BRPI0613400A2 - uso de inibidores de inibidor de glepp-1, e composição farmacêutica - Google Patents

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alkyl
oxo
ethinyl
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Agnes Bombrun
Catherine Jorand-Lebrun
Pierre-Alain Vitte
Patrick Gerber
Rob Hoof Van Huijsduijnen
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Serono Lab
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Abstract

USO DE INIBIDORES DE INIBIDOR DE GLEPP-1, E COMPOSIçãO FARMACêUTICAS. A presente invenção está relacionada ao uso de um inibidor de Glepp-1 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio de auto-imunização e/ou inflamatório,

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE INIBIDORES DE INIBIDOR DE GLEPP-1, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA".
Campo da Invenção
A presente invenção está relacionada ao uso dos inibidores deGlepp-1 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de distúr-bios da auto-imunização e/ou inflamatórios.Antecedentes da Invenção
As proteínas-tirosina fosfatases (PTP) atuam em um papel im-portante na regulação da fosforilação das proteínas e representam as con-trapartes das quinases. Entre as PTP clássicas existem dois tipos: (i) as PTPnão receptoras e intracelulares e (ii) as PTP do tipo de receptoras. A maioriadas PTP intracelulares contém um domínio catalítico somente, enquanto quea maioria das enzimas do tipo receptor contém dois. O domínio catalíticoconsiste em cerca de 250 aminoácidos (Niels Peter Hundahl Moller et al.Protein tyrosine phosphatases (PTPs) as drug targets: Inhibitors of PTP-1Bfor the treatment of diabetes; Current Opinion in Drug Discovery & Develop-ment3(5), 527-540 (2000)).
A proteína-tirosina fosfatase tem demonstrado estar envolvidaem diversos distúrbios. Por exemplo, PTP1B é em geral visto como estandorelacionado à sinalização da insulina e por esse motivo é acreditado comoestando envolvido em distúrbios tais como diabetes melito do tipo II.
Em Nature, Vol. 5, January 2005, Tomas Mustelin et al apresentamum resumo do que é conhecido com relação às proteínas-tirosina fosfatases ea resposta de imunização: Um camundongo tendo uma mutação em SHP1 pro-porcionou um primeiro exemplo de uma doença de auto-imunização causadapor um defeito em um PTP. O mesmo é verdadeiro para os mutantes CD45bem como para PEP (o ortólogo de camundongo do LYP).
A Glepp-1 (também conhecida como proteína glomerular epitelial 1,PTP-U2, PTPRO, PTP-oc, PTP-BK, ΡΤΡ-Φ; GenBank Accession U20489) foidescoberta como um gene cuja expressão em uma linha de células de Leu-cemia U937 é expressa em excesso pelo éster Phorbol. O gene é expressoem macrófagos, rim, cérebro (Seimiya and Tsuruo 1993) e células B (Aguiar,Yakushijin et al. 1999).
A proteína glomerular epitelial 1 (Glepp-1) é um receptor da tiro-sina fosfatase presente na superfície da célula apical do podócito glomerular.O pedócito (célula glomerular epitelial visceral) é um dos tipos principais decélulas responsáveis pela manutenção da estrutura e da função do filtroglomerular. Água, íons e pequenas moléculas do sangue cruzam com facili-dade o filtro, enquanto a passagem de proteínas do sangue maiores (comopor exemplo, a albumina) é minimizada. A Glepp-1 tem um único domínio detransmembrana, um único domínio de fosfatase intracelular e um grandedomínio compreendendo repetições como a da fibrocetina do tipo III.
Os camundongos mutantes Glepp-1 são sadios e viáveis. Essesanimais foram somente estudados com relação à morfologia e a funcionali-dade dos rins. Embora diversas mudanças morfológicas nos rins fossem ob-servadas, a funcionalidade do rim no camundongo mutante é normal ((Whar-ram, Goyal et al. 2000).
O trabalho em macrófagos mostra que a expressão da Glepp-1 éregulada pelo CSF-1 (fator de estímulo de colônia). A Glepp-1 desfosforila apaxilina e é necessária com relação à motilidade da célula (quimiotaxia eextravasão; Pixley, Lee et al. 1995; Pixley, Lee et al. 2001).
Trabalhos recentes mostram que o gene Glepp-1 é freqüente-mente hipermetilado e silenciado em cânceres de pulmão e de cólon (Mori,Yin et al. 2004; Motiwala, Kutay et al. 2004). No entanto, não é feita mençãode incidência de aumento de tumor em camundongos derrubados porGleppl (Wharram, Goyal et al. 2000).
Sumário da Invenção
A presente invenção está relacionada com um inibidor de Glepp-1para a fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbios deauto-imunização e/ou inflamatórios.
Descrição Detalhada da Invenção
Os parágrafos que se seguem proporcionam definições das di-versas partes químicas que fazem os compostos de acordo com a invençãoe que são destinados a serem aplicados uniformemente através de toda aespecificação e reivindicações, a não ser que uma definição expressamentemostrada de outra forma proporcione uma definição mais ampla.
"Glepp-1" refere-se a proteína Glomerular epitelial 1, e tem os se-guintes sinônimos: PTP-oc (coelho), PTPRO1 PTP-U2, PTP-U2L, PTP-U2S,PTP-phi.
"C1-C6 alquila" refere-se a grupos de alquila que tem de 1 a 6átomos de carbono. Este termo é exemplificado por grupos tais como metila,etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila, n-hexila esemelhantes.
"C1-C8-alquila" refere-se a grupos alquila tendo de 1 até 8 áto-mos de carbono. Este termo é exemplificado por grupos tais como metila,etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, 2-etilhexila, 2-octila, 3-octila, isooctila e semelhantes.
"C1-C12-alquila" refere-se a grupos alquila tendo de 1 até 12 á-tomos de carbono. Este termo é exemplificado por grupos tais como metila,etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, 2-etilhexila, 2-octila, 3-octila, isooctila, n-nonila, 2-nonila, 3-nonila, 4-nonila, isononila, n-decila, isodecila, 2-decila, 3-decila, n-undecila,n-dodecila e semelhantes.
"C6-C15-alquila" refere-se a grupos alquila tendo de6 to 15 áto-mos de. carbono. Este termo é exemplificado por grupos tais como n-hexila,2-hexila, 3-hexila, n-heptila, n-octila, 2-etilhexila, 2-octila, 3-octila, isooctila, n-nonila, 2-nonila, 3-nonila, 4-nonila, isononila, n-decila, isodecila, 2-decila, 3-decila, n-undecila, n-dodeçila e semelhantes.
"Cy-Cis-alquila" refere-se a grupos alquila tendo de7 to 15 áto-mos de carbono. Este termo é exemplificado por grupos tais como n-heptila,n-octila, 2-etilhexila, 2-octila, 3-octila, isooctiia, n-nonila, 2-noniia, 3-nonila, 4-nonila, isononila, n-decila, isodecila, 2-decila, 3-decila, n-undecila, n-dodecilae semelhantes.
"Ce-C^-alquila" refere-se a grupos alquila tendo de8 to 12 áto-mos de carbono. Este termo é exemplificado por grupos tais como n-octila,2-etilhexila, 2-octila, 3-octila, isooctila, n-nonila, 2-nonila, 3-nonila, 4-nonila,isononila, n-decila, isodecila, 2-decila, 3-decila, n-dodecila e semelhantes.
"C6-C15-alquila" refere-se a grupos alquila tendo de 6 até 15 á-tomos de carbono. Este termo é exemplificado por grupos tais como n-hexila, 2-hexila, 3-hexila, n-heptila, n-octila, 2-etilhexila, 2-octila, 3-octila, iso-octila, n-nonila, 2-nonila, 3-nonila, 4-nonila, isononila, n-decila, isodecila, 2-decila, 3-decila, n-undecila, n-dodecila e semelhantes.
"C7-C15-alquila" refere-se a grupos alquila tendo de 7 até 15 á-tomos de carbono. Este termo é exemplificado por grupos tais como n-heptila, n-octila, 2-etilhexila, 2-octila, 3-octila, isooctila, n-nonila, 2-nonila, 3-nonila, 4-nonila, isononila, n-decila, isodecila, 2-decila, 3-decila, n-undecila,n-dodecila e semelhantes.
"C8-C12-alquila" refere-se a grupos alquila tendo de 8 até 12 á-tomos de carbono. Este termo é exemplificado por grupos tais como n-octila,2-etilhexila, 2-octila, 3-octila, isooctila, n-nonila, 2-nonila, 3-nonila, 4-nonila,isononila, n-decila, isodecila, 2-decila, 3-decila, n-dodecila e semelhantes.
"Arila" refere-se a um grupo carboxílico não saturado aromáticode a partir de 6 até 14 átomos de carbono tendo um único anel (por exem-plo, fenila) ou anéis múltiplos concentrados (por exemplo, naftila). Arila depreferência inclui fenila, naftila, fenantrenila e semelhantes.
"C1-C6-alquil arila" refere-se a grupos CrC6-alquila tendo umsubstituinte de arila, incluindo benzila, fenetila e semelhantes.
"Heteroarila" refere-se a um grupo monocíclico heteroaromático,ou um grupo bicíclico ou tricíclico heteroaromático de anel fundido. Os e-xemplos específicos de grupos heteroaromáticos incluem os opcionalmentesubstituídos, piridila, pirrolila, furila, tienila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila,tiazolila, isotiazolila, pirazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadia-zolila, 1,2,5-oxadiazoliia, 1,3,4-oxadiazoiiia, 1,3,4-triazinila, 1,2,3-triazinila, benzofurila, [2,3-diídro]benzofurila, isobenzofurila,benzotienila, benzotriazolila, isobenzotienila, indolila, isoindolila, 3H-indolila,benzimidazolila, imidazo[1,2-a]piridila, benzotiazolila, benzoxa-zòlila, quinoli-zinila, quinazolinila, ptalazinila, quinoxalinila, cinolinila, naftiridinila, pirido[3,4-b]piridila, pirido[3,2-b]piridila, pirido[4,3-b]piridila, quinolila, isoquinolila, tetra-zolila, 5,6,7,8-tetraidroquinolila, 5,6,7,8-tetraidroisoquinolila, purinila, pteridi-nila, carbazolila, xantenila ou benzoquinolila.
"C1-C6-alquil heteroarila" refere-se a grupos CrC6-alquila tendoum substituinte de heteroarila, incluindo 2-furilmetila, 2-tienilmetila, 2-(1H-indol-3-ila) etila e semelhantes.
"C2-C6-alquenila" refere-se a grupos alquenila tendo de prefe-rência a partir de 2 até 6 átomos de carbono e tendo pelo menos 1 ou 2 sí-tios de alquenila não saturação. De preferência os grupos alquenila incluemetenila
(-CH=CH2), n-2-propenila (alila, -CH2CH=CH2) e semelhantes.
"C2-C6-alquenil arila" refere-se a grupos C2-C6-alquenila tendoum substituinte de arila, incluindo 2-fenilvinila e semelhantes.
"C2-C6-alquenil heteroarila" refere-se a grupos C2-C6-alquenila ten-do um substituinte de heteroarila, incluindo 2-(3-piridinila)vinila e semelhan-tes.
"C2-Ci2-alquenila" refere-se a grupos alquenila tendo de prefe-rência a partir de 2 até 12 átomos de carbono e tendo pelo menos 1 ou 2sítios de não saturação de alquenila. De preferência os grupos alquenila in-cluem etenila (-CH=CH2), n-2-propenila (alila, -CH2CH=CH2), uma variedadede butenila isômeros, crotonila, isopentenila, e semelhantes.
"C2-C15-alquenila" refere-se a grupos de alquenila tendo de pre-ferência a partir de 2 até 15 átomos de carbono e tendo pelo menos 1 ou 2sítios de não saturação de alquenila. De preferência os grupos de alquenilaincluem etenila (-CH=CH2), n-2-propenila (alila, -CH2CH=CH2), uma varieda-de de butenila isômeros, crotonila, isopentenila, e semelhantes.
"C2-C6-alquinila" refere-se a grupos alquinila tendo de preferên-cia a partir de 2 até 6 átomos de carbono e tendo pelo menos a 1 - 2 sítiosde não saturação de alquinila, de preferência os grupos alquinila incluemetinila, (-C^CH), propargil (-CH2CsCH), e semelhantes.
"C2-C6-alquinil arila" refere-se a grupos C2-C6-alquinila tendo umsubstituinte de substituinte de arila, incluindo feniletinila e semelhantes.
"C2-C6-alquinil heteroarila" refere-se a grupos C2-C6-alquinilatendo um substituinte de heteroarila, incluindo 2-tieniletinila e semelhantes.
"C2-Ci2-alquinila" refere-se a grupos aíquinila tendo de preferên-cia a partir de 2 até 12 átomos de carbono e tendo pelo menos 1 a 2 sítiosde não saturação de aíquinila, de preferência os grupos aíquinila incluemetinila (-Ci=CH), propargil (-CH2CsCH), 6-heptinila, 7-octinila, 8-noninila, esemelhantes.
"C2-Ci5-alquinila" refere-se a grupos aíquinila tendo de preferên-cia a partir de 2 até 15 átomos de carbono e tendo pelo menos 1 a 2 sítiosde não saturação de aíquinila, de preferência os grupos de aíquinila incluemetinila (-C=CH), propargil (-CH2CsCH), 6-heptinila, 7-octinila, 8-noninila, esemelhantes.
"C3-C8-CiCloaIquiIa" refere-se a um grupo carbocíclico saturadode a partir de 3 até 8 átomos de carbono tendo um único anel {por exemplo,ciclohexila) ou anéis múltiplos condensados (por exemplo, norbornila). Depreferência os cicloalquila incluem ciclopentila, ciclohexila, norbornila e se-melhantes.
"Ci-C6-alquil cicloalquila" refere-se a grupos de Ci-C6-alquilatendo um substituinte de cicloalquila, incluindo ciclohexilmetila, ciclopentil-propila, e semelhantes.
"Heterocicloalquila" refere-se a um grupo C3-C8-CiCloaIquiIa deacordo com a definição acima, no qual de 1 até 3 átomos de carbono sãosubstituídos por heteroátomos escolhidos a partir do grupo que consiste emO, S, NR, R sendo definido como hidrogênio ou CrC6 alquila. De preferênciaas heterocicloalquilas incluem pirrolidina, piperidina, piperazina, 1-metilpipe-razina, morfolina, e semelhantes.
"Ci-C6-alquil heterocicloalquila" refere-se a grupos de CrC6-aiquiia tendo um substituinte de heterocicloalquila, incluindo 2-(1-pirrolidinila)etila, 4-morfolinilmetila, (1-metila-4-piperidinila)metila e seme-lhantes.
"Ácido carboxílico" refere-se ao grupo -C(O)OH.
"Ci-C6-alquila carbóxi" refere-se a grupos de CrCe-alquila quetem um substituinte carbóxi, incluindo 2-carbóxietila e semelhantes."Acila" refere-se ao grupo -C(O)R no qual R inclui H, "CrC6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heteroci-çloalquila", "arila", "heteroarila", "CrC6-alquil arila" ou "Ci-C6-alquil heteroari-la", "C2-C6-alquenil arila", "C2-C6-alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila","C2-C6-alquinil heteroarila", "CrC6-alquil cicloalquila", "Ci-C6-alquil heteroci-cloalquila".
"CrC6-alquila acila" refere-se aos grupos de CrC6-alquila quetem um substituinte de acila, incluindo 2-acetiletila e semelhantes.
"Arila acila" refere-se a grupos arila que tem um substituinte aci-Ia, incluindo 2-acetilfenila e semelhantes.
"Heteroarila acila" refere-se a grupos hetereoarila que tem umsubstituinte de acila e, incluindo 2-acetilpiridila e semelhantes.
"C3-C8-(hetero)cicloalquila acila" refere-se a grupos de cicloalqui-la ou heterocicloalquila de 3 até 8 membros que tem um substituinte de acila.
"Acilóxi" refere-se ao grupo -OC(O)R no qual R inclui H, "CrC6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heteroci-cloalquila", "arila", "heteroarila", "CrC6-alquil arila" ou "CrC6-alquil heteroari-la", "C2-C6-alquenil-arila", "C2-C6-alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila","C2-C6-alquinil heteroarila", "CrC6-alquil cicloalquila", "CrC6-alquil heteroci-cloalquila".
"CrC6-alquila acilóxi" refere-se a grupos CrC6-alquila que temum substituinte acilóxi, incluindo 2-(acetiloxi)etila e semelhantes.
"Alcóxi" refere-se ao grupo -O-R no qual R inclui "CrC6-alquila","C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-Cicloalquila", "heterocicloalquila","arila", "heteroarila", "CrC6-alquil arila" ou "CrC6-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila", "C2-C6-alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila", "C2-C6-alquinil heteroarila", "CrC6-alquil cicloalquila", "CrC6-alquil heterocicloalquila".
"CrC6-alquila Alcóxi" refere-se a grupos CrC6-alquila que temum substituinte alcóxi, incluindo 2-etoxietila e semelhantes.
