ES2446932T3 - Derivados de acetamida como activadores de glucoquinasa, su procedimiento y aplicaciones en medicina - Google Patents

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Kasim A Mookhtiar
Anil Deshpande
Sachin Kandalkar
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** o sus estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, solvatos y formulaciones en laque los anillos A y C son, cada uno, un anillo mono o bicíclico seleccionado de forma independiente de arilo,heteroarilo o heterociclilo; en donde arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados deforma independiente de los grupos halógeno, monohaloalquilo, dihaloalquilo, perhaloalquilo, monohaloalcoxi,dihaloalcoxi o perhaloalcoxi, ciano, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, metilendioxi, amidino, NR6R7, -OR615 , -S(O)pR6, -S(O)pNR6R7, -NR6S(O)pR7, -NR6C(O)R7, -OS(O)pR7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7,-(CR8R9)nC(O)OR6, -(CR8R9)nC(O)NR6R7, -(CR8R9)nC(O)R6, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo,heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquenilo, ariloxi o heteroariloxi.heterociclilo está opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de forma independientede los grupos halógeno, monohaloalquilo, dihaloalquilo, perhaloalquilo, monohaloalcoxi, dihaloalcoxi,perhaloalcoxi, oxo, ciano, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, metilendioxi, amidino, NR6R7, -OR6, -S(O)pR6, -S(O)pNR6R7, -NR6S(O)pR7, -NR6C(O)R7, -OS(O)pR7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7, -(CR8R9)nC(O)OR6, -(CR8R9)nC(O)NR6R7, -(CR8R9)nC(O)R6, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, arilo,arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi o heteroariloxi; p >= 0 - 2; n >= 0 - 4; R6 y R7 se seleccionan de forma independiente de un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo,alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo yheterociclilalquilo, sustituidos adicionalmente; o R6 y R7 tomados juntos forman un sistema de anillomonocíclico o bicíclico que puede estar saturado o parcialmente insaturado y, opcionalmente, tienenheteroátomos adicionales seleccionados de O, N o S, pudiendo estar dicho sistema de anillo opcionalmentesustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de forma independiente de halo, alquilo, alquenilo,alquinilo, nitro, ciano, -OR6, -SR6, -NR6R7, oxo, alquilsulfonilo,-COOR6, -C(O)NR6R7, cicloalquilo,cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo,en donde R6 y R7 son como se ha descrito con anterioridad; R8 y R9 se seleccionan de forma independiente de un grupo que consiste en hidrógeno, flúor, OR6, alquilo,perfluoroalquilo, o R8 y R9 tomados juntos forman un anillo monocíclico o bicíclico que está saturado oparcialmente insaturado y, opcionalmente, tienen heteroátomos adicionales seleccionados de O, N o S,estando dicho sistema de anillo opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de formaindependiente de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, ciano, -OR6, -SR6, -NR6R7, alquilsulfonilo,-COOR6, -C(O)NR6R740 , cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo oheteroarilalquilo, en donde R6 y R7 son como se ha descrito con anterioridad.

Description

Derivados de acetamida como activadores de glucoquinasa, su procedimiento y aplicaciones en medicina
5 Campo de la invención
La presente divulgación se refiere a una serie de derivados de acetamida, sus estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, solvatos y formulaciones de los mismos, La divulgación también se refiere al procedimiento de preparación de derivados de acetamida junto con sus efectos activadores de la glucoquinasa que son beneficiosos para la profilaxis, gestión, tratamiento, control de la progresión o tratamiento auxiliar de enfermedades y/o afecciones médicas en las que la activación de la glucoquinasa sería beneficiosa, tales como diabetes de tipo I y de tipo II diabetes, obesidad, dislipidemia, síndrome metabólico y/o complicaciones relacionadas con la diabetes, incluyendo retinopatía, nefropatía, neuropatía, cardiopatía isquémica, arterioesclerosis, disfunción de células �, y como agentes terapéuticos y/o profilácticos para la obesidad.
15 También se refiere a compuestos con activación de la glucoquinasa hepática útiles para el tratamiento de hiperglucemia, diabetes, obesidad, dislipidemia, síndrome metabólico y similares, en mamíferos y tienen un potencial hipoglucémico mínimo.
Antecedentes
La diabetes mellitus es un trastorno metabólico caracterizado por hiperglucemia recurrente o persistente (hiperglucemia) y otros signos, distintivos de una única enfermedad o afección. Las anomalías en los niveles de glucosa pueden tener como resultado complicaciones graves a largo plazo, que incluyen enfermedad cardiovascular,
25 insuficiencia renal crónica, daños en la retina, daños neurales (de varios tipos), daños microvasculares y obesidad.
La diabetes de tipo 1, también conocida como diabetes mellitus dependiente de insulina (DMDI) se caracteriza por una pérdida de las células � productoras de insulina de los islotes de Langerhans del páncreas, que conduce a una deficiencia de insulina. La diabetes de tipo 2, anteriormente conocida como diabetes de inicio en la edad adulta, diabetes de inicio en la madurez I diabetes mellitus no insulino dependiente (DMNID), se debe a una combinación de un incremento de la salida de la glucosa hepática, secreción defectuosa de la insulina y resistencia a la insulina o mejor sensibilidad a la insulina (capacidad defectuosa de la respuesta de los tejidos a la insulina).
La elevación crónica de los niveles de glucosa en sangre conduce a daños en los vasos sanguíneos. En la diabetes,
35 los problemas resultantes se agrupan bajo el nombre de “enfermedad microvascular” (debido a los daños en los vasos sanguíneos pequeños) y “enfermedad macrovascular” (debido a los daños en las arterias). Ejemplos de enfermedad microvascular incluyen retinopatía diabética, neuropatía y nefropatía, mientras que ejemplos de enfermedad macrovascular incluyen enfermedad de las arterias coronarias, ictus, enfermedad vascular periférica y mionecrosis diabética.
La retinopatía diabética, caracterizada por el crecimiento de vasos sanguíneos debilitados en la retina así como por edema macular (inflamación de la mácula), puede producir una pérdida grave de visión o ceguera. Los daños e la retina (por microangiopatía) lo convierten en la causa más común de ceguera entre adultos no ancianos en EE.UU. La neuropatía diabética se caracteriza por una función neural comprometida en las extremidades inferiores. Cuando
45 se combina con daños en los vasos sanguíneos, la neuropatía diabética puede producir pie diabético. Otras formas de neuropatía diabética pueden presentarse como mononeuritis o neuropatía autonómica. La nefropatía diabética se caracteriza por daños en el riñón, que puede conducir a insuficiencia renal crónica que, en última instancia, requiere diálisis. La Diabetes mellitus es la causa más frecuente de insuficiencia renal en adultos de todo el mundo. Se sabe que una dieta rica en glucosa (es decir, una dieta que consiste en comidas que proporcionan niveles pospandriales elevados de azúcar en sangre) es uno de los factores causales que contribuyen al desarrollo de obesidad.
La glucoquinasa (GC), también conocida como hexoquinasa UV o D, es una de cuatro enzimas que fosforilan la glucosa, denominadas hexoquinasas, que catalizan la primer etapa de la glicolisis, la conversión de glucosa en glucosa-6-fosfato (G6P) en tejidos de vertebrados. La GK funciona con un papel doble con funciones distintas en el
55 páncreas y el hígado; (a) como sensor de la glucosa molecular en las células � productoras de insulina, y (b) como etapa enzimática de alta capacidad que inicia el almacenamiento de la glucosa en forma de glucógeno en el hígado y la captación de glucosa durante la hiperglucemia. Por tanto, la GK desempeña un papel crucial en la homeostasis de a glucosa, a través de la fosforilación de la glucosa en el hígado y a la modulación de la secreción de insulina en el páncreas (Postic, C. et al (1999) J. Biol. Chem. 274: 305 - 315). La GK también funciona como un sensor en otras células neuroendocrinas del tracto gastrointestinal y en varias células cerebrales, incluyendo células específicas del hipotálamo (Jetton, T. A. et al (1994) J. Biol. Chem. 269: 3641 - 3654).
La concentración fisiológica de la glucosa en plasma humano es de aproximadamente 5,5 mM en ayunas y aumenta a aproximadamente 12 mM después de comer. Esta concentración depende y es mantenida por la actividad de la 65 GK, que nota la glucosa y controla el flujo metabólico en tipos celulares clave. La concentración de glucosa a la cual la actividad de la GK es la mitad de su velocidad máxima o Vmax, se define como su S0,5. La S0,5 de la GK por la
glucosa reside en el medio del intervalo de la concentración fisiológica de la glucosa a aproximadamente 8 mM, permitiendo que esta enzima actúe como sensor de la glucosa molecular crucial para la homeostasis de la glucosa. La distribución tisular limitada y las propiedades cinéticas únicas d e la GK es desempeñar un papel crucial en la secreción de la insulina en las células pancreáticas y la utilización de la glucosa hepática. La GK difiere de los
5 otros miembros de la familia de las hexoquinasas de mamífero en su cinética sigmoidal única con respecto a la glucosa, una S0,5 alta que reside en el intervalo de concentración fisiológica de la glucosa (las otras tres hexoquinasas de mamífero tienen valores S0,5 inferiores a 0,5 mM), la faya de inhibición del producto por la G6P y su distribución tisular en tipos celulares que se piensa que responden a niveles de glucosa en plasma variables.
Se han observado diferencias específicas de tejido entre la regulación de la GK en el hígado y el páncreas. En el hígado, la GK se inhibe alostéricamente por la proteína reguladora de la glucoquinasa (GKRP), que tiene como resultado su secuestro en el núcleo y la posterior protección de la degradación proteolítica. Esta inhibición se invierte con concentraciones altas de glucosa y con la fructosa-1-fosfato y se ve potenciada por la fructosa 6-fosfato. En las células pancreáticas, se cree que la expresión GK es constitutiva. La GK también se sabe que se expresa en el 15 hipotálamo, donde puede ejercer efectos sobre el comportamiento alimentario, y en las células K y L intestinales, donde pueden contribuir a la secreción de enteroincretinas, como el péptido 1 de tipo glucagón (GLP-1), péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) Matschinsky F. M. et al (2006) Diabetes 55: 1 - 12; Theodorakis M. J. et al (2006) Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 290: E550-E559). Dado el papel de la GK como sensor de la glucosa molecular, no es sorprendente que las mutaciones en GK tengan una profunda influencia sobre la homeostasis de la glucosa. Aproximadamente 2.000 mutaciones GK que se han identificado en seres humanos tienen como resultado una alteración de la secreción de insulina mediada por la glucosa y diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes de tipo 2 (MODY-2). Algunas de estas mutaciones tienen como resultado una disminución de la acumulación de glucógeno hepático, mientras que otras disminuyen la actividad GK reduciendo la estabilidad de la enzima o disminuyendo su Vmax. Las mutaciones que tienen como resultado la activación de la GK están implicadas en el
25 inicio de hipoglucemia hiperinsulinémica persistente de la infancia (PHHI). Mutaciones puntuales únicas (o. ej., V62M, D158A, Y214A, V455M, y F456V) en regiones distintas del sitio de unión al sustrato de la enzima conducen a la modulación de la actividad de GK (Glaser, B. et al (1998) N. Engl. J. Med. 338 226 - 230; Gloyn, A. L. (2003) Hum. Mutat. 22: 353 - 362; Gloyn, A. L. et al (2003) Diabetes 52: 2433 - 2440). Estas observaciones destacan que la actividad de la GK se puede regular mediante modulación alostérica,
La inactivación homocigótica de la GK en ratones tiene como resultado una diabetes grave y la muerte, mientras que la alteración heterocigótica tiene como resultado un fenotipo diabético más suave, disminución de la captación de glucosa hepática y alteración de la secreción de la insulita en respuesta a la glucosa. Por el contrario, la sobreexpresión de GK en ratones con diabetes inducida por grasa, así como en ratones no diabéticos tiene como
35 resultado una mejora de la tolerancia a la glucosa. Ratones transgénicos que sobreexpresan GJ en el hígado muestran un modesto incremento (20 %) de la actividad de GK en ayunas, que se correlaciona con menores niveles de glucosa en plasma en ayunas e insulina, y menor tolerancia a la glucosa (Hariharan, N. et al (1997) Diabetes 46: 11 - 16).
Las propiedades enzimáticas de la GK se pueden describir en términos de su velocidad (es decir, su velocidad para convertir la glucosa en G6P) y su S0,5 para glucosa (es decir, la concentración aparente de la glosa a la cual la GK conveniente la glucosa en G6P a la mitad de su velocidad máximo). La S0,5 de la GK humana por la glucosa es de aproximadamente 8mM en un ensayo enzimático. Los GKA induce un incremento de la conversión mediante GK de la glucosa en G6P disminuyendo la S0,5 de la GK por la glucosa, incrementando su Vmax o mediante una
45 combinación de aminas, y potencialmente pueden disminuir las concentraciones de glucosa en sangre a niveles hipoglucémicos.
En varias solicitudes de patente y publicaciones describen e descubrimiento de activadores de glucoquinasas de molécula pequeña (GKA) que modulan o activan alostéricamente la actividad de la GK (Kamata, K. et al (2004) Structure 12: 429 - 438; WO 2003/055482 A1; WO 2005/123132 A2; WO 2004/002481 A2; US 6.486,184 B2; WO 2006/040528 A1; Fyfe, M. C. T. (2007) Diabetologia, 50: 1277 - 1287; McKerrecher, D. et al Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (2005) 2103 - 2106; Efanov, A. M. et al (2005) Endocrinology 146: 3696 - 3701; Printz, R. L. y Granner, D. K. (2005) Endocrinology 146: 3693 - 3695; Brocklehurst, K. J. et al (2004) Diabetes, 53: 535 - 541; Grimsby, J. et al (2003) Science 301: 370 - 373). Estos GKA aumentan la actividad de la GK disminuyendo su S0,5 por la glucosa y,
55 en alguno casos también aumentando su Vmax No obstante, para muchos de estos compuestos se ha notificado hipoglucemia en estudios con animales que puede ser una consecuencia de una activación excesiva de la GK. Por ejemplo, activadores de la GK como Ro-28 - 1675 producen hipoglicemia en modelos de eficacia en animales (Kamata, K. et al (2004) Structure 12: 429 - 438). En otro activador de la GK, PSN-GK1, se observa un potencial hipoglucémico similar a una dosis más alta Fyfe, M. C. T. (2007) Diabetologia, 50: 1277 - 1287).
La glucoquinasa de hígado de rata se inhibe por acción de la acil-CoA de cadena larga. La desinhición de dicha inhibición también puede resultar en la activación de la glucoquinasa (Tippett P. S. et.al (1982) J. Biol. Chem. 25712839 - 12845, Tippett P. S. et.al (1982) J Biol. Chem. 257, 12846 - 12852.
65 Un concepto de minimizar el potencial hipoglucémico mediante activación selectiva de la glucoquinasa hepática se ha mencionado en la solicitud de patente nº WO 2005/123123, en la que los compuestos descritos en el documento WO 2004/002481 de identifican como activadores selectivos de la glucoquinasa hepática que aumentan el uso de glucosa en el hígado sin inducir un incremento de la secreción de insulina en respuesta a la glucosa.
La presente divulgación proporciona una clase nueva de compuestos caracterizados como activadores o 5 moduladores de la glucoquinasa y su potencial uso como medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de la hiperglucemia, la diabetes, la obesidad, la dislipidemia, el síndrome metabólico y similares.
Sumario de la invención
10 La presente divulgación se refiere a una serie de derivados de acetamida descritos por la fórmula (I), sus estereoisómeros, tautómeros, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, solvatos y formulaciones de los mismos, como activadores de la glucoquinasa (GKA);
15 en la que
los anillos A y C son, cada uno, un anillo mono o bicíclico seleccionado de forma independiente de ario, heteroarilo o heterociclilo;
20 cuando arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de forma independiente de los grupos halógeno, monohaloalquilo, dihaloalquilo, perhaloalquilo, monohaloalcoxi, dihaloalcoxi o perhaloalcoxi, ciano, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, metilendioxi, amidino, NR6R7, -OR6, S(O)pR6, -S(O)pNR6R7,-NR6S(O)pR7, -NR6C(O)R7, -OS(O)pR7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7,
25 (CR8R9)nC(O)OR6, -(CR8R9)nC(O)NR6R7, -(CR8R9)nC(O)R6, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquenilo, ariloxi o heteroariloxi. heterociclilo está opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de forma independiente de los grupos halógeno, monohaloalquilo, dihaloalquilo, perhaloalquilo, monohaloalcoxi, dihaloalcoxi, perhaloalcoxi, oxo, ciano, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, metilendioxi, amidino, NR6R7, -OR6, -S(O)pR6,
30 S(O)pNR6R7,-NR6S(O)pR7, -NR6C(O)R7, -OS(O)pR7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7,-(CR8R9)nC(O)OR6, (CR8R9)nC(O)NR6R7, -(CR8R9)nC(O)R6, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquenilo, ariloxi o heteroariloxi; p = 0 - 2; n = 0 - 4; R6 y R7 se seleccionan de forma independiente de un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo,
35 alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; o R6 y R7 tomados juntos forman un sistema de anillo monocíclico o bicíclico que está saturado o parcialmente insaturado y opcionalmente tienen heteroátomos adicionales seleccionados de O, N o S, el dicho sistema de anillo puede además estar sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de forma
40 independiente de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, ciano, -OR6, -SR6, -NR6R7, oxo, alquilsulfonilo, -COOR6, -C(O)NR6R7, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclolalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en el que R6 y R7 son como se ha descrito con anterioridad; R8 y R9 se seleccionan de forma independiente de un grupo que consiste en hidrógeno, flúor, OR6, alquilo y
45 perfluoroalquilo, o R8 y R9 tomados juntos forman un sistema de anillo monocíclico o bicíclico que está saturado o parcialmente insaturado y opcionalmente tienen heteroátomos adicionales seleccionados de O, N o S, el dicho sistema de anillo puede además estar sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de forma independiente de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, ciano, -OR6, -SR6, -NR6R7, oxo, alquilsulfonilo,
50 COOR6, -C(O)NR6R7, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclolalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en el que R6 y R7 son como se ha descrito con anterioridad;
X representa O, NR6, S(O)p 55 en la que
R6 es como se ha descrito con anterioridad
p = 0 - 2; R1
se selecciona de cicloalquilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, monohaloalquilo, dihaloalquilo, perhaloalquilo, monohaloalcoxi, dihaloalcoxi, perhaloalcoxi, oxo, ciano, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, metilendioxi, amidino, NR6R7, -OR6, -S(O)pR6, -S(O)pNR6R7,-NR6S(O)pR7, 5 NR6C(O)R7, -OS(O)pR7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7,-(CR8R9)nC(O)OR6, -(CR8R9)nC(O)NR6R7, (CR8R9)nC(O)R6, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo,
heteroarilalquilo, cicloalquenilo, ariloxi o heteroariloxi; R2 es hidrógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y perfluoroalquilo; el anillo B es un anillo mono o bicíclico de 4-12 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O o S con al menos un nitrógeno en el anillo; R4 y R5 se seleccionan de forma independiente de un grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicloalqulo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, haloalquilo mono, di o trisustituido, nitrilo, nitro, oxo, -NR6R7, -OR6, -S(O)pR6, -S(O)pNR6R7,
15 NR6S(O)pR7, -NR6C(O)R7, -OS(O)pR7, -NR6C(O)OR7, -(CR8R9)nC(O)OR6,-(CR8R9)n(CO)NR6R7, (CR8R9)nS(O)pNR6R7, -(CR8R9)nN(R6)C(O)R6,-(CR8R9)nOR6, -C(R8R9)nNR6R7, -C(R8R9)nCO(R6) and S(O)pC(R8R9)nC(O)OR6; en el que R4 y R5 está cada uno sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alquilsulfonilo, oxo, nitro, ciano, -COOR6, -C(O)NR6R7, -OR6, -SR6 o -NR6R7; en la que n = 0 - 4; R6, R7, R8 y R9 son como se ha descrito con anterioridad; además de R4 and R5, el anillo B está además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo,
25 heterociclilo, alquilsulfonilo, oxo, nitro, ciano, -COOR6, -C(O)NR6R7, -OR6, -SR6 or -NR6R7.
