KR20040075900A - Ｇｋ 활성제로서의 아미드 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 예를 들어, IGT, X 증후군, 제 2형 당뇨병, 제 1형 당뇨병, 이상지방혈증, 고지질혈증, 고혈압 및 비만과 같은 질병처럼, 글루코키나아제 활성을 증가시키는 것이 이로운 질병의 관리, 치료, 제어 또는 보조 치료에 유용할 수 있는 글루코키나아제(GK)의 활성제인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

Description

ＧＫ 활성제로서의 아미드 유도체{AMIDE DERIVATIVES AS GK ACTIVATORS}
당뇨병은 다른 것들 중에서 당뇨병 환자에서 상승된 혈액 글루코스 수준에 의해 그 자체를 명백하게 하는 손상된 글루코스 대사가 특징이다. 잠재적인 결함은 당뇨병의 분류를 두개의 주요 그룹: 환자가 그들의 이자 샘에서 인슐린을 생산하는 β-세포가 부족할 때 일어나는 제 1형 당뇨병, 또는 인슐린 요구 당뇨병(IDDM)과, 다른 이상의 범위 외에도 손상된 β-세포 기능을 갖는 환자에서 일어나는 제 2형 당뇨병, 또는 비인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM)으로 나눈다.
제 1형 당뇨병 환자는 일반적으로 인슐린으로 치료되는 반면, 제 2형 당뇨병 환자의 다수는 β-세포 기능을 자극하는 술포닐요소나 인슐린을 향한 환자의 조직 민감성을 향상하는 약제 또는 인슐린으로 치료된다. 인슐린을 향한 조직 민감성을 향상시키기 위해 적용되는 약제들중에서 메트포르민이 대표적인 예이다.
술포닐요소는 NIDDM의 치료에 널리 사용되지만, 이러한 치료법은 대부분의 경우에, 만족스럽지 못하다. 다수의 NIDDM 환자에 있어서, 술포닐요소는 혈당 수준을 정상화하는데 충분하지 않고 환자는 따라서 당뇨 합병증을 얻게 될 높은 위험에 처한다. 또한, 많은 환자들은 점차적으로 술포닐요소로의 치료에 반응하는 능력을 상실하고 따라서 점차적으로 인슐린 치료를 강요받는다. 이러한 경구 저혈당제로부터 인슐린 치료법으로의 환자의 이동은 통상적으로 NIDDM 환자에서 β-세포의 고갈 때문이다.
정상 피험자는 물론이고 당뇨병 피험자에서, 간은 저혈당증을 막기 위해서 글루코스를 생산한다. 이러한 글루코스 생산은 글리코겐 저장소로부터의 글루코스의 방출로부터 또는 글루코스의 새로운 세포간 합성인 글루코스신합성으로부터 유도된다. 그러나 제 2형 당뇨병에서, 간장 글루코스 산출의 조절은 불충분하게 제어되고 증가되고, 밤샘 후에 빠르게 두배가 될 수 있다. 더욱이, 이들 환자에서 증가된 공복 혈장 글루코스 수준과 간장 글루코스 생산율 사이에 강한 상호관계가 존재한다. 유사하게는, 만일 질병이 인슐린 치료에 의해 적절히 제어되지 않는다면, 간장 글루코스 생산은 제 1형 당뇨병에서 증가될 것이다.
당뇨병의 치료법의 현존하는 형태가 충분한 당혈증 제어를 이끌지 못하고 따라서 불만족스럽기 때문에, 신규한 치료법적 접근에 대한 큰 필요성이 존재한다.
동맥의 질병인 죽상경화증은 미국 및 서유럽에서 사망의 주요 원인으로 인식되고 있다. 죽상경화증과 폐쇄 심장질환을 이끄는 병적 순서는 잘 알려져있다. 이러한 순서에서 가장 초기의 단계는 목동맥, 심장 및 대뇌 동맥 및 대동맥에서의 "지방줄무늬"의 형성이다. 이들 병소는 평활근 세포 내에서 그리고 동맥과 대동맥의 내막 층의 대식세포에서 주로 발견된 지질 침착물의 존재로 인해 색깔이 황색이다. 더욱이, 지방줄무늬내에서 발견된 콜레스테롤의 대부분은 차례로, 섬유 플라크의 발전을 야기하고, 이것은 지질을 충분히 가지고 세포외 지질, 콜라겐, 엘라스틴 및 프로테오글리칸에 의해 둘러싸인, 축적된 내막 평활근 세포로 구성된다. 세포와 기질은 세포 조직파편의 더 깊은 침착물과 더 많은 세포외 지질을 커버하는 섬유 캡을 형성한다. 지질은 주로 자유롭고 에스테르화된 콜레스테롤이다. 섬유 플라크는 천천히 형성되고, 때가 되면 석회화 및 괴저성이 되어 동맥 폐색 및 심장벽혈전으로의 경향의 원인이 되는 "합병 병소"로 나아가고 발전된 죽상경화증을 특징짓는 동맥 근육연축으로 발전된다.
역학적 증거는 고지질혈증을 죽상경화증으로 인한 심장혈관병(CVD)의 원인이 되는 주요 위험 요인으로 확고히 입증하였다. 최근 몇년간, 의학 전문의 선두자들은 혈장 콜레스테롤 수준, 및 CVD의 예방에서 필수적인 단계로서 특히 저밀도 지질단백 콜레스테롤을 낮추는데 새로이 강조를 하였다. 이제는 "정상"의 상한이 지금까지 이해된 것보다 상당히 더 낮은 것으로 알려져있다. 그 결과, 서양 인구의 많은 부분이 이제 특히 높은 위험에 있는 것을 깨닫는다. 독립적인 위험 인자들은 당내인성장애, 좌심실 비대, 고혈압, 및 남성인것을 포함한다. 심장혈관병은 특히 당뇨병 피험자 사이에서, 적어도 부분적으로는 이런 인구에서 다중 독립적인 위험 인자들의 존재로 인해 널리퍼져 있다. 따라서 일반적인 인구에서 및 특히 당뇨병 피험자에서 고지질혈증의 성공적인 치료는 예외적으로 의학적으로 중요하다.
고혈압(또는 높은 혈압)은 신장 동맥 협착증, 갈색세포종, 또는 내분비 장애와 같은 다양한 다른 장애에 대한 2차 증상으로서 사람에게서 일어나는 상태이다.그러나, 고혈압은 또한 병원체 또는 장애가 알려지지 않은 많은 환자에서 증명된다. 그러한 "본태" 고혈압은 종종 비만, 당뇨병 및 고중성지방혈증과 같은 장애와 관련되고, 이들 장애 사이의 관계는 해명되지 않았다. 추가로, 많은 환자는 질병이나 장애의 어떠한 다른 징후의 완전한 부재하에서 고혈압의 증상을 나타낸다.
고혈압은 직접적으로 심장 기능상실, 신장 기능상실, 및 발작(뇌출혈)을 유도할 수 있다는 것이 알려져있다. 이들 상태는 환자에게서 단기간의 사망을 유발할 수 있다. 고혈압은 또한 죽상경화증 및 심장 질환의 발전에 기여할 수 있다. 이러한 상태는 점차적으로 환자를 약화시키고 장기간의 사망을 유발할 수 있다.
본태 고혈압의 정확한 원인은 알려지지 않았지만, 많은 요인들이 질병의 개시에 기여한다고 믿어진다. 그러한 인자들 중에는 스트레스, 제어되지 않은 감정, 조절되지 않은 호르몬 방출(레닌, 안지오텐신 알도스테론계), 신장 기능부전으로 인한 과잉의 염과 물, 수축된 혈관을 초래하는 맥관구조의 벽 비후와 비대 및 유전적인 요인들이 있다.
본태 고혈압의 치료는 앞서말한 요인들을 마음에 염두하면서 착수되었다. 따라서 광범위한 베타-차단제, 혈관수축제, 안지오텐신 전환 효소 억제제등이 개발되었고 항고혈압제로서 판매되었다. 이들 화합물을 이용한 고혈압의 치료는 심장 기능상실, 신장 기능상실, 및 뇌출혈과 같은 짧은 간격 사망의 방지에 이로운 것으로 입증되었다. 그러나, 장기간에 걸친 고혈압으로 인한 죽상경화증 또는 심장병의 발전은 여전히 문제로 남아있다. 이것은 높은 혈압이 감소되고는 있지만, 본태 고혈압의 잠재적인 원인은 이러한 치료에 대응하지 않는다는 것을 암시한다.
고혈압은 상승된 혈액 인슐린 수준, 고인슐린혈증으로 알려진 상태와 관련이 있었다. 인슐린, 주요 작용이 글루코스 이용, 단백질 합성 및 중성 지질의 형성 및 저장을 촉진하는 펩티드 호르몬은 또한 다른 것들 중에서, 혈관 세포 성장을 촉진하고 신장 나트륨 보유를 증가시키는 작용을 한다. 이러한 후자의 작용은 글루코스 수준에 영향을 주지 않고 수행될 수 있으며 고혈압의 원인으로 알여져있다. 말초 맥관구조 성장은, 예를 들어, 말초 모세혈관의 협착을 초래할 수 있는 반면, 나트륨 보유는 혈액 부피를 증가시킨다. 따라서, 고인슐린혈증에서 인슐린 수준을 낮추는 것은 고인슐린 수준에 의해 유발된 비정상 혈관 성장 및 신장 나트륨 보유를 방지하고 그로인해 고혈압을 완화할 수 있다.
심장 비대는 갑작스런 사망, 심근경색증, 및 울혈심부전증의 발전에 있어서 중요한 위험 인자이다. 이들 심장 사건은 적어도 부분적으로 국소빈혈 및 재관류 후에 증가된 심근 손상에 대한 증가된 감수성 때문이고, 이것은 수술기 설정은 물론이고 외래 환자에서 일어날 수 있다. 부정적인 심근 수술 결과, 특히 수술중 심근 경색증을 방지 또는 최소화하기 위한 충족되지 않은 의학적 필요성이 존재한다. 비-심장 및 심장 수술 모두는 심근 경색증 또는 사망에 대한 실질적인 위험과 관련이 있다. 비-심장 수술을 겪고 있는 일부 7백만의 환자들은 일부 연속적으로 20-25%만큼 높은 수술중 사망과 심각한 심장 합병증의 발생과 함께 위험한 것으로 간주된다. 게다가, 심장동맥 바이패스 수술을 겪고 있는 400,000 환자들중, 매년 5% 에서 수술중 심근 경색증이 일어나고 1-2%가 사망한다. 이 분야에는 현재 수술중 심근허혈로부터 심장 조직에의 손상을 줄이고 또는 허혈 삽화에 대한 심장 내성을향상시키는 어떠한 약물 요법도 존재하지 않는다. 그러한 치료법은 생명을 구하고 입원을 줄이고, 삶의 질을 높이고 매우 위험한 환자의 전반적인 건강 케어 비용을 줄일 것으로 예상된다.
본 발명에 대한 또다른 분야는 비만 또는 식욕 조절이다.
비만은 죽상경화증, 고혈압 및 당뇨병과 같은 많은 매우 일반적인 질병의 발전을 위한 잘 알려진 위험 인자이다. 비만인 사람들의 발병률 및 그로인해 또한 이들 질병은 전체 산업화된 전세계에 걸쳐 증가하고 있다. 운동, 다이어트 및 음식물 제한을 제외하고, 체중을 효과적이고 만족스럽게 줄이기 위한 어떠한 확실한 약리학적인 치료가 현재 존재하지 않는다. 그러나, 치명적이고 통상적인 질병에서 위험 인자로서의 그것의 간접적이지만 중요한 효과로 인해 비만을 위한 치료 및/또는 식욕 조절의 수단을 찾는 것이 중요할 것이다.
비만이라는 용어는 지방 조직의 과잉을 의미한다. 이러한 문맥에서 비만은 건강에 위험을 주는 어떠한 정도의 과도한 지방증으로서 가장 잘 간주된다. 정상인과 비만인 사이의 분리는 단지 가까울 수 있지만, 비만에 의해서 생기는 건강의 위험은 아마도 증가하는 지방증을 갖는 연속체이다. Framingham 연구는 바람직한 체중보다 20% 초과는 분명히 건강의 위험을 주었다는 것을 증명하였다(Mann GV N. Engt. J. Med 291, 226 (1974)). 미국 National Institutes of Health 비만에 대한 여론 위원회는 젊은 성인에 대해 85번째 백분위수 이상의 상대적인 체중 또는 체질량 지수(킬로그램의 체중을 미터의 신장의 제곱으로 나눈값)에서의 20%의 증가는 건강의 위험을 준다고 합의하였다. 미국에서 이러한 기준의 사용에 의해 성인남자의 20 내지 30 퍼센트 및 성인 여자의 30 내지 40 퍼센트가 비만이다(NIH, Ann Intern Med103, 147 (1985)).
가벼운 비만이라도 조기 사망, 당뇨병, 고혈압, 죽상경화증, 쓸개 질환 및 특정 타입의 암에 대한 위험을 증가시킨다. 산업화된 서구 세계에서 비만의 보급은 지난 몇십년간 상당히 증가되었다. 비만과 그것의 건강 귀결의 높은 보급으로 인해서, 그것의 예방 및 치료는 매우 대중적인 건강 우선순위가 되어야 한다.
에너지 섭취가 소비를 초과할 때, 과잉의 칼로리가 지방 조직에 저장되고, 만일 이러한 순 포지티브 밸런스가 연장되면, 비만이 생기고, 즉, 두가지 체중 균형에 대한 구성요소가 존재하고, 어느 한쪽(섭취 또는 소비)에 대한 이상은 비만을 초래할 수 있다.
식사 행태의 조절은 불완전하게 이해된다. 어느 정도까지 식욕은 시상하부에서 분리된 영역들: 시상하부(VLH)의 복외측 핵에서의 섭식 중추 및 복내측 시상하부(VMH)에서의 포만 억제중추에 의해 조절된다. 대뇌피질은 식사를 자극하는 섭식 중추로부터 포지티브의 신호를 수용하고, 포만 억제중추는 섭식 중추로 억제 자극을 보냄으로써 이러한 프로세스를 조절한다. 몇가지 규제 프로세스는 이들 시상하부 중추에 영향을 줄 수 있다. 포만 억제중추는 식사 후에 혈장 글루코스 및/또는 인슐린에서의 증가에 의해 활성화될 수 있다. 식사-유도된 위 팽창은 또다른 가능한 억제 인자이다. 추가적으로 시상하부 중추는 카테콜아민에 민감하고, 베타-아드레날린 자극은 식사 행태를 억제한다. 궁극적으로, 대뇌 피질은 식사 행태를 조절하고, 섭식 중추로부터 대뇌 피질까지의 충동은 오직 하나의 입력이다.심리학적, 사회적 및 유전적 요인들이 또한 음식물 섭취에 영향을 준다.
현재 초기 체중 손실에 효과를 주기 위해 다양한 기술이 이용가능하다. 불행하게도, 초기 체중 손실은 최상의 치료 목표가 아니다. 오히려, 문제는 대부분의 비만 환자들은 결국 그들의 체중을 다시 얻는다는 것이다. 중량 손실을 성립하고/또는 지속하는 효과적인 수단은 오늘날 비만의 치료에서 주요 도전과제이다.
글루코키나아제(GK)는 혈액 글루코스 항상성에서 필수적인 역할을 한다. GK 촉매 글루코스 포스포릴화는 간세포 및 이자 β-세포에서의 당분해를 위한 속도-제한 반응이다. 간에서 GK는 글루코스 섭취와 글리코겐 합성 모두의 속도를 결정하고, 또한 그것은 다양한 글루코스-반응 유전자의 규제에 필수적인 것으로 생각된다(Girard, J. et al., Annu Rev Nutr 17, 325-352 (1997)). β-세포에서 GK는 글루코스 이용을 결정하고 따라서 글루코스-자극된 인슐린 분비에 필요하다. GK는 또한 그것이 섭식 행태에 수반될 수 있는 시상하부에서의 뉴런의 모집단에서 그리고 그것이 엔테로인크레틴의 분비에 공헌할 수 있는 창자에서 발현된다.
GK는 두가지 주요 특이한 특성: 글루코스-감각을 필요로하는 조직(주로 간과 이자 β-세포)으로 제한되는 그것의 발현, 그리고 헥소키나아제 군의 다른 멤버들의 그것보다 훨씬 더 높은 (8-12 mM) 글루코스에 대한 S0.5을 가진다. 이들 동역학적 특성으로 인해, 혈청 글루코스 수준의 변화는 간 글루코스 출력과 글루코스 소비 사이에 균형을 차례로 조절하는 간에서의 글루코스 대사의 변화와 필적한다.
글루코키나아제의 활성제는 따라서 글루코키나아제의 활성을 증가시키는 것이 유익한 질병을 치료하는데 유용할 수 있다. 따라서, 글루코키나아제를 활성화하고 글루코키나아제 효소 활성을 증가시키는 약제에 대한 필요성이 존재한다. 그러한 약제는 제 1형 당뇨병과 제 2형 당뇨병의 치료에 유용할 것이다.
Hoffman-La Roche의 WO 00/58293, WO 01/44216, WO/0183465, WO/0183478, WO/0185706, 및 WO 01/85707는 제 2형 당뇨병의 치료를 위한 글루코키나아제 활성제로서의 화합물을 개시한다.
본 발명은 글루코키나아제 활성을 증가시키는 것이 이로운 질병의 관리, 치료, 제어 또는 보조 치료에 유용할 수 있는 글루코키나아제(GK)의 활성제인 화합물에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명은 글루코키나아제의 활성제인 아미드 유도체를 제공한다. 본 발명의 화합물은 글루코키나아제의 활성제로서 유용하고 따라서 글루코키나아제의 활성을 증가시키는 것이 이로운 질환의 관리, 치료, 제어 및 보조 치료에 유용하다. 그러한 질환은 제 1형 당뇨병과 제 2형 당뇨병을 포함한다. 본 발명은 하기에 기술된 바와 같은 화합물, 화합물을 포함하는 약학 조성물, 글루코키나아제의 활성을 증가시키기 위한 그들의 사용, 상기 질병 및 상태를 치료하기 위한 약물의 제조에서의 그들의 사용 및 상기 질병 및 상태를 치료하기 위한 본 발명의 화합물 또는 약학적 제제의 사용은 물론이고, 본 발명에 따르는 화합물의 유효량을 필요로하는 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병 및 상태를 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 글루코키나아제의 활성을 증가시키기 위한 본 발명에 따르는 화합물의 사용을 제공한다.
본 발명은 고혈당증의 치료를 위한 본 발명에 따르는 화합물 또는 본 발명에 따르는 약학 조성물의 사용을 제공한다.
본 발명은 고혈당증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따르는 화합물의 사용을 제공한다.
본 발명은 IGT의 치료를 위한 본 발명에 따르는 화합물 또는 본 발명에 따르는 약학 조성물의 사용을 제공한다.
본 발명은 IGT의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따르는 화합물의 사용을 제공한다.
본 발명은 X 증후군의 치료를 위한 본 발명에 따르는 화합물 또는 본 발명에 따르는 약학 조성물의 사용을 제공한다.
본 발명은 X 증후군의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따르는 화합물의 사용을 제공한다.
본 발명은 제 2형 당뇨병의 치료를 위한 본 발명에 따르는 화합물 또는 본 발명에 따르는 약학 조성물의 사용을 제공한다.
본 발명은 제 2형 당뇨병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따르는 화합물의 사용을 제공한다.
본 발명은 제 1형 당뇨병의 치료를 위한 본 발명에 따르는 화합물 또는 본 발명에 따르는 약학 조성물의 사용을 제공한다.
본 발명은 제 1형 당뇨병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따르는 화합물의 사용을 제공한다.
본 발명은 이상지방혈증 또는 고지질혈증의 치료를 위한 본 발명에 따르는 화합물 또는 본 발명에 따르는 약학 조성물의 사용을 제공한다.
본 발명은 이상지방혈증 또는 고지질혈증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따르는 화합물의 사용을 제공한다.
본 발명은 고혈압의 치료를 위한 본 발명에 따르는 화합물 또는 본 발명에 따르는 약학 조성물의 사용을 제공한다.
본 발명은 고혈압의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따르는 화합물의 사용을 제공한다.
본 발명은 음식물 섭취를 낮추기 위한 본 발명에 따르는 화합물 또는 본 발명에 따르는 약학 조성물의 사용을 제공한다.
본 발명은 음식물 섭취를 낮추기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따르는 화합물의 사용을 제공한다.
본 발명은 식욕 조절을 위한 본 발명에 따르는 화합물 또는 본 발명에 따르는 약학 조성물의 사용을 제공한다.
본 발명은 식욕 조절을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따르는 화합물의 사용을 제공한다.
본 발명은 비만의 치료 또는 예방을 위한 본 발명에 따르는 화합물 또는 본 발명에 따르는 약학 조성물의 사용을 제공한다.
본 발명은 비만의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따르는 화합물의 사용을 제공한다.
본 발명은 섭식 행태를 조절하기 위한 본 발명에 따르는 화합물 또는 본 발명에 따르는 약학 조성물의 사용을 제공한다.
본 발명은 섭식 행태를 조절하기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따르는 화합물의 사용을 제공한다.
본 발명은 엔테로인크레틴의 분비를 향상시키기 위한 본 발명에 따르는 화합물 또는 본 발명에 따르는 약학 조성물의 사용을 제공한다. 한가지 구체예에서, 상기 엔테로인크레틴은 GLP-1이다.
본 발명은 본 발명은 엔테로인크레틴의 분비를 향상시키기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따르는 화합물의 사용을 제공한다. 한가지 구체예에서, 상기 엔테로인크레틴은 GLP-1이다.
한가지 구체예에 있어서, 위에서 기술한 바와 같은 본 발명에 따르는 사용은 인슐린 또는 인슐린 유사체, 술포닐요소, 비구아니드, 메글리티나이드, 인슐린 민감제, 티아졸리딘디온 인슐린 민감제, α-글루코시다아제 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 및 이자 β-세포의 ATP-의존 칼륨 채널에 작용하는 약제로부터 선택된 더 나아간 항당뇨제와 같이, 추가의 항당뇨제로의 치료를 포함하는 요법이다.
한가지 구체예에 있어서, 위에서 기술한 바와 같이 본 발명에 따르는 사용은 콜레스티라민, 콜레스티폴, 클로피브레이트, 겜피브로질, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 프로부콜, 및 덱스트로티록신으로부터 선택된 더 나아간 항고지질혈증제와 같은, 추가의 항고지질혈증제로의 치료를 포함하는 요법이다.
한가지 구체예에 있어서, 위에서 기술한 바와 같이 본 발명에 따르는 사용은추가의 항비만제로의 치료를 포함하는 요법이다.
한가지 구체예에 있어서, 위에서 기술한 바와 같이 본 발명에 따르는 사용은 추가의 항고혈압제로의 치료를 포함하는 요법이다.
다른 구체예 및 양태는 첨부된 청구항에 의해 정의되는 바와 같다.
정의
여기와 명세서 전체에 주어진 구조식에 있어서, 하기 용어는 지시된 의미를 가진다:
여기서 사용된 용어 "선택적으로 치환된"은 문제의 기가 명시된 하나 이상의 치환기로 비치환 또는 치환되는 것을 의미한다. 문제의 기가 하나 이상의 치환기로 치환될 때, 치환기는 동일하거나 다를 수 있다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
용어 "퍼할로메틸"은 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸, 또는 트리요오도메틸을 의미한다.
이 구조의 접두사의 사용: Cx-y-알킬, Cx-y-알케닐, Cx-y-알키닐, Cx-y- 시클로알킬 또는 Cx-y-시클로알킬-Cx-y-알케닐은 x 내지 y 탄소 원자를 갖는 지정된 타입의 라디칼을 의미한다.
여기서 사용된 용어 "알킬"은 단독으로 또는 조합하여, 1 내지 10 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화된 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어, C1-8-알킬을 말한다. 전형적인 C1-8-알킬 기는 이것으로 제한되지는 않지만 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸,이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2- 메틸부틸, 3-메틸부틸, 4-메틸펜틸, 네오펜틸, n-펜틸, n-헥실, 1,2-디메틸프로필, 2, 2-디메틸프로필, 1,2, 2-트리메틸프로필 등을 포함한다. 여기서 사용된 용어 "C1-8-알킬"은 2차 C3-8-알킬 및 3차 C4-8-알킬도 또한 포함한다.
여기서 사용된 용어 "알킬렌"은 단독으로 또는 조합하여, 1 내지 10 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화된 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들어, C1-8-알킬렌을 말한다. 여기서 사용된 "알킬렌"의 예는 이것으로 제한되지는 않지만 메틸렌, 에틸렌 등을 포함한다.
여기서 사용된 용어 "알케닐"은 단독으로 또는 조합하여, 2 내지 10 탄소 원자와 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 C2-8-알케닐을 말한다. 전형적인 C2-8-알케닐은 이것으로 제한되지는 않지만 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐,이소-프로페닐, 1,3- 부타디에닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3- 펜테닐, 4-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 2, 4-헥사디에닐, 5- 헥세닐 등을 포함한다.
여기서 사용된 용어 "알케닐렌"은 단독으로 또는 조합하여, 2 내지 10 탄소 원자와 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소라디칼, 예를 들어 C(2-8)-알케닐렌을 말한다. 전형적인 C(2-8)-알케닐렌 기는 이것으로 제한되지는 않지만 에텐-1,2-디일, 프로펜-1,3-디일, 메틸렌-1,1-디일, 등을 포함한다.
여기서 사용된 용어 "알키닐"은 단독으로 또는 조합하여, 2 내지 명시된 수의 탄소 원자와 적어도 하나의 3중 탄소-탄소 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기, 예를 들어 C2-8-알키닐를 말한다. 전형적인 C2-8-알키닐 기는 이것으로 제한되지는 않지만, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 5-헥시닐, 2, 4-헥사디이닐 등을 포함한다.
여기서 사용된 용어 "알키닐렌"은 단독으로 또는 조합하여, 2 내지 10 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 3중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 C2-8-알키닐렌을 말한다. 전형적인 C2-8-알키닐렌 기는, 이것으로 제한되지는 않지만, 에틴-1,2-디일, 프로핀-1,3-디일, 등을 포함한다.
여기서 사용된 용어 "시클로알킬"은, 단독으로 또는 조합하여, 3 내지 12 탄소 원자, 그리고 선택적으로 하나 이상의 불포화도를 갖는 비-방향족 탄소고리 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 C3-8-시클로알킬을 말한다. 그러한 고리는 선택적으로 하나 이상의 벤젠 고리에 또는 하나 이상의 다른 시클로알킬 고리(들)에 융합될 수 있다. 전형적인 C3-8-시클로알킬 기는, 이것으로 제한되지는 않지만, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 포함한다.
여기서 사용된 용어 "시클로알킬렌"는, 단독으로 또는 조합하여, 3 내지 12 탄소 원자를 가지고 선택적으로 하나 이상의 불포화도를 갖는 비-방향족 탄소고리 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 C3-8-시클로알킬렌을 말한다. 그러한 고리는 하나 이상의 벤젠 고리에 또는 하나 이상의 다른 시클로알킬 고리(들)에 선택적으로 융합될 수 있다. 전형적인 C3-8-시클로알킬렌 기는, 이것으로 제한되지는 않지만, 시클로프로필-1,1-디일, 시클로프로필-1,2-디일, 시클로부틸-1,2-디일, 시클로펜틸-1,3-디일, 시클로헥실-1,4-디일, 시클로헵틸-1,4-디일, 또는 시클로옥틸-1,5-디일, 등을 포함한다.
여기서 사용된 용어 "헤테로시클릭" 또는 용어 "헤테로시클릴"는, 단독으로 또는 조합하여, S, SO, S02, O, 또는 N로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 치환기를 함유하는 하나 이상의 불포화도를 갖는 3 내지 12 원 헤테로고리 고리, 예를 들어 C3-8-헤테로시클릴를 말한다. 그러한 고리는 하나 이상의 또다른 "헤테로시클릭"고리(들) 또는 시클로알킬 고리(들)에 선택적으로 융합될 수 있다. 전형적인 C3-8-헤테로시클릴 기는, 이것으로 제한되지는 않지만, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페라진 등을 포함한다.
여기서 사용된 용어 "헤테로시클릴렌"는, 단독으로 또는 조합하여, S, SO, S02, O, 또는 N로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 불포화도를 선택적으로 갖는 3 내지 12-원 헤테로고리 고리 라디칼을 말한다. 그러한 고리는 하나 이상의 벤젠 고리에 또는 하나 이상의 또다른 "헤테로시클릭"고리 또는 시클로알킬 고리에 선택적으로 융합될 수 있다. "헤테로시클릴렌"의 예는 이것으로 제한되지는 않지만, 테트라히드로푸란-2,5-디일, 모르폴린-2,3-디일, 피란-2, 4-디일, 1,4-디옥산-2,3-디일, 1,3-디옥산-2, 4-디일, 피페리딘-2, 4-디일, 피페리딘-1,4-디일, 피롤리딘-1,3-디일, 모르폴린-2, 4-디일, 피페라진-1,4-디일, 등을 포함한다.
여기서 사용된 용어 "알콕시"는, 단독으로 또는 조합하여, 1가 라디칼 RaO-, (상기식에서 Ra는 위에서 정의한 바와 같은 알킬임), 예를 들어 C(1-8)-알킬을 주는 C(1-8)-알콕시를 말한다. 전형적인 C(1-8)-알콕시 기는 이것으로 제한되지는 않지만, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시,이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시,이소펜톡시, 헥속시, 이소헥속시 등을 포함한다.
여기서 사용된 용어 "알킬티오"는, 단독으로 또는 조합하여, 황 원자로부터 그것의 자유 원자가 결합을 갖는 2가 황 원자를 통해 연결된 위에서 기술된 바와 같은 알킬 기를 포함하는 직쇄 또는 분지 1가 라디칼, 예를 들어 C1-8-알킬티오를 말한다. 전형적인 C1-8-알킬티오 기는, 이것으로 제한되지는 않지만, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등을 포함한다.
여기서 사용된 용어 "알콕시카르보닐"는 1가 라디칼 RaOC(O)-,(상기식에서Ra는 위에서 정의된 바와 같은 알킬이고), 예를 들어 C1-8-알콕시카르보닐을 말한다. 전형적인 Cl-8-알콕시카르보닐 기는, 이것으로 제한되지는 않지만, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐,이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert부톡시카르보닐, 3-메틸부톡시카르보닐, n-헥속시카르보닐 등을 포함한다.
여기서 사용된 용어 "카르바모일"는 NH2C(O)-를 말한다.
여기서 사용된 용어 "아릴"는 예를 들어 6 내지 8원 원자를 갖는 탄소고리 방향족 고리 라디칼, 또는 예를 들어 12 내지 18원 원자를 갖는 방향족 고리 시스템 라디칼을 말한다. 아릴은 또한 탄소고리 시스템의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하는 것으로 의도된다.
여기서 사용된 용어 "헤테로아릴"은, 단독으로 또는 조합하여, 질소, 산소, 또는 황 헤테로원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는, 예를 들어 5 내지 7원 원자를 갖는 방향족 고리 라디칼, 또는 예를 들어 7 내지 18원 원자를 갖는 방향족 고리 시스템 라디칼을 말하고, 여기서 N-산화물 및 일산화황 및 이산화황은 허용가능한 헤테로방향족 치환기; 예를 들어 푸라닐, 티에닐, 티오페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸일, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴,이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌일, 및 인다졸릴 등과 같다. 헤테로아릴은 또한 아래에 열거된 헤테로고리 시스템의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하도록 의도된다.
"아릴" 및 "헤테로아릴"의 예는 이것으로 제한되지는 않지만, 페닐, 비페닐, 인덴, 플루오렌, 나프틸 (1-나프틸, 2-나프틸), 안트라센 (1-안트라세닐, 2- 안트라세닐, 3-안트라세닐), 티오펜 (2-티에닐, 3-티에닐), 푸릴 (2-푸릴, 3-푸릴), 인돌일, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 티아트리아졸릴, 퀴나졸린, 플루오레닐, 크산테닐,이소인다닐, 벤즈히드릴, 아크리디닐, 티아졸릴, 피롤릴 (1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 피라졸일 (1-피라졸일, 3-피라졸일, 4-피라졸일, 5-피라졸일), 이미다졸릴 (1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4- 이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 트리아졸릴 (1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-4-일 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,2,4- 트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일), 옥사졸릴 (2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴),이소옥사졸릴 (이소옥사조-3-일,이소옥사조-4-일,이소옥사즈-5-일),이소티아졸릴 (이소티아조-3-일,이소티아조-4-일,이소티아즈-5-일) 티아졸릴 (2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 피리딜 (2-피리딜, 3-피리딜, 4- 피리딜), 피리미디닐 (2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐), 피라지닐, 피리다지닐 (3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐), 퀴놀릴 (2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 7-퀴놀릴, 8-퀴놀릴),이소퀴놀릴 (1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 6-이소퀴놀릴, 7-이소퀴놀릴, 8-이소퀴놀릴), 벤조 [b] 푸라닐 (2-벤조 [b] 푸라닐, 3-벤조 [b] 푸라닐, 4-벤조 [b] 푸라닐, 5-벤조 [b] 푸라닐, 6-벤조 [b] 푸라닐, 7-벤조 [b] 푸라닐), 2,3-디히드로-벤조 [b] 푸라닐 (2-(2,3-디히드로-벤조 [b] 푸라닐), 3-(2,3-디히드로-벤조 [b] 푸라닐), 4- (2,3-디히드로-벤조 [b] 푸라닐), 5- (2,3-디히드로-벤조 [b] 푸라닐), 6- (2,3-디히드로-벤조 [b] 푸라닐), 7- (2,3-디히드로-벤조 [b] 푸라닐)), 벤조[b]티오페닐 (벤조[b]티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 벤조[b]티오펜-4-일, 벤조[b]티오펜-5-일, 벤조[b]티오펜-6-일, 벤조[b]티오펜-7-일), 2,3-디히드로-벤조[b]티오페닐(2,3-디히드로-벤조[b]티오펜-2-일, 2,3-디히드로-벤조[b]티오펜-3-일, 2,3-디히드로-벤조[b]티오펜-4-일, 2,3-디히드로-벤조[b]티오펜-5-일, 2,3-디히드로-벤조[b]티오펜-6-일, 2,3-디히드로- 벤조[b]티오펜-7-일), 인돌일 (1-인돌일, 2-인돌일, 3-인돌일, 4-인돌일, 5-인돌일, 6-인돌일, 7- 인돌일), 인다졸 (1-인다졸릴, 3-인다졸릴, 4-인다졸릴, 5-인다졸릴, 6-인다졸릴, 7-인다졸릴), 벤즈이미다졸릴 (1-벤즈이미다졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 4-벤즈이미다졸릴, 5-벤즈이미다졸릴, 6- 벤즈이미다졸릴, 7-벤즈이미다졸릴, 8-벤즈이미다졸릴), 벤즈옥사졸릴 (2-벤즈옥사졸릴, 3- 벤즈옥사졸릴, 4-벤즈옥사졸릴, 5-벤즈옥사졸릴, 6-벤즈옥사졸릴, 7-벤즈옥사졸릴), 벤조티아졸릴 (2-벤조티아졸릴, 4-벤조티아졸릴, 5-벤조티아졸릴, 6-벤조티아졸릴, 7- 벤조티아졸릴), 카르바졸릴 (1-카르바졸릴, 2-카르바졸릴, 3-카르바졸릴, 4-카르바졸릴), 5H- 디벤즈 [b, f]아제핀 (5H-디벤즈[b, f]아제핀-1-일, 5H-디벤즈[b, f]아제핀-2-일, 5H- 디벤즈[b, f]아제핀-3-일, 5H-디벤즈[b, f]아제핀-4-일, 5H-디벤즈[b, f]아제핀-5-일), 10,11- 디히드로-5H-디벤즈[b, f]아제핀 (10,11-디히드로-5H-디벤즈[b, f]아제핀-1-일, 10,11-디히드로-5H- 디벤즈[b, f]아제핀-2-일, 10, 11-디히드로-5H-디벤즈[b, f] 아제핀-3-일, 10, 11-디히드로-5H- 디벤즈[b, f]아제핀-4-일, 10,11-디히드로-5H-디벤즈[b, f]아제핀-5-일), 벤조[1,3]디옥솔 (2-벤조[1,3] 디옥솔, 4-벤조 [1,3] 디옥솔, 5-벤조 [1,3] 디옥솔, 6-벤조 [1,3] 디옥솔, 7-벤조 [1,3] 디옥솔), 및 테트라졸릴 (5-테트라졸릴, N-테트라졸릴)를 포함한다.
본 발명은 또한 부분적으로 또는 완전히 포화된 위에서 언급한 고리 시스템의 유사체에 관한 것이다.
여기서 사용된 바와 같이 용어 "융합된 아릴헤테로시클릴"은 헤테로시클일 기에 융합된 아릴 기를 말하고, 둘이 공통으로 두개의 원자를 갖고, 이때 아릴 기는 치환의 지점이다. 여기서 사용된 "융합된 아릴헤테로시클릴"의 예는 4- (2,3-벤조- 디옥신), 3, 4-메틸렌디옥시-1-페닐, 등을 포함한다.
여기서 사용된 바와 같이 용어 "융합된 헤테로시클릴아릴"은 아릴 기에 융합된 헤테로시클일 기를 말하고, 둘이 공통으로 두개의 원자를 갖고, 이때 헤테로시클릴 기가 치환의 지점이다. 여기서 사용된 "융합된 헤테로시클릴아릴"의 예는 2-(1,3-벤조디옥솔 등을 포함한다.
여기서 사용된 바와 같이, 용어 "융합된 헤테로아릴헤테로시클릴"는 헤테로시클릴 기에 융합된 헤테로아릴 기를 말하고, 둘이 공통으로 두개의 원자를 갖고, 헤테로아릴 기가 치환의 지점이다. 여기서 사용된 "융합된 헤테로아릴헤테로시클릴"는 1,2,3, 4-테트라히드로-베타-카르볼린 등을 포함한다.
여기서 사용된 바와 같이, 용어 "융합된 헤테로시클릴헤테로아릴"는 헤테로아릴 기에 융합된 헤테로시클일 기를 말하고, 둘이 공통으로 두개의 원자를 갖고, 이때 헤테로시클릴 기는 치환의 지점이다. 여기서 사용된 "융합된 헤테로시클릴헤테로아릴" 의 예는 2- [1,3]-디옥솔로 [4,5-c] 피리딘 등을 포함한다.
여기서 사용된 바와 같이 용어 "융합된 아릴시클로알킬"는 시클로알킬 기에 융합된 아릴 기를 말하고, 둘이 공통으로 두개의 원자를 갖고, 이때 아릴 기가 치환의 지점이다. 여기서 사용된 "융합된 시클로알킬아릴"의 예는 5-인다닐, 6- (1,2,3, 4-테트라히드로나프틸), 등을 포함한다.
여기서 사용된 바와 같이 용어 "융합된 시클로알킬아릴"는 아릴 기에 융합된 시클로알킬 기를 말하고, 둘이 공통으로 두개의 원자를 갖고, 이때 시클로알킬 기 가 치환의 지점이다. 여기서 사용된 "융합된 시클로알킬아릴"의 예는 1-인다닐, 2- 인다닐, 1-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸), 등을 포함한다.
여기서 사용된 바와 같이 용어 "융합된 헤테로아릴시클로알킬"는 시클로알킬 기에 융합된 헤테로아릴 기를 말하고, 둘이 공통으로 두개의 원자를 갖고, 이때 헤테로아릴 기가 치환의 지점이다. 여기서 사용된 "융합된 헤테로아릴시클로알킬"의 예는 5-아자-6-인다닐 등을 포함한다.
여기서 사용된 바와 같이 용어 "융합된 시클로아킬헤테로아릴"은 헤테로아릴 기에 융합된 시클로알킬 기를 말하고, 둘이 공통으로 두개의 원자를 갖고, 이때 시클로알킬 기가 치환의 지점이다. 여기서 사용된 "융합된 시클로알킬헤테로아릴"은 5-아자-1-인다닐 등을 포함한다.
용어 "아릴렌"은, 여기서 사용된 바와 같이 단독으로 또는 조합하여, 탄소고리 방향족 고리 라디칼 또는 방향족 고리 시스템 라디칼을 말한다. "아릴렌"의 예는 이것으로 제한되지는 않지만, 벤젠-1,4-디일, 나프탈렌-1, 8-디일, 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴렌"은, 여기서 사용된 바와 같이 단독으로 또는 조합하여, 질소, 산소, 또는 황 헤테로원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 방향족 고리 라디칼, 또는 방향족 고리 시스템 라디칼을 말하며, 이때 N- 산화물 및 일산화황 및 이산화황이 허용되는 헤테로방향족 치환기이다. 여기서 사용된 "헤테로아릴렌"의 예는 푸란-2,5-디일, 티오펜-2, 4-디일, 1,3, 4-옥사디아졸-2,5-디일, 1,3, 4-티아디아졸-2,5-디일, 1,3-티아졸-2, 4-디일, 1,3-티아졸-2,5-디일, 피리딘-2, 4-디일, 피리딘-2,3-디일, 피리딘-2,5-디일, 피리미딘-2, 4-디일, 퀴놀린-2,3-디일, 등이다.