"Alcoxicarbonila" refere-se ao grupo -C(O)OR no qual R inclui"CrC6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "he-terocicloalquila", "arila", "heteroarila", "Ci-C6-alquil arila" ou "Ci-Ç6-alquil he-teroarila", "C2-C6-alquenil arila", "C2-C6-alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinilarila", "C2-C6-alquinil heteroarila", "CrC6-alquil cicloalquila", "Ci-C6-alquil he-terocicioalquila".
"C1-C6-alquil alcoxicarbonila" refere-se a grupos Ci-C6-alquilaque tem um substituinte alcoxicarbonila, incluindo 2-(benziloxicarbonila) etilae semelhantes.
"Aminocarbonila" refere-se ao grupo -C(O)NRR' no qual cadaum de R, R' incluem independentemente hidrogênio, "Ci-C6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-CiCloalquila", "heterocicloalquila", "arila","heteroarila", "Ci-C6-alquil arila" ou "CrC6-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenilarila", "C2-C6-alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila", "C2-C6-alquinil hete-roarila", "CrC6-alquil cicloalquila", "CrC6-alquil heterocicloalquila".
"Ci-C6-alquil aminocarbonila" refere-se a grupos Ci-C6-alquilaque tem um substituinte aminocarbonila, incluindo 2-(dimetilaminocarbonila)etila e semelhantes.
"Acilamino" refere-se ao grupo -NRC(O)R' no qual cada um de R,R' é independentemente hidrogênio, "Ci-C6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-Ce-alquinila", "C3-C8-CiCloaIquiIa", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila","Ci-C6-alquil arila" ou "CrC6-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila", "C2-C6-alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila", "C2-C6-alquinil heteroarila", "C1-C6-alquil cicloalquila", "CrC6-alquil heterocicloalquila".
"CrC6-alquil acilamino" refere-se a grupos de Ci-C6-alquila quetem um substituinte acilamino, incluindo 2-(propionilamino)etila e semelhantes.
"Ureído" refere-se ao grupo -NRC(0)NR'R" no qual cada um deR, R', R" é independentemente hidrogênio, "CrCe-aiquila", !!C2-C6-aiqueniia","C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila","CrC6-alquil arila" ou "CrC6-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila", "C2-C6-alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila", "C2-C6-alquinil heteroarila", "CrC6-alquil cicloalquila", "CrC6-alquil heterocicloalquila", e no qual R' e R", juntoscom o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, pode formar opcio-nalmente um anel heterocíclico de 3 elementos.
"C1-C6-alquilã üreído" refere-se a grupos Ci-C6-alquila que temum substituinte ureídõ incluindo 2-(/V-metilureído)etila e semelhantes.
"Carbamato" refere-se ao grupo -NRC(O)OR1 no qual cada umde R, R' é independentemente hidrogênio, "Ci-C6-alquila", "C2-C6-alquenila",C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila","Ci-C6-alquil arila" ou "CrC6-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila", "C2-C6-alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila", "C2-C6-alquinil heteroarila", "CrC6-alquil cicloalquila", "CrC6-alquil heterocicloalquila".
"Carbamato de Ci-C6-alquila" refere-se a grupos Ci-C6-alquilaque tem um substituinte de carbamato.
"Amino" refere-se ao grupo -NRR' no qual cada um de R, R' éindependentemente hidrogênio, "Ci-C6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-CiCloaIquiIa", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "C1-C6-alquil arila" ou "CrC6-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila", "C2-C6-alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila", "C2-C6-alquinil heteroarila", "CrC6-alquil cicloalquila", "Ci-C6-alquil heterocicloalquila", e no qual R e R', em con-junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, podem opcio-nalmente formar um anel de heterocicloalquila de 3 a 8 elementos.
"C1-C6-alquil amino" refere-se a CrC6-alquila grupos que tem umsubstituinte de amino, incluindo 2-(1-pirrolidinila)etila e semelhantes.
"Amônio" refere-se a a um grupo de carga positiva -N+RR'R", noqual cada um de R, R',R" é independentemente, "CrC6-alquila", 11C2-C6-alquenila", "C2-CfraIquiniIa", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "CrC6-alquil arila" ou "CrC6-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila", "C2-C6-alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila", "C2-C6-alquinil heteroarila", "CrC6-alquil cicloalquila", "CrC6-aiquii heterocicloalquila", e no quai R e R', em con-junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, podem opcio-nalmente formar um anel de heterocicloalquila de 3 a 8 elementos.
"C1-C6-alquila amônio" refere-se a CrC6-alquila grupos que temum substituinte de amônio, incluindo 2-(1-pirrolidinila)etila e semelhantes.
"Halogênio" refere-se a átomos de flúor, cloro, bromo e iodo."Sulfonilóxi" refere-se a um grupo -OSO2-R no qual R é selecio-nado a partir de H1 "CrC6-alquila", "CrC6-alquila" substituídos com halogê-nios, como por exemplo, um grupo -OSO2-CF3, "C2-C6-alquenila", 11C2-C6-alquinila", "C3-C8-CiCloaIquiIa", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "CrCe-alquil arila" ou "Ci-C6-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila", "C2-C6-alquenil heteroarila", 11C2-C6-alquinil arila"," C2-C6-alquinil heteroarila", "CrC6-alquil cicloalquila", "CrC6-alquil heterocicloalquila".
"CrC6-alquil sulfonilóxi" refere-se a grupos de Ci-C6-alquila quetem um substituinte de sulfonilóxi, incluindo 2-(metilsulfonilóxi) etila e semelhantes.
"Sulfonila" refere-se ao grupo "-SO2-R" no qual R é selecionadoa partir de H, "arila", "heteroarila", "CrC6-alquila", "CrC6-álquila" substituí-dos com halogênios, como por exemplo, um grupo -SO2-CF3, "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila","heteroarila", "CrC6-alquil arila" ou "CrC6-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenilarila", "C2-C6-alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila", "C2-C6-alquinil hete-roarila", "Ci-C6-alquil cicloalquila", "CrC6-alquil heterocicloalquila".
"C1-C6-alquila sulfonila" refere-se a grupos Ci-C6-alquila que temum substituinte de sulfonila, incluindo 2-(metilsulfonil) etila e semelhantes.
"Sulfinila" refere-se a um grupo "-S(O)-R" no qual R é sele-cionado a partir de H, "Ci-C6-alquila", "Ci-C6-alquila" substituídos com halo-gênios, como por exemplo um grupo -SO-CF3, "C2-C6-alquenila", "C2-C6-al-quinila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "CrC6-alquil arila" ou "CrC6-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila", "C2-C6-alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila", " C2-C6-alquinil heteroarila", "CrC6-alquil cicloalquila", "Ci-C6-alquil heterocicloalquila".
"C1-C6-aiquiia suifinila" refere-se a grupos Ci-C6-alquila que temum substituinte sulfinila, incluindo 2-(metilsulfinila)etÍla e semelhantes.
"Sulfanila" refere-se a grupos -S-R nos quais R inclui H, "CrC6-alquila", "CrC6-alquila" opcionalmente substituídos com halogênios, comopor exemplo um grupo -S-CF3, "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "CrC6-alquil arila" ou"C1-C6-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila", "C2-C6-alquenil heteroarila","C2-C6-alquinil arila", " C2-C6-alquinil heteroarila", "Ci-C6-alquil cicloalquila","C1-C6-alquil heterocicloalquila". Os grupos de sulfanila de preferência inclu-em metilsulfanila, etilsulfanila, e semelhantes.
"CrC6-alquila sulfanila" refere-se a grupos de Ci-C6-alquila quetem um substituinte sulfanila, incluindo 2-(etilsulfanila)etila e semelhantes.
"Sulfonilamino" refere-se a um grupo -NRS02-R' no qual cadaum de R, R' inclui independentemente hidrogênio, "CrC6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-CiCloaIquiIa", "heterocicloalquila", "arila", "he-teroarila", "CrC6-alquil arila" ou "CrC6-alquil heteroarila", "C2-C6-alqUenil arila", "C2-Ce
-alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila", "C2-C6-alquinil heteroarila", "CrC6-alquil cicloalquila", "CrC6-alquil heterocicloalquila".
"CrC6-alquila sulfonilamino" refere-se a grupos CrC6-alquilaque tem um substituinte sulfonilamino, incluindo 2-(etilsulfonila amino)etila esemelhantes.
"Amino sulfonila" refere-se a um grupo -SO2-NRR1 no qual cadaum de R, R' inclui independentemente hidrogênio, "CrC6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-CiCloaIquiIa", "heterocicloalquila", "arila", "he-teroarila", "CrC6-alquil arila" ou "CrC6-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila",11C2-C6 -
-alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila", " C2-C6-alquinil heteroarila", "CrC6-alquil cicloalquila", "CrC6-alquil heterocicloalquila".
"CrC6-alquil amino sulfonila" refere-se a grupos CrC6-alquilaque tem um substituinte de amino sulfonila, incluindo 2-(ciclohexilamino sul-fonila)etila e semelhantes.
"Substituído ou não-substituído": A não ser que obrigado peladefinição do substituinte individual, os grupos apresentados acima, tais como"alquila", "alquenila", "alquinila", "arila" e "heteroarila" etc. podem ser opcional-mente substituídos com a partir de 1 até 5 substituintes selecionados a partir dogrupo que consiste em "CrC6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila","cicloalquila", "heterocicloalquila", "CrC6-alquil arila", "CrC6-alquil heteroari-la", "C1-C6-alquil cicloalquila", "C1-C6-alquil heterocicloalquila", "amino", "Amô-nio", "acila", "acilóxi", "acilamino", "aminocarbonila", "Alcoxicarbonila", "ureí-do", "carbamato", "arila", "heteroarila", "sulfinila", "sulfonila", "alcóxi", "sulfani-la", "halogênio", "ácido carboxílico", trihalometila, ciano, hidróxi, mercapto,nitro, e semelhantes. Alternativamente, a referida substituição também podecompreender situações nas quais substituintes visinhos tenham sido subme-tidos a fechamento do anel, notavelmente quando substituintes vicinais fun-cionais são envolvidos, formando desse modo, por exemplo, lactamos, Iac-tonas, anidridos cíclicos, porem também acetais, tioacetais, aminais forma-dos pelo fechamento do anel, por exemplo, em um esforço para ser obtidoum grupo de proteção.
"Sais ou complexos farmaceuticamente aceitáveis" refere-sem asais ou complexos dos compostos abaixo especificados das fórmulas (I), (II),(III), (IV), (V), (VI) e (VII). Os exemplos de tais sais incluem, porém não estãorestritos a, sais de adição de base formados através da reação de compos-tos das Fórmulas (Ι), (II), (III), (IV), (V), (VI) e (VII) com bases orgânicas ouinorgânicas, tais como hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion demetal tal como aqueles selecionados no grupo que consiste em metais alca-linos (sódio, potássio ou Iítio), metais alcalino-terrosos (como por exemplo,cálcio ou magnésio), amônia, ou com uma alquila amina orgânica primária,secundária ou terciária. Os sais de amina derivados a partir de metilamina,dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, morfolina, N-Me-D-glucamina, N,N'-bis(fenilmetila)-1,2-etanodiamina, trometamina, etano-lamina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metilmorfolino, procaína, piperidina,piperazina, arginina, colina, Iisina e semelhantes são contemplados comoestando dentro do âmbito da presente invenção.
Também estão compreendidos os sais que são formados a partirde sais de adição ácidos formados com sais inorgânicos (como por exemplo,ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfóríco, ácido nítri-co e semelhantes), bem como os sais formados com ácidos orgânicos taiscomo o ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido suc-cínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácidobenzóico, ácido tânico, ácido palmítico, ácido algínico, ácido poliglutâmico,ácido naftaleno, ácido sulfônico, ácido naftaleno dissulfônico, e ácido poli-galacturônico.
"Derivado farmaceuticamente ativo" refere-se a qualquer com-posto que, quando da administração ao recebedor é capaz de proporcionardireta ou indiretamente, a atividade descrita aqui, neste pedido de patente. Otermo "indiretamente" também engloba pró-fármacos que possam ser con-vertidas na forma ativa da fármaco através das enzimas endógenas ou dometabolismo. A referida pró-fármaco é composta pelo próprio composto ativoda fármaco e um grupo químico de máscara. Esse grupo de mascara podeser uma parte de éster (como por exemplo, obtida pela máscara de um ácidocarboxílico ou uma parte hidróxi) dos compostos da Fórmula (I).
"Excesso enanciomérico" (ee) refere-se a produtos que são obti-dos através de uma síntese assimétrica, isto é, uma síntese que envolvemateriais de partida e/ou reagentes não racêmicos ou uma síntese compre-endendo pelo menos uma etapa seletiva de enanciômero, por meio da qualum excesso de um enanciômero na ordem de pelo menos cerca de 52% eeé produzido.
Um "interferon" ou "INF", na forma usada aqui, neste pedido depatente está destinado a incluir qualquer molécula definida como tal na lite-ratura, compreendendo, por exemplo, quaisquer tipos dos IFN mencionados-na seção acima "Antecedentes da Invenção". Especificamente os INF-a,INF-β, e INF-γ estão incluídos ma definição acima. O INF-β, é o INF de pre-ferência de acordo com a presente invenção. O INF-β, adequado de acordocom a presente invenção está comercialmente disponível, por exemplo, co-mo Rebif® (Serono), Avonex® (Biogen) ou Betaferon® (Schering).
O termo "interferon-beta (INF-beta ou INF-β), na forma usadaaqui, neste pedido de patente, está destinado a incluir fibroblastos de interfe-ron especificamente de origem humana, como obtidos através do isolamentoa partir de fluidos biológicos ou obtidos através de técnicas de DNA recom-binante a partir de células hospedeiras eucarióticas ou procarióticas, bemcomo os seus sais, derivados funcionais, variantes, análogos e fragmentosativos. De preferência, o IFN-beta é destinado a significar o Interferon beta1-a recombinante.
O INF-β adequado de acordo com a presente invenção está co-mercialmente disponível por exemplo,como Rebíf® (Serono), Avonex® (Bio-gen) ou Betaferon® (Schering). Uso dos interferons de origem humana tam-bém é de preferência de acordo com a presente invenção. O termo interfe-ron, na forma usada aqui, neste pedido de patente, está destinada a englo-bar os sais, derivados funcionais, variantes, análogos e fragmentos ativos domesmo.
Os compostos usados na presente invenção também compreen-dem os seus tautômeros, seus isômeros geométricos, suas formas otica-mente ativas como os enanciômeros, diastereoisômeros e as suas formasde racemato, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados far-maceuticamente ativos dos mesmos. Os sais farmaceuticamente aceitáveisformados através da reação de compostos com bases farmaceuticamenteaceitáveis tais como, sais de N-metila-D-glucamina, trometamina, lisina, ar-ginina, colina, sódio, potássio ou cálcio de carbonatos, bicarbònatos ou hi-dróxidos.
A presente invenção refere-se ao uso de inibidores da Glepp-1para o tratamento de distúrbios de auto-imunização e/ou inflamatórios deforma isolada ou em combinação com outros fármacos que sejam ativos pa-ra o tratamento de distúrbios de auto-imunização e/ou inflamatórios.
Qualquer distúrbio de auto-imunização e/ou inflamatórios é com-preendido pela presente invenção. Os distúrbios específicos compreendidossão: doenças inflamatórias do intestino, doença de Crohn, colite ulcerativa,colite colagenosa, colite linfocítica, síndrome da colite de diversão de intesti-no irritável, neuro inflamação incluindo escierose múltipla; síndrome de Guil-Ian Barré, poli neuropatia inflamatória crônica (CIPN), doenças do pulmãoincluindo a síndrome do desconforto respiratório agudo; doenças das articu-lações e dos ossos incluindo ósteoartrite e artrite reumatóide; doenças dofígado incluindo fibrose do fígado, cirrose e doença crônica do fígado; doen-ças fibróticas incluindo, lupus, glomerulosclerose, fibrose esclerótica sistêmi-ca da pele, fibrose pós-radiação fibrose cística; patologias vasculares inclu-indo aterosclerose, cardiomiopatia e infarto do miocárdio; restenose; doen-ças degenerativas do sistema nervoso central incluindo esclerose amiotrófi-ca lateral ou distúrbios inflamatórios da pele, incluindo escleroderma e psoríase.
Em uma modalidade, os compostos da invenção podem ser u-sados para o tratamento de doenças inflamatórias e/ou de auto-imunização,como por exemplo, doenças desmienilizantes, tais como a esclerose múlti-pla, isoladamente ou em combinação com um co-agente útila para o trata-mento de doenças da auto-imunização.
Um co-agente adequado para o tratamento de uma doença des-mienilizante é selecionado a partir dos compostos que se seguem:
(a) interferons. como por exemplo, os interferons peguilados ounão peguilados, administrados, por exemplo por via subcutânea, intramuscu-lar ou oral, de preferência o interferon beta;
(b) Glatiramer, por exemplo, na forma de acetato;
(c) Supressores de imunização com atividade opcional antiproli-ferativa /antineoplásica, como por exemplo, mitoxantrona, metotrexato, aza-tioprina, ciclofosfamida, ou esteróides, como por exemplo, metila prednisolo-na, prednisona ou dexametasona, ou agentes de secreção de esteróides,como por exemplo, o ACTH;
(d) Inibidores da adenosina deaminase, por exemplo Cladribina;Inibidores da expressão de VCAM-1 ou antagonistas dos seus ligantes, porexemplo, antagonistas da alfa4/^ integrina VLA-4 e/ou alfa-4-beta-7 integri-nas, como por exemplo, o natalizumab (ANTEGREN).
