (12,3 mg). M-(LC/MS(ESI)): 563,3; M+(LC/MS(ESI)): 565,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,68 minuty (HPLC czystość: 97,7%).
P r z y k ł a d 37: kwas ({4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}-4-fenoksyanilino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 lecz biorąc do reakcji w etapie c 4-fenoksyanilinę otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (11,2 mg). M-(LC/50
PL 207 295 B1 /MS(ESI)): 557,7; M+(LC/MS(ESI)): 559,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,64 minuty (HPLC czystość: 94,3%).
P r z y k ł a d 38: kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 lecz biorąc do reakcji w etapie c 1,2,3,4-tetrahydro-1-naftyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (11,6 mg). M-(LC/MS(ESI)): 519,0; M+(LC/MS(ESI)): 521,0. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,62 minuty (HPLC czystość: 81,1%).
P r z y k ł a d 39: kwas ((1-benzylo-4-piperydynylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 lecz biorąc do reakcji w etapie c 4-amino-1-benzylpiperydynę otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku (4,3 mg). M-(LC/MS(ESI)): 562,0; M+(LC/MS(ESI)): 564,7. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,69 minuty (HPLC czystość: 68,8%).
P r z y k ł a d 40: kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[2-(4-fenoksyfenylo)etylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 lecz biorąc do reakcji w etapie c 4-fenoksyfenetyloaminę otrzymuje się tytułowy zwią zek w postaci bezbarwnego oleju (4 mg). M-(LC/MS(ESI)): 585,6; M+(LC/MS(ESI)): 587,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,91 minuty (HPLC czystość: 97,1%).
P r z y k ł a d 41: kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[2-(2-fenoksyfenylo)etylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 lecz biorąc do reakcji w etapie c 2-fenoksyfenetyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (4,7 mg). M-(LC/MS(ESI)): 584,9; M+(LC/MS(ESI)): 586,9. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,93 minuty (HPLC czystość: 97,9%).
P r z y k ł a d 42: kwas ((2-[1,1'-bifenyl-4-ilo-etylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 lecz biorąc do reakcji w etapie c 2-(4-bifenylo)etyloaminę otrzymuje się tytuł owy zwią zek w postaci bezbarwnego oleju (3,9 mg). M-(LC/MS(ESI)): 569,1; M+(LC/MS (ESI)): 571,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,92 minuty (HPLC czystość: 96,5%).
P r z y k ł a d 43: kwas (([1,1'-bifenylo]-3-ylometylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 lecz biorąc do w etapie c reakcji 3-fenylobenzyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (6,2 mg). M-(LC/MS(ESI)): 555,7; M+(LC/MS(ESI)): 557,0. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,54 minuty (HPLC czystość: 81%).
P r z y k ł a d 44: kwas (3-(benzyloksy){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}anilino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 lecz biorąc do reakcji w etapie c 3-(benzyloksy)anilinę otrzymuje się tytuł owy zwią zek w postaci ż ó ł tego oleju (10,3 mg). M-(LC/MS(ESI)): 571,0; M+(LC/MS(ESI)): 573,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,35 minuty (HPLC czystość: 94,5%).
P r z y k ł a d 45: kwas ([4-(benzoilamino)benzylo]{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 lecz biorąc do reakcji w etapie c 4-benzamidobenzyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci żó łtego oleju (1,8 mg). M-(LC/MS(ESI)): 598,8; M+(LC/MS(ESI)): 600,1. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,93 minuty (HPLC czystość: 55,1%).
P r z y k ł a d 46: N-(karboksykarbonylo)-N-{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}-3-fenylobeta-alanina
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 lecz biorąc do reakcji w etapie c kwas dl-3-amino-3-fenylopropionowy otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku (7,5 mg). M-(LC/MS(ESI)): 537,7; M+(LC/MS(ESI)): 539,0. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,57 minuty (HPLC czystość: 57,3%).
PL 207 295 B1
P r z y k ł a d 47: kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[4-(1,2,3-tiadiazol-4-ylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 lecz biorąc do reakcji w etapie c chlorowodorek 4-(1,2,3-tiadiazol-4-ylo)benzyloaminy otrzymuje się tytułowy związek jako brunatny proszek (7,4 mg). M-(LC/MS(ESI)): 562,9; M+(LC/MS(ESI)): 565,7. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,02 minuty (HPLC czystość: 94,2%).
P r z y k ł a d 48: kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(4-pentylobenzylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 lecz biorąc do reakcji w etapie c chlorowodorek 4-pentylobenzyloaminy otrzymuje się tytułowy związek jako bezbarwny olej (9,3 mg). M-(LC/MS(ESI)): 549,0; M+(LC/MS(ESI)): 551,1. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,04 minuty (HPLC czystość: 97,1%).
P r z y k ł a d 49: kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(1-fenyloetylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 lecz biorąc do reakcji w etapie c d,l-a-metylobenzyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku (14,6 mg). M-(LC/MS(ESI)): 493,1; M+(C/MS(ESI)): 495,0. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,11 minuty (HPLC czystość: 92,1%).
P r z y k ł a d 50: kwas (benzylo{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie aminy przyłączonej do żywicy o wzorze (D) (patrz Schemat 5), np. związanej z żywicą dodecyloaminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28, etap a, otrzymuje się tytułowy związek.
Etap b) wytwarzanie związanej z żywicą zabezpieczonej aminy o wzorze (VII-1) (patrz Schemat 5), np. związanej z żywicą 3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylokarbaminian 9H-fluoren-9-ylometylu
Związaną z żywicą dodecyloaminę (opisaną w etapie a, 0,0426 mmoli) spęcznia się w NMP (0,25 mL) przez 15 minut w temperaturze pokojowej. DIEA (44 mg, 0,340 mmola), kwas Fmoc-(3-aminometylo)-benzoesowy (64 mg, 0,170 mmola) i PyBOP® (89 mg, 0,170 mmola) rozpuszcza się w NMP (0,75 mL) i wytrząsa przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Uzyskany roztwór dodaje się do żywicy i uzyskaną mieszaninę reakcyjną wytrząsa się 14 godzin w temperaturze pokojowej. Żywicę przemywa się kolejno NMP (1 x 15 min), MeOH (1 x 15 min), THF (1 x 15 min), MeOH (3 x 10 min), DMF (3 x 10 min), MeOH (1 x 5 min), THF (3 x 10 min), MeOH (1 x 5 min), DCM (3 x 10 min) i Et2O (1 x 10 min). Następnie żywicę suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek, który stosuje się bezpośrednio w następnym etapie.
Etap c) odbezpieczenie grupy Fmoc ze związanej z żywicą zabezpieczonej aminy o wzorze (VII-1) (patrz Schemat 5); np. wytwarzanie związanego z żywicą 3-(aminometylo)-N-dodecylobenzamidu
Związany z żywicą 3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylokarbaminian 9H-fluoren-9-ylometylu (opisany w etapie b, 0,0426 mmoli) zadaje się 20% roztworem (objętościowo) piperydyny w DMF (4 mL, 1 x 5 minut, następnie 2 x 15 minut ze świeżym roztworem piperydyny w DMF). Żywicę przemywa się kolejno DMF (1 x 15 min), MeOH (1 x 15 min), MeOH (3 x 10 min), DMF (3 x 10 min), MeOH (1 x 5 min), THF (3 x 10 min), MeOH (1 x 5 min), DCM (3 x 10 min) i Et2O (1 x 10 min). Następnie żywicę suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek, który stosuje się bezpośrednio w następnym etapie.
Etap d) wytwarzanie związanej z żywicą drugorzędowej aminy o wzorze (III-1) (patrz Schemat 5, Metoda L), np. związanego z żywicą 3-[(benzyloamino)metylo]-N-dodecylobenzamidu
Związany z żywicą 3-(aminometylo)-N-dodecylobenzamid (opisany w etapie c, 0,0426 mmola) spęcznia się w THF/TMOF 80/20 (1,0 mL) przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Dodaje się benzaldehyd (45 mg, 0,426 mmola) i mieszaninę wytrząsa się 14 godzin w temperaturze pokojowej. Żywicę przemywa się 10% TMOF w bezwodnym THF (2 x 15 minut, następnie 2 x 60 min), następnie bezwodnym THF (1 x 30 min). Żywicę następnie zawiesza się w bezwodnym THF (1,0 mL) i dodaje się triacetoksyborowodorek sodu (27 mg, 0,128 mmola) i mieszaninę wytrząsa się 14 godzin w temperaturze pokojowej. Żywicę przemywa się kolejno THF (1 x 15 min), MeOH (1 x 15 min), MeOH (3 x 10 min), DMF (3 x 10 min), MeOH (1 x 5 min), THF (3 x 10 min), MeOH (1 x 5 min), DCM (3 x 10 min)
PL 207 295 B1 i Et2O (1 x 10 min). Następnie żywicę suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek, który stosuje się bezpośrednio w następnym etapie.
Etap e) wytwarzanie związanego z żywicą estru oksamowego o wzorze (I-1) (patrz Schemat 1), np. związanego z żywicą (benzylo{3-(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28, etap d, lecz biorąc do reakcji związany z żywicą 3-[(benzyloamino)metylo]-N-dodecylobenzamid (opisany w etapie d, 0,0426 mmola) otrzymuje się tytułowy związek, który stosuje się bezpośrednio w następnym etapie.
Etap f) wytwarzanie związanego z żywicą kwasu oksamowego o wzorze (I-1) (patrz Schemat 1), np. związanego z żywicą kwasu (benzylo{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28, etap e, lecz biorąc do reakcji związany z żywicą (benzylo{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octan etylu (opisany w etapie e, 0,0426 mmola) otrzymuje się tytułowy związek, który stosuje się bezpośrednio w następnym etapie.
Etap g) odszczepienie związanego z żywicą kwasu oksamowego o wzorze (I-1); wytwarzanie kwasu oksamowego o wzorze (I) (patrz Schemat 1), np. kwasu (benzylo{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28, etap f, lecz biorąc do reakcji związany z żywicą kwas (benzylo{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy (opisany w etapie f, 0,0426 mmola) otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (15,5 mg). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,70-7,08(m, 9H), 4,43(s, 2H), 4,41(s, 2H), 3,34-3,20(m, 2H), 1,611,45(m, 2H), 1,37-1,10(m, 18H), 0,80(t, J=8,6 Hz, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 479,4; M+(LC/MS(ESI)): 481,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,28 minuty (HPLC czystość: 80,3%).
P r z y k ł a d 51: kwas {{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[4-(metylosulfonylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, kwas Fmoc-(3-aminometylo)-benzoesowy w etapie b i 4-(metylosulfonylo)benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (16,2 mg). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,00-7,25(m, 8H), 4,61-4,46(m, 4H), 3,32-3,23(m, 2H), 3,01(s, 3H), 1,60-1,45(m, 2H), 1,361,12(m, 18H), 0,80(t, J=8,7 Hz, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 557,0; M+(LC/MS(ESI)): 559, 1. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,71 minuty (HPLC czystość: 86,5%).
P r z y k ł a d 52: kwas ((3-cyjanobenzylo){3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 i stosując dodecyloaminę w etapie a, kwas Fmoc-(3-aminometylo)-benzoesowy w etapie b i 3-cyjanobenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 506,6.
P r z y k ł a d 53: kwas {{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, kwas Fmoc-(3-aminometylo)-benzoesowy w etapie b i 4-(trifluorometylo)benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 548,9.
P r z y k ł a d 54: kwas [(4-chlorobenzylo)(3-{[(4-pentylobenzylo)amino]karbonylo}benzylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując chlorowodorek
4-n-pentylobenzyloaminę w etapie a, kwas Fmoc-(3-aminometylo)-benzoesowy w etapie b i 4-chlorobenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 507,7.
P r z y k ł a d 55: kwas okso{[4-({[2-(2-tienylo)etylo]amino}karbonylo)benzylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując tiofeno-2-etyloaminę w etapie a, kwas Fmoc-(4-aminometylo)-benzoesowy w etapie b i 4-(trifluorometylo)benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 491,6
P r z y k ł a d 56: kwas {benzylo[(3'-{[(2,2-difenyloetylo)amino]karbonylo}[1,1'-bifenyl-4-ilo-metylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie 3-bromobenzoesanu tert-butylu
Do mieszaniny kwasu 3-bromobenzoesowego (100 g, 0,5 mola), węglanu srebra (276 g, 1 mola) i suchych sit molekularnych 100 g) w suchym CH2Cl2 (2 L) wkrapla się w temperaturze 0°C bromek tert-butylu (115 mL, 1 mola) i mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze pokojowej.
PL 207 295 B1
Ciało stałe odsącza się i przemywa dichlorometanem. Warstwę organiczną przemywa się 10% wodnym roztworem NaHCO3 (2 x 500 mL), wodą (2 x 500 mL), solanką i suszy. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 3-bromobenzoesan tert-butylu (70 g, 57%).
Etap b) wytwarzanie 3-(4-tolilo)bromobenzoesanu tert-butylu
Do mieszaniny 3-bromobenzoesanu tert-butylu (65 g, 0,25 mola), kwasu 4-tolilo-boronowego (41,3 g, 0,30 mola) i węglanu sodu (150 g) w mieszaninie toluenu (500 mL) i wody (50 mL) dodaje się tetrakis-trifenylofosfino-pallad (0) (14,5 g, 0,05 mola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Po oziębieniu do temperatury pokojowej warstwę toluenową oddziela się. Warstwę organiczną przemywa się wodą, solanką i suszy. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 3-(4-tolilo)benzoesan tert-butylu (62 g, 90%).
Etap c) wytwarzanie bromku 4-(3-tert-butoksykarbonylofenylo)benzylu
Do roztworu 3-(4-tolilo)benzoesanu tert-butylu (60 g, 0,22 mola) w CCl4 (800 mL) dodaje się NBS (47,8 g, 0,268 mola) i nadtlenek benzoilu (10 g) i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Całość oziębia się do temperatury pokojowej i sączy. Przesącz zatęża się uzyskując bromek 4-(3-tert-butoksykarbonylo-fenylo)benzylu (65 g, 84%).
Etap d) wytwarzanie chlorowodorku 4-(3-karboksyfenylo)benzyloaminy
Przez oziębiony roztwór bromku 4-(3-tert-butoksykarbonylofenylo)benzylu (65 g, 0,18 mola) w metanolu (2 L) przepuszcza się przez 6 godzin gazowy amoniak. Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Metanol usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się 6N wodny roztwór HCl (200 mL) i miesza się przez noc. Po całkowitym zatężeniu otrzymuje się chlorowodorek 4-(3-karboksyfenylo) benzyloaminy (20 g, 41%).
Etap e) wytwarzanie N-Fmoc-4-(3-karboksyfenylo)benzyloaminy
Roztwór chlorowodorku 4-(3-karboksyfenylo)benzyloaminy (20 g, 0,075 mola) w 10% Na2CO3 (350 mL) i dioksanie (100 mL) oziębia się mieszając w temperaturze 0°C. Następnie dodaje się w jednej porcji roztwór Fmoc-OSu (30,7 g, 0,091 mola) w dioksanie (100 mL) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Całość zakwasza się 1,5 N wodnym roztworem HCl i ekstrahuje EtOAc (3 x 400 mL). Warstwę organiczną przemywa się wodą (3 x 500 mL), solanką, suszy nad Na2SO4 i zatęża. Po oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej stosując do elucji dichlorometan/metanol (9:1) otrzymuje się N-Fmoc-4-(3-karboksyfenylo)benzyloaminę (16 g). Materiał ten oczyszcza się dalej przez krystalizację z THF/eter naftowy otrzymując czysty tytułowy produkt (8 g).
Etap f) wytwarzanie kwasu {benzylo[(3'-{[(2,2-difenyloetylo)amino]karbonylo}[1,1'-bifenyl-4-ilometylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 2,2-difenyloetyloaminę w etapie a, N-Fmoc-4-(3-karboksyfenylo)benzyloaminę w etapie b i benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 569,5.
P r z y k ł a d 57: kwas {(3-cyjanobenzylo)[(3'-{[(2,2-difenyloetylo)amino]karbonylo}[1,1'-bifenyl-4-ilo-metylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 2,2-difenyloetyloaminę w etapie a, N-Fmoc-4-(3-karboksyfenylo)benzyloaminę w etapie b i 3-cyjanobenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 594,4.
P r z y k ł a d 58: kwas {(4-chlorobenzylo)[(3'-{[(2,2-difenyloetylo)amino]karbonylo}[1,1'-bifenyl-4-ilo-metylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 2,2-difenyloetyloaminę w etapie a, N-Fmoc-4-(3-karboksyfenylo)benzyloaminę w etapie b i 4-chlorobenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 605,3.
P r z y k ł a d 59: kwas {[(3'-{[(2,2-difenyloetylo)amino]karbonylo}[1,1'-bifenyl-4-ilo-metylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 2,2-difenyloetyloaminę w etapie a, N-Fmoc-4-(3-karboksyfenylo)benzyloaminę w etapie b i 4-(trifluorometylo)benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 637,4.
P r z y k ł a d 60: kwas ((3-cyjanobenzylo){[3'-({[2-(4-fenoksyfenylo)etylo]amino}karbonylo)[1,1'-bifenyl-4-ilo-o]metylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 4-fenoksyfenetyloaminę w etapie a, N-Fmoc-4-(3-karboksyfenylo)benzyloaminę w etapie b i 3-cyjanobenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 610,4.
PL 207 295 B1
P r z y k ł a d 61: kwas okso{{[3'-({[2-(4-fenoksyfenylo)etylo]amino}karbonylo)[1,1'-bifenyl-4-iloo]metylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 4-fenoksyfenetyloaminę w etapie a, N-Fmoc-4-(3-karboksyfenylo)benzyloaminę w etapie b i 4-(trifluorometylo)benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 653,4.
P r z y k ł a d 62: kwas [(3-cyjanobenzylo)({3'-[(oktyloamino)karbonylo][1,1'-bifenyl-4-ilo}metylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując oktyloaminę w etapie a, N-Fmoc-4-(3-karboksyfenylo)benzyloaminę w etapie b i 3-cyjanobenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS (ESI)): 526,4.
P r z y k ł a d 63: kwas [(4-chlorobenzylo)({3'-[(oktyloamino)karbonylo][1,1'-bifenyl-4-ilo}metylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując oktyloaminę w etapie a, N-Fmoc-4-(3-karboksyfenylo)benzyloaminę w etapie b i 4-chlorobenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS (ESI)): 537,4.
P r z y k ł a d 64: kwas {({3'-[(oktyloamino)karbonylo][1,1'-bifenyl-4-ilo}metylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując oktyloaminę w etapie a, N-Fmoc-4-(3-karboksyfenylo)benzyloaminę w etapie b i 4-(trifluorometylo)benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 569,4.
P r z y k ł a d 65: kwas {(3-cyjanobenzylo)[(3'-([(3-fenylopropylo)amino]karbonylo}[1,1'-bifenyl-4-ilo-metylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 3-fenylopropyloaminę w etapie a, N-Fmoc-4-(3-karboksyfenylo)benzyloaminę w etapie b i 3-cyjanobenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 532,4.
P r z y k ł a d 66: kwas [(3-cyjanobenzylo)({3'-[(dodecyloamino)karbonylo][1,1'-bifenyl-4-ilo}metylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, N-Fmoc-4-(3-karboksyfenylo)benzyloaminę w etapie b i 3-cyjanobenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 582,5.
P r z y k ł a d 67: kwas [(4-chlorobenzylo)({3'-[(dodecyloamino)karbonylo][1,1'-bifenyl-4-ilo}metylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, N-Fmoc-4-(3-karboksyfenylo)benzyloaminę w etapie b i 4-chlorobenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 592,5.
P r z y k ł a d 68: kwas {({3'-[(dodecyloamino)karbonylo] [1,1'-bifenyl-4-ilo}metylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, N-Fmoc-4-(3-karboksyfenylo)benzyloaminę w etapie b i 4-(trifluorometylo)benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 625,5.
P r z y k ł a d 69: kwas {benzylo[(3'-{[(4-pentylobenzylo)amino]karbonylo}[1,1'-bifenyl-4-ilometylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując chlorowodorek
4-n-pentylobenzylo-aminy w etapie a, N-Fmoc-4-(3-karboksyfenylo)benzyloaminę w etapie b i benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 549,5.
P r z y k ł a d 70: kwas {(3-cyjanobenzylo)[(3'-{[(4-pentylobenzylo)amino]karbonylo}[1,1'-bifenyl-4-ilo-metylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując chlorowodorek
4-n-pentylo-benzyloaminy w etapie a, N-Fmoc-4-(3-karboksyfenylo)benzyloaminę w etapie b i 3-cyjanobenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 574,5.
P r z y k ł a d 71: kwas {(4-chlorobenzylo)[(3'-{[(4-pentylobenzylo)amino]karbonylo}[1,1'-bifenyl-4-ilo-metylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując chlorowodorek
4-n-pentylobenzylo-aminy w etapie a, N-Fmoc-4-(3-karboksyfenylo)benzyloaminę w etapie b i 4-chlorobenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 584,3.
PL 207 295 B1
P r z y k ł a d 72: kwas okso {[(3'-{[(4-pentylobenzylo)amino]karbonylo}[1,1'-bifenyl-4-ilo-metylo][4-(trifluorometylo) benzylo]amino}octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując chlorowodorek 4-n-pentylobenzyloaminy w etapie a, N-Fmoc-4-(3-karboksyfenylo)benzyloaminę w etapie b i 4-(trifluorometylo)benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 617,5.
P r z y k ł a d 73: kwas okso{[(3'-{[(4-fenylobutylo)amino]karbonylo}[1,1'-bifenyl-4-ilo-metylo][4-(trifluorometylo) benzylo]amino}octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 4-fenylobutyloaminę w etapie a, N-Fmoc-4-(3-karboksyfenylo)benzyloaminę w etapie b i 4-(trifluorometylo) benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 589,5.
P r z y k ł a d 74: kwas {(3-cyjanobenzylo)[(3'-{[(2-mezytylenoetylo)amino]karbonylo}[1,1'-bifenyl-4-ilo-metylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 2-(2,4,6-trimetylofenylo)-etyloaminę w etapie a, N-Fmoc-4-(3-karboksyfenylo)benzyloaminę w etapie b i 3-cyjanobenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 560,5.
P r z y k ł a d 75: kwas {(4-chlorobenzylo)[(3'-{[(2-mezytylenoetylo)amino]karbonylo}[1,1'-bifenyl-4-ilo-metylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 2-(2,4,6-trimetylofenylo)-etyloaminę w etapie a, N-Fmoc-4-(3-karboksyfenylo)benzyloaminę w etapie b i 4-chlorobenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 570, 4.
P r z y k ł a d 76: kwas {[(3'-{[(2-mezytylenoetylo)amino]karbonylo}[1,1'-bifenyl-4-ilo-metylo]-[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 2-(2,4,6-trimetylofenylo)etyloaminę w etapie a, N-Fmoc-4-(3-karboksyfenylo)benzyloaminę w etapie b i 4-(trifluorometylo)benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 603, 5.
P r z y k ł a d 77: kwas ((4-chlorobenzylo){[3'-({[2-(4-metoksyfenylo)etylo]amino}karbonylo)[1,1'-bifenyl-4-ilo-o]metylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę w etapie a, N-Fmoc-4-(3-karboksyfenylo)benzyloaminę w etapie b i 4-chlorobenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 558,3.
P r z y k ł a d 78: kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(4-metoksybenzylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, kwas Fmoc-(4-aminometylo)-benzoesowy w etapie b i aldehyd p-anyżowy w etapie d otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (20,2 mg). M-(LC/MS(ESI)): 509,2; M+(LC/MS(ESI)): 511,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,19 minuty (HPLC czystość: 80,2%).
P r z y k ł a d 79: kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[4-(metylosulfonylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, kwas Fmoc-(4-aminometylo)-benzoesowy w etapie b i 4-(metylosulfonylo)benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (21,7 mg). M+(LC/MS(ESI)): 557,2; M-(LC/MS(ESI)): 559, 1. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,71 minuty (HPLC czystość: 92,3%).
P r z y k ł a d 80: kwas [{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(4-metoksybenzylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, kwas Fmoc-(3-aminometylo)benzoesowy w etapie b i aldehyd p-anyżowy w etapie d otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (18,3 mg). M-(LC/MS (ESI)): 509,4; M+(LC/MS(ESI)): 511,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,22 minuty (HPLC czystość: 76,1%).
P r z y k ł a d 81: kwas {{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[3-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, kwas Fmoc(3-aminometylo)-benzoesowy w etapie b i 3-(trifluorometylo)benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (19,4 mg). M-(LC/MS(ESI)): 547,2; M+(LC/MS(ESI)): 549, 3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,58 minuty (HPLC czystość: 91%).
PL 207 295 B1
P r z y k ł a d 82: kwas ({4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}{[6-(trifluorometylo)-3-pirydynylo]-metylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, kwas Fmoc-(3-aminometylo)-benzoesowy w etapie b i 6-(trifluorometylo)pirydyno-3-karboaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju (33 mg). M-(LC/MS(ESI)): 548,3; M+(LC/MS(ESI)): 550, 4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,03 minuty (HPLC czystość: 83,5%).
P r z y k ł a d 83: kwas 4-[((karboksykarbonylo){3-[(dodecyloamino) karbonylo]benzylo}amino)metylo]-benzoesowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, kwas Fmoc-(3-aminometylo)-benzoesowy w etapie b i 4-formylobenzoesan metylu w etapie d otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (33 mg). M-(LC/MS(ESI)): 523,8; M+(LC/MS(ESI)): 525,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,45 minuty (HPLC czystość: 92,6%).
P r z y k ł a d 84: kwas ({3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}{4-[hydroksy(oksydo)amino]benzylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, kwas Fmoc-(3-aminometylo)-benzoesowy w etapie b i 4-nitrobenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek w postaci pomarańczowego oleju (28 mg). M-(LC//MS(ESI)): 524,2; M+(LC/MS(ESI)): 526,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,14 minuty (HPLC czystość: 64,5%).
P r z y k ł a d 85: kwas [{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(2-fluorobenzylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, kwas Fmoc-(3-aminometylo)-benzoesowy w etapie b i 2-fluorobenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego ciała stałego (26 mg). M-(LC/MS(ESI)): 497,3; M+(LC/MS(ESI)): 499,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,19 minuty (HPLC czystość: 78%).
P r z y k ł a d 86: kwas [{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(2-pirydynylometylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, kwas Fmoc-(3-aminometylo)-benzoesowy w etapie b i 2-pirydynokarboaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek w postaci brunatnego oleju (29 mg). M-(LC/MS(ESI)): 480,3; M+(LC/MS(ESI)): 482,4, HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,67 minuty (HPLC czystość: 89%).
P r z y k ł a d 87: kwas [{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(3-tienylometylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, kwas Fmoc-(3-aminometylo)-benzoesowy w etapie b i 3-tiofenokarboaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek w postaci pomarańczowego oleju (24 mg). M-(LC/MS(ESI)): 485,2; M+(LC/MS(ESI)): 487,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,13 minuty (HPLC czystość: 64%).
P r z y k ł a d 88: kwas [{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(4-hydroksybenzylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, kwas Fmoc-(3-aminometylo)-benzoesowy w etapie b i 4-hydroksybenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek w postaci pomarańczowego oleju (29 mg). M-(LC/MS(ESI)): 495,3; M+(LC/MS(ESI)): 497,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,55 minuty (HPLC czystość: 81,1%).
P r z y k ł a d 89: kwas [{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(4-fenoksybenzylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, kwas Fmoc-(3-aminometylo)-benzoesowy w etapie b i 4-fenoksybenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (30 mg). M-(LC/MS(ESI)): 571,5; M+(LC/MS(ESI)): 573, 3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,68 minuty (HPLC czystość: 77,3%).
P r z y k ł a d 90: kwas ({3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}{[6-(trifluorometylo)-3-pirydynylo]metylo}amino)(okso)octowy
PL 207 295 B1
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, kwas Fmoc-(3-aminometylo)benzoesowy w etapie b i 6-(trifluorometylo)pirydyno-3-karboaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju (32 mg). M+(LC/MS(ESI)): 550,5. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,19 minuty (HPLC czystość: 79,8%).
P r z y k ł a d 91: kwas 3-[((karboksykarbonylo){3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)metylo]-benzoesowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, kwas Fmoc-(3-aminometylo)benzoesowy w etapie b i 3-karboksybenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju (33 mg). M+(LC/MS(ESI)): 525,3HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,53 minuty (HPLC czystość: 76%).
P r z y k ł a d 92: kwas 5-[((karboksykarbonylo){3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)metylo]-2-tiofenokarboksylowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, kwas Fmoc-(3-aminometylo)benzoesowy w etapie b i kwas 5-formylo-2-tio-fenokarboksylowy w etapie d otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju (31 mg). M-(LC/MS(ESI)): 529,2; M+(LC/MS(ESI)): 531,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,32 minuty (HPLC czystość: 54%).
P r z y k ł a d 93: kwas ({4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}{4-[hydroksy(oksydo)amino]benzylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, kwas Fmoc-(4-aminometylo)benzoesowy w etapie b i 4-nitrobenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek w postaci brunatnego oleju (28 mg). M-(LC/MS(ESI)): 524,2; M+(LC/MS(ESI)): 526,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6 minuty (HPLC czystość: 58,5%).
P r z y k ł a d 94: kwas ((1,3-benzodioksol-5-ilometylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, kwas Fmoc-(4-aminometylo)benzoesowy w etapie b i piperonal w etapie d otrzymuje się tytułowy związek w postaci pomarańczowego oleju (27 mg). M-(LC/MS(ESI)): 523,2; M+(LC/MS(ESI)): 526,4HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,08 minuty (HPLC czystość: 59,8%).
P r z y k ł a d 95: kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(2-fluorobenzylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, kwas Fmoc-(4-aminometylo)benzoesowy w etapie b i 2-fluorobenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek w postaci ż ó ł tego ciała stał ego (30 mg). M-(LC/MS(ESI)): 497,3; M+(LC/MS(ESI)): 499,5. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,2 minuty (HPLC czystość: 79,1%).
P r z y k ł a d 96: kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(4-fenoksybenzylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, kwas Fmoc-(4-aminometylo)benzoesowy w etapie b i 4-fenoksybenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju (28 mg). M-(LC/MS(ESI)): 571,2; M+(LC/MS(ESI)): 573,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,67 minuty (HPLC czystość: 64,5%).
P r z y k ł a d 97: kwas 4-[((karboksykarbonylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)metylo]-benzoesowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, kwas Fmoc-(4-aminometylo)benzoesowy w etapie b i 4-formylobenzoesan metylu w etapie d otrzymuje się tytuł owy zwią zek w postaci biał ego ciał a stałego (28 mg). M-(LC/MS(ESI)): 523,2; M+(LC/MS(ESI)): 525,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,49 minuty (HPLC czystość: 62,9%).
P r z y k ł a d 98: kwas 5-[((karboksykarbonylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)metylo]-2-tiofenokarboksylowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, kwas Fmoc-(4-aminometylo)benzoesowy w etapie b i kwas 5-formylo-2-tiofenokarboksylowy w etapie d otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju (28 mg). M-(LC/MS(ESI)): 529,2; M+(LC/MS(ESI)): 531,7. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,37 minuty (HPLC czystość: 58%).
PL 207 295 B1
P r z y k ł a d 99: kwas [{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(2-tienylometylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, kwas Fmoc-(3-aminometylo)benzoesowy w etapie b i 2-tiofenokarboaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (6,8 mg). M-(LC/MS(ESI)): 485,4; M+(LC/MS(ESI)): 487,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,11 minuty (HPLC czystość: 97,6%).
P r z y k ł a d 100: kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(izopropylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, chlorek 4-chlorometylobenzoilu w etapie b i izopropyloaminę w etapie d otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju (21 mg). M-(LC/MS(ESI)): 431,3; M+(LC/MS(ESI)): 433,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,12 minuty (HPLC czystość: 85,5%).
P r z y k ł a d 101: kwas ((3,5-dichlorobenzylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, chlorek 4-chlorometylobenzoilu w etapie b i 3,5-dichlorobenzyloaminę w etapie d otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju (24 mg). M-(LC/MS(ESI)): 547,2; M+(LC/MS(ESI)): 551,1. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,61 minuty (HPLC czystość: 82%).
P r z y k ł a d 102: kwas [(3,5-dichlorobenzylo)(4-{[(3,3-difenylopropylo)amino]karbonylo}benzylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 3,3-difenylopropyloaminę w etapie a, chlorek 4-chlorometylobenzoilu w etapie b i 3,5-dichlorobenzyloaminę w etapie d otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju (22 mg). M-(LC/MS(ESI)): 573,0; M+(LC/MS(ESI)): 575,0. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,13 minuty (HPLC czystość: 81,2%).
P r z y k ł a d 103: kwas [(4-{[(2-[1,1'-bifenyl-4-iloamino]karbonylo}benzylo)(3,5-dichlorobenzylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 2-(4-bifenylo)etyloaminę w etapie a, chlorek 4-chlorometylobenzoilu w etapie b i 3,5-dichlorobenzyloaminę w etapie d otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju (21 mg). M-(LC/MS(ESI)): 559,6. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,06 minuty (HPLC czystość: 79,7%).
P r z y k ł a d 104: kwas [(1,3-benzodioksol-5-ilometylo)(4-{[(2-[1,1'-bifenyl-4-ilo-etylo)amino]karbonylo}benzylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 2-(4-bifenylo)etyloaminę w etapie a, chlorek 4-chlorometylobenzoilu w etapie b i piperonyloaminę w etapie d otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju (23 mg). M-(LC/MS(ESI)): 535,1; M+(LC/MS(ESI)): 537,0. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,46 minuty (HPLC czystość: 79,1%).
P r z y k ł a d 105: kwas (2,3-dihydro-1H-inden-1-ylo{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, chlorek 4-chlorometylobenzoilu w etapie b i 1-aminoindan w etapie d otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju (23 mg). M-(LC/MS(ESI)): 505,2; M+(LC/MS(ESI)): 507,7HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,28 minuty (HPLC czystość: 67,9%).
P r z y k ł a d 106: kwas {2,3-dihydro-1H-inden-1-yl[4-({[2-(4-fenoksyfenylo)etylo]amino}karbonylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 4-fenoksyfenetyloaminę w etapie a, chlorek 4-chlorometylobenzoilu w etapie b i 1-aminoindan w etapie d otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju (21 mg). M-(LC/MS(ESI)): 533,3; M+(LC/MS(ESI)): 535,0. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,67 minuty (HPLC czystość: 67,3%).
P r z y k ł a d 107: kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(4-pirydyn-ylometylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, kwas Fmoc-(4-aminometylo)benzoesowy w etapie b i 4-pirydynokarboaldehyd w etapie d otrzymuje się surowy produkt, który oczyszcza się metodą chromatografii HPLC na fazach odwróconych (Warunki C) uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (5 mg). M-(LC/MS(ESI)): 480,3; M+(LC/MS(ESI)): 482,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,35 minuty (HPLC czystość: 93,7%).
PL 207 295 B1
P r z y k ł a d 108: kwas ([4-(dimetyloamino)benzylo]{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, kwas Fmoc-(4-aminometylo)benzoesowy w etapie b i 4-dimetyloaminobenzaldehyd w etapie d otrzymuje się surowy produkt, który oczyszcza się metodą chromatografii HPLC na fazach odwróconych (Warunki C) uzyskując tytułowy związek w postaci brunatnego oleju (2 mg). M-(LC/MS(ESI)): 522,3; M+(LC/MS(ESI)): 524,6. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,57 minuty (HPLC czystość: 80,5%).
P r z y k ł a d 109: kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(3-pirydyn-ylometylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, kwas Fmoc(4-aminometylo)benzoesowy w etapie b i 3-pirydynokarboaldehyd w etapie d otrzymuje się surowy produkt, który oczyszcza się metodą chromatografii HPLC na fazach odwróconych (Warunki C) uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (6 mg). M-(LC/MS(ESI)): 480,3; M+(LC/MS(ESI)): 482,5. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,41 minuty (HPLC czystość: 86,8%).
P r z y k ł a d 110: kwas ((4-cyjanobenzylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo]amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, kwas Fmoc-(4-aminometylo)benzoesowy w etapie b i 4-cyjanobenzaldehyd w etapie d otrzymuje się surowy produkt, który oczyszcza się metodą chromatografii HPLC na fazach odwróconych (Warunki C) uzyskując tytułowy związek w postaci żółtego oleju (6 mg).
M-(LC/MS(ESI)): 504,4; M+(LC/MS(ESI)): 506,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,85 minuty (HPLC czystość: 87,3%).
P r z y k ł a d 111: kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(1,3-tiazol-2-ilometylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, kwas Fmoc-(4-aminometylo)benzoesowy w etapie b i 2-formylotiazol w etapie d otrzymuje się surowy produkt, który oczyszcza się metodą chromatografii HPLC na fazach odwróconych (Warunki C) uzyskując tytułowy związek w postaci żółtego oleju (4 mg). M-(APCI): 486,2; M+(APCI): 488,2HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,48 minuty (HPLC czystość: 85,4%).
P r z y k ł a d 112: kwas ({4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}{[2-(4-morfolinylo)-1,3-tiazolo-5-ylo]metylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, kwas Fmoc-(4-aminometylo)benzoesowy w etapie b i 2-morfolino-1,3-tiazolo-5-karboaldehyd w etapie d otrzymuje się surowy produkt, który oczyszcza się metodą chromatografii HPLC na fazach odwróconych (Warunki C) uzyskując tytułowy związek w postaci pomarańczowego oleju (5 mg). M-(LC/MS(ESI)): 571,3; M+(LC/MS(ESI)): 573,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,62 minuty (HPLC czystość: 97,7%).
P r z y k ł a d 113: kwas [{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(4-pirydynylometylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, kwas Fmoc-(3-aminometylo)benzoesowy w etapie b i 4-pirydynokarboaldehyd w etapie d otrzymuje się surowy produkt, który oczyszcza się metodą chromatografii HPLC na fazach odwróconych (Warunki C) uzyskując tytułowy związek w postaci pomarańczowego oleju (5 mg). M-(LC/MS(ESI)): 480,5; M+(LC/MS(ESI)): 482,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,34 minuty (HPLC czystość: 89,7%).
P r z y k ł a d 114: kwas [{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(3-pirydynylometylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, kwas Fmoc-(3-aminometylo)benzoesowy w etapie b i 3-pirydynokarboaldehyd w etapie d otrzymuje się surowy produkt, który oczyszcza się metodą chromatografii HPLC na fazach odwróconych (Warunki C) uzyskując tytułowy związek w postaci żółtego oleju (7 mg). M (LC/MS(ESI)): 480,4; M+(LC/MS(ESI)): 482,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,36 minuty (HPLC czystość: 89,7%).
PL 207 295 B1
P r z y k ł a d 115: kwas [{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(3-hydroksybenzylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, kwas Fmoc-(3-aminometylo)benzoesowy w etapie b i 3-hydroksybenzaldehyd w etapie d otrzymuje się surowy produkt, który oczyszcza się metodą chromatografii HPLC na fazach odwróconych (Warunki C) uzyskując tytułowy związek w postaci żółtego oleju (4 mg). M-(LC/MS(ESI)): 495,4; M+(LC/MS(ESI)): 497,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,58 minuty (HPLC czystość: 82,5%).
P r z y k ł a d 116: kwas ((4-cyjanobenzylo)(3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, kwas Fmoc-(3-aminometylo)benzoesowy w etapie b i 4-cyjanobenzaldehyd w etapie d otrzymuje się surowy produkt, który oczyszcza się metodą chromatografii HPLC na fazach odwróconych (Warunki C) uzyskując tytułowy związek w postaci pomarańczowego oleju (5 mg). M-(LC/MS(ESI)): 504,3; M+(LC/MS(ESI)): 506,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,86 minuty (HPLC czystość: 97,5%).
P r z y k ł a d 117: kwas [{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(1,3-tiazol-2-ilometylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, kwas Fmoc-(3-aminometylo)benzoesowy w etapie b i 2-formylotiazol w etapie d otrzymuje się surowy produkt, który oczyszcza się metodą chromatografii HPLC na fazach odwróconych (Warunki C) uzyskując tytułowy związek jako czerwon olej (4 mg). M-(LC/MS(ESI)): 486; M+(LC/MS(ESI)): 488,5. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,49 minuty (HPLC czystość: 68,3%).
P r z y k ł a d 118: kwas ({3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}([2-(4-morfolinylo)-1,3-tiazolo5-ylo]metylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, kwas Fmoc-(3-aminometylo)benzoesowy w etapie b i 2-morfolino-1,3-tiazolo-5-karboaldehyd w etapie d otrzymuje się surowy produkt, który oczyszcza się metodą chromatografii HPLC na fazach odwróconych (Warunki C) uzyskując tytułowy związek w postaci pomarańczowego oleju (4 mg). M-(LC/MS(ESI)): 571,4; M-(LC/MS(ESI)): 573,0. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,59 minuty (HPLC czystość: 96,3%).
P r z y k ł a d 119: kwas ((1,3-benzodioksol-5-ilometylo){3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, kwas Fmoc-(3-aminometylo)benzoesowy w etapie b i piperonal w etapie d otrzymuje się surowy produkt, który oczyszcza się metodą chromatografii HPLC na fazach odwróconych (Warunki C) uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (6,3 mg). M (LC/MS(ESI)): 523,3; M+(LC/MS(ESI)): 525,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,07 minuty (HPLC czystość: 97,4%).
P r z y k ł a d 120: kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(2-tienylometylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, kwas Fmoc-(4-aminometylo)benzoesowy w etapie b i 2-tiofenokarboaldehyd w etapie d otrzymuje się surowy produkt, który oczyszcza się metodą chromatografii HPLC na fazach odwróconych (Warunki C) uzyskując tytułowy związek w postaci białego proszku (2,4 mg). M-(LC/MS(ESI)): 485,2; M+(LC/MS(ESI)): 487,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,9 minuty (HPLC czystość: 90,4%).
P r z y k ł a d 121: kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(2-pirydyn-ylometylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, kwas Fmoc-(4-aminometylo)benzoesowy w etapie b i 2-pirydynokarboaldehyd w etapie d otrzymuje się surowy produkt, który oczyszcza się metodą chromatografii HPLC na fazach odwróconych (Warunki C) uzyskując tytułowy związek w postaci białego proszku (5,0 mg). M-(LC/MS(ESI)): 480,5; M+(LC/MS(ESI)): 487,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,66 minuty (HPLC czystość: 96,3%).
PL 207 295 B1
P r z y k ł a d 122: kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(3-tienylometylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, kwas Fmoc-(4-aminometylo)benzoesowy w etapie b i 3-tiofenokarboaldehyd w etapie d otrzymuje się surowy produkt, który oczyszcza się metodą chromatografii HPLC na fazach odwróconych (Warunki C) uzyskując tytułowy związek w postaci białego proszku (2,6 mg). M-(LC/MS(ESI)): 485,4; M+(LC/MS(ESI)): 487,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,9 minuty (HPLC czystość: 95%).
P r z y k ł a d 123: kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(4-hydroksybenzylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, kwas Fmoc-(4-aminometylo)benzoesowy w etapie b i 4-hydroksybenzaldehyd w etapie d otrzymuje się surowy produkt, który oczyszcza się metodą chromatografii HPLC na fazach odwróconych (Warunki C) uzyskując tytułowy związek w postaci białego proszku (3,3 mg). M-(LC/MS(ESI)): 495,4; M+(LC/MS(ESI)): 497,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,47 minuty (HPLC czystość: 95,3%).
P r z y k ł a d 124: kwas 3-[((karboksykarbonylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)metylo]-benzoesowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, kwas Fmoc-(4-aminometylo)benzoesowy w etapie b i 3-karboksybenzaldehyd w etapie d otrzymuje się surowy produkt, który oczyszcza się metodą chromatografii HPLC na fazach odwróconych (Warunki C) uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (5,7 mg). M-(LC/MS(ESI)): 523,2; M+(LC/MS(ESI)): 525,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,43 minuty (HPLC czystość: 95,5%).
P r z y k ł a d 125: kwas [benzylo({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]-2-tienylo}metylo)amino](okso)octowy
Etap a) wytwarzanie przyłączonych do żywicy amin o wzorze (D) (patrz Schemat 5), np. związanej z żywicą dodecyloaminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28, etap a, otrzymuje się tytułowy związek, który stosuje się bezpośrednio w następnym etapie.
Etap b) wytwarzanie związanych z żywicą zabezpieczonych amin o wzorze (VII-1) (patrz Schemat 5, Metoda L), np. związanego z żywicą 5-[(1,3-diokso-1,3-dihydro-2H-izoindol-2-ilo)metylo]-N-dodecylotiofeno-2-sulfonoamidu
Związaną z żywicą dodecyloaminę (opisaną w etapie a, 0,0426 mmola) spęcznia się przez 15 minut w temperaturze pokojowej w DCM (1,0 mL). Dodaje się DIEA (33 mg, 0,256 mmola) i chlorek 5-[(1,3-diokso-1,3-dihydro-2H-izoindol-2-ilo)metylo]tiofeno-2-sulfonylu (44 mg, 0,128 mmoli) i uzyskaną mieszaninę reakcyjną wytrząsa się 14 godzin w temperaturze pokojowej. Żywicę przemywa się kolejno NMP (1x 15 min), MeOH (1x 15 min), THF (1x 15 min), MeOH (3x 10 min), DMF (3x 10 min), MeOH (1x 5 min), THF (3x 10 min), MeOH (1x 5 min), DCM (3x 10 min) i Et2O (1x 10 min). Następnie żywicę suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek, który stosuje się bezpośrednio w następnym etapie.
Etap c) odbezpieczenie ftalimidu od związanej z żywicą zabezpieczonej aminy o wzorze (VII-1) (patrz Schemat 5); np. wytwarzanie związanego z żywicą 5-(aminometylo)-N-dodecylotiofeno-2-sulfonoamidu
Związany z żywicą 5-[(1,3-diokso-1,3-dihydro-2H-izoindol-2-ilo)metylo]-N-dodecylotiofeno-2-sulfonoamid (opisany w etapie b, 0,0426 mmola) zadaje się 60% roztworem (objętościowo) monohydratu hydrazyny w DMF (1,15 mL) i wytrząsa się 14 godzin w temperaturze pokojowej. Żywicę przemywa się kolejno DMF (1x 15 min), MeOH (1x 15 min), MeOH (3x 10 min), DMF (3x 10 min), MeOH (1x 5 min), THF (3x 10 min), MeOH (1x 5 min), DCM (3x 10 min) i Et2O (1x 10 min). Następnie żywicę suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek, który stosuje się bezpośrednio w następnym etapie.
Etap d) wytwarzanie związanych z żywicą drugorzędowych amin o wzorze (III-l) (patrz Schemat 5, Metoda L), np. związanego z żywicą 5-[(benzyloamino)metylo]-N-dodecylotiofeno-2-sulfonamidu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50, etap d, stosując benzaldehyd i związany z żywicą 5-(aminometylo)-N-dodecylotiofeno-2-sulfonoamid (opisaną w eta62
PL 207 295 B1 pie c, 0,0426 mmola) otrzymuje się tytułowy związek, który stosuje się bezpośrednio w następnym etapie.
Etap e) wytwarzanie związanego z żywicą estru oksamowego o wzorze (I-1) (patrz Schemat 1), np. związanego z żywicą [benzylo({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)amino](okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28, etap d, lecz biorąc do reakcji związany z żywicą 5-[(benzyloamino)metylo]-N-dodecylotiofeno-2-sulfonoamid (opisaną w etapie d, 0,0426 mmola) otrzymuje się tytułowy związek, który stosuje się bezpośrednio w następnym etapie.
Etap f) wytwarzanie związanego z żywicą kwasu oksamowego o wzorze (I-1) (patrz Schemat 1), np. związanego z żywicą kwasu [benzylo({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]-2-tienylo}metylo)amino](okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28, etap e, lecz biorąc do reakcji związany z żywicą [benzylo({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)amino](okso)octan etylu (opisany w etapie e, 0,0426 mmola) otrzymuje się tytułowy związek, który stosuje się bezpośrednio w następnym etapie.
Etap g) odszczepienie związanego z żywicą kwasu oksamowego o wzorze (I-1); wytwarzanie kwas oksamowego o wzorze (I) (patrz Schemat 1), np. kwasu [benzylo({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]-2-tienylo}-metylo)amino](okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28, etap f, lecz biorąc do reakcji związany z żywicą kwas [benzylo({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]-2-tienylo}metylo)amino](okso)octowy (opisany w etapie f, 0,0426 mmola) otrzymuje się tytułowy związek w postaci białej gumy (20 mg). M-(LC/MS(ESI)): 521,2; M+(LC/MS(ESI)): 523,0. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,17 minuty (HPLC czystość: 86,2%).
P r z y k ł a d 126: kwas [cyklopentylo({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]-2-tienylo}metylo)amino] okso)octowy
Etap a) wytwarzanie związanego z żywicą 5-[(cyklopentyloamino)metylo]-N-dodecylotiofeno-2-sulfonoamidu
Związany z żywicą 5-(aminometylo)-N-dodecylotiofeno-2-sulfonoamid (Przykład 125, etap c, 0,23 mmola) spęcznia się w mieszaninie 1% HAc w DMF przez 15 minut w temperaturze pokojowej.
Następnie dodaje się cyklopentanon (97 mg, 1,15 mmola) i cyjanoborowodorek sodu (144 mg, 2,3 mmola) i mieszaninę reakcyjną wytrząsa się 14 godzin w temperaturze pokojowej. Żywicę przemywa się kolejno DMF (1x 15 min), MeOH (1x 15 min), THF (1x 15 min), MeOH (3x 10 min), DMF (3x 10 min), MeOH (1x 5 min), THF (3x 10 min), MeOH (1x 5 min), DCM (3x 10 min) i Et2O (1x 10 min). Następnie żywicę suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek, który stosuje się bezpośrednio w następnym etapie.
Etap b) wytwarzanie związanego z żywicą [cyklopentylo({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)amino](okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28, etap d, lecz biorąc do reakcji związany z żywicą 5-[(cyklopentyloamino)metylo]-N-dodecylotiofeno-2-sulfonoamid otrzymuje się tytułowy związek, który stosuje się bezpośrednio w następnym etapie.
Etap c) odszczepienie związanego z żywicą [cyklopentylo({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)amino](okso)octanu etylu; wytwarzanie [cyklopentylo({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)amino](okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28, etap f, lecz biorąc do reakcji związany z żywicą [cyklopentylo({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)amino](okso)octan etylu otrzymuje się żółty olej. Ten surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym otrzymując tytułowy związek (11 mg, 10%). M-(LC/MS(ESI)): 527,2; M+(LC/MS(ESI)): 529,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,94 minuty (HPLC czystość: 91,0%).
Etap d) wytwarzanie kwasu [cyklopentylo({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]-2-tienylo}metylo)amino](okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1, etap e, lecz biorąc do reakcji [cyklopentylo({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]tien-2-ylo}metylo)amino](okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek jako bezbarwną piankę (96%). 1H NMR ((CD3OD, 300 MHz) δ 7,25(m, 1H), 7,0(m, 1H), 4,64(s, 1H), 4,30(m, 1H), 2,76(t, 2H, J=7,3Hz), 1,81(m, 2H), 1,79-1,41(m, 8H), 1,29(m, 19H), 0,91(t, 3H, J=6,8 Hz). M-(LC/MS(ESI)): 499,2; M+(LC/MS(ESI)): 501,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,09 minuty (HPLC czystość: 78,7%).
PL 207 295 B1
P r z y k ł a d 127: kwas (({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]-2-tienylo}metylo){3-[hydroksy(oksydo)amino]benzylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 125 stosując dodecyloaminę w etapie a i 3-nitrobenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek w postaci pomarańczowego oleju (29 mg). M-(LC/MS(ESI)): 566,3; M+(LC/MS(ESI)): 568,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,23 minuty (HPLC czystość: 61,7%).
P r z y k ł a d 128: kwas [({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]-2-tienylo}metylo)(4-metoksybenzylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 125 stosując dodecyloaminę w etapie a i aldehyd p-anyżowy w etapie d otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (27 mg). M-(LC/MS(ESI)): 551,2; M+(LC/MS(ESI)): 553,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,26 minuty (HPLC czystość: 73,3%).
P r z y k ł a d 129: kwas [({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]-2-tienylo}metylo)(2-fluorobenzylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 125 stosując dodecyloaminę w etapie a i 2-fluorobenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego ciała stałego (28 mg). M-(LC/MS(ESI)): 539,1; M+(LC/MS(ESI)): 541,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,33 minuty (HPLC czystość: 70%).
P r z y k ł a d 130: kwas {({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]-2-tienylo}metylo)[4-(metylosulfonylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 125 stosując dodecyloaminę w etapie a i 4-(metylosulfonylo)benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (36 mg). M-(LC/MS(ESI)): 599,2; M+(LC/MS(ESI)): 601,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,81 minuty (HPLC czystość: 69,4%).
P r z y k ł a d 131: kwas [({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]-2-tienylo}metylo)(4-fenoksybenzylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 125 stosując dodecyloaminę w etapie a i 4-fenoksybenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (33 mg). M-(LC/MS(ESI)): 613,2; M+(LC/MS(ESI)): 615,0. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,78 minuty (HPLC czystość: 68,5%).
P r z y k ł a d 132: kwas 4-{[(karboksykarbonylo)({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]-2-tienylo}metylo)amino]metylo}benzoesowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 125 stosując dodecyloaminę w etapie a i 4-formylobenzoesan metylu w etapie d otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (5 mg). M-(LC/MS(ESI)): 565,3; M+(LC/MS(ESI)): 567,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,43 minuty (HPLC czystość: 99,9%).
P r z y k ł a d 133: kwas (({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]-2-tienylo}metylo){[6-(trifluorometylo)-3-pirydyn-ylo]metylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 125 stosując dodecyloaminę w etapie a i 6-(trifluorometylo)pirydyno-3-karboaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek w postaci pomarańczowego oleju (30 mg). M-(LC/MS(ESI)): 590,3; M+(LC/MS(ESI)): 592,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,25 minuty (HPLC czystość: 61,7%).