La divulgación también se refiere al procedimiento de preparación de derivados de acetamida de fórmula I.
Estos GKA son beneficiosos para la profilaxis, gestión, tratamiento, control de la progresión o tratamiento auxiliar de enfermedades y/o afecciones médicas tales como diabetes de tipo I y de tipo II diabetes, obesidad, dislipidemia, síndrome metabólico y/o complicaciones relacionadas con la diabetes, incluyendo retinopatía, nefropatía, neuropatía, cardiopatía isquémica, arterioesclerosis, disfunción de células , y como agentes terapéuticos y/o profilácticos para la obesidad en los que la activación de la glucoquinasa sería beneficiosa-
35 La presente divulgación también se refiere a los compuestos de fórmula (I) que son activadores selectivos de la GK hepática. Dichos activadores selectivos de la GK hepática pueden ser útiles para el tratamiento de hiperglucemia, diabetes, obesidad, dislipidemia, síndrome metabólico y similares, en mamíferos y tienen un potencial hipoglucémico mínimo.
Sorprendentemente, se encontró que los compuestos de la presente invención tienen propiedades activadoras de la glucoquinasa superiores sobre los compuestos divulgados en el documento WO 2008/104994.
Estas y otras características, aspectos y ventajas de la presente materia objeto se entenderán mejor con referencia a la siguiente descripción y reivindicaciones adjuntas. Este resumen se proporciona para introducir una selección de
45 conceptos en una forma simplificada. Este Sumario no es para identificar características clave o características esenciales de a materia sujeto reivindicada ni para usar para limitar el alcance de la materia sujeto reivindicada.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
En las fórmulas estructurales proporcionadas en el presente documento y a lo largo de la presente divulgación, los términos siguientes tienen los significados indicados:
55 La expresión "opcionalmente sustituido", como se usa en el presente documento, significa que el grupo en cuestión está insustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes especificados. Cuando el grupo en cuestión está sustituido con más de un sustituyente, el sustituyente puede ser igual o diferente.
El término “anillo mono o bicíclico” hace referencia a un carbociclo, un arilo, un heterocilo o un heteroarilo, que puede ser un sistema aromático o no aromático, saturado o insaturado, de 3 a 19 átomos del anillo, incluyendo de 0 a 5 heteroátomos seleccionados de forma independiente de S, N, O; los dichos anillos pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término “arilo” solo o en combinación con cualquier otro término, hace referencia a un anillo aromático monocíclico
65 o policíclico que contiene átomos de carbono en el anillo, tales como fenilo, bifenilo, naftilo o antrilo que opcionalmente proporciona uno o más sustituyentes, preferentemente de uno a cuatro, cada uno seleccionado de forma independiente de los grupos halógeno, mono, di o perhaloalquilo, mono, di o perhaloalcoxi, ciano, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, metilendioxi, amidino, NR6R7, -OR6, -S(O)pR6, -S(O)pNR6R7,-NR6S(O)pR7, -NR6C(O)R7, -OS(O)pR7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7,-(CR8R9)nC(O)OR6, -(CR8R9)nC(O)NR6R7, -(CR8R9)nC(O)R6, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquenilo, ariloxi,
5 heteroariloxi y similares.
“Heteroarilo” solo o en combinación con cualquier otro término, hace referencia a una estructura de anillo aromático monocíclico que contiene 5 o 6 átomos en el anillo, o un grupo aromático bicíclico que tiene de 8 a 12 átomos, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de forma independiente de O, S, and N, y opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 grupos o sustituyentes cada uno seleccionado de forma independiente de halógeno, mono, di o perhaloalquilo, mono, di o perhaloalcoxi, ciano, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, metilendioxi, amidino, NR6R7, -OR6, -S(O)pR6, -S(O)pNR6R7,-NR6S(O)pR7, -NR6C(O)R7, -OS(O)pR7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7,(CR8R9)nC(O)OR6, -(CR8R9)nC(O)NR6R7, -(CR8R9)nC(O)R6, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquenilo, ariloxi, heteroariloxi o similares. Con 15 “heteroarilo” también se pretende incluir S o N oxidado, tal como sulfinilo, sulfonilo y N-óxido de un nitrógeno de anillo terciario. Un heteroátomo de carbono o de nitrógeno es el punto de unión de la estructura de anillo heteroarilo de modo que se retiene un anillo aromático estable. Ejemplos de grupos heteroarilo son azepinilo, benzimidazolilo, benisoxazolilo, benzofurazanilo, benzopiranilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cinnolinilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, quinazolinilo, purinilo, indolilo, quinolinilo, pirimidinilo, pirrolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tienilo, isooxazolilo, oxatiadiazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, triazinilo, furanilo, benzofurilo, naphtiridinilo, tiadiazolilo, triazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, tiazolopiridinilo, tiazolotraizinilo, tiazolopirazinilo, quinoxalinilo y similares. Un heteroarilo sustituido contiene un sustituyente fijado a un carbono o heteroátomo disponible para producir un compuesto estable. Con “heteroarilo” también se pretende abarcar compuestos en los que un heteroarilo está unido a otros anillos ciclilo o heterociclilo no aromáticos. Ejemplos no limitantes incluyen cromanilo,
25 dihidrobenzofuranilo, indalinilo, dihidrobenzotienilo, benzodioxolil dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, isocromanilo, dihidrobenzotiopiranilsulfona, 1,3-dioxolanilo, benzofurilo, y similares.
Como se usa en el presente documentom “heterociclo” o “heterociclilo” hace referencia a un anillo monocíclico estable de 4 a 7 miembros o un anillo no aromático heterocíclico bicíclico estable de 8 a 12 miembros que está saturado o insaturado y que consiste en átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, y pueden estar opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 grupos o sustituyentes cada uno seleccionado de forma independiente de halógeno, mono, di o perhaloalquilo, mono, di o perhaloalcoxi, oxo, ciano, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, metilendioxi, amidino, NR6R7, -OR6, -S(O)pR6, -S(O)pNR6R7,-NR6S(O)pR7, -NR6C(O)R7, -OS(O)pR7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7,-(CR8R9)nC(O)OR6, -(CR8R9)nC(O)NR6R7, -(CR8R9)nC(O)R6, 35 cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquenilo, ariloxi, heteroariloxi o similares. Con “heterociclilo” también se pretende incluir S o N oxidado, tal como sulfinilo, sulfonilo y N-óxido de un nitrógeno de anillo terciario. Un heterociclo sustituido contiene un sustituyente fijado a un carbono o heteroátomo disponible para producir un compuesto estable. El anillo heterocíclico puede estar unido en cualquier heteroátomo de carbono que tiene como resultado la creación de una estructura estable. Ejemplos no limitantes incluyen imidazolidinilo, imidazolinilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolidinilo, isotiazolidinilo, morfolinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperdinilo, 2-oxopirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, quinoxalinilo, dihidroimidazol-ona, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroquinoxalinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiazolinilo, tiazolidina, benzooxazinona, benzotiazinona, isoxazolina, oxazolidina, dihidropirazinilo, dihidrobezoxazinilo, dihidrobenzotiazinilo, benzodioxolilo,
45 dihidrobenzodioxolilo, dihidropiridilo y dihidrobenzodiazepinona.
“Alquilo” se refiere a una cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono que está/n sustituidos adicionalmente. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, entre otros, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo y similares.
“Cicloalquilo” hace referencia a un grupo alquilo monocíclico o policíclico que contiene de 3 a 15 átomos de carbono que están además sustituidos. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, biciclo[4,4,0]decano, adamantilo y similares. Con “cicloalquilo” también se pretende abarcar un grupo alquilo cíclicos unidos a un grupo arilo tal como 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, indanilo y similares.
55 “Alquenilo” solo o en combinación hace referencia a un hidrocarburo insaturado, monocíclico o policíclico de cadena lineal o ramificada, que contiene, preferentemente, de 3 a 10 átomos de carbono y que tiene de 1 a 4 dobles enlaces y, preferentemente, 1 doble enlace. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen, entre otros, propenilo, isopropenilo, butenilo, biciclo[2,2.1]hepteno y similares.
“Alquinilo” solo o en combinación con cualquier otro término significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificado que contiene de 3 a 10 átomos de carbono que contiene de 1 a 3 triples enlaces y al menos un triple enlace. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen, entre otros, propinilo, butinilo y similares.
65 Alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo definidos anteriormente pueden estar sustituidos opcionalmente con de 1 a 5 sustityentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquiloxi, acilo, acialmino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialcilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alciltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicloxi, nitro, -SO-alcilo, SO-arilo, -SO-heteroarilo, - SO2-alcilo, SO2-arilo y -SO2-heteroarilo.
5 “Halógeno” o “halo”, solo o en combinación con otro término significa halógenos tales como cloro (Cl), flúor (F), bromo (Br) y yodo (I).
Los compuestos de la presente divulgación pueden tener la capacidad para cristalizan en más de una forma, una
10 característica conocida como polimorfismo y todas estas formas polimórficas (“polimorfos”) están abarcados dentro del alcance de la divulgación.. El polimorfismo generalmente se puede producir como respuesta a cambios en la temperatura o presión o ambos y también pueden tener como resultado variaciones en el procedimiento de cristalización, Los polimorfos se pueden distinguir mediante varias características físicas y, normalmente, los patrones de difracción en rayos X, el comportamiento de solubilidad y el punto de fusión del compuesto se usan para
15 distinguir los polimorfos.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden contener uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y, por tanto, pueden existir como estereoisómeros, tales como isómeros geométricos, enantiómeros o diaestereómeros. De acuerdo con lo anterior, las estructuras químicas representadas en el presente documento 20 abarcan todos los posibles enantiómeros y estereoisómeros de los compuestos ilustrados o identificados, incluida la forma estereoisoméricamente pura (p. ej., geométricamente pura, enantioméricamente pura o diaestereoméricamente pura) y mezclas enantioméricas y estereoisoméricas. Mezclas enantioméricas y estereoisonéricas se pueden resolver en sus componentes enantiómeros o estereoisómeros usando técnicas de separación o técnicas de síntesis quiral bien conocidas para los expertos en al técnica. Los compuestos pueden
25 existir también en varias formas tautoméricas, incluyendo la forma enol, la forma ceto y mezclas de los mismos. De acuerdo con esto, las estructuras químicas representadas en el presente documento abarcan todas las posibles formas tautoméricas de los compuestos ilustrados o identificados.
Los compuestos pueden existir en formas no solvatadas, así como en formas solvatadas, incluyendo formas
30 hidratadas. En general, los compuestos pueden estar hidratados, solvatados o N-óxidos. Determinados compuestos pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. También se contempla dentro del alcance de la divulgación congéneres, análogos, productos de hidrólisis, metabolitos y precursores o profármacos del compuesto. En general, a menos que se indique lo contrario, todas las formas físicas son equivalentes de los usos contemplados en el presente documento y se pretende que entren dentro del alcance de la presente divulgación.
35 “Profármaco” se refiere a un derivado de una molécula farmacológica como, por ejemplo, ésteres, carbonatos, carbamatos, ureas, amidas o fosfatos, que requiere una transformación dentro del cuerpo para liberar el fármaco activo. Los profármacos son, con frecuencia, aunque no necesariamente, farmacológicamente inactivos, hasta que se convierten en el fármaco parental. Los profármacos se pueden obtener uniendo un pro-resto (definido en el
40 presente documento) normalmente a través de un grupo funcional, a un fármaco.
“Pro-resto” hace referencia a un grupo unid a un fármaco, normalmente a un grupo funcional del fármaco, a través de enlace(s) que son escindibles en condiciones especificadas de uso. El o los enlaces entre el fármaco y el protesto pueden escindirse por medios enzimáticos o no enzimáticos. En las condiciones de uso, por ejemplo tras la 45 administración a un paciente, el o los enlaces entre el fármaco y el pro-resto se pueden escindir para liberar el fármaco parental. La escisión del pro-resto puede proceder de forma espontánea, tal como mediante una reacción de hidrólisis, o se puede catalizar o inducir mediante otro agente, tal como mediante una enzima, con luz, con ácido
o mediante un cambio o exposición a un parámetro físico o ambiental, tal como un cambio de temperatura, pH etc. El agente puede ser endógeno de las condiciones de uso, tal como una enzima presente en la circulación sistémica
50 a la que el profármaco se administra o las condiciones ácidas del estómago o el agente se puede suministrar de forma exógena.
La presente divulgación se refiere a una serie de derivados de acetamida descritos en la fórmula (I), sus estereoisómeros, tautómeros, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, solvatos y
55 formulaciones de los mismos, como activadores de la glucoquinasa en la que;
los anillos A y C son, cada uno, un anillo mono o bicíclico seleccionado de forma independiente de ario, heteroarilo o heterociclilo;
5 cuando arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de forma independiente de los grupos halógeno, monohaloalquilo, dihaloalquilo, perhaloalquilo, monohaloalcoxi, dihaloalcoxi o perhaloalcoxi, ciano, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, metilendioxi, amidino, NR6R7, -OR6, S(O)pR6, -S(O)pNR6R7,-NR6S(O)pR7, -NR6C(O)R7, -OS(O)pR7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7,(CR8R9)nC(O)OR6, -(CR8R9)nC(O)NR6R7, -(CR8R9)nC(O)R6, cicloalquilo, ccloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquenilo, ariloxi o heteroariloxi. heterociclilo está opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de forma independiente de los grupos halógeno, monohaloalquilo, dihaloalquilo, perhaloalquilo, monohaloalcoxi, dihaloalcoxi, perhaloalcoxi, oxo, ciano, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, metilendioxi, amidino, NR6R7, -OR6, -S(O)pR6,
15 S(O)pNR6R7,-NR6S(O)pR7, -NR6C(O)R7, -OS(O)pR7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7,-(CR8R9)nC(O)OR6, (CR8R9)nC(O)NR6R7, -(CR8R9)nC(O)R6, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquenilo, ariloxi o heteroariloxi; p = 0 - 2; n = 0 - 4; R6 y R7 se seleccionan de forma independiente de un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, sustituidos adicionalmente; o R6 y R7 tomados juntos forman un sistema de anillo monocíclico o bicíclico que puede estar saturado o parcialmente insaturado y, opcionalmente, tienen heteroátomos adicionales seleccionados de O, N o S, el dicho sistema de anillo puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de forma independiente de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, ciano, -OR6,
25 SR6, -NR6R7, oxo, alquilsulfonilo,-COOR6, -C(O)NR6R7, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en el que R6 y R7 son como se ha descrito con anterioridad; R8 y R9 se seleccionan de forma independiente de un grupo que consiste en hidrógeno, flúor, OR6, alquilo y perfluoroalquilo, o R8 y R9 tomados juntos forman un sistema de anillo monocíclico o bicíclico que puede estar saturado o parcialmente insaturado y opcionalmente tienen heteroátomos adicionales seleccionados de O, N o S, el dicho sistema de anillo puede además estar sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de forma independiente de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, ciano, -OR6, -SR6, -NR6R7, oxo, alquilsulfonilo, -COOR6, -C(O)NR6R7, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo,
35 heterociclolalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en el que R6 y R7 son como se ha descrito con anterioridad;
X representa O, NR6, S(O)p
en la que
R6 es como se ha descrito con anterioridad
p = 0 - 2;
R1 se selecciona de cicloalquilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con halógeno,
45 monohaloalquilo, dihaloalquilo, perhaloalquilo, monohaloalcoxi, dihaloalcoxi, perhaloalcoxi, oxo, ciano, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, metilendioxi, amidino, NR6R7, -OR6, -S(O)pR6, -S(O)pNR6R7,-NR6S(O)pR7, -NR6C(O)R7, -OS(O)pR7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7,-(CR8R9)nC(O)OR6, -(CR8R9)nC(O)NR6R7, (CR8R9)nC(O)R6, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo,
heteroarilalquilo, cicloalquenilo, ariloxi o heteroariloxi; R2 es hidrógeno; R3 se selecciona de un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y perfluoroalquilo; el anillo B es un anillo mono o bicíclico de 4-12 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O o S con al menos un nitrógeno en el anillo; R4 y R5 se seleccionan de forma independiente de un grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo,
55 alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicloalqulo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, haloalquilo mono, di o trisustituido, nitrilo, nitro, oxo, -NR6R7, -OR6, -S(O)pR6, -S(O)pNR6R7, NR6S(O)pR7, -NR6C(O)R7, -OS(O)pR7, -NR6C(O)OR7, -(CR8R9)nC(O)OR6,-(CR8R9)n(CO)NR6R7, (CR8R9)nS(O)pNR6R7, -(CR8R9)nN(R6)C(O)R6,-(CR8R9)nOR6, -C(R8R9)nNR6R7, -C(R8R9)nCO(R6) y S(O)pC(R8R9)nC(O)OR6; en el que cada uno de R4 y R5 está cada uno sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alquilsulfonilo, oxo, nitro, ciano, -COOR6, -C(O)NR6R7, -OR6, -SR6 o -NR6R7; en la que n = 0 - 4; R6, R7, R8 y R9 son como se ha descrito con anterioridad;
65 además de R4 y R5, el anillo B está además opcionalmente sustituido con uno o más sustityentes seleccionados de halo, alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquilsulfonilo, oxo, nitro, ciano, -COOR6, -C(O)NR6R7, -OR6, -SR6 or -NR6R7.
