JP2011006435A - Ｇｋ活性化剤としてのアミド誘導体 - Google Patents

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Abstract

【課題】グルコキナーゼの活性を増強することが有益である疾患または状態、例えば障害性グルコース耐性（ＩＧＴ），シンドロームＸ，II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、異脂肪血症、高脂肪血症、高血圧症、および肥満症のような疾患または状態の管理、治療、制御、または補助的な治療に有用であるグルコキナーゼの活性化剤の提供。
【解決手段】下記一般式（Ｉ）で表される化合物。
Figure 2011006435

［式（Ｉ）中のＲ５が置換されていても良いチアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、およびピリミジンなどである。］
【選択図】なし

Description

本発明は、グルコキナーゼ活性の増強が有益である疾患の、管理、治療、制御、または補助的な治療に有用なグルコキナーゼ（ＧＫ）の活性化剤である組成物に関する。
糖尿病は、糖尿病患者においてとりわけ上昇した血中グルコースレベルによって表される障害性グルコース代謝によって特徴付けられる。基礎的な定義によって、糖尿病は二つの主要なグループに分類される：Ｉ型糖尿病、或いはインスリン要求型真性糖尿病（ＩＤＤＭ）は、患者が、膵臓腺におけるβ細胞が産生するインシュリンを欠損している場合に生じ、そしてＩＩ型糖尿病、或いは非インスリン要求性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、β細胞機能障害のうえ、他の異常な領域を有する患者で発生する。
Ｉ型糖尿病患者は、現在はインスリンで治療されており、一方ＩＩ型糖尿病患者の大半は、β細胞機能を刺激するスルホニルウレアか、またはインスリンに対する患者の組織感受性を増強する薬剤か、またはインスリンのいずれかで治療されている。インスリンに対する組織感受性を増強するために使用される薬剤の中で、メトホルミンは代表的な例である。
ＮＩＤＤＭの治療にスルホニルウレアが広く使用されているが、この治療はほとんどの場合に不満足なものである。というのも、多くのＮＩＤＤＭ患者にとってスルホニルウレアは血中糖レベルを正常化するには不十分であり、故に患者は、糖尿病性の合併症にかかる高い危険性を有している。また、多くの患者が、スルホニルウレアの処置に応答する能力を徐々に失い、それ故次第にインスリン処置を強いられている。患者のこのような経口低血糖剤からインスリン治療への移行は、通常、ＮＩＤＤＭ患者のβ細胞の疲弊のためである。
正常な被験者では、糖尿病被検者も同様であるが、低血糖を避けるために肝臓によってグルコースが生成される。このグルコース生成は、グリコーゲン貯蔵からのグルコースの放出、またはグリコーゲン生成（グルコースの細胞内デノボ合成）の何れかに由来する。しかしながらＩＩ型糖尿病は、肝臓のグルコース産出の制御が上手くコントロールされずに上昇し、夜間の絶食の後には倍化し得る。さらにその上、これらの患者においては、上昇された空腹時血漿グルコースレベルと肝臓のグルコース生成率が強く相関する。その疾患がインスリン治療によって適切にコントロールされていない場合、Ｉ型糖尿病においても同様に肝臓のグルコース生成が上昇する。
既存の糖尿病治療の形態は、充分な糖血症のコントロールが得られず、それ故に不満足なものであり、新規の治療的アプローチが切望されている。
アテローム性動脈硬化症は、動脈の疾患であるが、米国および西ヨーロッパでは死因に発展すると認知されている。アテローム性動脈硬化症および閉塞性心疾患にを引き起こす病理学的な連鎖は周知である。この連鎖の初期の段階は、頚動脈、冠状動脈および大脳の動脈、及び大動脈における「脂肪線条」の形成である。これらの病変は、主に平滑筋細胞内、及び、動脈及び大動脈の内膜層のマクロファージに見出される脂質沈着物のために黄色である。さらに、脂肪線条内に見出されるコレステロールのほとんどは、次第に「繊維性プラーク」に発展し、これは脂肪を帯びた蓄積内膜平滑筋細胞からなり、細胞外脂質、コラーゲン、エラスチン及びプロテオグリカンで囲まれると推論される。この細胞に加えてマトリックスは繊維性のキャップを形成し、これは細胞細片のより深い沈着物を、さらに細胞外脂質を被う。この脂質は本来遊離であり、エステル化したコレステロールである。繊維性プラークはゆっくりと形成し、やがては石灰化及び壊死性になり、動脈閉塞および壁在血栓症の傾向および進行性アテローム動脈硬化症によって特長付けられる動脈筋痙縮で説明される「複雑な病変」に進行する。
疫学的に、高脂血症がアテローム性動脈硬化症に起因する心血管性疾患（ＣＶＤ）を引き起こす主要な危険因子として確証されている。近年、医療の専門家のリーダー達は、血漿低コレステロールレベル、及び特に低密度リポタンパク質コレステロールが、ＣＶＤの予防において重要な段階であるという強い主張を新たに提起している。「正常」の上限は、現在では、従来認知されたものより著しく低いことが知られている。結果として、欧米の大部分の人々が、現在著しく高い危険状態にあると認識されている。個々の危険要因には、グルコース不耐性、左心室肥大、高血圧症、及び男性であることが含まれる。循環器病は特に、糖尿病被験者に多く、少なくともその一部の理由は、この人々に複数の個別のリスク要因が存在するためである。通常の集団及び特に糖尿病被験者における高脂血症の好結果の治療は、それ故非常に医学的に重要である。
高血圧症（または高血圧）は、腎動脈狭窄、褐色細胞腫または内分泌障害のような種々の他の障害に二次的なものとして、ヒトに発生する状態である。しかしながら、高血圧症は、原因である薬剤または障害が未知である多くの患者においても証明されている。そのような「本態性」高血圧が多くの場合、肥満、糖尿病及び高トリグリセリド血症のような障害に関係しているとしても、これらの障害間の関係は未だに解明されていない。加えて、多くの患者が、他のいかなる疾患または障害も全く存在しないなかで、高血圧の症状を表している。
高血圧症が直接的に心不全、腎不全、及び脳卒中（脳出血）を引き起こし得ることは周知のことである。これらの状態は、患者を短期のうちに死に至らしめ得る。高血圧症はまた、アテローム性動脈硬化症及び冠血管疾患の発達に寄与し得る。これらの状態は患者を徐々に弱らせ、長期間の後の死をもたらし得る。
数々の要因が疾患の発症に寄与すると考えられているにも関わらず、高血圧に必須な正確な原因は不明である。そのような要因のなかには、ストレス、制御不能な情動、調節不能なホルモン放出（レニン、アンギオテンシン アルドステロン系）、腎機能不全や血管の狭窄をもたらす血管系の壁の肥厚と肥大の原因となる過剰な塩及び水、並びに遺伝的要因がある。
本態性高血圧症の治療は、上述の要因に気をつけることを試みるものである。それ故、広範囲のベータブロッカー、血管収縮剤、アンギオテンシン転換酵素阻害剤等が発達し、血圧降下薬として市販されている。これらの化合物を利用した高血圧症の治療は、心不全、腎不全、及び脳出血のような短期間での死を予防するのに有利であることが証明されている。しかしながら、長期にわたる高血圧症によるアテローム性動脈硬化症または心疾患の発達は、依然として問題である。これは、たとえ高血圧が減少しても、高血圧症の本態性の根底の原因がこの治療に応答しないことを意味している。
高血圧は、高インスリン血症として知られている状態である上昇した血液インスリンレベルと関係している。インスリンは、その一次作用がグルコースの利用促進、タンパク質合成、及び中性脂肪の形成と蓄積であるペプチドホルモンであり、その他、血管細胞増殖を促進させ、また腎のナトリウム貯留を上昇させる働きもする。これらの後者の機能は、グルコースレベルに影響を及ぼさずに達成することができ、高血圧症の原因として知られている。末梢性の血管系の増殖は、例えば末梢性の毛細血管の狭窄を引き起こしかねず、一方ナトリウム貯留は血液容積を上昇させる。従って、高インスリン血症のインスリンレベルを低下させることは、高インスリンレベルによって引き起こされる異常な血管増殖及び腎のナトリウム貯留を予防することを可能とし、それ故に高血圧症を緩和させる。
心肥大は、突然死、心筋梗塞、及びうっ血性心不全に発達する著しいリスク要因である。これらの心臓事象は、少なくとも部分的には、虚血及び再灌流後の心筋損傷に対する感受性が上昇したことによるもので、これは術中の環境と同様に外来患者においても起こり得る。有害な心筋術中の結果を、特に術中の心筋梗塞を予防するかまたは最小にするという医学的な要求は未だ満たされていない。非心臓及び心臓外科手術のいずれも、心筋梗塞または死のリスクと実質的に関係している。非心臓外科手術を経験した７百万程度の患者が、
手術中の死及び重大な心臓合併症の発生率について、ある系では２０〜２５％も高いリスクを有すると考えられている。加えて、400,000の患者が毎年冠血管のバイパス手術を受けており、手術中の心筋梗塞は５％、死亡は１〜２％と推定される。現在この領域では、非薬剤治療が行われ、これは術中の心筋梗塞による心臓組織の障害を減少させ、または梗塞事象に対する心臓の耐性を増強させる。そのような治療は、救命、及び入院の減少、生活の質の向上、及び高リスク患者の全体的な健康維持費用の減少につながるものと予測される。
本発明の他の分野は、肥満または食欲の制御である。
肥満症は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、及び糖尿病のような多くの非常に一般的な疾患を発達させるよく知られたリスク要因である。肥満した人、そしてそれ故のこれらの疾患の発生率は、全体的に産業化された世界中で増加している。運動、ダイエット及び食事制限以外は、効果的且つ容認できる体重を減少するための確かな薬理学的な治療は現在のところ存在していない。しかしながら、死及び一般的な疾患に対する間接的であるが重要なリスク要因としての効果のために、肥満の治療及び／または食欲制御の手段を見つけることは重要である。
肥満という用語は、脂肪組織の過剰を意味する。この文脈において、肥満は健康にリスクを与える過剰な体脂肪蓄積の程度として最も良い観点である。正常な人と肥満の人との境界は、おおよそでしかないが、肥満症による健康リスクは、恐らく増加性の体脂肪蓄積によって続くであろう。フラミングハムの研究（The Framingham study）は望ましい体重の２０％超過が明らかに健康リスクを与えることを証明した（Mann GV N.Engl.J.Med 291、226(1974)）。アメリカ国立衛生研究所における肥満のコンセンサスパネルは、若年成人の８５パーセンタイル以上の相対的な体重または肥満度指数（ＢＭＩ＝体重ｋｇを伸長ｍの二乗で割る）における２０％の増加が、健康リスクを構成していると一致している。これらの判定基準によれば、米国の成人男性の20〜30％及び成人女性の30〜40％が肥満である（NIH、Ann Intern Med 103、147 (1985)）。
軽度の肥満でも、早死に、糖尿病、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、胆嚢疾患、及びある種の癌のリスクが上昇する。産業化された西洋では、肥満症の有病率は過去数十年と比べ著しく上昇している。肥満症の高い有病率とその健康の結果のために、その予防及び治療が公衆衛生において非常に優先される。
エネルギー摂取が消費を超える場合、過剰なカロリーは脂肪組織に蓄積され、そしてこの正味の正のバランスが長期にわたった場合に、その結果として肥満になる。即ち、体重バランスを構成している二つの成分があり、何れかの側（摂取または消費）の異常も肥満につながる。
食事行動の制御は、完全には解明されていない。ある程度の範囲の食欲は、視床下部の別々の領域、視床下部腹外側核（ＶＬＨ）にある摂食中枢及び視床下部腹内側（ＶＭＨ）にある満腹中枢でコントロールされている。大脳皮質は、摂食を刺激する陽性シグナルを摂食中枢から受け取り、そして満腹中枢は、摂食中枢に阻害性インパルスを送ることでこの過程を調節する。幾つかの調節性プロセスがこれらの視床下部中枢に影響する。満腹中枢は、食事に伴う血漿中のグルコース及び／又はインスリンの増加によって活性化され得る。食事が引き起こす胃の膨満は、他の抑制要因となりうる。加えて、視床下部中枢はカテコールアミンに感受性であり、ベータアドレナリン作用性の刺激作用が食事行動を抑制する。結局は大脳皮質が食事行動をコントロールし、食事中枢から大脳皮質への刺激がただ一つの入力である。
現在の様々な技術は、初期の体重減少を達成することに利用できる。残念ながら、初期の体重減少は最適な治療上のゴールではない。むしろ問題は、ほとんどの肥満症患者が結局は体重を回復させるということである。体重減少の確立及び／又は維持に有効な手段が、今日の肥満症の治療における主な挑戦である。
グルコキナーゼ（ＧＫ）は、血中グルコースのホメオスタシスに重要な役割を果たす。ＧＫは、グルコースリン酸化を触媒し、肝細胞及び膵臓β細胞における解糖の律速反応である。肝臓において、ＧＫはグルコースの取り込みとグリコーゲン合成の両方の速度を決定し、これも種々のグルコース反応性遺伝子の制御にとって必要であると考えられている（Girard、J. et al.、Annu Rev Nutr 17、325-352 (1997)）。β細胞において、ＧＫはグルコースの利用を決定し、よってグルコース刺激性インスリン分泌にとって必要である。ＧＫはまた、食事行動に関与する場合に視床下部の神経細胞集団において、また、エンテロインクレチン（enteroincretins）の分泌に貢献する場合に腸において発現される。
ＧＫは二つの主要な特有の性質を有する。ひとつはその発現であり、これはグルコースセンシングを要求する組織（主に肝臓及び膵臓β細胞）に限定される。もう一つはそのグルコースに対するＳ0.5であり、これは他のヘキソキナーゼファミリーのメンバーよりも高い（8〜12 mM）。これらの動態学的性質のために、血清グルコースレベルの変化は、肝臓におけるグルコース代謝の変化と平行し、肝臓グルコース出力とグルコース消費の間のバランスが順次制御される。
従って、グルコキナーゼ活性化剤は、グルコキナーゼの活性を増強させることが有益である疾患の治療に有用である。それ故、活性化グルコキナーゼ及び増強されたグルコキナーゼ酵素活性の薬剤が必要である。そのような薬剤は、Ｉ型糖尿病及びＩＩ型糖尿病の治療に有用である。
ＷＯ 00/58293、ＷＯ 01/44216、ＷＯ/0183465、ＷＯ/0183478、ＷＯ/0185706、及びＷＯ01/85707、ホフマン-ラ ロック（Hoffman-La Roche）は、ＩＩ型糖尿病の治療のためのグルコキナーゼ活性化剤としての化合物を開示している。
本発明は、グルコキナーゼ活性化剤であるアミド誘導体を提供する。本発明の化合物は、グルコキナーゼの活性化剤として有用であり、それ故、グルコキナーゼ活性の増強が有益である疾患の、管理、治療、制御及び補助的な治療に有用である。そのような疾患は、Ｉ型糖尿病及びII型糖尿病を含む。本発明は、以下に述べるような化合物、該化合物を含む薬学的組成物、グルコキナーゼ活性を増強するためのそれらの使用、前記疾患及び状態を治療するための薬剤の調製における使用、及び、前記疾患及び状態の治療方法と同様に、前記疾患及び状態の治療のための本発明の化合物または薬学的調製物の使用を提供し、該方法は、本発明の化合物の有効量を、それらを必要とする被験者に投与することを含む。
本発明は、グルコキナーゼ活性を増強するための本発明の化合物の使用を提供する。
本発明は、高血糖症の治療のための、本発明の化合物または本発明の薬学的組成物の使用を提供する。
本発明は、高血糖症の治療のための薬剤を調製するための、本発明の化合物の使用を提供する。
本発明は、ＩＧＴの治療のための本発明の化合物または本発明の薬学的組成物の使用を提供する。
本発明は、ＩＧＴの治療のための薬剤を調製するための、本発明の化合物の使用を提供する。
本発明は、シンドロームＸの治療のための、本発明の化合物または本発明の薬学的組成物の使用を提供する。
本発明は、シンドロームＸの治療のための薬剤を調製するための、本発明の化合物の使用を提供する。
本発明は、II型糖尿病の治療のための、本発明の化合物または本発明の薬学的組成物の使用を提供する。
本発明は、II型糖尿病の治療のための薬剤を調製するための、本発明の化合物の使用を提供する。
本発明は、Ｉ型糖尿病の治療のための、本発明の化合物または本発明の薬学的組成物の使用を提供する。
本発明は、Ｉ型糖尿病の治療のための薬剤を調製するための、本発明の化合物の使用を提供する。
本発明は、異脂肪血症または高脂血症の治療のための、本発明の化合物または本発明の薬学的組成物の使用を提供する。
本発明は、異脂肪血症または高脂血症の治療のための薬剤を調製するための、本発明の化合物の使用を提供する。
本発明は、高血圧症の治療のための、本発明の化合物または本発明の薬学的組成物の使用を提供する。
本発明は、高血圧症の治療のための薬剤を調製するための、本発明の化合物の使用を提供する。
本発明は、食物摂取を減少させるための、本発明の化合物または本発明の薬学的組成物の使用を提供する。
本発明は、食物摂取を減少させる薬剤を調製するための、本発明の化合物の使用を提供する。
本発明は、食欲制御のための、本発明の化合物または本発明の薬学的組成物の使用を提供する。
本発明は、食欲制御のための薬剤を調製するための、本発明の化合物の使用を提供する。
本発明は、肥満症の治療または予防のための、本発明の化合物または本発明の薬学的組成物の使用を提供する。
本発明は、肥満症の治療または予防のための薬剤を調製するための、本発明の化合物の使用を提供する。
本発明は、摂食挙動の制御のための、本発明の化合物または本発明の薬学的組成物の使用を提供する。
本発明は、摂食挙動の制御のための薬剤を調製するための、本発明の化合物の使用を提供する。
本発明は、エンテロインクレチン（enteroincretins）の分泌を増強させるための、本発明の化合物または本発明の薬学的組成物の使用を提供する。一つの態様において、前記エンテロインクレチンはＧＬＰ−１である。
本発明は、エンテロインクレチンの分泌を増強させるための薬剤を調製するための、本発明の化合物の使用を提供する。一つの態様において、前記エンテロインクレチンはＧＬＰ−１である。
一つの態様において、上述した本発明の使用は、措置であり、さらなる抗糖尿病薬剤、例えばインスリン又はインスリンアナログ、スルホニルウレア、ビグアニド、メグリチニド、インスリン感作物質、チアゾリジンジオンインスリン感作物質、α-グルコシダーゼ阻害剤、グリコーゲンリン酸化阻害剤、及び膵臓β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルで作用する薬剤から選択されるさらなる抗糖尿病薬剤による治療を含む。
一つの態様において、上述した本発明の使用は、措置であり、さらなる抗高脂血症薬剤、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、及びデキストロサイロキシンから選択されるさらなる抗高脂血症薬剤による治療を含む。
一つの態様において、上述した本発明の使用は、措置であり、さらなる抗肥満症薬剤による治療を含む。
一つの態様において、上述した本発明の使用は、措置であり、さらなる抗高血圧症薬剤による治療を含む。
他の態様及び側面は、従属請求項によって定義される。
定義
ここで与えられる構造式、及び本明細書全体を通して、以下の用語は次のような意味を表す。
ここで使用される「任意に置換された」という用語は、論議されている基が、特定された一以上の置換基で置換されているかまたは置換されていないかの何れかを意味する。その論議されている基が二以上の置換基で置換されているとき、その置換基は同じであるかまたは異なる。
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
「パーハロメチル（perhalomethyl）」という用語は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、またはトリヨードメチルを意味する。
本構造の接頭辞の使用：Cx-y-アルキル、Cx-y-アルケニル、Cx-y-アルキニル、Cx-y-シクロアルキル、又はCx-y-シクロアルキル-Cx-y-アルケニルは、ｘ〜ｙの炭素原子を有する指示されたタイプの遊離基を示す。
ここで使用される「アルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、１〜１０の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和された一価の炭化水素遊離基、例えばC1-8-アルキルを言う。典型的なC1-8-アルキル基は、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、4-メチルペンチル、ネオペンチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピルなどを含むが、これらに限定されない。また、ここで使用される「C1-8-アルキル」という用語は、二級のC3-8-アルキル及び三級のC4-8-アルキルをも含む。
ここで使用される「アルキレン」という用語は、単独でまたは組み合わせて、１〜１０の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和された二価の炭化水素遊離基、例えばC1-8-アルキレンを言う。ここで使用される「アルキレン」の例としては、メチレン、エチレン等を含むが、これらに限定されない。
ここで使用される「アルケニル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、２〜１０の炭素原子を含み、且つ少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を含む直鎖又は分枝鎖の一価の炭化水素遊離基、例えばC2-8-アルケニルを言う。典型的には、C2-8-アルケニル基は、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソ-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル、 2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、2,4-ヘキサジエニル、5-ヘキセニル等を含むが、これらに限定されない。
ここで使用される「アルケニレン」という用語は、単独でまたは組み合わせて、２〜１０の炭素原子を有し、且つ少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を含む直鎖又は分枝鎖の二価の炭化水素遊離基、例えばC(2-8)-アルケニレンを言う。典型的なC(2-8)-アルケニレン基は、エテン-1,2-ジイル、プロペン-1,3-ジイル、メチレン-1,1-ジイルなどを含むが、これらに限定されない。
ここで使用される「アルキニル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、２から特定された数の炭素原子を有し、且つ少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を含む直鎖又は分枝鎖の炭化水素基、例えばC2-8-アルキニルを言う。典型的なC2-8-アルキニル基は、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、5-ヘキシニル、2,4-ヘキサジイニル（hexadiynyl）等を含むが、これらに限定されない。
ここで使用される「アルキニレン」という用語は、単独でまたは組み合わせて、２〜１０の炭素原子を有し、且つ少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を含む直鎖又は分枝鎖の二価の炭化水素遊離基、例えばC2-8-アルキニレンを言う。典型的なC2-8-アルキニレン基は、エチン-1,2-ジイル、プロピン-1,3-ジイルなどを含むが、これらに限定されない。
ここで使用される「シクロアルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、３〜１２の炭素原子を有し、且つ任意に一以上の不飽和度を有する非芳香族炭素環の一価の炭化水素遊離基、例えばC3-8-シクロアルキルを言う。そのような環は、任意に、一以上のベンゼン環と、或いは一以上の他のシクロアルキル環と縮合する。典型的なC3-8-シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどを含むが、これらに限定されない。
ここで使用される「シクロアルキレン」という用語は、単独でまたは組み合わせて、３〜１２の炭素原子を有し、且つ任意に一以上の不飽和度を有する非芳香族炭素環の二価の炭化水素遊離基、例えばC3-8-シクロアルキレンを言う。そのような環は、任意に、一以上のベンゼン環と、或いは一以上の他のシクロアルキル環と縮合する。典型的なC3-8-シクロアルキレン基は、シクロプロピル-1,1-ジイル、シクロプロピル-1,2-ジイル、シクロブチル-1,2-ジイル、シクロペンチル-1,3-ジイル、シクロヘキシル-1,4-ジイル、シクロヘプチル-1,4-ジイル、またはシクロオクチル-1,5-ジイルなどを含むが、これらに限定されない。
ここで使用される「ヘテロサイクリック」または「ヘテロシクリル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、S、SO、SO2、OまたはNから選択される一以上のヘテロ原子置換を含む一以上の不飽和度を有する、３〜１２員数のヘテロサイクリック環、例えばC3-8-ヘテロシクリルを言う。そのような環は、任意に、一以上の他の「ヘテロサイクリック」環またはシクロアルキル環と縮合する。典型的なC3-8-ヘテロシクリル基は、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルフォリン、ピペラジンなどを含むが、これらに限定されない。
ここで使用される「ヘテロシクリレン」という用語は、単独でまたは組み合わせて、
S、SO、SO2、O、または Nから選択される一以上のヘテロ原子を含み任意に一以上の不飽和度を有する、３〜１２員数のヘテロサイクリック環ジラジカルを言う。
そのような環は、任意に、一以上のベンゼン環と、或いは一以上の他の「ヘテロサイクリック」環シクロアルキル環と縮合する。典型的な「ヘテロシクリレン」は、テトラヒドロフラン-2,5-ジイル、モルフォリン-2,3-ジイル、ピラン-2,4-ジイル、1,4-ジオキサン-2,3-ジイル、1,3-ジオキサン-2,4-ジイル、ピペリジン-2,4-ジイル、ピペリジン-1,4-ジイル、ピロリジン-1,3-ジイル、モルフォリン-2,4-ジイル、ピペラジン-1,4-ジイルなどを含むが、これらに限定されない。
ここで使用される「アルコキシ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、一価の遊離基RaO-を言い、ここでRaは上記で定義されたアルキル、例えばC(1-8)-アルキルであり、C(1-8)-アルコキシを与える。典型的なC(1-8)-アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ-ブトキシ、t-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシを含むが、これらに限定されない。
ここで使用される「アルキルチオ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、二価の硫黄原子と結合した上記で定義されたようなアルキル基を含み、その遊離価結合が硫黄原子からのものである、直鎖又は分枝鎖の一価の遊離基、例えばC1-8-アルキルチオを言う。典型的なC1-8-アルキルチオ基は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどを含むが、これらに限定されない。
ここで使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、一価の遊離基RaOC(O)-を言い、ここでRaは上記で定義されたもので、例えばC1-8-アルコキシカルボニルである。典型的なC1-8-アルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、3-メチルブトキシカルボニル、n-ヘキソキシカルボニルを含むが、これらに限定されない。
ここで使用される「カルバモイル」という用語は、NH2C(O)-を言う。
ここで使用される「アリール」という用語は、例えば６〜８員数の原子を有するカルボサイクリック芳香族環遊離基を言い、或いは、例えば１２〜１８員数の原子を有する芳香族環系遊離基を言う。また、アリールは、部分的に水素化されたカルボサイクリック系の誘導体を含むよう意図される。
ここで使用される「へテロアリール」という用語は、単独でまたは組み合わせて、例えば５〜７員数の原子を有する芳香族環遊離基を言い、或いは例えば７〜１８員数の原子を有する芳香族環系遊離基を言い、窒素、酸素もしくは硫黄のヘテロ原子から選択された一以上のヘテロ原子を含み、ここで、Ｎ−酸化物及び硫黄一酸化物及び硫黄二酸化物は、許容されるヘテロ原子の置換基である。そのような例は、フラニル、チエニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、及びインダゾリルなどである。
また、ヘテロアリールは、部分的に水素化された以下に列挙されるヘテロサイクリック系の誘導体を含むように意図される。
「アリール」及び「ヘテロアリール」の例は、フェニル、ビフェニル、インデン、フルオレン,ナフチル(1-ナフチル、2-ナフチル)、アントラセン(1-アントラセニル、2-アントラセニル、3-アントラセニル)、チオフェン (2-チエニル、3-チエニル),フリル(2-フリル、3-フリル)、インドリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、キナゾリン、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル(1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル)、ピラゾリル(1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル)、イミダゾリル(1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル)、トリアゾリル(1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル 1,2,3-トリアゾール-5-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,4-トリアゾール-5-イル)、オキサゾリル(2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル)、イソオキサゾリル(イソオキサゾ-3-イル、イソオキサゾ-4-イル、イソオキサゾ-5-イル)、イソチアゾリル(イソチアゾ-3-イル、イソチアゾ-4-イル、イソチアゾ-5-イル) チアゾリル (2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル)、ピリジル (2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル)、ピリミジニル(2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル)、ピラジニル、ピリダジニル (3- ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ピリダジニル)、キノリル(2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、6-キノリル、7-キノリル、8-キノリル)、イソキノリル(1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、6-イソキノリル、7-イソキノリル、8-イソキノリル)、ベンゾ[b]フラニル (2-ベンゾ[b]フラニル、3-ベンゾ[b]フラニル、4-ベンゾ[b]フラニル、5-ベンゾ[b]フラニル、6-ベンゾ[b]フラニル、7-ベンゾ[b]フラニル)、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル (2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、6-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル))、ベンゾ[b]チオフェニル (ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、ベンゾ[b]チオフェン-4-イル、ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、ベンゾ[b]チオフェン-7-イル)、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル (2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-4-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-7-イル)、インドリル (1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル)、インダゾール(1-インダゾリル、3-インダゾリル、4-インダゾリル、5-インダゾリル、6-インダゾリル、7-インダゾリル)、ベンズイミダゾリル(1-ベンズイミダゾリル、2-ベンズイミダゾリル、4-ベンズイミダゾリル、5-ベンズイミダゾリル、6-ベンズイミダゾリル、7-ベンズイミダゾリル、8-ベンズイミダゾリル)、ベンゾキサゾリル(2-ベンゾキサゾリル、3-ベンゾキサゾリル、4-ベンゾキサゾリル、5-ベンゾキサゾリル、6-ベンゾキサゾリル、7-ベンゾキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(2-ベンゾチアゾリル、4-ベンゾチアゾリル、5-ベンゾチアゾリル、6-ベンゾチアゾリル、7-ベンゾチアゾリル)、カルバゾリル(1-カルバゾリル、2-カルバゾリル、3-カルバゾリル、4-カルバゾリル)、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン (5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-1-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-2-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-3-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-4-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-5-イル)、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン (10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-1-イル、10,11
-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-2-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-3-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-4-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-5-イル)、ベンゾ[1,3]ジオキソール (2-ベンゾ[1,3]ジオキソール、4-ベンゾ[1,3]ジオキソール、5-ベンゾ[1,3]ジオキソール、6-ベンゾ[1,3]ジオキソール、7-ベンゾ[1,3]ジオキソール)、及びテトラゾリル (5-テトラゾリル、N-テトラゾリル)を含むが、これらに限定されない。
また、本発明は、上記の環系の部分的にまたは完全に飽和したアナログにも関する。
ここで使用される「縮合環アリールヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクリル基と縮合したアリール基を言い、この二つは二つの共通する原子を有し、これはアリール基では置換の位置にある。ここで使用される「縮合環アリールヘテロシクリル」の例は、4-(2,3-ベンゾジオキン)、3,4-メチレンジオキシ-1-フェニル等を含む。
ここで使用される「縮合環ヘテロシクリルアリール」という用語は、アリール基と縮合したヘテロシクリル基を言い、この二つは二つの共通する原子を有し、これはヘテロシクリル基では置換の位置にある。ここで使用される「縮合環ヘテロシクリルアリール」の例は、
2-(1,3-ベンゾジオキソールなどを含む。
ここで使用される「縮合環へテロアリールヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクリル基に縮合したヘテロアリール基を言い、この二つは、二つの共通する原子を有し、これはヘテロアリール基では置換の位置にある。ここで使用される「縮合環へテロアリールヘテロシクリル」の例は、1,2,3,4-テトラヒドロ-ベータ-カルボリンなどを含む。
ここで使用される「縮合環ヘテロシクリルヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール基と縮合したヘテロシクリル基を言い、この二つは二つの共通する原子を有し、これはヘテロシクリル基では置換の位置にある。ここで使用される「縮合環ヘテロシクリルヘテロアリール」の例は、2-[1,3]-ジオキソロ（dioxolo）[4,5-c]ピリジン等を含む。
ここで使用される「縮合環アリールシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル基に縮合したアリール基を言い、この二つは二つの共通する原子を有し、これはアリール基では置換の位置にある。ここで使用される「縮合環シクロアルキルアリール」の例は、5-インダニル、 6-(1,2,3,4-テトラヒドロナフチル)などを含む。
ここで使用される「縮合環シクロアルキルアリール」という用語は、アリール基と縮合したシクロアルキル基を言い、この二つは二つの共通する原子を有し、これはシクロアルキル基では置換の位置にある。ここで使用される「縮合環シクロアルキルアリール」の例は、1-インダニル、2-インダニル、1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフチル)等を含む。
ここで使用される「縮合環ヘテロアリールシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル基と縮合したヘテロアリール基を言い、この二つは二つの共通する原子を有し、これはヘテロアリール基では置換の位置にある。ここで使用される「縮合環ヘテロアリールシクロアルキル」の例は、5-アザ-6-インダニルを含む。
ここで使用される「縮合環シクロアルキルヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール基と縮合したシクロアルキル基を言い、この二つは二つの共通する原子を有し、これはシクロアルキル基では置換の位置にある。ここで使用される「縮合環シクロアルキルヘテロアリール」の例は、5-アザ-1-インダニルなどを含む。
ここで使用される「アリレン」という用語は、単独でまたは組み合わせて、カルボサイクリック芳香族環ジラジカルまたは芳香族環系ジラジカルを言う。「アリレン」の例は、ベンゼン-1,4-ジイル、ナフタレン-1,8-ジイルを含むが、これらに限定されない。
ここで使用される「ヘテロアリレン」という用語は、単独でまたは組み合わせて、５〜７員数の芳香族環ジラジカル、または芳香族環系ジラジカルを言い、窒素、酸素、または硫黄のヘテロ原子から選択される一以上のヘテロ原子を含み、ここでＮ−酸化物、及び硫黄一酸化物、及び硫黄二酸化物は許容されるヘテロ芳香族置換である。ここで使用される「ヘテロアリレン」の例は、フラン-2,5-ジイル、チオフェン-2,4-ジイル、1,3,4-オキサジアゾール-2,5-ジイル、1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジイル、1,3-チアゾール-2,4-ジイル、1,3-チアゾール-2,5-ジイル、ピリジン-2,4-ジイル、ピリジン-2,3-ジイル、ピリジン-2,5-ジイル、ピリミジン-2,4-ジイル、キノリン-2,3-ジイル等である。
ここで使用される「アルキルスルファニル」という用語は、RaS-基を言い、ここでRaは、上述されたアルキルである。
ここで使用される「アルキルスルフェニル」という用語は、RaS(O)-基を言い、ここでRaは、上述されたアルキルである。
ここで使用される「アルキルスルホニル」という用語は、RaSO2-基を言い、ここでRaは、上述されたアルキルである。
ここで使用される「アシル」という用語は、RaC(O)-基を言い、ここでRaは、上述されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリルである。
ここで使用される「アロイル」という用語は、RaC(O)-基を言い、ここでRaは、上述されたアリールである。
ここで使用される「ヘテロアロイル」という用語は、RaC(O)-基を言い、ここでRaは、上述されたヘテロアリールである。
ここで使用される「アシロキシ」という用語は、RaC(O)O-基を言い、ここでRaは、上述されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリルである。
ここで使用される「アロイルオキシ（aroyloxy）」という用語は、RaC(O)O-を言い、ここでRaは、上述されたアリールである。
ここで使用される「ヘテロアロイルオキシ」という用語は、RaC(O)O-を言い、ここでRaは、上述されたヘテロアリールである。
「アルキル」または「アリール」またはそれらの接頭辞のルーツの何れかが、置換基の名前として記載されている場合はいずれも（例えばアリールアルコキシアリロキシ）、「アルキル」及び「アリール」として上記で制限的に与えられたものを含むと解釈されるべきである。
ここで使用される「オキソ」という用語は、置換基=Oを意味する。
ここで使用される「メルカプト」という用語は、置換基-SHを意味する。
ここで使用される「カルボキシ」という用語は、置換基-COOHを意味する。
ここで使用される「シアノ」という用語は、置換基-CNを意味する。
ここで使用される「アミノスルホニル」という用語は、置換基-SO2NH2を意味する。
ここで使用される「スルファニル」という用語は、置換基-S-を意味する。
ここで使用される「スルフェニル」という用語は、置換基-S(O)-を意味する。
ここで使用される「スルホニル」という用語は、置換基-S(O)2-を意味する。
ここで使用される「直接結合」という用語は、構造上不定の規格の部分であり、置換基を隣接する（前と後に）ように直接的に接続した不定のものを「直接結合」と表す。
ここで使用される「低級」という用語は、１〜６の炭素を有する基を意味し、また、接頭辞Cx-6-で表され得る。よって、低級アルキルはC1-6-アルキルと表され、一方低級アルキレンはC2-6-アルキレンと表される。
Cx-y-シクロアルキル-Ca-b-アルケニルのような遊離基は、最後に述べられた遊離基の部分で遊離基の結合位置が示される。
ここで使用される「任意に」という用語は、続いて記載された事象が生じても生じなくてもよいことを意味し、また生じた事象及び生じなかった事象の両者を含む。
ここで使用される「置換された」という用語は、示された置換基による置換を意味し、他言及しない限り、複数の置換度が許容される。
ここで使用される「含む」または「含まれる」という用語は、一以上のO、S、SO、SO2、N、またはN-アルキルの何れかを有する上記定義のアルキル、アルケニル、アルキニル、又はシクロアルキル置換基、例えば-CH2-O-CH2-、-CH2-SO2-CH2-、-CH2-NH-CH3 等にそった何れかの位置における、インライン置換を意味する。
上記で定義された用語のうちのいくつかは、構造式において一度以上生じ得るもので、そのような発生において、それぞれの用語は、他と独立して定義されるべきである。
ここで使用される「溶媒和化合物」という用語は、溶質（本発明では、式(Ｉ)、(II)、又は(III)の化合物）と溶媒によって形成された可変のストイキオメトリの複合体である。本発明の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨げないものである。溶媒は、例として、水、エタノール、または酢酸であってよい。
ここで使用される「生加水分解性のエステル」は、薬物物質（本発明では、式(Ｉ)、(II)、又は(III)の化合物）のエステルであり、ａ）親の物質の生物学的活性を妨げないが、作用持続時間、作用開始などのインビボでの有益な特性をその物質に与える；またはｂ）生物学的に不活性であるが、インビボで被験者によって生物学的活性成分に容易に転換される；の何れかである。その利点は、例えば生加水分解性エステルは経口で腸から吸収され、また血漿中で（Ｉ）に転移する。そのような多くの例が当該分野で知られており、例えば低級アルキルエステル（例えばC1-C4)、低級アシロキシアルキルエステル、低級アルコキシアシロキシアルキルエステル、アルコキシアシロキシエステル、アルキル アシルアミノ アルキルエステル、及びコリンエステル等が含まれる。
ここで使用される「生加水分解性のアミド」という用語は、薬物物質（本発明では、式(Ｉ)、(II)、又は(III)の化合物）のアミドであり、ａ）親の物質の生物学的活性を妨げないが、作用持続時間、作用開始などのインビボでの有益な特性をその物質に与える；またはｂ）生物学的に不活性であるが、インビボで被験者によって生物学的活性成分に容易に転換される；の何れかである。その利点は、例えば生加水分解性アミドは経口で腸から吸収され、また血漿中で（Ｉ）に転移する。そのような多くの例が当該分野で知られており、例えば低級アルキルアミド、α-アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが含まれる。
ここで使用される「プロドラッグ」という用語は、生加水分解性アミド及び生加水分解性エステルを含み、また、ａ）そのようなプロドラッグの生加水分解性官能基が式（Ｉ）の化合物に包含される化合物：例えばカルボキシリック基がR2にあり、アミンがR4にあるよう形成されたラクタム、及び、ｂ）与えられた官能基において生物学的に酸化または還元されて式（Ｉ）の薬物物質が得られる化合物：をも包含する。これらの官能基の例は、1,4-ジヒドロピリジン、N-アルキルカルボニル-1,4-ジヒドロピリジン、1,4-シクロヘキサジエン、t-ブチルなどが含まれる。
「薬学的に有効な量」という用語は、組織、動物、またはヒトの生物学的または医学的な応答を誘発する薬物または薬学的薬剤の量を意味し、研究者または臨床医によって探索される。この量は、治療的に有効な量であることができる。「治療的に有効な量」という用語は、動物またはヒトの治療的な応答を誘発する薬物または薬学的薬剤の量を意味し、これは探索される。
ここで使用される「治療」及び「処置」という用語は、疾患、障害または状態と闘うことを目的として患者を管理及びケアすることを意味する。この用語は、患者が被っている障害に対する全範囲の治療、例えば疾患、障害、または状態の進行の遅延、症状及び合併症の軽減または解放、及び／又は疾患、障害、または状態の治癒または除去、を含むことを意図される。治療される患者は、好ましくは哺乳類、特に好ましくはヒトである。
発明の詳細な説明
一つの態様において、本発明は、カルボキサミド又はスルホンアミドに関するアルファ、ベータ、又はガンマの位置に異種原子を有する、グルコキナーゼのカルボキサミドまたはスルホンアミド活性化剤を提供する。
一つの態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物であって；
Figure 2011006435
ここにおいて、
Gは-S(O2)-,又は-C(O)-であり；
Aは >N-であり、
Xは直接結合 -O-,-S-,-S(O)-、-S(O2)-,又は-N(R6)-であり、ここで、
R6 は水素又は任意に一以上の置換基 R16、R17,及びR18で置換されたアルキ
ルであり、
L1 は -(CH2)n-C(R9)(R10)m-Y-、又は直接結合であり、ここで、
n は１〜６の整数であり、
R9 及び R10 は、互いに独立して、任意に一以上の置換基 R19、R20、及び
R21で置換されたアルキル若しくはシクロアルキルから選択され；または、
任意に一以上の置換基 R40、R41、R42,及びR43で置換されたアリールから選
択され、
m は０〜１の整数であり、
Y は直接結合、-O- 又は -N(R7)-であり、ここで、
R7 は水素 又は任意に一以上の置換基 R22、R23,及びR24で置換され
たアルキルであるか；
または、
X は、任意に一以上の置換基 R25、R26,及びR27で置換されたアルキレン、若しく
は直接結合であり、
L1 は -O-,もしくは-N(R8)-であり、ここで、
R8 は 水素 又は任意に一以上の置換基 R28、R29,及びR30で置換されたアル
キルである；
或いは、
A は >C(R2)-であり、ここにおいて、R2 は水素もしくは任意に一以上の置換基 R31、R32,及びR33で置換されたアルキルであり、
Xは -O-、-S-,-S(O)-、-S(O2)-,もしくは-N(R6)-であり、ここで、
R6は上記で定義されたものであり、
L1は-(CH2)n-Y-,もしくは直接結合であり、ここで、
nは１〜６の整数であり、
Yは直接結合、O、もしくは-N(R7)-であり、ここで、
R7は上記で定義されたものであるか；
または、
Xは、任意に一以上の置換基 R25、R26,及びR27で置換されたアルキレン、もしくは
直接結合であり、
L1は-O-,もしくは-N(R8)-であり、ここで、
R8は上記で定義されたものである；
R1 及び R3 は、互いに独立して、任意に一以上の置換基 R34、R35,及びR36で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択され；又は任意に一以上の置換基 R44、R45、R46,及びR47で置換されたアリール、ヘテロアリール、縮合環ヘテロシクリルアリール、縮合環ヘテロアリールへテロシクリル、縮合環ヘテロシクリルへテロアリール、縮合環アリールシクロアルキル、縮合環シクロアルキルアリール、縮合環ヘテロアリールシクロアルキル、及び縮合環シクロアルキルへテロアリールから選択されるか；
或いは、
R1及びR3は、それらが結合している原子と共にシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、該環は、任意に一以上の置換基R34、R35,及びR36で置換され、且つ、任意に一以上の置換基 R44、R45、R46,及びR47で置換されたヘテロアリール環もしくはアリール環と任意に縮合する；
或いは、Aが>C(R2)-のとき、
R1及びR2は、それらが結合している原子と共にシクロアルキル環もしくはヘテロ
シクリル環を形成し、該環は、任意に一以上の置換基 R34、R35,及びR36で置換さ
れ、且つ、任意に一以上の置換基 R44、R45、R46,及びR47で置換されたヘテロアリ
ール環もしくはアリール環と任意に縮合するか；
または、
R2及びR3は、それらが結合している原子と共にシクロアルキル環もしくはヘテロ
シクリル環を形成し、該環は、任意に一以上の置換基 R34、R35,及びR36で置換さ
れ、且つ、任意に一以上の置換基 R44、R45、R46,及びR47で置換されたヘテロアリ
ール環もしくはアリール環と任意に縮合する；
R4は、水素または、任意に一以上の置換基 R37、R38,及びR39で置換されたアルキルであり；
R5は、任意に一以上の置換基 R48、R49、R50,及びR51で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、
R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24; R25、R26、R27 R28、R29、R30; R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38,及びR39 は互いに独立して、
-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-SCF3、
-OR52, -NR52R53、-SR52、-NR52S(O)2R53、-S(O)2NR52R53、-S(O)NR52R53、
-S(O)R52、-S(O)2R52、-C(O)NR52R53,-OC(O)NR52R53、-NR52C(O)R53、
-CH2C(O)NR52R53、-OCH2C(O)NR52R53、-CH2OR52、-CH2NR52R53、-OC(O)R52、
-C(O)R52 及び-C(O)OR52；
-CN、-CF3、-OCF3、-OR52、-NR52R53及びC1-6-アルキルから選択される一以上の
置換基で任意に置換されたC2-6-アルケニル及びC2-6-アルキニル；
そのアリール及びヘテロアリール部分が、ハロゲン、-C(O)OR52、-CN、-CF3、
-OCF3、-NO2、-OR52,-NR52R53及びC1-6-アルキルから選択される一以上の置換基で
任意に置換された、C3-8-シクロアルキル、C4-8-シクロアルケニル、ヘテロシクリ
ル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ
、C3-8-シクロアルキルオキシ、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオ、
C3-8-シクロアルキルチオ、C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルケニル、C3-8-シクロ
アルキル-C2-6-アルキニル、C4-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C4-8-シクロ
アルケニル-C2-6-アルケニル、C4-8-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル、
ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、ヘテロシクリル-C2-6-アルケニル、ヘテロ
シクリル-C2-6-アルキニル、アリール、アリールオキシ、アリールオキシカル
ボニル、アロイル、アリール-C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルキル、
アリール-C2-6-アルケニル、アリール-C2-6-アルキニル、ヘテロアリール、
ヘテロアリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C2-6-アルケニル及び
ヘテロアリール-C2-6-アルキニル、
から選択され、
