JP2009501197A - 自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患の治療におけるＧｌｅｐｐ−１阻害剤 - Google Patents

自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患の治療におけるＧｌｅｐｐ−１阻害剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患の治療用薬剤の製造のためのＧｌｅｐｐ−１阻害剤の使用に関する。

Description

本発明は、自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患の治療用薬剤の製造のためのＧｌｅｐｐ−１阻害剤の使用に関する。
タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）は、タンパク質のリン酸化の制御において重要な役割を果たす、キナーゼの同等物である。古典的ＰＴＰには、（ｉ）非受容体又は細胞内ＰＴＰと、（ii）受容体様ＰＴＰという、２つのタイプがある。細胞内ＰＴＰの多くは触媒ドメインを１つしか有さないのに対して、受容体様酵素の多くは２つ含有する。触媒ドメインは、約２５０のアミノ酸からなる（Niels Peter Hundahl Moller et al. Protein tyrosine phosphatases (PTPs) as drug targets: Inhibitors of PTP-IB for the treatment of diabetes; Current Opinion in Drug Discovery & Development 3(5), 527-540 (2000)）。
タンパク質チロシンホスファターゼは、種々の疾患に関与していることが証明されている。例えばＰＴＰ１Ｂは一般に、インスリンシグナル伝達に関連していると考えられており、従って糖尿病II型のような疾患に関与していると考えられている。
Nature, Vol. 5, January 2005 において、Tomas Mustelinらは、タンパク質チロシンホスファターゼと免疫応答に関する現在の知見を要約している。ＳＨＰ１に変異を有するマウスは、ＰＴＰの欠陥により引き起こされる自己免疫疾患の最初の例となった。ＣＤ４５変異体及びＰＥＰ（ＬＹＰのマウスオーソログ）についても同じことが言える。
ＧＬＥＰＰ−１（別名、糸球体上皮タンパク質１、ＰＴＰ−Ｕ２、ＰＴＰＲＯ、ＰＴＰ−ｏｃ、ＰＴＰ−ＢＫ、ＰＴＰ−Φ；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｕ２０４８９）は、白血球細胞株Ｕ９３７においてホルボールエステルにより過剰発現される遺伝子として発見された。この遺伝子は、マクロファージ、腎臓、脳（Seimiya and Tsuruo, 1993）及びＢ細胞（Aguiar, Yakushijin et al, 1999）において発現される。
糸球体上皮タンパク質１（Glomerular epithelial protein 1：Ｇｌｅｐｐ−１）は、糸球体足細胞の頂端細胞表面上に存在する受容体チロシンホスファターゼである。足細胞（内臓糸球体上皮細胞）は、糸球体フィルターの構造及び機能の維持を担当する主要な細胞型の１つである。血液からの水、イオン、及び小分子はこのフィルターを容易に通過するが、より大きな血液タンパク質（例えばアルブミン）の通過は抑制される。Ｇｌｅｐｐ−１は、単一の膜貫通ドメイン、単一の細胞内ホスファターゼドメイン、及び、大型の細胞外ドメイン（フィブロネクチンIII型様反復配列を含む）を有する。
Ｇｌｅｐｐ１変異マウスは健常であり、生存能力を有する。これらの動物の研究は、腎臓の形態及び機能に関するものしか行なわれていない。僅かな形態的変化が観察されるものの、変異マウスの腎機能は正常である（Wharram, Goyal et al. 2000）。
マクロファージでの研究は、Ｇｌｅｐｐ１の発現が、ＣＤＦ−１（コロニー刺激因子）により制御されることを示している。Ｇｌｅｐｐ１はパキシリン（paxillin）を脱リン酸化し、細胞の運動性に必要である（chemotaxis and extravasation; Pixley, Lee et al. 1995; Pixley, Lee et al. 2001）。
最近の研究では、肺癌及び結腸癌において、Ｇｌｅｐｐ１遺伝子がしばしば過メチル化され、発現停止されていることが示されている（Mori, Yin et al. 2004; Motiwala, Kutay et al. 2004）。しかし、Ｇｌｅｐｐ１ノックアウトマウスでの腫瘍発生率の増加については、何ら言及されていない（Wharram, Goyal et al. 2000）。
本発明は、自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患の治療用薬剤の製造のためのＧｌｅｐｐ−１阻害剤の使用に関する。
以下の段落は、本発明の化合物を構成する種々の化学成分の定義を与え、本明細書と請求の範囲を通して均一に適用されるものであり、特に明記しない場合は広い定義を与えるものである。
「Ｇｌｅｐｐ−１」は、糸球体上皮タンパク質１を意味し、以下の同義語がある：ＰＴＰ−ｏｃ（ウサギ）、ＰＴＰＲＯ、ＰＴＰ−Ｕ２、ＰＴＰ−Ｕ２Ｌ、ＰＴＰ−Ｕ２Ｓ、ＰＴＰ−ｐｈｉ。
「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。この用語の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの基が挙げられる。
「Ｃ1〜Ｃ8アルキル」は、１〜８個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。この用語の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、２−エチルヘキシル、２−オクチル、３−オクチル、イソオクチルなどの基が挙げられる。
「Ｃ1〜Ｃ12アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。この用語の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、２−エチルヘキシル、２−オクチル、３−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、２−ノニル、３−ノニル、４−ノニル、イソノニル、ｎ−デシル、イソデシル、２−デシル、３−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルなどの基が挙げられる。
「Ｃ6〜Ｃ15アルキル」は、６〜１２個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。この用語の例としては、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、２−エチルヘキシル、２−オクチル、３−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、２−ノニル、３−ノニル、４−ノニル、イソノニル、ｎ−デシル、イソデシル、２−デシル、３−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルなどの基が挙げられる。
「Ｃ7〜Ｃ15アルキル」は、７〜１２個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。この用語の例としては、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、２−エチルヘキシル、２−オクチル、３−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、２−ノニル、３−ノニル、４−ノニル、イソノニル、ｎ−デシル、イソデシル、２−デシル、３−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルなどの基が挙げられる。
「Ｃ8〜Ｃ12アルキル」は、８〜１２個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。この用語の例としては、ｎ−オクチル、２−エチルヘキシル、２−オクチル、３−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、２−ノニル、３−ノニル、４−ノニル、イソノニル、ｎ−デシル、イソデシル、２−デシル、３−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルなどの基が挙げられる。
「アリール」は、単一の環（例えばフェニル）又は複数の縮合環（例えばナフチル）を有する、６〜１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環基を意味する。好適なアリールとしては、フェニル、ナフチル、フェナントレニルなどが挙げられる。
「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール」は、アリール置換基を有するＣ1〜Ｃ6アルキル基を意味し、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。
「ヘテロアリール」は、単環式複素芳香族基、又は二環式又は三環式縮合環複素芳香族基を意味する。複素環式芳香族基の具体的な例としては、置換されていてもよい、ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサ−ゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シノリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル又はベンゾキノリルが挙げられる。
「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール」は、ヘテロアリール置換基を有するＣ1〜Ｃ6アルキル基を意味し、２−フリルメチル、２−チエニルメチル、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルなどが挙げられる。
「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」は、好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１つ又は２つのアルケニル不飽和部位を有するアルケニル基を意味する。好適なアルケニル基としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）などが挙げられる。
「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルアリール」は、アリール置換基を有するＣ2〜Ｃ6アルケニル基を意味し、２−フェニルビニルなどが挙げられる。
「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルヘテロアリール」は、ヘテロアリール置換基を有するＣ2〜Ｃ6アルケニル基を意味し、２−（３−ピリジニル）ビニルなどが挙げられる。
「Ｃ2〜Ｃ12アルケニル」は、好ましくは２〜１２個の炭素原子を有し、少なくとも１つ又は２つのアルケニル不飽和部位を有するアルケニル基を意味する。好適なアルケニル基としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）、種々のブテニル異性体、クロトニル、イソペンテニルなどが挙げられる。
「Ｃ2〜Ｃ15アルケニル」は、好ましくは２〜１５個の炭素原子を有し、少なくとも１つ又は２つのアルケニル不飽和部位を有するアルケニル基を意味する。好適なアルケニル基としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）、種々のブテニル異性体、クロトニル、イソペンテニルなどが挙げられる。
「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルアリール」は、アリール置換基を有するＣ2〜Ｃ6アルキニル基を意味し、フェニルエチニルなどが挙げられる。
「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロアリール」は、ヘテロアリール置換基を有するＣ2〜Ｃ6アルキニル基を意味し、２−チエニルエチニルなどが挙げられる。
「Ｃ2〜Ｃ12アルキニル」は、好ましくは２〜１２個の炭素原子を有し、少なくとも１つ又は２つのアルキニル不飽和部位を有するアルキニル基を意味し、好適なアルキニル基としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）、６−ヘプチニル、７−オクチニル、８−ノニニルなどが挙げられる。
「Ｃ2〜Ｃ15アルキニル」は、好ましくは２〜１５個の炭素原子を有し、少なくとも１つ又は２つのアルキニル不飽和部位を有するアルキニル基を意味し、好適なアルキニル基としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）、６−ヘプチニル、７−オクチニル、８−ノニニルなどが挙げられる。
「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」は、単一の環（例えばシクロヘキシル）又は複数の縮合環（例えばノルボルニル）を有する３〜８個の炭素原子を有する飽和炭素環基を意味する。好適なシクロアルキルとしては、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが挙げられる。
「Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル」は、シクロアルキル置換基を有するＣ1〜Ｃ6アルキル基を意味し、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルプロピルなどが挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル」は、上記定義に従うＣ3〜Ｃ8シクロアルキル基において、１〜３個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＮＲ（ここでＲは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルとして定義される）からなる群より選択されるヘテロ原子により置換された基を表わす。好適なヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、１−メチルピペラジン、モルホリンなどが挙げられる。
「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基を有するＣ1〜Ｃ6アルキル基を意味し、２−（１−ピロリジニル）エチル、４−モルホリニルメチル、（１−メチル−４−ピペリジニル）メチルなどが挙げられる。
「カルボン酸」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味する。
「Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボキシ」は、カルボキシ置換基を有するＣ1〜Ｃ6アルキル基を意味し、２−カルボキシエチルなどが挙げられる。
「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、ここでＲとしては、Ｈ、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール」、又は「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロシクロアルキル」が挙げられる。
「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアシル」は、アシル置換基を有するＣ1〜Ｃ6アルキル基を意味し、２−アセチルエチルなどが挙げられる。
「アリールアシル」は、アシル置換基を有するアリール基を意味し、２−アセチルフェニルなどが挙げられる。
「ヘテロアリールアシル」は、アシル置換基を有するヘテロアリール基を意味し、２−アセチルピリジルなどが挙げられる。
「Ｃ3〜Ｃ8−（ヘテロ）シクロアルキルアシル」は、アシル置換基を有する３〜８員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を意味する。
「アシルオキシ」は、基−ＯＣ（Ｏ）Ｒを意味し、ここでＲとしては、Ｈ、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール」、又は「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロシクロアルキル」が挙げられる。
「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアシルオキシ」は、アシルオキシ置換基を有するＣ1〜Ｃ6アルキル基を意味し、２−（アセチルオキシ）エチルなどが挙げられる。
「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒを意味し、ここでＲとしては、Ｈ、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール」、又は「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロシクロアルキル」が挙げられる。
「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアルコキシ」は、アルコキシ置換基を有するＣ1〜Ｃ6アルキル基を意味し、２−エトキシエチルなどが挙げられる。
「アルコキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを意味し、ここでＲとしては、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール」、又は「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロシクロアルキル」が挙げられる。
「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアルコキシカルボニル」は、アルコキシカルボニル置換基を有するＣ1〜Ｃ6アルキル基を意味し、２−（ベンジルオキシカルボニル）エチルなどが挙げられる。
「アミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を意味し、ここでＲ、Ｒ’としては各々独立に、水素、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール」、又は「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロシクロアルキル」が挙げられる。
「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノカルボニル」は、アミノカルボニル置換基を有するＣ1〜Ｃ6アルキル基を意味し、２−（ジメチルアミノカルボニル）エチルなどが挙げられる。
「アシルアミノ」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’を意味し、ここでＲ、Ｒ’は各々独立に、水素、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール」、又は「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロシクロアルキル」である。
「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアシルアミノ」は、アシルアミノ置換基を有するＣ1〜Ｃ6アルキル基を意味し、２−（プロピオニアミノ）エチルなどが挙げられる。
