WO2017047769A1 - トール様受容体７またはトール様受容体９の活性化阻害剤 - Google Patents

トール様受容体７またはトール様受容体９の活性化阻害剤 Download PDF

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WO2017047769A1
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disease
syndrome
activation
autoimmune
toll
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PCT/JP2016/077496
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聖志 高津
良憲 長井
岡本　直樹
小林　雄一
繁人 藤下
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国立大学法人富山大学
国立大学法人東京工業大学
テイカ製薬株式会社
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
    • C07C69/145—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols
    • C07C69/157—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings

Definitions

  • the present invention relates to an activation inhibitor of toll-like receptor 7 or toll-like receptor 9, and prevention or treatment of a disease associated with activation of toll-like receptor 7 or toll-like receptor 9 containing the activation inhibitor.
  • drugs Regarding drugs.
  • the immune system is broadly divided into the innate immune system and the acquired immune system.
  • the innate immune system is a biological defense mechanism that operates at the early stage of infection, and phagocytic cells such as macrophages and dendritic cells play a central role.
  • the acquired immune system plays a central role in lymphocytes and is an acquired biological defense mechanism for dealing with countless antigens.
  • Acquired immunity begins when a T cell, a type of lymphocyte, receives an antigen from an activated dendritic cell. In other words, activation of innate immunity is essential for induction of acquired immunity.
  • TLR7 and TLR9 are localized in endosomes and lysosomes of B cells and plasmacytoid dendritic cells, TLR7 recognizes single-stranded RNA derived from viruses, and TLR9 recognizes single-stranded DNA. Recognized ligands TLR7 and TLR9 protect against viral infection by inducing production of type I interferon ⁇ (IFN- ⁇ ).
  • IFN- ⁇ type I interferon ⁇
  • TLR7 and TLR9 also recognize nucleic acids (self-antigens) released from damaged self-cells and dead cells, so IFN- ⁇ develops and exacerbates non-infectious inflammatory diseases such as autoimmune diseases It is also one of the factors related to.
  • Classical dendritic cells induced to differentiate from monocytes by IFN- ⁇ promote the proliferation and differentiation of autoreactive T cells through antigen presentation when dead cells are taken up and activated.
  • IFN- ⁇ also promotes the differentiation of autoreactive B cells into class cells and differentiation into plasma cells by inducing expression of BAFF (B cell activating factor) or APRIL (a proliferation inducing ligand) in dendritic cells.
  • BAFF B cell activating factor
  • APRIL a proliferation inducing ligand
  • SLE Systemic lupus erythematosus
  • systemic lupus erythematosus The number of patients with systemic lupus erythematosus is estimated to be 1.4 million worldwide and more than 50,000 in Japan (the number of specific disease medical certificate recipients issued in 2013 was 61,528 in systemic lupus erythematosus), especially 20- Popular among women in their 30s.
  • Systemic lupus erythematosus is an incurable immune disease of unknown cause and has been designated as a specific disease by the Ministry of Health, Labor and Welfare.
  • mice and humans There are multiple examples in mice and humans that have reported that TLR7 or TLR9 signaling abnormalities cause systemic lupus erythematosus.
  • BXSB which is a systemic lupus erythematosus model mouse
  • translocation of the region containing the TLR7 gene originally localized in the X chromosome to the Y chromosome is the cause of pathogenesis.
  • Non-patent Document 1 systemic lupus erythematosus-like glomerulonephritis develops, and about half die at the age of 20 weeks.
  • Non-patent Document 3 Human systemic lupus erythematosus patients have a higher TLR7 gene expression level in peripheral blood mononuclear cells than healthy individuals, and a large amount of inflammatory cytokines are produced by TLR7 ligand stimulation (Non-patent Document 4).
  • TLR7 or TLR9 deficiency in an autoimmune disease model mouse improves the pathological condition.
  • MRL / Mp lpr / lpr mouse which is a spontaneous autoimmune disease model mouse, is a typical animal model of human systemic lupus erythematosus and produces autoantibodies such as antinuclear antibodies, and with aging, Development of vasculitis, polyarthritis and glomerulonephritis.
  • TLR7 deficiency in MRL / Mp lpr / lpr mice suppresses lymphocyte activation and reduces the symptoms of nephritis (Non-patent Document 5).
  • TLR9 deficiency in MRL / Mp lpr / lpr mice decreases the anti-DNA antibody titer.
  • Rheumatoid arthritis which has the largest number of patients among autoimmune diseases, is an inflammatory disease whose joint is the synovial membrane. It is an autoimmunity in which polyarthritis persists, cartilage and bone are damaged, and joint destruction progresses. Is a disease.
  • the involvement of inflammatory cytokines in autoimmune diseases has been analyzed mainly in rheumatoid arthritis model mice and rheumatoid arthritis patients, and IL-1 receptor antagonists are used as IL-1 inhibitor therapy, and anti-TNF is used as TNF- ⁇ inhibitor therapy.
  • Anti-IL-6 receptor antibody is approved as a therapeutic agent for rheumatoid arthritis and is used in clinical practice as an ⁇ antibody and IL-6 inhibitory therapy, both of which are more effective than conventional standard drug therapy.
  • Belimumab human IgG1 ⁇ monoclonal antibody against the B cell activator BLyS (B lymphocyte stimulator) has been shown to have therapeutic effects on some systemic lupus erythematosus patients. It is on sale (in phase III trials in Japan). Belimumab has an action of suppressing the proliferation of self-reactive B cells involved in the progression of the disease state.
  • a mouse-human chimeric IgG1 ⁇ monoclonal antibody (trade name: rituximab) against CD20 specifically expressed on the surface of B cells has been used as a therapeutic agent for malignant lymphoma, and has attracted attention as a therapeutic agent for systemic lupus erythematosus.
  • rituximab a monoclonal antibody against CD20 specifically expressed on the surface of B cells
  • the occurrence of serious adverse events, including deaths was reported and clinical trials were discontinued.
  • clinical trials using antibodies to IFN- ⁇ and its receptor are underway, and good results have been obtained in safety and efficacy assessments. Occurrence of bulb loss, decreased liver function, etc. has been reported.
  • the use of biologics can be expected to have a high effect on improving the disease state, but regular and long-term administration is required, causing problems related to the physical and medical economic burden of the patient, thereby The effectiveness of the treatment modality may be reduced.
  • TLR7 is involved in various diseases other than systemic lupus erythematosus.
  • Alzheimer's disease is a progressive loss of cognitive function, and there are excess senile plaques consisting of neurofibrillary tangles made of amyloid ⁇ and ⁇ proteins in the patient's cerebral cortex and subcortical gray matter. The main cause of this disease is thought to be due to the deposition of amyloid ⁇ protein in neurons.
  • the younger onset type is 2-7% of cases, but the normal type is inherited by mutation and develops in elderly people over 60 years of age, and the prevalence increases with age.
  • the number of patients with dementia in Japan announced by the Ministry of Health, Labor and Welfare in 2013 is 4.62 million, and most of them are Alzheimer's disease.
  • TLR7 is involved in brain diseases caused by neurodegenerative diseases, stroke or multiple sclerosis. It has been reported that let-7 (microRNA) -induced neurotoxicity abundantly present in the brain depends on TLR7 (Non-patent Document 8). Let-7 is present more in the cerebrospinal fluid of Alzheimer's disease patients than in healthy individuals, and is considered to be involved in neuronal degeneration.
  • An object of the present invention is to find a low molecular compound having an action of selectively inhibiting the activation of TLR7 or TLR9, and to provide a preventive or therapeutic drug for a disease accompanied by the activation of TLR7 or TLR9.
  • the present invention includes the following inventions in order to solve the above problems.
  • Toll-like receptor 7 or Toll containing as an active ingredient a compound selected from Cyclobacthiol A, Cyclobacthiol B, and derivatives thereof, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof An inhibitor of the activation of receptor-like receptor 9.
  • the compound is represented by the following formula (I) A compound represented by The following formula (VI) Or a compound represented by the following formula (VII) The activation inhibitor according to [1], wherein the Toll-like receptor whose activation is inhibited is Toll-like receptor 7.
  • Diseases associated with activation of toll-like receptor 7 include systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, systemic sclerosis, polymyositis / dermatomyositis, mixed connective tissue disease, double syndrome, antiphospholipid antibody syndrome, Behcet's disease, adult Still's disease, rheumatic fever, rheumatoid arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, HLA-B27-related rheumatic disease, vasculitis syndrome, Wegener's granulomatosis, allergic granulomatous vasculitis, multiple sclerosis, psoriasis vulgaris , Inflammatory bowel disease, autoimmune thyroid disease, autoimmune hemolytic anemia, idiopathic thrombocytopenia purpura, primary biliary cirrhosis, myasthenia gravis, Goodpascher syndrome, pemphigus vulgaris, autoimmune As described in [4] above, which is pancre
  • the prophylactic or therapeutic agent according to [4] above, wherein the disease accompanied by activation of toll-like receptor 7 is an autoimmune disease.
  • Autoimmune diseases are systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, systemic sclerosis, polymyositis / dermatomyositis, mixed connective tissue disease, double syndrome, antiphospholipid syndrome, Behcet's disease, adult Still's disease, rheumatism Fever, rheumatoid arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, HLA-B27-related rheumatic diseases, vasculitis syndrome, Wegener's granulomatosis, allergic granulomatous vasculitis, multiple sclerosis, psoriasis vulgaris, inflammatory bowel disease, autoimmunity [6] which is goiter, thyroid disease, autoimmune hemolytic anemia, idiopathic thrombocytopenic purpura, primary biliary
  • a prophylactic or therapeutic agent for autoimmune diseases comprising a compound represented by the formula: [9] Autoimmune diseases are systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, systemic sclerosis, polymyositis / dermatomyositis, mixed connective tissue disease, double syndrome, antiphospholipid syndrome, Behcet's disease, adult Still's disease, rheumatism Fever, rheumatoid arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, HLA-B27-related rheumatic diseases, vasculitis syndrome, Wegener's granulomatosis, allergic granulomatous vasculitis, multiple sclerosis, psoriasis vulgaris, inflammatory bowel disease, autoimmunity [8] which are goiter thyroid disease, autoimmune hemolytic anemia, idiopathic thro
  • the compound is represented by the following formula (II): A compound represented by Formula (III) below A compound represented by Formula (IV) below A compound represented by Following formula (V) A compound represented by Formula (I) Or a compound represented by the following formula (VII)
  • the activation inhibitor according to [1] wherein the toll-like receptor whose activation is inhibited is the toll-like receptor 9.
  • the activation inhibitor according to the above [10] which has an inhibitory action on IL-6, TNF- ⁇ or IFN- ⁇ production caused by activation of the toll-like receptor 9.
  • a preventive or therapeutic agent for a disease associated with activation of toll-like receptor 9 comprising the activation inhibitor according to [10] or [11] as an active ingredient.
  • toll-like receptor 9 Diseases involving activation of toll-like receptor 9 include systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, systemic sclerosis, polymyositis / dermatomyositis, mixed connective tissue disease, double syndrome, antiphospholipid antibody syndrome, Behcet's disease, adult Still's disease, rheumatic fever, rheumatoid arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, HLA-B27-related rheumatic disease, vasculitis syndrome, Wegener's granulomatosis, allergic granulomatous vasculitis, multiple sclerosis, psoriasis vulgaris , Inflammatory bowel disease, autoimmune thyroid disease, autoimmune hemolytic anemia, idiopathic thrombocytopenia purpura, primary biliary cirrhosis, myasthenia gravis, Goodpascher syndrome, pemphigus vulgaris, autoimmune As described in [12] above,
  • Autoimmune diseases are systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, systemic sclerosis, polymyositis / dermatomyositis, mixed connective tissue disease, double syndrome, antiphospholipid syndrome, Behcet's disease, adult Still's disease, rheumatism Fever, rheumatoid arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, HLA-B27-related rheumatic diseases, vasculitis syndrome, Wegener's granulomatosis, allergic granulomatous vasculitis, multiple sclerosis, psoriasis vulgaris, inflammatory bowel disease, autoimmunity [14] which are goiter thyroid disease, autoimmune hemolytic anemia, idiopathic thrombocytopenic purpura, primary biliary .
  • Autoimmune diseases include systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, systemic sclerosis, polymyositis / dermatomyositis, mixed connective tissue disease, double syndrome, antiphospholipid syndrome, Behcet's disease, adult Still's disease, rheumatism Fever, rheumatoid arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, HLA-B27-related rheumatic diseases, vasculitis syndrome, Wegener's granulomatosis, allergic granulomatous vasculitis, multiple sclerosis, psoriasis vulgaris, inflammatory bowel disease, auto
  • an activation inhibitor of TLR7 or TLR9 comprising a low molecular weight compound having an action of selectively inhibiting the activation of TLR7 or TLR9 as an active ingredient, activation of TLR7 or TLR9 containing the activation inhibitor
  • cyclobakuchiol A, cyclobakuchiol B, and their derivatives found as active ingredients are components of prosthetic oil approved as a Chinese medicine, the prophylactic or therapeutic drug of the present invention is applied to humans and others. Can be safely administered to any mammal.
  • FIG. 4 is a table summarizing the evaluation results of TLR activation inhibitory action by CB1 to CB9.