용어 "알킬술파닐"는, 여기서 사용된 바와 같이 기 RaS-를 말하고, 상기식에서 Ra는 위에서 언급한 바와 같은 알킬이다.
용어 "알킬술페닐", 여기서 사용된 바와 같이 기 RaS(O)-를 말하고, 상기식에서 Ra는 위에서 언급한 바와 같은 알킬이다.
용어 "알킬술포닐", 여기서 사용된 바와 같이 기 RaS02-를 말하고, 상기식에서 Ra는 위에서 언급한 바와 같은 알킬이다.
용어 "아실", 여기서 사용된 바와 같이 기 RaC(O)-를 말하고, 상기식에서 Ra는 위에서 언급한 바와 같이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 헤테로시클릴이다.
용어 "아로일", 여기서 사용된 바와 같이 기 RaC(O)-를 말하고, 상기식에서 Ra는 위에서 언급한 바와 같은 아릴이다.
용어 "헤테로아로일", 여기서 사용된 바와 같이 기 RaC(O)-를 말하고, 상기식에서 Ra는 위에서 언급한 바와 같은 헤테로아릴이다.
용어 "아실옥시", 여기서 사용된 바와 같이 기 RaC(O)O-를 말하고, 상기식에서 Ra는 위에서 언급한 바와 같이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 헤테로시클릴이다.
용어 "아로일옥시", 여기서 사용된 바와 같이 기 RaC(O)O-를 말하고, 상기식에서 Ra는 위에서 언급한 바와 같이 아릴이다.
용어 "헤테로아로일옥시", 여기서 사용된 바와 같이기 RaC(O)O-를 말하고, 상기식에서 Ra는 위에서 언급한 바와 같이 헤테로아릴이다.
용어 "알킬" 또는 "아릴" 또는 그들의 접두사 뿌리 중의 하나가 치환기의 이름에 나타날 때(예를 들어 아릴알콕시아릴옥시) 그들은 "알킬" 및 "아릴"에 대해 위에서 주어진 그들 제한을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
여기서 사용된 바와 같이, 용어 "옥소"는 치환기 =O를 말한다.
여기서 사용된 바와 같이 용어 "메르캅토"는 치환기-SH를 말한다.
여기서 사용된 바와 같이 용어 "카르복시"는 치환기-COOH를 말한다.
여기서 사용된 바와 같이 용어 "시아노"는 치환기-CN를 말한다.
여기서 사용된 바와 같이 용어 "아미노술포닐"는 치환기-S02NH2를 말한다.
여기서 사용된 바와 같이 용어 "술파닐"는 치환기-S-를 말한다.
여기서 사용된 바와 같이 용어 "술페닐"는 치환기-S(O)-를 말한다.
여기서 사용된 바와 같이 용어 "술포닐"는 치환기-S(O)2-를 말한다.
여기서 사용된 바와 같이 용어 "직접 결합"은, 구조적으로 가변적인 명세의 일부에서, "직접적인 결합"으로 취해진 변수 측면에 위치하는 (선행 및 다음의) 치환기의 직접적인 결합을 말한다.
용어 "저급", 여기서 사용된 바와 같이 1 내지 6개 사이의 탄소를 갖는 기를 말하고, 접두사 Cx-6-로 나타낼 수 있다. 저급 알킬은 따라서 C1-6-알킬로 나타낼 수 있는 반면, 저급 알킬렌은 C2-6-알킬렌으로 나타낼 수 있다.
Cx-y-시클로알킬-Ca-b-알케닐과 같은 라디칼은 라디칼의 부착 지점이 마지막에 언급한 라디칼의 일부에 있는 것을 나타내어야 한다.
여기서 사용된 바와 같이 용어 "선택적으로"는 그 후에 기술된 사건(들)이 일어나거나 일어나지 않을 수 있다는 것을 의미하고, 일어나는 사건(들)과 일어나지 않는 사건(들) 모두를 포함한다.
여기서 사용된 바와 같이 용어 "치환된"은 이름이 있는 치환기 또는 치환기들로의 치환을 말하고, 달리 언급되지 않으면 다중 정도의 치환이 허용된다.
여기서 사용된 바와 같이 용어 "함유한다" 또는 "함유하는"은 예를 들어,-CH2-O-CH2-, -CH2-SO2-CH2-,-CH2-NH-CH3등을 포함하는, O, S, SO, S02, N, 또는 N-알킬 중 어떤 것의 하나 이상으로의 위에서 정의된 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬 치환기를 따라 어떠한 위치에 있는 일련의 치환을 말할 수 있다.
위에서 정의된 용어의 어떤 것은 구조식에서 한번 이상 나타날 수 있고, 그러한 발생시 각각의 용어는 서로에 독립적으로 정의되어야 한다.
여기서 사용된 바와 같이 용어 "용매화합물"은 용질 (본 발명에서, 화학식 I, II, 또는 III의 화합물) 및 용매에 의해 형성된 가변적 화학양론의 복합체이다. 본 발명의 목적을 위한 그러한 용매는 용질의 생물학적 활성과 충돌할 수 없다. 용매는 예로서 물, 에탄올, 또는 아세트산이 될 수 있다.
여기서 사용된 바와 같이 용어 "생물가수분해가능 에스테르"는 a)모 물질의 생물학적 활성과 충돌하지 않지만 생체내에서 그 물질에 작용의 기간, 작용의 개시 등과 같은 이로운 성질을 주거나, 또는 b)는 생물학적으로 비활성이지만 생물학적으로 활성인 원리에 귀속됨으로써 생체내에서 쉽게 변환되는 약물 물질(본 발명에서, 화학식 I, II, 또는 III의 화합물)의 에스테르이다. 이점은 예를 들어, 생물가수분해가능 에스테르 가 장으로부터 경구로 흡수되고 혈장에서 I로 변형된다는 것이다. 그러한 많은 예는 당업계에 공지되어 있고 예로서는 저급 알킬 에스테르(예를 들어, C1-C4), 저급 아실옥시알킬 에스테르, 저급 알콕시아실옥시알킬 에스테르, 알콕시아실옥시 에스테르, 알킬 아실아미노 알킬 에스테르, 및 콜린 에스테르를 포함한다.
여기서 사용된 바와 같이 용어 "생물가수분해가능 아미드"는 a)모 물질의 생물학적 활성과 충돌하지 않지만 생체내에서 그 물질에 작용의 기간, 작용의 개시 등과 같은 이로운 성질을 주거나, 또는 b)는 생물학적으로 비활성이지만 생물학적으로 활성인 원리에 귀속됨으로써 생체내에서 쉽게 변환되는, 약물 물질(본 발명에서, 화학식 I, II, 또는 III의 화합물)의 아미드이다. 이점은 예를 들어, 생물가수분해가능 아미드가 장으로부터 경구로 흡수되어 혈장에서 I로 변형된다는 것이다. 그러한 많은 예는 당업계에 공지되어 있고 예로서는 저급 알킬 아미드, α-아미노산 아미드, 알콕시아실 아미드, 및 알킬아미노알킬카르보닐 아미드를 포함한다.
여기서 사용된 바와 같이 용어 "프로드러그"는 생물가수분해가능 아미드 및 생물가수분해가능 에스테르를 포함하고 또한 a)그러한 프로드러그에서 생물가수분해가능 작용기가 화학식 I의 화합물에 포함되는 화합물: 예를 들어, R2에서 카르복실기와 R4에서의 아민에 의해 형성된 락탐과, b)주어진 작용 기에서 생물학적으로 산화 또는 환원되어 화학식I의 약물 물질을 산출할 수 있는 화합물을 포함한다. 이들 작용기의 예는 이것으로 제한되지는 않지만, 1,4- 디히드로피리딘, N-알킬카르보닐-1,4-디히드로피리딘, 1,4-시클로헥사디엔, tert-부틸, 등을 포함한다.
용어 "약리적으로 유효량" 은 연구원이나 임상의에 의해 추구되고 있는 조직, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어낼 약물 또는 약학제의 양을 의미해야 한다. 이러한 양은 치료에 효과적인 양이 될 수 있다. 용어 "치료에 효과적인 양"은 추구되고 있는 동물 또는 사람의 치료적 반응을 유도해낼 약물 또는 약학제의 양을 의미해야 한다.
여기서 사용된 바와 같은 용어 "치료" 및 "치료하는"은 질병, 장애 또는 상태의 퇴치의 목적을 위한 환자의 관리 및 돌봄을 의미한다. 이 용어는 질병, 장애 또는 상태의 진행을 지연시키는 것, 증상 및 합병증의 완화 또는 경감, 및/또는 질병, 장애 또는 상태의 치료 또는 제거와 같이, 환자가 고통받고 있는 주어진 장애에 대한 치료의 완전한 범위를 포함하도록 의도된다. 치료되는 환자는 바람직하게는 동물, 특히 사람이 바람직하다.
발명의 상세한 설명
한가지 구체예에서, 본 발명은 각각, 카르복사미드 또는 술폰아미드에 대해 알파, 베타 또는 감마 위치에 헤테로원자를 갖는 글루코키나아제의 카르복사미드 또는 술폰아미드 활성제를 제공한다.
한가지 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염, 용매화합물 또는 프로드러그를 제공한다.
상기식에서
G는 -S(02)-, 또는 -C(O)- 이고;
A는 > N-이고,
X는 직접 결합,-O-,-S-,-S(O)-,-S(02)-, 또는 -N(R6)-이고, 상기식에서
R6는 하나 이상의 치환기 R16, R17, 및 R18로 선택적으로 치환될 수
있는 수소 또는 알킬이고,
L1은 -(CH2)n-C(R9)(R10)m-Y-, 또는 직접 결합이고, 상기식에서
n는 1 내지 6의 정수이고,
R9및 R10은 하나 이상의 치환기 R19, R20, 및 R21에 의해 선택적
으로 치환된 알킬, 또는 시클로알킬로부터; 또는 하나 이상의
치환기 R40, R41, R42, 및 R43에 의해 선택적으로 치환된 아릴로부
터 서로에 독립적으로 선택되고,
m는 0 내지 1의 정수이고,
Y는 직접 결합, -O- 또는 -N(R7)-이고, 상기식에서
R7는 하나 이상의 치환기 R22, R23, 및 R24로 선택적
으로 치환될 수 있는 수소 또는 알킬이고;
또는
X는 하나 이상의 치환기 R25, R26, 및 R27로 선택적으로 치환될 수 있는 알킬
렌, 또는 직접 결합이고,
L1는 -O-, 또는 -N(R8)-이고, 상기식에서
R8는 하나 이상의 치환기 R28, R29, 및 R30로 선택적으로 치환될 수 있는 수소 또는 알킬이고;
또는
A는 > C(R2)-이고, 상기식에서 R2는 하나 이상의 치환기 R31, R32, 및 R33로 선택적으로 치환된 수소 또는 알킬이고,
X는 -O-, -S-, -S(O)-,-S(02)-, 또는 -N(R6)-이고, 상기식에서
R6는 위에서 정의된 바와 같고,
L1은 -(CH2)n-Y-, 또는 직접 결합이고, 상기식에
n는 1 내지 6의 정수이고,
Y는 직접 결합, O, 또는 -N(R7)-이고, 상기식에서
R7는 위에서 정의된 바와 같고;
또는
X는 하나 이상의 치환기 R25, R26, 및 R27로 선택적으로 치환될 수 있는 알킬렌, 또는 직접 결합이고,
L1는 -O-, 또는 -N(R8)-이고, 상기식에서
R8는 위에서 정의된 바와 같고;
R1및 R3는 하나 이상의 치환기 R34, R35, 및 R36로 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴으로부터; 또는 하나 이상의 치환기 R44, R45, R46, 및 R47로 선택적으로 치환된, 아릴, 헤테로아릴, 융합된 헤테로시클릴아릴, 융합된 헤테로아릴헤테로시클릴, 융합된 헤테로시클릴- 헤테로아릴, 융합된 아릴시클로알킬, 융합된 시클로알킬아릴, 융합된 헤테로아릴시클로알킬, 및 융합된 시클로알킬헤테로아릴로부터 서로에 독립적으로 선택되고;
또는
R1및 R3은 그들이 부착되는 원자와 함께 취하여 하나 이상의 치환기 R34, R35, 및 R36로 선택적으로 치환되고, 하나 이상의 치환기 R44, R45, R46및 R47로 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 아릴 고리에 선택적으로 융합된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
또는, A가 >C(R2)-일때, 그러면
R1및 R2는 그들이 부착되는 원자와 함께 취해져 하나 이상의 치환기 R34, R35, 및 R36로 선택적으로 치환되고, 하나 이상의 치환기 R44, R45, R46, 및 R47로 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 아릴 고리에 선택적으로 융합된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
또는
R2및 R3은 그들이 부착되는 원자와 함께 취해져 하나 이상의 치환기 R34, R35, 및 R36로 선택적으로 치환된, 그리고 하나 이상의 치환기 R44, R45, R46, 및 R47로 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 아릴 고리에 선택적으로 융합된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고,
R4는 선택적으로 하나 이상의 치환기 R37, R38, 및 R39로 치환된 수소 또는 알킬이고;
R5는 하나 이상의 치환기 R48, R49, R50, 및 R51로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
상기식에서
R16,R17,R18,R19,R20,R21,R22,R23,R24;R25,R26,R27,R28,R29,R30;R31,R32,R33,R34,R35,R36, R37,R38, 및 R39은 서로에 독립적으로
-CHF2,-CF3,-OCF3,-OCHF2,-OCH2CF3,-OCF2CHF2,-S(O)2CF3,-SCF3,-OR52,
-NR52R53,-SR52,-NR52S(O)2R53,-S(O)2NR52R53,-S(O)NR52R53,-S(O)R52,-S(O)2R52,
-C(O)NR52R53,-OC(O)NR52R53,-NR52C(O)R53,-CH2C(O)NR52R53,
-OCH2C(O)NR52R53,-CH20R52,-CH2NR52R53,-OC(O)R52,-C(O)R52및 -C(O)OR52;
-CN,-CF3,-OCF3,-OR52,-NR52R53및 C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C2-6-알케닐 및 C2-6-알키닐 ;
C3-8-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐, 헤테로시클릴, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, C3-8-시클로-알킬-C1-6-알콕시, C3-8-시클로알킬옥시, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬티오, C3-8-시클로알킬티오, C3-8-시클로알킬-C2-6-알케닐, C3-8-시클로알킬-C2-6-알키닐, C4-8-시클로알케닐-C1-6-알킬, C4-8-시클로알케닐-C2-6-알케닐, C4-8-시클로알케닐-C2-6-알키닐, 헤테로시클릴-Cl-6-알킬, 헤테로시클릴-C2-6-알케닐, 헤테로시클릴-C2-6-알키닐, 아릴, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐, 아로일, 아릴-C1-6-알콕시, 아릴-C1-6-알킬,아릴-C2-6-알케닐, 아릴-C2-6-알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-6-알킬, 헤테로아릴-C2-6-알케닐 및 헤테로아릴-C2-6-알키닐으로부터 선택되고, 그것의 아릴 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, -C(O)OR52, -CN,-CF3,-OCF3,-NO2,-OR52, -NR52R53및 C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고 ;
R40,R41,R42,R43,R44,R45,R46, 및 R47은 그들에 독립적으로
할로겐,-CN,-CH2CN,-CHF2,-CF3,-OCF3,-OCHF2,-OCH2CF3,-OCF2CHF2, -S(O)2CF3,
-SCF3,-NO2,-OR52,-NR52R53,-SR52,-NR52S(O)2R53,-S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53,
-S(O)R52,-S(O)2R52,-C(O)NR52R53,-OC(O)NR52R53,-NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53,-OCH2C(O)NR52R53,-CH2OR52,-CH2NR52R53,-OC(O)R52, -C(O)R52, 및 -C(O)OR52;
-CN,-CF3,-OCF3,-OR52,-NR52R53및 C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 및 C2-6-알키닐,
C3-8-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐, 헤테로시클릴, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, C3-8-시클로- 알킬-C1-6-알콕시, C3-8-시클로알킬옥시, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬티오, C3-8-시클로알킬티오, C3-8-시클로알킬-C2-6-알케닐, C3-8-시클로알킬-C2-6-알키닐,C4-8-시클로알케닐-C1-6-알킬, C4-8-시클로알케닐-C2-6-알케닐, C4-8-시클로알케닐-C2-6-알키닐, 헤테로시클릴-C1-6-알킬, 헤테로시클릴-C2-6-알케닐, 헤테로시클릴-C2-6-알키닐, 아릴, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐, 아로일, 아릴-C1-6-알콕시, 아릴-C1-6-알킬, 아릴-C2-6-알케닐, 아릴-C2-6-알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-6-알킬, 헤테로아릴-C2-6-알케닐 및 헤테로아릴-C2-6-알키닐로부터 선택되고, 그것의 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, -C(O)OR52,-CN,-CF3,-OCF3,-NO2, -OR52,-NR52R53및 C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기 선택적으로 치환될 수 있고;
그리고
인접한 탄소 원자 위의 R40, R41, R42및 R43중 두개, 또는 R44, R45, R46, 및 R47중 두개는 함께 독립적으로 취해져서 -O-CH2-O-을 형성할 수 있고, 상기식에서
R52및 R53는 서로에 독립적으로 수소, C1-6-알킬, 아릴-C1-6-알킬 또는 아릴이고 ;
또는
R52및 R53는, 동일한 질소 원자에 부착될 때, 상기 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 두개의 더 나아간 헤테로원자를 선택적으로 함유하고, 선택적으로는 하나 또는 두개의 이중 결합을 함유하는 3 내지 8원헤테로고리 고리를 형성할 수 있고,
R48, R49, R50, 및 R51는 서로에 독립적으로 할로겐, 퍼플루오로알킬, 시아노, 알킬-Z-, 아릴-Z-, 아릴-알킬렌-Z-, N(R63)(R64)-알킬렌-Z-; 및 R65-W-알킬렌-Z-으로부터 선택되고; 상기식에서
Z 및 W 는 서로에 독립적으로 직접 결합, 알킬렌,-O-,-N(R66)-,-S-,
-SO2-,-C(O)N(R66)-,-N(R66)C(O)-, -N(R66)C(O)N(R67)-,-N(R66)SO2-, -SO2N(R66)-,-C(O)C-, -OC(O)-, 및 -N(R66)SO2N(R67)-으로부터 선택되고; 상기식에서
R66및 R67는 서로에 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R63, R64, 및 R65는 수소, 아릴, 알킬, 및 아릴-알킬렌-으로 구성되는 군으로부터 선택되고; 또는
R63및 R64은 함께 취해져서 R63및 R64가 부착되는 질소 원자에 결합된 화학식 -(CH2)j-E-(CH2)k-을 갖는 고리를 형성하고, 상기식에서
j는 1 내지 4의 정수이고;
k는 1 내지 4의 정수이고;
E는 직접 결합,-CH2-,-O-,-S-,-S(O2)-, -C(O)-,-C(O)N(H)-, -NHC(O)-,-NHC(O)N(H)-,-NHSO2-,-SO2NH-,-C(O)O-,-OC(O)-, -NHSO2NH-,
이고,
상기식에서
R68및 R69은 수소, 아릴, 알킬, 및 아릴-알킬렌-으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한가지 구체예에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염, 용매화합물 또는 프로드러그를 제공한다.
상기식에서 G는 -S(O2)-, 또는 -C(O)-이고 ;
R2는 하나 이상의 치환기 R31, R32, 및 R33로 선택적으로 치환될 수 있는 수소 또는 알킬이고;
X는 -O-,-S-,-S(O)-,-S(02)-, 또는 -N(R6)-이고, 상기식에서
R6는 위에서 기술한 바와 같고;
L1는 -(CH2)n-Y-, 또는 직접 결합이고, 상기식에서
n 은 1 내지 6의 정수이고,
Y는 직접 결합, O, 또는 -N(R7)-이고, 상기식에서
R7는 위에서 기술된 바와 같고;
R1및 R3는 하나 이상의 치환기 R34, R35, 및 R36로 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터; 또는 하나 이상의 치환기 R44,R45, R46, 및 R47로 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 융합된 헤테로시클릴아릴, 융합된 헤테로아릴헤테로시클릴, 융합된 헤테로시클릴- 헤테로아릴, 융합된 아릴시클로알킬, 융합된 시클로알킬아릴, 융합된 헤테로아릴시클로알킬, 및 융합된 시클로알킬헤테로아릴로부터 서로에 독립적으로 선택되고;
또는
R1및 R2는 그들이 부착되는 원자와 함께 취해져 하나 이상의 치환기 R34, R35, 및 R36로 선택적으로 치환된, 그리고 하나 이상의 치환기 R44, R45, R46, 및 R47로 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 아릴 고리에 선택적으로 융합된, 시클로알킬또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R4는 위에서 기술된 바와 같고;
R5는 위에서 기술된 바와 같고 ;
상기식에서 R31, R32,R33, R34, R35, R36, R44, R45, R46, 및 R47은 위에서 기술된 바와 같다.
한가지 구체예에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염, 용매화합물 또는 프로드러그를 제공한다.
(화학식 II)
상기식에서
G는 -S(O2)-, 또는 -C(O)-이고, 및
X는 -O-, -S-, -S(O)-,-S(O2)-, 또는 -N(R6)-이고, 상기식에서
R6은 위에서 정의된 바와 같고,
L1은 -(CH2)n-Y-, 또는 직접 결합이고, 상기식에서
n은 1 내지 6의 정수이고,
Y는 직접 결합, O, 또는 -N(R7)-이고, 상기식에서
R7은 위에서 정의된 바와 같고;
또는
X는 하나 이상의 치환기 R25, R26, 및 R27, 또는 직접 결합으로 선택적으로 치환될 수 있는 알킬렌, 또는 직접 결합이고,
L1은 -O-, 또는 -N(R8)-이고, 상기식에서
R8은 위에서 정의된 바와 같고;
R1은 하나 이상의 치환기 R34, R35, 및 R36으로 선택적으로 치환된, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터; 또는 하나 이상의 치환기 R44, R45, R46, 및 R47로 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 융합된 헤테로시클릴- 아릴, 융합된 헤테로아릴헤테로시클릴, 융합된 헤테로시클릴헤테로아릴, 융합된 아릴시클로알킬, 융합된 시클로알킬아릴, 융합된 헤테로아릴시클로알킬, 및 융합된 시클로알킬헤테로아릴으로부터 선택되고;
R2및 R3은 그들이 부착되는 원자와 함께 취해져, 하나 이상의 치환기 R34, R35, 및 R36로 선택적으로 치환되고, 그리고 하나 이상의 치환기 R44, R45, R46, 및 R47으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 아릴 고리에 선택적으로 융합된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R4은 위에서 정의된 바와 같고;
R5은 위에서 정의된 바와 같고;
상기식에서 R25,R26,R27,R34,R35,R36,R44,R45,R46, 및 R47은 위에서 정의된 바와 같다.
한가지 구체예에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염, 용매화합물 또는 프로드러그를 제공한다.
(화학식 II)
상기식에서 G는 -S(02)-, 또는 -C(O)-이고;
R2는 하나 이상의 치환기 R31, R32, 및 R33으로 선택적으로 치환될 수 있는 수소 또는 알킬이고;
X는 하나 이상의 치환기 R25, R26, 및 R27으로 선택적으로 치환될 수 있는 알킬렌, 또는 직접 결합이고;
L1은 -0-, 또는 -N(R8)-이고, 상기식에서 R8은 위에서 정의된 바와 같고;
R1및 R3는 하나 이상의 치환기 R34, R35, 및 R36으로 선택적으로 치환된, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터; 또는 하나 이상의 치환기 R44, R45, R46, 및 R47로 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 융합된 헤테로시클릴아릴, 융합된 헤테로아릴헤테로시클릴, 융합된 헤테로시클릴- 헤테로아릴, 융합된 아릴시클로알킬, 융합된 시클로알킬아릴, 융합된 헤테로아릴시클로알킬, 및 융합된 시클로알킬헤테로아릴로부터 서로에 독립적으로 선택되고; 또는
R1및 R2은 그들이 부착되는 원자와 함께 취해져, 하나 이상의 치환기 R34, R35, 및 R36로 선택적으로 치환된, 그리고 하나 이상의 치환기 R44, R45, R46및 R47로 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 아릴 고리에 선택적으로 융합된, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
또는
R2및 R3은 그들이 부착되는 원자와 함께 취해져 하나 이상의 치환기 R34, R35, 및 R36으로 선택적으로 치환된, 그리고 하나 이상의 치환기 R44, R45, R48, 및 R47으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 아릴 고리에 선택적으로 융합된, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R4은 위에서 정의된 바와 같고;
R5은 위에서 정의된 바와 같고;
상기식에서 R25,R26,R27,R31,R32,R33,R34,R35,R36,R44,R45,R46, 및 R47은 위에서 정의된 바와 같다.
한가지 구체예에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염, 용매화합물 또는 프로드러그를 제공한다.
상기식에서 G는 -S(O2)-, 또는 -C(O)-이고 ;
X는 직접 결합,-O-,-S-,-S(O)-,-S(O2)-, 또는 -N(R6)-이고,
상기식에서 R6은 위에서 정의된 바와 같고,
L1는 -(CH2)n-C(R9)(R10)m-Y-, 또는 직접 결합이고, 상기식에서
n는 1 내지 6의 정수이고,
R9및 R10은 위에서 정의된 바와 같고;
m는 0 내지 1의 정수이고,
Y는 직접 결합,-O-또는 -N(R7)-이고, 상기식에서
R7은 위에서 정의된 바와 같고;
또는
X는 하나 이상의 치환기 R25, R26, 및 R27로 선택적으로 치환될 수 있는 알킬렌, 또는 직접 결합이고,
L1은 -O-, 또는 -N(R8)- 이고 ; 상기식에서
R8은 위에서 정의된 바와 같고;
R1및 R3는 하나 이상의 치환기 R34, R35, 및 R36로 선택적으로 치환된, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터, 또는 하나 이상의 치환기 R44, R45, R46, 및 R47로 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 융합된 헤테로시클릴아릴, 융합된 헤테로아릴헤테로시클릴, 융합된 헤테로시클릴- 헤테로아릴, 융합된 아릴시클로알킬, 융합된 시클로알킬아릴, 융합된 헤테로아릴시클로알킬, 및 융합된 시클로알킬헤테로아릴로부터 서로에 독립적으로 선택되고;
또는
R1및 R3은 그들이 부착되는 원자와 함께 취해져, 하나 이상의 치환기 R34, R35, 및 R36로 선택적으로 치환된, 그리고 하나 이상의 치환기 R44, R45, R46및 R47으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 아릴 고리에 선택적으로 융합된, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R4은 위에서 정의된 바와 같고;
R5은 위에서 정의된 바와 같고;
상기식에서 R25,R26,R27,R34,R35,R36,R44,R45,R46, 및 R47는 위에서 기술된 바와 같다.
이들 구체예들의 더 나아간 구체예는 첨부된 청구항으로부터 명확하다.
본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 본 발명에 따르는 화합물을 제공한다.
한가지 구체예에서, 본 발명은 고혈당증의 치료를 위한 본 발명에 따르는 화합물을 제공한다.
한가지 구체예에서, 본 발명은 IGT의 치료를 위한 본 발명에 따르는 화합물을 제공한다.
한가지 구체예에서, 본 발명은 X 증후군의 치료를 위한 본 발명에 따르는 화합물을 제공한다.
한가지 구체예에서, 본 발명은 제 2형 당뇨병의 치료를 위한 본 발명에 따르는 화합물을 제공한다.
한가지 구체예에서, 본 발명은 제 1형 당뇨병의 치료를 위한 본 발명에 따르는 화합물을 제공한다.
한가지 구체예에서, 본 발명은 이상지방혈증 또는 고지질혈증의 치료를 위한 본 발명에 따르는 화합물을 제공한다.
한가지 구체예에서, 본 발명은 고혈압의 치료를 위한 본 발명에 따르는 화합물을 제공한다.
한가지 구체예에서, 본 발명은 비만의 치료 또는 예방을 위한 본 발명에 따르는 화합물을 제공한다.
한가지 구체예에서, 본 발명은 음식물 섭취를 낮추기 위한 본 발명에 따르는 화합물을 제공한다.
한가지 구체예에서, 본 발명은 식욕 조절을 위한 본 발명에 따르는 화합물을 제공한다.
한가지 구체예에서, 본 발명은 섭식 행태를 조절하기 위한 본 발명에 따르는 화합물을 제공한다.
한가지 구체예에서, 본 발명은 엔테로인크레틴의 분비를 향상시키기 위한 본 발명에 따르는 화합물을 제공한다. 더 나아간 구체예에서, 상기 엔테로인크레틴은 GLP-1이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 본 발명에 따르는 적어도 하나의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 약 0.05 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 500 mg 그리고 특히 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 200 mg의 본 발명에 따르는 화합물을 포함하는, 단위 투약 형태로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 본 발명에 따르는 적어도 하나의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
한가지 구체예에서, 본 발명에 따르는 약학적 조성물은 항당뇨제를 더욱 포함한다.
한가지 구체예에서, 상기 추가의 항당뇨제는 인슐린 또는 인슐린 유사체이다.
한가지 구체예에서, 상기 추가의 항당뇨제는 술포닐요소이다.
한가지 구체예에서, 상기 추가의 항당뇨제는 비구아니드이다.
한가지 구체예에서, 상기 추가의 항당뇨제는 메글리티나이드이다.
한가지 구체예에서, 상기 추가의 항당뇨제는 인슐린 민감제이다.
한가지 구체예에서, 상기 추가의 항당뇨제는 티아졸리딘디온 인슐린 민감제이다.
한가지 구체예에서, 상기 추가의 항당뇨제는 α-글루코시다아제 억제제이다.
한가지 구체예에서, 상기 추가의 항당뇨제는 글리코겐 포스포릴라아제 억제제이다.
한가지 구체예에서, 상기 추가의 항당뇨제는 이자 β-세포의 ATP-의존 칼륨 채널에 작용하는 약제이다.
한가지 구체예에서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 항고지질혈증제를 더욱 포함한다.
한가지 구체예에서, 상기 추가의 항고지질혈증제는 콜레스티라민이다.
한가지 구체예에서, 상기 추가의 항고지질혈증제는 콜레스티폴이다.
한가지 구체예에서, 상기 추가의 항고지질혈증제는 클로피브레이트이다.
한가지 구체예에서, 상기 추가의 항고지질혈증제는 겜피브로질이다.
한가지 구체예에서, 상기 추가의 항고지질혈증제는 로바스타틴이다.
한가지 구체예에서, 상기 추가의 항고지질혈증제는 프라바스타틴이다.
한가지 구체예에서, 상기 추가의 항고지질혈증제는 심바스타틴이다.
한가지 구체예에서, 상기 추가의 항고지질혈증제는 프로부콜이다.
한가지 구체예에서, 상기 추가의 항고지질혈증제는 덱스트로티록신이다.
본 발명의 범위에 포함되는 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 개별적인 거울상이성질체는 물론이고 완전한 또는 부분적인 그들의 라세미 혼합물이다. 본 발명은 또한 하나 이상의 스테레오센터가 전환되는 그들의 부분입체이성질체와의 혼합물로서 상기 화학식 I로 나타낸 화합물의 개별적인 거울상이성질체를 커버한다.
본 발명은 글루코키나아제의 활성제이고 그 자체로 글루코키나아제의 활성에 유용하다.
따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 바람직하게는 화학식 I, II, 또는 III의 화합물을 필요로하는 피험자에게 약리학적으로 유효량, 보다 바람직하게는 치료에 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는, 클루코키나아제를 활성화하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 바람직하게는 화학식 I, II, 또는 III의 화합물을 약리학적으로 유효량, 보다 바람직하게는 치료에 유효한 양을투여하는 것을 포함하는, 그것을 필요로하는 환자에서 혈액 글루코스를 낮추기 위한 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 치료에 효과적인 양의 본 발명의 화합물, 바람직하게는 화학식 I, II, 또는 III의 화합물을, 그것을 필요로하는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 글루코키나아제 결핍-매개 사람 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 방법을 제공한다. 여기서 사용된 바와 같이, "그것을 필요로하는 피험자"라는 말은 하나 이상의 앞서말한 질병 또는 질병 상태로 고통받는 또는 그러한 위험에 있는 포유류 피험자, 바람직하게는 사람을 포함한다. 따라서, 본 발명의 치료법의 문맥에서, 이 방법은 또한 예방으로 또는 그러한 질병(들) 또는 질병 상태(들)의 개시 전에, 포유류 피험자를 치료하기 위한 방법으로 구성된다. 그러한 방법의 다른 구체예는 하기의 설명으로부터 분명해질 것이다.
본 발명에 따르는 화합물은 글루코키나아제의 활성화가 유리한 장애, 질병 및 상태의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명의 화합물은 고혈당증, IGT (손상된 당내인성), 인슐린 내성 증후군, X 증후군, 제 1형 당뇨병, 제 2형 당뇨병, 이상지방혈증, 당뇨 이상지방혈증을 포함하는 이상지질단백혈증 (혈중 이상 지질단백) , 고지질혈증, 제 1형, II-a (고콜레스테롤혈증), II-b, III, IV (고중성지방혈증) 및 V (고중성지방혈증) 고지방단백혈증을 포함하는 고지방단백혈증 (혈중 지질단백의 과잉), 및 비만의 치료에 유용하다. 더욱이, 그들은 단백뇨, 심장 비대와 같은 심장혈관 질환, 고혈압 및 죽상경화증을 포함하는 동맥경화증; 위장관 장애; 급성 췌장염; 및 식욕 조절 또는 에너지 소비 장애의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명에 따르는 방법의 한가지 구체예에서, 본 발명에 따르는 화합물의 유효량은 하루에 약 0.05 mg 내지 약 2000 mg, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg 및 특히 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 500 mg 의 범위이다.
본 발명에 따르는 방법의 한가지 구체예에서, 방법은 인슐린 또는 인슐린 유사체, 술포닐요소, 비구아니드, 메글리티나이드, 인슐린 민감제, 티아졸리딘디온 인슐린 민감제, α-글루코시다아제 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 및 이자 β-세포의 ATP-의존 칼륨 채널에 작용하는 약제로부터 선택된 더 나아간 항당뇨제와 같이, 더 나아가 항당뇨제로의 치료를 포함하는 요법에서 사용된다.
본 발명에 따르는 방법의 한가지 구체예에서, 방법은 콜레스티라민, 콜레스티폴, 클로피브레이트, 겜피브로질, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 프로부콜, 및 덱스트로티록신으로부터 선택된 더 나아간 항고지질혈증제와 같은, 더 나아간 항고지질혈증제로의 치료를 포함하는 요법에서 사용된다.
본 발명에 따르는 방법의 한가지 구체예에서, 방법은 더 나아가 항비만제로의 치료를 포함하는 요법에서 사용된다.
본 발명에 따르는 방법의 한가지 구체예에서, 방법은 더 나아가 항고혈압제로의 치료를 포함하는 요법에서 사용된다.
따라서, 더 나아간 양태에서 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 본 발명에 따르는 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
약학적 조성물은 바람직하게는 약 0.05 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 500 mg 및 특히 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 200 mg 의 화학식 I, II, 또는 III의 화합물과 같은, 본 발명의 화합물을 포함하는, 단위 투여 형태이다.
본 발명의 한가지 구체예에서, 본 발명의 화합물은 고혈당증의 치료를 위한 약제의 제조를 위해 사용된다. 여기서 사용된 바와 같이, 고혈당증은 예를 들어 Report of the Expert Committee of the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, published in Diabetes Care20,1183-1197, (1997)를 참고로, 당업계에서 일반적으로 이해되는 것으로 선택되지만, 보통 약 110 mg/dl을 초과하는 상승된 혈장 글루코스 수준을 의미하도록 선택된다. 본원 화합물은 공복과 식후 단계 모두에서 혈액 글루코스를 낮추는데 효과적이다.
본 발명의 한가지 구체예에서, 본원 화합물은 IGT의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위해 사용된다.
본 발명의 한가지 구체예에서, 본원 화합물은 X 증후군의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위해 사용된다.
본 발명의 한가지 구체예에서, 본원 화합물은 제 2형 당뇨병의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위해 사용된다. 그러한 치료는 IGT에서 제 2형 당뇨병으로의 진행을 지연시키는 것은 물론이고 비인슐린 요구 제 2형 당뇨병에서 인슐린 요구 제 2형 당뇨병으로의 진행을 지연시키는 목적을 위한 치료를 포함한다.
본 발명의 한가지 구체예에서, 본 발명 화합물은 제 1형 당뇨병의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위해 사용된다. 그러한 치료법은 통상 인슐린 투여가 동반된다.
본 발명의 한가지 구체예에서, 본 발명 화합물은 이상지방혈증 또는 고지질혈증의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위해 사용된다.
본 발명의 한가지 구체예에서, 본 발명 화합물은 비만의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위해 사용된다.
본 발명의 또다른 양태에서 본원 화합물로의 환자의 치료는 다이어트 및/또는 운동과 조합된다.
본 발명은 글루코키나아제 활성의 활성화를 필요로하는 포유류에게, 치료상으로 한정된 양의 위에서 정의된 화학식 I, II, 또는 III의 화합물과 같은 본원 화합물을, 단일 또는 다형체 결정질 형태 또는 형태들, 비정질 형태, 단일 거울이성질체, 라세미 혼합물, 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 단일 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 용매화합물, 약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 프로드러그, 생물가수분해가능한 에스테르, 또는 생물가수분해가능한 그들의 아미드로서 투여하는 것을 포함하는, 표유류에서 글루코키나아제 활성을 활성화하는 방법을 제공한다.
본 발명은 약리학적으로 유효량의 본원 화합물을 그것을 필요로하는 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 글루코키나아제를 활성화하는 방법을 제공한다. 본 발명은 약학적으로 허용되는 담체 및 글루코키나아제를 활성화하기에 충분한 약리학적으로 유효량의 본원 화합물을 포함하는 약학 조성물을 더욱 제공한다. 글루코키나아제-활성 양은 피험자에서 PTPase 활성을 감소 또는 억제하는 양이 될 수 있다.
추가적으로 본 발명에 의해 제 1형 당뇨병을 치료하는데 충분한 본 발명의 화합물의 약리학적으로 유효량과 약학적으로 혀용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
또한 본 발명에 의해 제 2형 당뇨병을 치료하는데 충분한 본 발명의 화합물의 약리학적으로 유효량과 약학적으로 혀용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 화합물은 글루코키나아제 활성의 활성화를 필요로하는 어떠한 포유류에 투여될 수 있다. 그러한 포유류는 예를 들어, 말, 암소, 양, 돼지, 마우스, 개, 고양이, 침팬지, 고릴라, 붉은털원숭이와 같은 영장류, 그리고 가장 바람직하게는 사람을 포함할 수 있다.
본 발명의 더 나아간 양태에서, 본원 화합물은 어떠한 적절한 비율로 하나 이상의 더 나아간 활성 물질과 조합하여 투여된다. 그러한 더 나아간 활성제는 항당뇨제, 항고지질혈증제, 항비만제, 항고혈압제 및 당뇨병으로부터 기인하거나 그것과 관련된 합병증의 치료를 위한 약제로부터 선택될 수 있다.
적절한 항당뇨제는 경구적으로 활성인 저혈당제는 물론이고 참고문헌에 의해 여기에 포함되는 WO 98/08871(Novo Nordisk A/S)에서 기술된 것들와 같은 인슐린, GLP-1(글루카곤 형 펩티드-1) 유도체를 포함한다.
경구적으로 활성인 저혈당제는 이미다졸린, 술포닐요소, 비구아니드, 메글리티나이드, 옥사디아졸리딘디온, 티아졸리딘디온, 인슐린 민감제, α-글루코시다제 억제제, 이자 β-세포의 ATP-의존 칼륨 채널에 작용하는 약제, 예를 들어 여기에 참고문헌으로 포함되는 WO 97/26265, WO 99/03861 및 WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S)에서 개시된 바와 같은 칼륨 채널 오프너, 오르미티글리나이드 와 같은 칼륨 채널 오프너, 나테글리나이드 또는 BTS-67582와 같은 칼륨 채널 차단제, 모두 참고문헌에 의해 여기에 포함되는 WO 99/01423 및 WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S 및 Agouron Pharmaceuticals, Inc.)에서 개시된 바와 같은 글루카곤 대항제, 참고문헌에 의해 여기에 포함되는 WO 00/42026 (Novo Nordisk A/S 및 Agouron Pharmaceuticals, Inc.)에서 개시된 것들와 같은 GLP-1 작용제, DPP-IV (디펩티딜 펩티다아제-IV) 억제제, PTPase (단백질 티로신 포스파타아제) 억제제, 글루코스신합성 및/또는 글리코겐분해의 자극에 수반된 간 효소의 억제제, 글루코스 흡수 조정자, GSK-3 (글리코겐 신타아제 키나아제-3) 억제제, 고지혈증 치료제와 항지질혈증제와 같이 지질 대사를 변경하는 화합물, 음식물 섭취를 낮추는 화합물, 및 ALRT-268, LG-1268 또는 LG-1069와 같은 PPAR(과산화소체 증식자-활성화된 수용체) 및 RXR(레티노이드 X 수용체) 작용제를 포함한다.