De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que el anillo A se selecciona de
De acuerdo con otra realización, la presente divulgación se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que el anillo A se selecciona de
De acuerdo con otra realización, la presente divulgación se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que el anillo C se selecciona de
En otra realización, la presente divulgación se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que R1se selecciona de
De acuerdo con otra realización, la presente divulgación se refiere a compuestos de fórmula (I) os sus estereoisómeros, tautómeros, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, solvatos y formulaciones de los mismos, en los que el anillo A se selecciona de
el anillo B se selecciona de
el anillo C es
el anillo A está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de forma independiente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno mono, di o perhaloalcoxi, nitrilo, nitro, NR6R7, -OR6, -S(O)pR6, -S(O)pNR6R7, -NR6S(O)pR7, -NR6C(O)R7,-OS(O)pR7, -NR6C(O)OR7, -(CR8R9)nC(O)OR6, -(CR8R9)nC(O)NR6R7,-(CR8R9)nC(O)R6, cicloalquilo, cicloalquilalquilo; el anillo C está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de forma independiente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno mono, do o perhaloaquilo, nitrilo, nitro, - NR6R7, -OR6, -NR6S(O)pR7, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7,-(CR8R9)nC(O)OR6, -(CR8R9)nC(O)NR6R7, -(CR8R9)nC(O)R6, cicloalquilo o cicloalquilalquilo;
en la que p = 0 - 2; n = 0 - 4;
X es O;
R1 es cicloalquilo C3-C6; R2 y R3 son hidrógeno;
R4 y R5 se seleccionan de forma independiente de un grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alquinilo, -OR6, -(CR8R9)nC(O)OR6, -(CR8R9)nOR6, y -C(R8R9)nCO(R6), en la que n = 0 - 4;
5 R6 y R7 se seleccionan de forma independiente de un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo y alquinilo; R8 y R9 se seleccionan de forma independiente de un grupo que consiste en hidrógeno, flúor, OR6, alquilo y perfluoroalquilo.
10 De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), sus estereoisómeros, tautómeros, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, solvatos, comprendiendo dicho procedimiento:
hacer reaccionar un ácido de fórmula (II) 15
en la que R es hidrógeno, alquilo o arilalquilo, con un compuesto de fórmula (III)
en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida adecuado, hidrolizar opcionalmente y acoplar adicionalmente opcionalmente con una amina de fórmula NHR6R7 para obtener el compuesto de fórmula (I)
25 Los compuestos de fórmula I se pueden preparar como se muestra en los siguientes esquemas de reacción y la descripción de los mismos, así como procedimientos de bibliografía relevantes que puede usar un experto en la técnica. Ejemplos de reactivos y procedimientos para estas reacciones aparecen a continuación en el presente documento y en los ejemplos de trabajo. La protección y la desprotección en los esquemas siguientes se pueden llevar a cabo mediante procedimientos conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Greene, T. W. y Wuts, P.G.M.,
30 Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999 [Wiley]).
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar siguiendo vías de síntesis generales independientes, como se indica en los Esquemas 1 – 4:
35 Esquema 1: Vía general para la síntesis de compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (II) en la que R es hidrógeno, alquilo o arilalquilo, se pueden hacer reaccionar con compuestos de fórmula (III) siguiendo las condiciones de la reacción de acoplamiento de amida para obtener
Esquema 2: Vía alternativa para la síntesis de compuestos de fórmula (I)
Los compuestos de fórmula (IV) en la que R es hidrógeno, alquilo o arilalquilo, obtenidos de acuerdo con el documento WO2004072031, se pueden reducir a compuestos de fórmula (V) que se pueden hacer reaccionar con compuestos de fórmula (III) en condiciones de acoplamiento de amida para proporcionar compuestos de fórmula (VI). Los compuestos de fórmula (VI) se pueden hacer reaccionar con compuestos de fórmula (VIIa) en condiciones de Mitsunobu para proporcionar compuestos de fórmula (I).
Esquema 3: Vía general para la síntesis de compuestos de fórmula (Ia), en la que R4 o R5 de fórmula (I) es –(CR8R9)n(CO)OH, de los compuestos de fórmula (Ib) en la que R4 o R5 es –(CR8R9)n(CO)OR R en la que R es un grupo alquilo adecuado, siguiendo las condiciones para hidrólisis de éster.
Esquema 4: Vía general para la síntesis de compuestos de fórmula (Ic), en la que R4 o R5 de fórmula (I) es -(CR8R9)nC(O)NR6R7, de los compuestos de fórmula (Ia) en la que R4 o R5 es -(CR8R9)nC(O)OH siguiendo las condiciones para el acoplamiento de amida.
Los compuestos de fórmula (II) usados en el Esquema 1 se pueden preparar siguiendo vías de síntesis independientes, como se indica en los Esquemas 5 – 6.
Esquema 5: Vía general para la síntesis de compuestos de fórmula (IIa), en la que R2 es hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (IVa) se pueden reducir a compuestos de fórmula (VIII), seguido de esterificación para obtener compuestos de fórmula (IX), que se pueden halogenar para obtener compuestos de fórmula (X). Los compuestos de fórmula (X) se pueden hacer reaccionar con compuestos de fórmula (VII) en condiciones de sustitución nucleofílica para obtener los compuestos de fórmula (IIb), en la que R es alquilo o arilalquilo, que se pueden hidrolizar para obtener intermedios de fórmula (IIa).
Esquema 6: Vía general para la síntesis de compuestos de fórmula (IIc). Los compuestos de fórmula
(V) en la que R es hidrógeno, alquilo o arilalquilo, se pueden hacer reaccionar con compuestos de fórmula (VIIa) en condiciones de Mitsunobu para obtener compuestos de fórmula (IIc) (que es de fórmula (II), en la que X es O y R2 es H).
15 Los compuestos de fórmula general (IX) que se usan en el Esquema 5 también se pueden obtener de una vía independiente, como se indica en el Esquema 7.
Esquema 7: Vía general para la síntesis de compuestos de fórmula (IX). Los compuestos de fórmula
20 (XI), que están disponibles comercialmente, se pueden hacer reaccionar con R1-LG, LG es un grupo saliente adecuado, usando las condiciones de reacción para la sustitución nucleofílica para obtener los compuestos S-alquilados de fórmula (XII). Los compuestos de fórmula (XII) se pueden oxidar (de azufre en sulfona) para obtener compuestos de fórmula (IX).
Esquema 8: Vía general para la síntesis de compuestos de fórmula (I), en la que R1 es cicloalcanon3-ilo: Los compuestos de fórmula (XI) se pueden tratar con cicloalc-2-enona, tal como ciclohex-2enona o ciclopent-2-enona, en condiciones de adición de Michael para proporcionar compuestos de fórmula (XII) que después se oxidan para obtener compuestos de fórmula (IX). Los compuestos de fórmula (IX) se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) en los que R1 es cicloalcanon-3-ilO siguiendo la vía descrita en los esquemas 5 y I.
Condiciones de acoplamiento de amida: Condición I: Cuando R = H, el acoplamiento de amida se puede llevar a cabo usando cualquier reactivo de acoplamiento de amida, tal como cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, BOP-Cl, DCC, HOBt, HOAt, HATU, EDCI, clorformiato de alquilo y similares, en presencia de bases orgánicas no 15 nucleofílicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilaminopiriina, DBU, DABCO, otras aminas y piridinas impedidas. La reacción de acoplamiento de amida se puede llevar a cabo en presencia de disolventes tales como diclorometano, dicloroetano, DMF, dimetilacetamida, THF, acetonitrilo o mezclas de los mismos se pueden usar a una temperatura que varía de -5 a 150 ºC. La reacción se puede llevar a cabo opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de DMF. Condición II: Cuando R no es, el
20 acoplamiento de amida se puede llevar a cabo calentando el éster y la amina en ausencia de disolvente o en presencia de disolvente de alta ebullición, como tolueno, xileno, DMSO. El acoplamiento de amida se puede llevar a cabo en presencia de trialquilaluminio (Chem. Commun., 2008, 1100 - 1102).
Condiciones de halogenación: La reacción de halogenación se puede llevar a cabo usando reactivos tales como
25 N-halosuccinimida, dihalógenos y similares, en presencia de reactivos de generación de radicales como peróxidos tale como benzoilperóxido. Los disolventes usados para esta reacción incluyen, entre otros, tetracloruro de carbono y éteres, o mezclas de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura que varía de -5 a 80 °C.
Condiciones para la sustitución nucleofílica: La reacción de sustitución nucleofílica se puede llevar a cabo
30 usando cualquier base orgánica o inorgánica adecuada. Las bases orgánicas se pueden seleccionar de un grupo que consiste en mono, di o trialquilaminas, en particular metilamina, etilamina, dimetilamina o trietilamina. Las bases inorgánicas se pueden seleccionar de un grupo que consiste en hidruros de metales alcalinos y alcano térreos, hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos, o mezclas de los mismos. Los disolventes usados para esta reacción se pueden seleccionar de un grupo que consiste en alcoholes menores, acetona, acetonitrilo, DMSO, DMF, dimetilacetamida, THF y tolueno, o mezclas de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura que varía de 0 a 150 °C.
5 Condiciones para la hidrólisis de éster: La hidrólisis de éster de ácidos carboxílicos se puede llevar a cabo usando condiciones de saponificación general usando bases inorgánicas, tales como hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos de metales alcalinos y alcalino térreos, por ejemplo hidróxido de litio, hidruro sódico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de ceso y similares; en presencia de disolventes tales como agua, metanol, etanol,
10 THF y éter dietílico o mezclas de los mismos. Estas reacciones se pueden realizar a 0 ºC hasta la temperatura de reflujo.
Condiciones de esterificación: La formación de éster a partir de los ácidos carboxílicos mencionados anteriormente, se puede llevar a cabo usando condiciones de esterificación generales usando el alcohol adecuado,
15 como metanol, y etanol, y un ácido inorgánico adecuado seleccionado de HCl, H2SO4, o cloruro de tionilo, o la formación de éster usando haluro de alquilo y una base adecuada como hidruro sódico, hidróxido sódico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio y similares; en presencia de disolventes tales como acetona, acetonitrilo, DMF, DMSO, THF y éter dietílico o mezclas de los mismos.
20 Condiciones de oxidación: La oxidación de sulfanilos en sulfonilos se puede llevar cabo usando un reactivo de oxidación adecuado tal como H2O2, ácido perbenzoico, mCPBA, oxona, dioxirana y similares en presencia de un disolvente tal como DCM, DCE, DMF, DMSO, THF y éter dietílico o mezclas de los mismos, Reactivos como OsO4, KMnO4, PCC también se pueden usar para dicho proceso de oxidación.
25 Condiciones para la reducción de tipo 1: La reducción de tipo 1 se puede llevar a cabo usando condiciones de reacción adecuadas para transformar carbonilos en sec-alcoholes usando agentes reductores como hidrogenación en presencia de catalizadores tales como Pd/C, Pt/C, PtO2 y similares. Dichas reducción mediante hidrogenación también se puede realizar usando complejos organometálicos como catalizadores de metales como hierro, rodio, rutenio, y ligandos orgánicos basados en fósforo como trifenilfosnina, ligandos de fosfina bidentados tales como
30 bis(difenilfosfino)etanol. Dichas reducciones basadas en hidrogenación también se pueden realizar en condiciones de reducción asimétrica para dar productos quirales (en enantiómeros individuales y en forma enriquecida enantioméricamente si se usan los ligandos de fosfina adecuados tales como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP) para formar el complejo organometálico. Dichas reacciones también se pueden realizar usando hidruros metálicos, tales como borohidruro sódico, aluminiohidruro de litio, reactivos de borano y similares. Dichas
35 reducciones basadas en hidruros metálicos o reactivos de borano también se pueden realizar de un modo asimétrico para dar productos quirales (en enantiómeros individuales y en forma enriquecida enantioméricamente) usando los ligando ligandos quirales adecuados como tartararto (documento EP 0320096), 1,1'-bi-2-naftol (BINOL), oxazaborolidinas quirales.
40 Condiciones para la reducción de tipo 2: La reducción de tipo 2 se puede llevar a cabo usando condiciones específicas conocidas para la transformación del grupo carbonilo arílico en la correspondiente funcionalidad arilalquilo. Dichas reducciones se pueden realizar usando condiciones de reducción de Wolf Krishner (KOH, NH2-NH2) o de Clemmensen (Zn/HCl).
45 Condiciones para la reacción de Mitsunobu: La reacción de Mitsunobu entre alcohol y fenol para obtener el correspondiente éter se puede llevar a cabo en THF usando trifenilfosfina (TPP) y azodicarboxilato de dietilo (DEAD)
o azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) como reactivos.
Las condiciones mencionadas anteriormente para loas respectivas transformaciones de grupos funcionales son solo
50 ilustrativas del tipo de síntesis. Las condiciones más específicas para las transformaciones anteriores están bien documentadas y citadas en la literatura (R. C. Larock en Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH Publication; B. M. Trost and I. Fleming Ed. Comprehensive Organic Synthesis, Elsevier Publication).
Cuando se dese o sea necesario, en cualquiera de los procedimientos mencionados anteriormente, cualquiera de
55 los compuestos de fórmula (I) se puede convertir en una sal farmacéuticamente aceptable o al contrario o convertir una forma de sal en otra farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a compuestos de fórmula (), sus estereoisómeros, tautómeros, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, solvatos y formulaciones de los mismos,
60 que son activadores de la glucoquinasa y son beneficiosos para la profilaxis, gestión, tratamiento, control de la progresión o tratamiento auxiliar de enfermedades y/o afecciones médicas en las que la activación de la glucoquinasa sería beneficiosa, tales como diabetes, dislipidemia, síndrome metabólico y/o complicaciones relacionadas con la diabetes, incluyendo retinopatía, nefropatía, neuropatía, cardiopatía isquémica, arterioesclerosis, disfunción de células , y como agentes terapéuticos y/o profilácticos para la obesidad.
65 De acuerdo con otra realización más, la presente divulgación se refiere a compuestos de fórmula (), sus estereoisómeros, tautómeros, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, solvatos y formulaciones de los mismos, que son activadores selectivos de la glucoquinasa hepática, útiles para el tratamiento de la hiperglucemia, la diabetes, la obesidad, la dislipidemia, el síndrome y similares, en mamíferos y que tienen un
5 potencial hipoglucémico mínimo.
También se divulga un procedimiento de tratamiento de una enfermedad mediada por un activador de la glucoquinasa administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero que necesite dicho tratamiento.
10 Las “sales farmacéuticamente aceptables”, como se usa en el presente documento, cubre las sales de los compuestos de fórmula (I) preparadas a partir de base so ácidos farmacéuticamente aceptables no tóxicos, incluyendo bases inorgánicas u orgánicas o ácidos inorgánicos o ácidos. Las sales de bases inorgánicas incluyen las sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, de litio, de magnesio, mangánicas, manganosa, de potasio, de
15 sodio, de cinc y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amimas primarias, secundarias y terciarais, de aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio de iones básicos tales como resinas de arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilen-diamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina,
20 lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, poliamina, procaína, purinas, teobronina, trietiulamina, trimetialamina, tripropilamina, trometanima y similares. Las sales en forma sólida pueden existir en más de una estructura cristalina y también pueden estar en forma de hidratos. Cuando el compuesto de la presente divulgación es básico, las sales se pueden preparar a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico,
25 etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, hidrobrómico, hidroclórico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, músico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, ptoluenosulfónico y similares. Particularmente preferidos son los ácidos clorhídrico, maleico, fosfórico, cítrico, bromhídrico, sulfúrico, fumárico y tartárico.
30 “Cantidad terapéuticamente eficaz” en la presente divulgación significa una cantidad de compuesto de fórmula (I), sus polimorfos, estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos del mismo, que es suficiente para el tratamiento eficaz de la obesidad y/o de la diabetes de tipo II. La cantidad o dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la presente divulgación puede variar dentro de unos límites amplios. La dosis dependerá de los requisitos individuales en cada caso concreto incluyendo los compuestos específicos que se
35 están administrando, el modo de administración, la gravedad de la afección que se esté tratando, así como el paciente que se esté tratando, que un experto en la técnica puede determinar fácilmente.
Usando un compuesto de fórmula (I), sus polimorfos, estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos del mismo, para fines terapéuticos o profilácticos, generalmente se administrará de modo 40 que se reciba una dosis diaria en el intervalo de, por ejemplo, aproximadamente de 0,01 mg a 100 mg por kg de peso corporal, administrada si se requiere en dosis divididas. En general, se administrarán dosis menores cuando se usa una vía parenteral. Por tanto, por ejemplo, para administración intravenosa generalmente se usará una dosis en el intervalo de, por ejemplo, aproximadamente de 0,01 mg a 30 mg por kg de peso corporal. De un modo similar, para administración por inhalación, se usará una dosis en el intervalo de, por ejemplo, aproximadamente de 0,01 mg
45 a 30 mg por kg de peso corporal.
La divulgación también se refiere a un compuesto de fórmula (I) o su polimorfo, estereoisómeros, profármaco, solvato o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para tratar una enfermedad mediante activación de la glucoquinasa.
50 La divulgación también se refiere a compuestos de fórmula (I) o su polimorfo, estereoisómeros, profármaco, solvato
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para tratar una enfermedad mediante modulación o regulación de la glucoquinasa.
55 La divulgación también se refiere a compuestos de fórmula (I) o su polimorfo, estereoisómeros, profármaco, solvato
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para tratar una enfermedad mediante desinhibición de la glucoquinasa.
La divulgación también se refiere a compuestos de fórmula (I) o su polimorfo, estereoisómeros, profármaco, solvato
60 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para el tratamiento profiláctico o terapéutico de la hiperglucemia o la diabetes, en particular la diabetes de tipo II.
La divulgación también se refiere a compuestos de fórmula (I) o su polimorfo, estereoisómeros, profármaco, solvato
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para prevenir la diabetes, en particular la diabetes de tipo II, en un 65 ser humano que muestre hiperglucemia prediabética o alteración de la tolerancia a la glucosa.