R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46,及びR47 は、互いに独立して、
ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、
-OCF2CHF2,-S(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR52、-NR52R53、-SR52、
-NR52S(O)2R53、-S(O)2NR52R53,-S(O)NR52R53、-S(O)R52、-S(O)2R52、
-C(O)NR52R53、-OC(O)NR52R53、-NR52C(O)R53,-CH2C(O)NR52R53、
-OCH2C(O)NR52R53、-CH2OR52、-CH2NR52R53、-OC(O)R52,-C(O)R52,及び
-C(O)OR52；
-CN、-CF3、-OCF3、-OR52、-NR52R53,及びC1-6-アルキルから選択される一以上の
置換基で任意に置換された、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル及びC2-6-アルキニ
ル；
そのアリール及びヘテロアリールが任意に、ハロゲン、-C(O)OR52、-CN,-CF3、
-OCF3、-NO2、-OR52、-NR52R53,及びC1-6-アルキルから選択される一以上の置換基
で置換された、C3-8-シクロアルキル、C4-8-シクロアルケニル、ヘテロシクリル、
C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、
C3-8-シクロアルキルオキシ、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオ、
C3-8-シクロアルキルチオ、C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルケニル、C3-8-シクロ
アルキル-C2-6-アルキニル、C4-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、
C4-8-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル、C4-8-シクロアルケニル-C2-6-アル
キニル、ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、ヘテロシクリル-C2-6-アルケニル、
ヘテロシクリル-C2-6-アルキニル、アリール、アリールオキシ、アリールオキ
シカルボニル、アロイル、アリール-C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アル
キル、アリール-C2-6-アルケニル、アリール-C2-6-アルキニル、ヘテロアリール、
ヘテロアリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C2-6-アルケニル及びヘテロ
アリール-C2-6-アルキニル
から選択される；
及び、
隣接する炭素原子上において、R40、R41、R42,及びR43のうちの任意の二つ、又は
R44、R45、R46,及びR47のうちの任意の二つが、共に-O-CH2-O-を形成し；
ここにおいて、
R52及びR53 は互いに独立して水素、C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アル
キル若しくは アリールであり；
または、
R52及びR53は、同じ窒素原子に結合しているとき、該窒素原子と共に、３〜
８員複素環を形成し、該環は、任意に、窒素、酸素、及び硫黄
から選択される一以上のさらなるヘテロ原子を含み、且つ、任意に一つ若し
くは二つの二重結合を含む；
R48、R49、R50,及びR51 は互いに独立して、
ハロゲン、パーフルオロアルキル、シアノ、アルキル-Z-、アリール-Z-、アリール
-アルキレン-Z-、N(R63)(R64)-アルキレン-Z-及びR65-W-アルキレン-Z-から選択さ
れ、；ここで、
Z及びW は互いに独立的に、直接結合、アルキレン、-O-、-N(R66)-、-S-、
-SO2-、-C(O)N(R66)-、-N(R66)C(O)-、-N(R66)C(O)N(R67)-、-N(R66)SO2-、
-SO2N(R66)-,-C(O)C-,-OC(O)-,及び-N(R66)SO2N(R67)-から選択され；
ここで、R66及びR67 は互いに独立的に、水素 もしくはアルキルであ
る；
R63、R64,及びR65 は、水素、アリール、アルキル,及びアリール-アルキレ
ン-から成る群から選択されるか；または、
R63及びR64 は共に、R63及びR64が結合する窒素原子と結合した、
式-(CH2)j-E-(CH2)k-を有する環を形成する、ここで、
j は１〜４の整数であり；
k は１〜４の整数であり；
E は直接結合、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-C(O)N(H)-,
-NHC(O)-、-NHC(O)N(H)-、-NHSO2-、-SO2NH-、-C(O)O-、-OC(O)-,
-NHSO2NH-,
Figure 2011006435
であり、ここで、
R68及びR69 は、水素、アリール、アルキル,及びアリール-アル
キレン-から成る群から選択される；
から選択される化合物、或いはそれらの薬剤的に許容される塩、溶媒化合物、またはプロドラッグを提供する。
一つの態様において、本発明は、一般式（ＩＩ）の化合物；
Figure 2011006435
ここにおいて、
G は -S(O2)-,又は-C(O)-であり；
R2 は、任意に一以上の置換基R31、R32,及びR33で置換された水素又はアルキルであり；
X は -O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-,又は-N(R6)-であり、ここにおいて、
R6 は上記で定義されたものである；
L1 は -(CH2)n-Y-、又は直接結合であり、ここにおいて、
n は１〜６の整数であり、
Y は直接結合、O,又は-N(R7)-であり、ここで、
R7 は上記で定義されたものである；
R1及びR3 は、互いに独立して、任意に一以上の置換基R34、R35,及びR36で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル,及びヘテロシクリルから；
または任意に一以上の置換基R44、R45、R46,及びR47で置換されたアリール、ヘテロアリール、縮合環ヘテロシクリルアリール、縮合環ヘテロアリールヘテロシクリル、縮合環ヘテロシクリルヘテロアリール、縮合環アリールシクロアルキル、縮合環シクロアルキルアリール、縮合環ヘテロアリールシクロアルキル,及び縮合環シクロアルキルヘテロアリール
から選択される；
或いは、
R1及びR2 は、それらが結合した原子と共に、シクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、該環は、任意に一以上の置換基R34、R35,及びR36,で置換され、且つ、任意に一以上の置換基R44、R45、R46,及びR47で置換されたヘテロアリール環もしくはアリール環と任意に縮合する；
R4 は上記で定義されたものであり；
R5 は上記で定義されたものであり；
ここにおいて、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R44、R45、R46,及びR47 は、上記で定義されたものである化合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩、溶媒化合物、またはプロドラッグを提供する。
一つの態様において、本発明は、一般式（ＩＩ）の化合物；
Figure 2011006435
ここにおいて、
G は -S(O2)-、または -C(O)-であり、
X は -O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-,または -N(R6)-であり、ここで、
R6 は上記で定義されたものであり、
L1 は -(CH2)n-Y-,または直接結合であり、ここで、
n は１〜６の整数であり、
Y は直接結合、O、または -N(R7)-であり、ここで、
R7 は上記で定義されたものである；
或いは
X は 任意に一以上の置換基R25、R26,及びR27で置換されたアルキレン、または直
接結合であり、
L1 は -O-、または -N(R8)-であり、ここで、
R8 は上記で定義されたものである；
R1 は、任意に一以上の置換基R34、R35,及びR36で置換されたアルキル、アルケニル,アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルから；
または任意に一以上の置換基R44、R45、R46,及びR47で置換されたアリール、ヘテロアリール,縮合環ヘテロシクリルアリール,縮合環ヘテロアリールヘテロシクリル,縮合環ヘテロシクリルヘテロアリール,縮合環アリールシクロアルキル,縮合環シクロアルキルアリール,縮合環ヘテロアリールシクロアルキル,及び縮合環シクロアルキルヘテロアリールから選択され；
R2及びR3 は、それらが結合している窒素原子と共に、シクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、該環は、任意に一以上の置換基R34、R35,及びR36で置換され、且つ、
任意に一以上の置換基R44、R45、R46,及びR47で置換されたヘテロアリール環もしくはアリール環と任意に縮合し；
R4 は上記で定義されたものであり、
R5 は上記で定義されたものであり、
R25、R26、R27、R34、R35、R36、R44、R45、R46,及びR47 は上記で定義されたものでありる化合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩、溶媒化合物、またはプロドラッグを提供する。
一つの態様において、本発明は、一般式（ＩＩ）の化合物；
Figure 2011006435
ここにおいて、
G は-S(O2)-,または -C(O)-であり；
R2 は水素、または任意に一以上の置換基R31、R32,及びR33 で置換されたアルキルであり；
X は、任意に一以上の置換基R25、R26,及びR27で置換されたアルキレン、または直接結合であり；
L1 は、-O-、または -N(R8)-であり、ここにおいて、
R8 は上記で定義されたものである；
R1及びR3 は、互いに独立して、任意に一以上の置換基R34、R35,及びR36で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル,及びヘテロシクリルから；または、任意に一以上の置換基R44、R45、R46,及びR47で置換されたアリール、ヘテロアリール、縮合環へテロシクリルアリール、縮合環ヘテロアリールへテロシクリル、縮合環ヘテロシクリルへテロアリール、縮合環アリールシクロアルキル、縮合環シクロアルキルアリール、縮合環ヘテロアリールシクロアルキル,及び縮合環シクロアルキルへテロアリールから選択されるか；
或いは、
R1及びR2 は、それらが結合している原子と共に、シクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、該環は、任意に一以上の置換基R34、R35,及びR36で置換され、且つ、任意に一以上の置換基R44、R45、R46,及びR47で置換されたヘテロアリール環もしくは アリール環と任意に縮合するか；
或いは、
R2及びR3 は、それらが結合している原子と共に、シクロアルキル環若しくはヘテロシクリル環を形成し、該環は、任意に一以上の置換基R34、R35,及びR36で置換され、且つ、任意に一以上の置換基R44、R45、R46,及びR47で置換されたヘテロアリール環もしくはアリール環に任意に縮合する；
R4 は、上記で定義されたものであり；
R5 は、上記で定義されたものであり；
ここにおいて、R25、R26、R27、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R44、R45、R46,及びR47 は上記で定義されたものである化合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩、溶媒化合物、またはプロドラッグを提供する。
一つの態様において、本発明は、一般式（III）の化合物；
Figure 2011006435
ここにおいて、
G は -S(O2)-,または -C(O)-であり；
X は直接結合、-O-,-S-、-S(O)-、-S(O2)-、または -N(R6)-であり、ここで、
R6 は上記で定義されたものであり、
L1 は -(CH2)n- C(R9)(R10)m-Y-,または直接結合であり、ここで、
n は１〜６の整数であり、
R9及びR10 は上記で定義されたものであり、
m は０〜１の整数であり、
Y は直接結合、-O- または -N(R7)-であり、ここで、
R7 は上記で定義されたものである；
或いは、
X は任意に一以上の置換基R25、R26,及びR27で置換されたアルキレン、または直接
結合であり、
L1 は -O-、または -N(R8)-であり、ここで、
R8 は上記で定義されたものである；
R1及びR3 は互いに独立して、任意に一以上の置換基R34、R35,及びR36で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル,及びヘテロシクリルから；又は、任意に一以上の置換基R44、R45、R46,及びR47で置換されたアリール、ヘテロアリール、縮合環へテロシクリルアリール、縮合環ヘテロアリールへテロシクリル、縮合環ヘテロシクリルへテロアリール、縮合環アリールシクロアルキル、縮合環シクロアルキルアリール、縮合環ヘテロアリールシクロアルキル,及び縮合環シクロアルキルへテロアリールから選択されるか；
或いは、
R1及びR3 は、それらが結合している原子と共に、シクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、該環は、任意に一以上の置換基R34、R35,及びR36で置換され、且つ、任意に一以上の置換基R44、R45、R46,及びR47で置換されたヘテロアリール環もしくはアリール環と任意に縮合する；
R4 は、上記で定義されたものであり；
R5 は、上記で定義されたものであり；
ここにおいて、R25、R26、R27、R34、R35、R36、R44、R45、R46,及びR47は上記で定義されたものである化合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩、溶媒化合物、またはプロドラッグを提供する。
これらの態様のさらなる態様は、従属請求項から明らかである。
また、本発明は、本発明の化合物の薬剤としての使用を提供する。
一つの態様において、本発明は、高血糖の治療のための本発明に従った化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、IGTの治療のための本発明に従った化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、シンドロームＸの治療のための本発明に従った化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、ＩＩ型糖尿病の治療のための本発明に従った化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｉ型糖尿病の治療のための本発明に従った化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、異脂肪血症または高脂血症の治療のための本発明に従った化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、高血圧症の治療のための本発明に従った化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、肥満症の治療又は予防のための本発明に従った化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、食物摂取を減少させるための本発明に従った化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、食欲制御のための本発明に従った化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、摂食挙動の制御のための本発明に従った化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、エンテロインクレチン（enteroincretins）の分泌の増強のための本発明に従った化合物を提供する。さらなる態様において、前記エンテロインクレチンはGLP-1である。
また、本発明は、活性成分として、本発明に従った少なくとも一つの化合物を、一以上の薬剤的に許容される担体もしくは賦形剤と共に含む薬学的組成物を提供する。
また、本発明は、活性成分として、本発明に従った少なくとも一つの化合物を、一以上の薬剤的に許容される担体もしくは賦形剤と共にユニット投与形体で含み、本発明に従った化合物を約0.05ｍｇ〜約1000ｍｇ、好ましくは約0.1ｍｇ〜約500ｍｇ、及び特に好ましくは約0.5ｍｇ〜約200ｍｇ含む薬学的組成物を提供する。
一つの態様において、本発明に従った薬学的組成物は、さらなる抗糖尿病薬剤を含む。
一つの態様において、前記さらなる抗糖尿病薬剤は、インスリンまたはインスリンアナログである。
一つの態様において、前記さらなる抗糖尿病薬剤は、スルホニルウレアである。
一つの態様において、前記さらなる抗糖尿病薬剤は、ビグアニドである。
一つの態様において、前記さらなる抗糖尿病薬剤は、メグリチニド（meglitinide）である。
一つの態様において、前記さらなる抗糖尿病薬剤は、インスリン感作物質である。
一つの態様において、前記さらなる抗糖尿病薬剤は、チアゾリジンジオンインスリン感作物質である。
一つの態様において、前記さらなる抗糖尿病薬剤は、α−グルコシダーゼ 阻害剤である。
一つの態様において、前記さらなる抗糖尿病薬剤は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤である。
一つの態様において、前記さらなる抗糖尿病薬剤は、膵臓β細胞上のATP-依存性カリウムチャンネルで作用する薬剤である。
一つの態様において、本発明に従った薬学的組成物は、さらなる抗高脂血症薬剤を含む。
一つの態様において、前記さらなる抗高脂血症薬剤は、コレスチラミンである。
一つの態様において、前記さらなる抗高脂血症薬剤は、コレスチポールである。
一つの態様において、前記さらなる抗高脂血症薬剤は、クロフィブラートである。
一つの態様において、前記さらなる抗高脂血症薬剤は、ゲムフィブロジルである。
一つの態様において、前記さらなる抗高脂血症薬剤は、ロバスタチンである。
一つの態様において、前記さらなる抗高脂血症薬剤は、プラバスタチンである。
一つの態様において、前記さらなる抗高脂血症薬剤は、シンバスタチンである。
一つの態様において、前記さらなる抗高脂血症薬剤は、プロブコールである。
一つの態様において、前記さらなる抗高脂血症薬剤は、デキストロサイロキシンである。
本発明の範囲内に含まれるものは、上記式（Ｉ）で表される化合物のそれぞれのエナンチオマーだけでなく、それらの全体的なまたは部分的なラセミ混合物である。また、本発明は、上記式（Ｉ）で表される化合物のそれぞれのエナンチオマーの、それらの一以上のステレオセンターが反転したジアステレオアイソマーとの混合物をも包含する。
本発明の化合物は、グルコキナーゼの活性化剤であり、それ自体としてグルコキナーゼの活性化に有用である。
従って、本発明は、それらを必要とする患者においてグルコキナーゼを活性化させるための方法を提供し、該方法は、それらを必要とする被験者に、本発明の化合物、好ましくは式（Ｉ）、（II）、または（III）の化合物を、好ましくは薬理学的に有効な量、より好ましくは治療的に有効な量で投与することを含む。また、本発明は、それらを必要とする患者において血中グルコースを低下させるための方法を提供し、該方法は、それらを必要とする被験者に、本発明の化合物、好ましくは式（Ｉ）、（II）、または（III）の化合物を、好ましくは薬理学的に有効な量、より好ましくは治療的に有効な量で投与することを含む。また、本発明は、グルコキナーゼ欠損によって媒介されるヒト疾患の予防及び／または治療のための方法を提供し、該方法はそれらを必要とするヒトに、本発明の化合物、好ましくは式（Ｉ）、（II）、または（III）の化合物を、治療的に有効な量で投与することを含む。ここで使用されるように、「それらを必要とする被験者」という句は、哺乳類被験者、好ましくは、一以上の前述の疾患または疾患状態に苦しんでいるか、またはそのようなリスクを有しているか、何れかのヒトを含む。従って、本発明の治療方法の内容において、この方法は、哺乳類被験者を予防的に、またはそのような疾患または疾患状態の診断の開始に先立って処置する方法をも含む。他のそのような方法の態様は、後の記述から明らかになるであろう。
本発明に従った化合物は、グルコキナーゼの活性化が有益である障害、疾患及び状態の治療に有用である。
従って、本発明の化合物は、高血糖症、IGT (障害性グルコース耐性)、インスリン抵抗性シンドローム、シンドロームX、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、異脂肪血症、糖尿病性異脂肪血症を含む異リポタンパク血症(血中の異常なリポタンパク質)、高脂血症、Ｉ型、II−a型(高コレステロール血症),II−b型、III型、IV型(高トリグリセリド血症)、及びＶ型(高トリグリセリド血症)の高リポタンパク血症を含む高リポタンパク血症(血中のリポタンパクの過剰)、及び肥満症の治療に有用である。さらにその上、それらは、アルブミン尿、心臓肥大のような循環器疾患、高血圧症、及びアテローム性動脈硬化症を含む動脈硬化症;胃腸管系の障害;急性膵炎;及び 食欲制御またはエネルギー消費障害の治療に有用である。
本発明に従った方法の一つの態様において、本発明の化合物の有効量は、１日当たり、約0.05ｍｇ〜約2000ｍｇ、好ましくは約0.1ｍｇ〜約1000ｍｇ、及び特に好ましくは約0.5ｍｇ〜約500ｍｇの範囲である。
本発明に従った方法の一つの態様において、該方法は、さらなる抗糖尿病薬剤、例えば、
インスリンまたはインスリンアナログ、スルホニルウレア、ビグアニド、メグリチニド、インスリン感作物質、チアゾリジンジオンインスリン感作物質、α−グルコシダーゼ阻害剤、グリコーゲン ホスホリラーゼ阻害剤、及び、膵臓β細胞上のATP-依存性カリウムチャンネルで作用する薬剤から選択されるさらなる抗糖尿病薬剤による治療を含む措置に用いられる。
本発明に従った方法の一つの態様において、該方法は、さらなる抗高脂血症薬剤、例えば、コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、及びデキストロサイロキシンから選択されるさらなる抗高脂血症薬剤による治療を含む措置に用いられる。
本発明に従った方法の一つの態様において、該方法は、さらなる抗肥満症薬剤による治療を含む措置に用いられる。
本発明に従った方法の一つの態様において、該方法は、さらなる抗高血圧症薬剤による治療を含む措置に用いられる。
従って、さらなる側面において、本発明は、本発明の化合物の、薬物としての使用に関する。
また、本発明は、活性成分として、少なくとも一つの本発明の化合物を、一以上の薬剤的に許容される担体もしくは賦形剤と共に含む薬学的組成物に関する。
該薬物学的組成物は、好ましくはユニット投与形体であり、式（Ｉ）、（II）、または（III）の化合物のような本発明の化合物を、約0.05ｍｇ〜約1000ｍｇ、好ましくは約0.1ｍｇ〜約500ｍｇ、及び特に好ましくは約0.5ｍｇ〜約200ｍｇ含む。
本発明の一つの態様において、本発明の化合物は、高血糖症の治療のための薬物の調製のために使用される。ここで使用される高血糖症は、例えば参考文献（the Expert Committee of the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus、Diabetes Care 20、1183-1197、(1997)）に報告されているように、当該分野で一般に理解されているように受け取られるべきであるが、通常は約110ｍｇ/ｄｌを超過する上昇した血漿グルコースレベルを意味するように受け取られる。本発明の化合物は、空腹時及び食後の両方の段階の血中グルコースを低下させるのに有効である。
本発明の一つの態様において、本発明の化合物は、IGTを治療するための薬物学的組成物の調製に使用される。
本発明の一つの態様において、本発明の化合物は、シンドロームXを治療するための薬物学的組成物の調製に使用される。
本発明の一つの態様において、本発明の化合物は、ＩＩ型糖尿病を治療するための薬物学的組成物の調製に使用される。そのような治療は、非インスリン要求性II型糖尿病から、インスリン要求性II型糖尿病への進行を遅らせる他に、ＩＧＴからII型糖尿病への進行を遅らせる目的のための治療を含む。
本発明の一つの態様において、本発明の化合物は、Ｉ型糖尿病を治療するための薬物学的組成物の調製に使用される。そのような治療は、標準的には、インスリン投与によってなされる。
本発明の一つの態様において、本発明の化合物は、異脂肪血症及び高脂血症を治療するための薬物学的組成物の調製に使用される。
本発明の一つの態様において、本発明の化合物は、肥満症を治療するための薬物学的組成物の調製に使用される。
本発明の他の側面において、本発明の化合物を用いた患者の治療は、ダイエット及び／又はエクササイズと組み合わせられる。
本発明は、哺乳類においてグルコキナーゼを活性化する方法を提供し、該方法は、グルコキナーゼ活性の活性化を必要とする哺乳類に、
上記で定義された式（Ｉ）、（II）、または（III）の化合物のような本発明の化合物の治療的に定義された量を、単独または多型結晶形体、アモルファス形体、それらのシングルエナンチオマー、ラセミ混合体、シングルステレオマー、ステレオマーの混合物、シングルジアステレオアイソマー、ジアステレオアイソマーの混合物、溶媒和化合物、薬剤的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、生加水分解性エステル、または生加水分解性アミドとして投与することを具備する。
本発明は、グルコキナーゼを活性化する方法を提供し、該方法は、それらを必要とする哺乳類に、本発明の化合物の薬理学的に有効な量を投与する工程を含む。本発明はさらに、薬剤的に許容される担体及び、グルコキナーゼを活性化するのに充分な本発明の化合物の薬剤的に有効な量を含む薬物学的組成物を提供する。グルコキナーゼを活性化させる量は、被験者においてＰＴＰアーゼ活性を減少または阻害する量とすることができる。
さらに、本発明によって、薬剤的に許容される担体、及び、Ｉ型糖尿病を治療するに充分な本発明の化合物の薬理学的に有効な量を含む薬物学的組成物が提供される。
また、本発明によって、薬剤的に許容される担体、及び、II型糖尿病を治療するに充分な本発明の化合物の薬理学的に有効な量を含む薬物学的組成物が提供される。
本発明の化合物は、グルコキナーゼ活性の活性化が必要な何れの哺乳類にも投与されることができる。そのような哺乳類には、例えばウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、イヌ、ネコ、霊長類、例えばチンパンジー、ゴリラ、アカゲザル及びサル、並びに最も好ましくはヒトが含まれる。
本発明のさらなる側面において、本発明の化合物は、一以上のさらなる活性物質と任意に適切な割合で組み合わされて投与される。そのようなさらなる活性薬剤は、抗糖尿病薬剤、抗高脂血症薬剤、抗肥満症薬剤、抗高血圧症薬剤、及び、糖尿病による、または糖尿病と関連する合併症を治療するための薬剤から選択され得る。
適切な抗糖尿病薬剤は、インスリン、参考文献として本明細書に援用される WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S)に開示されているようなGLP-1 (ペプチド-1様グルカゴン)誘導体の他、経口活性の血糖降下薬剤を含む。
適切な経口活性血糖降下薬剤は、好ましくは、イミダゾリン、スルホニルウレア、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾールジオン、チアゾリジンジオン、インスリン感作物質、α−グルコシダーゼ阻害剤、膵臓β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルで作用する薬剤、例えば、参考文献として本明細書に援用される WO 97/26265、WO 99/03861 及び WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S)に開示されているようなカリウムチャンネルオープナー、オルミチグリニド（ormitiglinide）のようなカリウムチャンネルオープナー、ナテグリニド（nateglinide）またはBTS-67582のようなカリウムチャンネルブロッカー、参考文献として本明細書に援用されるWO 99/01423 及び WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S and Agouron Pharmaceuticals、Inc.)に開示されているようなグルカゴンアンタゴニスト、参考文献として本明細書に援用されるWO 00/42026 (Novo Nordisk A/S and Agouron Pharmaceuticals、Inc.)に開示されているようなGLP-1アゴニスト、DPP-IV(dipeptidyl peptidase-IV)阻害剤、PTPアーゼ(チロシンホスファターゼタンパク質)阻害剤、グルコネオゲネシス及び／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコース取り込みモジュレーター、GSK-3(グリコーゲン合成酵素キナーゼ−3)阻害剤、抗高脂血症薬剤及び抗脂肪血症薬剤のような脂肪代謝を変更する化合物、食物摂取を低下させる化合物、及びALRT-268、LG-1268またはLG-1069のようなPPAR(ペルオキシソーム 増殖因子−活性化レセプター)及びRXR(レチノイドXレセプター)アゴニストを含む。
本発明の一つの態様において、本発明の化合物は、インスリンまたはインスリンアナログと組合せて投与される。
本発明の一つの態様において、本発明の化合物は、スルホニルウレア、例えばトルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、グリベンクラミド,グリピジド（glipizide）,グリメピリド（glimepiride）,グリカジド（glicazide）またはグリブリドと組合せて投与される。
本発明の一つの態様において、本発明の化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミンと組合せて投与される。
本発明の一つの態様において、本発明の化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニド（repaglinide）またはセナグリニド（senaglinide）/ナテグリニド（nateglinide）と組合せて投与される。
本発明の一つの態様において、本発明の化合物は、チアゾリジンジオンインスリン感作物質、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン（ciglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）、イサグリタゾン（isaglitazone）、 ダルグリタゾン（darglitazone）、エングリタゾン（englitazone）、CS-011/CI-1037 またはT 174 または参考として本明細書中に援用されるWO 97/41097 (DRF-2344)、WO 97/41119、WO 97/41120、WO 00/41121 及び WO 98/45292 (Dr. Reddy’s Research Foundation)に開示された化合物と組合せて投与される。
本発明の一つの態様において、本発明の化合物は、インスリン感作物質、例えばGI 262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516、または参考として本明細書中に援用されるWO 99/19313 (NN622/DRF-2725)、WO 00/50414、WO 00/63191、WO 00/63192、WO 00/63193 (Dr. Reddy’s Research Foundation) 及びWO 00/23425、WO 00/23415、WO 00/23451、WO 00/23445、WO 00/23417、WO 00/23416、WO 00/63153、WO 00/63196、WO 00/63209、WO 00/63190 及び WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S)に開示された化合物と組合せて投与される。
本発明の一つの態様において、本発明の化合物は、α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばボグリボース（voglibose）、エミグリテート（emiglitate）、ミグリトール（miglitol）またはアカルボースと組合せて投与される。
本発明の一つの態様において、本発明の化合物は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、
例えば WO 97/09040 (Novo Nordisk A/S)に開示された化合物と組合せて投与される。
本発明の一つの態様において、本発明の化合物は、膵臓β細胞上のATP-依存性カリウムチャンネルで作用する薬剤、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、BTS-67582 または レパグリニドと組合せて投与される。
本発明の一つの態様において、本発明の化合物は、ナテグリニドと組合せて投与される。
本発明の一つの態様において、本発明の化合物は、抗高脂血症薬剤または抗脂肪血症薬剤、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、またはデキストロサイロキシンと組合せて投与される。
本発明の他の態様において、本発明の化合物は、上記化合物の二以上と組み合わせて投与される。例えば、メトホルミン及びグリブリドのようなスルホニルウレア;スルホニルウレア及びアカルボース;ナテグリニド及びメトホルミン;アカルボース及びメトホルミン;スルホニルウレア、メトホルミン及びトログリタゾン;インスリン及びスルホニルウレア;インスリン及びメトホルミン;インスリン、メトホルミン及びスルホニルウレア;インスリン及びトログリタゾン;インスリン及びロバスタチン;等と組合せて投与される。
さらにその上、本発明の化合物は、一以上の抗肥満症薬剤または食欲制御薬剤と組合せて投与され得る。
そのような薬剤は、CART(コカイン アンフェタミン 規制されたトランスクリプト)アゴニスト、NPY(ニューロペプチドY)アンタゴニスト、MC3(メラノコルチン3)アゴニスト、MC4 (メラノコルチン4) アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、TNF(腫瘍壊死因子)アゴニスト、CRF(コルチコトロピン放出因子)アゴニスト、CRF BP(コルチコトロピン放出因子結合タンパク質)アンタゴニスト、ウロコルチン（urocortin）アゴニスト、β3アドレナリン作用性アゴニスト、例えばCL-316243、AJ-9677、GW-0604、LY362884、LY377267 またはAZ-40140、MSH (メラノサイト−刺激ホルモン)アゴニスト、MCH(メラノサイト−濃縮ホルモン)アンタゴニスト、CCK(コレシストキニン) アゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤(フルオキセチン、セロキサート（seroxat）またはシタロプラム)、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤、5HT(セロトニン)アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、プロラクチンまたは胎盤性ラクトゲンのような成長因子、成長ホルモン放出化合物、TRH(チレオトロピン放出ホルモン)アゴニスト、UCP 2または3(未結合タンパク質 2または3)モジュレーター、レプチンアゴニスト、DA(ドーパミン)アゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン（doprexin）)、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤、PPARモジュレーター、RXRモジュレーター、TR β アゴニスト、アドレナリン作用性CNS刺激薬剤、AGRP(アグーチ関連タンパク質)阻害剤、参考として本明細書中に援用されるWO 00/42023、WO 00/63208及びWO 00/64884に開示されたような
H3 ヒスタミンアンタゴニスト、エクセンジン（exendin）-4、GLP-1アゴニスト及び毛様体神経栄養性因子からなる群から選択されてよい。さらなる抗肥満症薬剤は、ブプロピオン（bupropion）(抗抑制剤)、トピラメート（topiramate）(抗痙攣薬)、エコピパム（ecopipam）(ドーパミンD1/D5アンタゴニスト)及びナルトレキソン(オピオイドアンタゴニスト)である。
本発明の一つの態様において、抗肥満症薬剤はレプチンである。
本発明の一つの態様において、抗肥満症薬剤は、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤、例えばシブトラミン（sibutramine）である。
本発明の一つの態様において、抗肥満症薬剤は、リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタット（orlistat）である。
本発明の一つの態様において、抗肥満症薬剤は、アドレナリン作用性CNS刺激薬剤、例えばデキサンフェタミン（dexamphetamine）、アンフェタミン（amphetamine）、フェンテルミン（phentermine）、マチンドールフェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミン（dexfenfluramine）である。
さらに、本発明の化合物は、一以上の抗高血圧症薬剤と組み合わせて投与されてもよい。抗高血圧症薬剤の例は、β−ブロッカー、例えばアルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール及びメトプロロール、ACE(アンジオテンシン転換酵素)阻害剤、例えばベナゼプリル（benazepril）、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル（fosinopril）、リシノプリル、キナプリル及びラミプリル（ramipril）、カルシウムチャンネルブロッカー、例えばニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム及びベラパミル、並びにα−ブロッカー、例えばドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン及びテラゾシンである。さらなる参考文献はレミングトン（Remington）による（The Science and Practice of Pharmacy、19th Edition、Gennaro、Ed.、Mack Publishing Co.、Easton、PA、1995）。
本発明に従う化合物と、ダイエット及び／またはエクササイズ、一以上の上記化合物及び任意に一以上の他の活性物質との任意の適切な組合せは、本発明の範囲内のものであると見なされることは理解されるべきである。
[薬学的組成物]
本発明の化合物は、単独で、または薬剤的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて、単回投与または複数投与で投与されてよい。本発明に従った薬学的組成物は、レミングトン（The Science and Practice of Pharmacy、19th Edition、Gennaro、Ed.、Mack Publishing Co.、Easton、PA、1995.）に開示されているような従来の技術に従って、薬剤的に許容される担体又は希釈剤、同様に任意の他の周知のアジュバント及び賦形剤とともに処方されてよい。
薬学的組成物は、任意の適切な経路、例えば経口、直腸、経鼻、肺性、局所的(頬側及び舌下を含む)、経皮性、嚢内、腹腔内、膣、及び非経口的(皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内及び皮内を含む)経路によって投与されるために特異的に処方されてよく、経口経路が好ましい。好ましい経路は、治療される被験者の一般的な状態及び年齢、治療される状態の性質及び選択された活性成分によることは理解されるであろう。
経口投与のための薬学的組成物は、固体製剤形体、例えばハードまたはソフトカプセル、錠剤、トローチ、糖剤、ピル、ロゼンジ、粉末剤、及び、果粒剤を含む。適正な場合、それらは腸溶コーティングのようなコーティングとともに調製されてよく、また或いはそれらは、当該分野の周知の方法に従って、持続的放出または延長された放出のような活性成分の制御された放出を提供するために処方されても良い。
経口投与のための液体製剤形体は、溶液、乳濁液、水性または油性の懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤を含む。
非経口投与のための薬学的組成物は、無菌水性及び非水性注射剤溶液、分散液、懸濁液または乳濁液の他、使用の前に無菌注射剤溶液または分散液として再構成される無菌粉末を含む。また、蓄積注射可能な製剤形体も本発明の範囲内のものであると考慮される。
他の適切な投与形体は、坐薬、噴霧、軟膏、クレーム、ジェル、吸入薬、経皮パッチ（patches）、植込錠、その他が含まれる。
典型的な経口投与量は、一以上の製剤、例えば１〜３の製剤で投与され、１日当たりに、体重当たり約0.001〜約100mg/kg、好ましくは約0.01〜約50mg/kg、さらに好ましくは約0.05〜約10mg/kgの範囲である。正確な投与量は、投与頻度及び投与様式、性別、年齢、体重、治療される被験者の一般的な状態、治療される状態の性質及び重症度、及び治療される何れかの付随疾患、及び、当該分野の技術者に明らかである他の因子に依存する。
この製剤形態は、当該分野の技術者に周知の方法によってユニット投与形体に都合よく提供される。１日当たり一以上の機会、例えば１日当たり１〜３回の、経口投与のための典型的なユニット投与形体は、0.05〜約1000ｍｇ、好ましくは約0.1〜約500ｍｇ、及びさらに好ましくは約0.5ｍｇ〜約200ｍｇを含んでよい。
非経口経路、例えば静脈内、くも膜下腔内、筋肉内及び同様の投与のために、典型的な用量は、経口投与のために使用される用量のおよそ半分である。
本発明の化合物は、一般に、遊離型の物質として、或いはそれらの薬剤的に許容される塩として使用される。例としては、遊離塩基の有益性を持つ化合物の酸付加塩、及び遊離酸の有益性を持つ化合物の塩基付加塩である。「薬剤的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の非毒性塩を指し、通常、適切な有機酸または無機酸と遊離塩基を反応させることによって、或いは適切な有機塩基または無機塩基と酸を反応させることによって調製される。式(I)、(II)、または(III)の化合物のような本発明の化合物が遊離塩基を含む場合、そのような塩は、従来の方法で、化合物の溶液または懸濁液を化学的等量の薬剤的に許容される酸で処理することによって調製される。式(I)、(II)、または(III)の化合物のような本発明の化合物が遊離酸を含む場合、そのような塩は、従来の方法で、化合物の溶液または懸濁液を化学的等量の薬剤的に許容される塩基で処理することによって調製される。ヒドロキシ基を有する化合物の生理学的に許容される塩は、ナトリウム又はアンモニウムイオンのような適切なカチオンと組み合わされた前記化合物のアニオンを含む。薬剤的に許容されない他の塩も、本発明の化合物の調製に有用であり得、それらの形体は本発明のさらなる側面である。
非経口投与のために、無菌水性溶液、水性プロピレングリコール、またはゴマもしくはピーナッツ油中の式（Ｉ）の新規の化合物の溶液が使用できる。そのような水性溶液は、必要な場合適切なバッファーであり、液体希釈剤は最初に充分な生理食塩水又はグルコースとの等張性を与える。水性溶液は特に、静脈内、筋肉内、皮下、及び腹腔内投与に適している。使用される無菌水性媒体は、当該分野の技術者に周知の標準的な方法によって容易に入手可能である。
適切な薬剤的担体は、不活性な固体希釈剤または充填剤、無菌水性溶液及び種々の有機溶媒を含む。固体担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、アガー、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びセルロースの低級アルキルエーテルである。液体担体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン、及び水である。同様に、担体又は希釈剤は、当該分野において知られている任意の持続性放出物質、例えばグリセリルモノステアリン酸またはグリセリルジステアリン酸を単独でまたはワックスと混合して含んでもよい。本発明の新規の化合物、および薬剤的に許容される担体を含んで形成された薬学的組成物は、従って開示された投与経路に適した種々の投与形体で容易に投与される。その製剤形態は、当該薬学分野に周知の方法でユニット投与形体に都合よく提供され得る。
経口投与に適した本発明の製剤形態は、カプセルまたは錠剤のような別々のユニットとして提供されることができ、それぞれが活性成分の予定量を含み、また適切な賦形剤を含んでよい。さらに、その経口利用可能な製剤形態は、粉末もしくは果粒、水性もしくは非水性液の溶液もしくは懸濁液、或いは水中油もしくは油中水の液体乳濁液の形体であってよい。
経口使用を意図された組成物は、任意の周知の方法に従って調製され、そのような組成物は、薬剤的なエレガント及び 味の良い調製物を提供するために、甘味料剤、調味料剤、着色料剤、及び保存剤から成る群から選択される一以上の薬剤を含んでよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬剤的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含むことができる。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム;顆粒製造及び崩壊薬剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸;結合薬剤、例えばスターチ、ゼラチンまたはアカシア;及び、潤滑薬剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。その錠剤は、コーティングされなくてもよく、または崩壊及び胃腸管での吸収を遅らせ、それにより長期間にわたる持続的な作用が提供されるコーティングを周知の技術によってなされていてもよい。例として、グリセリルモノステアリン酸またはグリセリル時ステアリン酸のような時間遅延物質が使用され得る。それらはまた、参考として本明細書に援用される米国特許第4,356,108号公報、同4,166,452号公報、及び同4,265,874号公報に記載された技術によってコーティングされることもでき、制御された放出のための浸透性の治療的錠剤を形成する。
経口使用のための製剤形態は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと混合されたハードゼラチンカプセルとしても、或いは、活性成分が水または油媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィン、またはオリーブ油と混合されたソフトゼラチンカプセルとしても提供されることができる。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適切な賦形剤との混合物中の活性化合物を含むことができる。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、ナトリウム カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴム; 分散剤または湿潤剤は、天然のホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えばヘプタデカエチル−エネオキシセタノール（eneoxycetanol）、またはエチレンオキシドと脂肪酸の部分的エステル誘導体の縮合物、及び、ヘキシトール、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレイン酸、またはエチレンオキシドと脂肪酸の部分的エステル誘導体の縮合物、及びヘキシトール無水物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレイン酸である。この水性懸濁液は、一以上の着色剤、一以上の調味剤、一以上の甘味料剤、例えばスクロースまたはサッカリンを含んでもよい。
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナッツ油、または鉱物油、例えば液体パラフィン中に懸濁させることによって処方され得る。油懸濁液は、肥厚剤、例えばみつろう、ハードパラフィン、またはセチルアルコールを含んでも良い。前述したような甘味料剤、及び調味料剤は、味の良い経口調製物を提供するために加えられて良い。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を添加して保存されてもよい。
水の添加による水性懸濁液の調製のために適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤及び一以上の保存剤との混合物での活性化合物を提供する。適切な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤は、上記で既に述べられたものによって例証される。さらなる賦形剤、例えば甘味料剤、調味料剤、及び着色料剤が存在してもよい。
本発明の薬学的組成物は、水中油乳濁液の形体であってもよい。その油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱物油、例えば液体パラフィン、またはそれらの混合物であってよい。適切な乳濁剤は、天然のゴム、例えばアカシアゴムもしくはトラガカントゴム、天然のホスファチド、例えばダイズ、レシチン及び脂肪酸とヘキシトール無水物由来のエステルもしくは部分的エステル、例えばソルビタンモノオレイン酸、及び前記部分的エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸であってよい。乳濁液は甘味料剤及び調味料剤を含んでもよい。
シロップ及びエリキシル剤は、甘味料剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと処方されてよい。そのような製剤形態は、粘滑剤、保存剤、及び調味料剤、及び着色剤を含んでもよい。薬学的組成物は、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液の形体であってもよい。この懸濁液は、上記した適切な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を用いた周知の方法に従って処方されてもよい。無菌の注射可能な製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒、例えば1,3-ブタンジオール中の無菌の注射可能な溶液もしくは懸濁液であってもよい。使用され得る許容される媒体及び溶媒には、水、リンガー溶液、及び等張の塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の固定油が溶媒または懸濁媒体として便利に使用される。この目的のために、任意の柔らかい（bland）固定油が合成モノ−またはジグリセリドを用いて使用され得る。加えて、オレイン酸のような脂肪酸が注射剤の調製に使用され得る。
本組成物は、本発明の化合物の直腸投与のための坐薬の形体であってもよい。これらの組成物は、通常の温度で固体であるが、直腸温度で液体であり、従って、直腸で融解して薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤を有する薬物と混合することによって調製されることができる。そのような物質は、例えばココアバター及びポリエチレングリコールを含む。
局所的な使用のために、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏剤、ゼリー、懸濁液の溶液、その他が考慮される。本願の目的のための局所的な適用には、口内洗浄及び含嗽薬が含まれる。
また、本発明の化合物は、リポソーム輸送システム、例えば小単層ベシクル、大単層ベシクル、及び複数層ベシクルのような形体で投与されても良い。リポソームは種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンから形成され得る。
さらに、本発明の化合物の中には、水または通常の有機溶媒と溶媒和化合物を形成するものもある。そのような溶媒和化合物もまた、本発明の範囲内に包含される。
従って、さらなる態様において、本発明の化合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩、溶媒和化合物、またはプロドラッグ、及び一以上の薬剤的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む薬学的組成物が提供される。
経口投与のために固体担体が使用される場合は、製剤は錠剤化され、ハードゼラチンカプセル中、粉末またはペレット形体で配置されるか、或いはトローチまたはロゼンジの形体とされることができる。固体担体の量は、大きく変化するが、しかし通常は約25ｍｇ〜約1ｇである。液体担体が使用される場合は、製剤はシロップ、乳濁液、ソフトゼラチンカプセルまたは無菌注射可能液体例えば水性または非水性液体懸濁液もしくは溶液の形体であってよい。
従来の錠剤化技術によって調製され得る典型的な錠剤は、以下のものを含み得る：
コア：
活性化合物(遊離化合物またはそれらの塩として) 5.0 mg
ラクトサムPh. Eur. 67.8 mg
セルロース、微結晶 (Avicel) 31.4 mg
アンバーライト（Amberlite）（登録商標）IRP88* 1.0 mg
マグネシーステアラス（Magnesii stearas）Ph. Eur. q.s.