본 발명의 한가지 구체예에서 본원 화합물은 인슐린 또는 인슐린 유사체와 조합하여 투여된다.
본 발명의 한가지 구체예에서 본원 화합물은 술포닐요소 예를들어 톨부타미드, 클로르프로프아미드, 톨아자미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리메피라이드, 글리카지드 또는 글리부라이드와 조합하여 투여된다.
본 발명의 한가지 구체예에서 본원 화합물은 비구아니드 예를 들어 메트포르민과 조합하여 투여된다.
본 발명의 한가지 구체예에서 메글리티나이드 예를 들어 레파글리나이드 또는 세나글리나이드/나테글리나이드와 조합하여 투여된다.
본 발명의 한가지 구체예에서 본원 화합물은 예를 들어 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존, 이사글리타존, 다르글리타존, 엔글리타존, CS-011/CI-1037 또는 T 174 또는 여기에 참고문헌에 의해 포함되는 WO 97/41097 (DRF-2344), WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 및 WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundation)에서 개시된 화합물과 같은, 티아졸리딘디온 인슐린 민감제와 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 한가지 구체예에서 본원 화합물은 α-글루코시다제 억제제 예를 들어 보글리보즈, 에미글리테이트, 미글리톨 또는 아카보스와 조합하여 투여된다.
본 발명의 한가지 구체예에서 본원 화합물은 글리코겐 포르포릴라제 억제제 예를 들어 WO 97/09040 (Novo Nordisk A/S)에 기술된 화합물과 조합하여 투여된다.
본 발명의 한가지 구체예에서 본원 화합물은 이자 β-세포의 ATP-의존 칼륨 채널에 작용하는 약제 예를 들어 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리카지드, BTS-67582 또는 레파글리나이드와 조합하여 투여된다.
본 발명의 한가지 구체예에서 본원 화합물은 나테글리나이드와 조합하여 투여된다.
본 발명의 한가지 구체예에서 본원 화합물은 항고지질혈제 또는 항지질혈제 예를 들어, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 클로피브레이트, 겜피브로질, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 프로부콜 또는 덱스트로티록신과 조합하여 투여된다.
더 나아간 구체예에서 본원 화합물은 상기의 화합물 중 하나 이상과 조합하여 예를 들어 메트포르민 및 글리부라이드와 같은 술포닐요소; 술포닐요소 및 아카보스; 나테글리나이드 및 메트포르민; 아카보스 및 메트포르민; 술포닐요소, 메트포르민 및 트로글리타존; 인슐린 및 트로글리타존; 인슐린 및 로바스타틴 등과 조합하여 투여된다.
더 나아가, 본원 화합물은 하나 이상의 항비만제 또는 식욕 조절제와 조합하여 투여될 수 있다.
그러한 약제는 CART (코카인 암페타민 조절된 전사) 작용제, NPY (신경펩티드 Y) 대항제, MC4 (멜라노코르틴 4) 작용제, 오렉신 대항제, TNF (종양 괴사 인자) 작용제, CRF (코르티코트로핀 방출 인자) 작용제, CRF BP (코르티코트로핀 방출 인자 결합 단백질) 대항제, 유로코르틴 작용제, CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 또는 AZ-40140와 같은 β3 아드레날린 작용제, MSH (멜라닌세포자극호르몬) 작용제, MCH (멜라닌세포-집중 호르몬) 대항제, CCK (콜레시스토키닌) 작용제, 세로토닌 재흡수 억제제(플루옥세틴, 세로자트 또는 시탈로프람), 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제, 5HT (세로토닌) 작용제, 봄베신 작용제, 갈라닌 대항제, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 화합물, TRH (티레오트로핀 방출 호르몬) 작용제, UCP 2 또는 3 (연합해제 단백질 2 또는 3) 조정자, 렙틴 작용제,DA 작용제 (부로모크립틴, 도프렉신), 리파아제/아밀라아제 억제제, RXR (레티노이드 X 수용체) 조정자 또는 TR β 작용제, 아드레날린 CNS 자극제, AGRP (아구티 관련 단백질) 억제제, 참고문헌에 의해 여기에 포함되는 WO 00/42023, WO 00/63208 및 WO 00/64884에서 개시된 것들과 같은 H3 히스타민 대항제, 엑센딘-4, GLP-1 작용제 및 섬모 향신경 인자로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다. 더 나아간 항비만제는 부프로피온(항우울제), 토피라메이트 (항경련제), 에코피팜 (도파민 D1/D5 대항제) 및 날트렉손 (아편유사물질 대항제)이다.
본 발명의 한가지 구체예에서 항비만제는 렙틴이다.
본 발명의 한가지 구체예에서 항비만제는 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 예를 들어 시부트라민이다.
본 발명의 한가지 구체예에서 항비만제는 리파아제 억제제 예를 들어 오를리스타트이다.
더 나아가, 본원 화합물은 하나 이상의 항고혈압제와 조합하여 투여될 수 있다. 항고혈압제의 예는 알프레놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 프로판올롤 및 메토프롤롤과 같은 β-차단제, 베나제프릴, 카프토프릴, 알라트리오프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴 및 라미프릴과 같은 ACE (안지오텐신 전환 효소) 억제제, 니페디핀, 펠로디핀, 니카르디핀, 이스라디핀, 니모디핀, 딜티아젬 및 베라파밀과 같은 칼슘 채널 차단제, 및 독사조신, 우라피딜, 프라조신 및 테라조신와 같은 α-차단제이다. 더 나아간 참고문헌은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 제 19 판, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton,PA, 1995로 이루어질 수 있다.
상기한 화합물 중 하나 이상과, 본 발명에 따르는 화합물 및 선택적으로 하나 이상의 다른 활성 물질을, 다이어트 및/또는 운동과 함께 본 발명에 따르는 화합물과 적절히 조합한 것은 본 발명의 범위내에 있는 것으로 간주되는 것이 이해되어야 한다.
약학적 조성물
본 발명의 화합물은 단일 또는 다중 투여량 중 하나로, 단독으로 또는 약학적으로 혀용가능한 담체 또는 부형제와 조합하여 투여될 수 있다. 본 발명에 따르는 약학 조성물은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 제 19 판, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995에 개시된 것들과 같은 종래의 기술에 따라 어떠한 다른 공지된 애주번트 및 부형제는 물론이고 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 조제될 수 있다.
약학적 조성물은 명확하게는 경구, 직장, 경비, 폐, 국소(볼과 설하를 포함), 경피, 수조내, 복막내, 질 및 비경구(피하, 근육내, 경막내, 정맥내 및 진피내를 포함)경로와 같은 어떠한 적절한 경로에 의해 투여하기 위해 조제될 수 있고, 경구 경로가 바람직하다. 바람직한 경로는 치료될 피험자의 일반적인 상태와 나이, 치료될 상태의 성질 및 선택된 활성 성분에 의존할 것이라는 것이 이해될 것이다.
경구 투여용 약학 조성물은 캡슐, 정제, 드라제, 환약, 마름모꼴정제, 분말 및 과립과 같은 고체 투약 형태를 포함한다. 적절한 곳에서, 당업계에서 잘 공지된 방법에 따라 그들은 장 코팅과 같은 코팅을 갖고 제조될 수 있고 또는 그들은 지속된 또는 연장된 방출과 같이 활성 성분의 제어된 방출을 제공하도록 조제될 수 있다.
경구 투여용 액체 투약 형태는 용액, 유탁액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다.
비경구 투여용 약학 조성물은 무균 수성 및 비수성 주사가능 용액, 분산액, 현탁액 또는 유탁액은 물론이고 사용하기에 앞서 무균 주사가능 용액 또는 분산액에 재구성되는 무균 분말을 포함한다. 저장 주사가능 조제물은 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 생각된다.
다른 적절한 투여 형태는 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 겔, 흡입제, 피부 부착포, 임플란트 등을 포함한다.
전형적인 경구 투여량은 1 내지 3 투여량과 같이 하나 이상의 투여량으로 투여되는 하루에 약 0.001 내지 약 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 하루에 약 0.01 내지 약 50 mg/kg 체중, 보다 바람직하게는 약 0.05 내지 약 10 mg/kg 체중의 범위이다. 정확한 투여량은 투여의 빈도 및 방식, 치료되는 피험자의 성별, 나이, 체중 및 일반적인 상태, 치료되는 상태의 성질 및 심각도 및 치료되는 어떠한 수반 질환 및 당업자들에게 명백한 다른 인자들에 의존할 것이다.
제제는 당업자들에게 공지된 방법에 의해 단위 투약 형태로 편리하게 나타낼 수 있다. 하루에 한번 이상 경구 투여를 위한 전형적인 단위 투여량 형태는 0.05 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 500 mg, 보다 바람직하게는 약 0.5mg 내지 약 200 mg를 함유할 수 있다.
정맥내, 경막내, 근육내 및 유사 투여와 같은 비경구 경로에 있어서, 전형적으로 투여량은 경구 투여용에 사용되는 투여량의 약 절반의 차수이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 자유 물질로서 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염으로서 이용된다. 예는 유리 염기의 이용을 갖는 화합물의 산 부가 염과 유리 산의 이용을 갖는 화합물의 염기 부가 염이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 유리 염기를 적절한 유기 또는 무기산과 반응시킴으로써 또는 산을 적절한 유기 또는 무기 염기와 반응시킴으로써 일반적으로 제조되는 비독성 염을 말한다. 화학식 I, II, 또는 III과 같은 본 발명의 화합물이 유리 염기를 함유할 때 그러한 염은 화합물의 용액 또는 현탁액을 화학적 당량의 약학적으로 허용가능한 산으로 처리함으로써 종래의 방식으로 제조된다. 화학식 I, II, 또는 III과 같은 본 발명의 화합물이 유리 산을 함유할때 그러한 염은 화합물의 용액 또는 현탁액을 화학적 당량의 약학적으로 허용가능한 염기로 처리함으로써 종래의 방식으로 제조된다. 히드록시 기를 갖는 화합물의 생리학적으로 허용가능한 염은 나트륨 또는 암모늄 이온과 같은 적절한 양이온과 조합되는 상기 화합물의 음이온을 포함한다. 약학적으로 허용되지 않는 다른 염은 본 발명의 화합물에 제조에 유용할 수 있고 이들은 본 발명의 더 나아간 양태를 형성한다.
비경구 투여에 있어서, 무균 수용액, 수성 프로필렌 글리콜 또는 참깨 또는 땅콩 오일중의 화학식 I의 신규한 화합물의 용액이 사용될 수 있다. 그러한 수용액은 필요하다면 적절히 완충되어야 하고 액체 희석제를 먼저 충분한 식염수 또는글루코스로 등장성으로 만들어야 한다. 수용액은 특히 정맥내, 근육내, 피하 및 복막내 투여에 적합하다. 사용되는 무균 수성 매질은 모두 당업자들에게 알려진 표준 기술에 의해 쉽게 이용가능하다.
적절한 약학적 담체는 비활성 고체 희석제 또는 충전제, 무균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 고체 담체의 예는 락토스, 테라 알바, 수크로스, 시클로덱스트린, 활석, 젤라틴, 우무, 펙틴, 아카시아, 스테아르산마그네슘, 셀룰로스의 스테아르산 또는 저급 알킬 에테르이다. 액체 담체의 예는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 포스포리피드, 지방산, 지방산 아미드, 폴리옥시에틸렌 및 물이다. 유사하게는, 담체 또는 희석제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 당업계에 공지된 어떠한 지속된 방출 물질을 단독으로 또는 왁스와 혼합하여 포함할 수 있다. 본 발명의 신규한 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 조합함으로써 형성된 약학적 조성물은 그후 투여의 개시된 경로에 적합한 다양한 투약 형태로 쉽게 투여된다. 조제물은 편리하게는 약학업계에 공지된 방법에 의해 단위 투약 형태로 나타낼 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 조제물은 각각 소정의 양의 활성 성분을 함유하고 적절한 부형제를 포함할 수 있는 캡슐 또는 정제와 같은 분리된 단위로서 나타날 수 있다. 더욱이, 경구에 이용가능한 조제물은 분말 또는 과립, 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서 또는 수중유 또는 유중수 액체 유탁액으의 형태가 될 수 있다.
경구 사용을 목적으로하는 조성물은 어떠한 공지된 방법에 따라 제조될 수있는데, 그러한 조성물은 약학적으로 훌륭하고 맛좋은 제제를 제공하기 위해 감미제,향미제, 착색제, 및 보존제로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 약제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 비독성의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 부형제는 예를 들어, 칼슘 카보네이트, 나트륨 카보네이트, 락토오스, 칼슘 포스페이트 또는 나트륨 포스페이트와 같은 비활성 희석제; 과립형성 및 붕괴제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석이 될 수 있다. 정제는 코팅되지 않을수도 있고 또는 위장관에서의 붕괴 및 흡수를 지연시켜 더 긴 시간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하도록 하기 위해 어떠한 공지된 기술에 의해 코팅될 수도 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 이용될 수 있다. 그들은 또한 여기에 참고문헌에 의해 포함된 미국 특허 Nos. 4,356, 108; 4,166, 452; 및 4,265, 874 에서 기술된 기술에 의해 코팅되어 제어된 방출을 위한 삼투 치료 정제를 형성할 수 있다.
경구 사용을 위한 조제물은 또한 활성 성분이 비활성 고체 담체 예를 들어, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린와 혼합되는 경질의 젤라틴 캡슐 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매체 예를 들어, 땅콩유, 액체 파라핀, 또는 올리브유와 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 나타날 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와의 혼합물로 활성 화합물을 함유할 수 있다. 그러한 부형제는 현탁제, 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 고무 및 고무 아카시아이고; 분산제 또는 습윤제는 레시틴과 같은 자연 발생 포스파티드, 또는 산화알킬렌와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 산화에틸렌과 장쇄 지방족 알코올과의 축합 생성물, 예를 들어, 헵타데카에틸-에네옥시세탄올, 또는 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트와 같은 헥시톨과 지방산으로부터 유도된 부분적인 에스테르와 산화에틸렌과의 축합 생성물, 또는 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 산화에틸렌의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트이다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 수크로스 또는 사카린과 같은 하나 이상의 감미제를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 예를 들어 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유와 같은 식물성 오일 중에, 또는 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일중에 활성 성분을 현탁시킴으로써 조제될 수 있다. 유성 현탁액은 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올의 비후제를 함유할 수 있다. 위에서 설명한 것과 같은 감미제 및 향미제는 맛좋은 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항-산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산가능한 분말 및 과립은 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성 화합물을 제공한다. 적절한 분산 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 언급된 것들에 의해 예증된다. 부가적인 부형제 예를 들어, 감미제, 향미제 및 착색제는 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 수중유 유탁액의 형태가 될 수 있다. 유성상은 올리브유, 또는 아라키스 유와 같은 식물성 오일 또는 예를 들어 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일, 또는 그들의 혼합물이 될 수 있다. 적절한 유화제는 자연 발생하는 고무 예를 들어 아카시아 고무 또는 트라가칸트 고무, 자연 발생적인 포스파티드, 예를 들어, 대두, 레시틴, 및 에스테르 또는 지방산과 헥시톨 안히드리드로부터 유도된 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 산화에틸렌과의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트가 될 수 있다. 유탁액은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 같은 감미제와 함께 조제될 수 있다. 그러한 조제물은 또한 진통제, 보존제 및 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다. 약학적 조성물은 무균 주사가능 수성 또는 유성의 현탁액의 형태가 될 수 있다. 이러한 현탁액은 위에서 기술한 적절한 분산제 또는 습윤제와 현탁제를 사용하여 공지된 방법에 의해 조제될 수 있다. 무균 주사가능 제제는 또한 예를 들어 1,3-부탄디올중의 용액과 같이 비독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매중에 무균 주사가능 용액 또는 현탁액이 될 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 운반체 및 용매 중에는 물, Ringer 용액, 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 게다가, 무균, 고정된 오일은 용매 또는 현탁 매체로서 편리하게 사용된다. 이러한 목적을 위해, 어떠한 무자극 고정된 오일이 합성 모노- 또는 디글리세리드를 사용하여 채택될 수 있다. 게다가, 올레산과 같은 지방산은 주사 가능 물질의 제조에 사용된다.
조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌약의 형태가 될 수 있다. 이들 조성물은 약물을 정상 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고 따라서 직장에서 용해되어 약물을 방출시킬 적절한 비-자극 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 그러한 물질은 예를 들어 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
국소 사용을 위해, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 현탁액의 용액 등이 고려된다. 이러한 용도의 목적을 위해서, 국소 도포는 구강 세척 및 가글을 포함해야 한다.
본원 화합물은 또한 작은 단일층상 소포, 큰 단일층상 소포, 다층상 소포와 같이, 리포솜 송달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민, 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
게다가, 본원 화합물의 일부는 물이나 통상적인 유기 용매와 함께 용매화합물을 형성할 수 있다. 그러한 용매화합물은 또한 본 발명의 범위내에 포함된다.
따라서, 더 나아간 구체예에서, 본원 발명의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 그들의 프로드러그, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
만일 고체 담체가 경구 투여에 사용된다면, 제제는 정제화되고, 경질의 젤라틴 캡슐에 분말 또는 펠릿 형태로 넣거나 그것은 구내정 또는 마름모꼴 정제의 형태가 될 수 있다. 고체 담체의 양은 광범위하게 변하겠지만 통상적으로 약 25mg 내지 약 1g이 될 것이다. 만일 액체 담체가 사용되면, 제제는 시럽, 유탁액, 연질 젤라틴 캡슐 또는 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액과 같은 무균 주사가능액체의 형태가 될 수 있다.
종래의 타정 기술에 의해 제조될 수 있는 전형적인 정제는 하기를 함유할 수 있다:
코어:
활성 화합물 (유리 화합물 또는 그것의 염으로서) 5 mg
Lactosum Ph. Eur. 67.8 mg
셀룰로스, 미세결정. (Avicel) 31.4 mg
Amberlite® IRP88*1.0 mg
Magnesii 스테아라스 Ph. Eur. q. s.
코팅:
히드록시프로필 메틸셀룰로스 대략 9mg
Mywacett 9-40 T**대략 0.9 mg
*폴라크릴린 칼륨 NF, 정제 붕괴제, Rohm 및 Haas.
*막 코팅을 위한 가소제로서 사용된 아실화 모노글리세리드.
원한다면, 본 발명의 약학적 조성물은 앞에서 기술된 것들과 같은 더 나아간 활성 물질과 조합하여 본 발명에 따르는 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법과 함께 화학식 I의 화합물의 제조에서 중간물로서 유용한 화합물의 합성을 위한 방법을 제공한다. 화합물은 쉽게 이용가능한 출발 물질, 시약 및 종래의 합성 과정을 사용하여 하기 반응식(그렇게 명시되지 않으면, 모든 변수는 전에 정의된 바와 같다)에 따라 쉽게 제조될 수 있다. 이들 반응에서, 당업자들에게 알려진 변형을 이용하는 것도 또한 가능하지만, 더 자세히 언급하지는 않는다.
약어
반응식과 실시예에서 사용된 약어는 다음과 같다:
d = 일수
g = 그램
h = 시간
Hz = 헤르츠
kD = 킬로달톤
L = 리터
M = 몰의
mbar = 밀리바아
mg = 밀리그램
min = 분
ml = 밀리리터
mM = 밀리몰의
mmol = 밀리몰
mol = 몰
N = 정상
ppm = 백만 당 부
psi = 제곱 인치 당 파운드
APCI = 대기압 화학 이온화
ESI = 전기분무 이온화
i. v. = 정맥내
m/z = 질량 대 전하 비율
mp = 용해점
MS = 질량 분광법
NMR = 핵자기공명 분광법
p. o. = 경구 당
Rf= 상대 TLC 이동성
rt = 실온
s. c. = 피하
TLC = 얇은 층 크로마토그래피
tr= 보유 시간
BOP = (1-벤조트리아졸릴옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
DCM = 디클로로메탄
DIEA = 디이소프로필에틸아민
DMF = N, N-디메틸포름아미드
DMPU = 1,3-디메티프로필렌 요소
DMSO = 디메틸술폭시드
EDC =1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 히드로클로라이드
에테르 = 디에틸 에테르
EtOAc = 에틸 아세테이트
HMPA = 헥사메틸포스포릭 트리아미드
HOBt =1-히드록시벤조트리아졸
LAH = 리튬 알루미늄 수소화물
LDA = 리튬 디이소프로필아미드
MeOH = 메탄올
NMM = N-메틸모르폴린, 4-메틸모르폴린
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
THP = 테트라히드로피라닐
TTF = 플루오로-N, N, N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트
반응식
달리 명시되지 않으면, 반응식에서의 변수는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
반응식 1은 화학식 I의 화합물의 제조를 기술한다.
L6은 -(CH2)n-C(R9)(R10)m-이고, 상기식에서 n, m, R9, 및 R10은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
염화술포닐(3)은 TEA과 같은 3차 아민 염기의 존재하에서 아민(4)으로 처리되어 G가 S(O)2인 (5)를 제공할 수 있다. R59는 R4이 될 수 있고, 또는 R59는 Wang Resin과 같은 폴리머 지지체에 연결이 될 수 있다. 디클로로메탄과 같은 적절한 용매중에서 그러한 폴리머지지된(5)를 TFA로 처리하면 R4이 H인 (I)를 수득한다. (1)은 유사한 방식으로 아민(4)으로 처리되어 (5)를, 그리고 이어서 (I)를 제공한다. 산(2)는 (4)의 존재하에서 DCM 또는 DMF와 같은 용매중에서 EDC와 같은 카보디이미드 시약으로 또는 TFFH와 같은 커플링제로 처리함으로써 활성화되어 (5)를 제공할 수 있다. (5)는 유사한 방식으로 (I)로 변환될 수 있다. 카르바밀 클로라이드(6)은 TEA와 같은 3차 아민 염기의 존재하에서 DCM와 같은 용매중에서 포스겐, 디포스겐, 또는 트리포스겐와 같은 시약으로 (4)를 처리함으로써 제조될 수 있다. TEA와 같은 3차 아민 염기의 존재하에서 (8)을 (6)으로 처리하면 (5)를 제공하고, 유사한 방식으로 (I)을 제공한다. 클로로술폰아미드 (7)은 TEA 또는 DIEA와 같은 3차 아민 염기의 존재하에서 염화술푸릴로 (4)를 처리함으로써 제조될 수 있다. (7)은 TEA 또는 DIEA과 같은 3차 아민 염기의 존재하에서 DCM과 같은 적절한 용매중에서 (8)로 처리되어 (5)를 제공하고, 이전과 유사한 방식으로 (I)을 제공할 수 있다.
반응식 2는 화학식 (2)의 화합물의 제조를 기술한다.
PG2가 카르복시 보호기인 에스테르 (9)는 벤조일 퍼옥사이드의 존재하에서 N-브로모숙시니미드로 처리되어 R60이 브롬화물인 (10)을 제공할 수 있다. 전형적으로 이 과정은 R1이 아릴 또는 헤테로아릴일때 바람직하다. R50이 브롬화물인 (10)은 시약 R3-SH, R3-N(R6)H, 또는 R3-OH 및 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드과 같은 염기로 처리되어 X가 각각 S, N(R6), 또는 O인 (11)을 제공할 수 있다. (11)은 예를 들어, PG2가 메틸 또는 에틸인 수성 알칼리로 탈보호되어 (2)를 제공할 수 있다. L1은 직접 결합일 때, (9)를 LDA와 같은 염기와 술포닐-옥사지리딘 시약과 같은 산화제로 처리하면 R60이 OH인 (10)을 제공한다.
LG1이 Br, Cl, I, 또는 술포네이트와 같은 뉴클레오퓨갈 기인 시약 R3-LG1, 및 DBU 또는 수소화나트륨과 같은 염기로 처리하면 (11)을 제공한다. 더 나아가, LDA와 같은 강염기와 LG2가 아릴술피네이트 기 또는 할로겐인 시약 R3-S-LG2의 2 등량으로 (12)을 처리하면 X가 S인 (2)를 제공한다.
반응식 3은 화학식 (2)의 화합물의 택일의 제조법을 기술한다.
아민(13)은 DMF와 같은 용매중에서 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에서 LG1가 토실레이트 또는 브롬화물 또는 요오드화물와 같은 뉴클레오퓨갈기인 알킬 할로겐화물 R3-CH2-LG1로 알킬화되어 (14)를 제공할 수 있다. 대안으로서, (13)은 나트륨 시아노보로히드리드와 같은 환원제의 존재하에서 알데히드 R3-CHO로 처리되어 (14)를 제공한다. 아민(14)은 DMF와 같은 용매중에서 탄산칼륨과 같은 유기 염기의 존재하에서, LG1이 토실레이트, 요오드화물, 또는 브롬화물와 같은 뉴클레오퓨갈 기인 시약 LG1-L1-COO-PG2으로 처리되어 (15)을 제공한다. PG2는 알릴 또는 메틸, 또는 벤질과 같은 카르복실 보호 기이고, 이것은 예를 들어, 수성 염기중에서 가수분해에 의해 제거되어 (2)를 제공할 수 있다. 히드록시에스테르 (16)는 DBU,DIEA, 또는 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에서 R3-LG1으로 처리되어 X가 O인 (18)을 제공할 수 있다. 대안으로서는, (16)은 메탄염화술포닐, 톨루엔염화술포닐, 또는 트리플루오로메탄술폰 무수물로 처리되어 R61이 아릴술포네이트 또는 알킬술포네이트 기인 (17)을 제공할 수 있다. (17)은 그후 TEA, DIEA, NaH, DBU, 칼륨 t-부톡시드 등과 같은 적절한 염기의 존재하에서 X가 O, S, 또는 N-R6인 R3-XH로 처리하여, (18)을 제공할 수 있다. (18)은 위에서 기술한 바와 같이 탈보호되어 (2)를 제공할 수 있다.
반응식 4는 화학식 I의 화합물의 택일의 제조법을 기술한다.
L6은 반응식 1에서 정의된 바와 같다.
산 (2)는 DCM와 같은 용매중에서, 염화옥살일 또는 염화티오닐로 이어서 나트륨 아지드로 처리되어, 아실 아지드 중간체를 제공한다. 대안으로서는, (2)는 DIEA과 같은 염기의 존재하에서 디페닐포스포릴 아지드로 처리되어, 아실 아지드 중간체를 제공한다. 아실 아지드 중간체는 25 내지 100℃의 온도에서 가열되어 이소시아네이트 (19)를 제공하고 이것은 아민 (4)으로 처리되어 (20)을 제공할 수 있다. 대안으로서는, (19)는 수성 약산 또는 수성 약염기중에서 가수분해되어 아민(20)을 제공할 수 있다. 아민 (20)은 나트륨 트리아세톡시보로히드리드와 같은 환원제의 존재하에서, R6기를 통합하는 알데히드 또는 케톤으로 처리되어, (23)을 제공할 수 있다. (23)은 반응식 1과 유사한 방식으로 시약 (6) 또는 (7)로 처리되어 (24)를 제공한다. 아민(20)은 유사한 방식으로 시약(6) 또는 (7)로 처리되어 (22)을 제공할 수 있다. R30이 Wang Resin과 같은 고체 지지체일 때, (22) 및 (24)은 반응식 1에서와 같은 TFA로 처리되어 (I)을 제공할 수 있다.
상기 반응식들에서, "PG1"은 아미노 보호 기를 나타낸다. 여기서 사용된 용어 "아미노 보호기"는 화합물에서 다른 작용기를 반응시키면서 아미노 작용기를 차단 또는 보호하기 위해 주로 사용되는 아미노 기의 치환기를 말한다. 그러한 아미노-보호기의 예는 포르밀 기, 트리틸 기, 프탈이미도 기, 트리클로로아세틸 기, 클로로아세틸, 브로모아세틸 및 요오도아세틸 기; 벤질옥시-카르보닐, 4-페닐벤질옥시카르보닐, 2-메틸벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시-카르보닐, 4-플루오로벤질옥시카르보닐, 4-클로로벤질옥시카르보닐, 3-클로로벤질옥시카르보닐, 2-클로로벤질옥시카르보닐, 2, 4-디클로로벤질옥시카르보닐, 4-브로모벤질옥시카르보닐, 3- 브로모벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐, 4-시아노벤질옥시-카르보닐, 2-(4-크세닐)이소-프로폭시카르보닐, 1,1-디페닐에트-1-일옥시카르보닐, 1,1-디페닐프로프-1-일옥시-카르보닐, 2-페닐프로프-2-일옥시카르보닐, 2-(p-톨루일) 프로프-2-일옥시카르보닐, 시클로펜타닐옥시-카르보닐, 1-메틸시클로펜타닐옥시카르보닐, 시클로헥사닐옥시카르보닐, 1-메틸시클로-헥사닐옥시카르보닐, 2-메틸시클로헥사닐옥시카르보닐, 2-(4-톨루일술포닐)에톡시카르보닐, 2(메틸술포닐)에톡시카르보닐, 2-(트리페닐포스피노)에톡시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시-카르보닐 ("FMOC"), t-부톡시카르보닐 ("BOC"), 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐, 알릴옥시-카르보닐, 1-(트리메틸실릴메틸)프로프-1-에닐옥시카르보닐, 5-벤즈이속살릴메톡시카르보닐, 4-아세톡시벤질옥시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-에티닐-2-프로폭시카르보닐, 시클로프로필메톡시카르보닐, 4-(데실옥시) 벤질옥시카르보닐, 이소보르닐옥시카르보닐, 1- 피페리딜옥시카르보닐 등과 같은 우레탄-형 차단 기(여기서 사용된 것과 같은 PG1); 벤조일메틸술포닐 기, 2-(니트로) 페닐- 술페닐 기, 디페닐포스핀 옥사이드 기 및 유사 아미노-보호기를 포함한다. 사용되는 아미노-보호 기의 종은 유도된 아미노 기가 화학식 I의 화합물의 다른 위치에서 이어지는 반응(들)의 조건에 안정한 한, 중요하지 않고 분자의 잔여부를 분열시키지 않고 원하는 지점에서 제거될 수 있다. 바람직한 아미노-보호기는 알릴옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 및 트리틸 기이다. 세팔로스포린, 페니실린 및 펩티드 분야에서 사용된 유사한 아미노-보호기는 또한 상기 용어에 의해 포함된다. 상기 용어에 의해 나타낸 기의 더 나아간 예는 J. W. Barton,"유기 화학에서의 보호 기", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N. Y., 1973, Chapter 2, 및 T. W. Greene, "유기 합성에서의 보호 기", John Wiley 및 Sons, New York, N. Y., 1981, 제 7장에 의해 기술된다. 관련 용어 "보호된 아미노"는 위에서 논의된 아미노-보호기로 치환된 아미노 기를 정의한다. 상기 반응식에서,"PG2"는 카르복실 보호기를 나타낸다. 여기서 사용된 용어 "카르복실 보호기"는 -OH 작용기를 차단 또는 보호하면서 화합물에서의 다른 작용기는 반응시키는데 주로 사용되는 카르복실 기의 치환기를 말한다. 그러한 알코올-보호 기의 예는 2-테트라히드로피라닐 기, 2-에톡시에틸 기, 트리틸 기, 메틸 기, 에틸 기, 알릴 기, 트리메틸실릴에톡시메틸 기, 2,2,2-트리클로로에틸 기, 벤질 기, 및 트리알킬실릴 기를 포함하고, 그러한 예는 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 페닐디메틸실릴, 트리이오스프로필실릴 및 텍실디메틸실릴이다. 유도된 알코올 기가 화학식의 화합물의 다른 위치에서 이어지는 반응(들)의 조건에 안정적이기만 하다면 사용되는 카르복실 보호기의 선택은 중요하지 않고, 분자의 잔여부를 분열시키지 않으면서 원하는 지점에서 제거될 수 있다. 상기 용어에 의해 나타낸 기의 더 나아간 예는 J. W. Barton, "유기 화학에서의 보호 기", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N. Y., 1973, 및 T. W. Greene,"유기 합성에서의 보호 기", John Wiley 및 Sons, New York, N. Y., 1981에 의해 기술된다. 관련된 용어 "보호된 카르복실"은 위에서 논의된 바와 같은 카르복실-보호 기로 치환된 카르복실 기를 정의한다.
일반적인 과정 A. 2-아릴옥시알칸산의 합성
0℃에서 교반하면서 무수 THF(6ml)중의 2-히드록시알칸산의 에틸 또는 메틸 에스테르(2.0mmol), 페놀(2.4mmol) 및 트리페닐포스핀(0.63g, 2.4mmol)의 혼합물에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.47ml, 2.4mmol)를 적하한다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안, 다음으로 25℃에서 8시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고, 잔여물을 속성 크로마토그래피[실리카, 에틸 아세테이트-헥산(1:9)]로 정제하여 2-아릴옥시알칸산의 에틸 또는 메틸 에스테르를 제공한다. 에스테르를 메탄올(10ml)중에 용해시키고 수산화리튬(5ml)의 1M 용액을 첨가한다. 결과로 얻은 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공 농축한다. 잔여물을 묽은 HCl로 산성화하고, 에틸아세테이트(2x10ml)로 추출한다. 유기층을 건조하고(Na2SO4) 농축하여, 원하는 2-아릴옥시알칸산을 제공한다.
일반적인 과정 B. 2-아릴옥시알칸산의 합성
DMF(6ml)중의 페놀(2mmol)과 포타슘 t-부톡시드(0.47g, 4.2mmol)의 혼합물에 DMF(2ml)중의 2-브로모헥산산의 용액을 0℃에서 신속하게 첨가한다. 반응 혼합물을 25℃에서 15시간동안 교반한다. 결과로 얻은 혼합물을 차가운 1N HCl(10ml)에 붓고 에테르(2x20ml)로 추출한다. 조합된 추출물을 식염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 농축하여 원하는 산을 70-80% 수율로 얻는다. 미정제 산을 아미드의 제조에서와 같이 사용한다.
일반적인 과정 C. 2-알킬- 및 2-아릴티오알칸산의 합성
CCl4(50ml)중의 아릴아세트산의 메틸 에스테르(10mmol), NBS(10.5mmol) 및 벤조일 퍼옥시드(0.2mmol)의 혼합물을 5시간동안 가열하여 환류한다. 침전된 숙신이미드를 여과하고 여과액을 진공 농축한다. 잔여물을 에틸 아세테이트(50ml)중에 용해시키고, 물(2x50ml), Na2HCO3(2x30ml) 및 식염수(2x30ml)로 세척하고 건조한다(무수 Na2SO4). 진공 농축으로 2-브로모-2-아릴-아세트산 메틸 에스테르를 75-82% 수율로 제공한다.
THF(8ml)중의 2-브로모-2-아릴아세트산 메틸 에스테르(2mmol)의 용액에 알킬 티올(2.4mmol)에 이어서 Et3N(4.4mmol)를 첨가한다. 혼합물을 25℃에서 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 속성 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산-에틸 아세테이트, 9:1)로 정제하여, 2-알킬티오-2-아릴아세트산 메틸 에스테르를 제공한다. 유사한 과정을 2-아릴티오-2-아릴아세트산 메틸 에스테르의 합성에 적용한다.
일반적인 과정 D. 2-알킬- 및 2-아릴티오알칸산의 합성
CH2Cl2(8ml)중의 2-히드록시 2-아릴아세트산 메틸 에스테르(2mmol)의 용액에 MsCl(2.4mmol) 및 Et3N(4.4mmol)를 0℃에서 첨가하고, 1시간동안 교반한다. 이 용액에 알킬 티올(2.4mmol)을 0℃에서 첨가하고 2시간동안 교반한다. 혼합물을 진공 농축하고 잔여물을 에틸 아세테이트(30ml)중에 용해시킨다. 유기층을 물(2x20ml), 식염수(2x20ml)로 세척하고, 건조한다(무수 Na2SO4). 진공 농축으로 오일을 제공하고, 이를 속성 크로마토그래피(실리카, 헥산-에틸아세테이트, 9:1)로 정제하여, 2-알킬티오-2-아릴아세트산 메틸 에스테르를 제공한다. 유사한 과정을 2-아릴티오-2-아릴아세트산 메틸 에스테르의 합성에 적용한다 이 에스테르의 가수분해를 과정 A에서 설명된 대로 수행한다.
일반적인 과정 E. 치환된 알칸산의 헤테로아릴 아미드의 합성
THF(3ml)중의 2-아릴옥시알칸산(0.25mmol)의 용액에 TFFH(80mg, 0.3mmol) 및 DIEA(0.1ml)를 첨가한다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 아민을 첨가한다(0.6mmol). 내용물을 10시간동안 교반하고, 진공 농축한다. 잔여물을 속성 크로마토그래피[실리카, 에틸 아세테이트-헥산(3:7)]로 정제하여 원하는 아미드를 제공한다.
일반적인 과정 F. 헤테로 방향성 아미드의 아릴-N-시클로알킬 아미노산의 합성
N-Boc 아릴 아미노산을 과정 E에서 설명된 대로 헤테로 방향성 아민과 결합시킨다. N-Boc 보호된 아릴 아미노산 아미드(2mmol)을 디옥산(5ml)중의 4N HCl로 처리한다. 혼합물을 25℃에서 30분동안 교반한다. 용액을 진공 농축하고 잔여물을 TEA(5mmol)로 처리한다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30ml)로 희석한다. 유기층을 물(2x20ml), 식염수(2x20ml)로 세척하고, 건조한다(Na2SO4). 진공 농축으로 대응하는 Boc-탈보호된 아민을 제공한다. 아민(1mmol)을 1,2-디클로로에탄중의 시클로알카논(1.1mmol)으로 처리한다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반한다. 이 용액에 나트륨 트리아세톡시 보로히드리드(1.1mmol)를 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공 농축하고, 잔여물을 에틸 아세테이트(30ml)중에 용해시킨다. 용액을 물(2x20ml) 및 식염수(2x20ml)로 세척하고, 건조한다(무수 Na2SO4). 진공 농축 및 속성 크로마토그래피(실리카, 헥산-에틸 아세테이트, 7:3)로의 정제로아릴-N-시클로알킬 아미드를 52-63% 수율로 제공한다.
일반적인 과정 G. 치환된 알칸산의 합성
무수 THF(10ml)과 HMPA(5ml)의 혼합물중의 알칸산(1.0g, 5mmol)의 용액에 LDA(5ml, 헵탄/THF/에틸벤젠중 2M)를 -78℃에서 적하한다. 내용물을 -78℃에서 1시간동안, 다음으로 25℃에서 30분동안 교반한다. 반응 혼합물을 다시 -78℃로 냉각하고, THF(5ml)중의 브로모알칸(5mmol)의 용액을 적하한다. 냉각 욕조를 제거하고 내용물을 25℃에서 12시간동안 교반한다. 플라스크의 내용물을 차가운 1N HCl(30ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(3x50ml)로 추출한다. 조합된 추출물을 식염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축한다. 잔여물을 속성 크로마토그래피(실리카, 클로로포름중 1% 메탄올)로 정제하여 대응하는 산을 얻는다.
일반적인 과정 H. 아실아지드를 통한 우레아의 합성
무수 디클로로메탄(2ml)중의 카르복실산(0.5mmol)의 용액에 DMF 및 옥살일 클로라이드(88μL, 1mmol)를 0℃에서 적하한다. 내용물을 0℃에서 10분동안, 다음으로 25℃에서 1시간동안 교반한다. 휘발물질을 진공중 제거하고 잔여물을 디클로로에탄(4ml)중에 용해시킨다. 나트륨 아지드(195mg, 3mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 3시간동안 가열한다. 결과로 얻은 이소시아네이트 용액을 냉각하고, 아민(1mmol)을 첨가한다. 결과로 얻은 혼합물을 80℃에서 12시간동안 가열한다. 용매를 회전 증발기로 제거하고 잔여물을 속성 크로마토그래피 [실리카, 에틸 아세테이트-디클로로메탄(1:4)]로 정제하여 대응하는 우레아를 얻는다.
일반적인 과정 I. 환원성 아미노화반응
아민을 둥근 바닥 플라스크내 건조 THF(0.1-1M)중에 용해시키고, 다음으로 알데히드 또는 케톤(1eq, 또는 약간 과량)을 용액에 첨가하고, 25℃에서 수분동안 교반한다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(2eq)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반한다. 다음으로 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨(200ml)으로 세척하고 에틸 아세테이트롤 추출한다. 유기 추출물을 조합하고, 건조하고, 진공 농축하여 생성물 2차 또는 3차 아민을 얻는다.