La divulgación también se refiere a compuestos de fórmula (I) o su polimorfo, estereoisómeros, profármaco, solvato
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para el tratamiento o prevención combinados de la diabetes y la obesidad.
5 La divulgación también se refiere a compuestos de fórmula (I) o su polimorfo, estereoisómeros, profármaco, solvato
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para el tratamiento o prevención combinados de la diabetes y la obesidad y la dislipidemia.
La divulgación también se refiere a compuestos de fórmula (I) o su polimorfo, estereoisómeros, profármaco, solvato 10 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para o prevenir la obesidad.
La divulgación también se refiere a compuestos de fórmula (I) o su polimorfo, estereoisómeros, profármaco, solvato
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para potenciar la secreción de enteroincretinas, como GLP-1 Y GIP, de modo que se tratan enfermedades o trastornos asociados con la modulación de las secreciones de
15 enteroincretinas, tales como hiperglucemia, resistencia a la insulina, alteración de la tolerancia a la glucosa, obesidad, vaciado gástrico, gastroparesia, saciedad, resistencia a la leptina, dislipidemia, cicatrización de heridas, complicaciones diabéticas, tales como nefropatía, retinopatía, neuropatía y cataratas.
La divulgación también se refiere al uso de compuestos de fórmula (I) o sus polimorfos, estereoisómeros, sales 20 farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos en el tratamiento profiláctico o terapéutico de la o dislipidemia.
La divulgación también se refiere al compuestos de fórmula (I) o sus estereoisómeros, tautómeros, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y formulaciones de los mismos, para el tratamiento de la
25 hiperglucemia, IGT, síndrome C, diabetes de tipo 2, diabetes de tipo 1, dislipidemia o hiperlipidemias, hipertensión, para el tratamiento o profilaxis de la obesidad, para disminuir la ingesta de alimentos,, para la regulación del apetito, para la regulación del comportamiento de la alimentación.
La divulgación también se refiere identificación de compuestos de fórmula (I), sus polimorfos, estereoisómeros, sales
30 farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos, que son beneficiosos para la profilaxis, gestión, tratamiento, control de la progresión o tratamiento auxiliar de enfermedades y/o afecciones médicas en las que la activación de la glucoquinasa sería beneficiosa, tales como diabetes (de tipo I y de tipo II), obesidad, dislipidemia, síndrome metabólico y/o complicaciones relacionadas con la diabetes, y como agentes terapéuticos y/o profilácticos para la obesidad, el síndrome metabólico, el síndrome X, incluye la diabetes de tipo II, obesidad,
35 dislipidemia, hipertensión y aterosclerosis y similares.
La divulgación también se refiere a compuestos de fórmula (I), sus polimorfos, estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos para usar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes, la obesidad, el síndrome metabólico X, la resistencia a la insulina, la
40 alteración de la tolerancia a la glucosa y la o dislipidemia.
La divulgación también se refiere al uso de compuestos de fórmula (I) o sus polimorfos, estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos en la fabricación de un medicamento para la activación de la glucoquinasa.
45 La divulgación también se refiere al uso de compuestos de fórmula (I) o sus polimorfos, estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos en la fabricación de un medicamento para la prevención de la diabetes, en particular la diabetes de tipo II, en un ser humano que muestre hiperglucemia prediabética o alteración de la tolerancia a la glucosa.
50 La divulgación también se refiere a un procedimiento de tratamiento profiláctico o terapéutico de la hiperglucemia o la diabetes, en particular la diabetes de tipo II, que comprende una etapa de administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), sus polimorfos, estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos del mismo.
55 La divulgación también se refiere a un procedimiento para la prevención de la diabetes, en particular la diabetes de tipo II, en un ser humano que muestre hiperglucemia prediabética o alteración de la tolerancia a la glucosa que comprende una etapa de administrar una cantidad profiláctica eficaz de un compuesto de fórmula (I), sus polimorfos, estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos del mismo.
60 La divulgación también se refiere a un procedimiento de tratamiento o prevención combinado de la diabetes, a obesidad y la dislipidemia administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), sus polimorfos, estereoisómeros, profármacos, solvatos o una sale farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero que necesite dicho tratamiento.
65 La divulgación también se refiere a un procedimiento de tratamiento combinado de la diabetes y la obesidad, a obesidad administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), sus polimorfos, estereoisómeros, profármacos, solvatos o una sale farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero que necesite dicho tratamiento.
5 La divulgación también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o sus polimorfos, estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos para la prevención de la diabetes, en particular la diabetes de tipo II, en un ser humano que muestre hiperglucemia prediabética o alteración de la tolerancia a la glucosa.
La divulgación también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o sus polimorfos, estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos para usar como medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de la hiperglucemia o la diabetes, en particular la diabetes de tipo II.
15 La divulgación también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o sus polimorfos, estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de la hiperglucemia o la diabetes, en particular la diabetes de tipo II.
La divulgación también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), sus estereoisómeros, tautómeros, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos y solvatos en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento o prevención combinados de la diabetes y la obesidad.
La divulgación también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), sus estereoisómeros, tautómeros, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, solvatos y formulaciones del mismo para el
25 tratamiento profiláctico o terapéutico de una enfermedad seleccionada de un grupo que consiste en una enfermedad que necesita la activación de la glucoquinasa, una enfermedad que necesita desinhibición de la glucoquinasa, hiperglucemia, IGT, síndrome X, diabetes de tipo 2, diabetes de tipo 1, dislipidemia, hiperlipidemias, hipertensión, resistencia a la insulina, alteración de la tolerancia a la glucosa, obesidad, vaciado gástrico, gastroparesia, saciedad, resistencia a la leptina, dislipidemia, cicatrización de heridas, nefropatía, retinopatía, neuropatía y cataratas.
La divulgación también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), sus estereoisómeros, tautómeros, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, solvatos y formulaciones del mismo para disminuir la ingesta de alimentos, para la regulación del apetito, para la regulación del comportamiento de la alimentación, para potenciar la secreción de enteroincretinas como GP-1 y GIP.
35 La divulgación también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), sus estereoisómeros, tautómeros, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, solvatos y formulaciones del mismo para prevenir la diabetes, en particular la diabetes de tipo II, en un ser humano que muestre hiperglucemia prediabética o alteración de la tolerancia a la glucosa, prevención de la obesidad y prevención de la dislipidemia.
La divulgación también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), sus estereoisómeros, tautómeros, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, solvatos y formulaciones del mismo para el tratamiento o prevención combinados de la diabetes y la obesidad.
45 La divulgación también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un principio activo, al menos un compuesto de fórmula (I), o sus estereoisómeros, tautómeros, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos y solvatos del mismo, junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos y composiciones de la presente divulgación pueden emplearse opcionalmente en combinación con uno o más, de terapia presente o futura, otros agentes antidiabéticos o agentes antihiperglucémicos, que incluyen, por ejemplo, (a) secretagogos de insulina, tales como sulfonilureas (p. ej., Amaril, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, etc.); (b) ligandos del receptor insulinotrópico de sulfonilureas tales como meglitinidas (p. ej., nateglinida, rapaglinida); (c) biguanidas (p. ej., metformina, fenformina, buformina, etc.); (d) antagonistas del glucagón (p. ej., un antagonista peptídico o no peptídico del glucagón); (e) inhibidores de la glucosidasa (p. ej., acarbosa, miglitol, etc.);
55 (f) agentes insulinotrópicos sensibles a glucosa (p. ej., . GLP-1, miméticos de GLP-1 p. ej., exendina-4); (g) sensibilizadores a la insulina (p. ej., troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona, etc.); (h) inhibidores de la dipeptidil peptidasa-IV(p. ej., sitagliptina, vildagliptina); y similares. El dicho agente terapéutico adicional se añade en un intervalo de dosis de aproximadamente 0,01 mg a 100 por kg de peso corporal.
Los compuestos y composiciones de la presente divulgación también pueden emplearse opcionalmente en combinación con uno o más, de terapia presente o futura, agentes antiobesidad (p. ej., sibutramina, orlistat, rimonabant etc.) y similares.
Los compuestos y composiciones de la presente divulgación también pueden emplearse opcionalmente en
65 combinación con uno o más, de terapia presente o futura, agentes dislipidémicos, que incluyen, por ejemplo: (a) fibratos (p. ej., gemfibrozilo, fenofibrato); (b) Niacina; (c) estatinas ( p. ej.,rosuvatatina, atorvastatina, simvastatina); (d) inhibidores de la absorción del colesterol ( p. ej.,ezetimiba); (e) secuestrantes de ácidos biliares ( p. ej.,colestiramina) y similares.
Los compuestos y composiciones de la presente divulgación también pueden emplearse opcionalmente en
5 combinación con uno o más, de terapia presente o futura, agentes antihipertensión, tales como: (a) diuréticos (p. ej.,hidroclorotiazidas, manitol, indapamida, furosemida); (b) inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) (p. ej.,captoprilo, enalaprilo); (c) bloqueantes de tipo 1 del receptor de la angiotensina-II (ARB) ( p. ej.,losartán, irbesartán); (d) inhibidores de la renina (p. ej.,aliskerina); (e) bloqueantes del receptor -adrenérgico ( p. ej.,atenolol, metoprolol); (f) bloqueantes de los canales de calcio ( p. ej.,amlodipina, nifedipina); (g) antagonistas de los
10 receptores de aldosterona ( p. ej.,espironolactona); (h) inhibidores de la aldosterona sintasa ( p. ej.,FAD286). El dicho agente terapéutico adicional se añade en un intervalo de dosis de aproximadamente 0,01 mg a 100 por kg de peso corporal-
Los compuestos y composiciones de la presente divulgación y los otros agentes terapéuticos, como los descritos 15 anteriormente, se pueden administrar de forma simultánea, secuencial o por separado.
Las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación comprenden un compuesto de Fórmula (I), polimorfos, estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo, como principio activo, así como un vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, otro agente activo terapéutico en cualquier proporción
20 adecuada,
La divulgación también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un principio activo, al menos un compuesto de fórmula (I), o sus estereoisómeros, tautómeros, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos y solvatos del mismo, en el que el agente terapéuticamente farmacéuticamente aceptable se selecciona
25 de agentes antidiabéticos, agentes antihiperglucémicos, agentes antiobesidad, agentes antihipertensión o agentes antidislipidémicos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación que comprenden compuestos de fórmula (I), polimorfos, estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo, se pueden fabricar de un 30 modo que se conoce en la técnica, por ejemplo por medio de procedimientos convencionales de mezclado, encapsulación, disolución, granulación, emulsificación, atrapamiento, formación de grageas o liofilización. Estas preparaciones farmacéuticas se pueden formular con vehículos orgánicos o inorgánicos terapéuticamente inertes tales como lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco,, ácido esteárico o sales como vehículos para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Para las cápsulas de gelatina blanda,
35 vehículos adecuados incluyen aceites vegetales, ceras y grasas. Vehículos adecuados para la fabricación de soluciones y jarabes son agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido y glucosa. Vehículos adecuados para inyección son agua, alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales, fosfolípidos y tensioactivos. Vehículos adecuados para supositorios son aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semilíquidos.
40 Las preparaciones farmacéuticas también pueden contener agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias de valor terapéutico, incluyendo principios activos adicionales aparte de los de la fórmula (I), sus polimorfos, estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos del
45 mismo.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el principio activo del compuesto de fórmula (I), ), sus polimorfos, estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos del mismo pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo como comprimidos, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u 50 oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires, suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril, supositorios, uso tópico, por ejemplo cremas, pomadas, gelatinas, soluciones
o suspensiones etc., incluyendo colutorios y soluciones para gárgaras. Estas composiciones pueden fabricarse por cualquier procedimiento conocido en la técnica con el principio activo combinado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos.
55 Aunque la divulgación se ha descrito e ilustrado con referencia a determinadas realizaciones preferidas de la misma, los expertos en la técnica apreciarán que se pueden realizar varios cambios, modificaciones y sustituciones en la misma. Por ejemplo, las respuestas farmacológicas observadas pueden variar en función y de acuerdo con el compuesto activo concreto seleccionado o de si hay presentes vehículos farmacéuticos, así como el tipo de
60 formulación y modo de administración usados, y dichas variaciones o diferencias previstas en los resultados se contemplan de acuerdo con los objetos y prácticas de la presente divulgación.
Abreviaturas
65 Las abreviaturas siguientes se usan en los ejemplos y demás lugares del presente documento:
DMF: Dimetilformamida DMSO: Dimetilsulfóxido
5 DCM: Diclorometano DCE: Dicloroetano THF: Tetrahidrofurano
10 mCPBA: Ácido m-cloro-perbenzoico BOP-Cl: Cloruro de Bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico 15 DABCO: 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DMAP: N,N-dimetilaminopiridina 20 DCC: N,N-diciclohexilcarbodiimida EDCI: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida 25 HOBT: 1-hidroxibenzotriazol HOAT: 1-hidroxi-7-azabenzotriazol HBTU: Hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-tetrametiluronio 30 HATU: Hexafluorofosfato de O-(azabenzotriazol-1-il)-tetrametiluronio TPP: trifenilfosfina 35 DEAD: azodicarboxilato de dietilo DIAD: azodicarboxilato de diisopropilo
Ejemplos
40 La divulgación se ilustra además con los ejemplos siguientes, que no deben interpretarse, de ningún modo, como limitantes. Un experto en la técnica apreciará fácilmente que los procedimientos específicos y los resultados descritos son simplemente ilustrativos. Se contemplan todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente divulgación, bien en mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. Los compuestos de la presente divulgación
45 pueden tener centros asimétricos en cualquiera de los átomos de carbono, en consecuencia, los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas enantioméricas o diaestereoméricas, en mezclas de ambas. Los procedimientos para preparación pueden usar racematos, enantiómeros o diaestereómeros como materiales de partida. Cuando se obtienen productos diaestereoméricos o enantioméricos como mezclas, se pueden separar por procedimientos convencionales, por ejemplo separación cromatográfica o cristalización fraccional o mediante formación de sales
50 diaestereoméricas. Cuando se pretenda, también se puede obtener un enantiómero o diastereómero mediante las siguientes reacciones enantioselectivas o diastereoselectivas adecuadas.
Las estructuras de los intermedios, así como los compuestos finales se confirmaron mediante espectros de resonancia magnética nuclear para protones (RMN de H1) y CLEM: 55
Ejemplo (A1) 2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluoro-fenoxi)-N-tiazol-2-il-acetamida:
5 Etapa I: Síntesis de 2-bromo-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetato de etilo (A1-I):
A una solución de 2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetato de etilo obtenida de acuerdo con el documento WO2004072031 en tetracloruro de carbono se añadió N-bromosuccnimida seguida de cantidad catalítica de peróxido de benzoílo. Después, la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 4 horas. Una vez finalizada, la
10 mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró, el filtrado se lavó con agua, seguida de solución de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el compuesto A1-I como una masa gomosa que se usó para la etapa siguiente sin ninguna purificación adicional. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 1,04 - 1,10 (m, 2H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,36 - 1,40 (m, 2H), 2,45 - 2,49 (m, 1H),
15 4,23 - 4,32 (m, 2H), 5,37 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H). EM (EI) m/z: 346,9 (M+1)
Etapa II: Síntesis de 2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluoro-fenoxi)acetato de etilo (A1-II):
20 A una solución de 2,4-difluorofenol en acetonitrilo se añadió carbonato potásico seguido de éster etílico del ácido bromo-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acético (obtenido en la etapa I) y se agitó durante 10-14 horas. Una vez finalizada, la mezcla de reacción se filtró, el filtrado se concentró para obtener un residuo que se disolvió en acetato de etilo; esta solución se lavó con agua, seguida de solución de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en
25 columna para proporcionar el compuesto A1-II. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 1,03-1,10 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,36 - 1,41 (m, 2H), 2,46 - 2,50 (m, 1H), 4,19 - 4,26 (m, 2H), 5,66 (s, 1H), 6,77 - 6,81 (m, 1H), 6,88 - 6,93 (m, 1H), 6,97 - 7,03 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H). EM (EI) m/z: 397 (M+1).
Etapa III: Síntesis de ácido 2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluoro-fenoxi)acético (A1-III):
A una solución agitada de A1-II (obtenido en la etapa II) en tetrahidrofurano se añadió la solución acuosa de NaOH a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Tras la finalización de la reacción se eliminó THF a presión
35 reducida. El residuo se lavó con éter dietílico. La capa acuosa se acidificó usando HCl y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro, se evaporó el disolvente a presión reducida para obtener el compuesto deseado A1-III. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 1,06 - 1,09 (m, 2H), 1,36 - 1,39 (m, 2H), 2,46 - 2,49 (m, 1H), 5,69 (s, 1H), 6,78 6,79 (m, 1H), 6,91 - 6,99 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
40 EM (EI) m/z: 369 (M+1)
Etapa IV: Síntesis de 2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluoro-fenoxi)-N-tiazol-2-il-acetamida (A1):
Procedimiento A:
45 A una mezcla de ácido 2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluoro-fenoxi)acético (obtenido en la etapa II), 2aminotiazol, HOBt, y EDCI, en cloruro de metileno se añadió trietilamina. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, seguida de la dilución con cloruro de metileno. La mezcla de reacción se vertió en agua, la capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y el disolvente orgánico
50 se evaporó para obtener un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna o TLC preparativa, para proporcionar el compuesto del título.