P r z y k ł a d 134: kwas {{{5-[(dodecyloamino)sulfonylo]-2-tienylo}metylo)[3-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 125 stosując dodecyloaminę w etapie a i 3-(trifluorometylo)benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (19 mg). M-(LC/MS(ESI)): 589,3; M+(LC/MS(ESI)): 591,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,43 minuty (HPLC czystość: 81,5%).
P r z y k ł a d 135: kwas [(3-chlorobenzylo)({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]-2-tienylo}metylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 125 stosując dodecyloaminę w etapie a i 3-chlorobenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (21 mg). M-(LC/MS(ESI)): 556; M+(LC/MS(ESI)): 558HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,32 minuty (HPLC czystość: 81,9%).
P r z y k ł a d 136: kwas {[(5-{[(3,3-difenylopropylo)amino]sulfonylo}-2-tienylo)metylo][3-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
PL 207 295 B1
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 125 stosując 3,3-difenylopropyloaminę w etapie a i 3-(trifluorometylo)benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (17 mg). M-(LC/MS(ESI)): 615,3; M+(LC/MS(ESI)): 617,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,12 minuty (HPLC czystość: 75,7%).
P r z y k ł a d 137: kwas {(3-chlorobenzylo)[(5-{[(3,3-difelopropylo)amino]sulfonylo}-2-tienylo)metylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 125 stosując 3,3-difenylopropyloaminę w etapie a i 3-chlorobenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (15 mg). M-(LC/MS(ESI)): 582,5, M+(LC/MS(ESI)): 585,1. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,01 minuty (HPLC czystość: 72,1%).
P r z y k ł a d 138: kwas okso{{[5-({[2-(4-fenoksyfenylo)etylo]amino}sulfonylo)-2-tienylo]metylo}[3-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 125 stosując 4-fenoksyfenetyloaminę w etapie a i 3-(trifluorometylo)benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (22 mg). M-(LC/MS(ESI)): 617,0; M+(LC/MS(ESI)): 619,0. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,15 minuty (HPLC czystość: 77,1%).
P r z y k ł a d 139: kwas ((3-chlorobenzylo){[5-({[2-(4-fenoksyfenylo)etylo]amino}sulfonylo)-2-tienylo]metylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 125 stosując 4-fenoksyfenetyloaminę w etapie a i 3-chlorobenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (20 mg). M-(LC/MS(ESI)): 584; M+(LC/MS(ESI)): 586HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,0 minuty (HPLC czystość: 79%).
P r z y k ł a d 140: kwas {[(5-{[(2-[1,1'-bifenyl-4-ilo-etylo)amino]sulfonylo}-2-tienylo)metylo][3-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 125 stosując 2-(4-bifenylo)etyloaminę w etapie a i 3-(trifluorometylo)benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (20 mg). M-(LC/MS(ESI)): 601,2; M+(LC/MS(ESI)): 603,0. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,13 minuty (HPLC czystość: 71,4%).
P r z y k ł a d 141: kwas (({1-[(cykloheksyloamino)karbonylo]-4-piperydynylo}metylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie 4-[({4-[(benzyloksy)karbonylo]benzylo}amino)metylo]-piperydyno-1-karboksylanu tert-butylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1, etap a, lecz biorąc do reakcji 4-(aminometylo)-1-Boc-piperydynę otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (8,045 g, 63%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,02(d, 2H, J=8,3 Hz), 7,45-7,30(m, 7H), 5,35(s, 2H), 4,10(m, 2H), 3,83(s, 2H), 2,67(t, 2H, J=12,3 Hz), 2,48(d, 2H, J=6,5 Hz), 1,70(d, 2H, J=13,4 Hz), 1,59(m, 1H), 1,43(s, 9H), 1,16-1,02(m, 2H). M+(LC/MS(ESI)): 439,6. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 3,66 minuty (HPLC czystość: 91,9%).
Etap b) wytwarzanie 4-({{4-[(benzyloksy)karbonylo]benzylo}[etoksy(okso)acetylo]amino}metylo)piperydyno-1-karboksylanu tert-butylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1, etap b, lecz biorąc do reakcji 4-[({4-[(benzyloksy)karbonylo]benzylo}amino)metylo]piperydyno-1-karboksylan tert-butylu otrzymuje się tytułowy związek jako żółtej pianki (8,50 g, 87%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,05(m, 2H), 7,46-7,29(m, 7H), 5,35(szer. s, 2H), 4,67(s, 1H), 4,52(s, 1H), 4,39-4,25(m, 2H), 4,10(m, 2H), 3,08(d, 1H, J=7,1 Hz), 2,61(m, 2H), 1,90-1,65(m, 1H), 1,57(m, 2H), 1,43(s, 9H), 1,36(t, 2H, J=7,1 Hz), 1,20-1,02(m, 2H). M-(LC/MS(ESI)): 537,8; M+(LC/MS(ESI)): 539,5. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,68 minuty (HPLC czystość: 98,4%).
Etap c) odbezpieczenie 4-({{4-[(benzyloksy)karbonylo]benzylo}-[etoksy(okso)acetylo]amino}metylo)piperydyno-1-karboksylanu tert-butylu; wytwarzanie kwasu 4-({{[1-(tert-butoksy-karbonylo)piperydyn-4-ylo]metylo}[etoksy(okso)acetylo]amino}metylo)benzoesowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1, etap c, lecz biorąc do reakcji 4-({{4-[(benzyloksy)karbonylo]benzylo}[etoksy(okso)acetylo]amino}metylo)piperydyno-1-karboksylan tert-butylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci białej pianki (6,80 g, 96%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,10(m, 2H), 7,37(m, 2H), 4,70(s, 1H), 4,55(s, 1H), 4,40-4,20(m, 2H), 4,09(m, 2H), 3,40-3,10(m, 2H), 3,62(m, 2H), 1,90-1,68(m, 1H), 1,59(m, 2H), 1,43(s, 9H), 1,30-1,00(m, 5H). M-(APCI): 447,0. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji) 4,31 minuty (HPLC czystość: 98,4%).
PL 207 295 B1
Etap d) wytwarzanie kwasu 4-{[[etoksy(okso)acetylo](piperydyn-4-ylometylo)amino]metylo}benzoesowego
Do roztworu kwasu 4-({{[1-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylo]metylo}[etoksy(okso)acetylo]amino}metylo)benzoesowego (5,80 g, 12,93 mmola) w DCM (150 mL) dodaje się TFA (9,90 mL) i uzyskaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 3 godziny; rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek jako różowy olej (7,93 g, 99,9%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,7(m, 1H), 8,39(m, 1H), 7,96(d, 1H, J=8,3 Hz), 7,94(d, 1H, J=8,3 Hz), 7,39(d, 1H, J=8,3 Hz), 7,37(d, 1H, J=8,3 Hz), 4,64(s, 1H), 4,58(s, 1H), 4,33 (q, 0,9H, J=7,2 Hz), 4,23 (q, 1,1H, J=7,2 Hz), 3,33-3,22 (m, 2H), 3,18(d, 1H, J=7,6 Hz), 3,10(d, 1H, J=7,2 Hz), 2,90-2,69(m, 2H), 1,98(m, 1H), 1,40-1,21(m, 3H), 1,16(t, 2H, J=7,1 Hz). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 1,87 minuty (HPLC czystość: 98,9%).
Etap e) wytwarzanie kwasu 4-{[[etoksy(okso)acetylo]({1-[(9H-fluoren-9-ylometoksy)karbonylo]piperydyn-4-ylo}metylo)amino]metylo}benzoesowego
Do roztworu kwasu 4-{[[etoksy(okso)acetylo](piperydyn-4-ylometylo)amino]metylo}benzoesowego (7,650 g, 16,54 mmola) w mieszaninie dioksan/H2O (1/1)(120 mL) dodaje się Fmoc-OSu (6,697 g, 19,85 mmola) i 1 M wodny roztwór NaHCO3 (10 mL). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1,25 godziny, następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość rozpuszcza się w DCM (120 mL) przemywa 1 N wodnym roztworem aż do pH 1, suszy nad MgSO4, odsącza i rozpuszczalniki odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Ten surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (AcOEt/cykloheksan 1/4 do 1/1 przez około 1 godz.) otrzymując tytułowy związek w postaci białego proszku (3,755 g, 40%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,1(m, 2H), 7,75(d, 2H, J=7,6 Hz), 7,55(d, 2H, J=7,2 Hz), 7,38(m, 4H), 7,29(t, 2H, J=7,3 Hz), 4,70(s, 1H), 4,56(s, 1H), 4,45-4,07(m, 7H), 3,0(m, 2H), 2,45(m, 2H), 1,7-1,5(m, 1H), 1,40(m, 2H), 1,38(t, 1H, J=7,0 Hz), 1,31-1,21(m, 3H), 1,0-0,8(m, 2H). M-(LC/MS(ESI)): 569,4; M+(LC/MS(ESI)): 571,8. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,83 minuty (HPLC czystość: 99,3%).
Etap f) wytwarzanie związanej z żywicą dodecyloaminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28, etap a, otrzymuje się tytułowy związek, który stosuje się bezpośrednio w następnym etapie.
Etap g) wytwarzanie związanego z żywicą 4-({{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[etoksy(okso)acetylo]amino}metylo)piperydyno-1-karboksylanu 9H-fluoren-9-ylometylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50, etap b stosując kwas 4-{[[etoksy(okso)acetylo]({1-[(9H-fluoren-9-ylometoksy)karbonylo]piperydyn-4-ylo}metylo)amino]metylo}benzoesowy i związaną z żywicą dodecyloaminę otrzymuje się tytułowy związek.
Etap h) wytwarzanie związanego z żywicą [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(piperydyn-4-ylometylo)amino](okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50, etap c stosując związaną z ż ywicą 4-({{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[etoksy(okso)acetylo]amino]metylo)piperydyno-1-karboksylan 9H-fluoren-9-ylometylu otrzymuje się tytułowy związek, który stosuje się bezpośrednio w nastę pnym etapie.
Etap i) wytwarzanie związanego z żywicą (({1-[(cykloheksyloamino)karbonylo]piperydyn-4-ylo}metylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octanu etylu
Związany z żywicą [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(piperydyn-4-ylometylo)amino](okso)octan etylu (opisany w etapie h, 0,0426 mmola) spęcznia się przez 15 minut w temperaturze pokojowej w THF (0,5 mL). Izocyjanian cykloheksylu (18 mg, 0,143 mmola) rozpuszcza się w THF (0,9 mL) i dodaje się TEA (29 mg, 0,282 mmola), po czym mieszaninę reakcyjną wytrzą sa się 14 godzin w temperaturze pokojowej. Ż ywicę przemywa się kolejno THF (1x 15 min), MeOH (1x 15 min), THF (1x 15 min), MeOH (3x 10 min), DMF (3x 10 min), MeOH (1x 5 min), THF (3x 10 min), MeOH (1x 5 min), DCM (3x 10 min) i Et2O (1x 10 min). Następnie żywicę suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek, który stosuje się bezpośrednio w następnym etapie.
Etap j) wytwarzanie związanego z żywicą kwasu (({1-[(cykloheksyloamino)karbonylo]-4-piperydynylo}-metylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28, etap e, lecz biorąc do reakcji związany z żywicą (({1-[(cykloheksyloamino)karbonylo]piperydyn-4-ylo}metylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octan etylu (opisany w etapie i, 0,0426 mmola) otrzymuje się tytułowy związek, który stosuje się bezpośrednio w następnym etapie.
PL 207 295 B1
Etap k) wytwarzanie kwasu (({1-[(cykloheksyloamino)karbonylo]-4-piperydynylo}metylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28, etap f, lecz biorąc do reakcji związany żywicą kwas (({1-[(cykloheksyloamino)karbonylo]-4-piperydynylo}metylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy (opisany w etapie j, 0,0426 mmola) otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (23 mg). M-(ESI): 611,4; M+(ESI): 613,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,9 minuty (HPLC czystość: 93,1%).
P r z y k ł a d 142: kwas ([(1-{[4-(dimetyloamino)anilino]karbonylo}-4-piperydynylo)metylo]{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 141 stosując dodecyloaminę w etapie f i izocyjanian 4-(dimetyloamino)fenylu w etapie i, otrzymuje się tytułowy związek w postaci brunatnego oleju (17 mg). M-(ESI): 648,2; M+(ESI): 650,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,49 minuty (HPLC czystość: 95,9%)
P r z y k ł a d 143: kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[(1-heksanoilo-4-piperydynylo)metylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 141 stosując dodecyloaminę w etapie f i chlorek heksanoilu w etapie i, otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (17 mg). M-(ESI): 584,4; M+(ESI): 586,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,06 minuty (HPLC czystość: 83,3%).
P r z y k ł a d 144: kwas ({4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}{[1-(3-jodobenzoilo)-4-piperydynylo]-metylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 141 stosując dodecyloaminę w etapie f i chlorek 3-jodobenzoilu w etapie i otrzymuje się tytułowy związek jako brunatne ciało stałe (14 mg). M-(ESI): 716,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,12 minuty (HPLC czystość: 90,8%).
P r z y k ł a d 145: kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[(1-{(2E)-3-[3-(trifluorometylo)fenylo]-2-propenoil}-4-piperydynylo)metylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 141 stosując dodecyloaminę w etapie f i chlorek trans-3-(trifluorometylo)cynamoilu w etapie i otrzymuje się tytułowy związek w postaci białej pianki (19 mg). M-(ESI): 684,2; M+(ESI): 686,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,28 minuty (HPLC czystość: 95%).
P r z y k ł a d 146: kwas ({4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}{[1-(2-chinoksalinylokarbonylo)-4-piperydynylo]metylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 141 stosując dodecyloaminę w etapie f i chlorek 2-chinoksaloilu w etapie i, otrzymuje się tytułowy związek w postaci brunatnego oleju (18 mg). M-(ESI): 642,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,74 minuty (HPLC czystość: 88,1%).
P r z y k ł a d 147: kwas [({1-[(4-metoksyfenylo)sulfonylo]-4-piperydynylo}metylo)(4-{[(4-fenoksybenzylo)amino]karbonylo}benzylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 141 stosując 4-fenoksybenzyloamina według etapu f i chlorek 4-metoksybenzenosulfonylu w etapie i otrzymuje się tytułowy związek jako brunatnej pianki (33 mg). M-(LC/MS(ESI)): 670,8; M+(LC/MS(ESI)): 672,0. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,67 minuty (HPLC czystość: 92,6%).
P r z y k ł a d 148: kwas [{[1-(3-jodobenzoilo)-4-piperydynylo]metylo}(4-{[(4-fenoksy-benzylo)amino]karbonylo}benzylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 141 stosując 4-fenoksybenzyloaminę w etapie f i chlorek 3-jodobenzoilu w etapie i otrzymuje się tytułowy związek w postaci brunatnego oleju (35 mg). M-(LC/MS(ESI)): 730,7; M+(LC/MS(ESI)): 732,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,68 minuty (HPLC czystość: 90,9%).
P r z y k ł a d 149: kwas okso{(4-{[(4-fenoksybenzylo)amino]karbonylo}benzylo)[(1-{(2E)-3-[3-(trifluorometylo)fenylo]-2-propenoilo}-4-piperydynylo)metylo]amino}octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 141 stosując fenoksybenzyloamina według etapu f i chlorek trans-3-(trifluorometylo)cynamoilu w etapie i otrzymuje się tytułowy związek jako brunatnej pianki (33 mg). M-(LC/MS(ESI)): 698; M+(LC/MS(ESI)): 700. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,95 minuty (HPLC czystość: 89,3%).
PL 207 295 B1
P r z y k ł a d 150: kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]fenylo}[2-(metoksykarbonylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-dodecylo-4-nitrobenzamidu
Do roztworu chlorku 4-nitrobenzoilu (12,664 g, 68,25 mmola) i DIEA (9,7 g, 75,05 mmola) w bezwodnym DCM (200 mL) wkrapla się w temperaturze 0°C roztwór dodecyloaminy (12,650 g, 68,25 mmoli w 50 mL DCM). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C przez 30 minut, a następnie 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalniki odparowuje się i pozostałość rozpuszcza we wrzącym AcOEt, przemywa się wodą, 10% wodnym roztworem HCl, wodą, suszy się nad MgSO4 i odsącza. Rozpuszczalniki odparowuje się uzyskując żółte ciało stałe (23,02 g). Tę pozostałość przemywa się dwukrotnie eterem dietylowym (50 mL) otrzymując po odparowaniu rozpuszczalnika tytułowy związku w postaci jasnożółtego proszek (20,31 g, 89%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,77(t, 1H, J=5,5 Hz), 8,30 (d, 2H, J=9,0 Hz), 8,04(d, 2H, J=9,0 Hz), 3,25 (q, 2H, J=6,3 Hz), 1,43-1,58(m, 2H), 1,12-1,35(m, 18H), 0,83(t, 3H, J=6,7 Hz). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,55 minuty (HPLC czystość: 93,2%).
Etap b) wytwarzanie 4-amino-N-dodecylobenzamidu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap c) stosując N-dodecylo-4-nitrobenzamid i wodór pod ciśnieniem 20 barów w temperaturze 50°C otrzymuje się tytułowy związek (98%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,93(t, 1H, J=5,6 Hz), 7,53(d, 2H, J=8,7 Hz), 6,50(d, 2H, J=8,7 Hz), 8,30(s, 2H), 3,16(m, 2H), 31,36-1,52 (m, 2H), 1,12-1,33(m, 18H), 0,83(t, 3H, J=6,7 Hz). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,87 minuty (HPLC czystość: 99,7%).
Etap c) wytwarzanie 2-[({4-[(dodecyloamino)karbonylo]fenylo}amino)metylo]-benzoesanu metylu
Do roztworu 4-amino-N-dodecylobenzamidu (0,304 g, 1,0 mmola), kwasu octowego (0,060 g, 1,0 mmola) i 2-formylobenzoesanu metylu (0,164 g, 1,0 mmola) w etanolu (2 mL) dodaje się w jednej porcji NaBH3CN (0,075 g, 1,20 mmola). Uzyskaną mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się nasycony roztwór NaHCO3 (10 mL), warstwę wodną oddziela się i ekstrahuje DCM. Połączone warstwy organiczne suszy się nad MgSO4, sączy i zatęża uzyskując bezbarwny olej. Ten surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (0,212 g, 47%). M+(LC/MS(ESI)): 453,6. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,64 minuty (HPLC czystość: 100%).
Etap d) wytwarzanie 2-({{4-[(dodecyloamino)karbonylo]fenylo}[etoksy(okso)acetylo]amino}metylo)benzoesanu metylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap b) stosując 2-[({4-[(dodecyloamino)karbonylo]fenylo}amino)metylo]benzoesan metylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (74%). M+(LC/MS(ESI)): 553,3; M-(LC/MS(ESI)): 552,0. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,77 minuty (HPLC czystość: 98,9%).
Etap e) wytwarzanie kwasu {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]fenylo}[2-(metoksykarbonylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) stosując 2-({{4-[(dodecyloamino)karbonylo]fenylo}[etoksy(okso)acetylo]amino}metylo)benzoesan metylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (91%). M-(LC/MS(ESI)): 527,0; M+(LC/MS(ESI)): 529,0. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,50 minuty (HPLC czystość: 84,2%).
P r z y k ł a d 151: kwas [[4-({[2-(1,1'-bifenyl-4-ilo)etylo]amino}karbonylo)-2-bromobenzylo](4-jodobenzylo)amino](okso)octowy
Etap a) wytwarzanie 3-bromo-4-metylobenzoesanu metylu
Mieszaninę kwasu 3-bromo-4-metylobenzoesowego (40 g, 0,186 mola) i SOCl2 (88 g, 0,74 mola) w metanolu (600 mL) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowuje się i surową pozostałość rozcieńcza octanem etylu (50 mL). Warstwę octanu etylu przemywa się 10% roztworem NaHCO3, wodą, solanką i suszy. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 3-bromo-4-metylobenzoesan metylu (40 g, 95%) w postaci ciała stałego.
Etap b) wytwarzanie bromku 2-bromo-4-metoksykarbonylo-benzylu
Mieszaninę 3-bromo-4-metylobenzoesanu metylu (40 g, 0,17 mola), NBS (34 g, 0,19 mola) i nadtlenek benzoilu (4,0 g) w CCl4 (500 mL) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębia się i odsącza ciało stałe. Przesącz zatęża się
PL 207 295 B1 pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując bromek 2-bromo-4-metoksykarbonylo-benzylu (50 g, 93%) w postaci ciała stałego.
Etap c) wytwarzanie 3-bromo-4-aminometylobenzamidu
Mieszaninę bromku 2-bromo-4-metoksykarbonylo-benzylu (50 g, 0,162 mola), metanolu (500 mL) i ciekłego amoniaku (2,5 L) miesza się w temperaturze -10°C przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozcieńcza się wodą (750 mL). Otrzymany stały osad odsącza się i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 3-bromo-4-aminometylobenzamid (35 g, 94%).
Etap d) wytwarzanie 2-bromo-4-karboksybenzyloaminy
Mieszaninę 3-bromo-4-aminometylobenzamidu (35 g, 0,15 mola), metanolu (250 mL) i 20% roztwór NaOH (185 mL) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się, zakwasza 6M wodnym roztworem HCl otrzymując ciało stałe. Ciało stałe odsącza się, przemywa się wodą i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 2-bromo-4-karboksybenzyloaminę (26 g, 74%).
Etap e) wytwarzanie N-(Fmoc)-2-bromo-4-karboksybenzyloaminy
Do roztworu 2-bromo-4-karboksybenzyloaminy (20 g, 0,086 mola) w dioksanie (250 mL), dodaje się mieszając wodny roztwór Na2CO3 (10%, 350 mL). Mieszaninę reakcyjną oziębia się 10°C, dodaje się porcjami Fmoc-OSu (32 g, 0,096 mola) i pozostawia do mieszania w temperaturze pokojowej przez 8 godzin. Osad ciała stałego odsącza się i przemywa eterem dietylowym (2x 200 mL). Ciało stałe zakwasza się 3N HCl i odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy osad krystalizuje się z mieszaniny metanol/eter dietylowy otrzymując N-(Fmoc)-2-bromo-4-karboksybenzyloaminę (26 g, 67%) w postaci ciała stałego.
Etap f) wytwarzanie N-(Fmoc)-2-bromo-4-(chlorokarbonylo)benzylokarbaminianu
Chlorek oksalilu (635 mg, 5,0 mmola) wkrapla się do zawiesiny 2-bromo-4-karboksybenzyloaminy (452 mg, 1,0 mmola) w DCM. Dodaje się katalityczną ilość DMF i następnie całość miesza się przez noc w temperaturze otoczenia. Następnie rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek.
Etap g) wytwarzanie kwasu [[4-{{[2-(1,1'-bifenyl-4-ilo)etylo]amino}karbonylo)-2-bromobenzylo]-(4-jodobenzylo)amino](okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 2-(4-bifenylo)etyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(chlorokarbonylo)benzylokarbaminian i DIEA w etapie b, i 4-jodo-benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 697,2.
P r z y k ł a d 152: kwas [(2-bromo-4-{[(4-pentylobenzylo)amino]karbonylo}benzylo)(4-jodobenzylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 4-pentylobenzyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(chlorokarbonylo)benzylokarbaminian (Przykład 151) i DIEA w etapie b i 4-jodo-benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek M+(LC/MS(ESI)): 677,2.
P r z y k ł a d 153: kwas [{2-bromo-4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(4-jodobenzylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(chlorokarbonylo)benzylokarbaminian (Przykład 151) i DIEA w etapie b i 4-jodo-benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 685,2.
P r z y k ł a d 154: kwas [(2,6-dibromo-4-{[(4-pentylobenzylo)amino]karbonylo}benzylo)(4-jodobenzylo)amino](okso)octowy
Etap a) wytwarzanie 3,5-dibromo-4-bromometylo-benzoesanu metylu
Mieszaninę 3,5-dibromo-4-metylo-benzoesanu metylu (50 g, 0,16 mola), NBS (31,7 g, 0,17 mola) i nadtlenku benzoilu (5,0 g) w CCl4 (500 mL) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny z jednoczesnym naświetlaniem żarówką o mocy 200 W. Mieszaninę reakcyjną oziębia się i odsącza ciało stałe. Przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 3,5-dibromo-4-bromometylo-benzoesan metylu (62 g, 98%) w postaci ciała stałego.
Etap b) wytwarzanie 3,5-dibromo-4-aminometylo-benzamidu
Przez roztwór 3,5-dibromo-4-bromometylo-benzoesanu metylu (50 g, 0,129 mola) w metanolu (750 mL) przepuszcza się gazowy amoniak w temperaturze -40°C i zbiera się w przybliżeniu 1 L amoniaku. Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej w temperaturze -40°C przez 24 godziny, nadmiar amoniaku usuwa się przepuszczając przez roztwór w temperaturze otoczenia N2 (gaz). Mieszaninę reakcyjną następnie zatęża i pozostałość rozcieńcza się wodą (1 L). Osad odsącza się i suszy pod zmniejszoPL 207 295 B1 nym ciśnieniem na sączku. Ciało stałe następnie suszy pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 3,5-dibromo-4-aminometylo-benzamid (40 g, 98%).
Etap c) wytwarzanie 2,6-dibromo-4-karboksybenzyloaminy
Mieszaninę 3,5-dibromo-4-aminometylo-benzamidu (40 g, 0,129 mola), metanolu (500 mL) i wodnego roztworu NaOH (10%, 310 mL) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się do 150 mL i oziębia się w temperatury 0°C. Otrzymany osad odsącza się i przemywa eterem dietylowym (500 mL). Otrzymane ciało stałe zakwasza się wodnym roztworem HCl (1,5 N-100 mL) do pH=6 otrzymując stały osad. Ten osad odsącza się, przemywa wodą i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 2,6-dibromo-4-karboksy benzyloaminę (35 g, 87%) w postaci ciała stałego.
Etap d) wytwarzanie N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksybenzyloaminy
Do roztworu 2,6-dibromo-4-karboksybenzyloaminy (20 g, 0,064 mola) w dioksanie (500 mL), dodaje się mieszając wodny roztwór Na2CO3 (10%, 410 mL). Po mieszaniu w temperaturze 26°C przez 15 minut dodaje się porcjami przez 2 godziny Fmoc-OSu (30,5 g, 0,09 mola) i całość pozostawia się mieszając w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Osad ciała stałego odsącza się i przemywa eterem dietylowym (3x 200 mL), a następnie metanolem (3x 200 mL). Stałą sól zakwasza się wodnym roztworem HCl (3 N, 100 mL) do pH=2. Osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy. Surowy osad krystalizuje się z mieszaniny metanol/eter dietylowy otrzymując N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksybenzyloaminę (30 g, 87%) w postaci ciała stałego.
Etap e) wytwarzanie kwasu [(2,6-dibromo-4-{[(4-pentylobenzylo)amino]karbonylo}benzylo)(4-jodobenzylo)amino](okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 4-pentylo-benzyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksybenzyloaminę w etapie b i 4-jodo-benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 757,2.
P r z y k ł a d 155: kwas ((4-jodobenzylo){[4'-({[2-(4-fenoksyfenylo)etylo]amino}karbonylo)-1,1'-bifenyl-4-ilo]metylo}amino)(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie 4-bromobenzoesanu tert-butylu
Mieszaninę kwasu 4-bromobenzoesowego (100 g, 0,5 mola), kwasu trifluorometanosulfonowego (2,6 mL, 0,03 mola) i izobutylenu (1,5 L) w dichlorometanie (1,5 L) miesza się w temperaturze pokojowej w zamkniętym autoklawie przez 5 dni. Warstwę organiczną przemywa się wodnym roztworem NaHCO3 (10%), wodą, solanką, suszy i zatęża uzyskując 4-bromobenzoesan tert-butylu (90 g, 71%).
Etap b) wytwarzanie 4-(4-tolilo)benzoesanu tert-butylu
Do mieszaniny 4-bromobenzoesanu tert-butylu (40 g, 0,15 mola), kwasu 4-toliloboronowego (23,3 g, 0,17 mola) i węglanu sodu (150 g) w toluenie (350 mL) i wodzie (350 mL) dodaje się tetrakis(trifenylofosfino)-pallad (0) (8,7 g, 0,007 mola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 10 godzin. Warstwę organiczną oddziela się, przemywa się wodą, suszy i zatęża uzyskując 4-(4-tolilo)benzoesan tertbutylu (32 g, 77%).
Etap c) wytwarzanie bromku 4-(4-tert-butoksykarbonylofenylo)benzylu
Do roztworu 4-(4-tolilo)benzoesanu tert-butylu (32 g, 0,12 mola) w tetrachlorku węgla (500 mL) dodaje się N-bromo-sukcynoimid (23,3 g, 0,13 mola) i nadtlenek benzoilu (4,0 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 10 godzin. Po oziębieniu do temperatury pokojowej mieszanina reakcyjna sączy się. Przesącz zatęża się i surowy produkt krystalizuje się z eteru naftowego otrzymując bromek 4-(4-tert-butoksykarbonylofenylo)benzylu (26 g, 69%).
Etap d) wytwarzanie chlorowodorku 4-(4-karboksyfenylo)benzyloaminy
Przez oziębiony w temperatury -20°C roztwór bromku 4-(4-tert-butoksykarbonylo)benzylu (25 g, 0,071 mola) w metanolu (2 L) przepuszcza się amoniak przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 30 godzin. Metanol usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się wodny roztwór HCl (6N, 200 mL) i całość miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalniki odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskaną pozostałość przemywa się eterem dietylowym otrzymując chlorowodorek 4-(4-karboksyfenylo)benzyloaminy (10 g, 53%).
Etap e) wytwarzanie N-Fmoc-4-(4-karboksyfenylo)benzyloaminy
Chlorowodorek 4-(4-karboksyfenylo)benzyloaminy (10 g, 0,038 mola) dodaje się do mieszaniny 10% Na2CO3 (100 mL) i dioksanu (25 mL). Do tego roztworu dodaje się w temperaturze 10°C Fmoc-OSu (15,4 g, 0,045 mola) w dioksanie (50 mL) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze
PL 207 295 B1 pokojowej przez 4 godziny. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość zakwasza się wodnym roztworem HCl (1,5 N), ekstrahuje EtOAc i surowy produkt krystalizuje się z EtOAc otrzymując N-Fmoc-4-(4-karboksyfenylo)benzyloaminę (8,5 g, 45%).
Etap f) wytwarzanie kwasu((4-jodobenzylo){[4'-({[2-(4-fenoksyfenylo)etylo]amino}karbonylo)-1,1'-bifenyl-4-ilo]metylo}amino)(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 4-fenoksyfenetyloaminę w etapie a, N-Fmoc-4-(4-karboksyfenylo)benzyloaminę w etapie b i 4-jodobenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek M+(LC/MS(ESI)): 711,3.
P r z y k ł a d 156: kwas {[2-bromo-4-({[2-(4-fenoksyfenylo)etylo]amino}karbonylo)benzylo][(4'-fluoro-1,1'-bifenyl-3-ilo)metylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 4-fenoksyfenetyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(chlorokarbonylo)benzylokarbaminian (Przykład 151), i DIEA w etapie b oraz 3-(4-fluorofenylo)benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek M+(LC/MS(ESI)): 681,3.
P r z y k ł a d 157: kwas {[4-({[2-(1,1'-bifenyl-4-ilo)etylo]amino}karbonylo)-2-bromobenzylo][(4'-fluoro-1,1'-bifenyl-3-ilo)metylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 2-(4-bifenylo)etyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(chlorokarbonylo)benzylokarbaminian (Przykład 151) i DIEA w etapie b oraz 3-(4-fluorofenylo)benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 665,3.
P r z y k ł a d 158: kwas {(2-bromo-4-{[(4-pentylobenzylo)amino]karbonylo}benzylo)[(4'-fluoro-1,1'-bifenyl-3-ilo)metylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 4-pentylobenzyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(chlorokarbonylo)benzylokarbaminian (Przykład 151) i DIEA w etapie b oraz 3-(4-fluorofenylo)benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 645,3.
P r z y k ł a d 159: kwas {[2,6-dibromo-4-({[2-(4-fenoksyfenylo)etylo]amino}karbonylo)benzylo][(4'-fluoro-1,1'-bifenyl-3-ilo)metylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 4-fenoksyfenetyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksybenzyloaminę (Przykład 154) w etapie b oraz 3-(4-fluorofenylo)benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 761,3.
P r z y k ł a d 160: kwas {[4-({[2-(1,1'-bifenyl-4-ilo)etylo]amino}karbonylo)-2,6-dibromobenzylo][(4'-fluoro-1,1'-bifenyl-3-ilo)metylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 2-(4-bifenylo)etyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksybenzyloaminę (Przykład 154) w etapie b oraz 3-(4-fluorofenylo)benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 745,2.
P r z y k ł a d 161: kwas {(2,6-dibromo-4-{[(4-pentylobenzylo)amino]karbonylo}benzylo)[(4'-fluoro-1,1'-bifenyl-3-ilo)metylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 4-pentylo-benzyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksybenzyloaminę (Przykład 154) w etapie b i 3-(4-fluorofenylo)benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 725,3.
P r z y k ł a d 162: kwas {{2,6-dibromo-4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[(4'-fluoro-1,1'-bifenyl-3-ilo)metylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksybenzyloaminę (Przykład 154) w etapie b i 3-(4-fluorofenylo)benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 733,3.
P r z y k ł a d 163: kwas ([(4'-fluoro-1,1'-bifenyl-3-ilo)metylo]{[4'-({[2-(4-fenoksyfenylo)etylo]amino}karbonylo)-1,1'-bifenyl-4-ilo]metylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 4-fenoksyfenetyloaminę w etapie a, N-Fmoc-4-(4-karboksyfenylo)benzyloaminę (Przykład 155) w etapie b i 4'-fluoro-bifenylo-3-karboaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 679,4.
PL 207 295 B1
P r z y k ł a d 164: kwas {({4'-[(dodecyloamino)karbonylo]-1,1'-bifenyl-4-ilo}metylo)[(4'-fluoro1,1'-bifenyl-3-ilo)metylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, N-Fmoc-4-(4-karboksyfenylo)benzyloaminę (Przykład 155) w etapie b i 4'-fluoro-bifenylo-3-karboaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 651,5.
P r z y k ł a d 165: kwas {(2-bromo-4-{[(4-pentylobenzylo)amino]karbonylo}benzylo)[2-(trifluorometoksy)benzylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 4-pentylo-benzyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(chlorokarbonylo)benzylokarbaminian (Przykład 151) i DIEA w etapie b oraz 2-(trifluorometoksy)benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek.
M+(LC/MS(ESI)): 635,3.
P r z y k ł a d 166: kwas {(2,6-dibromo-4-{[(4-pentylobenzylo)amino]karbonylo}benzylo)[2-(trifluorometoksy)benzylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 4-pentylo-benzyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksybenzyloaminę (Przykład 154) w etapie b oraz 2-(trifluorometoksy)benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)):
713.3.
P r z y k ł a d 167: kwas okso{{[4'-({[2-(4-fenoksyfenylo)etylo]amino}karbonylo)-1,1'-bifenyl-4-ilo]metylo}[2-(trifluorometoksy)benzylo]amino}octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 4-fenoksyfenetyloaminę w etapie a, N-Fmoc-4-(4-karboksyfenylo)benzyloaminę (Przykład 155) w etapie b i 2-(trifluorometoksy)benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 669,3.
P r z y k ł a d 168: kwas {({4'-[(dodecyloamino)karbonylo]-1,1'-bifenyl-4-ilo}metylo)[2-(trifluorometoksy)benzylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, N-Fmoc-4-(4-karboksyfenylo)benzyloaminę (Przykład 155) w etapie b i 2-(trifluorometoksy)benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 641,3.
P r z y k ł a d 169: kwas [[2-bromo-4-{{[2-(4-fenoksyfenylo)etylo]amino}karbonylo)benzylo](3-fenoksybenzylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 4-fenoksyfenetyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(chlorokarbonylo)benzylokarbaminian (Przykład 151) i DIEA w etapie b oraz 3-fenoksybenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek.
M+(LC/MS(ESI)): 679,3.
P r z y k ł a d 170: kwas [[4-({[2-(1,1'-bifenyl-4-ilo)etylo]amino}karbonylo)-2-bromobenzylo](3-fenoksybenzylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 2-(4-bifenylo)etyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(chlorokarbonylo)benzylokarbaminian (Przykład 151) i DIEA w etapie b i 3-fenoksybenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek.
M+(LC/MS(ESI)): 663,3.
P r z y k ł a d 171: kwas [(2-bromo-4-{[(4-pentylobenzylo)amino]karbonylo}benzylo)(3-fenoksybenzylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 4-pentylobenzyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(chlorokarbonylo)benzylokarbaminian (Przykład 151) i DIEA w etapie b i 3-fenoksybenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)):
643.3.
P r z y k ł a d 172: kwas [[2,6-dibromo-4-({[2-(4-fenoksyfenylo)etylo]amino}karbonylo)benzylo](3-fenoksybenzylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 4-fenoksyfenetyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksybenzyloaminę (Przykład 154) w etapie b i 3-fenoksybenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 759,2.
P r z y k ł a d 173: kwas [[4-({[2-(1,1'-bifenyl-4-ilo)etylo]amino}karbonylo)-2,6-dibromobenzylo](3-fenoksybenzylo)amino]amino(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 2-(4-bifenylo)etyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksybenzyloaminę (Przykład 154) w etapie b i 3-fenoksybenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 743,3.
PL 207 295 B1
P r z y k ł a d 174: kwas [(2,6-dibromo-4-{[(4-pentylobenzylo)amino]karbonylo}benzylo)(3-fenoksybenzylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 4-pentylo-benzyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksybenzyloaminę (Przykład 154) w etapie b i 3-fenoksybenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytuł owy związek. M+(LC/MS(ESI)): 723,3.
P r z y k ł a d 175: kwas [{2,6-dibromo-4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(3-fenoksybenzylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, N-{Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksybenzyloaminę (Przyk ł ad 154) w etapie b i 3-fenoksybenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 731,3.
P r z y k ł a d 176: kwas okso((3-fenoksybenzylo){[4'-({[2-(4-fenoksyfenylo)etylo]amino}karbonylo)-1,1'-bifenyl-4-ilo]metylo}amino)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 4-fenoksyfenetyloaminę w etapie a, N-Fmoc-4-(4-karboksyfenylo)benzyloaminę (Przykład 155) w etapie b i 3-fenoksybenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 677,4.
P r z y k ł a d 177: kwas okso[[(4'-{[(4-pentylobenzylo)amino]karbonylo}-1,1'-bifenyl-4-ilo)metylo](3-fenoksybenzylo)amino] octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 4-pentylo-benzyloaminę w etapie a, N-Fmoc-4-(4-karboksyfenylo)benzyloaminę (Przykład 155) w etapie b i 3-fenoksybenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 641,5.
P r z y k ł a d 178: kwas [({4'-[(dodecyloamino)karbonylo]-1,1'-bifenyl-4-ilo}metylo)(3-fenoksybenzylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, N-Fmoc-4-(4-karboksyfenylo)benzyloaminę (Przykład 155) w etapie b i 3-fenoksybenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 649,4.
P r z y k ł a d 179: kwas [[2-bromo-4-({[2-(4-fenoksyfenylo)etylo]amino}karbonylo)benzylo](2-jodobenzylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 4-fenoksyfenetyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(chlorokarbonylo)benzylokarbaminian (Przykład 151) i DIEA w etapie b oraz 2-jodo-benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 713,0.
P r z y k ł a d 180: kwas [[4-({[2-(1,1'-bifenyl-4-ilo)etylo]amino}karbonylo)-2-bromobenzylo](2jodobenzylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 2-(4bifenylo)etyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(chlorokarbonylo)benzylokarbaminian (Przykład 151) i DIEA w etapie b i 2-jodo-benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 697,0.
P r z y k ł a d 181: kwas [(2-bromo-4-{[(4-pentylobenzylo)amino]karbonylo}benzylo)(2-jodobenzylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 4-pentylobenzyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(chlorokarbonylo)benzylokarbaminian (Przykład 151) i DIEA w etapie b oraz 2-jodo-benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek, związek M+(LC/MS(ESI)): 677,0.
P r z y k ł a d 182: kwas [{2-bromo-4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(2-jodobenzylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(chlorokarbonylo)benzylokarbaminian (Przykład 151) i DIEA w etapie b oraz 2-jodo-benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 685,1.
P r z y k ł a d 183: kwas ([2-bromo-4-({[2-(4-fenoksyfenylo)etylo]amino}karbonylo)benzylo]{[2'-(trifluorometylo)-1,1'-bifenyl-4-ilo]metylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 4-fenoksyfenetyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(chlorokarbonylo)benzylokarbaminian (Przykład 151) i DIEA w etapie b i 2'-trifluorometylo-bifenylo-4-karboaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 731,2.
P r z y k ł a d 184: kwas ([4-({[2-(1,1'-bifenyl-4-ilo)etylo]amino}karbonylo)-2-bromobenzylo]{[2'-(trifluorometylo)-1,1'-bifenyl-4-ilo]metylo}amino)(okso)octowy
PL 207 295 B1
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 2-(4-bifenylo)etyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(chlorokarbonylo)benzylokarbaminian (Przykład 151) i DIEA w etapie b i 2'-trifluorometylo-bifenylo-4 karboaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 715,2.
P r z y k ł a d 185: kwas ((2-bromo-4-{[(4-pentylobenzylo)amino]karbonylo}benzylo){[2'-(trifluorometylo)-1,1'-bifenyl-4-ilo]metylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 4-pentylobenzyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(chlorokarbonylo)benzylokarbaminian (Przykład 151) i DIEA w etapie b i 2'-trifluorometylo-bifenylo-4-karboaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 695,2.
P r z y k ł a d 186: kwas ({2-bromo-4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}{[2'-(trifluorometylo)-1,1'-bifenyl-4-ilo]metylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(chlorokarbonylo)benzylokarbaminian (Przykład 151) i DIEA w etapie b i 2'-trifluorometylo-bifenylo-4-karboaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 703,3.
P r z y k ł a d 187: kwas ([4-({[2-(1,1'-bifenyl-4-ilo)etylo]amino}karbonylo)-2,6-dibromobenzylo]{[2'-(trifluorometylo)-1,1'-bifenyl-4-ilo]metylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 2-(4-bifenylo)etyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksybenzyloaminę (Przykład 154) w etapie b i 2'-trifluorometylo-bifenylo-4-karboaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 793,1.
P r z y k ł a d 188: kwas ((2,6-dibromo-4-{[(4-pentylobenzylo)amino]karbonylo}benzylo){[2'-(trifluorometylo)-1,1'-bifenyl-4-ilo]metylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 4-pentylo-benzyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksybenzyloaminę (Przykład 154) w etapie b i 2'-trifluorometylo-bifenylo-4-karboaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 773,2.
P r z y k ł a d 189: kwas ({2,6-dibromo-4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}{[2'(trifluorometylo)-1,1'-bifenyl-4-ilo]metylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksybenzyloaminę (Przykład 154) w etapie b i 2'-trifluorometylo-bifenylo-4-karboaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 781,2.
P r z y k ł a d 190: kwas (({4'-[(dodecyloamino)karbonylo]-1,1'-bifenyl-4-ilo}metylo){[2'-(trifluorometylo)-1,1'-bifenyl-4-ilo]metylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, N-Fmoc-4-(4-karboksyfenylo)benzyloaminę (Przykład 155) w etapie b i 2'-trifluorometylo-bifenylo-4-karboaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 701,5.
P r z y k ł a d 191: kwas [[4-({[2-(1,1'-bifenyl-4-ilo)etylo]amino}karbonylo)-2-bromobenzylo](1,1'-bifenyl-2-ilometylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 2-(4-bifenylo)etyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(chlorokarbonylo)benzylokarbaminian (Przykład 151) i DIEA w etapie b i bifenylo-2-karboaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 647,3.
P r z y k ł a d 192: kwas [(1,1'-bifenyl-2-ilometylo)(2-bromo-4-{[(4-pentylobenzylo)amino]karbonylo}-benzylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 4-pentylo-benzyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(chlorokarbonylo)benzylokarbaminian (Przykład 151) i DIEA w etapie b i bifenylo-2-karboaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 627,3.
P r z y k ł a d 193: kwas ((1,1'-bifenyl-2-ilometylo){2-bromo-4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(chlorokarbonylo)benzylokarbaminian (Przykład 151) i DIEA w etapie b i bifenylo-2-karboaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 635,4.
PL 207 295 B1
P r z y k ł a d 194: kwas {(1,1'-bifenyl-2-ilometylo)[2,6-dibromo-4-({[2-{4-fenoksyfenylo)etylo]amino}karbonylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 4-fenoksyfenetyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksybenzyloaminę (Przykład 154) w etapie b i bifenylo-2-karboaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 741,2.
P r z y k ł a d 195: kwas [[4-({[2-(1,1'-bifenyl-4-ilo)etylo]amino}karbonylo)-2,6-dibromobenzylo](1,1'-bifenyl-2-ilometylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 2-(4-bifenylo)etyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksybenzyloaminę (Przykład 154) w etapie b i bifenylo-2-karboaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 725,2.
P r z y k ł a d 196: kwas [(1,1'-bifenyl-2-ilometylo)(2,6-dibromo-4-{[(4-pentylobenzylo)amino]-karbonylo}benzylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 4-pentylo-benzyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksybenzyloaminę (Przykład 154) w etapie b i bifenylo-2-karboaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 705,3.
P r z y k ł a d 197: kwas ((1,1'-bifenyl-2-ilometylo){2,6-dibromo-4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksybenzyloaminę (Przykład 154) w etapie b i bifenylo-2-karboaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 713,3.
P r z y k ł a d 198: kwas {(2-bromo-4-{[(4-pentylobenzylo)amino]karbonylo}benzylo)[4-(trifluorometoksy)benzylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 4-pentylo-benzyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(chlorokarbonylo)benzylokarbaminian (Przykład 151) i DIEA w etapie b i 4-(trifluorometoksy)benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 635,2.
P r z y k ł a d 199: kwas {{2-bromo-4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[4-(trifluorometoksy)-benzylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(chlorokarbonylo)benzylokarbaminian (Przykład 151) i DIEA w etapie b i 4-(trifluorometoksy)benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 643,3.
P r z y k ł a d 200: kwas {(2,6-dibromo-4-{[(4-pentylobenzylo)amino]karbonylo}benzylo)[4-(trifluorometoksy)benzylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 4-pentylo-benzyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksybenzyloaminę (Przykład 154) w etapie b i 4-(trifluorometoksy)benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 714,3.
P r z y k ł a d 201: kwas {(2-bromo-4-{[(4-pentylobenzylo)amino]karbonylo}benzylo)[3-(trifluorometoksy)benzylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 4-pentylo-benzyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(chlorokarbonylo)benzylokarbaminian (Przykład 151) i DIEA w etapie b i 3-(trifluorometoksy)benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 635,2.
P r z y k ł a d 202: kwas {{2-bromo-4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[3-(trifluorometoksy)benzylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(chlorokarbonylo)benzylokarbaminian (Przykład 151) i DIEA w etapie b i 3-(trifluorometoksy)benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)):
634,3.
P r z y k ł a d 203: kwas {(2,6-dibromo-4-{[(4-pentylobenzylo)amino]karbonylo}benzylo)[3(trifluorometoksy)benzylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 4-pentylo-benzyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksybenzyloaminę (Przykład 154) w etapie b i 3-(trifluorometoksy)benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 715,2.
PL 207 295 B1
P r z y k ł a d 204: kwas {{2,6-dibromo-4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[3-(trifluorometoksy)benzylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksybenzyloaminę (Przykład 154) w etapie b i 3-(trifluorometoksy)benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 723,3.
P r z y k ł a d 205: kwas {({4'-[(dodecyloamino)karbonylo]-1,1'-bifenyl-4-ilo}metylo)[3-(trifluorometoksy)benzylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, N-Fmoc-4-(4-karboksyfenylo)benzyloaminę (Przykład 155) w etapie b i 3-(trifluorometoksy)benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 641,4.
P r z y k ł a d 206: kwas [[2-bromo-4-({[2-(4-fenoksyfenylo)etylo]amino}karbonylo)benzylo](4-fenoksybenzylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 4-fenoksyfenetyloaminę w etapie a, N(Fmoc)-2-bromo-4-(chlorokarbonylo)benzylokarbaminian (Przykład 151) i DIEA w etapie b i 4-fenoksybenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)):
679.3.
P r z y k ł a d 207: kwas [[4-({[2-(1,1'-bifenyl-4-ilo)etylo]amino}karbonylo)-2-bromobenzylo](4-fenoksybenzylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 2-(4-bifenylo)etyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(chlorokarbonylo)benzylokarbaminian (Przykład 151) i DIEA w etapie b i 4-fenoksybenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)):
663.3.
P r z y k ł a d 208: kwas [(2-bromo-4-{[(4-pentylobenzylo)amino]karbonylo}benzylo)(4-fenoksybenzylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 4-pentylobenzyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(chlorokarbonylo)benzylokarbaminian (Przykład 151) i DIEA w etapie b i 4-fenoksybenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)):
643,3.
P r z y k ł a d 209: kwas [{2-bromo-4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(4-fenoksybenzylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(chlorokarbonylo)benzylokarbaminian (Przykład 151) i DIEA w etapie b i 4-fenoksybenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 651,3.
P r z y k ł a d 210: kwas [[4-({[2-(1,1'-bifenyl-4-ilo)etylo]amino}karbonylo)-2,6-dibromobenzylo](4-fenoksybenzylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 2-(4-bifenylo)etyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksybenzyloaminę (Przykład 154) w etapie b i 4-fenoksybenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 743,3.
P r z y k ł a d 211: kwas [(2,6-dibromo-4-{[(4-pentylobenzylo)amino]karbonylo}benzylo)(4-fenoksybenzylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 4-pentylo-benzyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksybenzyloaminę (Przykład 154) w etapie b i 4-fenoksybenzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 723,2.
P r z y k ł a d 212: kwas {[4-({[2-(1,1'-bifenyl-4-ilo)etylo]amino}karbonylo)-2-bromobenzylo][4(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 2-(4-bifenylo)etyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(chlorokarbonylo)benzylokarbaminian (Przykład 151) i DIEA w etapie b i 4-(trifluorometylo)benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 639,2.
P r z y k ł a d 213: kwas {(2-bromo-4-{[(4-pentylobenzylo)amino]karbonylo}benzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 4-pentylo-benzyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(chlorokarbonylo)benzylokarbaminian (Przykład 151) i DIEA w etapie b i 4-(trifluorometylo)benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 619,3.
PL 207 295 B1
P r z y k ł a d 214: kwas {{2-bromo-4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(chlorokarbonylo)benzylokarbaminian (Przykład 151) i DIEA w etapie b i 4-(trifluorometylo)benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 627,3.
P r z y k ł a d 215: kwas {(2,6-dibromo-4-{[(4-pentylobenzylo)amino]karbonylo}benzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 4-pentylo-benzyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksybenzyloaminę (Przykład 154) w etapie b i 4-(trifluorometylo)benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 699,2.
P r z y k ł a d 216: kwas {{2,6-dibromo-4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksybenzyloaminę (Przykład 154) w etapie b i 4-(trifluorometylo)benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 707,3.
P r z y k ł a d 217: kwas okso{[(4'-{[(4-pentylobenzylo)amino]karbonylo}-1,1'-bifenyl-4-ilo)metylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 4-pentylo-benzyloaminę w etapie a, N-Fmoc-4-(4-karboksyfenylo)benzyloaminę (Przykład 155) w etapie b i 4-(trifluorometylo)benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 617,4.
P r z y k ł a d 218: kwas {{2-bromo-4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[3-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(chlorokarbonylo)benzylokarbaminian (Przykład 151) i DIEA w etapie b i 3-(trifluorometylo)benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 627,3.
P r z y k ł a d 219: kwas {{2,6-dibromo-4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[3-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując dodecyloaminę w etapie a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksybenzyloaminę (Przykład 154) w etapie b i 3-(trifluorometylo)benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 707,3.
P r z y k ł a d 220: kwas okso{[(4'-{[(4-pentylobenzylo)amino]karbonylo}-1,1'-bifenyl-4-ilo)metylo][3-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 50 stosując 4-pentylo-benzyloaminę w etapie a, N-Fmoc-4-(4-karboksyfenylo)benzyloaminę (Przykład 155) w etapie b i 3-(trifluorometylo)benzaldehyd w etapie d otrzymuje się tytułowy związek. M+(LC/MS(ESI)): 617,4.
P r z y k ł a d 221: kwas {(4-dibenzo[b,d]furan-4-ylobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino)(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie 4-dibenzo[b,d]furan-4-ylo-benzonitrylu
Do mieszaniny kwasu dibenzofurano-4-boronowego (40 g, 0,19 mola), 4-bromobenzonitrylu (34 g, 0,19 mola), węglan sodu (120 g) w toluenie (500 mL) i wodzie (500 mL) dodaje się mieszając w atmosferze azotu tetrakis (trifenylofosfino)-pallad (0) (11 g, 0,0095 mola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin. Warstwę toluenową oddziela się, przemywa wodą, suszy i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chloroform) otrzymując tytułowy związek (40 g, 79%).
Etap b) wytwarzanie 1-(4-dibenzo[b,d]furan-4-ylo-fenylo)metyloaminy
Do roztworu 4-(4-cyjanofenylo)dibenzofuranu (20 g, 0,074 mola) w alkoholu izopropylowym (1,5 L) dodaje się mieszając nikiel Raneya (10 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury wrzenia, zadaje hydratem hydrazyny (100 mL) i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębia się, sączy się przez celit i przemywa alkoholem izopropylowym. Przesącz zatęża i surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (CDCl3/MeOH; 9:1) otrzymując tytułowy związek w postaci ciała stałego (6,5 g, 32%). 1H NMR (THF-d8, 300 MHz) δ 7,30-8,30(m, 13H), 3,98(s, 2H).