「ウレイド」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”を意味し、ここでＲ、Ｒ’、Ｒ”は各々独立に、水素、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール」、又は「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロシクロアルキル」である。また、Ｒ’及びＲ”は、これらが結合している窒素原子とともに、３〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい。
「Ｃ1〜Ｃ6アルキルウレイド」は、ウレイド置換基を有するＣ1〜Ｃ6アルキル基を意味し、２−（Ｎ’−メチルウレイド）エチルなどが挙げられる。
「カルバメート」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’を意味し、ここでＲ、Ｒ’は各々独立に、水素、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール」、又は「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロシクロアルキル」である。
「Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルバメート」は、カルバメート置換基を有するＣ1〜Ｃ6アルキル基を意味する。
「アミノ」は、基−ＮＲＲ’を意味し、ここでＲ、Ｒ’は各々独立に、水素、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール」、又は「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロシクロアルキル」である。また、Ｒ’及びＲ”は、これらが結合している窒素原子とともに、３〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい。
「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ」は、アミノ置換基を有するＣ1〜Ｃ6アルキル基を意味し、２−（１−ピロリジニル）エチルなどが挙げられる。
「アンモニウム」は、陽性荷電した基−Ｎ＋ＲＲ’Ｒ”を意味し、ここでＲ、Ｒ’、Ｒ”は各々独立に、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール」、又は「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロシクロアルキル」である。また、Ｒ’及びＲ”は、これらが結合している窒素原子とともに、３〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい。
「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアンモニウム」は、アンモニウム置換基を有するＣ1〜Ｃ6アルキル基を意味し、２−（１−ピロリジニル）エチルなどが挙げられる。
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード原子を意味する。
「スルホニルオキシ」は、基−ＯＳＯ2−Ｒを意味し、ここでＲは、水素、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、例えば−ＯＳＯ2−ＣＦ3基、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール」、又は「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。
「Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニルオキシ」は、スルホニル置換基を有するＣ1〜Ｃ6アルキル基を意味し、２−（メチルスルホニルオキシ）エチルなどが挙げられる。
「スルホニル」は、基「−ＳＯ2−Ｒ」を意味し、ここでＲは、Ｈ、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、例えば−ＳＯ2−ＣＦ3基、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール」、又は「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。
「Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル」は、スルホニル置換基を有するＣ1〜Ｃ6アルキル基を意味し、２−（メチルスルホニル）エチルなどが挙げられる。
「スルフィニル」は、基「−Ｓ（Ｏ）−Ｒ−」を意味し、ここでＲは、Ｈ、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、例えば−ＳＯ2−ＣＦ3基、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール」、又は「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。
「Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフィニル」は、スルフィニル置換基を有するＣ1〜Ｃ6アルキル基を意味し、２−（メチルスルフィニル）エチルなどが挙げられる。
「スルファニル」は、基−Ｓ−Ｒを意味し、ここでＲとしては、Ｈ、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、ハロゲンで置換されていてもよい「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、例えば−Ｓ−ＣＦ3基、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール」、又は「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロシクロアルキル」が挙げられる。好適なスルファニル基としては、メチルスルファニル、エチルスルファニルなどが挙げられる。
「Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルファニル」は、スルファニル置換基を有するＣ1〜Ｃ6アルキル基を意味し、２−（エチルスルファニル）エチルなどが挙げられる。
「スルフォニルアミノ」は、基−ＮＲＳＯ2−Ｒ’を意味し、ここでＲ、Ｒ’としては各々独立に、水素、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール」、又は「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロシクロアルキル」が挙げられる。
「Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニルアミノ」は、スルホニルアミノ置換基を有するＣ1〜Ｃ6アルキル基を意味し、２−（エチルスルホニルアミノ）エチルなどが挙げられる。
「アミノスルホニル」は、基−ＳＯ2−ＮＲＲ’を意味し、ここでＲ、Ｒ’としては各々独立に、水素、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール」、又は「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロシクロアルキル」が挙げられる。
「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノスルホニル」はアミノスルホニル置換基を有するＣ1〜Ｃ6アルキル基を意味し、２−（シクロヘキシルアミノスルホニル）エチルなどが挙げられる。
「置換又は非置換」：個々の置換基の定義によって限定されない限り、上記の基、例えば「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」などは、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロシクロアルキル」、「アミノ」、「アンモニウム」、「アシル」、「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「ウレイド」、「カルバメート」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「アルコキシ」、「スルファニル」、「ハロゲン」、「カルボン酸」、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロなどからなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。あるいは当該置換はまた、隣接置換基が閉環を受けて（特にビシナル官能置換基が関与する場合）、ラクタム、ラクトン、環状無水物を生成する場合も含み、また保護基を得るための閉環により生成されたアセタール、チオアセタール、アミナールの場合も含む。
「医薬的に許容され得る塩又は複合体（Pharmaceutically acceptable salts or complexes）」は、以下で特定する式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）及び（VII）の化合物の塩又は複合体を意味する。かかる塩の例としては、これらに限定される訳ではないが、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）及び（VII）の化合物と、有機塩基又は無機塩基（例えば、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム、又はリチウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム又はマグネシウム）からなる群より選択されるような金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩、又は重炭酸塩、アンモニア等）、又は有機１級、２級、又は３級アルキルアミンとの反応により生成される塩基付加塩が挙げられる。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン、トロメタミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルモルホリン、プロカイン、ピペリジン、ピペラジン、アルギニン、コリン、リジンなどから得られるアミン塩は、本発明の範囲内であると企図される。
また、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）と形成される酸付加塩、並びに有機酸（酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリガラクツロン酸）と形成される酸付加塩も含まれる。
「医薬活性誘導体（Pharmaceutically active derivative）」は、受容者に投与された場合に、直接又は間接的に、本明細書に開示された活性を提供し得る化合物を意味する。「間接に（indirectly）」という語は、内因性酵素又は代謝により薬物の活性型に変換されるプロドラッグをも包含する。当該プロドラッグは、それ自体が活性薬剤化合物であり、化学マスキング基である。かかるマスキング基はエステル部分（例えば式（Ｉ）の化合物のカーボネート又はヒドロキシ成分をマスキングすることにより得られる）でもよい。
「エナンチオマー過剰」（Enantiomeric excess：ｅｅ）は、不斉合成（即ち、非ラセミ出発物質及び／又は試薬を含む合成、又は、少なくとも１つのエナンチオ選択工程を含む合成）により得られる生成物であって、それにより少なくとも一方のエナンチオマーが約５２％ｅｅのオーダーで過剰に得られる生成物を意味する。
本明細書において「インターフェロン」又は「ＩＦＮ」は、文献で定義されるような任意の分子を含む意であり、例えば上記「発明の背景」の欄に記載の任意のタイプのＩＦＮを含んでなる。特にＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、及びＩＦＮ−γがこの定義に含まれる。ＩＦＮ−βが、本発明において好適なＩＦＮである。本発明に係るＩＦＮ−βは、例えばRebif（登録商標）（Serono）、Avonex（登録商標）（Biogen）、又はBetaferon（登録商標）（Schering）として市販されている。
本明細書において「インターフェロン−ベータ（ＩＦＮ−ベータ又はＩＦＮ−β）」という後は、生体液から単離することにより得られるか、又は、ＤＮＡ組換え技術により原核生物又は真核生物宿主細胞から得られる、繊維芽細胞インターフェロン（特にヒト起源）、並びにその塩、機能性誘導体、変種、類似体、及び活性断片を含む意である。好ましくは、ＩＦＮ−ベータとはインターフェロンベータ−１ａを意味している。
本発明に適したＩＦＮ−βは、Rebif（登録商標）（Serono）、Avonex（登録商標）（Biogen）又はBetaferon（登録商標）（Schering）として市販されている。本発明ではヒト由来のインターフェロンの使用が好ましい。本明細書においてインターフェロンという語は、その塩、機能性誘導体、変種、類似体、及び活性断片を含む。
本発明で使用される化合物は、その互変異性体、これらの幾何異性体、そのエナンチオマーとしての光学活性型、ジアステレオ異性体、及びそのラセミ型、並びにこれらの医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る誘導体をも含んでなる。本発明で使用される化合物の医薬的に許容され得る塩の好適な例としては、化合物と、医薬的に許容され得る塩基（例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トロメタミン、リジン、アルギニン、コリン、ナトリウム、カリウム、又はカルシウムの炭酸塩、重炭酸塩、又は水酸化物塩等）との反応により形成される塩基付加塩である。
本発明は、自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患の治療のための、Ｇｌｅｐｐ−１阻害剤の使用であって、単独、又は、自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患の治療に活性を有する、さらなる薬剤との組合せにおける使用に関する。
任意の自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患が本発明に含まれる。具体的な疾患としては：炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、膠原性大腸炎、リンパ球性大腸炎、便流変更性大腸炎、過敏性腸症候群、神経炎症（多発性硬化症、ギランバレー症候群、慢性炎症性多発性神経障害（ＣＩＰＮ）を含む）、急性呼吸窮迫症候群を含む肺疾患；骨関節炎及び慢性関節リウマチを含む関節と骨の疾患；肝繊維症、肝硬変、及び慢性肝疾患を含む肝臓疾患；ループス、糸球体硬化症、全身性硬化症、照射後繊維症、及び嚢胞性線維症を含む繊維性疾患；アテローム性動脈硬化症、心筋症、及び心筋梗塞を含む血管疾患；再狭窄；及び、筋萎縮性側策硬化症を含む中枢神経系の変性疾患、又は強皮症や乾癬を含む皮膚の炎症性疾患が挙げられる。
一実施形態によれば、本発明の化合物は、単独で、又は自己免疫疾患の治療に有用な共薬剤と組合せて、炎症性疾患及び／又は自己免疫疾患（例えば多発性硬化症のような脱髄疾患）の治療に使用することができる。
脱髄疾患の治療のための適切な共薬剤は、以下の化合物から選択される。
（ａ）インターフェロン、例えばＰＥＧ化又は非ＰＥＧ化インターフェロン、例えば皮下、筋肉内、又は経口経路により投与、好ましくはインターフェロンベータ。
（ｂ）グラチラマー（Glatiramer）、例えば酢酸塩型。
（ｃ）抗増殖性／抗新生物性を有していてもよい免疫抑制剤、例えばミトキサントロン、メソトレキセート、アザチオプリン、シクロホスファミド、又はステロイド、例えばメチルプレドニソロン、プレドニソン、又はデキサメタゾン、又はステロイド分泌物質、例えばＡＣＴＨ。
（ｄ）アデノシンデアミナーゼ阻害剤、例えばクラドリビン（Cladribine）。
ＶＣＡＭ−１発現の阻害剤、又はそのリガンドのアンタゴニスト、例えばα４／β１インテグリンＶＬＡ−４及び／又はアルファ−４−ベータ−７インテグリンのアンタゴニスト、例えばナタリズマブ（ANTEGREN）。
Rebif（登録商標）（組換えインターフェロン−β）は、多発性硬化症（multiple sclerosis：ＭＳ）のインターフェロン療法における最新の成果であり、治療上の大きな進歩である。Rebif（登録商標）は、哺乳動物細胞株から産生されるインターフェロン（ＩＦＮ）−ベータ１ａである。インターフェロンベータ−１を週に３回皮下投与すると、再発性−寛解性多発性硬化症（Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis：ＲＲＭＳ）の治療に有効なことが確認された。インターフェロンベータ−１ａは、再発の回数及び重症度を低減させ、疾患の苦痛及びＭＲＩにより測定される疾患活動性を低減させることにより、ＭＳの長期経過に対し有益な効果を発揮する。本発明の再発性−寛解性ＭＳの治療におけるＩＦＮ−ベータの投与は、使用されるＩＦＮ−ベータのタイプに依存する。
更なる抗炎症剤（特に多発性硬化症等の脱髄疾患用）を以下に記載する。
更なる抗炎症剤の例として、テリフルノミド（Teriflunomide）が挙げられる。これはＷＯ０２／０８０８９７に記載されている。
Figure 2009501197
更に別の抗炎症剤として、ＥＰ−７２７，４０６及びＷＯ２００４／０２８２５１に記載されたフィンゴリモド（Fingolimod）が挙げられる。
Figure 2009501197
更に別の抗炎症剤として、ＷＯ９９／５５６７８に記載されたラキニモド（Laquinimod）が挙げられる。
Figure 2009501197
更に別の抗炎症剤として、ＷＯ０２／２８８６６に記載されたテンシロリマス（Tensirolimus）が挙げられる。
Figure 2009501197
更に別の抗炎症剤として、ＷＯ９８／４８８０２に記載されたキサリプロデン（Xaliprodene）が挙げられる。
Figure 2009501197
更に別の抗炎症剤として、ＷＯ０３／０６８２３０に記載されたデスカル・ピルフェニドン（Deskar Pirfenidone）が挙げられる。
Figure 2009501197
更に別の抗炎症剤として、ＷＯ０１／４７９２０に記載された以下のベンゾチアゾール誘導体が挙げられる。
Figure 2009501197
更に別の抗炎症剤として、ＷＯ０３／０７０７１１に記載された以下のヒドロキサム酸誘導体が挙げられる。
Figure 2009501197
更に別の抗炎症剤として、ＷＯ２００４／０４３９６５に記載されたＭＬＮ３８９７が挙げられる。
Figure 2009501197
更に別の抗炎症剤として、ＷＯ９９／６７２３０に記載されたＣＤＰ３２３が挙げられる。
Figure 2009501197
更に別の抗炎症剤として、ＷＯ０１／４５６９８に記載されたシンバスタチン（Simvastatin）が挙げられる。
Figure 2009501197
更に別の抗炎症剤として、ＵＳ−５５４０９３８に記載されたファンプリジン（Fampridine）が挙げられる。
Figure 2009501197
第１の実施形態によれば、使用されるＧｌｅｐｐ−１阻害剤としては、式（Ｉ）：
Figure 2009501197
 のカルボン酸、その幾何異性体、そのエナンチオマーとしての光学活性型、ジアステレオ異性体、及びそのラセミ型、並びにこれらの医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る誘導体である。
式（Ｉ）の化合物及びその調製法については、ＷＯ２００５／０９７７７３に記載されている。
式（Ｉ）中の置換基Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＲ1は以下のように定義される。