  • the present invention relates to the activation of TLR7 or TLR9 containing a compound selected from cyclobacthiol A, cyclobacthiol B, and derivatives thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof as an active ingredient Inhibitors (hereinafter may be referred to as “TLR activation inhibitors of the present invention”) are provided.
  • TLR activation inhibitors of the present invention are compounds represented by the following formula (II) and the following formula (III), respectively.
  • the derivative of cyclobakthiol A used in the present invention is not particularly limited as long as it has a function of inhibiting the activation of TLR7 or TLR9.
  • the hydrogen atom of the hydroxyl group of cyclobakthiol A represented by the above formula (II) is substituted with a substituent (for example, a C 1-10 alkyl group such as an alkyl group (methyl group, ethyl group, butyl group, preferably C 1-4).
  • substituent for example, a C 1-10 alkyl group such as an alkyl group (methyl group, ethyl group, butyl group, preferably C 1-4).
  • substituent for example, a C 1-10 alkyl group such as an alkyl group (methyl group, ethyl group, butyl group, preferably C 1-4).
  • substituent for example, a C 1-10 alkyl group such as an alkyl group (methyl group, ethyl group, butyl group, preferably C
  • the derivative of cyclobakthiol B used in the present invention is not particularly limited as long as it has a function of inhibiting the activation of TLR7 or TLR9.
  • the hydrogen atom of the hydroxyl group of cyclobakthiol B represented by the above formula (III) is substituted with a substituent (for example, a C 1-10 alkyl group such as an alkyl group (methyl group, ethyl group, butyl group, preferably C 1-4).
  • a compound substituted with an aliphatic hydrocarbon such as an alkyl group), 1 to 3 hydrogen atoms of the methyl group at the 5-position of the cyclohexane ring are substituted with a substituent (for example, a hydroxyl group, an alkoxy group (a C 1-4 such as a methoxy group) Examples thereof include, but are not limited to, compounds substituted with alkoxy groups) and halogen atoms (such as chlorine atoms)). Specific examples include compounds represented by the following formula (I), the following formula (V), the following formula (VI) or the following formula (VII).
  • the compound represented by the above formula (VI) and the compound represented by the above formula (VII) are both novel compounds. Therefore, the present invention provides a compound represented by the above formula (VI) or a compound represented by the above formula (VII) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a derivative of cyclobactiol A or cyclobacthiol B has an effect of inhibiting the activation of TLR7 or TLR9 is, for example, contact with a ligand in the presence of the derivative using immune system cells expressing TLR7 or TLR9. And can be confirmed by measuring the known activity of TLR7 or TLR9.
  • Known activities of TLR7 or TLR9 include the production of cytokines such as TNF- ⁇ , IL-6, IL-12, IFN- ⁇ or IFN- ⁇ in macrophages or dendritic cells, such as CCL2, CCL5, CXCL8 or CXCL10.
  • Examples include chemokine production, enhanced cell proliferation in B cells, enhanced expression of costimulatory molecules such as CD80 or CD86, induction of class switching or antibody production, induction of immune unresponsiveness in T cells, and the like. Specifically, for example, it can be confirmed by the method described in Example 1 of the present application.
  • the compound represented by the above formula (I) and the compound represented by the above formula (VII) are compounds that inhibit the activation of TLR7 and TLR9, and the above formula (II), (III ), (IV), and (V) have been confirmed to be mainly compounds that inhibit the activation of TLR9, and the compounds represented by the above formula (VI) are mainly the activity of TLR7. It has been confirmed that the compound inhibits oxidization (see Example 2).
  • the compound serving as an active ingredient of the TLR activation inhibitor of the present invention may form a salt, and the salt is preferably a pharmacologically acceptable salt.
  • the pharmacologically acceptable salt is not particularly limited as long as it maintains the activity of the compound and does not adversely affect the living body.
  • Prodrug means a compound that is converted to cyclobakthiol A, cyclobakuchiol B, or a derivative thereof by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo. Examples thereof include esters that undergo hydrolysis in vivo to release these compounds.
  • the compound serving as an active ingredient of the activation inhibitor of the present invention or a salt thereof may be a solvate.
  • the solvate is preferably non-toxic and water-soluble. Suitable solvates include, for example, solvates with water and solvates with alcoholic solvents (methanol, ethanol, etc.).
  • Cyclobactiol A and cyclobactiol B are known methods (for example, Backhouse, N., et al. Phytochem. 40 (), from rhizomes, stems, leaves, seeds, etc. of the leguminous plant duck (Psoralea glandulosa L.). 1): The method described in 325-327, 1995) can be extracted and purified. Moreover, cyclobakuchiol A and cyclobakuchiol B can be produced by a known chemical synthesis method (Kawashima, H., et al. Chem. Eur. J. 20 (1): 272-278, 2014). it can.
  • the derivative of cyclobakthiol A or cyclobakthiol B can be produced by the synthesis method described in Kawashima et al. Or by combining a known derivative synthesis means with the synthesis method described in Kawashima et al.
  • the TLR activation inhibitor of the present invention can inhibit the activation of TLR7 or TLR9.
  • the TLR activation inhibitor of the present invention has an action of suppressing the production of TNF- ⁇ , IL-6 or IFN- ⁇ resulting from the activation of TLR7 or TLR9. Therefore, the TLR activation inhibitor of the present invention is useful as a research reagent for analysis of TLR7 or TLR9 expression, function and signal transduction mechanism related thereto.
  • the TLR activation inhibitor of the present invention can inhibit the activation of TLR7 or TLR9, it is useful as a medicament for the prevention or treatment of diseases associated with the activation of TLR7 or TLR9. That is, the present invention provides a preventive or therapeutic agent for a disease associated with activation of TLR7 or TLR9, which contains the TLR activation inhibitor of the present invention.
  • TLR7 or TLR9 examples include systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, systemic sclerosis, multiple myositis / dermatomyositis, mixed connective tissue disease, double syndrome, antiphospholipid antibody syndrome, Behcet's disease , Adult Still's disease, rheumatic fever, rheumatoid arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, HLA-B27 related rheumatic diseases (eg, ankylosing spondylitis, Reiter's syndrome, psoriatic arthritis), vasculitis syndrome (rheumatic polymyalgia, giant cell) Vasculitis, nodular polyarteritis, etc.), Wegener's granulomatosis, allergic granulomatous vasculitis, multiple sclerosis, psoriasis vulgaris, inflammatory bowel disease, autoimmune thyroid disease (Hashimoto's disease, Basedo disease) Etc
  • an autoimmune disease is preferable as a target disease of the preventive or therapeutic agent of the present invention.
  • autoimmune diseases include systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, systemic sclerosis, polymyositis / dermatomyositis, mixed connective tissue disease, double syndrome, antiphospholipid syndrome, Behcet's disease, adult Still's disease, rheumatic fever Rheumatoid arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, HLA-B27-related rheumatic diseases (ankylosing spondylitis, Reiter's syndrome, psoriatic arthritis, etc.), vasculitis syndrome (polymyalgia rheumatica, giant cell vasculitis, nodular multiple) Arteritis, etc.), Wegener's granulomatosis, allergic granulomatous vasculitis, multiple sclerosis, psoriasis vulgaris, inflammatory bowel disease,
  • the present invention includes a prophylactic or therapeutic agent for autoimmune diseases comprising the compound represented by the above formula (I), (VI), or (VII) as an active ingredient.
  • the present invention also relates to a prophylactic or therapeutic agent for autoimmune diseases comprising a compound represented by the above formulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VII) as an active ingredient. Is included.
  • the preventive or therapeutic agent of the present invention comprises a compound represented by the above formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) or (VII) as an active ingredient, and a pharmaceutical preparation
  • a pharmaceutically acceptable carrier or additive can be appropriately blended to prepare a preparation.
  • tablets including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.
  • pills including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.
  • pills including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.
  • pills powders, granules, capsules (including soft capsules and microcapsules) , Lozenges, syrups, solutions, emulsions, suspensions, controlled release formulations (eg, immediate release formulations, sustained release formulations, sustained release microcapsules, etc.), aerosols, film agents (eg, orally disintegrating films) , Oral mucosa adhesive film, etc.), injection (eg, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, etc.), drip, transdermal preparation, ointment, lotion, patch Oral or parenteral preparations such as sup
  • the blending ratio of the carrier or additive can be appropriately set based on the range usually employed in the pharmaceutical field.
  • Carriers or additives that can be blended are not particularly limited, but various carriers such as water, physiological saline, other aqueous solvents, aqueous or oily bases; excipients, binders, pH adjusters, disintegrants, absorption enhancers Various additives such as an agent, a lubricant, a coloring agent, a corrigent, and a fragrance are included.
  • Additives that can be mixed into tablets, capsules and the like include binders such as gelatin, corn starch, tragacanth and gum arabic, excipients such as crystalline cellulose, corn starch, gelatin, alginic acid and the like A swelling agent, a lubricant such as magnesium stearate, a sweetening agent such as sucrose, lactose or saccharin, a flavoring agent such as peppermint, red oil, or cherry are used.
  • a liquid carrier such as fats and oils can be further contained in the above type of material.
  • a sterile composition for injection can be prepared according to a usual formulation procedure (for example, an active ingredient is dissolved or suspended in a solvent such as water for injection or natural vegetable oil).
  • aqueous solutions for injection include physiological saline, isotonic solutions containing glucose and other adjuvants (eg, D-sorbitol, D-mannitol, sodium chloride, etc.), and suitable solubilizing agents such as You may use together with alcohol (ethanol etc.), polyalcohol (propylene glycol, polyethylene glycol, etc.), nonionic surfactants (polysorbate 80 TM , HCO-50, etc.).
  • oily liquid for example, sesame oil, soybean oil and the like are used, and they may be used in combination with solubilizing agents such as benzyl benzoate and benzyl alcohol.
  • solubilizing agents such as benzyl benzoate and benzyl alcohol.
  • buffers eg phosphate buffer, sodium acetate buffer etc.
  • soothing agents eg benzalkonium chloride, procaine hydrochloride etc.
  • stabilizers eg human serum albumin, polyethylene glycol etc.
  • preservatives eg For example, you may mix
  • antioxidant etc.
  • the preventive or therapeutic agent of the present invention can be safely administered to humans and mammals other than humans (for example, rats, mice, rabbits, sheep, pigs, cows, cats, dogs, monkeys, etc.).
  • the preventive or therapeutic agent of the present invention varies depending on the dosage form, administration method, carrier and the like, but the active ingredient is usually 0.01 to 100% (w / w), preferably 0.1 to 95%, based on the total amount of the preparation It can manufacture in accordance with a conventional method by adding in the ratio of (w / w).
  • the dose of the prophylactic or therapeutic agent of the present invention varies depending on the administration subject, symptoms, administration route and the like, but in the case of oral administration, for example, generally about 0.01 per day in a human body weight of about 60 kg. ⁇ 1000 mg, preferably about 0.1 to 100 mg, more preferably about 0.5 to 50 mg.
  • the single dose varies depending on the patient's condition, symptoms, administration method, etc. For example, in the case of injection, it is usually about 0.01-100 mg per kg body weight, preferably about 0.01- 50 mg, more preferably about 0.01-20 mg, is administered intravenously.
  • the total daily dose may be a single dose or divided doses.
  • the preventive or therapeutic agent of the present invention can be used in combination with other drugs.
  • other drugs include autoimmune disease therapeutic agents, hyperlipidemia therapeutic agents, nonsteroidal anti-inflammatory agents, steroidal agents and the like.
  • a therapeutic agent for autoimmune diseases include steroids containing glucocorticoids, non-steroidal anti-inflammatory agents, biological preparations such as antibody drugs, immunosuppressants, antimalarials and the like.
  • the present invention includes the following inventions. Characterized by administering to a mammal an effective amount of a compound selected from cyclobacthiol A, cyclobacthiol B, and derivatives thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof. A method for inhibiting activation of TLR7 or TLR9. A compound selected from cyclobacthiol A, cyclobacthiol B, and derivatives thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof for inhibiting activation of TLR7 or TLR9.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof for producing an activation inhibitor of TLR7 or TLR9 characterized by administering to a mammal an effective amount of a compound selected from cyclobacthiol A, cyclobacthiol B, and derivatives thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof.
  • a method for preventing or treating autoimmune diseases. A compound selected from cyclobacthiol A, cyclobacthiol B, and derivatives thereof, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof for the prevention or treatment of an autoimmune disease.
  • a compound selected from cyclobacthiol A, cyclobacthiol B, and derivatives thereof, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof for producing a prophylactic or therapeutic agent for autoimmune diseases use.
  • Example 1 Synthesis of cyclobakuchiol and its derivatives
  • CB1 to CB6 are Compound 1 and Compound 16 described in Kawashima et al., And were synthesized according to Scheme 3 on page 274 of Kawashima et al.
  • CB2 and CB5 are Compound 2 and Compound 25 described in Kawashima et al., And were synthesized according to Scheme 5 on page 274 of Kawashima et al.
  • CB3 and CB6 are compounds 3 and 18 described in Kawashima et al., And were synthesized according to Scheme 3 and Scheme 4 on page 274 of Kawashima et al.
  • the confirmation data of the synthesized compound was consistent with the data described in Kawashima et al. And its supporting information.
  • Acetic anhydride (0.25 mL, 2.66 mmol) was added to a mixture of CB7 (50.4 mg, 0.176 mmol) and pyridine (0.42 mL, 5.24 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 13 hours. Saturated aqueous sodium bicarbonate was added to stop the reaction, and the product was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate.