Etap c) wytwarzanie N-(4-dibenzo[b,d]furan-4-ylobenzylo)-N-[4-(trifluorometylo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap a) stosując 1-(4-dibenzo[b,d]furan-4-ylo-fenylo)metyloaminę i 4-(trifluorometylo)benzaldehyd otrzymuje się tytułowy związek (51%). M+(LC/MS(ESI)): 432,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,28 minuty (HPLC
PL 207 295 B1 czystość: 97,9%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,75-8,00(m, 5H), 7,35-7,61(m, 11H), 3,93(s, 2H), 3,90(s, 2H).
Etap c) wytwarzanie {(4-dibenzo[b,d]furan-4-ylobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap b) stosując N-(4-dibenzo[b,d]furan-4-ylobenzylo)-N-[4-(trifluorometylo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek (98%). M+(LC/MS(ESI)): 531,6. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,38 minuty (HPLC czystość: 100%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,85-8,05(m, 4H), 57,55-7,72 (m, 4H), 7,55-7,30(m, 7H), 4,30-4,67(m, 6H), 1,25-1,45(m, 3H)
Etap d) wytwarzanie kwasu {(4-dibenzo[b,d]furan-4-ylo-benzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) stosując {(4-dibenzo[b,d]furan-4-ylo-benzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek (90%). M-(LC/MS(ESI)): 502,0. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,95 minuty (HPLC czystość: 98,5%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,90-8,05(m, 2H), 7,75-7,90(m, 2H), 7,25-7,90(m, 11H), 4,59(s, 2H), 4,56(s, 2H).
P r z y k ł a d 222: sól kwasu {(4-dibenzo[b,d]furan-4-ylo-benzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem)
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2 stosując kwas {(4-dibenzo[b,d]furan-4-ylobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy i N-metylo-D-glukaminę otrzymuje się tytułowy związek jako biały puszysty osad (95%). M-(APCI): 562,6. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,98 minuty (HPLC czystość: 98,3%). Analiza - obliczono dla C29H19F3NO4-C7H18NO5-1,1 H2O: C-60,18; H-5,50; N-3,90%, znaleziono: C-60,12; H-5,56; N-3,82%.
P r z y k ł a d 223: kwas({4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}{1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}amino)(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie 4-(aminometylo)-N-dodecylobenzamidu
Do roztworu kwasu 4-{[(tert-butoksykarbonylo)amino]metylo}benzoesowego (2,0 g) i NMM (1,02 g, 1,11 mL) w bezwodnym THF (50 mL) wkrapla się w temperaturze 0°C chloromrówczan izobutylu (1,2 mL). Po mieszaniu przez 20 minut wkrapla się dodecyloaminę (1,875 g). Po 1 godzinie usuwa się łaźnię z wodą i lodem i mieszaninę miesza się przez 14 godzin w temperaturze pokojowej. Dodaje się 1N wodny roztwór HCl (50 mL) i mieszaninę ekstrahuje się AcOEt (2x 50 mL). Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (150 mL), suszy nad MgSO4 i odparowuje otrzymując olej (3,61 g). Ten surowy produkt oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (cykloheksan/AcOEt 2/1) otrzymując 4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylokarbaminian tert-butylu w postaci bezbarwnego oleju (2,35 g, 70%). M+(LC/MS(ESI)): 419,5; M-(LC/MS(ESI)): 418,5. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,35 minuty (HPLC czystość: 99,6%).
Do roztworu 4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylokarbaminianu tert-butylu (2,35 g) w DCM (30 mL) dodaje się 4N roztwór HCl w dioksanie (30 mL). Uzyskaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się chlorowodorek 4-(aminometylo)-N-dodecylobenzamidu w postaci białego proszku (1,97 g, 98%). M+(LC/MS(ESI)): 319,4; M+(LC/MS(ESI)): 317,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,20 minuty (HPLC czystość: 100%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,52(szer. s, 3H), 7,87(d, J=7,5 Hz, 2H), 7,56(d, J=7,5 Hz, 2H), 4,06(szer. s, 2H), 3,25-3,30(m, 2H), 1,45-1,55(m, 2H), 1,30-1,56(m, 18H), 0,84(t, J=8,3 Hz, 3H).
Zawiesinę chlorowodorku 4-(aminometylo)-N-dodecylobenzamidu (1,97 g) w AcOEt (100 mL) przemywa się nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (50 mL). Warstwę organiczną suszy się nad MgSO4 i odparowuje otrzymując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (1,6 g).
Etap b) wytwarzanie N-dodecylo-4-[({1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}amino)metylo]benzamidu
Do roztworu 4-(aminometylo)-N-dodecylobenzamidu (0,955 g) i 4-trifluoroacetofenonu (0,564 g) w THF (20 mL) dodaje się w temperaturze 0°C, tetraizopropanolan tytanu (1,065 g). Uzyskaną mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Dodaje się MeOH (4 mL) i mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury 0°C. Następnie dodaje się porcjami NaBH4 (0,227 g) (gwałtowne wydzielanie się gazu). Po 1 godzinie w temperaturze pokojowej dodaje się 1N wodny roztwór NaOH i uzyskaną mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się AcOEt (3x 50 mL). Połączone warstwy organiczne suszy się nad MgSO4 i odparowuje otrzymując białego ciała stałego (1,523 g).
PL 207 295 B1
Oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (40/60 AcOEt/cykloheksan) prowadzi do otrzymania tytułowego związku w postaci białego ciała stałego (1,001 g, 68%). M-(APCI): 491,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,12 minuty (HPLC czystość: 96,6%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,10-7,71(m, 8H), 4,93(szer. s, 1H), 3,90-3,96(m, 1H), 3,70 (szer. s, 1H), 3,42(s, 2H), 3,32(s, 2H), 1,42-1,55(m, 2H), 1,10-1,43(m, 21H), 0,86(m, 3H).
Etap c) wytwarzanie ({4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo){1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo]amino)(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap b) stosując N-dodecylo-4-[({1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}amino)metylo]benzamid otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (80%)%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,55-7,64(m, 4H), 7,38(m, 2H), 7,13(m, 2H), 5,81-6,00(m, 1H), 4,30-4,75(m, 2H), 3,41(m, 2H), 1,41-1,70(m, 6H), 1,10-1,40(m, 19H), 0,86(m, 3H).
Etap d) wytwarzanie kwasu ({4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}{1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}amino)(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) stosując ({4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}{1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}amino)(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (95%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,24-8,41(m, 1H), 7,78-8,28(m, 8H), 7,15 (q, 0,4H, J=5,5Hz), 5,13(q, 0,6H, J=6,9 Hz), 4,38-4,65(m, 1,4H), 4,10-4,22(m, 0,6H), 3,08-3,27(m, 2H), 1,37-1,60(m, 5H), 1,10-1,35(m, 18H), 0,84(t, 3H, J=6,7 Hz). M-(LC/MS(ESI)): 560,9; M+(LC/MS(ESI)): 562,9. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,36 minuty (HPLC czystość: 99,6%). Analiza - obliczono dla C31H40F3N2O4. Analiza - obliczono dla C31H40F3N2O4-0,1 H2O: C-65,96; H-7,36; N-4,96%, znaleziono: C-65,92; H-7,41; N-4,89%.
P r z y k ł a d 224: sól kwasu ({4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}{1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}amino)(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem)
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2 stosując kwas ({4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}{1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}amino)(okso)octowy i N-metylo-D-glukaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku (95%). M-(LC/MS(ESI)): 560,9; M+(LC/MS(ESI)): 562,9. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,38 minuty (HPLC czystość: 99,8%). Analiza - obliczono dla C31H40F3N2O4-C7H18NO5-0,7 H2O: C-59,24; H-7,77; N-5,45%, znaleziono: C-59,36; H-7,90; N-5,43%
P r z y k ł a d 225: kwas {({4'-[(oktyloamino)karbonylo]-1,1'-bifenyl-4-ilo}metylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego
Etap a) wytwarzanie 4-bromobenzoesanu tert-butylu
Do mieszanego roztworu kwasu 4-bromobenzoesowego (100 g, 0,5 mola) w suchym CH2CI2 (1,5 L) dodaje się węglan srebra (275 g, 1 mola) i sita molekularne (4A, 100 g). Mieszaninę reakcyjną oziębia się w temperatury 0°C i następnie w ciągu 45 minut wkrapla się bromek tert-butylu (115 mL). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 20 godzin i odsącza się ciało stałe. Przesącz przemywa się wodnym roztworem NaHCO3 (10%), wodą, solanką i suszy. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek (100 g, 79%) w postaci bezbarwnej cieczy.
Etap b) wytwarzanie 4'-metylo-1,1'-bifenylo-4-karboksylanu tert-butylu
Do roztworu 4-bromobenzoesanu tert-butylu (48 g, 0,186 mola), kwasu 4-tolilo-benzenoboronowego (25,3 g, 0,186 mola), Na2CO3 (200 g w 500 mL wody) w toluenie (750 mL) dodaje się w atmosferze azotu Pd(PPh3)4 (10,7 g, 0,009 mola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 10 godzin. Po oziębieniu do temperatury pokojowej, warstwę organiczną oddziela się i warstwę wodną ekstrahuje się EtOAc (2x 200 mL). Połączone warstwy przemywa się solanką i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eter naftowy/octan etylu, 4:1) otrzymując 4'-metylo-1,1'-bifenylo-4-karboksylanu tert-butylu (40 g, 80%) w postaci ciała stałego.
Etap c) wytwarzanie 4'-(bromometylo)-1,1'-bifenylo-4-karboksylanu tert-butylu
Mieszaninę 4'-metylo-1,1'-bifenylo-4-karboksylanu tert-butylu (40,0 g, 0,15 mola), NBS (32,0 g,
0,18 mola) i nadtlenku benzoilu (5,0 g) w CCl4 (600 mL) ogrzewa się do temperatury wrzenia przez 6 godzin w atmosferze azotu. Po oziębieniu do temperatury pokojowej, stały produkt sączy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surowy produkt. Surowy stały produkt przemywa się mieszaniną eter naftowy/ chloroform otrzymując tytułowy związek w postaci ciała stałego (40 g, 78%).
PL 207 295 B1
Etap d) wytwarzanie 4'-(aminometylo)-1,1'-bifenylo-4-karboksylanu tert-butylu
Przez roztwór 4'-(bromometylo)-1,1'-bifenylo-4-karboksylanu tert-butylu (35,0 g) w metanolu (1 L) przepyszcza się przez 2 godziny w temperaturze -30°C gazowy amoniak. Mieszaninę reakcyjną miesza się następnie w temperaturze 0°C przez 30 godzin. Osad odsącza się, przemywa wodą (2x 1 L), suszy na sączku pod zmniejszonym ciśnieniem. Ciało stałe krystalizuje się z metanolu otrzymując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (20 g, 71%).
Etap e) wytwarzanie 4'-({[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)-1,1'-bifenylo-4-karboksylanu tert-butylu
Do roztworu 4'-(aminometylo)-1,1'-bifenylo-4-karboksylanu tert-butylu (2,0 g) i 4-(trifluorometylo)benzaldehydu (0,88 mL) w DCE (40 mL) dodaje się w jednej porcji triacetok-syborowodorek sodu (1,904 g). Uzyskaną mieszaninę miesza się przez 14 godzin w temperaturze pokojowej. Dodaje się wodę (50 mL) i mieszaninę ekstrahuje się DCM (3x). Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (50 mL), następnie suszy nad MgSO4 i odparowuje otrzymując żółty olej. Ten surowy produkt oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii (cykloheksan/ AcOEt 4/1) otrzymując tytułowy związek w postaci biał ego proszku (1,30 g, 43%). M+(LC/MS(ESI)): 442,02. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,25 minuty (HPLC czystość: 93,7%). 1H NMR (DMSO, 300 MHz): d 7,97(d, 2H, J=7,9 Hz), 7,80(d, 2H, J=7,9 Hz), 7,69(d, 2H, J=8,3 Hz), 7,60(d, 2H, J=7,9 Hz), 7,48(d, 2H, J=7,9Hz), 3,79(s, 2H), 3,74(s, 2H), 1,56(s, 9H).
Etap f) wytwarzanie 4'-({[etoksy(okso)acetylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}-metylo)-1,1'-bifenylo-4-karboksylanu tert-butylu
Do roztworu 4'-({[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)-1,1'-bifenylo-4-karboksylanu tert-butylu (1,29 g) i trietyloaminy (0,81 mL) w zimnym bezwodnym DCM (40 mL) wkrapla się roztwór chlorku etylooksalilu (0,49 mL, w bezwodnym DCM (2 mL)). Uzyskaną mieszaninę miesza się przez 2 godziny i następnie dodaje się wodę. Po ekstrakcji DCM (3x 50 mL), połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (3x 30 mL), suszy nad MgSO4 i odparowuje otrzymując żółty olej (1,44 g). Ten surowy produkt oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (cykloheksan/AcOEt 6/1 następnie 4/1) otrzymując tytułowy związek w postaci żółtego oleju (1,38 g, 79%). M+(LC/MS(ESI)): 542,0; M-(LC/MS(ESI)): 540,8. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,67 minuty (HPLC czystość: 90,9%).
Etap g) wytwarzanie kwasu 4'-({[etoksy(okso)acetylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)-1,1'-bifenylo-4-karboksylowego
Do roztworu 4'-({[etoksy(okso)acetylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)-1,1'-bifenylo-4-karboksylanu tert-butylu (1,37 g) w DCM (15 mL) dodaje się TFA (15 mL). Uzyskaną mieszaninę miesza się przez 30 minut. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (1,10 g, 67%). M+(LC/MS(ESI)): 486,1; M-(LC/MS(ESI)): 484,6. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,13 minuty (HPLC czystość: 91,7%). 1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 7,94(d, 2H, J=7,9 Hz), 7,72-7,61(m, 6H), 7,42(d, 1H, J=7,9 Hz), 7,33(t, 2H, J=7,5 Hz), 7,25(d, 1H, J=8,3 Hz), 4,49(m, 4H), 4,20(m, 2H), 1,10(m, 3H).
Etap h) wytwarzanie {({4'-[(oktyloamino)karbonylo]-1,1'-bifenyl-4-ilo}metylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Do roztworu kwasu 4'-({[etoksy(okso)acetylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)-1,1'-bifenylo-4-karboksylowego (100 mg), EDC (47 mg) i HOBt (28 mg) w DCM (4 mL) dodaje się oktyloaminę (0,041 mL). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną miesza się przez 3 godziny. Dodaje się DCM (15 mL) i wodny roztwór HCl (1N, 10 mL). Warstwę wodną ekstrahuje się DCM (3x15 mL). Połączone warstwy organiczne przemywa się nasyconym roztworem NaHCO3 (15 mL) i suszy nad MgSO4. Odparowanie rozpuszczalnika daje olej, który oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (cykloheksan/AcOEt 2/1) otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (41 mg, 33%). M+(LC/MS(ESI)): 597,8; M-(LC/MS(ESI)): 595,0. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,61 minuty (HPLC czystość: 99,87%).
Etap i) wytwarzanie kwasu {({4'-[(oktyloamino)karbonylo]-1,1'-bifenyl-4-ilo}metylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) stosując {({4'-[(oktyloamino)karbonylo]-1,1'-bifenyl-4-ilo}metylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (77%). M+(LC/MS(ESI)): 570,5; M (LC/MS(ESI)): 567,5. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,70 minuty (HPLC czystość: 97,7%).
PL 207 295 B1 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,72-7,17 (m, 12H), 6,45-6,26(m, 1H), 4,47(s, 4H), 3,41(s, 2H), 1,56-1,18(m, 12H), 0,81(m, 3H).
P r z y k ł a d 226: kwas okso{(4-tetradec-1-yn-ylobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowy
Etap a) wytwarzanie chlorowodorku N-(4-bromobenzylo)-N-[4-(trifluorometylo)benzylo]aminy
Roztwór 4-bromobenzaldehyd (5,81 g, 31,4 mmola) i 4-(trifluorometylo)benzyloaminy (5,00 g, 28,6 mmola) w toluenie (100 mL) ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 75 minut z azeotropowym usuwaniem wody. Toluen odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w metanolu (100 mL) i oziębia się do temperatury 0°C. Porcjami dodaje się NaBH4 (2,16 g, 57,1 mmola) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody (200 mL) z solanką (200 mL) i ekstrahuje się Et2O (500 mL i 200 mL). Warstwy organiczne przemywa się solanką, łączy się i suszy nad MgSO4. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńcza się Et2O (200 mL) i dodaje się HCl (1N w Et2O, 40 mL). Strąca się białe ciało stałe. Po odsączeniu, przemyciu Et2O (3x20 mL) i suszeni pod zmniejszonym do temperaturze 50°C przez 18 godzin otrzymuje się tytułowy zwią zek w postaci białego ciała stał ego (9,74 g, 89%)%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,77(s, 2H), 7,82(d, 2H, J=8,5 Hz), 7,76(d, 2H, J=8,5 Hz), 7,64(d, 2H, J=8,3 Hz), 7,51(d, 2H, J=8,3 Hz), 4,25(s, 2H), 4,17(s, 2H). M+(LC/MS(ESI)): 344,1. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 3,16 minuty (HPLC czystość: 99,7%).
Etap b) wytwarzanie {(4-bromobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap b) stosując N-(4-bromobenzylo)-N-[4-(trifluorometylo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (83%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,63(m, 2H), 7,51(m, 2H), 7,40(d, 1H, J=7,9 Hz), 7,34(d, 1H, J=7,9 Hz), 7,16(d, 1H, J=8,3 Hz), 7,11(d, 1H, J=8,3 Hz), 4,55(s, 1H), 4,47(s, 1H), 4,41-4,32(m, 4H), 1,36 (m, 3H). M+(LC/MS(ESI)): 444,0, M-(LC/MS(ESI)): 442,1. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,99 minuty (HPLC czystość: 99,1%).
Etap c) wytwarzanie okso{(4-tetradec-1-yn-ylobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octanu etylu
Mieszaninę {(4-bromobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu (100 mg, 0,23 mmola), 1-tetradecynu (66 mg, 0,34 mmola), bromku miedzi (I) (4,5 mg, 0,031 mmola) i tetrakis(trifenylofosfino)-palladu (11 mg, 0,0095 mmola) w Et3N (1 mL) ogrzewa się w temperaturze 90°C przez 75 minut. Po oziębieniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodnym roztworem HCl (1N, 10 mL) i ekstrahuje Et2O (2x20 mL). Połączone warstwy organiczne suszy się nad MgSO4 i rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii (cyklohex./Et2O 4:1) otrzymując tytułowy związek w postaci żółtego oleju (63 mg, 50%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,61(m, 2H), 7,33(m, 4H), 7,14(m, 2H), 4,51(s, 1H), 4,47(s, 1H), 4,34(m, 4H), 2,40(m, 2H), 1,58-1,26(m, 23H), 0,88(m, 3H). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 8,21 minuty (HPLC czystość: 99,3%).
Etap d) wytwarzanie kwasu okso{(4-tetradec-1-yn-ylobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) stosując okso{(4-tetradec-1-yn-ylobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnoż ó ł tego oleju (77%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,60(m, 2H), 7,34(m, 4H), 7,12(m, 2H), 5,01(s, 1H), 4,95(s, 1H), 4,57(s, 1H), 4,53(s, 1H), 2,38(m, 2H), 1,57(m, 2H), 1,41(m, 2H), 1,24 (brs, 16H), 0,86(m, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 528,0. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,85 minuty (HPLC czystość: 98%).
P r z y k ł a d 227: kwas {(4-dodec-1-yn-ylobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie {(4-dodec-1-yn-ylobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap c) stosując
1-dodecyn otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju (21%)%). 1H NMR (CDCl3,
300 MHz) δ 7,58(m, 2H), 7,32(m, 4H), 7,13(d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,09(d, 1H, J=8,1 Hz), 4,48(s, 1H),
4,44(s, 1H), 4,31(m, 4H), 2,38 (dt, 2H, J=7,0, 1,3 Hz), 1,57(m, 2H), 1,41(m, 2H), 1,33-1,24(m, 15H),
0,85(t, 3H, J=6,7 Hz). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,87 minuty (HPLC czystość: 99,9%).
PL 207 295 B1
Etap b) wytwarzanie kwasu {(4-dodec-1-yn-ylobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) stosując {(4-dodec-1-yn-ylobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju (95%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,78 (szer. s, 1H), 7,53(m, 2H), 7,28(m, 4H), 7,08(m, 2H), 4,81 (szer. s, 1H), 4,74 (szer. s, 1H), 4,47(m, 2H), 2,36(m, 2H), 1,57(m, 2H), 1,41(m, 2H), 1,25 (szer. s, 12H), 0,86(t, 3H, J=7,0). M-(LC/MS(ESI)): 499,9. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,36 minuty (HPLC czystość: 99,3%).
P r z y k ł a d 228: kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)fenylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-dodecylo-4-({[4-(trifluorometylo)fenylo]amino}metylo)benzamidu
Do roztworu N-dodecylo-4-formylo-benzamidu (Przykład 10, etap a) (1,00 g, 3,115 mmola), kwasu octowego (0,227 g, 3,78 mmola) i 4-trifluorometylofenyloaminy (0,609 g, 3,78 mmola) w DCE (25 mL) dodaje się w jednej porcji NaBH(OAc)3 (0,801 g, 3,78 mmola). Uzyskaną mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze 70°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się nasycony roztwór NaHCO3 (10 mL), warstwę wodną oddziela się i ekstrahuje DCM (3x 50 mL). Połączone warstwy organiczne suszy się nad MgSO4, sączy się i zatęża uzyskując bezbarwny olej. Ten surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (cykloheksan/AcOEt 4/1 do 3/1 w ciągu około 0,5 godz.) otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (0,824 g, 63%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,74(d, 2H, J=8,3 Hz), 7,43(d, 2H, J=8,3 Hz), 7,29(d, 2H, J=8,7 Hz), 6,63(d, 2H, J=8,3 Hz), 4,42(s, 2H), 3,35(m, 2H), 1,58(m, 2H), 1,27(m, 18H), 0,88(m, 3H). M+(LC/MS(ESI)): 463,0; M-(LC/MS(ESI)): 461,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,84 minuty (HPLC czystość: 98,5%).
Etap b) wytwarzanie {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)fenylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap b) stosując N-dodecylo-4-({[4-(trifluorometylo)fenylo]amino}metylo)benzamid otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (56%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,68(m, 2H), 7,57(m, 2H), 7,27(m, 2H), 7,17(m, 2H), 6,04(s, 1H), 4,59(s, 2H), 4,03(m, 2H), 3,41(m, 2H), 1,55(m, 2H), 1,24(m, 18H), 1,00(m, 3H), 0,87(m, 3H). M+(APCI): 63,2; M-(APCI): 561,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,74 minuty (HPLC czystość: 98,7%).
Etap c) wytwarzanie kwasu {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)fenylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap c) stosując {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)fenylo]amino}(okso)octan etylu i dwuwodzian wodorotlenku litu otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (89%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,39(s, 1H), 7,77(m, 4H), 7,45(d, 2H, J=7,9 Hz), 7,27 (d, 2H, J=7,5 Hz), 5,07(s, 2H), 3,20(m, 2H), 1,48(m, 2H), 1,28(m, 18H), 0,84(t, 3H, J=5,9 Hz). M-(APCI): 489,2 (M-CO2). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,44 minuty (HPLC czystość: 97,4%).
P r z y k ł a d 229: kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(2-metoksyfenylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 stosując dodecyloaminę w etapie a, chlorek 4-chlorometylobenzoilu w etapie b i 2-metoksyanilinę w etapie c otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (1,9 mg). M-(LC/MS(ESI)): 495,2; M+(LC/MS(ESI)): 497,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,00 minuty (HPLC czystość: 90,2%).
P r z y k ł a d 230: kwas ((1,2-difenyloetylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 stosując dodecyloaminę w etapie a, chlorek 4-chlorometylobenzoilu w etapie b i 1,2-difenyloetyloaminę w etapie c otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (6,3 mg). M-(LC/MS(ESI)): 570,5; M+(LC/MS(ESI)): 571,0. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,60 minuty (HPLC czystość: 94,4%).
P r z y k ł a d 231: N-(karboksykarbonylo)-N-{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}-L-fenyloalanina
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 stosując dodecyloaminę w etapie a, chlorek 4-chlorometylobenzoilu w etapie b i chlorowodorek estru t-butylowego L-fenyloalaniny w etapie c otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (8,0 mg). M-(LC/MS(ESI)):
PL 207 295 B1
537,0; M+(LC/MS(ESI)): 539,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,82 minuty (HPLC czystość: 89,2%).
P r z y k ł a d 232: kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(3-fenoksyfenylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 stosując dodecyloaminę w etapie a, chlorek 4-chlorometylobenzoilu w etapie b i 3-fenoksyanilinę w etapie c otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (2,4 mg). M+(LC/MS(ESI)): 559,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,50 minuty (HPLC czystość: 89,9%).
P r z y k ł a d 233: kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(2-izopropoksyfenylo)amino]-(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 stosując dodecyloaminę w etapie a, chlorek 4-chlorometylobenzoilu w etapie b i 2-izopropoksyanilinę w etapie c otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (6,7 mg). M-(LC/MS(ESI)): 523,2; M+(LC/MS(ESI)):
524,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,33 minuty (HPLC czystość: 91,7%).
P r z y k ł a d 234: kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(4-jodofenylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 stosując dodecyloaminę w etapie a, chlorek 4-chlorometylobenzoilu w etapie b i 4-jodoanilinę w etapie c otrzymuje się tytuł owy związek w postaci bezbarwnego oleju (7,2 mg). M+(LC/MS(ESI)): 592,7. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,34 minuty (HPLC czystość: 81,9%).
P r z y k ł a d 235: kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[3-fluoro-4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 stosując dodecyloaminę w etapie a, chlorek 4-chlorometylobenzoilu w etapie b i 3-fluoro-4-(trifluorometylo)benzyloaminę w etapie c otrzymuje się tytuł owy zwią zek w postaci bezbarwnego oleju (2,7 mg). M-(LC/MS(ESI)): 564,9; M+(LC/MS(ESI)): 566,9. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,58 minuty (HPLC czystość: 88,5%).
P r z y k ł a d 236: kwas ((3-chloro-2-metylofenylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 stosując dodecyloaminę w etapie a, chlorek 4-chlorometylobenzoilu w etapie b i 3-chloro-2-metyloanilinę w etapie c otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (3,3 mg). M+(LC/MS(ESI)): 515,5 HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,38 minuty (HPLC czystość: 92,9%).
P r z y k ł a d 237: kwas 4'-((karboksykarbonylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)-1,1'-bifenylo-2-karboksylowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 stosując dodecyloaminę w etapie a, chlorek 4-chlorometylobenzoilu w etapie b i 4-(2-metoksykarbonylofenylo)anilinę w etapie c otrzymuje się tytułowy zwią zek w postaci biał ego ciał a stałego (3,9 mg). M-(LC/MS(ESI)): 585,5; M+(LC/MS(ESI)): 586,9. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,96 minuty (HPLC czystość: 67,6%).
P r z y k ł a d 238: kwas ((2,4-dichlorobenzylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 stosując dodecyloaminę w etapie a, chlorek 4-chlorometylobenzoilu w etapie b i 2,4-dichlorobenzyloaminę w etapie c otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (7,1 mg). M-(LC/MS(ESI)): 546,9; M+(LC/MS(ESI)): 549. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,70 minuty (HPLC czystość: 92,1%).
P r z y k ł a d 239: kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(1fenylopropylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 stosując dodecyloaminę w etapie a, chlorek 4-chlorometylobenzoilu w etapie b i 1-fenylopropyloaminę w etapie c otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (3,6 mg). M-(LC/MS(ESI)): 507,1; M+(LC/MS(ESI)):
509,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,41 minuty (HPLC czystość: 95,2%).
P r z y k ł a d 240: kwas ([2-(4-chlorofenylo)propylo]{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 stosując dodecyloaminę w etapie a, chlorek 4-chlorometylobenzoilu w etapie b i 2-(4-chlorofenylo)-propyloamina chlorowodoPL 207 295 B1 rek w etapie c otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (8,1 mg). M-(LC/MS(ESI)): 541,0; M+(LC/MS(ESI)): 543,0. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,67 minuty (HPLC czystość: 86,2%).
P r z y k ł a d 241: kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(4-izopropoksyfenylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 stosując dodecyloaminę w etapie a, chlorek 4-chlorometylobenzoilu w etapie b i 4-izopropoksyanilinę w etapie c otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (5,8 mg). M+(LC/MS(ESI)): 525,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,36 minuty (HPLC czystość: 77,3%).
P r z y k ł a d 242: kwas ([4-(benzyloksy)fenylo]{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo)amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 stosując dodecyloaminę w etapie a, chlorek 4-chlorometylobenzoilu w etapie b i chlorowodorek 4-benzyloksyaniliny w etapie c otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (4,8 mg). M-(LC/MS(ESI)): 571,0; M+(LC/MS(ESI)): 573,5. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,54 minuty (HPLC czystość: 71,9%).
P r z y k ł a d 243: kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo)[2-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 stosując dodecyloaminę w etapie a, chlorek 4-chlorometylobenzoilu w etapie b i 2-(trifluorometylo)benzyloaminę w etapie c otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (4,7 mg). M-(LC/MS(ESI)): 547,2; M+(LC/MS(ESI)): 549,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,52 minuty (HPLC czystość: 94,8%).
P r z y k ł a d 244: kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(2-metoksybenzylo)amino](okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 stosując dodecyloaminę w etapie a, chlorek 4-chlorometylobenzoilu w etapie b i 2-metoksybenzyloaminę w etapie c otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (3,9 mg). M-(LC/MS(ESI)): 509,1; M+(LC/MS(ESI)): 511. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,20 minuty (HPLC czystość: 78,4%).
P r z y k ł a d 245: kwas ([(1R)-1-(4-chlorofenylo)etylo]{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 stosując dodecyloaminę w etapie a, chlorek 4-chlorometylobenzoilu w etapie b i (1R)-1-(4-chlorofenylo)etyloaminę w etapie c otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (3,0 mg). M-(LC/MS(ESI)): 527,0; M+(LC/MS(ESI)): 529. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,50 minuty (HPLC czystość: 93,4%).
P r z y k ł a d 246: kwas ((3,4-dichlorobenzylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo)amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 stosując dodecyloaminę w etapie a, chlorek 4-chlorometylobenzoilu w etapie b i 3,4-dichlorobenzyloaminę w etapie c otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (8,6 mg). M-(LC/MS(ESI)): 546,9; M+(LC/MS(ESI)): 550,7. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,65 minuty (HPLC czystość: 91,6%).
P r z y k ł a d 247: kwas (1-benzotien-3-ylometylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 stosując dodecyloaminę w etapie a, chlorek 4-chlorometylobenzoilu w etapie b i benzo[b]tiofen-3-ylometyloaminę w etapie c otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (5,3 mg). M-(LC/MS(ESI)): 535,0; M+(LC/MS(ESI)): 536,9. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,48 minuty (HPLC czystość: 87,9%).
P r z y k ł a d 248: kwas ([2-(2,6-dichlorofenylo)etylo]{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 stosując dodecyloaminę w etapie a, chlorek 4-chlorometylobenzoilu w etapie b i 2,6-dichlorofenetyloaminę w etapie c otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (5,1 mg). M-(LC/MS(ESI)): 560,9; M+(LC/MS(ESI)): 565,0. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,52 minuty (HPLC czystość: 87,0%).
P r z y k ł a d 249: kwas ({4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo){2-[3-(trifluorometylo)fenylo]etylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 stosując dodecyloaminę w etapie a, chlorek 4-chlorometylobenzoilu w etapie b i 2-(3-trifluorometylofenylo)-etyloaminę w etapie c
PL 207 295 B1 otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (6,1 mg). M-(LC/MS(ESI)): 561,0; M+(LC/MS(ESI)): 563,7. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,59 minuty (HPLC czystość: 83,9%).
P r z y k ł a d 250: kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo)[2-(3-fluorofenylo)etylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 stosując dodecyloaminę w etapie a, chlorek 4-chlorometylobenzoilu w etapie b i 3-fluorofenetyloaminę w etapie c otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (4,1 mg). M-(LC/MS(ESI)): 511,0; M+(LC/MS(ESI)): 513. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,30 minuty (HPLC czystość: 84,2%).
P r z y k ł a d 251: kwas ([(1S)-1-(4-chlorofenylo)etylo]{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 stosując dodecyloaminę w etapie a, chlorek 4-chlorometylobenzoilu w etapie b i (1S)-1-(4-chlorofenylo)etyloaminę w etapie c otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (12 mg). M-(LC/MS(ESI)): 527,0; M+(LC/MS(ESI)): 529. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,50 minuty (HPLC czystość: 93,0%).
P r z y k ł a d 252: kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(1S)-1-fenyloetylo]amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 stosując dodecyloaminę w etapie a, chlorek 4-chlorometylobenzoilu w etapie b i (1S)-1-fenyloetyloaminę w etapie c otrzymuje się tytułowy związek jako jasnożółty proszek (96 mg). M-(LC/MS(ESI)): 493,3; M+(LC/MS(ESI)): 495,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,25 minuty (HPLC czystość: 92,2%).
P r z y k ł a d 253: kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo)[(1R)-1-fenyloetylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 stosując dodecyloaminę w etapie a, chlorek 4-chlorometylobenzoilu w etapie b i (1R)-1-fenyloetyloaminę w etapie c otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju (43 mg). M-(LC/MS(ESI)): 493,0; M+(LC/MS(ESI)):
495,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,26 minuty (HPLC czystość: 91,3%).
P r z y k ł a d 254: kwas ([3-(benzyloksy)fenylo]{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 stosując dodecyloaminę w etapie a, chlorek 4-chlorometylobenzoilu w etapie b i 3-(benzyloksy)anilinę w etapie c otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (10,4 mg). M+(LC/MS(ESI)): 572,9. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,53 minuty (HPLC czystość: 89,2%).
P r z y k ł a d 255: N-(karboksykarbonylo)-N-{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}-D-fenyloalanina
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 28 stosując dodecyloaminę w etapie a, chlorek 4-chlorometylobenzoilu w etapie b i chlorowodorek estru t-butylowego D-fenyloalaniny w etapie c otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego ciała stałego (8,0 mg). M-(LC/MS(ESI)): 537,0; M+(LC/MS(ESI)): 539. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,83 minuty (HPLC czystość: 80,3%).
P r z y k ł a d 256: {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]fenylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)kwas octowy
Etap a) wytwarzanie N-dodecylo-4-{[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}benzamidu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 228 (etap a) stosując 4-amino-N-dodecylobenzamid (Przykład 150, etap b) i 4-(trifluorometylo)benzaldehyd otrzymuje się tytułowy związek jako bezbarwny olej (74%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,68(d, 2H, J=8,3 Hz), 7,47-7,60(m, 4H), 6,53(d, 2H, J=8,6 Hz), 4,41(s, 2H), 3,31(s, 2H), 3,14(t, 2H, J=6,8 Hz), 1,35-1,51(m, 2H), 1,11-1,32(m, 18H), 0,83(t, 3H, J=6,7 Hz). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,00 minuty (HPLC czystość: 91,2%).
Etap b) wytwarzanie {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]fenylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino)(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap b) stosując N-dodecylo-4-{[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}benzamid otrzymuje się tytułowy związek jako bezbarwny olej (93%)
Etap c) wytwarzanie kwasu {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]fenylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego
PL 207 295 B1
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) stosując {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]fenylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino)(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (96%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,5(szer. s, 1H), 7,78(d, 2H, J=8,3 Hz), 7,68(d, 2H, J=7,9 Hz), 7,42(d, 2H, J=7,9 Hz), 7,31(d, 2H, J=8,3 Hz), 5,08(s, 2H), 3,15-3,22(m, 2H), 1,37-1,52(m, 2H), 1,11-1,32(m, 18H), 0,83(t, 3H, J=6,7 Hz). M+(LC/2H), 1,11-1,32(m, 18H), 0,83(t, 3H, J=6,7 Hz). M+(LC/MS(ESI)): 535,0. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,73 minuty (HPLC czystość: 100%).
P r z y k ł a d 257: sól kwasu {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]fenylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino)(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem)
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2 stosując kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]fenylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy i N-metylo-D-glukaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku (97%). M+(LC/MS(ESI)): 535,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,30 minuty (HPLC czystość: 98,9%). Analiza - obliczono dla C29H37F3N2O4-C7H17NO5-1 H2O: C-57,82; H-7,55; N-5,62%, znaleziono: C-57,87; H-7,58; N-5,62%
P r z y k ł a d 258: kwas okso{{1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo)[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino)octowy
Etap a) wytwarzanie 4-({[(1-aminododecylideno)amino]oksy}karbonylo)benzylokarbaminianu tert-butylu
Do roztworu kwasu Boc-(4-aminometylo)benzoesowego (5,000 g, 19,9 mmola), NMM (2,214 g, 21,89 mmola) w bezwodnym THF (50 mL) wkrapla się w temperaturze 0°C chloromrówczan izobutylu (2,853 g, 20,89 mmola). Uzyskaną mieszaninę miesza się przez 10 minut, następnie dodaje się w jednej porcji N-hydroksydodekanoimidoamid (Przykład 23, etap a) (6,398 g, 29,85 mmola). Po 1 godzinie usuwa się łaźnię z wodą i lodem i mieszaninę miesza się przez 14 godzin w temperaturze pokojowej. Dodaje się wodny roztwór HCl (1N, 50 mL) i mieszaninę ekstrahuje się AcOEt (3x 70 mL). Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (150 mL), suszy nad MgSO4 i odparowuje otrzymując białe ciało stałe (9,2 g). Ten surowy produkt oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (cykloheksan/AcOEt 4/1) otrzymując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (7,91 g, 89%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,80(d, 2H, J=8,0 Hz), 7,50(t, 1H, J=5,7 Hz) 7,32(d, 2H, J=8,0 Hz), 6,42(szer. s, 1H), 6,27(szer. s, 1H), 4,20(s, 1H), 4,18(s, 1H), 1,91-2,15(m, 2H), 1,08-1,66(m, 27H), 0,86(t, 3H, J=6,9 Hz). M+(LC/MS(ESI)): 448,4; M-(LC/MS(ESI)): 446,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,74 minuty (HPLC czystość: 96,7%).
Etap b) wytwarzanie 4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylokarbaminianu tert-butylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 23 (etap e) stosując 4-({[(1-aminododecylideno)amino]oksy}karbonylo)benzylokarbaminian tert-butylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (78%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,10(d, 2H, J=7,9 Hz), 7,44(d, 2H, J=7,9 Hz), 4,97(szer. s, 1H), 4,41(s, 2H), 2,81(t, 2H, J=7,7 Hz), 1,71-1,91(m, 27H), 0,89(t, 3H, J=6,8 Hz). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,06 minuty (HPLC czystość: 99,4%).
Etap c) wytwarzanie 1-[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)fenylo]metyloaminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 23 (etap f) stosując 4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylokarbaminian tert-butylu otrzymuje się chlorowodorek tytułowego związku w postaci białego ciała stałego (98%). Zawiesinę tego osadu (2,085 g, 5,70 mmola) w AcOEt (100 mL) przemywa się dwukrotnie nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (50 mL). Warstwę organiczną suszy się nad MgSO4 i odparowuje otrzymując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (1,878 g). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,00(d, 2H, J=8,3 Hz), 7,56(d, 2H, J=8,3 Hz), 3,79(s, 2H), 2,72(t, 2H, J=7,3 Hz), 1,60-1,76(m, 2H), 1,10-1,40(m, 18H), 0,83(t, 3H, J=7,0 Hz). M+(LC/MS(ESI)): 330,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,55 minuty (HPLC czystość: 99,8%).
Etap d) wytwarzanie N-{1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo)-N-[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 223 (etap b) stosując 1-[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)fenylo]metyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (84%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,08(d, 2H, J=8,3 Hz), 7,63(d, 2H, J=8,3 Hz), 7,41(d, 2H, J=8,0 Hz), 7,46(d, 2H, J=8,0 Hz), 3,90(q, 1H, J=6,7 Hz), 3,72(s, 1H), 3,70(s, 1H), 2,81(t, 2H,
J=7,7 Hz), 1,75-1,90(m, 2H), 1,19-1,49(m, 19H), 0,89(t, 3H, J=6,8 Hz). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,42 minuty (HPLC czystość: 93,2%).
Etap e) wytwarzanie okso{{1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octanu etylu
PL 207 295 B1
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap b) stosując N-{1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}-N-[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (93%). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,84 minuty (HPLC czystość: 99,9%).
Etap f) wytwarzanie kwasu okso{{1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo)[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) stosując okso{{1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo)[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (91%). 1H NMR ((DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,97-7,11(m, 8H), 5,56(q, 0,35H, J=7,1 Hz), 5,15(q, 0,65H, J=6,8 Hz), 4,31-4,71(m, 2H), 2,65-2,79(m, 2H), 1,43-1,77(m, 5H), 1,06-1,38(m, 16H), 0,83(t, 3H, J=6,8 Hz). M-(LC/MS(ESI)): 571,9. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,93 (HPLC czystość: 99,9%).
P r z y k ł a d 259: sól kwasu okso{{1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo)[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem)
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2 stosując kwas okso{{1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino)octowy i N-metylo-D-glukaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku (99%). M-(LC/MS(ESI)): 572,5. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,90 minuty (HPLC czystość: 99,4%)
P r z y k ł a d 260: kwas ([(2-butylo-1-benzofuran-3-ylo)metylo]{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie 2-butylo-1-benzofurano-3-karboaldehydu
Do roztworu DMF (59 g, 0,805 mola) w bezwodnym DCM (300 mL) dodaje się powoli w temperaturze 0°C w atmosferze azotu tlenochlorek fosforu (123 g, 0,84 mola). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do mieszaniny powoli dodaje się 2-butylo-1-benzofuran (35 g, 0,21 mola) w bezwodnym DCM (100 mL). Mieszaninę reakcyjną powoli ogrzewa się w temperatury 60°C i w niej przez 72 godziny, oziębia się ją do temperatury pokojowej i wylewa na lód po czym ekstrahuje EtOAc. Warstwę organiczną przemywa się wodą, solanką i suszy nad MgSO4. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (PE/EtOAc) otrzymując 2-butylo-1-benzofurano-3-karboaldehyd (30 g, 74%) w postaci jasno brunatnej cieczy.
Etap b) wytwarzanie oksymu 2-butylo-1-benzofurano-3-karboaldehydu
Do mieszaniny 2-butylo-1-benzofurano-3-karboaldehydu (25 g, 0,124 mola) i octanu sodu (12,2 g, 0,124 mola) w metanolu (100 mL) dodaje się w temperaturze 0°C chlorowodorek hydroksyloaminy (10,3 g, 0,149 mola) w wodzie (25 mL). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę (300 mL) i produkt ekstrahuje się EtOAc. Warstwę organiczną suszy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surowy oksym 2-butylo-1-benzofurano-3-karboaldehydu (25 g, 93%) w postaci jasno brunatnej cieczy.
Etap c) wytwarzanie chlorowodorku (2-butylo-1-benzofuran-3-ylo)metyloaminy
Do zawiesiny LiAlH4 (6,6 g, 0,173 mola) w bezwodnym THF (400 mL) wkrapla się w temperaturze 0°C w atmosferze azotu roztwór oksymu 2-butylo-1-benzofurano-3-karboaldehydu (25 g, 0,11 mola) w suchym THF (100 mL). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 18 godzin i następnie reakcję przerywa się dodając w temperaturze -15°C wodny roztwór NaOH (30 mL, 10%). Osad sączy się, przemywa THF i przesącze zatęża. Pozostałość rozpuszcza się w DCM (100 mL), przemywa się wodą, solanką i suszy nad MgSO4. Rozpuszczalnik usuwa się i uzyskany surowy produkt rozpuszcza się w Et2O. Dodaje się nasycony roztwór HCl w eterze co powoduje wytrącenie białego osadu. Biały osad odsącza się, przemywa EtOAc otrzymując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (15 g, 54%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,45(szer. s, 3H), 7,82(m, 1H), 7,52(m, 1H), 7,27(m, 2H), 2,85(t, 2H, J=7,5 Hz), 1,72-1,50(m, 2H), 1,81-1,51(m, 2H), 1,43-1,29(m, 2H), 0,83(t, 3H, J=7,3 Hz).
Etap d) wytwarzanie 4-({[(2-butylo-1-benzofuran-3-ylo)metylo]amino}metylo)-N-dodecylobenzamidu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap a) lecz biorąc do reakcji chlorowodorek (2-butylo-1-benzofuran-3-ylo)metyloaminy, trietyloaminę i N-dodecylo-4-formylbenzamid otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (59%). 1H NMR (CDCl3,
300 MHz) δ 7,76(m, 2H), 7,58(m, 1H), 7,42(m, 3H), 7,29-7,18(m, 2H), 6,23(m, 1H), 3,87(m, 4H),
PL 207 295 B1
3,46(m, 2H), 2,75(t, 2H, J=7,5 Hz), 1,77-1,56(m, 5H), 1,45-1,23(m, 20H), 0,98-0,86 (m, 6H). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,49 minuty (HPLC czystość: 97,4%).
Etap e) wytwarzanie ([(2-butylo-1-benzofuran-3-ylo)metylo]{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap b) lecz biorąc do reakcji 4-({[(2-butylo-1-benzofuran-3-ylo)metylo]amino}metylo)-N-dodecylobenzamid otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (83%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,71(d, 1,3H, J=8,1 Hz), 7,62(d, 0,7H, J= 8,1 Hz), 7,48-7,30(m, 2H), 7,24-7,07(m, 4H), 6,18(m, 1H), 4,55(s, 1,3H), 4,45(s, 0,7H), 4,40-4,18(m, 4H), 3,37(m, 2H), 2,48-2,5(m, 2H), 1,61-1,45(m, 4H), 1,35-1,10(m, 23H), 0,88-0,72(m, 6H). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,34 minuty (HPLC czystość: 99,7%).
Etap f) wytwarzanie kwasu ([(2-butylo-1-benzofuran-3-ylo)metylo]{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji ([(2-butylo-1-benzofuran-3-ylo)metylo]{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (99%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 10,6(m, 1H), 7,58(t, 2H, J=8,0Hz), 7,40-7,30(m, 2H),17,18-6,95(m, 4H), 6,65(m, 0,7H), 6,50(m, 0,3H), 4,60-4,46(m, 2H), 4,38-4,21(m, 2H), 3,36(m, 2H), 2,39(m, 2H), 1,54(m, 4H), 1,17(m, 20H), 0,80(m, 6H) M-(LC/MS(ESI)): 575,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,22 minuty (HPLC czystość: 99,7%).
P r z y k ł a d 261: kwas {(1-{4-[(dodecyloamino)karbonylo]fenylo)etylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie 4-acetylo-N-dodecylobenzamidu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 10 (etap a) lecz biorąc do reakcji kwas 4-acetylobenzoesowy i dodecyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (54%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,00-7,90(m, 2H), 7,85-7,71(m, 2H), 6,05(szer. s, 1H), 3,41-3,30(m, 2H), 2,56(s, 1,5H), 2,54(s, 1,5H), 1,63-1,73(m, 2H), 1,72-1,05(m, 18H), 0,78(m, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 330,4; M+(LC/MS(ESI)): 332,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,87 minuty (HPLC czystość: 99,7%).
Etap b) wytwarzanie N-dodecylo-4-(1-{[4-(trifluorometylo)benzylo]amino)etylo)benzamidu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 223 (etap b) lecz biorąc do reakcji 4-acetylo-N-dodecylobenzamid i 4-(trifluorometylo)benzyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (71%). M-(LC/MS(ESI)): 489,1; M+(LC/MS(ESI)): 491,5. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,51 minuty (HPLC czystość: 50,0%).
Etap c) wytwarzanie {(1-{4-[(dodecyloamino)karbonylo]fenylo}etylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino)(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-dodecylo-4-(1-{[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}etylo)benzamid otrzymuje się tytułowy związek w postaci białej pianki (54%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,70(m, 2H), 7,64-7,41(m, 2H), 7,39-7,30(m, 2H), 7,28-7,12(m, 2H), 6,09-5,90(m, 1H), 4,67-4,37(m, 2H), 4,30-4,08(m, 2H), 3,50-3,38(m, 2H), 1,68-1,48(m, 6H), 1,43-1,10(m, 21H), 0,88(m, 3H). M+(LC/MS(ESI)): 591,7. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,24 minuty (HPLC czystość: 99,6%).
Etap d) wytwarzanie kwasu {(1-{4-[(dodecyloamino)karbonylo]fenylo)etylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino)(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {(1-{4-[(dodecyloamino)karbonylo]fenylo}etylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino)(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (91%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,75(t, 2H, J=7,5 Hz), 7,48-7,19(m, 6H), 5,75(m, 0,3H), 5,28(m, 0,7H), 4,60-4,31(m, 2H), 3,38(t, 2H, J=7,1 Hz), 1,66-1,56(m, 5H), 1,36(m, 18H), 0,90(m, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 562,6; M+(LC/MS(ESI)): 563,7. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,68 minuty (HPLC czystość: 98,7%).
P r z y k ł a d 262: sól kwasu {(1-{4-[(dodecyloamino)karbonylo]fenylo}etylo)[4-(tri-fluorometylo)benzylo]amino)(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)-glucitolem)
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2, lecz biorąc do reakcji N-metylo-D-glukaminę i kwas {(1-{4-[(dodecyloamino)karbonylo]fenylo)etylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino)(okso)octowy otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (82%). M-(LC/MS(ESI)): 562,5; M+(LC/MS(ESI)): 564,1. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,27 minuty
PL 207 295 B1 (HPLC czystość: 99,0%). Analiza - obliczono dla C31H41F3N2O4-C7H17NO5-1,0 H2O: C-58,82; H-7,79; N-5,42%, znaleziono: C-58,92; H-7,96; N-5,35%.
P r z y k ł a d 263: kwas {(4-{[(4-oktylofenylo)amino]karbonylo)benzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie {(4-{[(4-oktylofenylo)amino]karbonylo}benzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 10 (etap a) lecz biorąc do reakcji kwas 4-({[etoksy(okso)acetylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)benzoesowy i 4-oktyloanilinę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (22%)%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,89-6,60(m, 12H), 4,48(s, 2H), 4,44-4,21(m, 4H), 2,65-2,36(m, 2H), 1,68-1,40(m, 3H), 1,38-1,08(m, 13H), 0,81(t, J=6,9 Hz, 3H). M+(LC/MS(ESI)): 597,7. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,75 minuty (HPLC czystość: 98,9%).
Etap b) wytwarzanie kwasu {(4-{[(4-oktylofenylo)amino]karbonylo}benzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino)(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {(4-{[(4-oktylofenylo)amino]karbonylo}benzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci brunatnego oleju (95%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,30(m, 1H), 7,74(m, 2H), 7,53(m, 2H), 7,46(m, 3H), 7,27-7,04(m, 6H), 4,62-4,46(m, 4H), 2,55(t, 2H, J=7,5 Hz), 1,56(m, 2H), 1,25(m, 10H), 0,86(t, 3H, J=6,5 Hz). M-(LC/MS(ESI)): 567,2; M+(LC/MS(ESI)): 569,6. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,24 minuty (HPLC czystość: 97,0%).
P r z y k ł a d 264: kwas {{3-chlorobenzylo)[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-(3-chlorobenzylo)-N-[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap a) lecz biorąc do reakcji 1-[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)fenylo]metyloaminę i 3-chlorobenzaldehyd otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (86%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,03(d, J=8,3 Hz, 2H), 7,58(d, J=8,3 Hz, 2H), 7,43(s, 1H), 7,65-7,23(m, 3H), 3,77(s, 2H), 3,70(s, 2H), 3,30(s, 1H), 2,75(t, J=7,2 Hz, 2H), 1,79-1,65(m, 2H), 1,41-1,16(m, 16H), 0,84(t, J=7,0 Hz, 3H). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,19 minuty (HPLC czystość: 98,4%).
Etap b) wytwarzanie {(3-chlorobenzylo)[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-(3-chlorobenzylo)-N-[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (95%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,07(d, J=8,3 Hz, 1H), 8,04(d, J=8,3 Hz, 1H), 7,55-7,13(m, 6H), 4,60(d, 2H), 4,51(d, 2H), 4,34-4,21(m, 2H), 2,75(m, 2H), 1,79-1,62(m, 2H), 1,41-1,11(m, 19H), 0,84(t, J=6,8 Hz, 3H). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,72 minuty (HPLC czystość: 99,9%).
Etap c) wytwarzanie kwasu {(3-chlorobenzylo)[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino)(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {(3-chlorobenzylo)[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino)(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (91%)%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,91(d, J=8,0 Hz, 2H), 7,87(d, J=8,3 Hz, 1H), 7,36(d, J=8,3 Hz, 1H), 7,29-6,97(m, 4H), 4,48-4,23(m, 4H), 2,60(t, J=7,3 Hz, 2H), 1,64-1,47(m, 2H), 1,25-0,95(m, 16H), 0,67(t, J=7,0 Hz, 3H). M (LC/MS(ESI)): 524,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,23 minuty (HPLC czystość: 100%).
P r z y k ł a d 265: sól kwasu {(3-chlorobenzylo)[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino)(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem)
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2, lecz biorąc do reakcji N-metylo-D-glukaminę i kwas {(3-chlorobenzylo)[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku (93%). M-(LC/MS(ESI)): 523,9. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,24 minuty (HPLC czystość: 99,9%). Analiza - obliczono dla C29H36ClN3O4-C7H17NO5-0,4 H2O: C-59,35; H-7,44; N-7,69%, znaleziono: C-59,32; H-7,37; N-7,63%.