Ａは、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ12アルキル又はＣ1〜Ｃ8アルキル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミン、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアルコキシ、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ6アルケニルアリール、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ6アルケニルヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ6アルキニルアリール、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロシクロアルキル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ6アルケニルシクロアルキル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ6アルケニルヘテロシクロアルキル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ6アルキニルシクロアルキル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。好適な実施形態によれば、ＡはＣ4〜Ｃ6アルキルアリール、特にｎ−ブチルフェニルである。
Ｒ1は、Ｈ、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロゲンからなる群より選択される。具体的な実施形態によれば、Ｒ1はＨである。
Ｂは、以下からなる群より選択されるアミン：
Figure 2009501197
 又は下記式のエーテル：
Figure 2009501197
 又は以下からなる群より選択されるカルボキサミド：
Figure 2009501197
 又は以下からなる群より選択されるスルホンアミド：
Figure 2009501197
 又は以下からなる群より選択される尿素成分：
Figure 2009501197
 である。
ここでＤは、以下のＤ１、Ｄ２、Ｄ３：
Figure 2009501197
 （ここで、ｍは０、１、２から選択される整数であり、ｎは１又は２から選択される整数であり、Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルである）；
又はＤ４
Figure 2009501197
 （ｎは０又は１から選択される整数である）
からなる群より選択される。
但し、Ｒは、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ12アルキル又はＣ1〜Ｃ8アルキル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ（エーテル又はポリエーテルを含む）、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミン、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアルコキシ、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール（例えば、ベンジル基）、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ6アルケニルアリール、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ6アルケニルヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ6アルキニルアリール、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロシクロアルキル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ6アルケニルシクロアルキル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ6アルケニルヘテロシクロアルキル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ6アルキニルシクロアルキル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。
Ｒ及びＡ中のアリール又はヘテロアリール部分は、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、ベンゾ（１，２，５）オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジゾリル、テトラゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾピリミジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シノリニル、ナフチリジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、プリニル、プテリジニル、キサンテニル、ベンゾキノリル、オキソラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレニル、インダニル、イミダゾリジニル、１，２，４−オキサジアゾリジニル、１，２，５−オキサジアゾリジニル、１，３，４−オキサジアゾリジニル、又はイソキサゾリジニルである。
具体的な実施形態によれば、アリール又はヘテロアリール部分は、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、バンゾジオキソリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリルである。
Ｒ及びＡ中のシクロアルキル部分としては、特にシクロペンチル又はシクロヘキシル基が挙げられる。
更に具体的な実施形態が存するのは、式（Ｉ）のカルボン酸であって、Ｂが
Figure 2009501197
 であるカルボン酸であり、好適な実施形態によれば、ＢはＢ１又はＢ２又はＢ３である。
式（Ｉ）の別の具体的な実施形態によれば、Ｂは、Ｂ１２、Ｂ１６、Ｂ１７、Ｂ２０、又はＢ２２である。
更に具体的な実施形態によれば、Ｄは：
Figure 2009501197
 の何れかである。
更に具体的な実施形態によれば、Ｄは
Figure 2009501197
 である。
更に別の具体的な実施形態によればＲはＣ4〜Ｃ6アルキル、例えばヘキシル基である。
本発明の好適な化合物としては、式（Ｉ）の化合物であって、ＡがＣ1〜Ｃ4アルキル又はハロゲンで置換されたフェニル基であり；ＢがＢ１、Ｂ２、Ｂ３、又はＢ１２であり；Ｒが置換又は非置換Ｃ4〜Ｃ6アルキル、置換又は非置換Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル、例えばＣ3〜Ｃ8シクロアルキル（例えばシクロペンチル又はシクロプロピル部分）で置換されたメチルであり；Ｄが：
Figure 2009501197
 である化合物が挙げられる。
更なる具体的な実施形態は、置換基エチニル−Ａが以下に示すようにパラ配置である、式（Ｉａ）の化合物に関する。
Figure 2009501197
具体的な一実施形態は、Ａがアリール部分であり、特に置換又は非置換フェニル基である、式（Ｉａ）のカルボン酸に存する。具体的なフェニルとしては、Ｃ1〜Ｃ8アルキル（更に好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキル）、ハロゲン、又はアルコキシ基（例えばブチル、トリフルオロメチル基、又は塩素）で置換されたフェニルが挙げられる。
更に具体的な実施形態は、置換基エチニル−Ａが以下に示すようにパラ配置又はオルト配置である、式（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物に関する。
Figure 2009501197
式中、ＡはＣ1〜Ｃ6アルキルアリール、チアゾリルであり；Ｂは、Ｂ１、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ１１、Ｂ１４、Ｂ１８であり；Ｒ及びＤは上記で定義したものである。
式（Ｉ）の具体的なＧｌｅｐｐ−１阻害剤としては、以下からなる群より選択されるものが挙げられる。
５−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（ヘキシル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸
５−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（ヘキシル）アミノ］−２−フルオロ安息香酸
４−（｛｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝［２−（４−クロロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸
５−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（３−フェニルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸
５−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（１−ナフチルメチル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸
５−（（４−tert−ブチルベンジル）｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸
４−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（ヘキシル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸
２−フルオロ−５−｛ヘキシル［４−（フェニルエチニル）ベンジル］アミノ｝安息香酸
５−［｛４−［（４−クロロフェニル）エチニル］ベンジル｝（ヘキシル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸
５−（ヘキシル｛４−［（４−メトキシフェニル）エチニル］ベンジル｝アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸
５−［ヘキシル（４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル］ベンジル｝アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸
５−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（シクロペンチルメチル）アミノ］−２−フルオロ安息香酸
５−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−２−フルオロ安息香酸
５−（（シクロペンチルメチル）｛４−［（４−メトキシフェニル）エチニル］ベンジル｝（ヘキシル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸
５−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（エチル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸
５−（ヘキシル｛４−［（４−プロピルフェニル）エチニル］ベンジル｝アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸
５−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（ペンチル）アミノ］−２−フルオロ安息香酸
５−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（メチル）アミノ］−２−フルオロ安息香酸
５−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（シクロプロピルメチル）アミノ］−２−フルオロ安息香酸
５−｛ブチル［４−（フェニルエチニル）ベンジル］アミノ］−２−フルオロ安息香酸
２−フルオロ−５−［［４−（フェニルエチニル）ベンジル］（プロピル）アミノ］安息香酸
２−フルオロ−５−［｛４−［（４−フルオロフェニル）エチニル］ベンジル｝（ヘキシル）アミノ］安息香酸
２−フルオロ−５−（ヘキシル｛４−［（４−プロピルフェニル）エチニル］ベンジル｝アミノ］安息香酸
５−｛｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝［（２−カルボキシシクロプロピル）メチル］アミノ｝−２−フルオロ安息香酸
５−［｛４−［（４−エチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（ヘキシル）アミノ］−２−フルオロ安息香酸
５−｛｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（ヘキシル）アミノ］−２−フルオロ安息香酸
５−｛［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］フェニル｝（ヘキシル）アミノ］メチル｝−２−フルオロ安息香酸
５−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（イソブチル）アミノ］−２−フルオロ安息香酸
５−［（１−｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］フェニル｝ペンチル）オキシ］−２−ヒドロキシ安息香酸
５−｛［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（ヘキシル）アミノ］カルボニル｝−２−ヒドロキシ安息香酸
５−｛［（４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンゾイル｝（ヘキシル）アミノ］メチル｝−２−ヒドロキシ安息香酸
５−｛［｛２−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル］（ヘキシル）アミノ］カルボニル｝−２−ヒドロキシ安息香酸
４−（（３−シクロペンチルプロピル）｛４−［（４−フルオロフェニル）エチニル］ベンゾイル｝アミノ］メチル｝−２−ヒドロキシ安息香酸
４−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンゾイル｝（３−シクロペンチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸
５−｛［｛４−［（４−フルオロフェニル）エチニル］ベンゾイル｝（ヘキシル）アミノ］メチル｝−２−ヒドロキシ安息香酸
５−｛［｛４−［（４−クロロフェニル）エチニル］ベンゾイル｝（ヘキシル）アミノ］メチル｝−２−ヒドロキシ安息香酸
５−｛［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（ヘキシル）アミノ］カルボニル｝−２−フルオロ安息香酸
５−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンゾイル｝（ヘキシル）アミノ］−２−フルオロ安息香酸
５−｛［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンゾイル｝（ヘキシル）アミノ］メチル｝−２−フルオロ安息香酸
４−［｛４−［（４−クロロフェニル）エチニル］ベンゾイル｝（３−シクロペンチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸。
更に別の具体的な実施形態によれば、Ｇｌｅｐｐ−１阻害剤は、式（II）のアルキニルアリールカルボキサミド（ここで式(II)は、式（IIａ）、（IIｂ）、（IIｃ）、又は（IIｄ）：
Figure 2009501197
 の何れかである）、その幾何異性体、そのエナンチオマーとしての光学活性型、ジアステレオ異性体、及びそのラセミ型、並びにこれらの医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る誘導体から選択される。
式（IIａ）、（IIｂ）、（IIｃ）及び（IIｄ）の化合物、並びにその調製法については、ＷＯ２００５／０１２２８０に記載されている。
当該式において、Ａは、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ15アルキニル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ6アルキニルアリール、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロアリールである。
Ｃｙは、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、又は置換又は非置換ヘテロシクリル基である。
Ｃｙ中の当該アリール又はヘテロアリール部分は、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、ベンゾ（１，２，５）オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジゾリル、テトラゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾピリミジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シノリニル、ナフチリジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、キサンテニル、ベンゾキノリル、オキソラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレニル、インダニル、イミダゾリジニル、１，２，４−オキサジアゾリジニル、１，２，５−オキサジアゾリジニル、１，３，４−オキサジアゾリジニル、又はイソキサゾリジニルである。
一実施形態によれば、Ｃｙは置換又は非置換フェニルである。また、ジアリール（例えば、ビフェニル）、又はジヘテロアリール、又はアリール−ヘテロアリール（例えば、フェニル−チアゾリル）、又はヘテロアリール−アリール（例えばチオゾリル−フェニル）部分も含まれる。
ｎは０又は１である。
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に、水素、又は置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群より選択される。一実施形態によれば、Ｒ1及びＲ2は何れも水素である。
Ｒ3は、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミン、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアルコキシ、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボキシ、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、アシル部分、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ6アルケニルアリール、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ6アルケニルヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ6アルキニルアリール、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロシクロアルキル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ6アルケニルシクロアルキル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ6アルケニルヘテロシクロアルキル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ6アルキニルシクロアルキル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。