El compuesto (A1) también se puede preparar usando el procedimiento B
5 Procedimiento B
El ácido 2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluoro-fenoxi)acético (obtenido en la etapa III) se disolvió en DCM. A esta solución se añadió DMF y se enfrió hasta 0 ºC, seguido de la adición de cloruro de oxalilo en agitación. A esta mezcla se añadió, gota a gota, una solución de 2-aminotioazol y piridina en DCM a 0 ºC y se agitó además durante 4
10 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en HCL acuoso 1N en agitación, la capa orgánica se lavó de nuevo con HCL 1N, seguido de 5 % de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se eliminó el disolvente a presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 1,03 - 1,05 (m, 2H), 1,33 - 1,36 (m, 2H), 2,40 - 2,46 (m, 1H), 5,76 (s, 1H), 6,75
15 6,77 (m, 1H), 6,84 - 6,95 (m, 2H), 7,04 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H). EM (EI) m/z: 450,9 (M+1)
Los Ejemplos A2 a A73 se prepararon de modos análogos al ejemplo (A1) a partir de intermedio adecuado
Nº Ejemplo
Nombre según la IUPAC
A2
N-(5-Clorotiazol-2-il)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetamida
A3
2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)acetamida
A4
2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(4-fluorofenoxi}-N-tiazol-2-il-acetamida
A5
2-(4-Clorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-N-tiazol-2-il-acetamida
A6
2-(3-Cloro-4-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-N-tiazol-2-il-acetamida
A7
N-(5-Clorotiazol-2-il)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(4-fluoro-fenoxi)acetamida
A8
2-(4-Clorofenoxi)-N-(5-clorotiazol-2-il)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetamida
A9
2-(3-Cloro-4-fluorofenoxi)-N-(5-clorotiazol-2-il)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetamida
A10
2-(4-Ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-tiazol-2-il-acetamida
A11
2-(4-Ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(5-fluoro-tiazol-2-il)acetamida
A12
2-(4-Clorofenoxi)-2-(4-ciclopentanosulfonolfenil)-N-tiazol-2-il-acetamida
A13
2-(4-Clorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-N-(5-fluoro-tiazol-2-il-acetamida
A14
2-(4-CiIclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(5-metil-tiazol-2-il)acetamida
A15
2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(4-metil-tiazol-2-il)acetamida
A16
2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-[1,3,4]tiadiazol-2-il-acetamida
A17
2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(3,4-difluorofenoxi)-N-tiazol-2-il-acetamida
A18
2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(4-fluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)acetamida
A19
2-(3-Cloro-4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-tiazol-2-il-acetamida
A20
2-(3-Cloro-4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)acetamida
A21
2-(4-Ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-pirazin-2-il-acetamida
A22
2-(4-Clorofenoxi)-2-(4-ciclopentanosulfonilfenil)-N-(5-fluoro-tiazol-2-il)acetamida
A23
2-(4-Ciclohexanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-tiazol-2-il-acetamida
A24
2-(3-Cloro-4-ciclopentanosulfonilfenil)-N-(5-clorotiazol-2-il)-2-(2,4-difluoro-fenoxi)acetamida
A25
N-(5-Clorotiazol-2-il)-2-(4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetamida
A26
Éster etílico del ácido 2-[2-(4-Ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]-tiazol-4carboxílico
A27
2-(4-Ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-[1,3,4]tiadiazol-2-il-acetamida
A28
2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)acetamida
A29
2-(3-Acetilaminofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-N-(5-fluoro-tiazol-2-il)acetamida
A30
N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluoro-fenoxi)acetamida
A31
2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(1H-pirazol-3-il)acetamida
A32
2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-piridin-2-il-acetamida
A33
Éster metílico del ácido 6-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]nicotínico
A34
Éster etílico del ácido {2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorohenoxi)-acetilamino]-5etoxi-tiazol-4-il}acético
A35
2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-iloxi)-N-tiazol-2-ilacetamida
A36
2-(3-Cloro-4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(5-fluoro-tiazol-2-il)acetamida
A37
2-(3-Cloro-4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(1H-pirazol-3-il)acetamida
A38
2-(4-Ciclopentanosulfonilfenil)2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)acetamida
A39
2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-N-(5-clorotiazol-2-il)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetamida
A40
2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-N-tiazol-2-il-acetamida
A41
2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-acetamida
A42
2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)acetamida
A43
2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-N-(5-metiltiazol-2-il)acetamida
A44
2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-N-[1,3,4]tiadiazol-2-il-acetamida
A45
2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-N-(1H-pirazol-3-il)acetamida
A46
2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)acetamida
A47
2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-N-pirazin-2-il-acetamida
A48
Ácido {2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(4-fluoro-fenoxi)acetilamino]-tiazol-4-il}acético
A49
Éster etílico del ácido {5-Cloro-2-[2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il}acético
A50
Éster etílico del ácido {2-[2-(4-Clorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-acetilamino]-tiazol-4il}acético
A51
Éster etílico del ácido {2-[2-(3-Cloro-4-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]tiazol-4-il}acético
A52
Éster etílico del ácido {5-Cloro-2-[2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(4-fluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}acético
A53
Éster etílico del ácido {5-Cloro-2-[2-(4-clorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]tiazol4-il}acético
A54
Éster etílico del ácido {5-Cloro-2-[2-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]tiazol-4-il}acético
A55
Éster etílico del ácido {5-Cloro-2-[2-(3-cloro-4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}acético
A56
Éster etílico del ácido {5-Cloro-2-[2-(4-ciclopentanosulfonil-fenil)-2-(2,4-difluoro-fenoxi)acetilamino]-tiazol-4-il}-acético
A57
Éster etílico del ácido {2-[2-(3-Cloro-4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}acético
A58
Éster etílico del ácido {2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4il}acético
A59
Éster etílico del ácido 2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]-4metiltiazol-5-carboxílico
A60
Éster etílico del ácido {5-Cloro-2-[2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(3,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}acético
A61
Éster etílico del ácido {2-[2-(4-Ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4il}acético
A62
Éster etílico del ácido {5-Cloro-2-[2-(4-ciclohexanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il} acético
A63
Éster etílico del ácido {2-[2-(4-Ciclohexanosulfonil-fenil)-2-(2,-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4il}acético
A64
Éster etílico del ácido {2-[2-(3-Cloro-4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}acético
A65
Ácido {5-Cloro-2-[2-(3-cloro-4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]-tiazol-4il} acético
A66
Éster etílico del ácido {5-Cloro-2-[2-(4-ciclopropanosulfonil-fenil)-2-(1H-indol-5-iloxi)-acetilamino]tiazol-4-il}-acético
A67
Éster etílico del ácido {2-[2-(3-Acetilaminofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-acetilamino]-5clorotiazol-4-il}acético
A68
Éster etílico del ácido 2-[2-(3-Cloro-4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-carboxílico
A69
Éster etílico del ácido {2-[2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]tiazol-4-il}acético
A70
Éster etílico del ácido {5-Cloro-2-[2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]tiazol-4-il}acético
A71
Éster etílico del ácido 2-[2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonifenil)acetilamino]tiazol-4-carboxílico
A72
Éster etílico del ácido {2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]-tiazol-4ilsulfanil}acético
A73
Éster etílico del ácido 3-{2-[2-(4-Ciclopropanosulfonil-fenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}propiónico
Ejemplo (B1): Ácido {2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(4-fluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il-acético
5 A una solución del éster etílico del ácido {2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(4-fluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-ilacético (obtenido en el ejemplo A54) en THF se añadió solución acuosa de LiOH y se agitó durante 1-4 horas a TA. Tras la finalización de la reacción se añadió CDM y se agitó durante 5 minutos. La capa acuosa se acidificó con HCL 2 N y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se
10 eliminó a presión reducida para obtener el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 1,00 - 1,03 (m, 2H), 1,32 -1,35 (m, 2H), 2,42 - 2,46 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 5,80 (s, 1H), 6,86 - 6,92 (m, 5H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H); -EM (ES) m/z 490,9. (M+1); P.F. 72 - 73 °C.
15 Los Ejemplos B2 a B73 se prepararon de modos análogos al ejemplo (A1) a partir de intermedio adecuado
B2
ácido {5-Cloro-2-[2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}-acético
B3
Ácido {2-[2-(4-Clorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]tiazol-4-il}-acético
B4
Ácido {2-[2-(3-Cloro-4fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]tiazol-4-il}-acético
B5
ácido {5-Cloro-2-[2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(4-fluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}-acético
B6
ácido {5-Cloro-2-[2-(4-clorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]tiazol-4-il}-acético
B7
Ácido {5-cloro-2-[2-(3-Cloro-4-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]tiazol-4-il}acético
B8
ácido {5-Cloro-2-[2-(3-cloro-4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}acético
B9
ácido {5-Cloro-2-[2-(4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}-acético
B10
ácido {2-[2-(3-cloro-4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il-acético
B11
ácido {2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il-acético
B12
ácido {2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico
B13
ácido {5-Cloro-2-[2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(3,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}-acético
B14
ácido {2-[2-(4-Ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il-acético
B15
ácido {5-Cloro-2-[2-(4-ciclohexanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}-acético
B16
ácido {2-[2-(4-Ciclohexanosulfonilfenil)-2-(2-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il-acético
B17
ácido {2-[2-(3-cloro-4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il}-acético
B18
ácido {5-Cloro-2-[2-(3-cloro-4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}acético
B19
ácido {5-Cloro-2-[2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(1H-indol-5-iloxi)acetilamino]tiazol-4-il-acético
B20
Ácido {2-[2-(3-acetilaminofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]5-cloro-tiazol-4-il}-acético
B21
ácido 2-[2-(4-Ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-carboxílico
B22
ácido {2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]-5-etoxi-tiazol-4-il-acético
B23
ácido 2-[2-(3-cloro-4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-carboxílico
B24
Ácido {2-[2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]tiazol-4-il}-acético
B25
Ácido {5-cloro-2-[2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]tiazol-4-il}acético
B26
ácido 2-[2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-acetilamino]tiazol-4-carboxílico
B27
ácido {2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il-sulfanil}-acético
B28
ácido 3-{2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il}-propiónico

Ejemplo C1: Éster etílico del ácido (-)-{5-Cloro-2-[2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}-acético
A una solución de ácido (4-ciclopropanosulfonilfenil)-(2,4-difluoro-fenoxi)acético (obtenido en el ejemplo A1, etapa III)
10 en acetato de etilo se añadió, gota a gota, (S)-(-)-1-feniletilamina a -15 ºC. Después de finalizada la adición, la reacción se agitó durante 4-6 horas. El sólido se filtró y se lavó con acetato de etilo. Después, el sólido se suspendió en HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo, la capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida para obtener ácido (-)-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-(2,4difluorofenoxi)acético. Se realizó enriquecimiento enantiomérico repitiendo la cristalización diaestereomérica.
[a]23
15 589 = -107,1° (c = 2 %Cloroformo) Pureza enantiomérica > 99. % (HPLC quiral)
Etapa II: Éster etílico del ácido (-)-{5-Cloro-2-[2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}-acético
20 A esta solución de ácido (-)-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-(2,4-difluorofenoxi)acético (C1-I) en DCM se añadió DMF y se enfrió hasta 0 ºC, seguido de la adición de cloruro de oxalilo en agitación. La agitación se continuó durante 1 hora a la misma temperatura. La mezcla resultante se enfrió adicionalmente hasta -35 ºC y se añadió, gota agota, una solución de exceso de éster etílico de ácido (2-amino-5-clorotiazol-4-il)acético en DCM. Después de finalizada la
25 reacción, la mezcla de reacción se vertió en HCl acuoso 1N en agitación, la capa orgánica se lavó con HCL 1N, seguido de 5 % de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se eliminó el disolvente a presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó mediante TLC preparativa para obtener el compuesto del título.
[a]23
589 = - ve (c = 2 %Cloroformo) RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 1,06 - 1,08 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,33 - 1,38 (m, 2H), 2,42 - 2,50 (m, 1H),
30 3,73 (d, J = 2 Hz, 2H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz ,2H), 5,75 (s, 1H), 6,76 - 6,77 (m, 1H), 6,83 - 6,86 (m, 1H), 6,90 - 6,98 (m, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 9,96 (bs, 1H). EM (EI) m/z: 571,1 y 573,1 (M+1; para 35Cl y 37Cl respectivamente).
Los Ejemplos C2 y C3 se prepararon de modos análogos al ejemplo (c1) a partir de intermedio quiral 35 adecuado
Ejemplo nº
Nombre según la IUPAC
C2
Éster etílico del ácido (-)-{5-Cloro-2-[2-(4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}-acético
C3
Éster etílico del ácido (-)-{2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il-acético
Preparación del ácido (+)-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluoro-fenoxi)acético (D1-I):
A una solución de ácido (4-Ciclopropanosulfonilfenil)-(2,4-difluoro-fenoxi)acético (obtenido en el ejemplo A1, etapa III) en acetato de etilo se añadió, gota a gota, (R)-(+)-1-feniletilamina a -15 ºC. Después de finalizada la adición, la
10 reacción se agitó durante 4-6 horas. El sólido se filtró y se lavó con acetato de etilo. Después, el sólido se suspendió en HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo, la capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida para obtener ácido (+)-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-(2,4difluorofenoxi)acético. Se realizó enriquecimiento enantiomérico repitiendo la cristalización diaestereomérica.
[a]23
589 = +93,07° (c = 2 %Cloroformo) 15 Pureza enantiomérica > 99. % (mediante HPLC quiral)
Éster etílico del ácido (+)-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluoro-fenoxi)acético (D1-I)
El ejemplo D1 se preparó usando el ácido (+)-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluoro-fenoxi)acético (D1-I) y 20 siguiendo la misma condición de reacción para el acoplamiento de amida que se describe en el ejemplo C1,
[a]23 589 = + ve (c = 2 %Cloroformo)
Los Ejemplos D2 y D3 se prepararon de modos análogos al ejemplo (D1) a partir de intermedio quiral adecuado
Ejemplo nº
Nombre según la IUPAC
D2
Éster etílico del ácido (+)-{5-Cloro-2-[2-(4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}-acético
D3
Éster etílico del ácido (+)-{2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il-acético
La hidrólisis del ejemplo (C) y (D) usando el procedimiento del ejemplo (B1) proporcionó los ejemplos siguientes.
Ejemplo nº
Nombre según la IUPAC
E1
ácido (-)-{5-Cloro-2-[2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4il}-acético
E2
ácido (-)-{5-Cloro-2-[2-(4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4il}-acético
E3
ácido (-)-{2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-ilacético
F1
ácido (+)-{5-Cloro-2-[2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4il}-acético
F2
ácido (+)-{5-Cloro-2-[2-(4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4il}-acético
F3
ácido (+)-{2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-ilacético
30 La siguiente lista de ejemplos, entre otros, también se pueden sintetizar siguiendo la síntesis descritos anteriormente:
Ácido (5-Cloro-2-{2-(2,4-difluorofenoxi)-2-[4-(tetrahidropiran-4-sulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético
35 Ácido (+)(5-Cloro-2-{2-(2,4-difluorofenoxi)-2-[4-(tetrahidropiran-4-sulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético Ácido (-) (5-Cloro-2-{2-(2,4-difluorofenoxi)-2-[4-(tetrahidropiran-4-sulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético Ácido (5-Cloro-2-{2-(4-clorofenoxi)-2-[4-(tetrahidropiran-4-sulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético Ácido (+) (5-Cloro-2-{2-(4-clorofenoxi)-2-[4-(tetrahidropiran-4-sulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético Ácido (-) (5-Cloro-2-{2-(4-clorofenoxi)-2-[4-(tetrahidropiran-4-sulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético
2-(4-Clorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2[4-tetrahidropiran-4-sulfonil]fenil]-acetamida (+) 2-(4-Clorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2[4-tetrahidropiran-4-sulfonil]fenil]-acetamida (-) 2-(4-Clorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2[4-tetrahidropiran-4-sulfonil]fenil]-acetamida 2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2[4-tetrahidropiran-4-sulfonil]fenil]-acetamida
5 (+) 2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2[4-tetrahidropiran-4-sulfonil]fenil]-acetamida (-) 2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2[4-tetrahidropiran-4-sulfonil]fenil]-acetamida Ácido (5-Cloro-2-{2-(2,4-difluorofenoxi)-2-[4-(3-oxociclopentanosulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético Ácido (+) (5-Cloro-2-{2-(2,4-difluorofenoxi)-2-[4-(3-oxociclopentanosulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético Ácido (-) (5-Cloro-2-{2-(2,4-difluorofenoxi)-2-[4-(3-oxociclopentanosulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético
10 2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2[4-(3-oxociclopentanosulfonil]fenil]-acetamida (+) 2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2[4-(3-oxociclopentanosulfonil]fenil]-acetamida (-) 2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2[4-(3-oxociclopentanosulfonil]fenil]-acetamida 2-(4-Clorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2[4-(3-oxociclopentanosulfonil]fenil]-acetamida (+) 2-(4-Clorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2[4-(3-oxociclopentanosulfonil]fenil]-acetamida
15 (-) 2-(4-Clorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2[4-(3-oxociclopentanosulfonil]fenil]-acetamida Ácido (5-Cloro-2-{2-(4-clorofenoxi)-2-[4-(3-oxociclopentanosulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético Ácido (+) (5-Cloro-2-{2-(4-clorofenoxi)-2-[4-(3-oxociclopentanosulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético Ácido (-) (5-Cloro-2-{2-(4-clorofenoxi)-2-[4-(3-oxociclopentanosulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético Ácido (5-Cloro-2-{2-(2,4-difluorofenoxi)-2-[4-(2-oxopiperidin-4-sulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético
20 Ácido (+) (5-Cloro-2-{2-(2,4-difluorofenoxi)-2-[4-(2-oxopiperidin-4-sulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético Ácido (-) (5-Cloro-2-{2-(2,4-difluorofenoxi)-2-[4-(2-oxopiperidin-4-sulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético Ácido (5-Cloro-2-{2-(4-clorofenoxi)-2-[4-(2-oxopiperidin-4-sulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético Ácido (+) (5-Cloro-2-{2-(4-clorofenoxi)-2-[4-(2-oxopiperidin-4-sulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético Ácido (-) (5-Cloro-2-{2-(4-clorofenoxi)-2-[4-(2-oxopiperidin-4-sulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético
25 2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2[4-(2-oxopiperidin-4-sulfonil]fenil]-acetamida (+) 2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2[4-(2-oxopiperidin-4-sulfonil]fenil]-acetamida (-) 2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2[4-(2-oxopiperidin-4-sulfonil]fenil]-acetamida 2-(4-Clorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2-[4-(2-oxopiperidin-4-sulfonil]fenil]-acetamida (+) 2-(4-Clorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2-[4-(2-oxopiperidin-4-sulfonil]fenil]-acetamida
30 (-) 2-(4-Clorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2-[4-(2-oxopiperidin-4-sulfonil]fenil]-acetamida ácido {5-Cloro-2-[2-[4-(ciclohex-1-enosulfonil)fenil]-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}-acético ácido (+) {5-Cloro-2-[2-[4-(ciclohex-1-enosulfonil)fenil]-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}-acético ácido (-) {5-Cloro-2-[2-[4-(ciclohex-1-enosulfonil)fenil]-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}-acético Ácido (5-Cloro-2-{2-(4-clorofenoxi)-2-[4-(ciclohex-1-enosulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético
35 Ácido (+) (5-Cloro-2-{2-(4-clorofenoxi)-2-[4-(ciclohex-1-enosulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético Ácido (-) (5-Cloro-2-{2-(4-clorofenoxi)-2-[4-(ciclohex-1-enosulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético 2-[4-(ciclohex-1-enosulfonil)fenil]-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il-acetamida (+) 2-[4-(ciclohex-1-enosulfonil)fenil]-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il-acetamida (-) 2-[4-(ciclohex-1-enosulfonil)fenil]-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il-acetamida
40 2-(4-clorofenoxi)-2-[4-(ciclohex-1-enosulfonil)fenil]-N-(5-fluorotiazol-2-il-acetamida (+) 2-(4-clorofenoxi)-2-[4-(ciclohex-1-enosulfonil)fenil]-N-(5-fluorotiazol-2-il-acetamida (-) 2-(4-clorofenoxi)-2-[4-(ciclohex-1-enosulfonil)fenil]-N-(5-fluorotiazol-2-il-acetamida Ácido (5-Cloro-2-{2-(2,4-difluorofenoxi)-2-[4-(tetrahidrofuran-3-sulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético (+) Ácido (5-Cloro-2-{2-(2,4-difluorofenoxi)-2-[4-(tetrahidrofuran-3-sulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético
45 Ácido (-) (5-Cloro-2-{2-(2,4-difluorofenoxi)-2-[4-(tetrahidrofuran-3-sulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético Ácido (5-Cloro-2-{2-(4-clorofenoxi)-2-[4-(tetrahidrofuran-3-sulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético Ácido (+) (5-Cloro-2-{2-(4-clorofenoxi)-2-[4-(tetrahidrofuran-3-sulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético Ácido (-) (5-Cloro-2-{2-(4-clorofenoxi)-2-[4-(tetrahidrofuran-3-sulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético 2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2[4-tetrahidrofuran-3-sulfonil]fenil]-acetamida
50 (+) 2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2[4-tetrahidrofuran-3-sulfonil]fenil]-acetamida (-) 2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2[4-tetrahidrofuran-3-sulfonil]fenil]-acetamida 2-(4-Clorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2[4-tetrahidrofuran-3-sulfonil]fenil]-acetamida (+) 2-(4-Clorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2[4-tetrahidrofuran-3-sulfonil]fenil]-acetamida (-) 2-(4-Clorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2[4-tetrahidrofuran-3-sulfonil]fenil]-acetamida
55 ácido {2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]-5-fluorotiazol-4-il}-acético ácido (+) {2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]-5-fluorotiazol-4-il}-acético ácido (-) {2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]-5-fluorotiazol-4-il}-acético ácido {2-[2-(4-Clorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]-5-fluorotiazol-4-il}-acético ácido (+) {2-[2-(4-Clorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]-5-fluorotiazol-4-il}-acético
60 ácido (-) {2-[2-(4-Clorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]-5-fluorotiazol-4-il}-acético ácido {2-[2-(4-Ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]-5-fluorotiazol-4-il}-acético ácido (+) {2-[2-(4-Ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]-5-fluorotiazol-4-il}-acético ácido (-) {2-[2-(4-Ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]-5-fluorotiazol-4-il}-acético
Ensayo de actividad de la glucoquinasa:
El ensayo de la glucoquinasa (GK) es un ensayo enzimático de acoplamiento. La GK cataliza la primera etapa de la glicolisis, la conversión de la glucosa en glucosa-6-fosfato (G6P) en presencia de ATP. A su vez, la G6P se convierte
5 por la glucosa -6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) e 6-fosfogluconato, un proceso que requiere NAD, lo que tiene como resultado la formación de NADH. Dado que la etapa catalizada por la GK es la etapa limitante de la velocidad de este proceso enzimático acoplado, la velocidad de acumulación del 6-fosfogluconato y NADH es directamente proporcional a la velocidad de la fosforilación de la glucosa por la GK. La velocidad de la reacción catalizada por la GK puede medirse mediante monitorización del incremento de la absorbancia del NADH a 340 nm,
10 El ensayo se lleva a cabo de acuerdo con el protocolo indicado en Hariharan et al (1997), Diabetes 46: 11 - 16. Brevemente, los compuestos de ensayo se incuban en una mezcla de reacción que contiene HEPES 25 mM (pH 7,2), MgCl2 10 mM, KCl 100 mM, ATP 5 mM, DTT 2 mM, NAD 0,5 Mm, 1 U/ml de G6PD de Leuconostoc mesenteroides, 0,3 U/ml de GK humana recombinante purificada a diferentes concentraciones de glucosa. La
15 actividad enzimática se calcula a partir de la velocidad de reacción inicial medida con respecto al cambio en la absorbancia de NADH en función del tiempo.