コーティング：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 約 9 mg
ミワセット（Mywacett）9−40 T** 約 0.9 mg
* ポラクリリン（Polacrillin）カリウムNF、錠剤崩壊、ローム及びはース（Rohm and Haas）。
** フィルムコーティングの可塑剤として使用されたアシル化モノグリセリド。
所望の場合、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物を上述したようなさらなる活性物質と組み合わせて含んでもよい。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製方法に従った式（Ｉ）の化合物の調製において中間体として有用な化合物の合成方法を提供する。該化合物は、容易に入手可能な開始物質、試薬、および従来の合成手順を使用した以下の反応スキーム（全ての変数は、他に特定しない限り上記定義による）に従って、容易に調製可能である。それらの反応において、当該分野の通常の技術者に自明の相違を用いることが可能であるが、詳細には言及しない。
［略語］
スキーム及び実施例で使用される略語を以下に示す：
d = 日
g = グラム
h = 時間
Hz = ヘルツ
kD = キロダルトン
L = リッター
M = モーラー
mbar = ミリバール
mg = ミリグラム
min = 分
ml = ミリリッター
mM = ミリモーラー
mmol = ミリモル
mol = モル
N = ノルマル
ppm = パーツ・パー・ミリオン
psi = ポンド・パー・スクエア・インチ
APCI = 大気圧化学的イオン化
ESI =エレクトロスプレーイオン化
i.v. =静脈内の
m/z =電荷に対する質量比
mp = 融解点
MS = 質量スペクトロメトリ
NMR = 核磁気共鳴スペクトロメトリ
p.o. = 経口で
Rf = リラティブTLCモビリティー
rt = 室温
s.c. =皮下の
TLC = 薄層クロマトグラフィー
tr =滞留時間
BOP = (1-ベンゾトリアゾリロキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸
DCM = ジクロロメタン
DIEA = ジイソプロピルエチルアミン
DMF = N、N-ジメチルホルムアミド
DMPU = 1,3-ジメチルプロピレンウレア
DMSO = ジメチルスルホキシド
EDC =1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド ヒドロクロリド
ether = ジエチルエーテル
EtOAc =酢酸エチル
HMPA = ヘキサメチルホスホリン酸トリアミド
HOBt =1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
LAH =水素化アルミニウムリチウム
LDA = リチウム ジイソプロピルアミド
MeOH = メタノール
NMM = N-メチルモルフォリン、4-メチルモルフォリン
TEA =トリエチルアミン
TFA =トリフルオロ酢酸
THF = テトラヒドロフラン
THP = テトラヒドロピラニル
TTF = フルオロ-N,N,N’-テトラメチルホルムアミジニウム ヘキサフルオロリン酸
［反応スキーム］
他に特定しない限り、スキーム中の変数は式（Ｉ）で定義されたものである。
スキーム１は、式（Ｉ）の化合物の調製を表す。
Figure 2011006435
L6 は、-(CH2)n-C(R9)(R10)m- であり、ここで、n、m、R9、及び R10 は、式（Ｉ）で定義されたものである。
スルホニルクロリド（３）は、ＴＥＡのような三級アミン塩基の存在下でアミン（４）処理されてＧがS(O)2である（５）を与える。R59 はR4としてよく、或いはR59 はワング樹脂（Wang Resin）のようなポリマー担体への連鎖である。そのようなポリマー担体化された（５）を、ジクロロメタンのような適切な溶媒中でＴＦＡで処理してR4 がHである（Ｉ）を得る。（１）は、アミン（４）で処理されて（５）を与え、続いて同様の方法で（Ｉ）を得る。酸（２）は、ＥＤＣのようなカルボジイミド試薬で、またはＴＦＦＨのようなカップリング試薬で処理されて活性化され、ＤＣＭまたはＤＭＦのような溶媒中で（４）の存在下において（５）を与える。（５）は同様の方法で（Ｉ）に転換される。カルバミルクロリド（６）は、ＤＣＭのような溶媒中で、ＴＥＡのような三級アミン塩基の存在下においてホスゲン、ジホスゲン、またはトリホスゲンのような試薬で（４）を処理して調製される。ＴＥＡのような三級アミン塩基の存在下において、（８）を（６）で処理することによって（５）が得られ、同様の方法で（Ｉ）を得る。クロロスルホンアミド（７）は、ＴＥＡまたはＤＩＥＡのような三級アミン塩基の存在下で、（４）をスルフリルクロリドで処理することで調製される。（７）は、ＴＥＡまたはＤＩＥＡのような三級アミン塩基の存在下でＤＣＭのような適切な溶媒中で（８）で処理されて５を与え、前記と同様の方法で（Ｉ）を得る。
スキーム２は、式（２）の化合物の調製を表す。
Figure 2011006435
エステル（９）は、PG2がカルボキシ保護基であり、ベンゾイルペルオキシドの存在下においてＮ−ブロモスクシンイミドで処理されて、R60がブロミドである（１０）を与える。典型的には、この手順はR1がアリールまたはヘテロアリールである場合に好ましい。R60がブロミドである（１０）は、試薬R3-SH、R3-N(R6)H、またはR3-OH、及び水酸化ナトリウムまたは三級ブトキシカリウムのような塩基で処理されて、それぞれ、XがS、N(R6)、またはOである（１１）を与える。（１１）は、PG2がメチルまたはエチルである場合に例えば水性アルカリで処理されて保護解除され、（２）を与える。L1が直接結合である場合、（９）を、ＬＤＡのような塩基、及び、スルホニル-オキサジリジン（oxaziridine）試薬のような酸化剤で処理することによってR60 がOHである（１０）が得られる。試薬R3-LG1によるそのような処理は、LG1がBr、Cl、Iまたはスルホネートのような離核性の基である場合、およびＤＢＵまたは水酸化ナトリウムのような塩基である場合に（１１）を与える。さらに、（１２）をＬＤＡのような二当量の強塩基および試薬R3-S-LG2で処理することによって、LG2がアリールスルフィネート基またはハロゲンの場合、XがSである（２）が得られる。
スキーム３は、式（２）の化合物の代替の調製を表す。
Figure 2011006435
アミン（１３）は、ＤＮＦのような溶媒中で、炭酸カリウムのような塩基の存在下において、LG1がトシル化またはブロミドまたはヨウ化のような離核性の基であるアルキルハライドR3-CH2-LG1によってアルキル化されて（１４）を与える。或いは、（１３）は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下において、アルデヒドR3-CHOで処理されて（１４）を与える。アミン（１４）は、ＤＭＦのような溶媒中で、炭酸カリウムのような有機性塩基の存在下において、LG1がトシル化、ヨウ化またはブロミドのような離核性の基である試薬LG1-L1-COO-PG2によって処理されて（１５）を与える。PG2は、アリール、またはメチル、またはベンジルのようなカルボキシ保護基であり、例えば水性塩基で加水分解されることによって除去されて（２）を与える。ヒドロキシエステル（１６）は、ＤＢＵ、ＤＩＥＡ、または水酸化ナトリウムのような塩基の存在下において、R3- LG1で処理されてX がOである（１８）を与える。或いは、（１６）は、メタンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、またはトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理されて、R61がアリールスルホネートまたはアルキルスルホネート基である（１７）を与える。次いで、（１７）は、TEA、DIEA、NaH、DBU、t-ブトキシドカリウムまたは同様のもののような適切な塩基の存在下において、XがO、S、またはN-R6であるR3-XHで処理されて（１８）を与える。（１８）は上記のように保護解除されて（２）を与える。
スキーム４は、式（Ｉ）の化合物の代替の調製を表す。
Figure 2011006435
L6はスキーム１で定義されたものである。
酸（２）は、ＤＣＭのような溶媒中でオキサリルクロリドまたはチオニルクロリドで、続いてアジ化ナトリウムで処理されて、アシルアジド中間体を与える。或いは、（２）は、ＤＩＥＡのような塩基の存在下においてジフェニルホスホリルアジドで処理されてアシルアジド中間体を与える。アシルアジド中間体は、25℃〜100℃に熱されてイソシアネート（１９）を与え、これはアミン（４）で処理されて（２０）を与える。或いは、（１９）は、水性の弱酸または水性の弱塩基中で加水分解されてアミン（２０）を与える。アミン（２０）は、トリアセトキシボロヒドリドナトリウムのような還元剤の存在下において、R6で具体化されるアルデヒドまたはケトンで処理されて（２３）を与える。（２３）は、スキーム１と類似した方法で試薬（６）または（７）で処理されて（２４）を与える。アミン（２０）は、同様の方法で試薬（６）または（７）で処理されて（２２）を与える。R30がワング樹脂（Wang Resin）のような固体担体である場合、（２２）及び（２４）はスキーム１のようにＴＦＡで処理されて（Ｉ）を与える。
上記スキームにおいて、「PG1」はアミノ保護基を表す。ここで使用される「アミノ保護基」という用語は、その化合物の他の官能基の反応の間、アミノ官能基をブロックまたは保護するために通常使用されるアミノ基の置換基を言う。そのようなアミノ保護基の例は、ホルミル基、トリチル基、フタルイミド基、トリクロロアセチル基、クロロアセチル、ブロモアセチル及びヨードアセチル基、ウレタン-タイプブロック基（ここではPG1 とされる）、例えばベンジルオキシカルボニル、4-フェニルベンジルオキシカルボニル、2-メチルベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、4-フルオロベンジルオキシカルボニル、4-クロロベンジルオキシカルボニル、3-クロロベンジルオキシカルボニル、2-クロロベンジルオキシカルボニル、2,4-ジクロロベンジルオキシカルボニル、4-ブロモベンジルオキシカルボニル、3-ブロモベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、4-シアノベンジルオキシカルボニル、2-(4-キセニル)イソ-プロポキシカルボニル、1,1-ジフェニルエタ-1-イルオキシカルボニル、1,1-ジフェニルプロポ-1-イルオキシカルボニル、2-フェニルプロポ-2-イルオキシカルボニル、2-(p-トルイル)プロポ-2-イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、1-メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、1-メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、2-メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、2-(4-トルイルスルホニル)エトキシカルボニル、2(メチルスルホニル)エトキシカルボニル、2-(トリフェニルホスフィノ)エトキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル（「FMOC」）、t-ブトキシカルボニル（「BOC」）、2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、1-(トリメチルシリルメチル)プロポ-1-エニルオキシカルボニル、5-ベンズイソキサリルメトキシカルボニル、4-アセトキシベンジルオキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-エチニル-2-プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、4-(デシロキシ)ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、1-ピペリジルオキシカルボニル 及び そのようなもの；ベンゾイルメチルスルホニル基、2-(ニトロ)フェニルスルフェニル基、ジフェニルホスフィンオキシド基および同様のアミノ-保護基を含む。使用されるアミノ保護基の化学種は、誘導体化されたアミノ基が、続く式（Ｉ）の化合物の他の位置での反応の条件に安定である限り、また、その分子の残部を分裂させることなく所望の位置で除去可能である限りは決定されない。好ましいアミノ保護基は、アリールオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、及びトリチル基である。セファロスポリン、ペニシリン及びペプチド技術において使用される類似のアミノ保護基もまた、上記用語に包含される。上記用語によって言及される基のさらなる例は、J. W. Barton（「Protective Groups In Organic Chemistry」J. G. W. McOmie、Ed.、Plenum Press、New York、N.Y.、1973、Chapter 2）、及びT. W. Greene（「Protective Groups in Organic Synthesis」John Wiley and Sons、New York、N.Y.、1981、Chapter 7）によって開示されている。関連する用語「保護されたアミノ」は、上述のアミノ保護基で置換されたアミノ基を定義する。上記のスキームにおいて、「PG2」は、カルボキシル保護基を表す。ここで使用される「カルボキシル保護基」という用語は、通常、その化合物の他の官能基の反応の間、−ＯＨ官能基をブロックまたは保護するために使用されるカルボキシル基の置換基を言う。そのようなアルコール保護基の例は、2-テトラヒドロピラニル基、2-エトキシエチル基、トリチル基、メチル基、エチル基、アリール基、トリメチルシリルエトキシメチル基、2,2,2-トリクロロエチル基、ベンジル基、及びトリアルキルシリル基、その例としてはトリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル及びヘキシルジメチルシリル（thexyldimethylsilyl）を含む。使用されるカルボキシル保護基の選択は、誘導体化されたアルコール基が、式の化合物の他の位置での後の反応の条件に安定である限り、また、その分子の残部を分裂させることなく所望の位置で除去可能である限りは決定されない。上記の用語によって言及される基のさらなる例は、J. W. Barton（「Protective Groups In Organic Chemistry」、J. G. W. McOmie、Ed.、Plenum Press、New York、N.Y.、1973）及びT. W. Greene（「Protective Groups in Organic Synthesis」John Wiley and Sons、New York、N.Y.、1981）によって開示されている。関連する用語「保護されたカルボキシル」は、上記のカルボキシル保護基で置換されたカルボキシル基を定義する。
＜一般的手順Ａ 2-アリールオキシアルカノイック酸（2-aryloxyalkanoic acids）の合成＞
無水THF(6 ml)中の2-ヒドロキシアルカノイック酸(2.0 mmol)のエチル又はメチルエステルと、フェノール(2.4 mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.63 g, 2.4 mmol)の混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.47 ml, 2.4 mmol)を0℃で攪拌しながら滴状添加する。この混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで25℃で8時間攪拌する。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー[シリカ、エチルアセテート-ヘキサン (1:9)]で精製し、2-アリールオキシアルカノイック酸のエチルまたはメチルエステルを得る。このエステルをメタノール(10 ml)に溶解し、1Ｍの水酸化リチウム溶液(5 ml)を添加する。得られた混合物を25℃で2時間攪拌する。この反応混合物を真空中で濃縮する。残渣を希HClで酸性化し、エチルアセテート(2x10 ml)で抽出する。有機層を乾燥して(Na2SO4)濃縮し、所望の2-アリールオキシアルカノイック酸を提供する。
＜一般的手順Ｂ 2-アリールオキシアルカノイック酸の合成＞
DMF(6 ml)中のフェノール(2 mmol)及びカリウム t-ブトキシド（t-butoxide）(0.47 g, 4.2 mmol)の混合物中に、0度で急速に、DMF (2 ml)中の2-ブロモヘキサン酸溶液を添加する。この反応混合物を25℃で15時間攪拌する。得られた混合物を、1Ｎの冷却 HCl (10 ml)中に注ぎ、エーテル(2x20 ml)で抽出する。抽出物を合わせ、鹹水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして真空中で濃縮し、所望の酸を収率７０〜８０％で得る。粗製酸は、アミドの調製等に使用する。
＜一般的手順Ｃ 2-アルキル-及び2-アリールチオアルカノイック酸の合成＞
CCl4 (50 ml)中のアリール酢酸のメチルエステル(10 mmol)、NBS (10.5 mmol)及びベンゾイルペルオキシド（benzoyl peroxide）(0.2 mmol)の混合物を、熱して５時間還流する。沈降したスクシンイミドを濾過し、濾液を真空中で濃縮する。残渣をエチルアセテート(50 ml)に溶解し、水(2x50 ml)、Na2HCO3 (2x30 ml)及び鹹水(2x30 ml)で洗浄し、乾燥させる(無水Na2SO4)。真空中で濃縮し、2-ブロモ-2-アリール酢酸メチルエステルが収率75-82%で供される。
ＴＨＦ(８ｍｌ)中の2-ブロモ-2-アリール酢酸メチルエステル (2 mmol)溶液に、アルキルチオール(2.4 mmol)を、続いてEt3N (4.4 mmol)を添加する。この混合物を25℃で2時間攪拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン−エチルアセテート、9:1)で精製し、2-アルキルチオ-2-アリール酢酸メチルエステルを得る。2-アリールチオ-2-アリール酢酸メチルエステルの合成にも、同様の手順を行う。
＜一般的手順Ｄ 2-アルキル及び2-アリールチオアルカノイック酸（2-alkyl-及び2-arylチオalkanoic acids）の合成＞
CH2Cl2 (8 ml)中の2-ヒドロキシ 2-アリール酢酸メチルエステル (2 mmol)溶液に、MsCl (2.4 mmol)及びEt3N (4.4 mmol)を0°Cで添加し、１時間攪拌する。この溶液に、０℃でアルキルチオール(2.4 mmol)を添加し、２時間攪拌する。混合物を真空中で濃縮し、残渣をエチルアセテート(30 ml)に溶解する。有機層を、水(2x20 ml)、鹹水(2x20 ml)で洗浄し、乾燥させる(無水Na2SO4)。真空中で濃縮して得られた油を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン-エチルアセテート, 9:1)で精製し、2-アルキルチオ-2-アリール酢酸メチルエステルを得る。2-アリールチオ-2-アリール酢酸メチルエステルの合成にも同様の手順を行う。このエステルの加水分解は、前述した手順Ａと同様に行う。
＜一般的手順Ｅ 置換されたアルカノイック酸のヘテロアリールアミドの合成＞
THF (3 ml)中の2-アリールオキシアルカノイック酸 (0.25 mmol)に、TFFH (80 mg, 0.3 mmol)及びジEA (0.1 ml)を添加する。混合物を３０分間攪拌し、アミンを添加する(0.6 mmol)。内容物を１０時間攪拌し、真空中で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー [シリカ、エチルアセテート−ヘキサン(3:7)]で精製し、所望のアミドを得る。
＜一般的手順Ｆ アリール-Ｎ-シクロアルキルアミノ酸のヘテロ芳香族アミドの合成＞
手順Ｅに記載されたように、N-Bocアリールアミノ酸をヘテロ芳香族アミンと結合させる。N-Boc保護されたアリールアミノ酸アミド(2 mmol)を、ジオキサン(5 ml)中の4N HClで処理する。混合物を25°Cで30分間攪拌する。この溶液を真空中で濃縮し、残渣をTEA (5 mmol)で処理する。この混合物をエチルアセテート (30 ml)で希釈する。有機層を水(2x20 ml)、鹹水(2x20 ml)で洗浄し、乾燥させる(Na2SO4)。真空中で濃縮し、対応するBoc-保護解除された（deprotected）アミンを得る。このアミン(1 mmol)を、1,2-ジクロロエタン中のシクロアルカノン(1.1 mmol)で処理する。混合物を25°Cで30分間攪拌する。この溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（soジum トリacetoxy borohydride）(1.1 mmol)を添加し、混合物を12時間攪拌する。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をエチルアセテート (30 ml)に溶解する。この溶液を水(2x20 ml)及び鹹水(2x20 ml)で洗浄し、乾燥させる(無水Na2SO4)。真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー (シリカ、ヘキサン−エチルアセテート、7:3)で精製し、アリール-N-シクロアルキルアミドを収率52-63%で得る。
＜一般的手順Ｇ 置換されたアルカノイック酸（alkanoic acids）の合成＞
無水THF (10 ml)及びHMPA (5 ml)の混合物中のアルカノイック酸 (1.0 g, 5 mmol)の溶液に、LDA (5 ml, ヘプタン/THF/エチルベンゼン中、2 M)を−78°Cで滴下して加える。内容物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで２５℃で３０分間攪拌する。反応混合物を再び−７８℃に冷却し、THF (5 ml)中のブロモアルカン（bromoalkane）(5 mmol)溶液を滴下して加える。冷却槽を取り除き、内容物を２５℃で１２時間攪拌する。フラスコの内容物を冷1N HCl (30 ml)に注ぎ、エチルアセテート (3x50 ml)で抽出する。抽出物を合わせ、鹹水で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカ、クロロホルム中1%メタノール)で精製し、対応する酸を得る。
一般的手順Ｈ アシルアジドを介したウレアの合成＞
無水ジクロロメタン(2 ml)中のカルボン酸(0.5 mmol)溶液に、DMF及び塩化オキサリル(88 μL, 1 mmol)を0°Cで滴下して加える。内容物を０℃で１０分間攪拌し、次いで２５℃で１時間攪拌する。揮発物を真空中で剥離し、残渣をジクロロエタン(4 ml)に溶解する。アジ化ナトリウム(195 mg, 3 mmol)を添加し、混合物を80°Cで3時間熱する。得られたイソシアネート溶液を冷却し、アミン(1 mmol)を加える。得られた混合物を80°Cで12時間熱する。回転式の蒸発で溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー[シリカ、エチルアセテート-ジクロロメタン(1:4)]で精製し、対応するウレアを得る。
＜一般的手順Ｉ 還元的アミノ化＞
丸底フラスコ中で、アミンを乾燥THF(0.1-1 M)に溶解し、この溶液にアルデヒドまたはケトン(1 eq、又はわずかに超過)を添加し、２５℃で数分間攪拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2 eq)を添加し混合物を室温で攪拌する。次いで反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム(200 ml)で洗浄し、エチルアセテートで抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥させ、真空中で濃縮し、二級又は三級アミンの生成物を得る。
＜一般的手順Ｊ カルバモイルクロリドを介したウレアの調製＞
二級アミン(1 eq)を、乾燥DCM (0.1-1 M)に溶解し、トリエチルアミン(1-3 eq)を添加する。次いで、トリホスゲン(1-3 eq)を−２０℃で添加する。２５℃で数時間後、この反応混合物に一級又は二級アミン(1 eq)を添加する。開始時の材料が消費された後、混合物を水性のワークアップ（aqueous workup）に供する。真空中で濃縮し、ウレア生成物を得る。
＜一般的手順Ｋ アミンアルキル化＞
アミンを乾燥ＤＭＦに溶解し、アルカリ金属カルボネート(1-5 eq)をこの溶液に添加する。アルキルハライド又はアルキルスルホネート(1-5 eq)を添加し、得られた混合物を０℃から１００℃で数時間攪拌する。混合物は水性のワークアップに供される。乾燥及び濃縮によって、アルキル化アミンが得られる。
＜一般的手順Ｌ ポリマー担持アミンの調製＞
一級または二級アミン(5 eq)をDCE (1-5 M)に溶解し、次いで固体担体2-(4-ホルミル-3-メトキシフェノキシ)エチルの官能性を持たせたポリスチレン(アルデヒド官能基のローディングに基づいて1 eq)をこの溶液に添加し、３０分間攪拌する。この混合物に酢酸(0.5 eq)を添加し、続いてトリアセトキシ水酸化ホウ素ナトリウム(5 eq)を添加する。樹脂混合物を２５℃で４〜４８時間振盪し、次いでDMF/メタノール/DCMの順に、三サイクル洗浄する。次いで、樹脂を真空中で乾燥し、固体担持一級又は二級アミンを得る。
＜一般的手順Ｍ ポリマー担持カルバモイルクロリドの調製＞
固体担持一級又は二級4-アミノメチル-3-メトキシフェノキシ-1-エチル ポリスチレン(1 eq)を、DCM(0.1-3 M)及びジイソプロピルエチルアミン(3-10 eq)の存在下でトリホスゲン(2 eq)によって処理する。次いで、固体担体上の生成物を、DMF/メタノール/DCMで三サイクル洗浄する。次いで、樹脂を真空中で乾燥し、対応するカルバモイルクロリドを得る。
＜一般的手順Ｎ カルバモイルクロリドからのポリマー担持ウレアの調製＞
ポリマー担持カルバモイルクロリド(1.0 g, 1.46 mmol 1 eq )を、DCE (0.02-3 M))及びジイソプロピルエチルアミン(3-20 eq)の存在下で、一級又は二級アミン(3-10 eq)で処理する。１〜１０時間後、樹脂をDMF/メタノール/DCMで三サイクル洗浄し、真空中で乾燥させ、ウレアを得る。
＜一般的手順Ｏ ポリマー担体上での、ウレア又はカルバメートまたはアミド窒素のアルキル化＞
対応するポリマー担持ウレア、カルバメート、又は遊離ＮＨ基を有するアミド(1 eq) 0.117 g, 0.73 mmol)に、t-ブトキシドカリウム(3-10 eq)を添加する。樹脂混合物を２５℃で１時間振盪し、次いでアルキルハライドまたはアルキルスルホネート3-10 eqを添加する。１６時間後、ポリマーをDMF/メタノール/DCMで三サイクル洗浄し、真空中で乾燥し、アルキル化生成物を得る。
＜一般的手順Ｐ 固体担体の切断＞
ポリマーを、２５℃でTFA溶液(DCM中 5-50% v/v/, 過剰)により処理し、生成物をポリマー担体から切断する。濾過し、真空中で濃縮し、生成物を得る。
＜一般的手順Ｑ N,O-ジメチル N-ヒドロキシカルボキサミドの調製＞
DCM (0.02-2 M)中のカルボン酸(1 eq)を、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(1 eq)で処理し、トリエチルアミン(1 eq), DCC, EDC,または他のカルボジイミド試薬(1 eq)を添加する。１〜２４時間後、この溶液を真空中で濃縮し、残渣を濾過して除去する。或いは、この混合物は水性ワークアップに供する。濾液は真空中で濃縮する。生成物は直接用い、またはシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
＜一般的手順Ｒ N,O-ジメチル N-ヒドロキシカルボキサミドからのケトンの調製＞
有機リチウム又は有機マグネシウム試薬（インサイチューで調製または市販で得たもの）を、THF中またはエーテル中で(0.02−1 M)、N,O-ジメチル N-ヒドロキシカルボキサミド(1 eq)によって、−20°C 〜25°Cで処理した。一度、開始アミドが消費されたら、混合物を水性ワークアップに供する。真空中で濃縮し、ケトン生成物を得る。
＜一般的手順Ｓ１ ケトンからの二級アルコールの調製＞
エタノールまたはメタノール(0.02−2 M)中のケトン(1 eq)を、0°C〜25°Cで水酸化ホウ素ナトリウム(0.25−2 eq,)によって処理し、続いて水性ワークアップに供し、二級アルコールを得る。
＜一般的手順Ｓ２ ケトンからの二級アルコールの調製＞
THF又はエーテル(0.02〜2 M)中のケトン1 eqを、−78°C〜25°Cで、水素化アルミニウム試薬、例えばLiAlH4 (0.25〜2 eq)で処理し、続いて急冷して濾過し、二級アルコールを得る。
＜一般的手順Ｓ３ ケトンからの三級アルコールの調製＞
THFまたはエーテル(0.02−2 M)中のケトン(1 eq)を、−78°C〜25°Cで、有機リチウムまたは有機マグネシウム試薬で処理する。水性ワークアップにより、三級アルコールを得る。
＜一般的手順Ｔ クロロホルメートの調製＞
DCM (0.02−2 M) 10 ml)中のアルコール(1 eq (0.259 g, 1.0 mmol)溶液を、−20°Cで、トリエチルアミン(過剰))及びホスゲン(1.5 eq, トルエン溶液)で処理し、１〜５時間攪拌する。過剰のホスゲン及びトリエチルアミンを真空中で除去する。生成物のクロロホルメートは直ちに使用する。
＜一般的手順Ｕ カルバメートの調製＞
DCM (0.02−2 M )中のクロロホルメート溶液(1 eq)を、三級アミン(2−5 eq)mmol)及び一級又は二級アミン(1 eq)で処理する。開始時の材料が消費された後、混合物を水性ワークアップに供する。真空中で濃縮し、生成物カルバメートを得る。
＜一般的手順Ｘ カルボニルジイミダゾールを介したウレアの調製＞
二級アミン(1 eq)をDCE (0.1-1 M)に溶解し、触媒量のDMAP (5 mg)をその溶液に添加する。次いで、カルボニルジイミダゾール(1-1.5 eq)を添加し、反応混合物を８０℃で１時間熱する。沈降が確認された後、一級または二級アミン(1 eq)を反応混合物に添加する。開始材料が消費された後、混合物をエチルアセテート及びヘキサン混合物(3:7)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーに供し、所望のウレアを得る。
[実施例１]
2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-ヘキサン酸 チアゾール-2-イル アミド
Figure 2011006435
2-(3,4-ジクロロフェノキシ)ヘキサン酸 (0.3 g, 55%)は、一般的手順Ａに従って、エチル2-ヒドロキシヘキサノエート(0.32 g, 2.0 mmol)及び3,4-ジクロロフェノール (0.39 g, 2.4 mmol)から調製した。THF (3 ml)中のこの酸溶液(69 mg, 0.25 mmol)は、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-ヘキサン酸 チアゾール-2-イル アミド(64 mg, 72%)を得た。
LCMS (m/z): 360 (M + H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ0.89 (t, 3H), 1.30-1.51 (m, 4H), 2.02 (m, 2H), 4.73 (t, 1H), 6.76 (dd, 1H), 7.03 (dd, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 9.98 (br, 1H)。
[実施例２]
2-(4-フルオロフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド
Figure 2011006435
2-(4-フルオロフェノキシ)ヘキサン酸 (0.23 g, 52%)は、一般的手順Ａに従って、エチル2-ヒドロキシヘキサノエート(0.32 g, 2.0 mmol)及び4-フルオロフェノール(0.27 g, 2.4 mmol) から調製した。THF (3 ml) 中のこの酸溶液(56 mg, 0.25 mmol)は、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(4-フルオロフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド (58 mg, 76%)を得た。
LCMS (m/z): 309 (M + H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.89 (t, 3H), 1.32-1.50 (m, 4H), 1.99 (m, 2H), 4.69 (t, 1H), 6.81-6.84 (m, 2H), 6.94-7.02 (m, 3H), 7.50 (d, 1H), 10.24 (br, 1H)。
[実施例３]
2-(4-メトキシフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド
Figure 2011006435
2-(4-メトキシフェノキシ)ヘキサン酸 (0.23 g, 48%)は、一般的手順Ａに従って、エチル2-ヒドロキシヘキサノエート(0.32 g, 2.0 mmol)及び4-メトキシフェノール(0.3 g, 2.4 mmol) から調製した。THF (3 ml)中のこの酸溶液(60 mg, 0.25)は、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(4-メトキシフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド (130 mg, 82%)を得た。
LCMS (m/z): 321 (M + H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.89 (t, 3H), 1.31-1.52 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.67 (t, 1H), 6.82 (m, 4H), 7.01 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 10.33 (br, 1H)。
[実施例４]
2-(4-メトキシフェノキシ)-N-ピリジン-2-イルヘキサンアミド
Figure 2011006435
THF (3 ml)中の2-(4-メトキシフェノキシ)ヘキサン酸 (60 mg, 0.25 mmol)溶液を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノピリジン(56 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(4-メトキシフェノキシ)-N-ピリジン-2-イルヘキサンアミド (58 mg, 75%)を得た。
LCMS (m/z): 315 (M + H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.89 (t, 3H), 1.32-1.52 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.55 (t, 1H), 6.82 (dd, 2H), 6.90 (dd, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.70 (t, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.83 (br, 1H)。
[実施例５]
2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-4-メチル-N-1,3-チアゾール-2-イルペンタンアミド
Figure 2011006435
2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-4-メチルペンタン酸 (0.26 g, 46%)は、一般的手順Ａに従って、メチル 2-ヒドロキシ-4-メチルペンタノエート(0.32 g, 2.0 mmol)及び3,4-ジクロロフェノール (0.39 g, 2.4 mmol)から調製した。THF (3 ml)中のこの酸溶液(69 mg, 0.25 mmol)は、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-4-メチル-N-1,3-チアゾール-2-イルペンタンアミド (74 mg, 82%)を得た。
LCMS (m/z): 359 (M + H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.99 (m, 4H), 1.80 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.54 (s, 1H), 10.50 (br, 1H)。
[実施例６]
2-(1,1'-ビフェニル-4-イルオキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド
Figure 2011006435
2-(4-フェニルフェノキシ)ヘキサン酸 (0.15 g, 26%)は、一般的手順Ａに従って、エチル2-ヒドロキシヘキサノエート(0.32 g, 2.0 mmol)及び4-ヒドロキシビフェニル (0.39 g, 2.4 mmol)から調製した。THF (3 ml)中のこの酸溶液 (71 mg, 0.25 mmol)は、
一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(1,1'-ビフェニル-4-イルオキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド (60 mg, 66%)を得た。
LCMS (m/z): 367 (M + H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.90 (t, 3H), 1.34-1.54 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 4.82 (t, 1H), 6.95 (dd, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.31-7.53 (m, 8H), 10.45 (br, 1H)。
[実施例７]
2-(4-イソプロピルフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド
Figure 2011006435
2-(4-イソプロピルフェノキシ)ヘキサン酸 (0.23 g, 46%)は、一般的手順Ａに従って、エチル2-ヒドロキシヘキサノエート(0.32 g, 2.0 mmol)及び4-イソプロピルフェノール (0.33 g, 2.4 mmol)から調製した。THF (3 ml)中のこの酸溶液 (63 mg, 0.25 mmol)は、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(4-イソプロピルフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド (68 mg, 82%)を得た。
LCMS (m/z): 333 (M + H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.89 (t, 3H), 1.21 (dd, 6H), 1.32-1.50 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 6.84 (dd, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.14 (dd, 2H), 7.47 (d, 1H), 9.95 (br, 1H)。
[実施例８]
2-(3-メトキシフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド
Figure 2011006435
2-(3-メトキシフェノキシ)ヘキサン酸 (0.37 g, 82%)は、一般的手順Ｂに従って、2-ブロモヘキサン酸 (0.39 g, 2.0 mmol)及び3-メトキシフェノール (0.25 g, 2.0 mmol)から調製した。THF (3 ml)中のこの粗製酸溶液(60 mg, 0.25 mmol)は、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(3-メトキシフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド (61 mg, 75%)を得た。
LCMS (m/z): 321 (M + H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.89 (t, 3H), 1.30-1.51 (m, 4H), 1.99 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.77 (t, 1H), 6.47-6.59 (m, 3H), 7.00 (d, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 10.05 (br, 1H)。
[実施例９]
2-(2,3-ジメトキシフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド
Figure 2011006435
2-(2,3-ジメトキシフェノキシ)ヘキサン酸 (0.34 g, 64%)は、一般的手順Ｂに従って、2-ブロモヘキサン酸 (0.39 g, 2.0 mmol)及び2,3-ジメトキシフェノール(0.31 g, 2.0 mmol)から調製した。THF (3 ml)中のこの粗製酸溶液(67 mg, 0.25 mmol)は、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(2,3-ジメトキシフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド (64 mg, 73%)を得た。
LCMS (m/z): 351 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.92 (t, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.98-2.12 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.71 (t, 1H), 6.60-6.66 (m, 2H), 6.95-6.98 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 10.80 (br, 1H)。
[実施例１０]
2-(3,4-ジメトキシフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド
Figure 2011006435
2-(3,4-ジメトキシフェノキシ)ヘキサン酸 (0.34 g, 63%)は、一般的手順Ｂに従って、2-ブロモヘキサン酸 (0.39 g, 2.0 mmol)及び3,4-ジメトキシフェノール(0.31 g, 2.0 mmol)から調製した。THF (3 ml)中のこの粗製酸溶液(67 mg, 0.25 mmol)は、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(3,4-ジメトキシフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド (61 mg, 69%)を得た。
LCMS (m/z): 351 (M + H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.90 (t, 3H), 1.32-1.51 (m, 4H), 1.98-2.02 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.71 (t, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.71 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 10.00 (br, 1H)。
[実施例１１]
2-(3,5-ジメトキシフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド
Figure 2011006435
2-(3,5-ジメトキシフェノキシ)ヘキサン酸 (0.43 g, 81%)は、一般的手順Ｂに従って、2-ブロモヘキサン酸 (0.39 g, 2.0 mmol)及び3,5-ジメトキシフェノール(0.31 g, 2.0 mmol)から調製した。THF (3 ml)中のこの粗製酸溶液(67 mg, 0.25 mmol)は、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(3,5-ジメトキシフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド (77 mg, 89%)を得た。
LCMS (m/z): 351 (M + H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.89 (t, 3H), 1.31-1.49 (m, 4H), 1.98-2.02 (m, 2H), 3.75 (s, 6H), 4.76 (t, 1H), 6.09 (d, 2H), 6.12 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 9.75 (br, 1H)。
[実施例１２]
2-(2-ナフチルオキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド
Figure 2011006435
2-(2-ナフトキシ)ヘキサン酸 (0.39 g, 75%)は、一般的手順Ｂに従って、2-ブロモヘキサン酸 (0.39 g, 2.0 mmol)及び2-ナフトール (0.29 g, 2.0 mmol)から調製した。THF (3 ml)中のこの粗製酸溶液(65 mg, 0.25 mmol)は、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(2-ナフチルオキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド (62 mg, 73%)を得た。
LCMS (m/z): 341 (M + H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.90 (t, 3H), 1.32-1.56 (m, 4H), 2.03-2.11 (m, 2H), 4.95 (t, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.15-7.51 (m, 5H), 7.70 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 9.77 (br, 1H)。
[実施例１３]
2-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド
Figure 2011006435
2-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ヘキサン酸 (0.34 g, 71%)は、一般的手順Ｂに従って、2-ブロモヘキサン酸 (0.39 g, 2.0 mmol)及び2,4-ジフルオロフェノール(0.26 g, 2.0 mmol)から調製した。THF (3 ml)中のこの粗製酸溶液 (61 mg, 0.25 mmol)は、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド (61 mg, 74%)を得た。
LCMS (m/z): 327 (M + H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25-1.54 (m, 7H), 1.98-2.05 (m, 2H), 4.69 (t, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.86-7.01 (m, 3H), 7.58 (m, 1H), 10.9 (br, 1H)。
[実施例１４]
2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド
Figure 2011006435
2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)ヘキサン酸 (0.4 g, 82%)は、一般的手順Ｂに従って、2-ブロモヘキサン酸 (0.39 g, 2.0 mmol)及び3,4-ジフルオロフェノール(0.26 g, 2.0 mmol)から調製した。THF (3 ml)中のこの粗製酸溶液(61 mg, 0.25 mmol)は、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド (71 mg, 88%)を得た。
LCMS (m/z): 327 (M + H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.89 (t, 3H), 1.32-1.50 (m, 4H), 1.97-2.03 (m, 2H), 4.69 (t, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 7.03-7.11 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 10.1 (br, 1H)。
[実施例１５]
2-(1,3-ベンゾジオキソール（Benzoジoxol)-5-イルオキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド
Figure 2011006435
2-(3,4-メチレンジオキシフェノキシ)ヘキサン酸 (0.42 g, 83%)は、一般的手順Ｂに従って、2-ブロモヘキサン酸 (0.39 g, 2.0 mmol)及び3,4-メチレンジオキシフェノール (0.28 g, 2.0 mmol)から調製した。THF (3 ml)中のこの粗製酸溶液(63 mg, 0.25 mmol)は、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルオキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド (75 mg, 91%)を得た。
LCMS (m/z): 335 (M + H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.89 (t, 3H), 1.31-1.49 (m, 4H), 1.95 (m, 2H), 4.65 (t, 1H), 5.93 (m, 2H), 6.33 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.47 (m, 1H), 9.89 (br, 1H)。
[実施例１６]
2-(4-メチルスルホニルフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド
Figure 2011006435
2-(4-メチルスルホニルフェノキシ)ヘキサン酸 (0.37 g, 66%)は、一般的手順Ｂに従って、2-ブロモヘキサン酸 (0.39 g, 2.0 mmol)及び4-メチルスルホニルフェノール (0.35 g, 2.0 mmol)から調製した。THF (3 ml)中のこの粗製酸溶液 (70 mg, 0.25 mmol)は、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(4-メチルスルホニルフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド (80 mg, 88%)を得た。
LCMS (m/z): 369 (M + H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.90 (t, 3H), 1.35-1.52 (m, 4H), 2.07 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 4.87 (t, 1H), 7.02 (dd, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 10.45 (br, 1H)。
[実施例１７]
2-(2,4,6-トリクロロフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド
Figure 2011006435
2-(2,4,6-トリクロロフェノキシ)ヘキサン酸 (0.48 g, 76%)は、一般的手順Ｂに従って、2-ブロモヘキサン酸 (0.39 g, 2.0 mmol)及び2,4,6-トリクロロフェノール (0.4 g, 2.0 mmol)から調製した。THF (3 ml)中のこの粗製酸溶液(80 mg, 0.25 mmol)は、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(2,4,6-トリクロロフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド (77 mg, 79%)を得た。
LCMS (m/z): 393 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.87 (t, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.85-2.09 (m, 2H), 4.92 (t, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 10.24 (br, 1H)。
[実施例１８]
2-(2,4-ジクロロフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド
Figure 2011006435
2-(2,4-ジクロロフェノキシ)ヘキサン酸 (0.4 g, 72%)は、一般的手順Ｂに従って、2-ブロモヘキサン酸 (0.39 g, 2.0 mmol)及び2,4-ジクロロフェノール (0.33 g, 2.0 mmol)から調製した。THF (3 ml)中のこの粗製酸溶液 (69 mg, 0.25 mmol)は、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(2,4-ジクロロフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド (81 mg, 91%)を得た。
LCMS (m/z): 359 (M + H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.90 (t, 3H), 1.32-1.50 (m, 4H), 2.04-2.08 (m, 2H), 4.80 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 9.98 (br, 1H)。
[実施例１９]
2-(4-フェノキシフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド
Figure 2011006435
2-(4-フェノキシフェノキシ)ヘキサン酸 (0.52 g, 87%)は、一般的手順Ｂに従って、2-ブロモヘキサン酸 (0.39 g, 2.0 mmol)及び4-フェノキシフェノール (0.37 g, 2.0 mmol)から調製した。THF (3 ml)中のこの粗製酸溶液(75 mg, 0.25 mmol)は、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(4-フェノキシフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド (87 mg, 92%)を得た。
LCMS (m/z): 383 (M + H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.90 (t, 3H), 1.33-1.54 (m, 4H), 2.01 (m, 2H), 4.72 (t, 1H), 6.87-7.08 (m, 8H), 7.30 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 10.07 (br, 1H)。
[実施例２０]
2-(4-シアノフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド
Figure 2011006435
2-(4-シアノフェノキシ)ヘキサン酸 (0.35 g, 75%)は、一般的手順Ｂに従って、2-ブロモヘキサン酸 (0.39 g, 2.0 mmol)及び4-シアノフェノール (0.24 g, 2.0 mmol)から調製した。THF (3 ml)中のこの粗製酸溶液(58 mg, 0.25 mmol)は、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(4-シアノ-フェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド (67 mg, 86%)を得た。
LCMS (m/z): 316 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.91 (t, 3H), 1.32-1.49 (m, 4H), 2.02-2.06 (m, 2H), 4.85 (t, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 9.65 (br, 1H)。
[実施例２１]
2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド
Figure 2011006435
2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ)ヘキサン酸 (0.50 g, 82%)は、一般的手順Ｂに従って、2-ブロモヘキサン酸 (0.39 g, 2.0 mmol)及び2-クロロ-5-ヒドロキシベンゾトリフルオリド (0.39 g, 2.0 mmol)から調製した。THF (3 ml)中のこの粗製酸溶液(77 mg, 0.25 mmol)は、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド (80 mg, 82%)を得た。
LCMS (m/z): 393 (M + H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.91 (t, 3H), 1.35-1.49 (m, 4H), 2.00-2.04 (m, 2H), 4.79 (t, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.25-7.49 (m, 3H), 9.90 (br, 1H)。
[実施例２２]
2-(4-メトキシフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘプタンアミド
Figure 2011006435