  • Example 2 Evaluation of TLR activation inhibition
  • Example 2 Evaluation of TLR activation inhibition
  • Example 2 2-1 Evaluation of TLR activation inhibition by CB1 to CB7 ⁇ Experimental materials and methods>
  • Compound CB1 to CB7 synthesized in Example 1 were used.
  • Cells used Ba / F3 cells expressing various mouse or human TLRs were used. These cells were provided by Professor Kensuke Miyake (University of Tokyo Institute of Medical Science).
  • a method for producing mouse TLR4 / MD-2 / CD14-expressing Ba / F3 cells is described in Hyundai et al. (Honda, H., et al. J. Leukoc. Biol. 91 (6): 967-976, 2012). ing.
  • TLR ligand Loxoribine (manufactured by Alexis Biochemicals) was used as a ligand for mouse TLR7.
  • ODN1668 (manufactured by Invivogen) was used.
  • Gardiquimod (Gardiquimod, manufactured by Invivogen) was used as a ligand for human TLR7.
  • ODN2006 (manufactured by Invivogen) was used as a ligand for human TLR9.
  • known ligands were purchased and used.
  • each TLR ligand was added at the following concentration and cultured for 18 hours.
  • Loxoribine 250 ⁇ g / mL
  • ODN1668 200 nM
  • Gardiquimod 5.0 ⁇ g / mL
  • ODN2006 100 nM.
  • the cells were washed with PBS (FACS buffer) containing 2.5% (v / v) FCS, and each cell was suspended in FACS buffer containing 200 ⁇ L of 25 ⁇ g / mL 7-actinomycin D.
  • the GFP fluorescence intensity of the cells was analyzed by flow cytometry. Flow cytometry was measured with FACSCanto TM II (Becton Dickinson), and data was analyzed with FlowJo software (Tree Star).
  • mice bone marrow cells were collected according to a standard method. The obtained mouse bone marrow cells were treated with 10 ⁇ g / mL M-CSF (manufactured by R & D Systems), 10% (v / v) fetal calf serum (FCS), 50 U / mL penicillin, 50 ⁇ g / mL streptomycin, 2 mM L-glutamine, 50 ⁇ M.
  • M-CSF manufactured by R & D Systems
  • FCS fetal calf serum
  • the cells were cultured in RPMI1640 medium containing 2-mercaptoethanol for 7 days at 37 ° C. in the presence of 5% CO 2 to induce differentiation into macrophages. Dispense into a 96-well plate so that the number of cells per well is 1.0 ⁇ 10 5 cells / 100 ⁇ L, and add 50 ⁇ L of CB7 to a final concentration of 50 ⁇ M, or add 5% CO without adding CB7. Incubated for 30 minutes at 37 ° C. in the presence of 2 .
  • Loxoribine (Loxoribine, manufactured by Alexis Biochemicals), imiquimod (manufactured by Invivogen), or gardiquimod (Gardiquimod, manufactured by Invivogen), which is a synthetic ligand of TLR7, have final concentrations of 100 ⁇ g / mL, 3.0 ⁇ g / mL, 1 It was added to the culture solution so as to be 0.0 ⁇ g / mL and cultured for 24 hours. As a control, a well to which no ligand was added was provided. Three wells were used per group. After completion of the culture, all of the culture broth was collected, and the TNF- ⁇ concentration in the culture broth was quantified by ELISA (use kit: Mouse TNF-alpha DuoSet ELISA (trade name), manufactured by R & D Systems).
  • Example 4 Evaluation of TLR7 activation inhibition by CB7 (2)
  • IL-6 produced and induced by TLR7 activation in mouse macrophages as an index
  • the inhibitory effect of CB7 on TLR7 activation was evaluated.
  • R848 manufactured by Invivogen
  • IL-6 concentration in the culture medium was determined by ELISA (use kit: Mouse IL-6 DuoSet ELISA (product) Name), manufactured by R & D Systems), and carried out in the same manner as in Example 3.
  • Example 5 Evaluation of inhibition of TLR7 activation by CB7 (3)
  • the inhibitory effect of CB7 on TLR7 activation was evaluated using the TNF- ⁇ and IL-6 mRNA levels induced by TLR7 activation in mouse macrophages as an index.
  • imiquimod imiquimod, manufactured by Invivogen
  • TLR7 ligand was added as a TLR7 ligand so that the final concentration of mouse macrophages was 0.3 ⁇ g / mL or 1.0 ⁇ g / mL.
  • a well to which no ligand was added was provided.
  • RNA is prepared from the cells (use kit: RNeasy Mini Kit (trade name), manufactured by QIAGEN), and cDNA is synthesized (use kit: PrimeScript RT reagent Kit (trade name) (Manufactured by Takara Bio Inc.), and the amounts of TNF- ⁇ and IL-6 mRNA were quantified by a real-time PCR method (device used: CFX96 TM Real-Time System (trade name), manufactured by Bio-Rad).
  • a primer a primer described in Watanabe, Y., et al. Diabetes. 61 (5): 1199-1209, 2012 was used.
  • Example 6 Evaluation of inhibition of TLR7 activation by CB7 (4)
  • TNF- ⁇ produced and induced by TLR7 activation in mouse plasmacytoid dendritic cells
  • the inhibitory effect of CB7 on TLR7 activation was evaluated.
  • Mouse bone marrow cells were collected according to a conventional method, and suspended in an aqueous solution containing 150 mM NH 4 Cl, 10 mM KHCO 3 , 0.1 mM Na 2 EDTA, and allowed to stand at room temperature for 3 minutes for hemolysis.
  • Hemolyzed mouse bone marrow cells were treated with 25 ng / mL Flt3 ligand (R & D Systems), 10% (v / v) fetal calf serum (FCS), 50 U / mL penicillin, 50 ⁇ g / mL streptomycin, 2 mM L-glutamine, 50 ⁇ M 2 -Cultured in RPMI 1640 medium containing mercaptoethanol for 8 days at 37 ° C in the presence of 5% CO 2 to induce differentiation into plasmacytoid dendritic cells.
  • FCS fetal calf serum
  • Loxoribine (Loxoribine, manufactured by Alexis Biochemicals), imiquimod (manufactured by Invivogen) or Gardiquimod (manufactured by Gardiquimod, Invivogen), which are synthetic ligands for TLR7, have final concentrations of 100 ⁇ g / mL, 1.0 ⁇ g / mL, 1 It was added to the culture solution so as to be 0.0 ⁇ g / mL and cultured for 24 hours. As a control, a well to which no ligand was added was provided. Three wells were used per group. After completion of the culture, all of the culture broth was collected, and the TNF- ⁇ concentration in the culture broth was quantified by ELISA (use kit: Mouse TNF-alpha DuoSet ELISA (trade name), manufactured by R & D Systems).
  • Example 7 Evaluation of inhibition of TLR7 activation by CB7 (5)
  • the in vivo TLR7 activation inhibitory effect of CB7 administration was evaluated using IFN- ⁇ produced and induced by administering TLR7 ligand to mice.
  • ⁇ Experimental materials and methods> (1) Animals used C12 / BL6N female mice aged 8 to 12 weeks were used. Two groups of CB7 administration group and control group (PBS administration) were provided, and 10 mice were used per group.
  • (2) Preparation of CB7 solution and TLR7 ligand solution As the CB7 solution, 200 ⁇ g of CB7 (DMSO solution) suspended in 200 ⁇ L of PBS was used.
  • a TLR7 ligand solution in which 3.5 ⁇ g of R848 (sterilized aqueous solution, manufactured by Invivogen) was suspended in 200 ⁇ L of PBS was used.
  • Mice were intraperitoneally administered with 200 ⁇ g / 200 ⁇ L of CB7 solution or 200 ⁇ L of 10% DMSO.
  • 3.5 ⁇ g / 200 ⁇ L of R848 solution was intraperitoneally administered.
  • Example 8 Evaluation of inhibition of TLR7 activation by CB7 (6)
  • the inhibitory effect of CB7 on TLR7 activation was evaluated using IL-6 induced by TLR7 activation in human peripheral blood mononuclear cells as an index.
  • Peripheral blood mononuclear cells were collected from normal human blood according to a conventional method, and 10% (v / v) fetal calf serum (FCS), 50 U / mL penicillin, 50 ⁇ g / mL streptomycin, 2 mM L-glutamine, 50 ⁇ M 2-mercaptoethanol Suspended in RPMI 1640 medium containing Dispense into a 96-well plate so that the number of cells per well is 1.0 ⁇ 10 5 cells / 100 ⁇ L, add 50 ⁇ L of CB7 to a final concentration of 50 ⁇ M, and add 30% at 37 ° C. in the presence of 5% CO 2. Incubated for minutes.
  • FCS fetal calf serum
  • CL264 (manufactured by Invivogen) was adjusted to 10 ⁇ g / mL and 30 ⁇ g / mL so that final concentrations of 3.0 ⁇ g / mL and 10 ⁇ g / mL of Gardiquimod (Gardiquimod, manufactured by Invivogen), which is a synthetic ligand of TLR7, were obtained. In this way, it was added to the culture solution and cultured for 24 hours. As a control, a well to which no ligand was added was provided. Three wells were used per group. After completion of the culture, all the culture broths were collected, and the IL-6 concentration in the culture broth was quantified by ELISA method (kit used: human IL-6 DuoSet ELISA (trade name), manufactured by R & D Systems).
  • Example 9 Evaluation of inhibition of TLR7 or TLR9 activation by CB7
  • the inhibitory effect of CB7 on TLR7 or TLR9 activation was evaluated using IFN- ⁇ induced by TLR7 or TLR9 activation in mouse plasmacytoid dendritic cells as an index.
  • mice bone marrow cells were collected according to a conventional method, and suspended in an aqueous solution containing 150 mM NH 4 Cl, 10 mM KHCO 3 , 0.1 mM Na 2 EDTA, and allowed to stand at room temperature for 3 minutes for hemolysis.
  • Hemolyzed mouse bone marrow cells were treated with 25 ng / mL Flt3 ligand (R & D Systems), 10% (v / v) fetal calf serum (FCS), 50 U / mL penicillin, 50 ⁇ g / mL streptomycin, 2 mM L-glutamine, 50 ⁇ M 2 -Cultured in RPMI 1640 medium containing mercaptoethanol for 8 days at 37 ° C in the presence of 5% CO 2 to induce differentiation into plasmacytoid dendritic cells.
  • FCS fetal calf serum
  • SsPoly U manufactured by Invivogen
  • ODN1585 manufactured by Invivogen
  • TLR9 a synthetic ligand of TLR9
  • a well to which no ligand was added was provided. Three wells were used per group. After completion of the culture, all of the culture broth was collected, and the IFN- ⁇ concentration in the culture broth was quantified by ELISA (use kit: Mouse IFN alpha Platinum ELISA (trade name), manufactured by eBioscience).
  • CB8 has been shown to inhibit TLR7-dependent NF- ⁇ B activation in mice and humans.
  • CB9 has been shown to inhibit mouse and human TLR7-dependent NF- ⁇ B activation and human TLR9-dependent NF- ⁇ B activation.
  • Autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus are chronic diseases with severe symptoms.
  • the number of autoimmune disease patients is increasing year by year.
  • a 2005 National Institutes of Health report found that 22.3 million people in the United States (1 in 12 Americans) suffer from autoimmune disease (Progress in Autoimmune Diseases Research, NIH, 2005).
  • the background of this increase is thought to be improved diagnostic techniques, but there are also indications of environmental factors due to changes in living environment and eating habits.
  • the global autoimmune disease treatment market reached US $ 30.2 billion in 2010, but is projected to reach US $ 61.4 billion in 2017 (Autoimmune Disorders Therapeutics Market to 2017, GBI Research, 2012).
  • systemic lupus erythematosus is an important area in the pharmaceutical industry because there are few therapeutic drugs that have been approved so far.
  • sales of systemic lupus erythematosus in the global market are expected to reach USD 2.6 billion in 2018 from USD 952 million in 2013 (Drugs for Treating Systemic Lupus Erythematosus: Global Markets, BCC Research, 2014) is expected to grow in the global market.