Los compuestos descritos en la fórmula (I) en intervalos de concentraciones de 1,0 nM a 500 μM se analizan en el ensayo de glucoquinasa recombinante humana purificada descrito anteriormente.
20 Un compuesto se considera un activador de la glucoquinasa si, en su intervalo de concentraciones analizable proporciona una velocidad mayor de fosforilación de la glucosa que en ausencia de una concentración de glucosa concreta, por ejemplo a glucosa 5 mM.
25 Caracterización de los activadores de la glucoquinasa en el ensayo de la glucoquinasa in Vitro:
Los compuestos de fórmula general (I) se analizan en el ensayo enzimático GK in vitro para monitorizar el efecto dependiente de la dosis sobre la activación de la glucoquinasa (en modo cinético), como se ha descrito anteriormente, a varias concentraciones de glucosa. La S0,5 de la glucoquinasa para la glucosa a diferentes 30 concentraciones de cada compuesto de interés se calcula a partir de la siguiente versión modificada de la ecuación de Michaelis-Menten, V = Vmax [S]n/(S0,5 n + [S]n), en la que [S] es la concentración de glucosa y n es el coeficiente de Hill (tomado como 1,7 para representar la cinética sigmoidea de la glucoquinasa con respecto a la glucosa). La S0,5 se representa frente al log de la concentración del compuesto. El cambio en la S0,5 de la glucoquinasa (LS0,5) por la glucosa se calcula restando la S0,5 a cada concentración del compuesto de la S0,5 en el vehículo control. La LS0,5 se 35 normaliza a una escala de porcentaje, en la que la S0,5 en el vehículo control se fija a 0 % y la glucosa 0 mM se fija en 100 %. Después, la LS0,5 se representa frente al log de la concentración del compuesto. La CE50 y la Emax del % cambio en la S0,5 se obtiene del ajuste sigmoidal de los datos. El protocolo detallado se ha descrito en nuestra solicitud pendiente de tramitación Nº 409/CHE/2007, que se incorpora en el presente documento por referencia. Los datos de la caracterización de los activadores representativos de la glucoquinasa de la presente divulgación, que
40 son ilustrativos pero no limitantes, se proporcionan en la tabla 1 siguiente.

Tabla I: CE50 y Emax (con respecto al % LS0,5) de los activadores de la GK
Nº ADV
CE50 (uM) % Emax
A2
0,13 95
A3
0,2 95
A10
0,11 95
A11
0,11 95
A12
0,17 90
A16
7,1 90
A27
1,27 90
A28
0,64 90
A29
0,59 90
A32
0,87 90
A36
0,11 95
A37
2,0 90
A38
0,39 95
A41
0,46 90
A42
0,12 95
A43
0,15 95
A45
1,3 90
A46
1,37 90
A47
1,2 90
B6
0,83 90
B12
>10
B14
1,6 90
B15
0,67 95
B16
1,0 90
B19
3,3 95
B20
6,8 90
B22
>10
B26
>10
E1
1,55 95
E2
0,37 95
E3
2,37 90
F1
1,27 90
F2
0,67 95
F3
2,47 90
Medición de la síntesis de glucógeno en hepatocitos de rata primarios:
Se extraen hepatocitos primarios de ratas macho Wistar y se analiza la viabilidad mediante exclusión con azul tripán.
5 Para el ensayo de síntesis de glucógeno se seleccionan los cultivos de los hepatocitos primarios con una viabilidad superior al 95 %. Las células se siembran en una placa de 48 pocillos a una densidad de 200.000 células/pocillo en 250 μl de medio esencial mínimo (MEM) que contiene 10 % de suero bovino fetal (FCS) e insulina 1,7 μM y se incuban durante 4 horas a 37 ºC para permitir la fijación. El medio se sustituye con MEM fresco que contiene 10 % de FCS, insulina 1,7 μM y dexametasona 10 nM y las células se incuban durante 16 horas a 37 ºC. Después, el
10 medio se sustituye con MEM fresco (sin suero) que contiene 2 μCi/ml of D-[U14C]-Glucosa junto con 10 μM del compuesto en una concentración final de DMSO del 0,1 %. La concentración final de la glucosa se lleva a 10 mM mediante la adición de D-glucosa (MEM ya contiene glucosa 5 mM). Las células se incuban durante 3 horas a 37 ºC, Las células se lavan dos veces con NaCl 150 mM, se lisan con NaOH 0,1 N y el lisado se precipita con 8 % p/v de ácido tricloroacético (TCA) y 1 mg/pocillo de glucógeno no marcado como vehículo. El residuo celular se sedimenta
15 mediante centrifugación, se elimina el sobrenadante y el glucógeno se precipita con 63 % de etanol. Después de otra ronda de centrifugación, se elimina el sobrenadante y el sedimento que contiene el glucógeno precipitado se seca durante la noche. El glucógeno sintetizado De novo se estima en un contador de centelleo (MicroBeta Trilux, Perkin Elmer) y se expresa como el incremento sobre el DMSO control.
20 El protocolo para el ensayo de glucógeno se basa en el procedimiento descrito en "Biochem J. 1990 Feb 15; 266(1): 91 - 102" con algunas modificaciones menores. El protocolo para aislar los hepatocitos primarios de rata se basa en el procedimiento descrito en "Methods in Enzymology, Vol. III. pp 34 -50. Ed. by S.P. Colowick and N.O. Kaplan. New York, Academic Press, 1957" con algunas modificaciones menores.
25 Los compuestos descritos en la fórmula (I) en intervalos de concentraciones de 1,0 nM a 500 μM se analizan en el ensayo de la síntesis de glucógeno descrito anteriormente.
Se considera que un compuesto es un activador de la glucoquinasa en un ambiente celular si demuestra un incremento significativo de la síntesis de glucógeno sobre el control DMSO como se describe en el ensato de la
30 síntesis de glucógeno mencionado anteriormente.
Los datos de la síntesis de glucógeno de algunos compuestos representativos de la presente divulgación, que son ilustrativos pero no limitantes, se proporcionan en la tabla 2 siguiente.
35 Tabla 2: Datos de la síntesis de glucógeno
Ejemplo
Incremento de la síntesis de glucógeno a una concentración del compuesto 10 μM
A3
2,9
A10
4,3
A15
3,7
B6
8,6
B16
5,5
B19
3,3
B20
6,8
E1
8,1
E2
8,8
E3
9,5
F1
4,5
F2
7,2
F3
7,0

Claims (21)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I)
    o sus estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, solvatos y formulaciones en la que
    10 los anillos A y C son, cada uno, un anillo mono o bicíclico seleccionado de forma independiente de arilo, heteroarilo o heterociclilo;
    en donde arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de forma independiente de los grupos halógeno, monohaloalquilo, dihaloalquilo, perhaloalquilo, monohaloalcoxi,
    15 dihaloalcoxi o perhaloalcoxi, ciano, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, metilendioxi, amidino, NR6R7, -OR6, S(O)pR6, -S(O)pNR6R7, -NR6S(O)pR7, -NR6C(O)R7, -OS(O)pR7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7,(CR8R9)nC(O)OR6, -(CR8R9)nC(O)NR6R7, -(CR8R9)nC(O)R6, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquenilo, ariloxi o heteroariloxi. heterociclilo está opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de forma independiente
    20 de los grupos halógeno, monohaloalquilo, dihaloalquilo, perhaloalquilo, monohaloalcoxi, dihaloalcoxi, perhaloalcoxi, oxo, ciano, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, metilendioxi, amidino, NR6R7, -OR6, -S(O)pR6, S(O)pNR6R7, -NR6S(O)pR7, -NR6C(O)R7, -OS(O)pR7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7, -(CR8R9)nC(O)OR6, (CR8R9)nC(O)NR6R7, -(CR8R9)nC(O)R6, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi o heteroariloxi;
    25 p = 0 - 2; n = 0 - 4; R6 y R7 se seleccionan de forma independiente de un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, sustituidos adicionalmente; o R6 y R7 tomados juntos forman un sistema de anillo monocíclico o bicíclico que puede estar saturado o parcialmente insaturado y, opcionalmente, tienen
    30 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N o S, pudiendo estar dicho sistema de anillo opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de forma independiente de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, ciano, -OR6, -SR6, -NR6R7, oxo, alquilsulfonilo,-COOR6, -C(O)NR6R7, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde R6 y R7 son como se ha descrito con anterioridad;
    35 R8 y R9 se seleccionan de forma independiente de un grupo que consiste en hidrógeno, flúor, OR6, alquilo, perfluoroalquilo, o R8 y R9 tomados juntos forman un anillo monocíclico o bicíclico que está saturado o parcialmente insaturado y, opcionalmente, tienen heteroátomos adicionales seleccionados de O, N o S, estando dicho sistema de anillo opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de forma independiente de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, ciano, -OR6, -SR6, -NR6R7, alquilsulfonilo,-COOR6,
    40 C(O)NR6R7, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde R6 y R7 son como se ha descrito con anterioridad;
    X representa O, NR6, S(O)p 45 en donde
    R6 es como se ha descrito con anterioridad p = 0 - 2;
    R1
    50 es un cicloalquilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, monohaloalquilo, dihaloalquilo o perhaloalquilo, monohaloalcoxi, dihaloalcoxi o perhaloalcoxi, oxo, ciano, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, metilendioxi, amidino, NR6R7, -OR6, -S(O)pR6, -S(O)pNR6R7,-NR6S(O)pR7, -NR6C(O)R7, -OS(O)pR7, NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7,-(CR8R9)nC(O)OR6, -(CR8R9)nC(O)NR6R7, -(CR8R9)nC(O)R6, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi o
    55 heteroariloxi; R2 es hidrógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y perfluoroalquilo;
    el anillo B es un anillo mono o bicílico de 4-12 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O o S con al menos un nitrógeno en el anillo; R4 y R5 se seleccionan de forma independiente de un grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo,
    5 heteroarilalquilo, haloalquilo mono, di o trisustituido, nitrilo, nitro, oxo, -NR6R7, -OR6, -S(O)pR6, -S(O)pNR6R7, NR6S(O)pR7, -NR6C(O)R7, -OS(O)pR7, -NR6C(O)OR7, -(CR8R9)nC(O)OR6, -(CR8R9)n(CO)NR6R7, (CR8R9)nS(O)pNR6R7, -(CR8R9)nN(R6)C(O)R6, -(CR8R9)nOR6, -C(R8R9)nNR6R7, -C(R8R9)nCO(R6) y S(O)pC(R8R9)nC(O)OR6; en donde R4 y R5 está cada uno sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo,
    10 heteroarilo, heterociclilo, alquilsulfonilo, oxo, nitro, ciano, -COOR6, -C(O)NR6R7, -OR6, -SR6 o -NR6R7; en donde n = 0 - 4; R6, R7, R8 y R9 son como se ha descrito con anterioridad; además de R4 y R5, el anillo B está además opcionalmente sustituido con uno o más sustityentes seleccionados de halo, alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo,
    15 heterociclilo, alquilsulfonilo, oxo, nitro, ciano, -COOR6, -C(O)NR6R7, -OR6, -SR6 or -NR6R7; en donde R6 y R7 son como se ha descrito con anterioridad.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o sus estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente
    aceptables, polimorfos, solvatos y formulaciones de los mismos, en los que el anillo A se selecciona de 20
  3. 3.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o sus estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, solvatos y formulaciones de los mismos, en los que el anillo B se selecciona de
  4. 4.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o sus estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, solvatos y formulaciones de los mismos, en los que el anillo C se selecciona de
  5. 5.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o sus estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, solvatos y formulaciones de los mismos, en los que R1 se selecciona de
    20 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o sus estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, solvatos y formulaciones de los mismos, en los que el anillo A se selecciona de
    25 el anillo B se selecciona de
    el anillo C es
    el anillo A está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de forma independiente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, mono, di o perhaloalquilo, nitrilo, nitro -NR6R7, -OR6, -S(O)pR6,
    5 S(O)pNR6R7, -NR6S(O)pR7, -NR6C(O)R7, -OS(O)pR7, -NR6C(O)OR7, -(CR8R9)nC(O)OR6, -(CR8R9)nC(O)NR6R7, (CR8R9)nC(O)R6, cicloalquilo, cicloalquilalquilo; el anillo C está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de forma independiente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, mono, di o perhaloalquilo, nitrilo, nitro -,-NR6R7, -OR6, -NR6S(O)pR7, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -(CR8R9)nC(O)OR6, -(CR8R9)nC(O)NR6R7, -(CR8R9)nC(O)R6, cicloalquilo,
    10 cicloalquilalquilo, en el que p= 0 - 2; n = 0 - 4; X es O; R1 es cicloalquilo C3-C6; R2 y R3 son hidrógeno, R4 y R5 se seleccionan de forma independiente de un grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo,
    15 alquenilo, alquinilo, -OR6, -(CR8R9)nC(O)OR6, -(CR8R9)nOR6 y -C(R8R9)nCO(R6), en donde n = 0 - 4; R6 y R7 se seleccionan de forma independiente de un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo y alquinilo; R8 y R9 se seleccionan de forma independiente de un grupo que consiste en hidrógeno, flúor, OR6, alquilo y perfluoroalquilo.