DMF (4 ml)中の4-メトキシフェノール(0.25 g, 2.0 mmol)及びカリウム t-ブトキシド (235 mg, 2.1 mmol)の混合物に、DMF (2 ml)中のエチル 2-ブロモヘプタノエート (0.47 g, 2.0 mmol)溶液を、0°Cで急速に添加した。この反応混合物を、25°Cで15時間攪拌した。内容物を、水(20 ml)に注ぎ、エーテル(2x20 ml)で抽出した。この併せた抽出物を濃縮し、残渣をTHF (5 ml)に溶解した。このTHF溶液に、1 Nの水酸化リチウム(10 ml)を添加し、内容物を2時間攪拌した。得られた混合物を、1 N冷却HCl (10 ml)に注ぎ、エーテル(2x20 ml)で抽出した。この併せた抽出物を、鹹水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して所望の酸(0.43 g, 82%)を得た。
THF (3 ml)中のこの粗製酸溶液(63 mg, 0.25 mmol)は、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(4-メトキシフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘプタンアミド (65 mg, 78%)を得た。
LCMS (m/z): 335 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.86 (t, 3H), 1.27-1.30 (m, 2H), 1.46-1.51 (m, 2H), 1.94-1.99 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.67 (t, 1H), 6.77-6,87 (m, 4H), 7.00 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 10.15 (br, 1H)。
[実施例２３]
2-(4-フルオロフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘプタンアミド
Figure 2011006435
DMF (4 ml)中の4-フルオロフェノール(0.22 g, 2.0 mmol)及びカリウム t-ブトキシド (235 mg, 2.1 mmol)の混合物に、DMF (2 ml)中のエチル 2-ブロモヘプタノエート溶液(0.47 g, 2.0 mmol)を、0°Cで急速に添加した。この反応混合物は、25°Cで15時間攪拌した。内容物を、水(20 ml)に注ぎ、エーテル(2x20 ml)で抽出した。この併せた抽出物を濃縮し、残渣をTHF (5 ml)に溶解した。このTHF溶液に、1 N 水酸化リチウム(10 ml)を添加し、内容物を2時間攪拌した。得られた混合物は、1 N 冷却HCl(10 ml)に注ぎ、エーテル(2x20 ml)で抽出した。この併せた抽出物は、鹹水で洗浄し、乾燥させ(anhyd Na2SO4)、真空中で濃縮させて、所望の酸(0.35 g, 74%)を得た。
THF (3 ml)中のこの粗製酸溶液(60 mg, 0.25 mmol)は、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(4-フルオロフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘプタンアミド (65 mg, 78%)を得た。
LCMS (m/z): 323 (M + H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.86 (t, 3H), 1.29 (m, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.98-2.01 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 6.84-7.00 (2 m, 4H), 7.01 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 10.00 (br, 1H)。
[実施例２４]
2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-3-シクロペンチル-N-1,3-チアゾール-2-イルプロピオンアミド
Figure 2011006435
2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-3-シクロペンチルプロピオン酸(0.43 g, 72%)は、一般的手順Ｂに従って、2-ブロモ-3-シクロペンチルプロピオン酸(0.44 g, 2.0 mmol)及び3,4-ジクロロフェノール (0.33 g, 2.0 mmol)から調製した。THF (3 ml)中のこの粗製酸溶液(75 mg, 0.25 mmol)は、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド (75 mg, 78%)を得た。
LCMS (m/z): 385 (M + H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.16 (m, 2H), 1.50-2.08 (several m, 9H), 4.73 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 10.50 (br, 1H)。
[実施例２５]
2-(4-メトキシフェノキシ)-3-シクロペンチル-N-1,3-チアゾール-2-イルプロピオンアミド
Figure 2011006435
2-(4-メトキシフェノキシ)-3-シクロペンチルオキシプロピオン酸(0.36 g, 68%)は、一般的手順Ｂに従って、2-ブロモ-3-シクロペンチルプロピオン酸(0.44 g, 2.0 mmol)及び4-メトキシフェノール(0.25 g, 2.0 mmol)から調製した。THF (3 ml)中のこの粗製酸溶液(65 mg, 0.25 mmol)は、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(4-メトキシフェノキシ)-3-シクロペンチル-N-1,3-チアゾール-2-イルプロピオンアミド (73 mg, 85%)を得た。
LCMS (m/z): 347 (M + H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.16 (m, 2H), 1.50-2.08 (several m, 9H), 3.75 (s, 3H), 4.67 (m, 1H), 6.81 (m, 4H), 7.00 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 10.59 (br, 1H)。
[実施例２６]
2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸 チアゾール-2-イルアミド
Figure 2011006435
無水 THF (6 ml)中のエチル2-ヒドロキシヘキサノエート(0.32 g, 2.0 mmol), 4-クロロベンゼンチオール (0.35 g, 2.4 mmol)及びトリフェニルホスフィン (0.63 g, 2.4 mmol)の混合物に、0℃で攪拌しながら、滴状のジイソプロピル アゾジカルボキシレート (0.47 ml, 2.4 mmol)を添加した。この混合物を、0°Cで1時間攪拌し、次いで、25°Cで8時間攪拌した。溶媒を取り除き、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー[シリカ,エチルアセテート-ヘキサン(1:20)]で精製し、エチル2-(4-クロロフェニルチオ)ヘキサノエート (0.22 g, 35%)を得た。これをTHF (4 ml)に溶解し、1 Mの水酸化リチウム溶液(10 ml)を添加し、得られた混合物を25°Cで2時間攪拌した。希HClで酸性化し、続いてエーテル(2x20 ml)で抽出し、2-(4-クロロフェニルチオ)ヘキサン酸 (183 mg, 91%)を得た。
THF (3 ml)中のこの酸溶液(64 mg, 0.25 mmol)は、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸 チアゾール-2-イルアミド (74 mg, 82%)を得た。
LCMS (m/z): 341 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.89 (t, 3H), 1.33-1.56 (m, 4H), 1.82 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 3.74 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 11.52 (br, 1H)。
[実施例２７]
2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸 ピリジン-2-イルアミド
Figure 2011006435
THF (3 ml)中の2-(4-クロロフェニルチオ)ヘキサン酸 (64 mg, 0.25 mmol)溶液を、一般的手順Eに従って、2-アミノピリジン(56 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸 ピリジン-2-イルアミド (70 mg, 85%)を得た。
LCMS (m/z): 335 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.91 (t, 3H), 1.35-1.56 (m, 4H), 1.82-1.87 (m, 1H), 1.96-2.02 (m, 1H), 3.73 (t, 1H), 7.03-7.06 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 2H), 7.30-7.33 (m, 2H), 7.67-7.71 (m, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.26-8.28 (m, 1H), 8.80 (br, 1H)。
[実施例２８]
2-(インドリン（Indolin）-1-イル)-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ヘキサンアミド
Figure 2011006435
2-ブロモ-N-1,3-チアゾール-2-イルヘプタンアミドは、手順Ｅに記載したように、2-ブロモヘキサン酸 (0.19 g, 1 mmol)及び2-アミノチアゾール (0.1 g, 1 mmol)から調製した。この反応混合物に、インドリン (0.3 g, 2.5 mmol)を添加し、80°Cで12時間熱した。この反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー (シリカ, ヘキサン中 10-20%エチルアセテート)で精製し、2-(インドリン-1-イル)-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ヘキサンアミド (120 mg, 38%)を得た。
LCMS (m/z): 316 (M + H) +。
[実施例２９]
3-(4-クロロフェニル)-N-ピリジン-2-イル-3-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルアミノ)プロパンアミド
Figure 2011006435
3-(4-クロロフェニル)-N-ピリジン-2-イル-3-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルアミノ)プロパンアミド (206 mg, 55%)は、一般的手順Ｆに従って、3-N-Boc-3-(4-クロロ フェニル)プロピオン酸(300 mg, 1 mmol), 2-アミノ ピリジン (225 mg, 2.4 mmol )及び4-テトラヒドロチオピランオン (127 mg, 1.1 mmol)から調製した。
LCMS (m/z): 377 (M + 2 H) +。
[実施例３０]
3-(4-クロロフェニル)-3-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルアミノ)-N-1,3-チアゾール-2-イルプロパンアミド
Figure 2011006435
3-(4-クロロフェニル)-3-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルアミノ)-N-1,3-チアゾール-2-イルプロパンアミド (198 mg, 52%)は、一般的手順Ｆに従って、3-N-Boc-3-(4-クロロ フェニル)プロピオン酸(300 mg, 1 mmol), 2-アミノチアゾール(240 mg, 2.4 )及び4-テトラヒドロチオピランオン(127 mg, 1.1 mmol)から調製した。
LCMS (m/z): 383 (M + 2 H) +。
[実施例３１]
2-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-2-(4-クロロフェニル)-N-ピリジン-2-イルアセトアミド
Figure 2011006435
無水エーテル(10 ml)中の4-クロロマンデル酸（chloromandalic acid）メチルエステル(402 mg, 2 mmol)及び3,4-ジクロロベンジル ブロミド(0.48 g, 2 mmol)溶液を、酸化銀(1 g)のエーテル懸濁液(10 ml)に添加し、２日間攪拌した。全ての固体を濾過し、濾液をカラムクロマトグラフィー(シリカ, ヘキサン中 10%エチルアセテート)で濃縮及び精製し、対応するエステルを得た。このエステルを、手順Ａに記載されたように加水分解し、2-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-2-(4-クロロフェニル)酢酸(358 mg, 52%)を得た。THF中のこの酸溶液(86 mg, 0.25 mmol)を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノピリジン(57 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-2-(4-クロロフェニル)-N-ピリジン-2-イルアセトアミド (72 mg, 68 %)を得た。
LCMS (m/z): 421 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.52 (dd, 2H), 4.90 (s, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.37-7.44 (m, 6H), 7.68 (m, 1H), 8.15 (dd,1H), 8.29 (m, 1H), 9.06 (br, 1H)。
[実施例３２]
2-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-2-(4-クロロフェニル)-N-1,3-チアゾール-2-イルアセトアミド
Figure 2011006435
THF中の2-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-2-(4-クロロフェニル)酢酸(86 mg, 0.25 mmol)を、一般的手順Eに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-2-(4-クロロフェニル)-N-1,3-チアゾール-2-イルアセトアミド(68 mg, 65%)を得た。
LCMS (m/z): 427 (M + H) +。
[実施例３３]
2-(4-クロロフェニル)-2-(4-メチルフェノキシ)-N-ピリジン-2-イルアセトアミド
Figure 2011006435
2-(4-メチル-フェノキシ)-2-(4-クロロフェニル)酢酸(276 mg, 50%)は、一般的手順Ａに従って、4-クロロ-マンデル酸メチルエステル(402 mg, 2 mmol), 4-メチル フェノール (260 mg 2.4 mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液(70 mg, 0.25 mmol)を、通常の手順Eに従って、2-アミノピリジン(60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(4-クロロフェニル)-2-(4-メチルフェノキシ)-N-ピリジン-2-イルアセトアミド (63 mg, 72%)を得た。
LCMS (m/z): 354 (M+H) +。
[実施例３４]
2-(4-クロロフェニル)-2-(4-メチルフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルアセトアミド
Figure 2011006435
THF中の2-(4-メチル-フェノキシ)-2-(4-クロロフェニル)酢酸(70 mg, 0. 25 mmol)溶液を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(4-クロロフェニル)-2-(4-メチルフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルアセトアミド (66 mg, 74%)を得た。
LCMS (m/z): 359 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.26 (s, 3H), 5.70 (s, 1H), 6.81 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.05-7.08 (dd, 2H), 7.34-7.36 (dd, 2H), 7.47-7.50 (m, 3 H), 10.06 (br, 1H)。
[実施例３５]
2-(4-ブロモフェノキシ)-2-(4-クロロフェニル)-N-ピリジン-2-イルアセトアミド
Figure 2011006435
2-(4-ブロモフェノキシ)-2-(4-クロロフェニル)酢酸(450 mg, 54%)は、一般的手順Ａに従って、4-クロロマンデル酸メチルエステル(402 mg, 2 mmol), 4-ブロモフェノール(415 mg, 2.4 mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液(104 mg, 0.25 mmol)は、一般的手順Ｅに従って、2-アミノピリジン(56 mg, 0. 6 mmol)と反応させ、2-(4-ブロモフェノキシ)-2-(4-クロロフェニル)-N-ピリジン-2-イルアセトアミド (75 mg, 72%)を得た。
LCMS (m/z): 418 (M+ H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.59 (s, 1H), 6.84 (dd, 2H), 7.05-7.09 (dd, 1H), 7.31-7.38 (dd, 4H), 7.48-7.50 (dd, 2H), 7.67-7.72 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.29-8.30 (dd, 1H), 9.04 (br, 1H)。
[実施例３６]
2-(4-ブロモフェノキシ)-2-(4-クロロフェニル)-N-1,3-チアゾール-2-イルアセトアミド
Figure 2011006435
THF中の2-(4-ブロモフェノキシ)-2-(4-クロロフェニル)酢酸(104 mg, 0.25 mmol)溶液を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.60 mmol)と反応させ、2-(4-ブロモフェノキシ)-2-(4-クロロフェニル)-N-1,3-チアゾール-2-イルアセトアミド (78 g, 74%)を得た。
LCMS (m/z): 424 (M+ H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.70 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.02-7.03 (d, 1H), 7.35-7.40 (m, 4H), 7.45-7.48 (m, 3H), 10.13 (br, 1H)。
[実施例３７]
2-(4-クロロフェニル)-2-(4-フルオロフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルアセトアミド
Figure 2011006435
2-(4-フルオロフェノキシ)-2-(4-クロロフェニル)酢酸(296 mg, 53%)は、一般的手順Ａに従って、4-クロロ-マンデル酸メチルエステル(402 mg, 2 mmol), 4-フルオロフェノール(269 mg, 2.4 mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液(70 mg, 0.25 mmol)は、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.60 mmol)と反応させ、2-(4-クロロフェニル)-2-(4-フルオロフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルアセトアミド (71 mg, 78%)を得た。
LCMS (m/z): 363 (M+ H) +。
[実施例３８]
2-(4-クロロフェニル)-2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-N-ピリジン-2-イルアセトアミド
Figure 2011006435
2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-2-(4-クロロフェニル)酢酸(363 mg, 55%)は、一般的手順Ａに従って、4-クロロ-マンデル酸メチルエステル(402 mg, 2 mmol), 3,4-ジクロロフェノール (390 mg 2.4 mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液(83 mg, 0.25 mmol)は、一般的手順Ｅに従って、2-アミノピリジン(56 mg, 0.60 mmol)と反応させ、2-(4-クロロフェニル)-2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-N-ピリジン-2-イルアセトアミド (82 mg, 80%)を得た。
LCMS (m/z): 408 (M+ H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.92 (s, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.05-7.08 (dd, 2H), 7.7.34-7.36 (dd, 2H), 7.7.47-7.50 (m, 2H), 10.06 (br, 1H)。
[実施例３９]
2-(4-ブロモフェノキシ)-2-(4-ブロモフェニル)-N-ピリジン-2-イルアセトアミド
Figure 2011006435
2-(4-ブロモフェノキシ)-2-(4-ブロモフェニル)酢酸(461 mg, 60%)は、一般的手順Ａに従って、4-ブロモマンデル酸メチルエステル(490 mg, 2 mmol)及び4-ブロモフェノール(415 mg, 2.4 mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液(96 mg, 0.25 mmol)は、一般的手順Ｅに従って、2-アミノピリジン(56 mg, 0.60 mmol)と反応させ、2-(4-ブロモフェノキシ)-2-(4-ブロモフェニル)-N-ピリジン-2-イルアセトアミド (104 mg 90%)を得た。
LCMS (m/z): 463 (M+ H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.57 (s, 1H), 6.84 (d, 2H), 7.06-7.09 (t, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.78-7.72 (t, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 9.03 (s, 1H)。
[実施例４０]
2-(4-ブロモフェノキシ)-2-(4-ブロモフェニル)-N-1,3-チアゾール-2-イルアセトアミド
Figure 2011006435
THF中の2-(4-ブロモフェノキシ)-2-(4-ブロモフェニル)酢酸(96 mg, 0.25 mmol)溶液を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.60 mmol)と反応させ、2-(4-ブロモフェノキシ)-2-(4-ブロモフェニル)-N-1,3-チアゾール-2-イルアセトアミド (103 g, 88%)を得た。
LCMS (m/z): 469 (M+ H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.68 (s, 1H), 6.76-6.78 (dd, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 10.36 (br, 1H)。
[実施例４１]
2-(4-ブロモフェニル)-2-(4-メチルフェノキシ)-N-ピリジン-2-イルアセトアミド
Figure 2011006435
2-(4-メチルフェノキシ)-2-(4-ブロモフェニル)酢酸(372 mg, 58%)は、一般的手順Ａに従って、4-ブロモマンデル酸（bromo mandelic acid）メチルエステル(490 mg, 2 mmol), 4-メチルフェノール (260 mg, 2.4 mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液(80 mg, 0.25 mmol)は、一般的手順Ｅに従って、2-アミノピリジン(56 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(4-ブロモフェニル)-2-(4-メチルフェノキシ)-N-ピリジン-2-イルアセトアミド (89 mg, 90%)を得た。
LCMS (m/z): 398 (M+ H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.27 (s, 3H), 5.58 (s, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.07 (d, 3H), 7.45-7.52 (m, 4H), 7.69 (t, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 9.11 (s, 1H)。
[実施例４２]
2-(4-ブロモフェニル)-2-(4-フルオロフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルアセトアミド
Figure 2011006435
2-(4-フルオロフェノキシ)-2-(4-ブロモフェニル)酢酸(472 mg, 58%)は、一般的手順Ａに従って、4-ブロモマンデル酸メチルエステル(490 mg, 2 mmol)及び4-フルオロフェノール(268 mg, 2.4 mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液(81 mg, 0.25 mmol)は、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 6.0 mmol)と反応させ、2-(4-ブロモフェニル)-2-(4-フルオロフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルアセトアミド (73g, 72%)を得た。
LCMS (m/z): 408 (M+ H) +。
[実施例４３]
2-(4-ブロモフェニル)-2-フェノキシ-N-1,3-チアゾール-2-イルアセトアミド
Figure 2011006435
2-フェノキシ-2-(4-ブロモフェニル)酢酸(319 mg, 52%)は、一般的手順Ａに従って、4-ブロモマンデル酸メチルエステル(490 mg, 2 mmol), フェノール(226 mg, 2.4mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液(76.78 mg, 0.25 mmol)は、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(4-ブロモフェニル)-2-フェノキシ-N-1,3-チアゾール-2-イルアセトアミド (82 mg, 85%)を得た。
LCMS (m/z): 390 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.73 (s, 1H), 6.88-6.90 (dd, 2H), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.24-7.28 (t, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.48-7.49 (dd, 1H), 7.50 (d, 2H), 10.50 (br, 1H)。
[実施例４４]
2-(4-フルオロフェノキシ)-2-(4-フルオロフェニル)-N-ピリジン-2-イルアセトアミド
Figure 2011006435
2-(4-フルオロフェノキシ)-2-(4-フルオロフェニル)酢酸(317 mg, 60%)は、一般的手順Ａに従って、4-フルオロマンデル酸メチルエステル(368 mg, 2 mmol)及び4-フルオロフェノール(268 mg, 2.4 mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液(66 mg, 0.25 mmol)は、一般的手順Ｅに従って、2-アミノピリジン(5 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(4-フルオロフェノキシ)-2-(4-フルオロフェニル)-N-ピリジン-2-イルアセトアミド (73 mg, 76%)を得た。
LCMS (m/z): 341 (M +H) +。
[実施例４５]
2-(4-フルオロフェノキシ)-2-(4-フルオロフェニル)-N-1,3-チアゾール-2-イルアセトアミド
Figure 2011006435
THF中の2-(4-フルオロフェノキシ)-2-(4-フルオロフェニル)酢酸(66 mg g, 0.25 mmol)溶液を、一般的手順Ｅに従って、2- アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(4-フルオロフェノキシ)-2-(4-フルオロフェニル)-N-1,3-チアゾール-2-イルアセトアミド (73 mg, 84%)を得た。
LCMS (m/z): 347 (M +H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.72 (d, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.02 m, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 10.42 (br, 1H)。
[実施例４６]
2-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メチルフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルアセトアミド
Figure 2011006435
2-(4-メチルフェノキシ)-2-(4-フルオロフェニル)酢酸(264 mg, 50%)は、一般的手順Ａに従って、4-フルオロマンデル酸メチルエステル(368 mg, 2 mmol)及び4-メチルフェノール (259 mg, 2.4 mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液(66 mg, 0.25 mmol)は、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メチルフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルアセトアミド (69 mg, 80%)を得た。
LCMS (m/z): 347 (M +H) +。
[実施例４７]
2-(4-フルオロフェニル)-2-フェノキシ-N-1,3-チアゾール-2-イルアセトアミド
Figure 2011006435
THF中の2-フェノキシ-2-(4-フルオロフェニル)酢酸(62 mg 0.25 mmol)溶液を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(4-フルオロフェニル)-2-フェノキシ-N-1,3-チアゾール-2-イルアセトアミド (62 mg, 75%)を得た。
LCMS (m/z): 329 (M + H) +。
[実施例４８]
2-(4-ブロモフェノキシ)-2-(4-フルオロフェニル)-N-ピリジン-2-イルアセトアミド
Figure 2011006435
2-(4-ブロモフェノキシ-2-(4-フルオロフェニル)酢酸(338 mg, 52%)は、一般的手順Ａに従って、4-フルオロマンデル酸メチルエステル(368 mg, 2 mmol)及び4-ブロモフェノール(415mg, 2.4 mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液 (81 mg, 0.25 mmol)を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノピリジン(56 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(4-ブロモフェノキシ)-2-(4-フルオロフェニル)-N-ピリジン-2-イルアセトアミド (86 mg, 86%)を得た。
LCMS (m/z): 402 (M + H) +。
[実施例４９]
2-(4-フルオロフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
Figure 2011006435
2-(4-フルオロフェノキシ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)酢酸(390 mg, 62%)は、一般的手順Ａに従って、4-トリフルオロメチルマンデル酸メチルエステル(468 mg, 2 mmol)及び4-フルオロフェノール(269 mg, 2.4 mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液(79 mg, 0.5 mmol)を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(4-フルオロフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド (87 mg, 88%)を得た。
LCMS (m/z): 397 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.67 (s, 1H), 6.83 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 10.60 (br, 1H)。
[実施例５０]
2-(4-ブロモフェノキシ)-N-ピリジン-2-イル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
Figure 2011006435
2-(4-ブロモフェノキシ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)酢酸(405 mg, 54%)は、一般的手順Ａに従って、4-トリフルオロメチルマンデル酸メチルエステル(468 mg, 2 mmol)及び4-ブロモフェノール(415 mg, 2.4 mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液(94 mg, 0.25 mmol)を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノピリジン(56 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(4-ブロモフェノキシ)-N-ピリジン-2-イル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド (102 mg, 90%)を得た。
LCMS (m/z): 452 (M +H) +。
[実施例５１]
2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-1,3-チアゾール-2-イルアセトアミド
Figure 2011006435
2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-2-(3,4-ジクロロフェニル)酢酸(400 mg, 55%)は、一般的手順Ａに従って、3,4-ジクロロマンデル酸メチルエステル(468 mg, 2 mmol)及び3,4-ジクロロフェノール (389 mg 2.4 mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液(91 mg, 0.25 mmol)を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-1,3-チアゾール-2-イルアセトアミド (72 mg, 65 %)を得た。
LCMS (m/z): 447 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.94 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.14-7.16 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.44-7.45 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 11.04 (br, 1H)。
[実施例５２]
2-シクロペンチルスルファニル-2-フェニル-N-1, 3-チアゾール-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
2-シクロペンチルチオ-2-フェニル酢酸(330 mg, 70%)は、一般的手順Ｃに従って、2-ブロモフェニル酢酸メチルエステル(458 mg, 2 mmol)及びシクロペンタンチオール (245 mg, 2.4 mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液(59 mg, 0.25 mmol)を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ2-シクロペンチルスルファニル-2-フェニル-N-1,3-チアゾール-2-イル-アセトアミド (63 mg, 79%)を得た。
LCMS (m/z): 319 (M+ 1H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48-1.55 (m, 4H), 1.72 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.26-7.36 (m, 5H), 8.38 (dd, 1H),及び10.9 (br, 1H)。
[実施例５３]
2-シクロペンチルスルファニル-2-フェニル-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
THF中の2-シクロペンチルチオ-2-フェニル酢酸(59 mg, 0.25 mmol)溶液を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノピリジン(60 mg, 0.6 mmol)と反応させ2-シクロペンチルスルファニル-2-フェニル-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド (59 mg, 75%)を得た。
LCMS (m/z): 313 (M + H) +
LCMS (m/z): 314 (M+ 2H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.56-1.60 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.26-7.36 (m, 5H), 7.70 (t, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.29 (dd, 1H),及び9.26 (br, 1H)。
[実施例５４]
2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-フルオロフェニル)-N-1, 3-チアゾール-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
2-シクロペンチルチオ-2-(4-フルオロフェニル)酢酸(345 mg, 68%)は、一般的手順Ｃに従って、2-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)酢酸メチルエステル(494 mg, 2 mmol)及びシクロペンタンチオール (245 mg, 2.4 mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液(64 mg, 0.25 mmol)を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-フルオロフェニル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-アセトアミド (59 mg, 70%)を得た。
LCMS (m/z): 337 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48-1.62 (m, 4H), 1.68-1.78 (m, 2H), 1.94-2.04 (m, 2H), 3.06-3.15 (m, 1H), 4.79 (d, 1H), 7.01-7.05 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 10.79 (br, 1H)。
[実施例５５]
2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-フルオロフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
THF中の2-シクロペンチルチオ-2-(4-フルオロフェニル)酢酸(64 mg, 0.25 mmol)溶液を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノピリジン(57 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-フルオロフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド (60 mg, 72%)を得た。
LCMS (m/z): 331 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.50-1.62 (m, 4H), 1.69-1.80 (m, 2H), 1.87-2.08 (m, 2H), 3.09-3.16 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 7.01-7.07 (m, 3H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.70-7.72 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.29-8.31 (m, 1H), 9.26 (br, 1H)。
[実施例５６]
2-シクロペンチルスルファニル-2-(3-クロロフェニル)-N-1, 3-チアゾール-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
2-シクロペンチルチオ-2-(3-クロロフェニル)酢酸(351 mg, 65%)は、一般的手順Ｃに従って、2-ブロモ-2-(3-クロロフェニル)酢酸メチルエステル(527 mg, 2 mmol)及びシクロペンタンチオール (245 mg, 2.4 mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液(68 mg, 0.25 mmol)を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ2-シクロペンチルスルファニル-2-(3-クロロフェニル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-アセトアミド (63 mg, 72%)を得た。
LCMS (m/z): 353 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48-1.60 (m, 4H), 1.68-1.76 (m, 2H), 1.94-2.04 (m, 2H), 3.06-3.14 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 7.04-7.05 (d, 1H), 7.27-7.29 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.49-7.50 (d, 1H), 10.88 (br, 1H)。
[実施例５７]
2-シクロペンチルスルファニル-2-(3-クロロフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
THF中の2-シクロペンチルチオ-2-(3-クロロフェニル)酢酸(68 mg, 0.25 mmol)溶液を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノピリジン(57 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-シクロペンチルスルファニル-2-(3-クロロフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド (59 mg, 68%)を得た。
LCMS (m/z): 347 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.52-1.64 (m, 4H), 1.70-1.84 (m, 2H), 1.89-2.08 (m, 2H), 3.09-3.15 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 7.02-7.10 (m, 3H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.70-7.72 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.32-8.33 (m, 1H), 9.34 (br, 1H)。
[実施例５８]
2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-クロロ)フェニル-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
2-シクロペンチルチオ-2-(4-クロロフェニル)酢酸(390 mg, 72%)は、一般的手順Ｃに従って、2-ブロモ-2-(4-クロロフェニル)酢酸メチルエステル(528 mg, 2 mmol)及びシクロペンタンチオール (245 mg, 2.4 mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液(68 mg, 0.25 mmol)を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノピリジン(60 mg, 0.6 mmol)と反応させ2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-クロロフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド (62 mg, 72%)を得た。
LCMS (m/z): 347 (M +H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.52-1.63 (m, 4H), 1.72-1.85 (m, 2H), 1.89-2.10 (m, 2H), 3.09-3.16 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 7.02-7.09 (m, 3H), 7.42-7.44 (m, 2H), 7.71-7.73 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.31-8.32 (m, 1H), 9.25 (br, 1H)。
[実施例５９]
2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-ブロモフェニル)-N-1, 3-チアゾール-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
2-シクロペンチルチオ-2-(4-ブロモフェニル)酢酸(441 mg, 70%)は、一般的手順Ｃに従って、2-ブロモ-2-(4-ブロモフェニル)酢酸メチルエステル(616 mg, 2 mmol)及びシクロペンタンチオール (245 mg, 2.4 mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液(79 mg, 0.25 mmol)を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-ブロモフェニル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-アセトアミド (71 mg, 72%)を得た。
LCMS (m/z): 398 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48-1.61 (m, 4H), 1.68-1.76 (m, 2H), 1.96-2.02 (m, 2H), 3.07-3.12 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.28-7.30 (dd, 1H), 7.37-7.44 (m, 1H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 10.65 (br, 1H)。
[実施例６０]
2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-ブロモフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
THF中の2-シクロペンチルチオ-2-(4-ブロモフェニル)酢酸(79 mg, 0.25 mmol)溶液を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノピリジン(57 mg, 0.6 mmol)と反応させ2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-ブロモフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド (73 mg, 75%)を得た。
LCMS (m/z): 392 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.50-1.64 (m, 4H), 1.69-1.83 (m, 2H), 1.87-2.10 (m, 2H), 3.09-3.17 (p, 1H), 4.65 (s, 1H), 7.05-7.08 (dd, 1H), 7.31-7.36 (dd, 2H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.29-8.30 (m, 1H), 9.23 (br, 1H)。
[実施例６１]
2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-メトキシフェニル)-N-1, 3-チアゾール-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
2-シクロペンチルチオ-2-(4-メトキシフェニル)酢酸(319 mg, 60%)は、一般的手順Ｄに従って、4-メトキシマンデル酸メチルエステル(392 mg, 2 mmol)及びシクロペンタンチオール (245 mg, 2.4 mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液(67 mg, 0.25 mmol)を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-メトキシフェニル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-アセトアミド (65 mg, 75%)を得た。
LCMS (m/z): 349 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.46-1.63 (m, 4H), 1.68-1.78 (m, 2H), 1.93-2.06 (m, 2H), 3.06-3.13 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.75 (s, 1H), 6.84-6.88 (m, 2H), 7.00-7.02 (dd, 1H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.46-7.48 (dd, 1H), 10.41 (br, 1H)。
[実施例６２]
2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-メトキシフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
THF中の2-シクロペンチルチオ-2-(4-メトキシフェニル)酢酸(67 mg, 0.25 mmol)溶液を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノピリジン(60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-メトキシフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド (60 mg, 70%)を得た。
LCMS (m/z): 343 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.50-1.66 (m, 4H), 1.69-1.81 (m, 2H), 1.86-2.07 (m, 2H), 3.09-3.16 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.67 (s, 1H), 6.85-6.87 (m, 2H), 7.03-7.04 (m, 1H), 7.25-7.38 (m, 2H), 7.66-7.71 (m, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.28-8.30 (m, 1H), 9.14 (br, 1H)。
[実施例６３]
2-シクロペンチルスルファニル-2-(3-シアノフェニル)-N-1, 3-チアゾール-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
2-シクロペンチルチオ-2-(3-シアノフェニル)酢酸(323 mg, 62%)は、一般的手順Ｄに従って、3-シアノマンデル酸メチルエステル(382 mg, 2 mmol)及びシクロペンタンチオール (245 mg, 2.4 mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液(65 mg, 0.25 mmol)を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-シクロペンチルスルファニル-2-(3-シアノフェニル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-アセトアミド (64 mg, 74%)を得た。
LCMS (m/z): 344 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48-1.61 (m, 4H), 1.68-1.78 (m, 2H), 1.91-2.20 (m, 2H), 3.05-3.12 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 7.07-7.08 (d, 1H), 7.45-7.47 (t, 1H), 7.50-7.51 (d, 1H), 7.58-7.60 (d, 1H), 7.68-7.70 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 11.28 (br, 1H)。
[実施例６４]
2-シクロペンチルスルファニル-2-(3-シアノフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
THF中の2-シクロペンチルチオ-2-(3-シアノフェニル)酢酸(65 mg, 0.25 mmol)溶液を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノピリジン(57 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-シクロペンチルスルファニル-2-(3-シアノフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド (61 mg, 72%)を得た。
LCMS (m/z): 338 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.51-1.62 (m, 4H), 1.73-1.80 (m, 2H), 1.92-2.08 (m, 2H), 3.09-3.17 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 7.08-7.11 (m, 2H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.57-7.60 (m, 1H), 7.68-7.75 (m, 3H), 8.19 (d, 1H), 8.30-8.32 (m, 1H), 9.44 (br, 1H)。
[実施例６５]
2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-シアノフェニル)-N-1, 3-チアゾール-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
2-シクロペンチルチオ-2-(4-シアノフェニル)酢酸(313 mg, 60%)は、一般的手順Ｄに従って、4-シアノマンデル酸メチルエステル(382 mg, 2 mmol)及びシクロペンタンチオール (245 mg, 2.4 mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液(65 mg, 0.25 mmol)を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-シアノフェニル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-アセトアミド (58 mg, 68%)を得た。