具体的な一実施形態によれば、Ｒ1及びＲ2はそれぞれＨであり、Ｃｙはフェニル基であり、Ａは式−Ｃ≡Ｃ−Ｒ6（ここでＲ6は、フェニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルフェニル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルフェニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルフェニルである）である。
具体的なＧｌｅｐｐ−１阻害剤としては、以下からなる群より選択されるものが挙げられる。
４−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（３−シクロペンチルプロパノイル）アミノ］−２−ヒドロキシ−安息香酸
５−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸
５−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（ヘキサノイル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸
５−（（４−tert−ブチルベンゾイル）｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸
５−（（ビフェニル−４−イルカルボニル）｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸
５−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（３，３−ジメチルブタノイル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸
５−（（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸
５−（［（ベンジルオキシ）アセチル］｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸
５−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（４−ヘキシルベンゾイル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸
５−（（ｌ−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸
５−｛［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（ヘキサノイル）アミノ］メチル｝−２−ヒドロキシ安息香酸
（４−｛［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（ヘキサノイル）アミノ］メチル｝フェノキシ）酢酸
８−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（３−シクロペンチルプロパノイル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸
４−｛［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（３−シクロペンチルプロパノイル）アミノ］メチル｝−安息香酸
５−［｛４−［（４−クロロフェニル）エチニル］ベンジル｝（２−チエニルアセチル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸
５−［｛４−［（４−クロロフェニル）エチニル］ベンジル｝（２−チエニルアセチル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸
５−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（３−シクロペンチルプロパノイル）アミノ］−２−フルオロ安息香酸
５−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（３，３−ジメチルブタノイル）アミノ］−２−フルオロ安息香酸
４−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸
４−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（ヘキサノイル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸
４−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（３−シクロペンチルプロパノイル）アミノ］−２−フルオロ安息香酸
４−［｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（３−シクロペンチルプロパノイル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸
４−（（３−シクロペンチルプロパノイル）｛４−［（４−プロポキシフェニル）エチニル］ベンジル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸
４−（（３−シクロペンチルプロパノイル）｛４−［（４−プロピルフェニル）エチニル］ベンジル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸
５−｛［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（３−シクロペンチルプロパノイル）アミノ］メチル｝−２−ヒドロキシ安息香酸。
別の実施形態によれば、Ｇｌｅｐｐ−１阻害剤は式（III）のアルキニルアリールカルボキサミド（ここで式(III)は、式（IIIａ）、（IIIｂ）、又は（IIIｃ）：
Figure 2009501197
 の何れかである）、その幾何異性体、そのエナンチオマーとしての光学活性型、ジアステレオ異性体、及びそのラセミ型、並びにこれらの医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る誘導体から選択される。
式（IIIａ）、（IIIｂ）、及び（IIIｃ）の化合物、並びにその調製法については、ＷＯ２００５／０１１６８５に記載されている。
当該式において、Ａは、式−Ｃ−ＮＨＲ6であり、ここでＲ6は、Ｃ6〜Ｃ15アルキル、Ｃ2〜Ｃ15アルケニル、Ｃ2〜Ｃ15アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルフェニル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルフェニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルフェニルである。
Ｃｙは、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換アリール−ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロアリール−アリール、置換又は非置換アリール−アリール、置換又は非置換シクロアルキル、又は、置換又は非置換複素環基である。
かかるアリール又はヘテロアリールとしては、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、ベンゾ（１，２，５）オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾピリミジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ピラダジニル、ピリミジニル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シノリニル、ナフチリジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、キサンテニル、ベンゾキノリル、オキソラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレニル、インダニル、イミダゾリジニル、１，２，４−オキサジアゾリジニル、１，２，５−オキサジアゾリジニル、１，３，４−オキサジアゾリジニル、又はイソキサゾリジニルが挙げられる。
一実施形態によれば、Ｃｙは、置換又は非置換フェニル、置換又は非置換チアゾリル、置換又は非置換フェニル−チアゾリル、置換又は非置換チアゾリル−フェニルである。
ｎは０又は１である。
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素、又は置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。一実施形態によれば、Ｒ1及びＲ2は何れも水素である。
Ｒ3は、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミン、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアルコキシ、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換の飽和又は不飽和のＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、アシル部分、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ6アルケニルアリール、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ6アルケニルヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ6アルキニルアリール、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロシクロアルキル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ6アルケニルシクロアルキル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ6アルケニルヘテロシクロアルキル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ6アルキニルシクロアルキル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。
具体的な実施形態によれば、Ｒ1及びＲ2はそれぞれＨであり、Ｃｙは、フェニル、チアゾリル、フェニル−チアゾリル、チアゾリル−フェニルからなる群より選択され、Ｒ6は、Ｃ8〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルフェニル（これはＣ1〜Ｃ8アルキル又はフェノキシで置換されてよい）からなる群より選択される。
具体的なＧｌｅｐｐ−１阻害剤としては、以下からなる群より選択されるものが挙げられる。
５−［（３−シクロペンチルプロパノイル）（４−｛［（４−フェノキシベンジル）アミノ］カルボニル｝−ベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸
５−（（４−シアノベンゾイル）｛［２−（４−｛［（４−ペンチルベンジル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸
（４−｛［｛［２−（４−｛［（４−ペンチルベンジル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−１，３−チアゾール−イル］メチル｝（３−フェニルプロパノイル）アミノ］メチル｝フェノキシ）酢酸
（４−｛［［（２−｛４−［（オクチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］（３−フェニルプロパノイル）−アミノ］メチル｝フェノキシ）酢酸。
更に別の実施形態によれば、Ｇｌｅｐｐ−１阻害剤は、式（IV）：
Figure 2009501197
 の置換メチレンアミド、その幾何異性体、そのエナンチオマーとしての光学活性型、ジアステレオ異性体、及びそのラセミ型、並びにこれらの医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る誘導体である。
式（IV）の化合物、及びその調製法については、ＷＯ０３／０６４３７６に記載されている。
当該式において、Ｒ1は、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ12アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル又はヘテロ−シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ12アルキル−アリール、又は置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ12アルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ12アルケニル−アリール又はヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ2〜Ｃ12アルキニル−アリール又は−ヘテロアリールからなる群より選択される。
Ｒ2a及びＲ2bは、それぞれ独立に、Ｈ又は置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ12アルキルからなる群より選択される。
Ｃｙは、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換シクロアルキル、又は置換又は非置換複素環基である。
具体的な実施形態によれば、Ｒ2a及びＲ2bはそれぞれＨであり；Ｒ1は−ＣＡ1Ａ2Ａ3であり（ここでＡ1、Ａ2、Ａ3は、水素、メチル、エチル、プロピル、フェニル又はチエニルであり、シアノ、ハロゲン、メトキシ、ヒドロキシ、フェノキシ、−ＮＯ２、トリフルオロメチルで置換されていてもよい）；Ｃｙは、チエニル、フェニル又はビフェニルであり、−ＳＯ2Ｒ3、−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ3’（ここでＲ3’はＨであり、Ｒ3はＣ7〜Ｃ15アルキル、特にＣ8〜Ｃ15アルキル、更に好ましくはドデシル基であり、これはハロゲンで置換されてよい）である。但し、Ａ1、Ａ2、Ａ3のうち少なくとも２つは、水素又はメチル、エチル、プロピルではない。
別の具体的な実施形態によれば、Ｇｌｅｐｐ−１阻害剤は、式（Ｖ）：
Figure 2009501197
 を有する化合物、その幾何異性体、そのエナンチオマーとしての光学活性型、ジアステレオ異性体、及びそのラセミ型、並びにこれらの医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る誘導体である。
式（Ｖ）の化合物、及びその調製法については、ＷＯ０３／０６４３７６に記載されている。
当該式において、
Ｒ1は、フェニル、ベンジル、フェネチル、１−メチルベンジル（これはＣ1〜Ｃ6アルキル基又はシクロアルキル基で置換されてよい）からなる群より選択され；
Ｃｙは、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ3、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ3、Ｒ3で置換されたオキサジアゾール基（ここでＲ3は、Ｃ7〜Ｃ15アルキル、特にＣ8〜Ｃ15アルキル、更に好ましくはドデシル基である）からなる群より選択される部分で置換されたフェニル又はビフェニル基である。
式（IV）及び（Ｖ）のＧｌｅｐｐ−阻害剤の具体例としては、以下からなる群より選択されるものが挙げられる。
｛｛４−［（４−ヘキシルフェニル）エチニル］ベンジル｝［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−（オキソ）酢酸
（ベンジル｛４−［（ペンタデシルアミノ）カルボニル］ベンジル｝アミノ）（オキソ）酢酸
（｛［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］メチル｝｛４−［（ドデシルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−アミノ）（オキソ）酢酸
オキソ｛｛４−［（９Ｅ）−９−テトラデセノイルアミノ］ベンジル｝［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝酢酸
オキソ｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］［４−（３−ウンデシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル］アミノ｝酢酸
オキソ｛（４−テトラデシ−１−ニルベンジル）［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝酢酸
｛（４−ドデシ−１−ニルベンジル）［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
オキソ｛｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝［４−（３−ウンデシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル］アミノ｝酢酸
（［（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチル］｛４−［（ドデシルアミノ）カルボニル］ベンジル｝アミノ）−（オキソ）酢酸
｛（４−｛［（４−オクチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）−酢酸
｛｛シクロペンチル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝［４−（トリデカノイルアミノ）ベンジル］アミノ｝−（オキソ）酢酸
オキソ（［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［４−（３−ウンデシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ナフチル］メチル｝−アミノ）酢酸
｛｛シクロペンチル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝［４−（３−ウンデシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
（［２−（３−クロロフェニル）エチル］｛４−［（１Ｚ）−デセ−１−ニル］ベンジル｝アミノ）（オキソ）酢酸
｛［２−（３−クロロフェニル）エチル］［４−（３−ウンデシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
オキソ｛｛（１Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝［４−（３−ウンデシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル］アミノ｝酢酸
オキソ｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［４−（３−ウンデシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル］アミノ｝酢酸
オキソ｛｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝［４−（３−ウンデシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル］アミノ｝酢酸
（（４−デシ−１−ニルベンジル）｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）（オキソ）酢酸
｛｛１−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝［４−（３−ウンデシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
｛｛［４−（ドデシルオキシ）−１−ナフチル］メチル｝［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