PL 207 295 B1
P r z y k ł a d 266: kwas {{cyklopentyl[4-(trifluorometylo)fenylo]metylo}[4-(tridekanoiloamino)benzylo]amino)(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-metoksy-N-metylo-4-(trifluorometylo)benzamidu
Do zimnego (0°C) roztworu chlorowodorku N,O-dimetylohydroksyloaminy (2,5 g, 25,6 mmola) i chlorku 4-(trifluorometylo)benzoilu (wytworzonego przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną roztworu kwasu 4-(trifluorometylo)benzoesowego w SOCl2, 4,86 g, 23,3 mmola) w DCM (50 mL) wkrapla się pirydynę (4,06 g, 51,26 mmola). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc i odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie DCM/Et2O (1/1) (45 mL) i dodaje się solankę (45 mL). Warstwę wodną oddziela się i ekstrahuje dwukrotnie mieszaniną DCM/Et2O (1/1) (45 mL). Połączone warstwy organiczne przemywa się solanką (45 mL), suszy się nad MgSO4, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek w postaci żółtego oleju (4,88 g, 90%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,90-7,70(m, 2H), 7,76-7,60(m, 2H), 3,65-3,45(m, 3H), 3,43-3,33(m, 3H). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 3,41 minuty (RPLC czystość: 98,0%).
Etap b) wytwarzanie cyklopentylo[4-(trifluorometylo)fenylo]metanonu
Do zimnego (0°C) roztworu N-metoksy-N-metylo-4-(trifluorometylo)benzamidu (3,44 g, 14,75 mmola) w bezwodnym TRF (70 mL) wkrapla się w ciągu 30 minut w atmosferze obojętnej (N2) roztwór bromku cyklopentylomagnezu (2 M roztwór w eterze dietylowym, 29,5 mmola, 14,75 mL). Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do powolego ogrzania do temperatury pokojowej przez noc. Dodaje się wodny roztwór HCl (1N, 50 mL) i uzyskaną mieszaninę ekstrahuje się eterem dietylowym (3x 50 mL). Połączone warstwy organiczne przemywa się solanką (1x 50 mL), suszy nad MgSO4, odsącza i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując brunatny olej (3,0 g). Po oczyszczaniu metodą chromatografii (SiO2, DCM/cykloheksan 1/3) otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (610 mg, 17%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,24(d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,90(d, J=8,1 Hz, 2H), 3,96-3,79(m, 1H), 2,21-2,00(m, 4H), 2,01-1,71(m, 4H). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,22 minuty (HPLC czystość: 98,6%).
Etap c) wytwarzanie N-{cyklopentylo[4-(trifluorometylo)fenylo]metylo}-N-(4-nitrobenzylo)-aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 223 (etap b) lecz biorąc do reakcji cyklopentylo[4-(trifluorometylo)fenylo]metanon i 4-nitrobenzyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju (67%). M-(LC/MS(ESI)): 377,2; M+(LC/MS(ESI)): 379,2.
Etap d) wytwarzanie [{cyklopentylo[4-(trifluorometylo)fenylo]metylo}(4-nitrobenzylo)amino](okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-{cyklopentylo[4-(trifluorometylo)fenylo]metylo)-N-(4-nitrobenzylo)aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (68%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,02-7,90(m, 2H), 7,55-7,38(m, 4H), 7,11-6,99(m, 2H), 4,60-4,30(m, 4H), 4,20-4,02(m, 1H), 2,78-2,61(m, 1H), 1,78-1,38(m, 7H), 1,30-0,91(m, 4H). M-(LC/MS(ESI)): 477,8; M+(LC/MS(ESI)): 479,1. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,72 minuty (HPLC czystość: 98,4%).
Etap e) wytwarzanie ((4-aminobenzylo){cyklopentylo[4-(trifluorometylo)fenylo]-metylo}amino)(okso)octan etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap c) lecz biorąc do reakcji [{cyklopentylo[4-(trifluorometylo)fenylo]metylo}(4-nitrobenzylo)amino](okso)octan etylu i otrzymuje się tytułowy związek w postaci brunatnego oleju (36%). M+(LC/MS(ESI)): 449,1. HPLC (Warunki A),
Rt (czas retencji): 4,0 minuty (HPLC czystość: 88,2%).
Etap f) wytwarzanie {{cyklopentylo[4-(trifluorometylo)fenylo]metylo}[4-(tridekanoiloamino)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap d) lecz biorąc do reakcji ((4-aminobenzylo){cyklopentylo[4-(trifluorometylo)fenylo]metylo}amino)(okso)octan etylu i chlorek tridekanoilu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (76%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,52-7,21(m, 6H), 6,95(d, 1H, J=8,5 Hz) 6,8(d, 1H, J=8,5 Hz), 5,30(m, 1H), 4,47-4,05 (m, 4H), 2,85-2,60(m, 1H), 2,45-2,26(m, 2H), 1,80-1,10(m, 31H), 1,05-0,86(m, 4H). M-(LC/MS(ESI)): 643,9; M+(LC/MS(ESI)): 645,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,85 minuty (HPLC czystość: 98,0%).
Etap g) wytwarzanie kwasu {{cyklopentylo[4-(trifluorometylo)fenylo]metylo}[4-(tridekanoiloamino)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {{cyklopentylo[4-(trifluorometylo)fenylo]metylo}[4-(tridekanoiloamino)benzylo]amino}(okso)octan
PL 207 295 B1 etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (94%)%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,85-7,24(m, 6H), 6,85(m, 2H), 5,30(m, 0,6H), 4,62-4,32(m, 1,4H), 2,74-2,65(m, 0,6H), 2,31-2,21(m, 1,4H), 1,68-1,45(m, 8H), 1,24(m, 22H), 1,05-0,86(m, 4H). M-(LC/MS(ESI)): 615,1; M+(LC/MS(ESI)): 617,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,30 minuty (HPLC czystość: 97,0%).
P r z y k ł a d 267: kwas okso([4-(trifluorometylo)benzylo]{[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-1-naftylo]metylo}amino)octowy
Etap a) wytwarzanie 4-metylo-1-naftoesanu metylu
Do mieszanego roztworu kwasu 4-metylo-1-naftoesowego (25 g, 0,13 mola) w metanolu (350 mL) dodaje się chlorek tionylu (39 g, 0,33 mola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 15 godzin. Nadmiar chlorku tionylu i metanolu oddestylowuje się. Pozostałość rozpuszcza się w DCM (400 mL), przemywa się wodnym roztworem NaHCO3 (10%), wodą, solanką i suszy nad MgSO4. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując ester metylowy kwasu 4-metylo-1-naftoesowego (22,5 g, 83%) w postaci jasnożółtego ciała stałego.
Etap b) wytwarzanie 4-(bromometylo)-1-naftoesanu metylu
Do mieszanego roztworu 4-metylo-1-naftoesanu metylu (22,5 g, 0,112 mola) w CCl4 (500 mL) dodaje się NBS (22 g, 0,123 mola) i nadtlenek benzoilu (10% wagowo). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 80°C przez 7 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury pokojowej i odsącza. Ciało stałe i zatężony pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymany surowy produkt (30 g) użyto w następnej reakcji.
Etap c) wytwarzanie 4-(azydometylo)-1-naftoesanu metylu
Do roztworu 4-(bromometylo)-1-naftoesanu metylu (30 g, 0,107 mola) w bezwodnym DMSO (300 mL) dodaje się w temperaturze 0°C porcjami NaN3 (14 g, 0,215 mola) i całość miesza się w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą (500 mL), ekstrahuje EtOAc (2x 250 mL), przemywa wodą, solanką i suszy się nad MgSO4. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 4-(azydometylo)-1-naftoesan metylu (20 g, 77%).
Etap d) wytwarzanie chlorowodorku 4-(aminometylo)-1-naftoesanu metylu
Do mieszaniny 4-(azydometylo)-1-naftoesanu metylu (17 g, 0,078 mola) w THF (400 mL) i wodzie (210 mL) dodaje się trifenylofosfinę (31 g, 0,118 mola). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i ekstrahuje EtOAc (350 mL). Połączone warstwy organiczne przemywa się solanką, suszy się nad MgSO4 i rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość rozpuszcza się w roztworze wodnym HCl (75 mL, 2N), przemywa eterem dietylowym (2x 150 mL). Warstwę wodną zadaje się wodnym roztworem NaHCO3 (10%) aż do uzyskania pH 7. Następnie mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu (2x 150 mL), przemywa solanką, suszy nad MgSO4 i zatęża. Produkt dodaje się powoli do nasyconego roztworu gazowego HCl w eterze dietylowym (75 mL) i odsącza się osad chlorowodorku. Produkt przemywa się suchym eterem (2x 100 mL) otrzymując chlorowodorek 4-(aminometylo)-1-naftoesanu metylu (5,5 g). M+(LC/MS(ESI)): 216,2. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,75(m, 1H), 8,25(m, 1H), 8,12(d, 1H, J=7,5 Hz), 7,74(m, 3H), 4,60(s, 2H), 3,93(s, 3H).
Etap e) wytwarzanie 4-({[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)-1-naftoesanu metylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap a) otrzymuje się tytułowy związek (74%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,77(m, 1H), 8,24(m, 1H), 8,09(d, 1H, J=7,5 Hz), 7,71-7,57(m, 7H), 4,20(s, 2H), 3,93(s, 3H), 3,90(s, 2H). M+(LC/MS(ESI)): 374,2.
Etap f) wytwarzanie kwasu 4-({[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)-1-naftoesowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji kwas 4-({[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)-1-naftoesowy otrzymuje się tytułowy związek (74%). M+(LC/MS(ESI)): 360,2; M-(LC/MS(ESI)): 358,3. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13,3(m, 1H), 9,90(m, 1H), 8,91-8,84(m, 1H), 8,28-8,22(m, 1H), 8,12(d, 1H, J=7,5 Hz), 7,98-7,89(m, 5H), 7,76-7,65(m, 2H), 4,76(s, 2H), 4,47 (s, 2H).
Etap g) wytwarzanie kwasu 4-({(tert-butoksykarbonylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)-1-naftoesowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 23 (etap b) lecz biorąc do reakcji kwas 4-({[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)-1-naftoesowy otrzymuje się tytułowy związek w postaci białej pianki (55%), 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,89(m, 1H), 8,22-8,06(m, 2H),
PL 207 295 B1
7,69-7,56(m, 4H), 7,45-7,31(m, 3H), 4,97(s, 2H), 4,55-4,41(m, 2H), 1,40-1,35(m, 9H). M-(LC/MS(ESI)): 458,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,72 minuty (HPLC czystość: 100%).
Etap h) wytwarzanie 4-(trifluorometylo)benzylo{[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-1-naftylo]metylo}karbaminianu tert-butylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 258 (etap a i b) lecz biorąc do reakcji kwas 4-({(tert-butoksykarbonylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)-1-naftoesowy otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (76%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9,15(d, 1H, J=8,7 Hz), 8,30-7,76(m, 2H), 7,70(m, 1H), 67,64-7,50(m, 3H), 7,37(d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,33-7,18(m, 2H), 5,02-4,87(m, 2H), 4,55-4,33(m, 2H), 2,88(t, 2H, J=7,5 Hz), 1,93-1,82(m, 2H), 1,50(m, 9H), 1,46-1,22(m, 16H), 0,86(m, 3H). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,84 minuty (HPLC czystość: 100%).
Etap i) wytwarzanie chlorowodorku N-[4-(trifluorometylo)benzylo]-N-{[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-1-naftylo]metylo}aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 23 (etap f) lecz biorąc do reakcji 4-(trifluorometylo)benzylo{[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-1-naftylo]metylo}karbaminian tert-butylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci pianki (98%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 10,68(m, 1H), 9,07(m, 1H), 8,23(d, 1H, J=7,5 Hz), 7,84(m, 2H), 7,69-7,51(m, 6H), 4,31(szer. s, 2H), 3,91(szer. s, 2H), 2,82(t, 2H, J=7,5 Hz), 1,82(m, 2H), 1,47-1,17(m, 18H), 0,88(m, 3H). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,50 minuty (HPLC czystość: 98,9%).
Etap j) wytwarzanie okso([4-(trifluorometylo)benzylo]{[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-1-naftylo]metylo}amino)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap b) lecz biorąc do reakcji chlorowodorek N-[4-(trifluorometylo)benzylo]-N-{[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-1-naftylo]metylo}aminy otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (87%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9,17(m, 1H), 8,30(d, 0,4H, J=7,5 Hz), 8,22(d, 0,6H, J=7,5 Hz), 8,05(m, 0,6H), 7,95(m, 0,4H), 7,76-7,46(m, 4H), 7,33-7,24(m, 3H), 5,08(s, 1,2H), 4,88(s, 0,8H), 4,65(s, 0,8H), 4,37(s, 1,2H), 4,36-4,24(m, 2H), 2,89(m, 2H), 1,88(m, 2H), 1,50-1,20(m, 19H), 0,88(m, 3H). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,17 minuty (HPLC czystość: 100%).
Etap k) wytwarzanie kwasu okso([4-(trifluorometylo)benzylo]{[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-1-naftylo]metylo}amino)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji okso([4-(trifluorometylo)benzylo]{[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-1-naftylo]metylo}amino)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (35%)%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,03(d, J=8,3 Hz, 1H), 8,32-8,15(m, 2H), 87,80-7,30(m, 7H), 5,17(s, 1H), 5,07(s, 1H), 4,68(s, 1H), 4,62(s, 1H), 2,86(t, J=7,2 Hz, 2H), 1,83-1,69(m, 2H), 1,45-1,05(m, 16H), 0,83(t, J=7,0 Hz, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 608,1. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,51 minuty (HPLC czystość: 100%).
P r z y k ł a d 268: sól kwasu okso([4-(trifluorometylo)benzylo]{[4-{3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-1-naftylo]metylo}amino)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)-glucitolem)
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2, lecz biorąc do reakcji N-metylo-D-glukaminę i kwas okso([4-(trifluorometylo)benzylo]{[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-1-naftylo]metylo}amino)octowy otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku (87%). M (LC/MS(ESI)): 608,1. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,45 minuty (HPLC czystość: 98,5%). Analiza - obliczono dla C34H38F3N3O4-C7H17NO5: C-61,18; H-6,89; N-6,96%, znaleziono: C-57,94; H-6,90; N-6,58%.
P r z y k ł a d 269: kwas {{cyklopentylo[4-(trifluorometylo)fenylo]metylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-{cyklopentylo[4-(trifluorometylo)fenylo]metylo}-N-[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 223 (etap b) lecz biorąc do reakcji cyklopentylo[4-(trifluorometylo)fenylo]metanon i 4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (55%)%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,00(d, 2H), 7,64(m, 2H), 7,50(m, 4H), 3,62-3,34(m, 2H), 2,74(m, 2H), 2,12-1,85(m, 2H), 1,70(m, 2H), 1,60-0,92(m, 25H), 0,83(m, 3H). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,42 minuty (HPLC czystość: 98,3%).
PL 207 295 B1
Etap b) wytwarzanie {{cyklopentylo[4-(trifluorometylo)fenylo]metylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-{cyklopentylo[4-(trifluorometylo)fenylo]metylo}-N-[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (86%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,89(m, 2H), 7,62-7,41(m, 5H), 7,15-7,04(m, 2H), 4,57-4,31(m, 5H), 2,81-2,63(m, 3H), 1,83-1,13(m, 28H), 0,88(m, 3H). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,09 minuty (HPLC czystość: 99,3%).
Etap c) wytwarzanie kwasu {{cyklopentylo[4-(trifluorometylo)fenylo]metylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {{cyklopentylo[4-(trifluorometylo)fenylo]metylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (92%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,87-7,68(m, 2H), 7,63(d, J=7,9 Hz, 2H), 7,51(d, J=8,2 Hz, 2H), 7,02(d, J=8,3 Hz, 3H), 4,72-4,43(m, 3H), 3,19-2,85(m, 2H), 2,72(t, J=7,0 Hz, 2H), 1,76-1,37(m, 8H), 1,26-1,10(m, 16H), 0,84(t, J=6,9 Hz, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 626,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,56 minuty (HPLC czystość: 99,1%).
P r z y k ł a d 270: sól kwasu {{cyklopentylo[4-(trifluorometylo)fenylo]metylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem)
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2, lecz biorąc do reakcji N-metylo-D-glukaminę i kwas {{cyklopentylo[4-(trifluorometylo)fenylo]metylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku (90%). M-(LC/MS(ESI)): 626,9. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,52 minuty (HPLC czystość:
99,1%). Analiza - obliczono dla C35H44F3N3O4-C7H17NO5-1,2 H2O: C-59,73; H-7,57; N-6,63%, znaleziono: C-59,67; H-7,65; N-6,59%.
P r z y k ł a d 271: kwas {(4-dibenzo[b,d]furan-4-ylo-fenylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie 4-(4-nitrofenylo)dibenzo[b,d]furanu
Do mieszaniny kwasu dibenzofuran-4-boronowego (30 g, 0,14 mola), 4-bromonitrobenzenu (25,7 g, 0,127 mola), węglanu sodu (150 g) w mieszaninie toluen/woda (500 mL/500 mL) dodaje się tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0)(8,2 g, 0,7 mol%) i uzyskaną mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin. Warstwę toluenową oddziela się i zatęża do objętości 200 mL. Zatężony roztwór oziębia się do temperatury 0°C i odsącza. Zebrany osad suszy się i rozpuszcza się go w chloroformie; otrzymany roztwór przesącza się przez warstwę celitu w celu usunięcia nierozpuszczych materiałów. Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek (23 g, 58%).
Etap b) wytwarzanie 4-dibenzo[b,d]furan-4-ylo-aniliny
Roztwór 4-(4-nitrofenylo)dibenzo[b,d]furanu (22 g) w EtOAc (800 mL) uwodornia się w obecności Pd/C (10%, 4,2 g) przez 12 godzin w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 2 kg. Mieszaninę reakcyjną sączy się i przesącze zatęża. Pozostałość krystalizuje się z mieszaniny chloroform/eter naftowy (6/4) otrzymując tytułowy związek (16 g, 84%) w postaci białego ciała stałego). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,15(d, 1H, J=7,6 Hz), 7,97(d, 1H, J=7,6 Hz), 7,72(d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,65(d, 2H, J=8,4 Hz), 7,57(d, 1H, J=8,6 Hz), 7,50(m, 1H), 7,38(m, 2H), 6,72(d, 2H, J=8,4 Hz), 7,35(s, 2H). M+(LC/MS(ESI)): 260,2.
Etap c) wytwarzanie N-(4-dibenzo[b,d]furan-4-ylo-fenylo)-N-[4-(trifluorometylo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-dibenzo[b,d]furan-4-ylo-anilinę i 4-(trifluorometylo)benzaldehyd otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (78%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,15(d, 1H, J=7,1 Hz), 8,01(m, 1H), 7,75-48(m, 9H), 7,44-7,37(m, 2H), 6,74(m, 3H), 4,47(m, 2H). M-(LC/MS(ESI)): 416,2; M+(LC/MS(ESI)): 418,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,72 minuty (HPLC czystość: 99,3%).
Etap d) wytwarzanie {(4-dibenzo[b,d]furan-4-ylo-fenylo)[4-(trifluorometylo)-benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-(4-dibenzo[b,d]furan-4-ylo-fenylo)-N-[4-(trifluorometylo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (89%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,26-8,11(m, 4H),
PL 207 295 B1
7,87-7,77(m, 4H), 7,75-7,58(m, 5H), 7,52-7,45(m, 2H), 5,31(s, 2H), 4,32(q, 2H, J=7,2 Hz), 1,27(t, 3H, J=7,2 Hz). M+(LC/MS(ESI)): 518,2. HPLC (Warunki a), Rt (czas retencji): 5,78 minuty (HPLC czystość: 99,4%).
Etap e) wytwarzanie kwasu {(4-dibenzo[b,d]furan-4-ylo-fenylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {(4-dibenzo[b,d]furan-4-ylo-fenylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (95%)%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,04(t, J=7,6 Hz, 2H), 7,82(d, J=8,3 Hz, 2H), 7,65-7,51(m, 4H), 7,46-7,22(m, 7H), 5,00(s, 2H). M (LC/MS(ESI)): 416,3(M-CO-CO2); M+-(LC/MS(ESI)): 489,9. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,07 minuty (HPLC czystość: 99,1%).
P r z y k ł a d 272: sól kwasu {(4-dibenzo[b,d]furan-4-ylo-fenylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem)
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2, lecz biorąc do reakcji N-metylo-D-glukaminę i kwas {(4-dibenzo[b,d]furan-4-ylo-fenylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku (96%). M+(LC/MS(ESI)): 490,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,03 minuty (HPLC czystość: 98,4%). Analiza - obliczono dla C28H18F3NO4-C7H17NO5-1,5 H2O: C-59,07; H-5,38; N-3,94%, znaleziono: C-59,26; H-5,39; N-3,91%.
P r z y k ł a d 273: kwas {[4-(oktyloksy)benzylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-[4-(oktyloksy)benzylo]-N-[4-(trifluorometylo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-(oktyloksy)benzaldehyd i 4-(trifluorometylo)benzyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (86%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,57(d, 2H, J=7,9 Hz), 7,45(d, 2H, J=7,9 Hz), 7,22(m, 2H), 6,85(m, 2H), 3,93(t, 2H, J=6,5 Hz), 3,84(s, 2H), 3,72(s, 2H), 1,82-1,70(m, 2H), 1,50-1,23(m, 10H), 0,89(m, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 406,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,42 minuty (HPLC czystość: 98,7%).
Etap b) wytwarzanie {[4-(oktyloksy)benzylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-[4-(oktyloksy)benzylo]-N-[4-(trifluorometylo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (79%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,60(m, 2H), 7,36(d, 1H, J=7,9 Hz), 7,31(d, 1H, J=7,9 Hz), 7,17-7,07(m, 2R), 6,89-6,81(m, 2H), 4,50(s, 1R), 4,43(s, 1H), 4,41-4,24(m, 4H), 3,93(m, 2H), 1,77(m, 2H), 1,51-1,24(m, 13H), 0,89(m, 3H). M+(LC/MS(ESI)): 494,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,22 minuty (HPLC czystość: 99,4%).
Etap c) wytwarzanie kwasu {[4-(oktyloksy)benzylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {[4-(oktyloksy)benzylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (51%)%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,64(m, 2H), 7,48(d, 0,8H, J=8,3 Hz), 7,37(d, 1,2H, J=8,3 Hz), 7,23(d, 1,2H, J=8,3 Hz), 7,21(d, 0,8H, J=8,5 Hz), 6,95-6,80(m, 2H), 4,55(s, 2H), 4,45(s, 2H), 3,96(t, 2H, J=6,4 Hz), 1,85-1,70(m, 2H), 1,55-1,30(m, 10H), 0,91(m, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 464,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,57 minuty (HPLC czystość: 96,8%). Analiza - obliczono dla C25H30F3NO4-0,9 H2O: C-62,33; H-6,65; N-2,91%, znaleziono: C-62,09; H-6,28; N-2,78%.
P r z y k ł a d 274: sól kwasu {[4-(oktyloksy)benzylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem)
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2, lecz biorąc do reakcji N-metylo-D-glukaminę i kwas {[4-(oktyloksy)benzylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (82%). M-(LC/MS(ESI)): 464,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,57 minuty (HPLC czystość: 100%). Analiza - obliczono dla C25H30F3NO4-C7H17NO5-2,0 H2O: C-55,16; H-7,38; N-4,02%, znaleziono: C-55,21; H-7,18; N-4,02%.
P r z y k ł a d 275: kwas [[2-(3-chlorofenylo)etylo](4-dec-1-yn-ylobenzylo)amino](okso)octowy
Etap a) wytwarzanie 4-dec-1-yn-ylobenzaldehydu
Do roztworu 4-bromobenzaldehydu (30,0 g, 162,2 mmola), 1-decynu (26,9 g, 35 mL, 194,6 mmola), Cul (309 mg, 1,62 mmola) i Et3N (68 mL) w bezwodnym THF (450 mL) dodaje się PPh3 (1,7 g, 6,49 mmola) i Pd(OAc)2 (728 mg). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia
PL 207 295 B1 pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu przez 1 godzinę. Po oziębieniu do temperatury pokojowej roztwór zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostający olej rozpuszcza się w heksanie (480 mL). Roztwór przemywa się wodnym roztworem HCl (0,1N, 1x), solanką (2x), woda (2x), suszy się go nad MgSO4, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując brunatny olej. Po oczyszczaniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (cykloheksan/ EtOAc 20/1) otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego ciała stałego (34,7 g, 88%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9,97(s, 1H), 7,78(d, 2H, J=8,7 Hz), 7,51(d, 2H, J=8,3 Hz), 2,42(t, 2H, J=7,0 Hz), 1,67-1,55(m, 2H), 1,50-1,38(m, 2H), 1,36-1,21(m, 8H), 0,87(m, 3H). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,50 minuty (HPLC czystość: 93,2%).
Etap b) wytwarzanie mieszaniny N-[2-(3-chlorofenylo)-etylo]-N-(4-dec-1-yn-ylobenzylo)aminy i N-[2-(3-chlorofenylo)etylo]-N-{4-[(1Z)-dec-1-en-ylo]benzylo}aminy o stosunku (74,3/24,3, wyznaczonym metodą HPLC)
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-dec-1-yn-ylobenzaldehyd i [2-(3-chlorofenylo)etylo]aminę otrzymuje się tytułowe związki w postaci bezbarwnego oleju (53%). M+(LC/MS(ESI)): 382,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,65 minut (alkin) i 4,73 minut (alken)(HPLC czystość: 74,3% (alkin) i 24,3% (alken)).
Etap c) wytwarzanie [[2-(3-chlorofenylo)etylo](4-dec-1-yn-ylobenzylo)amino](okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap b) lecz biorąc do reakcji mieszaninę N-[2-(3-chlorofenylo)etylo]-N-(4-dec-1-yn-ylobenzylo)aminy i N-[2-(3-chlorofenylo)etylo]-N-{4-[(1Z)-dec-1-en-ylo]benzylo}aminy o stosunku (74,3 /24,3 wyznaczonym metodą HPLC) otrzymuje się (po przeprowadzeniu chromatografii) tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (2%).1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,37(d, 2H, J=7,9 Hz), 7,24-6,91(m, 6H), 4,57(s, 1H), 4,38-4,23(m, 3H), 3,50-3,34(m, 2H), 2,84-2,76(m, 2H), 2,38(t, 2H, J=6,9 Hz), 1,65-1,53(m, 2H), 1,47-1,22(m, 13H), 0,89(m, 3H). M+(LC/MS(ESI)): 482,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,40 minuty (HPLC czystość: 98,5%).
Etap d) wytwarzanie kwasu [[2-(3-chlorofenylo)etylo](4-dec-1-yn-ylobenzylo)amino](okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji [[2-(3-chlorofenylo)etylo](4-dec-1-yn-ylobenzylo)amino](okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (32%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,38(m, 2H), 7,25-6,93(m, 6H), 4,95(s, 0,8H), 4,59(s, 1,2H), 3,95(m, 1H), 3,53(m, 1H), 2,90-2,73(m, 2H), 2,39(t, 2H, J= 6,9 Hz), 1,65-1,52(m, 2H), 1,48-1,37(m, 2H), 1,34-1,20(m, 8H), 0,85(m, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 452,2; M+(LC/MS(ESI)): 455,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,85 minuty (HPLC czystość: 97,4%). Analiza - obliczono dla C27H32ClNO3-0,5 H2O: C-70,04; H-7,18; N-3,03%, znaleziono: C-70,39; H-7,12; N-2,96%.
P r z y k ł a d 276: kwas ([2-(3-chlorofenylo)etylo]{4-[(1Z)-dec-1-enylo]benzylo}amino)(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie ([2-(3-chlorofenylo)etylo]{4-[(1Z)-dec-1-enylo]benzylo}amino)(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap b) lecz biorąc do reakcji mieszaninę N-[2-(3-chlorofenylo)etylo]-N-(4-dec-1-yn-ylobenzylo)aminy i N-[2-(3-chlorofenylo)etylo]-N-{4-[(1Z)-dec-1-enylo]benzylo}aminy o stosunku (74,3/24,3 wyznaczonym metodą HPLC) daje (po przeprowadzeniu chromatografii) tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (2%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,32-6,96(m, 8H), 6,39(d, 1H, J=11,7 Hz), 5,70(m, 1H), 4,61(s, 1H), 4,36(q, 2H, J=7,1 Hz), 4,30(s, 1H), 3,54-3,38(m, 2H), 2,90-2,76(m, 2H), 2,32(m, 2H), 1,52-1,22(m, 13H), 0,89(m, 3H). M+(LC/MS(ESI)): 484,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,55 minuty (HPLC czystość: 96,6%).
Etap b) wytwarzanie kwasu ([2-(3-chlorofenylo)etylo]{4-[(1Z)-dec-1-enylo]benzylo}amino)(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji ([2-(3-chlorofenylo)etylo]{4-[(1Z)-dec-1-enylo]benzylo}amino)(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (69%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,29-6,99(m, 8H), 6,37(d, 1H, J=6,7 Hz), 5,68(m, 1H), 4,93(s, 1H), 4,92(s, 1H), 3,92(m, 1H), 3,54(m, 1H), 2,88(m, 1H), 2,78(m, 1H), 2,29(m, 2H), 1,49-1,37(m, 2H), 1,33-1,18(m, 10H), 0,86(m, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 454,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,96 minuty (HPLC czystość: 95,9%).
P r z y k ł a d 277: kwas {[2-(3-chlorofenylo)etylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie 4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzaldehydu
PL 207 295 B1
Do roztworu 4-karboksybenzaldehydu (20,0 g, 133,2 mmola) w bezwodnym DCM (500 mL) dodaje się DIC (18,42 g, 146,5 mmola). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 30 minut, a następnie dodaje się w jednej porcji roztwór N-hydroksydodekanoimidoamidu (31,41 g, 146,5 mmola) w bezwodnym DCM (500 mL). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odsącza się, zebrany osad przemywa się DCM i rozpuszczalnik zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ogrzewa się w temperaturze 115°C przez 5 godzin w mieszaninie toluenu (285 mL) i pirydyny (115 mL). Rozpuszczalniki odparowuje się i uzyskaną pozostałość oczyszcza się na kolumnie (SiO2, cykloheksan/ EtOAc 20/1) otrzymując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (24,0 g, 55%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 10,1(s, 1H), 8,18(d, 2H, J=8,3 Hz), 7,94(d, 2H, J=8,3 Hz), 2,33(t, 2H, J=7,4 Hz), 1,74-1,58(m, 2H),
1,43-1,18(m, 16H), 0,87(m, 3H). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,83 minuty (HPLC czystość: 99,6%).
Etap b) wytwarzanie N-[2-(3-chlorofenylo)etylo]-N-[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzaldehyd i [2-(3-chlorofenylo)etylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (62%)%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,99(d,
J=8,3 Hz, 2H), 7,37(d, J=8,3 Hz, 2H), 7,21-6,96(m, 4H), 3,80(s, 2H), 2,87-2,78(m, 2H), 2,77-2,66(m,
4H), 1,80-1,66(m, 2H), 1,40-1,10(m, 16H), 0,80(t, J=7,2 Hz, 3H). M+(LC/MS(ESI)): 468,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,1 minuty (HPLC czystość: 99,1%).
Etap c) wytwarzanie {[2-{3-chlorofenylo)etylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-[2-(3-chlorofenylo)etylo]-N-[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (99%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,13(dd,
J1=1,7 Hz, J2=8,5 Hz, 2H), 7,46-7,37(m, 2H), 7,26-7,20(m, 2H), 7,18-6,95(m, 2H), 4,67(s, 1H), 4,42-4,30(m, 3H), 3,57-3,44(m, 2H), 2,92-2,76(m, 4H), 1,89-1,75(m, 2H), 1,49-1,19(m, 19H), 0,89(t, J=7,0 Hz, 3H). M+(LC/MS(ESI)): 568,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,78 minuty (HPLC czystość: 99,8%).
Etap d) wytwarzanie kwasu {[2-(3-chlorofenylo)etylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {[2-(3-chlorofenylo)etylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku (85%)%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ
8,08(d, J=8,1 Hz, 2H), 7,94(szer. s, 1H), 7,36-7,26(m, 2H), 7,20-6,91(m, 4H), 4,86(s, 1H), 4,61(s, 1H), 3,84(t, J=7,6 Hz, 1H), 3,51(t, J=7,6 Hz, 1H), 2,91-2,67(m, 4H), 1,80-1,65(m, 2H), 1,41-1,09(m, 16H),
0,80(t, J=6,8 Hz, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 538,0. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,21 minuty (HPLC czystość: 98,4%). Analiza - obliczono dla C3oH38ClN3O4-0,2 H2O: C-66,27; H-7,12; N-7,73%, znaleziono: C-66,10; H-7,16; N-7,64%.
P r z y k ł a d 278: sól kwasu {[2-(3-chlorofenylo)etylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem)
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2, lecz biorąc do reakcji
N-metylo-D-glukaminę i kwas {[2-(3-chlorofenylo)etylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (84%). M (LC/MS(ESI)): 538,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,17 minuty (HPLC czystość: 99,8%). Analiza - obliczono dla C30H38ClN3O4-C7H17NO5-0,3 H2O: C-60,00; H-7,57; N-7,56%, znaleziono: C-59,84; H-7,70; N-7,48%.
P r z y k ł a d 279: kwas okso{{(1R)-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowy
Etap a) wytwarzanie N-{(1R)-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}-N-[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzaldehyd i (1R)-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (71%). M+(LC/MS(ESI)): 502,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,04 minuty (HPLC czystość: 99,6%).
PL 207 295 B1
Etap b) wytwarzanie okso{{(1R)-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-{(1R)-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}-N-[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (89%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,04(d, J=8,3 Hz, 1H), 7,99(d, J=8,3 Hz, 1H), 7,64-7,55(m, 2H), 7,50-7,38(m, 2H), 7,30(d, J=8,3 Hz, 1H), 7,24(d, J=8,3 Hz, 1H), 5,94(q, J=7,2 Hz, 0,5H), 5,12(q, J=7,0 Hz, 0,5H), 4,80-4,06(m, 4H), 2,86-2,73(m, 2H), 1,86-1,73(m, 2H), 1,60(d, J=7,2 Hz, 1,5H), 1,54(d, J=7,3 Hz, 1,5H), 1,49-1,13(m, 19H), 0,89(t, J=6,9 Hz, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 600,1; M+(LC/MS(ESI)): 602,5. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,75 minuty (HPLC czystość: 100%).
Etap c) wytwarzanie kwasu okso{{(1R)-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji okso{{(1R)-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku (88%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,94(d, J=7,0 Hz, 1H), 7,89(d, J=8,1 Hz, 1H), 7,56-7,44(m, 2H), 7,37(d, J=8,1 Hz, 1H), 7,31(d, J=8,1 Hz, 1H), 7,18(d, 8,1 Hz, 1H), 7,10(d, J=8,1 Hz, 1H), 6,02(q, J=6,5 Hz, 0,5H), 5,75(q, J=6,5 Hz, 0,5H), 4,99(d, J=17 Hz, 0,5H), 4,67-4,49(m, 1H), 4,14(d, J=17 Hz, 0,5H), 2,78-2,64(m, 2H), 1,81-1,63(m, 2H), 1,55(d, J=6,4 Hz, 1,5H), 1,45(d, J=6,5 Hz, 1,5H), 41,40-1,07(m, 16H), 0,80(t, J=6,8 Hz, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 572,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,21 minuty (HPLC czystość: 97,9%).
P r z y k ł a d 280: sól kwasu okso{{(1R)-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem)
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2, lecz biorąc do reakcji N-metylo-D-glukaminę i kwas okso{{(1R)-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowy otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku (86%). M (LC/MS(ESI)): 572,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,18 minuty (HPLC czystość: 99,2%). Analiza - obliczono dla C31H38F3N3O4-C7H17NO5-0,5 H2O: C-58,67; H-7,26; N-7,20%, znaleziono: C-58,58; H-7,31; N-7,12%.
P r z y k ł a d 281: okso{[4-(trifluorometylo)fenylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}kwas octowy
Etap a) wytwarzanie N-[4-(trifluorometylo)fenylo]-N-[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzaldehyd i 4-(trifluorometylo)anilinę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (76%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,03(d, J=8,3 Hz, 2H), 7,42(d, J=8,3 Hz, 2H), 7,32(d, J=8,3 Hz, 2H), 6,54(d, J=8,3 Hz, 2H), 4,40(s, 2H), 2,71(t, J=7,5 Hz, 2H), 1,80-1,65(m, 2H), 1,40-1,07(m, 16H), 0,80(t, J=6,8 Hz, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 472,5; M+(LC/MS(ESI)): 474,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,78 minuty (HPLC czystość: 97,5%).
Etap b) wytwarzanie okso{[4-(trifluorometylo)fenylo][4-{3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-[4-(trifluorometylo)fenylo]-N-[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (95%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,09(d, J=8,3 Hz, 2H), 7,61(d, J=8,3 Hz, 2H), 7,4(d, J=8,3 Hz, 2H), 7,23(d, J=8,3 Hz, 2H), 5,07(s, 2H), 4,08(q, J=7,2 Hz, 2H), 2,80(t, J=7,9 Hz, 2H), 1,88-1,72(m, 2H), 1,51-1,17(m, 16H), 1,04(t, J=7,2 Hz, 3H), 0,89(t, J=7,2 Hz, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 572,3; M+(LC/MS(ESI)): 574,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,68 minuty (HPLC czystość: 99,4%).
Etap c) wytwarzanie kwasu okso{[4-(trifluorometylo)fenylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji okso{[4-(trifluorometylo)fenylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku (54%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,98(d,
J=8,3 Hz, 2H), 7,50(d, J=8,0 Hz, 2H), 8,00(d, J=8,0 Hz, 2H), 7,11(d, J=8,0 Hz, 2H), 4,97(s, 2H), 2,70(t,
J=7,53 Hz, 2H), 1,76-1,61(m, 2H), 1,39-1,09(m, 16H), 0,8(t, J=7,0 Hz, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 472,5
PL 207 295 B1 (M-CO-CO2); M+(LC/MS(ESI)): 546,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,12 minuty (HPLC czystość: 97,5%). Analiza - obliczono dla C29H34F3N3O4: C-63,84; H-6,28; N-7,70%, znaleziono: C-63,77; H-6,32; N-7,60%.
P r z y k ł a d 282: sól kwasu okso{[4-(trifluorometylo)fenylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem)
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2, lecz biorąc do reakcji N-metylo-D-glukaminę i kwas okso{[4-(trifluorometylo)fenylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino]octowy otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku (89%). M-(LC/MS(ESI)): 472,5 (M-CO-CO2). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,09 minuty (HPLC czystość: 100%). Analiza - obliczono dla C29H34F3N3O4-C7H17NO5-0,5 H2O: C-57,67; H-6,99; N-7,47%, znaleziono: C-57,40; H-7,13; N-7,36%.
P r z y k ł a d 283: kwas okso{{(1S)-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowy
Etap a) wytwarzanie 4-[({(1S)-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}amino)metylo]benzoesanu benzylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-formylobenzoesan benzylu i (1S)-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju (83%). M+(LC/MS(ESI)): 414,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 3,77 minuty (HPLC czystość: 99,1%).
Etap b) wytwarzanie 4-[((tert-butoksykarbonylo){(1S)-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}amino)metylo]benzoesanu benzylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 23 (etap b) lecz biorąc do reakcji 4-[({(1S)-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}amino)metylo]benzoesan benzylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (90%). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,48 minuty (HPLC czystość: 66,5%).
Etap c) wytwarzanie (1S)-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]karbaminianu tert-butylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 258 (etap a i b) lecz biorąc do reakcji 4-[((tert-butoksykarbonylo){(1S)-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo]amino)metylo]benzoesan benzylu i N-hydroksydodekanoimidoamid otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (85%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,02(d, J=8,1 Hz, 2H), 7,53(d, J=8,1 Hz, 2H), 7,34-7,17(m, 4H), 4,47(szer. s, 1H), 4,35(szer. s, 1H), 2,75(t, J=7,5 Hz, 2H), 1,83-1,69(m, 2H), 1,60-1,14(m, 29H), 0,90(t, J=7,0 Hz, 3H). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 8,02 minuty (HPLC czystość: 95,7%).
Etap d) wytwarzanie N-{(1S)-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}-N-[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 23 (etap f) lecz biorąc do reakcji (1S)-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]karbaminian tert-butylu otrzymuje się chlorowodorek tytułowego związku. Sól dodaje się do DCM i uzyskany roztwór przemywa się wodnym roztworem NaOH (1N). Rozpuszczalnik suszy się nad MgSO4, odsącza się i odparowuje otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (98%). 1H NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ 10,18(szer. s, 0,5H), 9,76(szer. s. 0,5H), 8,1(d, J=8,3 Hz, 2H), 7,90-7,79(m, 4H), 7,75(d, J=8,3 Hz, 2H), 4,63-4,48(m, 1H), 4,30-5,16(m, 1H), 4,04-3,90(m, 1H), 3,00(t, J=7,5 Hz, 2H), 1,78-1,63(m, 5H), 1,41-1,24(m, 16H), 0,84(t, J=7,3 Hz, 3H). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,59 minuty (HPLC czystość: 99,5%).
Etap e) wytwarzanie okso{{(1S)-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-{(1S)-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}-N-[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (93%).
Etap f) wytwarzanie kwasu okso{{(1S)-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji okso{{(1S)-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (93%). 1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ 7,80-7,60(m, 2H), 7,45-7,16(m, 6H), 7,02(d, J=8,3 Hz, 2H), 5,36(m, 0,3H), 4,95(m, 0,7H), 4,55-4,23(m, 2H), 2,59-2,48(m, 2H), 1,40(d, J=6,5 Hz, 2,1H), 1,35(d, J=6,5 Hz, 0,9H), 1,19-0,90
PL 207 295 B1 (m, 16H), 0,65(t, J=6,9 Hz, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 572,3; M+(LC/MS(ESI)): 573,9. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,29 minuty (HPLC czystość: 100%).
P r z y k ł a d 284: sól kwasu okso{{(1S)-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem)
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2, lecz biorąc do reakcji N-metylo-D-glukaminę i kwas okso{{(1S)-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowy otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (92%), M-(LC/MS(ESI)): 572,3; M+(LC/MS(ESI)): 574,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,32 minuty (HPLC czystość: 98,7%). Analiza - obliczono dla C3iH38F3N3O4-C7H17NO5-0,9 H2O: C-58,14; H-7,29; N-7,14%, znaleziono: C-58,18; H-7,27; N-7,19%.
P r z y k ł a d 285: kwas [(3-chlorobenzylo)(4-dec-1-yn-ylobenzylo)amino](okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-(3-chlorobenzylo)-N-(4-dec-1-yn-ylobenzylo)aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-dec-1-yn-ylobenzaldehyd i 3-chlorobenzyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (60%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,37-7,19(m, 8H), 3,75(s, 2H), 3,74(s, 2H), 2,37(t, J=7,2 Hz, 2H), 1,64-1,52(m, 2H), 1,48-1,37(m, 2H), 1,36-1,19(m, 8H), 0,91-0,81(m, 3H). M+(LC/MS(ESI)): 368,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,60 minuty (HPLC czystość: 84,1%).
Etap b) wytwarzanie [(3-chlorobenzylo)(4-dec-1-yn-ylo-benzylo)amino](okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-(3-chlorobenzylo)-N-(4-dec-1-yn-ylobenzylo)aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (52%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,21-7,12(m, 2H), 7,11-7,00(m, 3H), 6,99-6,84(m, 3H), 4,25(s, 1H), 4,22(s, 1H), 4,18-4,04(m, 4H), 2,19(t, 2H), 1,52-0,95(m, 15H), 0,69(t, J=6,9 Hz, 3H). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,35 minuty (HPLC czystość: 95,4%).
Etap c) wytwarzanie kwasu [(3-chlorobenzylo)(4-dec-1-yn-ylobenzylo)amino](okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji [(3-chlorobenzylo)(4-dec-1-yn-ylobenzylo)amino](okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (92%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,49-7,04(m, 8H), 4,50(s, 4H), 2,43(t, J=6,8 Hz, 2H), 1,71-1,25(m, 12H), 0,94(t, J=7,0 Hz, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 438,1. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,73 minuty (HPLC czystość: 96,1%). Analiza - obliczono dla C26H30ClNO3-0,3 H2O: C-70,12; H-6,92; N-3,14%, znaleziono: C-69,95; H-6,73; N-3,01%.
P r z y k ł a d 286: sól kwasu [(3-chlorobenzylo)(4-dec-1-yn-ylobenzylo)amino](okso) kwasu octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem)
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2, lecz biorąc do reakcji Nmetylo-D-glukaminę i kwas[(3-chlorobenzylo)(4-dec-1-yn-ylobenzylo)amino](okso)octowy otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku (78%). M-(ESI): 438,0; M+(ESI): 440,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,70 minuty (HPLC czystość: 98,3%). Analiza - obliczono dla C26H30ClNO3-C7H17NO5-0,3 H2O: C-61,87; H-7,49; N-4,37%, znaleziono: C-61,59; H-7,48; N-4,29%.
P r z y k ł a d 287: kwas [[2-(3-chlorofenylo)etylo](4-okt-1-yn-ylobenzylo)amino](okso)octowy
Etap a) wytwarzanie 4-okt-1-yn-ylobenzaldehydu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 275 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-bromobenzaldehyd i 1-oktyn otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (84%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9,97(s, 1H), 7,78(d, 2H, J=8,3 Hz), 7,51(d, 2H, J=8,3 Hz), 2,42(t, 2H, J=7,0 Hz), 1,67-1,54(m, 2H), 1,50-1,24(m, 6H), 0,89(m, 3H). M+(LC/MS(ESI)): 215,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,17 minuty (HPLC czystość: 78,6%).
Etap b) wytwarzanie N-[2-(3-chlorofenylo)etylo]-N-(4-okt-1-yn-ylobenzylo)aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-okt-1-yn-ylo-benzaldehyd i [2-(3-chlorofenylo)etylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (62%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,26(d, J=8,3 Hz, 2H), 7,19-7,08(m, 5H), 7,03-6,96(m, 1H), 3,71(s, 2H), 2,83-2,67(m, 2H), 2,32(t, J=7,2 Hz, 2H), 1,63-1,44(m, 2H), 1,44-1,31(m, 2H), 1,31-1,15(m, 6H), 0,83(t, J=8,3 Hz, 3H). M+(LC/MS(ESI)): 354,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,31 minuty (HPLC czystość: 97,5%).
Etap c) wytwarzanie [[2-(3-chlorofenylo)etylo](4-okt-1-yn-ylobenzylo)amino](okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-[2-(3-chlorofenylo)etylo]-N-(4-okt-1-yn-ylobenzylo)aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (81%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,39(d, J=7,7 Hz, 2H), 7,29-6,91
PL 207 295 B1 (m, 6H), 4,59(s, 1H), 4,41-4,25(m, 3H), 3,53-3,35(m, 2H), 2,82(q, J=7,3 Hz, 2H), 2,41(t, J=7,0 Hz, 2H), 1,69-1,55(m, 2H), 1,54-1,25(m, 9H), 0,90(t, J=6,9 Hz, 3H). M+(LC/MS(ESI)): 454,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,92 minuty (HPLC czystość: 99,8%).
Etap d) wytwarzanie kwasu [[2-(3-chlorofenylo)etylo](4-okt-1-yn-ylobenzylo)amino](okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji [[2-(3-chlorofenylo)etylo](4-okt-1-yn-ylobenzylo)amino](okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (96%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,39-6,85(m, 8H), 4,49(s, 1H), 4,32(s, 1H), 3,48-3,28(m, 2H), 2,78(t, J=7,6 Hz, 1H), 2,66(t, J=7,5 Hz, 1H), 2,30(t, J=6,4 Hz, 2H), 1,59-1,10(m, 8H), 0,80(t, J=6,9 Hz, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 424,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,31 minuty (HPLC czystość: 99,7%). Analiza - obliczono dla C25H28ClNO3-0,1 H2O: C-70,20; H-6,64; N-3,27%, znaleziono: C-69,97; H-6,76; N-3,20%.
P r z y k ł a d 288: sól kwasu [[2-(3-chlorofenylo)etylo](4-okt-1-yn-ylobenzylo)amino](okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem)
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2, lecz biorąc do reakcji N-metylo-D-glukaminę i kwas[[2-(3-chlorofenylo)etylo](4-okt-1-yn-ylobenzylo)amino](okso)octowy otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (92%). M-(LC/MS(ESI)): 424,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,32 minuty (HPLC czystość: 99,7%). Analiza - obliczono dla C25H28ClNO3-C7H17NO5-0,5 H2O: C-60,99; H-7,36; N-4,45%, znaleziono: C-60,98; H-7,46; N-4,40%.
P r z y k ł a d 289: kwas {(4-dec-1-yn-ylobenzylo)[4-(trifluorometylo)fenylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-(4-dec-1-yn-ylobenzylo)-N-[4-(trifluorometylo)fenylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-dec-1-yn-ylobenzaldehyd i 4-(trifluorometylo)anilinę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (50%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,32(d, J=8,3 Hz, 2H), 7,29(d, J=8,3 Hz, 2H), 7,21-7,13(m, 2H), 6,50(d, J=8,7 Hz, 2H), 4,28(s, 2H), 2,32(t, J=7,2 Hz, 2H), 1,60-1,43(m, 2H),
1,43-1,31(m, 2H), 1,30-1,11(m, 8H), 0,87-0,75(m, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 386,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,43 minuty (HPLC czystość: 82,6%).
Etap b) wytwarzanie {(4-dec-1-yn-ylobenzylo)[4-(trifluorometylo)fenylo]amino}(okso)octanu tertbutylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-(4-dec-1-yn-ylobenzylo)-N-[4-(trifluorometylo)fenylo]aminę i chloro(okso)octan tert-butylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (27%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,58(d, J=8,3 Hz, 2H), 7,31(d, J=8,3 Hz, 2H), 7,18(d, J=8,3 Hz, 2H), 7,12(d, J=8,3 Hz, 2H), 5,01(s, 2H), 2,38(t, J=7,2 Hz, 2H), 1,65-1,69(m, 2H), 1,49-1,37(m, 2H), 1,37-1,22(m, 8H), 1,17(s, 9H), 0,87(t, J=6,8 Hz, 3H). M+(LC/MS(ESI)): 460,1 (M-t-Bu). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,52 minuty (HPLC czystość: 97,1%).
Etap c) wytwarzanie kwasu {(4-dec-1-yn-ylobenzylo)[4-(trifluorometylo)fenylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap c) lecz biorąc do reakcji {(4-dec-1-yn-ylobenzylo)[4-(trifluorometylo)fenylo]amino}(okso)octan tert-butylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtej pianki (60%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,65(m, 2H), 7,43(m, 2H), 7,27(m, 2H), 5,76(s, 1H), 4,96(s, 2H), 2,38(t, 2H), 1,59-1,45(m, 2H), 1,44-1,15(m, 12H), 0,84(t, J=6,7 Hz, 3H). M-(ESI): 458. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,70 minuty (HPLC czystość: 94,6%).
P r z y k ł a d 290: kwas ((4-dec-1-yn-ylobenzylo){1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}amino)(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-(4-dec-1-yn-ylobenzylo)-N-{1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-dec-1-yn-ylobenzaldehyd i 1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etanaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (54%). M+(ESI): 416,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,67 minuty (HPLC czystość: 87,6%).
Etap b) wytwarzanie ((4-dec-1-yn-ylobenzylo){1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}amino)(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-(4-dec-1-yn-ylobenzylo)-N-{1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (60%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,63-7,52(m, 2H),
100
PL 207 295 B1
7,43-7,34(m, 2H), 7,32-7,20(m, 2H), 7,07-6,95(m, 2H), 5,81(m, 0,5H), 5,03(m, 0,5H), 4,77-3,86(m, 4H), 2,38(t, J=7,2 Hz, 2H), 1,66-1,21(m, 18H), 0,88(t, J=7,1 Hz, 3H). M+(ESI): 516,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,38 minuty (HPLC czystość: 98,2%).
Etap c) wytwarzanie kwasu ((4-dec-1-yn-ylobenzylo){1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}amino)(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji ((4-dec-1-yn-ylobenzylo){1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}amino)(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (85%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,53-7,39(m, 2H), 7,38-7,18(m, 2H), 7,10-6,70(m, 3H), 6,78(d, J=8,3 Hz, 1H), 5,24(q, J=7,2 Hz, 0,4H), 4,93(q, J=7,2 Hz, 0,6H), 4,39-4,15(m, 1,4H), 4,00-3,89(m, 0,6H), 2,20-2,13(m, 2H), 1,41-0,96(m, 15H), 0,66(t, J=7,1 Hz, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 486,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,76 minuty (HPLC czystość: 98,2%). Analiza - obliczono dla C23H32F3NO3-1,0 H2O: C-66,52; H-6,78; N-2,77%, znaleziono: C-66,73; H-6,82; N-2,72%.
P r z y k ł a d 291: sól kwasu ((4-dec-1-yn-ylobenzylo){1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}amino)(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem)
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2, lecz biorąc do reakcji N-metylo-D-glukaminę i kwas ((4-dec-1-yn-ylobenzylo){1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}amino)(okso)octowy otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (84%). M-(LC/MS(ESI)): 486,1. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,79 minuty (HPLC czystość: 98,3%). Analiza - obliczono dla C23H32F3NO3-C7H17NO5-1,0 H2O: C-59,99; H-7,33; N-4,00%, znaleziono: C-60,22; H-7,37; N-3,96%.
P r z y k ł a d 292: kwas {{1-metylo-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-{1-metylo-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}acetamidu
Do zimnego (0°C) roztworu H2SO4 (2,68 g, 27,3 mmola) w CH3CN (91 mL) wkrapla się roztwór 2-(4-(trifluorometylo)fenylo)-2-propanolu (1,86 g, 9,1 mmola) w CH3CN (9,1 mL). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C przez 1 godzinę i następnie w temperaturze pokojowej przez 23 godziny. Rozpuszczalnik odparowuje się pod silnie zmniejszonym ciśnieniem i dodaje się H2O (20 mL). Mieszaninę ekstrahuje się Et2O (2x 50 mL) i połączone warstwy organiczne przemywa się H2O (2x 20 mL), wodnym roztworem NaOH (1N) (2x 20 mL), suszy się nad MgSO4, odsącza i odparowuje otrzymując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (2,00 g, 90%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,69(d, J=8,3 Hz, 2H), 7,59(d, J=8,3 Hz, 2H), 2,10(s, 3H), 1,79(s, 6H). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 3,18 minuty (HPLC czystość: 97,2%).