일반적인 과정 J. 카르바모일 클로라이드를 통한 우레아의 제조
2차 아민(1eq)을 건조 DCM(0.1-1M)에 용해시키고, 트리에틸아민(1-3eq)을 첨가한다. 다음으로 트리포스겐(1-3eq)을 -20℃에서 첨가한다. 25℃에서 수분 후, 1차 또는 2차 아민(1eq)을 반응 혼합물에 첨가한다. 출발 물질의 소비 후, 혼합물을 수성 워크업한다. 진공 농축으로 생성물 우레아를 제공한다.
일반적인 과정 K. 아민 알킬화반응
아민을 건조 DMF에 용해시키고, 알칼리 금속 탄산염(1-5eq)을 용액에 첨가한다. 알킬 할라이드 또는 알킬 술포네이트(1-5eq)를 첨가하고 결과로 얻은 혼합물을 0℃ 내지 100℃에서 수분동안 교반한다. 혼합물을 수성 워크업한다. 건조 및 농축으로 알킬화된 아민을 얻는다.
일반적인 과정 L. 폴리머-지지된 아민의 제조
1차 또는 2차 아민(5eq)을 DCE(1-5M)에 용해시키고, 다음으로 고체 지지된 2-(4-포르밀-3-메톡시페녹시)에틸-작용화된 폴리스티렌(1eq, 알데히드 작용성의 부하에 근거)을 용액에 첨가하고, 30분 동안 교반한다. 아세트산(0.5eq)을 혼합물에 첨가하고 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(5 eq)를 첨가한다. 수지 혼합물을 25℃에서 4-48시간 동안 흔들고, 다음으로 DMF/메탄올/DCM로 차례로 3사이클 세척한다. 다음으로 수지를 진공 건조하여 고체 지지된 1차 또는 2차 아민을 얻는다.
일반적인 과정 M. 폴리머-지지된 카르바모일 클로라이드의 제조
고체-지지된 1차 또는 2차 4-아미노메틸-3-메톡시페녹시)-1-에틸 폴리스티렌(1eq)을 DCM(0.1-3M) 및 디이소프로필에틸아민(3-10eq)의 존재하에 트리포스겐(2eq)으로 처리한다. 다음으로 고체 지지체에 대한 생성물을 DMF/메탄올/DCM로 3사이클 세척한다. 다음으로 수지를 진공 건조하여 대응하는 카르바밀 클로라이드를 제공한다.
일반적인 과정 N. 카르바모일 클로라이드로부터 폴리머-지지된 우레아의 제조
폴리머 지지된 카르바밀 클로라이드(1.0g, 1.46mmol 1eq)을 DCE(0.02-3M) 및 디이소프로필에틸아민(3-20eq)의 존재하에 1차 또는 2차 아민(3-10eq)으로 처리한다. 다음으로 1-10시간 후, 수지를 DMF/메탄올/DCM로 3사이클 세척하고, 진공 건조하여 우레아를 제공한다.
일반적인 과정 O. 폴리머 지지체에 대한 우레아, 또는 카르바메이트 또는 아미드 니트로겐의 알킬화반응
유리 NH기를 갖는 대응하는 폴리머 지지된 우레아, 카르바메이트 또는 아미드(1eq) 0.117g, 0.73mmol)에 포타슘 t-부톡시드(3-10eq)를 첨가한다. 수지 혼합물을 25℃에서 1시간동안 흔들고, 다음으로 알킬 할라이드 또는 알킬 술포네이트 3-10eq을 첨가한다. 다음으로 16시간 후, 폴리머를 DMF/메탄올/DCM 로 3회 세척하고, 진공 건조하여 알킬화된 생성물을 얻는다.
일반적인 과정 P. 고체 지지체로부터의 절단
폴리머를 25℃에서 TFA 용액(5-50% v/v/DCM 중, 과량)으로 처리하여 폴리머 지지체로부터 생성물을 절단한다. 여과 및 진공 농축으로 생성물을 제공한다.
일반적인 과정 Q. N,O-디메틸 N-히드록시카르복사미드의 제조
DCM(0.02-2M)중의 카르복실산(1eq)을 N,0-디메틸히드록실 아민 히드로클로라이드(1eq) 및 트리에틸아민(1eq)으로 처리하고, DCC, EDC, 또는 다른 카르보디이미드 시약(1eq)을 첨가한다. 1-24시간 후, 용액을 진공 농축하고 잔여물을 여과하여 제거한다. 선택적으로, 혼합물을 수성 워크업에 제공할수 도 있다. 여과액을 진공 농축한다. 생성물을 직접 사용하거나 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
일반적인 과정 R. N,O-디메틸 N-히드록시카르복사미드로부터 케톤의 제조
인 시츄에서 제조되거나 또는 상업적으로 얻은 유기리튬 또는 유기마그네슘 시약을 -20℃내지 25℃의 온도에서 THF 또는 에테르(0.02-1M)중에서 N,O-디메틸 N-히드록시-카르복사미드(1eq)로 처리한다. 일단 출발 아미드가 소비되면, 혼합물을 수성 워크업에 제공한다. 진공 농축으로 생성물 케톤을 제공한다.
일반적인 과정 S1. 케톤으로부터 2차 알콜의 제조
에탄올 또는 메탄올(0.02-2M)중의 케톤(1eq)을 0℃-25℃에서 나트륨 보로히드리드(0.25-2eq)로 처리하고, 이어서 수성 워크업으로 2차 알콜을 제공한다.
일반적인 과정 S2. 케톤으로부터 2차 알콜의 제조
THF 또는 에테르(0.02-2M)중의 케톤 1eq을 -78℃-25℃에서 LiAlH4(0.25-2 eq)와 같은 수소화 알루미늄 시약으로 처리하고, 이어서 퀀칭하고 여과하여 2차 알콜을 제공한다.
일반적인 과정 S3. 케톤으로부터 3차 알콜의 제조
THF 또는 에테르(0.02-2M)중의 케톤(1eq)을 -78℃ 내지 25℃의 온도에서 유기리튬 또는 유기 마그네슘으로 처리한다. 수성 워크업으로 3차 알콜을 제공한다.
일반적인 과정 T. 클로로포르메이트의 제조
알콜(DCM(0.02-2M) 10ml중 용액 1eq(0.259g, 1.0mmol))을 -20℃에서 트리에틸아민(과량)과 포스겐(톨루엔중 용액 1.5eq)을 처리하고, 1-5시간동안 교반한다. 과량의 포스겐과 트리에틸아민을 진공 제거한다. 생성물 클로로포르메이트를 즉시 사용한다.
일반적인 과정 U. 카르바메이트의 제조
DCM(0.02-2M)중의 클로로포르메이트(1eq)의 용액을 3차 아민(2-5eq)mmol)과 1차 또는 2차 아민(1eq)으로 처리한다. 출발 물질의 소비 후, 혼합물을 수성 워크업에 제공한다. 진공 농축으로 생성물 카르바메이트를 제공한다.
일반적인 과정 X. 카르보닐디이미다졸을 통한 우레아의 제조:
2차 아민(1eq)을 DCE(0.1-1M)에 용해시키고 촉매량의 DMAP(5mg)을 용액에 첨가한다. 다음으로 카르보닐디이미다졸(1-1.5eq)을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 1시간동안 가열한다. 침전 관찰 후, 1차 또는 2차 아민(1eq)을 반응 혼합물에 첨가한다. 다음으로 출발 물질의 소비 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 헥산 혼합물(3:7)로 실리카겔 크로마토그래피하여, 원하는 우레아를 제공한다.
실시예 1
2-(3,4-디클로로-페녹시)-헥산산 티아졸-2-일 아미드
에틸 2-히드록시헥사노에이트(0.32g, 2.0mmol)와 3,4-디클로로페놀(0.39g, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 A에 따라 2-(3,4-디클로로페녹시)헥산산(0.3g, 55%)을 제조한다. THF(3ml)중의 이같은 산(69mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-(3,4-디클로로-페녹시)-헥산산 티아졸-2-일 아미드를 얻는다(64mg, 72%).
LCMS(m/z) : 360(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 0.89(t, 3H), 1.30-1.51(m, 4H), 2.02(m, 2H), 4.73(t, 1H), 6.76(dd, 1H), 7.03(dd, 2H), 7.33(d, 1H), 7.49(d, 1H), 9.98(br, 1H).
실시예 2
2-(4-플루오로페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드
에틸 2-히드록시-헥사노에이트(0.32g, 2.0mmol)과 4-플루오로페놀(0.27g, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 A에 따라서 2-(4-플루오로페녹시)헥산산(0.23g, 52%)을 제조한다. THF(3ml)중의 이같은 산(56mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)와 반응시켜 2-(4-플루오로-페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드를 얻는다(58mg, 76%).
LCMS(m/z) : 309(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 0.89(t, 3H), 1.32-1.50(m, 4H), 1.99(m, 2H), 4.69(t, 1H), 6.81-6.84(m, 2H), 6.94-7.02(m, 3H), 7.50(d, 1H), 10.24(br, 1H).
실시예 3
2-(4-메톡시페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드
에틸 2-히드록시헥사노에이트(0.32g, 2.0mmol)과 4-메톡시페놀(0.3g,2.4mmol)로부터 일반적인 과정 A에 따라서 2-(4-메톡시페녹시)헥산산(0.23g, 48%)을 제조한다. THF(3ml)중의 이같은 산(60mg, 0.25)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)와 반응시켜 2-(4-메톡시-페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드를 얻는다(130mg, 82%).
LCMS(m/z): 321(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 0.89(t, 3H), 1.31-1.52(m, 4H), 1.98(m, 2H), 3.74(s, 3H), 4.67(t, 1H), 6.82(m, 4H), 7.01(d, 1H), 7.52(d, 1H), 10.33(br, 1H).
실시예 4
2-(4-메톡시페녹시)-N-피리딘-2-일헥산아미드
THF(3ml)중의 2-(4-메톡시페녹시) 헥산산(60mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노피리딘(56mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-(4-메톡시페녹시)-N-피리딘-2-일헥산아미드를 얻는다(58mg, 75%).
LCMS(m/z): 315(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 0.89(t, 3H), 1.32-1.52(m, 4H), 1.98(m, 2H), 3.74(s, 3H), 4.55(t, 1H), 6.82(dd, 2H), 6.90(dd, 2H), 7.03(m, 2H), 7.70(t, 1H), 8.26(m, 1H), 8.83(br, 1H).
실시예 5
2-(3,4-디클로로페녹시)-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일펜탄아미드
메틸 2-히드록시-4-메틸펜타노에이트(0.32g, 2.0mmol)와 3,4-디클로로페놀(0.39g, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 A에 따라서 2-(3,4-디클로로페녹시)-4-메틸펜탄산(0.26g, 46%)을 제조한다. THF(3ml)중의 이같은 산(69mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-(3,4-디클로로페녹시)-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일펜탄아미드를 얻는다(74mg, 82%).
LCMS(m/z) : 359(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 0.99(m, 4H), 1.80(m, 1H), 1.93(m, 2H), 4.74(m, 1H), 6.71(m, 1H), 6.96(m, 1H), 7.05(d, 1H), 7.30(dd, 1H), 7.54(s,1H), 10.50(br, 1H).
실시예 6
2-(1,1'-비페닐-4-일옥시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드
에틸 2-히드록시-헥사노에이트(0.32g, 2.0mmol)와 4-히드록시비페닐(0.39g, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 A에 따라서 2-(4-페닐페녹시)헥산산(0.15g, 26%)을 제조한다. THF(3ml)중의 이같은 산(71mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-(1,1'-비페닐-4-일옥시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드를 얻는다(60mg, 66%).
LCMS(m/z) : 367(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 0.90(t, 3H), 1.34-1.54(m, 4H), 2.04(m, 2H), 4.82(t, 1H), 6.95(dd, 2H), 7.02(d, 1H), 7.31-7.53(m, 8H), 10.45(br, 1H).
실시예 7
2-(4-이소프로필페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드
에틸 2-히드록시헥사노에이트(0.32g, 2.0mmol)와 4-이소프로필 페놀(0.33g, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 A에 따라서 2-(4-이소프로필페녹시) 헥산산(0.23g, 46%)을 제조한다. THF(3ml)중의 이같은 산(63mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)와 반응시켜 2-(4-이소프로필페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드를 얻는다(68mg, 82%).
LCMS(m/z): 333(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 0.89(t, 3H), 1.21(dd, 6H), 1.32-1.50(m, 4H), 2.00(m, 2H), 2.84(m, 1H), 4.74(m, 1H), 6.84(dd, 2H), 7.00(d, 1H), 7.14(dd, 2H), 7.47(d, 1H), 9.95(br, 1H).
실시예 8
2-(3-메톡시페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드
2-브로모헥산산(0.39g, 2.0mmol)과 3-메톡시페놀(0.25g, 2.0mmol)로부터 일반적인 과정 B에 따라서 2-(3-메톡시페녹시) 헥산산(0.37g, 82%)을 제조한다. THF(3ml)중 이같은 미정제 산(60mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-(3-메톡시페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드를 얻는다(61mg, 75%).
LCMS(m/z) : 321(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 0.89(t, 3H), 1.30-1.51(m, 4H), 1.99(m, 2H), 3.76(s, 3H), 4.77(t, 1H), 6.47-6.59(m, 3H), 7.00(d, 1H), 7.17(m, 1H), 7.50(d, 1H), 10.05(br, 1H).
실시예 9
2-(2,3-디메톡시페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드
2-브로모헥산산(0.39g, 2.0mmol)과 2,3-디메톡시페놀(0.31g, 2.0mmol)로부터 일반적인 과정 B에 따라서 2-(2,3-디메톡시페녹시) 헥산산(0.34g, 64%)을 제조한다. THF(3ml)중의 이같은 미정제 산(67mg, 0.25mmol) 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-(2,3-디메톡시페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드를 얻는다(64mg, 73%).
LCMS(m/z) : 351(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 0.92(t, 3H), 1.40(m, 2H), 1.57(m, 2H), 1.98-2.12(m, 2H), 3.84(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.71(t, 1H), 6.60-6.66(m, 2H), 6.95-6.98(m, 2H), 7.49(d, 1H), 10.80(br, 1H).
실시예 10
2-(3,4-디메톡시페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드
2-브로모-헥산산(0.39g, 2.0mmol)과 3,4-디메톡시페놀(0.31g, 2.0mmol)로부터 일반적인 과정 B에 따라서 2-(3,4-디메톡시페녹시)헥산산(0.34g, 63%)을 제조한다. THF(3ml)중의 이같은 미정제 산(67mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-(3,4-디메톡시페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드를 얻는다(61mg, 69%).
LCMS(m/z) : 351(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 0.90(t, 3H), 1.32-1.51(m, 4H), 1.98-2.02(m, 2H), 3.81(s, 3H), 3.85(s, 3H), 4.71(t, 1H), 6.37(m, 1H), 6.53(m, 1H), 6.71(dd, 1H), 7.00(d, 1H), 7.48(s, 1H), 10.00(br, 1H).
실시예 11
2-(3,5-디메톡시페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드
2-브로모헥산산(0.39g, 2.0mmol)과 3,5-디메톡시페놀(0.31g, 2.0mmol)로부터 일반적인 과정 B에 따라서 2-(3,5-디메톡시페녹시)헥산(0.43g, 81%)을 제조한다. THF(3ml)중의 이같은 미정제 산(67mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-(3,5-디메톡시페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드를 얻는다(77mg, 89%).
LCMS(m/z) : 351(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 0.89(t, 3H), 1.31-1.49(m, 4H), 1.98-2.02(m, 2H), 3.75(s, 6H), 4.76(t, 1H), 6.09(d, 2H), 6.12(d, 1H), 7.01(d, 1H), 7.47(d, 1H), 9.75(br, 1H).
실시예 12
2-(2-나프틸옥시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드
2-브로모헥산산(0.39g, 2.0mmol)과 2-나프톨(0.29g, 2.0mmol)로부터 일반적인 과정 B에 따라서 2-(2-나프톡시)헥산산(0.39g, 75%)을 제조한다. THF(3ml)중의 이같은 미정제 산(65mg, 0.25mmol)용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-(2-나프틸옥시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드를 얻는다(62mg, 73%).
LCMS(m/z) : 341(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 0.90(t, 3H), 1.32-1.56(m, 4H), 2.03-2.11(m, 2H), 4.95(t, 1H), 7.04(m, 1H), 7.15-7.51(m, 5H), 7.70(d, 1H), 7.80(m, 2H), 9.77(br, 1H).
실시예 13
2-(2,4-디플루오로페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드
2-브로모헥산산(0.39g, 2.0mmol)과 2,4-디플루오로페놀(0.26g, 2.0mmol)로부터 일반적인 과정 B에 따라서 2-(2,4-디플루오로페녹시)헥산산(0.34g, 71%)을 제조한다. THF(3ml)중의 이같은 미정제 산(61mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-(2,4-디플루오로페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드를 얻는다(61mg, 74%).
LCMS(m/z) : 327(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.25-1.54(m, 7H), 1.98-2.05(m, 2H), 4.69(t, 1H), 6.76(m, 1H), 6.86-7.01(m, 3H), 7.58(m, 1H), 10.9(br, 1H).
실시예 14
2-(3,4-디플루오로페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드
2-브로모-헥산산(0.39g, 2.0mmol)과 3,4-디플루오로페놀(0.26g, 2.0mmol)로부터 일반적인 과정 B에 따라서 2-(3,4-디플루오로페녹시)헥산산(0.4g, 82%)을 제조한다. THF(3ml)중의 이같은 미정제 산(61mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)와 반응시켜 2-(3,4-디플루오로페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드를 얻는다(71mg, 88%).
LCMS(m/z) : 327(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : J 0.89(t, 3H), 1.32-1.50(m, 4H), 1.97-2.03(m, 2H), 4.69(t, 1H), 6.59(m, 1H), 6.73(m, 1H), 7.03-7.11(m, 2H), 7.50(m, 1H), 10.1(br, 1H).
실시예 15
2-(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드
2-브로모헥산산(0.39g, 2.0mmol)과 3,4-메틸렌디옥시페놀(0.28g, 2.0mmol)로부터 일반적인 과정 B에 따라서 2-(3,4-메틸렌디옥시페녹시)헥산산(0.42g, 83%)을 제조한다. THF(3ml)중의 이같은 미정제 산(63mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드를 얻는다(75mg, 91%).
LCMS(m/z) : 335(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 0.89(t, 3H), 1.31-1.49(m, 4H), 1.95(m, 2H), 4.65(t, 1H), 5.93(m, 2H), 6.33(dd, 1H), 6.51(d, 1H), 6.68(d, 1H), 7.00(d,1H), 7.47(m, 1H), 9.89(br, 1H).
실시예 16
2-(4-메틸술포닐페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드
2-브로모-헥산산(0.39g, 2.0mmol)과 4-메틸술포닐페놀(0.35g, 2.0mmol)로부터 일반적인 과정 B에 따라서 2-(4-메틸술포닐페녹시) 헥산산(0.37g, 66%)을 제조한다. THF(3ml)중의 이같은 미정제 산(70mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-(4-메틸술포닐페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드를 얻는다(80mg, 88%).
LCMS(m/z) : 369(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 0.90(t, 3H), 1.35-1.52(m, 4H), 2.07(m, 2H), 3.02(s, 3H), 4.87(t, 1H), 7.02(dd, 2H), 7.05(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.86(m, 1H), 10.45(br, 1H).
실시예 17
2-(2,4,6-트리클로로페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드
2-브로모헥산산(0.39g, 2.0mmol)과 2,4,6-트리클로로페놀(0.4g, 2.0mmol)로부터 일반적인 과정 B에 따라서 2-(2,4,6-트리클로로페녹시) 헥산산(0.48g, 76%)을 제조한다. THF(3ml)중의 이같은 미정제 산(80mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)와 반응시켜 2-(2,4,6-트리클로로페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드를 얻는다(77mg, 79%).
LCMS(m/z) : 393(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 0.87(t, 3H), 1.31(m, 2H), 1.62(m, 2H), 1.85-2.09(m, 2H), 4.92(t, 1H), 7.02(dd, 1H), 7.26(dd, 1H), 7.35(d, 1H), 7.49(d, 1H), 10.24(br, 1H).
실시예 18
2-(2,4-디클로로페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드
2-브로모헥산산(0.39g, 2.0mmol)과 2,4-디클로로페놀(0.33g, 2.0mmol)으로부터 일반적인 과정 B에 따라서 2-(2,4-디클로로페녹시) 헥산산(0.4g, 72%)을 제조한다. THF(3ml)중의 이같은 미정제 산(69mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)와 반응시켜 2-(2,4-디클로로페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드를 얻는다(81mg, 91%).
LCMS(m/z) : 359(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 0.90(t, 3H), 1.32-1.50(m, 4H), 2.04-2.08(m, 2H), 4.80(t, 1H), 6.84(d, 1H), 7.01(dd, 1H), 7.18(m, 1H), 7.42(dd, 1H), 7.48(dd, 1H), 9.98(br, 1H).
실시예 19
2-(4-페녹시페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드
2-브로모헥산산(0.39g, 2.0mmol)과 4-페녹시페놀(0.37g, 2.0mmol)로부터 일반적인 과정 B에 따라서 2-(4-페녹시페녹시) 헥산산(0.52g, 87%)을 제조한다. THF(3ml)중의 이같은 미정제 산(75mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-(4-페녹시페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드를 얻는다(87mg, 92%).
LCMS(m/z) : 383(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 0.90(t, 3H), 1.33-1.54(m, 4H), 2.01(m, 2H), 4.72(t, 1H), 6.87-7.08(m, 8H), 7.30(m, 2H), 7.50(d, 1H), 10.07(br, 1H).
실시예 20
2-(4-시아노페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드
2-브로모헥산산(0.39g, 2.0mmol)과 4-시아노페놀(0.24g, 2.0mmol)로부터 일반적인 과정 B에 따라서 2-(4-시아노페녹시) 헥산산(0.35g, 75%)을 제조한다. THF(3ml)중의 이같은 미정제 산(58mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-(4-시아노-페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드를 얻는다(67mg, 86%).
LCMS(m/z) : 316(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 0.91(t, 3H), 1.32-1.49(m, 4H), 2.02-2.06(m, 2H), 4.85(t, 1H), 7.00(dd, 1H), 7.04(d, 2H), 7.47(d, 1H), 7.61(dd, 1H),9.65(br, 1H).
실시예 21
2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드
2-브로모헥산산(0.39g, 2.0mmol)과 2-클로로-5-히드록시벤조트리플로라이드(0.39g, 2.0mmol)로부터 일반적인 과정 B에 따라서 2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시) 헥산산(0.50g, 82%)을 제조한다. THF(3ml)중의 이같은 미정제 산(77mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드를 얻는다(80mg, 82%).
LCMS(milz) : 393(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 0.91(t,3H), 1.35-1.49(m, 4H), 2.00-2.04(m, 2H), 4.79(t, 1H), 6.99(dd, 1H), 7.04(d, 1H), 7.25-7.49(m, 3H), 9.90(br, 1H).
실시예 22
2-(4-메톡시페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헵탄아미드
DMF(4ml)중의 4-메톡시페놀(0.25g, 2.0mmol)과 포타슘 t-부톡시드(235mg, 2.1mmol)의 혼합물에 DMF(2ml)중의 에틸 2-브로모헵타노에이트(0.47g, 2.0mmol)의 용액을 0℃에서 신속하게 첨가한다. 반응 혼합물을 25℃에서 15시간동안 교반한다. 내용물을 물(20ml)에 붓고, 에테르(2x20ml)로 추출한다. 조합된 추출물을 농축하고, 잔여물을 THF(5ml)에 용해시킨다. THF 용액에 1N 수산화리튬(10ml)을 첨가하고, 내용물을 2시간 동안 교반한다. 결과로 얻은 혼합물을 차가운 1N HCl(10ml)에 붓고, 에테르(2x20ml)로 추출한다. 조합된 추출물을 식염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 농축하여 원하는 산을 얻는다(0.43g, 82%).
THF(3ml)중의 이같은 미정제 산(63mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-(4-메톡시-페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헵탄아미드를 얻는다(65mg, 78%).
LCMS(m/z) : 335(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) :δ 0.86(t, 3H), 1.27-1.30(m, 2H), 1.46-1.51(m, 2H), 1.94-1.99(m, 2H), 3.75(s, 3H), 4.67(t, 1H), 6.77-6,87(m, 4H), 7.00(dd,1H), 7.49(d, 1H), 10.15(br, 1H).
실시예 23
2-(4-플루오로페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헵탄아미드
DMF(4ml)중의 4-플루오로페놀(0.22g, 2.0mmol)과 포타슘 t-부톡시드(235mg, 2.1mmol)의 혼합물에 DMF(2ml)중의 에틸 2-브로모헵타노에이트(0.47g, 2.0mmol)의 용액을 0℃에서 신속하게 첨가한다. 반응 혼합물을 25℃에서 15시간동안 교반한다. 내용물을 물(20ml)에 붓고, 에테르(2x20ml)로 추출한다. 조합된 추출물을 농축하고 잔여물을 THF(5ml)에 용해시킨다. THF 용액에 1N 수산화리튬(10ml)을 첨가하고, 내용물을 2시간동안 교반한다. 결과로 얻은 혼합물을 차가운 1N HCl(10ml)에 붓고, 에테르(2x20ml)로 추출한다. 조합된 추출물을 식염수로 세척하고, 건조하고(무수 Na2SO4), 진공 농축하여 원하는 산을 얻는다(0.35g, 74%).
THF(3ml)중의 이같은 미정제 산(60mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-(4-플루오로-페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헵탄아미드를 얻는다(65mg, 78%).
LCMS(m/z) : 323(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 0.86(t, 3H), 1.29(m, 4H), 1.48(m, 2H), 1.98-2.01(m, 2H), 4.70(m, 1H), 6.84-7.00(2m, 4H), 7.01(d, 1H), 7.48(d, 1H), 10.00(br, 1H).
실시예 24
2-(3,4-디클로로페녹시)-3-시클로헵틸-N-1,3-티아졸-2-일프로피온아미드
2-브로모-3-시클로펜틸프로피온산(0.44g, 2.0mmol)과 3,4-디클로로페놀(0.33g, 2.0mmol)로부터 일반적인 과정 B에 따라서 2-(3,4-디클로로페녹시)-3-시클로펜틸프로피온산(0.43g, 72%)을 제조한다. THF(3ml)중의 이같은 미정제 산(75mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-(3,4-디플루오로페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드를 얻는다(75mg, 78%).
LCMS(m/z) : 385(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.16(m, 2H), 1.50-2.08(몇개의 m, 9H), 4.73(m, 1H), 6.71(m, 1H), 6.96(m, 1H), 7.05(d, 1H), 7.33(d, 1H), 7.48(d, 1H),10.50(br, 1H).
실시예 25
2-(4-메톡시페녹시)-3-시클로펜틸-N-1,3-티아졸-2-일프로피온아미드
2-브로모-3-시클로펜틸프로피온산(0.44g, 2.0mmol)과 4-메톡시페놀(0.25g, 2.0mmol)로부터 일반적인 과정 B에 따라서 2-(4-메톡시페녹시)-3-시클로펜틸옥시프로피온산(0.36g, 68%)을 제조한다. THF(3ml)중의 이같은 미정제 산(65mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-(4-메톡시페녹시)-3-시클로펜틸-N-1,3-티아졸-2-일프로피온아미드를 얻는다(73mg, 85%).
LCMS(m/z) : 347(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 1.16(m, 2H), 1.50-2.08(몇개의 m, 9H), 3.75(s, 3H), 4.67(m, 1H), 6.81(m, 4H), 7.00(d, 1H), 7.54(d, 1H), 10.59(br, 1H).
실시예 26
2-(4-클로로-페닐술파닐)-헥산산 티아졸-2-일아미드
무수 THF(6ml)중의 에틸 2-히드록시헥사노에이트(0.32g, 2.0mmol), 4-클로로벤젠티올(0.35g, 2.4mmol)과 트리페닐포스핀(0.63g, 2.4mmol)의 혼합물에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.47ml, 2.4mmol)를 0℃에서 교반하면서 적하한다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안, 다음으로 25℃에서 8시간동안 교반한다. 용매를 제거하고, 잔여물을 속성 크로마토그래피[실리카, 에틸 아세테이트-헥산(1:20)]으로 정제하여 에틸 2-(4-클로로페닐티오)헥사노에이트(0.22g, 35%)를 제공한다. 이것을 THF(4ml)에 용해시키고, 수산화리튬(10ml)의 1M 용액에 첨가하고, 결과로 얻은 혼합물을 2시간동안 25℃에서 교반한다. 묽은 HCl로의 산성화에 이어 에테르(2x20ml)로 추출하여 2-(4-클로로페닐티오)헥산산을 제공한다(183mg, 91%).
THF(3ml)중의 이같은 산(64mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노-티아졸(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-(4-클로로-페닐-술파닐)-헥산산 티아졸-2-일아미드를 얻는다(74mg, 82%).
LCMS(m/z) : 341(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 0.89(t, 3H), 1.33-1.56(m, 4H), 1.82(m, 1H),2.02(m, 1H), 3.74(t, 1H), 7.02(d, 1H), 7.19(d, 2H), 7.28(d, 2H), 7.42(d, 1H), 11.52(br, 1H).
실시예 27
2-(4-클로로-페닐술파닐)-헥산산 피리딘-2-일아미드
THF(3ml)중의 2-(4-클로로페닐티오) 헥산산(64mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노피리딘(56mg, 0.6mmol)와 반응시켜 2-(4-클로로-페닐술파닐)-헥산산 피리딘-2-일아미드를 얻는다(70mg, 85%).
LCMS(m/z) : 335(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 0.91(t, 3H), 1.35-1.56(m, 4H), 1.82-1.87(m, 1H), 1.96-2.02(m, 1H), 3.73(t, 1H), 7.03-7.06(m, 1H), 7.22-7.25(m, 2H), 7.30-7.33(m, 2H), 7.67-7.71(m, 1H), 8.14(d, 1H), 8.26-8. 28(m, 1H), 8.80(br, 1H).
실시예 28
2-(인돌인-1-일)-N-(1,3-티아졸-2-일) 헥산아미드
과정 E에 설명된 대로 2-브로모헥산산(0.19g, 1mmol)과 2-아미노티아졸(0.1g, 1mmol)로부터 2-브로모-N-1,3-티아졸-2-일헵탄아미드를 제조하였다. 반응 혼합물에 인돌린(0.3g, 2.5mmol)을 첨가하고 80℃에서 12시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산중 10-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(인돌린-1-일)-N-(1,3-티아졸-2-일)헥산아미드를 얻는다(120mg, 38%).
LCMS(m/z): 316(M + H)+
실시예 29
3-(4-클로로페닐)-N-피리딘-2-일-3-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일아미노)프로판아미드
일반적인 과정 F에 따라서 3-N-Boc-3-(4-클로로페닐) 프로피온산(300mg, 1mmol), 2-아미노 피리딘(225mg, 2.4mmol) 및 4-테트라히드로티오피라논(127mg,1.1mmol)으로부터 3-(4-클로로페닐)-N-피리딘-2-일-3-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일아미노)프로판아미드(206mg, 55%)를 제조한다.
LCMS(m/z) : 377(M + 2H)+
실시예 30
3-(4-클로로페닐)-3-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일아미노)-N-1,3-티아졸-2-일프로판아미드
일반적인 과정 F에 따라서, 3-N-Boc-3-(4-클로로페닐)프로피온산(300mg, 1mmol), 2-아미노 티아졸(240mg, 2.4) 및 4-테트라히드로티오피라논(127mg, 1.1mmol)로부터, 3-(4-클로로페닐)-3-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일아미노)-N-1,3-티아졸-2-일프로판-아미드(198mg, 52%)를 제조한다.
LCMS(m/z) : 383(M + 2H)+
실시예 31
2-(3,4-디클로로벤질옥시)-2-(4-클로로페닐)-N-피리딘-2-일아세트아미드
무수 에테르(10ml)중의 4-클로로만달산 메틸 에스테르(402mg, 2mmol)와 3,4-디클로로-벤질 브로마이드(0.48g, 2mmol)의 용액을 에테르(10ml)중의 산화은(1g)의 현탁물에 첨가하고 2일 동안 교반한다. 모든 고체를 여과하여 제거하고, 여과액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 대응하는 에스테르를 제공한다. 이 에스테르의 가수분해를 과정 A에서 설명된 대로 수행하여 2-(3,4-디클로로벤질옥시)-2-(4-클로로페닐) 아세트산(358mg, 52%)을 제공한다. THF중의 이같은 산(86mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노-피리딘(57mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-(3,4-디클로로벤질-옥시)-2-(4-클로로페닐)-N-피리딘-2-일아세트아미드를 얻는다(72mg, 68 %).
LCMS(m/z) : 421(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 4.52(dd, 2H), 4.90(s, 1H), 7.06(m, 1H), 7.19(dd, 1H), 7.37-7.44(m, 6H), 7.68(m, 1H), 8.15(dd, 1H), 8.29(m, 1H), 9.06(br, 1H).
실시예 32
2-(3,4-디클로로벤질옥시)-2-(4-클로로페닐)-N-1,3-티아졸-2-일아세트아미드
THF중의 2-(3,4-디클로로벤질옥시)-2-(4-클로로페닐)아세트산(86mg, 0.25mmol)을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)와 반응시켜 2-(3,4-디클로로벤질옥시)-2-(4-클로로페닐)-N-1,3-티아졸-2-일아세트아미드를 얻는다(68mg, 65%).
LCMS(m/z) : 427(M + H)+.
실시예 33
2-(4-클로로페닐)-2-(4-메틸페녹시)-N-피리딘-2-일아세트아미드
4-클로로-만달산 메틸 에스테르(402mg, 2mmol), 4-메틸 페놀(260mg 2.4mmol)으로부터 일반적인 과정 A에 따라서 2-(4-메틸-페녹시)-2-(4-클로로페닐) 아세트산(276mg, 50%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(70mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노피리딘(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-(4-클로로페닐)-2-(4-메틸페녹시)-N-피리딘-2-일아세트아미드를 얻는다(63mg, 72%).
LCMS(m/z) : 354(M + H)+
실시예 34
2-(4-클로로페닐)-2-(4-메틸페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일아세트아미드
THF중의 2-(4-메틸-페녹시)-2-(4-클로로페닐)아세트산(70mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-(4-클로로페닐)-2-(4-메틸페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일아세트아미드를 얻는다(66mg, 74%).
LCMS(m/z) : 359(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 2.26(s, 3H), 5.70(s, 1H), 6.81(d, 2H), 7.01(d, 1H), 7.05-7.08(dd, 2H), 7.34-7.36(dd, 2H), 7.47-7.50(m, 3H),10.06(br, 1H).
실시예 35
2-(4-브로모페녹시)-2-(4-클로로페닐)-N-피리딘-2-일아세트아미드
4-클로로만델산 메틸 에스테르(402mg, 2mmol), 4-브로모페놀(415mg, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 A에 따라서 2-(4-브로모페녹시)-2-(4-클로로페닐) 아세트산(450mg, 54%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(104mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노피리딘(56mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-(4-브로모페녹시)-2-(4-클로로페닐)-N-피리딘-2-일아세트아미드를 얻는다(75mg, 72%).
LCMS(m/z): 418(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 5.59(s, 1H), 6.84(dd, 2H), 7.05-7.09(dd, 1H), 7.31-7.38(dd, 4H), 7.48-7.50(dd, 2H), 7.67-7.72(m, 1H), 8.17(d, 1H), 8.29-8. 30(dd, 1H), 9.04(br, 1H).
실시예 36
2-(4-브로모페녹시)-2-(4-클로로페닐)-N-1,3-티아졸-2-일아세트아미드
THF중의 2-(4-브로모페녹시)-2-(4-클로로페닐)아세트산(104mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.60mmol)와 반응시켜 2-(4-브로모페녹시)-2-(4-클로로페닐)-N-1,3-티아졸-2-일아세트아미드를 얻는다(78g, 74%).
LCMS(m/z) : 424(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 5.70(s, 1H), 6.81(d, 1H), 7.02-7.03(d, 1H), 7.35-7.40(m, 4H), 7.45-7.48(m, 3H), 10.13(br, 1H).
실시예 37
2-(4-클로로페닐)-2-(4-플루오로페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일아세트아미드
4-클로로-만달산 메틸 에스테르(402mg, 2mmol), 4-플루오로페놀(269mg,2.4mmol)로부터 일반적인 과정 A에 따라서 2-(4-플루오로페녹시)-2-(4-클로로페닐) 아세트산(296mg, 53%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(70mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.60mmol)와 반응시켜 2-(4-클로로페닐)-2-(4-플루오로페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일아세트아미드를 얻는다(71mg, 78%).
LCMS(m/z) : 363(M + H)+
실시예 38
2-(4-클로로페닐)-2-(3,4-디클로로페녹시)-N-피리딘-2-일아세트아미드
4-클로로-만달산 메틸 에스테르(402mg, 2mmol), 3,4-디클로로페놀(390mg 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 A에 따라서 2-(3,4-디클로로페녹시)-2-(4-클로로페닐)아세트산(363mg, 55%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(83mg, 0.25mmol) 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노피리딘(56mg, 0.60mmol)과 반응시켜 2-(4-클로로페닐)-2-(3,4-디클로로페녹시)-N-피리딘-2-일아세트아미드를 얻는다(82mg, 80%).
LCMS(m/z) : 408(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 4.92(s, 1H), 7.05-7.09(m, 1H), 7.05(d, 1H), 7.05-7.08(dd, 2H), 7.7.34-7.36(dd, 2H), 7.7.47-7.50(m, 2H), 10.06(br, 1H).
실시예 39
2-(4-브로모페녹시)-2-(4-브로모페닐)-N-피리딘-2-일아세트아미드
4-브로모만달산 메틸 에스테르(490mg, 2mmol)와 4-브로모페놀(415mg, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 A에 따라서 2-(4-브로모페녹시)-2-(4-브로모페닐)아세트산(461mg, 60%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(96mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노피리딘(56mg, 0.60mmol)과 반응시켜 2-(4-브로모페녹시)-2-(4-브로모페닐)-N-피리딘-2-일아세트아미드를 얻는다(104mg 90%).
LCMS(m/z) : 463(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 5.57(s, 1H), 6.84(d, 2H), 7.06-7.09(t, 1H), 7.37(d, 2H), 7.43(d, 2H), 7.51(d, 2H), 7.78-7.72(t, 1H), 8.18(d, 1H), 8.29(d, 1H), 9.03(s, 1H).
실시예 40
2-(4-브로모페녹시)-2-(4-브로모페닐)-N-1,3-티아졸-2-일아세트아미드
THF중의 2-(4-브로모페녹시)-2-(4-브로모페닐)아세트산(96mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.60mmol)와 반응시켜 2-(4-브로모페녹시)-2-(4-브로모페닐)-N-1,3-티아졸-2-일아세트아미드를 얻는다(103g, 88%).
LCMS(m/z): 469(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 5.68(s, 1H), 6.76-6.78(dd, 2H), 7.02(d, 1H), 7.35(d, 2H), 7.37(d, 2H), 7.42(d, 1H), 7.52(d, 2H), 10.36(br, 1H).
실시예 41
2-(4-브로모페닐)-2-(4-메틸페녹시)-N-피리딘-2-일아세트아미드
4-브로모만델산 메틸 에스테르(490mg, 2mmol), 4-메틸페놀(260mg, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 A에 따라서 2-(4-메틸페녹시)-2-(4-브로모페닐)아세트산(372mg, 58%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(80mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노피리딘(56mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-(4-브로모페닐)-2-(4-메틸페녹시)-N-피리딘-2-일아세트아미드를 얻는다(89mg, 90%).
LCMS(m/z) : 398(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 2.27(s, 3H), 5.58(s, 1H), 6.85(d, 2H), 7.07(d, 3H), 7.45-7.52(m, 4H), 7.69(t, 1H), 8.19(d, 1H), 8.29(d, 1H), 9.11(s, 1H).
실시예 42
2-(4-브로모페닐)-2-(4-플루오로페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일아세트아미드
4-브로모만델산 메틸 에스테르(490mg, 2mmol)와 4-플루오로페놀(268mg, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 A에 따라서 2-(4-플루오로페녹시)-2-(4-브로모페닐) 아세트산(472mg, 58%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(81mg, 0.25mmol)의 용액을일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 6.0mmol)과 반응시켜 2-(4-브로모페닐)-2-(4-플루오로페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일아세트아미드를 얻는다(73g, 72%).
LCMS(m/z) : 408(M + H)+
실시예 43
2-(4-브로모페닐)-2-페녹시-N-1,3-티아졸-2-일아세트아미드
4-브로모-만델산 메틸 에스테르(490mg, 2mmol), 페놀(226mg, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 A에 따라서 2-페녹시-2-(4-브로모페닐) 아세트산(319mg, 52%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(76.78mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-(4-브로모-페닐)-2-페녹시-N-1,3-티아졸-2-일아세트아미드를 얻는다(82mg, 85%).
LCMS(m/z) : 390(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 5.73(s, 1H), 6.88-6.90(dd, 2H), 7.01-7.04(m, 2H), 7.24-7.28(t, 2H), 7.43(d, 2H), 7.48-7.49(dd, 1H), 7.50(d, 2H), 10.50(br, 1H).