Abstract

シクロバクチオールＡ、シクロバクチオールＢ、およびこれらの誘導体から選択される化合物、その薬理学的に許容される塩、またはこれらのプロドラッグは、トール様受容体７またはトール様受容体９の活性化を選択的に阻害する作用を有する低分子化合物であり、トール様受容体７またはトール様受容体９の活性化を伴う疾患の予防または治療薬の有効成分として有用である。

Description

トール様受容体７またはトール様受容体９の活性化阻害剤
　本発明は、トール様受容体７またはトール様受容体９の活性化阻害剤および当該活性化阻害剤を含有するトール様受容体７またはトール様受容体９の活性化を伴う疾患の予防または治療薬に関する。
　免疫系は、自然免疫系と獲得免疫系に大別される。自然免疫系は感染初期に作動する生体防御機構であり、マクロファージや樹状細胞などの貪食細胞が中心的な役割を担う。一方、獲得免疫系はリンパ球が中心的な役割を担っており、無数の抗原に対処するための後天的な生体防御機構である。獲得免疫はリンパ球の１種であるＴ細胞が、活性化された樹状細胞から抗原を受け取ることで開始する。すなわち獲得免疫の誘導には自然免疫の活性化が必須である。
　貪食細胞の細胞膜および細胞内に発現するトール様受容体（以下「ＴＬＲ」と記す）は、細菌やウイルスの構成成分を特異的に認識して、ＮＦ－κＢなどの転写因子を活性化することで炎症性サイトカインの産生を誘導する。例えば、ＴＬＲ７およびＴＬＲ９はＢ細胞や形質細胞様樹状細胞のエンドソームやリソソームに局在し、ＴＬＲ７はウイルス由来の一本鎖ＲＮＡを認識し、ＴＬＲ９は一本鎖ＤＮＡを認識する。リガンドを認識したＴＬＲ７およびＴＬＲ９はＩ型インターフェロンα（ＩＦＮ－α）の産生を誘導することでウイルス感染を防御する。また、ＴＬＲ７およびＴＬＲ９は障害を受けた自己の細胞や死細胞から放出される核酸（自己抗原）も認識するため、ＩＦＮ－αは自己免疫疾患等の非感染性の炎症性疾患の発症・増悪に関連する因子の一つでもある。ＩＦＮ－αにより単球から分化誘導された古典的樹状細胞は、死細胞を取り込んで活性化すると、抗原提示を通して自己反応性Ｔ細胞の増殖・分化を促進する。ＩＦＮ－αはまた、樹状細胞におけるＢＡＦＦ（B cell activating factor）またはＡＰＲＩＬ（a proliferation inducing ligand）を発現誘導することで、自己反応性Ｂ細胞のクラススイッチおよび形質細胞への分化を促進する。これにより、自己抗体産生が活発になり、核酸と自己抗体から成る免疫複合体が形質細胞様樹状細胞を刺激することでＩＦＮ－αの産生が促進される。このようにＩＦＮ－αの産生が慢性化することによって、病態が進行・増悪する。
　自己免疫疾患は、多くの場合、自己抗原に対する抗体（抗核抗体など）の出現を主徴とし、様々な特徴的な炎症を伴う疾患群である。病態の進行に伴い、皮膚、腎臓をはじめとする多臓器、筋肉、神経、血管を含む種々の器官に重篤な障害を引き起こす。ＴＬＲ７およびＴＬＲ９のシグナル異常、ならびにＩＦＮ－αの増多によって引き起こされる自己免疫疾患の代表例として全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）が挙げられる。全身性エリテマトーデス患者数は全世界に１４０万人、日本国内では５万人以上と推定され（平成２５年度の特定疾患医療受給者証交付件数は全身性エリテマトーデスにおいて６１，５２８件）、特に２０～３０代の女性に好発する。全身性エリテマトーデスは原因不明の免疫難病であり、厚生労働省により特定疾患に指定されている。
　ＴＬＲ７またはＴＬＲ９のシグナル異常が全身性エリテマトーデスを引き起こすことを報告した例はマウスおよびヒトにおいて複数ある。全身性エリテマトーデスモデルマウスであるＢＸＳＢでは、本来Ｘ染色体に局在するＴＬＲ７遺伝子を含む領域がＹ染色体へ転座することが病態形成の原因であることが示唆されている（非特許文献１）。ＴＬＲ７トランスジェニックマウスでは、全身性エリテマトーデス様の糸球体腎炎を発症し、生後２０週で約半数が死亡する（非特許文献２）。ＴＬＲ７またはＴＬＲ９の小胞体からエンドソームへの輸送に関わるＵｎｃ９３Ｂ１の３４番目のアスパラギン酸残基がアラニン残基に変異したマウスは、ＴＬＲ７の応答性が亢進することで自己免疫疾患様の症状を呈し、肝炎により１年以内に半数以上が死亡する（非特許文献３）。ヒトの全身性エリテマトーデス患者では健常人と比べて、末梢血単核球におけるＴＬＲ７の遺伝子発現量が高く、ＴＬＲ７リガンド刺激により多量の炎症性サイトカインを産生する（非特許文献４）。また、自己免疫疾患モデルマウスにおけるＴＬＲ７またはＴＬＲ９の欠損は、病態を改善させることが知られている。自然発症型の自己免疫疾患モデルマウスであるＭＲＬ/Ｍｐｌｐｒ/ｌｐｒマウスはヒトの全身性エリテマトーデスの代表的な動物モデルであり、抗核抗体などの自己抗体を産生し、加齢に伴って、血管炎、多発性関節炎および糸球体腎炎を発症する。ＭＲＬ/Ｍｐｌｐｒ/ｌｐｒマウスにおけるＴＬＲ７の欠損は、リンパ球の活性化が抑制され、腎炎の症状を軽減させる（非特許文献５）。一方、ＭＲＬ/Ｍｐｌｐｒ/ｌｐｒマウスにおけるＴＬＲ９の欠損は、抗ＤＮＡ抗体価を低下させる。
　自己免疫疾患の治療には未だ多くの課題が残されている。自己免疫疾患の中で最も患者数が多い関節リウマチは、関節滑膜を病変の主座とした炎症性疾患で、多発性関節炎が持続し、軟骨、骨が傷害され関節破壊が進行する自己免疫疾患である。炎症性サイトカインの自己免疫疾患に対する関与については、関節リウマチのモデルマウスおよび関節リウマチ患者を中心に解析が進められ、ＩＬ－１阻害療法としてＩＬ－１受容体アンタゴニスト、ＴＮＦ－α阻害療法として抗ＴＮＦ－α抗体、ＩＬ－６阻害療法として抗ＩＬ－６受容体抗体が関節リウマチの治療薬として承認され診療に用いられており、いずれも従来の標準的薬物療法を上回る効果をあげている。
　全身性エリテマトーデスにおいても、抗体医薬をはじめとする生物学的製剤の有用性が期待されている。実際に、Ｂ細胞活性化因子ＢＬｙＳ（B lymphocyte stimulator）に対する遺伝子組換えヒト型ＩｇＧ１λモノクローナル抗体（商品名：ベリムマブ）が一部の全身性エリテマトーデス患者に対して治療効果が認められており、海外で販売されている（日本では第ＩＩＩ相試験中）。ベリムマブは病態の増悪に関与する自己反応性Ｂ細胞の増殖を抑える作用がある。また、Ｂ細胞表面に特異的に発現するＣＤ２０に対するマウス－ヒトキメラ型ＩｇＧ１κモノクローナル抗体（商品名：リツキシマブ）は悪性リンパ腫の治療薬として使用されており、全身性エリテマトーデスの治療薬として注目を集めたことがあるが、死亡例を含む重篤な有害事象の発生が報告され臨床試験が頓挫した。現在、ＩＦＮ－αやその受容体に対する抗体を用いた臨床試験が進められており、安全性および有効性評価において良好な結果が得られているが、低頻度ながら複数の有害事象（貧血、リンパ球減少、肝機能低下など）の発生が報告されている。このように、生物学的製剤の使用は高い病態の改善効果が期待できるが、定期的、長期的な投与が要求され、患者の身体的、医療経済的な負担に関する問題を引き起こし、それによってこの治療様式の有効性が低下する恐れがある。
　また、未だ有効な治療法が確立されていない多くの自己免疫疾患では、第一選択薬剤としてステロイド剤が用いられている。ステロイドは強力な抗炎症作用を持つが、免疫抑制作用も持つため、長期的な服用により副作用が生じる。そこで、ステロイド剤の代替治療薬剤の創出を目指したＴＬＲ７またはＴＬＲ９に対する阻害剤の開発が進められている。現在までに、オリゴヌクレオチドを基にしたＴＬＲ７およびＴＬＲ９の阻害剤（非特許文献６）および低分子化合物を基にしたＴＬＲ７およびＴＬＲ９の阻害剤（非特許文献７）が報告されているが、いずれも実用化には至っていない。
　全身性エリテマトーデス以外の様々な疾患にもＴＬＲ７の関与が示唆されている。アルツハイマー病は進行性の認知機能喪失で、患者の大脳皮質および皮質下灰白質内には、アミロイドβおよびτ蛋白質でできている神経原線維のもつれからなる老年斑が過剰に存在している。この病気の主因は、アミロイドβ蛋白質の神経細胞への沈着によるものと考えられている。若年発症型は症例の２～７％であるが、通常型は突然変異による遺伝性のものであり、６０歳以上の高齢者に発症し、その罹患率は加齢とともに増加する。厚生労働省が２０１３年に発表した国内の認知症患者数は４６２万人であり、その大半がアルツハイマー病であるとされている。アメリカでは、５００万人以上のアルツハイマー病患者がいるとされており、家庭医療、家庭介護、社会的医療、生産性喪失、早死など、年間費用は１，０００億米ドル超である。近年、ＴＬＲ７が神経変性疾患、脳卒中または多発性硬化症などによって引き起こされる脳疾患に関与することが示唆されている。脳内に豊富に存在するｌｅｔ－７（マイクロＲＮＡ）誘発性の神経毒性がＴＬＲ７に依存していることが報告されている（非特許文献８）。ｌｅｔ－７はアルツハイマー病患者の脳脊髄液において健常者に比べて多く存在しており、ニューロン変性に関与していると考えられている。
Kumar KR, et al. Regulation of B cell tolerance by the lupus susceptibility gene Ly108. Science. 312:1665-1669, 2006 Deane JA, et al. Control of toll-like receptor 7 expression is essential to restrict autoimmunity and dendritic cell proliferation. Immunity. 27:801-810, 2007 Fukui R, et al. Unc93B1 restricts systemic lethal inflammation by orchestrating Toll-like receptor 7 and 9 trafficking. Immunity. 35:69-81, 2011 Komatsuda A, et al. Up-regulated expression of Toll-like receptors mRNAs in peripheral blood mononuclear cells from patients with systemic lupus erythematosus. Clin Exp Immunol. 152: 482-487, 2008 Christensen SR, et al. Toll-like receptor 7 and TLR9 dictate autoantibody specificity and have opposing inflammatory and regulatory roles in a murine model of lupus. Immunity. 25(3):417-428, 2006 Rommler F, et al. Guanine modification of inhibitory oligonucleotides potentiates their suppressive function. J. Immunol, 191:3240-3253, 2013 Lamphier M, et al. Novel small molecule inhibitors of TLR7 and TLR9: mechanism of action and efficacy in vivo. Mol. Pharmacol., 85:429-440, 2014 Lehmann SM, et al. An unconventional role for miRNA: let-7 activates Toll-like receptor 7 and causes neurodegeneration. Nat Neurosci. 15(6):827-835, 2012
　本発明は、ＴＬＲ７またはＴＬＲ９の活性化を選択的に阻害する作用を有する低分子化合物を見出し、ＴＬＲ７またはＴＬＲ９の活性化を伴う疾患の予防または治療薬を提供することを課題とする。
　本発明は、上記の課題を解決するために以下の各発明を包含する。
［１］シクロバクチオールＡ、シクロバクチオールＢ、およびこれらの誘導体から選択される化合物、その薬理学的に許容される塩、またはこれらのプロドラッグを有効成分とするトール様受容体７またはトール様受容体９の活性化阻害剤。
［２］化合物が、下記式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 で表される化合物、
下記式（ＶＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 で表される化合物、または
下記式（ＶＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 で表される化合物であり、活性化を阻害されるトール様受容体がトール様受容体７である前記［１］に記載の活性化阻害剤。
［３］トール様受容体７の活性化に起因するＩＬ－６、ＴＮＦ－αまたはＩＦＮ－αの産生抑制作用を有する前記［２］に記載の活性化阻害剤。
［４］前記［２］または［３］に記載の活性化阻害剤を含有することを特徴とするトール様受容体７の活性化を伴う疾患の予防または治療薬。
［５］トール様受容体７の活性化を伴う疾患が、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性硬化症、多発性筋炎・皮膚筋炎、混合性結合組織病、重複症候群、抗リン脂質抗体症候群、ベーチェット病、成人スティル病、リウマチ熱、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、ＨＬＡ－Ｂ２７関連リウマチ疾患、血管炎症候群、ウェゲナー肉芽腫症、アレルギー性肉芽腫性血管炎、多発性硬化症、尋常性乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少症紫斑病、原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、グッドパスチャー症候群、尋常性天疱瘡、自己免疫性膵炎、動脈硬化症、敗血症、神経変性疾患、移植片拒絶、移植片対宿主病、歯周病、またはウイルス性免疫不全症である前記［４］に記載の予防または治療薬。
［６］トール様受容体７の活性化を伴う疾患が自己免疫疾患である前記［４］に記載の予防または治療薬。
［７］自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性硬化症、多発性筋炎・皮膚筋炎、混合性結合組織病、重複症候群、抗リン脂質抗体症候群、ベーチェット病、成人スティル病、リウマチ熱、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、ＨＬＡ－Ｂ２７関連リウマチ疾患、血管炎症候群、ウェゲナー肉芽腫症、アレルギー性肉芽腫性血管炎、多発性硬化症、尋常性乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少症紫斑病、原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、グッドパスチャー症候群、尋常性天疱瘡、自己免疫性膵炎である前記［６］に記載の予防または治療薬。
［８］下記式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 で表される化合物、
下記式（ＶＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 で表される化合物、または
下記式（ＶＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 で表される化合物を有効成分とする自己免疫疾患の予防または治療薬。
［９］自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性硬化症、多発性筋炎・皮膚筋炎、混合性結合組織病、重複症候群、抗リン脂質抗体症候群、ベーチェット病、成人スティル病、リウマチ熱、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、ＨＬＡ－Ｂ２７関連リウマチ疾患、血管炎症候群、ウェゲナー肉芽腫症、アレルギー性肉芽腫性血管炎、多発性硬化症、尋常性乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少症紫斑病、原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、グッドパスチャー症候群、尋常性天疱瘡、自己免疫性膵炎である前記［８］に記載の予防または治療薬。
［１０］化合物が、下記式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 で表される化合物、