O Rebif® (interferon-β recombinante) é o último desenvolvimentona terapia com interferon para a esclerose múltipla (MS) e representa umavanço significativo no tratamento. O Rebif® é interferon (IFN)-beta 1-a, pro-duzido a partir de linhas de células de mamíferos. Foi estabelecido que ointerferon beta 1 -a administrado por via subcutânea três vezes por semana éeficiente no tratamento de "Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis (RRMS)".O interferon beta 1-a pode ter um efeito positivo na duração a longo prazo daMS através da redução do número e da gravidade das recaídas e reduçãodo peso da doença e da atividade da doença como medido por MRI. A do-sagem de IFB-beta para o tratamento de MS reincidente remissiva de acordocom a invenção depende do tipo de IFB-beta usado.
Outro agente antiinflamatório é o Teriflunomida que é descrito noWO 02/080897
<formula>formula see original document page 17</formula>
Ainda um outro agente antiinflamatório é o Fingolimod que estádescrito na EP 727.406 e no WO 2004/028251
<formula>formula see original document page 17</formula>
Ainda um outro agente antiinflamatório é o Laquinimod que estádescrito no WO 99/55678
<formula>formula see original document page 17</formula>
Ainda um outro agente antiinflamatório é o Tensirolimus que estádescrito no WO 02/28866.
<formula>formula see original document page 17</formula>
Ainda um outro agente antiinflamatório é o Xaliprodene que está15 descrito no WO 98/48802.<formula>formula see original document page 18</formula>
Ainda um outro agente antiinflamatório é o Deskar Pirfenidonaque está descrito no WO 03/068230.
<formula>formula see original document page 18</formula>
Ainda um outro agente antiinflamatório é o derivado de benzotiazolaabaixo que está descrito no WO 01/47920
Ainda um outro agente antiinflamatório é o derivado do ácidohidroxamico que está descrito no WO 03/070711.
Ainda um outro agente antiinflamatório é o MLN3897 que estadescrito no W02004/043965.
Ainda um outro agente antiinflamatório é o CDP323 que estádescrito no WO 99/67230.Ainda um outro agente antiinflamatório é a Simvastatina que es-tá descrita no WO 01/45698.
<formula>formula see original document page 19</formula>
Ainda um outro agente antiinflamatório é a Fampridina que estádescrita na U.S. 5.540.938.
<formula>formula see original document page 19</formula>
Em uma primeira modalidade o inibidor de Glepp-1 que pode serusado é um ácido carboxílico da Formula (I):
<formula>formula see original document page 19</formula>
bem como os seus isômeros geométricos, as fuás formas oticamente ativascomo enanciômeros, diastereômeros e as suas formas de racemato, bemcomo os sais farmaceuticamente aceitáveis e os derivados farmaceutica-mente ativos dos mesmos.
Os compostos da fórmula (I) bem como a preparação dois mes-mos estão descritos no WO 2005/907773.
Os substituintes A, B, D e R1 centro da fórmula (I) são definidoscomo se segue:
A é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C12-alquilaou C1-C8 alquila substituída ou não-substituída, C2-C6-alquenila substituídaou não-substituída, C2-C6-alquinila substituída ou não-substituída, CrC6-alquil amina substituída ou não-substituída, Ci-C6-alquila alcóxi substituídaou não-substituída, arila substituída ou não-substituída, heteroarila, saturadaou não-saturada, substituída ou não-substituída, C3-C8- cicloalquila substitu-ída ou não-substituída, heterocicioalquila substituída ou não-substituída, CrC6-alquil arila substituída ou não-substituída, CrC6-alquil heteroarila substi-tuída ou não-substituída, C2-C6-alquenila arila substituída ou não-substituída,C2-C6-alquenila heteroarila substituída ou não-substituída, C2-C6-alquinilaarila substituída ou não-substituída, C2-C6-alquinil heteroarila substituída ounão-substituída, Ci-C6-alquil cicloalquila substituída ou não-substituída, CrC6-alquila heterocicioalquila substituída ou não-substituída, C2-C6-alquenilacicloalquila substituída ou não-substituída, C2-C6-alquenila heterocicioalquilasubstituída ou não-substituída, C2-C6-alquinila cicloalquila substituída ounão-substituída, C2-C6-alquinila heterocicioalquila substituída ou não-substituída. Em uma modalidade de preferência A é C4-C6 alquila arila, eespecificamente n-butilfenila.
alquila substituída ou não-substituída, Ci-C6-alcóxi substituído ou não-substituído, halogênio. Em modalidades específicas R1 é H.
R é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6-
B é tanto uma amina selecionada a partir do grupo que consiste em
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ou um éter da fórmula:
<formula>formula see original document page 20</formula>
ou uma carboxamida selecionada a partir do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 21</formula>
ou uma sulfonamida selecionada a partir do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 21</formula>
ou uma parte de uréia selecionada a partir do grupo que consiste em:
<formula>formula see original document page 21</formula>
nas quais D é tanto selecionado a partir do grupo que consiste em D1, D2,D3 abaixo
<formula>formula see original document page 21</formula>
com m sendo um número inteircrselecionado a partir de O1 1 ou 2 e η sendoum número inteiro selecionado a partir de 1 ou 2 e R3 é H ou CrC6 alquila;ou D4
<formula>formula see original document page 21</formula>
com η sendo um número inteiro selecionado a partir de O ou 1, eem que R é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-Ci2-alquila ou CrC8 alquila substituída ou não-substituída, C2-C6-alquenilasubstituída ou não-substituída, C2-C6-alquinila substituída ou não-substituí-da, C1-C6-alcóxi (incluindo éteres ou poliéteres) substituído ou não-substituído, CrC6-alquil amina substituída ou não-substituída, CrÇ6-alquilaalcóxi substituída ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída,heteroarila saturado ou não saturado, substituído ou não-substituído, C3-C8-cicloalquila substituída ou não-substituída, heterocicloalquila substituída ounão-substituída, CrC6-alquil arila (como por exemplo, um grupo benzila)substituída ou não-substituída, CrC6-alquil heteroarila substituída ou não-substituída, C2-C6-alquenila arila substituída ou não-substituída, C2-Ce-alquenila heteroarila substituída ou não-substituída, C2-C6-alquinila arilasubstituída ou não-substituída, C2-CeTaIquiniI heteroarila substituída ou não-substituída, Ci-C6-alquil cicloalquila substituída ou não-substituída, Ci-C6-alquila heterocicloalquila substituída ou não-substituída, C2-C6-alquenila ci-cloalquila substituída ou não-substituída, C2-C6-alquenila heterocicloalquilasubstituída ou não-substituída, C2-C6-alquinila cicloalquila, substituído ounão-substituído, C2-C6-alquinila heterocicloalquila substituída ou não-substituída.
As partes arila ou heteroarila em R e em A incluem fenila, naftila,fenantrenila, pirrolila, furila, tienila, imidazolila, piridila, oxazolila, isoxazolila,tiazolila, isotiazolila, pirazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,3-oxadiazolila, benzo(1,2,5) oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila,1,3,4-oxadiazolila, tetrazolila, 1,3,4-triazinila, 1,2,3-triazinila, benzopirimidini-la, benzodioxolila, benzofurila, [2,3-diídro]benzofurila, isobenzofurila, benzo-tienila, indazolila, benzotriazolila, isobenzotienila, indolila, isoindolila, 3H-indolila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, piridazinila, pirimidila,quinolizinila, quinazolinila, ftalazinila, quinoxalinila, cinolinila, naftiridinila, qui-nolila, isoquinolila, tetrazolila, 5,6,7,8-tetraidroquinolila, 5,6,7,8-tetraidroisoquinolila, puriniia, pteriainiia, xanteniia, benzoquinolila, oxoianiia,pirrolidinila, pirazolidinila, 2H-benzo[d]1,3-dioxolenila, indanila, imidazolidini-la, 1,2,4-oxadiazolidinila, 1,2,5-oxadiazolidinila, 1,3,4-oxadiazolidinila ou iso-xazolidinila.
Em uma modalidade específica as partes de arila ou heteroarilasão: fenila, piridila, pirazolila, benzodioxolila, benzofurila, benzotienila, inda-zolila.
As partes cicloalquila em R e em A incluem especificamente gru-pos ciclopentila ou ciclohexila.
Uma outra modalidade específica consiste em um ácido carboxí-Iico da Fórmula (I), no qual B é qualquer um de
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e em uma modalidade de preferência B é tanto Β1, B2 ou B3.
Em outra modalidade específica de acordo com a Fórmula (I) Bé tanto um de B12, B16, B17, B20 ou B22.
Uma outra modalidade específica consiste em um ácido carboxí-Iico da Fórmula (I), na qual D é um de
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Em outra modalidade específica D é
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Em ainda outra modalidade específica R é uma C4-C6 alquila,como por exemplo, um grupo hexila.
Os compostos de preferência da invenção são aqueles da Fór-mula (I) nos quais A é um grupo fenila substituída por uma C1-C4 alquila ouhalogênio; B é tanto B1, B2, B3, B12; Ré uma C4-C6-alquila substituída ounão-substituída, uma C3-C8-cicloalquila substituída ou não-substituída, umC1-C6-alquil cicloalquila substituída ou não-substituída, por exemplo um -metila substituída por C3-C8-cicloalquila (como uma parte ciclopentila ou umaparte ciclopropila); e D é
Uma outra modalidade específica é relacionada com compostosda Fórmula (Ia) nos quais o substituinte etinila-A está na posição para comomostrado abaixo:
<formula>formula see original document page 24</formula>
Uma modalidade específica consiste em um ácido carboxílico daFórmula (Ia) na qual A é" uma parte arila, especificamente um grupo fenilasubstituída ou não-substituída. Uma fenila específica poderia ser uma fenilasendo substituída por uma CrCe-alquila, de mais preferência por uma C1-C4-alquila, um halogênio ou um grupo alcóxi, por exemplo, um grupo butila, umgrupo trifluorometila ou um a cloro.
Uma outra modalidade específica está relacionada com compos-tos das Fórmulas (Ib) e (Ic) nas quais o substituinte etinila-A está na posiçãopara- ou na posição orto- como mostrado abaixo<formula>formula see original document page 25</formula>
nas quais A e CrC6-alquil arila, tiazolila; B é B1, B3, B4, B5, B11, B14, B18;ReD são como definidos acima.
Os inibidores específicos de Glepp-Vde acordo com a fórmula (I)são selecionados a partir do grupo de:
ácido 5-[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(hexila)amino]-2-hidroxibenzóico
ácido 5-[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(hexila)amino]-2-fluorbenzóico
ácido 4-({{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}[2-(4-clorofenila)etila]amino}metila)benzóico
ácido 5-[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(3-fenilpropila)amino]-2-hidroxibenzóico
ácido 5-[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(1-naftilmetila)amino]-2-hidroxibenzóico
ácido 5-((4-terc-butilbenzila){4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}amino)-2-hirdoxibenzóico
ácido 4-[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(hexila)amino]-2-hidroxibenzóico
ácido 2-flúor-5-{hexila[4-(feniletinila)benzila]amino}benzóico
ácido 5-[{4-[(4-clorofenila)etinila]benzila}(hexila)amino]-2-hidroxibenzóico
ácido 5-(hexila{4-[(4-meíoxifeniia)etiniia]benziia}amino)-2-hidroxibenzóico
ácido 5-[hexila(4-{[4-(trifluormetil)fenila]etinila}benzila)amino]-2-hidroxibenzóico
ácido 5-[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(ciclopentilmetila)amino]-2-fluorbenzóico
ácido 5-[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(3,3-dimetilbutila)amino]-2-fluorbenzóico
ácido 5-((ciclopentilmetila){4-[(4-metoxifenila)etinila]benzila}amino)-2-hidroxibenzóico
ácido 5-[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(etila)amino]-2-fluorbenzóico
ácido 5-(hexila{4-[(4-propilfenila)etinila]benzila}amino)-2-hidroxibenzóico
ácido 5-[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(pentila)amino]-2-fluorbenzóico
ácido 5-[{4-[(4-butiifenila)etinila]benzila}(metila)amino]-2-fluorbenzóico
ácido 5-[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(ciclopropilmetila)amino]-2-fluorbenzóico
ácido 5-{butila[4-(feniletinila)benzila]amino}-2-fluorbenzóico
ácido 2-flúor-5-[[4-(feniletinila)benzila](propila)amino]benzóico
ácido 2-flúor-5-[{4-[(4-fluorfenila)etinila]benzila}(hexila)amino]benzóico
ácido 2-flúor-5-(hexila{4-[(4-propilfenila)etinila]benzila}amino)benzóico
ácido 5-{{4-[(4-butilfenila) etinila]benzila}[(2-carboxiciclopropila)metila]amino}-2-fluorbenzóico
ácido 5-[{4-[(4-etilfenila)etiniia]benzila}(hexila)amino]-2-fluorbenzóico
ácido 5-[{4-[(4-terc-butilfenila)etiniia]benzila}(hexila)amino]-2-fluorbenzóico
ácido 5-{[{4-[(4-butilfenila)etinila]feniia}(hexila)amino]metila}-2-fluorbenzóico
ácido 5-[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(isobutila)amino]-2-fluorbenzóico
ácido 5-[(1-{4-[(4-butilfenila)etinila]fenila}pentila)óxi]-2-hidroxibenzóico
ácido 5-{[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(hexila)amino]carbonila}-2-hidroxibenzóico
ácido 5-{[{4-[(4-butilfenila)etiniia]benzoila}(hexila)amino]metila}-2-hidroxibenzóico
ácido 5-{[{2-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(hexila)amino]carbonila}-2-hidroxibenzóico
ácido 4-((3-ciciopentiipropiia){4-[(4-fiuoríeniia)etiniia]benzoiia}amino)hidroxibenzóico
ácido 4-[{4-[(4-butilfenila)etiniia]benzoila}(3-ciclopentilpropila)amino]-2-hidroxibenzóico
ácido 5-{[{4-[(4-fíuorfenila)etinila]benzoila}(hexila)amino]metila}-2-hidroxibenzóicoácido 5-{[{4-[(4-clorofenila)etinila]benzoila}(hexila)amino]metila}-2-hidroxibenzóico
ácido 5-{[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(hexila)amino]carbonila}-2-fluorbenzóico
ácido 5-[{4-[(4-butilfeniia)etinila]benzoila}(hexila)amino]-2-fluorbenzóico
ácido 5-{[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzoila}(hexila)amino]metila}-2-fluorbenzóico
ácido 4-[{4-[(4-clorofenila)etinila]benzoila}(3-ciclopentilpropila)amino]-2-hidroxibenzóico.
Em uma modalidade adicional o inibidor de Glepp-1 é uma al-quinila arila carboxamida de acordo com a Fórmula (II), cuja Fórmula (II) éselecionada a partir de qualquer uma das Fórmulas (lia), (llb), (IIc) e (lld):
<formula>formula see original document page 27</formula>
bem como os seus isômeros geométricos, suas formas oticamente ativascomo os enanciômeros, diastereoisômeros e as suas formas de racemato,bem como sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados farmaceuticamen-te ativos dos mesmos.
Os compostos de acordo com as Fórmulas (lia), (llb), (IIc) e (IId)bem como a preparação dos mesmos estão descritos no WO 2005/012280.
Nas referidas Fórmulas:
A é uma C2-C15 alquinila substituída ou não-substituída, C2-C6-alquinila arila substituída ou não-substituída, C2-C6-alquinil heteroarila substi-tuída ou não-substituída.
Cy é um arila substituída ou não-substituída, heteroarila substitu-ída
ou não-substituída, C3-C8- cicloalquila substituída ou não-substituída ouum grupo heterociclo substituído ou não-substituído.
As referidas partes arila ou heteroarila em Cy incluem fenila, naf-tila, fenantrenila, pirrolila, furila, tienila, imidazolila, piridila, oxazolila, isoxazo-lila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,3-oxadiazolila, benzo(1,2,5) oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila,1.3.4-oxadiazolila, tetrazolila, 1,3,4-triazinila, 1,2,3-triazinila, benzo-pirimidinila, benzofurila, [2,3-diídro]benzofurila, isobenzofurila, benzotienila,benzotriazolila, isobenzotienila, indolila, isoindolila, 3H-indolila, benzimidazo-lila., benzotiazolila, benzoxazolila, piridazinila, pirimidila, quinolizinila, quina-zolinila, ptalazinila, quinoxalinila, cinolinila, naptiridinila, quinolila, isoquinolila,tetrazolila, 5,6,7,8-tetraidroquinolila, 5,6,7,8-tetraidroisoquinolila, purinila, pte-ridinila, xantenila, benzoquinolila, oxolanila, pirrolidinila, pirazolidinila, 2H-benzo [d]1,3-dioxqJenila, indanila, imidazolidinila,. 1,2,4-oxadiazolidinila,1.2.5-oxadiazolidinila, 1,3,4-oxadiazolidinila ou isoxazolidinila.