실시예 44
2-(4-플루오로페녹시)-2-(4-플루오로페닐)-N-피리딘-2-일아세트아미드
4-플루오로만델산 메틸 에스테르(368mg, 2mmol)와 4-플루오로페놀(268mg, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 A에 따라서 2-(4-플루오로페녹시)-2-(4-플루오로페닐) 아세트산(317mg, 60%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(66mg, 0.25mmol) 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노피리딘(5mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-(4-플루오로페녹시)-2-(4-플루오로페닐)-N-피리딘-2-일아세트아미드를 얻는다(73mg, 76%).
LCMS(m/z): 341(M + H)+
실시예 45
2-(4-플루오로페녹시)-2-(4-플루오로페닐)-N-1,3-티아졸-2-일아세트아미드
THF중의 2-(4-플루오로페녹시)-2-(4-플루오로페닐) 아세트산(66mg g, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)과반응시켜 2-(4-플루오로페녹시)-2-(4-플루오로페닐)-N-1,3-티아졸-2-일아세트아미드를 얻는다(73mg, 84%).
LCMS(m/z) : 347(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 5.72(d, 1H), 6.85(m, 2H), 6.95(m, 2H), 7.02 m, 1H), 7.08(m, 2H), 7.50(m, 2H), 7.67(m, 1H), 10.42(br, 1H).
실시예 46
2-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일아세트아미드
4-플루오로만달산 메틸 에스테르(368mg, 2mmol)와 4-메틸페놀(259mg, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 A에 따라서 2-(4-메틸페녹시)-2-(4-플루오로페닐) 아세트산(264mg, 50%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(66mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)와 반응시켜 2-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일아세트아미드를 얻는다(69mg, 80%).
LCMS(m/z) : 347(M + H)+
실시예 47
2-(4-플루오로페닐)-2-페녹시-N-1,3-티아졸-2-일아세트아미드
THF중의 2-페녹시-2-(4-플루오로페닐) 아세트산(62mg 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-(4-플루오로페닐)-2-페녹시-N-1,3-티아졸-2-일아세트아미드를 얻는다(62mg, 75%).
LCMS(m/z) : 329(M + H)+
실시예 48
2-(4-브로모페녹시)-2-(4-플루오로페닐)-N-피리딘-2-일아세트아미드
4-플루오로만델산 메틸 에스테르(368mg, 2mmol)와 4-브로모페놀(415mg, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 A에 따라서 2-(4-브로모페녹시-2-(4-플루오로페닐) 아세트산(338mg, 52%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(81mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노피리딘(56mg, 0.6mmol)와 반응시켜 2-(4-브로모페녹시)-2-(4-플루오로페닐)-N-피리딘-2-일아세트아미드를 얻는다(86mg, 86%).
LCMS(m/z): 402(M + H)+
실시예 49
2-(4-플루오로페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
4-트리플루오로메틸만델산 메틸 에스테르(468mg, 2mmol)과 4-플루오로페놀(269mg, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 A에 따라서 2-(4-플루오로페녹시-2-(4-트리플루오로메틸페닐) 아세트산(390mg, 62%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(79mg, 0.5mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)와 반응시켜 2-(4-플루오로페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-아세트아미드를 얻는다(87mg, 88%).
LCMS(m/z) : 397(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 5.67(s, 1H), 6.83(m, 2H), 6.93(m, 2H), 7.01(m, 1H), 7.07(m, 2H), 7.49(m, 3H), 10.60(br, 1H).
실시예 50
2-(4-브로모페녹시)-N-피리딘-2-일-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
4-트리플루오로메틸만델산 메틸 에스테르(468mg, 2mmol)와 4-브로모페놀(415mg, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 A에 따라서 2-(4-브로모페녹시-2-(4-트리플루오로메틸페닐) 아세트산(405mg, 54%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(94mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노피리딘(56mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-(4-브로모페녹시)-N-피리딘-2-일-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드를 얻는다(102mg, 90%).
LCMS(m/z) : 452(M + H)+
실시예 51
2-(3,4-디클로로페녹시)-2-(3,4-디클로로페닐)-N-1,3-티아졸-2-일아세트아미드
3,4-디클로로만달산 메틸 에스테르(468mg, 2mmol)과 3,4-디클로로- 페놀(389mg 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 A에 따라서 2-(3,4-디클로로페녹시)-2-(3,4-디클로로페닐) 아세트산(400mg, 55%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(91mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-(3,4-디클로로페녹시)-2-(3,4-디클로로페닐)-N-1,3-티아졸-2-일아세트아미드를 얻는다(72mg, 65 %).
LCMS(m/z) : 447(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ4.94(s, 1H), 7.07(d, 1H), 7.14-7.16(dd, 1H), 7.23(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.44-7.45(dd, 1H), 7.53(d, 1H), 11.04(br, 1H).
실시예 52
2-시클로펜틸술파닐-2-페닐-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드
2-브로모-페닐아세트산 메틸 에스테르(458mg, 2mmol)와 시클로펜탄티올(245mg, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 C에 따라서 2-시클로펜틸티오-2-페닐아세트산(330mg, 70%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(59mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-시클로펜틸술파닐-2-페닐-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드를 얻는다(63mg, 79%).
LCMS(m/z) : 319(M+ 1H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 1.48-1.55(m, 4H), 1.72(m, 2H), 1.98(m, 2H), 3.11(m, 1H), 4.80(s, 1H), 7.00(d, 1H), 7.26-7.36(m, 5H), 8.38(dd, 1H), 및 10.9(br, 1H).
실시예 53
2-시클로펜틸술파닐-2-페닐-N-피리딘-2-일-아세트아미드
THF중의 2-시클로펜틸티오-2-페닐아세트산(59mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노피리딘(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-시클로펜틸술파닐-2-페닐-N-피리딘-2-일-아세트아미드를 얻는다(59mg, 75%).
LCMS(m/z) : 313(M + H)+
LCMS(m/z) : 314(M+2H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.56-1.60(m, 4H), 1.76(m, 2H), 2.03(m, 2H), 3.15(m, 1H), 4.71(s, 1H), 7.06(dd, 1H), 7.26-7.36(m, 5H), 7.70(t, 1H), 8.21(d, 1H), 8.29(dd, 1H), 및 9.26(br, 1H).
실시예 54
2-시클로펜틸술파닐-2-(4-플루오로페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드
2-브로모-2-(4-플루오로페닐) 아세트산 메틸 에스테르(494mg, 2mmol)와 시클로펜탄 티올(245mg, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 C에 따라서 2-시클로펜틸티오-2-(4-플루오로페닐) 아세트산(345mg, 68%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(64mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-시클로펜틸술파닐-2-(4-플루오로페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드를 얻는다(59mg, 70%).
LCMS(m/z) : 337(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 1.48-1.62(m, 4H), 1.68-1.78(m, 2H), 1.94-2.04(m, 2H), 3.06-3.15(m, 1H), 4.79(d, 1H), 7.01-7.05(m, 2H), 7.37-7.41(m, 1H), 7.48-7.51(m, 1H), 7.54(d, 1H), 7.59(d, 1H), 10.79(br, 1H).
실시예 55
2-시클로펜틸술파닐-2-(4-플루오로페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드
THF중의 2-시클로펜틸티오-2-(4-플루오로페닐)아세트산(64mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노피리딘(57mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-시클로펜틸술파닐-2-(4-플루오로페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드를 얻는다(60mg,72%).
LCMS(m/z) : 331(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 1.50-1.62(m, 4H), 1.69-1.80(m, 2H), 1.87-2.08(m, 2H), 3.09-3.16(m, 1H), 4.69(s, 1H), 7.01-7.07(m, 3H), 7.40-7.43(m, 2H), 7.70-7.72(m, 1H), 8.19(d, 1H), 8.29-8.31(m, 1H), 9.26(br, 1H).
실시예 56
2-시클로펜틸술파닐-2-(3-클로로페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드
2-브로모-2-(3-클로로페닐) 아세트산 메틸 에스테르(527mg, 2mmol)와 시클로펜탄 티올(245mg, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 C에 따라서 2-시클로펜틸티오-2-(3-클로로페닐)아세트산(351mg, 65%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(68mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-시클로펜틸술파닐-2-(3-클로로페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드를 얻는다(63mg, 72%).
LCMS(m/z) : 353(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.48-1.60(m, 4H), 1.68-1.76(m, 2H), 1.94-2.04(m, 2H), 3.06-3.14(m, 1H), 4.74(s, 1H), 7.04-7.05(d, 1H), 7.27-7.29(m, 3H), 7.42(s, 1H), 7.49-7.50(d, 1H), 10.88(br, 1H).
실시예 57
2-시클로펜틸술파닐-2-(3-클로로페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드
THF중의 2-시클로펜틸티오-2-(3-클로로페닐) 아세트산(68mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노피리딘(57mg, 0.6mmol)와 반응시켜 2-시클로펜틸술파닐-2-(3-클로로페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드를 얻는다(59mg, 68%).
LCMS(m/z): 347(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.52-1.64(m, 4H), 1.70-1.84(m, 2H), 1.89-2.08(m, 2H), 3.09-3.15(m, 1H), 4.74(s, 1H), 7.02-7.10(m, 3H), 7.40-7.42(m, 2H), 7.70-7.72(m, 1H), 8.19(d, 1H), 8.32-8.33(m, 1H), 9.34(br, 1H).
실시예 58
2-시클로펜틸술파닐-2-(4-클로로)페닐-N-피리딘-2-일-아세트아미드
2-브로모-2-(4-클로로페닐) 아세트산 메틸 에스테르(528mg, 2mmol)와 시클로펜탄 티올(245mg, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 C에 따라서 2-시클로펜틸티오-2-(4-클로로페닐) 아세트산(390mg, 72%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(68mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노피리딘(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-시클로펜틸술파닐-2-(4-클로로페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드를 얻는다(62mg, 72%).
LCMS(m/z) : 347(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 1.52-1.63(m, 4H), 1.72-1.85(m, 2H), 1.89-2.10(m, 2H), 3.09-3.16(m, 1H), 4.72(s, 1H), 7.02-7.09(m, 3H), 7.42-7.44(m, 2H), 7.71-7.73(m, 1H), 8.19(d, 1H), 8.31-8.32(m, 1H), 9.25(br, 1H).
실시예 59
2-시클로펜틸술파닐-2-(4-브로모페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드
2-브로모-2-(4-브로모페닐) 아세트산 메틸 에스테르(616mg, 2mmol)와 시클로펜탄 티올(245mg, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 C에 따라서 2-시클로펜틸티오-2-(4-브로모페닐) 아세트산(441mg, 70%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(79mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)와 반응시켜 2-시클로펜틸술파닐-2-(4-브로모페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드를 얻는다(71mg, 72%).
LCMS(m/z) : 398(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.48-1.61(m, 4H), 1.68-1.76(m, 2H), 1.96-2.02(m, 2H), 3.07-3.12(m, 1H), 4.74(s, 1H), 7.02(d, 1H), 7.28-7.30(dd, 1H), 7.37-7.44(m, 1H), 7.49-7.52(m, 1H), 7.52(d, 1H), 7.59(d, 1H), 10.65(br, 1H).
실시예 60
2-시클로펜틸술파닐-2-(4-브로모페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드
THF중의 2-시클로펜틸티오-2-(4-브로모페닐) 아세트산(79mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노피리딘(57mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-시클로펜틸술파닐-2-(4-브로모페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드를 얻는다(73mg, 75%).
LCMS(m/z) : 392(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.50-1.64(m, 4H), 1.69-1.83(m, 2H), 1.87-2.10(m, 2H), 3.09-3.17(p, 1H), 4.65(s, 1H), 7.05-7.08(dd, 1H), 7.31-7.36(dd, 2H), 7.45-7.48(m, 2H), 7.68-7.72(m, 1H), 8.18(d, 1H), 8.29-8.30(m, 1H), 9.23(br, 1H).
실시예 61
2-시클로펜틸술파닐-2-(4-메톡시페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드
4-메톡시만델산 메틸 에스테르(392mg, 2mmol)와 시클로펜탄 티올(245mg, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 D에 따라서 2-시클로펜틸티오-2-(4-메톡시페닐)아세트산(319mg, 60%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(67mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)와 반응시켜 2-시클로펜틸술파닐-2-(4-메톡시페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드를 얻는다(65mg, 75%).
LCMS(m/z) : 349(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.46-1.63(m, 4H), 1.68-1.78(m, 2H), 1.93-2.06(m, 2H), 3.06-3.13(m, 1H), 3.78(s, 3H), 4.75(s, 1H), 6.84-6.88(m, 2H), 7.00-7.02(dd, 1H), 7.31-7.34(m, 2H), 7.46-7.48(dd, 1H), 10.41(br, 1H).
실시예 62
2-시클로펜틸술파닐-2-(4-메톡시페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드
THF중의 2-시클로펜틸티오-2-(4-메톡시페닐) 아세트산(67mg, 0.25mmol)중의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노피리딘(60mg, 0.6mmol)와 반응시켜 2-시클로펜틸술파닐-2-(4-메톡시페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드를 얻는다(60mg,70%).
LCMS(m/z) : 343(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 1.50-1.66(m, 4H), 1.69-1.81(m, 2H), 1.86-2.07(m, 2H), 3.09-3.16(m, 1H), 3.77(s, 3H), 4.67(s, 1H), 6.85-6.87(m, 2H), 7.03-7.04(m, 1H), 7.25-7.38(m, 2H), 7.66-7.71(m, 1H), 8.20(d, 1H), 8.28-8. 30(m, 1H), 9.14(br, 1H).
실시예 63
2-시클로펜틸술파닐-2-(3-시아노페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드
3-시아노만델산 메틸 에스테르(382mg, 2mmol)와 시클로펜탄 티올(245mg, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 D에 따라서 2-시클로펜틸티오-2-(3-시아노페닐) 아세트산(323mg, 62%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(65mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-시클로펜틸술파닐-2-(3-시아노페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드를 얻는다(64mg, 74%).
LCMS(m/z) : 344(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.48-1.61(m, 4H), 1.68-1.78(m, 2H), 1.91-2.20(m, 2H), 3.05-3.12(m, 1H), 4.81(s, 1H), 7.07-7.08(d, 1H), 7.45-7.47(t, 1H), 7.50-7.51(d, 1H), 7.58-7.60(d, 1H), 7.68-7.70(d, 1H), 7.76(s, 1H), 11.28(br, 1H).
실시예 64
2-시클로펜틸술파닐-2-(3-시아노페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드
THF중의 2-시클로펜틸티오-2-(3-시아노페닐) 아세트산(65mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노피리딘(57mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-시클로펜틸술파닐-2-(3-시아노페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드를 얻는다(61mg, 72%).
LCMS(m/z) : 338(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 1.51-1.62(m, 4H), 1.73-1.80(m, 2H), 1.92-2.08(m, 2H), 3.09-3.17(m, 1H), 4.71(s, 1H), 7.08-7.11(m, 2H), 7.43-7.47(m, 1H), 7.57-7.60(m, 1H), 7.68-7.75(m, 3H), 8.19(d, 1H), 8.30-8.32(m, 1H), 9.44(br, 1H).
실시예 65
2-시클로펜틸술파닐-2-(4-시아노페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드
4-시아노만델산 메틸 에스테르(382mg, 2mmol)와 시클로펜탄 티올(245mg, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 D에 따라서 2-시클로펜틸티오-2-(4-시아노페닐) 아세트산(313mg, 60%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(65mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-시클로펜틸술파닐-2-(4-시아노페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드를 얻는다(58mg, 68%).
LCMS(m/z): 344(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.46-1.57(m, 4H), 1.72-1.78(m, 2H), 1.94-2.04(m, 2H), 3.04-3.12(m, 1H), 4.82(s, 1H), 7.02-7.04(m, 2H), 7.42-7.44(m, 1H), 7.57(d, 1H), 7.63-7.66(dd, 1H), 7.80-7-84(m, 1H), 8.21-8. 22(m, 1H), 10.41(br, 1H).
실시예 66
2-시클로펜틸술파닐-2-(4-시아노페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드
THF중의 2-(시클로펜틸티오)-2-(4-시아노페닐) 아세트산(65mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노피리딘(57mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-시클로펜틸술파닐-2-(4-시아노페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드를 얻는다(67mg, 80%).
LCMS(m/z) : 338(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 1.54-1.61(m, 4H), 1.70-1.76(m, 2H), 1.88-2.06(m, 2H), 3.09-3.16(m, 1H), 4.72(s, 1H), 7.07-7.10(m, 2H), 7.55-7.57(m, 2H), 7.62-7.64(m, 1H), 7.69-7.74(m, 1H), 8.16(d, 1H), 8.29-8.31(m, 1H), 9.32(br, 1H).
실시예 67
2-시클로펜틸술파닐-2-(4-니트로페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드
2-브로모-2-(4-니트로페닐) 아세트산 메틸 에스테르(548mg, 2mmol)와 시클로펜탄 티올(245mg, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 C에 따라서 2-시클로펜틸티오-2-(4-니트로페닐) 아세트산(270mg, 48%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(70mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-시클로펜틸술파닐-2-(4-니트로페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드를 얻는다(67mg, 74%).
LCMS(m/z): 364(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 1.26(m, 4H), 1.40(m, 2H), 1.66(m, 2H), 3.44(m, 1H), 4.87(s, 1H), 7.03(d, 1H), 7.42(m, 2H), 7.64(d, 1H), 8.18(m, 2H), 및 11.2(br, 1H).
실시예 68
2-시클로펜틸술파닐-2-(4-니트로페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드
THF중의 2-시클로펜틸티오-2-(4-니트로페닐) 아세트산(70mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노피리딘(57mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-시클로펜틸술파닐-2-(4-니트로페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드를 얻는다(63mg, 70%).
LCMS(m/z) : 358(M + H)+
실시예 69
2-시클로펜틸술파닐-2-(4-메틸술포닐)페닐-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드
2-브로모-2-(4-메틸술포닐페닐) 아세트산 메틸 에스테르(614mg, 2mmol)와 시클로펜탄 티올(245mg, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 C에 따라서 2-시클로펜틸티오-2-(4-메틸술포닐페닐) 아세트산(471mg, 75%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(79mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-시클로펜틸술파닐-2-(4-메틸술포닐페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드를 얻는다(84mg, 85%).
LCMS(m/z) : 397(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.59(m, 4H), 1.75(m, 2H), 2.04(m, 2H), 3.04(s, 3H), 3.13(m, 1H), 4.83(s, 1H), 7.04(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.62(m, 2H), 7.93(m, 2H), 10.31(br, 1H).
실시예 70
2-시클로펜틸술파닐-2-(4-메틸술포닐페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드
THF중의 2-시클로펜틸티오-2-(4-메틸술포닐페닐) 아세트산(79mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노피리딘(57mg, 0.6mmol)와 반응시켜 2-시클로펜틸술파닐-2-(4-메틸술포닐페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드를 얻는다(80mg, 82%).
LCMS(m/z) : 391(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.58(m, 4H), 1.75(m, 2H), 2.03(m, 2H), 3.03(s, 3H), 3.14(m, 1H), 4.76(s, 1H), 7.08(m, 1H), 7.66(m, 2H), 7.70(m, 1H),7.91(m, 2H), 8.17(d, 1H), 8.32(m, 1H), 9.32(br, 1H).
실시예 71
2-시클로펜틸술파닐-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드
2-브로모-2-(4-트리플루오로메틸페닐) 아세트산 메틸 에스테르(594mg, 2mmol)와 시클로펜탄 티올(245mg, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 C에 따라서 2-시클로펜틸티오-2-(4-트리플루오로메틸페닐) 아세트산(413mg, 68%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(76mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-시클로펜틸술파닐-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드를 얻는다(82mg, 85%).
LCMS(m/z) : 387(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.50-1.62(m, 4H), 1.71-1.80(m, 2H), 1.96-2.08(m, 2H), 3.06-3.16(m, 1H), 4.82(s, 1H), 7.03-7.048(d, 1H), 7.48-7.49(d, 1H), 7.53-7.55(d, 2H), 7.6-7.62(d, 2H), 10.51(br, 1H).
실시예 72
2-시클로펜틸술파닐-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-N-피리딘-2-일-아세트아미드
THF중의 2-시클로펜틸티오-2-(4-트리플루오로메틸페닐) 아세트산(76mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노피리딘(57mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-시클로펜틸술파닐-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드를 얻는다(76mg, 80%).
LCMS(m/z) : 381(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.57-1.65(m, 4H), 1.70-1.81(m, 2H), 1.93-2.05(m, 2H), 3.11-3.17(m, 1H), 4.75(s, 1H), 7.06-7.10(m, 1H), 7.24-7.25(m, 1H), 7.56-7.61(m, 3H), 7.69-7.74(m, 1H), 8.19(d, 1H), 8.29-8.31(m, 1H), 9.34(br, 1H).
실시예 73
2-시클로펜틸술파닐-2-(3-트리플루오로메톡시페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드
2-브로모-2-(3-트리플루오로메톡시페닐) 아세트산 메틸 에스테르(626mg, 2mmol)와 시클로펜탄 티올(245mg, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 C에 따라서 2-시클로펜틸티오-2-(3-트리플루오로메톡시페닐) 아세트산(416mg, 65%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(80mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-시클로펜틸술파닐-2-(3-트리플루오로메톡실페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드를 얻는다(78mg, 78%).
LCMS(m/z) : 403(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.61(m, 4H), 1.75(m, 2H), 2.02(m, 2H), 3.13(m, 1H), 4.77(s, 1H), 7.03(d, 1H), 7.18(m, 1H), 7.27(d, 1H), 7.33-7.40(m, 2H), 7.47(d, 1H), 10.25(br, 1H).
실시예 74
2-시클로펜틸술파닐-2-(3-트리플루오로메톡시페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드
THF중의 2-시클로펜틸티오-2-(3-트리플루오로메톡시페닐) 아세트산(80mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노피리딘(57mg, 0.6mmol) 과 반응시켜 2-시클로펜틸술파닐-2-(3-트리플루오로메톡시페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드(TTP-00176052)를 얻는다(71mg, 72%).
LCMS(m/z) : 397(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.58(m, 4H), 1.73(m, 2H), 2.03(m, 2H), 3.14(m, 1H), 4.70(s, 1H), 7.05-7.10(m, 1H), 7.15(m, 1H), 7.31(d, 1H), 7.36(m, 2H), 7.71(m, 1H), 8.19(d, 1H), 8.31(m, 1H), 및 9.25(br, 1H).
실시예 75
2-시클로펜틸술파닐-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드
2-브로모-2-(4-트리플루오로메톡실페닐) 아세트산 메틸 에스테르(626mg, 2mmol)와 시클로펜탄 티올(245mg, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 C에 따라서 2-시클로펜틸티오-2-(4-트리플루오로메톡시페닐) 아세트산(448mg, 70%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(80mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-시클로펜틸술파닐-2-(4-트리플루오로메톡실페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드를 얻는다(85mg, 85%).
LCMS(m/z) : 403(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 1.55(m, 4H), 1.74(m, 2H), 2.01(m, 2H), 3.11(m, 1H), 4.79(s, 1H), 7.03(d, 1H), 7.26(m, 2H), 7.47(m, 3H), 10.87(br, 1H).
실시예 76
2-시클로펜틸술파닐-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드
THF중의 2-시클로펜틸티오-2-(4-트리플루오로메톡시페닐) 아세트산(80mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노피리딘(57mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-시클로펜틸술파닐-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드를 얻는다(79mg, 80%).
LCMS(m/z) : 397(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 1.58(m, 4H), 1.74(m, 2H), 2.04(m, 2H), 3.15(m, 1H), 4.70(s, 1H), 7.08(m, 1H), 7.18(dd, 2H), 7.47(dd, 2H), 7.71(m, 1H), 8.19(d, 1H), 8.31(m, 1H), 9.25(br, 1H).
실시예 77
2-시클로펜틸술파닐-2-(4-페닐)페닐-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드
2-브로모-비페닐아세트산 메틸 에스테르(610mg, 2mmol)와 시클로펜탄 티올(245mg, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 C에 따라서 2-시클로펜틸티오-2-(4-페닐) 페닐아세트산(406mg, 65%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(78mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-시클로펜틸술파닐-2-(4-페닐)페닐-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드를 얻는다(69mg, 70%).
LCMS(m/z) : 395(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.47-1.66(m, 4H), 1.72-1.81(m, 2H), 1.99-2.21(m, 2H), 3.10-3.22(p, 1H), 4.83(s, 1H), 6.99-7.01(m, 1H), 7.41-7.58(m, 6H), 7.63-7.65(m, 1H), 7.67-7.77(m, 1H), 8.03(d, 1H), 8.56(d, 1H), 10.42(br, 1H).
실시예 78
2-시클로펜틸술파닐-2-(4-페닐)페닐-N-피리딘-2-일-아세트아미드
THF중의 2-시클로펜틸티오-2-(4-페닐)페닐아세트산(78mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노피리딘(57mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-시클로펜틸술파닐-2-(4-페닐)페닐-N-피리딘-2-일-아세트아미드를 얻는다(76mg, 78%).
LCMS(m/z) : 389(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.53-1.62(m, 4H), 1.71-1.78(m, 2H), 2.01-2.12(m, 2H), 3.08-3.20(p, 1H), 4.92(s, 1H), 7.13-7.17(m, 1H), 7.25-7.58(m, 6H), 7.61-7.67(m, 1H), 7.71-7.75(m, 1H), 7.82-7.86(m, 1H), 8.29-8.31(m, 1H), 8.33-8.36(m, 1H), 8.46-8. 48(d, 1H), 10.39(br, 1H).
실시예 79
2-시클로펜틸술파닐-2-(4-페녹시페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드
2-브로모-(4-페녹시페닐)아세트산 메틸 에스테르(642mg, 2mmol)와 시클로펜탄 티올(245mg, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 C에 따라서 2-시클로펜틸티오-2-(4-페녹시페닐)아세트산(459mg, 70%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(82mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-시클로펜틸술파닐-2-(4-페녹시페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드를 얻는다(81mg, 79%).
LCMS(m/z) : 411(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.60(m, 4H), 1.75(m, 2H), 2.05(m, 2H), 3.15(m, 1H), 4.72(s, 1H), 6.95-7.12(m, 5H), 7.34(t, 1H), 7.41(d, 2H), 7.73(t, 1H), 8.24(d, 1H), 8.30(dd, 1H), 및 9.39(br, 1H).
실시예 80
2-시클로펜틸술파닐-2-(4-페녹시페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드
THF중의 2-시클로펜틸티오-2-(4-페녹시페닐)아세트산(82mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노피리딘(57mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-시클로펜틸술파닐-2-(4-페녹시페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드를 얻는다(79mg, 78%).
LCMS(m/z) : 405(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 1.53-1.56(m, 4H), 1.72(m, 2H), 1.98(m, 2H), 3.16(m, 1H), 4.81(s, 1H), 6.99(m, 4H), 7.14(m, 2H), 7.29-7.44(m, 4H), 7.49(t, 1H), 7.56(d, 1H), 8.00(dd, 1H), 및 10.93(br, 1H).
실시예 81
2-시클로펜틸술파닐-2-(3,4-디플루오로페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드
2-브로모-2-(3,4-디플루오로페닐) 아세트산 메틸 에스테르(530mg, 2mmol)와 시클로펜탄 티올(245mg, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 C에 따라서 2-시클로펜틸티오-2-(3,4-디플루오로페닐) 아세트산(316mg, 58%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(68mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-시클로펜틸술파닐-2-(3,4-디플루오로페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드를 얻는다(66mg, 75%).
LCMS(m/z) : 355(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.50-1.55(m, 4H), 1.70-1.74(m, 2H), 1.87-2.02(m, 2H), 3.03-3.09(m, 1H), 4.74(d, 1H), 7.06-7.18(m, 1H), 7.28-7.34(m, 1H), 7.70-7.74(m, 1H), 8.19(d, 1H), 8.29-8. 31(m, 1H), 9.28(br, 1H).
실시예 82
2-시클로펜틸술파닐-2-(3,4-디플루오로페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드
THF중의 2-시클로펜틸티오-2-(3,4-디플루오로페닐) 아세트산(68mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노피리딘(57mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-시클로펜틸술파닐-2-(3,4-디플루오로페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드를 얻는다(61mg, 70%).
LCMS(m/z) : 349(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 1.50-1.62(m, 4H), 1.69-1.80(m, 2H), 1.87-2.08(m, 2H), 3.09-3.16(m, 1H), 4.69(s, 1H), 7.01-7.08(m, 3H), 7.42-7.44(m, 1H), 7.72-7.74(m, 1H), 8.19(d, 1H), 8.30-8. 32(m, 1H), 9.88(br, 1H).
실시예 83
2-시클로펜틸술파닐-2-(3,5-디플루오로페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드
2-브로모-2-(3,5-디플루오로페닐) 아세트산 메틸 에스테르(530mg, 2mmol)와 시클로펜탄 티올(245mg, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 C에 따라서 2-시클로펜틸티오-2-(3,5-디플루오로페닐) 아세트산(326mg, 60%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(68mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-시클로펜틸술파닐-2-(3,5-디플루오로페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드를 얻는다(62mg, 70%).
LCMS(m/z) : 355(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.48-1.55(m, 4H), 1.71-1.75(m, 2H), 1.87-2.05(m, 2H), 3.04-3.09(m, 1H), 4.75(d, 1H), 7.08-7.16(m, 1H), 7.26-7.32(m, 1H), 7.71-7.74(m, 1H), 8.19(d, 1H), 8.29-8. 32(m, 1H), 9.66(br, 1H).
실시예 84
2-시클로펜틸술파닐-2-(3,5-디플루오로페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드
THF중의 2-시클로펜틸티오-2-(3,5-디플루오로페닐) 아세트산(68mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노피리딘(57mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-시클로펜틸술파닐-2-(3,5-디플루오로페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드를 얻는다(66mg, 76%).
LCMS(m/z) : 349(M + H)+.
실시예 85
2-시클로펜틸술파닐-2-{3,4-(메틸렌디옥시)페닐}-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드
3,4-(메틸렌디옥시)만델산 메틸 에스테르(420mg, 2mmol)와 시클로펜탄 티올(245mg, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 D에 따라서 2-시클로펜틸티오-2-{3,4-(메틸렌디옥시)페닐} 아세트산(336mg, 60%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(70mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-시클로펜틸술파닐-2-{3,4-(메틸렌디옥시)페닐}-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드를 얻는다(59mg, 65%).
LCMS(m/z): 363(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.46-1.61(m, 4H), 1.68-1.79(m, 2H), 1.92-2.34(m, 2H), 3.05-3.12(m, 1H), 4.71(s, 3H), 5.94-5.95(m, 2H), 6.74(d, 1H), 6.84(d, 1H), 6.94(s, 1H), 7.02(d, 1H), 7.49(d, 1H), 10.61(br, 1H).
실시예 86
2-시클로펜틸술파닐-2-{3,4-(메틸렌디옥시)페닐}-N-피리딘-2-일-아세트아미드
THF중의 2-시클로펜틸티오-2-{3,4-(메틸렌디옥시)페닐}아세트산(70mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노피리딘(57mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-시클로펜틸술파닐-2-{3,4-(메틸렌디옥시)페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드를 얻는다(53mg, 60%).
LCMS(m/z) : 357(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.48-1.62(m, 4H), 1.67-1.78(m, 2H), 1.92-2.08(m, 2H), 3.06-3.14(m, 1H), 4.62(s, 3H), 5.93(d, 2H), 6.74(d, 1H), 6.87(d, 1H), 6.95(s, 1H), 7.02-7.06(m, 1H), 7.67-7.71(t, 1H), 8.19(d, 1H), 8.28(d, 1H), 9.17(s, 1H).
실시예 87
2-시클로펜틸술파닐-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드
2-브로모-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세트산 메틸 에스테르(730mg, 2mmol)와 시클로펜탄 티올(245mg, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 C에 따라서 2-시클로펜틸티오-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세트산(521mg, 70%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(93mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-시클로펜틸술파닐-2-[3,5-비스(트리플루오로-메틸)페닐]-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드를 얻는다(93mg,82%).
LCMS(m/z) : 455(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 1.51-1.64(m, 4H), 1.69-1.78(m, 2H), 1.92-2.00(m, 2H), 3.14-3.22(p, 1H), 4.91(s, 1H), 7.48(t, 1H), 7.61(t, 1H), 7.72(d, 1H), 7.80(br, 1H), 8.8. 10(s, 1H), 11.12(br, 1H).
실시예 88
2-시클로펜틸술파닐-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-피리딘-2-일-아세트아미드
THF중의 2-시클로펜틸티오-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐] 아세트산(93mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노피리딘(57mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-시클로펜틸술파닐-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-피리딘-2-일-아세트아미드를 얻는다(90mg, 80%).
LCMS(m/z) : 449(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.52-1.60(m, 4H), 1.64-1.78(m, 2H), 1.92-1.99(m, 2H), 3.26-3.32(m, 1H), 4.92(s, 1H), 7.48(t, 1H), 7.61(t, 1H), 7.69(s, 1H), 7.75(d, 1H), 8.10(s, 1H), 8.12(d, 1H), 8. 21-8.33(dd, 1H), 11.12(br, 1H).
실시예 89
2-시클로펜틸술파닐-2-(3-클로로-4-메톡시)페닐-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드
2-브로모-2-(3-클로로-4-메톡시페닐)아세트산 메틸 에스테르(588mg, 2mmol)와 시클로펜탄 티올(245mg, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 C에 따라서 2-시클로펜틸티오-2-(3-클로로-4-메톡시페닐) 아세트산(421mg, 70%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(75mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-시클로펜틸술파닐-2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드를 얻는다(77mg, 80%).
LCMS(m/z) : 383(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.60(m, 4H), 1.75(m, 2H), 2.03(m, 2H), 3.12(m, 1H), 3.90(s, 3H), 4.70(s, 1H), 6.89(m, 1H), 7.00(dd, 1H), 7.29(m, 1H), 7.31(dd, 1H), 7.45(dd, 1H), 9.96(br, 1H).
실시예 90
2-시클로펜틸술파닐-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드
2-브로모-2-(3,4-디클로로페닐) 아세트산 메틸 에스테르(594mg, 2mmol)와 시클로펜탄 티올(245mg, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 C에 따라서 2-(시클로펜틸티오)-2-(3,4-디클로로페닐) 아세트산(458mg, 75%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(76mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-시클로펜틸술파닐-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드를 얻는다(87mg, 90%).
LCMS(m/z) : 387(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 1.48-1.62(m, 4H), 1.71-1.80(m, 2H), 1.96-2.05(m, 2H), 3.08-3.15(m, 1H), 4.71(s, 1H), 7.03-7.04(dd, 1H), 7.24-7.26(m,1H), 7.41(d, 1H), 7.47(d, 1H), 7.51(d, 1H) 10.25(br, 1H).
실시예 91
N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-2-(시클로펜틸티오)-2-(3,4-디클로로페닐) 아세트아미드
THF중의 2-(시클로펜틸티오)-2-(3,4-디클로로페닐) 아세트산(76mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노-5-브로모-티아졸(107mg, 0.6mmol)과 반응시켜 N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-2-(시클로펜틸티오)-2-(3,4-디클로로페닐)아세트아미드를 얻는다(93mg, 80%).
LCMS 467(m/z) :(M + 2H)+
실시예 92
2-시클로펜틸술파닐-2-(3,4-디클로로페닐)-N-[(4-메톡시카르보닐메틸)-1,3-티아졸-2-일] 아세트아미드
THF중의 2-시클로펜틸티오-2-(3,4-디클로로페닐) 아세트산(76mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 메틸-2-아미노-4-티아졸아세테이트(103mg, 0.6mmol)와 반응시켜 2-시클로펜틸술파닐-2-(3,4-디클로로페닐)-N-[(4-메톡시-카르보닐메틸)-1,3-티아졸-2-일]-아세트아미드를 얻는다(86mg, 75%).
LCMS(m/z) : 459(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.56(m, 4H), 1.75(m, 2H), 2.03(m, 2H), 3.11(m, 1H), 3.72(d, 5H), 4.70(s, 1H), 6.84(s, 1H), 7.24(dd, 1H), 7.42(d, 1H), 7.51(d, 1H), 10.16(br, 1H).
실시예 93
2-시클로펜틸술파닐-2-(3,4-디클로로페닐)-N-[(4-메틸아미노카르보닐메틸-1,3-티아졸-2-일]-아세트아미드
2-시클로펜틸술파닐-2-(3,4-디클로로페닐)-N-[(4-메톡시카르보닐메틸)-1,3- 티아졸-2-일]-아세트아미드(114mg, 0.25mmol)를 THF(5ml)중의 메틸아민 2N 용액과 함께 6시간 동안 가열한다. 혼합물을 농축하고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트, 1:1)로 정제하여 2-시클로펜틸술파닐-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-[(4-메틸아미노카르보닐메틸)-1,3-티아졸-2-일]-아세트아미드를 얻는다(108, 95%).
LCMS(m/z) : 459(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 1.58(m, 4H), 1.76(m, 2H), 2.03(m, 2H), 2.81(d, 3H), 3.12(m, 1H), 3.63(s, 2H), 4.74(s, 1H), 6.79(s, 1H), 7.27(dd, 1H), 7.43(d, 1H), 7.53(d, 1H), 10.10(br, 1H).
실시예 94
2-(시클로펜틸티오)-2-(3,4-디클로로페닐)-N-1,3,4-티아디아졸-2-일아세트아미드
THF중의 2-(시클로펜틸티오)-2-(3,4-디클로로페닐)아세트산(76mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노 티아디아졸(120mg, 1.2mmol)과 반응시켜 2-(시클로펜틸티오)-2-(3,4-디클로로페닐)-N-1,3,4-티아디아졸-2-일아세트아미드를 얻는다(79mg, 82%).
LCMS(m/z) : 389(M + 2H)+
실시예 95
2-시클로펜틸술파닐-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-피리디닐-2-일-아세트아미드
THF중의 2-(시클로펜틸티오)-2-(3,4-디클로로페닐) 아세트산(76mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노피리딘(56mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-시클로펜틸술파닐-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-피리디닐-2-일-아세트아미드를 얻는다(84mg, 88%).
LCMS(m/z) : 381(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.52-1.61(m, 4H), 1.67-1.81(m, 2H), 1.89-2.10(m, 2H), 3.08-3.17(m, 1H), 4.72(s, 1H), 7.03-7.08(m, 3H), 7.41-7.42(m, 1H), 7.73-7.75(m, 1H), 8.19(d, 1H), 8.31-8.32(m, 1H), 9.66(br, 1H).
실시예 96
2-시클로펜틸술파닐-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-피리미딘-2-일-아세트아미드
THF중의 2-(시클로펜틸티오)-2-(3,4-디클로로페닐) 아세트산(76mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노피리미딘(57mg, 0.6mmol) 과 반응시켜 2-시클로펜틸술파닐-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-피리미딘-2-일-아세트 아미드를 얻는다(81mg, 85%).
LCMS(m/z) : 382(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 1.53-1.57(m, 4 H), 1.70-1.75(m, 2H), 1.99-2.04(m, 2H), 3.11-3.18(m, 1H), 4.72(s, 1H), 7.07-7.09(t, 1H), 7.39,(s, 1H), 7.48(t, 1H), 7.64(s, 1H), 8.11-8.13(dd, 1H), 8.65(d, 1H), 9.82(br, 1H).
실시예 97
2-시클로헥실술파닐-2-(3,4-디클로로페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드
2-브로모-2-(3,4-디클로로페닐) 아세트산 메틸 에스테르(594mg, 2mmol)과 시클로헥산 티올(278mg, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 C에 따라서 2-시클로헥실티오-2-(3,4-디클로로페닐) 아세트산(458mg, 75%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(76mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-시클로헥실술파닐-2-(3,4-디클로로페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드를 얻는다(72mg, 72 %).
LCMS(m/z) : 401(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 0.84-0.87(m, 1H), 1.09-1.41(m, 4H), 1.48-2.02(m, 4H), 2.65-2.78(m, 1H), 4.87(s, 1H), 6.98-7.04(dd, 1H), 7.33-7.35(dd, 1H), 7.41-7.48(m, 2H), 7.62-7.67(dd, 1H), 11.64(br, 1H).
실시예 98
2-시클로헥실술파닐-2-(3,4-디클로로페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드
THF중의 2-시클로헥실티오-2-(3,4-디클로로페닐) 아세트산(76mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노피리딘(57mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-시클로헥실술파닐-2-(3,4-디클로로페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드(TTP- 00176116)를 얻는다(69mg, 70%).
LCMS(m/z) : 395(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 0.81-0.89(m, 1H), 1.24-1.47(m, 4H), 1.60-2.11(m, 4H), 2.74-2.81(m, 1H), 4.66(s, 1H), 7.06-7.10(m, 1H), 7.26-7.33(m, 1H), 7.37-7.41(dd, 2H), 7.53(d, 1H), 7.69-7.74(m, 1H), 8.17(d, 1H), 8.31-8. 32(dd, 1H), 9.34(br, 1H).