Etap b) wytwarzanie 1-metylo-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etyloaminy
Do roztworu N-{1-metylo-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}acetamidu (2,0 g, 8,16 mmola) w glikolu etylenowym (5 mL) dodaje się KOH (3,66 g, 8,16 mmola) i uzyskaną mieszaninę ogrzewa się przez 48 godzin w temperaturze 170°C. Po oziębieniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się Et2O (3x 20 mL). Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (4x), suszy nad MgSO4, odsącza i odparowuje uzyskując bezbarwny olej. Olej ten rozpuszcza się w Et2O (30 mL) i dodaje się nasycony roztwór HCl w Et2O (10 mL). Odsącza się biały osad, przemywa go Et2O (3x 10 mL) i suszy pod silnie zmniejszonym ciśnieniem. Następnie osad ten umieszcza się w Et2O (50 mL) i dodaje się 1N wodny roztwór NaOH (20 mL). Warstwę organiczną oddziela się i warstwę wodną ekstrahuje się Et2O. Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (2x 20 mL), suszy się nad MgSO4, odsącza i odparowuje otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (1,2 g, 72%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,60-7,46(m, 4H), 1,53(szer. s, 2H), 1,43(s, 6H). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 1,73 minuty (HPLC czystość: 94,0%).
Etap c) wytwarzanie N-{1-metylo-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}-N-[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzaldehyd i 1-metylo-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (78%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,07(d, J=7,9 Hz, 2H), 7,73-7,59(m, 4H), 7,49(d, J=8,3 Hz, 2H), 3,57(s, 2H), 2,80(t, J=7,5 Hz, 2H), 1,89-1,74(m, 2H), 1,57(s, 3H), 1,47-1,17(m, 19H), 0,88(t, J=7,0 Hz, 3H). M+(LC/MS(ESI)): 516,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,02 minuty (HPLC czystość: 98,2%).
Etap d) wytwarzanie {{1-metylo-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
PL 207 295 B1
101
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-{1-metylo-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}-N-[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (87%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,15(d, J=8,3 Hz, 2H), 7,70-7,50(m, 4H), 7,42(d, J=8,3 Hz, 2H), 4,92-4,75(m, 2H), 4,31-4,18(m, 1,3H), 3,65-3,52(m, 0,7H), 2,79(t, J=7,2 Hz, 2H), 1,91-1,75(m, 2H), 1,75-1,60(m, 3H), 1,54(s, 3H), 1,48-1,00 (m, 19H), 0,87(t, J=7,0 Hz, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 614,2; M+(LC/MS(ESI)): 616,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,64 minuty (HPLC czystość: 99,7%).
Etap e) wytwarzanie kwasu {{1-metylo-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {{1-metylo-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek jako bezbarwną piankę (94%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,08(d, J=8,3 Hz, 2H), 7,67(d, J=8,3 Hz, 2H), 7,51(d, J=8,3 Hz, 2H), 7,45(d, J=8,3 Hz, 2H), 5,03(s, 2H), 2,80(t, J=7,5 Hz, 2H), 1,82-1,48(m, 8H), 1,40-1,10(m, 16H), 0,89(t, J=7,0 Hz, 3H). M (LC/MS(ESI)): 586,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,21 minuty (HPLC czystość: 99,6%). Analiza - obliczono dla C32H40F3N3O4-0,2 H2O: C-65,00; H-6,89; N-7,11%, znaleziono: C-64,64; H-6,69; N-6,84%.
P r z y k ł a d 293: sól kwasu {{1-metylo-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}[4-(3-undecylo-1,2,4oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem)
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2, lecz biorąc do reakcji N-metylo-D-glukaminę i kwas {{1-metylo-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku (95%). M-(LC/MS(ESI)): 586,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,22 minuty (HPLC czystość: 99,9%). Analiza - obliczono dla C32H40F3N3O4-C7H17NO5-1,5 H2O: C-57,84; H-7,47; N-6,92%, znaleziono: C-57,79; H-7,46; N-6,88%.
P r z y k ł a d 294: kwas {[2-(3-chlorofenylo)etylo][4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie 4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzaldehydu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 277 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-karboksy-benzaldehyd i N-hydroksynonanimidamid otrzymuje się tytułowy związek w postaci beżowego ciała stałego (34%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 10,1(s, 1H), 8,29(d, 2H, J=8,3 Hz), 8,03(d, 2H, J=8,3 Hz), 2,81(t, 2H, J=7,4 Hz), 1,86-1,75(m, 2H), 1,46-1,21(m, 10H), 0,87(m, 3H). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,16 minuty (HPLC czystość: 95,4%).
Etap b) wytwarzanie N-[2-(3-chlorofenylo)etylo]-N-[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzaldehyd i [2-(3-chlorofenylo)etylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (76%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,06(d, J=8,3 Hz, 2H), 7,44(d, J=8,3 Hz, 2H), 7,23-7,00(m, 4H), 3,88(s, 2H), 2,95-2,68(m, 6H), 1,75-1,65(m, 2H), 1,41-1,20(m, 10H), 0,87(t, J=7,1 Hz, 3H). M+(LC/MS(ESI)): 426,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,35 minuty (HPLC czystość: 99,6%).
Etap c) wytwarzanie {[2-(3-chlorofenylo)etylo][4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-[2-(3-chlorofenylo)etylo]-N-[4-{3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (59%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,05(dd, J1=8,3 Hz, J2=1,5 Hz, 2H), 7,37-7,39(m, 2H), 7,18-7,12(m, 2H), 07,09-6,87(m, 2H), 4,59(s, 1H),
4,43-4,22(m, 3H), 3,48-3,35(m, 2H), 2,84-2,68(m, 4H), 1,80-1,68(m, 2H), 1,38-1,14(m, 13H), 0,87(t, J=7,0 Hz, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 524,4; M+(LC/MS(ESI)): 526,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,06 minuty (HPLC czystość: 99,8%).
Etap d) wytwarzanie kwasu {[2-(3-chlorofenylo)etylo][4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {[2-(3-chlorofenylo)etylo][4-{3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (79%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ
102
PL 207 295 B1
8,14(d, J=8,3 Hz, 2H), 7,60-7,49(m, 2H), 7,34-7,09(m, 4H), 4,72(s, 1,2H), 4,57(s, 0,8H), 3,67-3,49(m, 2H), 3,03-2,76(m, 4H), 1,90-1,75(m, 2H), 1,51-1,24(m, 10H), 0,89(t, J=7,0 Hz, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 496,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,48 minuty (HPLC czystość: 100%). Analiza - obliczono dla C27H32ClN3O4-0,5 H2O: C-63,96; H-6,56; N-8,29%, znaleziono: C-63,96; H-6,59; N-8,20%.
P r z y k ł a d 295: sól kwasu {[2-(3-chlorofenylo)etylo][4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem)
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2, lecz biorąc do reakcji N-metylo-D-glukaminę i kwas {[2-(3-chlorofenylo)etylo][4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (68%). M-(LC/MS(ESI)): 496,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,51 minuty (HPLC czystość: 99,4%).
Analiza - obliczono dla C27H32ClN3O4-C7R17NO5-1,5 H2O: C-56,70; H-7,28; N-7,78%, znaleziono: C-56,83; H-7,48; N-7,77%
P r z y k ł a d 296: kwas {[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]-N-[4-(trifluorometylo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 223 (etap b) lecz biorąc do reakcji 4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzaldehyd i 4-(trifluorometylo)benzyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (49%). M+(LC/MS(ESI)): 446,4.
Etap b) wytwarzanie {[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]-N-[4-(trifluorometylo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (89%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,05(d, J=8,3 Hz, 1H), 8,02(d, J=8,3 Hz, 1H), 7,60-7,49(m, 2H), 7,39-7,22(m, 4H), 4,50(s, 2H), 4,37(s, 2H), 4,34-4,23(m, 2H), 2,78-2,67(m, 2H), 1,82-1,66(m, 2H), 1,42-1,11(m, 13H), 0,81(t, J=7,2 Hz, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 544,3; M+(LC/MS(ESI)): 546,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,98 minuty (HPLC czystość: 98,5%).
Etap c) wytwarzanie kwasu {[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino)(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (90%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,16-8,04(m, 2H), 7,71-7,38(m, 6H), 4,66(s, 2H), 4,64(s, 2H), 2,80(m, 2H), 1,91-1,76(m, 2H), 1,52-1,25(m, 10H), 0,91(t, J=7,0 Hz, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 516,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,45 minuty (HPLC czystość: 98,3%). Analiza - obliczono dla C27H30F3N3O4-0,2 H2O: C-62,23; H-5,88; N-8,06%, znaleziono: C-62,10; H-6,04; N-7,87%.
P r z y k ł a d 297: sól kwasu {[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem)
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2, lecz biorąc do reakcji N-metylo-D-glukaminę i kwas {[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (82%). M (LC/MS(ESI)): 516,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,43 minuty (HPLC czystość: 98,6%). Analiza - obliczono dla C27H30F3N3O4-C7H17NO5-1,0 H2O: C-55,88; H-6,76; N-7,67%, znaleziono: C-55,54; H-6,79; N-7,55%.
P r z y k ł a d 298: kwas {{[4-(dodecyloksy)-1-naftylo]metylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie 4-(dodecyloksy)-naftaleno-1-karboaldehydu
Do roztworu 1-bromodekanu (10,0 g, 40,12 mmola) i 4-hydroksy-naftaleno-1-karboaldehydu (6,29 g, 36,5 mmola) w bezwodnym DMF (150 mL) dodaje się NaOMe (2,38 g, 44,1 mmola). Mieszaninę miesza się w temperaturze 50°C przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury pokojowej i zatęża pod silnie zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w EtOAc i przemywa solanką (3x), suszy nad MgSO4, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pomarańczowe ciało stałe. Po oczyszczaniu metodą chromatografii (SiO2, cykloheksan/EtOAc 9/1)otrzymuje się tytułowy produkt w postaci beżowego proszku (11,12 g, 81%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 10,2(s, 1H), 9,29(d, 1H, J=8,7 Hz), 8,35(d, 1H, J=8,7 Hz), 7,90(d, 1H, J=8,3 Hz), 7,69(m,
PL 207 295 B1
103
1H), 7,57(m, 1H), 6,90(d, 1H, J=7,9 Hz), 4,23(t, 2H, J=6,4 Hz), 2,01-1,79(m, 2H),1,68-1,48(m, 2H), 1,45-1,20(m, 16H), 0,87(m, 3H). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,61 minuty (HPLC czystość: 85,8%).
Etap b) wytwarzanie N-{[4-(dodecyloksy)-1-naftylo]metylo}-N-[4-(trifluorometylo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-(dodecyloksy)-naftaleno-1-karboaldehyd i 4-(trifluorometylo)benzyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (66%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,20(d, J=7,9 Hz, 1H), 7,91(d, J=7,9 Hz, 1H), 7,76-7,41(m, 6H), 7,32(d, J=7,5 Hz, 1H), 6,72(d, J=7,5 Hz, 1H), 4,19-4,11(m, 4H), 3,63(s, 2H), 1,96-1,84(m, 2H), 1,63-1,47(m, 2H), 1,45-1,20(m, 16H), 0,87(t, J=6,8 Hz, 3H). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,41 minuty (HPLC czystość: 100%).
Etap c) wytwarzanie {{[4-(dodecyloksy)-1-naftylo]metylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-{[4-(dodecyloksy)-1-naftylo]metylo}-N-[4-(trifluorometylo)benzylo aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (88%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,20(d, J=7,5 Hz, 1H), 7,91(d, J=8,0 Hz, 0,5H), 7,76(m, 0,5H), 7,60-7,44(m, 4H), 7,28(m, 1,5H), 7,19(t, J=8,3 Hz, 1H), 7,02(d, J=7,9 Hz, 0,5H), 6,72(d, J=7,9 Hz, 0,5H), 6,68(d, J=7,9 Hz, 0,5H), 4,93(s, 1H), 4,79(s, 1H), 4,52(s, 1H), 4,40-4,23(m, 3H), 4,11(m, 2H), 1,93(m, 2H), 1,40-1,15(m, 21H), 0,87(t, J=6,9 Hz, 3H). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,98 minuty (HPLC czystość: 96,6%).
Etap d) wytwarzanie kwasu {{[4-(dodecyloksy)-1-naftylo]metylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {{[4-(dodecyloksy)-1-naftylo]metylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku (67%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,30-8,19(m, 1H), 8,00-7,91(m, 1H), 7,61-7,26(m, 6H), 7,21-7,09(s, 1H), 4,98(s, 2H), 4,54(s, 1H), 4,46(s, 1H), 4,17(m, 2H), 2,05-1,88(m, 2H), 1,71-1,55(m, 2H), 1,55-1,21(m, 16H), 0,91(t, J=6,8 Hz, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 570,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,44 minuty (HPLC czystość: 100%),
P r z y k ł a d 299: sól kwasu {{[4-(dodecyloksy)-1-naftylo]metylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem)
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2, lecz biorąc do reakcji N-metylo-D-glukaminę i kwas {{[4-(dodecyloksy)-1-naftylo]metylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy otrzymuje się tytułowy związek jako różowy solid (68%). M-(LC/MS(ESI)): 570,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,45 minuty (HPLC czystość: 99,7%). Analiza - obliczono dla C33H40F3NO4-C7H17NO5-1,5 H2O: C-60,52; H-7,62; N-3,53%, znaleziono: C-60,71; H-7,50; N-3,56%.
P r z y k ł a d 300: kwas [(4-bromobenzylo)(4-okt-1-yn-ylobenzylo)amino](okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-(4-bromobenzylo)-N-(4-okt-1-yn-ylobenzylo)aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-okt-1-yn-ylobenzaldehyd i 4-bromobenzyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (86%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,47(d, J=8,3 Hz, 2H), 7,38(d, J=8,3 Hz, 2H), 7,30-7,19(m, 4H), 3,78(s, 2H), 3,75(s, 2H), 2,42(t, J=6,8 Hz, 2H), 1,69-1,55(m, 2H), 1,54-1,42(m, 2H), 1,42-1,27(m, 4H), 0,93(t, J=6,8 Hz, 3H). M+(LC/MS(ESI)): 384,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,18 minuty (HPLC czystość: 97,6%).
Etap b) wytwarzanie [(4-bromobenzylo)(4-okt-1-yn-ylobenzylo)amino](okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-(4-bromobenzylo)-N-(4-okt-1-yn-ylobenzylo)aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (93%)%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,56-7,44(m, 2H), 7,45-7,34(m, 2H), 7,22-7,06(m, 4H), 4,51-4,23(m, 6H), 2,49-2,37(m, 2H), 1,75-1,56(m, 2H), 1,54-1,24(m, 9H), 0,92(t, J=7,0 Hz, 3H). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 98,9 minuty (HPLC czystość: 95,2%).
Etap c) wytwarzanie kwasu [(4-bromobenzylo)(4-okt-1-yn-ylobenzylo)amino](okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji [(4-bromobenzylo)(4-okt-1-yn-ylobenzylo)amino](okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (87%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,57-7,47(m, 2H), 7,39-7,31(m, 2H), 7,29-7,22(m, 2H), 7,18-7,11(m, 2H), 4,47(s, 2H), 4,45(s, 2H), 2,42(t, J=6,8 Hz, 2H), 1,69-1,30(m, 8H), 0,96(t, J=7,0 Hz, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 455,8. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,28 minuty (HPLC czystość: 98,7%).
104
PL 207 295 B1
P r z y k ł a d 301: kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(2-hydroksy-1-fenyloetylo)amino](okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-dodecylo-4-{[(2-hydroksy-1-fenyloetylo)amino]metylo}benzamidu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap a) lecz biorąc do reakcji N-dodecylo-4-formylbenzamid i 2-amino-2-fenyloetanol otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku (83%)%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,79(d, J=8,3 Hz, 2H), 7,44-7,26(m, 7H), 3,85-3,56(m, 5H), 3,39(t, J=7,2 Hz, 2H), 1,71-1,58(m, 2H), 1,47-1,25(m, 18H), 0,92(t, J=6,8 Hz, 3H) M-(LC/MS(ESI)): 437,5; M+(LC/MS(ESI)): 439,6. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,26 minuty (HPLC czystość: 98,8%).
Etap b) wytwarzanie 4-[(2,3-diokso-5-fenylomorfolin-4-ylo)metylo]-N-dodecylobenzamidu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-dodecylo-4-{[(2-hydroksy-1-fenyloetylo)amino]metylo]benzamid otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (39%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,66(d, J=8,3 Hz, 2H), 7,41-7,31(m, 3H), 7,19(d, J=8,3 Hz, 2H), 7,15-7,05(m, 2H), 6,17(t, J=6,0 Hz, 1H), 5,43(s, 0,5H), 5,38(s, 0,5H), 4,64-4,47(m, 2H), 4,41-4,31(m, 1H), 3,77(s, 0,5H), 3,72(s, 0,5H), 3,37(m, 2H), 1,61-1,48(m, 2H), 1,38-1,09(m, 18H), 0,81(t, J=7,1 Hz, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 491,4; M+(LC/MS(ESI)): 493,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,48 minuty (HPLC czystość: 98,8%).
Etap c) wytwarzanie kwasu [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(2-hydroksy-1-fenyloetylo)amino](okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji 4-[(2,3-diokso-5-fenylomorfolin-4-ylo)metylo]-N-dodecylobenzamid otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (87%).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,54(m, 2H), 7,31-7,20(m, 3H), 7,15-6,91(m, 4H), 6,02(szer. s, 1H), 5,30(d, J=14,6 Hz, 1H), 4,56-4,20(m, 3H), 3,63(d, J=14,6 Hz, 1H), 3,26(m, 2H), 1,51-1,35(m, 2H), 1,32-0,97(m, 18H), 0,70(t, J=6,9 Hz, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 509,4; M+(LC/MS(ESI)): 511,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,47 minuty (HPLC czystość: 90,2%).
P r z y k ł a d 302: kwas ((4-dec-1-yn-ylobenzylo){1-metylo-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}amino)(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-(4-dec-1-yn-ylobenzylo)-N-{1-metylo-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-dec-1-yn-ylobenzaldehyd i 1-metylo-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (79%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,74-7,57(m, 4H), 7,36(d, J=8,1 Hz, 2H), 7,24(d, J=8,3 Hz, 2H), 3,48(s, 2H), 2,41(t, J=7,2 Hz, 2H), 1,73-1,22(m, 18H), 0,91(t, J=7,0 Hz, 3H). M+(LC/MS(ESI)): 430,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,69 minuty (HPLC czystość: 99,8%).
Etap b) wytwarzanie ((4-dec-1-yn-ylobenzylo){1-metylo-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}amino)(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-(4-dec-1-yn-ylobenzylo)-N-{1-metylo-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (91%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,58(d, J=8,1 Hz, 2H), 7,51-7,25(m, 6H), 4,90-4,71(m, 2H), 4,33-4,17(m, 1,5H), 3,66-3,46(m, 0,5H), 2,43(t, J=7,2 Hz, 2H), 1,77-1,54(m, 8H), 1,53-1,18(m, 13H), 0,91(t, J=7,0 Hz, 3H). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,38 minuty (HPLC czystość: 99,8%).
Etap c) wytwarzanie kwasu ((4-dec-1-yn-ylobenzylo){1-metylo-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}amino)(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji ((4-dec-1-yn-ylobenzylo){1-metylo-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}amino)(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (95%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,60-7,04(m, 8H), 4,80(s, 2H), 2,31(t, J=6,8 Hz, 2H), 1,70-1,10(m, 18H), 0,80(t, J=6,9 Hz, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 500,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,84 minuty (HPLC czystość: 99,8%). Analiza - obliczono dla C29H34F3NO3: C-69,44; H-6,83; N-2,79%, znaleziono: C-69,55; H-7,07; N-2,77%.
P r z y k ł a d 303: sól kwasu ((4-dec-1-yn-ylobenzylo){1-metylo-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}amino)(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem)
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2, lecz biorąc do reakcji
N-metylo-D-glukaminę i kwas((4-dec-1-yn-ylobenzylo){1-metylo-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}amiPL 207 295 B1
105 no)(okso)octowy otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (80%). M-(LC/MS(ESI)): 500,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,89 minuty (HPLC czystość: 98,6%). Analiza obliczono dla C29H34F3NO3-C7H17NO5-1,0 H2O: C-60,49; H-7,47; N-3,92%, znaleziono: C-60,75; H-7,76; N-3,89%.
P r z y k ł a d 304: kwas okso{{4-[(9Z)-tetradec-9-enoiloaminojbenzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowy
Etap a) wytwarzanie okso{{4-[(9Z)-tetradec-9-enoiloamino]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octanu etylu
Do zimnego (0°C) roztworu {{4-aminobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu (140 mg, 0,37 mmola) w bezwodnej pirydynie (2 mL) dodaje się w atmosferze obojętnej chlorek (9Z)- tetradek-9-enoilu (100 mg, 0,40 mmola). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1 godzinę w temperaturze 0°C. Dodaje się 5 N wodny roztwór HCl (10 mL) i mieszaninę ekstrahuje się Et2O (3x 10 mL). Połączone warstwy organiczne suszy się nad MgSO4, sączy się i zatęża uzyskując żółty olej. Ten surowy produkt oczyszcza się metodą SPE (kolumna: NH2 Izolute column) otrzymując tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju (191 mg, 88%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,62(m, 2H), 7,52(m, 2H), 7,39(d, 1H, J=8,0 Hz), 7,33(d, 1H, J=7,9 Hz), 7,20(m, 3H), 5,36(m, 2H), 4,52(s, 1H), 4,46(s, 1H), 4,42-4,30(m, 4H), 2,37(t, 2H, J=7,5 Hz), 2,03(m, 4H), 1,74(m, 2H), 1,39-1,29(m, 15H), 0,90(t, 3H, J=6,9 Hz). M-(LC/MS(ESI)): 587; M+(LC/MS(ESI)): 589. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,24 minuty (HPLC czystość: 97,3%).
Etap b) wytwarzanie kwasu okso{{4-[(9Z)-tetradec-9-enoiloamino]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji okso{{4-[(9Z)-tetradec-9-enoiloamino]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (84%)%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,64(m, 2H), 7,50(m, 3H), 7,36(d, 1H, J=8,18 Hz), 7,25(d, 1H, J=8,67 Hz), 7,15(d, 1H, J=8,67 Hz), 5,35(m, 2H), 4,55(s, 2H), 4,47(s, 2H), 2,36(t, 2H, J=7,2 Hz), 2,03(m, 4H), 1,33(m, 14H), 0,91(m, 3H). M (LC/MS(ESI)): 559; M+(LC/MS(ESI)): 561. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,25 minuty (HPLC czystość: 99,1%).
P r z y k ł a d 305: kwas {(4-dec-1-yn-ylobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie {(4-dec-1-yn-ylobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap c) lecz biorąc do reakcji 1-decyn otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (58%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,62(m, 2H), 7,36(m, 4H), 7,15(m, 2H), 4,50(m, 2H), 4,35(m, 4H), 2,42(dt, 2H, J=7,0, 1,5 Hz), 1,62(m, 2H), 1,47(m, 2H), 1,34(m, 11H), 0,90(t, 3H, J=6,7 Hz). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,16 minuty (HPLC czystość: 99,5%).
Etap b) wytwarzanie kwasu {(4-dec-1-yn-ylobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {(4-dec-1-yn-ylobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (91%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,60(m, 3H), 7,34(m, 4H), 7,12(m, 2H), 6,28(szer. s, 1H), 4,89(s, 1H), 4,82(s, 1H), 4,55(s, 1H), 4,52(s, 1H), 2,38(t, 2H, J=6,7 Hz), 1,58(m, 2H), 1,41(m, 2H), 1,27(szer. s, 8H), 0,87(m, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 472. RPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,57 minuty (RPLC czystość: 98,5%).
P r z y k ł a d 306: kwas okso{[4-(trifluorometylo)benzylo][3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowy
Etap a) wytwarzanie kwasu 3-({[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)benzoesowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap a) lecz biorąc do reakcji kwas 3-formylobenzoesowy otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (72%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,20 (szer. s, 1H), 8,11(d, 1H, J=7,9 Hz), 7,80-7,70(m, 4H), 7,59(m, 2H), 4,38(m, 4H). M-(LC/MS(ESI)): 308; M+(LC/MS(ESI)): 310. RPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 2,60 minuty (RPLC czystość: 78,7%).
Etap b) wytwarzanie kwasu 3-({(tert-butoksykarbonylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)benzoesowego
Do roztworu chlorowodorku kwasu 3-({[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)benzoesowego (4,00 g, 11,6 mmola) i N wodnego roztworu NaOH (25 mL) w dioksanie (25 mL) dodaje się w tempera106
PL 207 295 B1 turze 0°C diwęglan di-tert-butylu (2,78 g, 12,7 mmola) i uzyskaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C przez 30 minut. Rozpuszczalniki odparowuje się. Pozostałość rozcieńcza się 1N wodnym roztworem HCl (35 mL) i ekstrahuje się EtOAc (3x30 mL). Połączone warstwy organiczne suszy się nad MgSO4 i rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (DCM/MeOH 95/5) otrzymując tytułowy związek w postaci żółtego oleju (3,05 g, 64%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,03(d, 1H, J=7,1 Hz), 7,94(szer. s, 1H), 7,59(d, 2H, J=7,9 Hz), 7,45(m, 2H), 7,33(m, 2H), 4,50 (szer. s, 2H), 4,42(szer. s, 2H), 1,50(s, 9H). M-(LC/ MS(ESI)): 408. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,41 minuty (HPLC czystość: 98,2%).
Etap c) wytwarzanie 3-{[(dodekanoimidoiloamino)oksy]karbonylo}benzylo[4-(trifluorometylo)benzylo]karbaminianu tert-butylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 10 (etap a) lecz biorąc do reakcji kwas 3-({(tert-butoksykarbonylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)benzoesowy i N-hydroksydodekanoimidoamid otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju (99%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,91(m, 2H), 7,59(m, 2H), 7,36(m, 4H), 4,78(szer. s, 2H), 4,48(szer. s, 2H), 4,41(szer. s, 2H), 2,34 (m, 2H), 1,65(m, 2H), 1,50(s, 9H), 1,26(szer. s, 16H), 0,88(m, 3H). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,34 minuty (HPLC czystość: 95,6%).
Etap d) wytwarzanie 4-(trifluorometylo)benzylo[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]karbaminianu tert-butylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 23 (etap e) lecz biorąc do reakcji 3-{[(dodekanoimidoiloamino)oksy]karbonylo}benzylo[4-(trifluorometylo)benzylo]karbaminian tert-butylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (54%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,04(d,
1H, J=7,1Hz), 7,95(szer. s, 1H), 7,59(d, 2H, J=8,3Hz), 7,48(m, 2H), 7,32(m, 2H), 4,51(szer. s, 2H), 4,44(szer. s, 2H), 2,80(t, 2H, J=7,5 Hz), 1,80(m, 2H), 1,51(s, 9H), 1,43-1,27(m, 16H), 0,88(m, 3H). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 8,35 minuty (HPLC czystość: 96,4%).
Etap e) wytwarzanie chlorowodorku N-[4-(trifluorometylo)benzylo]-N-[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 23 (etap f) lecz biorąc do reakcji 4-(trifluorometylo)benzylo[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]karbaminian tert-butylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (90%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,31 (szer. s, 1H), 8,23(d, 1H, J=7,9 Hz), 7,80(m, 3H), 7,71 (m, 3H), 4,43(s, 2H), 4,41(s, 2H), 2,80(t, 2H, J=7,5 Hz), 1,80(m, 2H), 1,33(m, 16H), 0,89(t, 3H, J=6,6 Hz). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,4 minuty (HPLC czystość: 99,7%).
Etap f) wytwarzanie okso{[4-(trifluorometylo)benzylo][3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap b) lecz biorąc do reakcji chlorowodorek N-[4-(trifluorometylo)benzylo]-N-[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju (89%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,08(m, 1H), 7,98(szer. s, 0,5H), 7,88(szer. s, 0,5H), 7,61(m, 2H), 7,52(m, 2H), 7,39(d, 1H, J=7,9 Hz), 7,34(d, 1H, J=7,9 Hz), 4,58(m, 2H), 4,46(m, 2H), 4,36(m, 2H), 2,79(m, 2H), 1,81(m, 2H), 1,42-1,23(m, 19H), 0,87(t, 3H, J=6,6 Hz). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,43 minuty (HPLC czystość: 99,4%).
Etap g) wytwarzanie kwasu okso{[4-(trifluorometylo)benzylo][3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji okso{[4-(trifluorometylo)benzylo][3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (77%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,08(szer. s, 1H), 7,96(m, 1H), 7,61-7,33(m, 6H), 4,98(m, 2H), 4,64(szer. s, 2H), 2,80(m, 2H), 1,79(m, 2H), 1,25(szer. s, 16H), 0,87(m, 3H). M- (LC/MS (ESI)): 558; M+ (LC/MS (ESI)): 560. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,87 minuty (HPLC czystość: 99,3%). Analiza - obliczono dla C30H36F3N3O4 · 0,2 H2O: C-63,98; H-6,51; N-7,46%, znaleziono: C-63,90; H-6,59; N-7,46%.
P r z y k ł a d 307: sól kwasu okso{[4-(trifluorometylo)benzylo][3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem)
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2, lecz biorąc do reakcji kwas okso{[4-(trifluorometylo)benzylo][3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowy i N-metylo-D-glukaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku (98%). M- (LC/MS(ESI)): 558.
PL 207 295 B1
107
HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,85 minuty (HPLC czystość: 99,2%). Analiza - obliczono dla C30H36F3N3O4. C7H17NO5 · 1,5 H2O: C-56,84; H-7,22; N-7,17%, znaleziono: C-56,88; H-7,13; N-7,10%.
P r z y k ł a d 308: kwas {(4-dodecylobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie {(4-dodecylobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap c) lecz biorąc do reakcji {(4-dodec-1-yn-ylobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu w EtOAc otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (95%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,63(d, 0,7H, J=8,2 Hz), 7,60(d, 1,3H, J=8,1 Hz), 7,39(d, 0,7H, J=8,2 Hz), 7,33(d, 1,3H, J=8,1 Hz), 7,15(m, 4H), 4,54(s, 1,3H), 4,48(s, 0,7H), 4,41-4,30(m, 4H), 2,61(m, 2H), 1,61(m, 2H), 1,38-1,27 (m, 21H), 0,89(t, 3H, J=6,7 Hz). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,24 minuty (HPLC czystość: 99,5%).
Etap b) wytwarzanie kwasu {(4-dodecylobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {(4-dodecylobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (95%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,62(m, 2H), 7,35(m, 2H), 7,16(m, 4H), 5,06(s, 1H), 4,97(s, 1H), 4,61(s, 1H), 4,56(s, 1H), 2,61(t, 2H, J=7,7 Hz), 1,61(m, 2H), 1,29(m, 18H), 0,89(t, 3H, J=6,6 Hz). M- (LC/MS(ESI)) : 504. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,64 minuty (HPLC czystość: 99,6%). Analiza - obliczono dla C29H38F3NO3: C-68,89; H-7,57; N-2,77%, znaleziono: C,68,72; H,7,52; N,2,66%.
P r z y k ł a d 309: sól kwasu {(4-dodecylobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso) octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem)
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2, lecz biorąc do reakcji kwas {(4-dodecylobenzylo)[4-trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy i N-metylo-D-glukaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku (94%). M- (LC/MS(ESI)): 504. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,58 minuty (HPLC czystość: 99,9%). Analiza - obliczono dla C29H33F3NO3O7Hi7NO5: C-61,70; H-7,91; N-4,00%, znaleziono: C,61,32; H,7,97; N,3,91%.
P r z y k ł a d 310: kwas {[4-({[(2-butylo-1-benzofuran-3-ylo)metylo]amino}karbonylo)benzylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie {[4-({[(2-butylo-1-benzofuran-3-ylo)metylo]amino}karbonylo)benzylo][4-(trifluorometylo)benzylo] amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap d) lecz biorąc do reakcji kwas 4-({[etoksy(okso)acetylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)benzoesowy i chlorowodorek [(2-butylo-1-benzofuran-3-ylo)metylo]aminy, HOBT i TEA w DCM otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (33%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,66(m, 2H), 7,51(m, 3H), 7,35-7,18(m, 7H), 6,05(szer. s, 1H), 4,64(s, 2H), 4,44(s, 2H), 4,29(m, 4H), 2,78(m, 2H), 1,66(m, 2H), 1,46(m, 2H), 1,24(m, 3H), 0,88(m, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 593; M+(LC/MS(ESI)): 595. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,38 minuty (HPLC czystość: 99,6%).
Etap b) wytwarzanie kwasu {[4-({[(2-butylo-1-benzofuran-3-ylo)metylo]amino}karbonylo)benzylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji ([4-({[(2-butylo-1-benzofuran-3-ylo)metylo]amino}karbonylo)benzylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku (93%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,71-7,26(m, 12H), 6,22(szer. s, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,74(szer. s, 3H), 4,55(s, 2H), 2,86(m, 2H), 2,10-1,27 (m, 4H), 0,95(m, 3H). M- (LC/MS (ESI)): 565; M+ (LC/MS (ESI)): 567. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,71 minuty (HPLC czystość: 99,8%).
P r z y k ł a d 311: kwas {(4-{[4-(benzyloksy)benzoilo]amino}benzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie {(4-{[4-(benzyloksy)benzoilo]amino}benzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Do roztworu kwasu 4-(benzyloksy)benzoesowego (180 mg, 0,79 mmola) w bezwodnej pirydynie (3 mL) wkrapla się w temperaturze pokojowej i w atmosferze obojętnej chloromrówczan izobutylu (0,100 mL, 0,79 mmola). Po upływie 30 minut wkrapla się roztwór {(4-aminobenzylo)[4-trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu (100 mg, 0,26 mmola) w bezwodnej pirydynie (1 mL) i uzyskaną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 70°C przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 5N wodnym roztworem HCl (11 mL) i ekstrahuje Et2O (2x5 mL). Połączone warstwy organiczne suszy się nad MgSO4 i rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość tę oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (Et2O/cykloheksan 1/1 do
108
PL 207 295 B1
Et2O) otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (125 mg, 79%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7, 86(m, 2H), 7,77(szer. s, 1H), 7,63(m, 4H), 7,44-7,21(m, 9H), 7,08(m, 2H), 5,16(s, 2H), 4,54-4,33(m, 6H), 1,35(m, 3H). M- (LC/MS(ESI)): 589; M+ (LC/MS(ESI)) : 591. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,04 minuty (HPLC czystość: 99,7%).
Etap b) wytwarzanie kwasu {(4-{[4-(benzyloksy)benzoilo]amino}benzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {(4-{[4-(benzyloksy)benzoilo]amino}benzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci beżowego ciała stałego (48%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,96(d, 2H, J=8,7 Hz), 7,69(m, 4H), 7,55-7,33(m, 8H), 7,25(d, 1H, J=8,3 Hz), 7,16(d, 2H, J=8,7 Hz), 5,22(s, 2H), 4,62(s, 2H), 4,54(s, 2H). M-(LC/MS(ESI)) : 561; M+(LC/MS(ESI)): 563. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,35 minuty (HPLC czystość: 97,0%).
P r z y k ł a d 312: kwas {(3,5-dichlorobenzylo)[4-(tridekanoiloamino)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie chlorowodorku (3,5-dichlorobenzylo)(4-nitrobenzylo)aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap a) lecz biorąc do reakcji 3,5-dichlorobenzyloaminę i 4-nitrobenzaldehyd otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego proszku (71%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,37(d, 2H, J=8,8 Hz), 7,83(d, 2H, J=8,8 Hz), 7,61(szer. s, 3H), 4,48(s, 2H), 4,38(s, 2H). M-(LC/MS(ESI)) : 309; M+(LC/MS (ESI)): 311. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 2,78 minuty (HPLC czystość: 93,0%).
Etap b) wytwarzanie [(3,5-dichlorobenzylo)(4-nitrobenzylo)amino](okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap b) lecz biorąc do reakcji chlorowodorek (3,5-dichlorobenzylo)(4-nitrobenzylo)aminy otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego proszku (77%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,22(m, 2H), 7,46-7,30(m, 3H), 7,13(szer. s, 1H), 7,06(szer. s, 1H), 4,60(s, 1H), 4,51(s, 1H), 4,45(s, 1H), 4,37(m, 3H), 1,35(m, 3H). M- (LC/MS (ESI)) : 409. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,57 minuty (HPLC czystość: 97,7%).
Etap c) wytwarzanie [(4-aminobenzylo)(3,5-dichlorobenzylo)amino](okso)octanu etylu
Do roztworu [(3,5-dichlorobenzylo)(4-nitrobenzylo)amino](okso)octanu etylu (2,00 g, 4,86 mmola) w EtOH/EtOAc (2/1, 90 mL) dodaje się zawiesinę PtO2 (250 mg) w EtOAc (5 mL) w atmosferze H2 (1 atm). Mieszaninę reakcyjną miesza się energicznie w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez warstwę Celitu i żelu krzemionkowego w celu usunięcia katalizatora. Rozpuszczalniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (cykloheksan/ EtOAc 2/1) otrzymując tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju (1,21 g, 61%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,31-7,05(m, 5H), 6,71(m, 2H), 4,39(m, 4H), 4,25(szer. s, 2H), 1,36(m, 3H). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 3,4 minuty (HPLC czystość: 94,1%).
Etap d) wytwarzanie {(3,5-dichlorobenzylo)[4-(tridekanoiloamino)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap d) lecz biorąc do reakcji [(4-aminobenzylo)(3,5-dichlorobenzylo)amino](okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju (59%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,52(m, 2H), 7,32-7,05 (m, 6H), 4,47-4,27(m, 6H), 2,37(t, 2H, J=7,5 Hz), 1,73(m, 2H), 31,38-1,26(m, 21H), 0,88(t, 3H, J=6,6 Hz). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,52 minuty (HPLC czystość: 99,0%).
Etap e) wytwarzanie kwasu {(3,5-dichlorobenzylo)[4-(tridekanoiloamino)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {(3,5-dichlorobenzylo) [4-(tridekanoiloamino)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku (81%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,50(szer. s, 2H), 7,30-7,06(m, 6H), 4,91(s, 2H), 4,50(m, 2H), 2,36(m, 2H), 1,72(m, 2H), 1,25(szer. s, 18H), 0,88(szer. s, 3H).
M- (LC/MS(ESI)) : 547; M+ (LC/MS (ESI)) : 549. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,46 minuty (HPLC czystość: 99,5%).
P r z y k ł a d 313: sól kwasu {(3,5-dichlorobenzylo)[4-(tridekanoiloamino)benzylo]amino}(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem)
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2, lecz biorąc do reakcji kwas {(3,5-dichlorobenzylo)[4-(tridekanoiloamino)benzylo]amino}(okso)octowy i N-metylo-D-glukaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku (88%). M- (LC/MS(ESI)) : 547; M+ (LC/MS(ESI)): 549.
HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,48 minuty (HPLC czystość: 99,5%). Analiza - obliczono dla
C29H3s>Cl2N2O4-C7H17NO5-1,1 H2O : C-56,55; H-7,54; N-5,50%, znaleziono: C-56,52; H-7,50; N-5,47%.
PL 207 295 B1
109
P r z y k ł a d 314: kwas {{4-[(4-oktylofenylo)etynylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie {{4-[(4-oktylofenylo)etynylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap c) lecz biorąc do reakcji 1-etynylo-4-oktylobenzen i prowadząc reakcję w urządzeniu mikrofalowym (300 W, 120°C, 5 min) otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju (37%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,63(m, 2H), 7,54-7,33(m, 6H), 7,21(m, 4H), 4,55(s, 1H), 4,52(s, 1H), 4,36(m, 4H), 2,62(m, 2H), 1,62(m, 2H), 1,32(m, 13H), 0,89(m, 3H). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,91 minuty (HPLC czystość: 97,2%).
Etap b) wytwarzanie kwasu {{4-[(4-oktylofenylo)etynylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {{4-[(4-oktylofenylo)etynylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju (89%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,64(m, 2H), 7,50(m, 4H), 7,36(m, 2H), 7,19(m, 4H), 5,04(s, 1H), 4,98(s, 1H), 4,62(s, 1H), 4,59(s, 1H), 2,62(m, 2H), 1,62(m, 2H), 1,27 (szer. s, 10H), 0,89(m, 3H). M-(LC/MS (ESI)) : 548. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,53 minuty (HPLC czystość: 98,5%).
P r z y k ł a d 315: kwas okso{[4-(trifluorometylo)benzylo][4-(5-undecylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)benzylo]amino}octowy
Etap a) wytwarzanie 4-(trifluorometylo)benzylo[4-(5-undecylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)benzylo]karbaminianu tert-butylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 23 (etap e) lecz biorąc do reakcji 4-[[(dodekanoiloksy)amino](imino)metylo]benzylo[4-(trifluorometylo)benzylo]karbaminian tert-butylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (71%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,05(d, 2H, J=8,1 Hz), 7,60(d, 2H, J=7,9 Hz), 7,31(m, 4H), 4,45(m, 4H), 2,95(t, 2H, J=7,5 Hz), 1,88(m, 2H), 1,50(s, 9H), 1,27(szer. s, 16H), 0,88(m, 3H). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,93 minuty (HPLC czystość: 99,9%).
Etap b) wytwarzanie 4-[[(dodekanoiloksy)amino](imino)metylo]benzylo[4-(trifluorometylo)benzylo]karbaminianu tert-butylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 10 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-[(hydroksyamino)(imino)metylo]benzylo[4-(trifluorometylo)benzylo]karbaminian tert-butylu i kwas dodekanowy otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (95%), 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,68(d, 2H, J=7,9 Hz), 7,59(d, 2H, J=8,0 Hz), 7,27(m, 4H), 5,08(szer. s, 2H), 4,42(m, 4H), 2,49(m, 2H), 1,72(m, 2H), 1,49(s, 9H), 1,27(szer. s, 16H), 0,88(m, 3H). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,06 minuty (HPLC czystość: 86,0%).
Etap c) wytwarzanie 4-[(hydroksyamino)(imino)metylo]benzylo[4-(trifluorometylo)benzylo]karbaminianu tert-butylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 23 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-cyjanobenzylo[4-(trifluorometylo)benzylo]karbaminian tert-butylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci białej pianki (88%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,60(m, 4H), 7,28(m, 4H), 5,05 (szer. s, 3H), 4,43(m, 4H), 1,49(s, 9H). M- (LC/MS(ESI)) : 422; M+ (LC/MS (ESI)) : 424. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 3,67 minuty (HPLC czystość: 96,1%).
Etap d) wytwarzanie 4-cyjanobenzylo[4-(trifluorometylo)benzylo]karbaminianu tert-butylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 23 (etap b) lecz biorąc do reakcji chlorowodorek 4-({[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)benzonitrylu i DIEA otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (92%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,62(m, 4H), 7,30(m, 4H), 4,44(m, 4H), 1,48(s, 9H). M- (LC/MS(ESI)): 389. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,02 minuty (HPLC czystość: 99,8%).
Etap e) wytwarzanie chlorowodorku 4-({[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)benzonitrylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-cyjanobenzaldehyd otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (83%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,01(szer. s, 2H), 7,92(d, 2H, J=8,4 Hz), 7,80(s, 4H), 7,77(d, 2H, J=8,4 Hz), 4,28 (s, 4H). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 2,59 minuty (HPLC czystość: 98,3%).
Etap f) wytwarzanie chlorowodorku N-[4-(trifluorometylo)benzylo]-N-[4-(5-undecylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)benzylo]aminy
110
PL 207 295 B1
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 23 (etap f) lecz biorąc do reakcji 4-(trifluorometylo)benzylo[4-(5-undecylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)benzylo]karbaminian tert-butylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku (94%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,64(szer. s, 2H), 8,05(m, 2H), 7,76(m, 6H), 4,30(szer. s, 4H), 2,99(m, 2H), 1,77(m, 2H), 1,23(szer. s, 16H), 0,84(m, 3H). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,35 minuty (HPLC czystość: 99,9%).
Etap g) wytwarzanie okso{[4-(trifluorometylo)benzylo][4-(5-undecylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)benzylo]amino}octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap b) lecz biorąc do reakcji chlorowodorek N-[4-(trifluorometylo)benzylo]-N-[4-(5-undecylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)benzylo]aminy otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (96%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,08(m, 2H), 7,63(m, 2H), 7,36(m, 4H), 4,57(s, 2H), 4,42(s, 2H), 4,39(m, 2H), 2,96(m, 2H), 1,88(m, 2H), 1,43-1,27(m, 19H), 0,89(m, 3H). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,36 minuty (HPLC czystość: 99,9%).
Etap h) wytwarzanie kwasu okso{[4-(trifluorometylo)benzylo][4-(5-undecylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)benzylo]amino}octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji okso{[4-(trifluorometylo)benzylo][4-(5-undecylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)benzylo]amino}octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (90%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,08(m, 2H), 7,64(m, 2H), 7,35(m, 4H), 5,04(m, 2H), 4,64(s, 2H), 2,96(m, 2H), 1,88(m, 2H), 1,50-1,15(m, 16H), 0,88(m, 3H). M- (LC/MS (ESI)) : 558. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,85 minuty (HPLC czystość: 99,9%). Analiza - obliczono dla C30H36F3N3O4O,2^H2O : C-63,98; H-6,51; N-7,46%, znaleziono: C,63,93; H,6,56; N,7,44%.
P r z y k ł a d 316: sól kwasu okso{[4-(trifluorometylo)benzylo[4-(5-undecylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)benzylo]amino}octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem)
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2, lecz biorąc do reakcji kwas okso{[4-(trifluorometylo)benzylo][4-(5-undecylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)benzylo]amino}octowy i N-metylo-D-glukaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku (79%). M-(LC/MS(ESI)) : 558. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,85 minuty (HPLC czystość: 99,9%). Analiza - obliczono dla C30H36F3N3O<C7H17NO5O,8 H2O: C-57,77; H-7,15; N-7,28%, znaleziono: C,57,76; H,7,16; N,7,29%.
P r z y k ł a d 317: kwas {{4-[2-(4-oktylofenylo)etylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap c) lecz biorąc do reakcji kwas {{4-[(4-oktylofenylo)etynylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy w EtOAc otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (54%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,61(m, 2H), 7,34(m, 2H), 7,13(m, 8H), 5,42(szer. s, 1H), 4,97(s, 1H), 4,87(s, 1H), 4,59(s, 1H), 4,55(s, 1H), 2,89 (szer. s, 4H), 2,57(m, 2H), 1,59(m, 2H), 1,27(szer. s, 10H), 0,89(m, 3H). M-(LC/MS(ESI)) : 552; M+(LC/MS(ESI)) : 554. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,13 minuty (HPLC czystość: 98,5%).
P r z y k ł a d 318: kwas {(4-{[4-(heptyloksy)fenylo]etynylo}benzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie {(4-{[4-(heptyloksy)fenylo]etynylo}benzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap c) lecz biorąc do reakcji 1-etynylo-4-(heptyloksy)benzen i prowadząc reakcję w urządzeniu mikrofalowym (300 W, 120°C, 10 min) otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju (43%). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,57 minuty (HPLC czystość: 94,2%).
Etap b) wytwarzanie kwasu {(4-{[4-(heptyloksy)fenylo]etynylo}benzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {(4-{[4-(heptyloksy)fenylo]etynylo}benzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju (90%). M- (LC/MS(ESI)): 550. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,71 minuty (HPLC czystość: 94,6%).
P r z y k ł a d 319: kwas {{4-[(4-butylfenylo)etynylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie {{4-[(4-butylfenylo)etynylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
PL 207 295 B1
111
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap c) lecz biorąc do reakcji 1-butylo-4-etynylobenzen i prowadząc reakcję w urządzeniu mikrofalowym (300 W, 120°C, 10 min) otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju (50%). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,24 minuty (HPLC czystość: 96,8%).
Etap b) wytwarzanie kwasu {{4-[(4-butylfenylo)etynylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {{4-[(4-butylfenylo)etynylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju (92%). M-(LC/MS(ESI)): 492. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,25 minuty (HPLC czystość: 96,2%).
P r z y k ł a d 320: {{4-[(4-heksylofenylo)etynylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)kwas octowy
Etap a) wytwarzanie 4-[(4-heksylofenylo)etynylo]benzaldehydu
Mieszaninę 4-bromobenzaldehydu (5,00 g, 27,0 mmola), 1-etynylo-4-heksylobenzenu (6,29 g, 33,4 mmola), Et3N (4,70 mL, 33,4 mmola), chlorku bis(trifenylofosfino)palladu (950 mg, 1,35 mmola) i trifenylofosfiny (180 mg, 0,68 mmola) w bezwodnym THF (100 mL) miesza się w temperaturze pokojowej w atmosferze obojętnej przez 30 minut. Następnie dodaje się bromek miedzi (I) (82 mg, 0,43 mmola) i uzyskaną mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostałość rozpuszcza się w Et2O (100 mL), przemywa się wodą (50 mL), suszy nad MgSO4 i usuwa się go pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskane brunatne ciało stałe zadaje się heksanem (25 mL), odsącza się i przemywa heksanem otrzymując tytułowy związek w postaci beżowego ciała stałego (7,73 g, 91%). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,88 minuty (HPLC czystość: 91,9%).
Etap b) wytwarzanie chlorowodorku N-{4-[(4-heksylofenylo)etynylo]benzylo}-N-[4-(trifluorometylo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-(trifluorometylo)benzyloaminę i 4-[(4-heksylofenylo)etynylo]benzaldehyd otrzymuje się tytułowy związek w postaci beżowego ciała stałego (68%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,74 (szer. s, 2H), 7,83(d, 2H, J=8,5 Hz), 7,77(d, 2H, J=8,5 Hz), 7,59(m, 4H), 7,46(d, 2H, J=8,3 Hz), 7,25(d, 2H, J=8,3 Hz), 4,28(s, 2H), 4,22(s, 2H), 2,59(t, 2H, J=7,5 Hz), 1,56(m, 2H), 1,27(szer. s, 6H), 0,84(t, 3H, J=6,7 Hz). M+(LC/MS(ESI)): 450. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,87 minuty (HPLC czystość: 99,6%).
Etap c) wytwarzanie {{4-[(4-heksylofenylo)etynylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap b) lecz biorąc do reakcji chlorowodorek N-{4-[(4-heksylofenylo)etynylo]benzylo}-N-[4-(trifluorometylo)benzylo]aminy otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju (96%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7, 63(m, 2H), 7,52(m, 2H), 7,46(m, 2H), 7,37(m, 2H), 7,21(m, 4H), 4,55 (s, 1H), 4,52(s, 1H), 4,37(m, 4H), 2,63(t, 2H, J=7,7 Hz), 1,62(m, 2H), 1,35(m, 9H), 0,89(t, 3H, J=6,7 Hz). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,50 minuty (HPLC czystość: 99,2%).
Etap d) wytwarzanie kwasu {{4-[(4-heksylofenylo)etynylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {{4-[(4-heksylofenylo)etynylo]benzylo}[4-trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek jako jasnożółty gummy solid (90%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,64(m, 2H), 7,52(m, 2H), 7,46(m, 2H), 7,37(m, 2H), 7,21(m, 4H), 6,12(szer. s, 1H), 4,95(s, 1H), 4,89(s, 1H), 4,61(s, 1H), 4,58(s, 1H), 2,63(t, 2H, J=7,8 Hz), 1,63(m, 2H), 1,32(m, 6H), 0,90(t, 3H, J=6,8 Hz). M-(LC/MS(ESI)): 520. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,94 minuty (HPLC czystość: 99,1%).
P r z y k ł a d 321: sól kwasu {{4-[(4-heksylofenylo)etynylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)-glucitolem)
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2, lecz biorąc do reakcji kwas {{4-[(4-heksylofenylo)etynylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy i N-metylo-D-glukaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku (94%). M-(LC/MS(ESI)): 520. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,94 minuty (HPLC czystość: 99,6%). Analiza - obliczono dla C31H3oF3NO3-C7H17NO5-1,3 H2O: C-61,66; H-6,75; N-3,73%, znaleziono: C,61,63; H,6,63; N,3,70%.
112
PL 207 295 B1
P r z y k ł a d 322: kwas okso{(4-{[4-(pentyloksy)fenylo]etynylo}benzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowy
Etap a) wytwarzanie okso{(4-{[4-(pentyloksy)fenylo]etynylo}benzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap c) lecz biorąc do reakcji 1-etynylo-4-(pentyloksy)benzen i prowadząc reakcję w urządzeniu mikrofalowym (300 W, 120°C, 10 min) otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju (33%). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,80 minuty (HPLC czystość: 74,0%).
Etap b) wytwarzanie kwasu okso{(4-{[4-(pentyloksy)fenylo]etynylo}benzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji okso{(4-{[4-(pentyloksy)fenylo]etynylo}benzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju (79%). M-(LC/MS(ESI)): 522. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,68 minuty (HPLC czystość: 74,9%).
P r z y k ł a d 323: kwas okso{{4-[(4-propylofenylo)etynylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowy
Etap a) wytwarzanie okso{{4-[(4-propylofenylo)etynylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap c) lecz biorąc do reakcji 1-etynylo-4-propylobenzen i prowadząc reakcję w urządzeniu mikrofalowym (300 W, 120°C, 10 min) otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju (45%). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,65 minuty (HPLC czystość: 97,5%).
Etap b) wytwarzanie kwasu okso{{4-[(4-propylofenylo)etynylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji okso{{4-[(4-propylofenylo)etynylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju (80%). M-(LC/MS(ESI)): 478. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,44 minuty (HPLC czystość: 96,9%).
P r z y k ł a d 324: kwas [[2-(3-chlorofenylo)etylo](4-dodec-1-yn-ylobenzylo)amino](okso)octowy
Etap a) wytwarzanie 4-dodec-1-ynylobenzaldehydu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 275 (etap a) lecz biorąc do reakcji 1-dodecyn otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (77%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 9,97(s, 1H), 7,78(d, 2H, J=8,4 Hz), 7,51(d, 2H, J=8,4 Hz), 2,43(t, 2H, J=7,0 Hz), 1,66-1,55(m, 2H), 1,50-1,38(m, 2H), 1,36-1,21(m, 12H), 0,87(t, 3H, J=6, 9 Hz). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,92 minuty (HPLC czystość: 89,4%).