De acordo com uma modalidade, Cy é uma fenila substituída ounão-substituída. Também estão compreendidas partes di-arila (por exemplo,bifenila), ou di-heteroarila, ou aril-heteroarila (como por exemplo, fenil-tiazolila, ou heteroaril-arila (por exemplo, tiazolil-fenila).
η é 0 ou 1.
R1 é R2 são cada um de independentemente selecionados a par-tir do grupo que consiste em hidrogênio ou Ci-C6-alquila substituída ou não-substituída. De acordo com uma modalidade ambos R1 e R2 são hidrogênio.
R1 e selecionado a partir do grupo que consiste em CrC6 alquilasubstituída ou não-substituída C2-C6-alquenila substituída ou- não-substituída, C2-C6-alquinila substituída ou não-substituída, Ci-Ce- alcóxisubstituído ou não-substituído, CrC6-alquÍI amina substituída ou não-substituída, Ci-C6-alquila alcóxi substituída ou não-substituída, Ci-Ce-alquilacarbóxi substituído ou não-substituído, arila substituída ou não-substituída,heteroarila substituída ou não-substituída, Cs-Ce-cicloalquila saturada ounão-saturada, substituída ou não-substituída, heterocicioaiquila substituídaou não-substituída, parte de acila, CrC6-alquil arila substituída ou não-substituída, Ci-C6-alquil heteroarila substituída ou não-substituída, C2-C6-alquenila arila substituída ou não-substituída, C2-C6-alquenila heteroarilasubstituída ou não-substituída, C2-C6-alquinila arila substituída ou não-substituída, C2-C6-alquinil heteroarila substituída ou não-substituída, CrC6-alquil cicloalquila substituída ou não-substituída, Ci-C6-alquila heterocicloal-quila substituída ou não-substituída, C2-C6-alquenila cicloalquila substituídaou não-substituída, C2-C6-alquenila heterocicloalquila substituída ou não-substituída, C2-C6-alquinila cicloalquila substituída ou não-substituída, C2-C6-alquinila heterocicloalquila substituída ou não-substituída.
Em uma modalidade específica, R1 e R2 são cada um H, Cy éum grupo fenila, A é uma parte da fórmula-C=C-R6 na qual R6 é fenila, CrC12 alquila fenila, C2-C6-alquenila fenila, C2-C6-alquinila fenila.
Os inibidores específicos de Glepp-1 são selecionados a partirdo grupo que consiste em:
ácido 4-[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(3-ciclopentilpropanoila)amino]-2-hidróxi- benzóico
ácido 5-[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(ciclohexilcarbonila)amino]-2- hidróxibenzóico
ácido 5-[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(hexanoila)amino]-2- hidróxi benzóico
ácido 5-((4-terc-butilbenzoila){4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}amino)-2- hidróxibenzóico
ácido 5-((bifenila-4-ilcarbonila){4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}amino)-2- hi-dróxi benzóico
ácido 5-[{4-[(4-butilfenila)etinil.a]benzila}(3,3-dimetilbutanoila)amino]-2- hidró-xi benzóico
ácido 5-((1,3-benzodioxol-5-ilcarbonila){4-[(4-butilfenila)etinila]benzila} ami-no)-2- hidróxi benzóico
ácido 5-([(benziloxi)acetila]{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}amino)-2- hidróxibenzóico
ácido 5-[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(4-hexilbenzoila)amino]-2- hidróxi ben-zóico
ácido 5-((1-benzotien-2-ilcarbonila){4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}amino)-2-hidróxi benzóico
ácido 5-{[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(hexanoila)amino]metila}-2- hidróxibenzóico
ácido (4-{[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(hexanoila) amino]metila}fenóxi)acético
ácido 8-[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(3-ciclopentilpropanoila) amino]-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2- carboxílico
ácido 4-{[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(3-ciclopentilpropanoila)amino] meti-la}- benzóico
ácido 5-[{4-[(4-clorofenila)etinila]benzila}(2-tienilacetila)amino]-2- hidróxi ben-zóico
ácido 5-[{4-[(4-clorofenila)etinila]benzila}(2-tienilacetila)amino]-2- hidróxi ben-zóico
ácido 5-[{4-[(4-butiifenila)etinila]benzila}(3-ciclopentilpropanoila)amino]-2-flúor benzóico
ácido 5-[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(3,3-dimetilbutanoila)amino]-2- flúorbenzóico
ácido 4-[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(ciclohexilcarbonila)amino]-2- hidróxibenzóico
ácido 4-[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(hexanoiia)amino]-2- hidróxi benzóico
ácido 4-[{4-[(4-butilfeniia)etinila]benzila}(3-ciclopentilpropanoila)amino]-2-flúorbenzóico
ácido 4-[{4-[(4-terc-butiifenila)etinila]benzila}(3-ciclopentilpropanoila)amino]-2- hidróxi benzóico
ácido 4-((3-ciclopentilpropanoiia){4-[(4-propoxifenila)etinila]benzila}amino)-2-hidróxi benzóico
ácido 4-((3-ciclopentiipropanoila){4-[(4-propilfenila)etinila]benzila}amino)-2-hidróxi benzóico
ácido 5-{[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(3-ciclopentilpropanoila)amino] meti-la}-2-hidróxi benzóico.
Em uma modalidade adicional o inibidor de Giepp-1 é um ariidicarboxamida de acordo com a Fórmula (III), cuja Fórmula (III) é seleciona-da a partir de qualquer uma das Fórmulas (llla), (IIIb) ou (lllc):<formula>formula see original document page 31</formula>
bem como os seus isômeros geométricos, suas formas oticamente ativascomo os enanciômeros, diastereoisômeros e as suas formas de racemato,bem como sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados farmaceuticamen-te ativos dos mesmos.
Os compostos de acordo com as Fórmulas (llla), (lllb), (IIlC) e (IIId)bem como a preparação dos mesmos estão descritos no WO 2005/011685.
Nas referidas Fórmulas:
A é uma parte aminocarbonila da fórmula -CO-NHR6 na qual R6é C6-C15 alquila, C2-Ci5-alquenila, C2-C15-alquinila, um C3-C8-cicloalquila, CrC6 alquila- C3-C8-cicloalquila, fenila, C1-Ci2 alquila fenila, C2-C6-alquenilafenila, C2-C6-alquinila fenila.
Cy é arila substituída ou não-substituída, heteroarila substituídaou não-substituída, arila-heteroarila substituída ou não-substituída, heteroari-la-arila substituída ou não-substituída, arila-arila substituída ou não-substituída, cicloalquila substituída ou não-substituída ou um grupo heteroci-clo substituído ou não-substituído.
Tais arila ou heteroarila incluem fenila, naftila, fenantrenila, pirra-lha, furila, tienila, imidazolila, piridila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila,pirazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,3-oxadiazolila, ben-zo(1,2,5)oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, tetrazolila, 1,3,4-triazinila, 1,2,3-triazinila, benzopirimidinila,benzofurila, [2,3-diídro]benzofurila, isobenzofurila, benzotienila, benzotriazoli-la, isobenzotienila, indolila, isoindolila, 3/-/-indolila, benzimidazolila, benzotia-zolila, benzoxazolila, piridazinila, pirimidila, quinolizinila, quinazolinila, ftalazi-nila, quinoxalinila, cinolinila, naftiridinila, quinolila, isoquinolila, tetrazolila,5,6,7,8-tetraídroquinolila, 5,6,7,8-tetraídroisoquinolila, purinila, pteridinila,xantenila, benzoquinolila, oxolanila, pirrolidinila, pirazolidinila, 2H-benzo[d]1,3-dioxolenila, indanila, imidazolidinila, 1,2,4-oxadiazolidinila, 1,2,5-oxadia-zolidinila, 1,3,4-oxadiazolidinila ou isoxazolidinila.
De acordo com uma modalidade Cy é fenila substituída ou não-substituída, tiazolila substituída ou não-substituída, fenil-tiazolila substituídaou não-substituída, tiazolila-fenila substituída ou não-substituída.
η é tanto 0 como 1.
R1 e R2 são cada um de independentemente selecionados a par-tir do grupo que consiste em hidrogênio ou Ci-C6-alquila substituída ou não-substituída. De acordo com uma modalidade ambos R1 e R2 são hidrogênio.
R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em Ci-C6-alquilasubstituída ou não-substituída, C2-C6-alquenila substituída ou não-substituída, C2-C6-alquinila substituída ou não-substituída, CrC6- alcóxisubstituído ou não-substituído, CrC6-alquil amina substituída ou não-substituída, C-i-C6-alquila alcóxi substituída ou não-substituída, Ci-C6-alquilacarbóxi substituído ou não-substituído, arila substituída ou não-substituída,heteroarila substituída ou não-substituída, C3-C8-cicloalquila saturada ounão-saturada, substituída ou não-substituída, heterocicloalquila substituídaou não-substituída, parte de acil, CrC6-alquil arila substituída ou não-substituída, CrC6-alquil heteroarila substituída ou não-substituída, C2-C6-- alquenila arila substituída ou não-substituída, C2-C6-alquenila heteroarilasubstituída ou não-substituída, C2-C6-alquinila arila substituída ou não-substituída, C2-C6-alquinil heteroarila substituída ou não-substituída, CrC6-alquil cicloalquila substituída ou não-substituída, CrC6-alquila heterocicloal-quila substituída ou não-substituída, C2-C6-alquenila cicloalquila substituídaou não-substituída, C2-C6-alquenila heterocicloalquila substituída ou não-substituída, C2-C6-a!quini!a cicloalquila substituída ou não-substituída, C2-C6-alquinila heterocicloalquila substituída ou não-substituída.
Em uma modalidade específica, R1 e R2 são cada um H, Cy éselecionado a partir de do grupo que consiste em fenila, tiazolila, fenila-tiazolila, tiazolila-fenila e R6 é selecionada a partir de do grupo que consisteem C8-Ci2- alquila, CrC4- alquila fenila que pode ser substituída por CrC6-alquila ou fenóxi.
Os inibidores específicos de Glepp-1 são selecionados a partirdo grupo que consiste em:
5-[(3-ciclopentilpropanoiia)(4-{[(4-fenoxibenzil)amino]carbonil}-benzil) amino]-2-hidróxi benzóico
ácido 5-((4-cianobenzoila){[2-(4-{[(4-pentilbenzila)amino]carbonila}fenila)-1,3-tiazol
-4-ila]metila}amino)-2-hidróxi benzóicoácido (4-{[{[2-(4-{[(4-pentilbenzila)amino]carbonila}fenila)-1,3-tiazol-4-
ila]metila}(3-fenilpropanoila)amino]metila}fenóxi) acéticoácido (4-{[[(2-{4-[(octilamino)carbonila]fenila}-1,3-tiazol-4-ila)metila](3-fenilpropanoiia)-amino]metila}fenóxi) acético.
Em ainda uma modalidade adicional, o inibidor de Glepp-1 é umderivado de metileno amida substituído da Fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 33</formula>
bem como os seus isômeros geométricos, suas formas oticamente ativastais como enanciômeros, diastereômeros e suas formas de racemato, bemcomo sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados farmaceuticamenteativos do mesmo.
Os compostos de acordo com Formula (IV) bem como a prepa-ração dos mesmos está descrita no WO 03/064376.
Na referida Formula:
R2a e R2b são cada um independentemente selecionado a partirde do grupo compreendendo ou consistindo de H ou C1-Ci2^lquila substituí-do ou não-substituído.
Cy é uma arila substituída ou não-substituída, heteroarila substi-tuída ou não-substituída, cicloalquila substituída ou não-substituída ou umgrupo heterociclo substituído ou não-substituído.
Em uma modalidade específica, R2a e R2b são cada um H; R1 é-CA1A2A3 com A1, A2, A3 sendo hidrogênio, metila, etila, propila, fenila outienila, opcionalmente substituído por ciano, halogênio, metóxi, hidróxi, fenó-xi, -NO2, trifluormetil; e Cy é uma tienila, fenila ou bifenila sendo substituídapor -SO2R3, -CO-NR3R3' em que R3' é H e R3 é C7-Ci5-alquila, especifica-mente Ce-Ci5-alquila e mais especificamente um grupo dodecila que podeser substituída por um halogênio, com a condição de que pelo menos doisde A1, A2, A3 não sejam hidrogênio ou metila, etila, propila.
Em uma outra modalidade específica, o inibidor de Glepp-1 tema Fórmula (V):
<formula>formula see original document page 34</formula>
bem como os seus isômeros geométricos, suas formas oticamente ativastais como enanciômeros, diastereômeros e suas formas de racemato, bemcomo sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados farmaceuticamenteativos do mesmo.
Os compostos de acordo com Fórmula (V) bem como a prepara-ção dos mesmos está descrita no WO 03/064376.
Na referida Fórmula:
R1 é selecionado a partir de do grupo que consiste em fenila,benzila, fenetila, 1-metilbenzila que pode ser substituído por um grupo Ci-C6-alquila ou um grupo cicloalquila;
Cy é um grupo fenila ou grupo bifenila substituída com uma par-te selecionada a partir do grupo que consiste em -NH-CO-R3, -CO-NH-R3, ouum grupo oxadiazol substituído com R3, em que R3 é C7-Ci5-alquila, especi-ficamente C8-Ci5-alquila e mais especificamente um grupo dodecila.