실시예 99
2-이소프로필술파닐-2-(3,4-디클로로페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드
2-브로모-2-(3,4-디클로로페닐) 아세트산 메틸 에스테르(594mg, 2mmol)와 이소프로판 티올(183mg, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 C에 따라서 2-이소프로필티오-2-(3,4-디클로로페닐) 아세트산(458mg, 75%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(76mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-이소프로필술파닐-2-(3,4-디클로로페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드를 얻는다(TTP-00176084)(67mg, 74%).
LCMS(m/z) : 361(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.24-1.27(dd, 6H), 2.91-3.10(m, 1H), 4.77(s, 1H), 7.01-7.03(m, 1H), 7.25-7.29(m, 1H), 7.37-7.41(m, 1H), 7.51-7.55(m, 1H), 7.97-7.99(dd, 1H), 11.24(br, 1H).
실시예 100
2-이소프로필술파닐-2-(3,4-디클로로페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드
THF중의 2-이소프로필티오-2-(3,4-디클로로페닐) 아세트산(76mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노피리딘(57mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-이소프로필술파닐-2-(3,4-디클로로페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드를 얻는다(64mg, 72%).
LCMS(m/z) : 355(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.30-1.33(dd, 6H), 2.97-3.05(m, 1H), 4.66(s, 1H), 7.06-7.09(m, 1H), 7.26-7.29(m, 1H), 7.40(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.68-7.73(m, 1H), 8.17(d, 1H), 8.29-8.31(m, 1H), 9.31(br, 1H).
실시예 101
2-알릴술파닐-2-(3,4-디클로로페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드
2-브로모-2-(3,4-디클로로페닐) 아세트산 메틸 에스테르(594mg, 2mmol)와 알릴 티올(178mg, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 C에 따라서 2-알릴티오-2-(3,4-디클로로페닐) 아세트산(458mg, 75%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(76mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-알릴술파닐-2-(3,4-디클로로페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드를 얻는다(72mg, 80%).
LCMS(m/z) : 359(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 3.09-3.25(m, 2H), 2.91-3.10(m, 1H), 4.66(s, 1H), 5.05-5.16(m, 2H), 5.73-5.82(m, 1H), 7.05-7.07(m, 1H), 7.24-7.27(dd, 1H), 7.38-7.44(dd, 1H), 7.52(d, 1H), 7.94-7.97(dd, 1H), 11.78(br, 1H).
실시예 102
2-(3,4-디클로로페닐)-2-(이소부틸티오)-N-피리딘-2-일아세트아미드
2-브로모-2-(3,4-디클로로페닐) 아세트산 메틸 에스테르(594mmol, 2mmol)와 2-메틸프로판티올(216mg, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 C에 따라서 2-(2-메틸프로판티오)-2-(3,4-디클로로페닐) 아세트산(457mg, 78%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(73mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노피리딘(56mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-(3,4-디클로로페닐)-2-(이소부틸티오)-N-피리딘-2-일아세트아미드를 얻는다(69mg, 88%).
LCMS(m/z) : 369(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 0.96-1.01(dd, 7H), 1.82-1.89(m, 1H), 2.49-2.51(m, 2H), 5.3(s, 1H), 7.08-7.09(m, 1H), 7.26-7.29(m, 1H), 7.41(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.69-7.73(m, 1H), 8.17(d, 1H). 8.30-8.32(m, 1H) 9.19(br, 1H).
실시예 103
2-(3,4-디클로로페닐)-2-(이소부틸티오)-N-1,3-티아졸-2-일아세트아미드
THF중의 2-(2-메틸프로판티오)-2-(3,4-디클로로페닐) 아세트산(73mg 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 06mmol) 과 반응시켜 2-(3,4-디클로로페닐)-2-(이소부틸티오)-N-1,3-티아졸-2-일아세트아미드를 얻는다(72mg, 90%).
LCMS(m/z) : 375(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 0.94(d, 6H), 1.76(m, 1H), 2.44(m, 2H), 4.67(s, 1H), 7.06(d, 1H), 7.30(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.55(s, 1H), 11.54(br, 1H).
실시예 104
2-(3,4-디클로로페닐)-2-[(2-푸릴메틸)티오]-N-피리딘-2-일아세트아미드
2-브로모-2-(3,4-디클로로페닐)아세트산 메틸 에스테르(594mg, 2mmol)와 2-푸라닐메틸티올(274mg, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 C에 따라서 2-(2-푸라닐메틸티오)-2-(3,4-디클로로페닐)아세트산(482mg, 76%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(79mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노피리딘(56mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-(3,4-디클로로페닐)-2-[(2-푸릴메틸)티오]-N-피리딘-2-일아세트아미드를 얻는다(80mg, 82%).
LCMS(m/z) : 393(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 3.78(dd, 2H), 4.56(s, 1H), 6.24(dd, 2H), 7.07(t, 1H), 7.24(d, 1H), 7.30(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.49(s, 1H), 7.70(dd, 1H), 8.15(d, 1H), 8.26(dd, 1H), 9.14(br, 1H).
실시예 105
2-(3,4-디클로로페닐)-2-[(2-푸릴메틸)티오]-N-1,3-티아졸-2-일아세트아미드
THF중의 2-(2-푸라닐메틸티오)-2-(3,4-디클로로페닐)아세트산(79mg 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(60mg, 0.62mmol)과 반응시켜 2-(3,4-디클로로페닐)-2-[(2-푸릴메틸)티오]-N-1,3-티아졸-2-일아세트아미드를 얻는다(85mg, 85%).
LCMS(m/z) : 399(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 3.78(dd, 2H), 4.67(s, 1H), 6.14(s, 1H), 6.23(s, 1H), 7.02(d, 1H), 7.24(m, 2H), 7.37(m, 2H), 7.49(s, 1H), 11.41(br, 1H).
실시예 106
2-(4-메틸티오)-2-페닐-N-피리딘-2-일아세트아미드
α-브로모페닐아세트산 메틸 에스테르(458mg, 2mmol)와 4-메틸티오페놀(298mg, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 C에 따라서 2-(4-메틸페닐티오)-2-페닐아세트산(310mg, 60%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(65mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노피리딘(57mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-(4-메틸페닐티오)-2-페닐-N-피리딘-2-일아세트아미드를 얻는다(61mg, 72%).
LCMS(m/z) : 335(M + H)+
실시예 107
2-(3,4-디클로로페닐)-2-[(2-푸릴메틸)티오]-N-피리딘-2-일아세트아미드
2-브로모-2-(3,4-디클로로페닐)아세트산 메틸 에스테르(594mg, 2mmol), 4-클로로-벤젠티올(347mg, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 C에 따라서 2-(4-클로로페닐티오)-2-(3,4-디클로로페닐)아세트산(542g, 78%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(87g, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노피리딘(56mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-(3,4-디클로로페닐)-2-[(2-푸릴메틸)티오]-N-피리딘-2-일- 아세트아미드를 얻는다(85mg, 80%).
LCMS(m/z) : 423(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 4.88(s, 1H), 7.06-7.10(m, 1H), 7.24-7.27(m, 3H), 7.31-7.34(m, 2H), 7.42(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.69-7.73(m, 1H), 8.13(d, 1H), 8.27-8. 29(dd, 1H), 8.98(br, 1H).
실시예 108
2-[(4-플루오로페닐)티오]-N-피리딘-2-일-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
2-히드록시-2-(4-트리플루오로메틸페닐)아세트산 메틸 에스테르(860mg, 2.5mmol)와 4-플루오로벤젠티올(308mg, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 D에 따라서 2-(4-플루오로페닐티오)-2-(4-트리플루오로메틸페닐)아세트산(760mg, 92%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(165mg, 0.50mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노피리딘(56mg, 0.6mmol)과 반응시켜 고체로서 2-[(4-플루오로페닐)티오]-N-피리딘-2-일-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드를 얻는다(0.12g, 59%).
LCMS(m/z) : 408(M + 2H)+
실시예 109
2-[(4-플루오로페닐)티오]-N-1,3-티아졸-2-일-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
THF중의 2-(4-플루오로페닐티오)-2-(4-트리플루오로메틸페닐) 아세트산(165mg, 0.50mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(500mg, 0.5mmol)과 반응시켜 고체로서 2-[(4-플루오로페닐)티오]-N-1,3-티아졸-2-일-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-아세트아미드를 얻는다(93mg, 45%).
LCMS(m/z) : 414(M+2H)+
실시예 110
2-[(4-메틸페닐)티오]-N-1,3-티아졸-2-일-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
THF중의 2-(4-메틸페닐티오)-2-(4-트리플루오로메틸페닐)아세트산(160mg, 0.50mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노티아졸(0.50g, 0.50mmol) 과 반응시켜 2-[(4-메틸페닐)티오]-N-1,3-티아졸-2-일-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-아세트아미드를 얻는다(94mg, 45%).
LCMS(m/z) : 410(M + 2H)+
실시예 111
2-(4-플루오로페닐)-2-[(4-플루오로페닐)티오]-N-피리딘-2-일아세트아미드
2-히드록시-2-(4-플루오로페닐)아세트산 메틸 에스테르(368mg, 2mmol)와 4-플루오로벤젠티올(307mg, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 D에 따라서 2-(4-플루오로페닐티오)-2-(4-플루오로페닐)아세트산(400mg, 75%)을 제조한다. THF중의 이같은산(66mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노피리딘(56mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-(4-플루오로페닐)-2-[(4-플루오로페닐)티오]-N-피리딘-2-일아세트아미드를 얻는다(73mg, 82%).
LCMS(m/z) : 357(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 4.91(s, 1H), 6.95-7.08(m, 5H), 7.37-7.42(m, 4H), 7.70(m, 1H), 8.15(d, 1H), 8.27(d, 1H), 8.94(br, 1H).
실시예 112
2-(4-브로모페닐)-2-[(4-플루오로페닐)티오]-N-피리딘-2-일아세트아미드
2-히드록시-2-(4-브로모페닐)아세트산 메틸 에스테르(490mg, 2mmol)와 4-플루오로벤젠티올(307mg, 2.4mmol)로부터 일반적인 과정 D에 따라서 2-(4-플루오로페닐티오)-2-(4-브로모페닐)아세트산(593mg, 87%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(85mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노피리딘(56mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-(4-브로모페닐)-2-[(4-플루오로페닐)티오]-N-피리딘-2-일아세트아미드를 얻는다(88mg, 85%).
LCMS(m/z) : 419(M + 2H)+
실시예 113
2-(4-브로모페닐)-2-[(4-메틸페닐)티오]-N-피리딘-2-일아세트아미드
2-히드록시-2-(4-브로모페닐)아세트산 메틸 에스테르(490mg, 2mmol)와 4-메틸-벤젠티올(298mg, 2.4mmol)으로부터 일반적인 과정 D에 따라서 2-(4-메틸페닐티오)-2-(4-브로모페닐)아세트산(559mg, 83%)을 제조한다. THF중의 이같은 산(84mg, 0.25mmol)의 용액을 일반적인 과정 E에 따라서 2-아미노피리딘(56mg, 0.6mmol)과 반응시켜 2-(4-브로모페닐)-2-[(4-메틸페닐)티오]-N-피리딘-2-일아세트아미드를 얻는다(85mg, 82%).
LCMS(m/z) : 414(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 2.29(s, 3H), 4.90(s, 1H), 7.05(dd, 1H), 7.08(d, 2H), 7.31(d, 4H), 7.46(d, 2H), 7.68(t, 1H), 8.14(d, 1H), 8.28(d, 1H), 9.11(br, 1H).
실시예 114
N-[1-(4-클로로페닐)시클로펜틸]-N'-1,3-티아졸-2-일우레아
일반적인 과정 H에 따라서, 1-(4-클로로페닐)-1-시클로펜탄카르복실산(112mg, 0.5mmol)을 대응하는 산염화물로 변환하고 차례로 1-(4-클로로페닐)-1-시클로펜틸 이소시아네이트를 제공한다. 이같은 이소시아네이트를 2-아미노-티아졸(100mg, 1.0mmol)과 반응시켜 N-[1-(4-클로로페닐)시클로펜틸]-N'-1,3-티아졸-2-일우레아를 얻는다(115mg, 72%).
LCMS(m/z) : 322(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 1.83(m, 4H), 2.04(m, 2H), 2.30(m, 2H), 6.78(d, 1H), 7.25-7.36(m, 5H), 10.00(br, 2H).
실시예 115
N-[1-(4-클로로페닐)시클로펜틸]-N'-피리딘-2-일우레아
일반적인 과정 H에 따라서, 1-(4-클로로페닐)-1-시클로펜탄카르복실산(112mg, 0.5mmol)을 대응하는 산염화물로변환하여, 차례로 1-(4-클로로페닐)-1-시클로펜틸 이소시아네이트를 제공한다. 이같은 이소시아네이트를 2-아미노피리딘(94mg, 1.0mmol)과 반응시켜 N-[1-(4-클로로페닐)시클로펜틸]-N'-피리딘-2-일우레아를 얻는다(108mg, 68%).
LCMS(m/z) : 316(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.80-1.92(m, 4H), 2.02-2.09(m, 2H), 2.36-2.40(m, 2H), 6.32(d, 1H), 6.83(dd, 1H), 7.25(m, 2H), 7.41(m, 2H), 7.49(m, 1H), 8.12(d, 1H), 8.87(br, 1H), 9.94(br, 1H).
실시예 116
N-[1-(4-클로로페닐)시클로헥실]-N'-1,3-티아졸-2-일우레아
일반적인 과정 H에 따라서, 1-(4-클로로페닐)-1-시클로헥산카르복실산(119mg, 0.5mmol)을 대응하는 산염화물로 변환하여, 차례로 1-(4-클로로페닐)-1-시클로헥실 이소시아네이트를 제공한다. 이같은 이소시아네이트를 2-아미노티아졸(100mg, 1.0mmol)과 반응시켜 N-[1-(4-클로로페닐)시클로헥실]-N'-1,3-티아졸-2-일우레아를 얻는다(104mg, 62%).
LCMS(m/z) : 336(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 1.28(m, 1H), 1.57-1.76(m, 7H), 2.26(d, 2H), 6.80(d, 1H), 7.24-7.34(m, 5H), 10.00(br, 2H).
실시예 117
N-[1-(4-클로로페닐)시클로헥실]-N'-피리딘-2-일우레아
일반적인 과정 H에 따라서, 1-(4-클로로페닐)-1-시클로헥산카르복실산(119mg, 0.5mmol)을 대응하는 산염화물로 변환하여, 차례로 1-(4-클로로페닐)-1-시클로헥실 이소시아네이트를 제공한다. 이같은 이소시아네이트를 2-아미노피리딘(94mg, 1.0mmol)와 반응시켜 N-[1-(4-클로로페닐)시클로헥실]-N'-피리딘-2-일우레아를 얻는다(106mg, 65%).
LCMS(m/z) : 330(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 1.27(m, 1H), 1.67-1.80(m, 7H), 2.38(m, 2H), 6.30(br, 1H), 6.87(m, 1H), 7.25-7.41(m, 4H), 7.51(d, 1H), 8.17(s, 1H), 8.40(br, 1H), 10.09(br, 1H).
실시예 118
1-(3-벤질옥시페닐)-1-i-부틸-3-(티아졸-2-일)우레아
표제 화합물을 제공하기 위해, (3-벤질옥시페닐)-i-부틸아민(25mg, 0.1mmol)으로부터 일반적인 과정 X에 따라서 1-(3-벤질옥시페닐)-1-i-부틸-3-(티아졸-2-일)우레아(27mg, 70.9%)를 제조한다.
LCMS(m/z) : 382(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 1.00(d, 6H), 2.21(d, 2H), 2.36(s, 2H), 3.02(m, 1H), 6.84(d, 1H), 7.09(m, 2H), 7.16(t, 1H), 7.24(s, 1H), 7.25(m, 4H), 7.57(d, 1H), 7.96(d, 1H), 8.23(br, 1H).
실시예 119
1-(3,4-디클로로페닐)-1-i-부틸-3-(티아졸-2-일)우레아
표제 화합물을 제공하기 위해, (3,4-디클로로페닐)-i-부틸 아민(20mg,0.1mmol)으로부터 일반적인 과정 X에 따라서 1-(3,4-디클로로페닐)-1-i-부틸-3-(티아졸-2-일)우레아(24mg, 70%)를 제조한다.
LCMS(m/z) : 344(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 0.97(d, 6H), 1.85(m, 1H), 3.59(d, 2H), 7.16(s, 1H), 7.28(d, 2H), 7.42(dd, 1H), 7.56(d, 1H), 8.80(br, 1H).
실시예 120
1-(4-플루오로페닐)-1-n-펜틸-3-(티아졸-2-일)우레아
표제 화합물을 제공하기 위해, (4-플루오로페닐) n-펜틸아민(18mg, 0.1mmol)로부터 일반적인 과정 X에 따라서 1-(4-플루오로페닐)-1-n-펜틸-3-(티아졸-2-일)우레아(24mg, 74.9%)를 제조한다.
LCMS(m/z) : 308(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 0.87(t, 3H), 1.30(m 4H), 1.58(m, 2H), 3.71(t, 2H), 6.87(d, 1H), 7.24(m, 4H), 7.29(d, 1H), 7.60(br, 1H).
실시예 121
1-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-1-(3,4-디클로로벤질)-3-(티아졸-2-일)우레아
표제 화합물을 제공하기 위해, N-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-N-(3,4-디클로로벤질)아민(30mg, 0.1mmol)으로부터 일반적인 과정 X에 따라서 1-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-1-(3,4-디클로로벤질)-3-(티아졸-2-일)우레아(29mg, 66.5%)를 제조한다.
LCMS(m/z) : 436(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 4.43(s, 2H), 4.53(s, 2H), 5.96(s, 2H), 6.76(d, 1H), 6.84(s, 1H), 7.19(s, 1H), 7.31(d, 2H), 7.40(d, 2H), 8.38(d, 1H), 9.73(br, 1H).
실시예 122
1-(4-플루오로페닐)-1-시클로펜틸-3-(티아졸-2-일)우레아
표제 화합물을 제공하기 위해, 4-플루오로페닐 시클로펜틸 아민(18mg, 0.1mmol)으로부터 일반적인 과정 X에 따라서 1-(4-플루오로페닐)-1-시클로펜틸-3-(티아졸-2-일)우레아(19mg, 62.2%)를 제조한다.
LCMS(m/z) : 306(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.25(m, 4H), 1.55(m, 2H), 1.96(m, 2H), 4.85(p, 1H), 6.85(d, 1H), 7.19(m, 2H), 7.25(m, 2H), 7.67(br, 1H), 8.18(d, 1H).
실시예 123
1-(3,4-디클로로벤질)-1-[에틸-(2-티오펜)]-3-(티아졸-2-일)우레아
표제 화합물을 제공하기 위해, 3,4-디클로로벤질[2-(2-티에닐)에틸]아 민(28mg, 0.1mmol)로부터 일반적인 과정 X에 따라서 1-(3,4-디클로로벤질)-1-[2-(2-티에닐)에틸]-3-(티아졸-2-일)우레아(33mg, 80.3%)를 제조한다.
LCMS(m/z) : 412(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 3.10(t, 2H), 3.62(t, 2H), 4.45(s, 2H), 6.84(dd, 2H), 6.94(m, 1H), 7.15(t, 1H), 7.29(d, 1H), 7.38(s, 1H), 7.40(m, 1H), 8.02(d, 1H), 9.74(br, 1H).
실시예 124
1-(3,4-디클로로벤질)-1-i-부틸-3-(티아졸-2-일) 우레아
표제 화합물을 제공하기 위해, 3,4-디클로로벤질 i-부틸아민(23mg, 0.1mmol)으로부터 일반적인 과정 X에 따라서 1-(3,4-디클로로벤질)-1-i-부틸-3-(티아졸-2-일)우레아(26mg, 72.2%)를 제조한다.
LCMS(m/z) : 358(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 0.92(d, 6H), 2.03(m, 1H), 3.11(d, 2H),4.59(s, 2H), 6.88(d, 1H), 7.08(dd, 1H), 7.32(m, 2H), 7.41(d, 1H), 8.66(br, 1H).
실시예 125
1-(4-플루오로페닐)-1-시클로헥실메틸-3-(티아졸-2-일)우레아
표제 화합물을 제공하기 위해, 시클로헥실메틸 4-플루오로페닐 아민(21mg, 0.1mmol)으로부터 일반적인 과정 X에 따라서 1-(4-플루오로페닐)-1-시클로헥실메틸-3-(티아졸-2-일)우레아(20mg, 60%)를 제조한다.
LCMS(m/z) : 334(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.06(m, 2H), 1.17(m, 4H), 1.52(m, 1H), 1.71(m, 4H), 3.59(d, 2H), 6.86(d, 1H), 7.18(d, 1H), 7.24-7.31(m, 4H), 7.64(br, 1H).
실시예 126
1-(3-클로로펜에틸)-1-i-부틸-3-(티아졸-2-일) 우레아
표제 화합물을 제공하기 위해, (3-클로로펜에틸) i-부틸아민(20mg, 0.1mmol)으로부터 일반적인 과정 X에 따라서 1-(3-클로로펜에틸)-1-i-부틸-3-(티아졸-2-일)우레아(22mg, 65.3%)를 제조한다.
LCMS(m/z) : 338(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 0.92(d, 6H), 1.99(m, 1H), 2.90(t, 2H), 3.02(d, 2H), 3.56(t, 2H), 6.87(d, 1H), 7.11(s, 1H), 7.21(d, 2H), 7.23(s, 1H), 7.34(d, 1H), 8.31(br, 1H).
실시예 127
1-(2-에톡시벤질)-1-i-부틸-3-(티아졸-2-일)우레아
표제 화합물을 제공하기 위해, (2-에톡시페닐) i-부틸아민(20mg, 0.1mmol)으로부터 일반적인 과정 X에 따라서 1-(2-에톡시페닐)-1-i-부틸-3-(티아졸-2-일)우레아(23mg, 69%)를 제조한다.
LCMS(m/z) : 320(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 0.94(d, 6H), 1.48(t, 3H), 2.11(m, 1H), 3.28(d, 2H), 4.17(q, 2H), 4.53(s, 2H), 6.83(d, 1H), 6.92(dd, 1H), 7.20(d, 1H), 7.23(s, 1H), 7.31(m, 2H), 8.76(br, 1H).
실시예 128
1-(4-플루오로페닐)-1(4-테트라히드로티오피라닐)-3-(티아졸-2-일)우레아
표제 화합물을 제공하기 위해, 4-플루오로페닐 4-테트라히드로티아피라닐 아민(21mg, 0.1mmol)으로부터 일반적인 과정 X에 따라서 1-(4-플루오로페닐)-1-(4-테트라히드로티아피라닐)-3-(티아졸-2-일)우레아(25mg, 73.7%)를 제조한다.
LCMS(m/z) : 338(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.49(m, 2H), 2.20(d, 2H), 2.65(d, 2H),2.84(2H), 4.51(m, 1H), 6.86(d, 1H), 7.19(d, 2H), 7.21(d, 1H), 7.25(d, 2H), 7.46(br, 1H).
실시예 129
1-(3,4-디클로로벤질)-1-시클로헥실메틸-3-(티아졸-2-일)우레아
표제 화합물을 제공하기 위해, N-(3,4-디클로로벤질)-N-(시클로헥실메틸)아민(26mg, 0.1mmol)으로부터 일반적인 과정 X에 따라서 1-(3,4-디클로로벤질)-1-시클로헥실메틸-3-(티아졸-2-일)우레아(30mg, 75.6%)를 제조한다.
LCMS(m/z): 398(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 0.92(m, 2H), 1.16-1.23(m, 3H), 1.69-1.74(m, 6H), 3.11(d, 2H), 4.58(s, 2H), 6.88(d, 1H), 7.10(d, 1H), 7.30(d, 2H), 7.32(s, 1H), 8.58(br, 1H).
실시예 130
1-(3-메틸피리딘)-1-(시클로헥실메틸)-3-(티아졸-2-일)우레아
표제 화합물을 제공하기 위해, N-(3-피리디닐메틸)-N-(시클로헥실메틸) 아민(20mg, 0.1mmol)으로부터 일반적인 과정 X에 따라서 1-(3-피리디닐메틸)-1-시클로헥실메틸-3-(티아졸-2-일)우레아(26mg, 78.8%)를 제조한다.
LCMS(m/z) : 331(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.25(m, 4H), 1.56(m, 6H), 1.74(m, 1H), 2.17(d, 2H), 4.63(s, 2H), 6.88(d, 1H), 6.93(d, 1H), 7.29(s, 1H), 7.34(d, 1H), 7.66(d, 1H), 8.54(d, 1H), 9.45(br, 1H).
실시예 131
1-(2-에톡시벤질)-1-시클로헥실메틸-3-(티아졸-2-일)우레아
표제 화합물을 제공하기 위해, N-(2-에톡시벤질)-N-(시클로헥실메틸) 아민(24mg, 0.1mmol)로부터 일반적인 과정 X에 따라서 1-(2-에톡시벤질)-1-시클로헥실메틸-3-(티아졸-2-일)우레아(29mg, 77.7%)를 제조한다.
LCMS(m/z) : 374(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 0.98(m, 2H), 1.16-1.26(m, 2H), 1.49(t, 3H), 1.64(m, 1H), 1.68-1.84(m, 6H), 3.28(d, 2H), 4.14(q, 2H), 4.53(s, 2H), 6.84(d, 1H), 6.94(dd, 1H), 7.21(d, 1H), 7.24(s, 1H), 7.29(d, 2H), 8.82(br, 1H).
실시예 132
1-(3,4-디클로로벤질)-1-시클로펜틸-3-(티아졸-2-일)우레아
표제 화합물을 제공하기 위해, N-(3,4-디클로로벤질)-N-시클로펜틸 아민(24mg, 0.1mmol)으로부터 일반적인 과정 X에 따라서 1-(3,4-디클로로벤질)-1-시클로펜틸-3-(티아졸-2-일)우레아(25mg, 67.8%)를 제조한다.
LCMS(m/z) : 370(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.29(m, 2H), 1.48-166(m, 4H), 1.92(m, 2H), 3.12(m, 1H), 4.48(s, 2H), 6.87(d, 1H), 7.01(dd, 1H), 7.31(d, 1H), 7.38(d, 1H), 7.42(s, 1H), 8.76(br, 1H).
실시예 133
1-(2-에톡시벤질)-1-시클로펜틸-3-(티아졸-2-일)우레아
표제 화합물을 제공하기 위해, N-(2-에톡시벤질)-N-시클로펜틸아민(21mg, 0.1mmol)으로부터 일반적인 과정 X에 따라서 1-(2-에톡시벤질)-1-시클로펜틸-3-(티아졸-2-일)우레아(26mg, 75.3%)를 제조한다.
LCMS(m/z) : 346(M + H)+.
실시예 134
1-(3,4-디클로로벤질)-1-(4-테트라히드로피라닐)-3-(티아졸-2-일)우레아
표제 화합물을 제공하기 위해, N-(3,4-디클로로벤질)-N-(4-테트라히드로피라닐)아민(25mg, 0.1mmol)으로부터 일반적인 과정 X에 따라서 1-(3,4-디클로로벤질)-1-(4-테트라히드로피라닐)-3-(티아졸-2-일)우레아(31mg, 80.5%)를 제조한다.
LCMS(m/z) : 386(M + H)+.
실시예 135
1-(3,4-디클로로벤질)-1-(4-테트라히드로티아피라닐)-3-(티아졸-2-일)우레아
표제 화합물을 제공하기 위해, N-(3,4-디클로로벤질)-N-(4-테트라히드로티아피라닐)아민(28mg, 0.1mmol)으로부터 일반적인 과정 X에 따라서 1-(3,4-디클로로벤질)-1-(4-테트라히드로티아피라닐)-3-(티아졸-2-일)우레아(33mg, 82.3%)를 제조한다.
LCMS(m/z) : 402(M + H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.25(m, 2H), 1.74(m, 4H), 2.04(m, 2H), 4.25(m, 1H), 4.51(s, 2H), 6.85(d, 1H), 7.07(dd, 1H), 7.24(s, 1H), 7.34(d, 1H), 7.42(d, 1H), 8.45(br, 1H).
실시예 136
1-(3-클로로펜에틸)-1-(4-테트라히드로티아피라닐)-3-(티아졸-2-일)우레아
표제 화합물을 제공하기 위해 N-(3-클로로펜에틸)-N-(4-테트라히드로티아피라닐)아민(26mg, 0.1mmol)으로부터 일반적인 과정 X에 따라서 1-(3-클로로펜에틸)-1-(4-테트라히드로티아피라닐)-3-(티아졸-2-일)우레아(25mg, 65.3 %)를 제조한다.
LCMS(m/z) : 382(M+ 1)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 1.24(m, 2H), 1.87(t, 2H), 2.63-2.75(m, 4H), 2.89(t, 2H), 3.47(t, 2H), 4.08(m, 1H), 6.87(d, 1H), 7.08(dd, 1H), 7.18(s, 1H), 7.20-7.23(m, 2H), 7.30(d, 1H), 9.14(br, 1H).
실시예 137
1-(4-플루오로페닐)-1-i-부틸-3-(티아졸-2-일)우레아
표제 화합물을 제공하기 위해, N-(4-플루오로페닐)-N-i-부틸아민(16mg, 0.1mmol)으로부터 일반적인 과정 X에 따라서 1-(4-플루오로페닐)-1-(i-부틸)-3-(티아졸-2-일)우레아(19mg, 64.8%)를 제조한다.
LCMS(m/z) : 294(M + 1)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 0.96(d, 6H), 2.82(m, 1H), 4.13(d, 2H), 6.83(d, 1H), 6.89(dd, 1H), 7.17(d, 1H), 7.22(d, 1H), 7.24(d, 1H), 7.29(d, 1H), 8.28(br, 1H).
실시예 138
2-시클로펜틸-1-(3,4-디클로로페닐)에틸피리딘-2-일 카르바메이트
DCM(50ml)중의 시클로펜틸아세트산(0.64g, 5.00mmol)의 용액에 N,O-디메틸히드록실아민히드로클로라이드(0.80g. 5.00mmol)와 트리에틸아민(0.696ml, 5.00mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한다. DCC(1.03g, 5.00mmol)을 용액에 첨가한다. 다음으로 3시간 뒤 용액을 진공 농축하고, 잔여물을 최소량의 아세톤에 현탁하고, 불용성의 백색 고체를 여과하여 제거한다. 여과액을 마를때까지 증발시킨다. 용리액으로서 헥산-에틸 아세테이트(95:5 내지 70:30)를 갖는 실리카겔크로마토그래피로 백색 고체로서 N,O-디메틸시클로펜틸아미드를 제공한다(0.72g, 84.2%).
LC-MS: m/z 172(M+1)+.
THF(25ml)중의 금속성 마그네슘(0.073g, 3.00mmol)을 1-브로모-3,4-디클로로벤젠(0.565g, 2.50mmol)으로 처리한다. 촉매량의 요오드(0.005g)를 첨가하고, 오렌지색이 사라질때까지 용액을 실온에서 교반한다. N,O-디메틸시클로펜틸아미드 (0.43g, 2.50mmol)를 반응 혼합물에 첨가한다. 4시간 후 혼합물을 수성 워크업에 제공한다. 진공 농축으로 오일로서 1-(3,4-디클로로페닐)-2-시클로펜틸에탄올을 제공한다(0.613g. 94.5%).
DCM(10ml)중의 1-(3,4-디클로로페닐)-2-시클로펜틸에탄올(0.259g, 1.0mmol)을 -20℃에서 TEA(0.2ml, 1.50mmol)와 포스겐(0.75ml, 1.50mmol, 20% 톨루엔중)으로 처리한다. 3시간 후 과량의 포스겐과 트리에틸아민으로 진공중 제거하여 오일로서 원하는 생성물 1-(3,4-디클로로페닐) 2-시클로펜틸에틸 클로로포르메이트(0.25g, 77.6%)를 제공한다.
DCM(5ml)중의 1-(3,4-디클로로페닐)-2-시클로펜틸에틸 클로로포르메이트(0.16g, 0.50mmol)의 용액에 DIEA(0.17ml, 1.0mmol)와 2-아미노피리딘(0.047g, 0.5mmol)을 첨가한다. 혼합물을 수성 워크업에 제공한다. 진공 농축으로 오일로서 2-시클로-펜틸-1-(3,4-디클로로페닐)에틸피리딘-2-일카르바메이트를 제공한다(0.153g, 80.9%).
LC-MS: m/z 379(M+1)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 1.12-1.24(m, 2H), 1.50-1.54(m, 4H), 1.58(m, 2H), 1.76-1.83(m, 2H), 2.55(m, 1H), 5.62(t, 1H), 6.95(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.38(s, 1H), 7.41(m, 2H), 7.45(d, 1H), 8.00(d, 1H), 9.46(br, 1H).
실시예 139
2-시클로펜틸-1-(3,4-디클로로페닐)에틸 1,3-티아졸-2-일카르바메이트
1-(3,4-디클로로페닐)-2-시클로펜틸에탄올로부터 일반적인 과정 T에 따라서 1-(3,4-디클로로페닐)-2-시클로펜틸에틸클로로포르메이트(0.16g, 0.50mmol)를 합성한다. 2-아미노티아졸을 사용하여 클로로포르메이트를 일반적인 과정 U을 실시하여 오일로서 2-시클로펜틸-1-(3,4-디클로로페닐)에틸 1,3-티아졸-2-일카르바메이트를 제공한다(0.175g, 90.9%).
LC-MS: m/z 385(M+1)+
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 0.94-1.12(m, 2H), 1.46-1.60(m, 6H), 1.70-1.82(m, 2H), 2.51(m, 1H), 4.64(t, 1H), 7.12(d, 1H). 7.42(d, 1H), 7.94(d, 1H), 8.30(d, 1H), 8.54(dd, 1H), 9.62(br, 1H).
실시예 140
(2-[3-시클로헥실-2-(4-메톡시페녹시)프로피오닐아미노]티아졸-4-일)아세트산
단계 A:
2-브로모-3-시클로헥실프로피오닐클로라이드의 제조
3-시클로헥실프로피온산(14.9g, 95.7mmol)을 CCl4(15ml)에 용해시키고, SOCl2(27.6ml, 382.9mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 30분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각하고, 미세하게 분쇄된 N-브로모숙신이미드(20.4g, 114.8mmol)를 연속하여 첨가하고, 다음으로 추가의 CCl4(75ml)를 첨가하고, 마지막으로 48% 브롬화수소 15방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 10분 동안 가열하고, 다음으로 반응의 색이 밝은 노란색이 될 때까지(약 2시간) 85℃에서 가열하였다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매와 과량의 티오닐클로라이드를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 흡인 여과하고, 고체를 CCl4(2x30ml)로 세척하였다. 용매를 제거하고 잔여 오일을 단거리 컬럼을 사용하여 증류하여 오일을 제공하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 4.43(t, 1H) ; 1.85(m, 2H); 1.65(m, 5H); 1.36(m, 1H) ; 1.14(m, 3H); 0.92(m, 2H).
단계 B:
[2-(2-브로모-3-시클로헥실프로피오닐아미노)티아졸-4-일]아세트산 에틸 에스테르의 제조
상기 2-브로모-3-시클로헥실프로피오닐클로라이드(1.0g, 3.94mmol)를 THF(15ml)에 용해시키고, 에틸 2-아미노-4-티아졸아세테이트(1.5g, 7.9mmol)를 첨가하고, O/N 세워둔다. 추가의 THF(20ml)를 첨가하고 반응 혼합물을 여과하였다.여과액을 진공 증발시켜 노란색의 오일을 제공하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) : 선택된 데이터 δ 12.59(s, 1H) ; 7.07(s, 1H) ; 4.71(t, 3H); 4.09(t, 2H); 3.70(s, 2H); 1.18(t, 3H).
HPLC-MS(방법 B): m/z = 405(M+1); Rt= 4.61분.
단계 C:
[2-(3-시클로헥실-2-(4-메톡시페녹시)프로피오닐아미노)티아졸-4-일]아세트산 에틸 에스테르의 제조
상기 [2-(2-브로모-3-시클로헥실프로피오닐아미노)티아졸-4-일)아세트산 에틸 에스테르(0.3g, 0.74mmol)를 DMF(10ml)에 용해시키고, 포타슘 카보네이트(0.51g, 3.72mmol)를 첨가하고 4-메톡시페놀(0.28g, 2.23mmol)을 첨가하고, 50℃에서 약 15분 동안 세워둔 후, 다음으로 반응 혼합물을 75℃에서 O/N 세워두었다. 반응-혼합물을 물(30ml)에 붓고, EtOAc(50ml)로 추출하고, 다시 물(3x15ml)로 세척하였다.
용매를 진공중 제거하여 갈색의 오일을 제공하고, 이를 Waters Deltprep4000(20---> 90% CH3CN 40분., 20ml/분., Rt=35분 용매 A=물, 용매 B=CH3CN, 용매 C=0.5% TFA/물)로 정제하였다.
HPLC-MS(방법 B): m/z = 447(M+1); Rt= 4.92분
단계 D:
상기 [2-(3-시클로헥실-2-(4-메톡시페녹시)프로피오닐아미노)티아졸-4-일]아세트산 에틸 에스테르(0.05g, 0.11mmol)을 EtOH(5ml)에 용해시키고, NaOH(1N, 1ml)을 첨가하고, 반응-혼합물을 2시간동안 세워두웠다. 용매를 진공중 증발시키고, 물(5ml)을 첨가하고, 1N HCl로 pH를 조정하여 산성화하였다. 결과로 얻은 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 오븐에서 건조하여 표제 화합물을 제공하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) : 선택된 데이터 δ 12.51(s, 1H); 12.41(s, 1H); 6.98(s, 1H) ; 6.84(s, 4H); 4.85(m, 1H); 3.67(s, 3H); 3.60(s, 2H);
HPLC-MS(방법 B): m/z = 419(M+1); Rt= 4.74분
실시예 141
1-시클로펜틸메틸-1-(3,4-디클로로-페닐)-3-티아졸-2-일-우레아
3,4-디클로로아닐린(16.1g, 100mmol)을 둥근 바닥 플라스크내 건조 THF(200ml)중에 용해시키고, 다음으로 시클로펜틸카르복시알데히드(9.81g, 100mmol)를 용액에 첨가하고, 실온에서 10분동안 교반한다. 모레큘러 시브(4g, 4Å)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(21.1g, 200mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간동안 교반하였다. 다음으로 반응 혼합물을 실리카겔을 통해 여과하고, 포화 중탄산나트륨(200ml)으로 세척하고, 에틸 아세테이트(3x200ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 건조하고(황산 나트륨), 여과하고, 진공 농축하여 오일로서 N-시클로펜틸메틸-3,4-디클로로아닐린을 제공하였다(23.8g, 98.7%)(LC-MS: m/z = 245(M+1), Rt= 2.92분).
N-시클로펜틸메틸-3,4-디클로로아닐린(1.21g, 5.00mmol)을 건조 DCM(25ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(1.4ml, 10.0mmol)을 용액에 첨가한다. 다음으로 트리포스겐(2.97g, 10.0mmol)을 -20℃에서 첨가하고, 결과로 얻은 혼합물을 교반하고 3시간내에 25℃로 따뜻하게 데웠다. 실온으로까지 데우는 동안, 2-아미노티아졸(0.50g, 5.0mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 12시간동안 교반한다. 출발 물질을 소비에 따라서, 이어서 TLC 및 LC-MS하고, 혼합물을 물(50ml)로 세척하고 에틸 아세테이트(3x50ml)로 추출한다. 유기 추출물을 조합하고, 건조하고(황산 나트륨), 여과하고, 진공 농축하여 옅은 노란색의 고체로서 1-시클로펜틸-1-(3,4-디클로로-페닐)-3-티아졸-2-일-우레아를 제공한다(1.42g, 76.5%).
LC-MS: m/z 371(M+1)+
실시예 142
1-시클로펜틸-1-(3,4-디클로로-페닐)-3-티아졸-2-일-우레아
나트륨 트리아세톡시보로히드리드(5.3g, 25.0mmol)을 75ml 1,2-디클로로에탄중의 3,4-디클로로아닐린(1.62g, 10.0mmol), 시클로펜타논(1.80ml, 20.0mmol) 및 아세트산(3.4ml, 60.0mmol)의 교반용액에 배치 첨가한다. 결과로 얻은 현탁물을 25℃에서 48시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 수성 중탄산나트륨과 에틸 아세테이트로 수성 워크업에 제공한다. 조합된 유기 추출물을 건조하고 진공 농축하여 N-시클로펜틸-3,4-디클로로아닐린을 제공하며, 이를 추가의 정제없이 사용한다.
카르보닐디이미다졸(178mg, 1.1mmol)을 N-시클로펜틸-3,4-디클로로아닐린(230mg, 1.0mmol)의 THF 용액에 첨가한다. 혼합물을 25℃에서 1시간동안 교반한 후, 2-아미노티아졸(100mg, 1.0mmol)을 첨가한다. 다음으로 반응을 25℃에서 16시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 1-시클로펜틸-1-(3,4-디클로로-페닐)-3-티아졸-2-일-우레아를 제공한다(30mg, 10% 수율).