  6. 7. Un compuesto según la reivindicación 1, que es
    2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-tiazol-2-il-acetamida, (+) 2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-tiazol-2-il-acetamida,
    25 (-) 2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-tiazol-2-il-acetamida, N-(5-Clorotiazol-2-il)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetamida, (+) N-(5-Clorotiazol-2-il)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetamida, (-) N-(5-Clorotiazol-2-il)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetamida, 2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il-acetamida,
    30 (+) 2-(4-CIclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il-acetamida, (-) 2-(4-CIclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il-acetamida, 2-(4-CIclopropanosulfonilfenil)-2-(4-fluorofenoxi)-N-tiazol-2-il-acetamida, (+) 2-(4-CIclopropanosulfonilfenil)-2-(4-fluorofenoxi)-N-tiazol-2-il-acetamida, (-+) 2-(4-CIclopropanosulfonilfenil)-2-(4-fluorofenoxi)-N-tiazol-2-il-acetamida,
    35 2-(4-Clorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-N-tiazol-2-il-acetamida, (+) 2-(4-Clorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-N-tiazol-2-il-acetamida, (-) 2-(4-Clorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-N-tiazol-2-il-acetamida, 2-(3-Cloro-4-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-N-tiazol-2-il-acetamida, (+) 2-(3-Cloro-4-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-N-tiazol-2-il-acetamida,
    40 (-) 2-(3-Cloro-4-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-N-tiazol-2-il-acetamida, N-(5-Clorotiazol-2-il)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(4-fluorofenoxi)acetamida, (+) N-(5-Clorotiazol-2-il)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(4-fluorofenoxi)acetamida, (-) N-(5-Clorotiazol-2-il)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(4-fluorofenoxi)acetamida, 2-(4-Clorofenoxi)-N-(5-clorotiazol-2-il)-2,4-(ciclopropanosulfonilfenil)-acetamida,
    45 (+) 2-(4-Clorofenoxi)-N-(5-clorotiazol-2-il)-2,4-(ciclopropanosulfonilfenil)-acetamida, (-) 2-(4-Clorofenoxi)-N-(5-clorotiazol-2-il)-2,4-(ciclopropanosulfonilfenil)-acetamida, 2-(3-Cloro-4-fluorofenoxi)-N-(5-clorotiazol-2-il)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-acetamida, (+) 2-(3-Cloro-4-fluorofenoxi)-N-(5-clorotiazol-2-il)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-acetamida, (-) 2-(3-Cloro-4-fluorofenoxi)-N-(5-clorotiazol-2-il)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-acetamida,
    50 2-(4-Ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-tiazol-2-il-acetamida, (+) 2-(4-Ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-tiazol-2-il-acetamida, (-) 2-(4-Ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-tiazol-2-il-acetamida, 2-(4-Ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il-acetamida, (+) 2-(4-Ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il-acetamida,
    55 (-) 2-(4-Ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il-acetamida, 2-(4-Clorofenoxi)-2-(4-ciclopentanosulfonilfenil)-N-tiazol-2-il-acetamida, (+) 2-(4-Clorofenoxi)-2-(4-ciclopentanosulfonilfenil)-N-tiazol-2-il-acetamida, (-) 2-(4-Clorofenoxi)-2-(4-ciclopentanosulfonilfenil)-N-tiazol-2-il-acetamida, 2-(4-CIorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il-acetamida,
    60 (+) 2-(4-CIorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il-acetamida, (-) 2-(4-CIorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il-acetamida, 2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(5-metiltiazol-2-il-acetamida, (+) 2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(5-metiltiazol-2-il-acetamida, (-) 2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(5-metiltiazol-2-il-acetamida, 2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(4-metiltiazol-2-il-acetamida, (+) 2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(4-metiltiazol-2-il-acetamida,
    5 (-) 2-(4-CIclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(4-metiltiazol-2-il-acetamida, 2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-[1,3,4]tiadiazol-2-il-acetamida, (+) 2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-[1,3,4]tiadiazol-2-il-acetamida, (-) 2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-[1,3,4]tiadiazol-2-il-acetamida, 2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(3,4-difluorofenoxi)-N-tiazol-2-il-acetamida, (+) 2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(3,4-difluorofenoxi)-N-tiazol-2-il-acetamida, (-) 2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(3,4-difluorofenoxi)-N-tiazol-2-il-acetamida, 2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(4-fluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)acetamida, (+) 2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(4-fluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)acetamida, (-) 2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(4-fluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)acetamida,
    15 2-(3-Cloro-4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-tiazol-2-il-acetamida, (+) 2-(3-Cloro-4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-tiazol-2-il-acetamida, (-) 2-(3-Cloro-4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-tiazol-2-il-acetamida, 2-(3-Cloro-4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il-acetamida, (+) 2-(3-Cloro-4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il-acetamida, (-) 2-(3-Cloro-4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il-acetamida, 2-(4-Ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-pirazin-2-il-acetamida, (+) 2-(4-Ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-pirazin-2-il-acetamida, (-) 2-(4-Ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-pirazin-2-il-acetamida, 2-(4-CIorofenoxi)-2-(4-ciclopentanosulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il-acetamida,
    25 (+) 2-(4-CIorofenoxi)-2-(4-ciclopentanosulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-acetamida, (-) 2-(4-CIorofenoxi)-2-(4-ciclopentanosulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-acetamida, 2-(4-Ciclohexanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-tiazol-2-il-acetamida, (+) 2-(4-Ciclohexanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-tiazol-2-il-acetamida, (-) 2-(4-Ciclohexanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-tiazol-2-il-acetamida, 2-(3-Cloro-4-ciclopentanosulfonilfenil)-N-(5-clorotiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetamida, (+) 2-(3-Cloro-4-ciclopentanosulfonilfenil)-N-(5-clorotiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetamida, (-) 2-(3-Cloro-4-ciclopentanosulfonilfenil)-N-(5-clorotiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetamida, N-(5-Clorotiazol-2-il)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetamida, (+) N-(5-Clorotiazol-2-il)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetamida,
    35 (-) N-(5-clorotiazol-2-il)-2-(4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetamida, Éster etílico del ácido 2-[2-(4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-carboxílico Éster etílico del ácido (+) 2-[2-(4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4carboxílico, Éster etílico del ácido (-) 2-[2-(4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]-tiazol-4carboxílico, 2-(4-Ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-[1,3,4]tiadiazol-2-il-acetamida, (+) 2-(4-Ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-[1,3,4]tiadiazol-2-il-acetamida, (-) 2-(4-Ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-[1,3,4]tiadiazol-2-il-acetamida, 2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)acetamida,
    45 (+) 2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)acetamida, (-) 2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)acetamida, 2-(3-acetilaminofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il-acetamida, (+) 2-(3-acetilaminofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il-acetamida, (-) 2-(3-acetilaminofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il-acetamida, N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetamida, (+) N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetamida, (-) N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetamida, 2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(1H-pirazol-3-il)-acetamida, (+) 2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(1H-pirazol-3-il)-acetamida,
    55 (-) 2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(1H-pirazol-3-il)-acetamida, 2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-piridin-2-il-acetamida, (+) 2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-piridin-2-il-acetamida, (-) 2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-piridin-2-il-acetamida, Éster metílico del ácido 6-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]nicotínico, Éster metílico del ácido (+) 6-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]nicotínico, Éster metílico del ácido (-) 6-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]nicotínico, Éster etílico del ácido {2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]-5-etoxi-tiazol-4-ilacético Éster etílico del ácido (+)-{2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]-5-etoxitiazol-4
    65 il-acético Éster etílico del ácido (-)-{2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]-5-etoxitiazol-4-ilacético 2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-iloxi)-N-tiazol-2-il-acetamida, (+) 2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-iloxi)-N-tiazol-2-il-acetamida, (-) 2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-iloxi)-N-tiazol-2-il-acetamida,
    5 2-(3-cloro-4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(5-fluoro-tiazol-2-il)-acetamida, (+) 2-(3-cloro-4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(5-fluoro-tiazol-2-il)-acetamida, (-) 2-(3-cloro-4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(5-fluoro-tiazol-2-il)-acetamida, 2-(3-cloro-4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(1H-pirazol-3-il)acetamida, (+) 2-(3-cloro-4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(1H-pirazol-3-il)acetamida, (-) 2-(3-cloro-4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(1H-pirazol-3-il)acetamida, 2-(4-Ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-acetamida, (+) 2-(4-Ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-acetamida, (-) 2-(4-Ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-acetamida, 2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-N-(5-clorotiazol-2-il)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-acetamida,
    15 (+) 2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-N-(5-clorotiazol-2-il)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-acetamida, (-) 2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-N-(3-clorotiazol-2-il)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-acetamida, 2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-N-tiazol-2-il-acetamida, (+) 2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-N-tiazol-2-il-acetamida, (-) 2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-N-tiazol-2-il-acetamida, 2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-acetamida, (+) 2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-acetamida, (-) 2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-acetamida, 2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)acetamida, (+) 2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)acetamida,
    25 (-) 2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)acetamida, 2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-N-(5-metiltiazol-2-il)acetamida, (+) 2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-N-(5-metiltiazol-2-il)acetamida, (-) 2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-N-(5-metiltiazol-2-il)acetamida, 2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-N-[1,3,4]tiadiazol-2-il-acetamida, (+) 2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-N-[1,3,4]tiadiazol-2-il-acetamida, (-) 2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-N-[1,3,4]tiadiazol-2-il-acetamida, 2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-(1H-pirazol-3-il)-acetamida, (+) 2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)- (1H-pirazol-3-il)-acetamida, (-) 2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)- (1H-pirazol-3-il)-acetamida,
    35 2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)acetamida, (+) 2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)acetamida, (-) 2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)acetamida, 2-(4-Cloro-4-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-N-pirazin-2-il-acetamida, (+) 2-(4-Cloro-4-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-N-pirazin-2-il-acetamida, (-) 2-(4-Cloro-4-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-N-pirazin-2-il-acetamida, Ácido {2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(4-fluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il-acético, Ácido (+)-{2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(4-fluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il-acético, Ácido (-)-{2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(4-fluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il-acético, Éster etílico del ácido (5-Cloro-2-[2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il)
    45 acético Éster etílico del ácido (+) {5-Cloro-2-[2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4il}-acético Éster etílico del ácido (-) {5-Cloro-2-[2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}acético Éster etílico del ácido {2-[2-(4-clorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]tiazol-4-il}-acético Éster etílico del ácido (+) {2-[2-(4-clorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]tiazol-4-il}-acético, Éster etílico del ácido (-) {2-[2-(4-clorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]tiazol-4-il}-acético, Éster etílico del ácido {2-[2-(3-Cloro-4-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]tiazol-4-il}acético
    55 Éster etílico del ácido (+) {2-[2-(3-Cloro-4fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]tiazol-4-il}acético Éster etílico del ácido (-) {2-[2-(3-Cloro-4fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]tiazol-4-il}acético Éster etílico del ácido {5-Cloro-2-[2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(4-fluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}acético. Éster etílico del ácido (+) {5-Cloro-2-[2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(4-fluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}acético, Éster etílico del ácido (-) {5-Cloro-2-[2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(4-fluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}acético,
    65 Éster etílico del ácido {5-cloro-2-[2-(4-clorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]tiazol-4-il}-acético, Éster etílico del ácido (+) {5-cloro-2-[2-(4-clorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]tiazol-4-il}
    acético, Éster etílico del ácido (-) {5-cloro-2-[2-(4-clorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]tiazol-4-il}acético, Éster etílico del ácido {5-Cloro-2-[2-(3-cloro-4-flurorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]tiazol-4
    5 il}-acético, Éster etílico del ácido (+) {5-Cloro-2-[2-(3-cloro-4-flurorofenoxi)-2-(4ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]tiazol-4-il}-acético, Éster etílico del ácido (-) {5-Cloro-2-[2-(3-cloro-4-flurorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]tiazol4-il}-acético, Éster etílico del ácido {5-Cloro-2-[2-(3-cloro-4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol4-il}-acético Éster etílico del ácido (+) {5-Cloro-2-[2-(3-cloro-4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}-acético Éster etílico del ácido (-) {5-Cloro-2-[2-(3-cloro-4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4
    15 difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}-acético, Éster etílico del ácido {5-Cloro-2-[2-(4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}acético, Éster etílico del ácido (+) {5-Cloro-2-[2-(4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4il}-acético, Éster etílico del ácido (-) {5-Cloro-2-[2-(4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}acético, Éster etílico del ácido {2-[2-(3-Cloro-4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}acético, Éster etílico del ácido (+) {2-[2-(3-Cloro-4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4
    25 il}-acético, Éster etílico del ácido (-) {2-[2-(3-Cloro-4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}acético, Éster etílico del ácido {2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il-acético, Éster etílico del ácido (+) {2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-ilacético, Éster etílico del ácido (-) {2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il-acético, Éster etílico del ácido 2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]-4-metiltiazol-5carboxílico, Éster etílico del ácido (+) 2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]-4-metiltiazol-5
    35 carboxílico, Éster etílico del ácido (-) 2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]-4-metiltiazol-5carboxílico, Éster etílico del ácido {5-Cloro-2-[2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(3,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}acético, Éster etílico del ácido (+) {5-Cloro-2-[2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(3,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4il}-acético, Éster etílico del ácido (-) {5-Cloro-2-[2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(3,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}acético, Éster etílico del ácido {2-[2-(4-Ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il-acético,
    45 Éster etílico del ácido (+) {2-[2-(4-Ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-ilacético, Éster etílico del ácido (-) {2-[2-(4-Ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il-acético, Éster etílico del ácido {5-Cloro-2-[2-(4-ciclohexanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]-tiazol-4-il}acético, Éster etílico del ácido (+) {5-Cloro-2-[2-(4-ciclohexanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}acético, Éster etílico del ácido (-) {5-Cloro-2-[2-(4-ciclohexanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}acético, Éster etílico del ácido {2-[2-(4-Ciclohexanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il-acético,
    55 Éster etílico del ácido (+) {2-[2-(4-Ciclohexanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il-acético, Éster etílico del ácido (-) {2-[2-(4-Ciclohexanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il-acético, Éster etílico del ácido {2-[2-(3-cloro-4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-ilacético, Éster etílico del ácido (+) {2-[2-(3-cloro-4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-ilacético, Éster etílico del ácido (-) {2-[2-(3-cloro-4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-ilacético, ácido {5-Cloro-2-[2-(3-cloro-4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}-acético ácido (+) {5-Cloro-2-[2-(3-cloro-4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}-acético
    65 ácido (-) {5-Cloro-2-[2-(3-cloro-4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}-acético, Éster etílico del ácido {5-Cloro-2-[2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(1H-indol-5-iloxi)acetilamino]tiazol-4-ilacético Éster etílico del ácido (+) {5-Cloro-2-[2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(1H-indol-5-iloxi)acetilamino]tiazol-4-ilacético, Éster etílico del ácido (-) {5-Cloro-2-[2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(1H-indol-5-iloxi)acetilamino]tiazol-4-il
    5 acético, Éster etílico del ácido {2-[2-(3-acetilaminofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]5-clorotiazol-4-il}acético, Éster etílico del ácido (+) {2-[2-(3-Acetilaminofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino] 5-clorotiazol-4il} acético, Éster etílico del ácido (-) {2-[2-(3-Acetilaminofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-acetilamino]5-clorotiazol-4il}acético, Éster etílico del ácido 2-[2-(3-Cloro-4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4carboxílico, Éster etílico del ácido (+) 2-[2-(3-Cloro-4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4
    15 carboxílico, Éster etílico del ácido (-) 2-[2-(3-Cloro-4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4carboxílico, Éster etílico del ácido {2-[2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]tiazol-4-il} acético, Éster etílico del ácido (+) {2-[2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]tiazol-4-il} acético, Éster etílico del ácido (-) {2-[2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]tiazol-4il}acético, Éster etílico del ácido {5-Cloro-2-[2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil) acetilamino]tiazol-4
    25 il} acético, Éster etílico del ácido (+) {5-Cloro-2-[2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil) acetilamino]tiazol-4-il} acético, Éster etílico del ácido (-) {5-Cloro-2-[2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil) acetilamino]tiazol4-il} acético, Éster etílico del ácido 2-[2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]tiazol-4carboxílico, Éster etílico del ácido (+) 2-[2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]tiazol-4carboxílico, Éster etílico del ácido (-) 2-[2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]tiazol-4
    35 carboxílico, Éster etílico del ácido {2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]-tiazol-4ilsulfanil}acético, Éster etílico del ácido (+) {2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]-tiazol-4-ilsulfanil} acético , Éster etílico del ácido (-) {2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]-tiazol-4ilsulfanil}acético, Éster etílico del ácido 3-{2-[2-(4-Ciclopropanosulfonil-fenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]-tiazol-4il}propiónico, Éster etílico del ácido (+) 3-{2-[2-(4-Ciclopropanosulfonil-fenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4
    45 il}propiónico, Éster etílico del ácido (-) 3-{2-[2-(4-Ciclopropanosulfonil-fenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4il}propiónico, Ácido {2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(4-fluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il} acético, Ácido (+) {2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(4-fluorofenoxi)acetilamino]-tiazol-4-il}acético, Ácido (-) {2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(4-fluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il} acético, Ácido {5-Cloro-2-[2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il}acético, Ácido (+) {5-Cloro-2-[2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il} acético, Ácido (-) {5-Cloro-2-[2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il}acético, Ácido {2-[2-(4-Clorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]tiazol-4-il} acético,