下記式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 で表される化合物、
下記式（ＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 で表される化合物、
下記式（Ｖ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 で表される化合物、
下記式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 で表される化合物、または
下記式（ＶＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 で表される化合物であり、活性化を阻害されるトール様受容体がトール様受容体９である前記［１］に記載の活性化阻害剤。
［１１］トール様受容体９の活性化に起因するＩＬ－６、ＴＮＦ－αまたはＩＦＮ－αの産生抑制作用を有する前記［１０］に記載の活性化阻害剤。
［１２］前記［１０］または［１１］に記載の活性化阻害剤を有効成分とするトール様受容体９の活性化を伴う疾患の予防または治療薬。
［１３］トール様受容体９の活性化を伴う疾患が、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性硬化症、多発性筋炎・皮膚筋炎、混合性結合組織病、重複症候群、抗リン脂質抗体症候群、ベーチェット病、成人スティル病、リウマチ熱、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、ＨＬＡ－Ｂ２７関連リウマチ疾患、血管炎症候群、ウェゲナー肉芽腫症、アレルギー性肉芽腫性血管炎、多発性硬化症、尋常性乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少症紫斑病、原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、グッドパスチャー症候群、尋常性天疱瘡、自己免疫性膵炎、動脈硬化症、敗血症、神経変性疾患、移植片拒絶、移植片対宿主病、歯周病、またはウイルス性免疫不全症である前記［１２］に記載の予防または治療薬。
［１４］トール様受容体９の活性化を伴う疾患が自己免疫疾患である前記［１２］に記載の予防または治療薬。
［１５］自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性硬化症、多発性筋炎・皮膚筋炎、混合性結合組織病、重複症候群、抗リン脂質抗体症候群、ベーチェット病、成人スティル病、リウマチ熱、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、ＨＬＡ－Ｂ２７関連リウマチ疾患、血管炎症候群、ウェゲナー肉芽腫症、アレルギー性肉芽腫性血管炎、多発性硬化症、尋常性乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少症紫斑病、原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、グッドパスチャー症候群、尋常性天疱瘡、自己免疫性膵炎である前記［１４］に記載の予防または治療薬。
［１６］下記式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 で表される化合物、
下記式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 で表される化合物、
下記式（ＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 で表される化合物、または
下記式（Ｖ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 で表される化合物、
下記式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 で表される化合物、または
下記式（ＶＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 で表される化合物を有効成分とする自己免疫疾患の予防または治療薬。
［１７］自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性硬化症、多発性筋炎・皮膚筋炎、混合性結合組織病、重複症候群、抗リン脂質抗体症候群、ベーチェット病、成人スティル病、リウマチ熱、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、ＨＬＡ－Ｂ２７関連リウマチ疾患、血管炎症候群、ウェゲナー肉芽腫症、アレルギー性肉芽腫性血管炎、多発性硬化症、尋常性乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少症紫斑病、原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、グッドパスチャー症候群、尋常性天疱瘡、自己免疫性膵炎である前記［１６］に記載の予防または治療薬。
［１８］下記式（ＶＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 で表される化合物、もしくは
下記式（ＶＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
　本発明により、ＴＬＲ７またはＴＬＲ９の活性化を選択的に阻害する作用を有する低分子化合物を有効成分とするＴＬＲ７またはＴＬＲ９の活性化阻害剤、当該活性化阻害剤を含有するＴＬＲ７またはＴＬＲ９の活性化を伴う疾患の予防または治療薬を提供することができる。有効成分として見出されたシクロバクチオールＡ、シクロバクチオールＢ、およびこれらの誘導体は、漢方薬として認可されている補骨脂の成分であるので、本発明の予防または治療薬は、ヒトやその他の哺乳動物に安全に投与することができる。
本願の実施例で使用したシクロバクチオールおよびその誘導体（ＣＢ１～ＣＢ９）の構造を示す図である。 マウスＴＬＲまたはヒトＴＬＲ発現Ｂａ／Ｆ３細胞を用いて、ＴＬＲリガンド添加によるＧＦＰ遺伝子の発現がＣＢ１～ＣＢ９の添加により減弱するか否かを、フローサイトメトリーで分析した結果を示す図である。 マウスマクロファージにおいてＴＬＲ７活性化により産生誘導されるＴＮＦ－αを指標に、ＣＢ７によるＴＬＲ７活性化阻害効果を評価した結果を示す図である。 マウスマクロファージにおいてＴＬＲ７活性化により産生誘導されるＩＬ－６を指標に、ＣＢ７によるＴＬＲ７活性化阻害効果を評価した結果を示す図である。 マウスマクロファージにおいてＴＬＲ７活性化により産生誘導されるＴＮＦ－αのｍＲＮＡレベルを指標に、ＣＢ７によるＴＬＲ７活性化阻害効果を評価した結果を示す図である。 マウスマクロファージにおいてＴＬＲ７活性化により産生誘導されるＩＬ－６のｍＲＮＡレベルを指標に、ＣＢ７によるＴＬＲ７活性化阻害効果を評価した結果を示す図である。 マウス形質細胞様樹状細胞においてＴＬＲ７活性化により産生誘導されるＴＮＦ－αを指標に、ＣＢ７によるＴＬＲ７活性化阻害効果を評価した結果を示す図である。 マウスにＴＬＲ７リガンドを投与することにより産生誘導されるＩＦＮ－αを指標に、ＣＢ７投与による生体内のＴＬＲ７活性化阻害効果を評価した結果を示す図である。 ヒト末梢血単核球においてＴＬＲ７活性化により産生誘導されるＩＬ－６を指標に、ＣＢ７によるＴＬＲ７活性化阻害効果を評価した結果を示す図である。 マウス形質細胞様樹状細胞においてＴＬＲ７活性化により産生誘導されるＩＦＮ－αを指標に、ＣＢ７によるＴＬＲ７活性化阻害効果を評価した結果を示す図である。 ＣＢ１～ＣＢ９によるＴＬＲ活性化阻害作用の評価結果をまとめた図である。
　本発明は、シクロバクチオールＡ、シクロバクチオールＢ、およびこれらの誘導体から選択される化合物、その薬理学的に許容される塩、またはこれらのプロドラッグを有効成分とするＴＬＲ７またはＴＬＲ９の活性化阻害剤（以下、「本発明のＴＬＲ活性化阻害剤」と記す場合がある）を提供する。本発明に用いられるシクロバクチオールＡおよびシクロバクチオールＢは、それぞれ下記式（ＩＩ）および下記式（ＩＩＩ）で表される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　本発明に用いられるシクロバクチオールＡの誘導体は、ＴＬＲ７またはＴＬＲ９の活性化を阻害する作用を有している誘導体であれば特に限定されない。例えば上記式（ＩＩ）で表されるシクロバクチオールＡの水酸基の水素原子が置換基（例えばアルキル基（メチル基、エチル基、ブチル基などのＣ１－１０アルキル基、好ましくはＣ１－４アルキル基）などの脂肪族炭化水素）で置換された化合物などが挙げられるが、これに限定されない。具体的には、例えば下記式（ＩＶ）で表される化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　本発明に用いられるシクロバクチオールＢの誘導体としては、ＴＬＲ７またはＴＬＲ９の活性化を阻害する作用を有している誘導体であれば特に限定されない。例えば上記式（ＩＩＩ）で表されるシクロバクチオールＢの水酸基の水素原子が置換基（例えばアルキル基（メチル基、エチル基、ブチル基などのＣ１－１０アルキル基、好ましくはＣ１－４アルキル基）などの脂肪族炭化水素）で置換された化合物、シクロヘキサン環の５位のメチル基の１～３個の水素原子が置換基（例えば水酸基、アルコキシ基（メトキシ基などのＣ１－４アルコキシ基）、ハロゲン原子（塩素原子など））に置換された化合物などが挙げられるが、これに限定されない。具体的には、例えば下記式（Ｉ）、下記式（Ｖ）、下記式（ＶＩ）または下記式（ＶＩＩ）で表される化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　上記式（ＶＩ）で表される化合物および上記式（ＶＩＩ）で表される化合物は、いずれも新規化合物である。したがって、本発明は、上記式（ＶＩ）で表される化合物もしくは上記式（ＶＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
　シクロバクチオールＡまたはシクロバクチオールＢの誘導体がＴＬＲ７またはＴＬＲ９の活性化を阻害する作用を有することは、例えばＴＬＲ７またはＴＬＲ９を発現する免疫系細胞を用いて、当該誘導体の存在下でリガンドと接触させ、ＴＬＲ７またはＴＬＲ９の公知の活性を測定することにより確認することができる。ＴＬＲ７またはＴＬＲ９の公知の活性としては、マクロファージまたは樹状細胞におけるＴＮＦ－α、ＩＬ－６、ＩＬ－１２、ＩＦＮ－αまたはＩＦＮ－β等のサイトカインの産生、ＣＣＬ２、ＣＣＬ５、ＣＸＣＬ８またはＣＸＣＬ１０等のケモカインの産生、Ｂ細胞における細胞増殖の亢進、ＣＤ８０またはＣＤ８６等の補助刺激分子の発現増強、クラススイッチの誘導または抗体産生、Ｔ細胞における免疫不応答性の誘導などが挙げられる。具体的には、例えば本願の実施例１に記載の方法で確認することができる。
　上記式（Ｉ）で表される化合物および上記式（ＶＩＩ）で表される化合物は、ＴＬＲ７およびＴＬＲ９の活性化を阻害する化合物であることが確認されており、上記式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）で表される化合物は、主としてＴＬＲ９の活性化を阻害する化合物であることが確認されており、上記式（ＶＩ）で表される化合物は、主としてＴＬＲ７の活性化を阻害する化合物であることが確認されている（実施例２参照）。
　本発明のＴＬＲの活性化阻害剤の有効成分となる化合物は、塩を形成していてもよく、その塩としては薬理学的に許容される塩であることが好ましい。薬理学的に許容される塩は、化合物の活性を維持し、かつ生体に対して悪影響を与えない限り特に限定されない。例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ステアリン酸、コハク酸、エチルコハク酸、マロン酸、ラクトビオン酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸（トシル酸）、ラウリル硫酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、システイン、Ｎ－アセチルシステイン、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ヨウ化水素酸、ニコチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、アクリル酸ポリマー、カルボキシビニルポリマー等の酸との塩、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム等の無機塩基との塩、モルホリン、ピペリジン等の有機アミンとの塩、アミノ酸との塩などを挙げることができる。
　プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応によりシクロバクチオールＡ、シクロバクチオールＢ、またはこれらの誘導体に変換される化合物を意味する。例えば、生体内で加水分解を受けてこれらの化合物を遊離するエステル等が挙げられる。
　本発明の活性化阻害剤の有効成分となる化合物またはその塩は溶媒和物であってもよい。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水との溶媒和物、アルコール性溶媒（メタノール、エタノールなど）との溶媒和物が挙げられる。
　シクロバクチオールＡ、シクロバクチオールＢは、マメ科植物のオランダビユ（Psoralea glandulosa L.）の根茎、茎、葉、種子等から公知の方法（例えば、Backhouse, N., et al. Phytochem. 40(1):325-327, 1995 に記載の方法）で抽出、精製することができる。また、シクロバクチオールＡ、シクロバクチオールＢは、公知の化学合成方法（Kawashima, H., et al. Chem. Eur. J. 20(1):272-278, 2014）により、製造することができる。シクロバクチオールＡまたはシクロバクチオールＢの誘導体は、上記Kawashimaらに記載の合成方法により、または上記Kawashimaらに記載の合成方法に公知の誘導体合成手段を組み合わせることにより、製造することができる。
　本発明のＴＬＲ活性化阻害剤は、ＴＬＲ７またはＴＬＲ９の活性化を阻害することができる。また本発明のＴＬＲ活性化阻害剤は、ＴＬＲ７またはＴＬＲ９の活性化に起因するＴＮＦ－α、ＩＬ－６またはＩＦＮ－αの産生を抑制する作用を有することが確認されている。したがって、本発明のＴＬＲ活性化阻害剤は、ＴＬＲ７またはＴＬＲ９の発現、機能およびそれに関連するシグナル伝達機構の解析のための研究用試薬として有用である。
　また、本発明のＴＬＲ活性化阻害剤は、ＴＬＲ７またはＴＬＲ９の活性化を阻害することができるので、ＴＬＲ７またはＴＬＲ９の活性化を伴う疾患の予防または治療用の医薬として有用である。すなわち本発明は、上記本発明のＴＬＲ活性化阻害剤を含有するＴＬＲ７またはＴＬＲ９の活性化を伴う疾患の予防または治療薬を提供する。ＴＬＲ７またはＴＬＲ９の活性化を伴う疾患としては、例えば、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性硬化症、多発性筋炎・皮膚筋炎、混合性結合組織病、重複症候群、抗リン脂質抗体症候群、ベーチェット病、成人スティル病、リウマチ熱、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、ＨＬＡ－Ｂ２７関連リウマチ疾患（強直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節炎等）、血管炎症候群（リウマチ性多発筋痛症、巨細胞性血管炎、結節性多発動脈炎等）、ウェゲナー肉芽腫症、アレルギー性肉芽腫性血管炎、多発性硬化症、尋常性乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性甲状腺疾患（橋本病、バセドー病等）、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少症紫斑病、原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、グッドパスチャー症候群、尋常性天疱瘡、自己免疫性膵炎、動脈硬化症、敗血症、神経変性疾患、移植片拒絶、移植片対宿主病、歯周病、ウイルス性免疫不全症等が挙げられるが、これらに限定されない。なかでも、本発明の予防または治療薬の対象疾患として、自己免疫疾患が好ましい。自己免疫疾患としては、例えば全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性硬化症、多発性筋炎・皮膚筋炎、混合性結合組織病、重複症候群、抗リン脂質抗体症候群、ベーチェット病、成人スティル病、リウマチ熱、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、ＨＬＡ－Ｂ２７関連リウマチ疾患（強直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節炎等）、血管炎症候群（リウマチ性多発筋痛症、巨細胞性血管炎、結節性多発動脈炎等）、ウェゲナー肉芽腫症、アレルギー性肉芽腫性血管炎、多発性硬化症、尋常性乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性甲状腺疾患（橋本病、バセドー病等）、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少症紫斑病、原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、グッドパスチャー症候群、尋常性天疱瘡、自己免疫性膵炎等が挙げられる。より好ましくは全身性エリテマトーデスである。