Os inibidores específicos de Glepp-1 de acordo com as Fórmu-las (IV) e (V) são selecionados a partir do grupo que consiste em:ácido {{4-[(4-hexilfenila)etinila]benzila}[4-(trifluormetil)benzila]amino}-(oxo)acético
ácido (benzila{4-[(pentadecilamino)carbonila]benzila}amino)(oxo) acéticoácido ({[1 -(terc-butoxicarbonila)-4-piperidinila]metila}{4-[(dodecilamino) car-bonila] benzila}-amino)(oxo) acéticoácido oxo{{4-[(9E)-9-tetradecenoilamino]benzila}[4-(trifluormetil)benzila] ami-no} acético,
ácido oxo{[4-(trifluormetil)benzila][4-(3-undeciÍa-1,2,4-oxadiazol-5-ila)benzila]amino} acético,
ácido oxo{(4-tetradec-1 -inilbenzila)[4-(trifluormetil)benzila]amino} acéticoácido {(4-dodec-1 -inilbenzila)[4-(trifluormetil)benzila]amino}(oxo) acético
ácido oxo{{1 -[4-(trifluormetil)fenila]etila}[4-(3-undecila-1,2,4-oxadiazol-5-ila)benzila]-amino} acético,
ácido ([(2-butila-1-benzofuran-3-ila)metila]{4-[(dodecilamino)carbonila ]benzi-Ia} amino)-(oxo) acético,
ácido {(4-{[(4-octilfenila)amino]carbonila}benzila)[4-(trifluormetil)benzila] ami-no} (oxo)- acético,
ácido oxo([4-(trifluormetil {{ciclopentila[4-(trifluormetil)fenila]metila}[4-(tride-canoilamino)benzila]amino}-(oxo) acético,
ácido benzila]{[4-(3-undecila-1,2,4-oxadiazol-5-ila)-1-naftila]metila}-amino)acético,
ácido {{ciclopentila[4-(trifluormetil)fenila]metila}[4-(3-undecila-1,2,4-oxadiazol-5-ila)benzila]amino}(oxo)acético,
ácido ([2-(3-clorofenila)etila]{4-[(1 Z)-dec-1 -enila]benzila}amino)(oxo) acéticoácido {[2-(3-clorofenila)etila][4-(3-undecila-1,2,4-oxadiazol-5-ila)benzila] ami-no}(oxo) acético, -
ácido oxo{{(1 R)-1 -[4-(trifluormetil)fenila]etila}[4-(3-undecila-1,2,4-oxadiazol-5-ila) benzila]-amino} acético,
ácido oxo{[4-(trifluormetil)fenila][4-(3-undecila-1,2,4-oxadiazol-5-ila)benzila]amino} acético,
ácido oxo{{(1 S)-1 -[4-(trifluormetil)fenila]etila}[4-(3-undecila-1,2,4-oxadiazol-5-iia) benziia]-amino} acético,
ácido((4-dec-1-inilbenzila){1-[4-(trifluormetil)fenila]etiÍa}amino)(oxo)acético,ácido{{1 -metila-1 -[4-(trifluormetil)fenila]etila}[4-(3-undecila-1,2,4-oxadiazol-5-ila)-benzila]amino}(oxo) acético,
ácido {{[4-(dodecilóxi)-1 -naftila]metila}[4-(trifluormetil) benzila]amino}(oxo)acético,ácido ((4-dec-1 -inilbenzila){1 -metila-1 -[4-(trifluormetil) fenila]etila}amino)(oxo)acético,
ácido {(4-dec-1 -inilbenzila)[4-(trifluormetil)benzila]amino}(oxo) acético
ácido oxo{[4-(trifluormetil)benzila][3-(3-undecila-1,2,4-oxadiazol-5-ila)benzila]amino} acético,
ácido {(4-dodecilbenzila)[4-(trifluormetil)benzila]amino}(oxo) acético,
ácido {(3,5-diclorobenzila)[4-(tridecanoilamino)benzila]amirio}(oxo)acético,
ácido {{4-[(4-octilfenila)etinila]benzila}[4-(trifluormetil)benzila]amino}(oxo) a-cético,
ácido oxo{[4-(trifluormetil)benzila][4-(5-undecila-1,2,4-oxadiazol-3-ila)benzila]amino} acético,
ácido{{4-[2-(4-octilfenila)etila]benzila}[4-(trifluormetil)benzila]amino}(oxo) acé-tico,
ácido {(4-{[4-(heptilóxi)fenila]etinila}benzila)[4-(trifluormetil) benzila]amino}(oxo) acético,
ácido {{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}[4-(trifluormetil) benzila]amino}(oxo)acético,
ácido [[2-(3-clorofenila)etila](4-dodec-1-inilbenzila)amino](oxo) acético,
ácido {(4-{[4-(benzilóxi)fenila]etinila}benzila)[4-(trifluormetil)benzila]amino}(oxo) acético,
ácido {{4-[2-(4-hexilfenila)etila]benzila}[4-(trifluormetil) benzila]amino}(oxo)acético,
ácido {{4-[2-(4-hexilfenila)etila]benzila}[4-(trifluormetil)benzila]amino}(oxo)acético,
ácido {[4-(11 -hidroxiundecila)benzila][4-(trifluormetil)benzila]amino}(oxo) acé-tico,
ácido {(4-dodec-1 -ini!benzila)[4-(trifiuormetii)feniia]amino}(oxo) acético,
ácido {{4-[(4-octilbenzoila)amino]benzila}[4-(trifluormetil)benzila]amino}(oxo)acético,
ácido {[(3-dec-1-inila-1-benzofuran-5-ila)metila][4-(trifluormetil)benzila] ami-no}(oxo) acético,
ácido {[(3-dodec-1 -inila-1 -benzofuran-5-ila)metila][4-(trifluormetil) benzila]amino}(oxo) acético,
ácido oxo{({3-[(4-propilfenila)etinila]-1-benzofuran-5-ila}metila)[4-(trifluormetil)benzila]-amino} acètico
ácido [(4-dodec-1-inilbenzil)(4-fluorbenzil)amino](oxo) acético ácidoácido [bis(4-oct-1 -inilbenzil)amino}(oxo) acético
ácido {[(4-dodec-1 -inila-1 -naftila)metila][4-(trifluormetil)benzila]amino}(oxo)acético
ácido ([1 -(3-clorofenila)-1 -metiletila]{4-[(4-hexilfenila)etinila]benzila} amino)(oxo)acético
ácido oxo{[4-(trifluormetil)benzila][4-(4-undecila-1,3-tiazol-2-ila)benzila] ami-no} acético
ácido ({4-[(4-hexilfenila)etinila]benzila}{1 -metila-1 -[4-(trifluormetil)fenila]etila}amino)-(oxo) acético
ácido {[4-(5-ciclohexilpent-1-inila)benzila][4-(trifluormetil)benzila]amino}(oxo)acético
ácido {{3-[(4-hexilfenila)etinila]benzila}[4-(trifluormetil)benzila]amino}(oxo)acético
ácido {(4-dec-1-inilbenzila)[4-(trifluormetil)benzila]amino}(oxo)acético
Outros inibidores de Glepp-1 que não estão especificamente des-critos no WO 03/064376 são:
ácido {(4-dodec-1 -in-1 -ilfenila)[4-(trifluormetil)benzila]amino}(oxo) acéticoácido ((3-clorobenzila){4-[(4-hexilfenila)etinila]benzila}amino)(oxo) acéticoácido {{4-[(4-hexilfenila)etinila]benzila}[2-(trifluormetil)benzila]amino}(oxo)acético
ácido((4-clorobenzila){4-[(4-hexilfenila)etinila]benzila}amino)(oxo) acéticoácido {{2-[(4-hexilfenila)etinila]benzila}[4-(trifluormetil)benzila]amino}(oxo)acético
ácido {[4-(11 -flúorundec-1 -in-1 -ila)benzila][4-(trifluormetil)benzila]amino}(oxo)acético
ácido {(4-non-1 -in-1 -ilbenzila)[4-(trifluormetil)benzila]amino}(oxo)acético
ácido ({4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}{1 -metila-1 -[4-(trifluormetil)fenila]-etila}amino) (oxo) acéticoácido [{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(difenilmetila)amino](oxo) acéticoácido {{4-[(4-hexilfenila)etinila]fenila}[4-(trifluormetil)benzila]amino}(oxo) acé-tico
ácido oxo{{4-[(4-pentilfenila)etinila]benzila}[4-(trifluormetil)benzila]amino}acético
ácido {{4-[(4-heptilfenila)etinila]benzila}[4-(trifluorometila)benzila]amino}(oxo)acético
ácido 5-[(carboxicarbonila)(4-dec-1 -in-1 -ilbenzila)amino]-2-hidróxi benzóico.
Ainda outros inibidores de Glepp-1 podem ser selecionados apartir da Fórmula (VI):
<formula>formula see original document page 38</formula>
bem como os seus isômerõs geométricos, suas formas oticamente ativastais como enanciômeros, diastereômeros e suas formas de racemato, bemcomo sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados farmaceuticamenteativos do mesmo.
Os compostos de acordo com Formula (VI) bem como a prepa-ração dos mesmos está descrita no WO 02/102359.
Na Fórmula (VI), R2 é fenila substituída ou não-substituída que estáfundida com um arila ou heteroarila, ou R2 é tienila substituída ou não-substituída ou furanila substituída ou não-substituída, enquanto que R3 é iodoou fenila substituída ou não-substituída, η é um número inteiro de 0 a 4, de prefe-rência 1.
Ainda outros inibidores de Glepp-1 podem ser selecionados apartir da Fórmula (VII):
<formula>formula see original document page 38</formula>bem como os seus isômeros geométricos, suas formas oticamente ativastais como enanciômeros, diastereômeros e suas formas de racemato, bemcomo sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados farmaceuticamenteativos do mesmo.
Os compostos de acordo com Formula (VI) bem como a prepa-ração dos mesmos está descrita no WO 03/037328.
Na Fórmula (VII), m'é O, 1 ou 2 e ρ é um número inteiro a partirde 1 até 3.
A é O, ou uma ligação, B é selecionado a partir do grupo queconsiste em arileno. substituído ou não-substituído, heteroarileno substituídoou não-substituído, heterocicloalquileno substituído ou não-substituído oucicloalquileno substituído ou não-substituído, ainda B é um grupo fenilasubstituída ou não-substituída.
R8 é selecionado a partir de do grupo compreendendo ou consis-tindo de H, halogênio, hidróxi, acila, amino, carbóxi, ciano, nitro, CrC6-al-quila não-substituída ou substituída, um C2-C6-alquenila não-substituída ousubstituída, uma C2-C6-alquinila não-substituída òu substituída, umA CrC6-alquila carbóxi não-substituída ou substituída, uma CrC6-alquila acila não-substituída ou substituída, uma Ci-C6-alquil alcoxicarbonila não-substituídaou substituída, um não-substituída ou substituída Ci-C6-alquila aminocarbo-nila, uma CrC6-alquila acilóxi não-substituído ou substituído, acilamino, CrCe-alquil acilamino, um não-substituído ou substituído, ureído, um CrC6-alquila não-substituída ou substituída ureído, um carbamato de Ci-C6-alquilanão-substituído ou substituído, um CrC6-alquila amino não-substituído ousubstituído, C1-C6 alcóxi, um CrC6-alquila alcóxi não-substituído ou substitu-ído, sulfanila, um CrC6-alquila sulfanila não-substituída ou substituída, sulfi-nila, um Ci-C6-alquila sulfinila não-substituída ou substituída, sulfonila, sulfo-nilamino, um Ci-C6-alquila sulfonila não-substituído ou substituído, uma CrC6-alquila sulfonilaminoarila não-substituída ou substituída, arila substituídoou não-substituído, heteroarila substituído ou não-substituído, um C3-C8-cicloalquila não-substituído ou substituído ou heterocicloalquila, um CrC6-alquil arila não-substituído ou substituído, um CrC6-alquil heteroarila não-substituído ou substituído, um C2-C6-alquenila-arila não-substituído ou subs-tituído ou -heteroarila, um C2-C6-alquinila arila não-substituído ou substituídoou -heteroarila.
Um outro aspecto da presente invenção consiste no uso de uminibidor de Glepp-1 para o tratamento de distúrbios de auto-imunização e/ouinflamatórios.
Ainda um outro aspecto da presente invenção consiste em inibi-dores de Glepp-1 para o tratamento de distúrbios de auto-imunização e/ouinflamatórios.
Os inibidores de Glepp podem ser identificados através de ummétodo de análise descrito abaixo (A análise de ligação de Glepp-1 (análisein vitro)).
Quando empregado como produtos farmacêuticos, os inibidoresde Glepp-1 da presente invenção são administrados tipicamente na forma deuma composição farmacêutica. Por conseqüência, as composições farma-cêuticas que compreendem um composto das Fórmulas (I), (II), (III), (IV),(V), (VI) e (VII) e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente acei-tável, também estão, por esse motivo dentro do âmbito da presente inven-ção. Uma pessoa versada na técnica tem conhecimento de uma variedadetotal de tais compostos de veículos, diluentes ou excipientes adequados pa-ra formular uma composição farmacêutica.
Essas composições podem ser preparadas de uma maneira bemconhecida na técnica farmacêutica e compreendem pelo menos um compos-to ativo. Em geral, os compostos desta invenção são administrados em umaquantidade farmaceuticamente eficaz. A quantidade do composto realmenteadministrada será tipicamente determinada por um médico, na luz das cir-cunstâncias relevantes, que incluem a condição a ser tratada, a via de admi-nistração escolhida, o composto principal administrado, a idade, peso e aresposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente e osassemelhados.
Os compostos da invenção, em conjunto com um adjuvante, veí-culo, diluente ou excipiente empregado de forma convencional podem sercolocados na forma de uma composição farmacêutica e em unidades de do-sagem da mesma, e em tal forma podem ser empregados como sólidos, taiscomo comprimidos ou cápsulas cheias, ou líquidos tais como soluções, sus-pensões, emulsões, elixires, ou cápsulas cheias com os mesmos, todos parauso oral, ou em forma de soluções injetáveis estéreis para uso parenteral(incluindo uso subcutâneo). Essas composições farmacêuticas e formas deunidade de dosagem das mesmas podem compreender ingredientes emproporções convencionai, com ou sem compostos ou princípios ativos adi-cionais, e essas formas de unidade de dosagem podem conter qualquerquantidade efetiva adequada do ingrediente ativo comensurado com a faixade dosagem diária pretendida a ser empregada.
As composições farmacêuticas destas invenções podem seradministradas através de uma variedade de vias incluindo oral, retal, trans-dérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular e intranasal. As composi-ções para administração oral podem tomar a forma de soluções ou suspen-sões líquidas em volume, ou pós em volume. Mais comumente, as composi-ções são apresentadas em formas de unidade de dosagem para facilitaruma dosagem mais precisa. A expressão "formas de unidade de dosagem"refere-sem a unidades fisicamente separadas adequadas como dosagensunitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, cada unidade con-tendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para aprodução do efeito terapêutico desejado, em associação com um excipientefarmacêutico adequado. As formas típicas de unidades de dosagem incluemampolas ou seringas pré-enchidas, pré-medidas das composições líquidas oupílulas, comprimidos, cápsulas ou semelhantes no caso das composições sóli-das. Nessas composições, o ácido carboxílico de acordo com a invenção é u-sualmente um componente menor (a partir de cerca de 0,1 até cerca de 50%em peso, ou de preferência a partir de cerca de 1 até cerca de 40% em peso)com o restante sendo de vários veículos ou transportadores ou auxiliares deprocessamento que auxiliam na formação da forma de dosagem desejada.
As formas líquidas adequadas para a administração oral podemincluir um veículo aquoso ou não aquoso adequado com tampões, agentesde suspensão ou de dispensa, corantes, aromas e semelhantes. As formassólidas podem incluir, por exemplo, qualquer um dos ingredientes que seseguem ou compostos de uma natureza similar: um aglutinante tal como acelulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; como excipientes taiscomo amido ou lactose, um agente de desintegração tal como o ácido algíni-co, Priomogel, ou amido de milho; um lubrificante tal como o estearato demagnésio; um agente de deslizamento tal como o dióxido de sílica coloidal;um agente de adoçamento tal como a sacarose ou a sacarina; um agente dearomatização tal como hortelã pimenta, salicilato de metila, ou aromatizantede laranja.
As composições injetáveis são tipicamente baseadas em solu-ção salina estérila ou solução salina tamponada com fosfato ou outros veícu-los injetáveis conhecidos na técnica. Como mencionado acima, os compos-tos das Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) e (VII) nessas composições sãotipicamente um componente menor, freqüentemente variando entre 0,05 até10% em peso com o restante sendo o veículo injetável e semelhantes.
Os componentes acima descritos para as composições adminis-tradas por via oral ou injetáveis são meramente representativos. Outros ma-teriais bem como técnicas de processamento e semelhantes estão mostra-dos na Parte 5 do Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000,Marck Publishing Company, Easton, Pensylvania, que fica incorporado aqui,neste pedido de patente por referência.
Os compostos desta invenção também podem ser administradosem formas de liberação continuada ou a partir de sistemas de liberação con-tinuada de fármacos. Uma descrição representativa dos materiais de libera-ção continuada também pode ser encontrada nos materiais incorporados doRemington's Pharmaceutical Sciences.
Exemplo 1: Analises biológicas
No que se segue deve ser apresentado uma análise que permitea identificação dos inibidores de Glepp-1. Também, devem ser apresentadasanálises de exemplo em suporte dos efeitos antiinflamatórios dos inibidoresde Glepp-1.Os compostos das Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) e (VII)podem ser submetidos às análises que se seguem:
(1) Análise de ligação com Glepp-1 (in vitro)
(2) Análises in vitro: Efeito funcional na célula. Efeito sobre aquimiotaxia induzida por MCP-1 sobre células THP-1.
(3) Recrutamento de linfócitos através de tioglicolato (modelo invivo com relação à inflamação)
(4) Artrite induzida por colágeno (CIA) em camundongos (mode-lo in vivo com relação à inflamação)
(5) Hipersensibilidade de contato (CHS em um modelo de infla-mação na pele mediada por células T.
(6) EAE (modelo in vivo para MS)
(7) Colite ulcerativa
(1) A análise de ligação com Glepp-1 (análise in vitro)
As análises com relação à determinação da atividade de inibiçãode PTP de compostos em teste são bem conhecidas de uma pessoa versa-da na técnica. Um exemplo de uma tal análise é descrito abaixo:
A análise de enzima PTP tem como objetivo a determinação dograu de inibição do Glepp-1 na presença de um composto em teste. A inibiçãoé ilustrada através de valores IC5O que indicam a concentração do compostoem teste necessária para ser alcançada uma inibição de 50% do Glepp-1com a utilização seguinte da concentração de DiFMUP substrato do Glepp-1:- 30 μΜ DiFMUP para Glepp-1
a) Clonagem dos PTP
A clonagem e a expressão do domínio catalítico por exemplo doGlepp-1 podem ser executadas como descrito em S. Wàchli et al. : J. BioiCherr,. 2G0Q, 275(13), pp. 9792 - 9796.
(b) Materiais e Métodos
A análise DiFMUP permite seguir a desfosforilação do DiFMUP(6,8-DiFlúor-4-MetilUmbelliferila Fosfato) - que é o substrato do Glepp-1 -mediada pelo Glepp-1 dentro do seu produto estável da hidrólise, isto éDiFMU (6,8-diflúor-7-hidróxi cumarina). Devido ao seu pKa um tanto baixo eo seu rendimento de alta quantidade, o DiFMU permite a medição das ativi-dades tanto da fosfatase ácida como alcalina com uma grande sensibilidade.
As análises foram realizadas em um formato de prato de 96 ca-vidades, usando o núcleo catalítico de um Glepp-1 recombinante humanocomo a enzima e 6,8-DiFlúor-4-MetilUmbelliferila Fosfato (DiFMUP, SondasMoleculares, D-6567) como um substrato. Os compostos a serem testadosforam dissolvidos em DMSO a 100% em uma concentração de 2 mM. Dilui-ções subseqüentes dos compostos de teste (para dar uma concentração de100, 30, 10, 3, 1,0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 0,001 μM) foram executadas em 60 %DMSO, manualmente. 8 μΙ de composto diluído ou de veículo (60% DSMO =controle) foram distribuídos em um prato preto Costar de 96 cavidades. 42 μΙde enzima de Glepp-1 recombinante humano diluídos em tampão de análise(20 mM Tris HCI pH 7,5, 0,01% IGEPAL CA-630, 0,1 mM de ácido etilenodi-amina tetra-acético, 1 mM DL-ditioteitol) põem ser adicionados às diluiçõesdos compostos ou veículo (distribuídos no prato preto Costar de 96 cavida-des), seguido por 50 μΙ de DiFMUP diluído no tampão de análise. A reaçãoocorreu durante 30 minutos em temperatura ambiente antes da leitura daintensidade da fluorescência (integral ou intensidade) em um espectrofluorí-metro Perkin-Elmer Victor 2 (a excitação da 6,8-diflúor-7-hidróxi cumarina éá 355nm, a emissão a 460 nm, durante 0,1 s). A percentagem de inibição édeterminada através da medição da ausência relativa do íon de fluorescên-cia de um composto em teste (inibidor PTP), isto é, somente com o solvente(5% DMSO). Os valores de IC5o com relação à inibição foram determinadosem triplicata.