（（４−デシ−１−ニルベンジル）｛１−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）（オキソ）酢酸
｛（４−デシ−１−ニルベンジル）［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
オキソ｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］［３−（３−ウンデシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル］アミノ｝酢酸
｛（４−ドデシルベンジル）［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
｛（３，５−ジクロロベンジル）［４−（トリデカノイルアミノ）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
｛｛４−［（４−オクチルフェニル）エチニル］ベンジル｝［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
オキソ｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］［４−（５−ウンデシル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］アミノ｝酢酸
｛｛４−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］ベンジル｝［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
｛（４−｛［４−（ヘプチルオキシ）フェニル］エチニル｝ベンジル）［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
｛｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
［［２−（３−クロロフェニル）エチル］（４−ドデシ−１−ニルベンジル）アミノ］（オキソ）酢酸
｛（４−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチニル｝ベンジル）［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
｛｛４−［２−（４−ヘキシルフェニル）エチル］ベンジル｝［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
｛｛４−［２−（４−ヘキシルフェニル）エチル］ベンジル｝［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
｛［４−（１１−ヒドロキシウンデシル）ベンジル］［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
｛（４−ドデシ−１−ニルベンジル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝（オキソ）酢酸
｛｛４−［（４−オクチルベンゾイル）アミノ］ベンジル｝［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
｛［（３−デシ−１−ニル−１−ベンゾフラン−５−イル）メチル］［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
｛［（３−ドデシ−１−ニル−１−ベンゾフラン−５−イル）メチル］［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
オキソ｛（｛３−［（４−プロピルフェニル）エチニル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチル）［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝酢酸
［（４−ドデシ−１−ニルベンジル）（４−フルオロベンジル）アミノ］（オキソ）酢酸
［ビス（４−オクチ−１−ニルベンジル）アミノ］（オキソ）酢酸
｛［（６−ドデシ−１−ニルピリジン−３−イル）メチル］［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
｛［（４−ドデシ−１−ニル−１−ナフチル）メチル］［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
（［１−（３−クロロフェニル）−１−メチルエチル］｛４−［（４−ヘキシルフェニル）エチニル］ベンジル｝アミノ）（オキソ）酢酸
オキソ｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］［４−（４−ウンデシル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンジル］アミノ｝酢酸
（｛４−［（４−ヘキシルフェニル）エチニル］ベンジル｝｛１−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）−（オキソ）酢酸
｛［４−（５−シクロヘキシルペンチ−１−ニル）ベンジル］［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
｛｛３−［（４−ヘキシルフェニル）エチニル］ベンジル｝［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
｛（４−デシ−１−ニルベンジル）［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸。
ＷＯ０３／０６４３７６に特に開示されていない、更なるＧｌｅｐｐ−１阻害剤としては、以下のものが挙げられる。
｛（４−ドデ−１−シ−１−ニルフェニル）［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
（（３−クロロベンジル）｛４−［（４−ヘキシルフェニル）エチニル］ベンジル｝アミノ）（オキソ）酢酸
｛｛４−［（４−ヘキシルフェニル）エチニル］ベンジル｝［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
（（４−クロロベンジル）｛４−［（４−ヘキシルフェニル）エチニル］ベンジル｝アミノ）（オキソ）酢酸
｛｛２−［（４−ヘキシルフェニル）エチニル］ベンジル｝［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
｛［４−（１１−フルオロウンデ−１−シ−１−ニル）ベンジル］［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
｛（４−ノ−１−ニ−１−ニルベンジル）［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
（｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝｛１−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−エチル｝アミノ）（オキソ）酢酸
［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（ジフェニルメチル）アミノ］（オキソ）酢酸
｛｛４−［（４−ヘキシルフェニル）エチニル］フェニル｝［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
オキソ｛｛４−［（４−ペンチルフェニル）エチニル］ベンジル｝［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝酢酸
｛｛４−［（４−ヘプチルフェニル）エチニル］ベンジル｝［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
５−［（カルボキシカルボニル）（４−デ−１−シ−１−ニルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸。
更に別のＧｌｅｐｐ−１阻害剤としては、式（VI）：
Figure 2009501197
 の化合物、その幾何異性体、そのエナンチオマーとしての光学活性型、ジアステレオ異性体、及びそのラセミ型、並びにこれらの医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る誘導体から選択される。
式（VI）の化合物、及びその調製法については、ＷＯ０２／１０２３５９に記載されている。
当該式（VI）において：Ｒ2は、非置換又は置換フェニル（これはアリール又はヘテロアリールと縮合している）であるか、又はＲ2は、非置換又は置換チエニル又は非置換又は置換フラニルであり、Ｒ3は、ヨード又は非置換又は置換フェニルであり、ｎは０〜４の整数、好ましくは１である。
更に別のＧｌｅｐｐ−１阻害剤としては、式（VII）：
Figure 2009501197
 の化合物、その幾何異性体、そのエナンチオマーとしての光学活性型、ジアステレオ異性体、及びそのラセミ型、並びにこれらの医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る誘導体から選択される。
式（VII）の化合物、及びその調製法については、ＷＯ０３／０３７３２８に記載されている。
当該式（VII）において、ｍ’は０、１、又は２であり、ｐは１〜３の整数である。
Ａは、Ｏ又は結合であり、Ｂは、置換又は非置換アリーレン、置換又は非置換ヘテロアリーレン、置換又は非置換ヘテロシクロアルキレン、又は置換又は非置換シクロアルキレンからなる群より選択され、更にＢは置換又は非置換フェニル基である。
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシル、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、非置換又は置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、非置換又は置換Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、非置換又は置換Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、非置換又は置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボキシ、非置換又は置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアシル、非置換又は置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアルコキシカルボニル、非置換又は置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノカルボニル、非置換又は置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアシルオキシ、アシルアミノ、非置換又は置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアシルアミノ、ウレイド、非置換又は置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルウレイド、非置換又は置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルバメート、非置換又は置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、非置換又は置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアルコキシ、スルファニル、非置換又は置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルファニル、スルフィニル、非置換又は置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフィニル、スルホニル、スルホニルアミノ、非置換又は置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、非置換又は置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニルアミノアリール、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、非置換又は置換Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル、非置換又は置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、非置換又は置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール、非置換又は置換Ｃ2〜Ｃ6アルケニル−アリール又は−ヘテロアリール、非置換又は置換Ｃ2〜Ｃ6アルキニルアリール又は−ヘテロアリールからなる群より選択される。
本発明の更なる態様は、自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患の治療のためのＧｌｅｐｐ−１阻害剤の使用である。
本発明の更に別の態様は、自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患の治療のためのＧｌｅｐｐ−１阻害剤に存する。
Ｇｌｅｐｐ阻害剤は、後述の方法（Ｇｌｅｐｐ−１結合アッセイ（インビトロアッセイ））により同定することができる。
本発明のＧｌｅｐｐ−１阻害剤は、医薬として使用される場合、一般的には医薬組成物の形で投与される。よって、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、及び（VII）の化合物と、医薬的に許容され得る担体、希釈剤、又は賦形剤とを含んでなる医薬組成物も、本発明の範囲内である。当業者であれば、医薬組成物を調製するのに適したこのような担体、希釈剤、又は賦形剤として、多種多様なものを知っているであろう。
かかる組成物は、医薬分野で公知の方法により調製することができ、少なくとも１つの活性化合物を含んでなる。一般的に、本発明の化合物は、医薬的に有効な量で投与される。実際に投与される化合物の量は、通常は医師により、関連する状況（治療される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度など）を考慮して決定されるであろう。
本発明の化合物は、一般に使用される補助剤、担体、希釈剤、又は賦形剤とともに、医薬組成物及びその単位用量の形態とした上で、かかる形態のまま固体として（例えば錠剤又は充填カプセルとして）、或いは液体として（例えば液剤、懸濁剤、エマルジョン、エリキシル剤、又はこれを充填されたカプセルとして）、何れも経口投与することができ、或いは無菌注射溶液の形態として、非経口投与（皮下使用を含む）することもできる。かかる医薬組成物及びその単位用量剤型は、成分を従来の比率で含有していればよく、追加の活性化合物や主成分を含んでいてもいなくてもよい。また、かかる単位用量剤型は、使用される１日の用量範囲に応じて、適切な有効量の活性成分を任意に含有し得る。
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、及び鼻内等、種々の経路により投与することができる。経口投与用の組成物は、バルクの液剤又は懸濁剤、又はバルク粉末の形態としてもよい。しかし、正確な投与が容易に実施できるように、組成物は単位用量剤型で提供するのがより一般的である。「単位用量剤型（unit dosage form）」という語は、ヒト被験者や他の哺乳動物への単位投与に適した、物理的に分離した単位を意味し、各単位は所望の治療効果を示すように計算された所定量の活性物質を含有する。一般的な単位用量剤型としては、液体組成物を充填及び計量済みのアンプル又はシリンジや、固体組成物の場合には丸剤、錠剤、カプセル剤などが挙げられる。そのような組成物中において、本発明のカルボン酸は通常は少量の成分（約０．１〜約５０重量％、又は好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りはビヒクル又は担体、及び所望の投与剤型の形成を補助する処理補助剤である。
経口投与に適した液体剤型としては、適切な緩衝液を含む水性又は非水性のビヒクル、懸濁剤及び調剤剤、着色剤、香味剤などが挙げられる。固体剤型には、例えば以下の任意の成分、又は同様の性質の化合物；結合剤、例えば微結晶セルロース、トラガカントゴム又はゼラチン；賦形剤、例えばデンプン又は乳糖、崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモデル（Primogel）、又はコーンスターチ；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；流動促進剤、例えばコロイド二酸化ケイ素；甘味剤、例えばショ糖又はサッカリン；又は香味剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ色風味がある。
注射組成物は通常、注射用無菌食塩水又はリン酸緩衝化生理食塩水、又は当該分野で公知の他の注射用担体を主成分とする。上述したように、そのような組成物中の式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）及び（VII）の化合物は、通常は少量成分であり、多くの場合は０．０５〜１０重量％の範囲であって、残りは注射用担体などである。
上述の経口投与用又は注射用組成物の成分は、代表的なものに過ぎない。別の物質や加工法については、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本文献は援用により本明細書に組み込まれる。
また、本発明の化合物は持続放出剤型として、或いは持続放出薬剤送達システムから投与することもできる。代表的な持続放出物質についても、Remington's Pharmaceutical Sciences の援用内容に記載されている。
実施例１：生物学的アッセイ
Ｇｌｅｐｐ−１阻害剤の同定を可能にするアッセイを以下に示す。また、Ｇｌｅｐｐ−１阻害剤の抗炎症作用を示すアッセイの例も示す。
式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）及び（VII）の化合物を、以下のアッセイに供すればよい。
（１）Ｇｌｅｐｐ−１結合アッセイ（インビトロ）
（２）インビトロアッセイ：細胞機能的効果。ＴＨＰ−１細胞に対するＭＣＰ−１誘導化学走化性の作用。
（３）チオグリコール酸によるリンパ球動員（炎症のインビボモデル）
（４）マウスのコラーゲン誘導性関節炎（Collagen induced arthritis：ＣＩＡ）（炎症のインビボモデル）
（５）接触過敏症（Contact hypersensitivity：ＣＨＳは皮膚炎症のＴ細胞性モデルである）
（６）ＥＡＥ（ＭＳのインビボモデル）
（７）潰瘍性大腸炎
（１）Ｇｌｅｐｐ−１結合アッセイ（インビトロ）
試験化合物のＰＴＰ阻害活性の測定のためのアッセイは、当業者に公知である。かかるアッセイの例を以下に記載する。
ＰＴＰ酵素アッセイは、試験化合物の存在下におけるＧｌｅｐｐ−１の阻害の程度を測定することを目的とする。この阻害はＩＣ50値で示され、これは以下の濃度のＧｌｅｐｐ−１基質ＤｉＦＭＵＰを使用してＧｌｅｐｐ−１の５０％阻害を達成するのに必要な試験化合物の濃度を示す。
− Ｇｌｅｐｐ−１用３０μＭ ＤｉＦＭＵＰ
ａ）ＰＴＰクローニング
Ｇｌｅｐｐ−１の触媒ドメインのクローニング及び発現は、S. Waechli et al.: J. Biol. Chem. 2000, 275(13), pp 9792-9796 の記載に従って行なえばよい。
ｂ）材料と方法
ＤｉＦＭＵＰアッセイは、Ｇｌｅｐｐ−１により仲介される、ＤｉＦＭＵＰ（６，８−ジフルオロ−４−メチルウンベリフェリルリン酸）（これはＧｌｅｐｐ−１の基質である）から、その安定な加水分解生成物、すなわちＤｉＦＭＵ（６，８−ジフルオロ−７−ヒドロキシクマリン）への脱リン酸化を追跡することを可能にする。ＤｉＦＭＵＰは若干ｐＫａが低く、且つ量子収率が高いので、ＤｉＦＭＵＰによって酸性及びアルカリ性の双方のホスファターゼ活性を高感度に測定することが可能となる。