　本発明には、上記式（Ｉ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）で表される化合物を有効成分とする自己免疫疾患の予防または治療薬が含まれる。また、本発明には、上記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）で表される化合物を有効成分とする自己免疫疾患の予防または治療薬が含まれる。
　本発明の予防または治療薬は、上記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）で表される化合物を有効成分とし、医薬製剤の製造法として公知の方法（例えば、日本薬局方に記載の方法等）に従って、薬学的に許容される担体または添加剤を適宜配合して製剤化することができる。具体的には、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例えば速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤等）、エアゾール剤、フィルム剤（例えば口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム等）、注射剤（例えば皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤等）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例えば肛門坐剤、膣坐剤等）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の経口剤または非経口剤が挙げられる。担体または添加剤の配合割合については、医薬分野において通常採用されている範囲に基づいて適宜設定することができる。配合できる担体または添加剤は特に制限されないが、例えば水、生理食塩水、その他の水性溶媒、水性または油性基剤等の各種担体；賦形剤、結合剤、ｐＨ調整剤、崩壊剤、吸収促進剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、香料等の各種添加剤が挙げられる。
　錠剤、カプセル剤などに混和することができる添加剤としては、例えばゼラチン、コーンスターチ、トラガント、アラビアゴムのような結合剤、結晶性セルロースのような賦形剤、コーンスターチ、ゼラチン、アルギン酸などのような膨化剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、ショ糖、乳糖またはサッカリンのような甘味剤、ペパーミント、アカモノ油またはチェリーのような香味剤などが用いられる。調剤単位形態がカプセルである場合には、上記タイプの材料にさらに油脂のような液状担体を含有することができる。注射のための無菌組成物は通常の製剤化手順（例えば有効成分を注射用水、天然植物油等の溶媒に溶解または懸濁させる等）に従って調製することができる。注射用の水性液としては、例えば生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例えばＤ－ソルビトール、Ｄ－マンニトール、塩化ナトリウムなど）などが用いられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール（エタノール等）、ポリアルコール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、非イオン性界面活性剤（ポリソルベート８０ＴＭ、ＨＣＯ－５０等）などと併用してもよい。油性液としては、例えば、ゴマ油、大豆油などが用いられ、溶解補助剤である安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと併用してもよい。また、緩衝剤（例えばリン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液等）、無痛化剤（例えば塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン等）、安定剤（例えばヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール等）、保存剤（例えばベンジルアルコール、フェノール等）、酸化防止剤などと配合してもよい。
　本発明の予防または治療薬は、ヒトやヒト以外の哺乳動物（例えば、ラット、マウス、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サルなど）に対して、安全に投与することができる。
　本発明の予防または治療薬は、剤型、投与方法、担体等により異なるが、有効成分を製剤全量に対して通常０．０１～１００％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１～９５％（ｗ／ｗ）の割合で添加することにより、常法に従って製造することができる。
　本発明の予防または治療薬の投与量は、投与対象、症状、投与ルートなどにより差異はあるが、経口投与の場合、一般的に例えば、体重約６０ｋｇのヒトにおいては、１日当たり約０.０１～１０００ｍｇ、好ましくは約０．１～１００ｍｇ、より好ましくは約０．５～５０ｍｇである。非経口投与の場合は、その１回投与量は患者の状態、症状、投与方法などによっても異なるが、例えば注射剤では、通常体重１ｋｇ当たり約０．０１～１００ｍｇ、好ましくは約０．０１～５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１～２０ｍｇを静脈に投与する。１日当たりの総投与量は、単一投与量であっても分割投与量であってもよい。
　本発明の予防または治療薬は、他の薬剤と併用して用いることができる。他の薬剤としては、例えば自己免疫疾患治療剤、高脂血症治療剤、非ステロイド性抗炎症剤、ステロイド剤などが挙げられる。なかでも自己免疫疾患治療剤と併用することが好ましい。自己免疫疾患治療剤としては、糖質コルチコイドを含むステロイド剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗体医薬などの生物学的製剤、免疫抑制剤、抗マラリア薬などが挙げられる。
　本発明には、以下の各発明が含まれる。
　哺乳動物に対して、シクロバクチオールＡ、シクロバクチオールＢ、およびこれらの誘導体から選択される化合物、その薬理学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするＴＬＲ７またはＴＬＲ９の活性化阻害方法。
　ＴＬＲ７またはＴＬＲ９の活性化阻害のための、シクロバクチオールＡ、シクロバクチオールＢ、およびこれらの誘導体から選択される化合物、その薬理学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
　ＴＬＲ７またはＴＬＲ９の活性化阻害剤を製造するための、シクロバクチオールＡ、シクロバクチオールＢ、およびこれらの誘導体から選択される化合物、その薬理学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグの使用。
　哺乳動物に対して、シクロバクチオールＡ、シクロバクチオールＢ、およびこれらの誘導体から選択される化合物、その薬理学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするＴＬＲ７またはＴＬＲ９の活性化を伴う疾患の予防または治療方法。
　ＴＬＲ７またはＴＬＲ９の活性化を伴う疾患の予防または治療のための、シクロバクチオールＡ、シクロバクチオールＢ、およびこれらの誘導体から選択される化合物、その薬理学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
　ＴＬＲ７またはＴＬＲ９の活性化を伴う疾患の予防または治療薬を製造するための、シクロバクチオールＡ、シクロバクチオールＢ、およびこれらの誘導体から選択される化合物、その薬理学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグの使用。
　哺乳動物に対して、シクロバクチオールＡ、シクロバクチオールＢ、およびこれらの誘導体から選択される化合物、その薬理学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする自己免疫疾患の予防または治療方法。
　自己免疫疾患の予防または治療のための、シクロバクチオールＡ、シクロバクチオールＢ、およびこれらの誘導体から選択される化合物、その薬理学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
　自己免疫疾患の予防または治療薬を製造するための、シクロバクチオールＡ、シクロバクチオールＢ、およびこれらの誘導体から選択される化合物、その薬理学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグの使用。
　以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
［実施例１：シクロバクチオールおよびその誘導体の合成］
　図１に示したシクロバクチオールＡ（ＣＢ１）、シクロバクチオールＢ（ＣＢ２）、シクロバクチオールＣ（ＣＢ３）、シクロバクチオールＡ誘導体（ＣＢ４）、シクロバクチオールＢ誘導体（ＣＢ５、ＣＢ７、ＣＢ８、ＣＢ９）、およびシクロバクチオールＣ誘導体（ＣＢ６）の９種類の化合物をKawashimaらの方法（Kawashima, H., et al. Chem. Eur. J. 20(1):272-278, 2014）に従って、またはKawashimaらの方法と公知の誘導体合成手段を組み合わせて合成し、以下の実験に使用した。
（１）ＣＢ１～ＣＢ６の合成
　ＣＢ１およびＣＢ４は上記Kawashimaらに記載の化合物１および化合物１６であり、上記Kawashimaらの第２７４頁のスキーム３に従って合成した。ＣＢ２およびＣＢ５は上記Kawashimaらに記載の化合物２および化合物２５であり、上記Kawashimaらの第２７４頁のスキーム５に従って合成した。ＣＢ３およびＣＢ６は上記Kawashimaらに記載の化合物３および化合物１８であり、上記Kawashimaらの第２７４頁のスキーム３およびスキーム４に従って合成した。合成した化合物の確認データは、上記KawashimaらおよびそのSupporting Informationに記載されているデータと一致した。
（２）ＣＢ７の合成
　ＣＢ７は、上記Kawashimaらに記載の化合物２３のアルコールフォームであり（上記KawashimaらのSupporting InformationのS28頁に記載）、上記Kawashimaらの第２７４頁のスキーム５の化合物２３から、以下に記載の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　上記Kawashimaらの化合物２３（256.5 mg, 0.816 mmol）のＴＨＦ（2 mL）溶液を氷冷し、この中にＬｉＡｌＨ４（64.1 mg, 1.69 mmol）を加えた。氷浴をはずし、室温下、３０分かき混ぜた。１規定塩酸をゆっくり加えて反応を止め，酢酸エチルを使って生成物を抽出した。その後抽出液を飽和重曹水洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラム精製するとＣＢ７（((1S,3R,4R)-3-(4-methoxyphenyl)-4-(prop-1-en-2-yl)-1-vinylcyclohexyl)methanol）が２２０．７ｍｇ単離できた（収率94.5%）。Ｒｆ値０．３７（ヘキサン：酢酸エチル、２：１）。生成物の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは上記KawashimaらのSupporting Information（S5頁、S28頁）に記載してあるデータと一致した。
（３）ＣＢ８（Alcohol of CB-B）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　ＣＢ７（35.4 mg, 0.124 mmol）とＮ-メチルピロリドン（2 mL）の混合物の中に炭酸カリウム（18.3 mg, 0.132 mmol）とチオフェノール（0.076 mL, 0.745 mmol）を加え、２２０℃に加熱して１３時間かき混ぜた。この混合物を冷却し、１規定塩酸を加えた。混合物を酢酸エチル抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濃縮して得られた粗生成物はシリカゲルＴＬＣを用いて分取し、ＣＢ８（4-((1R,2R,5S)-5-(hydroxymethyl)-2-(prop-1-en-2-yl)-5-vinylcyclohexyl)phenol）を ２９．５ｍｇ得た（収率87.6%）。Ｒｆ値０．３８（ヘキサン：酢酸エチル、２：１）。１Ｈ ＮＭＲ (400 MHz, CDCl3) δ 1.37-1.54 (m, 2 H), 1.52 (s, 3 H), 1.58-1.72 (m, 3 H), 1.83-1.94 (m, 2 H), 2.19-2.28 (m, 1 H), 2.68 (dt, J = 3.2 Hz, 12.0 Hz, 1 H), 3.70 (s, 2 H), 4.55 (s, 2 H), 4.6-4.9 (br s, 1 H), 5.07 (dd, J = 17.6, 1.2 Hz, 1 H), 5.15 (dd, J = 10.8, 1.2 Hz, 1 H), 5.74 (dd, J = 17.6, 10.8 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2 H). 
（４）ＣＢ９（Acetate of CB7）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　ＣＢ７（50.4 mg, 0.176 mmol）とピリジン（0.42 mL, 5.24 mmol）の混合物の中に無水酢酸（0.25 mL, 2.66 mmol）を加え、室温下、１３時間かき混ぜた。飽和重曹水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルを使って生成物を抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラム精製するとＣＢ９（((1S,3R,4R)-3-(4-methoxyphenyl)-4-(prop-1-en-2-yl)-1-vinylcyclohexyl)methyl acetate）が５１．４ｍｇ得られた（収率88.9%）。Ｒｆ値０．６９（ヘキサン：酢酸エチル、２：１）。１Ｈ ＮＭＲ (400 MHz, CDCl3) δ 1.33-1.48 (m, 2 H), 1.44 (s, 3 H), 1.52-1.68 (m, 2 H), 1.50-1.81 (m, 2 H), 1.98 (s, 3 H), 2.13-2.23 (m, 1 H), 2.64 (dt, J = 3.2 Hz, 11.6 Hz, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 4.13 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 4.14 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 4.47 (br s, 1 H), 4.49 (br s, 1 H), 4.91 (d, J = 17.6 Hz, 1 H), 4.92 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 5.73 (dd, J = 17.6, 11.2 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2 H). 