LCMS (m/z): 344 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.46-1.57 (m, 4H), 1.72-1.78 (m, 2H), 1.94-2.04 (m, 2H), 3.04-3.12 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 7.02-7.04 (m, 2H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.63-7.66 (dd, 1H), 7.80-7-84 (m, 1H), 8.21-8.22 (m, 1H), 10.41 (br, 1H)。
[実施例６６]
2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-シアノフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
THF中の2-(シクロペンチルチオ)-2-(4-シアノフェニル)酢酸(65 mg, 0.25 mmol)溶液を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノピリジン(57 mg, 0.6 mmol)と反応させ2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-シアノフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド (67 mg, 80%)を得た。
LCMS (m/z): 338 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.54-1.61 (m, 4H), 1.70-1.76 (m, 2H), 1.88-2.06 (m, 2H), 3.09-3.16 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.29-8.31 (m, 1H), 9.32 (br, 1H)。
[実施例６７]
2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-ニトロフェニル)-N-1, 3-チアゾール-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
2-シクロペンチルチオ-2-(4-ニトロフェニル)酢酸(270 mg, 48%)は、一般的手順Ｃに従って、2-ブロモ-2-(4-ニトロフェニル)酢酸メチルエステル(548 mg, 2 mmol)及びシクロペンタンチオール (245 mg, 2.4 mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液(70 mg, 0.25 mmol)を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-ニトロフェニル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-アセトアミド (67 mg, 74%)を得た。
LCMS (m/z): 364 (M+ H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 (m, 4H), 1.40 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 8.18 (m, 2H),及び11.2 (br, 1H)。
[実施例６８]
2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-ニトロフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
THF中の2-シクロペンチルチオ-2-(4-ニトロフェニル)酢酸(70 mg, 0.25 mmol)溶液を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノピリジン(57 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-ニトロフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド (63 mg, 70%)を得た。
LCMS (m/z): 358 (M + H) +。
[実施例６９]
2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-メチルスルホニル)フェニル-N-1, 3-チアゾール-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
2-シクロペンチルチオ-2-(4-メチルスルホニルフェニル)酢酸(471 mg, 75%)は、一般的手順Ｃに従って、2-ブロモ-2-(4-メチルスルホニルフェニル)酢酸メチルエステル(614 mg, 2 mmol)及びシクロペンタンチオール (245 mg, 2.4 mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液(79 mg, 0.25 mmol)を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-メチルスルホニルフェニル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-アセトアミド (84 mg, 85%)を得た。
LCMS (m/z): 397 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.59 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 4.83 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.93 (m, 2H), 10.31 (br, 1H)。
[実施例７０]
2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-メチルスルホニルフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
THF中の2-シクロペンチルチオ-2-(4-メチルスルホニルフェニル)酢酸(79 mg, 0.25 mmol)溶液を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノピリジン(57 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-メチルスルホニルフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド (80 mg, 82%)を得た。
LCMS (m/z): 391 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.58 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.91 (m, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.32 (m, 1H), 9.32 (br, 1H)。
[実施例７１]
2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-トリフルオロメチル)フェニル-N-1, 3-チアゾール-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
2-シクロペンチルチオ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)酢酸(413 mg, 68%)は、一般的手順Ｃに従って、2-ブロモ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)酢酸メチルエステル(594 mg, 2 mmol)及びシクロペンタンチオール (245 mg, 2.4 mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液(76 mg, 0.25 mmol)を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-アセトアミド (82 mg, 85%)を得た。
LCMS (m/z): 387 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.50-1.62 (m, 4H), 1.71-1.80 (m, 2H), 1.96-2.08 (m, 2H), 3.06-3.16 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 7.03-7.048 (d, 1H), 7.48-7.49 (d, 1H), 7.53-7.55 (d, 2H), 7.6-7.62 (d, 2H), 10.51 (br, 1H)。
[実施例７２]
2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-トリフルオロメチル)フェニル-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
THF中の2-シクロペンチルチオ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)酢酸(76 mg, 0.25 mmol)溶液を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノピリジン(57 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド (76 mg, 80%)を得た。
LCMS (m/z): 381 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.57-1.65 (m, 4H), 1.70-1.81 (m, 2H), 1.93-2.05 (m, 2H), 3.11-3.17 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 7.06-7.10 (m, 1H), 7.24-7.25 (m, 1H), 7.56-7.61` (m, 3H), 7.69-7.74 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.29-8.31 (m, 1H), 9.34 (br, 1H)。
[実施例７３]
2-シクロペンチルスルファニル-2-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-N-1, 3-チアゾール-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
2-シクロペンチルチオ-2-(3-トリフルオロメトキシフェニル)酢酸(416 mg, 65%)は、一般的手順Ｃに従って、2-ブロモ-2-(3-トリフルオロメトキシフェニル)酢酸メチルエステル(626 mg, 2 mmol)及びシクロペンタンチオール (245 mg, 2.4 mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液(80 mg, 0.25 mmol)を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-シクロペンチルスルファニル-2-(3-トリフルオロメトキシルフェニル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-アセトアミド (78 mg, 78%)を得た。
LCMS (m/z): 403 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.61 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 10.25 (br, 1H)。
[実施例７４]
2-シクロペンチルスルファニル-2-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
THF中の2-シクロペンチルチオ-2-(3-トリフルオロメトキシフェニル)酢酸(80 mg, 0.25 mmol)溶液を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノピリジン(57 mg, 0.6 mmol)を反応させ、2-シクロペンチルスルファニル-2-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド (TTP-00176052) (71 mg, 72%)を得た。
LCMS (m/z): 397 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.58 (m, 4H), 1.73 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.31 (m, 1H),及び9.25 (br, 1H)。
[実施例７５]
2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-1, 3-チアゾール-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
2-シクロペンチルチオ-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)酢酸(448 mg, 70%)は、一般的手順Ｃに従って、2-ブロモ-2-(4-トリフルオロメトキシルフェニル)酢酸メチルエステル(626 mg, 2 mmol)及びシクロペンタンチオール (245 mg, 2.4 mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液(80 mg, 0.25 mmol)を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-トリフルオロメトキシルフェニル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-アセトアミド (85 mg, 85%)を得た。
LCMS (m/z): 403 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.55 (m, 4H), 1.74 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 10.87 (br, 1H)。
[実施例７６]
2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
THF中の2-シクロペンチルチオ-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)酢酸(80 mg, 0.25 mmol)溶液を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノピリジン(57 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド (79 mg, 80%)を得た。
LCMS (m/z): 397 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.58 (m, 4H), 1.74 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.18 (dd, 2H), 7.47 (dd, 2H), 7.71 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.31 (m, 1H), 9.25 (br, 1H)。
[実施例７７]
2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-フェニル)フェニル-N-1, 3-チアゾール-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
2-シクロペンチルチオ-2-(4-フェニル)フェニル酢酸(406 mg, 65%)は、一般的手順Ｃに従って、2-ブロモ-ビフェニル酢酸メチルエステル(610 mg, 2 mmol)及びシクロペンタンチオール (245 mg, 2.4 mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液(78 mg, 0.25 mmol)を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-フェニル)フェニル-N-1,3-チアゾール-2-イル-アセトアミド (69 mg, 70%)を得た。
LCMS (m/z): 395 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.47-1.66 (m, 4H), 1.72-1.81 (m, 2H), 1.99-2.21 (m, 2H), 3.10-3.22 (p, 1H), 4.83 (s, 1H), 6.99-7.01(m, 1H), 7.41-7.58 (m, 6H), 7.63-7.65 (m, 1H), 7.67-7.77 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 10.42 (br, 1H)。
[実施例７８]
2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-フェニル)フェニル-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
THF中の2-シクロペンチルチオ-2-(4-フェニル)フェニル酢酸(78 mg, 0.25 mmol)溶液を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノピリジン(57 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-フェニル)フェニル-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド (76 mg, 78%)を得た。
LCMS (m/z): 389 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.53-1.62 (m, 4H), 1.71-1.78 (m, 2H), 2.01-2.12 (m, 2H), 3.08-3.20 (p, 1H), 4.92 (s, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.25-7.58 (m, 6H), 7.61-7.67 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 8.29-8.31 (m, 1H), 8.33-8.36 (m, 1H), 8.46-8.48 (d, 1H), 10.39 (br, 1H)。
[実施例７９]
2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-フェノキシフェニル)-N-1, 3-チアゾール-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
2-シクロペンチルチオ-2-(4-フェノキシフェニル)酢酸(459 mg, 70%)は、一般的手順Ｃに従って、2-ブロモ-(4-フェノキシフェニル)酢酸メチルエステル(642 mg, 2 mmol)及びシクロペンタンチオール (245 mg, 2.4 mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液(82 mg, 0.25 mmol)を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-フェノキシフェニル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-アセトアミド (81 mg, 79%)を得た。
LCMS (m/z): 411 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.60 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 6.95-7.12 (m, 5H), 7.34 (t, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.73 (t, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H),及び9.39 (br, 1H)。
[実施例８０]
2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-フェノキシフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
THF中の2-シクロペンチルチオ-2-(4-フェノキシフェニル)酢酸(82 mg, 0.25 mmol)溶液を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノピリジン(57 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-フェノキシフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド (79 mg, 78%)を得た。
LCMS (m/z): 405 (M+ H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.53-1.56 (m, 4H), 1.72 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 6.99 (m, 4H), 7.14 (m, 2H), 7.29-7.44 (m, 4H), 7.49 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H),及び10.93 (br, 1H)。
[実施例８１]
2-シクロペンチルスルファニル-2-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-1, 3-チアゾール-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
2-シクロペンチルチオ-2-(3,4-ジフルオロフェニル)酢酸(316 mg, 58%)は、一般的手順Ｃに従って、2-ブロモ-2-(3,4-ジフルオロフェニル)酢酸メチルエステル(530 mg, 2 mmol)及びシクロペンタンチオール (245 mg, 2.4 mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液(68 mg, 0.25 mmol)を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-シクロペンチルスルファニル-2-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-アセトアミド (66 mg, 75%)を得た。
LCMS (m/z): 355 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.50-1.55 (m, 4H), 1.70-1.74 (m, 2H), 1.87-2.02 (m, 2H), 3.03-3.09 (m, 1H), 4.74 (d, 1H), 7.06-7.18 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.29-8.31 (m, 1H), 9.28 (br, 1H)。
[実施例８２]
2-シクロペンチルスルファニル-2-(3, 4-ジフルオロフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
THF中の2-シクロペンチルチオ-2-(3,4-ジフルオロフェニル)酢酸(68 mg, 0.25 mmol)溶液を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノピリジン(57 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-シクロペンチルスルファニル-2-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド (61 mg, 70%)を得た。
LCMS (m/z): 349 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.50-1.62 (m, 4H), 1.69-1.80 (m, 2H), 1.87-2.08 (m, 2H), 3.09-3.16 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 7.01-7.08 (m, 3H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.72-7.74 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.30-8.32 (m, 1H), 9.88 (br, 1H)。
[実施例８３]
2-シクロペンチルスルファニル-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-N-1, 3-チアゾール-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
2-シクロペンチルチオ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)酢酸(326 mg, 60%)は、一般的手順Ｃに従って、2-ブロモ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)酢酸メチルエステル(530 mg, 2 mmol)及びシクロペンタンチオール (245 mg, 2.4 mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液(68 mg, 0.25 mmol)を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-シクロペンチルスルファニル-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-アセトアミド (62 mg, 70%)を得た。
LCMS (m/z): 355 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48-1.55 (m, 4H), 1.71-1.75 (m, 2H), 1.87-2.05 (m, 2H), 3.04-3.09 (m, 1H), 4.75 (d, 1H), 7.08-7.16 (m, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.71-7.74 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.29-8.32 (m, 1H), 9.66 (br, 1H)。
[実施例８４]
2-シクロペンチルスルファニル-2-(3, 5-ジフルオロフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
THF中の2-シクロペンチルチオ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)酢酸(68 mg, 0.25 mmol)溶液を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノピリジン(57 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-シクロペンチルスルファニル-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド (66 mg, 76%)を得た。
LCMS (m/z): 349 (M + H) +。
[実施例８５]
2-シクロペンチルスルファニル-2-{3,4-(メチレンジオキシ)フェニル}-N-1, 3-チアゾール-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
2-シクロペンチルチオ-2-{3,4-(メチレンジオキシ)フェニル}酢酸(336 mg, 60%)は、一般的手順Ｄに従って、3,4-(メチレンジオキシ)マンデル酸 メチルエステル(420 mg, 2 mmol)及びシクロペンタンチオール (245 mg, 2.4 mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液(70 mg, 0.25 mmol)を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-シクロペンチルスルファニル-2-{3,4-(メチレンジオキシ)フェニル}-N-1,3-チアゾール-2-イル-アセトアミド (59 mg, 65%)を得た。
LCMS (m/z): 363 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.46-1.61 (m, 4H), 1.68-1.79 (m, 2H), 1.92-2.34 (m, 2H), 3.05-3.12 (m, 1H), 4.71 (s, 3H), 5.94-5.95 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.02 ( d, 1H), 7.49 (d, 1H), 10.61 (br, 1H)。
[実施例８６]
2-シクロペンチルスルファニル-2-{3,4-(メチレンジオキシ)フェニル}-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
THF中の2-シクロペンチルチオ-2-{3,4-(メチレンジオキシ)フェニル}酢酸(70 mg, 0.25 mmol)溶液を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノピリジン(57 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-シクロペンチルスルファニル-2-{3,4-(メチレンジオキシ)フェニル}-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド (53 mg, 60%)を得た。
LCMS (m/z): 357 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48-1.62 (m, 4H), 1.67-1.78 (m, 2H), 1.92-2.08 (m, 2H), 3.06-3.14 (m, 1H), 4.62 (s, 3H), 5.93 (d, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.02-7.06 (m, 1H), 7.67-7.71 (t, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 9.17 (s, 1H)。
[実施例８７]
2-シクロペンチルスルファニル-2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-N-1, 3-チアゾール-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
2-シクロペンチルチオ-2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(521 mg, 70%)は、一般的手順Ｃに従って、2-ブロモ-2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸メチルエステル(730 mg, 2 mmol)及びシクロペンタンチオール (245 mg, 2.4 mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液(93 mg, 0.25 mmol)を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ2-シクロペンチルスルファニル-2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-N-1,3-チアゾール-2-イル-アセトアミド (93 mg, 82%)を得た。
LCMS (m/z): 455 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.51-1.64 (m, 4H), 1.69-1.78 (m, 2H), 1.92-2.00 (m, 2H), 3.14-3.22 (p, 1H), 4.91 (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.80 (br, 1H), 8.8.10 (s, 1H), 11.12 (br, 1H)。
[実施例８８]
2-シクロペンチルスルファニル-2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
THF中の2-シクロペンチルチオ-2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(93 mg, 0.25 mmol)溶液を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノピリジン(57 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-シクロペンチルスルファニル-2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド (90 mg, 80%)を得た。
LCMS (m/z): 449 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.52-1.60 (m, 4H), 1.64-1.78 (m, 2H), 1.92-1.99 (m, 2H), 3.26-3.32 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.21- 8.33 (dd, 1H), 11.12 (br, 1H)。
[実施例８９]
2-シクロペンチルスルファニル-2-(3-クロロ-4-メトキシ)フェニル-N-1, 3-チアゾール-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
2-シクロペンチルチオ-2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)酢酸(421 mg, 70%)は、一般的手順Ｃに従って、2-ブロモ-2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)酢酸メチルエステル(588 mg, 2 mmol)及びシクロペンタンチオール (245 mg, 2.4 mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液(75 mg, 0.25 mmol)を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-シクロペンチルスルファニル-2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-アセトアミド (77 mg, 80%)を得た。
LCMS (m/z): 383 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.60 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.70 (s, 1H), 6.89 (m, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 9.96 (br, 1H)。
[実施例９０]
2-シクロペンチルスルファニル-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
2-(シクロペンチルチオ)-2-(3,4-ジクロロフェニル)酢酸(458 mg, 75%)は、一般的手順Ｃに従って、2-ブロモ-2-(3,4-ジクロロフェニル) 酢酸メチルエステル(594 mg, 2 mmol)及びシクロペンタンチオール (245 mg, 2.4 mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液(76 mg, 0.25 mmol)を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-シクロペンチルスルファニル-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド (87 mg, 90%)を得た。
LCMS (m/z): 387 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48-1.62 (m, 4H), 1.71-1.80 (m, 2H), 1.96-2.05 (m, 2H), 3.08-3.15 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 7.03-7.04 (dd, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.51 (d, 1H) 10.25 (br, 1H)。
[実施例９１]
N-(5-ブロモ-1,3-チアゾール-2-イル)-2-(シクロペンチルチオ)-2-(3,4-ジクロロフェニル)アセトアミド
Figure 2011006435
THF中の2-(シクロペンチルチオ)-2-(3,4-ジクロロフェニル)酢酸(76 mg, 0.25 mmol)溶液を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノ-5-ブロモ-チアゾール (107 mg, 0.6 mmol)と反応させ、N-(5-ブロモ-1,3-チアゾール-2-イル)-2-(シクロペンチルチオ)-2-(3,4-ジクロロフェニル)アセトアミド (93 mg, 80%)を得た。
LCMS 467 (m/z): (M + 2H) +。
[実施例９２]
2-シクロペンチルスルファニル-2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[(4-メトキシカルボニルメチル)-1, 3-チアゾール-2-イル]-アセトアミド
Figure 2011006435
THF中の2-シクロペンチルチオ-2-(3,4-ジクロロフェニル)酢酸(76 mg, 0.25 mmol)溶液を、一般的手順Ｅに従って、メチル-2-アミノ-4-チアゾールアセテート (103 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-シクロペンチルスルファニル-2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[(4-メトキシカルボニルメチル)-1, 3-チアゾール-2-イル]-アセトアミド (86 mg, 75%)を得た。
LCMS (m/z): 459 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.56 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 3.72 (d, 5H), 4.70 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 10.16 (br, 1H)。
[実施例９３]
2-シクロペンチルスルファニル-2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[(4-メチルアミノcarbonylメチル)-1, 3-チアゾール-2-イル]-アセトアミド
Figure 2011006435
2-シクロペンチルスルファニル-2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[(4-メトキシカルボニルメチル)-1, 3-チアゾール-2-イル]-アセトアミド (114 mg, 0.25 mmol)を、２Ｎ メチルアミンのTHF溶液(5 ml)で6時間熱した。この混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-エチル アセテート, 1:1)で精製し、2-シクロペンチルスルファニル-2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[(4-メチルアミノカルボニルメチル)-1, 3-チアゾール-2-イル]-アセトアミド (108, 95%)を得た。
LCMS (m/z): 459 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.58 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 2.81 (d, 3H), 3.12 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 4.74 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 10.10 (br, 1H)。
[実施例９４]
2-(シクロペンチルチオ)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルアセトアミド
Figure 2011006435
THF中の2-(シクロペンチルチオ)-2-(3,4-ジクロロフェニル)酢酸(76 mg, 0.25 mmol)溶液を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノ チアジアゾール(120 mg, 1.2 mmol)と反応させ、2-(シクロペンチルチオ)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルアセトアミド (79 mg, 82%)を得た。
LCMS (m/z): 389 (M + 2H) +。
[実施例９５]
2-シクロペンチルスルファニル-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-N-ピリジニル-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
THF中の2-(シクロペンチルチオ)-2-(3,4-ジクロロフェニル)酢酸(76 mg, 0.25 mmol)溶液を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノピリジン(56 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-シクロペンチルスルファニル-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-N-ピリジニル-2-イル-アセトアミド (84 mg, 88%)を得た。
LCMS (m/z): 381 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.52-1.61 (m, 4H), 1.67-1.81 (m, 2H), 1.89-2.10 (m, 2H), 3.08-3.17 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 7.03-7.08 (m, 3H), 7.41-7.42 (m, 1H), 7.73-7.75 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.31-8.32 (m, 1H), 9.66 (br, 1H)。
[実施例９６]
2-シクロペンチルスルファニル-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-N-ピリミジン-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
THF中の2-(シクロペンチルチオ)-2-(3,4-ジクロロフェニル)酢酸(76 mg, 0.25 mmol)溶液を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノピリミジン(57 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-シクロペンチルスルファニル-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-N-ピリミジン-2-イル-アセトアミド (81 mg, 85%)を得た。
LCMS (m/z): 382 (M +H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.53-1.57 (m, 4 H), 1.70-1.75 (m, 2H), 1.99-2.04 (m, 2 H), 3.11-3.18 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 7.07-7.09 (t, 1H), 7.39, (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.11-8.13 (dd, 1H), 8.65 (d, 1H), 9.82 (br, 1H)。
[実施例９７]
2-シクロヘキシルスルファニル-2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-1, 3-チアゾール-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
2-シクロヘキシルチオ-2-(3,4-ジクロロフェニル)酢酸(458 mg, 75%)は、一般的手順Ｃに従って、2-ブロモ-2-(3,4-ジクロロフェニル)酢酸メチルエステル(594 mg, 2 mmol)及びシクロヘキサン チオール (278 mg, 2.4 mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液(76 mg, 0.25 mmol)を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-シクロヘキシルスルファニル-2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-アセトアミド (72 mg, 72 %)を得た。
LCMS (m/z): 401 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84-0.87 (m, 1H), 1.09-1.41 (m, 4H), 1.48-2.02 (m, 4H), 2.65-2.78 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 6.98-7.04 (dd, 1H), 7.33-7.35 (dd, 1H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.62-7.67 (dd, 1H), 11.64 (br, 1H)。
[実施例９８]
2-シクロヘキシルスルファニル-2-(3, 4-ジクロロフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
THF中の2-シクロヘキシルチオ-2-(3,4-ジクロロフェニル)酢酸(76 mg, 0.25 mmol)溶液を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノピリジン(57 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-シクロヘキシルスルファニル-2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド (TTP-00176116 (69 mg, 70%)を得た。
LCMS (m/z): 395 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.81-0.89 (m, 1H), 1.24-1.47 (m, 4H), 1.60-2.11 (m, 4H), 2.74-2.81 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 7.06-7.10 (m, 1H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.37-7.41 (dd, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.69-7.74 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.31-8.32 (dd, 1H), 9.34 (br, 1H)。
[実施例９９]
2-イソプロピルスルファニル-2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-1, 3-チアゾール-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
2-イソプロピルチオ-2-(3,4-ジクロロフェニル)酢酸(458 mg, 75%)は、一般的手順Ｃに従って、2-ブロモ-2-(3,4-ジクロロフェニル)酢酸メチルエステル(594 mg, 2 mmol)及びイソプロパンチオール (183 mg, 2.4 mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液(76 mg, 0.25 mmol)を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-イソプロピルスルファニル-2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-アセトアミド (TTP-00176084 (67 mg, 74%)を得た。
LCMS (m/z): 361 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.24-1.27 (dd, 6H), 2.91-3.10 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 7.01-7.03 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.97-7.99 (dd, 1H), 11.24 (br, 1H)。
[実施例１００]
2-イソプロピルスルファニル-2-(3, 4-ジクロロフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
THF中の2-イソプロピルチオ-2-(3,4-ジクロロフェニル)酢酸(76 mg, 0.25 mmol)溶液を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノピリジン(57 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-イソプロピルスルファニル-2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド (64 mg, 72%)を得た。
LCMS (m/z): 355 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30-1.33 (dd, 6H), 2.97-3.05 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 7.06-7.09 (m, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.68-7.73 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.29-8.31 (m, 1H), 9.31 (br, 1H)。
[実施例１０１]
2-アリルスルファニル-2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-1, 3-チアゾール-2-イル-アセトアミド
Figure 2011006435
2-アリルチオ-2-(3,4-ジクロロフェニル)酢酸(458 mg, 75%)は、一般的手順Ｃに従って、2-ブロモ-2-(3,4-ジクロロフェニル)酢酸メチルエステル(594 mg, 2 mmol)及びアリル チオール (178 mg, 2.4 mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液(76 mg, 0.25 mmol)を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-アリルスルファニル-2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-アセトアミド (72 mg, 80%)を得た。
LCMS (m/z): 359 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.09-3.25 (m, 2H), 2.91-3.10 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 5.05-5.16 (m, 2H), 5.73-5.82 (m, 1H), 7.05-7.07 (m, 1H), 7.24-7.27 (dd, 1H), 7.38-7.44 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.94-7.97 (dd, 1H), 11.78 (br, 1H)。
[実施例１０２]
2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(イソブチルチオ)-N-ピリジン-2-イルアセトアミド
Figure 2011006435
2-(2-メチルプロパンチオ)-2-(3,4-ジクロロフェニル)酢酸(457 mg, 78%)は、一般的手順Ｃに従って、2-ブロモ-2-(3,4-ジクロロフェニル) 酢酸メチルエステル(594 mmol, 2 mmol)及び2-メチルプロパンチオール (216 mg, 2.4 mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液(73 mg, 0.25 mmol)を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノピリジン(56 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(イソブチルチオ)-N-ピリジン-2-イルアセトアミド (69 mg, 88%)を得た。
LCMS (m/z): 369 (M +H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.96-1.01 (dd, 7H), 1.82-1.89 (m, 1H), 2.49-2.51 (m, 2H), 5.3 (s, 1H), 7.08-7.09 (m, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.30-8.32 (m, 1H) 9.19 (br, 1H)。
[実施例１０３]
2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(イソブチルチオ)-N-1,3-チアゾール-2-イルアセトアミド
Figure 2011006435
THF中の2-(2-メチルプロパンチオ)-2-(3,4-ジクロロフェニル)酢酸(73 mg 0.25 mmol)溶液を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 06 mmol)と反応させ、2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(イソブチルチオ)-N-1,3-チアゾール-2-イルアセトアミド (72 mg, 90%)を得た。
LCMS (m/z): 375 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.94 (d, 6H), 1.76 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 4.67 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 11.54 (br, 1H)。
[実施例１０４]
2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(2-フリルメチル)チオ]-N-ピリジン-2-イルアセトアミド
Figure 2011006435
2-(2-フラニルメチルチオ)-2-(3,4-ジクロロフェニル)酢酸(482 mg, 76%)は、一般的手順Ｃに従って、2-ブロモ-2-(3,4-ジクロロフェニル) 酢酸メチルエステル(594 mg, 2 mmol)及び2-フラニルメチルチオール(274 mg, 2.4 mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液(79 mg, 0.25 mmol)を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノピリジン(56 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(2-フリルメチル)チオ]-N-ピリジン-2-イルアセトアミド (80 mg, 82%)を得た。
LCMS (m/z): 393 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.78 (dd, 2H), 4.56 (s, 1H), 6.24 (dd, 2H), 7.07 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 9.14 (br, 1H)。
[実施例１０５]
2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(2-フリルメチル)チオ]-N-1,3-チアゾール-2-イルアセトアミド
Figure 2011006435
THF中の2-(2-フラニルメチルチオ)-2-(3,4-ジクロロフェニル)酢酸(79 mg 0.25 mmol)溶液を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (60 mg, 0.62 mmol)と反応させ、2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(2-フリルメチル)チオ]-N-1,3-チアゾール-2-イルアセトアミド (85 mg, 85%)を得た。
LCMS (m/z): 399 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.78 (dd, 2H), 4.67 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 11.41 (br, 1H)。
[実施例１０６]
2-(4-メチルチオ)-2-フェニル-N-ピリジン-2-イルアセトアミド
Figure 2011006435