測定は９６ウェルプレートフォーマット中で、酵素としてヒト組換えＧｌｅｐｐ−１を用い、基質として６，８−ジフルオロ−４−メチルウンベリフェリルリン酸（ＤｉＦＭＵＰ、分子プローブ、Ｄ−６５６７）を用いて行なった。試験対象となる化合物を、２ｍＭの濃度となるように１００％ＤＭＳＯに溶解した。次に６０％ＤＭＳＯを用いて、試験化合物の段階希釈（濃度１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３、０．０１、０．００１μＭを得る）を手作業で行なった。８μｌの希釈化合物又はビヒクル（６０％ＤＭＳＯ＝対照）をブラックCostar９６ウェルプレートに入れた。アッセイ緩衝液（２０ｍＭ トリス塩酸、ｐＨ７．５、０．０１％ ＩＧＥＰＡＬ ＣＡ−６３０、０．１ｍＭ エチレンジアミン四酢酸、１ｍＭ ジチオスレイトール）で希釈した４２μｌのヒト組換えＧｌｅｐｐ−１酵素を、任意により化合物又はビヒクルの希釈物に加え（ブラックCostar９６ウェルプレートに入れた）、次にアッセイ緩衝液で希釈した５０μｌのＤｉＦＭＵＰを入れた。室温で３０分間反応させた後、蛍光強度（積分又は強度）をPerkin-Elmer Victor2 分光蛍光光度計（６，８−ジフルオロ−７−ヒドロキシクマリンの励起は３５５ｎｍで、４６０ｎｍの発光は０．１秒）で読んだ。阻害パーセントは、試験化合物（ＰＴＰ阻害剤）の不在下の、すなわち溶媒単独（５％ＤＭＳＯ）での相対的蛍光を測定することにより求められる。阻害のＩＣ50は三重の実験で決定した。
式（Ｉ）の試験化合物はＧｌｅｐｐ−１に関して、好ましくは２０μＭ未満、更に好ましくは５μＭ未満の阻害（ＩＣ50値で示す）を示す。
Figure 2009501197
（２）インビトロアッセイ：細胞機能作用、インビトロ化学走化性
本測定は以下のように行なった。無血清培地中でＴＨＰ１細胞を３時間飢餓状態にした後、０．５％ＢＳＡ含有培地中、１０7細胞／ｍｌと、表記の阻害剤とを含む液を調製した。上方チャンバー（５μｍ孔径トランスウェルプレート、ＣＯＳＴＡＲ、ニューヨーク）には１００μｌの細胞を入れ、下側チャンバーには、６００μｌのＭＣＰ−１／ＣＣＬ２を含有し、且つ試験化合物が不在又は存在する培地を入れた。５％ＣＯ2下、３７℃で３時間インキュベートした後、膜を通過した細胞を集め、Beckman Coulter（登録商標）AcT 5diffTMで計測した。
試験化合物（｛｛４−［（４−ヘキシルフェニル）エチニル］ベンジル｝［４−（トリフルオロメチル）−ベンジル］アミノ｝−（オキソ）酢酸、５−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（ヘキシル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸、５−｛［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（ヘキシル）アミノ］カルボニル｝−２−ヒドロキシ安息香酸）は、ＥＣ50が１〜１５μＭでリンパ球の化学走化性を阻止する。
ヒト単球を用いたインビトロ化学走化性：
測定は以下のように行なった。
材料：
・培地（フェノールレッド非含有ＲＰＭＩ１６４０）、Ｌ−グルタミン、０．３％ＤＭＳＯ、及び２％胎児牛血清を含有。
・９６ウェルフィルタープレート（Neuro Probe Inc., ChemoTX #101-5）、孔径５ミクロン。
・９６ウェルフィルタープレート（Neuro Probe Inc., FP1）。
・ブラック９６ウェルリーダープレート（Costar#3915）。
・ケモカイン（MCP-1, R & D Systems）、１マイクロモルで使用。
・CyQUANT細胞増殖アッセイキット（CyQUANT Cell Proliferation Assay Kit, Molecular Probe Inc. #C7026）。
・ＭＡＣＳソーティングによる単球調製用バッファーコート。
・autoMACS（登録商標）精製キット（MiltenyiBiotec #130-091-153）。
方法：
・「無傷（untouched）」単球調製用autoMACS（登録商標）磁気細胞ソーティングを用い、単一のバッファーコートから陰性枯渇（negative depletion）により単球を調製。
・単球（１×１０6細胞／ｍｌ）を、選択した最終濃度の試験化合物とともに３７℃で２０分間インキュベート。
・化学走化性プレートを調製：化学走化性ウェルの下側チャンバーにケモカインを添加（この際、プレートカバー内で片側にフィルターを置いて、フィルターへの接触を避けることが好ましい）。
・ケモカインを有する化学走化性ウェルの下側チャンバーに適宜、試験化合物を添加（注意：化学走化の間は上方チャンバーと下側チャンバーの両方に化合物が存在する）。
・気泡を発生させないように注意しながら、プレートフィルター上に単球を配置（総量２０μｌで２０，０００細胞／ウェル）。フタを戻す。
・３７℃で２時間インキュベート。
・インキュベーターから注意深くプレートを取り出し、フタを取る。フィルターを１０ｍｌのＰＢＳで洗浄して、遊走しなかった細胞を除去。これは１０ｍｌのピペットを使用し、プレートを４５°傾斜させて行なう。フィルター自体に接触させることなく、金属の境界にピペットチップを軽くタップし、ＰＢＳをフィルター上に流す。
・漏斗アセンブリーを用い、更には２０００ｒｐｍで２分間遠心分離して、遊走細胞を移動プレートからブラックリーダープレートに移送。
・プレート上に接着プレートを置いて、−８０℃で一晩放置。
・翌日、プレートの霜を除去し、ＣｙＱＵＡＮＴを添加。
・プレートをWallac Victor Fluorescent Counter（４８０ｎｍで励起、５２０ｎｍで発光）で読み取る。
（３）チオグリコール酸によるリンパ球動員（炎症のインビボモデル）
以下のアッセイは、マウスのチオグリコール酸（即ち抗炎症剤）刺激によるリンパ球動員モデルにおける、Ｇｌｅｐｐ−１阻害剤の抗炎症作用を測定することを目的とする。
このアッセイは以下のように行なった：
全部で６匹のＣ*Ｈマウス（約８〜９週齢のBreeding Janvier；IFFACREDO, l'Abreste, フランスから入手）を使用した。それぞれ６匹の動物からなる２群を作製した：
・第１群：動物に３０ｍｇ／ｋｇ用量のデキサメタゾンを（経口）投与（陽性対照）。
・第２群：動物にビヒクル中可溶化Ｇｌｅｐｐ−１阻害剤３０ｍｇ／ｋｇ用量を（経口）投与。
・第３群：陰性対照（ビヒクル）。
・第４群：シャム又はベースライン：動物にＧＬＥＰＰのビヒクル及び食塩水を投与（チオグリコールの「ビヒクル」）。
実験プロトコール：
８〜９週齢のメスのＣ３Ｈマウスを１８時間絶食させた。チオグリコール酸（１．５％、４０ｍｌ／ｋｇ）の腹腔内注射の１５分前に、マウスにＧｌｅｐｐ−１阻害剤を経口投与した。対照マウスにはＣＭＣ／ツイーン（Tween）をビヒクル（１０ｍｇ／ｋｇ）として投与した。その後マウスをＣＯ2吸入により屠殺し、腹腔を５ｍｌの氷冷ＰＢＳ／１ｍＭ ＥＤＴＡで２回洗浄した。それぞれ好中球又はマクロファージ動員を評価するために、チオグリコール酸抗原刺激後４時間又は４８時間に胃洗浄を行なった。白血球（好中球、リンパ球、又はマクロファージ）をBeckman Coulter（登録商標）AC5diff（登録商標）を用いて計測した。基準薬剤としてはデキサメタゾンを使用した。
Figure 2009501197
（４）マウスのコラーゲン誘導性関節炎（ＣＩＡ）（炎症のインビボモデル）
以下のアッセイは、マウスのコラーゲン誘導性関節炎モデルにおけるＧｌｅｐｐ−１阻害剤のインビボの抗炎症作用を測定することを目的とする。
このアッセイは以下のように行なった。
ある特定のげっ歯動物系統においては、同種又は異種（ウシ、ニワトリ）II型コラーゲン（ＣII）をアジュバント油状物と混合して二回注射することにより、慢性多発関節炎の誘導を誘発することができる（１−３）。コラーゲン誘導性関節炎（ＣＩＡ）は、慢性関節リウマチの有効な動物モデルであると考えられている。このモデルでは、ラット又はマウスへのアジュバント中の同種又は異種II型コラーゲン（ＣII）の皮内注射により、慢性末梢関節炎が誘発される。げっ歯動物では、ＣＩＡに対する感受性は、主にＭＨＣ遺伝子により制御されることが証明されている。ＣＩＡはＴ細胞活性化に依存することを示す証拠が蓄積している。例えば、免疫マウスでのマウスＣIIに対するＴ細胞増殖応答、免疫脾臓細胞による疾患の養子導入の成功、病態の誘導に対する無胸腺ヌードマウスの耐性等が挙げられる（１−２）。
動物：マウス；系統：ＤＢＡ／１ｊ（Charles River, Calco, イタリア）；性：オス；年齢：８〜９週。
馴化：実験が行なわれる実験室動物舎で少なくとも５日間。
収容と食餌：マウスは標準的実験室条件（非特定病原体未感染）に置かれ、食物と水は自由に与える。
ＣＩＡの誘導：
マウスII型ＣＩＡの誘導は、別の箇所に記載の方法で行なえばよい（４−５）。デキサメタゾンや特異的ＴＮＦ−アルファ阻害剤のような陽性対照薬剤は、ニワトリ及びウシII型Ｃ誘導性関節炎に同等に有効である。簡単に説明すると、ニワトリＣIIを０．０１Ｍ酢酸に２ｍｇ／ｍｌの濃度となるよう、４℃で一晩攪拌して溶解させる。結核菌（Mycobacterium tuberculosis）Ｈ３７Ｒａ（Difco, Detroit, MI）を５ｍｇ／ｍｌの濃度で加えてＣＦＡを調製する。注射の前に、ＣIIを等量のＣＦＡで乳化する。
ＣＩＡを誘導するために、マウスの尾の基部に１００μgのＣIIを含有する１００μｌのエマルジョンを皮内注射する。２１日目に、ＣＦＡ中のＣIIの２回目の注射を行う。
治療法
試験の治療部としては、≧１の臨床スコアを示す動物からなる、５群のマウスを作製し、これを以下のように１０日間処置する。
第１群：試験化合物１５ｍｇ／ｋｇを経口で１日２回。
第２群：試験化合物３０ｍｇ／ｋｇを経口で１日２回。
第３群：試験化合物４５ｍｇ／ｋｇを経口で１日２回。
第４群：ビヒクル（０．５％MethocelA4M／０．２５％tween-20水溶液）。
第５群：デキサメタゾン、陽性対照群として０．３ｍｇ／ｋｇ。
各群は１０匹のマウスからなる。処置の最終日に動物を屠殺する。
ＣＩＡの臨床評価：肉眼によるスコア化システムにより、マウスを関節炎について毎日評価する（３−４）：０＝関節炎の兆候無し；１＝足又は単指の腫脹及び／又は発赤；２＝２つの関節が関与；３＝３つ以上の関節が関与；４＝足及び指全体の重篤な関節炎。個々の足のスコアを合計して、関節炎指数が計算される。
臨床的重症度は、足の容積の変化を定量することにより測定される。プレチスモメトリを使用して両後肢の容積を定量する。
関節炎傷害の評価：免疫の２８日後にマウスを屠殺する。心臓穿刺により血液を採取し、足と膝を取り出し、１０％ホルマリンに固定し、マウスの治療処方を知らない観察者が組織学的検査を行なう。組織学的変化の検査は、ホルマリン固定した足と膝の顕微鏡観察により行なう。足は毛を刈って脱灰溶液に２４時間漬け、パラフィン包埋し、５ミクロン切片とし、ヘマトキシリンとエオシンで染色し、光学顕微鏡を用いて調べる（４−５）。
関節軟骨の侵食の組織学的評価は、後述のサフラニン染色による評価と同じ基準を使用して、エオシンヘマトキシリン染色により行なう。
関節軟骨の侵食：この評価は数値スコアに基づき、病変の重症度及び範囲に応じて大きくなる。これらの数値は切片全体の全体評価を意味する。
０＝侵食無し；関節軟骨は無傷。
１〜２＝関節軟骨の侵食が局所的に存在。
３＝関節軟骨の侵食がより拡大。
４＝関節軟骨の広範且つ大規模な破壊。
組織学的パラメータは、予防処置マウスの全ての群で測定される。
血液サンプリング
臨床観察期間中に改善の所見が見られた場合は、最後の処置の２時間後に、処置群の各動物から（屠殺前に）血液試料を採取する。
（５）接触過敏症（ＣＨＳは皮膚炎症のＴ細胞性モデルである）
以下のアッセイは、マウスの皮膚炎症モデルにおけるＧｌｅｐｐ−１阻害剤のインビボの抗炎症作用を測定することを目的とする。
このアッセイは以下のように行なった：
材料：
・８週齢〜１２週齢のメスＢａｌｂ／Ｃマウス。
・溶媒：アセトン／オリーブ油混合物（４：１）。
・ハプテン：ＤＮＦＢ（ジニトロフルオロベンゼン、Ｓｉｇｍａ ＃Ｄ１５２９）。
・感作溶液：溶媒中０．５％ＤＮＦＢ、新たに調製。
・抗原刺激溶液：溶媒中０．２％ＤＮＦＢ、新たに調製。
・ノギス（Mitutoyo, Urdorf, Switzerland）。
・イソフルラン
方法
０日目：ＣＨＳの感作：
ＣＨＳを誘導するために、７２匹のマウスの群の毛を剃った背中に３５μｌのアセトニトリル／オリーブ油（４：１）中の０．５％ＤＮＦＢを塗布した。６匹のマウスを陰性対照（未感作動物）とした。
５日目：ＣＨＳの誘発：
感作動物及び未感作対照動物に対して＋５日目に、１０μｌのアセトニトリル／オリーブ油（４：１）中の０．２％ＤＮＦＢを右耳の両側に塗布して抗原刺激（ＣＨ）した。対照として左耳に、同量のハプテンビヒクルを塗布した。
１．ｎ＝１２、蒸留水中０．５％Methocel A4M／０．２５％Tween-20を経口投与し、１時間後にＣＨ。
２．ｎ＝１２、１ｍｇ／ｋｇの試験化合物を経口投与し、１時間後にＣＨ。
３．ｎ＝１２、３ｍｇ／ｋｇの試験化合物を経口投与し、１時間後にＣＨ。
４．ｎ＝１２、１０ｍｇ／ｋｇの試験化合物を経口投与し、１時間後にＣＨ。
５．ｎ＝１２、３０ｇ／ｋｇの試験化合物を経口投与し、１時間後にＣＨ。
６．ｎ＝１２、１ｍｇ／ｋｇのメソトレキセートを皮下投与し、１時間後にＣＨ。
右耳の一部を切除し、ホルマリン固定し、一部を液体窒素で固定した（サイトカイン測定用）。
６日目：耳の腫脹の評価（基準読み取り：basic read out）
両耳の厚さを各３つの点で測定し、耳の腫脹を以下の式により評価した：
［（Ｔn−Ｔ5）右耳］−［（Ｔn−Ｔ5）左耳］
（式中、Ｔn及びＴ5はそれぞれ、試験ｎ日目及び抗原刺激前５日目における耳の平均厚さの値である）。
（６）ＥＡＥ（ＭＳのインビボモデル）
以下のアッセイは、ＥＡＥモデルにおけるＧｌｅｐｐ−１阻害剤のインビボの抗炎症作用を測定することを目的とする。
このアッセイは以下のように行なった：
慢性ＥＡＥ（実験的自己免疫脳脊髄炎）に対するＧｌｅｐｐ阻害剤の予防的処置の効果
材料
マウス：Ｃ５７ＢＬ／６ＮコロニーはCharles River Italia（Calco, Lecco, Italy）から提供された。
馴化有り：試験を開始する前少なくとも５日間。この期間に毎日、動物の試験に対する適合性を観察する。
約８週齢；１８〜２２ｇ。
収容：
− 空調された部屋で１０匹の動物／ケージ。
− 温度：２２℃±２。
− 相対湿度：５５％±１０。
− 空気の交換：ＨＥＰＡ９９．９９％で約１５〜２０回／時間の濾過。
− 光：１２時間サイクル（７ａ．ｍ．〜７ｐ．ｍ．）。
− ケージ：Makrolon（登録商標）ケージ、４２．５×２６．６×１５ｈ、それぞれステンレス鋼のカバーの付いたラックを有する。ケージの底にグリルを挿入する。グリルを通してケージの底に落ちる廃棄物を定期的に廃棄する。
実験計画
試験には各１３匹の動物からなる５群を使用する。すべての群を以下の処理に割り当てる。
Figure 2009501197
ビヒクル：Methocel4C／Tween（０．２５％）水溶液を用いて、試験化合物（Ｇｌｅｐｐ阻害剤）を希釈し、適切な濃度にする。
投与経路：３、１０、及び３０ｍｇ／ｋｇの用量の試験化合物（Ｇｌｅｐｐ阻害剤）を、１０ｍＬ／ｋｇの量で経口投与する。第１群には、ビヒクル（Methocel4C／Tween（０．２５％））を１０ｍＬ／ｋｇの量で経口投与する。
治療的処置は免疫の７日後に開始し、２１日間継続する。
臨床観察：
免疫の７日後から開始して、個々のマウスにおける麻痺の存在を、以下の臨床スコアに基づいて評価する。
０＝疾患の兆候無し。
０．５＝部分的な尾の麻痺。
１＝尾の麻痺。
１．５＝尾の麻痺＋片後肢の部分的麻痺。
２＝尾の麻痺＋後肢の衰弱又は後肢の部分的麻痺。
２．５＝尾の麻痺＋後肢の部分的麻痺（骨盤低下）。
３＝尾の麻痺＋後肢の完全な麻痺。
３．５＝尾の麻痺＋後肢の完全な麻痺＋失禁。
４＝尾の麻痺＋後肢の麻痺＋前肢の衰弱又は部分的麻痺。
５＝瀕死又は死亡。
（７）マウスのデキストラン硫酸ナトリウム誘導性潰瘍性大腸炎
この測定は以下のように行なった：
飲料水を通じてデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ、４％）によりメスのマウス（Ｂａｌｂ／ｃ、２０〜２２ｇ、Elevage Janvier）を投与し、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を誘導した。７日間に亘って、マウスにＤＳＳを自由摂取させた。体重を毎日測定した。ＵＣの重症度は、便の粘度（０＝硬い、１＝緩い、２＝下痢）と血液の存在（０＝血液無し、１＝潜血、２＝著しい直腸の出血）を推定する臨床スコア（範囲０〜４）により評価した。疾患誘導の７日後に、動物を屠殺した。大腸の長さと重量を測定し、重量／長さ／１００ｇ体重の比率を計算した。脾臓重量も測定した。
本発明の化合物（１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇ、経口）を、０．５％メトセル／０．２５％Tween-20に懸濁し、ＵＣ誘導の３、４、５、及び６日後に１日２回投与した。基準化合物としてはスフファサラジン（２００ｍｇ／ｋｇ、経口）を使用した。
結果
体重／長さ比による推定では、５−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（ヘキシル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸（１０，３０及び１００ｍｇ／ｋｇ、経口）によって、大腸の縮小が有意に防止された（それぞれ、−２２％*，−２８％**、及び−３５％***）。
５−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（ヘキシル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸をそれぞれ３０及び１００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与すると、脾腫が有意に低下（−３１％*と−６５％***）し、臨床スコアが改善した（−２９％〜−５４％、及び−２１％〜−５４％）。
５−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］−ベンジル｝（ヘキシル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸（１０、３０及び１００ｍｇ／ｋｇ、経口）によっても、体重の減少が防止された。
体重／長さ比による推定では、５−｛［｛２−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（ヘキシル）アミノ］カルボニル｝−２−ヒドロキシ安息香酸（１０及び３０ｍｇ／ｋｇ、経口）によって、大腸の縮小が有意に防止された（それぞれ−４７％***及び−５０％***）。
５−｛［｛２−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（ヘキシル）アミノ］カルボニル｝−２−ヒドロキシ安息香酸を、それぞれ１０及び３０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与すると、脾腫が有意に低下（−２５％*と−４５％**）し、臨床スコアが改善した（−９％〜−２９％、及び−１４％〜−２９％）。
５−｛［｛２−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（ヘキシル）アミノ］カルボニル｝−２−ヒドロキシ安息香酸（１０及び３０ｍｇ／ｋｇ、経口）によっても、体重減少が防止された。
*：ｐ＜０．０５，**：ｐ＜０．０１，***：ｐ＜０．００１（薬剤処理群対ビヒクル処理群）。
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- Wharram, B. L., M. Goyal, P. J. Gillespie, J. E. Wiggins, D. B. Kershaw, L. B. Holzman, R. C. Dysko, T. L. Saunders, L. C. Samuelson and R. C. Wiggins (2000). "Altered podocyte structure in GLEPPl (Ptpro)-deflcient mice associated with hypertension and low glomerular filtration rate." J. Clin. Invest. 106(10): 1281-90.