［実施例２：ＴＬＲ活性化阻害の評価」
２－１　ＣＢ１～ＣＢ７によるＴＬＲ活性化阻害の評価
＜実験材料および方法＞
（１）化合物
　実施例１で合成したＣＢ１～ＣＢ７を使用した。
（２）使用細胞
　マウスまたはヒトの各種ＴＬＲを発現するＢａ／Ｆ３細胞を使用した。これらの細胞は、三宅健介教授（東京大学医科学研究所感染遺伝学分野）から供与された。例えば、マウスＴＬＲ４／ＭＤ－２／ＣＤ１４発現Ｂａ／Ｆ３細胞の作製方法はHondaら（Honda, H., et al. J. Leukoc. Biol. 91(6):967-976, 2012）に記載されている。これらの細胞には、ＮＦ－κＢのプロモーター領域の下流にＧＦＰ遺伝子をつないだレポーター遺伝子が導入されている。したがって、細胞が発現するＴＬＲのリガンドを添加することによりＧＦＰの発現が増強されるので、このＧＦＰの蛍光強度がＣＢ１～ＣＢ７の添加により減弱することを指標に、ＣＢ１～ＣＢ７のＴＬＲ活性化阻害を評価した。
（３）ＴＬＲリガンド
　マウスＴＬＲ７のリガンドにはロキソリビン（Loxoribine、Alexis Biochemicals社製）を使用した。マウスＴＬＲ９のリガンドにはＯＤＮ１６６８（Invivogen社製）を使用した。ヒトＴＬＲ７のリガンドにはガーディキモド（Gardiquimod、Invivogen社製）を使用した。ヒトＴＬＲ９のリガンドにはＯＤＮ２００６（Invivogen社製）を使用した。他のＴＬＲについては、公知のリガンドを購入して使用した。
（４）実験方法
　１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）、５０Ｕ／ｍＬ ペニシリン、５０μｇ／ｍＬ ストレプトマイシン、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、５０μＭ ２－メルカプトエタノール、１ｎｇ／ｍＬ インターロイキン－３を含むＲＰＭＩ１６４０培地で培養したＢａ／Ｆ３細胞を、１ウェルあたりの細胞数が１．０×１０５個／１００μＬになるように９６ウェルプレートに分注し、ＣＢ１～ＣＢ７をそれぞれ終濃度２５～５０μＭになるように５０μＬ加え、５％ＣＯ２存在下３７℃で３０分間インキュベートした。次に各ＴＬＲリガンドを以下の濃度で添加し、１８時間培養した。ロキソリビン：２５０μｇ／ｍＬ、ＯＤＮ１６６８：２００ｎＭ、ガーディキモド：５．０μｇ／ｍＬ、ＯＤＮ２００６：１００ｎＭ。培養終了後、２．５％（ｖ／ｖ）ＦＣＳを含むＰＢＳ（ＦＡＣＳバッファー）で細胞を洗浄し、２５μｇ／ｍＬの７－アクチノマイシンＤを２００μＬ含むＦＡＣＳバッファーでそれぞれの細胞を懸濁した。細胞のＧＦＰ蛍光強度を、フローサイトメトリーで分析した。フローサイトメトリーの測定は、ＦＡＣＳＣａｎｔｏＴＭＩＩ（Becton Dickinson社製）で行い、データをＦｌｏｗＪｏソフトフェア（Tree Star社製）で解析した。
２－２　ＣＢ７～ＣＢ９によるＴＬＲ活性化阻害の評価
　化合物として実施例１で合成したＣＢ７～ＣＢ９を使用し、上記２－１（２）～（４）と同じ方法で、ＴＬＲ活性化阻害の評価を行った。
＜結果＞
　２－１および２－２の結果をまとめて図２に示した。ＣＢ１、ＣＢ２、ＣＢ４、ＣＢ５は、マウスおよびヒトのＴＬＲ９依存的なＮＦ－κＢの活性化を阻害し、ＣＢ７は、マウスおよびヒトのＴＬＲ７依存的なＮＦ－κＢの活性化、ならびにヒトのＴＬＲ９依存的なＮＦ－κＢの活性化を阻害した。ＣＢ８は、マウスおよびヒトのＴＬＲ７依存的なＮＦ－κＢの活性化を阻害した。ＣＢ９は、マウスおよびヒトのＴＬＲ７依存的なＮＦ－κＢの活性化、ならびにヒトのＴＬＲ９依存的なＮＦ－κＢの活性化を阻害した。また、ＣＢ３とＣＢ６は、ＴＬＲ７およびＴＬＲ９依存的なＮＦ－κＢの活性化のどちらも阻害しなかった。
［実施例３：ＣＢ７によるＴＬＲ７活性化阻害の評価（１）］
　マウスマクロファージにおいてＴＬＲ７活性化により産生誘導されるＴＮＦ－αを指標に、ＣＢ７によるＴＬＲ７活性化阻害効果を評価した。
＜実験材料および方法＞
　定法に従いマウス骨髄細胞を採取した。得られたマウス骨髄細胞を１０μｇ／ｍＬ Ｍ－ＣＳＦ（R&D Systems社製）、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）、５０Ｕ／ｍＬ ペニシリン、５０μｇ／ｍＬ ストレプトマイシン、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、５０μＭ ２－メルカプトエタノールを含むＲＰＭＩ１６４０培地で７日間、５％ＣＯ２存在下３７℃で培養し、マクロファージへ分化誘導させた。１ウェルあたりの細胞数が１．０×１０５個／１００μＬになるように９６ウェルプレートに分注し、ＣＢ７を終濃度５０μＭになるように５０μＬ加え、またはＣＢ７を加えずに、５％ＣＯ２存在下３７℃で３０分間インキュベートした。ＴＬＲ７の合成リガンドであるロキソリビン（Loxoribine、Alexis Biochemicals社製）、イミキモド（imiquimod、Invivogen社製）またはガーディキモド（Gardiquimod、Invivogen社製）を、それぞれ終濃度が１００μｇ／ｍＬ、３．０μｇ／ｍＬ、１．０μｇ／ｍＬになるように培養液に加え、２４時間培養した。コントロールとして、リガンドを加えないウェルを設けた。１群あたり３ウェルを使用した。培養終了後、全ての培養液をそれぞれ回収し、培養液中のＴＮＦ－α濃度をＥＬＩＳＡ法（使用キット：Mouse TNF-alpha DuoSet ELISA（商品名）、R&D Systems社製）により定量した。
＜結果＞
　結果を図３に示した。図３から明らかなように、ＴＬＲ７リガンドを添加して活性化されたＴＬＲ７により産生誘導されるＴＮＦ－αは、ＣＢ７の前処理により減弱することが示された。
［実施例４：ＣＢ７によるＴＬＲ７活性化阻害の評価（２）］
　マウスマクロファージにおいてＴＬＲ７活性化により産生誘導されるＩＬ－６を指標に、ＣＢ７によるＴＬＲ７活性化阻害効果を評価した。
＜実験材料および方法＞
　ＴＬＲ７リガンドとしてＲ８４８（Invivogen社製）を、終濃度が１０ｎｇ／ｍＬまたは１００ｎｇ／ｍＬで使用したこと、および培養液中のＩＬ－６濃度をＥＬＩＳＡ法（使用キット：Mouse IL-6 DuoSet ELISA（商品名）、R&D Systems社製）により定量した以外は、実施例３と同じ方法で実施した。
＜結果＞
　結果を図４に示した。図４から明らかなように、ＴＬＲ７リガンドを添加して活性化されたＴＬＲ７により産生誘導されるＩＬ－６は、ＣＢ７の前処理により減弱することが示された。
［実施例５：ＣＢ７によるＴＬＲ７活性化阻害の評価（３）］
　マウスマクロファージにおいてＴＬＲ７活性化により産生誘導されるＴＮＦ－αおよびＩＬ－６のｍＲＮＡレベルを指標に、ＣＢ７によるＴＬＲ７活性化阻害効果を評価した。
＜実験材料および方法＞
　実施例３と同じ手順でＣＢ７を加えて３０分間インキュベートした後、ＴＬＲ７リガンドとしてイミキモド（imiquimod、Invivogen社製）を、終濃度が０．３μｇ／ｍＬまたは１．０μｇ／ｍＬになるようにマウスマクロファージの培養液に加え、２時間培養した。コントロールとして、リガンドを加えないウェルを設けた。培養終了後、培養液を除去し、細胞からＲＮＡを調製し（使用キット：RNeasy Mini Kit（商品名）、QIAGEN社製）、ｃＤＮＡを合成して（使用キット：PrimeScript RT reagent Kit（商品名）、タカラバイオ社製）、ＴＮＦ－αおよびＩＬ－６のｍＲＮＡ量をリアルタイムＰＣＲ法により定量した（使用機器：CFX96TM Real-Time System（商品名）、Bio-Rad社製）。プライマーとして、Watanabe, Y., et al. Diabetes. 61(5):1199-1209, 2012 に記載のプライマーを用いた。
＜結果＞
　ＴＮＦ－αの結果を図５に、ＩＬ－６の結果を図６にそれぞれ示した。図５および図６から明らかなように、ＴＬＲ７リガンドを添加して活性化されたＴＬＲ７により産生量が増加したＴＮＦ－αおよびＩＬ－６のｍＲＮＡ量は、ＣＢ７の前処理により抑制されることが示された。
［実施例６：ＣＢ７によるＴＬＲ７活性化阻害の評価（４）］
　マウス形質細胞様樹状細胞においてＴＬＲ７活性化により産生誘導されるＴＮＦ－αを指標に、ＣＢ７によるＴＬＲ７活性化阻害効果を評価した。
＜実験材料および方法＞
　定法に従いマウス骨髄細胞を採取し、１５０ｍＭ ＮＨ４Ｃｌ、１０ｍＭ ＫＨＣＯ３、０.１ｍＭ Ｎａ２ＥＤＴＡを含む水溶液に懸濁して３分間室温で静置することにより溶血処理を行った。溶血処理したマウス骨髄細胞を２５ｎｇ／ｍＬ Ｆｌｔ３リガンド（R&D Systems社製）、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）、５０Ｕ／ｍＬ ペニシリン、５０μｇ／ｍＬ ストレプトマイシン、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、５０μＭ ２－メルカプトエタノールを含むＲＰＭＩ１６４０培地で８日間、５％ＣＯ２存在下３７℃で培養し、形質細胞様樹状細胞へ分化誘導させた。１ウェルあたりの細胞数が１．０×１０５個／１００μＬになるように９６ウェルプレートに分注し、ＣＢ７を終濃度５０μＭになるように５０μＬ加え、５％ＣＯ２存在下３７℃で３０分間インキュベートした。ＴＬＲ７の合成リガンドであるロキソリビン（Loxoribine、Alexis Biochemicals社製）、イミキモド（imiquimod、Invivogen社製）またはガーディキモド（Gardiquimod、Invivogen社製）を、それぞれ終濃度が１００μｇ／ｍＬ、１．０μｇ／ｍＬ、１．０μｇ／ｍＬになるように培養液に加え、２４時間培養した。コントロールとして、リガンドを加えないウェルを設けた。１群あたり３ウェルを使用した。培養終了後、全ての培養液をそれぞれ回収し、培養液中のＴＮＦ－α濃度をＥＬＩＳＡ法（使用キット：Mouse TNF-alpha DuoSet ELISA（商品名）、R&D Systems社製）により定量した。
＜結果＞
　結果を図７に示した。図７から明らかなように、ＴＬＲ７リガンドを添加して活性化されたＴＬＲ７により産生誘導されるＴＮＦ－αは、ＣＢ７の前処理により減弱することが示された。
［実施例７：ＣＢ７によるＴＬＲ７活性化阻害の評価（５）］
　マウスにＴＬＲ７リガンドを投与することにより産生誘導されるＩＦＮ－αを指標に、ＣＢ７投与による生体内のＴＬＲ７活性化阻害効果を評価した。
＜実験材料および方法＞
（１）使用動物
　８～１２週齢のＣ５７／ＢＬ６Ｎ雌マウスを使用した。ＣＢ７投与群とコントロール群（ＰＢＳ投与）の２群を設け、１群当たり１０匹のマウスを用いた。
（２）ＣＢ７溶液およびＴＬＲ７リガンド溶液の調製
　ＣＢ７溶液として、２００μｇのＣＢ７（ＤＭＳＯ溶液）を２００μＬのＰＢＳで懸濁したものを使用した。ＴＬＲ７リガンド溶液として３．５μｇのＲ８４８（滅菌水溶液、Invivogen社製）を２００μＬのＰＢＳで懸濁したものを使用した。
（３）実験方法
　マウスに２００μｇ／２００μＬのＣＢ７溶液または２００μＬの１０％ＤＭＳＯを腹腔内投与した。４時間後に３．５μｇ／２００μＬのＲ８４８溶液を腹腔内投与した。Ｒ８４８投与の１時間後に採血し、血清中のＩＦＮ－α濃度をＥＬＩＳＡ法（使用キット：Mouse IFN alpha Platinum ELISA（商品名）、eBioscience社製）により定量した。
＜結果＞
　結果を図８に示した。図８において、点は各個体の測定結果、線は各群における平均値を表している。図８から明らかなように、マウスにおいてＴＬＲ７リガンドであるＲ８４８投与により産生誘導されたＩＦＮ－αは、ＣＢ７の前処置により減弱することが示された。
［実施例８：ＣＢ７によるＴＬＲ７活性化阻害の評価（６）］
　ヒト末梢血単核球においてＴＬＲ７活性化により産生誘導されるＩＬ－６を指標に、ＣＢ７によるＴＬＲ７活性化阻害効果を評価した。
＜実験材料および方法＞
　定法に従い健常人の血液から末梢血単核球を採取し、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）、５０Ｕ／ｍＬ ペニシリン、５０μｇ／ｍＬ ストレプトマイシン、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、５０μＭ ２－メルカプトエタノールを含むＲＰＭＩ１６４０培地で懸濁した。１ウェルあたりの細胞数が１．０×１０５個／１００μＬになるように９６ウェルプレートに分注し、ＣＢ７を終濃度５０μＭになるように５０μＬ加え、５％ＣＯ２存在下３７℃で３０分間インキュベートした。ＴＬＲ７の合成リガンドであるガーディキモド（Gardiquimod、Invivogen社製）を終濃度が３.０μｇ／ｍＬ、１０μｇ／ｍＬになるように、ＣＬ２６４（Invivogen社製）を終濃度が１０μｇ／ｍＬ、３０μｇ／ｍＬになるように培養液に加え、２４時間培養した。コントロールとして、リガンドを加えないウェルを設けた。１群あたり３ウェルを使用した。培養終了後、全ての培養液をそれぞれ回収し、培養液中のＩＬ－６濃度をＥＬＩＳＡ法（使用キット：human IL-6 DuoSet ELISA（商品名）、R&D Systems社製）により定量した。
＜結果＞
　結果を図９に示した。図９から明らかなように、ＴＬＲ７リガンドを添加して活性化されたＴＬＲ７により産生誘導されるＩＬ－６は、ＣＢ７の前処理により減弱することが示された。なお、リガンドを加えないコントロール（-CB7）群およびコントロール（+50μM CB7）群のＩＬ－６濃度は検出限界以下であった。
［実施例９：ＣＢ７によるＴＬＲ７またはＴＬＲ９活性化阻害の評価］
　マウス形質細胞様樹状細胞においてＴＬＲ７またはＴＬＲ９活性化により産生誘導されるＩＦＮ－αを指標に、ＣＢ７によるＴＬＲ７またはＴＬＲ９活性化阻害効果を評価した。
＜実験材料および方法＞
　定法に従いマウス骨髄細胞を採取し、１５０ｍＭ ＮＨ４Ｃｌ、１０ｍＭ ＫＨＣＯ３、０.１ｍＭ Ｎａ２ＥＤＴＡを含む水溶液に懸濁して３分間室温で静置することにより溶血処理を行った。溶血処理したマウス骨髄細胞を２５ｎｇ／ｍＬ Ｆｌｔ３リガンド（R&D Systems社製）、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）、５０Ｕ／ｍＬ ペニシリン、５０μｇ／ｍＬ ストレプトマイシン、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、５０μＭ ２－メルカプトエタノールを含むＲＰＭＩ１６４０培地で８日間、５％ＣＯ２存在下３７℃で培養し、形質細胞様樹状細胞へ分化誘導させた。１ウェルあたりの細胞数が１．０×１０５個／１００μＬになるように９６ウェルプレートに分注し、ＣＢ７を終濃度５０μＭになるように５０μＬ加え、５％ＣＯ２存在下３７℃で３０分間インキュベートした。ＴＬＲ７の合成リガンドであるｓｓＰｏｌｙ　Ｕ（Invivogen社製）またはＴＬＲ９の合成リガンドであるＯＤＮ１５８５（Invivogen社製）を、それぞれ終濃度が０．５～１．０μｇ／ｍＬまたは０．５～１．０μＭになるように培養液に加え、２４時間培養した。コントロールとして、リガンドを加えないウェルを設けた。１群あたり３ウェルを使用した。培養終了後、全ての培養液をそれぞれ回収し、培養液中のＩＦＮ－α濃度をＥＬＩＳＡ法（使用キット：Mouse IFN alpha Platinum ELISA（商品名）、eBioscience社製）により定量した。