Etap b) wytwarzanie chlorowodorku N-[2-(3-chlorofenylo) etylo]-N-(4-dodec-1-yn-ylobenzylo)aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap a) lecz biorąc do reakcji [2-(3-chlorofenylo)etylo]aminę i 4-dodec-1-ynylobenzaldehyd otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku (50%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,27(szer. s, 1H), 7,51-7,24(m, 8H), 4,15(szer. s, 2H), 3,14(szer. s, 2H), 2,98 (m, 2H), 1,99(m, 2H), 1,55-1,40(m, 16H), 0,85(t, 3H, J=6,6 Hz). M- (LC/ MS(ESI)): 411. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,30 minuty (HPLC czystość: 99,9%).
Etap c) wytwarzanie [[2-(3-chlorofenylo)etylo](4-dodec-1-yn-ylobenzylo)amino](okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap b) lecz biorąc do reakcji chlorowodorek N-[2-(3-chlorofenylo)etylo]-N-(4-dodec-1-yn-ylobenzylo)aminy otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju (80%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,37-6,93(m, 8H), 4,30(m, 2H), 4,43-4,07(m, 4H), 3,40(m, 2H), 2,77(m, 2H), 2,39(m, 2H), 1,53-1,30(m, 16H), 0,87(t, 3H, J=6,6 Hz). M+(LC/MS(ESI)) : 511. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,04 minuty (HPLC czystość: 99,6%).
Etap d) wytwarzanie kwasu [[2-(3-chlorofenylo)etylo](4-dodec-1-yn-ylobenzylo)amino](okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji [[2-(3-chlorofenylo)etylo](4-dodec-1-yn-ylobenzylo)amino](okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci białej pianki(87%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,39-7,22(m, 6H), 7,11(m, 2H),
4,56(s, 1H), 4,43(s, 1H), 3,32(szer. s, 2H), 2,84(m, 1H), 2,72(m, 1H), 2,39(m, 2H), 1,54-1,23 (m, 16H),
PL 207 295 B1
113
0,88(t, 3H, J=6,6 Hz). M-(LC/MS(ESI)) : 480. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,44 minuty (HPLC czystość: 99,8%).
P r z y k ł a d 325: sól kwasu [[2-(3-chlorofenylo)etylo](4-dodec-1-yn-ylobenzylo)amino](okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem)
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2, lecz biorąc do reakcji kwas [[2-(3-chlorofenylo)etylo](4-dodec-1-yn-ylobenzylo)amino](okso)octowy i N-metylo-D-glukaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku (90%). M+(LC/MS(ESI)): 481. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,33 minuty (HPLC czystość: 99,1%).
P r z y k ł a d 326: kwas {(4-okt-1-yn-ylobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie {(4-okt-1-yn-ylobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap c) lecz biorąc do reakcji 1-oktyn otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju (9%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,62(m, 2H), 7,36(m, 4H), 7,15(m, 2H), 4,52(s, 1H), 4,48(s, 1H), 4,35(m, 4H), 2,42 (dt, 2H, J=6,9, 1,4 Hz), 1,62(m, 2H), 1,46(m, 2H), 1,34(m, 7H), 0,92(t, 3H, J=6,7 Hz). M+(LC/MS(ESI)): 474. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,10 minuty (HPLC czystość: 99,1%).
Etap b) wytwarzanie kwasu {(4-okt-1-yn-ylobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {(4-okt-1-yn-ylobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (92%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7, 63(m, 2H), 7,37(m, 4H), 7,15(m, 2H), 6,11(szer. s, 1H), 4,89(s, 1H), 4,82(s, 1H), 4,58(s, 1H), 4,54(s, 1H), 2,42(t, 2H, J=7,0 Hz), 1,62(m, 2H), 1,48(m, 2H), 1,34(m, 4H), 0,92(t, 3H, J=6, 8 Hz). M-(LC/MS(ESI)): 444. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,43 minuty (HPLC czystość: 94,8%).
P r z y k ł a d 327: kwas {[4-(11-hydroksyundec-1-yn-ylo)benzylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie {[4-(11-hydroksyundek-1-yn-ylo)benzylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap c) lecz biorąc do reakcji 10-undecyn-1-ol otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (30%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,62(m, 2H), 7,36(m, 4H), 7,15(m, 2H), 4,53(s, 1H), 4,48(s, 1H), 4,35(m, 4H), 3,65(t, 2H, J=6,6 Hz), 2,42 (dt, 2H, J=7,0, 1,4 Hz), 1,64-1,30(m, 17H). M+(LC/MS (ESI)) : 532. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,61 minuty (HPLC czystość: 98,2%).
Etap b) wytwarzanie kwasu {[4-(11-hydroksyundec-1-ynylo)benzylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {[4-(11-hydroksyundec-1-yn-ylo)benzylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (86%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,62(m, 2H), 7,36(m, 4H), 7,15(m, 2H), 4,85(s, 1H), 4,75(s, 1H), 4,69 (szer. s, 2H), 4,58(s, 1H), 4,52(s, 1H), 3,66(m, 2H), 2,42(t, 2H, J=6,8 Hz), 1,64-1,24(m, 14H). M-(LC/MS(ESI)): 502; M+(LC/ MS(ESI)): 504. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,93 minuty (HPLC czystość: 91,7%).
P r z y k ł a d 328: kwas {[4-(11-metoksy-11-oksoundec-1-yn-ylo)benzylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie 11-[4-({[etoksy(okso)acetylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)fenylo]undek-10-yn-onian metylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap c) lecz biorąc do reakcji 10-undecynonian metylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (20%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,62(m, 2H), 7,36(m, 4H), 7,15(m, 2H), 4,51(m, 2H), 4,36(m, 4H), 3,68 (s, 3H), 2,42(dt, 2H, J=6,9, 1,4 Hz), 2,32(t, 2H, J=7,5 Hz), 1,63(m, 4H), 1,47-1,24 (m, 11H). M-(LC/MS(ESI) : 558; M+(LC/MS(ESI)) : 560. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,98 minuty (HPLC czystość: 97,3%).
Etap b) wytwarzanie kwasu {[4-(11-metoksy-11-oksoundec-1-yn-ylo)benzylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji 11-[4-({[etoksy(okso)acetylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)fenylo]undek-10-ynonian metylu i przerywając reakcję po 1 minucie otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju
114
PL 207 295 B1 (61%). M-(LC/MS(ESI)) : 530. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,35 minuty (HPLC czystość: 83,6%).
P r z y k ł a d 329: kwas 11-[4-({(karboksykarbonylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)fenylo]undek-10-ynowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji 1 1-[4-({[etoksy(okso)acetylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)fenylo]undek-10-ynonian metylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju (84%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,60(szer. s, 2H), 7,62(m, 2H), 7,35(m, 4H), 7,14(m, 2H), 4,77(s, 1H), 4,68(s, 1H), 4,57(s, 1H), 4,51(s, 1H), 2,39(m, 4H), 1,64-1,24 (m, 12H). M-(LC/MS(ESI)) : 516. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,78 minuty (HPLC czystość: 95,7%).
P r z y k ł a d 330: kwas {(4-{[4-(benzyloksy)fenylo]etynylo}benzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie {(4-{[4-(benzyloksy)fenylo]etynylo}benzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap c) lecz biorąc do reakcji 1-(benzyloksy)-4-etynylobenzen i prowadząc reakcję w urządzeniu mikrofalowym (300 W, 120°C, 10 min) otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego ciała stałego (28%). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,36 minuty (HPLC czystość: 95,9%).
Etap b) wytwarzanie kwasu {(4-{[4-(benzyloksy)fenylo]etynylo}benzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {(4-{[4-(benzyloksy)fenylo]etynylo}benzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju (86%). M-(LC/MS(ESI)) : 542. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,21 minuty (HPLC czystość: 96,5%).
P r z y k ł a d 331: kwas {(4-{2-[4-(heptyloksy)fenylo]etylo}benzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap c) lecz biorąc do reakcji kwas {(4-{[4-(heptyloksy)fenylo]etynylo}benzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy w EtOAc otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (54%). M-(LC/MS(ESI)) : 554. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,95 minuty (HPLC czystość: 95,1%).
P r z y k ł a d 332: kwas {{4-[2-(4-butylofenylo)etylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap c) lecz biorąc do reakcji kwas {{4-[(4-butylfenylo)etynylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino} (okso) octowy w EtOAc otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (38%). M-(LC/MS(ESI)) : 496. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,62 minuty (HPLC czystość: 95,5%).
P r z y k ł a d 333: kwas {{4-[2-(4-heksylofenylo)etylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie {{4-[2-(4-heksylofenylo)etylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap c) lecz biorąc do reakcji {{4-[(4-heksylofenylo)etynylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu w EtOAc otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (94%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,64(d, 0,8H, J=8,1 Hz), 7,60(d, 1,2H, J=8,1 Hz), 7,39(d, 0,8H, J=8,1 Hz), 7,33(d, 1,2H, J=8,1 Hz), 7,18(m, 4H), 7,11(s, 4H), 4,54(s, 1,2H), 4,49(s, 0,8H), 4,42-4,30(m, 4H), 2,90(m, 4H), 2,59(t, 2H, J=7,8 Hz), 1,61(m, 2H), 1,39-1,30(m, 9H), 0,89(t, 3H, J=6,8 Hz). M-(LC/MS(ESI)) : 552; M+(LC/MS(ESI)): 554. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,46 minuty (HPLC czystość: 99,2%).
Etap b) wytwarzanie kwasu {{4-[2-(4-heksylofenylo)etylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {{4-[2-(4-heksylofenylo)etylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (95%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,63(m, 2H), 7,35(m, 2H), 7,19(m, 4H), 7,11(s, 4H), 5,03(s, 1H), 4,93(s, 1H), 4,61(s, 1H), 4,56(s, 1H), 2,90(m, 4H), 2,59(t, 2H, J=7,8 Hz), 1,61(m, 2H), 1,32(m, 6H), 0,89(t, 3H, J=6,8 Hz). M-(LC/MS(ESI)) : 524; M+(LC/MS (ESI)) : 526. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,95 minuty (HPLC czystość: 99,5%).
PL 207 295 B1
115
Analiza - obliczono dla C31H34F3NO3^0,2 H2O: C-70,36; H-6,55; N-2,65%, znaleziono: C,70,32; H,6,56; N,2,57%
P r z y k ł a d 334: sól kwasu {{4-[2-(4-heksylofenylo)etylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem)
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2, lecz biorąc do reakcji kwas {{4-[2-(4-heksylofenylo)etylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso) octowy i N-metylo-D -glukaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku (92%). M-(LC/MS(ESI)) : 524; M+(LC/MS(ESI)) : 526. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,90 minuty (HPLC czystość: 99,5%). Analiza - obliczono dla C31H34F3NO3O7H17NO5O,4 H2O: C-62,69; H-7,17; N-3,85%, znaleziono: C, 62,63; H,7,25; N,3,83%.
P r z y k ł a d 335: kwas okso{(4-{2-[4-(pentyloksy)fenylo]etylo}benzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap c) lecz biorąc do reakcji kwas okso{(4-{[4-(pentyloksy)fenylo]etynylo}benzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowy w EtOAc otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (49%). M-(LC/MS(ESI)) : 526. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,62 minuty (HPLC czystość: 74,1%).
P r z y k ł a d 336: kwas okso{{4-[2-(4-propylofenylo)etylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap c) lecz biorąc do reakcji kwas okso{{4-[(4-propylofenylo)etynylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowy w EtOAc otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (51%). M-(LC/MS(ESI)) : 482. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,43 minuty (HPLC czystość: 89,2%).
P r z y k ł a d 337: kwas 11-[4-({(karboksykarbonylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)fenylo]undekanowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap c) lecz biorąc do reakcji kwas 11-[4-({(karboksykarbonylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)fenylo]undek-10-ynowy w EtOAc otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (20%). M-(LC/MS(ESI)) : 520. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,03 minuty (HPLC czystość: 96,1%).
P r z y k ł a d 338: kwas {[4-(11-hydroksyundecylo)benzylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap c) lecz biorąc do reakcji kwas {[4-(11-hydroksyundec-1-yn-ylo)benzylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (45%). M-(LC/MS(ESI)): 506; M+ (LC/MS (ESI)) : 508. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,19 minuty (HPLC czystość: 86,3%).
P r z y k ł a d 339: kwas {(4-dodec-1-yn-ylobenzylo)[4-(trifluorometylo)fenylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-(4-dodec-1-yn-ylobenzylo)-N-[4-(trifluorometylo)fenylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-(trifluorometylo)anilinę i 4-dodec-1-ynylobenzaldehyd otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju (42%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,40-7,23(m, 8H), 4,35(s, 2H), 2,40(m, 2H), 1,62-1,27(m, 16H), 0,88(t, 3H, J=6,8 Hz). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,0 minuty (HPLC czystość: 99,4%).
Etap b) wytwarzanie {(4-dodec-1-yn-ylobenzylo)[4-(trifluorometylo)fenylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-(4-dodec-1-yn-ylobenzylo)-N-[4-(trifluorometylo)fenylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (81%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,60(m, 2H), 7,33(m, 2H), 7,20(m, 4H), 4,94(s, 2H), 4,04 (q, 2H, J=7,14 Hz), 2,39(m, 2R), 1,58(m, 2H), 1,43(m, 2R), 1,26(m, 12R), 0,99(m, 3H), 0,88(t, 3H, J=6,8 Rz). M-(LC/MS(ESI)) : 516. RPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,81 minuty (HPLC czystość: 91,8%).
Etap c) wytwarzanie kwasu {(4-dodec-1-yn-ylobenzylo)[4-(trifluorometylo)fenylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {(4-dodec-1-yn-ylobenzylo)[4-(trifluorometylo)fenylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (95%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7, 59(d, 2H, J=8,31 Hz), 7,32(d, 2H, J=8,28 Hz), 7,09(m, 4H), 5,03(s, 1H), 4,93 (s, 1H), 2,39(m, 2H), 1,60(m, 2H), 1,42(m,
116
PL 207 295 B1
2H), 1,27(szer. s, 12H), 0,87(m, 3H). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,22 minuty (HPLC czystość: 97,1%).
P r z y k ł a d 340: sól kwasu {(4-dodec-1-yn-ylobenzylo)[4-(trifluorometylo)fenylo]amino}(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem)
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2, lecz biorąc do reakcji kwas {(4-dodec-1-yn-ylobenzylo)[4-(trifluorometylo)fenylo]amino}(okso)octowy i N-metylo-D-glukaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku (99%). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,07 minuty (HPLC czystość: 96,7%).
P r z y k ł a d 341: kwas okso([4-(trifluorometylo)benzylo]{4-[2-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)etylo]benzylo}amino)octowy
Etap a) wytwarzanie 4-{3-[(dodekanoimidoiloamino)oksy]-3-oksopropylo}benzylokarbaminianu tert-butylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 10 (etap a) lecz biorąc do reakcji kwas 3-(4-{[(tert-butoksykarbonylo)amino]metylo}fenylo)propanowy otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego ciała stałego (99%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,21(s, 4H), 5,03-4,58(m, 3H), 4,27(d, 2H, J=5,6 Hz), 3,01(t, 2H, J=7,4 Hz), 2,75(t, 2H, J=7,4 Hz), 2,23(t, 2H, J=7,9 Hz), 1,57(m, 2H), 1,46(s, 9H), 1,25(szer. s, 16H), 0,89(t, 3H, J=6,6 Hz). M-(LC/MS(ESI)): 474; M+(LC/MS (ESI)) : 476. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,29 minuty (HPLC czystość: 99,0%).
Etap b) wytwarzanie 4-[2-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)etylo]benzylokarbaminianu tert-butylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 23 (etap e) lecz biorąc do reakcji 4-{3-[(dodekanoimidoiloamino)oksy]-3-oksopropylo}benzylokarbaminian tert-butylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego ciała stałego (71%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7, 22(d, 2H, J=8,3 Hz), 7,16(d, 2H, J=8,3 Hz), 4,80(szer. s, 1H), 4,27(m, 2H), 3,13(m, 4H), 2,70(t, 2H, J=7,5 Hz), 1,73(m, 2H), 1,46(s, 9H), 1,29(m, 16H), 0,88(t, 3H, J=6,8 Hz). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,07 minuty (HPLC czystość: 98,0%).
Etap c) wytwarzanie 4-[2-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)etylo]benzyloaminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 23 (etap f) lecz biorąc do reakcji 4-[2-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)etylo]benzylokarbaminian tert-butylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (82%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,25(d, 2H, J=8,3 Hz), 7,17(d, 2H, J=8,3 Hz), 3,85(s, 2H), 3,13(m, 4H), 2,70(t, 2H, J=7,7 Hz), 1,97(szer. s, 2H), 1,73(m, 2H), 1,30(m, 16H), 0,88(t, 3H, J=6,8 Hz). M+(LC/MS(ESI)) : 358. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,17 minuty (HPLC czystość: 98,0%).
Etap d) wytwarzanie N-[4-(trifluorometylo)benzylo]-N-{4-[2-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)etylo]benzylo}aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-[2-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)etylo]benzyloaminę i 4-(trifluorometylo)benzaldehyd otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju (68%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,60 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,53(d, 2H, J=8,1 Hz), 7,33(d, 2H, J=7,9 Hz), 7,19(d, 2H, J=7,9 Hz), 3,86(s, 2H), 3,79(s, 2H), 3,13(m, 4H), 2,70(t, 2H, J=7,7 Hz), 1,72(m, 2H), 1,29(m, 16H), 0,88(t, 3H, J=6,8 Hz). M+(LC/MS(ESI)) : 516. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,83 minuty (HPLC czystość: 93,5%).
Etap e) wytwarzanie okso([4-(trifluorometylo)benzylo]{4-[2-(3-undecylo-1,2,4-oksa-diazol-5-ilo)etylo]benzylo}amino) octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-[4-(trifluorometylo)benzylo]-N-{4-[2-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)etylo]benzylo}aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (67%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,60(m, 2H), 7,37(d, 1H, J=8,3 Hz), 7,32(d, 1H, J=8,3 Hz), 7,17(m, 4H), 4,52(s, 1H), 4,47(s, 1H), 4,35(m, 4H), 3,15 (szer. s, 4H), 2,71(t, 2H, J=7,7 Hz), 1,73(m, 2H), 1,37-1,25(m, 19H), 0,88(t, 3H, J=6,8 Hz). M-(LC/MS(ESI)) : 614; M+(LC/MS(ESI)) : 616. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,37 minuty (HPLC czystość: 97,3%).
Etap f) wytwarzanie kwasu okso([4-(trifluorometylo)benzylo]{4-[2-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)etylo]benzylo}amino)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji okso([4-(trifluorometylo)benzylo]{4-[2-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)etylo]benzylo}amino)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (92%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,61(m, 2H), 7,35(m, 2H), 7,19(m, 4H), 5,03(s, 1H), 4,91(s, 1H), 4,61(s, 1H), 4,55(s, 1H), 3,14(szer.
s, 4H), 2,70 (m, 2H), 1,71(m, 2H), 1,32(m, 16H), 0,88(t, 3H, J=6,8 Hz). M-(LC/MS(ESI)) : 586. HPLC
PL 207 295 B1
117 (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,87 minuty (HPLC czystość: 99,9%). Analiza - obliczono dla C32H40F3N3O4O,5H2O C-64,41; H-6,93; N-7,04%, znaleziono: C-64,31; H-6,93; N-6,97%.
P r z y k ł a d 342: sól kwasu okso([4-(trifluorometylo)benzylo]{4-[2-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)etylo]benzylo}amino)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem)
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2, lecz biorąc do reakcji kwas okso([4-(trifluorometylo)benzylo]{4-[2-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)etylo]benzylo}amino)octowy i N-metylo-D-glukaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (97%). M- (LC/MS (ESI)): 586; M+ (LC/MS (ESI)) : 588. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,88 minuty (HPLC czystość: 99,5%).
P r z y k ł a d 343: kwas {{4-[2-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)etylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie 4-{3-[(nonanoimidoiloamino)oksy]-3-oksopropylo}benzylo-karbaminianu tert-butylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 10 (etap a) lecz biorąc do reakcji kwas 3-(4-{[(tert-butoksykarbonylo)amino]metylo}fenylo)propanowy otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego ciała stałego (99%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,21(s, 4H), 5,00-4,50(m, 3H), 4,27(d, 2H, J=5,6 Hz), 3,00(t, 2H, J=7,3 Hz), 2,73(t, 2H, J=7,3 Hz), 2,19(t, 2H, J=7,5 Hz), 1,56(m, 2H), 1,46(s, 9H), 1,26(szer. s, 10H), 0,88(t, 3H, J=6,8 Hz). M-(LC/MS(ESI)) : 432;
M+(LC/MS(ESI)) : 434. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,70 minuty (HPLC czystość: 97,8%).
Etap b) wytwarzanie 4-[2-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)etylo]benzylokarbaminianu tert-butylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 23 (etap e) lecz biorąc do reakcji 4-{3-[(nonanoimidoiloamino)oksy]-3-oksopropylo}benzylokarbaminian tert-butylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego ciała stałego (76%).
Etap c) wytwarzanie 4-[2-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)etylo]benzyloaminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 23 (etap f) lecz biorąc do reakcji 4-[2-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)etylo]benzyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (87%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,25(d, 2H, J=7,7 Hz), 7,17(d, 2H, J=7,7 Hz), 3,84(s, 2H), 3,13(m, 4H), 2,70(t, 2H, J=7,7 Hz), 1,78(szer. s, 2H), 1,73(m, 2H), 1,30(m, 10H), 0,88(t, 3H, J=6,8 Hz). M+(LC/MS(ESI)) : 316. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 3,51 minuty (HPLC czystość: 98,0%).
Etap d) wytwarzanie N-{4-[2-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)etylo]benzylo}-N-[4-(trifluoro-metylo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-[2-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)etylo]benzyloaminę i 4-(trifluorometylo)benzaldehyd otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju (65%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,60 (d, 2R, J=8,3 Rz), 7,51(d, 2H, J=8,3 Hz), 7,30(d, 2R, J=7,9 Hz), 7,18(d, 2H, J=7,9Hz), 3,86(s, 2R), 3,78(s, 2R), 3,12(m, 4H), 2,70(t, 2H, J=7,7 Hz), 1,73(m, 2H), 1,28(m, 10H), 0,88(t, 3H, J=6,6 Hz). (LC/MS(ESI)) : 474. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,31 minuty (HPLC czystość: 97,9%).
Etap e) wytwarzanie {{4-[2-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)etylo]benzylo}[4-(trifluoro-metylo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-{4-[2-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)etylo]benzylo}-N-[4-(trifluorometylo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (74%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,61(m, 2H), 7,37(d, 1H, J=7,9 Hz), 7,31(d, 1H, J=7,9 Hz), 7,17(m, 4H), 4,52(s, 1H), 4,46(s, 1H), 4,35(m, 4H), 3,14(m, 4H), 2,71(t, 2H, J=7,5 Hz), 1,73(m, 2H), 1,37-1,23(m, 13H), 0,87(t, 3H, J=6,8 Hz). M-(LC/MS(ESI)) : 572; M+(LC/MS(ESI)) : 574. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,92 minuty (HPLC czystość: 99,9%).
Etap f) wytwarzanie kwasu {{4-[2-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)etylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {{4-[2-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)etylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (91%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,64(m, 2H), 7,37(m, 2H), 7,19(m, 4H), 5,04(s, 1H), 4,93(s, 1H), 4,63(s, 1H), 4,56(s, 1H), 3, 17(m, 4H), 2,73(t, 2H, J=7,7 Hz), 1,75(m, 2H), 1,31(m, 10H), 0,89(t, 3H, J=6,8 Hz). M-(LC/MS(ESI)) : 544; M+(LC/MS(ESI)) : 546. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,38 minuty (HPLC czystość: 99,2%).
118
PL 207 295 B1
P r z y k ł a d 344: sól kwasu {{4-[2-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)etylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem)
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2, lecz biorąc do reakcji kwas {{4-[2-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)etylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso) octowy i N-metylo-D-glukaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego gumowatego osadu (96%). M-(LC/MS(ESI)) : 544; M+(LC/MS(ESI)) : 546. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,37 minuty (HPLC czystość: 99,0%).
P r z y k ł a d 345: kwas {{4-[(4-oktylobenzoilo)amino]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie {{4-[(4-oktylobenzoilo)amino]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 311 (etap a) lecz biorąc do reakcji kwas 4-oktylobenzoesowy otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (93%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,81(m, 3H), 7,63(m, 4H), 7,42-7,21(m, 6H), 4,54(s, 1H), 4,49(s, 1H), 4,37(m, 4H), 2,68(m, 2H), 1,64(m, 2H), 1,28(m, 13H), 0,89(m, 3H). M-(LC/MS(ESI)) : 595; M+(LC/MS(ESI)) : 597. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,19 minuty (HPLC czystość: 99,2%).
Etap b) wytwarzanie kwasu {{4-[(4-oktylobenzoilo)amino]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {{4-[(4-oktylobenzoilo)amino]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (93%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,95(m, 1H), 7,80(m, 2H), 7,61(m, 4H), 7,39-7,23(m, 6H), 5,13 (szer. s, 1H), 4,91(s, 1H), 4,77(s, 1H), 4,58(s, 1H), 4,53(s, 1H), 2,68(m, 2H), 1,63(m, 2H), 1,28(szer. s, 10H), 0,89(m, 3H). M-(LC/MS(ESI)) : 567; M+(LC/MS(ESI)) : 569. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,64 minuty (HPLC czystość: 99,5%). Analiza - obliczono dla C32H35F3N2O4: C-67,59; H-6,20; N-4,93%, znaleziono: C,67,32; H,6,21; N,4,86%
P r z y k ł a d 346: sól kwasu {{4-[(4-oktylobenzoilo)amino] benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem)
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2, lecz biorąc do reakcji kwas {{4-[(4-oktylobenzoilo)amino]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}okso)octowy i N-metylo-D-glukaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku (92%). M- (LC/MS(ESI)) : 567; M+ (LC/MS(ESI)) : 569. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,68 minuty (HPLC czystość: 99,4%). Analiza - obliczono dla C32H35F3N2O4O7H17NO5O,6 H2O: C-60,47; H-6,92; N-5,42%, znaleziono: C,60,48;
N,5,41%.
P r z y k ł a d 347: kwas okso{[(1-tridekanoilopiperydyn-4-ylo)metylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowy
Etap a) wytwarzanie chlorowodorku 4-(2-{[4-trifluorometylobenzylo]amino}metylo)piperydyno-1-karboksylanu tert-butylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-(aminometylo)piperydyno-1-karboksylan tert-butylu i 4-(trifluorometylo)benzaldehyd otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (65%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,16 (szer. s, 1H), 7,84(d, 2H, J=8,3 Hz), 7,77(d, 2H, J=8,3 Hz), 4,25(szer. s, 2H), 3,92(m, 2H), 2,84(m, 2H), 2,70(szer. s, 2H), 1,89(szer. s, 1H), 1,72(szer. s, 2H), 1,39(szer. s, 9H), 1,05(m, 2H).
Etap b) wytwarzanie 4-(2-{etoksy(okso)acetylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)piperydyno-1-karboksylanu tert-butylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap b) lecz biorąc do reakcji chlorowodorek 4-(2-{[4-trifluorometylobenzylo]amino}metylo)piperydyno-1-karboksylanu tert-butylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (94%). M-(LC/MS(ESI)): 471. HPLC, Rt (czas retencji): 5,78 minuty (HPLC czystość: 99,9%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,62(m, 2H), 7,39(m, 2H), 4,68(s, 1H), 4,54(s, 1H), 4,45-4,20(m, 2H), 4,19-4,00(m, 2H), 3,19(d, 1H, J=7,2 Hz), 3,12(d, 1H, J=7,2 Hz), 2,63(m, 2H), 1,81(m, 1H), 1,59(m, 2H), 1,48-0, 95(m, 14H).
Etap c) wytwarzanie chlorowodorku okso-{(2-piperydyn-4-ylometylo)[4-(trifluorometylobenzylo]amino}octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 23 (etap f) lecz biorąc do reakcji 4-(2-{etoksy(okso)acetylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}metylo)piperydyno-1-karboksylan tert-butylu
PL 207 295 B1
119 otrzymuje się tytułowy związek jako gummy bezbarwne ciało stałe (99%). HPLC, Rt (czas retencji): 3,12 minuty (HPLC czystość: 99,5%).
Etap d) wytwarzanie okso{[(1-tridekanoilopiperydyn-4-ylo)metylo][4-trifluorometylo)benzylo]amino}octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap d) lecz biorąc do reakcji chlorowodorek okso-{(2-piperydyn-4-ylometylo)[4-(trifluorometylobenzylo]amino}octanu etylu, kwas tridekanowy, HOBT i TEA w DCM otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (66%). M-(LC/MS(ESI)) : 567; M+(LC/MS(ESI)): 569. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 7,24 minuty (HPLC czystość: 99,4%).
Etap e) wytwarzanie kwasu okso{[(1-tridekanoilopiperydyn-4-ylo)metylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji okso{[(1-tridekanoilopiperydyn-4-ylo)metylo][4-trifluorometylo)benzylo]amino}octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci gumowatego pomarańczowego ciała stałego (58%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,75(m, 2H), 7,50(m, 2H), 4,63(m, 2H), 4,35(szer. t, 1H), 3,83(br d, 1H), 3,20-2,80(m, 3H), 2,41 (szer. q, 1H), 2,24(t, 2H, J=7,4 Hz), 1,90(szer. s, 1H), 1,65-1,35(m, 4H), 1,23(szer. s, 18H), 1,15-0,70(m, 5H). M- (LC/MS (ESI)): 539. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,68 minuty (HPLC czystość: 98,3%).
P r z y k ł a d 348: kwas {{[1-(4-oktylobenzoilo)piperydyn-4-ylo]metylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie {{[1-(4-oktylobenzoilo)piperydyn-4-ylo]metylo}[4-trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap d) lecz biorąc do reakcji chlorowodorek okso-{(2-piperydyn-4-ylometylo)[4-(trifluorometylobenzylo]amino}octanu etylu, kwas 4-n-oktylobenzoesowy, HOBT i TEA w DCM otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (84%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,63(m, 2H), 7,40(m, 2H), 7,32-7,17(m, 4H), 4,70(s, 1H), 4,55(s, 1H), 4,40 (q, 2H, J=7,2 Hz), 4,20 (q, 2H, J=7,2 Hz), 3,4-3,1(m, 2H), 2,85(szer. s, 2H), 2,6(m, 2H), 1,95(szer. s, 1H), 1,6(m, 4H), 1,47-1,1(m, 17H), 0,88(m, 3H). M-(LC/MS(ESI)) : 587. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,26 minuty (HPLC czystość: 99,2%).
Etap b) wytwarzanie kwasu {{[1-(4-oktylobenzoilo)piperydyn-4-ylo]metylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {{[1-(4-oktylobenzoilo)piperydyn-4-ylo]metylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci białej pianki (67%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,61(m, 2H), 7,39(m, 2H), 7,31(m, 2H), 7,22(m, 2H), 4,80(m, 3H), 3,86(m, 1H), 3,49(szer. s, 1H), 3,25(szer. s, 1H), 2,94(m, 2H), 2,60(t, 2H, J=7,5 Hz), 2,15-1,45(m, 4H), 1,28(m, 13H), 0,88(t, 3H, J=6,6 Hz). M-(LC/MS(ESI)) : 559; M+(LC/MS(ESI)) : 561. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,68 minuty (HPLC czystość: 99,5%).
P r z y k ł a d 349: sól kwasu {{[1-(4-oktylobenzoilo)piperydyn-4-ylo]metylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem)
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2, lecz biorąc do reakcji kwas {{[1-(4-oktylobenzoilo)piperydyn-4-ylo]metylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}okso)octowy i N-metylo-D-glukaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku (90%). M-(LC/MS(ESI)) : 559; M+(LC/MS(ESI)) : 561. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,56 minuty (HPLC czystość: 97,1%). Analiza - obliczono dla C31H39F3N2O4^C7H17NO5^3,5 H2O: C-55,73; H-7,75; N-5,13%, znaleziono: C,55,68; H,7,56; N,5,17%.
P r z y k ł a d 350: kwas {[(3-dec-1-yn-ylo-1-benzofuran-5-ylo)metylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie 3-bromo-1-benzofurano-5-karboaldehyd
Do roztworu 2,3-dibromo-2,3-dihydro-1-benzofurano-5-karboaldehydu (10 g) w suchym etanolu (25 mL) dodaje się roztwór KOH w suchym etanolu (14 mL) i całość ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 70°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębia się, rozcieńcza wodą i ekstrahuje EtOAc (3x 50 mL). Warstwę organiczną przemywa się wodą, solanką i suszy. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii (PE/EtOAc 99,5/0,5) otrzymując tytułowy związek w postaci jasnożółtego
120
PL 207 295 B1 ciała stałego (3,3 g, 45%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,12(s, 1H), 8,47(s, 1H), 8,14(d, 1H, J=1,5 Hz), 7,97(dd, 1H, J=8,6, 1,5 Hz), 7,87(d, 1H, J=8,6 Hz).
Etap b) wytwarzanie chlorowodorku N-[(3-bromo-1-benzofuran-5-ylo)metylo]-N-[4-(trifluorometylo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap a) lecz biorąc do reakcji 3-bromo-1-benzofurano-5-karboaldehyd otrzymuje się tytułowy związek w postaci beżowego ciała stałego (77%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,00(szer. s, 2H), 8,35(s, 1H), 7,81-7,64(m, 7H), 4,32(s, 2H), 4,26(s, 2H). M+(LC/MS(ESI)) : 386,1. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 3,11 minuty (HPLC czystość: 96, 4%).
Etap c) wytwarzanie {[(3-bromo-1-benzofuran-5-ylo)metylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap b) lecz biorąc do reakcji chlorowodorek N-[(3-bromo-1-benzofuran-5-ylo)metylo]-N-[4-(trifluorometylo)benzylo]aminy otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (84%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,71(s, 0,5H), 7,69(s, 0,5H), 7,65(d, 1H, J=8,1 Hz), 7,61(d, 1H, J=8,1 Hz), 7,50(d, 0,5H, J=8,4 Hz), 7,48(d, 0,5H, J=8,5 Hz), 7,41-7,25(m, 4H), 4,64(s, 1H), 4,56(s, 1H), 4,49(s, 1H), 4,43(s, 1H), 4,40 (q, 1H, J=7,2 Hz), 4,35 (q, 1H, J=7,2 Hz), 1,38(t, 1,5H, J=7,2 Hz), 1,33(t, 1,5H, J=7,2 Hz). M+(LC/MS(ESI)): 484,0. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,95 minuty (HPLC czystość: 99,0%).
Etap d) wytwarzanie {[(3-dec-1-yn-ylo-1-benzofuran-5-ylo)metylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap c) lecz biorąc do reakcji {[(3-bromo-1-benzofuran-5-ylo)metylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu i 1-decyn otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (40%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,78(s, 0,5H), 7,76(s, 0,5H), 7,65(d, 1H, J=7,9 Hz), 7,61(d, 1H, J=7,9 Hz), 7,52-7,33(m, 4H), 7,22(m, 1H), 4,64(s, 1H), 4,56(s, 1H), 4,47(s, 1H), 4,41(s, 1H), 4,39 (q, 1H, J=7,2 Hz), 4,34 (q, 1H, J=7,2 Hz), 2,49(m, 2H), 1,66(m, 2H), 1,49(m, 2H), 1,40-1,26(m, 11H), 0,89(t, 3H, J=6,8 Hz). M-(LCMS(ESI)): 540,5; M+(LC/MS(ESI)) : 542,7. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,07 minuty (HPLC czystość: 98,0%).
Etap e) wytwarzanie kwasu {[(3-dec-1-yn-ylo-1-benzofuran-5-ylo)metylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {[(3-dec-1-yn-ylo-1-benzofuran-5-ylo)metylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (91%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,78(s, 0,5H), 7,77(s, 0,5H), 7,63(m, 2H), 7,47(m, 2H), 7,36(m, 2H), 7,22(m, 1H), 5,07(s, 1H), 5,03(s, 1H), 4,71(s, 1H), 4,62(s, 1H), 2,49(t, 2H, J=7,0 Hz), 1,67(m, 2H), 1,49(m, 2H), 1,30(m, 8H), 0,89(t, 3H, J=6,8 Hz). M- (LC/MS(ESI)) : 512,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,54 minuty (HPLC czystość: 92,4%).
P r z y k ł a d 351: kwas {[(3-dodec-1-yn-ylo-1-benzofuran-5-ylo)metylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie {[(3-dodec-1-yn-ylo-1-benzofuran-5-ylo)metylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap c) lecz biorąc do reakcji {[(3-bromo-1-benzofuran-5-ylo)metylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu i 1-dodecyn otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (34%).HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,39 minuty (HPLC czystość: 99,2%).
Etap b) wytwarzanie kwasu {[(3-dodec-1-yn-ylo-1-benzofuran-5-ylo)metylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {[(3-dodec-1-yn-ylo-1-benzofuran-5-ylo)metylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (86%). M-(LC/MS(ESI)) : 540,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,91 minuty (HPLC czystość: 96,3%).
P r z y k ł a d 352: kwas okso{({3-[(4-propylofenylo)etynylo]-1-benzofuran-5-ylo}metylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowy
Etap a) wytwarzanie okso{({3-[(4-propylofenylo)etynylo]-1-benzofuran-5-ylo}metylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octanu etylu
PL 207 295 B1
121
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap c) lecz biorąc do reakcji {[(3-bromo-1-benzofuran-5-ylo)metylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu i 1-etynylo-4-propylobenzen i prowadząc reakcję w urządzeniu mikrofalowym (300 W, 120°C, 10 min) otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (5%). M- (LC/MS(ESI)) : 545,8; M+ (LC/MS(ESI)):
548.2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,85 minuty (HPLC czystość: 92,4%).
Etap b) wytwarzanie kwasu okso{({3-[(4-propylofenylo)etynylo]-1-benzofuran-5-ylo}metylo)[4-(trifluorometylo)benzylo] amino}octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji okso{ ({3-[(4-propylofenylo)etynylo]-1-benzofuran-5-ylo}metylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octan etylu otrzymuje się tytułowy związek jako jasnożółtej pianki (75%). M-(LC/MS(ESI)) : 518,2; M+(LC/MS(ESI)) : 520,0. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,30 minuty (HPLC czystość: 84,0%).
P r z y k ł a d 353: kwas [(4-dodec-1-yn-ylobenzylo)(4-fluorobenzylo)amino](okso)octowy
Etap a) wytwarzanie chlorowodorku N-(4-bromobenzylo)-N-(4-fluorobenzylo)aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-fluorobenzyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (98%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,65(m, 2H), 7,57(m, 2H), 7,47(m, 2H), 7,22(m, 2H), 4,22(s, 2H), 4,20(s, 2H). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 2,23 minuty (HPLC czystość: 97,4%).
Etap b) wytwarzanie [(4-bromobenzylo)(4-fluorobenzylo)amino](okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap b) lecz biorąc do reakcji chlorowodorek N-(4-bromobenzylo)-N-(4-fluorobenzylo)aminy otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju (87%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,51(d, 1H, J=8,2 Hz), 7,48(d, 1H, J=8,3 Hz), 7,24-7,00(m, 6H), 4,45(s, 1H), 4,43(s, 1H), 4,37 (q, 1H, J=7,2 Hz), 4,35 (q, 1H, J=7,2 Hz), 4,30(s, 1H), 4,28(s, 1H), 1,36(t, 1,5H, J=7,2 Hz), 1,35(t, 1,5H, J=7,2 Hz). M+(LC/MS(ESI) : 394. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,58 minuty (HPLC czystość: 95,3%).
Etap c) wytwarzanie [(4-dodec-1-yn-ylobenzylo)(4-fluorobenzylo)amino](okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap c) lecz biorąc do reakcji [(4-bromobenzylo)(4-fluorobenzylo)amino](okso)octan etylu i 1-dodecyn otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju (23%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,39(m, 2H), 7,25-7,00(m, 6H), 4,45(s, 1H), 4,44(s, 1H), 4,36(m, 2H), 4,30(s, 1H), 4,28(s, 1H), 2,42(t, 2H, J=7,1 Hz), 1,62(m, 2H), 1,46(m, 2H), 1,37-1,25(m, 15H), 0,89(t, 3H, J=6,6 Hz). M+(LC/MS(ESI)) : 480,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji)): 6,28 minuty (HPLC czystość: 99,8%).
Etap d) wytwarzanie kwasu [(4-dodec-1-yn-ylobenzylo)(4-fluorobenzylo)amino](okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji [(4-dodec-1-yn-ylobenzylo)(4-fluorobenzylo)amino](okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (87%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,40(m, 2H), 7,25-7,02(m, 6H), 4,95(s, 1H), 4,93(s, 1H), 4,53(s, 1H), 4,51(s, 1H), 2,41(t, 2H, J=6,8 Hz), 1,62(m, 2H), 1,45(m, 2H), 1,28(szer. s, 12H), 0,89(t, 3H, J=6,8Hz). M-(LC/MS(ESI)) : 450,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,75 minuty (HPLC czystość: 99,0%).
P r z y k ł a d 354: kwas [bis(4-okt-1-yn-ylobenzylo)amino](okso)octowy
Etap a) wytwarzanie [bis(4-okt-1-yn-ylobenzylo)amino](okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap c) lecz biorąc do reakcji [(4-bromobenzylo)(4-okt-1-yn-ylobenzylo)amino](okso)octan etylu i 1-oktyn otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju (32%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,38(m, 4H), 7,16(d, 2H, J=8,3 Hz), 7,12(d, 2H, J=7,9 Hz), 4,45(s, 2H), 4,35 (q, 2H, J=7,2 Hz), 4,28(s, 2H), 2,42(t, 4H, J=7,1Hz), 1,62(m, 4H), 1,47(m, 4H), 1,33(m, 11H), 0,92(t, 6H, J=6,8 Hz). M+(LC/MS(ESI)): 514,0. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,54 minuty (HPLC czystość: 99,3%).
Etap b) wytwarzanie kwasu [bis(4-okt-1-yn-ylobenzylo)amino](okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji [bis(4-okt-1-yn-ylobenzylo)amino](okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (94%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,39(m, 4H), 7,14(m, 4H), 4,93(s, 2H), 4,52(s, 2H), 2,42(t, 4H, J=7,0 Hz), 1,62(m, 4H), 1,47(m, 4H), 1,34(m, 8H), 0,92(t, 6H, J=6,8 Hz). M-(LC/MS(ESI)) :
484.3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,04 minuty (HPLC czystość: 98,7%).
P r z y k ł a d 355: kwas {[(6-dodec-1-ynylopirydyn-3-ylo)metylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie aldehydu 6-dodec-1-ynylonikotynowego
122
PL 207 295 B1
Mieszaninę aldehydu 6-bromo-nikotynowego (500 mg, 2,69 mmola), 1-dodecynu (680 mg, 4,09 mmola), trifenylofosfiny (23 mg, 0,09 mmola), trietyloaminy (470 ml, 3,38 mmola) i chlorku bis(trifenylofosfino)palladu (II) (94 mg, 0,13 mmola) w THF (10 mL) miesza się w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Dodaje się jodek miedzi (I) (21 mg, 0,11 mmola) i mieszaninę miesza się przez 21 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńcza się nasyconym wodnym roztworem NH4CI (20 mL) i ekstrahuje się Et2O (50 ml + 2x20 mL). Połączone warstwy organiczne suszy się nad MgSO4 i rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii (cykloheksan/EtOAc 4/1) otrzymując tytułowy związek w postaci żółtego oleju (218 mg, 29%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 10,1(s, 1H), 9,00(s, 1H), 8,11(d, 1H, J=8,1 Hz), 7,52(d, 1H, J=8,1 Hz), 2,49(t, 2H, J=7,1 Hz), 1,67(m, 2H), 1,47(m, 2H), 1,28(m, 12H), 0,89(t, 3H, J=6,8 Hz). M-(LC/MS(ESI)) : 270,3; M+(LC/MS(ESI)) : 272,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,23 minuty (HPLC czystość: 98,3%).
Etap b) wytwarzanie N-[(6-dodec-1-ynylopirydyn-3-ylo)metylo]-N-[4-(trifluorometylo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap a) lecz biorąc do reakcji aldehyd 6-dodec-1-ynylonikotynowy otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego ciała stałego (54%). M+(LC/MS(ESI)) : 431,4. HPLC (Warunki a), Rt (czas retencji): 4,47 minuty (HPLC czystość: 98,8%).
Etap c) wytwarzanie {[(6-dodec-1-ynylopirydyn-3-ylo)metylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-[(6-dodec-1-ynylopirydyn-3-ylo)metylo]-N-[4-(trifluorometylo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (93%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,38(d, 0,5H, J=2,0 Hz), 8,34(d, 0,5H, J=2,0 Hz), 7,64(m, 2,5H), 7,56(dd, 0,5H, J=7,9, 2,0 Hz), 7,41-7,31(m, 3H), 4,54(s, 1H), 4,49(s, 1H), 4,42-4,32(m, 4H), 2,46(m, 2H), 1,65(m, 2H), 1,46(m, 2H), 1,39-1,28(m, 15H), 0,89(t, 3H, J=6,8 Hz). M-(LC/MS(ESI)) : 529,3; M+ (LC/MS(ESI)) : 531,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,60 minuty (HPLC czystość: 100%).
Etap d) wytwarzanie kwasu {[(6-dodec-1-ynylopirydyn-3-ylo)metylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {[(6-dodec-1-ynylopirydyn-3-ylo)metylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci białej pianki (90%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,65(s, 0,5H), 8,58(s, 0,5H), 7,84(d, 0,5H, J=8,3 Hz), 7,69(d, 0,5H, J=8,2 Hz), 7,58(m, 2H), 7,45(m, 2H), 7,35(d, 1H, J=7,9 Hz), 5,38(szer. s, 1H), 4,72(s, 1H), 4,70(s, 1H), 4,60(s, 1H), 4,50(s, 1H), 2,45(t, 2H, J=7,0 Hz), 1,63(m, 2H), 1,42(m, 2H), 1,27(szer. s, 12H), 0,88(t, 3H, J=6,6 Hz). M-(LC/MS(ESI)) : 501,2; M+(LC/MS(ESI)) : 503,0. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,76 minuty (HPLC czystość: 99,5%).
P r z y k ł a d 356: kwas {(3-dodec-1-yn-ylobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie 3-dodec-1-ynylo-benzaldehydu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap c) lecz biorąc do reakcji 3-bromobenzaldehyd otrzymuje się tytułowy związek (59%).
Etap b) wytwarzanie N-(3-dodec-1-yn-ylobenzylo)-N-[4-(trifluorometylo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap a) lecz biorąc do reakcji 3-dodec-1-ynylobenzaldehyd i 4-(trifluorometylo)benzyloaminę otrzymuje się tytułowy związek (37%). M-(LC/MS(ESI)) : 430,5. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,82 minuty (HPLC czystość: 94,7%).
Etap c) wytwarzanie {(3-dodec-1-yn-ylobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-(3-dodec-1-yn-ylobenzylo)-N-[4-(trifluorometylo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek (99%). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,48 minuty (HPLC czystość: 100%).
Etap d) wytwarzanie kwas {(3-dodec-1-yn-ylobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {(3-dodec-1-yn-ylobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (95%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,71-7,61 (m, 2H),
7,52(d, 1H, J=7,9 Hz), 7,41(d, 1H, J=8,3Hz), 7,34-7,14(m, 4H), 4,62(m, 2H), 4,54(m, 2H), 2,45(t, 2H,
PL 207 295 B1
123
J=6,8 Hz), 1,70-1,58(m, 2H), 1,57-1,46(m, 2H), 1,45-1,28(m, 12H), 0,92(m, 3H). M-(LC/MS(ESI)):
500,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,94 minuty (HPLC czystość: 98,4%).
P r z y k ł a d 357: kwas {[2-(2-fluorofenylo)etylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-[2-(2-fluorofenylo)etylo]-N-[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy
Do roztworu 4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzaldehydu (32,8 mg, 0,1 mmola) w bezwodnym THF (0,6 mL) dodaje się 2-(2-fluorofenylo)etyloaminę (11,8 mg, 0,1 mmola) i Ti(iPrO)4 (0,035 mL, 0,12 mmola). Mieszaninę miesza się przez 3 godziny w temperaturze 60°C i następnie dodaje się triacetoksyborowodorek sodu (53 mg, 0,25 mmola) i mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Dodaje się THF (0,75 mL), a następnie PS-DEAM żywicę (Argonaut, 148 mg, 1,68 ramol/g), i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną sączy się i przesącze przepuszcza przez kolumnę SCX Izolute (1 g) wymywając DCM (6 mL), następnie NH3 (2M w MeOH, 4 mL). Żądane frakcje (kontrola TLC) zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy produkt.
Etap b) wytwarzanie {[2-(2-fluorofenylo)etylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Do roztworu N-[2-(2-fluorofenylo)etylo]-N-[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy (45,1 mg, 0,1 mmola) w bezwodnym DCM (0,6 mL) dodaje się żywicę morfolinometylo-polistyrenową (Novabiochem, HL, 39,5 mg, 0,15 mmola, 3,8 mmol/g) i uzyskaną mieszaninę oziębia się w temperaturze 0°C. Dodaje się chlorek etylooksalilu (4,7 mg, 0,13 mmola) w bezwodnym DCM (0,4 mL). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, następnie dodaje się żywicę PL-AMS (Polimer Laboratories, 52 mg, 0,1 mmola, 1,93 mmol/g) i mieszaninę miesza się przez 1,5 godziny. Żywice odsącza się, przemywa DCM i przesącze zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek w postaci oleju.
Etap c) wytwarzanie kwasu {[2-(2-fluorofenylo)etylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {[2-{2-fluorofenylo)etylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (26% (całkowita wydajność od etapu a)). M-(LC/MS(ESI)) : 522,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,76 minuty (HPLC czystość: 98,9%).
P r z y k ł a d 358: kwas {[2-(2-fluorofenylo)etylo][3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-[2-(2-fluorofenylo)etylo]-N-[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap a) lecz biorąc do reakcji 3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzaldehyd i 2-(2-fluorofenylo)etyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju.
Etap b) wytwarzanie {[2-(2-fluorofenylo)etylo][3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino} (okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-[2-(2-fluorofenylo)etylo]-N-[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju. M+(LC/MS(ESI)) : 552,5. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,31 minuty (HPLC czystość: 91,2%).
Etap c) wytwarzanie kwasu {[2-(2-fluorofenylo)etylo][3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {[2-(2-fluorofenylo)etylo][3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (24% (całkowita wydajność od etapu a)). M-(LC/MS(ESI)): 522,4; M+(LC/MS(ESI)) : 524,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,76 minuty (HPLC czystość: 98,5%).
P r z y k ł a d 359: kwas {[2-(2-fluorofenylo)etylo][4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-[2-(2-fluorofenylo)etylo]-N-[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy
124
PL 207 295 B1
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzaldehyd i 2-(2-fluorofenylo)etyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju.
Etap b) wytwarzanie {[2-(2-fluorofenylo)etylo][4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-[2-(2-fluorofenylo)etylo]-N-[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju.
Etap c) wytwarzanie kwasu {[2-{2-fluorofenylo)etylo][4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {[2-(2-fluorofenylo)etylo][4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (29% (całkowita wydajność od etapu a)). M-(LC/MS(ESI)): 480,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,21 minuty (HPLC czystość: 98,4%).
P r z y k ł a d 360: kwas {[2-(3,4-dichlorofenylo)etylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-[2-(3,4-dichlorofenylo)etylo]-N-[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzaldehyd i 2-(3,4-dichlorofenylo) etyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju.
Etap b) wytwarzanie {[2-(3,4-dichlorofenylo)etylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-[2-(3,4-dichlorofenylo)etylo]-N-[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju.
Etap c) wytwarzanie kwasu {[2-(3,4-dichlorofenylo)etylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {[2-(3,4-dichlorofenylo)etylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (23% (całkowita wydajność od etapu a)). M-(LC/MS(ESI)) : 572,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,04 minuty (HPLC czystość: 99,2%).
P r z y k ł a d 361: kwas {[2-(3,4-dichlorofenylo)etylo][3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-[2-(3,4-dichlorofenylo)etylo]-N-[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap a) lecz biorąc do reakcji 3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzaldehyd i 2-(3,4-dichlorofenylo)etyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju.
Etap b) wytwarzanie {[2-(3,4-dichlorofenylo)etylo][3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-[2-(3,4-dichlorofenylo)etylo]-N-[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5ilo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju.
Etap c) wytwarzanie kwasu {[2-(3,4-dichlorofenylo)etylo][3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {[2-(3,4-dichlorofenylo) etylo][3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (18% (całkowita wydajność od etapu a)). M-(LC/MS(ESI)) : 572,3; M+(LC/MS(ESI)) : 574,0. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,04 minuty (HPLC czystość: 97,9%).
P r z y k ł a d 362: kwas {[2-(3,4-dichlorofenylo)etylo][4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-[2-(3,4-dichlorofenylo)etylo]-N-[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy
PL 207 295 B1
125
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzaldehyd i 2-(3,4-dichlorofenylo)etyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju.
Etap b) wytwarzanie {[2-(3,4-dichlorofenylo)etylo][4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto Przykładzie 357 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-[2-(3,4-dichlorofenylo)etylo]-N-[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju M-(LC/MS(ESI)) : 558,5; M+(LC/MS(ESI)) : 560,1. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,07 minuty (HPLC czystość: 78,5%).
Etap c) wytwarzanie kwasu {[2-(3,4-dichlorofenylo)etylo][4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {[2-(3,4-dichlorofenylo)etylo][4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso) octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (14% (całkowita wydajność od etapu a)). M-(LC/MS(ESI)) : 532,0. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,52 minuty (HPLC czystość: 89,6%).