LC-MS: m/z 379(M + 1)+
실시예 143
1-(3,4-디클로로-페닐)-1-프로필-3-티아졸-2-일-우레아
2-아미노티아졸(5.0g, 50.0mmol)을 DCE(20ml)에 용액시키고, 다음으로 고체 지지된 2-(4-포르밀-3-메톡시페녹시)에틸 폴리스티렌(6.9g, 10.0mmol, 부하: 1.46mmol/g)을 용액에 첨가하고 30분 동안 교반한다. 아세트산(2.1ml, 5.0mmol)을 혼합물에 첨가하고 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(10.56g, 50.0mmol)를 첨가한다. 수지 혼합물을 16시간동안 실온에서 흔들고, 다음으로 DMF/메탄올/DCM로 3사이클 세척한다. 다음으로 수지를 진공 건조하여 고체-지지된 2-아미노티아졸을 제공한다.
대응하는 상기 고체-지지된 출발 물질 2-아미노티아졸일-N-2-(3-메톡시벤질옥시)에틸 폴리스티렌(5.0g, 7.3mmol)을 DCM(25ml) 및 디이소프로필에틸아민(7.63 ml, 43.8mmol)의 존재하에서 트리포스겐(5.30g, 17.8mmol)으로 처리한다. 다음으로 고체 지지체에 대한 생성물을 DCM로 세척한다. 다음으로 수지를 진공 건조하여 대응하는 카르바밀클로라이드 N[2-(3-메톡시벤질옥시)에틸 폴리스티렌-2-아미노티아졸일클로라이드를 제공한다.
대응하는 카르바밀클로라이드 수지(1.0g, 1.46mmol)를 DCE(25ml) 및 디이소프로필에틸아민(2.54ml, 14.6mmol)의 존재하에서 3,4-디클로로아닐린(1.17g,7.30mmol)로 처리한다. 다음으로 고체 지지체에 대한 생성물을 DMF/메탄올/DCM로 3사이클 세척하고, 진공 건조하여 대응하는 우레아 N[2-(3-메톡시벤질옥시)에틸폴리스티렌-2-아미노티아졸일-N'-3,4-디클로로페닐우레아를 제공한다.
대응하는 우레아(N[2-(3-메톡시벤질옥시)에틸폴리스티렌-2-아미노티아졸일-3,4-디클로로페닐우레아)(0.117g, 0.73mmol)에 포타슘 t-부톡시드(3.65ml, 3.65mmol, THF중 1M 용액)을 첨가한다. 수지 혼합물을 1시간동안 실온에서 흔들고, 다음으로 1-브로모프로판(0.332ml, 3.65mmol)을 수지 혼합물에 첨가하고 16시간동안 흔든다. 다음으로 고체 지지체에 대한 생성물을 DMF/메탄올/DCM으로 3사이클 세척하고, 진공 건조하여 대응하는 프로필화된 우레아 N[2-(3-메톡시벤질옥시)에틸 폴리스티렌-2-아미노티아졸일, N'-(3,4-디클로로페닐)-N'-프로필우레아를 제공한다.
다음으로 고체 지지체를 절단하기 위해, 대응하는 상기 우레아를 TFA(5ml, 5% DCM 용액)로 처리하고 옅은 노란색의 고체로서 표제 화합물 1-(3,4-디클로로-페닐)-1-프로필-3-티아졸-2-일-우레아를 제공한다(0.163g. 67.9%).
LC-MS: m/z 331(M+1)+
생물학적 분석
글루코키나아제 활성도 분석(I)
글루코키나아제에 대한 화합물 활성화를 결정하기 위해 글루코키나아제 활성도를 글루코스 6-포스페이트 탈수소효소와 분광학적으로 결합시켜 분석하였다. 최종 분석은 50mM Hepes, pH 7.1, 50mM KCl, 5mM MgCl2, 2mM 디티오트레이톨, 0.6mM NADP, 1mM ATP, 0.195μM G-6-P 탈수소효소(Sigma사제), 15nM 재조합 인간 글루코키나아제을 함유한다. 글루코키나아제는 N-말단 His-표지((His)8-VEQILA......Q466)로 N-말단에서 절단된 인간 간 글루코키나아제이며, 간 추출 GK와 비슷한 효소 활성도를 갖는 용해성 단백질로서 E. coli에서 발현된다. 이 글루코키나아제는 인간 간으로부터의 작은 접합 변형체이다(Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.88,7294-7297(1991). 서술한 바와 같이, 표준 과정에 따라, 유전자를 N-말단에서 그리고 His-표지((His8)-VEQILA......Q466)으로 절단한다. 절단된 형태는 간에서의 GK 변형체 및 이자 글루코키나아제 둘 모두를 나타내며, 아미노산 서열은 제 1의 15개의 아미노산 N-말단에서 아래로 완전히 보전된다. 단백질은 T7 프로모터의 제어하에서E. coliBL21 DE3내 용해성 단백질로서 발현된다. His-표지된 N-말단에서 절단된 재조합 글루코키나아제의 효소 활성도는 간 추출된 GK와 비슷하다. His-표지된 인간 글루코키나아제(hGK)의 정제는 다음과 같이 실행된다: 50ml 배지로부터의 E. coli 세포 펠렛을 0.25mg/ml 리소자임 및 50μg/ml 나트륨 아지드를 첨가하면서 5ml 추출 완충액 A(25mM HEPES, pH 8.0, 1mM MgCl2, 150mM NaCl, 2 mM 메르캅토에탄올)에 재현탁한다. 실온에서 5분 뒤, 5ml의 추출 완충액 B(1.5M NaCl, 100mM CaCl2, 100mM MgCl2, 0.02mg/ml DNase 1, 프로테아제 억제제 정제: 완충액 20ml당 정제 1)를 첨가한다. 다음으로 추출물을 15.000g에서 30분 동안 원심분리한다. 결과로 얻은 상층액을 Ni2+로 하전된 1ml 금속 킬레이트 친화 크로마토그래피(MCAC) 컬럼에 부하한다. 컬럼을 20mM 이미다졸을 함유하는 2부피의 완충액 A로 세척하고, 이어서 결합된 his-표지된 hGK를 완충액 A중의 20 내지 500mM 이미다졸에 대한 20분 기울기를 사용하여 용출한다. 분획물들을 SDS-겔 전기영동을 사용하여 실험하고 hGK(MW: 52KDa)를 함유하는 분획물들을 풀링한다. 최종 연마 및 완충액 교환을 위해 최종적으로 겔 여과 단계를 사용한다. hGK를 함유하는 분획물들을 Superdex 75(16/60) 겔 여과 컬럼에 부하하고, 완충액 B(25mM HEPES, pH 8.0, 1mM MgCl2, 150mM NaCl, 1mM 디티오트레이톨)로 용출시킨다. 정제된 hGK를 SDS-겔 전기 영동 및 MALDI 질량 분광법으로 시험하고, 동결전 최종적으로 20% 글리세롤을 첨가한다. 50ml E. coli 배양으로부터의 수율은 일반적으로 대략 2-3mg hGK이며 순도 > 90%를 갖는다.
시험될 화합물을 최종 2.5% DMSO 농도로, 원하는 농도의 화합물, 예를 들면 50μM을 제공하기에 충분한 양으로 웰에 첨가한다. 글루코스를 2 mM의 최종 농도로 첨가한 후 반응을 시작한다. 분석은 96-웰 UV 플레이트를 사용하며, 사용된 최종 분석 부피는 200μl/웰이다. 플레이트를 25℃에서 5분 동안 인큐베이팅하고, 5분 동안 매 30초마다 SpectraMax에서 340nm에서 동력학을 측정한다. 각 화합물에 대한 결과를, 글루코키아나제 효소가 없고 화합물이 없는 "공시험"으로부터 뺀 후, 화합물이 없는 분석에서의 글루코키나아제 효소의 활성화와 비교하여 글루코키나아제 활성도에 대한 배수 활성화로서 나타낸다. 각 실시예의 화합물을 이 분석에서 글루코키나아제의 활성화를 나타낸다. 30μM 이하의 농도에서 화합물이 없는 분석에서의 결과보다 1.3배 더 높은 글루코키나아제 활성도를 제공하는 화합물은, 글루코키나아제의 활성제라고 생각된다.
발명은 그 임의의 바람직한 구체예들을 참조하여 설명되고 예시되었지만, 본 발명의 취지 및 범위를 벗어남 없이 여러가지 변경, 변형 및 대체가 그 안에서 이루어질 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 여기에서 설정된 바람직한 투여량 이외의 유효한 투여량이 글루코키나아제-결핍 관련 병(들)에 대해 치료될 포유동물의 반응에서의 변이의 결과로서 적용될 수도 있다. 마찬가지로, 관찰된 특이적 약리적 반응은, 제제의 종류 및 사용된 투여 방식뿐만 아니라, 선택된 특정의 활성 화합물 또는 약제학적 담체의 존재에 따라서 및 의존하여 달라질 수도 있으며, 결과들에서의 그같은 기대된 변이 및 차이는 본 발명의 목적 및 실행에 따라서 예상된다.

Claims (136)

  1. 카르복사미드 또는 술폰아미드에 관해 각각 알파, 베타 또는 감마 위치에 헤테로원자를 갖는 글루코키나아제의 카르복사미드 또는 술폰아미드 활성제.
  2. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염, 용매화합물 또는 프로드러그.
    (화학식 I)
    상기 식에서,
    G는 -S(02)-, 또는 -C(O)-이고;
    A는 >N-이고,
    X는 직접 결합, -O-, -S-, -S(O)-, -S(02)-, 또는 -N(R6)-이며, 여기서
    R6은 하나 이상의 치환기 R16, R17, 및 R18로 선택적으로 치환될 수 있는 수소 또는 알킬이고,
    L1은 -(CH2)n-C(R9)(R10)m-Y-, 또는 직접 결합이며, 여기서
    n은 1 내지 6의 정수이고,
    R9및 R10은 서로 독립적으로 하나 이상의 치환기 R19, R20, 및 R21에 의해 선택적으로 치환된 알킬, 또는 시클로알킬로부터; 또는 하나 이상의 치환기 R40, R41, R42, 및 R43에 의해 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택되고,
    m은 0 내지 1의 정수이고,
    Y는 직접 결합, -O- 또는 -N(R7)-이며, 여기서
    R7은 하나 이상의 치환기 R22, R23, 및 R24로 선택적으로 치환될 수 있는 수소 또는 알킬이거나;
    또는
    X는 하나 이상의 치환기 R25, R26, 및 R27로 선택적으로 치환될 수 있는 알킬렌, 또는 직접 결합이고,
    L1은 -O-, 또는 -N(R8)-이며, 여기서
    R8은 하나 이상의 치환기 R28, R29, 및 R30으로 선택적으로 치환될 수 있는 수소 또는 알킬이거나;
    또는
    A는 >C(R2)-이며, 여기서 R2는 하나 이상의 치환기 R31, R32, 및 R33으로 선택적으로 치환된 수소 또는 알킬이고,
    X는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(02)-, 또는 -N(R6)-이며, 여기서
    R6은 위에서 정의된 바와 같고,
    L1은 -(CH2)n-Y-, 또는 직접 결합이며, 여기서
    n은 1 내지 6의 정수이고,
    Y는 직접 결합, O, 또는 -N(R7)-이며, 여기서
    R7은 위에서 정의된 바와 같거나;
    또는
    X는 하나 이상의 치환기 R25, R26, 및 R27로 선택적으로 치환될 수 있는 알킬렌, 또는 직접 결합이고,
    L1은 -O-, 또는 -N(R8)-이며, 여기서
    R8은 위에서 정의된 바와 같고;
    R1및 R3은 하나 이상의 치환기 R34, R35, 및 R36으로 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터; 또는 하나 이상의 치환기 R44, R45, R46, 및 R47로 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 융합된 헤테로시클릴아릴, 융합된 헤테로아릴헤테로시클릴, 융합된 헤테로시클릴-헤테로아릴, 융합된 아릴시클로알킬, 융합된 시클로알킬아릴, 융합된 헤테로아릴시클로알킬, 및 융합된 시클로알킬헤테로아릴로부터 서로 독립적으로 선택되거나;
    또는
    R1및 R3은 그들이 부착된 원자들과 함께 하나 이상의 치환기 R34, R35, 및 R36으로 선택적으로 치환된, 그리고 하나 이상의 치환기 R44, R45, R46및 R47로 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 아릴 고리에 선택적으로 융합된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하거나;
    또는, A가 >C(R2)-일 때, 그러면
    R1및 R2는 그들이 부착된 원자들과 함께 하나 이상의 치환기 R34, R35, 및 R36으로 선택적으로 치환된, 그리고 하나 이상의 치환기 R44, R45, R46, 및 R47로 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 아릴 고리에 선택적으로 융합된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하거나;
    또는
    R2및 R3은 그들이 부착된 원자들과 함께 하나 이상의 치환기 R34, R35, 및 R36으로 선택적으로 치환된, 그리고 하나 이상의 치환기 R44, R45, R46, 및 R47로 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 아릴 고리에 선택적으로 융합된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
    R4는 하나 이상의 치환기 R37, R38, 및 R39로 선택적으로 치환된 수소 또는 알킬이고;
    R5는 하나 이상의 치환기 R48, R49, R50, 및 R51로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    상기에서
    R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24; R25, R26, R27, R28, R29, R30; R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, 및 R39는 서로 독립적으로
    -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -OR52, -NR52R53, -SR52, -NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52, -C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53, -OCH2C(O)NR52R53, -CH20R52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52및 -C(O)OR52;
    -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53및 C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C2-6-알케닐 및 C2-6-알키닐;
    C3-8-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐, 헤테로시클릴, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, C3-8-시클로-알킬-C1-6-알콕시, C3-8-시클로알킬옥시, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬티오, C3-8-시클로알킬티오, C3-8-시클로알킬-C2-6-알케닐, C3-8-시클로알킬-C2-6-알키닐, C4-8-시클로알케닐-C1-6-알킬, C4-8-시클로알케닐-C2-6-알케닐, C4-8-시클로알케닐-C2-6-알키닐, 헤테로시클릴-Cl-6-알킬, 헤테로시클릴-C2-6-알케닐, 헤테로시클릴-C2-6-알키닐, 아릴, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐, 아로일, 아릴-C1-6-알콕시, 아릴-C1-6-알킬, 아릴-C2-6-알케닐, 아릴-C2-6-알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-6-알킬, 헤테로아릴-C2-6-알케닐 및 헤테로아릴-C2-6-알키닐로부터 선택되며, 그것의 아릴 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53및 C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, 및 R47은 서로 독립적으로
    할로겐, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53, -SR52, -NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52, -C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53, -OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52, 및 -C(O)OR52;
    -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53및 C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 및 C2-6-알키닐;
    C3-8-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐, 헤테로시클릴, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, C3-8-시클로- 알킬-C1-6-알콕시, C3-8-시클로알킬옥시, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬티오, C3-8-시클로알킬티오, C3-8-시클로알킬-C2-6-알케닐, C3-8-시클로알킬-C2-6-알키닐, C4-8-시클로알케닐-C1-6-알킬, C4-8-시클로알케닐-C2-6-알케닐, C4-8-시클로알케닐-C2-6-알키닐, 헤테로시클릴-C1-6-알킬, 헤테로시클릴-C2-6-알케닐, 헤테로시클릴-C2-6-알키닐, 아릴, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐, 아로일, 아릴-C1-6-알콕시, 아릴-C1-6-알킬, 아릴-C2-6-알케닐, 아릴-C2-6-알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-6-알킬, 헤테로아릴-C2-6-알케닐 및 헤테로아릴-C2-6-알키닐로부터 선택되며, 그것의 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53, 및 C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    인접한 탄소 원자들 상의 R40, R41, R42및 R43중 두 개, 또는 R44, R45, R46,및 R47중 두 개는 독립적으로 함께 -O-CH2-O-을 형성할 수 있으며;
    상기에서
    R52및 R53은 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, 아릴-C1-6-알킬 또는 아릴이거나;
    또는
    R52및 R53은 동일한 질소 원자에 부착될 때, 상기 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하는, 그리고 하나 또는 두 개의 이중 결합을 선택적으로 함유하는 3 내지 8-원 헤테로고리를 형성할 수 있고;
    R48, R49, R50, 및 R51은 서로 독립적으로 할로겐, 퍼플루오로알킬, 시아노, 알킬-Z-, 아릴-Z-, 아릴-알킬렌-Z-, N(R63)(R64)-알킬렌-Z-; 및 R65-W-알킬렌-Z-로부터 선택되며, 여기서
    Z 및 W는 서로 독립적으로 직접 결합, 알킬렌, -O-, -N(R66)-, -S-, -SO2-, -C(O)N(R66)-, -N(R66)C(O)-, -N(R66)C(O)N(R67)-, -N(R66)SO2-, -SO2N(R66)-, -C(O)C-, -OC(O)-, 및 -N(R66)SO2N(R67)-로부터 선택되며, 여기서
    R66및 R67은 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    R63, R64, 및 R65는 수소, 아릴, 알킬, 및 아릴-알킬렌-으로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는
    R63및 R64은 함께 R63과 R64가 부착된 질소 원자에 결합된 화학식 -(CH2)j-E-(CH2)k-을 갖는 고리를 형성하며, 여기서
    j는 1 내지 4의 정수이고;
    k는 1 내지 4의 정수이고;
    E는 직접 결합, -CH2-, -O-, -S-, -S(O2)-, -C(O)-, -C(O)N(H)-, -NHC(O)-, -NHC(O)N(H)-, -NHSO2-, -SO2NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NHSO2NH-,
    이며,
    상기에서
    R68및 R69는 수소, 아릴, 알킬, 및 아릴-알킬렌- 으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
  3. 제 2 항에 있어서, R1및 R3중 적어도 하나는 하나 이상의 치환기 R44, R45, R46, 및 R47로 선택적으로 치환된 아릴- 및 헤테로아릴-로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염, 용매화합물 또는 프로드러그인 것을 특징으로 하는 화합물.
    (화학식 II)
    상기 식에서,
    G는 -S(O2)-, 또는 -C(O)-이고;
    R2는 하나 이상의 치환기 R31, R32, 및 R33으로 선택적으로 치환될 수 있는 수소 또는 알킬이고;
    X는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(02)-, 또는 -N(R6)-이며, 여기서
    R6은 제 2 항에서 정의된 바와 같고;
    L1은 -(CH2)n-Y-, 또는 직접 결합이며, 여기서
    n은 1 내지 6의 정수이고,
    Y는 직접 결합, O, 또는 -N(R7)-이며, 여기서
    R7은 제 2 항에서 정의된 바와 같고;
    R1및 R3은 서로 독립적으로 하나 이상의 치환기 R34, R35, 및 R36으로 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터; 또는 하나 이상의 치환기 R44, R45, R46, 및 R47로 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 융합된 헤테로시클릴아릴, 융합된 헤테로아릴헤테로시클릴, 융합된 헤테로시클릴- 헤테로아릴, 융합된 아릴시클로알킬, 융합된 시클로알킬아릴, 융합된 헤테로아릴시클로알킬, 및 융합된 시클로알킬헤테로아릴로부터 선택되거나;
    또는
    R1및 R2는 그들이 부착된 원자들와 함께 하나 이상의 치환기 R34, R35, 및 R36으로 선택적으로 치환된, 그리고 하나 이상의 치환기 R44, R45, R46, 및 R47로 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 아릴 고리에 선택적으로 융합된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
    R4는 제 2 항에서 정의된 바와 같고;
    R5는 제 2 항에서 정의된 바와 같고;
    상기에서, R31, R32,R33, R34, R35, R36, R44, R45, R46, 및 R47은 제 2 항에서 정의된 바와 같다.
  5. 제 4 항에 있어서, R1은 하나 이상의 치환기 R34, R35, 및 R36으로 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터; 또는 하나 이상의 치환기 R44, R45, R46, 및 R47로 선택적으로 치환된 아릴-, 및 헤테로아릴-로부터 선택되고;
    R2는 하나 이상의 치환기 R31, R32, 및 R33으로 선택적으로 치환될 수 있는 수소 또는 알킬이며; 여기서
    R31, R32, R33, R34, R35, R36, R44, R45, R46, 및 R47은 제 4 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 4 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -S-, -O-, 또는 -N(R6)-이며, 여기서 R6은 제 4 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, X는 -S-, -O-, 또는 -N(R6)-이며, 여기서 R6은 수소 또는 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, X는 -S-, -O-, 또는 -N(R6)-이며, 여기서 R6은 수소 또는 C1-6-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, X는 -S-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 8 항에 있어서, X는 -O-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 8 항에 있어서, X는 -NH-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 2 항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염, 용매화합물 또는 프로드러그인 것을 특징으로 하는 화합물.
    (화학식 II)
    상기 식에서,
    G는 -S(O2)-, 또는 -C(O)-이고;
    R2는 하나 이상의 치환기 R31, R32, 및 R33으로 선택적으로 치환될 수 있는 수소 또는 알킬이고;
    X는 하나 이상의 치환기 R25, R26, 및 R27로 선택적으로 치환될 수 있는 알킬렌, 또는 직접 결합이고;
    L1은 -0-, 또는 -N(R8)-이며, 여기서
    R8은 제 2 항에서 정의된 바와 같고;
    R1및 R3은 서로 독립적으로, 하나 이상의 치환기 R34, R35, 및 R36으로 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터; 또는 하나 이상의 치환기 R44, R45, R46, 및 R47로 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 융합된 헤테로시클릴아릴, 융합된 헤테로아릴헤테로시클릴, 융합된 헤테로시클릴-헤테로아릴, 융합된 아릴시클로알킬, 융합된 시클로알킬아릴, 융합된 헤테로아릴시클로알킬, 및 융합된 시클로알킬헤테로아릴로부터 선택되거나;
    또는
    R1및 R2는 그들이 부착된 원자들과 함께 하나 이상의 치환기 R34, R35, 및 R36으로 선택적으로 치환된, 그리고 하나 이상의 치환기 R44, R45, R46및 R47로 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 아릴 고리에 선택적으로 융합된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하거나;
    또는
    R2및 R3은 그들이 부착된 원자들과 함께 하나 이상의 치환기 R34, R35, 및 R36으로 선택적으로 치환된, 그리고 하나 이상의 치환기 R44, R45, R48, 및 R47로 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 아릴 고리에 선택적으로 융합된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
    R4는 제 2 항에서 정의된 바와 같고;
    R5는 제 2 항에서 정의된 바와 같고;
    상기에서, R25, R26, R27, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R44, R45, R46, 및 R47은 제 2 항에서 정의된 바와 같다.
  13. 제 12 항에 있어서, R2는 하나 이상의 치환기 R31, R32, 및 R33으로 선택적으로 치환될 수 있는 수소 또는 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, X는 메틸렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, X는 직접 결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 12 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 -O-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 2 항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염, 용매화합물 또는 프로드러그인 것을 특징으로 하는 화합물.
    (화학식 III)
    상기 식에서,
    G는 -S(O2)-, 또는 -C(O)-이고;
    X는 직접 결합, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, 또는 -N(R6)-이며, 여기서
    R6은 제 2 항에서 정의된 바와 같고,
    L1은 -(CH2)n-C(R9)(R10)m-Y-, 또는 직접 결합이며, 여기서
    n은 1 내지 6의 정수이고,
    R9및 R10은 제 2 항에서 정의된 바와 같고,
    m은 0 내지 1의 정수이고,
    Y는 직접 결합, -O- 또는 -N(R7)-이며, 여기서
    R7은 제 2 항에서 정의된 바와 같거나;
    또는
    X는 하나 이상의 치환기 R25, R26, 및 R27로 선택적으로 치환될 수 있는 알킬렌, 또는 직접 결합이고,
    L1은 -O-, 또는 -N(R8)-이며, 여기서
    R8은 제 2 항에서 정의된 바와 같고;
    R1및 R3은 서로 독립적으로, 하나 이상의 치환기 R34, R35, 및 R36으로 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터; 또는 하나 이상의 치환기 R44, R45, R46, 및 R47로 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 융합된 헤테로시클릴아릴, 융합된 헤테로아릴헤테로시클릴, 융합된 헤테로시클릴-헤테로아릴, 융합된 아릴시클로알킬, 융합된 시클로알킬아릴, 융합된 헤테로아릴시클로알킬, 및 융합된 시클로알킬헤테로아릴로부터 선택되거나;
    또는
    R1및 R3은 그들이 부착된 원자들과 함께 하나 이상의 치환기 R34, R35, 및 R36으로 선택적으로 치환된, 그리고 하나 이상의 치환기 R44, R45, R46및 R47로 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 아릴 고리에 선택적으로 융합된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
    R4는 제 2 항에서 정의된 바와 같고;
    R5는 제 2 항에서 정의된 바와 같고;
    상기에서, R25, R26, R27, R34, R35, R36, R44, R45, R46, 및 R47는은 제 2 항에서 정의된 바와 같다.
  18. 제 17 항에 있어서, R1및 R3은 서로 독립적으로, 하나 이상의 치환기 R34, R35, 및 R36으로 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터; 또는 하나 이상의 치환기 R44, R45, R46, 및 R47로 선택적으로 치환된 아릴-, 및 헤테로아릴-로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 2 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 하나 이상의 치환기 R31, R32, 및 R33으로 선택적으로 치환될 수 있는 수소 또는 C1-8-알킬이며, 여기서R31, R32, 및 R33은 제 2 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서, R2는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 2 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 하나 이상의 치환기 R34, R35, 및 R36으로 선택적으로 치환된 C1-8-알킬, C2-8-알케닐, 및 C2-8-알키닐로부터 선택되며, 여기서 R34, R35, 및 R36은 제 2 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 21 항에 있어서, R3은 하나 이상의 치환기 R34, R35, 및 R36으로 치환된 C1-8-알킬, C2-8-알케닐, 및 C2-8-알키닐로부터 선택되며, 여기서 R34, R35, 및 R36은 제 2 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 21 항에 있어서, R3은 하나 이상의 치환기 R34, R35, 및 R36으로 선택적으로 치환된 C1-8-알킬이며, 여기서 R34, R35, 및 R36은 제 2 항에서 정의된 바와 같은것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 23 항에 있어서, R3은 하나 이상의 치환기 R34, R35, 및 R36으로 치환된 C1-8-알킬이며, 여기서 R34, R35, 및 R36은 제 2 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 23 항에 있어서, R3은 하나의 치환기 R34로 선택적으로 치환된 C1-8-알킬이며, 여기서 R34는 제 2 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제 25 항에 있어서, R3은 하나의 치환기 R34로 치환된 C1-8-알킬이며, 여기서 R34는 제 2 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 25 항에 있어서, R3은 하나의 치환기 R34로 선택적으로 치환된 C1-3-알킬이며, 여기서 R34는 제 2 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 27 항에 있어서, R3은 하나의 치환기 R34로 치환된 C1-3-알킬이며, 여기서 R34는 제 2 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제 21 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, R34, R35, 및 R36은 서로 독립적으로
    -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -OR52, -NR52R53, -SR52, -NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52, -C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53, -OCH2C(O)NR52R53, -CH20R52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52및 -C(O)OR52;
    -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53및 C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C2-6-알케닐 및 C2-6-알키닐;
    C3-8-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐, C3-8-헤테로시클릴, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬-C1-8-알콕시, C3-8-시클로알킬옥시, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬티오, C3-8-시클로알킬티오, C3-8-시클로알킬-C2-6-알케닐, C3-8-시클로알킬-C2-6-알키닐, C4-8-시클로알케닐-C1-6-알킬, C4-8-시클로알케닐-C2-6-알케닐, C4-8-시클로알케닐-C2-6-알키닐, C3-8-헤테로시클릴-C1-6-알킬, C3-8-헤테로시클릴-C2-6-알케닐, C3-8-헤테로시클릴-C2-6-알키닐, C6-18-아릴, C6-18-아릴옥시, C6-18-아릴옥시카르보닐, C6-18-아로일, C6-18-아릴-C1-6-알콕시, C6-18-아릴-C1-6-알킬, C6-18-아릴-C2-6-알케닐, C6-18-아릴-C2-6-알키닐, C5-18-헤테로아릴, C5-18-헤테로아릴-C1-6-알킬, C5-18-헤테로아릴-C2-6-알케닐 및 C5-18-헤테로아릴-C2-6-알키닐로부터 선택되고, 그것의 C6-18-아릴 및 C5-18-헤테로아릴 부분은 할로겐, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -N02, -OR52, -NR52R53, 및 C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며, 상기에서
    R52및 R53은 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C6-18-아릴-C1-6-알킬 또는 C6-18-아릴이거나;
    또는
    R52및 R53은 동일한 질소 원자에 부착될 때, 상기 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하는, 그리고 하나 또는 두 개의 이중 결합을 선택적으로 함유하는 3 내지 8-원 헤테로고리를 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제 29 항에 있어서, R34, R35, 및 R36은 서로 독립적으로
    C3-8-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐, C3-8-헤테로시클릴, C3-8-시클로알킬-Cl-6-알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알콕시, C3-8-시클로알킬옥시, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬티오, C3-8-시클로알킬티오, C3-8-시클로알킬-C2-6-알케닐, C3-8-시클로알킬-C2-6-알키닐, C4-8-시클로알케닐-C1-6-알킬, C4-8-시클로알케닐-C2-6-알케닐, C4-8-시클로알케닐-C2-6-알키닐, C3-8-헤테로시클릴-C1-6-알킬, C3-8-헤테로시클릴-C2-6-알케닐, C3-8-헤테로시클릴-C2-6-알키닐, C6-18-아릴, C6-18-아릴옥시, C6-18-아릴옥시카르보닐, C6-18-아로일, C6-18-아릴-C1-6-알콕시, C6-18-아릴-C1-6-알킬, C6-18-아릴-C2-6-알케닐, C6-18-아릴-C2-6-알키닐, C5-18-헤테로아릴, C5-18-헤테로아릴-C1-6-알킬, C5-18-헤테로아릴-C2-6-알케닐 및 C5-18-헤테로아릴-C2-6-알키닐로부터 선택되고, 그것의 C6-18-아릴 및 C5-18-헤테로아릴 부분은 할로겐, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -N02, -OR52, -NR52R53, 및 C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며, 상기에서
    R52및 R53은 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C6-18-아릴-C1-6-알킬 또는 C6-18-아릴이거나;
    또는
    R52및 R53은 동일한 질소 원자에 부착될 때, 상기 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하는, 그리고 하나 또는 두 개의 이중 결합을 선택적으로 함유하는 3 내지 8-원 헤테로고리를 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제 30 항에 있어서, R34, R35, 및 R36은 서로 독립적으로 C3-8-시클로알킬, C6-18-아릴, 또는 C5-18-헤테로아릴로부터 선택되고, 그것의 C6-18-아릴 및 C5-18-헤테로아릴은 할로겐, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -N02, -OR52, -NR52R53, 및 C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며, 상기에서
    R52및 R53은 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C6-18-아릴-C1-6-알킬 또는 C6-18-아릴이거나;
    또는
    R52및 R53은 동일한 질소 원자에 부착될 때, 상기 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하는, 그리고 하나 또는 두 개의 이중 결합을 선택적으로 함유하는 3 내지 8-원 헤테로고리를 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제 31 항에 있어서, R34, R35, 및 R36은 서로 독립적으로 C3-6-시클로알킬, C6-10-아릴, 또는 C5-7-헤테로아릴로부터 선택되고, 그것의 C6-10-아릴 및 C5-7-헤테로아릴은 할로겐, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -N02, -OR52, -NR52R53, 및 C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며, 상기에서
    R52및 R53은 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 C6-10-아릴이거나;
    또는
    R52및 R53은 동일한 질소 원자에 부착될 때, 상기 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하는, 그리고 하나 또는 두 개의 이중 결합을 선택적으로 함유하는 3 내지 8-원 헤테로고리를 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제 29 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, R52및 R53은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  34. 제 25 항에 있어서, R3은 C4-8-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  35. 제 34 항에 있어서, R3은 C4-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  36. 제 2 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 하나 이상의 치환기 R34, R35, 및 R36으로 선택적으로 치환된 C3-8-시클로알킬, 및 C3-8-헤테로시클릴로부터 선택되며, 여기서 R34, R35, 및 R36은 제 2 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  37. 제 36 항에 있어서, R3은 하나 이상의 치환기 R34, R35, 및 R36으로 치환된 C3-8-시클로알킬, 및 C3-8-헤테로시클릴로부터 선택되며, 여기서 R34, R35, 및 R36은 제 2 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제 36 항에 있어서, R3은 하나 이상의 치환기 R34, R35, 및 R36으로 선택적으로 치환된 C5-6-시클로알킬, 및 C5-6-헤테로시클릴로부터 선택되며, 여기서 R34, R35, 및 R36은 제 2 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제 38 항에 있어서, R3은 하나 이상의 치환기 R34, R35, 및 R36으로 치환된 C5-6-시클로알킬, 및 C5-6-헤테로시클릴로부터 선택되며, 여기서 R34, R35, 및 R36은 제 2 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제 38 항에 있어서, R3은 하나 이상의 치환기 R34, R35, 및 R36으로 선택적으로 치환된 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로피라닐, 또는 테트라히드로티오피라닐이며, 여기서 R34, R35, 및 R36은 제 2 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  41. 제 40 항에 있어서, R3은 하나 이상의 치환기 R34, R35, 및 R36으로 치환된 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로피라닐, 또는 테트라히드로티오피라닐이며, 여기서 R34, R35, 및 R36은 제 2 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  42. 제 36 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, R34, R35, 및 R36은 서로 독립적으로
    -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -OR52, -NR52R53, -SR52, - NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52, -C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53, -OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52및 -C(O)OR52;
    -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53및 C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C2-6-알케닐 및 C2-6-알키닐;
    C3-8-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐, C3-8-헤테로시클릴, C3-8-시클로알킬-C1-8-알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알콕시, C3-8-시클로알킬옥시, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬티오, C3-8-시클로알킬티오, C3-8-시클로알킬-C2-6-알케닐, C3-8-시클로알킬-C2-6-알키닐, C4-8-시클로알케닐-C1-6-알킬, C4-8-시클로알케닐-C2-6-알케닐, C4-8-시클로알케닐-C2-6-알키닐, C3-8-헤테로시클릴-C1-6-알킬, C3-8-헤테로시클릴-C2-6-알케닐, C3-8-헤테로시클릴-C2-6-알키닐, C6-18-아릴, C6-18-아릴옥시, C6-18-아릴옥시카르보닐, C6-18-아로일, C6-18-아릴-C1-6-알콕시, C6-18-아릴-C1-6-알킬, C6-18-아릴-C2-6-알케닐, C6-18-아릴-C2-6-알키닐, C5-18-헤테로아릴, C5-18-헤테로아릴-C1-6-알킬, C5-18-헤테로아릴-C2-6-알케닐 및 C5-18-헤테로아릴-C2-6-알키닐로부터 선택되고, 그것의 C6-18-아릴 및 C5-18-헤테로아릴 부분은 할로겐, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -N02, -OR52, -NR52R53, 및 C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며, 상기에서
    R52및 R53은 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C6-18-아릴-C1-6-알킬 또는 C6-18-아릴이거나;
    또는
    R52및 R53은 동일한 질소 원자에 부착될 때, 상기 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하는, 그리고 하나 또는 두 개의 이중 결합을 선택적으로 함유하는 3 내지 8-원 헤테로고리를 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  43. 제 42 항에 있어서, R34, R35, 및 R36은 서로 독립적으로
    -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -OR52, -NR52R53, -SR52, - NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52, -C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53, -OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52,-CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52및 -C(O)OR52;
    -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53및 C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C2-6-알케닐 및 C2-6-알키닐;
    C5-6-시클로알킬, C5-6-시클로알케닐, C5-6-헤테로시클릴, C5-6-시클로알킬옥시, C5-6-시클로알킬티오, C6-10-아릴, C6-10-아릴옥시, C6-10-아릴옥시카르보닐, C6-10-아로일, C5-7-헤테로아릴로부터 선택되고, 그것의 C6-10-아릴 및 C5-7-헤테로아릴 부분은 할로겐, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -N02, -OR52, -NR52R53, 및 C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며, 상기에서
    R52및 R53은 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C6-10-아릴-C1-6-알킬 또는 C6-10-아릴이거나;
    또는
    R52및 R53은 동일한 질소 원자에 부착될 때, 상기 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하는, 그리고 하나 또는 두 개의 이중 결합을 선택적으로 함유하는 3 내지 8-원 헤테로고리를 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  44. 제 43 항에 있어서, R34, R35, 및 R36은 서로 독립적으로 -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -OR52, -NR52R53, -SR52, -NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52, -C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53, -OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52및 -C(O)OR52;
    -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53및 C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C2-6-알케닐 및 C2-6-알키닐로부터 선택되며, 상기에서
    R52및 R53은 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C6-10-아릴-C1-6-알킬 또는 C6-10-아릴이거나;
    또는
    R52및 R53은 동일한 질소 원자에 부착될 때, 상기 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하는, 그리고 하나 또는 두 개의 이중 결합을 선택적으로 함유하는 3 내지 8-원 헤테로고리를 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  45. 제 42 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서, R52및 R53은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  46. 제 40 항에 있어서, R3은 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로피라닐, 또는 테트라히드로티오피라닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  47. 제 2 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 하나 이상의 치환기 R44, R45, R46, 및 R47로 선택적으로 치환된 C6-18-아릴 또는 C5-18-헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 R44, R45, R46, 및 R47은 제 2 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  48. 제 47 항에 있어서, R3은 하나 이상의 치환기 R44, R45, R46, 및 R47로 선택적으로 치환된 C6-12-아릴 또는 C5-12-헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 R44, R45, R46, 및 R47은 제 2 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  49. 제 48 항에 있어서, R3은 하나 이상의 치환기 R44, R45, R46, 및 R47로 선택적으로 치환된 C6-10-아릴 또는 C5-7-헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 R44, R45, R46, 및 R47은 제 2 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  50. 제 49 항에 있어서, R3은 하나 이상의 치환기 R44, R45, R46, 및 R47로 선택적으로 치환된 페닐이며, 여기서 R44, R45, R46, 및 R47은 제 2 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  51. 제 47 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서, R44, R45, R46, 및 R47은 서로 독립적으로
    할로겐, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53, -SR52, -NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52, -C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53, -OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52, 및 -C(O)OR52;
    -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53, 및 C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 및 C2-6-알키닐;
    C3-8-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐, C3-8-헤테로시클릴, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알콕시, C3-8-시클로알킬옥시, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬티오, C3-8-시클로알킬티오, C3-8-시클로알킬-C2-6-알케닐, C3-8-시클로알킬-C2-6-알키닐, C4-8-시클로알케닐-C1-8-알킬, C4-8-시클로알케닐-C2-6-알케닐, C4-8-시클로알케닐-C2-6-알키닐, C3-8-헤테로시클릴-C1-6-알킬, C3-8-헤테로시클릴-C2-6-알케닐, C3-8-헤테로시클릴-C2-6-알키닐, C6-18-아릴, C6-18-아릴옥시, C6-18-아릴옥시카르보닐, C6-18-아로일, C6-18-아릴-C1-6-알콕시, C6-18-아릴-C1-6-알킬, C6-18-아릴-C2-6-알케닐, C6-18-아릴-C2-6-알키닐, C5-18-헤테로아릴, C5-18-헤테로아릴-C2-6-알킬, C5-18-헤테로아릴-C2-6-알케닐 및 C5-18-헤테로아릴-C2-6-알키닐로부터 선택되고, 그것의 C6-18-아릴 및 C5-18-헤테로아릴은 할로겐, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -N02, -OR52, -NR52R53, 및 C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있거나;
    또는
    인접한 탄소 원자들 상의 R44, R45, R46, 및 R47중 두 개는 독립적으로 함께 -O-CH2-O-를 형성할 수 있으며, 상기에서
    R52및 R53은 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C6-18-아릴-C1-6-알킬 또는 C6-18-아릴이거나;
    또는
    R52및 R53은 동일한 질소 원자에 부착될 때, 상기 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하는, 그리고 하나 또는 두 개의 이중 결합을 선택적으로 함유하는 3 내지 8-원 헤테로고리를 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  52. 제 51 항에 있어서, R44, R45, R46, 및 R47은 서로 독립적으로
    할로겐, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53, -SR52, -NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52, -C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53, -OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52, 및 -C(O)OR52;
    -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53, 및 C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 및 C2-6-알키닐;
    C5-6-시클로알킬, C5-6-헤테로시클릴, C5-6-시클로알킬옥시, C5-6-시클로알킬티오, C6-10-아릴, C6-10-아릴옥시, C6-10-아릴옥시카르보닐, C6-10-아로일, C5-7-헤테로아릴로부터 선택되고, 그것의 C6-10-아릴 및 C5-7-헤테로아릴 부분은 할로겐, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -N02, -OR52, -NR52R53, 및 C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있거나;
    또는
    인접한 탄소 원자들 상의 R44, R45, R46, 및 R47중 두 개는 독립적으로 함께 -O-CH2-O-를 형성할 수 있으며, 상기에서
    R52및 R53은 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C6-18-아릴-C1-6-알킬 또는 C6-18-아릴이거나;
    또는
    R52및 R53은 동일한 질소 원자에 부착될 때, 상기 질소 원자와 함께 질소,산소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하는, 그리고 하나 또는 두 개의 이중 결합을 선택적으로 함유하는 3 내지 8-원 헤테로고리를 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  53. 제 51 항 또는 제 52 항에 있어서, R52및 R53은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  54. 제 2 항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염, 용매화합물 또는 프로드러그인 것을 특징으로 하는 화합물.