− ＷＯ０２／１０２３５９
− ＷＯ０３／０３７３２８
− ＷＯ２００５／０１１６８５
− ＷＯ２００５／０１２２８０
− ＷＯ２００５／０９７７３
− ＷＯ０３／０６４３７６

Claims (26)

  1. 自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患の治療用薬剤の製造のためのＧｌｅｐｐ−１阻害剤の使用。
  2. 疾患が、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、膠原性大腸炎、リンパ球性大腸炎、便流変更性大腸炎、過敏性腸症候群、神経炎症（多発性硬化症、ギランバレー症候群、慢性炎症性多発性神経障害（ＣＩＰＮ）を含む）、急性呼吸窮迫症候群を含む肺疾患；骨関節炎及び慢性関節リウマチを含む関節と骨の疾患；肝繊維症、肝硬変、及び慢性肝疾患を含む肝臓疾患；ループス、糸球体硬化症、全身性硬化症、照射後繊維症、及び嚢胞性線維症を含む繊維性疾患；アテローム性動脈硬化症、心筋症、及び心筋梗塞を含む血管疾患；再狭窄；並びに、筋萎縮性側策硬化症を含む中枢神経系の変性疾患、又は強皮症や乾癬を含む皮膚の炎症性疾患からなる群より選択される、請求項１記載の使用。
  3. Ｇｌｅｐｐ−１阻害剤が、式（Ｉ）：
    Figure 2009501197
     のカルボン酸、その幾何異性体、そのエナンチオマーとしての光学活性型、ジアステレオ異性体、及びそのラセミ型、並びにこれらの医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る誘導体であり、ここで
    Ａは、Ｃ1〜Ｃ12アルキル又はＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6 アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミン、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、飽和又は不飽和Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルアリール、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル ヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルアリール、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルシクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルヘテロシクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルシクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
    Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロゲンからなる群より選択され；
    Ｂは：
    Figure 2009501197
     からなる群より選択され、
    Ｄは、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３：
    Figure 2009501197
     （ここで、ｍは０、１、又は２から選択される整数であり、ｎは１又は２から選択される整数であり、Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルである）；又はＤ４：
    Figure 2009501197
     からなる群より選択され、
    Ｒは、Ｃ1〜Ｃ12アルキル又はＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミン、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、飽和又は不飽和Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルアリール、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルアリール、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルシクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルヘテロシクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルシクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロシクロアルキルからなる群より選択される、請求項１又は２に記載の使用。
  4. Ｇｌｅｐｐ−１阻害剤が、式（Ｉａ）：
    Figure 2009501197
     （式中、Ａ、Ｂ、及びＤは請求項３で定義したものである）のカルボン酸である、請求項３記載の使用：
  5. ＡがＣ1〜Ｃ6アルキルアリール、特にｎ−ブチルフェニルである、請求項３又は４に記載の使用。
  6. Ｂが、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１２、Ｂ１６、Ｂ１７、Ｂ２０、又はＢ２２であり、特にＢ１、Ｂ２、又はＢ３である、請求項３〜５の何れか一項に記載の使用。
  7. ＲがＣ4〜Ｃ6アルキルである、請求項３〜６の何れか一項に記載の使用。
  8. Ａが、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はハロゲンで置換されたフェニル基であり；Ｂが、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、又はＢ１２であり；Ｒが、Ｃ4〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、又はＣ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキルであり；Ｄが：
    Figure 2009501197
     から選択される、請求項３〜６の何れか一項に記載の使用。
  9. Ｇｌｅｐｐ−１阻害剤が、式（Ｉｂ）又は式（Ｉｃ）：
    Figure 2009501197
     （式中、Ａは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、チアゾリルであり；Ｂは、Ｂ１、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ１１、Ｂ１４、又はＢ１８であり；Ｄは、請求項３で定義したものである）のカルボン酸である、請求項３記載の使用。
  10. Ｇｌｅｐｐ−１阻害剤が、
    ５−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（ヘキシル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸
    ５−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（ヘキシル）アミノ］−２−フルオロ安息香酸
    ４−（｛｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝［２−（４−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸
    ５−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（３−フェニルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸
    ５−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（ｌ−ナフチルメチル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸
    ５−（（４−tert−ブチルベンジル）｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸
    ４−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（ヘキシル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸
    ２−フルオロ−５−｛ヘキシル［４−（フェニルエチニル）ベンジル］アミノ｝安息香酸
    ５−［｛４−［（４−クロロフェニル）エチニル］ベンジル｝（ヘキシル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸
    ５−（ヘキシル｛４−［（４−メトキシフェニル）エチニル］ベンジル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸
    ５−［ヘキシル（４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル｝ベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸
    ５−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（シクロペンチルメチル）アミノ］−２−フルオロ安息香酸
    ５−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−２−フルオロ安息香酸
    ５−（（シクロペンチルメチル）｛４−［（４−メトキシフェニル）エチニル］ベンジル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸
    ５−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（エチル）アミノ］−２−フルオロ安息香酸
    ５−（ヘキシル｛４−［（４−プロピルフェニル）エチニル］ベンジル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸
    ５−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（ペンチル）アミノ］−２−フルオロ安息香酸
    ５−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（メチル）アミノ］−２−フルオロ安息香酸
    ５−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（シクロプロピルメチル）アミノ］−２−フルオロ安息香酸
    ５−｛ブチル［４−（フェニルエチニル）ベンジル］アミノ｝−２−フルオロ安息香酸
    ２−フルオロ−５−［［４−（フェニルエチニル）ベンジル］（プロピル）アミノ］安息香酸
    ２−フルオロ−５−［｛４−［（４−フルオロフェニル）エチニル］ベンジル｝（ヘキシル）アミノ］安息香酸
    ２−フルオロ−５−（ヘキシル｛４−［（４−プロピルフェニル）エチニル］ベンジル｝アミノ）安息香酸
    ５−｛｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝［（２−カルボキシシクロプロピル）メチル］アミノ｝−２−フルオロ安息香酸
    ５−［｛４−［（４−エチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（ヘキシル）アミノ］−２−フルオロ安息香酸
    ５−［｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（ヘキシル）アミノ］−２−フルオロ安息香酸
    ５−｛［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］フェニル｝（ヘキシル）アミノ］メチル｝−２−フルオロ安息香酸
    ５−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（ｉｓｏブチル）アミノ］−２−フルオロ安息香酸
    ５−［（ｌ−｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］フェニル｝ペンチル）オキシ］−２−ヒドロキシ安息香酸
    ５−｛［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（ヘキシル）アミノ］カルボニル｝−２−ヒドロキシ安息香酸
    ５−｛［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンゾイル｝（ヘキシル）アミノ］メチル｝−２−ヒドロキシ安息香酸
    ５−｛［｛２−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（ヘキシル）アミノ］カルボニル｝−２−ヒドロキシ安息香酸
    ４−（（３−シクロペンチルプロピル）｛４−［（４−フルオロフェニル）エチニル］ベンゾイル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸
    ４−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンゾイル｝（３−シクロペンチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸
    ５−｛［｛４−［（４−フルオロフェニル）エチニル］ベンゾイル｝（ヘキシル）アミノ］メチル｝−２−ヒドロキシ安息香酸
    ５−｛［｛４−［（４−クロロフェニル）エチニル］ベンゾイル｝（ヘキシル）アミノ］メチル｝−２−ヒドロキシ安息香酸
    ５−｛［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（ヘキシル）アミノ］カルボニル｝−２−フルオロ安息香酸
    ５−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンゾイル｝（ヘキシル）アミノ］−２−フルオロ安息香酸
    ５−｛［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンゾイル｝（ヘキシル）アミノ］メチル｝−２−フルオロ安息香酸
    ４−［｛４−［（４−クロロフェニル）エチニル］ベンゾイル｝（３−シクロペンチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸
    からなる群より選択される、請求項８記載の使用。
  11. Ｇｌｅｐｐ−１阻害剤が、式（II）のアルキニルアリールカルボキサミド（ここで式(II)は、式（IIａ）、（IIｂ）、（IIｃ）、又は（IIｄ）：
    Figure 2009501197
     の何れかである）、その幾何異性体、そのエナンチオマーとしての光学活性型、ジアステレオ異性体、及びそのラセミ型、並びにこれらの医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る誘導体から選択され、
    Ａは、Ｃ2〜Ｃ15アルキニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルアリール、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロアリールであり；
    Ｃｙは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、又はヘテロシクリル基であり；
    ｎは０又は１であり；
    Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に、水素、又はＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群より選択され；
    Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミン、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボキシ、アリール、ヘテロアリール、飽和又は不飽和Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アシル部分、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルアリール、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルアリール、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルシクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルヘテロシクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルシクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロシクロアルキルからなる群より選択される、請求項１又は２に記載の使用。
  12. Ｒ1及びＲ2がそれぞれＨであり、Ｃｙがフェニル基であり、Ａが式−Ｃ≡Ｃ−Ｒ6（ここでＲ6は、フェニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルフェニル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルフェニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルフェニルである）の部分である、請求項１１記載の使用。
  13. Ｇｌｅｐｐ阻害剤が：
    ４−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（３−シクロペンチルプロパノイル）アミノ］−２−ヒドロキシ−安息香酸
    ５−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸
    ５−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（ヘキサノイル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸
    ５−（（４−tert−ブチルベンゾイル）｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸
    ５−（（ビフェニル−４−イルカルボニル）｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸
    ５−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（３，３−ジメチルブタノイル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸
    ５−（（ｌ，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸
    ５−（［（ベンジルオキシ）アセチル］｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸
    ５−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（４−ヘキシルベンゾイル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸
    ５−（（ｌ−ベンゾチエ−２−イルカルボニル）｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸
    ５−｛［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（ヘキサノイル）アミノ］メチル｝−２−ヒドロキシ安息香酸
    （４−｛［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（ヘキサノイル）アミノ］メチル｝フェノキシ）酢酸
    ８−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（３−シクロペンチルプロパノイル）アミノ］−５，６，７，８−テトラｈｙｄｒｏナフタレン−２−カルボン酸
    ４−｛［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（３−シクロペンチルプロパノイル）アミノ］メチル｝−安息香酸
    ５−［｛４−［（４−クロロフェニル）エチニル］ベンジル｝（２−チエニルアセチル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸
    ５−［｛４−［（４−クロロフェニル）エチニル］ベンジル｝（２−チエニルアセチル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸
    ５−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（３−シクロペンチルプロパノイル）アミノ］−２−フルオロ安息香酸
    ５−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（３，３−ジメチルブタノイル）アミノ］−２−フルオロ安息香酸
    ４−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸
    ４−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（ヘキサノイル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸
    ４−［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（３−シクロペンチルプロパノイル）アミノ］−２−フルオロ安息香酸
    ４−［｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（３−シクロペンチルプロパノイル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸
    ４−（（３−シクロペンチルプロパノイル）｛４−［（４−プロポキシフェニル）エチニル］ベンジル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸
    ４−（（３−シクロペンチルプロパノイル）｛４−［（４−プロピルフェニル）エチニル］ベンジル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸
    ５−｛［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（３−シクロペンチルプロパノイル）アミノ］メチル｝−２−ヒドロキシ安息香酸
    からなる群より選択される、請求項１２記載の使用。
  14. Ｇｌｅｐｐ−１阻害剤が式（III）のアルキニルアリールカルボキサミド（ここで式(III)は、式（IIIａ）、（IIIｂ）、又は（IIIｃ）：
    Figure 2009501197
     の何れかである）、その幾何異性体、そのエナンチオマーとしての光学活性型、ジアステレオ異性体、及びそのラセミ型、並びにこれらの医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る誘導体から選択され、