P r z y k ł a d 363: kwas {[2-(1,1'-bifenyl-4-ilo)etylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-[2-(1,1'-bifenyl-4-ilo)etylo]-N-[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzaldehyd i 2-(1,1'-bifenyl-4-ilo)etyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju.
Etap b) wytwarzanie {[2-(1,1'-bifenyl-4-ilo)etylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-[2-(1,1'-bifenyl-4-ilo)etylo]-N-[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju. M+(LC/MS(ESI)) : 610,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,60 minuty (HPLC czystość: 77,8%).
Etap c) wytwarzanie kwasu {[2-(1,1'-bifenyl-4-ilo)etylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {[2-(1,1'-bifenyl-4-ilo)etylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (4% (całkowita wydajność od etapu a)). M-(LC/MS(ESI)) : 580,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,10 minuty (HPLC czystość: 95,3%).
P r z y k ł a d 364: kwas {[2-(1,1'-bifenyl-4-ilo)etylo][3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-[2-(1,1'-bifenyl-4-ilo)etylo]-N-[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap a) lecz biorąc do reakcji 3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzaldehyd i 2-(1,1'-bifenyl-4ilo)etyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju.
Etap b) wytwarzanie {[2-(1,1'-bifenyl-4-ilo)etylo][3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-[2-(1,1'-bifenyl-4-ilo)etylo]-N-[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju.
Etap c) wytwarzanie kwasu {[2-(1,1'-bifenyl-4-ilo)etylo][3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {[2-(1,1'-bifenyl-4-ilo)etylo][3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (24% (całkowita wydajność od etapu a)). M-(LC/MS(ESI)) : 580,1; M+(LC/MS(ESI)) : 582,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,10 minuty (HPLC czystość: 97,8%).
P r z y k ł a d 365: kwas {[2-(1,1'-bifenyl-4-ilo)etylo][4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-[2-(1,1'-bifenyl-4-ilo)etylo]-N-[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy
126
PL 207 295 B1
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzaldehyd i 2-(1,1'-bifenyl-4-ilo)etyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju.
Etap b) wytwarzanie {[2-(1,1'-bifenyl-4-ilo)etylo][4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-[2-(1,1'-bifenyl-4-ilo)etylo]-N-[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju.
Etap c) wytwarzanie kwasu {[2-(1,1'-bifenyl-4-ilo)etylo][4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {[2-(1,1'-bifenyl-4-ilo)etylo][4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (13% (całkowita wydajność od etapu a)). M-(LC/MS(ESI)) : 538,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,63 minuty (HPLC czystość: 97,8%).
P r z y k ł a d 366: kwas okso{5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowy
Etap a) wytwarzanie N-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo-N-[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzaldehyd i 5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-yloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju. M+(LC/MS(ESI)) : 460,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji):
6,36 minuty (HPLC czystość: 73,3%).
Etap b) wytwarzanie okso{5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo-N-[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju.
Etap c) wytwarzanie kwasu okso{5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji okso{5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku (23% (całkowita wydajność od etapu a)).
M-(LC/MS(ESI)) : 530,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,95 minuty (HPLC czystość: 94,7%).
P r z y k ł a d 367: kwas okso{5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowy
Etap a) wytwarzanie N-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo-N-[3-(3-undecylo-1,2,4-oksa-diazol-5-ilo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap a) lecz biorąc do reakcji 3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzaldehyd i 5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-yloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju. M+(LC/MS(ESI)) : 460,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,32 minuty (HPLC czystość: 68,9%).
Etap b) wytwarzanie okso{5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo-N-[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju. M+(LC/MS(ESI)) : 560,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,52 minuty (HPLC czystość: 73,3%).
Etap c) wytwarzanie kwasu okso{5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji okso{5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego ciała stałego (7% (całkowita wydajność od etapu a)). M-(LC/MS(ESI)) : 530,2; M+(LC/MS(ESI)) : 532,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,94 minuty (HPLC czystość: 90,3%) .
P r z y k ł a d 368: kwas [[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo](5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)amino](okso)octowy
PL 207 295 B1
127
Etap a) wytwarzanie N-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo-N-[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzaldehyd i 5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-yloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju. M+(LC/MS(ESI)) : 418,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,83 minuty (HPLC czystość: 82,3%).
Etap b) wytwarzanie okso{5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo-N-[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju.
Etap c) wytwarzanie kwasu [[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo](5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)amino](okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji okso{5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (11% (całkowita wydajność od etapu a)). M-(LC/MS (ESI)) : 488,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,43 minuty (HPLC czystość: 95,6%).
P r z y k ł a d 369: kwas {(1,1'-bifenyl-3-ilometylo)[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-(1,1'-bifenyl-3-ilometylo)-N-[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzaldehyd i bromowodorek 1,1'-bifenyl-3-ilometyloaminy otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju. M+(LC/MS(ESI)) : 496,5. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,99 minuty (HPLC czystość: 90,9%).
Etap b) wytwarzanie {(1,1'-bifenyl-3-ilometylo)[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octan etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-(1,1'-bifenyl-3-ilometylo)-N-[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju. M+(LC/MS(ESI)) : 596,1. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,51 minuty (HPLC czystość: 91,8%).
Etap c) wytwarzanie kwasu {(1,1'-bifenyl-3-ilometylo)[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {(1,1'-bifenyl-3-ilometylo)[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso) octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (6% (całkowita wydajność od etapu a)). M-(LC/MS(ESI)) : 566,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,06 minuty (HPLC czystość: 99,5%).
P r z y k ł a d 370: kwas {(1,1'-bifenyl-3-ilometylo)[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-(1,1'-bifenyl-3-ilometylo)-N-[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap a) lecz biorąc do reakcji 3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzaldehyd i bromowodorek 1,1'-bifenyl-3-ilometyloaminy otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju. M-(LC/MS(ESI)) : 496,5. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,99 minuty (HPLC czystość: 87,7%).
Etap b) wytwarzanie {(1,1'-bifenyl-3-ilometylo)[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-1,1'-bifenyl-3-ilometylo)-N-[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju.
Etap c) wytwarzanie kwasu {(1,1'-bifenyl-3-ilometylo)[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {(1,1'-bifenyl-3-ilometylo)[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (17% (całkowita wydajność od etapu a)).
128
PL 207 295 B1
M-(LC/MS(ESI)) : 566,1; M+(LC/MS(ESI)) : 568,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,99 minuty (HPLC czystość: 94,5%).
P r z y k ł a d 371: kwas {(1,1'-bifenyl-3-ilometylo)[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-(1,1'-bifenyl-3-ilometylo)-N-[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzaldehyd i bromowodorek 1,1'-bifenyl-3-ilometyloaminy otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju. M+(LC/MS(ESI)) : 454,6 HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,52 minuty (HPLC czystość: 81%).
Etap b) wytwarzanie {(1,1'-bifenyl-3-ilometylo)[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-(1,1'-bifenyl-3-ilometylo)-N-[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju.
Etap c) wytwarzanie kwasu {(1,1'-bifenyl-3-ilometylo)[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {(1,1'-bifenyl-3-ilometylo)[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (4% (całkowita wydajność od etapu a)). M-(LC/MS(ESI)) : 524,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,51 minuty (HPLC czystość: 90,8%).
P r z y k ł a d 372: kwas {(1-benzotien-3-ylometylo)[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-(1-benzotien-3-ylometylo)-N-[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzaldehyd i 1-benzotien-3-ylo-metyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju. M+(LC/MS(ESI)): 476,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,82 minuty (HPLC czystość: 77,5%).
Etap b) wytwarzanie {(1-benzotien-3-ylometylo)[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-(1-benzotien-3-ylometylo)-N-[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju.
Etap c) wytwarzanie kwasu {(1-benzotien-3-ylometylo)[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {(1-benzotien-3-ylometylo)[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (15% (całkowita wydajność od etapu a)). M-(LC/MS (ESI)) : 546,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,88 minuty (HPLC czystość: 98,3%).
P r z y k ł a d 373: kwas {(1-benzotien-3-ylometylo)[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-(1-benzotien-3-ylometylo)-N-[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap a) lecz biorąc do reakcji 3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzaldehyd i 1-benzotien-3-ylometyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju. M+LC/MS(ESI)): 476,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji) 4,79 minuty (HPLC czystość: 86,7%).
Etap b) wytwarzanie {(1-benzotien-3-ylometylo)[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-(1-benzotien-3-ylometylo)-N-[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju. M+(LC/MS(ESI)): 576,7. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,37 minuty (HPLC czystość: 87,9%).
Etap c) wytwarzanie kwasu {(1-benzotien-3-ylometylo)[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowego
PL 207 295 B1
129
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {(1-benzotien-3-ylometylo)[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (23% (całkowita wydajność od etapu a)). M-(LC/MS (ESI)) : 546,1. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,84 minuty (HPLC czystość: 98,0%).
P r z y k ł a d 374: kwas {(1-benzotien-3-ylometylo)[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-(1-benzotien-3-ylometylo)-N-[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzaldehyd i 1-benzotien-3-ylometyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju. M+(LC/MS(ESI)) : 434,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,30 minuty (HPLC czystość: 89,9%).
Etap b) wytwarzanie {(1-benzotien-3-ylometylo)[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-(1-benzotien-3-ylometylo)-N-[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju.
Etap c) wytwarzanie kwasu {(1-benzotien-3-ylometylo)[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {(1-benzotien-3-ylometylo)[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (9% (całkowita wydajność od etapu a)). M-(LC/MS (ESI)): 504,1. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,34 minuty (HPLC czystość: 88,7%).
P r z y k ł a d 375: kwas okso{[2-(trifluorometylo)benzylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowy
Etap a) wytwarzanie N-[2-(trifluorometylo)benzylo]-N-[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzaldehyd i 2-(trifluorometylo)benzyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju. M+(LC/MS(ESI)) : 488,5. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,78 minuty (HPLC czystość: 95,4%).
Etap b) wytwarzanie okso{[2-(trifluorometylo)benzylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-[2-(trifluorometylo)benzylo]-N-[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju.
Etap c) wytwarzanie kwasu okso{[2-(trifluorometylo)benzylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji okso{[2-(trifluorometylo)benzylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (38% (całkowita wydajność od etapu a)). M-(LC/MS(ESI)) : 558,1. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,94 minuty (HPLC czystość: 98,7%).
P r z y k ł a d 376: kwas okso{[2-(trifluorometylo)benzylo][3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowy
Etap a) wytwarzanie N-[2-(trifluorometylo)benzylo]-N-[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap a) lecz biorąc do reakcji 3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzaldehyd i 2-(trifluorometylo)benzyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju. M+(LC/MS (ESI)) : 488,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,78 minuty (HPLC czystość: 95,4%).
Etap b) wytwarzanie okso{[2-(trifluorometylo)benzylo][3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-[2-(trifluorometylo)benzylo]-N-[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju.
130
PL 207 295 B1
Etap c) wytwarzanie kwasu okso{[2-(trifluorometylo)benzylo][3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji okso{[2-(trifluorometylo)benzylo][3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (13% (całkowita wydajność od etapu a)). M-(LC/MS(ESI)) : 558,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,87 minuty (HPLC czystość: 97,8%).
P r z y k ł a d 377: kwas {[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo][2-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-[2-(trifluorometylo)benzylo]-N-[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzaldehyd i 2-(trifluorometylo)benzyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju. M+(LC/MS(ESI)) : 446,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,23 minuty (HPLC czystość: 96,5%).
Etap b) wytwarzanie okso{[2-(trifluorometylo)benzylo][4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-[2-(trifluorometylo)benzylo]-N-[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju. M-(LC/MS(ESI)) : 544,2; M+(LC/MS(ESI)) : 546,1. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,95 minuty (HPLC czystość: 92,7%).
Etap c) wytwarzanie kwasu {[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo][2-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji okso{[2-(trifluorometylo)benzylo][4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (18% (całkowita wydajność od etapu a)). M-(LC/MS(ESI)) : 516,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,35 minuty (HPLC czystość: 99,0%).
P r z y k ł a d 378: kwas okso{[3-(trifluorometylo)benzylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowy
Etap a) wytwarzanie N-[3-(trifluorometylo)benzylo]-N-[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzaldehyd i 3-(trifluorometylo) benzyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju. M+(LC/MS(ESI)) : 488,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,84 minuty (HPLC czystość: 64,4%).
Etap b) wytwarzanie okso{[3-(trifluorometylo)benzylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-[3-(trifluorometylo)benzylo]-N-[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju.
Etap c) wytwarzanie kwasu okso{[3-(trifluorometylo)benzylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji okso{[3-(trifluorometylo)benzylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (14% (całkowita wydajność od etapu a)). M-(LC/MS(ESI)): 558,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,85 minuty (HPLC czystość: 97,8%).
P r z y k ł a d 379: kwas okso{[3-(trifluorometylo)benzylo][3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowy
Etap a) wytwarzanie N-[3-(trifluorometylo)benzylo]-N-[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap a) lecz biorąc do reakcji 3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzaldehyd i 3-(trifluorometylo)benzyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju. M+(LC/MS(ESI)) : 488,5. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,86 minuty (HPLC czystość: 66,8%).
Etap b) wytwarzanie okso{[3-(trifluorometylo)benzylo][3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octanu etylu
PL 207 295 B1
131
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-[3-(trifluorometylo)benzylo]-N-[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju.
Etap c) wytwarzanie kwasu okso{[3-(trifluorometylo)benzylo][3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji okso{[3-(trifluorometylo)benzylo][3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (44% (całkowita wydajność od etapu a)) M-(LC/MS(ESI)) : 558,1; M+(LC/MS(ESI)) : 560,2. HPLC (Warunk A), Rt (czas retencji): 5,84 minuty (HPLC czystość: 97,3%).
P r z y k ł a d 380: kwas {[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo][3-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-[3-(trifluorometylo)benzylo]-N-[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzaldehyd i 3-(trifluorometylo)benzyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju. M+(LC/MS(ESI)) : 446,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,31 minuty (HPLC czystość: 73,9%).
Etap b) wytwarzanie okso{[3-(trifluorometylo)benzylo][4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-[3-(trifluorometylo)benzylo]-N-[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju.
Etap c) wytwarzanie kwasu {[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo][3-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji okso{[3-(trifluorometylo)benzylo][4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w po staci żółtego oleju (20% (całkowita wydajność od etapu a)) M-(LC/MS(ESI)) : 516,1. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji) 97,9 minuty (HPLC czystość: 97,9%).
P r z y k ł a d 381: kwas {(2-metoksybenzylo)[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-(2-metoksybenzylo)-N-[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzaldehyd i 2-metoksybenzyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju. M+(LC/MS(ESI)): 450,5. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,70 minuty (HPLC czystość: 92,7%).
Etap b) wytwarzanie {(2-metoksybenzylo)[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-(2-metoksybenzylo)-N-[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju.
Etap c) wytwarzanie kwasu {(2-metoksybenzylo)[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {(2-metoksybenzylo)[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (43% (całkowita wydajność od etapu a)). M-(LC/MS(ESI)) : 520,3; M+(LC/MS(ESI)) : 522,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,76 minuty (HPLC czystość: 98,6%).
P r z y k ł a d 382: kwas {(2-metoksybenzylo)[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-(2-metoksybenzylo)-N-[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap a) lecz biorąc do reakcji 3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzaldehyd i 2-metoksybenzyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju. M-(LC/MS(ESI)) : 450,5. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,72 minuty (HPLC czystość: 92,6%).
132
PL 207 295 B1
Etap b) wytwarzanie {(2-metoksybenzylo)[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-(2-metoksybenzylo)-N-[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju.
Etap c) wytwarzanie kwasu {(2-metoksybenzylo)[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {(2-metoksybenzylo)[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (17% (całkowita wydajność od etapu a)). M-(LC/MS(ESI)) : 520,3; M+(LC/MS(ESI)) : 522,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,70 minuty (HPLC czystość: 98,9%).
P r z y k ł a d 383: kwas {(2-metoksybenzylo)[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-(2-metoksybenzylo)-N-[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzaldehyd i 2-metoksybenzyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju. M+(LC/MS(ESI)): 408,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,12 minuty (HPLC czystość: 91,9%).
Etap b) wytwarzanie {(2-metoksybenzylo)[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-(2-metoksybenzylo)-N-[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju.
Etap c) wytwarzanie kwasu {(2-metoksybenzylo)[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {(2-metoksybenzylo)[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (33% (całkowita wydajność od etapu a)). M-(LC/MS(ESI)): 478,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,15 minuty (HPLC czystość: 98,0%).
P r z y k ł a d 384: kwas okso{{4-[(trifluorometylo)sulfonylo]benzylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowy
Etap a) wytwarzanie N-{4-[(trifluorometylo)sulfonylo]benzylo}-N-[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzaldehyd i chlorowodorek 4-[(trifluorometylo)sulfonylo]benzyloaminy otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju. M+(LC/MS(ESI)) : 552,7. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,85 minuty (HPLC czystość: 36%).
Etap b) wytwarzanie okso{{4-[(trifluorometylo)sulfonylo]benzylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-{4-[(trifluorometylo)sulfonylo]benzylo}-N-[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju.
Etap c) wytwarzanie kwasu okso{{4-[(trifluorometylo)sulfonylo]benzylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji okso{{4-[(trifluorometylo)sulfonylo]benzylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (15% (całkowita wydajność od etapu a)). M-(LC/MS(ESI)) : 622,1; M+(LC/MS(ESI)) : 624,1. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,80 minuty (HPLC czystość: 79,4%).
P r z y k ł a d 385: kwas okso{{4-[(trifluorometylo)sulfonylo]benzylo}[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowy
Etap a) wytwarzanie N-{4-[(trifluorometylo)sulfonylo]benzylo}-N-[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap a) lecz biorąc do reakcji 3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzaldehyd i chlorowodorek 4-[(trifluorometylo)sulfonylo]PL 207 295 B1
133 benzyloaminy otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju. M+(LC/MS(ESI)) : 552,5. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,85 minuty (HPLC czystość; 62,0%).
Etap b) wytwarzanie okso{{4-[(trifluorometylo)sulfonylo]benzylo}[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-{4-[(trifluorometylo)sulfonylo]benzylo}-N-[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju.
Etap c) wytwarzanie kwasu okso{{4-[(trifluorometylo)sulfonylo]benzylo}[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji okso{{4-[(trifluorometylo)sulfonylo]benzylo}[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (37% (całkowita wydajność od etapu a)). M-(LC/MS(ESI)) : 622,1; M+(LC/MS(ESI)) : 624,0. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,79 minuty (HPLC czystość: 81,4%).
P r z y k ł a d 386: kwas ([4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]{4-[(trifluorometylo)sulfonylo]benzylo}amino)(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-{4-[(trifluorometylo)sulfonylo]benzylo}-N-[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzaldehyd i chlorowodorek 4-[(trifluorometylo)sulfonylo]benzyloaminy otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,36 minuty (HPLC czystość: 43,4%).
Etap b) wytwarzanie okso{{4-[(trifluorometylo)sulfonylo]benzylo}[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-{4-[(trifluorometylo)sulfonylo]benzylo}-N-[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju.
Etap c) wytwarzanie kwasu ([4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]{4-[(trifluorometylo)sulfonylo]benzylo}amino)(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji okso{{4-[(trifluorometylo)sulfonylo]benzylo}[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (24% (całkowita wydajność od etapu a)). M-(LC/MS(ESI)) : 580,1; M+(LC/MS(ESI)) : 582,1. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,26 minuty (HPLC czystość: 81,1%).
P r z y k ł a d 387: kwas {1,3-benzodioksol-5-ilo[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-1,3-benzodioksol-5-ilo-N-[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzaldehyd i 1,3-benzodioksol-5-iloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,15 minuty (HPLC czystość: 97,2%).
Etap b) wytwarzanie {1,3-benzodioksol-5-ilo[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino} (okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-1,3-benzodioksol-5-ilo-N-[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju.
Etap c) wytwarzanie kwasu {1,3-benzodioksol-5-ilo[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)- octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {1,3-benzodioksol-5-ilo[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci brunatnego oleju (46% (całkowita wydajność od etapu a)). M+(LC/MS(ESI)): 478,2 (-CO2). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,55 minuty (HPLC czystość: 96,4%).
P r z y k ł a d 388: kwas {1,3-benzodioksol-5-ilo[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-1,3-benzodioksol-5-ilo-N-[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy
134
PL 207 295 B1
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap a) lecz biorąc do reakcji 3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzaldehyd i 1,3-benzodioksol-5-iloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju. M+(LC/MS(ESI)): 450,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,12 minuty (HPLC czystość: 95,4%).
Etap b) wytwarzanie {1,3-benzodioksol-5-ilo[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-1,3-benzodioksol-5-ilo-N-[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju.
Etap c) wytwarzanie kwasu {1,3-benzodioksol-5-ilo[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {1,3-benzodioksol-5-ilo-[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci brunatnego oleju (56% (całkowita wydajność od etapu a)). M+(LC/MS (ESI)) : 522,1. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,55 minuty (HPLC czystość: 94,7%).
P r z y k ł a d 389: kwas {1,3-benzodioksol-5-ilo[4-{3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-1,3-benzodioksol-5-ilo-N-[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzaldehyd i 1,3-benzodioksol-5-ilo-aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju. M+(LC/MS(ESI)): 408,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,54 minuty (HPLC czystość: 85,5%).
Etap b) wytwarzanie {1,3-benzodioksol-5-ilo[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-1,3-benzodioksol-5-ilo-N-[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju.
Etap c) wytwarzanie kwasu {1,3-benzodioksol-5-ilo[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {1,3-benzodioksol-5-ilo[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci brunatnego oleju (48% (całkowita wydajność od etapu a)). M+(LC/MS(ESI)): 478,2 (-CO2). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,91 minuty (HPLC czystość: 97,5%).
P r z y k ł a d 390: kwas {[(4-dodec-1-yn-ylo-1-naftylo)metylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie chlorowodorku (4-bromo-1-naftylo)metyloaminy
Mieszaninę 1-bromo-4-metylonaftalenu (25 g, 0,113 mola), NBS (22,2 g, 0,123 mola) i nadtlenku benzoilu (5 g) w CCI4 (750 mL) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębia się, odsącza się sukcynoimid i zatęża uzyskując surowy bromek (34 g), który stosuje się w następnej reakcji bez oczyszczania. Do zimnego ciekłego amoniaku (-40°C; 2 L) dodaje się w ciągu 45 minut roztwór 1-bromo-4-bromometylo-naftalenu (34 g surowego materiału) rozpuszczonego w 200 mL CH2CI2. Mieszaninę reakcyjną następnie miesza się w temperaturze -40°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną miesza się następnie w temperaturze pokojowej i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując żółtą pozostałość. Następnie pozostałość tę zadaje się 3N HCl (250 mL), odsącza się otrzymany stały osad i przemywa go CH2CI2 (2x 250 mL). Osad suszy pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując chlorowodorek (4-bromo-1-naftylo)metyloaminy (25 g, 80%). HPLC czystość: 96,6%.
Etap b) wytwarzanie chlorowodorku N-[(4-bromo-1-naftylo)metylo]-N-[4-(trifluorometylo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap a) lecz biorąc do reakcji {4-bromo-1-naftylo)metyloaminę i 4-(trifluorometylo)benzaldehyd otrzymuje się tytułowy związek w postaci brunatnego oleju (58%). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 3,40 minuty (HPLC czystość: 98,4%).
Etap c) wytwarzanie {[(4-bromo-1-naftylo)metylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
PL 207 295 B1
135
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap b) lecz biorąc do reakcji chlorowodorek N-[(4-bromo-1-naftylo)metylo]-N-[4-(trifluorometylo)benzylo]aminy otrzymuje się tytułowy związek (98%). M-(LC/MS(ESI)) : 491,4; M+(LC/MS(ESI)) : 496,1. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,25 minuty (HPLC czystość: 97,9%) .
Etap d) wytwarzanie {[(4-dodec-1-yn-ylo-1-naftylo)metylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap c) lecz biorąc do reakcji {[{4-bromo-1-naftylo)metylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (74%). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,64 minuty (HPLC czystość: 100%).
Etap e) wytwarzanie kwasu {[(4-dodec-1-yn-ylo-1-naftylo)metylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {[(4-dodec-1-yn-ylo-1-naftylo)metylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (48% (całkowita wydajność od etapu a)). M-(LC/MS(ESI)): 550,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,15 minuty (HPLC czystość: 99,3%). Analiza - obliczono dla C33H36F3NO3O,5H2O: C-70,70; H-6,65; N-2,50%, znaleziono: C-70,44; H-6,72; N-2,29%
P r z y k ł a d 391: kwas{[(4-dec-1-yn-ylo-1-naftylo)metylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie chlorowodorku N-[(4-bromo-1-naftylo)metylo]-N-[4-(trifluorometylo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap a) lecz biorąc do reakcji (4-bromo-1-naftylo)metyloaminę i 4-(trifluorometylo)benzaldehyd otrzymuje się tytułowy związek w postaci brunatnego oleju (58%). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 3,40 minuty (HPLC czystość: 98,4%).
Etap b) wytwarzanie {[(4-bromo-1-naftylo)metylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap b) lecz biorąc do reakcji chlorowodorek N-[(4-bromo-1-naftylo)metylo]-N-[4-(trifluorometylo)benzylo]aminy otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (98%).
Etap c) wytwarzanie {[(4-dec-1-yn-ylo-1-naftylo)metylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap c) lecz biorąc do reakcji {[(4-bromo-1-naftylo)metylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (87%). M-(LC/MS(ESI)) : 550,1; M+(LC/MS(ESI)) : 552,5. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,36 minuty (HPLC czystość: 96,4%).
Etap d) wytwarzanie kwasu {[(4-dec-1-yn-ylo-1-naftylo)metylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {[(4-dec-1-yn-ylo-1-naftylo)metylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci brunatnego oleju (91%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,43-8,37(m, 1H), 7,90-7,76(m, 1H), 7,61-7,48(m, 5H), 7,28-7,08(m, 3H), 5,37(s, 0,7H), 5,05(s, 1,3H), 4,79(s, 1,3H), 4,61(s, 0,7H), 2,57(t, 2H, J=7,0Hz), 1,77-1,65(m, 2H), 1,59-1,48(m, 2H), 1,42-1,25(m, 8H), 0,89(m, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 522,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,83 minuty (HPLC czystość: 97,7%).
P r z y k ł a d 392: sól kwasu ([1-(3-chlorofenylo)-1-metyloetylo]{4-[(4-heksylofenylo)etynylo]benzylo}amino)(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino) glucitolem)
Etap a) wytwarzanie N-[1-(3-chlorofenylo)-1-metyloetylo]-N-{4-[(4-heksylofenylo)etynylo]benzylo}aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-[(4-heksylofenylo)etynylo]benzaldehyd i 1-(3-chlorofenylo)-1-metyloetyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci brunatnego oleju (80%). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,73 minuty (HPLC czystość: 98,7%).
Etap b) wytwarzanie ([1-(3-chlorofenylo)-1-metyloetylo]{4-[(4-heksylofenylo)etynylo]benzylo}amino)(okso)octanu etylu
136
PL 207 295 B1
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-[1-(3-chlorofenylo)-1-metyloetylo]-N-{4-[(4-heksylofenylo)etynylo]benzylo}aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci brunatnego oleju (95%). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,26 minuty (HPLC czystość: 99,3%).
Etap c) wytwarzanie kwasu ([1-(3-chlorofenylo)-1-metyloetylo]{4-[(4-heksylofenylo)etynylo]benzylo}amino)(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji ([1-(3-chlorofenylo)-1-metyloetylo]{4-[(4-heksylofenylo)etynylo]benzylo}amino)(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego proszku (89%). M-(LC/MS(ESI)) : 514,1. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,84 minuty (HPLC czystość: 99,1%).
Etap d) wytwarzanie soli kwasu([1-(3-chlorofenylo)-1-metyloetylo]{4-[(4-heksylofenylo)etynylo]benzylo}amino)(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem)
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2, lecz biorąc do reakcji kwas ([1-(3-chlorofenylo)-1-metyloetylo]{4-[(4-heksylofenylo)etynylo]benzylo}amino)(okso)octowy otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku (94%). M-(LC/MS(ESI)) : 514,7. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,81 minuty (HPLC czystość: 99,4%). Analiza - obliczono dla C32H34CINO3O7H17NO5O,8H2O: C-64,55; H-7,31; N-3,86%, znaleziono: C-64,6; H-7,43; N-3,87%.
P r z y k ł a d 393: kwas okso{[4-(trifluorometylo)benzylo][4-(4-undecylo-1,3-tiazol-2-ilo)benzylo]amino}octowy
Etap a) wytwarzanie 4-(1,3-dioksolan-2-ylo)benzonitrylu
Do roztworu 4-cyjanobenzaldehydu (25 g, 0,190 mola) w suchym toluenie (300 mL) dodaje się glikol etylenowy (15 g, 0,228 mola) i PTSA (0,5 g) i całość utrzymuje się we wrzeniu do temperaturze 130°C z azeotropowym usuwaniem wody przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębia się, przemywa 10% wodnym roztworem NaHCO3 (100 mL), suszy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy osad krystalizuje się z mieszaniny eter naftowy/EtOAc otrzymując 4-(1,3-dioksolan-2-ylo)-benzonitryl (17 g, 51%) w postaci białego ciała stałego. TLC (PE/EtOAc 4/1), Rf = 0,6.
Etap b) wytwarzanie 4-(1,3-dioksolan-2-ylo)benzenokarbotioamidu
Przez roztwór 4-(1,3-dioksolan-2-ylo)benzonitrylu (2 g, 0,011mola) w suchej pirydynie (50 mL) i TEA (5,75 g, 0,057 mola) przepuszcza się mieszając w temperaturze pokojowej świeżo wytworzony gazowy H2S przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą (100 mL), ekstrahuje eterem dietylowym (100 mL), przemywa solanką (50 mL) i suszy. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (PE/EtOAc, 3/7) otrzymując 4-(1,3-dioksolan-2-ylo)benzenokarbotioamid (1,9 g, 86%) w postaci żółtego ciała stałego. TLC (PE/EtOAc 3/7), Rf = 0,35.
Etap c) wytwarzanie 1-bromotridekan-2-onu
Do roztworu chlorku kwasu laurynowego (10,0 g, 45,7 mmola) w bezwodnym THF (91 mL) wkrapla się w temperaturze 0°C roztwór trimetylosilildiazometanu (2 M w eterze, 45,7 mL, 91,4 mmola). Mieszaninę miesza się 1 godzinę w temperaturze 0°C, a następnie przez noc w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalniki odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żółty olej. Ten surowy produkt rozpuszcza się w DCM (50 mL) i miesza się w obecności żywicy PL-AMS-Resin (Polimer Laboratories, 1,54 mmol/g, 5 g) przez 5 godzin w temperaturze pokojowej. Żywicę odsącza się i przemywa DCM. Połączone przesącze odparowuje się otrzymując żółty olej. Ten surowy produkt rozpuszcza się w Et2O, oziębia do temperatury 0°C i ostrożnie wkrapla się stężony wodny roztwór HBr (48%, 10 mL). Po 1 godzinie, mieszanina dekantuje się i warstwę organiczną suszy się nad MgSO4, odsącza i odparowuje otrzymując tytułowy produkt w postaci beżowego ciała stałego (8,32 g, 66%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3,87(s, 2H), 2,63(t, 2H, J= 7,5Hz), 1,67-1,54(m, 2H), 1,30-1,21(m, 16H), 0,87(m, 3H).
Etap d) wytwarzanie 4-(4-undecylo-1,3-tiazol-2-ilo)benzaldehydu
Roztwór 1-bromotridekan-2-onu (5,54 g, 20 mmola) i 4-(1,3-dioksolan-2-ylo)benzenokarbotioamidu (4,19 g, 20 mmola) w EtOH (50 mL) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszcza się w eterze, przemywa się wodą, solanką, suszy nad MgSO4 i odsącza się. Rozpuszczalniki odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żółty olej. Oczyszczanie na żelu krzemionkowym daje tytułowy produkt w postaci żółtego ciała stałego (4,05 g, 59%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 10,0(s, 1H), 8,11(d, 2H, J=8,3 Hz), 7,93(d, 2H, J=8,6 Hz), 6,98(s, 1H), 2,84(t, 2H, J=7,2 Hz), 1,78-1,72(m, 2H), 1,50-1,20(m, 16H), 0,87(t, 3H, J=6,8 Hz), M+(LC/MS(ESI)) : 344,3.
PL 207 295 B1
137
Etap e) wytwarzanie N-[4-(trifluorometylo)benzylo]-N-[4-(4-undecylo-1,3-tiazol-2-ilo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap a) lecz biorąc do reakcji 4-(4-undecylo-1,3-tiazol-2-ilo)benzaldehyd i 4-(trifluorometylo)benzyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (90%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,78(d, 2H, J=8,3 Hz), 7,45(d, 2H, J=8,1 Hz), 7,35(d, 2H, J=8,1 Hz), 7,25(d, 2H, J=8,3 Hz), 6,72(s, 1H), 3, 689(s, 2H, J=7,3 Hz), 3,74(s, 2H), 2,67(t, J=2H, 7,7 Hz), 1,95-1,72(m, 1H), 1,62-1,55(m, 2H), 1,37-1,05(m, 16H), 0,74(t, 3H, J=6,7 Hz). M+(LC/MS(ESI)) : 503,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,99 minuty (HPLC czystość: 91,2%).
Etap f) wytwarzanie okso{[4-(trifluorometylo)benzylo][4-(4-undecylo-1,3-tiazol-2-ilo)benzylo]amino}octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 15 (etap b) lecz biorąc do reakcji 4-(4-undecylo-1,3-tiazol-2-ilo)benzaldehyd otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (93%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,98-7,88(m, 2H), 7,65-7,56(m, 2H), 7,40-7,23(m, 4H), 6,89(d, 1H, J=3,8Hz), 4,54(d, 2H, J=4,5Hz), 4,41-4,29(m, 4H), 2,82(t, 2H, J=7,7 Hz), 1,81-1,70(m, 2H), 1,40-1,21(m, 19H), 0,87(m, 3H). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,52 minuty (HPLC czystość: 98,9%).
Etap g) wytwarzanie kwasu okso{[4-(trifluorometylo)benzylo][4-(4-undecylo-1,3-tiazol-2-ilo)benzylo]amino}octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji okso{[4-(trifluorometylo)benzylo][4-(4-undecylo-1,3-tiazol-2-ilo)benzylo]amino}octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (95%). M-(LC/MS(ESI)) : 573,3; M+(LC/MS (ESI)): 575,1. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,98 minuty (HPLC czystość: 98,6%).
Etap h) wytwarzanie kwasu okso{[4-(trifluorometylo)benzylo][4-(4-undecylo-1,3-tiazol-2-ilo)benzylo]amino}octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji kwas okso{[4-(trifluorometylo)benzylo][4-(4-undecylo-1,3-tiazol-2-ilo)benzylo]amino}octowy otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku (93%). M-(LC/MS(ESI)) : 573,4; M+(LC/MS (ESI)) : 575,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,99 minuty (HPLC czystość: 99,3%). Analiza - obliczono dla C3iH37F3N2O3SO7Hi7NO5O,1H2O: C-59,14; H-7,08; N-5,45%, znaleziono: C-58,87; H-6,96; N-5,38%.
P r z y k ł a d 394 : kwas {(4-dec-1-yn-ylobenzylo)[2-(2-fluorofenylo) etylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-(4-dec-1-yn-ylobenzylo)-N-[2-(2-fluorofenylo)etylo]aminy
Do roztworu 4-dec-1-ynylobenzaldehydu (24,2 mg, 0,1 mmola) w bezwodnym THF (0,6 mL) dodaje się 2-(2-fluorofenylo)etyloaminę (13,9 mg, 0,1 mmola) i bezwodny MgSO4 (50 mg). Mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną sączy się i odparowuje otrzymując oleistą pozostałość. Ten surowy produkt rozpuszcza się w MeOH (0,5 mL), następnie dodaje się triacetoksyborowodorek sodu (53 mg, 0,25 mmola) i mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalniki odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując osad. Osad ten zawiesza się w DCM (0,75 mL) i przepuszcza przez kolumnę SCX (Izolute, 1 g) eluując DCM (6 mL), następnie NH3 (2M roztwór w MeOH, 4 mL). Właściwe frakcje (kontrola TLC) zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy produkt w postaci żółtego oleju. M+(LC/MS(ESI)): 366,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,64 minuty (HPLC czystość: 80,5%).
Etap b) wytwarzanie {(4-dec-1-yn-ylobenzylo)[2-(2-fluorofenylo)etylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-(4-dec-1-yn-ylobenzylo)-N-[2-(2-fluorofenylo)etylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,18 minuty (HPLC czystość: 65,5%).
Etap c) wytwarzanie kwasu {(4-dec-1-yn-ylobenzylo)[2-(2-fluorofenylo)etylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {(4-dec-1-yn-ylobenzylo)[2-(2-fluorofenylo)etylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci pomarańczowego oleju (5% (całkowita wydajność od etapu a)). M-(LC/MS(ESI)) : 436,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,45 minuty (HPLC czystość: 87,5%).
P r z y k ł a d 395: kwas {(4-dodec-1-yn-ylobenzylo)[2-(2-fluorofenylo)etylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-(4-dodec-1-yn-ylobenzylo)-N-[2-(2-fluorofenylo)etylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 394 (etap b) lecz biorąc do reakcji 4-dodec-1-ynylobenzaldehyd i 2-(2-fluorofenylo)etyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju. M+(LC/MS (ESI)) : 394,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,00 minuty (HPLC czystość: 93,6%).
138
PL 207 295 B1
Etap b) wytwarzanie {(4-dodec-1-yn-ylobenzylo)[2-(2-fluorofenylo)etylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-(4-dodec-1-yn-ylobenzylo)-N-[2-(2-fluorofenylo)etylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju.
Etap c) wytwarzanie kwasu {(4-dodec-1-yn-ylobenzylo)[2-(2-fluorofenylo)etylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {(4-dodec-1-yn-ylobenzylo) [2-(2-fluorofenylo)etylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci pomarańczowego oleju (21% (całkowita wydajność od etapu a)). HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,78 minuty (HPLC czystość: 82,2%).
P r z y k ł a d 396: kwas {{[4-(dodecyloksy)-1-naftylo]metylo}[2-(2-fluorofenylo)etylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-{[4-(dodecyloksy)-1-naftylo]metylo}-N-[2-(2-fluorofenylo)etylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 394 (etap b) lecz biorąc do reakcji 4-(dodecyloksy)naftaleno-1-karboaldehyd i 2-(2-fluorofenylo)etyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,48 minuty (HPLC czystość: 86,4%).
Etap b) wytwarzanie {{[4-(dodecyloksy)-1-naftylo]metylo}[2-(2-fluorofenylo)etylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-{[4-(dodecyloksy)-1-naftylo]metylo}-N-[2-(2-fluorofenylo)etylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju.
Etap c) wytwarzanie kwasu {{[4-(dodecyloksy)-1-naftylo]metylo}[2-(2-fluorofenylo)etylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {{[4-(dodecyloksy)-1-naftylo]metylo}[2-(2-fluorofenylo)etylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci pomarańczowego oleju (7% (całkowita wydajność od etapu a)). M-(LC/MS (ESI)): 534,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,25 minuty (HPLC czystość: 92,8%).
P r z y k ł a d 397: kwas {[2-(2-fluorofenylo)etylo][4-(oktyloksy)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-[2-(2-fluorofenylo)etylo]-N-[4-(oktyloksy)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 394 (etap b) lecz biorąc do reakcji 4-(oktyloksy)benzaldehyd i 2-(2-fluorofenylo)etyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,37 minuty (HPLC czystość: 76,0%).
Etap b) wytwarzanie {[2-(2-fluorofenylo)etylo][4-(oktyloksy)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-[2-(2-fluorofenylo)etylo]-N-[4-(oktyloksy)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju.
Etap c) wytwarzanie kwasu {[2-(2-fluorofenylo)etylo][4-(oktyloksy)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {[2-(2-fluorofenylo)etylo][4-(oktyloksy)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (22% (całkowita wydajność od etapu a)). M-(LC/MS(ESI)): 428,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,19 minuty (HPLC czystość: 64,2%).
P r z y k ł a d 398: kwas {(4-dec-1-yn-ylobenzylo)[2-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-(4-dec-1-yn-ylobenzylo)-N-[2-(trifluorometylo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 394 (etap b) łecz biorąc do reakcji 4-dec-1-yny-lobenzaldehyd i 2-(trifluorometylo)benzyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju. M+(LC/MS(ESI)) : 402,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,71 minuty (HPLC czystość: 86,5%).
Etap b) wytwarzanie {(4-dec-1-yn-ylobenzylo)[2-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-(4-dec-1-yn-ylobenzylo)-N-[2-(trifluorometylo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,31 minuty (HPLC czystość: 80,7%).
Etap c) wytwarzanie kwasu {(4-dec-1-yn-ylobenzylo)[2-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {(4-dec-1-yn-ylobenzylo)[2-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułoPL 207 295 B1
139 wy związek w postaci pomarańczowego oleju (7% (całkowita wydajność od etapu a)). M-(LC/MS(ESI)): 472,1. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,58 minuty (HPLC czystość: 94,0%).
P r z y k ł a d 399: kwas {(4-dodec-1-yn-ylobenzylo)[2-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-(4-dodec-1-yn-ylobenzylo)-N-[2-(trifluorometylo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto Przykładzie 394 (etap b) lecz biorąc do reakcji 4-dodec-1-ynylobenzaldehyd i 2-(trifluorometylo)benzyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju. M+(LC/MS (ESI)) : 430,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,05 minuty (HPLC czystość: 96,9%).
Etap b) wytwarzanie {(4-dodec-1-yn-ylobenzylo)[2-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-(4-dodec-1-yn-ylobenzylo)-N-[2-(trifluorometylo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju.
Etap c) wytwarzanie kwasu {(4-dodec-1-yn-ylobenzylo)[2-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {(4-dodec-1-yn-ylobenzylo)[2-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci pomarańczowego oleju (17% (całkowita wydajność od etapu a)). M-(LC/MS(ESI)): 500,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,92 minuty (HPLC czystość: 82,5%).
P r z y k ł a d 400: kwas {{[4-(dodecyloksy)-1-naftylo]metylo}[2-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-{[4-(dodecyloksy)-1-naftylo]metylo}-N-[2-(trifluorometylo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 394 (etap b) lecz biorąc do reakcji 4-(dodecyloksy)naftaleno-1-karboaldehyd i 2-(trifluorometylo)benzyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju, HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,54 minuty (HPLC czystość: 98,0%).
Etap b) wytwarzanie {{[4-(dodecyloksy)-1-naftylo]metylo}[2-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-{[4-(dodecyloksy)-1-naftylo]metylo}-N-[2-(trifluorometylo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju.
Etap c) wytwarzanie kwasu {{[4-(dodecyloksy)-1-naftylo]metylo}[2-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {{[4-(dodecyloksy)-1-naftylo]metylo}[2-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci pomarańczowego oleju (8% (całkowita wydajność od etapu a)). M-(LC/MS(ESI)) : 570,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,30 minuty (HPLC czystość: 79,2%).
P r z y k ł a d 401: kwas {[4-(oktyloksy)benzylo][2-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-[4-(oktyloksy)benzylo]-N-[2-(trifluorometylo)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 394 (etap b) lecz biorąc do reakcji 4-(oktyloksy) benzaldehyd i 2-(trifluorometylo)benzyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,24 minuty (HPLC czystość: 91,0%).
Etap b) wytwarzanie {[4-(oktyloksy)benzylo][2-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-[4-(oktyloksy)benzylo]-N-[2-(trifluorometylo)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju.
Etap c) wytwarzanie kwasu {[4-(oktyloksy)benzylo][2-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {[4-(oktyloksy)benzylo][2-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (13% (całkowita wydajność od etapu a)). M-(LC/MS(ESI)) : 464,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,33 minuty (HPLC czystość: 92,2%).
P r z y k ł a d 402: kwas {(4-dec-1-yn-ylobenzylo)[2-(3,4-dichlorofenylo)etylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-(4-dec-1-yn-ylobenzylo)-N-[2-(3,4-dichlorofenylo)etylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 394 (etap b) lecz biorąc do reakcji 4-dec-1-ynylobenzaldehyd i 2-(3,4-dichlorofenylo)etyloaminę otrzymuje się tytułowy związek
140
PL 207 295 B1 w postaci oleju. M+(LC/MS (ESI)) : 416,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,91 minuty (HPLC czystość: 72,4%) .
Etap b) wytwarzanie {(4-dec-1-yn-ylobenzylo)[2-(3,4-dichlorofenylo)etylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-(4-dec-1-yn-ylobenzylo)-N-[2-(3,4-dichlorofenylo)etylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,45 minuty (HPLC czystość: 62,5%).
Etap c) wytwarzanie kwasu {(4-dec-1-yn-ylobenzylo)[2-(3,4-dichlorofenylo)etylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {(4-dec-1-yn-ylobenzylo)[2-(3,4-dichlorofenylo)etylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci pomarańczowego oleju (11% (całkowita wydajność od etapu a)). M-(LC/MS(ESI)): 486,1. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,76 minuty (HPLC czystość: 89,8%).
P r z y k ł a d 403: kwas [[2-(3,4-dichlorofenylo)etylo](4-dodec-1-yn-ylobenzylo)amino](okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-[2-(3,4-dichlorofenylo)etylo]-N-(4-dodec-1-yn-ylobenzylo)aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 394 (etap b) lecz biorąc do reakcji 4-dodec-1-ynylobenzaldehyd i 2-(3,4-dichlorofenylo)etyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju. M+(LC/MS (ESI)) : 444,4 . HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,27 minuty (HPLC czystość: 83,9%).
Etap b) wytwarzanie [[2-(3,4-dichlorofenylo)etylo](4-dodec-1-yn-ylobenzylo)amino](okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-[2-(3,4-dichlorofenylo)etylo]-N-(4-dodec-1-yn-ylobenzylo)aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju.
Etap c) wytwarzanie kwasu [[2-(3,4-dichlorofenylo)etylo](4-dodec-1-yn-ylobenzylo)amino](okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji [[2-(3,4-dichlorofenylo)etylo](4-dodec-1-yn-ylobenzylo)amino](okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (4% (całkowita wydajność od etapu a)). M-(LC/MS(ESI)): 514,1. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,08 minuty (HPLC czystość: 96,1%).
P r z y k ł a d 404: kwas ([2-(3,4-dichlorofenylo)etylo]{[4-(dodecyloksy)-1-naftylo]metylo}amino)(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-[2-(3,4-dichlorofenylo)etylo]-N-{[4-(dodecyloksy)-1-naftylo]metylo}aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 394 (etap b) lecz biorąc do reakcji 4-(dodecyloksy)-naftaleno-1-karboaldehyd i 2-(3,4-dichlorofenylo)etyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,72 minuty (HPLC czystość: 82,0%).
Etap b) wytwarzanie ([2-(3,4-dichlorofenylo)etylo]{[4-(dodecyloksy)-1-naftylo]-metylo}amino)(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-[2-(3,4-dichlorofenylo)etylo]-N-{[4-(dodecyloksy)-1-naftylo]metylo}aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju.
Etap c) wytwarzanie kwasu ([2-(3,4-dichlorofenylo)etylo]{[4-(dodecyloksy)-1-naftylo]metylo}amino)(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji ([2-(3,4-dichlorofenylo)etylo]{[4-(dodecyloksy)-1-naftylo]metylo}amino)(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (6% (całkowita wydajność od etapu a)). M-(LC/MS(ESI)): 584,0. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 6,50 minuty (HPLC czystość: 63,7%).
P r z y k ł a d 405: kwas {[2-(3,4-dichlorofenylo)etylo][4-(oktyloksy)benzylo]amino}(okso)octowy
Etap a) wytwarzanie N-[2-(3,4-dichlorofenylo)etylo]-N-[4-(oktyloksy)benzylo]aminy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 394 (etap b) lecz biorąc do reakcji 4-(oktyloksy)benzaldehyd i 2-(3,4-dichlorofenylo)etyloaminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,69 minuty (HPLC czystość: 71,8%).
PL 207 295 B1
141
Etap b) wytwarzanie {[2-(3,4-dichlorofenylo)etylo][4-(oktyloksy)benzylo]amino}(okso)octanu etylu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 357 (etap b) lecz biorąc do reakcji N-[2-(3,4-dichlorofenylo)etylo]-N-[4-(oktyloksy)benzylo]aminę otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju.
Etap c) wytwarzanie kwasu {[2-(3,4-dichlorofenylo)etylo][4-(oktyloksy)benzylo]amino}(okso)octowego
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 1 (etap e) lecz biorąc do reakcji {[2-(3,4-dichlorofenylo)etylo][4-(oktyloksy)benzylo]amino}(okso)octan etylu otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (6% (całkowita wydajność od etapu a)). M-(LC/MS(ESI)) : 478,1. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,47 minuty (HPLC czystość: 65,4%).
P r z y k ł a d 406: kwas ({4-[(4-heksylofenylo)etynylo]benzylo}{1-metylo-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}amino)(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 392, lecz biorąc do reakcji 1-metylo-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etyloaminę i 4-[(4-heksylofenylo)etynylo]benzaldehyd (według etapu a) otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku. M-(LC/MS(ESI)) : 548,1. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,89 minuty (HPLC czystość: 98,7%).
P r z y k ł a d 407: kwas {[4-(5-cykloheksylopent-1-yn-ylo)benzylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap c) lecz biorąc do reakcji pent-4-yn-ylocykloheksan otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju. M-(LC/MS(ESI)) : 484,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,53 minuty (HPLC czystość: 98,8%).
P r z y k ł a d 408: kwas {{3-[(4-heksylofenylo)etynylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap c) lecz biorąc do reakcji 1-etynylo-4-heksylobenzen otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku. M-(LC/MS(ESI)) : 520,0. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,68 minuty (HPLC czystość: 99,9%).
P r z y k ł a d 409: kwas {[4-(4-etylo-3-hydroksyokt-1-yn-ylo)benzylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap c) lecz biorąc do reakcji 4-etylo-okt-1-yn-3-ol otrzymuje się tytułowy związek jako żółtą piankę. M-(LC/MS(ESI)): 488,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 4,79 minuty (HPLC czystość: 98,9%).
P r z y k ł a d 410: kwas {(2-dec-1-yn-ylobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 226 (etap c) lecz biorąc do reakcji {(2-bromobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan etylu i 1-decyn otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju. M-(LC/MS(ESI)) : 472,0. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,51 minuty (HPLC czystość: 99,6%).
P r z y k ł a d 411: sól kwasu {(4-dec-1-yn-ylobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego z L-lizyną
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2, lecz biorąc do reakcji kwas {(4-dec-1-yn-ylobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy i L-lizynę otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku. M-(LC/MS(ESI)) : 472,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,59 minuty (HPLC czystość: 99,4%).
P r z y k ł a d 412: sól kwasu {(4-dec-1-yn-ylobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego z trometaminą (tj. z (2-amino-2-hydroksymetylo)-1,3-propanodiolem)
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2, lecz biorąc do reakcji kwas {(4-dec-1-yn-ylobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy i tris (hydroksymetylo)aminometan otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego. M-(LC/MS(ESI)) : 472,3. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,58 minuty (HPLC czystość: 99,5%).
P r z y k ł a d 413: sól kwasu {(4-dec-1-yn-ylobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego z L-argininą
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2, lecz biorąc do reakcji kwas {(4-dec-1-yn-ylobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy i L-argininę otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego proszku. M-(LC/MS(ESI)) : 472,4. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,55 minuty (HPLC czystość: 99,6%).
142
PL 207 295 B1
P r z y k ł a d 414: {(4-dec-1-yn-ylobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octan sodu
Postępując według tej samej procedury, którą użyto w Przykładzie 2, lecz biorąc do reakcji kwas {(4-dec-1-yn-ylobenzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy i wodorotlenek sodu otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego. M-(LC/MS(ESI)) : 472,2. HPLC (Warunki A), Rt (czas retencji): 5,54 minuty (HPLC czystość: 99,6%).
P r z y k ł a d 415: Wytwarzanie preparatów farmaceutycznych
Preparaty farmaceutyczne zawierające związki o wzorze (I) wytwarza się standardowymi metodami znanymi specjalistom w dziedzinie.
Poniższe przykłady preparatów stanowią ilustrację reprezentatywnych kompozycji farmaceutycznych zawierających związki o wzorze (I); należy jednak podkreślić iż niniejszy wynalazek nie jest w żaden sposób ograniczony do tych wymienionych poniżej preparatów.
Preparat farmaceutyczny 1 - Tabletki
Podstawioną pochodną metylenoamidową o wzorze (I) miesza się, w postaci suchego proszku, z suchą żelatyną stanowiącą środek wiążący w stosunku wagowym wynoszącym w przybliżeniu 1:2. Dodaje się niewielką ilość stearynianu magnezu jako lubrikantu. Z mieszaniny sporządza się w tabletkarce 240-270 mg tabletki (z których każda zawiera 80-90 mg aktywnej podstawionej pochodnej metylenoamidowej).
Preparat farmaceutyczny 2 - Kapsułki
Podstawioną pochodną metylenoamidową o wzorze (I) miesza się, w postaci suchego proszku, ze skrobią stanowiącą rozcieńczalnik w stosunku wagowym wynoszącym w przybliżeniu 1:1. Mieszaninę tę umieszcza się 250 mg kapsułkach (z których każda zawiera 125 mg aktywnej podstawionej pochodnej metylenoamidowej).