    (화학식 II)
    상기 식에서,
    G는 -S(02)-, 또는 -C(O)-이고,
    X는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, 또는 -N(R6)-이며, 여기서
    R6은 제 2 항에서 정의된 바와 같고,
    L1은 -(CH2)n-Y-, 또는 직접 결합이며, 여기서
    n은 1 내지 6의 정수이고,
    Y는 직접 결합, O, 또는 -N(R7)-이며, 여기서
    R7은 제 2 항에서 정의된 바와 같거나;
    또는
    X는 하나 이상의 치환기 R25, R26, 및 R27로 선택적으로 치환될 수 있는 알킬렌이거나, 또는 직접 결합이고,
    L1은 -O-, 또는 -N(R8)-이며, 여기서
    R8은 제 2 항에서 정의된 바와 같고;
    R1은 하나 이상의 치환기 R34, R35, 및 R36으로 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터; 또는 하나 이상의 치환기 R44, R45, R46, 및 R47로 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 융합된 헤테로시클릴아릴, 융합된 헤테로아릴헤테로시클릴, 융합된 헤테로시클릴-헤테로아릴, 융합된 아릴시클로알킬, 융합된 시클로알킬아릴, 융합된 헤테로아릴시클로알킬, 및 융합된 시클로알킬헤테로아릴로부터 선택되거나;
    R2및 R3은 그들이 부착된 원자들과 함께 하나 이상의 치환기 R34, R35, 및 R36으로 선택적으로 치환된, 그리고 하나 이상의 치환기 R44, R45, R46및 R47로 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 아릴 고리에 선택적으로 융합된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
    R4는 제 2 항에서 정의된 바와 같고;
    R5는 제 2 항에서 정의된 바와 같고;
    상기에서, R25, R26, R27, R34, R35, R36, R44, R45, R46, 및 R47은 제 2 항에서 정의된 바와 같다.
  55. 제 54 항에 있어서, 하기 화학식 IIa인 것을 특징으로 하는 화합물.
    (화학식 IIa)
    상기 식에서,
    G, X, L1, R1, R4및 R5는 제 54 항에서 정의된 바와 같고;
    L3은 -(C(R11)(R12))p-이고;
    L4는 -(C(R13)(R14))q-이며; 여기서
    R11, R12, R13, 및 R14는 서로 독립적으로 저급 알킬, 페닐 또는 히드록시로 선택적으로 치환된 수소 또는 알킬이고,
    p는 0 내지 3의 정수이고,
    q는 0 내지 3의 정수이고;
    L5는 직접 결합, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, 또는 -N(R15)-이며, 여기서
    R15는 하나 이상의 치환기 R54, R55, 및 R56으로 선택적으로 치환될 수 있는 수소 또는 알킬이며, 여기서
    R54, R55, 및 R56은 독립적으로
    -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(0)2CF3, -SCF3, -OR57, -NR57R58, -SR57, -NR57S(O)2R58, -S(O)2NR57R58, -S(O)NR57R58, -S(O)R57, -S(O)2R57, -C(O)NR57R58, -OC(O)NR57R58, -NR57C(O)R58, -CH2C(O)NR57R58, -OCH2C(O)NR57R58, -CH2OR57, -CH2NR57R58, -OC(O)R57, -C(O)R57, 및 -C(O)OR57;
    -CN, -CF3, -OCF3, -OR57, -NR57R58및 C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C2-6-알케닐 및 C2-6-알키닐;
    C3-8-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐, 헤테로시클릴, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알콕시, C3-8-시클로알킬옥시, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬티오, C3-8-시클로알킬티오, C3-8-시클로알킬-C2-6-알케닐, C3-8-시클로알킬-C2-6-알키닐, C4-8-시클로알케닐-C1-6-알킬, C4-8-시클로알케닐-C2-6-알케닐, C4-8-시클로알케닐-C2-6-알키닐, 헤테로시클릴-C1-6-알킬, 헤테로시클릴-C2-6-알케닐, 헤테로시클릴-C2-6-알키닐, 아릴, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐, 아로일, 아릴-C1-6-알콕시, 아릴-C1-6-알킬, 아릴-C2-6-알케닐, 아릴-C2-6-알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-6-알킬,헤테로아릴-C2-6-알케닐 및 헤테로아릴-C2-6-알키닐로부터 선택되고, 그것의 아릴 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, -C(O)OR57, -CN, -CF3, -OCF3, -N02, -OR57, -NR57R58, 및 C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    상기에서,
    R57및 R58은 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, 아릴-C1-6-알킬 또는 아릴이거나;
    또는
    R57및 R58은 동일한 질소 원자에 부착될 때, 상기 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하는, 그리고 하나 또는 두 개의 이중 결합을 선택적으로 함유하는 3 내지 8-원 헤테로고리를 형성할 수 있다.
  56. 제 55 항에 있어서, R11, R12, R13, 및 R14는 서로 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  57. 제 56 항에 있어서, R11, R12, R13, 및 R14는 서로 독립적으로 수소 및 C1-8-알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  58. 제 55 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서, R11, R12, R13, 및 R14는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  59. 제 55 항 내지 제 58 항 중 어느 한 항에 있어서, p는 2 내지 3의 정수이고, q는 2 내지 3의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
  60. 제 55 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서, L5는 직접 결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
  61. 제 55 항 내지 제 60 항 중 어느 한 항에 있어서, -L3-L4-L5-는 -(CH2)4-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2)6-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  62. 제 55 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서, L5는 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  63. 제 62 항에 있어서, L5는 C6-18-아릴렌, 또는 C5-18-헤테로아릴렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  64. 제 63 항에 있어서, L5는 C6-10-아릴렌, 또는 C5-7-헤테로아릴렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  65. 제 55 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서, L5는 -O-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  66. 제 54 항 내지 제 65 항 중 어느 한 항에 있어서, X는 직접 결합이고, L1은 직접 결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
  67. 제 54 항 내지 제 65 항 중 어느 한 항에 있어서, X는 직접 결합이고, L1은 -O-, 또는 -N(R8)-이며, 여기서 R8은 제 54 항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  68. 제 54 항 내지 제 65 항 중 어느 한 항에 있어서, X는 하나 이상의 치환기 R25, R26, 및 R27로 선택적으로 치환될 수 있는 알킬렌, 또는 직접 결합이고, L1은 -N(R8)-이며, 여기서 R8은 제 54 항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  69. 제 67 항 또는 제 68 항에 있어서, L1은 -N(R8)-이며, 여기서 R8은 수소 또는 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  70. 제 69 항에 있어서, L1은 -N(R8)-이며, 여기서 R8은 수소 또는 C1-8-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  71. 제 70 항에 있어서, L1은 -N(R8)-이며, 여기서 R8은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  72. 제 2 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 하나 이상의 치환기 R34, R35, 및 R36으로 선택적으로 치환된 C1-8-알킬, C2-8-알케닐, 및 C2-8-알키닐로부터 선택되며, 여기서 R34, R35, 및 R36은 제 2 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  73. 제 72 항에 있어서, R1은 하나의 치환기 R34로 선택적으로 치환된 C1-8-알킬, C2-8-알케닐, 및 C2-8-알키닐로부터 선택되며, 여기서 R34는 제 2 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  74. 제 72 항에 있어서, R1은 하나 이상의 치환기 R34, R35, 및 R36로 선택적으로 치환된 C1-8-알킬이며, 여기서 R34, R35, 및 R36은 제 2 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  75. 제 74 항에 있어서, R1은 하나의 치환기 R34로 선택적으로 치환된 C1-8-알킬이며, 여기서 R34는 제 2 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  76. 제 74 항에 있어서, R1은 하나 이상의 치환기 R34, R35, 및 R36로 선택적으로 치환된 C1-3-알킬이며, 여기서 R34, R35, 및 R36은 제 2 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  77. 제 76 항에 있어서, R1은 하나의 치환기 R34로 선택적으로 치환된 C1-3-알킬이며, 여기서 R34는 제 2 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  78. 제 72 항 내지 제 77 항 중 어느 한 항에 있어서, R34, R35, 및 R36은 서로 독립적으로
    C3-8-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐,C3-8-헤테로시클릴, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알콕시, C3-8-시클로알킬옥시, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬티오, C3-8-시클로알킬티오, C3-8-시클로알킬-C2-6-알케닐, C3-8-시클로알킬-C2-6-알키닐, C4-8-시클로알케닐-C1-6-알킬, C4-8-시클로알케닐-C2-6-알케닐, C4-8-시클로알케닐-C2-6-알키닐, C3-8-헤테로시클릴-C1-6-알킬, C3-8-헤테로시클릴-C2-6-알케닐, C3-8-헤테로시클릴-C2-6-알키닐, C6-18-아릴, C6-18-아릴옥시, C6-18-아릴옥시카르보닐, C6-18-아로일, C6-18-아릴-C1-6-알콕시, C6-18-아릴-C1-6-알킬, C6-18-아릴-C2-6-알케닐, C6-18-아릴-C2-6-알키닐, C5-18-헤테로아릴, C5-18-헤테로아릴-C1-6-알킬, C5-18-헤테로아릴-C2-6-알케닐 및 C5-18-헤테로아릴-C2-6-알키닐로부터 선택되고, 그것의 C6-18-아릴 및 C5-18-헤테로아릴 부분은 할로겐, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -N02, -OR52, -NR52R53, 및 C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    상기에서,
    R52및 R53은 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C6-18-아릴-C1-6-알킬 또는 C6-18-아릴이거나;
    또는
    R52및 R53은 동일한 질소 원자에 부착될 때, 상기 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하는, 그리고 하나 또는 두 개의 이중 결합을 선택적으로 함유하는 3 내지 8-원 헤테로고리를 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  79. 제 78 항에 있어서, R34, R35, 및 R36은 서로 독립적으로
    C3-8-시클로알킬, C3-8-헤테로시클릴, C6-18-아릴, 및 C5-18-헤테로아릴로부터 선택되고, 그것의 C6-18-아릴 및 C5-18-헤테로아릴 부분은 할로겐, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -N02, -OR52, -NR52R53, 및 C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    상기에서,
    R52및 R53은 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C6-18-아릴-C1-6-알킬 또는 C6-18-아릴이거나;
    또는
    R52및 R53은 동일한 질소 원자에 부착될 때, 상기 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하는, 그리고 하나 또는 두 개의 이중 결합을 선택적으로 함유하는 3 내지 8-원 헤테로고리를 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  80. 제 79 항에 있어서, R34, R35, 및 R36은 서로 독립적으로
    C3-8-시클로알킬, C3-8-헤테로시클릴, C6-18-아릴, 및 C5-18-헤테로아릴로부터 선택되고, 그것의 C6-18-아릴 및 C5-18-헤테로아릴 부분은 할로겐, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -N02, -OR52, -NR52R53, 및 C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    상기에서,
    R52및 R53은 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, 또는 C6-10-아릴이거나;
    또는
    R52및 R53은 동일한 질소 원자에 부착될 때, 상기 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하는, 그리고 하나 또는 두 개의 이중 결합을 선택적으로 함유하는 3 내지 8-원 헤테로고리를 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  81. 제 80 항에 있어서, R34, R35, 및 R36은 서로 독립적으로
    C3-6-시클로알킬, C5-6-헤테로시클릴, C6-10-아릴, 및 C5-7-헤테로아릴로부터 선택되고, 그것의 C6-10-아릴 및 C5-7-헤테로아릴 부분은 할로겐, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -N02, -OR52, -NR52R53, 및 C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    상기에서,
    R52및 R53은 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, 또는 C6-10-아릴이거나;
    또는
    R52및 R53은 동일한 질소 원자에 부착될 때, 상기 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하는, 그리고 하나 또는 두 개의 이중 결합을 선택적으로 함유하는 3 내지 8-원 헤테로고리를 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  82. 제 78 항 내지 제 81 항 중 어느 한 항에 있어서, R52및 R53은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  83. 제 74 항에 있어서, R1은 C4-8-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  84. 제 2 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 하나 이상의 치환기 R34, R35, 및 R36으로 선택적으로 치환된 C3-8-시클로알킬, 및 C3-8-헤테로시클릴로부터 선택되며, 여기서 R34, R35, 및 R36은 제 2 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  85. 제 84 항에 있어서, R1은 하나 이상의 치환기 R34, R35, 및 R36으로 선택적으로 치환된 C5-6-시클로알킬, 및 C5-6-헤테로시클릴로부터 선택되며, 여기서 R34, R35, 및 R36은 제 2 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  86. 제 85 항에 있어서, R1은 하나 이상의 치환기 R34, R35, 및 R36으로 선택적으로 치환된 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로피라닐, 또는 테트라히드로티오피라닐이며, 여기서 R34, R35, 및 R36은 제 2 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  87. 제 84 항 내지 제 86 항 중 어느 한 항에 있어서, R34, R35, 및 R36은 서로 독립적으로
    -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -OR52, -NR52R53, -SR52, -NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52, -C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53, -OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52,-CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52및 -C(O)OR52;
    -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53및 C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C2-6-알케닐 및 C2-6-알키닐;
    C3-8-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐, C3-8-헤테로시클릴, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알콕시, C3-8-시클로알킬옥시, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬티오, C3-8-시클로알킬티오, C3-8-시클로알킬-C2-6-알케닐, C3-8-시클로알킬-C2-6-알키닐, C4-8-시클로알케닐-C1-6-알킬, C4-8-시클로알케닐-C2-6-알케닐, C4-8-시클로알케닐-C2-6-알키닐, C3-8-헤테로시클릴-C1-6-알킬, C3-8-헤테로시클릴-C2-6-알케닐, C3-8-헤테로시클릴-C2-6-알키닐, C6-18-아릴, C6-18-아릴옥시, C6-18-아릴옥시카르보닐, C6-18-아로일, C6-18-아릴-C1-6-알콕시, C6-18-아릴-C1-6-알킬, C6-18-아릴-C2-6-알케닐, C6-18-아릴-C2-6-알키닐, C5-18-헤테로아릴, C5-18-헤테로아릴-C1-6-알킬, C5-18-헤테로아릴-C2-6-알케닐 및 C5-18-헤테로아릴-C2-6-알키닐로부터 선택되고, 그것의 C6-18-아릴 및 C5-18-헤테로아릴 부분은 할로겐, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -N02, -OR52, -NR52R53, 및 C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    상기에서,
    R52및 R53은 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C6-18-아릴-C1-6-알킬, 또는 C6-18-아릴이거나;
    또는
    R52및 R53은 동일한 질소 원자에 부착될 때, 상기 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하는, 그리고 하나 또는 두 개의 이중 결합을 선택적으로 함유하는 3 내지 8-원 헤테로고리를 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  88. 제 87 항에 있어서, R34, R35, 및 R36은 서로 독립적으로
    -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -OR52, -NR52R53, -SR52, -NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52, -C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53, -OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52및 -C(O)OR52;
    -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53및 C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C2-6-알케닐 및 C2-6-알키닐;
    C5-6-시클로알킬, C5-6-시클로알케닐, C5-6-헤테로시클릴, C5-6-시클로알킬옥시, C5-6-시클로알킬티오, C6-10-아릴, C6-10-아릴옥시, C6-10-아릴옥시카르보닐, C6-10-아로일, C5-7-헤테로아릴로부터 선택되고, 그것의 C6-10-아릴 및 C5-7-헤테로아릴 부분은 할로겐, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -N02, -OR52, -NR52R53, 및 C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    상기에서,
    R52및 R53은 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C6-10-아릴-C1-6-알킬, 또는 C6-10-아릴이거나;
    또는
    R52및 R53은 동일한 질소 원자에 부착될 때, 상기 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하는, 그리고 하나 또는 두 개의 이중 결합을 선택적으로 함유하는 3 내지 8-원 헤테로고리를 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  89. 제 88 항에 있어서, R34, R35, 및 R36은 서로 독립적으로
    -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -OR52, -NR52R53, -SR52, -NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52, -C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53, -OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52및 -C(O)OR52;
    -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53및 C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C2-6-알케닐 및 C2-6-알키닐로부터 선택되며;
    상기에서,
    R52및 R53은 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C6-10-아릴-C1-6-알킬, 또는 C6-10-아릴이거나;
    또는
    R52및 R53은 동일한 질소 원자에 부착될 때, 상기 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하는, 그리고 하나 또는 두 개의 이중 결합을 선택적으로 함유하는 3 내지 8-원 헤테로고리를 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  90. 제 87 항 내지 제 89 항 중 어느 한 항에 있어서, R52및 R53은 수소인 것을특징으로 하는 화합물.
  91. 제 2 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 하나 이상의 치환기 R44, R45, R46, 및 R47로 선택적으로 치환된 C6-18-아릴 및 C5-18-헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 R44, R45, R46, 및 R47은 제 2 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  92. 제 91 항에 있어서, R1은 하나 이상의 치환기 R44, R45, R46, 및 R47로 선택적으로 치환된 C6-10-아릴 또는 C5-7-헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 R44, R45, R46, 및 R47은 제 2 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  93. 제 92 항에 있어서, R1은 하나 이상의 치환기 R44, R45, R46, 및 R47로 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리딘이며, 여기서 R44, R45, R46, 및 R47은 제 2 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  94. 제 93 항에 있어서, R1은 하나 이상의 치환기 R44, R45, R46, 및 R47로 선택적으로 치환된 페닐이며, 여기서 R44, R45, R46, 및 R47은 제 2 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  95. 제 93 항에 있어서, R1은 하나 이상의 치환기 R44, R45, R46, 및 R47로 선택적으로 치환된 피리딘이며, 여기서 R44, R45, R46, 및 R47은 제 2 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  96. 제 91 항 내지 제 95 항 중 어느 한 항에 있어서, R44, R45, R46, 및 R47은 서로 독립적으로
    할로겐, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53, -SR52, -NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52, -C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53, -OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52및 -C(O)OR52;
    -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53및 C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 및 C2-6-알키닐;
    C3-8-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐, C3-8-헤테로시클릴, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알콕시, C3-8-시클로알킬옥시, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬티오, C3-8-시클로알킬티오, C3-8-시클로알킬-C2-6-알케닐, C3-8-시클로알킬-C2-6-알키닐, C4-8-시클로알케닐-C1-6-알킬, C4-8-시클로알케닐-C2-6-알케닐, C4-8-시클로알케닐-C2-6-알키닐, C3-8-헤테로시클릴-C1-6-알킬, C3-8-헤테로시클릴-C2-6-알케닐, C3-8-헤테로시클릴-C2-6-알키닐, C6-18-아릴, C6-18-아릴옥시, C6-18-아릴옥시카르보닐, C6-18-아로일, C6-18-아릴-C1-6-알콕시, C6-18-아릴-C1-6-알킬, C6-18-아릴-C2-6-알케닐, C6-18-아릴-C2-6-알키닐, C5-18-헤테로아릴, C5-18-헤테로아릴-C1-6-알킬, C5-18-헤테로아릴-C2-6-알케닐 및 C5-18-헤테로아릴-C2-6-알키닐로부터 선택되고, 그것의 C6-18-아릴 및 C5-18-헤테로아릴 부분은 할로겐, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -N02, -OR52, -NR52R53, 및 C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있거나;
    또는
    인접한 탄소 원자들 상의 R40, R41, R42및 R43중 두 개는 독립적으로 함께 -O-CH2-O-을 형성할 수 있으며;
    상기에서
    R52및 R53은 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C6-18-아릴-C1-6-알킬 또는 C6-18-아릴이거나;
    또는
    R52및 R53은 동일한 질소 원자에 부착될 때, 상기 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하는, 그리고 하나 또는 두 개의 이중 결합을 선택적으로 함유하는 3 내지 8-원 헤테로고리를 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  97. 제 96 항에 있어서, R44, R45, R46, 및 R47은 서로 독립적으로
    할로겐, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53, -SR52, -NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52, -C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53, -OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52및 -C(O)OR52;
    -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53및 C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 및 C2-6-알키닐;
    C5-6-시클로알킬, C5-6-헤테로시클릴, C5-6-시클로알콕시, C5-6-시클로알킬티오, C6-10-아릴, C6-10-아릴옥시, C6-10-아릴옥시카르보닐, C6-10-아로일, C5-7-헤테로아로일로부터 선택되고, 그것의 C6-10-아릴 및 C5-7-헤테로아릴 부분은 할로겐, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -N02, -OR52, -NR52R53, 및 C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있거나;
    또는
    인접한 탄소 원자들 상의 R40, R41, R42및 R43중 두 개는 독립적으로 함께 -O-CH2-O-을 형성할 수 있으며;
    상기에서
    R52및 R53은 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C6-18-아릴-C1-6-알킬 또는 C6-18-아릴이거나;
    또는
    R52및 R53은 동일한 질소 원자에 부착될 때, 상기 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하는, 그리고 하나 또는 두 개의 이중 결합을 선택적으로 함유하는 3 내지 8-원 헤테로고리를 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  98. 제 96 항 또는 제 97 항에 있어서, R52및 R53은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  99. 제 2 항 내지 제 98 항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소 또는 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  100. 제 99 항에 있어서, R4는 수소 또는 C1-8-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  101. 제 100 항에 있어서, R4는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  102. 제 2 항 내지 제 101 항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 하나 이상의 치환기 R48, R49, R50, 및 R51로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며, 여기서 R48, R49, R50, 및 R51은 제 2 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  103. 제 102 항에 있어서, R5는 하나 이상의 치환기 R48, R49, R50, 및 R51로 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 R48, R49, R50, 및 R51은 제 2 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  104. 제 103 항에 있어서, R5는 하나 이상의 치환기 R48, R49, R50, 및 R51로 선택적으로 치환된 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 및 인다졸로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 R48, R49, R50, 및 R51은 제 2 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  105. 제 102 항 내지 제 104 항 중 어느 한 항에 있어서, R48, R49, R50, 및 R51은 서로 독립적으로 할로겐, 퍼플루오로알킬, 시아노, 알킬-Z-, 아릴-알킬렌-Z-, 및 R65-W-알킬렌-Z-로부터 선택되고, 여기서 Z 및 W는 서로 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R66)-, -N(R66)C(O)-, 및 -OC(O)-로부터 선택되며, 여기서
    R66은 수소 또는 알킬이고,
    R65는 수소 또는 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  106. 제 105 항에 있어서, R48, R49, R50, 및 R51은 서로 독립적으로 할로겐, 퍼플루오로알킬, 시아노, 알킬-OC(O)-알킬렌-, 알킬-NHC(O)-알킬렌-, N(알킬)2-C(O)-알킬렌-, 알킬-OC(O)-, NH(알킬)-C(O)-, N(알킬)2-C(O)-, 아릴-알킬렌-O-, 및 아릴-알킬렌-NH-로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  107. 제 106 항에 있어서, R48, R49, R50, 및 R51은 서로 독립적으로 할로겐, 퍼플루오로-C1-8-알킬, 시아노, C1-8-알킬-OC(O)-C1-8-알킬렌-, C1-8-알킬-NHC(O)-C1-8-알킬렌-, N(C1-8-알킬)2-C(O)-C1-8-알킬렌-, C1-8-알킬-OC(O)-, NH(C1-8-알킬)-C(O)-, N(C1-8-알킬)2-C(O)-, C6-18-아릴-C1-8-알킬렌-O-, 및 C6-18-아릴-C1-8-알킬렌-NH-로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  108. 제 104 항에 있어서, R5는 하나 이상의 치환기 R48, R49, R50, 및 R51로 선택적으로 치환된 티아졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 피리딘, 및 피리미딘으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 R48, R49, R50, 및 R51은 제 2 항에서 정의된 바와 같은것을 특징으로 하는 화합물.
  109. 제 108 항에 있어서, R48, R49, R50, 및 R51은 서로 독립적으로 할로겐, 퍼플루오로알킬, 시아노, 알킬-Z-, 아릴-알킬렌-Z-, 및 R65-W-알킬렌-Z-로부터 선택되고, 여기서 Z 및 W는 서로 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R66)-, -N(R66)C(O)-, 및 -OC(O)-로부터 선택되며, 여기서
    R66은 수소 또는 알킬이고,
    R65는 수소 또는 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  110. 제 109 항에 있어서, R48, R49, R50, 및 R51은 서로 독립적으로 할로겐, 퍼플루오로알킬, 시아노, 알킬-OC(O)-알킬렌-, 알킬-NHC(O)-알킬렌-, N(알킬)2-C(O)-알킬렌-, 알킬-OC(O)-, NH(알킬)-C(O)-, N(알킬)2-C(O)-, 아릴-알킬렌-O-, 및 아릴-알킬렌-NH-로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  111. 제 110 항에 있어서, R48, R49, R50, 및 R51은 서로 독립적으로 할로겐, 퍼플루오로-C1-8-알킬, 시아노, C1-8-알킬-OC(O)-C1-8-알킬렌-, C1-8-알킬-NHC(O)-C1-8-알킬렌-, N(C1-8-알킬)2-C(O)-C1-8-알킬렌-, C1-8-알킬-OC(O)-, NH(C1-8-알킬)-C(O)-, N(C1-8-알킬)2-C(O)-, C6-18-아릴-C1-8-알킬렌-O-, 및 C6-18-아릴-C1-8-알킬렌-NH-로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  112. 제 2 항 내지 제 111 항 중 어느 한 항에 있어서, G는 -C(O)-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  113. 제 1 항 내지 제 112 항 중 어느 한 항에 있어서, 본원에 개시된 글루코키나아제 활성화 분석법(I)에서 시험되었을 때 글루코키나아제의 활성제인 것을 특징으로 하는 화합물.
  114. 제 1 항 내지 제 112 항 중 어느 한 항에 있어서, 본원에 개시된 글루코키나아제 활성화 분석법(I)에서, 30μM의 농도에서 글루코키나아제의 적어도 1.3배 활성화를 제공할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  115. 카르복사미드 또는 술폰아미드에 관해 각각 알파, 베타 또는 감마 위치에 헤테로원자를 갖는 카르복사미드 또는 술폰아미드 화합물로서, 본원에 개시된 글루코키나아제 활성화 분석법(I)에서, 30μM의 농도에서 글루코키나아제의 적어도 1.3배 활성화를 제공할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  116. 제 114 항 또는 제 115 항에 있어서, 본원에 개시된 글루코키나아제 활성화 분석법(I)에서, 30μM의 농도에서 글루코키나아제의 적어도 1.5배, 예컨대 적어도 1.7배, 예를 들어 적어도 2.0배 활성화를 제공할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  117. 제 1 항 내지 제 112 항 중 어느 한 항에 있어서, 본원에 개시된 글루코키나아제 활성화 분석법(I)에서, 5μM의 농도에서 글루코키나아제의 적어도 1.3배 활성화를 제공할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  118. 카르복사미드 또는 술폰아미드에 관해 각각 알파, 베타 또는 감마 위치에 헤테로원자를 갖는 카르복사미드 또는 술폰아미드 화합물로서, 본원에 개시된 글루코키나아제 활성화 분석법(I)에서, 5μM의 농도에서 글루코키나아제의 적어도 1.3배 활성화를 제공할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  119. 제 117 항 또는 제 118 항에 있어서, 본원에 개시된 글루코키나아제 활성화 분석법(I)에서, 5μM의 농도에서 글루코키나아제의 적어도 1.5배, 예컨대 적어도 1.7배, 예를 들어 적어도 2.0배 활성화를 제공할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  120. 제 1 항 내지 제 119 항 중 어느 한 항에 있어서, 고혈당증, IGT, 제 2형 당뇨병, 제 1형 당뇨병, 이상지방혈증, 고혈압, 및 비만으로 구성되는 군으로부터 선택된 징후의 치료에 유용한 제제인 것을 특징으로 하는 화합물.
  121. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
    2-(3,4-디클로로-페녹시)-헥산산 티아졸-2-일 아미드,
    2-(4-플루오로페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드,
    2-(4-메톡시페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드,
    2-(4-메톡시페녹시)-N-피리딘-2-일헥산아미드,
    2-(3,4-디클로로페녹시)-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일펜탄아미드,
    2-(1,1'-비페닐-4-일옥시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드,
    2-(4-이소프로필페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드,
    2-(3-메톡시페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드,
    2-(2,3-디메톡시페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드,
    2-(3,4-디메톡시페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드,
    2-(3,5-디메톡시페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드,
    2-(2-나프틸옥시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드,
    2-(2,4-디플루오로페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드,
    2-(3,4-디플루오로페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드,
    2-(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드,
    2-(4-메틸술포닐페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드,
    2-(2,4,6-트리클로로페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드,
    2-(2,4-디클로로페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드,
    2-(4-페녹시페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드,
    2-(4-시아노페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드,
    2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드,
    2-(4-플루오로페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드,
    2-(3,4-디클로로페녹시)-3-시클로펜틸-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드,
    2-(4-메톡시페녹시)-3-시클로펜틸-N-1,3-티아졸-2-일헥산아미드,
    2-(4-클로로-페닐술파닐)-헥산산 티아졸-2-일아미드,
    2-(4-클로로-페닐술파닐)-헥산산 피리딘-2-일아미드,
    2-(인돌-1-일)-N-(1,3-티아졸-2-일)헥산아미드,
    3-(4-클로로페닐)-N-피리딘-2-일-3-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일아미노)프로판아미드,
    3-(4-클로로페닐)-3-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일아미노)-N-1,3-티아졸-2-일프로판아미드,
    2-(3,4-디클로로벤질옥시)-2-(4-클로로페닐)-N-피리딘-2-일아세트아미드,
    2-(3,4-디클로로벤질옥시)-2-(4-클로로페닐)-N-1,3-티아졸-2-일아세트아미드,
    2-(4-클로로페닐)-2-(4-메틸페녹시)-N-피리딘-2-일아세트아미드,
    2-(4-클로로페닐)-2-(4-메틸페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일아세트아미드,
    2-(4-브로모페녹시)-2-(4-클로로페닐)-N-피리딘-2-일아세트아미드,
    2-(4-브로모페녹시)-2-(4-클로로페닐)-N-1,3-티아졸-2-일아세트아미드,
    2-(4-클로로페닐)-2-(4-플로오로페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일아세트아미드,
    2-(4-클로로페닐)-2-(3,4-디클로로페녹시)-N-피리딘-2-일아세트아미드,
    2-(4-브로모페녹시)-2-(4-브로모페닐)-N-피리딘-2-일아세트아미드,
    2-(4-브로모페녹시)-2-(4-브로모페닐)-N-1,3-티아졸-2-일아세트아미드,
    2-(4-브로모페닐)-2-(4-메틸페녹시)-N-피리딘-2-일아세트아미드,
    2-(4-브로모페닐)-2-(4-플루오로페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일아세트아미드,
    2-(4-브로모페닐)-2-페녹시-N-1,3-티아졸-2-일아세트아미드,
    2-(4-플루오로페녹시)-2-(4-플루오로페닐)-N-피리딘-2-일아세트아미드,
    2-(4-플루오로페녹시)-2-(4-플루오로페닐)-N-1,3-티아졸-2-일아세트아미드,
    2-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일아세트아미드,
    2-(4-플루오로페닐)-2-페녹시-N-1,3-티아졸-2-일아세트아미드,
    2-(4-브로모페녹시)-2-(4-플루오로페닐)-N-피리딘-2-일아세트아미드,
    2-(4-플루오로페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
    2-(4-브로모페녹시)-N-피리딘-2-일-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
    2-(3,4-디클로로페녹시)-2-(3,4-디클로로페닐)-N-1,3-티아졸-2-일아세트아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-페닐-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-페닐-N-피리딘-2-일-아세트아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-(4-플루오로페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-(4-플루오로페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-(3-클로로페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-(3-클로로페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-(4-클로로)페닐-N-피리딘-2-일-아세트아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-(4-브로모페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-(4-브로모페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-(4-메톡시페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-(4-메톡시페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-(4-시아노페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-(4-시아노페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-(4-시아노페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-(4-시아노페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-(4-니트로페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-(4-니트로페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-(4-메틸술포닐)페닐-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-(4-메틸술포닐페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-N-피리딘-2-일-아세트아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-(3-트리플루오로메톡시페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-(3-트리플루오로메톡시페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-(4-페닐)페닐-N-1,3-티아졸-2-일-아세타아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-(4-페닐)페닐-N-피리딘-2-일-아세타아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-(4-페녹시페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-(4-페녹시페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-(3,4-디플루오로페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-(3,4-디플루오로페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-(3,5-디플루오로페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-(3,5-디플루오로페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-{3,4-(메틸렌디옥시)페닐}-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-{3,4-(메틸렌디옥시)페닐}-N-피리딘-2-일-아세트아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-피리딘-2-일-아세트아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-(3-클로로-4-메톡시)페닐-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
    N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-2-(시클로펜틸티오)-2-(3,4-디클로로페닐)아세트아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-(3,4-디클로로페닐)-N-[(4-메톡시카르보닐메틸)-1,3-티아졸-2-일]-아세트아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-(3,4-디클로로페닐)-N-[(4-메틸아미노카르보닐메틸)-1,3-티아졸-2-일]-아세트아미드,
    2-(시클로펜틸티오)-2-(3,4-디클로로페닐)-N-1,3,4-티아디아졸-2-일아세트아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-피리디닐-2-일-아세트아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-피리미딘-2-일-아세트아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-(3,4-디클로로페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드,
    2-시클로펜틸술파닐-2-(3,4-디클로로페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드,
    2-이소프로필술파닐-2-(3,4-디클로로페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드,
    2-이소프로필술파닐-2-(3,4-디클로로페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드,
    2-알릴술파닐-2-(3,4-디클로로페닐)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드,
    2-(3,4-디클로로페닐)-2-(이소부틸티오)-N-피리딘-2-일아세트아미드,
    2-(3,4-디클로로페닐)-2-(이소부틸티오)-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드,
    2-(3,4-디클로로페닐)-2-[(2-푸릴메틸)티오]-N-피리딘-2-일아세트아미드,
    2-(3,4-디클로로페닐)-2-[(2-푸릴메틸)티오]-N-1,3-티아졸-2-일-아세트아미드,
    2-(4-메틸티오)-2-페닐-N-피리딘-2-일아세트아미드,
    2-(3,4-디클로로페닐)-2-[(2-푸릴메틸)티오]-N-피리딘-2-일아세트아미드,
    2-[(4-플루오로페닐)티오]-N-피리딘-2-일-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
    2-[(4-플루오로페닐)티오]-N-1,3-티아졸-2-일-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
    2-[(4-메틸페닐)티오]-N-1,3-티아졸-2-일-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
    2-(4-플루오로페닐)-2-[(4-플루오로페닐)티오]-N-피리딘-2-일아세트아미드,
    2-(4-브로모페닐)-2-[(4-플루오로페닐)티오]-N-피리딘-2-일아세트아미드,
    2-(4-브로모페닐)-2-[(4-메틸페닐)티오]-N-피리딘-2-일아세트아미드,
    N-[1-(4-클로로페닐)시클로펜틸]-N'-1,3-티아졸-일유레아,
    N-[1-(4-클로로페닐)시클로펜틸]-N'-피리딘-일유레아,
    N-[1-(4-클로로페닐)시클로헥실]-N'-1,3-티아졸-일유레아,
    N-[1-(4-클로로페닐)시클로헥실]-N'-피리딘-일유레아,
    1-(3-벤질옥시페닐)-1-i-부틸-3-(티아졸-2-일)유레아,
    1-(3,4-디클로로페닐)-1-i-부틸-3-(티아졸-2-일)유레아,
    1-(4-플루오로페닐)-1-n-펜틸-3-(티아졸-2-일)유레아,
    1-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-1-(3,4-디클로로벤질)-3-(티아졸-2-일)유레아,
    1-(4-플루오로페닐)-1-시클로펜틸-3-(티아졸-2-일)유레아,
    1-(3,4-디클로로벤질)-1-[에틸-(2-티오펜)]-3-(티아졸-2-일)유레아,
    1-(3,4-디클로로벤질)-1-i-부틸-3-(티아졸-2-일)유레아,
    1-(4-플루오로페닐)-1-시클로헥실메틸-3-(티아졸-2-일)유레아,
    1-(3-클로로페네틸)-1-i-부틸-3-(티아졸-2-일)유레아,
    1-(2-에톡시벤질)-1-i-부틸-3-(티아졸-2-일)유레아,
    1-(4-플루오로페닐)-1-(4-테트라히드로티오피라닐)-3-(티아졸-2-일)유레아,
    1-(3,4-디클로로벤질)-1-시클로헥실메틸-3-(티아졸-2-일)유레아,
    1-(3-메틸피리딘)-1-(시클로헥실메틸)-3-(티아졸-2-일)유레아,
    1-(2-에톡시벤질)-1-시클로헥실메틸-3-(티아졸-2-일)유레아,
    1-(3,4-디클로로벤질)-1-시클로펜틸-3-(티아졸-2-일)유레아,
    1-(2-에톡시벤질)-1-시클로펜틸-3-(티아졸-2-일)유레아,
    1-(3,4-디클로로벤질)-1-(4-테트라히드로피라닐)-3-(티아졸-2-일)유레아,
    1-(3,4-디클로로벤질)-1-(4-테트라히드로티아피라닐)-3-(티아졸-2-일)유레아,
    1-(3-클로로페네틸)-1-(4-테트라히드로티아피라닐)-3-(티아졸-2-일)유레아,
    1-(4-플루오로페닐)-1-i-부틸-3-(티아졸-2-일)유레아,
    2-시클로펜틸-1-(3,4-디클로로페닐)에틸 피리딘-2-일카르바메이트,
    2-시클로펜틸-1-(3,4-디클로로페닐)에틸 1,3-티아졸-2-일카르바메이트,
    (2-[3-시클로헥실-2-(4-메톡시페녹시)프로피오닐아미노]티아졸-4-일)아세트산,
    1-시클로펜틸메틸-1-(3,4-디클로로-페닐)-3-티아졸-2-일-유레아,
    1-시클로펜틸-1-(3,4-디클로로-페닐)-3-티아졸-2-일-유레아, 또는
    1-(3,4-디클로로-페닐)-1-프로필-3-티아졸-2-일-유레아.
  122. 약제로서 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 121 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물.
  123. 고혈당증의 치료, IGT의 치료, X 증후군의 치료, 제 2형 당뇨병의 치료, 제 1 형 당뇨병의 치료, 이상지방혈증 또는 고지질혈증의 치료, 고혈압의 치료, 비만의 치료 또는 예방, 음식물 섭취의 저하, 식욕 조절, 섭식 행태의 조절, 엔테로인크레틴, 예컨대 GLP-1의 분비 향상을 위한 제 1 항 내지 제 121 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물.
  124. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 123 항 중 어느 한 항에 따르는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  125. 제 124 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 123 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을 약 0.05mg 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 0.1mg 내지 약 500mg, 그리고 특히 바람직하게는 약 0.5mg 내지 약 200mg 포함하는 단위 투약 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  126. 제 124 항 또는 제 125 항에 있어서, 항당뇨제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  127. 제 126 항에 있어서, 상기 추가의 항당뇨제는 인슐린 또는 인슐린 유사체, 술포닐유레아, 비구아니드, 메글리티나이드, 인슐린 민감제, 티아졸리딘디온 인슐린 민감제, α-글루코시다아제 억제제, 글리코겐 포스포릴라아제 억제제, 또는 이자 β-세포의 ATP-의존 칼륨 채널에 작용하는 약제인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  128. 제 124 항 내지 제 127 항 중 어느 한 항에 있어서, 항고지질혈증제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  129. 제 128 항에 있어서, 상기 추가의 항고지질혈증제는 콜레스티라민, 콜레스티폴, 클로피브레이트, 겜피브로질, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 프로부콜 또는 덱스트로티록신인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  130. 제 124 항 내지 제 128 항 중 어느 한 항에 있어서, 항비만제 또는 식욕조절제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  131. 제 124 항 내지 제 130 항 중 어느 한 항에 있어서, 항고혈압제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  132. 글루코키나아제의 활성을 증가시키기 위한 제 1 항 내지 제 123 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 사용.
  133. 고혈당증, IGT, X 증후군, 제 2형 당뇨병, 제 1형 당뇨병, 이상지방혈증, 고지질혈증, 고혈압의 치료를 위한 제 1 항 내지 제 123 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 사용.
  134. 음식물 섭취를 저하시키기 위한 제 1 항 내지 제 123 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 사용.
  135. 식욕 조절을 위한 제 1 항 내지 제 123 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 사용.
  136. 비만의 치료 또는 예방을 위한 제 1 항 내지 제 123 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 사용.
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