2-(4-メチルフェニルチオ)-2-フェニル酢酸(310 mg, 60%)は、一般的手順Ｃに従って、α-ブロモフェニル酢酸メチルエステル(458 mg, 2 mmol)及び4-メチルチオフェノール(298 mg, 2.4 mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液(65 mg, 0.25 mmol)を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノピリジン(57 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(4-メチルフェニルチオ)-2-フェニル-N-ピリジン-2-イルアセトアミド (61 mg, 72%)を得た。
LCMS (m/z): 335 (M + H) +。
[実施例１０７]
2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(2-フリルメチル)チオ]-N-ピリジン-2-イルアセトアミド
Figure 2011006435
2-(4-クロロフェニルチオ)-2-(3,4-ジクロロフェニル)酢酸(542 g, 78%)は、一般的手順Ｃに従って、2-ブロモ-2-(3,4-ジクロロフェニル)酢酸メチルエステル(594 mg, 2 mmol), 4-クロロベンゼンチオール (347mg, 2.4 mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液(87g, 0.25 mmol)を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノピリジン(56 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(2-フリルメチル)チオ]-N-ピリジン-2-イルアセトアミド (85 mg, 80%)を得た。
LCMS (m/z): 423 (M +H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.88 (s, 1H), 7.06-7.10 (m, 1H), 7.24-7.27 (m, 3H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.27-8.29 (dd, 1H), 8.98 (br, 1H)。
[実施例１０８]
2-[(4-フルオロフェニル)チオ]-N-ピリジン-2-イル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
Figure 2011006435
2-(4-フルオロフェニルチオ)-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)酢酸(760 mg, 92%)は、一般的手順Ｄに従って、2-ヒドロキシ-2-(4-トリフルオロメチル フェニル)酢酸メチルエステル(860 mg, 2.5 mmol)及び4-フルオロベンゼンチオール (308 mg, 2.4 mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液(165 mg, 0.50 mmol)を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノピリジン(56 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-[(4-フルオロフェニル)チオ]-N-ピリジン-2-イル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド ( 0.12 g, 59%)を固体として得た。
LCMS (m/z): 408 (M +2H) +。
[実施例１０９]
2-[(4-フルオロフェニル)チオ]-N-1,3-チアゾール-2-イル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
Figure 2011006435
THF中の2-(4-フルオロフェニルチオ)-2-(4-トリフルオロメチル フェニル)酢酸(165 mg, 0.50 mmol)溶液を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (500 mg, 0.5 mmol)と反応させ、2-[(4-フルオロフェニル)チオ]-N-1,3-チアゾール-2-イル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド ( 93 mg, 45%) as a solidを得た。
LCMS (m/z): 414 (M+2H)+ 。
[実施例１１０]
2-[(4-メチルフェニル)チオ]-N-1,3-チアゾール-2-イル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
Figure 2011006435
THF中の2-(4-メチルフェニルチオ)-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)酢酸(160 mg, 0.50 mmol)溶液を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノチアゾール (0.50 g, 0.50 mmol)と反応させ、2-[(4-メチルフェニル)チオ]-N-1,3-チアゾール-2-イル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド (94 mg, 45%)を得た。
LCMS (m/z): 410 (M +2H)+ 。
[実施例１１１]
2-(4-フルオロフェニル)-2-[(4-フルオロフェニル)チオ]-N-ピリジン-2-イルアセトアミド
Figure 2011006435
2-(4-フルオロフェニルチオ)-2-(4-フルオロフェニル)酢酸(400 mg, 75%)は、一般的手順Ｄに従って、2-ヒドロキシ-2-(4-フルオロフェニル)酢酸メチルエステル(368 mg, 2 mmol)及び4-フルオロベンゼンチオール (307 mg, 2.4mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液 (66 mg, 0.25 mmol)を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノピリジン(56 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(4-フルオロフェニル)-2-[(4-フルオロフェニル)チオ]-N-ピリジン-2-イルアセトアミド (73 mg, 82%)を得た。
LCMS (m/z): 357 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.91 (s, 1H), 6.95-7.08 (m, 5H), 7.37-7.42 (m, 4H), 7.70 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.94 (br, 1H)。
[実施例１１２]
2-(4-ブロモフェニル)-2-[(4-フルオロフェニル)チオ]-N-ピリジン-2-イルアセトアミド
Figure 2011006435
2-(4-フルオロフェニルチオ)-2-(4-ブロモフェニル)酢酸(593 mg, 87%)は、一般的手順Ｄに従って、2-ヒドロキシ-2-(4-ブロモフェニル) 酢酸メチルエステル(490 mg, 2 mmol)及び4-フルオロベンゼンチオール (307 mg, 2.4 mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液 (85 mg, 0.25 mmol)を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノピリジン(56 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(4-ブロモフェニル)-2-[(4-フルオロフェニル)チオ]-N-ピリジン-2-イルアセトアミド (88 mg, 85%)を得た。
LCMS (m/z): 419 (M + 2 H) +。
[実施例１１３]
2-(4-ブロモフェニル)-2-[(4-メチルフェニル)チオ]-N-ピリジン-2-イルアセトアミド
Figure 2011006435
2-(4-メチルフェニルチオ)-2-(4-ブロモフェニル)酢酸(559 mg, 83%)は、一般的手順Ｄに従って、2-ヒドロキシ-2-(4-ブロモフェニル) 酢酸メチルエステル(490 mg, 2 mmol)及び4-メチルベンゼンチオール (298 mg, 2.4 mmol)から調製した。THF中のこの酸溶液(84 mg, 0.25 mmol)を、一般的手順Ｅに従って、2-アミノピリジン(56 mg, 0.6 mmol)と反応させ、2-(4-ブロモフェニル)-2-[(4-メチルフェニル)チオ]-N-ピリジン-2-イルアセトアミド (85 mg, 82%)を得た。
LCMS (m/z): 414 (M + H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.29 (s, 3H), 4.90 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.31 (d, 4H), 7.46 (d, 2H), 7.68 (t, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 9.11 (br, 1H)。
[実施例１１４]
N-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-N'-1,3-チアゾール-2-イルウレア
Figure 2011006435
一般的手順Ｈに従って、1-(4-クロロフェニル)-1-シクロペンタンカルボン酸 (112 mg, 0. 5 mmol)を対応する酸塩化物に変換し、その結果として1-(4-クロロフェニル)-1-シクロペンチル イソシアネートを得た。このイソシアネートを、2-アミノチアゾール (100 mg, 1.0 mmol)と反応させ、N-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-N'-1,3-チアゾール-2-イルウレア (115 mg, 72%)を得た。
LCMS (m/z): 322 (M + H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.83 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 7.25-7.36 (m, 5H), 10.00 (br, 2H)。
[実施例１１５]
N-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-N'-ピリジン-2-イルウレア
Figure 2011006435
一般的手順Ｈに従って、1-(4-クロロフェニル)-1-シクロペンタンカルボン酸 (112 mg, 0. 5 mmol)を対応する酸塩化物に変換し、その結果として1-(4-クロロフェニル)-1-シクロペンチル イソシアネートを得た。このイソシアネートを、2-アミノピリジン(94 mg, 1.0 mmol)と反応させ、N-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-N'-ピリジン-2-イルウレア (108 mg, 68%)を得た。
LCMS (m/z): 316 (M + H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.80-1.92 (m, 4H), 2.02-2.09 (m, 2H), 2.36-2.40 (m, 2H), 6.32 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.87 (br, 1H), 9.94 (br, 1H)。
[実施例１１６]
N-[1-(4-クロロフェニル)シクロヘキシル]-N'-1,3-チアゾール-2-イルウレア
Figure 2011006435
一般的手順Ｈに従って、1-(4-クロロフェニル)-1-シクロヘキサンカルボン酸 (119 mg, 0. 5 mmol)を対応する酸塩化物に変換し、その結果として1-(4-クロロフェニル)-1-シクロヘキシル イソシアネートを得た。このイソシアネートを2-アミノチアゾール (100 mg, 1.0 mmol)と反応させ、N-[1-(4-クロロフェニル)シクロヘキシル]-N'-1,3-チアゾール-2-イルウレア (104 mg, 62%)を得た。
LCMS (m/z): 336 (M + H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.28 (m, 1H), 1.57-1.76 (m, 7H), 2.26 (d, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.24-7.34 (m, 5H), 10.00 (br, 2H)。
[実施例１１７]
N-[1-(4-クロロフェニル)シクロヘキシル]-N'-ピリジン-2-イルウレア
Figure 2011006435
一般的手順Ｈに従って、1-(4-クロロフェニル)-1-シクロヘキサンカルボン酸 (119 mg, 0. 5 mmol)を対応する酸塩化物に変換し、その結果として1-(4-クロロフェニル)-1-シクロヘキシル イソシアネートを得た。このイソシアネートを、2-アミノピリジン(94 mg, 1.0 mmol)と反応させ、N-[1-(4-クロロフェニル)シクロヘキシル]-N'-ピリジン-2-イルウレア (106 mg, 65%)を得た。
LCMS (m/z): 330 (M + H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.27 (m, 1H), 1.67-1.80 (m, 7H), 2.38 (m, 2H), 6.30 (br, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.25-7.41 (m, 4H), 7.51 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.40 (br, 1H), 10.09 (br, 1H)。
[実施例１１８]
1-(3-ベンジルオキシフェニル)-1-i-ブチル-3-(チアゾール-2-イル)ウレア
Figure 2011006435
1-(3-ベンジルオキシフェニル)-1-i-ブチル-3-(チアゾール-2-イル)ウレア (27 mg, 70.9%)は、一般的手順Ｘに従って、(3-ベンジルオキシフェニル)-i-ブチル アミン (25 mg, 0.1 mmol)から調製し、タイトルの化合物を得た。
LCMS (m/z): 382 (M+ H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.00 (d, 6H), 2.21 (d, 2H), 2.36 (s, 2H), 3.02 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.57 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.23 (br, 1H)。
[実施例１１９]
1-(3,4-ジクロロフェニル)-1-i-ブチル-3-(チアゾール-2-イル)ウレア
Figure 2011006435
1-(3,4-ジクロロフェニル)-1-i-ブチル-3-(チアゾール-2-イル)ウレア (24 mg, 70%)は、一般的手順Ｘに従って、(3,4-ジクロロフェニル)-i-ブチル アミン (20 mg, 0.1 mmol)から調製し、タイトルの化合物を得た。
LCMS (m/z): 344 (M+ H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.97 (d, 6H), 1.85 (m, 1H), 3.59 (d, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.80 (br, 1H)。
[実施例１２０]
1-(4-フルオロフェニル)-1-n-ペンチル-3-(チアゾール-2-イル)ウレア
Figure 2011006435
1-(4-フルオロフェニル)-1-n-ペンチル-3-(チアゾール-2-イル)ウレア (24 mg, 74.9%)は、一般的手順Ｘに従って、(4-フルオロフェニル) n-ペンチル アミン (18 mg, 0.1 mmol)から調製し、タイトルの化合物を得た。
LCMS (m/z): 308 (M+ H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.87 (t, 3H), 1.30 (m 4H), 1.58 (m, 2H), 3.71 (t, 2H), 6.87 (d,1H), 7.24 (m, 4H), 7.29 (d, 1H), 7.60 (br, 1H)。
[実施例１２１]
1-(3,4-メチレンジオキシベンジル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(チアゾール-2-イル)ウレア
Figure 2011006435
1-(3,4-メチレンジオキシベンジル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(チアゾール-2-イル)ウレア (29 mg, 66.5%)は、一般的手順Ｘに従って、N-(3,4-メチレンジオキシベンジル)-N-(3,4-ジクロロベンジル) アミン (30 mg, 0.1 mmol)から調製し、タイトルの化合物を得た。
LCMS (m/z): 436 (M+ H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.43 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 5.96 (s, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 8.38 (d, 1H), 9.73 (br, 1H)。
[実施例１２２]
1-(4-フルオロフェニル)-1-シクロペンチル-3-(チアゾール-2-イル)ウレア
Figure 2011006435
1-(4-フルオロフェニル)-1-シクロペンチル-3-(チアゾール-2-イル)ウレア (19 mg, 62.2%)は、一般的手順Ｘに従って、4-フルオロフェニル シクロペンチル アミン (18 mg, 0.1 mmol)から調製し、タイトルの化合物を得た。
LCMS (m/z): 306 (M+ H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (m, 4H), 1.55 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 4.85 (p, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.67 (br, 1H), 8.18 (d, 1H)。
[実施例１２３]
1-(3,4-ジクロロベンジル)-1-[エチル-(2-チオフェン)]-3-(チアゾール-2-イル)ウレア
Figure 2011006435
1-(3,4-ジクロロベンジル)-1-[2-(2-チエニル)エチル]-3-(チアゾール-2-イル)ウレア (33 mg, 80.3%)は、一般的手順Ｘに従って、3,4-ジクロロベンジル [2-(2-チエニル)エチル] アミン (28 mg, 0.1 mmol)から調製し、タイトルの化合物を得た。
LCMS (m/z): 412 (M+ H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.10 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 4.45 (s, 2H), 6.84 (dd, 2H), 6.94 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 9.74 (br, 1H)。
[実施例１２４]
1-(3,4-ジクロロベンジル)-1-i-ブチル-3-(チアゾール-2-イル)ウレア
Figure 2011006435
1-(3,4-ジクロロベンジル)-1-i-ブチル-3-(チアゾール-2-イル)ウレア (26 mg, 72.2%)は、一般的手順Ｘに従って、3,4-ジクロロベンジル i-ブチル アミン (23 mg, 0.1 mmol)から調製し、タイトルの化合物を得た。
LCMS (m/z): 358 (M+ H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.92 (d, 6H), 2.03 (m, 1H), 3.11 (d, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 8.66 (br, 1H)。
[実施例１２５]
1-(4-フルオロフェニル)-1-シクロヘキシルメチル-3-(チアゾール-2-イル)ウレア
Figure 2011006435
1-(4-フルオロフェニル)-1-シクロヘキシルメチル-3-(チアゾール-2-イル)ウレア (20 mg, 60%)は、一般的手順Ｘに従って、シクロヘキシルメチル 4-フルオロフェニル アミン (21 mg, 0.1 mmol)から調製し、タイトルの化合物を得た。
LCMS (m/z): 334 (M+ H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.06 (m, 2H), 1.17 (m, 4H), 1.52 (m, 1H), 1.71 (m, 4H), 3.59 (d, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.24-7.31 (m, 4H), 7.64 (br, 1H)。
[実施例１２６]
1-(3-クロロフェンエチル)-1-i-ブチル-3-(チアゾール-2-イル)ウレア
Figure 2011006435
1-(3-クロロフェンエチル)-1-i-ブチル-3-(チアゾール-2-イル)ウレア (22 mg, 65.3%)は、一般的手順Ｘに従って、(3-クロロフェンエチル) i-ブチル アミン (20 mg, 0.1 mmol)から調製し、タイトルの化合物を得た。
LCMS (m/z): 338 (M+ H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.92 (d, 6H), 1.99 (m, 1H), 2.90 (t, 2H), 3.02 (d, 2H), 3.56 (t, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 8.31 (br, 1H)。
[実施例１２７]
1-(2-エトキシベンジル)-1-i-ブチル-3-(チアゾール-2-イル)ウレア
Figure 2011006435
1-(2-エトキシフェニル)-1-i-ブチル-3-(チアゾール-2-イル)ウレア (23 mg, 69%)は、一般的手順Ｘに従って、(2-エトキシフェニル) i-ブチル アミン (20 mg, 0.1 mmol)から調製し、タイトルの化合物を得た。
LCMS (m/z): 320 (M+ H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.94 (d, 6H), 1.48 (t, 3H), 2.11 (m, 1H), 3.28 (d, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.53 (s, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 8.76 (br, 1H)。
[実施例１２８]
1-(4-フルオロフェニル)-1(4-テトラヒドロチオピラニル)-3-(チアゾール-2-イル)ウレア
Figure 2011006435
1-(4-フルオロフェニル)-1-(4-テトラヒドロチアピラニル)-3-(チアゾール-2-イル)ウレア (25 mg, 73.7%)は、一般的手順Ｘに従って、4-フルオロフェニル 4-テトラヒドロチアピラニル アミン (21 mg, 0.1 mmol)から調製し、タイトルの化合物を得た。
LCMS (m/z): 338 (M+ H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.49 (m, 2H), 2.20 (d, 2H), 2.65 (d, 2H), 2.84 (2H), 4.51 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.46 (br, 1H)。
[実施例１２９]
1-(3,4-ジクロロベンジル)-1-シクロヘキシルメチル-3-(チアゾール-2-イル)ウレア
Figure 2011006435
1-(3,4-ジクロロベンジル)-1-シクロヘキシルメチル-3-(チアゾール-2-イル)ウレア (30 mg, 75.6%)は、一般的手順Ｘに従って、N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-(シクロヘキシルメチル)アミン (26 mg, 0.1 mmol)から調製し、タイトルの化合物を得た。
LCMS (m/z): 398 (M+ H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.92 (m, 2H), 1.16-1.23 (m, 3H), 1.69-1.74 (m, 6H), 3.11 (d, 2H), 4.58 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.32 (s, 1H), 8.58 (br, 1H)。
[実施例１３０]
1-(3-メチルピリジン)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-(チアゾール-2-イル)ウレア
Figure 2011006435
1-(3-ピリジニルメチル)-1-シクロヘキシルメチル-3-(チアゾール-2-イル)ウレア (26 mg, 78.8 %)は、一般的手順Ｘに従って、N-(3-ピリジニルメチル)-N-(シクロヘキシルメチル)アミン (20 mg, 0.1 mmol)から調製し、タイトルの化合物を得た。
LCMS (m/z): 331 (M+ H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (m, 4H), 1.56 (m, 6H), 1.74 (m, 1H), 2.17 (d, 2H), 4.63 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 9.45 (br, 1H)。
[実施例１３１]
1-(2-エトキシベンジル)-1-シクロヘキシルメチル-3-(チアゾール-2-イル)ウレア
Figure 2011006435
1-(2-エトキシベンジル)-1-シクロヘキシルメチル-3-(チアゾール-2-イル)ウレア (29 mg, 77.7 %)は、一般的手順Ｘに従って、N-(2-エトキシベンジル)-N-(シクロヘキシルメチル)アミン (24 mg, 0.1 mmol)から調製し、タイトルの化合物を得た。
LCMS (m/z): 374 (M+ H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.98 (m, 2H), 1.16-1.26 (m, 2H), 1.49 (t, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.68-1.84 (m, 6H), 3.28 (d, 2H), 4.14 (q, 2H), 4.53 (s, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.29 (d, 2H), 8.82 (br, 1H)。
[実施例１３２]
1-(3,4-ジクロロベンジル)-1-シクロペンチル-3-(チアゾール-2-イル)ウレア
Figure 2011006435
1-(3,4-ジクロロベンジル)-1-シクロペンチル-3-(チアゾール-2-イル)ウレア (25 mg, 67.8 %)は、一般的手順Ｘに従って、N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-シクロペンチル アミン (24 mg, 0.1 mmol)から調製し、タイトルの化合物を得た。
LCMS (m/z): 370 (M+ H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.29 (m, 2H), 1.48-166 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.76 (br, 1H)。
[実施例１３３]
1-(2-エトキシベンジル)-1-シクロペンチル-3-(チアゾール-2-イル)ウレア
Figure 2011006435
1-(2-エトキシベンジル)-1-シクロペンチル-3-(チアゾール-2-イル)ウレア (26 mg, 75.3 %)は、一般的手順Ｘに従って、N-(2-エトキシベンジル)-N-シクロペンチル アミン (21 mg, 0.1 mmol)から調製し、タイトルの化合物を得た。
LCMS (m/z): 346 (M+ H) +。
[実施例１３４]
1-(3,4-ジクロロベンジル)-1-(4-テトラヒドロピラニル)-3-(チアゾール-2-イル)ウレア
Figure 2011006435
1-(3,4-ジクロロベンジル)-1-(4-テトラヒドロピラニル)-3-(チアゾール-2-イル)ウレア (31 mg, 80.5 %)は、一般的手順Ｘに従って、N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-(4-テトラヒドロピラニル) アミン (25 mg, 0.1 mmol)から調製し、タイトルの化合物を得た。
LCMS (m/z): 386 (M+ H) +。
[実施例１３５]
1-(3,4-ジクロロベンジル)-1-(4-テトラヒドロチアピラニル)-3-(チアゾール-2-イル)ウレア
Figure 2011006435
1-(3,4-ジクロロベンジル)-1-(4-テトラヒドロチアピラニル)-3-(チアゾール-2-イル)ウレア (33 mg, 82.3 %)は、一般的手順Ｘに従って、N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-(4-テトラヒドロチアピラニル) アミン (28 mg, 0.1 mmol)から調製し、タイトルの化合物を得た。
LCMS (m/z): 402 (M+ H) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 8.45 (br, 1H)。
[実施例１３６]
1-(3-クロロフェンエチル)-1-(4-テトラヒドロチアピラニル)-3-(チアゾール-2-イル)ウレア
Figure 2011006435
1-(3-クロロフェンエチル)-1-(4-テトラヒドロチアピラニル)-3-(チアゾール-2-イル)ウレア (25 mg, 65.3 %)は、一般的手順Ｘに従って、N-(3-クロロフェンエチル)-N-(4-テトラヒドロチアピラニル) アミン (26 mg, 0.1 mmol)から調製し、タイトルの化合物を得た。
LCMS (m/z): 382 (M+ 1) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.24 (m, 2H), 1.87 (t, 2H), 2.63-2.75 (m, 4H), 2.89 (t, 2H), 3.47 (t, 2H), 4.08 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.20-7.23 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 9.14 (br, 1H)。
[実施例１３７]
1-(4-フルオロフェニル)-1-i-ブチル-3-(チアゾール-2-イル)ウレア
Figure 2011006435
1-(4-フルオロフェニル)-1-(i-ブチル)-3-(チアゾール-2-イル)ウレア (19 mg, 64.8%)は、一般的手順Ｘに従って、N-(4-フルオロフェニル)-N-i-ブチル アミン (16 mg, 0.1 mmol)から調製し、タイトルの化合物を得た。
LCMS (m/z): 294 (M+ 1) +
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.96 (d, 6H), 2.82 (m, 1H), 4.13 (d, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 8.28 (br, 1H)。
[実施例１３８]
2-シクロペンチル-1-(3,4-ジクロロフェニル)エチル ピリジン-2-イルカルバメート
Figure 2011006435
シクロペンチル酢酸(0.64 g, 5.00 mmol)のDCM溶液(50 ml)に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(0.80 g, 5.00 mmol)及びトリエチルアミン (0.696 ml, 5.00 mmol)を添加した。この混合物を、室温で５分間攪拌した。DCC(1.03 g, 5.00 mmol)を溶液に添加した。３時間後、この溶液を真空中で濃縮し、残渣を最小限のアセトンに懸濁させ、不溶性白色固体を濾過して取り除いた。濾液を蒸発させて乾燥させた。溶出剤としてヘキサン-エチルアセテート (95:5から70:30)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって、白色固体のN,O-ジメチル シクロペンチルアミド (0.72 g, 84.2%)を得た。
LC-MS: m/z 172 (M+1)+。
THF(25 ml)中の金属マグネシウム(0.073 g, 3.00 mmol)を、1-ブロモ-3,4-ジクロロベンゼン (0.565 g, 2.50 mmol)で処理した。触媒量のヨウ素(0.005 g)を加え、室温でオレンジ色が消失するまでこの溶液を攪拌した。N,O-ジメチル シクロペンチルアミド (0.43 g, 2.50 mmol)を、この反応混合物に添加した。４時間後、混合物を水性ワークアップに供した。真空中で濃縮することによって、1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-シクロペンチルエタノール(0.613 g, 94.5%)が油として与えられる。
DCM（10 ml）中の1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-シクロペンチルエタノール (0.259 g, 1.0 mmol)を、TEA (0.2 ml, 1.50 mmol)及びホスゲン(0.75 ml, 1.50 mmol, 20% トルエン中)で、-20 °Cで処理した。３時間後、過剰のホスゲン及びトリエチルアミンを真空中で除去し、所望の産物1-(3,4-ジクロロフェニル) 2-シクロペンチルエチル クロロホルメート (0.25 g, 77.6%)を油として得た。
1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-シクロペンチルエチル クロロホルメート (0.16 g, 0.50 mmol)のDCM(5 ml)溶液に、ジEA (0.17 ml, 1.0 mmol)及び2-アミノピリジン(0.047 g, 0.5 mmol)を添加した。この混合物を水性ワークアップに供した。真空中で濃縮することによって、2-シクロペンチル-1-(3,4-ジクロロフェニル)エチル ピリジン-2-イルカルバメート (0.153 g, 80.9%)が油として与えられる。
LC-MS: m/z 379 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.12-1.24 (m, 2H), 1.50-1.54 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 1.76-1.83 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 5.62 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 9.46 (br, 1H)。
[実施例１３９]
2-シクロペンチル-1-(3,4-ジクロロフェニル)エチル 1,3-チアゾール-2-イルカルバメート
Figure 2011006435
1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-シクロペンチルエチル クロロホルメート (0.16 g, 0.50 mmol)は、一般的手順Ｔに従って、1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-シクロペンチルエタノールから合成した。クロロホルメートは、2-アミノチアゾールを用いる一般的手順Ｕに供され、2-シクロペンチル-1-(3,4-ジクロロフェニル)エチル 1,3-チアゾール-2-イルカルバメート (0.175 g, 90.9%)が油として与えられる。
LC-MS: m/z 385 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.94-1.12 (m, 2H), 1.46-1.60 (m, 6H), 1.70-1.82 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 4.64 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.54 (dd, 1H), 9.62 (br, 1H)。
[実施例１４０]
(2-[3-シクロヘキシル-2-(4-メトキシフェノキシ)プロピオニルアミノ]チアゾール-4-イル)酢酸
Figure 2011006435
ステップＡ：
2-ブロモ-3-シクロヘキシルプロピオニルクロリドの調製
Figure 2011006435
3-シクロヘキシルプロピオン酸(14.9 g, 95.7 mmol)をCCl4 (15 ml)に溶解し、SOCl2 (27.6 ml, 382.9 mmol)を添加し、そして反応混合物を65°Cで30分間熱した。この反応混合物を冷却し、微粉砕したN-ブロモスクシンイミド (20.4 g, 114.8 mmol)を連続的に加え、次いで、さらなるCCl4 (75 ml)を添加し、そして最後に、48% 臭化水素を15滴添加した。この反応混合物を70°Cで10分間熱し、次いで、85°Cで、反応の色がライトイエローになるまで(約2時間)熱した。
この反応混合物を、室温（RT）まで冷却し、減圧下で溶媒及び箇条の塩化チオニルを除去した。残渣を吸引濾過し、固体をCCl4 (2x30ml)で洗浄した。溶媒を除去し、残渣油を、油を与えるショートパス（short-path）カラムを用いて蒸留した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 4.43 (t, 1H); 1.85 (m, 2H); 1.65 (m, 5H); 1.36 (m, 1H); 1.14 (m, 3H); 0.92 (m, 2H)。
ステップＢ：
[2-(2-ブロモ-3-シクロヘキシルプロピオニルアミノ)チアゾール-4-イル]酢酸エチルエステルの調製
Figure 2011006435
上記の2-ブロモ-3-シクロヘキシルプロピオニル クロリド (1.0 g, 3.94 mmol)をTHF (15 ml)に溶解し、エチル 2-アミノ-4-チアゾールアセテート (1.5 g, 7.9 mmol)を加え、一晩（Ｏ/Ｎ）静置した。 さらなるTHF (20 ml)を加え、この反応混合物を濾過した。濾液を真空中で蒸発させ、黄色の油を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): Selected data δ 12.59 (s, 1H); 7.07 (s, 1H); 4.71 (t, 3H); 4.09 (t, 2H); 3.70 (s, 2H); 1.18 (t, 3H).
HPLC-MS (Method B): m/z = 405 (M+1); Rt = 4.61 min。
ステップＣ：
[2-(3-シクロヘキシル-2-(4-メトキシフェノキシ)プロピオニルアミノ)チアゾール-4-イル]酢酸エチルエステルの調製
Figure 2011006435
上記の[2-(2-ブロモ-3-シクロヘキシルプロピオニルアミノ)チアゾール-4-イル)酢酸エチルエステル(0.3 g, 0.74 mmol)をDMF (10 ml)に溶解し、炭酸カリウム(0.51 g, 3.72 mmol)を添加し、そして4-メトキシフェノール(0.28g , 2.23 mmol)を添加し、15分間、50°Cで静置し、次いで反応混合物を75°Cで一晩静置した。反応混合物を水中(30 ml)に注ぎ、EtOAc (50 ml)で抽出し、再度水(3x15ml)で洗浄した。
真空中で溶媒を除去し、茶色の油を得た。これは、ウォーターズ・デルトプレップ（Waters Deltprep）4000 (20〜90% CH3CN 40分, 20ml/分, Rt=35分 、溶媒A=水, 溶媒B=CH3CN, 溶媒C=0.5% TFA/水)で精製した。
HPLC-MS (Method B): m/z = 447 (M+1); Rt = 4.92 min。
ステップＤ：
上記の[2-(3-シクロヘキシル-2-(4-メトキシフェノキシ)プロピオニルアミノ)チアゾール-4-イル]酢酸エチルエステル(0.05 g, 0.11 mmol)を、EtOH (5 ml)に溶解し、NaOH (1N, 1 ml)を添加し、そして反応混合物を２時間静置した。真空中で溶媒を蒸発させ、水(5 ml)を添加し、1N HClでpHを酸性に調整した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空オーエン（vacuum-owen）中で乾燥させ、表題の化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): Selected data δ 12.51 (s, 1H); 12.41(s, 1H); 6.98 (s, 1H); 6.84 (s, 4H); 4.85 (m, 1H); 3.67 (s, 3H); 3.60 (s, 2H);
HPLC-MS (Method B): m/z = 419 (M+1); Rt = 4.74 min。
[実施例１４１]
1-シクロペンチルメチル-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-チアゾール-2-イル-ウレア
Figure 2011006435
3,4-ジクロロアニリン (16.1 g, 100 mmol)を、丸底フラスコ中の乾燥THF (200 ml)に溶解し、次いで、その溶液にシクロペンチルカルボキシアルデヒド(9.81 g, 100 mmol)を添加し、室温で10分間攪拌した。分子篩（4ｇ、4Å）を反応混合物に添加し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（21.1ｇ、200mmol）を添加し、混合物を２５℃で１２時間攪拌した。次いで、この反応混合物を、シリカゲルを通して濾過し、飽和重炭酸ナトリウム（200ml）で洗浄し、エチルアセテート（3×200ml）で洗浄した。有機抽出物を併せ、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空中で濃縮し、N-シクロペンチルメチル-3,4-ジクロロアニリン (23. 8 g, 98.7%)を油として得た(LC-MS: m/z = 245 (M+1), Rt = 2.92 min)。
N-シクロペンチルメチル-3,4-ジクロロアニリン (1.21 g, 5.00 mmol)を、乾燥DCM (25 ml)に溶解し、この溶液にトリエチルアミン (1.4 ml, 10.0 mmol)を添加した。次いで、-20℃でトリホスゲン (2.97 g, 10.0 mmol)を添加して得られた混合物を攪拌し、３時間以内に25℃まで温まることを許容した。室温まで温めつつ、2-アミノチアゾール (0.50 g, 5.0 mmol)を反応混合物に加え、１２時間攪拌した。続いて、出発原料の消費に基づいたTLC及びLC-MSを行い、混合物を水（50ml）で洗浄し、エチルアセテートで抽出した(3x50 ml)。有機抽出物を併せ、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空中で濃縮し、淡黄色固体の1-シクロペンチル-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-チアゾール-2-イル-ウレア (1.42 g, 76.5%)を得た。LC-MS: m/z 371 (M+1) +。
[実施例１４２]
1-シクロペンチル-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-チアゾール-2-イル-ウレア
Figure 2011006435
トリアセトキシ水素化ホウ素（triacetoxyborohydride）ナトリウム(5.3 g, 25.0 mmol)をバッチ式で、75 mlの1,2-ジクロロエタン中の 3,4-ジクロロアニリン (1.62 g, 10.0 mmol), シクロペンタノン (1.80 ml, 20.0 mmol)及び酢酸(3.4 ml, 60.0 mmol)の攪拌溶液に添加した。得られた懸濁液を２５℃で４８時間攪拌した。得られた混合物は、水溶性のビカルボネート及びエチルアセテートとともに水性のワークアップに供した。併せた有機抽出物を、乾燥し、真空中で濃縮し、N-シクロペンチル-3,4-ジクロロアニリンを得た。これはさらなる精製なしで使用する。
N-シクロペンチル-3,4-ジクロロアニリン (230 mg, 1.0 mmol)のTHF溶液にカルボニルジイミダゾール(178 mg, 1.1 mmol)を添加した。混合物を２５℃で１時間攪拌し、その後、2-アミノチアゾール (100 mg, 1.0 mmol)を加えた。次いで、２５℃で１６時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、固体の1-シクロペンチル-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-チアゾール-2-イル-ウレア (30 mg, 10% yield)を得た。
LC-MS: m/z 379 (M+1)+ 。
[実施例１４３]
1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-プロピル-3-チアゾール-2-イル-ウレア
Figure 2011006435
2-アミノチアゾール (5.0 g, 50.0 mmol)をDCE (20 ml)に溶解し、次いで、固体担持された2-(4-ホルミル-3-メトキシフェノキシ)エチルポリスチレン (6.9 g, 10.0 mmol, ローディング: 1.46 mmol/g)を溶液に加え、３０分間攪拌した。酢酸(2.1 ml, 5.0 mmol)を混合物に添加し、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (10.56 g, 50.0 mmol)を添加した。樹脂混合物を室温で１６時間振盪し、次いでDMF/メタノール/DCMの３サイクルで洗浄した。樹脂を真空中で乾燥させ、固体担持された2-アミノチアゾールを得た。
上記固体担持開始物質に対応する2-アミノチアゾイル-N-2-(3-メトキシベンジルオキシ)エチルポリスチレン(5.0 g, 7.3 mmol)を、DCM (25 ml)及びジイソプロピルエチルアミン (7.63 ml, 43.8 mmol)の存在下で、トリホスゲン(5.30 g, 17. 8 mmol)で処理した。固体担体上の産物をＤＣＭで洗浄した。次いで、樹脂を真空中で乾燥させ、対応する塩化カルバミルN [2-(3-メトキシベンジルオキシ)エチルポリスチレン-2-アミノチアゾールクロリド得た。
対応する塩化カルバミル樹脂(1.0 g, 1.46 mmol)を、DCE (25 ml)及びジイソプロピルエチルアミン (2.54 ml, 14.6 mmol)の存在下において3,4-ジクロロアニリン (1.17 g, 7.30 mmol)で処理した。固体担体上の産物を、DMF/メタノール/DCMの３サイクルで洗浄し、真空中で乾燥させ、対応するウレア N [2-(3-メトキシベンジルオキシ)エチルポリスチレン-2-アミノチアゾイル-N’-3,4-ジクロロフェニル ウレアを得た。
対応するウレア (N [2-(3-メトキシベンジルオキシ)エチルポリスチレン-2-アミノチアゾイル-3,4-ジクロロフェニル ウレア) (0.117 g, 0.73 mmol)に、カリウム t-ブトキシド (3.65 ml, 3.65 mmol, THF中 1M 溶液)を添加した。樹脂混合物を室温で１時間振盪し、この反応混合物に1-ブロモプロパン (0.332 ml, 3.65 mmol)を添加し、１６時間振盪した。固体担体上の産物を、DMF/メタノール/DCMの３サイクルで洗浄し、真空中で乾燥させ、対応するプロピル化されたウレア N [2-(3-メトキシベンジルオキシ)エチルポリスチレン-2-アミノチアゾイル, N’-(3,4-ジクロロフェニル)-N’-プロピルウレアを得た。
対応する上記ウレアをＴＦＡ(5 ml, 5% DCM 溶液)で処理し、固体担体を切断し、表題の化合物、淡黄色固体の1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-プロピル-3-チアゾール-2-イル-ウレア (0.163 g, 67.9%)を得た。
LC-MS: m/z 331 (M+1)+ 。
＜生物学的アッセイ＞
グルコキナーゼ活性アッセイ（Ｉ）
グルコキナーゼの化合物活性化を測定するために、グルコース6−ホスフェートデヒドロゲナーゼと組み合わせて、グルコキナーゼ活性を分光測定的にアッセイした。最終的なアッセイは、50 mM Hepes, pH 7.1, 50 mM KCl, 5 mM MgCl2, 2 mM ジチオスレイトール、0.6 mM NADP, 1 mM ATP, 0.195 μM G-6-P デヒドロゲナーゼ(シグマ), 15 nM 組換えヒトグルコキナーゼを含む。グルコキナーゼは、Ｎ-末端Ｈｉｓ標識((His)8-VEQILA......Q466)でＮ-末端が切断されたヒト肝臓グルコキナーゼであり、肝臓抽出ＧＫと匹敵する酵素活性を有する可溶性タンパクとして、大腸菌内で発現される。このグルコキナーゼは、ヒト肝臓からのマイナーなスプライス変異体である(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 88, 7294-7297 (1991)。上述したように遺伝子は、標準的な手順によってＮ-末端が切断され、Ｈｉｓ標識((His8)- VEQILA……Q466)を有する。この切断型は、肝臓のＧＫ変異体と膵臓のグルコキナーゼの両方を表し、そのアミノ酸配列は、Ｎ-末端の最初の１５アミノ酸の下流で完全に保存されている。そのタンパク質は、大腸菌BL21 DE3中で、T7プロモーターの制御下において、可溶性タンパク質として発現される。Ｈｉｓ標識された、Ｎ末端切断型組換えグルコキナーゼの酵素活性は、肝臓抽出ＧＫに匹敵する。Ｈｉｓ標識化ヒトグルコキナーゼ（ｈＧＫ）の精製は、次のように行う：５０ｍｌ培養物からの大腸菌細胞ペレットを、0.25 mg/mlのリゾチーム及び50 μg/mlのアジ化ナトリウムを添加した5 mlの抽出バッファーＡ（25 mM HEPES、ｐＨ8.0、1 mM MgCl2、150 mM NaCl、2 mM メルカプトエタノール）に再懸濁する。5分後、室温で、5 mlの抽出バッファーＢ（1.5 M NaCl,100 mM CaCl2,100 mM MgCl2,0.02 mg/ml DNエース 1,プロテアーゼ阻害剤タブレット：1タブレット pr.20 mlバッファー）を添加する。次いで抽出物を15.000 gで30分間遠心分離する。得られた上清を、Ni2+をチャージした1 mlの金属キレ
ート親和性クロマトグラフィー（ＭＣＡＣ）カラムにロードする。カラムを、20 mMのイミダゾールを含む２容積のバッファーＡで洗浄し、続いて、結合したhis標識ｈＧＫを、バッファーＡ中のイミダゾールを20〜500 mMに勾配させて２０分間溶出させる。画分をＳＤＳ−ゲル電気泳動を用いて試験し、ｈＧＫ（ＭＷ：５２KDa）を含む画分をプールする。最後に、最終ポリッシング及びバッファー交換のためにゲル濾過工程を行う。ｈＧＫ含有画分を、スーパーデクス（Superdex）７５（16/60）ゲル濾過カラムにロードし、バッファーＢ（25 mM HEPES,pH 8.0,1 mM MgCl2,150 mM NaCl,1 mM ジチオスレイトール）で溶出する。精製されたｈＧＫをＳＤＳ−ゲル電気泳動及びＭＡＬＤＩ質量スペクトロメロリで試験し、最後に凍結する前に20％グリセロールを添加する。50 mlの大腸菌培養物から得られる収量は、純度＞90％で通常約2〜3 mgのｈＧＫである。
試験されるべき化合物を、2.5％のＤＭＳＯ最終濃度で、所望の化合物濃度を与えるに十分な量、例えば50μMでウェルに加える。反応はグルコースが最終濃度2ｍＭで添加された後に開始する。アッセイは96ウェルＵＶプレートを用い、用いた最終アッセイ容積は200μl/ウェルである。プレートを25℃で5分間インキュベートし、カイネティクスを340 nmのスペクトロマックスで30秒毎に5分間測定する。各化合物の結果は、グルコキナーゼ酵素なし、及び化合物なしである「ブランク」を減算した後に、化合物無しのアッセイにおけるグルコキナーゼ酵素の活性化と比較した、グルコキナーゼ活性の活性化が何倍であるかとして表される。各実施例で、化合物は、このアッセイにおけるグルコキナーゼの活性化を示す。30μM以下の濃度で、化合物無しのアッセイで得られたものより1.3倍高いグルコキナーゼ活性を与える化合物は、グルコキナーゼ活性化剤であるとみなされる。
本発明は特定の好ましい実施例を参照して記載され説明されているが、当該分野の技術者には、種々の変更、改変、及び置換が、本発明の精神及び範囲内から外れることなく可能であることは明らかである。例えば、グルコキナーゼ欠乏性による疾患のための治療を受けている哺乳類の反応性における相違の結果として、ここで記載した好ましい投与量以外の効果的な投与量が適用可能である。同様に、観察された特異的な薬理学的反応性は、製剤のタイプ及び使用する投与様式と同様に、選択された特定の活性化合物、薬学的な担体が存在するか否かに従い、またはこれに依存して変動し得る。得られた結果におけるそのような予期された変化または相違は、本発明の目的及び実行に従って想定されるものである。

Claims (136)

  1. カルボキサミド又はスルホンアミドに関するアルファ、ベータ、又はガンマの位置に異種原子を有する、グルコキナーゼのカルボキサミドまたはスルホンアミド活性化剤。
  2. 一般式（Ｉ）の化合物、或いはそれらの薬剤的に許容される塩、溶媒化合物、またはプロドラッグ；
    Figure 2011006435
     ここにおいて、
    Gは-S(O2)-,又は-C(O)-であり；
    Aは >N-であり、
    Xは直接結合 -O-,-S-,-S(O)-, -S(O2)-,又は-N(R6)-であり、ここで、
    R6 は水素又は任意に一以上の置換基 R16, R17,及びR18で置換されたアルキ
    ルであり、
    L1 は -(CH2)n-C(R9)(R10)m-Y-, 又は直接結合であり、ここで、
    n は１〜６の整数であり、
    R9 及び R10 は、互いに独立して、任意に一以上の置換基 R19, R20, 及び
    R21で置換されたアルキル若しくはシクロアルキルから選択され；または、
    任意に一以上の置換基 R40, R41, R42,及びR43で置換されたアリールから選
    択され、
    m は０〜１の整数であり、
    Y は直接結合、-O- 又は -N(R7)-であり、ここで、
    R7 は水素 又は任意に一以上の置換基 R22, R23,及びR24で置換され
    たアルキルであるか；
    または、
    X は、任意に一以上の置換基 R25, R26,及びR27で置換されたアルキレン、若しく
    は直接結合であり、
    L1 は -O-,もしくは-N(R8)-であり、ここで、
    R8 は 水素 又は任意に一以上の置換基 R28, R29,及びR30で置換されたアル
    キルである；
    或いは、
    A は >C(R2)-であり、ここにおいて、R2 は水素もしくは任意に一以上の置換基 R31, R32,及びR33で置換されたアルキルであり、
    Xは -O-, -S-,-S(O)-, -S(O2)-,もしくは-N(R6)-であり、ここで、
    R6は上記で定義されたものであり、
    L1は-(CH2)n-Y-,もしくは直接結合であり、ここで、
    nは１〜６の整数であり、
    Yは直接結合、O、もしくは-N(R7)-であり、ここで、
    R7は上記で定義されたものであるか；
    または、
    Xは、任意に一以上の置換基 R25, R26,及びR27で置換されたアルキレン、もしくは
    直接結合であり、
    L1は-O-,もしくは-N(R8)-であり、ここで、
    R8は上記で定義されたものである；
    R1 及び R3 は、互いに独立して、任意に一以上の置換基 R34, R35,及びR36で置換されたアルキル, アルケニル, アルキニル, シクロアルキル, 及びヘテロシクリルから選択され；又は任意に一以上の置換基 R44, R45, R46,及びR47で置換されたアリール, ヘテロアリール, 縮合環ヘテロシクリルアリール、縮合環ヘテロアリールへテロシクリル、縮合環ヘテロシクリルへテロアリール、縮合環アリールシクロアルキル、縮合環シクロアルキルアリール、縮合環ヘテロアリールシクロアルキル、及び縮合環シクロアルキルへテロアリールから選択されるか；
    或いは、
    R1及びR3は、それらが結合している原子と共にシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、該環は、任意に一以上の置換基R34, R35,及びR36で置換され、且つ、任意に一以上の置換基 R44, R45, R46,及びR47で置換されたヘテロアリール環もしくはアリール環と任意に縮合する；
    或いは、Aが>C(R2)-のとき、
    R1及びR2は、それらが結合している原子と共にシクロアルキル環もしくはヘテロ
    シクリル環を形成し、該環は、任意に一以上の置換基 R34, R35,及びR36で置換さ
    れ、且つ、任意に一以上の置換基 R44, R45, R46,及びR47で置換されたヘテロアリ
    ール環もしくはアリール環と任意に縮合するか；
    または、
    R2及びR3は、それらが結合している原子と共にシクロアルキル環もしくはヘテロ
    シクリル環を形成し、該環は、任意に一以上の置換基 R34, R35,及びR36で置換さ
    れ、且つ、任意に一以上の置換基 R44, R45, R46,及びR47で置換されたヘテロアリ
    ール環もしくはアリール環と任意に縮合する；
    R4は、水素または、任意に一以上の置換基 R37, R38,及びR39で置換されたアルキルであり；
    R5は、任意に一以上の置換基 R48, R49, R50,及びR51で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
    ここで、
    R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24; R25, R26, R27 R28, R29, R30; R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38,及びR39 は互いに独立して、
    -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -OR52,