＜結果＞
　結果を図１０に示した。図１０から明らかなように、ＴＬＲ７またはＴＬＲ９リガンドを添加して活性化されたＴＬＲ７またはＴＬＲ９により産生誘導されるＩＦＮ－αは、ＣＢ７の前処理により減弱することが示された。なお、リガンドを加えないコントロール（-CB7）群、コントロール（+50μM CB7）群、ならびにリガンドとＣＢ７の両方を加えた各群のＩＦＮ-α濃度は、いずれも検出限界以下であった。
［ＣＢ１～９によるＴＬＲ７またはＴＬＲ９活性化阻害評価のまとめ］
　実施例２～９で得られた結果をまとめて、図１１に示した。評価は◎、○および×で示した。◎はＴＬＲ依存的なＮＦ－κＢの活性化を強く抑制したことを表す。○はＴＬＲ依存的なＮＦ－κＢの活性化を抑制したことを表す。×はＴＬＲ依存的なＮＦ－κＢの活性化を抑制しなかったことを表す。図１１に示したとおり、ＣＢ１、ＣＢ２、ＣＢ４、ＣＢ５は、マウスおよびヒトのＴＬＲ９依存的なＮＦ－κＢの活性化を阻害し、ＣＢ７は、マウスおよびヒトのＴＬＲ７依存的なＮＦ－κＢの活性化、ならびにヒトのＴＬＲ９依存的なＮＦ－κＢの活性化を阻害することが示された。ＣＢ８は、マウスおよびヒトのＴＬＲ７依存的なＮＦ－κＢの活性化を阻害することが示された。ＣＢ９は、マウスおよびヒトのＴＬＲ７依存的なＮＦ－κＢの活性化、ならびにヒトのＴＬＲ９依存的なＮＦ－κＢの活性化を阻害することが示された。
　なお本発明は上述した各実施形態および実施例に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。また、本明細書中に記載された学術文献および特許文献の全てが、本明細書中において参考として援用される。
　全身性エリテマトーデスをはじめとする自己免疫疾患は、症状が重い慢性疾患である。自己免疫疾患患者は世界中で年々増加している。２００５年のアメリカ国立衛生研究所の報告では、アメリカでは２，２３０万人（アメリカ国民の１２人に１人の割合）が自己免疫疾患に罹患していることが明らかにされている（Progress in Autoimmune Diseases Research, NIH, 2005）。この増加の背景には、診断技術の向上も考えられるが、生活環境や食習慣などの変化による環境的要因の指摘もある。世界における自己免疫疾患治療市場の規模は、２０１０年には３０２億米ドルに達したが、２０１７年には６１４億米ドルに達するとの予測がされている（Autoimmune Disorders Therapeutics Market to 2017, GBI Research, 2012）。特に、全身性エリテマトーデスにおいては、これまでに承認を受けた治療薬は少なく、医薬産業の面でも重要な領域であると言える。実際に、全身性エリテマトーデス治療薬の世界市場における売上高は、２０１３年の９億５，２００万米ドルから２０１８年には２６億米ドルに達すると予想されており（Drugs for Treating Systemic Lupus Erythematosus: Global Markets, BCC Research, 2014）、今後益々の世界市場における成長が期待される。日本では、シクロバクチオール類化合物の含有が認められるオランダビユの成熟種子である補骨脂は漢方薬（適応；遺尿、頻尿、失精、インポテンツ、腰痛、倦怠感）として認可されており、安全性は確保されているので、自己免疫疾患治療における適応の可能性を小規模臨床試験で実証することが必要であると考えられる。その他、炎症性サイトカインおよびＩ型インターフェロンに起因する疾患で有効性を治験することが考えられる。

Claims (18)

  1. 　シクロバクチオールＡ、シクロバクチオールＢ、およびこれらの誘導体から選択される化合物、その薬理学的に許容される塩、またはこれらのプロドラッグを有効成分とするトール様受容体７またはトール様受容体９の活性化阻害剤。
  2. 　化合物が、下記式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     で表される化合物、
    下記式（ＶＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     で表される化合物、または
    下記式（ＶＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     で表される化合物であり、活性化を阻害されるトール様受容体がトール様受容体７である請求項１に記載の活性化阻害剤。
  3. 　トール様受容体７の活性化に起因するＩＬ－６、ＴＮＦ－αまたはＩＦＮ－αの産生抑制作用を有する請求項２に記載の活性化阻害剤。
  4. 　請求項２または３に記載の活性化阻害剤を含有することを特徴とするトール様受容体７の活性化を伴う疾患の予防または治療薬。
  5. 　トール様受容体７の活性化を伴う疾患が、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性硬化症、多発性筋炎・皮膚筋炎、混合性結合組織病、重複症候群、抗リン脂質抗体症候群、ベーチェット病、成人スティル病、リウマチ熱、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、ＨＬＡ－Ｂ２７関連リウマチ疾患、血管炎症候群、ウェゲナー肉芽腫症、アレルギー性肉芽腫性血管炎、多発性硬化症、尋常性乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少症紫斑病、原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、グッドパスチャー症候群、尋常性天疱瘡、自己免疫性膵炎、動脈硬化症、敗血症、神経変性疾患、移植片拒絶、移植片対宿主病、歯周病、またはウイルス性免疫不全症である請求項４に記載の予防または治療薬。
  6. 　トール様受容体７の活性化を伴う疾患が自己免疫疾患である請求項５に記載の予防または治療薬。
  7. 　自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性硬化症、多発性筋炎・皮膚筋炎、混合性結合組織病、重複症候群、抗リン脂質抗体症候群、ベーチェット病、成人スティル病、リウマチ熱、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、ＨＬＡ－Ｂ２７関連リウマチ疾患、血管炎症候群、ウェゲナー肉芽腫症、アレルギー性肉芽腫性血管炎、多発性硬化症、尋常性乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少症紫斑病、原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、グッドパスチャー症候群、尋常性天疱瘡、自己免疫性膵炎である請求項６に記載の予防または治療薬。
  8. 　下記式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     で表される化合物、
    下記式（ＶＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     で表される化合物、または
    下記式（ＶＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     で表される化合物を有効成分とする自己免疫疾患の予防または治療薬。
  9. 　自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性硬化症、多発性筋炎・皮膚筋炎、混合性結合組織病、重複症候群、抗リン脂質抗体症候群、ベーチェット病、成人スティル病、リウマチ熱、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、ＨＬＡ－Ｂ２７関連リウマチ疾患、血管炎症候群、ウェゲナー肉芽腫症、アレルギー性肉芽腫性血管炎、多発性硬化症、尋常性乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少症紫斑病、原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、グッドパスチャー症候群、尋常性天疱瘡、自己免疫性膵炎である請求項８に記載の予防または治療薬。
  10. 　化合物が、下記式（ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     で表される化合物、
    下記式（ＩＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     で表される化合物、
    下記式（ＩＶ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     で表される化合物、
    下記式（Ｖ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     で表される化合物、
    下記式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     で表される化合物、または
    下記式（ＶＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     で表される化合物であり、活性化を阻害されるトール様受容体がトール様受容体９である請求項１に記載の活性化阻害剤。
  11. 　トール様受容体９の活性化に起因するＩＬ－６、ＴＮＦ－αまたはＩＦＮ－αの産生抑制作用を有する請求項１０に記載の活性化阻害剤。
  12. 　請求項１０または１１に記載の活性化阻害剤を有効成分とするトール様受容体９の活性化を伴う疾患の予防または治療薬。
  13. 　トール様受容体９の活性化を伴う疾患が、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性硬化症、多発性筋炎・皮膚筋炎、混合性結合組織病、重複症候群、抗リン脂質抗体症候群、ベーチェット病、成人スティル病、リウマチ熱、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、ＨＬＡ－Ｂ２７関連リウマチ疾患、血管炎症候群、ウェゲナー肉芽腫症、アレルギー性肉芽腫性血管炎、多発性硬化症、尋常性乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少症紫斑病、原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、グッドパスチャー症候群、尋常性天疱瘡、自己免疫性膵炎、動脈硬化症、敗血症、神経変性疾患、移植片拒絶、移植片対宿主病、歯周病、またはウイルス性免疫不全症である請求項１２に記載の予防または治療薬。
  14. 　トール様受容体９の活性化を伴う疾患が自己免疫疾患である請求項１３に記載の予防または治療薬。
  15. 　自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性硬化症、多発性筋炎・皮膚筋炎、混合性結合組織病、重複症候群、抗リン脂質抗体症候群、ベーチェット病、成人スティル病、リウマチ熱、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、ＨＬＡ－Ｂ２７関連リウマチ疾患、血管炎症候群、ウェゲナー肉芽腫症、アレルギー性肉芽腫性血管炎、多発性硬化症、尋常性乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少症紫斑病、原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、グッドパスチャー症候群、尋常性天疱瘡、自己免疫性膵炎である請求項１４に記載の予防または治療薬。
  16. 　下記式（ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     で表される化合物、
    下記式（ＩＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     で表される化合物、
    下記式（ＩＶ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     で表される式、
    下記式（Ｖ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     で表される化合物、
    下記式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     で表される化合物、または
    下記式（ＶＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     で表される化合物を有効成分とする自己免疫疾患の予防または治療薬。
  17. 　自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性硬化症、多発性筋炎・皮膚筋炎、混合性結合組織病、重複症候群、抗リン脂質抗体症候群、ベーチェット病、成人スティル病、リウマチ熱、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、ＨＬＡ－Ｂ２７関連リウマチ疾患、血管炎症候群、ウェゲナー肉芽腫症、アレルギー性肉芽腫性血管炎、多発性硬化症、尋常性乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少症紫斑病、原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、グッドパスチャー症候群、尋常性天疱瘡、自己免疫性膵炎である請求項１６に記載の予防または治療薬。
  18. 　下記式（ＶＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
     で表される化合物、もしくは
    下記式（ＶＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
     で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
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