Os compostos testados de acordo com a Fórmula (I) exibemuma inibição (ilustrada pelos valores IC50) com relação ao Glepp-1 de prefe-rência de menos do que 20 μΜ, de mais preferência de menos do que 5 μΜ.Tabela 1: Valores de IC5O para os compostos em teste (Inibidores de Glepp-1)
<table>table see original document page 45</column></row><table>
(2) Análises in vitro: (Efeito funcional na célula. Quimiotaxia in vitro
A análise foi realizada como se segue: Depois da inanição decélulas THP1 em meio isento de soro durante 3 horas, 107 células/ml emmeio que continha 0,5% de BSA, e os inibidores, quando indicados. 100 μΙde células foram aplicados na câmara superior (pratos "transwell" de tama-nho de poro de 5 μτπ, COSTAR, New York) e 600 μΙ de meio que continhaMCP-1/CCL2, na ausência ou na presença dos compostos em teste, foramadicionados à câmara inferior. Depois da incubação a 37eC r 5% de CO2 du-rante 3 horas, as células que passaram através da membrana foram recolhi-das e contadas em um Beckman Coulter® AcT 5diffTM.
Compostos em teste: ácido ({{4-[(4-hexilfenila)etinila]benzila}[4-(triflúormetila)-benzila]amino}-(oxo) acético, ácido 5-[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila} (hexila) amino]-2-hidróxi benzóico, ácido 5-{[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila} (hexila) amino] carbonila}-2-hidróxi benzóico) quimiotaxia em blocode linfócitos com EC5O entre 1 e 15 uM.Quimiotaxiã in vitro usando monócitos humanos:
A análise foi executada como se segue:
Material:
• Meio (RMPI 1649 sem fenol red), contendo L-glutamina, 0,3%de DMSO e 2% de soro fetal de bezerro.
• Pratos de filtro de 96 cavidades (Neuro Probe lnc, ChemoTX#101 -5) com um tamanho de poro de 5 mícrons.
• Pratos de funila de 96 cavidades (Neuro Probe lnc, FPI)
• Pratos pretos de leitura de 96 cavidades (Costar # 3915)
· Quimiocina (MCP-1, sistemas R&D) uso a 1 micromol.
• CyQUANT Cell Prolioferation Assay Kit (Molecular Probe Inc., #C7026)
• Revestimentos tamponados para a preparação dos monócitosatravés de classificação MACS
· Kit de purificação autoMACS® (Miltenyi Biotec # 130-091 -153).
Método:
• Preparar os monócitos a partir de um único revestimento tampo-nado por depleção negativa com a utilização do kit de classificação magnéticade células autoMACS® para a preparação de monócitos "intocados".
· Incubar os monócitos (1 X 106 células/ml) com os compostosem teste para a escolha da concentração ou concentrações finais durante-20minutos a 37eC.
• Preparar o prato de quimiotaxia: adicione quimiocina às câma-ras inferiores das cavidades de quimiotaxia (durante esse tempo é aconse-lhável colocar o filtro de um lado, no interior da cobertura do prato, e evitartocar o filtro).
• Adicionar os compostos de teste, onde apropriado, ás câmarasmais baixas das cavidades de quimiotaxia com a quimiocina (N.B. os com-postos desse modo estão presentes em ambas as câmaras mais altas emais baixas durante a quimiotaxia).
• Distribuir os monócitos (20,000 células por cavidade em umvolume total de 10 microlitros) sobre o topo do filtro do prato tomando cuida-do para evitar bolhas de ar. Recolocar a cobertura do prato.
• Incubar a 37SC durante 2 horas.
• Remover com cuidado o prato da incubadora e remover a co-bertura. Lavar o filtro com 10 ml de PBS com a finalidade de remover as cé-lulas que não migraram. Isso é conseguido através da utilização de uma pi-peta de 10 ml e inclinando o prato a 45° Ser tocar no próprio filtro, deixar oPBC correr sobre o filtro batendo ligeiramente a ponta da pipeta contra aborda de metal.
• Transferir as células que migraram a partir do prato de transmi-gração para um prato preto de Ieitura com o auxílio do conjunto de funila epor centrifugação a 2000 rpm durante 2 minutos.
• Colocar uma cobertura adesiva de prato sobre os pratos e dei-xar a -80SC de um dia para o outro.
• No dia seguinte, degelar os pratos e adicionar CyQUANT.
Ler os pratos em um Wallac Victor Fluorescent Counter excita-ção a 480 nm, emissão a 520 n.
(3) Recrutamento de linfócitos por tioglicolato (modelo de inflamação in vivo)
A análise que se segue tem como alvo a determinação do efeitoantiinflamatório dos inibidores do Glepp-1 em um modelo de recrutamentode linfócitos através de um confronto de tioglicolato (isto é, um agente infla-matório) em camundongos in vivo.
A análise foi executada como se segue:
Um total de 6 camundongos C*H (Breeding Javier com cerca de8 a 9 semanas de idade, obtidos de IFFACREFCO, I1Arbrestel França) foramusados, foram formados dois grupos, cada um consistindo de 6 animais:
• Grupo 1: Os animais foram administrados (per os) com umadose de 30 mg/kg de Dexametazona (controle positivo).
• Grupo 2: Os animais foram administrados (per os) com umadose de 30 mg;kg de inibidor de Glepp-1 solubilizado no veículo.
· Grupo 3: Controle negativo (veículo)
• Grupo 4: Imitação ou linha de base: os aminais receberam oveículo do GLEPP e solução salina ("veículo" de tioglicolato).Protocolo experimental:
Camundongos C3H fêmeas de 8 a 9 semanas de idade, foramdeixados em jejum durante 18 horas, 15 minutos antes da injeção intraperi-tonial de tioglicolato (1,5%, 40 ml/kg), os camundongos foram tratados porvia oral com um inibidor de Glepp-1. Os camundongos de controle recebe-ram CMC/Tween como veículo (ao ml/kg). Os camundongos foram em se-guida sacrificados por inalação de CO2 e a cavidade do peritônio foi lavadaduas vezes com 5 ml de PBS/1 mM EDTA gelado. As lavagens foram fritas 4horas ou em 48 horas depois do confronto com o tioglicolato para a avalia-ção do recrutamento.de neutrófilos ou macrófagos, respectivamente. As cé-lulas brancas do sangue (neutrófilos, linfócitos ou macrófagos) foram conta-das com a utilização de um Beckman Coulter® AcT 5diff®. A dexametasonafoi usada como o fármaco de referência.<table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table>(4) Artrite induzida por coláaeno (CIA) em camundonaos (modelo de infla-mação in vivo).
A análise que se segue tem como objetivo a determinação doefeito antiinflamatório dos inibidores de Glepp-1 em um modelo de artriteinduzida por colágeno em camundongos, in vivo.
A análise foi executada como se segue:
A indução da poliartrite crônica em determinadas cepas de roe-dores pode ser provocada através de duas injeções de colágeno heterólogodo tipo Il (artrite induzida por colágeno; CIA) quando misturados com umóleo adjuvante (1 a 3). A artrite induzida pelo colágeno (CIA) é consideradacomo um modelo animal de validade da artrite reumatóide. Neste modelo,uma artrite periférica crônica é provocada através da injeção intradérmica dehomólogos ou heterólogos (bovino, frango) do colágeno do tipo Il (CII) emadjuvante em ratos ou camundongos. Nos roedores, a suscetibilidade à CIAtem mostrado ser primeiro controlada através dos genes MHC. Provas seacumularam que a CIA é dependente da ativação da célula T, incluindo aresposta de proliferação de células T em camundongo CH em camundongosimunizados, a transferência adotiva com sucesso da doença com as célulasimunes do baço, e a resistência dos animais atímicos nus á indução da pato-Iogia (1-2).
Animais: camundongos; Cepa DBA/1 j (Charles River1 Calco, Ita-lia); Sexo: Machos; Idade: 8 até 9 semanas.
Aclimatização: Mínimo de cinco dias no alojamento de animaisdo laboratório onde irá ser realizado o experimento.
Alojamento e alimentação: os camundongos serão mantidos sobcondições padronizadas de laboratório (não isentos de patógenos específi-cos) com alimento e água ad Iibitum.
Indução da CIA:
A CIA Il do tipo murino pode ser induzida como descrito em ou-tra parte (4-5). Os fármacos do controle positivo tais como a dexametazonae inibidores específicos TNF-alfa são igualmente eficazes na artrite induzidado tipo Il em frangos e bovinos. Em resumo, a Cll de frango é dissolvida em0,01 M ácido acético em uma concentração de 2 mg/ml através de agitaçãode um dia para o outro a 4eC. A CFA é preparada através da adição de My-cobacterium tuberculosis H37Ra (Difco, Detroit, Ml)) em uma concentraçãode 5 mg/ml. Antes da injeção a Cll é emulsificada com um volume igual deCFA.
Para a indução da CIA1 os camundongos são injetados por iaintra dérmica na base da cauda com 100 ul de uma emulsão contendo 100ug de Oll. No dia 21, uma segunda injeção de Cll e CFA é administrada.
Tratamento terapêutico
Para a parte terapêutica do estudo foram criados cinco gruposde camundongos, com animais apresentando uma classificação >_1 e queserão tratados durante 10 dias como se segue:
Grupo 1: composto em teste a 15 mg/kg p.o. duas vezes ao dia
Grupo 2: composto em teste a 30 mg/kg p.o. duas vezes ao dia
Grupo 3: composto em teste a 45 mg/kg p.o. duas vezes ao dia
Grupo 4: camundongos tratados com veiculo (0,5% Metocel A4M/0,25%Tween-20 em água)
Grupo 5: dexametasona, 0,3 mg/kg como o controle positivo
Cada grupo consiste em 10 camundongos. Os animais serãosacrificados depois do último dia de tratamento.
Avaliação clinica da CIA: Os camundongos são avaliados diari-amente com relação à artrite de acordo com um sistema de classificaçãomacroscópico (3-4): 0 = nenhum sinal de artrite; 1 =inchação e/ou vermelhi-dão da pata ou 1 dedo; 2 = envolvimento de 2 articulações; 3 = envolvimentode > 2 articulações, e 4 = artrite grave de toda a pata e dedos. Um índice deartrite é calculado para cada camundongo pela soma das classificações comrelação às patas individuais.
A gravidade clinica é determinada através da quantificação dosvolumes das patas. Será usada a pletismometria para quantificar o volumede ambas as patas traseiras.
Avaliação dos danos da artrite: Os camundongos são sacrifica-dos no dia 28 após a imunização. O sangue é coletado através de punçãointra cardíaca e as patas e os joelhos são removidos e fixados em formalinaa 10% para exame histológico por um observador que não esteja a par doregime de tratamento dos camundongos. As mudanças histológicas são e-xaminadas através de microscopia de ambas as patas e joelhos fixados emformalina. As patas serão raspadas, colocadas em uma solução de descalci-ficação durante 24 horas, embebidas em parafina, seccionadas em 5 mcm,manchadas com hematoxilina e eosina e estudadas com a utilização de ummicroscópio luminoso (4-5).
Os critérios morfológicos que se seguem de erosão da cartila-gem da articulação são realizados através de marcação com hematoxilina eeosina com a utilização do mesmo critério para a avaliação com marcaçãode safranina, como descrito abaixo.
Erosão da cartilagem articular: A avaliação é baseada em umescore numérico, aumentando com a gravidade e extensão da lesão. Essesnúmeros refere-sem a avaliação total de toda a secção:
O = nenhuma erosão; cartilagem articular intacta.
1-2 = erosão localizada da cartilagem articular.
3 = erosão mais extensa da cartilagem articular.
4 = destruição difusa e maciça da cartilagem articular.
Os parâmetros histológicos são medidos em todos os grupos decamundongos tratados de forma profilática.
Amostragem de sangue
No caso de descoberta de melhoras durante o período de obser-vação clinica, duas horas depois do ultimo tratamento, são colhidas amos-tras de sangue de cada um dos animais (antes d serem sacrificados) dosgrupos tratados.
(5) Hipersensibiiidade de contato (CHS é um modelo de inflamação da pelemediado por células "Π
A análise que se segue tem como objetivo a determinação doefeito antiinflamatório dos inibidores de Glepp-1 em um modelo de inflama-ção da pele em camundongos, in vivo.
A análise foi executada como se segue:Material:
• Camundongos Balb/C fêmeas entre 8 e 12 semanas de idade.
• Solvente: Mistura de acetona / óleo de oliva (4:1)
• Hapten: Hapten: DNFB (Dinitroflúorbenzeno, Sigma #D1529).
• Solução de sensibilização: 0,5% DNFB em solvente, preparada de fresco,
• Solução de confronto: 0,2% DNFB em solvente, preparada de fresco.
• Calibre (Mitutoyo, Urdorf, Switzerland)
• Isoflurano
Métodos:
Dia 0: Sensibilização de CHS:
Para a indução CHS grupos de 772 camundongos são pintadosno dorso raspado uma vez com 35 ul de DNFB a 0,5% em acetona/ óleo deoliva (4:1). 6 camundongos servem como o controle negativo (animais nãosensibilizados).
Dia 5: Provocação da CHS:
Os animais sensibilizados e não sensibilizados de controle sãoprovocados (CH) no dia + 5 através da aplicação de 10 ul de DNFB a 0,2%em acetona/ óleo de oliva (4:1) em cada lado das orelhas direitas. Comocontrole, a orelha esquerda será pintada com uma quantidade idêntica doveículo hapteno.
1. η = 12 dosados com 0,5% Metocel A4M/0<25% Tween-20em dH20 p.o. 1 h antes de CH
2. η = 12 dosados com 1 mg/kg do composto em teste p.o. 1 hantes de CH
3. η = 12 dosados com 3 mg/kg ao composto em teste p.o. 1 hantes de CH
4. η = 12 dosados com 10 mg/kg do composto em teste p.o. 1 hantes de CH
5. η = 12 dosados com 30 mg/kg do composto em teste p.o. 1 hantes de CH6. η = 12 dosados com 1 mg/kg of Metotrexato s.c. 1 hora antesde CH
As orelhas são parcialmente removidas e fixadas em formalina eparcialmente fixadas em nitrogênio líquido (para a determinação ca citoquina)
Dia 6: Avaliação do inchamento das orelhas (leitura básica)
A espessura de ambas as orelhas ao medidas em três pontoscada, o inchamento das orelhas é avaliado de acordo com a fórmula que sesegue:
[(Tn - T5) orelha direita] - [(Tn - T5) orelha esquerda]na qual Tn e T5 representam valores de espessura media das orelhas no diaη da investigação e no dia 5 pré confronto, respectivamente.
(6) EAE (modelo in vivo com relação a MS)1
O que se segue tem por objetivo a determinação do efeito antiin-flamatório dos inibidores de Glepp-1 em um modelo de EAE, in vivo.
A análise foi executada como se segue:
Efeito do tratamento preventivo de um inibidor de Glepp-1 emum EAE crônico em camundongo (encefalomielite de auto-imunização expe-rimental).
Materiais
Camundonaos: Uma colônia C57 BL/6N foi fornecida por Char-les River Italia (Calco, Lecco, Itália).
Com aclimatação: É iniciada pelo menos cinco dias antes do es-tudo. Nesse período os animais serão observados diariamente para assegu-rar o condicionamento dos mesmos para o estudo.
Idade de cerca de 8 semanas; 18 a 22 g
Alojamento:
- 10 animais/gaiola em salas com ar condicionado.
- Temperatura: 22°C ± 2
- Umidade relativa: 55% ±10
- Mudanças de ar: cerca de 15 - 20/ por hora filtrado em HEPA99.99%.
- Luz: ciclo de 12 horas (7 a.m. - 7 p.m.)- Gaiola: gaiola Makrolon® 42,5 χ 26,6 χ 15h cada uma equipadacom um cocho de alimentação com cobertura de aço inoxidável. Uma gradefoi inserida no fundo da gaiola. O material que cai através da grade sobre ofundo da gaiola é periodicamente descartado.
Projeto do estudo
O estudo irá envolver 5 grupos de 13 animais cada um. A todosos grupos são determinados os seguintes tratamentos:
<table>table see original document page 56</column></row><table>
Veículo: Metocel 4C/ Tween (0.25%) em água será usado para adiluição do composto em teste (um inibidor de Glepp) até a concentraçãoapropriada.
Via de administração: Um composto em teste (um inibidor deGlepp) na dose de 3, 10 e 30 mg/kg será administrado p. o. em um volumede 10 ml/kg. O grupo 1 será dosado com veículo (Metocel 4C/Tween(0,25%) em água em um volume de 10 ml/kg.