    -NR52R53, -SR52, -NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52,
    -S(O)2R52, -C(O)NR52R53,-OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53,
    -OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52 及び
    -C(O)OR52；
    -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53及びC1-6-アルキルから選択される一以上の置
    換基で任意に置換されたC2-6-アルケニル及びC2-6-アルキニル；
    そのアリール及びヘテロアリール部分が、ハロゲン、-C(O)OR52, -CN, -CF3,
    -OCF3, -NO2, -OR52,-NR52R53及びC1-6-アルキルから選択される一以上の置換基で
    任意に置換された、C3-8-シクロアルキル, C4-8-シクロアルケニル, ヘテロシクリル
    , C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル, C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ,
    C3-8-シクロアルキルオキシ, C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオ, C3-8-シクロ
    アルキルチオ, C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルケニル, C3-8-シクロアルキル-C2-6-
    アルキニル, C4-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル, C4-8-シクロアルケニル-C2-6-
    アルケニル, C4-8-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル, ヘテロシクリル-C1-6-
    アルキル, ヘテロシクリル-C2-6-アルケニル, ヘテロシクリル-C2-6-アルキニル,
    アリール, アリールオキシ, アリールオキシカルボニル, アロイル, アリール
    -C1-6-アルコキシ, アリール-C1-6-アルキル, アリール-C2-6-アルケニル,
    アリール-C2-6-アルキニル, ヘテロアリール, ヘテロアリール-C1-6-アルキル,
    ヘテロアリール-C2-6-アルケニル及びヘテロアリール-C2-6-アルキニル、
    から選択され、
    R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46,及びR47 は、互いに独立して、
    ハロゲン, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2,
    -S(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53, -SR52, -NR52S(O)2R53,
    -S(O)2NR52R53,-S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52, -C(O)NR52R53,
    -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53,-CH2C(O)NR52R53, -OCH2C(O)NR52R53,
    -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52,-C(O)R52,及び-C(O)OR52；
    -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53,及びC1-6-アルキルから選択される一以上の
    置換基で任意に置換された、C1-6-アルキル, C2-6-アルケニル及びC2-6-アルキニ
    ル；
    そのアリール及びヘテロアリールが任意に、ハロゲン、-C(O)OR52, -CN,-CF3,
    -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53,及びC1-6-アルキルから選択される一以上の置換基
    で置換された、C3-8-シクロアルキル, C4-8-シクロアルケニル, ヘテロシクリル,
    C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル, C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ,
    C3-8-シクロアルキルオキシ, C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオ, C3-8-
    シクロアルキルチオ, C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルケニル, C3-8-シクロ
    アルキル-C2-6-アルキニル, C4-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル,
    C4-8-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル, C4-8-シクロアルケニル-C2-6-アル
    キニル, ヘテロシクリル-C1-6-アルキル, ヘテロシクリル-C2-6-アルケニル,
    ヘテロシクリル-C2-6-アルキニル, アリール, アリールオキシ, アリールオキシ
    カルボニル, アロイル, アリール-C1-6-アルコキシ, アリール-C1-6-アルキル,
    アリール-C2-6-アルケニル, アリール-C2-6-アルキニル, ヘテロアリール,
    ヘテロアリール-C1-6-アルキル, ヘテロアリール-C2-6-アルケニル及び
    ヘテロアリール-C2-6-アルキニル
    から選択される；
    及び、
    隣接する炭素原子上において、R40, R41, R42,及びR43のうちの任意の二つ、
    又はR44, R45, R46,及びR47のうちの任意の二つが、共に-O-CH2-O-を形成し；
    ここにおいて、
    R52及びR53 は互いに独立して水素, C1-6-アルキル, アリール-C1-6-アルキ
    ル若しくは アリールであり；
    または、
    R52及びR53は、同じ窒素原子に結合しているとき、該窒素原子と共に、３〜
    ８員複素環を形成し、該環は、任意に、窒素、酸素、及び硫黄
    から選択される一以上のさらなるヘテロ原子を含み、且つ、任意に一つ若し
    くは二つの二重結合を含む；
    R48, R49, R50,及びR51 は互いに独立して、
    ハロゲン, パーフルオロアルキル, シアノ, アルキル-Z-, アリール-Z-, アリール-
    アルキレン-Z-, N(R63)(R64)-アルキレン-Z-及びR65-W-アルキレン-Z-から選択さ
    れ、；ここで、
    Z及びW は互いに独立的に、直接結合、アルキレン, -O-, -N(R66)-, -S-,
    -SO2-, -C(O)N(R66)-, -N(R66)C(O)-, -N(R66)C(O)N(R67)-, -N(R66)SO2-,
    -SO2N(R66)-,-C(O)C-,-OC(O)-,及び-N(R66)SO2N(R67)-から選択され；
    ここで、R66及びR67 は互いに独立的に、水素 もしくはアルキルであ
    る；
    R63, R64,及びR65 は、水素, アリール, アルキル,及びアリール-アルキレ
    ン-から成る群から選択されるか；または、
    R63及びR64 は共に、R63及びR64が結合する窒素原子と結合した、
    式-(CH2)j-E-(CH2)k-を有する環を形成する、ここで、
    j は１〜４の整数であり；
    k は１〜４の整数であり；
    E は直接結合、-CH2-, -O-, -S-, -S(O2)-, -C(O)-, -C(O)N(H)-,
    -NHC(O)-, -NHC(O)N(H)-, -NHSO2-, -SO2NH-, -C(O)O-, -OC(O)-,
    -NHSO2NH-,
    Figure 2011006435
     であり、ここで、
    R68及びR69 は、水素, アリール, アルキル,及びアリール-アル
    キレン-から成る群から選択される；
    から選択される。
  3. 請求項２に記載の化合物であって、
    R1 及び R3の少なくとも一つが、任意に一以上の置換基R44, R45, R46,及びR47で置換された、アリール-及びヘテロアリール-から選択される化合物。
  4. 請求項２に記載の化合物であって、一般式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩、溶媒化合物、またはプロドラッグ；
    Figure 2011006435
     ここにおいて、
    G は -S(O2)-,又は-C(O)-であり；
    R2 は、任意に一以上の置換基R31, R32,及びR33で置換された水素又はアルキルであり；
    X は -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-,又は-N(R6)-であり、ここにおいて、
    R6 は請求項２で定義されたものである；
    L1 は -(CH2)n-Y-, 又は直接結合であり、ここにおいて、
    n は１〜６の整数であり、
    Y は直接結合, O,又は-N(R7)-であり、ここで、
    R7 は請求項２で定義されたものである；
    R1及びR3 は、互いに独立して、任意に一以上の置換基R34, R35,及びR36で置換されたアルキル, アルケニル, アルキニル, シクロアルキル,及びヘテロシクリルから；
    または任意に一以上の置換基R44, R45, R46,及びR47で置換されたアリール, ヘテロアリール, 縮合環ヘテロシクリルアリール, 縮合環ヘテロアリールヘテロシクリル, 縮合環ヘテロシクリルヘテロアリール, 縮合環アリールシクロアルキル, 縮合環シクロアルキルアリール, 縮合環ヘテロアリールシクロアルキル,及び縮合環シクロアルキルヘテロアリール
    から選択される；
    或いは、
    R1及びR2 は、それらが結合した原子と共に、シクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、該環は、任意に一以上の置換基R34, R35,及びR36,で置換され、且つ、任意に一以上の置換基R44, R45, R46,及びR47で置換されたヘテロアリール環もしくはアリール環と任意に縮合する；
    R4 は請求項２で定義されたものであり；
    R5 は請求項２で定義されたものであり；
    ここにおいて、R31, R32, R33, R34, R35, R36, R44, R45, R46,及びR47 は、請求項２で定義されたものである。
  5. 請求項４に記載の化合物であって、
    R1 は、任意に一以上の置換基R34, R35,及びR36で置換されたアルキル, アルケニ
    ル, アルキニル, シクロアルキル,及びヘテロシクリルから；または任意に一以上
    の置換基R44, R45, R46,及びR47で置換されたアリール-,及びヘテロアリール-
    から選択され；
    R2 は、水素、または任意に一以上の置換基R31, R32,及びR33で置換されたアルキ
    ルであり；ここにおいて、
    R31, R32, R33, R34, R35, R36, R44, R45, R46,及びR47 は請求項４で定義
    されたものである化合物。
  6. X は-S-,-O-,または-N(R6)-であり、ここでR6 は請求項４で定義されたものである、請求項４〜５の何れか一項に記載された化合物。
  7. X は-S-,-O-, 又は -N(R6)-であり、ここで、
    R6 は水素またはアルキルである、請求項６に記載の化合物。
  8. X は-S-,-O-, 又は -N(R6)-であり、ここで、
    R6 は水素またはC1-6-アルキルである、請求項７に記載の化合物。
  9. X は-S-である、請求項８に記載の化合物。
  10. X は-O-である、請求項８に記載の化合物。
  11. X は-NH-である、請求項８に記載の化合物。
  12. 請求項２に記載の化合物であって、一般式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩、溶媒化合物、またはプロドラッグ；
    Figure 2011006435
     ここにおいて、
    G は-S(O2)-,または -C(O)-であり；
    R2 は水素、または任意に一以上の置換基R31, R32,及びR33 で置換されたアルキルであり；
    X は、任意に一以上の置換基R25, R26,及びR27で置換されたアルキレン、または直接結合であり；
    L1 は、-O-, または -N(R8)-であり、ここにおいて、
    R8 は請求項２で定義されたものである；
    R1及びR3 は、互いに独立して、任意に一以上の置換基R34, R35,及びR36で置換されたアルキル, アルケニル, アルキニル, シクロアルキル,及びヘテロシクリルから；または、任意に一以上の置換基R44, R45, R46,及びR47で置換されたアリール, ヘテロアリール, 縮合環へテロシクリルアリール, 縮合環ヘテロアリールへテロシクリル, 縮合環ヘテロシクリルへテロアリール, 縮合環アリールシクロアルキル, 縮合環シクロアルキルアリール, 縮合環ヘテロアリールシクロアルキル,及び縮合環シクロアルキルへテロアリールから選択されるか；
    或いは、
    R1及びR2 は、それらが結合している原子と共に、シクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、該環は、任意に一以上の置換基R34, R35,及びR36で置換され、且つ、任意に一以上の置換基R44, R45, R46,及びR47で置換されたヘテロアリール環もしくは アリール環と任意に縮合するか；
    或いは、
    R2及びR3 は、それらが結合している原子と共に、シクロアルキル環若しくはヘテロシクリル環を形成し、該環は、任意に一以上の置換基R34, R35,及びR36で置換され、且つ、任意に一以上の置換基R44, R45, R46,及びR47で置換されたヘテロアリール環もしくはアリール環に任意に縮合する；
    R4 は、請求項２で定義されたものであり；
    R5 は、請求項２で定義されたものであり；
    ここにおいて、R25, R26, R27, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R44, R45, R46,及びR47 は請求項２で定義されたものである。
  13. R2 が水素、または任意に一以上の置換基R31, R32,及びR33で置換されたアルキルである、請求項１２に記載の化合物。
  14. X はメチレンである、請求項１２又は１３に記載の化合物。
  15. Xは直接結合である、請求項１２又は１３に記載の化合物。
  16. L1 は-O-である、請求項１２〜１５の何れか一項に記載の化合物。
  17. 請求項２に記載の化合物であって、一般式（III）の化合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩、溶媒化合物、またはプロドラッグ；
    Figure 2011006435
     ここにおいて、
    G は -S(O2)-,または -C(O)-であり；
    X は直接結合、-O-,-S-, -S(O)-, -S(O2)-, または -N(R6)-であり、ここで、
    R6 は請求項２で定義されたものであり、
    L1 は -(CH2)n- C(R9)(R10)m-Y-,または直接結合であり、ここで、
    n は１〜６の整数であり、
    R9及びR10 は請求項２で定義されたものであり、
    m は０〜１の整数であり、
    Y は直接結合, -O- または -N(R7)-であり、ここで、
    R7 は請求項２で定義されたものである；
    或いは、
    X は任意に一以上の置換基R25, R26,及びR27で置換されたアルキレン、または直接
    結合であり、
    L1 は -O-, または -N(R8)-であり、ここで、
    R8 は請求項２で定義されたものである；
    R1及びR3 は互いに独立して、任意に一以上の置換基R34, R35,及びR36で置換されたアルキル, アルケニル, アルキニル, シクロアルキル,及びヘテロシクリルから；又は、任意に一以上の置換基R44, R45, R46,及びR47で置換されたアリール, ヘテロアリール, 縮合環へテロシクリルアリール, 縮合環ヘテロアリールへテロシクリル, 縮合環ヘテロシクリルへテロアリール, 縮合環アリールシクロアルキル, 縮合環シクロアルキルアリール, 縮合環ヘテロアリールシクロアルキル,及び縮合環シクロアルキルへテロアリールから選択されるか；
    或いは、
    R1及びR3 は、それらが結合している原子と共に、シクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、該環は、任意に一以上の置換基R34, R35,及びR36で置換され、且つ、任意に一以上の置換基R44, R45, R46,及びR47で置換されたヘテロアリール環もしくはアリール環と任意に縮合する；
    R4 は、請求項２で定義されたものであり；
    R5 は、請求項２で定義されたものであり；
    ここにおいて、R25, R26, R27, R34, R35, R36, R44, R45, R46,及びR47は請求項２で定義されたものである。
  18. R1及びR3 は互いに独立して、任意に一以上の置換基R34, R35,及びR36で置換されたアルキル, アルケニル, アルキニル, シクロアルキル,及びヘテロシクリルから；または、任意に一以上の置換基R44, R45, R46,及びR47で置換されたアリール-,及びヘテロアリール-から選択される、請求項１７に記載の化合物。
  19. R2 は水素、または任意に一以上の置換基R31, R32,及びR33で置換されたC1-8-アルキルであり、ここで、R31, R32,及びR33 は請求項２で定義されたものである、請求項２〜１８の何れか一項に記載の化合物。
  20. R2 は水素である、請求項１９に記載の化合物。
  21. R3 は、任意に一以上の置換基R34, R35,及びR36で置換されたC1-8-アルキル, C2-8-アルケニル,及びC2-8-アルキニルから選択され、ここにおいて、R34, R35,及びR36 は請求項２で定義されたものである、請求項２〜２０の何れか一項に記載の化合物。
  22. R3 は、一以上の置換基R34, R35,及びR36で置換されたC1-8-アルキル, C2-8-アルケニル,及びC2-8-アルキニルから選択され、ここで、
    R34, R35,及びR36 は請求項２で定義されたものである、請求項２１に記載の化合物。
  23. R3 は、任意に一以上の置換基R34, R35,及びR36で置換されたC1-8-アルキルであり、ここで、R34, R35,及びR36は請求項２で定義されたものである、請求項２１に記載の化合物。
  24. R3 は、一以上の置換基R34, R35,及びR36で置換されたC1-8-アルキルであり、ここで、
    R34, R35,及びR36 は請求項２で定義されたものである、請求項２３に記載の化合物。
  25. R3 は任意に一つの置換基R34 で置換されたC1-8-アルキルであり、ここで、
    R34 は請求項２で定義されたものである、請求項２３に記載の化合物。
  26. R3 は、一つの置換基R34 で置換されたC1-8-アルキルであり、ここで、
    R34 は請求項２で定義されたものである、請求項２５に記載の化合物。
  27. R3 は任意に一つの置換基R34 で置換されたC1-3-アルキルであり、ここで、
    R34 は請求項２で定義されたものである、請求項２５に記載の化合物。
  28. R3一つの置換基R34 で置換されたC1-3-アルキルであり、ここで、
    R34 は請求項２で定義されたものである、請求項２７に記載の化合物。
  29. 請求項２１〜２８の何れか一項に記載の化合物であって、
    R34, R35,及びR36 は互いに独立して、-CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3,
    -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -OR52, -NR52R53, -SR52, -NR52S(O)2R53,
    -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52, -C(O)NR52R53,
    -OC(O)NR52R53,-NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53, -OCH2C(O)NR52R53,
    -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52及び-C(O)OR52；
    任意に、-CN, -CF3, -OCF3, -OR52,-NR52R53及びC1-6-アルキルから選択される
    一以上の置換基で置換されたC2-6-アルケニル及びC2-6-アルキニル；
    それらのC6-18-アリール及びC5-18-ヘテロアリール部分が任意に、ハロゲン、
    -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53,及びC1-6-アルキルから
    選択される一以上の置換基で置換された、C3-8-シクロアルキル, C4-8-シクロ
    アルケニル, C3-8-ヘテロシクリル, C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル,
    C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ, C3-8-シクロアルキルオキシ,
    C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオ, C3-8-シクロアルキルチオ,
    C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルケニル, C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルキニル,
    C4-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル, C4-8-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル,
    C4-8-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル, C3-8-ヘテロシクリル-C1-6-アルキル,
    C3-8-ヘテロシクリル-C2-6-アルケニル, C3-8-ヘテロシクリル-C2-6-アルキニル,
    C6-18-アリール, C6-18-アリールオキシ, C6-18-アリールオキシカルボニル,
    C6-18-アロイル, C6-18-アリール-C1-6-アルコキシ, C6-18-アリール-C1-6-アルキル,
    C6-18-アリール-C2-6-アルケニル, C6-18-アリール-C2-6-アルキニル, C5-18-
    ヘテロアリール, C5-18-ヘテロアリール-C1-6-アルキル,
    C5-18-ヘテロアリール-C2-6-アルケニル及びC5-18-ヘテロアリール-C2-6-アルキ
    ニルから選択され、ここで、
    R52及びR53 は互いに独立して、水素、C1-6-アルキル, C6-18-アリール-
    C1-6-アルキル またはC6-18-アリールであるか；
    或いは、
    R52及びR53は、同じ窒素原子に結合しているとき、該窒素原子と共に、３〜
    ８員複素環を形成し、該環は、任意に一つ又は二つの窒素、酸素、及び硫黄
    から選択されるさらなるヘテロ原子を含み、且つ、任意に、一つ又は二つの
    二重結合を含む化合物。
  30. 請求項２９に記載の化合物であって、
    R34, R35,及びR36 は互いに独立して、そのC6-18-アリール及びC5-18-ヘテロ
    アリール部分が、任意に、ハロゲン, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2,
    -OR52, -NR52R53,及びC1-6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換
    された、C3-8-シクロアルキル, C4-8-シクロアルケニル, C3-8-ヘテロ
    シクリル, C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル, C3-8-シクロアルキル
    -C1-6-アルコキシ, C3-8-シクロアルキルオキシ, C3-8-シクロアルキル
    -C1-6-アルキルチオ, C3-8-シクロアルキルチオ, C3-8-シクロアルキル-C2-6-
    アルケニル, C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルキニル, C4-8-シクロアルケニル
    -C1-6-アルキル, C4-8-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル, C4-8-シクロアル
    ケニル-C2-6-アルキニル, C3-8-ヘテロシクリル-C1-6-アルキル, C3-8-ヘテロ
    シクリル-C2-6-アルケニル, C3-8-ヘテロシクリル-C2-6-アルキニル, C6-18-
    アリール, C6-18-アリールオキシ, C6-18-アリールオキシカルボニル, C6-18-
    アロイル, C6-18-アリール-C1-6-アルコキシ, C6-18-アリール-C1-6-アルキル,
    C6-18-アリール-C2-6-アルケニル, C6-18-アリール-C2-6-アルキニル, C5-18-
    ヘテロアリール, C5-18-ヘテロアリール-C1-6-アルキル, C5-18-ヘテロ
    アリール-C2-6-アルケニル及びC5-18-ヘテロアリール-C2-6-アルキニルから
    選択され、ここで、
    R52及びR53 は互いに独立して、水素、 C1-6-アルキル, C6-18-アリール
    -C1-6-アルキル または C6-18-アリールであるか；
    或いは、
    R52及びR53は、同じ窒素原子に結合しているとき、該窒素原子と共に、３〜
    ８員複素環を形成し、該環は、任意に一つ又は二つの窒素、酸素、及び硫黄
    から選択されるさらなるヘテロ原子を含み、且つ、任意に、一つ又は二つの
    二重結合を含む化合物。
  31. 請求項３０に記載の化合物であって、
    R34, R35,及びR36 は互いに独立して、そのC6-18-アリール及びC5-18-ヘテロ
    アリールが任意に、ハロゲン、-C(O)OR52,-CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52,
    -NR52R53,及びC1-6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換された、
    C3-8-シクロアルキル, C6-18-アリール, 又はC5-18-ヘテロアリールから選択
    され、ここで、
    R52及びR53 は互いに独立して、水素、 C1-6-アルキル, C6-18-アリール
    -C1-6-アルキル または C6-18-アリールであるか；
    或いは、
    R52及びR53は、同じ窒素原子に結合しているとき、該窒素原子と共に、３〜
    ８員複素環を形成し、該環は、任意に一つ又は二つの窒素、酸素、及び硫黄
    から選択されるさらなるヘテロ原子を含み、且つ、任意に、一つ又は二つの
    二重結合を含む化合物。
  32. 請求項３１に記載の化合物であって、
    R34, R35,及びR36 は互いに独立して、そのC6-10-アリール及びC5-7-ヘテロ
    アリールが、任意に、ハロゲン、 -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2,
    -OR52, -NR52R53,及びC1-6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換
    された、C3-6-シクロアルキル, C6-10-アリール, またはC5-7-ヘテロアリール
    から選択され、ここで、
    R52及びR53 は互いに独立して、水素、 C1-6-アルキル,または C6-10-
    アリールであるか；
    或いは、
    R52及びR53は、
    R52及びR53は、同じ窒素原子に結合しているとき、該窒素原子と共に、３〜
    ８員複素環を形成し、該環は、任意に窒素、酸素、及び硫黄から選択される
    一つ又は二つのさらなるヘテロ原子を含み、且つ、任意に、一つ又は二つの
    二重結合を含む化合物。
  33. 請求項２９〜３２の何れか一項に記載の化合物であって、
    R52及びR53 は水素である化合物。
  34. 請求項２５に記載の化合物であって、
    R3 は C4-8-アルキルである化合物。
  35. R3 は C4-アルキルである、請求項３４に記載の化合物。
  36. 請求項２〜２０の何れか一項に記載の化合物であって、
    R3 は、任意に一以上の置換基R34, R35,及びR36,で置換されたC3-8-シクロアル
    キル,及びC3-8-ヘテロシクリルから選択され、ここで、
    R34, R35,及びR36 は請求項２で定義されたものである化合物。
  37. 請求項３６に記載の化合物であって、
    R3 は、一以上の置換基R34, R35,及びR36で置換されたC3-8-シクロアルキル,及び
    C3-8-ヘテロシクリルから選択され、ここで、
    R34, R35,及びR36 は請求項２で定義されたものである化合物。
  38. 請求項３６に記載の化合物であって、
    R3は、任意に一以上の置換基R34, R35及びR36で置換されたC5-6-シクロアルキル、
    及びC5-6-ヘテロシクリル, から選択され、ここで、
    R34, R35,及びR36は請求項２で定義されたものである化合物。
  39. 請求項３８に記載の化合物であって、
    R3 は、一以上の置換基R34, R35,及びR36で置換されたC5-6-シクロアルキル,及び
    C5-6-ヘテロシクリルから選択され、ここで、
    R34, R35,及びR36 は請求項２で定義されたものである化合物。
  40. 請求項３８に記載の化合物であって、
    R3は、任意に一以上の置換基R34, R35,及びR36で置換された、シクロペンチル,
    シクロヘキシル, テトラヒドロピラニル、またはテトラヒドロチオピラニル
    であり、ここで、
    R34, R35,及びR36 は請求項２で定義されたものである化合物。
  41. 請求項４０に記載の化合物であって、
    R3 は、一以上の置換基R34, R35,及びR36で置換されたシクロペンチル, シクロヘ
    キシル, テトラヒドロピラニル, またはテトラヒドロチオピラニルであり、
    ここで、
    R34, R35,及びR36 は請求項２で定義されたものである化合物。
  42. 請求項３６〜４１の何れか一項に記載の化合物であって、
    R34, R35,及びR36 は互いに独立して、
    -CHF2, -CF3, -OCF3,-OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -OR52,
    -NR52R53, -SR52, -NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52,
    -S(O)2R52, -C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53,
    -OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52及び
    -C(O)OR52；
    任意に-CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53及びC1-6-アルキルから選択される
    一以上の置換基で置換された、C2-6-アルケニル及びC2-6-アルキニル；
    そのC6-18-アリール及びC5-18-ヘテロアリール部分が任意にハロゲン, -C(O)OR52,
    -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53,及びC1-6-アルキルから選択される
    一以上の置換基で置換された、C3-8-シクロアルキル, C4-8-シクロアルケニル,
    C3-8-ヘテロシクリル, C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル, C3-8-シクロアルキ
    ル-C1-6-アルコキシ, C3-8-シクロアルキルオキシ, C3-8-シクロアルキル-C1-6-ア
    ルキルチオ, C3-8-シクロアルキルチオ, C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルケニル,
    C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルキニル, C4-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル,
    C4-8-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル, C4-8-シクロアルケニル-C2-6-アルキ
    ニル, C3-8-ヘテロシクリル-C1-6-アルキル, C3-8-ヘテロシクリル-C2-6-アルケ
    ニル, C3-8-ヘテロシクリル-C2-6-アルキニル, C6-18-アリール, C6-18-アリール
    オキシ, C6-18-アリールオキシカルボニル, C6-18-アロイル, C6-18-アリール
    -C1-6-アルコキシ, C6-18-アリール-C1-6-アルキル, C6-18-アリール-C2-6-アルケ
    ニル, C6-18-アリール-C2-6-アルキニル, C5-18-ヘテロアリール, C5-18-ヘテロア
    リール-C1-6-アルキル, C5-18-ヘテロアリール-C2-6-アルケニル及びC5-18-ヘテ
    ロアリール-C2-6-アルキニルから選択され；ここで、
    R52及びR53 は互いに独立して、水素, C1-6-アルキル, C6-18-アリール
    -C1-6-アルキルまたは C6-18-アリールであるか；
    或いは
    R52及びR53は、同じ窒素原子に結合しているとき、該窒素原子と共に、
    ３〜８員複素環を形成し、該環は、窒素, 酸素及び硫黄から選択される一つ
    または二つのさらなるヘテロ原子を任意に含み、且つ、任意に一つまたは二
    つの二重結合を含む化合物。
  43. 請求項４２に記載の化合物であって、
    R34, R35,及びR36 は互いに独立して、
    -CHF2, -CF3, -OCF3,-OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -OR52,
    -NR52R53, -SR52, -NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52,
    -S(O)2R52, -C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53,
    -OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52及び
    -C(O)OR52；
    任意に-CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53及びC1-6-アルキルから選択される
    一以上の置換基で置換された、C2-6-アルケニル及びC2-6-アルキニル；
    そのC6-10-アリール及びC5-7-ヘテロアリール部分が任意にハロゲン, -C(O)OR52,
    -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53,及びC1-6-アルキルから選択される
    一以上の置換基で置換された、C5-6-シクロアルキル, C5-6-シクロアルケニル,
    C5-6-ヘテロシクリル, C5-6-シクロアルキルオキシ, C5-6-シクロアルキルチオ,
    C6-10-アリール, C6-10-アリールオキシ, C6-10-アリールオキシカルボニル,
    C6-10-アロイル, C5-7-ヘテロアリールから選択され；ここで、
    R52及びR53 は互いに独立して、水素, C1-6-アルキル, C6-10-アリール
    -C1-6-アルキルまたは C6-10-アリールであるか；
    或いは
    R52及びR53は、同じ窒素原子に結合しているとき、該窒素原子と共に、
    ３〜８員複素環を形成し、該環は、窒素, 酸素及び硫黄から選択される一つ
    または二つのさらなるヘテロ原子を任意に含み、且つ、任意に一つまたは二
    つの二重結合を含む化合物。
  44. 請求項４３に記載の化合物であって、
    R34, R35,及びR36 は互いに独立して、
    -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -OR52,
    -NR52R53, -SR52, -NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52,
    -S(O)2R52, -C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53,-CH2C(O)NR52R53,
    -OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52及び-(O)OR52；
    -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53及びC1-6-アルキルから選択される一以上の置
    換基で任意に置換された、C2-6-アルケニル及びC2-6-アルキニルから選択され；
    ここで、
    R52及びR53 は互いに独立して、水素, C1-6-アルキル, C6-10-アリール-
    C1-6-アルキル 又は C6-10-アリールであるか；
    或いは
    R52及びR53は、同じ窒素原子に結合しているとき、該窒素原子と共に、
    ３〜８員複素環を形成し、該環は、窒素, 酸素及び硫黄から選択される一つ
    または二つのさらなるヘテロ原子を任意に含み、且つ、任意に一つまたは二
    つの二重結合を含む化合物。
  45. 請求項４２〜４４の何れか一項に記載の化合物であって、
    R52及びR53 は水素である化合物。
  46. 請求項４０に記載の化合物であって、
    R3 はシクロペンチル, シクロヘキシル, テトラヒドロピラニル,またはテトラヒドロチオピラニルである化合物。
  47. 請求項２〜２０の何れか一項に記載の化合物であって、
    R3 は、任意に一以上の置換基R44, R45, R46,及びR47で置換された、C6-18-アリールまたはC5-18-ヘテロアリールから選択され、ここで、
    R44, R45, R46,及びR47 は請求項２で定義されたものである化合物。
  48. 請求項４７に記載の化合物であって、
    R3 は、任意に一以上の置換基R44, R45, R46,及びR47で置換されたC6-12-アリール
    またはC5-12-ヘテロアリールから選択され、ここで、
    R44, R45, R46,及びR47 は請求項２で定義されたものである化合物。
  49. 請求項４８に記載の化合物であって、
    R3 は、任意に一以上の置換基R44, R45, R46,及びR47で置換されたC6-10-アリールまたはC5-7-ヘテロアリールから選択され、ここで、
    R44, R45, R46,及びR47 は請求項２で定義されたものである化合物。
  50. 請求項４９に記載の化合物であって、
    R3 は任意に一以上の置換基R44, R45, R46,及びR47で置換されたフェニルであり、
    ここで、R44, R45, R46,及びR47 は請求項２で定義されたものである化合物。
  51. 請求項４７〜５０の何れか一項に記載の化合物であって、
    R44, R45, R46、及びR47 は互いに独立して、
    ハロゲン, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2,
    -S(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53, -SR52, -NR52S(O)2R53,
    -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52, -C(O)NR52R53,
    -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53, -OCH2C(O)NR52R53,
    -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52,及び-C(O)OR52；
    任意に-CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53,及びC1-6-アルキルから選択された
    一以上の置換基で置換された、C1-6-アルキル; C2-6-アルケニル及び
    C2-6-アルキニル；
    そのC6-18-アリール及びC5-18-ヘテロアリールが、ハロゲン, -C(O)OR52, -CN,
    -CF3,-OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53、及びC1-6-アルキルから選択される
    一以上の置換基で任意に置換された、C3-8-シクロアルキル, C4-8-シクロ
    アルケニル, C3-8-ヘテロシクリル, C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル,
    C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ, C3-8-シクロアルキルオキシ,
    C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオ, C3-8-シクロアルキルチオ, C3-8-シク
    ロアルキル-C2-6-アルケニル, C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルキニル, C4-8-シクロ
    アルケニル-C1-6-アルキル, C4-8-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル, C4-8-シクロ
    アルケニル-C2-6-アルキニル, C3-8-ヘテロシクリル-C1-6-アルキル, C3-8-ヘテロ
    シクリル-C2-6-アルケニル, C3-8-ヘテロシクリル-C2-6-アルキニル, C6-18-アリール,
    C6-18-アリールオキシ, C6-18-アリールオキシカルボニル, C6-18-アロイル,
    C6-18-アリール-C1-6-アルコキシ, C6-18-アリール-C1-6-アルキル, C6-18-アリール
    -C2-6-アルケニル, C6-18-アリール-C2-6-アルキニル, C5-18-ヘテロアリール, C5-18-
    ヘテロアリール-C1-6-アルキル, C5-18-ヘテロアリール-C2-6-アルケニル及び
    C5-18-ヘテロアリール-C2-6-アルキニル；
    から選択されるか；
    或いは、
    隣接する炭素原子上のR44, R45, R46,及びR47 のうちの任意の二つが共に
    -O-CH2-O-を形成し、ここで、
    R52及びR53 は互いに独立して、水素, C1-6-アルキル, C6-18-アリール
    -C1-6-アルキルまたはC6-18-アリールであるか；
    或いは、
    R52及びR53は、同じ窒素原子に結合しているとき、該窒素原子と共に、
    ３〜８員複素環を形成し、該環は、窒素, 酸素及び硫黄から選択される一つ
    または二つのさらなるヘテロ原子を任意に含み、且つ、任意に一つまたは二
    つの二重結合を含む化合物。
  52. 請求項５１に記載の化合物であって、
    R44, R45, R46,及びR47 は互いに独立して、
    ハロゲン, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2,
    -S(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53, -SR52, -NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53,
    -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52, -C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53,
    -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53, -OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52,
    -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -(O)R52,及び-C(O)OR52；
    任意に、-CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53,及びC1-6-アルキルから選択される
    一以上の置換基で置換された、C1-6-アルキル, C2-6-アルケニル及びC2-6-
    アルキニル；
    そのC6-10-アリール及びC5-7-ヘテロアリール部分が、ハロゲン, -C(O)OR52, -CN,
    -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53,及びC1-6-アルキルから選択される一以上の
    置換基で任意に置換された、C5-6-シクロアルキル, C5-6-ヘテロシクリル,
    C5-6-シクロアルキルオキシ, C5-6-シクロアルキルチオ, C6-10-アリール,
    C6-10-アリールオキシ, C6-10-アリールオキシカルボニル, C6-10-アロイル,
    C5-7-ヘテロアリール,；
    から選択されるか；
    或いは、
    隣接する炭素原子上のR44, R45, R46,及びR47 のうちの任意の二つが共に
    -O-CH2-O-を形成し、ここで、
    R52及びR53 は互いに独立して、水素, C1-6-アルキル, C6-18-アリール
    -C1-6-アルキルまたはC6-18-アリールであるか；
    或いは、
    R52及びR53は、同じ窒素原子に結合しているとき、該窒素原子と共に、
    ３〜８員複素環を形成し、該環は、窒素, 酸素及び硫黄から選択される一つ
    または二つのさらなるヘテロ原子を任意に含み、且つ、任意に一つまたは二
    つの二重結合を含む化合物。
  53. 請求項５１または５２に記載の化合物であって、
    R52及びR53 は水素である化合物。
  54. 請求項２に記載の化合物であって、一般式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩、溶媒化合物、またはプロドラッグ；
    Figure 2011006435
     ここにおいて、
    G は -S(O2)-, または -C(O)-であり、
    X は -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-,または -N(R6)-であり、ここで、
    R6 は請求項２で定義されたものであり、
    L1 は -(CH2)n-Y-,または直接結合であり、ここで、
    n は１〜６の整数であり、
    Y は直接結合、O, または -N(R7)-であり、ここで、
    R7 は請求項２で定義されたものである；
    或いは
    X は 任意に一以上の置換基R25, R26,及びR27で置換されたアルキレン、または
    直接結合であり、
    L1 は -O-, または -N(R8)-であり、ここで、
    R8 は請求項２で定義されたものである；
    R1 は、任意に一以上の置換基R34, R35,及びR36で置換されたアルキル, アルケニル,アルキニル, シクロアルキル及びヘテロシクリルから；
    または任意に一以上の置換基R44, R45, R46,及びR47で置換されたアリール, ヘテロアリール,縮合環ヘテロシクリルアリール,縮合環ヘテロアリールヘテロシクリル,縮合環ヘテロシクリルヘテロアリール,縮合環アリールシクロアルキル,縮合環シクロアルキルアリール,縮合環ヘテロアリールシクロアルキル,及び縮合環シクロアルキルヘテロアリールから選択され；
    R2及びR3 は、それらが結合している窒素原子と共に、シクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、該環は、任意に一以上の置換基R34, R35,及びR36で置換され、且つ、
    任意に一以上の置換基R44, R45, R46,及びR47で置換されたヘテロアリール環もしくはアリール環と任意に縮合し；
    R4 は請求項２で定義されたものであり、
    R5 は請求項２で定義されたものであり、
    R25, R26, R27, R34, R35, R36, R44, R45, R46,及びR47 は請求項２で定義されたものである。
  55. 一般式（IIa）を有する請求項５４に記載の化合物；
    Figure 2011006435
     ここにおいて、
    G, X, L1, R1, R4及びR5 は請求項５４で定義されたものであり；
    L3 は -(C(R11)(R12))p-であり；
    L4 は -(C(R13)(R14))q-であり；ここで、
    R11, R12, R13,及びR14 は互いに独立して、水素、または任意に低級アルキル,
    フェニルまたはヒドロキシで置換されたアルキルであり、
    p は０〜３の整数であり、
    q は０〜３の整数である；
    及び、
    L5 は 直接結合, アルケニレン, アルキニレン, アリレン, ヘテロアリレン, -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, または -N(R15)-であり、ここで、
    R15 は 水素 または任意に一以上の置換基R54, R55,及びR56で置換されたアルキル
    であり、ここで、
    R54, R55,及びR56 は独立的に、
    -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3,
    -OR57, -NR57R58, -SR57, -NR57S(O)2R58, -S(O)2NR57R58, -S(O)NR57R58,
    -S(O)R57, -S(O)2R57, -C(O)NR57R58, -OC(O)NR57R58, -NR57C(O)R58,
    -CH2C(O)NR57R58, -OCH2C(O)NR57R58, -CH2OR57, -CH2NR57R58, -OC(O)R57,
    -C(O)R57,及び-C(O)OR57；
    任意に-CN, -CF3, -OCF3, -OR57, -NR57R58及びC1-6-アルキルから選択され
    る一以上の置換基で置換された、C2-6-アルケニル及びC2-6-アルキニル；
    そのアリール及びヘテロアリール部分が、ハロゲン, -C(O)OR57, -CN,
    -CF3, -OCF3, -NO2, -OR57, -NR57R58及びC1-6-アルキルから選択される
    一以上の置換基で任意に置換された、C3-8-シクロアルキル, C4-8-シクロ
    アルケニル, ヘテロシクリル, C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル,
    C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ, C3-8-シクロアルキルオキシ,
    C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオ, C3-8-シクロアルキルチオ,
    C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルケニル, C3-8-シクロアルキル-C2-6-アル
    キニル, C4-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル, C4-8-シクロアルケニル
    -C2-6-アルケニル, C4-8-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル, ヘテロ
    シクリル-C1-6-アルキル, ヘテロシクリル-C2-6-アルケニル, ヘテロ
    シクリル-C2-6-アルキニル, アリール,-アリールオキシ, アリールオキシ
    カルボニル, アロイル, アリール-C1-6-アルコキシ, アリール-C1-6
    -アルキル, アリール-C2-6-アルケニル, アリール-C2-6-アルキニル,
    ヘテロアリール,ヘテロアリール-C1-6-アルキル, ヘテロアリール-
    C2-6-アルケニル及びヘテロアリール-C2-6-アルキニル；
    から選択され、ここで、
    R57及びR58 は互いに独立して、水素, C1-6-アルキル,アリール
    -C1-6-アルキル またはアリールであるか、
    或いは、
    R57及びR58は、同じ窒素原子に結合しているとき、該窒素原子と共
    に、３〜８員複素環を形成し、該環は、窒素, 酸素及び硫黄から選択
    される一つまたは二つのさらなるヘテロ原子を任意に含み、且つ、一
    つまたは二つの二重結合を任意に含む。
  56. 請求項５５に記載の化合物であって、
    R11, R12, R13,及びR14 は互いに独立して、水素及びアルキルから選択される化合物。
  57. 請求項５６に記載の化合物であって、
    R11, R12, R13,及びR14 は互いに独立して、水素及びC1-8-アルキルから選択される化合物。
  58. 請求項５５〜５７の何れか一項に記載の化合物であって、
    R11, R12, R13,及びR14 は水素である化合物。
  59. 請求項５５〜５８の何れか一項に記載の化合物であって、
    p は２〜３の整数であり、
    q は２〜３の整数である化合物。
  60. 請求項５５〜５９の何れか一項に記載の化合物であって、
    L5 は直接結合である化合物。
  61. 請求項５５〜６０の何れか一項に記載の化合物であって、
    -L3-L4-L5- は、-(CH2)4-, -(CH2)5-,または -(CH2)6-である化合物。
  62. 請求項５５〜５９の何れか一項に記載の化合物であって、
    L5 はアリレン,またはヘテロアリレンである化合物。
  63. 請求項６２に記載の化合物であって、
    L5 はC6-18-アリレン, or C5-18-ヘテロアリレンである化合物。
  64. 請求項６３に記載の化合物であって、
    L5 はC6-10-アリレン,またはC5-7-ヘテロアリレンである化合物。
  65. 請求項５５〜５９の何れか一項に記載の化合物であって、
    L5 は -O-である化合物。
  66. 請求項５４〜６５の何れか一項に記載の化合物であって、
    X は直接結合であり、
    L1 は直接結合である化合物。
  67. 請求項５４〜６５の何れか一項に記載の化合物であって、
    X は直接結合であり、
    L1 は -O-, または -N(R8) -であり、ここで、
    R8 は請求項５４で定義されたものである化合物。
  68. 請求項５４〜６５の何れか一項に記載の化合物であって、
    X は、任意に一以上の置換基R25, R26,及びR27で置換されたアルキレン、または直
    接結合であり；
    L1 は -N(R8) -であり、ここで
    R8 は請求項５４で定義されたものである化合物。
  69. 請求項６７または６８に記載の化合物であって、
    L1 は -N(R8) -であり、ここでR8 は水素 またはアルキルである化合物。
  70. 請求項６９に記載の化合物であって、
    L1 は -N(R8)-であり、ここで、R8 は水素 またはC1-8-アルキルである化合物。
  71. 請求項７０に記載の化合物であって、
    L1 は -N(R8)-であり、ここで、R8 は水素である化合物。
  72. 請求項２〜７１の何れか一項に記載の化合物であって、
    R1 は、任意に一以上の置換基R34, R35,及びR36で置換されたC1-8-アルキル,
    C2-8-アルケニル,及びC2-8-アルキニルから選択され、ここにおいて、
    R34, R35,及びR36 は請求項２で定義されたものである化合物。
  73. 請求項７２に記載の化合物であって、
    R1 は、任意に一つの置換基R34で置換されたC1-8-アルキル, C2-8-アルケニル,
    及びC2-8-アルキニルから選択され、ここにおいて、
    R34 は請求項２で定義されたものである化合物。
  74. 請求項７２に記載の化合物であって、
    R1 は、任意に一以上の置換基R34, R35,及びR36で置換されたC1-8-アルキルであ
    り、ここにおいて、
    R34, R35,及びR36 は請求項２で定義されたものである化合物。
  75. 請求項７４に記載の化合物であって、
    R1 は任意に一つの置換基R34で置換されたC1-8-アルキルであり、ここにおいて、
    R34 は請求項２で定義されたものである化合物。
  76. 請求項７４に記載の化合物であって、
    R1は、任意に一以上の置換基R34, R35及びR36で置換されたC1-3-アルキルであり、
    ここで、
    R34, R35,及びR36 は請求項２で定義されたものである化合物。
  77. 請求項７６に記載の化合物であって、
    R1 は任意に一つの置換基R34で置換されたC1-3-アルキルであり、ここで、