    55 Ácido (+) {2-[2-(4-Clorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]-tiazol-4-il} acético , Ácido (-) {2-[2-(4-Clorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]-tiazol-4-il} acético, Ácido {2-[2-(3-Cloro-4-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]tiazol-4-il} acético, Ácido (+) {2-[2-(3-Cloro-4-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-acetilamino]tiazol-4-il}acético, Ácido (-) {2-[2-(3-Cloro-4-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-acetilamino]tiazol-4-il}acético, Ácido {5-Cloro-2-[2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(4-fluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il}acético, Ácido (+) {5-Cloro-2-[2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(4-fluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il}acético, Ácido (-) {5-Cloro-2-[2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(4-fluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il}acético, Ácido {5-Cloro-2-[2-(4-clorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-acetilamino]tiazol-4-il}acético, Ácido (+) {5-Cloro-2-[2-(4-clorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-acetilamino]tiazol-4-il}acético,
    65 Ácido (-) {5-Cloro-2-[2-(4-clorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-acetilamino]tiazol-4-il}acético , Ácido {5-Cloro-2-[2-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-acetilamino]tiazol-4-il}acético, Ácido (+) {5-Cloro-2-[2-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil) acetilamino]tiazol-4-il}acético, Ácido (-) {5-Cloro-2-[2-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-acetilamino]tiazol-4-il}acético, Ácido {5-Cloro-2-[2-(3-cloro-4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}acético, Ácido (+) {5-Cloro-2-[2-(3-cloro-4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il} acético,
    5 Ácido (-) {5-Cloro-2-[2-(3-cloro-4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}acético, Ácido {5-Cloro-2-[2-(4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il}acético, Ácido (+) {5-Cloro-2-[2-(4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il}acético, Ácido (-) {5-Cloro-2-[2-(4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il}acético, Ácido {2-[2-(3-Cloro-4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il}acético, Ácido (+) {2-[2-(3-Cloro-4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il}acético, Ácido (-) {2-[2-(3-Cloro-4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il}acético, Ácido {2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il}acético, Ácido (+) {2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il}acético, Ácido (-) {2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il}acético
    15 Ácido 2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico, Ácido (+) 2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico, Ácido (-) 2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico, Ácido {5-Cloro-2-[2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(3,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il}acético, Ácido (+) {5-Cloro-2-[2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(3,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il}acético, Ácido (-) {5-Cloro-2-[2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(3,4-difluorofenoxi)-acetilamino] tiazol-4-il} acético, Ácido {2-[2-(4-Ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il} acético, Ácido (+) {2-[2-(4-Ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il}acético, Ácido (-) {2-[2-(4-Ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il}acético, Ácido {5-Cloro-2-[2-(4-ciclohexanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il}acético,
    25 Ácido (+) {5-Cloro-2-[2-(4-ciclohexanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il}acético, Ácido (-) {5-Cloro-2-[2-(4-ciclohexanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il}acético, Ácido {2-[2-(4-Ciclohexanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}acético, Ácido (+) {2-[2-(4-Ciclohexanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]-tiazol-4-il}acético, Ácido (-) {2-[2-(4-Ciclohexanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]-tiazol-4-il} acético , Ácido {2-[2-(3-Cloro-4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il}acético, Ácido (+) {2-[2-(3-Cloro-4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il}acético, Ácido (-) {2-[2-(3-Cloro-4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il}acético, Ácido {5-Cloro-2-[2-(3-cloro-4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}acético , Ácido (+) {5-Cloro-2-[2-(3-cloro-4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}acético ,
    35 Ácido (-) {5-Cloro-2-[2-(3-cloro-4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}acético, Ácido {5-Cloro-2-[2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(1H-indol-5-iloxi)-acetilamino]tiazol-4-il}acético, Ácido (+) {5-Cloro-2-[2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(1H-indol-5-iloxi)-acetilamino]tiazol-4-il}acético, Ácido (-) {5-Cloro-2-[2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-2-(1H-indol-5-iloxi)-acetilamino]tiazol-4-il}acético, Ácido {2-[2-(3-Acetilaminofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]-5-clorotiazol-4-il}acético, Ácido (+) {2-[2-(3-Acetilaminofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]5-clorotiazol-4-il}acético, Ácido (-) {2-[2-(3-Acetilaminofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]-5-clorotiazol-4-il}acético, Ácido 2-[2-(4-Ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]-tiazol-4-carboxílico, Ácido (+) 2-[2-(4-Ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]-tiazol-4-carboxílico, Ácido (-) 2-[2-(4-Ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]-tiazol-4-carboxílico,
    45 Ácido {2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]-5-etoxitiazol-4-il}acético, Ácido (+) {2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]-5-etoxitiazol-4-il} acético, Ácido (-) {2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil]-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]-5-etoxitiazol-4-il} acético, Ácido 2-[2-(3-Cloro-4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-carboxílico, Ácido (+) 2-[2-(3-Cloro-4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-carboxílico, Ácido (-) 2-[2-(3-Cloro-4-ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-carboxílico, Ácido {2-[2-(4-Cloro-2-fluorofernoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]tiazol-4-il}acético, Ácido (+) {2-[2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-acetilamino]tiazol-4-il}acético, Ácido (-) {2-[2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-acetilamino]tiazol-4-il} acético, Ácido {5-Cloro-2-[2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-acetilamino]tiazol-4-il}acético,
    55 Ácido (+) {5-Cloro-2-[2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]tiazol-4-il}acético, Ácido (-) {5-Cloro-2-[2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-acetilamino]tiazol-4-il}acético, Ácido 2-[2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]-tiazol-4-carboxílico, Ácido (+) 2-[2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-acetilamino]tiazol-4-carboxílico, Ácido (-) 2-[2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-acetilamino]tiazol-4-carboxílico, Ácido {2-[2-(4-Ciclopropanosulfonil-fenil)-2-(2,4-difluoro-fenoxi)-acetilamino]-tiazol-4-ilsulfanil}acético, Ácido (+) {2-[2-(4-Ciclopropanosulfonil-fenil)-2-(2,4-difluoro-fenoxi)-acetilamino]tiazol-4-ilsulfanil}acético, Ácido (-) {2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-ilsulfanil}acético, Ácido 3-{2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il}propiónico, Ácido (+) 3-{2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il}propiónico,
    65 Ácido (-) 3-{2-[2-(4-Ciclopropanosulfonil)fenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)-acetilamino]tiazol-4-il}propiónico, Ácido (5-Cloro-2-{2-(2,4-difluorofenoxi)-2-[4-(tetrahidropiran-4-sulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético,
    Ácido (+) (5-Cloro-2-{2-(2,4-difluorofenoxi)-2-[4-(tetrahidropiran-4-sulfonil)fenil]acetilamnino}tiazol-4-il)acético, Ácido (-)(5-Cloro-2-{2-(2,4-difluorofenoxi)-2-[4-(tetrahidropiran-4-sulfonil)fenil]acetilamino}tiaol-4-il)acético, Ácido (5-Cloro-2-{2-(4-clorofenoxi)-2-[4-(tetrahidropiran-4-sulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético, Ácido (+) (5-Cloro-2-{2-(4-clorofenoxi)-2-[4-(tetrahidropiran-4-sulfonil)fenil]acelilamino}tiazol-4-il)acético,
    5 Ácido (-) (5-Cloro-2-{2-(4-clorofenoxi)-2-[4-(tetrahidropiran-4-sulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético, 2-(4-Clorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2-[4-(tetrahidropiran-4-sulfonil)fenil]acetamida, (+) 2-(4-Clorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2-[4-(tetrahidropiran-4-sulfonil)fenil]acetamida, (-) 2-(4-Clorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2-[4-(tetrahidropiran-4-sulfonil)fenil]acetamida, 2-(2,4-Difluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2-[4-(tetrahidropiran-4-sulfonil)fenil]acetamida, (+) 2-(2,4-Difluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2-[4-(tetrahidropiran-4-sulfonil)fenil]acetamida, (-) 2-(2,4-Difluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2-[4-(tetrahidropiran-4-sulfonil)fenil]acetamida, Ácido (5-Cloro-2-{2-(2,4-difluorofenoxi)-2-[4-(3-oxociclopentanosulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético, Ácido (+) (5-Cloro-2-{2-(2,4-difluorofenoxi)-2-[4-(3-oxociclopentanosulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético, Ácido (-) (5-Cloro-2-{2-(2,4-difluorofenoxi)-2-[4-(3-oxociclopentanosulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético,
    15 2-(2,4-Difluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2-[4-(3-oxociclopentanosulfonil)fenil]acetamida, (+) 2-(2,4-Difluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2-[4-(3-oxociclopentanosulfonil)fenil]acetamida, (-) 2-(2,4-Difluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2-[4-(3-oxociclopentanosulfonil)fenil]acetamida, 2-(4-Clorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2-[4-(3-oxociclopentanosulfonil)fenil]acetamida, (+) 2-(4-Clorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2-[4-(3-oxociclopentanosulfonil)fenil]acetamida, (-) 2-(4-Clorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2-[4-(3-oxociclopentanosulfonil)fenil]acetamida, Ácido (5-Cloro-2-{2-(4-clorofenoxi)-2-[4-(3-oxociclopentanosulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético, Ácido (+) (5-Cloro-2-{2-(4-clorofenoxi)-2-[4-(3-oxociclopentanosulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético, Ácido (-) (5-Cloro-2-{2-(4-clorofenoxi)-2-[4-(3-oxociclopentanosulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético, Ácido 5-Cloro-2-{2-(2,4-difluorofenoxi)-2-[4-(2-oxopiperidin-4-sulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético,
    25 Ácido (+) 5-Cloro-2-{2-(2,4-difluorofenoxi)-2-[4-(2-oxopiperidin-4-sulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético, Ácido (-) 5-Cloro-2-{2-(2,4-difluorofenoxi)-2-[4-(2-oxopiperidin-4-sulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético, Ácido (5-Cloro-2-{2-(4-clorofenoxi)-2-[4-(2-oxopiperidin-4-sulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético, Ácido (+) (5-Cloro-2-{2-(4-clorofenoxi)-2-[4-(2-oxopiperidin-4-sulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético, Ácido (-) (5-Cloro-2-{2-(4-clorofenoxi)-2-[4-(2-oxopiperidin-4-sulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético, 2-(2,4-Difluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2-[4-(2-oxopiperidin-4-sulfonil)fenil]acetamida, (+) 2-(2,4-Difluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2-[4-(2-oxopiperidin-4-sulfonil)fenil]acetamida, (-) 2-(2,4-Difluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2-[4-(2-oxopiperidin-4-sulfonil)fenil]acetamida, 2-(4-Clorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2-[4-(2-oxopiperidin-4-sulfonil)fenil]acetamida, (+) 2-(4-Clorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2-[4-(2-oxopiperidin-4-sulfonil)fenil]acetamida,
    35 (-) 2-(4-Clorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2-[4-(2-oxopiperidin-4-sulfonil)fenil]acetamida, Ácido {5-cloro-2-[2-[4-(ciclohex-1-enosulfonil)fenil]-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}acético, Ácido (+) {5-Cloro-2-[2-[4-(ciclohex-1-enosulfonil)fenil]-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}acético, Ácido (-) {5-Cloro-2-[2-[4-(ciclohex-1-enosulfonil)fenil]-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]tiazol-4-il}acético, Ácido (5-Cloro-2-{2-(4-clorofenoxi)-2-[4-(ciclohex-1-enosulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)-acético, Ácido (+) (5-Cloro-2-{2-(4-clorofenoxi)-2-[4-(ciclohex-1-enosulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)-acético, Ácido (-) (5-Cloro-2-{2-(4-clorofenoxi)-2-[4-(ciclohex-1-enosulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)-acético, 2-[4-(Ciclohex-1-enosulfonil)fenil]-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)acetamida, (+) 2-[4-(Ciclohex-1-enosulfonil)fenil]-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)acetamida, (-) 2-[4-(Ciclohex-1-enosulfonil)fenil]-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)acetamida,
    45 2-(4-Clorofenoxi)-2-[4(ciclohex-1-enosulfonil)fenil]-N-(5-fluorotiazol-2-il)acetamida, (+) 2-(4-Clorofenoxi)-2-[4-(ciclohex-1-enosulfonil)fenil]-N-(5-fluorotiazol-2-il)acetamida, (-) 2-(4-Clorofenoxi)-2-[4-(ciclohex-1-enosulfonil)fenil]-N-(5-fluorotiazol-2-il)acetamida, Ácido (5-Cloro-2-{2-(2,4-difluorofenoxi)-2-[4-(tetrahidrofuran-3-sulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético, Ácido (+)(5-Cloro-2-{2-(2,4-difluorofenoxi)-2-[4-(tetrahidrofuran-3-sulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético, Ácido (-) (5-Cloro-2-{2-(2,4-difluorofenoxi)-2-[4-(tetrahidrofuran-3-sulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético, Ácido (5-Cloro-2-{2-(4-clorofenoxi)-2-[4-(tetrahidrofuran-3-sulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético, Ácido (+) (5-Cloro-2-{2-(4-clorofenoxi)-2-[4-(tetrahidrofuran-3-sulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético, Ácido (-) (5-Cloro-2-{2-(4-clorofenoxi)-2-[4-(tetrahidrofuran-3-sulfonil)fenil]acetilamino}tiazol-4-il)acético, 2-(2,4-Difluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2-[4-(tetrahidrofuran-3-sulfonil)fenil]acetamida,
    55 (+) 2-(2,4-Difluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2-[4-(tetrahidrofuran-3-sulfonil)fenil]acetamida, (-) 2-(2,4-Difluorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2-[4-(tetrahidrofuran-3-sulfonil)fenil]acetamida, 2-(4-Clorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2-[4-(tetrahidrofuran-3-sulfonil)fenil]acetamida, (+) 2-(4-Clorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2-[4-(tetrahidrofuran-3-sulfonil)fenil]acetamida, (-) 2-(4-Clorofenoxi)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2-[4-(tetrahidrofuran-3-sulfonil)fenil]acetamida, Ácido {2-[3-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]-5-fluorotiazol-4-il}acético, Ácido (+) {2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]-5-fluorotiazol-4-il}acético, Ácido (-) {2-[2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]-5-fluorotiazol-4-il}acético, Ácido {2-[2-(4-Clorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]-5-fluorotiazol-4-il}acético, Ácido (+) {2-[2-(4-Clorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]-5-fluorotiazol-4-il}acético,
    65 Ácido (-) {2-[2-(4-Clorofenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)acetilamino]-5-fluorotiazol-4-il}acético, Ácido {2-[2-(4-Ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]-5-fluorotiazol-4-il}acético, Ácido (+) {2-[2-(4-Ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]-5-fluorotiazol-4-il}acético, Ácido (-) {2-[2-(4-Ciclopentanosulfonilfenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)acetilamino]-5-fluorotiazol-4-il}acético.
  7. 8. Un compuesto de la fórmula (I) acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o sus estereoisómeros,
    5 tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, solvatos y formulaciones del mismo, para usar en el tratamiento de una enfermedad mediante la activación de la glucoquinasa.
  8. 9.
    Un compuesto de la fórmula (I) acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o sus estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, solvatos y formulaciones del mismo, para usar en el tratamiento de una enfermedad mediante la desinhibición de la glucoquinasa.
  9. 10.
    Un compuesto de la fórmula (I) acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o sus estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, solvatos y formulaciones del mismo, para usar en el tratamiento profiláctico o terapéutico de la hiperglucemia o la diabetes, en particular la diabetes de tipo II.
  10. 11.
    Un compuesto de la fórmula (I) acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o sus estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, solvatos y formulaciones del mismo, para usar en la prevención de la diabetes, en particular la diabetes de tipo II, en un ser humano que muestra hiperglucemia prediabética o alteración de la tolerancia a la glucosa.
  11. 12.
    Un compuesto de la fórmula (I) acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o sus estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, solvatos y formulaciones del mismo, para usar en el tratamiento combinado o la prevención de la diabetes y la obesidad.
    25 13. Un compuesto de la fórmula (I) acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o sus estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, solvatos y formulaciones del mismo, para usar en el tratamiento o la prevención de la obesidad.
  12. 14.
    Un compuesto de la fórmula (I) acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o sus estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, solvatos y formulaciones del mismo, para usar en el tratamiento o la prevención de la dislipidemia.
  13. 15.
    Un compuesto de la fórmula (I) acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o sus estereoisómeros,
    tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, solvatos y formulaciones del mismo, para usar en el 35 tratamiento combinado o la prevención de la diabetes, la obesidad y la dislipidemia
  14. 16.
    Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o sus estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y formulaciones del mismo, para usar en el tratamiento de la hiperglucemia, IGT, síndrome C, diabetes de tipo 2, diabetes de tipo 1, dislipidemia o hiperlipidemias, hipertensión, o para usar en el tratamiento o la profilaxis de la obesidad, para usar en la disminución de la ingesta de alimentos, para usar en la regulación del apetito y para usar en la regulación del comportamiento de la alimentación.
  15. 17.
    Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o sus
    45 estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables del mismo, polimorfos, solvatos y formulaciones del mismo para usar en la potenciación de la secreción de enteroincretinas, como GLP-1 Y GIP, de modo que se tratan enfermedades o trastornos asociados con la modulación de las secreciones de enteroincretinas, tales como hiperglucemia, resistencia a la insulina, alteración de la tolerancia a la glucosa, obesidad, vaciado gástrico, gastroparesia, saciedad, resistencia a la leptina, dislipidemia, cicatrización de heridas, complicaciones diabéticas, tales como nefropatía, retinopatía, neuropatía y cataratas.
  16. 18. Una composición farmacéutica que comprende como principio activo, al menos un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o sus estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos y solvatos del mismo, junto con uno o más vehículos o excipientes
    55 farmacéuticamente aceptables.
  17. 19.
    Una composición farmacéutica que comprende como principio activo, al menos un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o sus estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos y solvatos del mismo, en combinación con uno o más agentes terapéuticos activos, farmacéuticamente aceptables.
  18. 20.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19, en la que el agente terapéutico activo farmacéuticamente aceptable se selecciona de agentes antidiabéticos, agentes antihiperglucémicos, agentes antiobesidad, agentes antihipertensión o agentes antidislipidémicos.
  19. 21. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19 o 20, en la que el agente terapéutico activo
    farmacéuticamente aceptable se selecciona de secretagogos de insulina, tales como sulfonilureas seleccionadas de amaril, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, ligandos del receptor insulinotrópico de sulfonilureas seleccionados de meglitinidas seleccionados de nateglinida, rapaglinida; biguanidas como metformina, fenformina, buformina; antagonistas del glucagón tales como antagonista peptídico o no peptídico del glucagón; inhibidores de la 5 glucosidasa tales como acarbosa, miglitol; agentes insulinotrópicos sensibles a la glucosa tales como GLP-1, miméticos de GLP-1 tales como exendina-4; sensibilizadores a la insulina tales como troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona; inhibidores de la dipeptidil peptidasa-IV tales como sitagliptina, vildagliptina; sibutramina, orlistat, rimonabant; fibratos tales como gemfibrozilo, fenofibrato; niacina; estatinas tales como rosuvastatina, atorvastatina, simvastatina; inhibidores de la absorción del colesterol tales como ezetimiba; secuestrantes de ácido biliar tal como 10 colestiramina; diuréticos tales como hidroclorotiazidas, manitol, indapamidea, fitrosemida; inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) tales como captoprilo, enalaprilo; bloqueantes de tipo 1 de los receptores de la angiotensina-II (ARB) como tales losartán, irbesartán; inhibidores de renina tales como aliskerin; bloqueantes del receptor -adrenérgico tales como atenolol, metoprolol; bloqueantes de los canales de calcio tales como amlodipina, nifedipina; antagonistas del receptor de la aldosterona tales como espironolactona, inhibidores de la aldosterona
    15 sintasa tales como FAD286.
  20. 22. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o sus estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos y solvatos del mismo, comprendiendo dicho procedimiento:
    20 hacer reaccionar un ácido de fórmula (II)
    en donde R es hidrógeno, alquilo o arilalquilo, con un compuesto de fórmula (III)
    en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida adecuado, hidrolizando opcionalmente y acoplando opcionalmente además con una amina de fórmula NHR6R7 para obtener el compuesto de fórmula (I).
  21. 23. Un uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 – 7, sus polimorfos, estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo en la fabricación de un medicamento para la activación de la glucoquinasa.
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