Preparat farmaceutyczny 3 - preparat ciekły
Podstawioną pochodną metylenoamidową o wzorze (I) (1250 mg), sacharozę (1,75 g) i gumę ksantanową (4 mg) miesza się ze sobą, przesiewa przez sita o rozmiarze Nr 10 mesh (US), a następnie miesza z uprzednio przygotowanym roztworem mikrokrystalicznej celulozy i soli sodowej karboksymetylocelulozy (11:89, 50 mg) w wodzie. Do całości dodaje się mieszając rozcieńczony wodą benzoesan sodu (10 mg), środek smakowy i środek nadający barwę. Całość uzupełnia się dostateczną ilością wody.
Preparat farmaceutyczny 4 - Tabletki
Podstawioną pochodną metylenoamidową o wzorze (I) miesza się, w postaci suchego proszku, z suchą żelatyną stanowiącą środek wiążący w stosunku wagowym wynoszącym w przybliżeniu 1:2. Dodaje się niewielką ilość stearynianu magnezu jako lubrikantu. Z mieszaniny sporządza się w tabletkarce 300-600 mg tabletki (z których każda zawiera 150-300 mg aktywnej podstawionej pochodnej metylenoamidowej).
Preparat farmaceutyczny 5 - do iniekcji
Podstawioną pochodną metylenoamidową o wzorze (I) rozpuszcza się w sterylnym wodnym buforowanym roztworze solanki do iniekcji do uzyskania stężenia wynoszącego w przybliżeniu 5 mg/ml.
P r z y k ł a d 416: Testy biologiczne
Związki o wzorze (I), poddano następującym testom:
(1) test na aktywność enzymu PTP (2) test na myszach db/db in vivo (1) Test na aktywność enzymu PTP (test in vitro)
Testy mające na celu określenia aktywności hamowania PTP przez testowane związki są dobrze znane specjalistom w dziedzinie. Przykład takiego testu opisano poniżej:
Test na aktywność enzymu PTP ma na celu określenie stopnia hamowania enzymów PTP, np. PTP1B, SHP-1, SHP-2 lub GLEPP-1, w obecności testowanego związku o wzorze (I). Stopień hamowanie ilustrują wartości IC50, które oznaczają stężenie związku testowanego konieczne do osiągnięcia hamowania wymienionych enzymów PTP w 50% przy zastosowaniu następującego stężenia substratu PTP - DiFMUP:
- 5 μM DiFMUP dla PTP1b;
- 20 μM DiFMUP dla SHP-1 i SHP-2;
- 30 μM DiFMUP dla GLEPP-1. a) Klonowanie PTP
Klonowanie i ekspresję katalitycznej domeny PTP1B można przeprowadzić tak jak to opisano w J. Biol. Chem. 2000, 275(13), str. 9792-9796.
PL 207 295 B1
143
b) Materiały i metody
Test DiFMUP umożliwia śledzenie defosforylacji DiFMUP (fosforan 6,8-difluoro-4-metylo-umbelliferylu) będącego substratem PTP, w której pośredniczy PTP, do jego trwałego produktu hyrolizy, tj. DiFMU (6,8-difluoro-7-hydroksykumaryny). Z uwagi na niską wartość pKa i dużą wydajność kwantową, test DiFMU umożliwia pomiar aktywności zarówno fosfatazy kwasowej jak i zasadowej z dużą czułością.
Testy przeprowadzono na 96-studzienkowych płytkach stosując jako enzym katalityczny rdzeń ludzkiej rekombinowanej PTP oraz jako substrat fosforan 6,8-difluoro-4-metylo-umbeliferylu (DiFMUP, Molecular Probes, D-6567). Badane związki rozpuszczono w 100% DMSO (stężenie 2 mM). Dalsze rozcieńczenia badanych związków (w celu uzyskania stężeń 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 0,001 μM) przeprowadzono w 100% DMSO stosując Tecan Stand Alone Workstation. Rozcieńczony związek lub rozczynnik w ilości 5 μl (kontrola = 100% DMSO) przeniesiono do czarnej 96-studzienkowej płytki Costar. Dodano 25 μl DiFMUP rozcieńczonego w buforze testowym (20 mM Tris HCl pH 7,5, 0,01% IGEPAL CA-630, 0,1 mM kwas etylenodiaminotetraoctowy, 1 mM DL-ditiotreitol), po czym w celu rozpoczęcia reakcji enzymatycznej dodano 20 μl ludzkiego rekombinowanego enzymu PTP rozcieńczego w buforze testowym. Alternatywnie, do rozcieńczeń związku lub rozczynnika (znajdujących się w czarnej 96-studzienkowej płytce Costar) można dodać 20 μl ludzkiego rekombinowanego enzymu rozcieńczonego w buforze testowym dodając następnie 25 μl DiFMUP rozcieńczonego w buforze testowym. Reakcję prowadzono 30 minut w temperaturze pokojowej po czym odczytywano intensywności fluorescencji (integralnej lub całkowitej) w spektrofluorymetrze Perkin-Elmer Victor 2 (wzbudzenie 6,8-difluoro-7-hydroksykumaryny występuje przy 355 nm, emisja przy 460 nm, przez 0,1 s). Procent hamowania określono dokonując pomiaru względnego ubytku fluorescencji jonu testowanego związku (inhibitora PTP), tj. w odniesieniu do samego rozpuszczalnika (5% DMSO). Wartości IC50 dla hamowania określono w trzech powtórzeniach.
Badane związki o wzorze (I) hamują PTP (co zilustrowano wartościami IC50) w stężeniu korzystnie poniżej 10 μM, korzystniej poniżej 5 μM.
Na przykład, dla związku z przykładu 10 wartość IC50 wynosi 2,224 mM względem PTP1B, wartość IC50 1,40 względem GLEPP-1, wartość IC50 2,40 i 2,70 względem SHP-1 i SHP-2.
Dla związku z przykładu 4 wartość IC50 wynosi 0,916 mM względem PTP1B i wartość IC50 0,50 względem GLEPP-1, wartość IC50 1 i 1,4 względem SHP-1 i SHP-2.
(2) Test na myszach db/db in vivo
Celem poniższego testu jest określanie przeciwcukrzycowego działania badanych związków o wzorze (I) na modelu glikemii poposiłkowej u myszy db/db, in vivo.
Test przeprowadzono w sposób następujący:
Ogółem 24 myszy db/db (około 8-9 tygodni, otrzymanych z firmy IFFACREDO, l'Arbreste, France) głodzono przez 20 godzin. Utworzono 4 grupy zwierząt, z których każda składała się z 6 zwierząt:
Grupa 1 : zwierzętom podano (doustnie) rozczynnik w dawce 10 mg/kg.
Grupa 2 : zwierzętom podano (doustnie) testowany związek o wzorze (I) w dawce 20 mg/kg.
Grupa 3 : zwierzętom podano (doustnie) testowany związek o wzorze (I) w dawce 100 mg/kg.
Grupa 4 : zwierzętom podano (doustnie) testowany związek o wzorze (I) w dawce 200 mg/kg.
Po doustnym otrzymaniu związków o wzorze (I) rozpuszczonych lub zawieszonych w karboksymetylocelulozie (0,5%), Tween 20 (0,25%) i wodzie jako rozczynniku zwierzęta miały nieograniczony dostęp do dostępnej na rynku karmy (D04, UAR, Villemoisson/Orge, France). Cukrzycę u myszy potwierdzono określając, przed podaniem leku, poziom glukozy we krwi. Następnie, 4 godziny po podaniu leku oznaczono poziom glukozy we krwi oraz poziom insuliny w osoczu.
Poziom glukozy we krwi zmierzono stosując glukometer (Precision Q.I.D., Medisense, Abbot, ref. 212,62,31). Poziom insuliny zmierzono stosując zestaw ELISA (Crystal CHEM, Ref. INSK R020). Zmiany w poziomie glukozy we krwi i insuliny w osoczu leku u tak potraktowanych myszy wyrażono jako procent kontroli (grupa 1: myszy otrzymujące rozczynnik).
Podawanie (doustne) zwierzętom podstawionych związków metylenoamidowych o wzorze (I) w dawce 50 mg/kg obniżało poziom glukozy we krwi spowodowany przyjęciem pokarmu o około 20-40%.
Przykładowo, po podaniu związku z przykładu 10, tj. kwasu {4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego wyznaczono następujący spadek poziomu glukozy oraz poziomu insuliny we krwi:
144
PL 207 295 B1
Grupa zwierząt Spadek poziomu glukozy we krwi ± SEM Spadek poziomu insuliny w osoczu ± SEM
Grupa 2 17 6 -2 7
Grupa 3 42 6 66 8
Grupa 4 48 4 89 2
(SEM = średni błąd standardowy)
Lista odsyłaczy literaturowych:
American Journal of Medicine, 60, 80 (1976), Reaven in.;
Metabolism, 34, 7 (1985), Stout i in.;
Diabetes/Metabolism Reviews, 5, 547 (1989), Pyorala in.;
European Joumal of Endocrinology 138, 269-274 (1998), A Dunaif; Endocrine Reviews 18(6), 774-800 (1997);
Diabetes Care, 14, 173 (1991), DeFronzo i Ferranninni;
J. Mol. Med. 78, 473-482 (2000), A. Cheng i in.;
Current Opinion in Drug Discovery & Development, 3(5), 527-540 (2000); Molecular and Cellular Biology, 5479-5489 (2000), Lori Klaman i in.; Diabetes, 40, 939 (1991), McGuire i in.;
J. Clinical Invest., 84, 976 (1989), Meyerovitch i in.;
Metabolism, 44, 1074, (1995), Sredy i in.;
Curr. Opin. Chem. Biol., 5(4), 416-23 (2001), Zhang i in.;
J. Biol. Chem., 275(52), 41439-46 (2000), Bjorge J.D. i in.;
J. Neurosci. Res., 63(2), 143-150 (2001), Pathre i in.;
Mol. Brain. Res., 28(1), 110-16 (1995), Shock L.P. i in.;
Biochemical Pharmacology, tom 60, 877-883, (2000), Brian P. Kennedy i in.; Leptin. Annu. Rev. Physiol. 62 p,413-437 (2000), Ahima R. S. i in.; Developmental Cell., tom 2, str. 497-503 (2002).

Claims (27)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Podstawiona pochodna metylenoamidowa o wzorze (I):
    jak również jej izomery geometryczne, jej optycznie aktywne formy takie jak enancjomery, diastereomery i jej formy racemiczne, jak również jej dopuszczalne farmaceutycznie sole i jej aktywne farmaceutycznie pochodne, w którym
    R1 wybrane jest spośród takich grup jak (C1-C15)alkil, (C2-C12)alkenyl, (C2-C12)alkinyl, aryl, heteroaryl zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O, (3-8-członowy)cykloalkil lub heterocykloalkil zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O, (C1-C12)alkiloaryl lub (C1-C12)alkiloheteroaryl zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O, (C2-C12)alkenylo-aryl lub -heteroaryl zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O, (C2-C12)alkinylo-aryl lub -heteroaryl zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O;
    R2a i R2b są każdy niezależnie od siebie, wybrane z grupy obejmującej lub zawierającej H lub (C1-C12)alkil;
    Cy oznacza grupę tienylową lub fenylową podstawioną przez którąkolwiek z następujących grup:
    fenylową;
    grupę oksadiazolową;
    PL 207 295 B1
    145
    1 lub 2 grupy wybrane z grupy obejmującej -NH-CO-R3, -SO2-NR3R3', lub -CO-NR3R3', gdzie R3,
    3'
    R są niezależnie wybrane spośród takich podstawników jak H i (C1-C15)alkil; lub B-R4, gdzie B oznacza etynyl i R4 oznacza (C1-C12)alkilofenyl, z takim ograniczeniem, że nie obejmuje następującego związku
  2. 2. Podstawiona pochodna metylenoamidowa według zastrz. 1, znamienna tym, każdy z podstawników R2a i R2b oznacza H.
    3'
  3. 3. Podstawiona pochodna metylenoamidowa według zastrz. 1, znamienna tym, że R oznacza H i R3 wybrane jest spośród takich grup jak dodecyl, oktyl, pentadecyl, tridecyl lub (2-etylo)heksyl.
  4. 4. Podstawiona pochodna metylenoamidowa według któregokolwiek z zastrz. 1 do 3, znamienna tym, że R1 oznacza grupę -CH2-A, lub -CH2-CH2-A, gdzie A oznacza aryl, heteroaryl zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O, (3-8-członowy)heterocykloalkil zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O lub (3-8-członowy) cykloalkil.
  5. 5. Podstawiona pochodna metylenoamidowa, według któregokolwiek z zastrz. 1 do 3, znamienna tym, że R1 oznacza A, gdzie A oznacza aryl, heteroaryl zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O, (3-8-członowy ) heterocykloalkil zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O lub (3-8-członowy)cykloalkil.
  6. 6. Podstawiona pochodna metylenoamidowa według zastrz. 4 albo 5, znamienna tym, że A wybrany jest spoś ród takich grup jak fenyl, pirydynyl, benzo-1,3-dioksolenyl, bifenyl, naftyl, chinoksalinyl, tiazolil, tienyl, furanyl lub piperydynyl, ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki takie jak cyjano, atom fluorowca, NO2, (C1-C6)alkoksy, arylooksy lub heteroarylooksy zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O, (C1-C6))tioalkoksy, (C1-C12)alkil, (C1-C12)alkilolo-X, w którym X oznacza atom fluorowca, (C2-C12)alkenyl, (C2-C12)alkinyl, aryl, heteroaryl zawierają cy 1 do 2 heteroatomów wybranych spoś ród atomów S, N i O, (3-8 czł onowy) cykloalkil lub heterocykloalkil zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O, (C1-C12)alkiloaryl lub heteroaryl zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O, (C2-C12)alkenylo-aryl lub -heteroaryl zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O, (C2-C12)alkinylo-aryl lub -heteroaryl zawierają cy 1 do 2 heteroatomów wybranych spoś ród atomów S, N i O, -COR3, -COOR3, -CO-NR3R3' -NHCOR3 w którym R3 oznacza (C1-C12)alkil lub (C1-C12)alkenyl, -SOR3, -SO2R3, -SO2NR3R3' gdzie R3, R3', każdy niezależnie od siebie, wybrane są spośród takich grup jak H, prostołańcuchowy lub rozgałęziony (C1-C12))alkil, (C2-C12)alkenyl, (C2-C12)alkinyl, aryl, heteroaryl zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O, (3-8-członowy)-cykloalkil lub heterocykloalkil zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O.
  7. 7. Podstawiona pochodna metylenoamidowa według któregokolwiek z zastrz. 1 do 6, znamienna tym, że:
    każdy z podstawników R2a i R2b oznacza H;
    R1 oznacza -CH2-A, gdzie A oznacza fenyl lub tienyl, ewentualnie podstawiony przez cyjano, atom fluorowca, metoksy, hydroksy, fenoksy, -NO2, trifluorometyl;
    3 3 3' 3'
    Cy oznacza tienyl, fenyl lub bifenyl podstawiony przez -SO2R , -CO-NR R , gdzie R oznacza H 3 i R3 oznacza albo (C7-C12)alkil, szczególnie (C8-C12)aIkil, a zwłaszcza dodecyl, albo (C7-C15))alkil, szczególnie (C8-C15))alkil, a zwłaszcza dodecyl.
    146
    PL 207 295 B1
  8. 8. Podstawiona pochodna metylenoamidowa wedł ug któregokolwiek z zastrz. 1 do 6, znamienna tym, że jest przedstawiona za pomocą wzoru (I') w którym 1
    R1 wybrany jest spośród takich grup jak fenyl, benzyl, fenetyl, 1-metylobenzyl, który może być podstawiony przez (C1-C6)alkil lub cykloalkil;
    Cy oznacza fenyl lub bifenyl podstawiony przez grupę wybraną spośród takich grup jak -NH-CO-R3, -CO-NH-R3, lub grupa oksadiazolowa podstawiona przez R3, gdzie R3 oznacza (C7-C15) alkil, szczególnie (C8-C15)alkil, a zwłaszcza dodecyl.
  9. 9. Podstawiona pochodna metylenoamidowa według któregokolwiek z powyższych zastrzeż eń wybrana spośród następujących związków:
    kwas (benzylo{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas okso{{4-[(pentadecyloamino)karbonylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowy, kwas (benzylo{4-[(pentadecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas (benzylo(4-[(tridecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas [benzylo(4-([dodecylo(metylo)amino]karbonylo}benzylo)amino](okso)octowy, kwas {(4-([dodecylo(metylo)amino]karbonylo}benzylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas ([1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydynylo]{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy.
    kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[3-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas ({[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydynylo]metylo}{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas okso{[4-(tridekanoiloamino)benzylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowy, kwas [benzylo(4-{[4-(heksyloksy)benzoilo]amino}benzylo)amino](okso)octowy, kwas okso{[4-(trifluorometylo)benzylo][4-(10-undecenoiloamino)benzylo]amino}octowy, kwas okso{{4-[(9E)-9-tetradecenoiloamino]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowy, kwas {benzylo[4-(tridekanoiloamino)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {{4-[(2-hydroksydodecylo)amino]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas okso{[4-(trifluorometylo)benzylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowy, kwas {({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]-2-tienylo}metylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}({1-[(4-metoksyfenylo)sulfonylo]-4-piperydynylo}metylo)amino](okso)octowy, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(2-karboksy-1-fenyloetylo)amino](okso)octowy, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(2-metoksy-1-metyloetylo)amino](okso)octowy, kwas (4-bromo{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}anilino)(okso)octowy, kwas ({4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}anilino)(okso)octowy, kwas ([2-(3-chlorofenylo)etylo]{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[2-(3-metoksyfenylo)etylo]amino}(okso)octowy, kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[(d,l)-trans-2-fenylocyklopropylo]amino}(okso)octowy, kwas ([(d,l)-trans-2-(benzyloksy)cyklopentylo]{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas({4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}-4-fenoksyanilino)(okso)octowy, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenylo)amino](okso)octowy,
    PL 207 295 B1
    147 kwas ((1-benzylo-4-piperydynylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas ({4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[2-(4-fenoksyfenylo)etylo]amino}(okso)octowy, kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[2-(2-fenoksyfenylo)etylo]amino}(okso)octowy, kwas ((2-[1,1'-bifenyl-4-ilo-etylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas (([1,1'-bifenylo]-3-ylometylo){4[(dodecyloaminokarbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas (3-(benzyloksy){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}anilino)(okso)octowy, kwas ([4-(benzoilamino)benzylo]{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, N-(karboksykarbonylo)-N-{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}-3-fenylo-beta-alanina, kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[4-(1,2,3-tiadiazol-4-ylo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(4-pentylobenzylo)amino](okso)octowy, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(1-fenyloetylo)amino](okso)octowy, kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[1-(1-naftylo)etylo]amino}(okso)octowy, kwas (benzylo{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas {{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[4-(metylosulfonylo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas ((3-cyjanobenzylo){3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas {{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {benzylo[(3'-{[(2,2-difenyloetylo)amino]karbonylo}[1,1'-bifenyl-4-ilo-metylo]amino}(okso)octowy, kwas {(3-cyjanobenzylo)[(3'-{[(2,2-difenyloetylo)amino]karbonylo}[1,1'-bifenyl-4-ilo-metylo]amino}(okso)octowy, kwas {(4-chlorobenzylo)[(3'-{[(2,2-difenyloetylo)amino]karbonylo}[1,1'-bifenyl-4-ilo-metylo]amino}(okso)octowy, kwas {[(3'-{[(2,2-difenyloetylo)amino]karbonylo}[1,1'-bifenyl-4-ilo-metylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas ((3-cyjanobenzylo){[3'-({[2-(4-fenoksyfenylo)etylo]amino}karbonylo)[1,1'-bifenyl-4-ilo]metylo}amino)(okso)octowy, kwas okso{{[3'-({[2-(4-fenoksyfenylo)etylo]amino}karbonylo)[1,1'-bifenyl-4-ilo-o]metylo}-[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowy, kwas [(3-cyjanobenzylo)({3'-[(oktyloamino)karbonylo][1,1'-bifenyl-4-ilo}metylo)amino](okso)octowy, kwas [(4-chlorobenzylo){{3'-[(oktyloamino)karbonylo][1,1'-bifenyl-4-ilo}metylo)amino](okso)octowy, kwas {({3'-[(oktyloamino)karbonylo][1,1'-bifenyl-4-ilo}metylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {(3-cyjanobenzylo)[(3'-{[(3-fenylopropylo)amino]karbonylo}[1,1'-bifenyl-4-ilo-metylo]amino}(okso)octowy, kwas [(3-cyjanobenzylo)({3'-[(dodecyloamino)karbonylo][1,1'-bifenyl-4-ilo}metylo)amino](okso)octowy, kwas [(4-chlorobenzylo)({3'-[(dodecyloamino)karbonylo][1,1'-bifenyl-4-ilo}metylo)amino](okso)octowy, kwas {({3'-[(dodecyloamino)karbonylo][1,1'-bifenyl-4-ilo}metylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {benzylo[(3'-{[(4-pentylobenzylo)amino]karbonylo}[1,1'-bifenyl-4-ilo-metylo]amino}(okso)octowy, kwas {(3-cyjanobenzylo)[(3'-{[(4-pentylobenzylo)amino]karbonylo}[1,1'-bifenyl-4-ilo-metylo]amino}(okso)octowy, kwas {(4-chlorobenzylo)[(3'-{[(4-pentylobenzylo)amino]karbonylo}[1,1'-bifenyl-4-ilo-metylo]amino}(okso)octowy, kwas okso{[(3'-{[(4-pentylobenzylo)amino]karbonylo}[1,1'-bifenyl-4-ilo-metylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowy, kwas okso{[(3'-{[(4-fenylobutylo)amino]karbonylo}[1,1'-bifenyl-4-ilo)metylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowy, kwas {(3-cyjanobenzylo)[(3'-{[(2-mezytylenoetylo)amino]karbonylo}[1,1'-bifenyl-4-ilo)metylo]amino}(okso)octowy, kwas {(4-chlorobenzylo)[(3'-{[{2-mezytylenoetylo)amino]karbonylo}[1,1'-bifenyl-4-ilo)-metylo]amino}(okso)octowy, kwas {[(3'-{[(2-mezytylenoetylo)amino]karbonylo}[1,1'-bifenyl-4-ilo)metylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy,
    148
    PL 207 295 B1 kwas ((4-chlorobenzylo){[3'-({[2-(4-metoksyfenylo)etylo]amino}karbonylo)[1,1'-bifenyl-4-ilo]metylo}amino)(okso)octowy, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(4-metoksybenzylo)amino](okso)octowy, kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[4-(metylosulfonylo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas [{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(4-metoksybenzylo)amino](okso)octowy, kwas {{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[3-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas ({4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}{[6-(trifluorometylo)-3-pirydynylo]metylo}amino)(okso)octowy, kwas 4-[((karboksykarbonylo){3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)metylo]benzoesowy, kwas ({3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}{4-[hydroksy(oksydo)amino]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas [{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(2-fluorobenzylo)amino](okso)octowy, kwas [{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(2-pirydynylometylo)amino](okso)octowy, kwas [{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(3-tienylometylo)amino](okso)octowy, kwas [{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(4-hydroksybenzylo)amino](okso)octowy, kwas [(3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(4-fenoksybenzylo)amino](okso)octowy, kwas ({3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}{[6-(trifluorometylo)-3-pirydynylo]metylo}amino)(okso)octowy, kwas 3-[((karboksykarbonylo){3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)metylo]benzoesowy, kwas 5-[((karboksykarbonylo){3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)metylo]-2-tiofenokarboksylowy, kwas ({4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}{4-[hydroksy(oksydo)amino]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas ((1,3-benzodioksol-5-ilometylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(2-fluorobenzylo)amino](okso)octowy, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(4-fenoksybenzylo)amino](okso)octowy, kwas 4-[((karboksykarbonylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)metylo]benzoesowy, kwas 5-[{(karboksykarbonylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)metylo]-2-tiofenokarboksylowy, kwas [{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo](2-tienylometylo)amino](okso)octowy, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo](izopropylo)amino](okso)octowy, kwas ((3,5-dichlorobenzylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas (2,3-dihydro-1H-inden-1-ylo{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(4-pirydynylometylo)amino](okso)octowy, kwas ([4-(dimetyloamino)benzylo]{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(3-pirydynylometylo)amino](okso)octowy, kwas ((4-cyjanobenzylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(1,3-tiazol-2-ilometylo)amino](okso)octowy, kwas ({4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}{[2-(4-morfolinylo)-1,3-tiazolo-5-ylo]metylo}amino)(okso)octowy, kwas [{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(4-pirydynylometylo)amino](okso)octowy, kwas [{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(3-pirydynylometylo)amino](okso)octowy, kwas [{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(3-hydroksybenzylo)amino](okso)octowy, kwas ((4-cyjanobenzylo){3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas [{3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(1,3-tiazol-2-ilometylo)amino](okso)octowy, kwas ({3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}{[2-(4-morfolinylo)-1,3-tiazolo-5-ylo]metylo}amino)(okso)octowy, kwas ((1,3-benzodioksol-5-ilometylo){3-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(2-tienylometylo)amino](okso)octowy, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(2-pirydynylometylo)amino](okso)octowy, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(3-tienylometylo)amino](okso)octowy, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(4-hydroksybenzylo)amino](okso)octowy, kwas 3-[((karboksykarbonylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)metylo]benzoesowy, kwas [cyklopentylo({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]-2-tienylo}metylo)amino](okso)octowy, kwas [benzylo({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]-2-tienylo}metylo)amino](okso)octowy,
    PL 207 295 B1
    149 kwas (({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]-2-tienylo}metylo){3-[hydroksy(oksydo)amino]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas [({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]-2-tienylo}metylo)(4-metoksybenzylo)amino](okso)octowy, kwas [({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]-2-tienylo}metylo)(2-fluorobenzylo)amino](okso)octowy, kwas {({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]-2-tienylo}metylo)[4-(metylosulfonylo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas [({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]-2-tienylo}metylo)(4-fenoksybenzylo)amino](okso)octowy, kwas 4-{[(karboksykarbonylo)({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]-2-tienylo}metylo)amino]metylo}benzoesowy, kwas (({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]-2-tienylo}metylo){[6-(trifluorometylo)-3-pirydynylo]metylo}amino)(okso)octowy, kwas {({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]-2-tienylo}metylo)[3-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas [(3-chlorobenzylo)({5-[(dodecyloamino)sulfonylo]-2-tienylo}metylo)amino](okso)octowy, kwas (({1-[(cykloheksyloamino)karbonylo]-4-piperydynylo}metylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas ([(1-{[4-(dimetyloamino)anilino]karbonylo}-4-piperydynylo)metylo]{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[(1-heksanoilo-4-piperydynylo)metylo]amino}(okso)octowy, kwas ({4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}{[1-(3-jodobenzoilo)-4-piperydynylo]metylo}amino)(okso)octowy, kwas {4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[(1-{(2E)-3-[3-(trifluorometylo)fenylo]-2-propenoilo}-4-piperydynylo)metylo]amino}(okso)octowy, kwas ({4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}{[1-(2-chinoksalinylokarbonylo)-4-piperydynylo]metylo}amino)(okso)octowy.
  10. 10. Podstawiona pochodna metylenoamidowa według któregokolwiek z powyższych zastrzeżeń wybrana spośród następujących związków:
    kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]fenylo}[2-(metoksykarbonylo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas ((4-jodobenzylo){[4'-({[2-(4-fenoksyfenylo)etylo]amino}karbonylo)-1,1'-bifenyl-4-ilo]metylo}- amino)(okso)octowy, kwas {({4'-[(dodecyloamino)karbonylo]-1,1'-bifenyl-4-ilo}metylo)[(4'-fluoro-1,1'-bifenyl-3-ilo)metylo]amino}(okso)octowy, kwas {({4'-[(dodecyloamino)karbonylo]-1,1'-bifenyl-4-ilo}metylo)[2-(trifluorometoksy)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas okso[[(4'-{[(4-pentylobenzylo)amino]karbonylo}-1,1'-bifenyl-4-ilo)metylo](3-fenoksybenzylo)amino]octowy, kwas [({4'-[(dodecyloamino)karbonylo]-1,1'-bifenyl-4-ilo}metylo)(3-fenoksybenzylo)-amino](okso)octowy, kwas (({4' -[(dodecyloamino)karbonylo]-1,1'-bifenyl-4-ilo}metylo){[2'-(trifluorometylo)-1,1'-bifenyl-4-ilo]metylo} amino)(okso)octowy.
    kwas {({4'-[(dodecyloamino)karbonylo]-1,1'-bifenyl-4-ilo}metylo)[3-(trifluorometoksy)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas ({4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}{1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}amino)(okso)octowy, sól kwasu ({4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}{1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}amino)(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem), kwas {({4'-[(oktyloamino)karbonylo]-1,1'-bifenyl-4-ilo}metylo)[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)fenylo]amino}(okso)octowy, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(2-metoksyfenylo)amino](okso)octowy, kwas ((1,2-difenyloetylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, N-(karboksykarbonylo)-N-{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}-L-fenyloalanina, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(3-fenoksyfenylo)amino](okso)octowy, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(2-izopropoksyfenylo)amino](okso)octowy, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(4-jodofenylo)amino](okso)octowy,
    150
    PL 207 295 B1 kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[3-fluoro-4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas ((3-chloro-2-metylofenylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy. kwas 4'-((karboksykarbonylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)-1,1'-bifenylo-2-karboksyIowy, kwas ((2,4-dichlorobenzylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(1-fenylopropylo)amino](okso)octowy, kwas ([2-(4-chlorofenylo)propylo]{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(4-izopropoksyfenylo)amino](okso)octowy, kwas [4-(benzyloksy)fenylo]{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[2-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(2-metoksybenzylo)amino](okso)octowy, kwas ([(1R)-1-(4-chlorofenylo)etylo]{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas ((3,4-dichlorobenzylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas ((1-benzotien-3-ylometylo){4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas ([2-(2,6-dichlorofenylo)etylo]{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas ({4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}{2-[3-(trifluorometylo)fenylo]etylo}amino)(okso)octowy, kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[2-(3-fluorofenylo)etylo]amino}(okso)octowy. kwas ([1S)-1-{4-chlorofenylo)etylo] {4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[(1S)-1-fenyloetylo]amino}(okso)octowy, kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}[(1R)-1-fenyloetylo]amino}(okso)octowy, kwas ([3-(benzyloksy)fenylo]{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, N-(karboksykarbonylo)-N-{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}-D-fenyloalanina, kwas {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]fenylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy, sól kwasu {{4-[(dodecyloamino)karbonylo]fenylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem),
  11. 11. Podstawiona pochodna metylenoamidowa według któregokolwiek z powyższych zastrzeżeń wybrana spośród następujących związków:
    kwas ([(2-butylo-1-benzofuran-3-ylo)metylo]{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas {(3-chlorobenzylo)[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, sól kwasu {(3-chlorobenzylo)[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem), kwas {{cyklopentylo[4-(trifluorometylo)fenylo]metylo}[4-(tridekanoiloamino)benzylo]amino}(okso)octowy.
    kwas {{cyklopentylo[4-(trifluorometylo)fenylo]metylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, sól kwasu {{cyklopentylo[4-(trifluorometylo)fenylo]metylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (t.j. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem), kwas [2-(3-chlorofenylo)etylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, sól kwasu {[2-(3-chlorofenylo)etylo][4-{3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem), kwas okso{{(1R)-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowy, sól kwasu okso{{(1R)-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem), kwas okso{[4-(trifluorometylo)fenylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowy, sól kwasu okso{[4-(trifluorometylo)fenylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem), kwas okso{{(1S)-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowy, sól kwasu okso{{(1S)-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem), kwas {{1-metylo-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino)(okso)octowy,
    PL 207 295 B1
    151 sól kwasu {{1-metylo-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso) octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem), kwas {[2-(3-chlorofenylo)etylo][4-{3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, sól kwasu {[2-(3-chlorofenylo)etylo][4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem), kwas {[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy, sól kwasu {[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo][4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem), kwas [{4-[(dodecyloamino)karbonylo]benzylo}(2-hydroksy-1-fenyloetylo)amino](okso)octowy, kwas okso({4-[(9Z)-tetradec-9-enoiloamino]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowy, kwas okso([4-(trifluorometylo)benzylo][3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowy, sól kwasu okso{[4-(trifluorometylo)benzylo][3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem), kwas {(3,5-dichlorobenzylo)-[4-(tridekanoiloamino)benzylo]amino}(okso)octowy.
    sól kwasu {(3,5-dichlorobenzylo)[4-(tridekanoiloamino)benzylo]amino}(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem), kwas okso{[4-(trifluorometylo)benzylo][4-(5-undecylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)benzylo]amino}octowy, sól kwasu okso{[4-(trifluorometylo)benzylo][4-(5-undecylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)benzylo]amino}octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem), kwas {{4-[(4-butylfenylo)etynylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {{4-[(4-heksylofenylo)etynylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy, sól kwasu {{4-[(4-heksylofenylo)etynylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowego z N-metylo-D-glukaminą (tj. z 1-deoksy-1-(metyloamino)glucitolem), kwas okso{{4-[(4-propylofenylo)etynylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}octowy, kwas {[2-(2-fluorofenylo)etylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {[2-(2-fluorofenylo)etylo][3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {[2-(2-fluorofenylo)etylo][4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {[2-(3,4-dichlorofenylo)etylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {[2-(3,4-dichlorofenylo)etylo][3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {[2-(3,4-dichlorofenylo)etylo][4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy. kwas {[2-(1,1'-bifenyl-4-ilo)etylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {[2-(1,1'-bifenyl-4-ilo)etylo][3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {[2-(1,1'-bifenyl-4-ilo)etylo][4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas okso{5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowy, kwas okso{5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowy, kwas [[4-{3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo](5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)amino](okso)octowy, kwas {(1,1'-bifenyl-3-ilometylo)[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {(1,1'-bifenyl-3-ilometylo)[3-{3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {(1,1'-bifenyl-3-ilometylo)[4-{3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {(1-benzotien-3-ylometylo)[4-{3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {{1-benzotien-3-ylometylo)[3-{3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {(1-benzotien-3-ylometylo)[4-{3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas okso{[2-(trifluorometylo)benzylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowy, kwas okso{[2-(trifluorometylo)benzylo][3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowy, kwas {[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo][2-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas okso{[3-(trifluorometylo)benzylo][4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowy, kwas okso{[3-(trifluorometylo)benzylo][3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowy, kwas {[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo][3-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {(2-metoksybenzylo)[4-{3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {(2-metoksybenzylo)[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {(2-metoksybenzylo)[4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas okso{{4-[(trifluorometylo)sulfonylo]benzylo}[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowy,
    152
    PL 207 295 B1 kwas okso{{4-[(trifluorometylo)sulfonylo]benzylo}[3-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}octowy, kwas ([4-(3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]{4[(trifluorometylo)sulfonylo]benzylo}amino)(okso)octowy, kwas {1,3-benzodioksol-5-ilo[4-(3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {1,3-benzodioksol-5-ilo[3-{3-undecylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas {1,3-benzodioksol-5-ilo[4-{3-oktylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}(okso)octowy, kwas ({4-[(4-heksylofenylo)etynylo]benzylo}{1-metylo-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}amino)(okso)octowy.
    kwas {{3-[(4-heksylofenylo)etynylo]benzylo}[4-(trifluorometylo)benzylo]amino}(okso)octowy,
  12. 12. Podstawiona pochodna metylenoamidowa o wzorze (I):
    jak również jej izomery geometryczne, jej optycznie aktywne formy takie jak enancjomery, diastereomery i jej formy racemiczne, jak również jej dopuszczalne farmaceutycznie sole i jej aktywne farmaceutycznie pochodne, w którym
    R1 wybrane jest spośród takich grup jak (C1-C12)aIkil, (C2-C12)alkenyl, (C2-C12)alkinyl, aryl, heteroaryl zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O, (3-8-członowy)cykloalkil lub heterocykloalkil zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O, (C1-C12)alkilo-aryl lub (C1-C12)alkilo-heteroaryl zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O, (C2-C12)alkenylo-aryl lub -heteroaryl zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O, (C2-C12) alkinylo-aryl lub -heteroaryl zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O;
    R2a i R2b są każdy niezależnie od siebie wybrane z grupy obejmującej lub zawierającej H lub (C1-C12)aIkil;
    Cy oznacza grupę tienylową lub fenylową podstawioną przez którąkolwiek z następujących grup:
    fenylową;
    grupę oksadiazolową;
    1 lub 2 grupy wybrane z grupy obejmującej -NH-CO-R3, -SO2-NR3R3', lub -CO-NR3R3', gdzie R3, R3' są niezależnie wybrane spośród takich podstawników jak H i (C1-C15))alkil; lub
    B-R4, gdzie B oznacza etynyl i R4 oznacza (C1-C12)alkilofenyl, do zastosowania jako lek.
  13. 13. Podstawiona pochodna metylenoamidowa według zastrz. 12, znamienna tym, że każdy z podstawników R2a i R2b oznacza H;
    R1 oznacza -CH2-A, gdzie A oznacza fenyl lub tienyl, ewentualnie podstawiony przez cyjano, atom fluorowca, metoksy, hydroksy, fenoksy, -NO2, trifluorometyl;
    Cy oznacza tienyl, fenyl lub bifenyl podstawiony przez -SO2R3, -CO-NR3R3', gdzie R3' oznacza H i R3 oznacza (C7-C15) alkil, szczególnie (C8-C15)alkil, i zwłaszcza dodecyl.
  14. 14. Podstawiona pochodna metylenoamidowa o wzorze według zastrz. 12, znamienna tym, że każdy z podstawników R2a i R2b oznacza H;
    R1 wybrane jest spośród takich grup jak fenyl, benzyl, fenetyl, 1-metylobenzyl, który może być podstawiony przez (C1-C6)alkil lub cykloalki;
    Cy oznacza fenyl lub bifenyl podstawiony przez grupę wybraną spośród takich grup jak -NH-CO-R3, -CO-NH-R3, lub grupę oksadiazolową podstawioną przez R3, gdzie R3 oznacza (C7-C15)alkil, szczególnie (C8-C15)alkil i zwłaszcza dodecyl.
    PL 207 295 B1
    153
  15. 15. Zastosowanie podstawionej pochodnej metylenoamidowej o wzorze (I):
    jak również jej izomerów geometrycznych, jej optycznie aktywnych form takich jak enancjomery, diastereomery i jej form racemicznych, jak również jej dopuszczalnych farmaceutycznie soli i jej aktywnych farmaceutycznie pochodnych, w którym
    R1 wybrane jest spośród takich grup jak H, (C1-C12)alkil, (C2-C12)alkenyl, (C2-C12)alkinyl, aryl, heteroaryl zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O, (3-8-członowy)cykloalkil lub heterocykloalkil zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O, (C1-C12)alkilo-aryl lub ((C1-C12)alkilo-heteroaryl zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O, (C2-C12)alkenylo-aryl lub -heteroaryl zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O, (C2-C12)alkinylo-aryl lub -heteroaryl zawierający 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów S, N i O;
    R2a i R2b są każdy niezależnie od siebie wybrane z grupy obejmującej lub zawierającej H lub (C1-C12)alkil;
    Cy oznacza grupę tienylową lub fenylową podstawioną przez którąkolwiek z następujących grup:
    fenylową;
    grupę oksadiazolową;
    1 lub 2 grupy wybrane z grupy obejmującej -NH-CO-R3, -SO2-NR3R3', lub -CO-NR3R3', gdzie R3, R3' są niezależnie wybrane spośród takich podstawników jak H i (C1-C15)alkil; lub
    B-R4, gdzie B oznacza etynyl i R4 oznacza (C1-C12)alkilofenyl, do wytwarzania leku służącego leczeniu i/lub zapobieganiu zaburzeń metabolicznych, w których pośredniczą oporność na insulinę lub hiperglikemia, takich jak cukrzyca typu I i/lub typu II, nieprawidłowa tolerancja glukozy, oporność na insulinę, hiperlipidemia, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, otyłość, zespół policystycznych jajników (PCOS).
  16. 16. Zastosowanie podstawionej pochodnej metylenoamidowej według zastrz. 15, znamienne, tym, że każdy z podstawników R2a i R2b oznacza H;
    R1 oznacza -CH2-A, gdzie A oznacza fenyl lub tienyl, ewentualnie podstawiony przez cyjano, atom fluorowca, metoksy, hydroksy, fenoksy, -NO2, trifluorometyl;
    Cy oznacza tienyl, fenyl lub bifenyl podstawiony przez -SO2R3, -CO-NR3R3', gdzie R3' oznacza H i R3 oznacza (C7-C15)alkil, szczególnie (C8-C15)alkil, a zwłaszcza dodecyl.
  17. 17. Zastosowanie podstawionej pochodnej metylenoamidowej według zastrz. 15 albo 16, znamienne tym, że każdy z podstawników R2a i R2b oznacza H;
    R1 wybrany jest spośród takich grup jak fenyl, benzyl, fenetyl, 1-metylobenzyl, który może być podstawiony przez (C1-C6)alkil lub cykloalkil;
    3
    Cy oznacza fenyl lub bifenyl podstawiony grupą wybraną spośród takich grup jak-NH-CO-R3, -CO-NH-R3, lub grupą oksadiazolową podstawioną przez R3, gdzie R3 oznacza (C7-C15)alkil, szczególnie (C8-C15)alkil, a zwłaszcza dodecyl.
  18. 18. Zastosowanie podstawionej pochodnej metylenoamidowej według któregokolwiek z zastrz. 15 do 17 do otrzymywania kompozycji farmaceutycznej do modulowania aktywności enzymów PTP.
  19. 19. Zastosowanie według zastrz. 18, znamienne tym, że enzymem PTP jest PTP1B.
  20. 20. Zastosowanie według zastrz. 18, znamienne tym, że modulowanie to polega na hamowaniu PTP1B.
  21. 21. Kompozycja farmaceutyczna znamienna tym, że zawiera co najmniej jedną podstawioną pochodną metylenoamidową określoną w którymkolwiek z zastrz. 1 do 11 i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozcieńczalnik lub rozczynnik.
    154
    PL 207 295 B1
  22. 22. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 21, znamienna tym, że zawiera ponadto dodatkowy lek wybrany z grupy obejmującej insulinę, inhibitory reduktazy aldozowej, inhibitory alfa-glukozydazy, środki sulfonylo-mocznikowe, biguanidy (np. metforminę), tiazolidyny, agonistów PPAR, inhibitory c-Jun Kinazy lub GSK-3.
  23. 23. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 22, znamienna tym, że wymieniony dodatkowy lek wybrany jest z grupy obejmującej szybko działające insuliny, pośrednio działające insuliny, długo działające insuliny, kombinację pośrednio i szybko działających insulin, Minalrestat, Tolrestat, Sorbinil, Methosorbinil, Zopolrestat, Epalrestat, Zenarestat, Imirestat, Ponalrestat, ONO-2235, GP-1447, CT-112, BAL-ARI 8, AD-5467, ZD5522, M-16209, NZ-314, M-79175, SPR-210, ADN 138, lub SNK-860, Miglitol, Akarbozę, Glipizyd, Glyburid, Chlorpropamid, Tolbutamid, Tolazamid lub Glimepririd.
  24. 24. Sposób wytwarzania podstawionej pochodnej metylenoamidowej określonej w którymkolwiek z zastrz. 1 do 11, znamienny tym, że obejmuje sprzęganie pochodnej aminy o wzorze (III-0) z estrem o wzorze LG2-CO-CO-OR8, a następnie hydrolizę:
    gdzie znaczenia Cy, R1, R2a, R2b są takie, jak powyżej zdefiniowano, R8 oznacza (C1-C6)alkil lub cykloalkil i LG2 oznacza grupę opuszczającą wybraną spośród takich grup jak Cl, N-hydroksysukcynoimid lub benzotriazol-1-il.
  25. 25. Sposób wytwarzania podstawionej pochodnej metylenoamidowej określonej w którymkolwiek z zastrz. 1 do 11, znamienny tym, że obejmuje etap prowadzący do otrzymania odpowiedniego estru o wzorze (I-1):
    PL 207 295 B1
    155 gdzie X oznacza -CO- lub -SO2-, LG1 oznacza Cl, OH, -OBn, O-Alkil lub O-Alkiloaryl i LG2 wybrany jest spośród takich podstawników, jak Cl, N-hydroksysukcynoimid lub benzotriazol-1-il, R8 oznacza (C1-C6)alkil lub cykloalkil, P oznacza H lub grupę zabezpieczającą wybraną spośród takich grup, jak Boc lub Fmoc, R1, R2a, R2b, R3 i R3' są takie, jak powyżej zdefiniowano;
    i następnie etap hydrolizy, który prowadzi do otrzymania pochodnej metylenoamidowej o wzorze (I).
  26. 26. Sposób wytwarzania podstawionej pochodnej metylenoamidowej o wzorze (I) określonej w którymkolwiek z zastrz. 1-6, 8 i 9-11 znamienny tym, że obejmuje etap prowadzący do otrzymania odpowiedniego estru o wzorze (I-2):
    156
    PL 207 295 B1 gdzie LG1 oznacza Cl, OH, OBn, O-Alkil lub O-Alkiloaryl i LG2 wybrany jest spośród takich podstawników, jak Cl, N-hydroksysukcynoimid lub benzotriazol-1-il, R8 oznacza C1-C6alkil lub cykloalkil, P oznacza H lub grupę zabezpieczającą wybraną spośród takich, jak Boc lub Fmoc, R1, R2a, R2b, R3 i R3' są takie, jak powyżej zdefiniowano;
    i następnie etap hydrolizy, który prowadzi do otrzymania pochodnej metylenoamidowej o wzorze (I).
  27. 27. Sposób wytwarzania podstawionej pochodnej metylenoamidowej określonej w którymkolwiek z zastrz. 1-6 i 9-11, znamienny tym, że obejmuje etap etap prowadzący do otrzymania odpowiedniego estru o wzorze (I-4):
    gdzie X oznacza atom fluorowca wybrany z grupy obejmującej Br, I Cl, lub grupę opuszczającą taką, jak -OSO2CF3, oznacza grupę alkilową, LG2 wybrany jest spośród takich podstawników, jak Cl, N-hydroksysukcynoimid lub benzotriazol-1-il, P oznacza H lub grupę zabezpieczającą wybraną spośród takich grup, jak Boc lub Fmoc, R1, R2a, R2b i R3 są takie, jak powyżej zdefiniowano;
    i następnie etap hydrolizy, który prowadzi do otrzymania pochodnej metylenoamidowej o wzorze (I).
PL371198A 2002-01-29 2003-01-27 Podstawione pochodne metylenoamidowe , ich zastosowanie i sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna PL207295B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02100078 2002-01-29
EP02100410 2002-04-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL371198A1 PL371198A1 (pl) 2005-06-13
PL207295B1 true PL207295B1 (pl) 2010-11-30

Family

ID=27664997

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL371198A PL207295B1 (pl) 2002-01-29 2003-01-27 Podstawione pochodne metylenoamidowe , ich zastosowanie i sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7592477B2 (pl)
EP (1) EP1470102B1 (pl)
JP (2) JP4828793B2 (pl)
KR (1) KR100922041B1 (pl)
CN (1) CN100410236C (pl)
AT (1) ATE510817T1 (pl)
AU (1) AU2003239296B2 (pl)
BR (1) BR0307394A (pl)
CA (1) CA2472021C (pl)
CY (1) CY1111576T1 (pl)
DK (1) DK1470102T3 (pl)
EA (1) EA012260B1 (pl)
HK (1) HK1073649A1 (pl)
HR (1) HRP20040612A2 (pl)
IL (1) IL163144A (pl)
MX (1) MXPA04007253A (pl)
NO (1) NO329742B1 (pl)
PL (1) PL207295B1 (pl)
PT (1) PT1470102E (pl)
RS (1) RS51865B (pl)
SI (1) SI1470102T1 (pl)
UA (1) UA82661C2 (pl)
WO (1) WO2003064376A1 (pl)
ZA (1) ZA200405179B (pl)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1656139E (pt) * 2003-07-21 2011-11-04 Merck Serono Sa Arildicarboxamidas
WO2005012280A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-10 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Alkynyl aryl carboxamides
ATE381529T1 (de) 2003-10-13 2008-01-15 Serono Lab Verfahren zur herstellung von para-phenylalkynyl benzaldehyden
EA011811B1 (ru) * 2004-02-27 2009-06-30 Лаборатуар Сероно Са Применение производных метиленамида при лечении сердечно-сосудистых нарушений
AU2005231980B2 (en) * 2004-04-07 2011-09-08 Merck Serono Sa 1,1'-(1,2-ethynediyl)bis-benzene derivatives as PTP 1-B inhibitors
CN1942428A (zh) 2004-04-13 2007-04-04 默克公司 Cetp抑制剂
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
WO2007009959A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Laboratoires Serono S.A. Glepp-1 inhibitors in the treatment of autoimmune and/or inflammatory disorders
WO2007028145A2 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Dara Biosciences, Inc. Agents and methods for reducing protein tyrosine phosphatase 1b activity in the central nervous system
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
JP5773560B2 (ja) 2006-02-09 2015-09-02 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｃｅｔｐ阻害剤のポリマー製剤
JP2009526773A (ja) * 2006-02-13 2009-07-23 ラボラトワール セローノ ソシエテ アノニム 細菌感染症治療のためのスルホンアミド誘導体
WO2008044731A1 (fr) * 2006-10-12 2008-04-17 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. Dérivé d'acide n-phényloxamidique
US8633245B2 (en) * 2008-04-11 2014-01-21 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. PAI-1 inhibitor
EP2602839A1 (en) 2010-08-05 2013-06-12 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Organic electroluminescent element
CN102512407B (zh) * 2011-11-23 2014-05-21 中山大学 一种β-苯丙氨酸类化合物作为醛糖还原酶抑制剂的应用
EP2917194B1 (en) * 2012-11-06 2017-09-27 Eli Lilly and Company Novel benzyl sulfonamide compounds useful as mogat-2 inhibitors
US10647664B2 (en) * 2013-08-16 2020-05-12 Duke University Substituted hydroxamic acid compounds
JP7454573B2 (ja) * 2018-11-23 2024-03-22 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル インスリン抵抗性を処置するためのｓｈｐ２阻害剤の使用
CN115297860A (zh) * 2020-04-06 2022-11-04 普渡研究基金会 新型n-芳基草氨酸
CN114478522B (zh) * 2022-01-25 2023-07-28 山东大学 一种吡啶并咪唑类衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5217482A (en) * 1975-07-25 1977-02-09 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of quinazolinone derivatives
AU641052B2 (en) * 1990-11-02 1993-09-09 Aventisub Ii Inc. 3-amidoindolyl derivatives
ATE233240T1 (de) 1994-12-02 2003-03-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Neues amidinonaphthylderivat oder dessen salz
JPH08295667A (ja) * 1995-04-27 1996-11-12 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物、その製造法および剤
JP3283485B2 (ja) * 1998-04-10 2002-05-20 日本たばこ産業株式会社 アミジン化合物
US6488973B1 (en) * 1998-10-05 2002-12-03 Food Talk, Inc. Method of making a cooking pouch containing a raw protein portion, a raw or blanched vegetable portion and a sauce
EP1123928A4 (en) * 1998-10-20 2005-02-16 Takeda Pharmaceutical 1,5-BENZODIAZEPINE COMPOUNDS, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, AND MEDICAMENT
JP2003509429A (ja) * 1999-09-10 2003-03-11 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ タンパク質チロシンホスファターゼ（ｐｔｐアーゼ）のモジュレーター
WO2002018321A2 (en) * 2000-08-29 2002-03-07 Abbott Laboratories Amino(oxo)acetic acid protein tyrosine phosphatase inhibitors
US6627767B2 (en) * 2000-08-29 2003-09-30 Abbott Laboratories Amino(oxo) acetic acid protein tyrosine phosphatase inhibitors
WO2002100396A1 (en) 2001-06-07 2002-12-19 Wyeth COMBINATION OF A PTPase INHIBITOR AND A THIAZOLIDINEDIONE AGENT
EA011811B1 (ru) * 2004-02-27 2009-06-30 Лаборатуар Сероно Са Применение производных метиленамида при лечении сердечно-сосудистых нарушений

Also Published As

Publication number Publication date
RS51865B (sr) 2012-02-29
CY1111576T1 (el) 2015-10-07
KR100922041B1 (ko) 2009-10-19
CA2472021C (en) 2012-08-14
BR0307394A (pt) 2004-11-09
IL163144A (en) 2012-07-31
US7592477B2 (en) 2009-09-22
ATE510817T1 (de) 2011-06-15
NO20043520L (no) 2004-10-05
DK1470102T3 (da) 2011-06-20
ZA200405179B (en) 2005-08-31
CN100410236C (zh) 2008-08-13
EA200400882A1 (ru) 2005-04-28
WO2003064376A1 (en) 2003-08-07
NO329742B1 (no) 2010-12-13
EA012260B1 (ru) 2009-08-28
EP1470102A1 (en) 2004-10-27
MXPA04007253A (es) 2004-10-29
KR20040104953A (ko) 2004-12-13
SI1470102T1 (sl) 2011-08-31
PL371198A1 (pl) 2005-06-13
CN1633410A (zh) 2005-06-29
HK1073649A1 (en) 2005-10-14
JP2011256174A (ja) 2011-12-22
US20050124656A1 (en) 2005-06-09
AU2003239296B2 (en) 2008-10-23
HRP20040612A2 (en) 2005-04-30
JP4828793B2 (ja) 2011-11-30
EP1470102B1 (en) 2011-05-25
UA82661C2 (uk) 2008-05-12
JP2005516061A (ja) 2005-06-02
PT1470102E (pt) 2011-06-06
CA2472021A1 (en) 2003-08-07
RS65304A (en) 2007-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL207295B1 (pl) Podstawione pochodne metylenoamidowe , ich zastosowanie i sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna
JP5043645B2 (ja) カルボン酸
AU2003239296A1 (en) Substituted methylene amide derivatives as Modulators of Protein Tyrosine Phosphatases (PTPs)
US7589232B2 (en) Alkynyl aryl carboxamides
CA2586446A1 (en) Glycogen phosphorylase inhibitor compounds and pharmaceutical compositions thereof
FR2993563A1 (fr) Derives de thiophenes utiles dans le traitement du diabete
EP1656139B1 (en) Aryl dicarboxamides
JP2006528157A5 (pl)
ES2366905T3 (es) Derivados de metilenamida sustituidos en calidad de moduladores de proteína tirosina fosfatasas (ptps).

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20140127