    R34 は請求項２で定義されたものである化合物。
  78. 請求項７２〜７７に記載の化合物であって、
    R34, R35,及びR36 は互いに独立して、そのC6-18-アリール及びC5-18-ヘテロ
    アリール部分が、ハロゲン, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52,
    -NR52R53,及びC1-6-アルキルから選択される一以上の置換基で任意に置換
    された、C3-8-シクロアルキル, C4-8-シクロアルケニル, C3-8-ヘテロシクリル,
    C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル, C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ,
    C3-8-シクロアルキルオキシ, C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオ, C3-8-
    シクロアルキルチオ, C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルケニル, C3-8-シクロ
    アルキル-C2-6-アルキニル, C4-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル, C4-8-シク
    ロアルケニル-C2-6-アルケニル, C4-8-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル,
    C3-8-ヘテロシクリル-C1-6-アルキル, C3-8-ヘテロシクリル-C2-6-アルケニル,
    C3-8-ヘテロシクリル-C2-6-アルキニル, C6-18-アリール, C6-18-アリールオキシ,
    C6-18-アリールオキシカルボニル, C6-18-アロイル, C6-18-アリール-C1-6-アル
    コキシ, C6-18-アリール-C1-6-アルキル, C6-18-アリール-C2-6-アルケニル,
    C6-18-アリール-C2-6-アルキニル, C5-18-ヘテロアリール, C5-18-ヘテロアリー
    ル-C1-6-アルキル, C5-18-ヘテロアリール-C2-6-アルケニル及びC5-18-ヘテロ
    アリール-C2-6-アルキニルから選択され、ここにおいて、
    R52及びR53 は互いに独立して、水素, C1-6-アルキル, C6-18-アリール
    -C1-6-アルキル または C6-18-アリールであるか；
    或いは
    R52及びR53は、同じ窒素原子に結合しているとき、該窒素原子と共に、３〜
    ８員複素環を形成し、該環は、窒素, 酸素及び硫黄から選択される一つまた
    は二つのさらなるヘテロ原子を任意に含み、且つ、一つまたは二つの二重結
    合を任意に含む化合物。
  79. 請求項７８に記載の化合物であって、
    R34, R35,及びR36 は互いに独立して、そのC6-18-アリール及びC5-18-ヘテロアリール部分が、ハロゲン, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53,及びC1-6-アルキルから選択される一以上の置換基で任意に置換された、C3-8-シクロアルキル, C3-8-ヘテロシクリル, C6-18-アリール,及びC5-18-ヘテロアリールから選択され、ここで、
    R52及びR53 は互いに独立して、水素, C1-6-アルキル, C6-18-アリール-
    C1-6-アルキル または C6-18-アリールであるか；
    或いは、
    R52及びR53は、同じ窒素原子に結合しているとき、該窒素原子と共に、３〜
    ８員複素環を形成し、該環は、窒素, 酸素及び硫黄から選択される一つまた
    は二つのさらなるヘテロ原子を任意に含み、且つ、一つまたは二つの二重結
    合を任意に含む化合物。
  80. 請求項７９に記載の化合物であって、
    R34, R35,及びR36 は互いに独立して、そのC6-18-アリール及びC5-18-ヘテロアリールが、ハロゲン, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53,及びC1-6-アルキルから選択される一以上の置換基で任意に置換された、C3-8-シクロアルキル, C3-8-ヘテロシクリル, C6-18-アリール,及びC5-18-ヘテロアリールから選択され、ここで、
    R52及びR53 は互いに独立して、水素, C1-6-アルキル,または C6-10-アリー
    ルであるか；
    或いは、
    R52及びR53は、同じ窒素原子に結合しているとき、該窒素原子と共に、３〜
    ８員複素環を形成し、該環は、窒素, 酸素及び硫黄から選択される一つまた
    は二つのさらなるヘテロ原子を任意に含み、且つ、一つまたは二つの二重結
    合を任意に含む化合物。
  81. 請求項８０に記載の化合物であって、
    R34, R35,及びR36 は互いに独立して、そのC6-10-アリール及びC5-7-ヘテロアリー
    ル部分が、ハロゲン, -C(O)OR52,-CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53,及び
    C1-6-アルキルから選択される一以上の置換基で任意に置換された、C3-6-シクロア
    ルキル, C5-6-ヘテロシクリル, C6-10-アリール, またはC5-7-ヘテロアリールから
    選択され、ここで、
    R52及びR53 は互いに独立して、水素, C1-6-アルキル またはC6-10-アリー
    ルであるか；
    或いは、
    R52及びR53は、同じ窒素原子に結合しているとき、該窒素原子と共に、３〜
    ８員複素環を形成し、該環は、窒素, 酸素及び硫黄から選択される一つまた
    は二つのさらなるヘテロ原子を任意に含み、且つ、一つまたは二つの二重結
    合を任意に含む化合物。
  82. 請求項７８〜８１の何れか一項に記載の化合物であって、
    R52及びR53 は水素である化合物。
  83. 請求項７４に記載の化合物であって、
    R1 はC4-8-アルキルである化合物。
  84. 請求項２〜７１の何れか一項に記載の化合物であって、
    R1は、任意に一以上の置換基R34, R35,及びR36で置換されたC3-8-シクロアルキル
    及びC3-8-ヘテロシクリルから選択され、ここで、
    R34, R35,及びR36 は請求項２で定義されたものである化合物。
  85. 請求項８４に記載の化合物であって、
    R1は、任意に一以上の置換基R34, R35,及びR36で置換されたC5-6-シクロアルキル
    及びC5-6-ヘテロシクリルから選択され、ここで、
    R34, R35,及びR36 は請求項２で定義されたものである化合物。
  86. 請求項８５に記載の化合物であって、
    R1 は、任意に一以上の置換基R34, R35,及びR36で置換された、シクロペンチル,
    シクロヘキシル, テトラヒドロピラニル, またはテトラヒドロチオピラニルで
    あり、
    ここで、
    R34, R35,及びR36 は請求項２で定義されたものである化合物。
  87. 請求項８４〜８６の何れか一項に記載の化合物であって、
    R34, R35,及びR36 は互いに独立して、
    -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -OR52,
    -NR52R53, -SR52, -NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52,
    -S(O)2R52, -C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53,
    -OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52及び
    -C(O)OR52；
    -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53及びC1-6-アルキルから選択される一以上の置
    換基で任意に置換されたC2-6-アルケニル及びC2-6-アルキニル；
    そのC6-18-アリール及びC5-18-ヘテロアリール部分が、ハロゲン, -C(O)OR52,
    -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53,及びC1-6-アルキルから選択される
    一以上の置換基で任意に置換された、C3-8-シクロアルキル, C4-8-シクロアル
    ケニル, C3-8-ヘテロシクリル, C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル, C3-8-シクロ
    アルキル-C1-6-アルコキシ, C3-8-シクロアルキルオキシ, C3-8-シクロアルキル
    -C1-6-アルキルチオ, C3-8-シクロアルキルチオ, C3-8-シクロアルキル-C2-6-
    アルケニル, C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルキニル, C4-8-シクロアルケニル
    -C1-6-アルキル, C4-8-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル, C4-8-シクロアルケ
    ニル-C2-6-アルキニル, C3-8-ヘテロシクリル-C1-6-アルキル, C3-8-ヘテロシク
    リル-C2-6-アルケニル, C3-8-ヘテロシクリル-C2-6-アルキニル, C6-18-アリール,
    C6-18-アリールオキシ, C6-18-アリールオキシカルボニル, C6-18-アロイル, C6-18-
    アリール-C1-6-アルコキシ, C6-18-アリール-C1-6-アルキル, C6-18-アリール
    -C2-6-アルケニル, C6-18-アリール-C2-6-アルキニル, C5-18-ヘテロアリール,
    C5-18-ヘテロアリール-C1-6-アルキル, C5-18-ヘテロアリール-C2-6-アルケニル
    及びC5-18-ヘテロアリール-C2-6-アルキニル；
    から選択され、ここにおいて、
    R52及びR53 は互いに独立して、水素, C1-6-アルキル, C6-18-アリール
    -C1-6-アルキル または C6-18-アリールであるか；
    或いは、
    R52及びR53は、同じ窒素原子に結合しているとき、該窒素原子と共に、３〜
    ８員複素環を形成し、該環は、窒素, 酸素及び硫黄から選択される一つまた
    は二つのさらなるヘテロ原子を任意に含み、且つ、一つまたは二つの二重結
    合を任意に含む化合物。
  88. 請求項８７に記載の化合物であって、
    R34, R35,及びR36 は互いに独立して、
    -CHF2,-CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -OR52,
    -NR52R53, -SR52, -NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52,
    -S(O)2R52, -C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53,
    -OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52及び
    -C(O)OR52；
    -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53及びC1-6-アルキルから選択される一以上の置
    換基で任意に置換された、C2-6-アルケニル及びC2-6-アルキニル；
    そのC6-10-アリール及びC5-7-ヘテロアリール部分が、ハロゲン, -C(O)OR52, -CN,
    -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53,及びC1-6-アルキルから選択される一以上の
    置換基で任意に置換された、C5-6-シクロアルキル, C5-6-シクロアルケニル,
    C5-6-ヘテロシクリル, C5-6-シクロアルキルオキシ, C5-6-シクロアルキルチオ,
    C6-10-アリール, C6-10-アリールオキシ, C6-10-アリールオキシカルボニル,
    C6-10-アロイル, C5-7-ヘテロアリール；
    から選択され、ここで、
    R52及びR53 は互いに独立して、水素, C1-6-アルキル, C6-10-アリール
    -C1-6-アルキル または C6-10-アリールであるか、
    或いは
    R52及びR53は、同じ窒素原子に結合しているとき、該窒素原子と共に、３〜
    ８員複素環を形成し、該環は、窒素, 酸素及び硫黄から選択される一つまた
    は二つのさらなるヘテロ原子を任意に含み、且つ、一つまたは二つの二重結
    合を任意に含む化合物。
  89. 請求項８８に記載の化合物であって、
    R34, R35,及びR36 は互いに独立して、
    -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -OR52,
    -NR52R53, -SR52, -NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52,
    -S(O)2R52, -C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53,
    -OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52及び
    -C(O)OR52；
    -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53及びC1-6-アルキルから選択される一以上の置
    換基で任意に置換された、C2-6-アルケニル及びC2-6-アルキニル；
    から選択され、ここで、
    R52及びR53 は互いに独立して、水素, C1-6-アルキル, C6-10-アリール
    -C1-6-アルキル または C6-10-アリールであるか；
    或いは、
    R52及びR53は、同じ窒素原子に結合しているとき、該窒素原子と共に、３〜
    ８員複素環を形成し、該環は、窒素, 酸素及び硫黄から選択される一つまた
    は二つのさらなるヘテロ原子を任意に含み、且つ、一つまたは二つの二重結
    合を任意に含む化合物。
  90. 請求項８７〜８９の何れか一項に記載の化合物であって、
    R52及びR53 は水素である化合物。
  91. 請求項２〜７１の何れか一項に記載の化合物であって、
    R1 は、任意に一以上の置換基R44, R45, R46,及びR47で置換されたC6-18-アリール
    及びC5-18-ヘテロアリールから選択され、ここにおいて、
    R44, R45, R46,及びR47 は請求項２で定義されたものである化合物。
  92. 請求項９１に記載の化合物であって、
    R1 は、任意に一以上の置換基R44, R45, R46,及びR47で置換されたC6-10-アリール またはC5-7-ヘテロアリールから選択され、ここで、
    R44, R45, R46,及びR47 は請求項２で定義されたものである化合物。
  93. 請求項９２に記載の化合物であって、
    R1 は、任意に一以上の置換基R44, R45, R46,及びR47で置換されたフェニルまたは
    ピリジンであり、ここで、
    R44, R45, R46,及びR47 は請求項２で定義されたものである化合物。
  94. 請求項９３に記載の化合物であって、
    R1は、任意に一以上の置換基R44, R45, R46及びR47で置換されたフェニルであり、
    ここで、
    R44, R45, R46,及びR47 は請求項２で定義されたものである化合物。
  95. 請求項９３に記載の化合物であって、
    R1は、任意に一以上の置換基R44, R45, R46及びR47で置換されたピリジンであり、
    ここで、
    R44, R45, R46,及びR47 は請求項２で定義されたものである化合物。
  96. 請求項９１〜９５の何れか一項に記載の化合物であって、
    R44, R45, R46, 及びR47 は互いに独立して、
    ハロゲン, -CN, -CH2CN, -CHF2,-CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2,
    -S(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53, -SR52, -NR52S(O)2R53,
    -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52, -C(O)NR52R53,
    -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53, -OCH2C(O)NR52R53,
    -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52 及び-C(O)OR52；
    -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53, 及びC1-6-アルキルから選択される一以上の
    置換基で任意に置換された、C1-6-アルキル, C2-6-アルケニル及び
    C2-6-アルキニル；
    そのC6-18-アリール及びC5-18-へテロアリールが、ハロゲン, -C(O)OR52, -CN,
    -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53, 及びC1-6-アルキルから選択される
    一以上の置換基で任意に置換された、C3-8-シクロアルキル, C4-8-シクロアル
    ケニル, C3-8-へテロシクリル, C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル, C3-8-シクロ
    アルキル-C1-6-アルコキシ, C3-8-シクロアルキルオキシ, C3-8-シクロアルキル
    -C1-6-アルキルチオ, C3-8-シクロアルキルチオ, C3-8-シクロアルキル-C2-6-アル
    ケニル, C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルキニル, C4-8-シクロアルケニル-C1-6-
    アルキル, C4-8-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル, C4-8-シクロアルケニル
    -C2-6-アルキニル, C3-8-へテロシクリル-C1-6-アルキル, C3-8-へテロシクリル
    -C2-6-アルケニル, C3-8-へテロシクリル-C2-6-アルキニル, C6-18-アリール,
    C6-18-アリロキシ, C6-18-アリロキシカルボニル, C6-18-アロイル, C6-18-アリール
    -C1-6-アルコキシ, C6-18-アリール-C1-6-アルキル, C6-18-アリール-C2-6-アルケ
    ニル, C6-18-アリール-C2-6-アルキニル, C5-18-へテロアリール, C5-18-へテロア
    リール-C1-6-アルキル, C5-18-へテロアリール-C2-6-アルケニル及びC5-18-へテロアリ
    ール-C2-6-アルキニル；
    から選択されるか；
    或いは、
    隣接する炭素原子上のR44, R45, R46, 及びR47 のうちの任意の二つが、共に
    -O-CH2-O-を形成する、ここにおいて、
    R52 及びR53 は互いに独立して、水素, C1-6-アルキル, C6-18-アリール
    -C1-6-アルキル またはC6-18-アリールであるか、
    或いは、
    R52及びR53は、同じ窒素原子に結合しているとき、該窒素原子と共に、３〜
    ８員複素環を形成し、該環は、窒素, 酸素及び硫黄から選択される一つまた
    は二つのさらなるヘテロ原子を任意に含み、且つ、一つまたは二つの二重結
    合を任意に含む化合物。
  97. 請求項９６に記載の化合物であって、
    R44, R45, R46, 及びR47 は互いに独立して、
    ハロゲン, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2,
    -S(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53, -SR52, -NR52S(O)2R53,
    -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52, -C(O)NR52R53,
    -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53,-CH2C(O)NR52R53, -OCH2C(O)NR52R53,
    -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52, 及び-C(O)OR52；
    -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53, 及びC1-6-アルキルから選択される一以上の
    置換基で任意に置換された、C1-6-アルキル, C2-6-アルケニル及びC2-6-アル
    キニル；
    そのC6-10-アリール及びC5-7-へテロアリール部分が、ハロゲン,-C(O)OR52,-CN,
    -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53, 及びC1-6-アルキルから選択される一以上
    の置換基で任意に置換された、C5-6-シクロアルキル, C5-6-へテロシクリル,
    C5-6-シクロアルキルオキシ, C5-6-シクロアルキルチオ, C6-10-アリール,
    C6-10-アリロキシ, C6-10-アリロキシカルボニル, C6-10-アロイル, C5-7-へテロ
    アリール；
    から選択されるか、
    或いは、
    隣接する炭素上のR44, R45, R46, 及びR47のうちの任意の二つが、共に-O-CH2-O-
    を形成する；
    ここにおいて、
    R52 及びR53 は互いに独立して、水素, C1-6-アルキル, C6-18-アリール
    -C1-6-アルキル またはC6-18-アリールであるか、
    或いは、
    R52及びR53は、同じ窒素原子に結合しているとき、該窒素原子と共に、３〜
    ８員複素環を形成し、該環は、窒素, 酸素及び硫黄から選択される一つまた
    は二つのさらなるヘテロ原子を任意に含み、且つ、一つまたは二つの二重結
    合を任意に含む化合物。
  98. 請求項９６または９７に記載の化合物であって、
    R52 及びR53 は水素である化合物。
  99. 請求項２〜９８の何れか一項に記載の化合物であって、
    R4 は水素またはアルキルである化合物。
  100. 請求項９９に記載の化合物であって、
    R4 は水素 またはC1-8-アルキルである化合物。
  101. 請求項１００に記載の化合物であって、
    R4 は水素である化合物。
  102. 請求項２〜１０１の何れか一項に記載の化合物であって、
    R5 は任意に一以上の置換基R48, R49, R50, 及びR51で置換されたヘテロアリール
    であり、ここで、
    R48, R49, R50, 及びR51 は請求項２で定義されたものである化合物。
  103. 請求項１０２に記載の化合物であって、
    R5は、任意に一以上の置換基 R48, R49, R50, 及びR51で置換された５もしくは
    ６員へテロアリールであり、ここで、
    R48, R49, R50, 及びR51 は請求項２で定義されたものである化合物。
  104. 請求項１０３に記載の化合物であって、
    R5 は、任意に一以上の置換基 R48, R49, R50, 及びR51で置換された、フラン, チ
    オフェン, ピロール, イミダゾール, ピラゾール, トリアゾール, テトラゾール
    , チアゾール, オキサゾ−ル, イソキサゾ−ル, オキサジアゾール, チアジアゾー
    ル, イソチアゾール, ピリジン, ピリダジン, ピラジン, ピリミジン, キノリン, イ
    ソキノリン, ベンゾフラン, ベンゾチオフェン, インドール, 及びインダゾールか
    ら成る群から選択され、ここで、
    R48, R49, R50, 及びR51 は請求項２で定義されたものである化合物。
  105. 請求項１０２〜１０４の何れか一項に記載の化合物であって、
    R48, R49, R50, 及びR51 は互いに独立して、ハロゲン, パーフルオロアルキル,シ
    アノ, アルキル-Z-, アリール-アルキレン-Z-, 及びR65-W-アルキレン-Z-から選択さ
    れ、ここにおいて、
    Z 及び W は互いに独立して、直接結合, -O-, -N(R66)-, -N(R66)C(O)-, 及
    び-OC(O)-から選択され、ここで、
    R66 は水素 またはアルキルであり、
    R65 は水素 またはアルキルである化合物。
  106. 請求項１０５に記載の化合物であって、
    R48, R49, R50, 及びR51 互いに独立して、ハロゲン, パーフルオロアルキル, シアノ, アルキル-OC(O)-アルキレン-, アルキル-NHC(O)-アルキレン-, N(アルキル)2-C(O)-アルキレン-, アルキル-OC(O)-, NH(アルキル)-C(O)-, N(アルキル)2-C(O)-, アリール-アルキレン-O-, 及びアリール-アルキレン-NH-から成る群から選択される化合物。
  107. 請求項１０６に記載の化合物であって、
    R48, R49, R50, 及びR51 互いに独立して、ハロゲン, パーフルオロ-C1-8-アルキル, シアノ, C1-8-アルキル-OC(O)-C1-8-アルキレン-, C1-8-アルキル-NHC(O)-C1-8-アルキレン-, N(C1-8-アルキル)2-C(O)-C1-8-アルキレン-, C1-8-アルキル-OC(O)-, NH(C1-8-アルキル)-C(O)-, N(C1-8-アルキル)2-C(O)-, C6-18-アリール-C1-8-アルキレン-O-, 及びC6-18-アリール-C1-8-アルキレン-NH-から成る群から選択される化合物。
  108. 請求項１０４に記載の化合物であって、
    R5は、任意に一以上の置換基 R48, R49, R50及びR51で置換された、チアゾール,
    チアジアゾール, イソチアゾール, ピリジン, 及びピリミジンから成る群から選択
    され、ここで、
    R48, R49, R50, 及びR51 は請求項２で定義されたものである化合物。
  109. 請求項１０８に記載の化合物であって、
    R48, R49, R50, 及びR51 は互いに独立して、ハロゲン, パーフルオロアルキル,
    シアノ, アルキル-Z-, アリール-アルキレン-Z-, 及びR65-W-アルキレン-Z-から選
    択され、ここで、
    Z 及び W は互いに独立して、直接結合, -O-, -N(R66)-, -N(R66)C(O)-,
    及び-OC(O)-から選択され、ここにおいて、
    R66 は水素もしくはアルキルであり、
    R65 は水素もしくはアルキルである化合物。
  110. 請求項１０９に記載の化合物であって、
    R48, R49, R50, 及びR51 は互いに独立して、ハロゲン, パーフルオロアルキル,
    シアノ, アルキル-OC(O)-アルキレン-, アルキル-NHC(O)-アルキレン-,
    N(アルキル)2-C(O)-アルキレン-, アルキル-OC(O)-, NH(アルキル)-C(O)-, N(アル
    キル)2-C(O)-, アリール-アルキレン-O-, 及びアリール-アルキレン-NH-から
    成る群から選択される化合物。
  111. 請求項１１０に記載の化合物であって、
    R48, R49, R50, 及びR51 は互いに独立して、ハロゲン, パーフルオロ-C1-8-アル
    キル,シアノ, C1-8-アルキル-OC(O)-C1-8-アルキレン-, C1-8-アルキル
    -NHC(O)-C1-8-アルキレン-, N(C1-8-アルキル)2-C(O)-C1-8-アルキレン-,
    C1-8-アルキル-OC(O)-, NH(C1-8-アルキル)-C(O)-, N(C1-8-アルキル)2-C(O)-,
    C6-18-アリール-C1-8-アルキレン-O-, 及びC6-18-アリール-C1-8-アル
    キレン-NH-から成る群から選択される化合物。
  112. 請求項２〜１１１の何れか一項に記載の化合物であって、
    G は -C(O)-である化合物。
  113. 請求項１〜１１２の何れか一項に記載の化合物であって、該化合物は、ここで開示されるグルコキナーゼ活性化アッセイ（Ｉ）で試験したとき、グルコキナーゼの活性化剤である化合物。
  114. 請求項１〜１１２の何れか一項に記載の化合物であって、該化合物は、30μＭの濃度で、ここで開示されるグルコキナーゼ活性化アッセイ（Ｉ）において、グルコキナーゼの少なくとも1.3倍の活性化が提供可能である化合物。
  115. カルボキサミド又はスルホンアミドに関するアルファ、ベータ、又はガンマの位置に異種原子を有する、カルボキサミドまたはスルホンアミド化合物であって、該それぞれの化合物は、30μＭの濃度で、ここで開示されるグルコキナーゼ活性化アッセイ（Ｉ）において、グルコキナーゼの少なくとも1.3倍の活性化が提供可能である化合物。
  116. 請求項１１４または１１５に記載の化合物であって、該化合物は、30μＭの濃度で、ここで開示されるグルコキナーゼ活性化アッセイ(Ｉ)において、グルコキナーゼの、少なくとも1.5倍、好ましくは少なくとも1.7倍、特に好ましくは少なくとも2.0倍の活性化が提供可能である化合物。
  117. 請求項１〜１１２の何れか一項に記載の化合物であって、該化合物は、5μＭの濃度で、ここで開示されるグルコキナーゼ活性化アッセイ（Ｉ）において、グルコキナーゼの少なくとも1.3倍の活性化が提供可能である化合物。
  118. カルボキサミド又はスルホンアミドに関するアルファ、ベータ、又はガンマの位置に異種原子を有する、カルボキサミドまたはスルホンアミド化合物であって、該それぞれの化合物は、5μＭの濃度で、ここで開示されるグルコキナーゼ活性化アッセイ（Ｉ）において、グルコキナーゼの少なくとも1.3倍の活性化が提供可能である化合物。
  119. 請求項１１７又は１１８に記載の化合物であって、5μＭの濃度で、ここで開示されるグルコキナーゼ活性化アッセイ(Ｉ)において、グルコキナーゼの、少なくとも1.5倍、好ましくは少なくとも1.7倍、特に好ましくは少なくとも2.0倍の活性化が提供可能である化合物。
  120. 請求項１〜１１９の何れか一項に記載の化合物であって、高血糖、IGT、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、異脂肪血症、高血圧症、及び肥満症から成る群から選択される徴候の治療に有用な薬剤である化合物。
  121. 請求項１または２に記載の化合物であって、
    2-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ヘキサン酸 チアゾール-2-イル アミド,
    2-(4-フルオロフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド,
    2-(4-メトキシフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド,
    2-(4-メトキシフェノキシ)-N-ピリジン-2-イルヘキサンアミド,
    2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-4-メチル-N-1,3-チアゾール-2-イルペンタンアミド,
    2-(1,1'-ビフェニル-4-イルオキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド,
    2-(4-イソプロピルフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド,
    2-(3-メトキシフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド,
    2-(2,3-ジメトキシフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド,
    2-(3,4-ジメトキシフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド,
    2-(3,5-ジメトキシフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド,
    2-(2-ナフチルオキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド,
    2-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド,
    2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド,
    2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルオキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド,
    2-(4-メチルスルホニルフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド,
    2-(2,4,6-トリクロロフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド,
    2-(2,4-ジクロロフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド,
    2-(4-フェノキシフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド,
    2-(4-シアノフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド,
    2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘキサンアミド,
    2-(4-メトキシフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘプタンアミド,
    2-(4-フルオロフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルヘプタンアミド,
    2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-3-シクロペンチル-N-1,3-チアゾール-2-イルプロピオンアミド,
    2-(4-メトキシフェノキシ)-3-シクロペンチル-N-1,3-チアゾール-2-イルプロピオンアミド,
    2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸 チアゾール-2-イルアミド,
    2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸 ピリジン-2-イルアミド,
    2-(インドリン-1-イル)-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ヘキサンアミド,
    3-(4-クロロフェニル)-N-ピリジン-2-イル-3-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルアミノ)プロパンアミド,
    3-(4-クロロフェニル)-3-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルアミノ)-N-1,3-チアゾール-2-イルプロパンアミド,
    2-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-2-(4-クロロフェニル)-N-ピリジン-2-イルアセトアミド,
    2-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-2-(4-クロロフェニル)-N-1,3-チアゾール-2-イルアセトアミド,
    2-(4-クロロフェニル)-2-(4-メチルフェノキシ)-N-ピリジン-2-イルアセトアミド,
    2-(4-クロロフェニル)-2-(4-メチルフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルアセトアミド,
    2-(4-ブロモフェノキシ)-2-(4-クロロフェニル)-N-ピリジン-2-イルアセトアミド,
    2-(4-ブロモフェノキシ)-2-(4-クロロフェニル)-N-1,3-チアゾール-2-イルアセトアミド,
    2-(4-クロロフェニル)-2-(4-フルオロフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルアセトアミド,
    2-(4-クロロフェニル)-2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-N-ピリジン-2-イルアセトアミド,
    2-(4-ブロモフェノキシ)-2-(4-ブロモフェニル)-N-ピリジン-2-イルアセトアミド,
    2-(4-ブロモフェノキシ)-2-(4-ブロモフェニル)-N-1,3-チアゾール-2-イルアセトアミド,
    2-(4-ブロモフェニル)-2-(4-メチルフェノキシ)-N-ピリジン-2-イルアセトアミド,
    2-(4-ブロモフェニル)-2-(4-フルオロフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルアセトアミド,
    2-(4-ブロモフェニル)-2-フェノキシ-N-1,3-チアゾール-2-イルアセトアミド,
    2-(4-フルオロフェノキシ)-2-(4-フルオロフェニル)-N-ピリジン-2-イルアセトアミド,
    2-(4-フルオロフェノキシ)-2-(4-フルオロフェニル)-N-1,3-チアゾール-2-イルアセトアミド,
    2-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メチルフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルアセトアミド,
    2-(4-フルオロフェニル)-2-フェノキシ-N-1,3-チアゾール-2-イルアセトアミド,
    2-(4-ブロモフェノキシ)-2-(4-フルオロフェニル)-N-ピリジン-2-イルアセトアミド,
    2-(4-フルオロフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド,
    2-(4-ブロモフェノキシ)-N-ピリジン-2-イル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド,
    2-(3,4-ジクロロフェノキシ)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-1,3-チアゾール-2-イルアセトアミド,
    2-シクロペンチルスルファニル-2-フェニル-N-1, 3-チアゾール-2-イル-アセトアミド,
    2-シクロペンチルスルファニル-2-フェニル-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド,
    2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-フルオロフェニル)-N-1, 3-チアゾール-2-イル-アセトアミド,
    2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-フルオロフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド,
    2-シクロペンチルスルファニル-2-(3-クロロフェニル)-N-1, 3-チアゾール-2-イル-アセトアミド,
    2-シクロペンチルスルファニル-2-(3-クロロフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド,
    2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-クロロ)フェニル-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド,
    2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-ブロモフェニル)-N-1, 3-チアゾール-2-イル-アセトアミド,
    2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-ブロモフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド,
    2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-メトキシフェニル)-N-1, 3-チアゾール-2-イル-アセトアミド,
    2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-メトキシフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド,
    2-シクロペンチルスルファニル-2-(3-シアノフェニル)-N-1, 3-チアゾール-2-イル-アセトアミド,
    2-シクロペンチルスルファニル-2-(3-シアノフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド,
    2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-シアノフェニル)-N-1, 3-チアゾール-2-イル-アセトアミド,
    2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-シアノフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド,
    2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-ニトロフェニル)-N-1, 3-チアゾール-2-イル-アセトアミド,
    2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-ニトロフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド,
    2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-メチルスルホニル)フェニル-N-1, 3-チアゾール-2-イル-アセトアミド,
    2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-メチルスルホニルフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド,
    2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-トリフルオロメチル)フェニル-N-1, 3-チアゾール-2-イル-アセトアミド,
    2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-トリフルオロメチル)フェニル-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド,
    2-シクロペンチルスルファニル-2-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-N-1, 3-チアゾール-2-イル-アセトアミド,
    2-シクロペンチルスルファニル-2-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド,
    2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-1, 3-チアゾール-2-イル-アセトアミド,
    2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド,
    2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-フェニル)フェニル-N-1, 3-チアゾール-2-イル-アセトアミド,
    2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-フェニル)フェニル-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド,
    2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-フェノキシフェニル)-N-1, 3-チアゾール-2-イル-アセトアミド,
    2-シクロペンチルスルファニル-2-(4-フェノキシフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド,
    2-シクロペンチルスルファニル-2-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-1, 3-チアゾール-2-イル-アセトアミド,
    2-シクロペンチルスルファニル-2-(3, 4-ジフルオロフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド,
    2-シクロペンチルスルファニル-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-N-1, 3-チアゾール-2-イル-アセトアミド,
    2-シクロペンチルスルファニル-2-(3, 5-ジフルオロフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド,
    2-シクロペンチルスルファニル-2-{3,4-(メチレンジオキシ)フェニル}-N-1, 3-チアゾール-2-イル-アセトアミド,
    2-シクロペンチルスルファニル-2-{3,4-(メチレンジオキシ)フェニル}-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド,
    2-シクロペンチルスルファニル-2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-N-1, 3-チアゾール-2-イル-アセトアミド,
    2-シクロペンチルスルファニル-2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド,
    2-シクロペンチルスルファニル-2-(3-クロロ-4-メトキシ)フェニル-N-1, 3-チアゾール-2-イル-アセトアミド,
    2-シクロペンチルスルファニル-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド,
    N-(5-ブロモ-1,3-チアゾール-2-イル)-2-(シクロペンチルチオ)-2-(3,4-ジクロロフェニル)アセトアミド,
    2-シクロペンチルスルファニル-2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[(4-メトキシカルボニルメチル)-1, 3-チアゾール-2-イル]-アセトアミド,
    2-シクロペンチルスルファニル-2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[(4-メチルアミノカルボニルメチル)-1, 3-チアゾール-2-イル]-アセトアミド,
    2-(シクロペンチルチオ)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-1,3,4-チアジアゾ-ル-2-イルアセトアミド,
    2-シクロペンチルスルファニル-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-N-ピリジニル-2-イル-アセトアミド,
    2-シクロペンチルスルファニル-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-N-ピリミジン-2-イル-アセトアミド,
    2-シクロヘキシルスルファニル-2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-1, 3-チアゾール-2-イル-アセトアミド,
    2-シクロヘキシルスルファニル-2-(3, 4-ジクロロフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド,
    2-イソプロピルスルファニル-2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-1, 3-チアゾール-2-イル-アセトアミド,
    2-イソプロピルスルファニル-2-(3, 4-ジクロロフェニル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド,
    2-アリールスルファニル-2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-1, 3-チアゾール-2-イル-アセトアミド,
    2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(イソブチルチオ)-N-ピリジン-2-イルアセトアミド,
    2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(イソブチルチオ)-N-1,3-チアゾール-2-イルアセトアミド,
    2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(2-フリルメチル)チオ]-N-ピリジン-2-イルアセトアミド,
    2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(2-フリルメチル)チオ]-N-1,3-チアゾール-2-イルアセトアミド,
    2-(4-メチルチオ)-2-フェニル-N-ピリジン-2-イルアセトアミド,
    2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(2-フリルメチル)チオ]-N-ピリジン-2-イルアセトアミド,
    2-[(4-フルオロフェニル)チオ]-N-ピリジン-2-イル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド,
    2-[(4-フルオロフェニル)チオ]-N-1,3-チアゾール-2-イル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド,
    2-[(4-メチルフェニル)チオ]-N-1,3-チアゾール-2-イル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド,
    2-(4-フルオロフェニル)-2-[(4-フルオロフェニル)チオ]-N-ピリジン-2-イルアセトアミド,
    2-(4-ブロモフェニル)-2-[(4-フルオロフェニル)チオ]-N-ピリジン-2-イルアセトアミド,
    2-(4-ブロモフェニル)-2-[(4-メチルフェニル)チオ]-N-ピリジン-2-イルアセトアミド,
    N-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-N'-1,3-チアゾール-2-イルウレア,
    N-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-N'-ピリジン-2-イルウレア,
    N-[1-(4-クロロフェニル)シクロヘキシル]-N'-1,3-チアゾール-2-イルウレア,
    N-[1-(4-クロロフェニル)シクロヘキシル]-N'-ピリジン-2-イルウレア,
    1-(3-ベンジルオキシフェニル)-1-i-ブチル-3-(チアゾール-2-イル)ウレア,
    1-(3,4-ジクロロフェニル)-1-i-ブチル-3-(チアゾール-2-イル)ウレア,
    1-(4-フルオロフェニル)-1-n-ペンチル-3-(チアゾール-2-イル)ウレア,
    1-(3,4-メチレンジオキシベンジル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(チアゾール-2-イル)ウレア,
    1-(4-フルオロフェニル)-1-シクロペンチル-3-(チアゾール-2-イル)ウレア,
    1-(3,4-ジクロロベンジル)-1-[エチル-(2-チオフェン)]-3-(チアゾール-2-イル)ウレア,
    1-(3,4-ジクロロベンジル)-1-i-ブチル-3-(チアゾール-2-イル)ウレア,
    1-(4-フルオロフェニル)-1-シクロヘキシルメチル-3-(チアゾール-2-イル)ウレア,
    1-(3-クロロフェンエチル)-1-i-ブチル-3-(チアゾール-2-イル)ウレア,
    1-(2-エトキシベンジル)-1-i-ブチル-3-(チアゾール-2-イル)ウレア,
    1-(4-フルオロフェニル)-1(4-テトラヒドロチオピラニル)-3-(チアゾール-2-イル)ウレア,
    1-(3,4-ジクロロベンジル)-1-シクロヘキシルメチル-3-(チアゾール-2-イル)ウレア,
    1-(3-メチルピリジン)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-(チアゾール-2-イル)ウレア,
    1-(2-エトキシベンジル)-1-シクロヘキシルメチル-3-(チアゾール-2-イル)ウレア,
    1-(3,4-ジクロロベンジル)-1-シクロペンチル-3-(チアゾール-2-イル)ウレア,
    1-(2-エトキシベンジル)-1-シクロペンチル-3-(チアゾール-2-イル)ウレア,
    1-(3,4-ジクロロベンジル)-1-(4-テトラヒドロピラニル)-3-(チアゾール-2-イル)ウレア,
    1-(3,4-ジクロロベンジル)-1-(4-テトラヒドロチアピラニル)-3-(チアゾール-2-イル)ウレア,
    1-(3-クロロフェンエチル)-1-(4-テトラヒドロチアピラニル)-3-(チアゾール-2-イル)ウレア,
    1-(4-フルオロフェニル)-1-i-ブチル-3-(チアゾール-2-イル)ウレア,
    2-シクロペンチル-1-(3,4-ジクロロフェニル)エチル ピリジン-2-イルカルバメート,
    2-シクロペンチル-1-(3,4-ジクロロフェニル)エチル 1,3-チアゾール-2-イルカルバメート,
    (2-[3-シクロヘキシル-2-(4-メトキシフェノキシ)プロピオニルアミノ]チアゾール-4-イル) 酢酸,
    1-シクロペンチルメチル-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-チアゾール-2-イル-ウレア,
    1-シクロペンチル-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-チアゾール-2-イル-ウレア, または
    1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-プロピル-3-チアゾール-2-イル-ウレアである化合物。
  122. 請求項１〜１２１の何れか一項に記載の化合物であって、薬剤として使用するための化合物。
  123. 請求項１〜１２１の何れか一項に記載の化合物であって、
    高血糖症の治療のための、IGTの治療のための、シンドロームXの治療のための、ＩＩ型糖尿病の治療のための、Ｉ型糖尿病の治療のための、異脂肪血症もしくは高脂血症の治療のための、高血圧症の治療のための、肥満症の治療もしくは予防のための、食物摂取を減少させるための、食欲制御のための、摂食挙動の制御のための、GLP-1のようなエンテロインクレチン（enteroincretins）の分泌の増強のための化合物。
  124. 薬学的組成物であって、活性成分として、請求項１〜１２３の何れか一項に記載された少なくとも一つの化合物を、一以上の薬剤的に許容される担体もしくは賦形剤と共に含む薬学的組成物。
  125. 請求項１２４に記載の薬学的組成物であって、請求項１〜１２３の何れか一項に記載された化合物を、約0.05ｍｇ〜約1000ｍｇ、好ましくは約0.1ｍｇ〜約500ｍｇ、及び特に好ましくは約0.5ｍｇ〜約200ｍｇ含むユニット投与形体の薬学的組成物。
  126. 請求項１２４または１２５に記載の薬学的組成物であって、さらに抗糖尿病性薬剤を含む、薬学的組成物。
  127. 請求項１２６に記載の薬学的組成物であって、前記さらなる抗糖尿病性薬剤が、インスリン若しくはインスリン類似体、スルホニルウレア、ビグアニド、メグリチニド（meglitinide）、インスリン感作物質、チアゾリジンジオン インスリン感作物質、α-グルコシダーゼ阻害剤、グリコーゲン ホスホリラーゼ阻害剤、または膵臓β細胞上のATP-依存性カリウムチャンネルで作用する薬剤である薬学的組成物。
  128. 請求項１２４〜１２７の何れか一項に記載の薬学的組成物であって、さらなる抗高脂血症薬剤を含む薬学的組成物。
  129. 請求項１２８に記載の薬学的組成物であって、前記さらなる抗高脂血症薬剤が、コレスチラミン, コレスチポール, クロフィブラート, ゲムフィブロジル, ロバスタチン, プラバスタチン, シンバスタチン, プロブコール、またはデキストロサイロキシンである薬学的組成物。
  130. 請求項１２４〜１２８の何れか一項に記載の薬学的組成物であって、さらなる抗肥満症薬剤または食欲制御薬剤を含む薬学的組成物。
  131. 請求項１２４〜１３０の何れか一項に記載の薬学的組成物であって、さらなる抗高血圧症薬剤を含む薬学的組成物。
  132. グルコキナーゼの活性を増強するための、請求項１〜１２３の何れか一項に記載の化合物の使用。
  133. 高血糖症, IGT, シンドロームX, ＩＩ型糖尿病, Ｉ型糖尿病, 異脂肪血症, 高脂血症, 高血圧症の治療のための、請求項１〜１２３の何れか一項に記載された化合物の使用。
  134. 食物摂取を減少させるための、請求項１〜１２３の何れか一項に記載された化合物の使用。
  135. 食欲制御のための、請求項１〜１２３の何れか一項に記載された化合物の使用。
  136. 肥満症の治療または予防のための、請求項１〜１２３の何れか一項に記載された化合物の使用。
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