    Ａは、式−Ｃ−ＮＨＲ6であり、ここでＲ6は、Ｃ6〜Ｃ15アルキル、Ｃ2〜Ｃ15アルケニル、Ｃ2〜Ｃ15アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルフェニル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルフェニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルフェニルであり；
    Ｃｙは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリル基であり；
    ｎは０又は１であり；
    Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に、水素、又はＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群より選択され；
    Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミン、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、飽和又は不飽和Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アシル部分、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルアリール、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルアリール、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルシクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルヘテロシクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルシクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロシクロアルキルからなる群より選択される、請求項１又は２に記載の使用。
  15. Ｒ1及びＲ2がそれぞれＨであり、Ｃｙが、フェニル、チアゾリル、フェニル−チアゾリル、チアゾリル−フェニルからなる群より選択され、Ｒ6が、Ｃ8〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルフェニル（これはＣ1〜Ｃ8アルキルで置換されてよい）、又はフェノキシからなる群より選択される、請求項１４記載の使用。
  16. Ｇｌｅｐｐ阻害剤が：
    ５−［（３−シクロペンチルプロパノイル）（４−｛［（４−フェノキシベンジル）アミノ］カルボニル｝−ベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸
    ５−（（４−シアノベンゾイル）｛［２−（４−｛［（４−ペンチルベンジル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−ｌ，３−チアゾール−４−イル｝メチル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸
    （４−｛［｛［２−（４−｛［（４−ペンチルベンジル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−ｌ，３−チアゾール−４−イル］メチル｝（３−フェニルプロパノイル）アミノ］メチル｝フェノキシ）酢酸
    （４−｛［［（２−｛４−［（オクチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−１，３−チアゾール−イル）メチル］（３−フェニルプロパノイル）アミノ］メチル｝フェノキシ）酢酸
    からなる群より選択される、請求項１５記載の使用。
  17. Ｇｌｅｐｐ−１阻害剤が、式（IV）：
    Figure 2009501197
     の置換メチレンアミド、その幾何異性体、そのエナンチオマーとしての光学活性型、ジアステレオ異性体、及びそのラセミ型、並びにこれらの医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る誘導体から選択され、
    Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル又はヘテロ−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−アリール、又はＣ1〜Ｃ12アルキル−ヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル−アリール又はヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル−アリール又は−ヘテロアリールからなる群より選択され；
    Ｒ2a及びＲ2bは、それぞれ独立にＨ又はＣ1〜Ｃ12アルキルからなる群より選択され；
    Ｃｙは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリル基である、請求項１又は２に記載の使用。
  18. Ｒ2a及びＲ2bはそれぞれＨであり；
    Ｒ1は−ＣＡ1Ａ2Ａ3であり（ここでＡ1、Ａ2、Ａ3は各々、水素、メチル、エチル、プロピル、フェニル又はチエニルからなる群より独立に選択され、これらはシアノ、ハロゲン、メトキシ、ヒドロキシ、フェノキシ、−ＮＯ2、トリフルオロメチルで置換されてよい）；
    Ｃｙは、−ＳＯ2Ｒ3、−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ3’（ここでＲ3’はＨであり、Ｒ3はＣ7〜Ｃ15アルキル、特にＣ8〜Ｃ15アルキル、更に好ましくはドデシル基であり、これはハロゲンで置換されてよい）で置換される、チエニル、フェニル又はビフェニルであり、
    但し、Ａ1、Ａ2、Ａ3のうち少なくとも２つは、水素、又はメチル、エチル、プロピルではない、請求項１７記載の使用。
  19. Ｇｌｅｐｐ−１阻害剤が、式（Ｖ）：
    Figure 2009501197
     を有する化合物、その幾何異性体、そのエナンチオマーとしての光学活性型、ジアステレオ異性体、及びそのラセミ型、並びにこれらの医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る誘導体であり、ここで
    Ｒ1は、フェニル、ベンジル、フェネチル、１−メチルベンジル（これはＣ1〜Ｃ6アルキル基又はシクロアルキル基で置換されてよい）からなる群より選択され；
    Ｃｙは、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ3、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ3、Ｒ3で置換されたオキサジアゾール基（ここでＲ3は、Ｃ7〜Ｃ15アルキル、特にＣ8〜Ｃ15アルキル、更に好ましくはドデシル基である）からなる群より選択される成分で置換されたフェニル又はビフェニル基である、請求項１８記載の使用。
  20. Ｇｌｅｐｐ阻害剤が：
    ｛｛４−［（４−ヘキシルフェニル）エチニル］ベンジル｝［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−（オキソ）酢酸
    （ベンジル｛４−［（ペンタデシルアミノ）カルボニル］ベンジル｝アミノ）（オキソ）酢酸
    （｛［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］メチル｝｛４−［（ドデシルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−アミノ）（オキソ）酢酸
    オキソ｛｛４−［（９Ｅ）−９−テトラデセノイルアミノ］ベンジル｝［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝酢酸
    オキソ｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］［４−（３−ウンデシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル］アミノ｝酢酸
    オキソ｛（４−テトラデシ−１−ニルベンジル）［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝酢酸
    ｛（４−ドデシ−１−ニルベンジル）［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
    オキソ｛｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝［４−（３−ウンデシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル］アミノ｝酢酸
    （［（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチル］｛４−［（ドデシルアミノ）カルボニル］ベンジル｝アミノ）−（オキソ）酢酸
    ｛（４−｛［（４−オクチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）−酢酸
    ｛｛シクロペンチル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝［４−（トリデカノイルアミノ）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
    オキソ（［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［４−（３−ウンデシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ナフチル］メチル｝アミノ）酢酸
    ｛｛シクロペンチル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝［４−（３−ウンデシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
    （［２−（３−クロロフェニル）エチル］｛４−［（１Ｚ）−デセ−１−ニル］ベンジル｝アミノ）（オキソ）酢酸
    ｛［２−（３−クロロフェニル）エチル］［４−（３−ウンデシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
    オキソ｛｛（１Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝［４−（３−ウンデシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル］アミノ｝酢酸
    オキソ｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［４−（３−ウンデシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル］アミノ｝酢酸
    オキソ｛｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝［４−（３−ウンデシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル］アミノ｝酢酸
    （（４−デシ−１−ニルベンジル）｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）（オキソ）酢酸
    ｛｛１−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝［４−（３−ウンデシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
    ｛｛［４−（ドデシルオキシ）−１−ナフチル］メチル｝［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
    （（４−デシ−１−ニルベンジル）｛１−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）（オキソ）酢酸
    ｛（４−デシ−１−ニルベンジル）［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
    オキソ｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］［３−（３−ウンデシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル］アミノ｝酢酸
    ｛（４−ドデシルベンジル）［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
    ｛（３，５−ジクロロベンジル）［４−（トリデカノイルアミノ）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
    ｛｛４−［（４−オクチルフェニル）エチニル］ベンジル｝［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
    オキソ｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］［４−（５−ウンデシル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］アミノ｝酢酸
    ｛｛４−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］ベンジル｝［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
    ｛（４−｛［４−（ヘプチルオキシ）フェニル］エチニル｝ベンジル）［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
    ｛｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
    ［［２−（３−クロロフェニル）エチル］（４−ドデシ−１−ニルベンジル）アミノ］（オキソ）酢酸
    ｛（４−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチニル｝ベンジル）［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
    ｛｛４−［２−（４−ヘキシルフェニル）エチル］ベンジル｝［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
    ｛｛４−［２−（４−ヘキシルフェニル）エチル］ベンジル｝［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
    ｛［４−（１１−ヒドロキシウンデシル）ベンジル］［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
    ｛（４−ドデシ−１−ニルベンジル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝（オキソ）酢酸
    ｛｛４−［（４−オクチルベンゾイル）アミノ］ベンジル｝［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
    ｛［（３−デシ−１−ニル−１−ベンゾフラン−５−イル）メチル］［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
    ｛［（３−ドデシ−１−ニル−１−ベンゾフラン−５−イル）メチル］［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
    オキソ｛（｛３−［（４−プロピルフェニル）エチニル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチル）［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝酢酸
    ［（４−ドデシ−１−ニルベンジル）（４−フルオロベンジル）アミノ］（オキソ）酢酸
    ［ビス（４−オクチ−１−ニルベンジル）アミノ］（オキソ）酢酸
    ｛［（６−ドデシ−１−ニルピリジン−３−イル）メチル］［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
    ｛［（４−ドデシ−１−ニル−１−ナフチル）メチル］［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
    （［１−（３−クロロフェニル）−１−メチルエチル］｛４−［（４−ヘキシルフェニル）エチニル］ベンジル｝アミノ）（オキソ）酢酸
    オキソ｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］［４−（４−ウンデシル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンジル］アミノ｝酢酸
    （｛４−［（４−ヘキシルフェニル）エチニル］ベンジル｝｛１−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）−（オキソ）酢酸
    ｛［４−（５−シクロヘキシルペンチ−１−ニル）ベンジル］［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
    ｛｛３−［（４−ヘキシルフェニル）エチニル］ベンジル｝［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
    ｛（４−デシ−１−ニルベンジル）［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
    ｛（４−ドデ−１−シ−１−ニルフェニル）［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
    （（３−クロロベンジル）｛４−［（４−ヘキシルフェニル）エチニル］ベンジル｝アミノ）（オキソ）酢酸
    ｛｛４−［（４−ヘキシルフェニル）エチニル］ベンジル｝［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
    （（４−クロロベンジル）｛４−［（４−ヘキシルフェニル）エチニル］ベンジル｝アミノ）（オキソ）酢酸
    ｛｛２−［（４−ヘキシルフェニル）エチニル］ベンジル｝［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
    ｛［４−（１１−フルオロウンデ−１−シ−１−ニル）ベンジル］［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
    ｛（４−ノ−１−ニ−１−ニルベンジル）［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
    （｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝｛１−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−エチル｝アミノ）（オキソ）酢酸
    ［｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンジル｝（ジフェニルメチル）アミノ］（オキソ）酢酸
    ｛｛４−［（４−ヘキシルフェニル）エチニル］フェニル｝［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
    オキソ｛｛４−［（４−ペンチルフェニル）エチニル］ベンジル｝［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝酢酸
    ｛｛４−［（４−ヘプチルフェニル）エチニル］ベンジル｝［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝（オキソ）酢酸
    ５−［（カルボキシカルボニル）（４−デ−１−シ−１−ニルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸
    からなる群より選択される、請求項１８又は１９に記載の使用。
  21. Ｇｌｅｐｐ−１阻害剤が、式（VI）：
    Figure 2009501197
     の化合物、その幾何異性体、そのエナンチオマーとしての光学活性型、ジアステレオ異性体、及びそのラセミ型、並びにこれらの医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る誘導体であり、ここで
    Ｒ2は、フェニル（これはアリール又はヘテロアリールと縮合している）であるか、又はＲ2は、チエニル又はフラニルであり、Ｒ3は、ヨード又はフェニルであり、ｎは０〜４の整数である、請求項１又は２に記載の使用。
  22. ｎが１である、請求項２１記載の使用。
  23. Ｇｌｅｐｐ−１阻害剤が、式（VII）：
    Figure 2009501197
     の化合物、その幾何異性体、そのエナンチオマーとしての光学活性型、ジアステレオ異性体、及びそのラセミ型、並びにこれらの医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る誘導体であり、ここで
    ｍ’は０、１、又は２であり、ｐは１〜３の整数であり；
    ＡはＯ又は結合であり、Ｂは、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアルキレン、又はフェニルであり；
    Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシル、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアシルオキシ、アシルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアシルアミノ、ウレイド、Ｃ1〜Ｃ6アルキルウレイド、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルバメート、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアルコキシ、スルファニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルファニル、スルフィニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフィニル、スルホニル、スルホニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニルアミノアリール、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル−アリール又は−ヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルアリール又は−ヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１又は２に記載の使用。
  24. Ｇｌｅｐｐ−１阻害剤が、自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患の治療に有用な共薬剤（co-agent）と組合せて投与される、請求項１から２３の何れか１項に記載の使用。
  25. Ｇｌｅｐｐ−１阻害剤と、自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患の治療に有用な共薬剤と、医薬的に許容され得る賦形剤とを含む、医薬組成物。
  26. 共薬剤がインターフェロンベータである、請求項２５記載の医薬組成物。
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