O tratamento curativo será iniciado no dia 7 depois da imuniza-ção e será continuado durante 21 dias.Observações clínicas:
A partir do dia 7 após a imunização os animais serão examina-dos individualmente com relação a presença de paralisia por meio de umaclassificação clinica como se segue:
0 = nenhum sinal da doença
0,5 = paralisia parcial da cauda
1 = paralisia da cauda
1,5 = paralisia da cauda + paralisia parcial unilateral da pata traseira
2 = paralisia da cauda + fraqueza da pata traseira + paralisia parcial dapata traseira
2,5 = paralisia da cauda + paralisia parcial da pata traseira (pélvis abai-xada)
3 = paralisia da cauda + paralisia completa da pata traseira
3,5 = paralisia da cauda + paralisia completa da pata traseira + inconti-nência
4 = paralisia da cauda + paralisia da pata traseira + fraqueza ou parali-sia parcial das patas dianteiras
5 = moribundo ou morto
(7) Colite ulcerativa em camundonqos induzida por sulfato de sódio de dextrano
A análise foi executada como se segue:
A colite ulcerativa (UC) foi induzida em camundongos fêmeas(Balb/c, 20-22g, Elevage Janvier) por sulfato de sódio de dextrano, (DSS4%) administrado na água do bebedouro. Os camundongos tiveram acessolivre ao DSS durante 7 dias. O peso corporal foi determinado diariamente. Agravidade da UC foi avaliada através de uma classificação clínica (faixa de 0a 4) calculando a consistência das fezes (0 = firme, 1 = soita, 2 = diarréia) ea presença de sangue (0 = nenhum sangue, 1 = sangue oculto, 2 = grandesangramento retal). Sete dias depois da indução da doença, os animais fo-ram sacrificados. Os comprimentos e os pesos dos cólons foram determina-dos e a proporção Peso/Comprimento/100 g de peso corporal foi calculada.Os pesos do baço também foram determinados.O composto da invenção (10, 30 e 100 mg/kg) foi suspenso em0,5% de metocel; 0,25% de tween 20 e foi administrado duas vezes por dianos dias 3, 4, 5 e 5 depois da indução da UC. Foi usada a sulfassalazina(200 mg/kg p.o.) como o composto de referência.
Resultados
O ácido 5-[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(hexila)amino]-2-hidróxibenzóico (10, 30 & 100 mg/kg, po) preveniu de forma significativa a reduçãodo cólon calculada pela proporção peso / comprimento, (-22%*, -28%** &-35%***, respectivamente).
A esplenomegalia foi reduzida de forma significativa (-31%* &-65%***) e a classificação clinica foi melhorada (-29% para -54% & -21%para -54%) quando o ácido 5-[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}-(hexila)amino]-2-hidróxi benzóico foi administrado na dose de 30 & 100 mg/kg, p.o. respec-tivamente.
A perda de peso corporal também foi evitada pelo ácido 5-[{4-[(4-butilfenila)etinila]-benzila}(hexila)amino]-2-hidróxi benzóico (10, 30 & 100mg/kg, po).
O ácido 5-{[{2-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(hexila)amino] carbo-nila}-2-hidróxi benzóico (10& 30mg/kg, po) impediu de forma significativa aredução do cólon calculada através da proporção de peso / comprimento, (-47%***& .
-50%***, respectivamente.
A esplenomegalia foi reduzida de forma significativa (-25%* &-45%**) e a classificação clinica foi melhorada (-9% to -29% & -14% para-29%) quando o ácido 5-{[{2-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(hexila) ami-no]carbonila}-2-hidróxi benzóico foi administrado na dose de 10 & 30 mg/kg,po, respectivamente.
A perda de peso corporal também foi evitada pelo ácido 5-{[{2-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(hexila)amino]carbonila}-2-hidróxi benzóico (10 &30 mg/kg, po).
*: ρ < 0.05, **: ρ < 0.01, ***: ρ < 0.001 (grupos tratados com ofármaco versus grupo tratado com o veiculo).Relação de referências:
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W003/064376

Claims (26)

1. Uso de um inibidor de Glepp-1, caracterizado pelo fato de queé para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbiode auto-imunização e/ou um distúrbio inflamatório.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que o distúrbio é selecionado a partir do grupo que compreende ou queconsiste em doenças inflamatórias do intestino, doença de Crohn1 colite ul-cerativa, colite colagenosa, colite linfocítica, síndrome da colite de diversãode intestino irritável, neuro inflamação incluindo esclerose múltipla; síndromede Guillan Barré, polineuropatia inflamatória crônica (CIPN), doenças dopulmão incluindo a síndrome do desconforto respiratório agudo; doenças dasarticulações e dos ossos incluindo ósteoartrite e artrite reumatóide; doençasdo fígado incluindo fibrose do fígado, cirrose e doença crônica do fígado;doenças fibróticas incluindo, lupus, glomerulosclerose, fibrose escleróticasistêmica da pele, fibrose pós radiação fibrose cística; patologias vascularesincluindo aterosclerose, cardiomiopatia e infarto do miocárdio; restenose;doenças degenerativas do sistema nervoso central incluindo esclerose amio-trófica lateral ou distúrbios inflamatórios da pele, incluindo escleroderma epsoriase.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelofato de que o inibidor de Glepp-1 é um ácido carboxílico da Fórmula (I)<formula>formula see original document page 61</formula>bem como os seus isômeros geométricos, suas formas oticamente ativascomo enanciômeros, diastereômeros e suas formas de racemato, bem comoos seus sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados farmaceuticamenteativos da mesma,na qual:A é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C12-alquilaou C1-C8 alquila , C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C1-C6-alquil amina, CrC6-alquila alcóxi, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila saturada ou não saturada,heterociclo alquila, Ci-C6-alquil arila, C1-C6-alquil heteroarila, C2-C6-alquenilaarila, C2-C6-alquenila heteroarila, C2-C6-alquinila arila, C2-C6-alquinil heteroa-rila, C1-C6-alquila saturada ou não saturada alquila, CrC6-alquil heteroarila,C2-C6-alquenila arila, C2-C6-alquenila heteroarila, C2-C6-alquinila arila, C2-C6-alquinil heteroarila, C1-C6 alquila cicloalquila, C1-C6 alquila heterocicloalquila,C2-C6 alquenila cicloalquila, C2-C6 alquenila heterociclo alquila, C2-C6 alquinilacicloalquila, C2-C6 alquinila heterociclo alquila;R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, CrC6-alquila, Ci-C6-alcóxi, halogênio;B é selecionado a partir do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 62</formula>D é tanto selecionado a partir do grupo que consiste em D1, D2, D3:<formula>formula see original document page 62</formula>com m sendo um número inteiro selecionado a partir de O, 1 ou 2, e n sendoum número inteiro selecionado a partir de 1 ou 2; e R3 é H ou CrC6 alquila;ou D4<formula>formula see original document page 63</formula>com η sendo um número inteiro selecionado a partir de 9 ou 1;R é selecionado a partir do grupo que consiste em CrCi2-alquilaou CrC8 alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, CrC6-alcóxi, Ci-C6-alquil a-mina, Ci-C6-alquila alcóxi, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila saturada ounão saturada, heterocicloalquila, CrC6-alquil arila, C1-C6-alquil heteroarila,C2-C6-alquenila arila, C2-C6-alquenila heteroarila, C2-C6-alquenila arila, C2-C6-alquenila heteroarila, C2-C6-alquinila arila, C2-C6-alquinil heteroarila, CrC6-alquil cicloalquila, CrC6-alquila heterocicloalquila, C2-Ceralquenila cicloalqui-la, C2-C6-alquenila heterocicloalquila, C2-C6-alquinila cicloalquila, C2-C6-alquinila heterocicloalquila.
4. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fatode que o inibidor de Glepp-1 é um ácido carboxílico da fórmula (Ia):<formula>formula see original document page 63</formula>na qual A, B e D são como definidos na reivindicação 3.
5. Uso de acordo com a reivindicação de 3 ou 4, caracterizadopelo fato de que A é C4-C6-alquil arila, especificamente n-butilfenila.
6. Uso de acordo com a reivindicação de 3 ou 4, caracterizadopelo fato de que B é B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B12, B16,B17, B20 ou B22, especificamente B1, B2 ou B3.
7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 3 a 6,caracterizado pelo fato de que R é C4-C6 alquila.
8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 3 a 6,caracterizado pelo fato de que A é um grupo fenila substituída por C1-C6-alquila ou um halogênio; B é tanto B1, B2, B3 ou B12; Ré C4-C6-alquila, C3-C8 cicloalquila ou CrC6-alquil cicloalquila; e D é selecionado a partir de:<formula>formula see original document page 64</formula>
9. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fatode que o inibidor de Glepp-1 é um ácido carboxílico da Fórmula (Ib) ou Fór-mula (Ic):<formula>formula see original document page 64</formula>nas quais A é CrC6-alquil arila, tiazolila; B é B1, B3, B4, B5, B11, B14 ouB18; e D é como definido na reivindicação 3.
10. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fatode que o inibidor de Glepp-1 é selecionado a partir do grupo que consisteem:ácido 5-[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(hexila)amino]-2-hidróxi benzóicoácido 5-[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(hexila)amino]-2-fluorbenzóicoácido 4-({{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}[2-(4-clorofenila)etila]amino}-metila)benzóicoácido 5-[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(3-fenilpropiia)amino]-2-hidróxi ben-zóicoácido 5-[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(1 -naftilmetila)amino]-2-hidróxi ben-zóicoácido 5-((4-terc-butilbenzila){4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}amino)-2-hidróxibenzóicoácido 4-[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(hexila)amino]-2-hidróxi benzóicoácido 2-flúor-5-{hexila[4-(feniletinila)benzila]amino} benzóicoácido 5-[{4-[(4-clorofenila)etinila]benziia}(hexila)amino]-2-hidróxi benzóicoácido 5-(hexiia{4-[(4-metoxifenila)etinila]benzila}amino)-2-hidróxi benzóicoácido 5-[hexila(4-{[4-(trifluormetil)fenila]etinila}benzila)amino]-2-hidróxi ben-zóicoácido 5-[{4-[(4-butilfenila)etinila]benziia}(ciclopentilmetila)amino]-2-fluorben-zóicoácido 5-[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(3,3-dimetilbutila)amino]-2-fluorben-zóicoácido 5-((ciclopentilmetila){4-[(4-metoxifenila)etiniia]benzila}amino)-2-hidróxibenzóicoácido 5-[{4-[(4-butilfenila)etiniia]benzila}(etila)amino]-2-fluorbenzóicoácido 5-(hexila{4-[(4-propilfenila)etinila]benzila}amino)-2-hidróxi benzóicoácido 5-[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(pentila)amino]-2-fluorbenzóicoácido 5-[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(metiia)amino]-2-fluorbenzóicoácido 5-[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(ciclopropilmetila)amino]-2-fiuorben-zóicoácido 5-{butila[4-(feniietinila)benzila]amino}-2-fluorbenzóicoácido 2-flúor-5-[[4-(feniletinila)benzila](propila)amino]benzóicoácido 2-fiúor-5-[{4-[(4-fíuorfeniÍa)eíiniia]benziia}(hexiia)amino] benzóicoácido 2-flúor-5-(hexiia{4-[(4-propilfenila)etinila]benzila}amino) benzóicoácido 5-{{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}[(2-carboxiciclopropila)metila]amino}-2- fluorbenzóicoácido 5-[{4-[(4-etiifenila)etinila]benzila}(hexila)amino]-2- fluorbenzóicoácido 5-[{4-[(4-terc-butilfenila)etiniia]benzila}(hexila)amino]-2-fluorbenzóicoácido 5-{[{4-[(4-butilfenila)etinila]fenila}(hexila)amino]metila}-2- fluorbenzóicoácido 5-[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(isobutila)amino]-2-fluorbenzóicoácido 5-[(1 -{4-[(4-butilfenila)etinila]fenila}pentila)óxi]-2-hidróxi benzóicoácido 5-{[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(hexila)amino]carbonila}-2-hidróxibenzóicoácido 5-{[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzoila}(hexila)amino]metila}-2-hidróxibenzóicoácido 5-{[{2-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(hexila)amino]carbonila}-2-hidróxibenzóicoácido 4-((3-ciclopentilpropila){4-[(4-fluorfenila)etinila]benzoila}aminó)-2-hidróxibenzóicoácido 4-[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzoiia}(3-ciclopentilpropila)amino]-2-hidróxibenzóicoácido 5-{[{4-[(4-fluorfenila)etiniia]benzoila)(hexila)amino]metila}-2-hidróxibenzóicoácido 5-{[{4-[(4-clorofenila)etinila]benzoila}(hexila)amino]metila}-2-hidróxibenzóicoácido 5-{[{4-[(4-butilfeníla)etinila]benzila}(hexila)amino]carbonila}-2- fluorben-zóicoácido 5-[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzoila}(hexila)amino]-2- fluorbenzóicoácido 5-{[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzoila}(hexila)amino]metila}-2-fluorben-zóicoácido 4-[{4-[(4-clorofenila)etinila]benzoila}(3-ciclopentilpropila)amino]-2-hidróxibenzóico
11. Uso de acordo com a reivindicaçÃO 1 ou 2, caracterizadopelo fato de que o inibidor do Glepp-1 é uma alquinila arila carboxamida deacordo com a fórmula (ii),cuja Fórmula (ii) é selecionada a partir de qualqueruma das Fórmulas (lia), (IIb)1 (IIc) ou (lld):<formula>formula see original document page 67</formula>bem como os seus isômeros geométricos, suas formas óticas ativas comoenanciômeros, diastereômeros e as suas formas de racemato, bem como ossais farmaceuticamente aceitáveis e derivados farmaceuticamente ativosdos mesmas, nas quais:A é umA C2-Ci5-alquinila, C2-C6-alquinila arila, C2-C6-alquinil hete-roarila;Cy é uma arila, uma heteroarila, uma C3-C8-cicloalquila ou umgrupo heterociclo; η É 0 ou 1;R1 e R2 são cada um selecionado de forma independente a partirdo grupo que consiste em hidrogênio ou CrC6-alquila;R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em CrC6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, CvCe-alcóxi, CrCe-alquil amina, CrCe-alquila alcóxi, CrCe-alquila carbóxi, arila, heteroarila, C3-C8-cicloalquilasaturada ou não saturada, heterocicloalquila, parte de acila, Ci-C6-alquil ari-la, CrCe-alquil heteroarila, C2-C6-alquenila arila, C2-C6-alquenila heteroarila,C2-C6-alquinila arila, C2-C6-alquinil heteroarila, Ci-C6-alquil cicloalquila, CrCe-alquila heterocicloalquila, C2-C6-alquenila cicloalquila, G2-C6-alquenilaheterocicloalquila, C2-C6-alquinila cicloalquila, C2-C6-alquinila heterocicloal-quila.
12. Uso e acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fatode que R1 e R2 são cada um H, Cy é um grupo fenila, A é uma parte da fór-mula -CsC-R6 na qual R6 é fenila, C1-Ci2 alquila fenila, C2-C6 alquenila fenila,C2-C6 alquinila fenila.
13. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelofato de que o inibidor de Glepp-1 é selecionado a partir do grupo que consis-te em:ácido 4-[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(3-ciclopentilpropanoila)amino]-2-hidróxi<formula>formula see original document page 67</formula>-benzóicoácido 5-[{4-[(4^utilfenila)etinila]benzila}(ciclohexilcarbonila)amino]-2-hidróxibenzóicoácido 5-[{4-[(4-butiifenila)etinila]benzila}(hexanoila)amino]-2-hidróxi benzóicoácido 5-((4-terc-butilbenzoila){4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}amino)-2-hidróxibenzóicoácido 5-((bifenila-4-ilcarbonila){4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}amino)-2-hidróxibenzóicoácido 54{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(3,3-dimetilbutanoila)aminol-2-hidróxibenzóicoácido 5-((1,3-benzodioxol-5-ilcarbonila){4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}amino)-2-hidróxi benzóicoácido 5-([(benziloxi)acetila]{4-[(4-butiifenila)etinila]benzila}amino)-2-hidróxibenzóicoácido 5-[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(4-hexilbenzoila)amino]-2-hidróxibenzóicoácido 5-((1-benzotien-2-ilcarbonila){4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}amino)-2-hidróxi benzóicoácido 5-{[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(hexanoila)amino]metila}-2-hidróxibenzóicoácido (4-{[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(hexanoila)amino]metila}fenóxi)acéticoácido 8-[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(3-ciclopentilpropanoila)amino]-- 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carboxílicoácido 4-{[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(3-ciclopentilpropanoila)amino] meti-la}-benzóicoácido 5-[{4-[(4-cÍorofeniia)etiniia]benziia}(2-tieniiacetiia)amino]-2-hidróxi ben-zóicoácido 5-[{4-[(4-clorofenila)etinila]benzila}(2-tienilacetila)amino]-2-hidróxi ben-zóicoácido 5-[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(3-ciclopentilpropanoila)amino]-2-flúorbenzóicoácido 5-[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(3,3-dimetilbutanoila)amino]-2-flúorbenzóicoácido 4-[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(ciclohexilcarbonila)amino]-2-hidróxibenzóicoácido 4-[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(hexanoila)amino]-2-hidróxi benzóicoácido 4-[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(3-ciclopentilpropanoila)amino]-2-flúorbenzóicoácido 4-[{4-[(4-terc-butilfenila)etinila]benzila}(3-ciclopentilpropanoila)amino]-2-hidróxi benzóicoácido 4-((3-ciclopentilpropanoila){4-[(4-propoxifenila)etinila]benzila}amino)-2-hidróxi benzóicoácido 4-((3-ciclopentilpropanoila){4-[(4-propilfenila)etinila]benzila}amino)-2-hidróxi benzóicoácido 5-{[{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(3-ciclopentilpropanoila)amino] meti-la} -2- hidróxi benzóico.
14. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pe-lo fato de que o inibidor de Glepp-1 é uma arila dicarboxamida de acordocom a Fórmula (III), cuja Fórmula (III) é selecionada a partir de qualquer umadas Fórmulas (llla), (IIIb) ou (lllc):<formula>formula see original document page 69</formula>bem como os seus isômeros geométricos, suas formas óticas ativas comoenanciômeros, diastereômeros e as suas formas de racemato, bem como ossais farmaçeuticamente aceitáveis e derivados farmaceuticamente ativosdos mesmas, nas quais:A é uma parte aminocarbonila da fórmula -CO-NHR6, na qual R6é C6-C 15-alquila, C2-Ci5-alquenila, C2-Ci5-alquinila, uma C3-C8 -cicloalquila,C1-C6 alquila- C3-C8 cicloalquila, fenila, Ci-Ci2-alquila fenila, C2-C6-alquenilafenila, C2-C6-alquinila fenila;Cy é uma arila, heteroarila, arila-heteroarila, heteroarila-arila,arila-arila, cicloalquila ou um grupo heterociclo;η é tanto 0 como 1;R1 e R2 são cada um independentemente selecionados a partirdo grupo que consiste em hidrogênio ou CrC6-alquila;R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em CrC6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, Ci-C6-alcóxi, Ci-C6-alquil amina, CrC6-alquila alcóxi, arila, heteroarila, C3-C8-cicloalquila saturada ou não satu-rada, heterocicloalquila, parte de acila, CrC6-alquil arila, CrC6-alquil heteroari-la, C2-C6-alquenila arila, C2-C6-alquenila heteroarila, C2-C6-alquinila arila, C2-C6-alquinil heteroarila, CrC6-alquil cicloalquila, CrC6-alquila heterocicloalquila, C2-C6-alquenila cicloal-quila, C2-C6-alquenila heterocicloalquila, C2-C6-alquinila cicloalquila, C2-C6-alquinila heterocicloalquila.
15. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelofato de que R1 e R2 são cada um H, Cy é selecionado a partir do grupo queconsiste em fenila, tiazolila, fenila-tiazolila, tiazolila-fenila e R6 é selecionadoa partir do grupo que consiste em C8-Ci2-alquila, Ci-C4-alquila fenila que po-de ser substituída por CrC8-alquila ou fenóxi.
16. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelofato de que o inibidor do Glepp -1 é selecionado a partir do grupo que con-siste em:ácido 5-[(3-ciclopentilpropanoila)(4-{[(4-fenóxibenzila)amino]carbonila}-benzila)amino]-2-hidróxi benzóicoácido 5-((4-cianobenzoila){[2-(4-{[(4-pentilbenzila)amino]carbonila}fenila)-1,3-tiazol-4-ilajmetila}amino)-2-hidróxi benzóicoácido (4-{[{[2-(4-{[(4-pentilbenzila)amino]carbonila}fenila)-1,3-tiazol-4-ila] me-tila}(3-fenilpropanoila)amino]metila}fenóxi acéticoácido (3-fenilpropanoila)amino]metila}fenóxi) acético.
17. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelofato de que o inibidor do Glepp-1 é um derivado de metileno de amida substitu-ido da fórmula (IV): <formula>formula see original document page 71</formula> bem como os seus isômeros geométricos, suas formas óticas ativas comoenanciômeros, diastereômeros e as suas formas de racemato, bem como ossais farmaceuticamente aceitáveis e derivados farmaceuticamente ativosdos mesmas, nas quais:R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C12-alquila, C2-Ci2-alquenila, Cl-Ci2-alquinila, arila, heteroarila, C3-C8-cicloalquila ou heterocicloalquila, C^C-^-alquila-arila ou Ci-C-i2-alquila-heteroarila, C2-Ci2-alquenila-arila ou -heteroarila, C2-C12-alquinila-arila ou -heteroarila;R2a e R2b são cada um selecionado independentemente a partirdo grupo que compreende ou consiste em H ou CrC12-alquila;Cy é um grupo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclo.
18. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelofato de que:R2a e R2b são cada um H;R1 é-CA1A2A3 por meio o que cada um de A1, A2, A3 é indepen-dentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, meti-la, etila, propila, fenila ou tienila, que podem ser substituídos por ciano, halo-gênio, metoxi, hidróxi, fenóxi, -NO2, trifluormetila; e Cy é um tienila, fenila oubifenila sendo substituída por -SO2R3, -CO-NR3R3' na qual R3' é H e R3 é C7-C15-alquila, especificamente Ce-C^-alquila e mais especificamente um grupododecila que pode ser substituído por um halogênio, por meio do que pelomenos dois de A1, A2, A3 não é hidrogênio ou metila, etila, propila.
19. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelofato de que o inibidor do Glepp-1 tem a Formula (V):<formula>formula see original document page 72</formula> bem como os seus isômeros geométricos, suas formas óticas ativas comoenanciômeros, diastereômeros e as suas formas de racemato, bem como ossais farmaceuticamente aceitáveis e derivados farmaceuticamente ativosdos mesmas, nas quais:R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, benzi-la, fenetila, 1-metilbenzila que pode ser substituído por um grupo de C1-C6-alquila ou um grupo cicloalquila;Cy é um grupo fenila ou um grupo bifenila substituída com umaparte selecionada a partir do grupo que consiste em -NH-CO-R3, -CO-NH-R3,ou de um grupo oxadiazol substituído com R3, em que R3 é C7-Ci5-alquila,especificamente Ce-Ci5-alquila e mais especificamente um grupo dodecila.
20. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 ou-19, caracterizado pelo fato de que o inibidor do Glepp-1 é selecionado a par-tir do grupo que consiste em:ácido {{4-[(4-hexilfenila)etinila]benzila}[4-(trifluormetil)benzila]amino}-(oxo)acéticoácido (benzila{4-[(pentadecilamino)carbonila]benzila}amino)(oxo) acético,ácido ({[1 -(terc-butoxicarbonila)-4-piperidinila]metila}{4-[(dodecilamino) car-bonila]-benzila}amino)(oxo) acéticoácido oxo{{4-[(9E)-9-tetradecenoilamino]benzila}[4-(trifluormetil)benzila] ami-no} acético,ácido oxo{[4-(trifluormetil)benzila][4-(3-undecila-1,2,4-oxadiazol-5-ila)benzila]amino] acético,ácido oxo{(4-tetradec-1 -inilbenzila)Í4-(trifluormetil)benzila]amino} acético,ácido {(4-dodec-1 -inilbenzila)[4-(trifluormetil)benzila]amino}(oxo) acético,ácido oxo{{1 -[4-(trifluormetil)fenila]etila}[4-(3-undecila-1,2,4-oxadiazol-5-ila)benzila] amino} acético,ácido ([(2-butila-1 -benzofuran-3-ila)metila]{4-[(dodecilamino)carbonila] benzi-la} amino)-(oxo) acético,ácido {(4-{[(4-octilfenila)amino]carbonila}benzila)[4-(trifluormetil)benzila] ami-no}-(oxo) acético,ácido {{ciclopentila[4-(trifluormetil)fenila]metila}[4-(tridecanoilamino)benzila]-amino}(oxo) acético,ácido oxo([4-(trifluormetil)benzila]{[4-(3-undecila-1,2,4-oxadiazol-5-ila)-1 -naftila]-metila}amino) acético,ácido {{ciclopentila[4-(trifluormetil)fenila]metila}[4-(3-undecila-1,2,4-oxadiazol-- 5-ila) benzila]amino}(oxo) acético,ácido ([2-(3-clorofenila)etila]{4-[(1 Z)-dec-1 -enila]benzila}amino)(oxo) acéticoácido {[2-(3-clorofenila)etila][4-(3-undecila-1,2,4-oxadiazol-5-ila)benzila] ami-no}-(oxo) acético,ácido oxo{{(1 R)-1 -[4-(trifluormetil)fenila]etila}[4-(3-undecila-1,2,4-oxadiazol-5-ila) benzila]amino} acético,ácido oxo{[4-(trifluormetil)fenila][4-(3-undecila-1,2,4-oxadiazol-5-ila)benzila]amino}-acético,ácido oxo{{(1 S)-1 -[4-(trifluormetil)fenila]etila}[4-(3-undecila-1,2,4-oxadiazol-5-ila) benzila]amino} acético,ácido ((4-dec-1 -inilbenzila){1 -[4-(trifluormetil)fenila]etila}amino)(ox9) acético,ácido {{1 -metila-1 -[4-(trifluormetil)fenila]etila}[4-(3-undecila-1,2,4-oxadiazol-5-ila) benzila]amino}(oxo) acético,ácido {{[4-(dodecilóxi)-1-naftila]metila}[4-(trifluormetil)benzila]amino}(oxo) -acético,ácido ((4-dec-1 -inilbenzila){1 -metila-1 -[4-(trifluormetil)fenila]etila} amino)-(oxo) acético,ácido {(4-dec-1 -inilbenzila)[4-(trifluormetil)benzila]amino}(oxo) acético,ácido oxo{[4-(trifluormetil)benzila][3-(3-undecila-1,2,4-oxadiazol-5-ila)benzila]-amino} acético,ácido {(4-dodecilbenzila)[4-(trifluormetil)benzila]amino}(oxo) acético,ácido {(3,5-diclorobenzila)[4-(tridecanoilamino)benzila]amino}(oxo) acético,ácido {{4-[(4-octilfenila)etinila]benzila}[4-(trifluormetil)benzila]amino}(oxo) a-cético,ácido oxo{[4-(trifluormetil)benzila][4-(5-undecila-1,2,4-oxadiazol-3-ila)benzila]amino}- acético,ácido {{4-[2-(4-octilfenila)etila]benzila}[4-(trifluormetil)benzila]amino}(oxo)acético,ácido {(4-{[4-(heptilóxi)fenila]etinila}benzila)[4-(trifluormetil)benzila] amino}(oxo)- acético,ácido {{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}[4-(trifluormetil)benzila]amino}(oxo) a-cético,ácido [[2-(3-clorofenila)etila](4-dodec-1 -inilbenzila)amino](oxo) acético,ácido {(4-{[4-(benziloxi)fenila]etinila}benzila)[4-(trifluormetil)benzila]amino}-(oxo) acético,ácido {{4-[2-(4-hexilfenila)etila]benzila}[4-(trifluormetil)benzila]amino}(oxo)acético,ácido {{4-[2-(4-hexilfenila)etila]benzila}[4-(trifluormetil)benzila]amino}(oxo)acético,ácido {[4-(11 -hidroxiundecila)benzila][4-(trifluormetil)benzila]amino}(oxo) acé-tico,ácido (4-dodec-1 -inilbenzila)[4-(trifluormetil)fenila]amino}(oxo) acético,ácido {{4-[(4-octilbenzoila)amino]benzila}[4-(trifluormetil)benzila]amino}(oxo)acético,ácido {[(3-dec-1-inila-1-benzofuran-5-ila)metila][4-(trifluormetil)benzila]amino}-(oxo) acético,ácido {[(3-dodec-1-inila-1-benzofuran-5-ila)metila][4-(trifluormetil)benzila] a-mino)-(oxo) acético,ácido oxo{({3-[(4-propilfenila)etinila]-1 -benzofuran-5-ila}metila)[4-(trifluormetil)-benzilajamino} acético,ácido [(4-dodec-1-inilbenzila)(4-flúorbenzila)amino](oxo) acético,ácido [bis(4-oct-1-inilbenzi!a)amino](oxo) acético,ácido {[(6-dodec-1 -inilpiridin-3-ila)metila][4-(trifluormetil)benzila]amino}(oxo) acé-tico,ácido [(4-dodec-1 -inila-1 -naftila)metila][4-(trifluormetil)benzila]amino}(oxo)acético,ácido ([1 -(3-clorofenila)-1 -metiletila]{4-[(4-hexilfenila)etinila]benzila}amino)-(oxo) acético,ácido oxo{[4-(trifíuormetil)benzila][4-(4-undecila-1,3-tiazol-2-ila)benzila] ami-no} acético,ácido ({4-[(4-hexilfenila)etinila]benzila}{1 -metila-1 -[4-(trifluormetil)fenila]etila}-amino) (oxo) acético,ácido {[4-(5-ciclohexilpent-1 -inila)benzila][4-(trifluoimetil)benzila]amino}(oxo) acé-tico,ácido {{3-[(4-hexilfenila)etinila]benzila}[4-(trifluormetil)benzila]amino}(oxo)acético,ácido {(4-dec-1-inilbenzila)[4-(trifluormetil)benzila]amino}(oxo) acético,ácido {(4-dodec-1-in-1 -ilfenila)[4-(trifluormetil)benzila]amino}(oxo) acético,ácido ((3-clorobenzila){4-[(4-hexilfenila)etinila]benzila}amino)(oxo) acético,ácido {{4-[(4-hexilfenila)etinila]benzila}[2-(trifluormetÍI)benzila]amino}(oxo)acético,ácido ((4-clorobenzila){4-[(4-hexilfenila)etinila]benzila}amino)(oxo) acético,ácido {{2-[(4-hexilfenila)etinila]benzila}[4-(trifluormetil)benzila]amino}(oxo)acético,ácido {[4-(11 -flúorundec-1 -in-1 -ila)benzila][4-(trifluormetil)benzila]amino}(oxo)acético,ácido {(4-non-1 -in-1 -ilbenzila)[4-(trifluormetil)benzila]amino}(oxo) o acético,ácido ({4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}{1 -metila-1 -[4-(trifluormetil)fenila]-etila}amino) (oxo) acético,ácido [{4-[(4-butilfenila)etinila]benzila}(difenilmetila)amino](oxo) acético,ácido {{4-[(4-hexilfenila)etiniia]fenila}[4-(trifluormetil)benzila]amino}(oxo) acé-tico,ácido oxo{{4-[(4-pentilfenila)etinila]benzila}[4-(trifluormetil)benzila]amino}acético,ácido {{4-[(4-heptilfenila)etinila]benzila}[4-(trifluormetil)benzila]amino}(oxo)acético,ácido 5-[(carboxicarbonila)(4-dec-1 -in-1 -ilbenzila)amino]-2- hidróxi benzóico,
21. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pe-lo fato de queinibidor do Glepp-1 é um composto da Fórmula (VI)<formula>formula see original document page 76</formula>bem como os seus isômeros geométricos, suas formas óticas ativas comoenanciômeros, diastereômeros e as suas formas de racemato, bem como ossais farmaceuticamente aceitáveis e derivados farmaceuticamente ativosdos mesmas, na qual:R2 é um fenila que está fundida com um arila ou heteroarila ouR2 é tienila ou furanila, enquanto queR3 é iodo ou fenila, η é um número inteiro de O a 4.
22. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelofato de que η é 1.
23. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pe-lo fato de que o inibidor de Glepp-1 é um composto da fórmula (VII):<formula>formula see original document page 76</formula>bem como os seus isômeros geométricos, suas formas óticas ativas comoenanciômeros, diastereômeros e as suas formas de racemato, bem como ossais farmaceuticamente aceitáveis e derivados farmaceuticamente ativosdos mesmas, na qualm' é 0,1 ou 2 e ρ é um número inteiro a partir de 1 até 3;A é O, ou uma ligação, B é arileno, heteroarileno, heterocicloal-quileno, cicloalquileno ou fenila;R8 é selecionado a partir do grupo que compreende ou consisteem H, halogênio, hidróxi, acila, amino, carbóxi, ciano, nitro, Ci-C6-alquila, C2-Ce-alquenila, C2-C6-alquinila, Ci-C6-alquila carbóxi, CrC6-alquila acila, CrC6-alquil alcoxicarbonila, C1-C6-alquila aminocarbonila, C1-C6-alquila acilóxi,acilãmino, C1-C6-alquil acilamino, ureído, C1-C6-alquila ureído, carbamato deC1-C6-alquila, C1-C6-alquila amino, C1-C6 alcóxi, C1-C6-alquila alcóxi, sulfani-la, C1-C6-alquila sulfaníla, sulfinila, C1-C6-alquila sulfinila, sulfonila, sulfonila-mino, C1-C6-alquila sulfonila, C1-C6-alquila sulfonila amino arila, arila, hetero-arila, C3-C8-cicloalquila ou heterocicloalquila, C1-C6-alquil arila, C1-C6-alquilheteroarila, C2-C6-alquenila-arila ou -heteroarila, C2-C6 -alquinila arila ou -heteroarila.
24. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23,caracterizado pelo fato de que o inibidor de Glepp-1 é administrado em com-binação com um co-agente útila para o tratamento de um distúrbio de auto-imunização e/ou inflamatório.
25. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreender um inibidor de Glepp-1, um co-agente útila para o tratamentode um distúrbio de auto-imunização e/ou inflamatório e um excipiente farma-ceuticamente aceitável.
26. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 25,caracterizada pelo fato de que o co-agente é interferon beta.
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