JP3168565B2 - ３−アミドインドリル誘導体類 - Google Patents
３−アミドインドリル誘導体類Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、NMDA拮抗剤として有用
な新規な3-アミド及び3-スルファミド-インドリル誘導
体類に関する。本発明のもう一つの面は、幾つかの病気
の治療におけるそれらの使用、並びにそれらを含有する
製剤組成物に関する。
な新規な3-アミド及び3-スルファミド-インドリル誘導
体類に関する。本発明のもう一つの面は、幾つかの病気
の治療におけるそれらの使用、並びにそれらを含有する
製剤組成物に関する。
【０００２】
【課題を解決する手段】本発明に従って、新規なNMDA拮
抗剤類が発見された。それらは次式によって記述でき
る。
抗剤類が発見された。それらは次式によって記述でき
る。
【化２０】
【化２１】 式中ＺはH、C1-C4アルキル、フェニル、置換フェニル、
又はアルキルフェニル置換基を表わし、ここでフェニル
環は任意付加的に置換されることもあり得；Ｒは水素、
ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3、OCF
3、OH、NO2、又はCNを表わし；Ｂは水素、C1-C4アルキ
ル、任意付加的に置換されることもあり得るアルキルフ
ェニル、又は-CH2-COR2であり；ＸはCO又はSO2であり；
Ａは以下のもの、すなわち
又はアルキルフェニル置換基を表わし、ここでフェニル
環は任意付加的に置換されることもあり得；Ｒは水素、
ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3、OCF
3、OH、NO2、又はCNを表わし；Ｂは水素、C1-C4アルキ
ル、任意付加的に置換されることもあり得るアルキルフ
ェニル、又は-CH2-COR2であり；ＸはCO又はSO2であり；
Ａは以下のもの、すなわち
【化２２】 からなる群から選ばれる置換基を表わし、ここでＬは水
素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C
F3、OCF3、OH、NO2、NH2、アルキルフェニル、アセチロ
キシ、又はCNからなる群から選ばれる置換基を表わし；
Ｒ1、Ｒ2、及びＤは各々独立に-OH、-OR3、-NR4R5、-OC
H2OR3、及び-O-(CH2)m-NR6R7からなる群から選ばれる置
換基を表わし、ここでｍは整数1-4であり；Ｒ3はC1-C4
アルキル、フェニル、置換フェニル、又はアルキルフェ
ニル置換基を表わし、ここでフェニル環は任意付加的に
置換されることもあり得；Ｒ4とＲ5は各々独立に、水素
又はC1-C4アルキルを表わし；Ｒ6とＲ7は各々独立に水
素又はC1-C4アルキルを表わすか、又はＲ6とＲ7は隣接
窒素原子と一緒にピペリジノ、モルホリノ、又はピロリ
ジノ基を形成するが、但し1)Ｒ、Ｚ、Ｂが水素で、Ｒ1
がOR3（Ｒ3はエチル）、及びＸがCOの時には、Ｌが水素
でないこと；2)ＸがSO2で、ＲとＢが水素、及びＺがメ
チルの時には、ＬがパラNO2又はパラメチルでないこ
と；3)ＸがSO2、ＲとＢが水素、及びＺがHの時には、Ｌ
がパラＣlでないこと；4)ＸがSO2の時には、ＡがC(O)-D
又はテトラゾールでありえないことを条件としている
素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C
F3、OCF3、OH、NO2、NH2、アルキルフェニル、アセチロ
キシ、又はCNからなる群から選ばれる置換基を表わし；
Ｒ1、Ｒ2、及びＤは各々独立に-OH、-OR3、-NR4R5、-OC
H2OR3、及び-O-(CH2)m-NR6R7からなる群から選ばれる置
換基を表わし、ここでｍは整数1-4であり；Ｒ3はC1-C4
アルキル、フェニル、置換フェニル、又はアルキルフェ
ニル置換基を表わし、ここでフェニル環は任意付加的に
置換されることもあり得；Ｒ4とＲ5は各々独立に、水素
又はC1-C4アルキルを表わし；Ｒ6とＲ7は各々独立に水
素又はC1-C4アルキルを表わすか、又はＲ6とＲ7は隣接
窒素原子と一緒にピペリジノ、モルホリノ、又はピロリ
ジノ基を形成するが、但し1)Ｒ、Ｚ、Ｂが水素で、Ｒ1
がOR3（Ｒ3はエチル）、及びＸがCOの時には、Ｌが水素
でないこと；2)ＸがSO2で、ＲとＢが水素、及びＺがメ
チルの時には、ＬがパラNO2又はパラメチルでないこ
と；3)ＸがSO2、ＲとＢが水素、及びＺがHの時には、Ｌ
がパラＣlでないこと；4)ＸがSO2の時には、ＡがC(O)-D
又はテトラゾールでありえないことを条件としている
【０００３】本出願で使用される用語について。 a) 用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、又は臭素原子を
さす。 b) 用語「低級アルキル基及びC1-C4アルキル」は1-4個
の炭素原子を含有する分枝鎖又は直鎖アルキル基、例え
ばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチ
ル、イソブチル等をさす。 c) 用語「低級アルコキシ基及びC1-C4アルコキシ」
は、1-4個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルコ
キシ基、例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イ
ソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ等をさす。 d) 用語「置換フェニル環」は、３個までの置換基で置
換されたフェニル部分（C6H5）をさし、各置換基は独立
にハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3、O
CF3、OH、CN、NH2、及びNO2からなる群から独立に選ば
れる。これらの置換基は同じもの又は別のものであり
え、またオルト、メタ、又はパラ位置の任意の位置に置
くことができる。 e) 用語「アルキルフェニル置換基」は、-(CH2)p-C6H5
（ｐは整数1-3）の構造をさす。このフェニル環は、す
ぐ上に述べたとおりに置換できるが、置換が明白に排除
されている時は、その限りでない。 f) 用語「未置換アルキルフェニル置換基」は、-(CH2)
p-C6H5（ｐは整数1-3）の構造をさす。 g) 製薬上受け入れられる付加塩類という表現は、酸付
加塩類又は塩基付加塩類をさす。 h) 用語「カルボニル」はCOをさす。 i) 用語スルホキシドはSO2をさす。 j) 用語「テトラゾール」は
さす。 b) 用語「低級アルキル基及びC1-C4アルキル」は1-4個
の炭素原子を含有する分枝鎖又は直鎖アルキル基、例え
ばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチ
ル、イソブチル等をさす。 c) 用語「低級アルコキシ基及びC1-C4アルコキシ」
は、1-4個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルコ
キシ基、例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イ
ソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ等をさす。 d) 用語「置換フェニル環」は、３個までの置換基で置
換されたフェニル部分（C6H5）をさし、各置換基は独立
にハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3、O
CF3、OH、CN、NH2、及びNO2からなる群から独立に選ば
れる。これらの置換基は同じもの又は別のものであり
え、またオルト、メタ、又はパラ位置の任意の位置に置
くことができる。 e) 用語「アルキルフェニル置換基」は、-(CH2)p-C6H5
（ｐは整数1-3）の構造をさす。このフェニル環は、す
ぐ上に述べたとおりに置換できるが、置換が明白に排除
されている時は、その限りでない。 f) 用語「未置換アルキルフェニル置換基」は、-(CH2)
p-C6H5（ｐは整数1-3）の構造をさす。 g) 製薬上受け入れられる付加塩類という表現は、酸付
加塩類又は塩基付加塩類をさす。 h) 用語「カルボニル」はCOをさす。 i) 用語スルホキシドはSO2をさす。 j) 用語「テトラゾール」は
【化２３】 をさす。
【０００４】「製薬上受け入れられる塩基付加塩類」と
いう表現は、式Ｉで表わされる化合物類又はその中間体
類の任意のものの、任意の無毒性の有機又は無機塩基付
加塩類に適用することを意図している。適当な塩類を形
成する塩基の例は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属
水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、カリウム、カルシ
ウム、マグネシウム、又はバリウム；アンモニア、及び
脂肪族、脂環式、又は芳香族有機アミン類、例えばメチ
ルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、及びピ
コリンを包含する。一又は二塩基性塩類がこれらの化合
物で形成される。
いう表現は、式Ｉで表わされる化合物類又はその中間体
類の任意のものの、任意の無毒性の有機又は無機塩基付
加塩類に適用することを意図している。適当な塩類を形
成する塩基の例は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属
水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、カリウム、カルシ
ウム、マグネシウム、又はバリウム；アンモニア、及び
脂肪族、脂環式、又は芳香族有機アミン類、例えばメチ
ルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、及びピ
コリンを包含する。一又は二塩基性塩類がこれらの化合
物で形成される。
【０００５】「製薬上受け入れられる酸付加塩類」とい
う表現は、式Ｉで表わされる塩基化合物類又はその中間
体の任意のものの、任意の無毒性有機又は無機酸付加塩
類に適用する意図がある。適当な塩類を形成する例示的
な無機酸類は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及び燐酸、並
びにオルト燐酸一水素ナトリウムと硫酸水素カリウムの
ような酸金属塩類を包含する。適当な塩類を形成する例
示的な有機酸類は、モノ、ジ、及びトリカルボン酸類を
包含する。このような酸類の例は、例えば酢酸、グリコ
ール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グル
タール酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、
アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、
安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮
酸、サリチル酸、2-フェノキシ安息香酸、p-トルエンス
ルホン酸、及びメタンスルホン酸と2-ヒドロキシエタン
スルホン酸のようなスルホン酸類である。このような塩
類は水和型又は実質的に無水型で存在しうる。
う表現は、式Ｉで表わされる塩基化合物類又はその中間
体の任意のものの、任意の無毒性有機又は無機酸付加塩
類に適用する意図がある。適当な塩類を形成する例示的
な無機酸類は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及び燐酸、並
びにオルト燐酸一水素ナトリウムと硫酸水素カリウムの
ような酸金属塩類を包含する。適当な塩類を形成する例
示的な有機酸類は、モノ、ジ、及びトリカルボン酸類を
包含する。このような酸類の例は、例えば酢酸、グリコ
ール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グル
タール酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、
アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、
安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮
酸、サリチル酸、2-フェノキシ安息香酸、p-トルエンス
ルホン酸、及びメタンスルホン酸と2-ヒドロキシエタン
スルホン酸のようなスルホン酸類である。このような塩
類は水和型又は実質的に無水型で存在しうる。
【０００６】式Ｉa-cで描かれているインドール環は、
常に２及び３位置で置換され、任意選択的には１位置で
置換できる。更にこれは、Ｒに対して可能な定義に示さ
れるとおりに置換できる。Ｒは３個までの追加置換基を
表わし、これらの追加置換基は、4、5、6、又は7の任意
の位置に置くことができる。これらの置換基は、同じも
の又は別のものでありうる。Ｘは、C(O)又はSO2で表わ
すことができる。ＸがSO2の場合は、ＡはC(O)-D又はテ
トラゾールであってはならない。
常に２及び３位置で置換され、任意選択的には１位置で
置換できる。更にこれは、Ｒに対して可能な定義に示さ
れるとおりに置換できる。Ｒは３個までの追加置換基を
表わし、これらの追加置換基は、4、5、6、又は7の任意
の位置に置くことができる。これらの置換基は、同じも
の又は別のものでありうる。Ｘは、C(O)又はSO2で表わ
すことができる。ＸがSO2の場合は、ＡはC(O)-D又はテ
トラゾールであってはならない。
【０００７】Ｒ1、Ｒ2、及びＤは、フェニル又はアルキ
ルフェニル置換基を含有し、このフェニル環は任意付加
的に置換されることもあり得る。これらのフェニル環上
に３個までの置換基が存在でき、これらの置換基をオル
ト、メタ、又はパラの位置に置くことができる。特定的
な置換基は、置換フェニル環の定義で上に列挙された置
換基の任意のものでありうる。Ｚは置換フェニル環、又
はフェニル環が置換されている場合のアルキルフェニル
置換基でも表わされる。これらのフェニル環も３個まで
の置換基を含有でき、これらをオルト、メタ、又はパラ
の位置に置くことができる。特定的な置換基は、置換フ
ェニル環の定義で上に列挙された置換基の任意のもので
ありうる。
ルフェニル置換基を含有し、このフェニル環は任意付加
的に置換されることもあり得る。これらのフェニル環上
に３個までの置換基が存在でき、これらの置換基をオル
ト、メタ、又はパラの位置に置くことができる。特定的
な置換基は、置換フェニル環の定義で上に列挙された置
換基の任意のものでありうる。Ｚは置換フェニル環、又
はフェニル環が置換されている場合のアルキルフェニル
置換基でも表わされる。これらのフェニル環も３個まで
の置換基を含有でき、これらをオルト、メタ、又はパラ
の位置に置くことができる。特定的な置換基は、置換フ
ェニル環の定義で上に列挙された置換基の任意のもので
ありうる。
【０００８】Ｒ1、Ｒ2、及びＤを、同じ置換基又は別の
置換基で表わすことができる。同様に、Ｒ4とＲ5も、同
じ置換基又は別の置換基で表わすことができる。Ｒ6と
Ｒ7が水素又はC1-C4アルキルで表わされる時は、これら
は同じ又は別の置換基を表わしうる。Ｒ6とＲ7が指定の
窒素原子と一緒に複素環を形成する時は、複素環の窒素
原子は、常に隣接アルキレン基に結合される。
置換基で表わすことができる。同様に、Ｒ4とＲ5も、同
じ置換基又は別の置換基で表わすことができる。Ｒ6と
Ｒ7が水素又はC1-C4アルキルで表わされる時は、これら
は同じ又は別の置換基を表わしうる。Ｒ6とＲ7が指定の
窒素原子と一緒に複素環を形成する時は、複素環の窒素
原子は、常に隣接アルキレン基に結合される。
【０００９】インドール環が置換されているのが好まし
く、この置換が４と６、５と６、又は６の位置で起こる
のが、いっそう好ましい。これらの置換基が塩素原子の
ようなハロゲン原子であるのも好ましい。また、Ｂが非
水素置換基であって、Ａがフェニルであるのが好まし
い。
く、この置換が４と６、５と６、又は６の位置で起こる
のが、いっそう好ましい。これらの置換基が塩素原子の
ようなハロゲン原子であるのも好ましい。また、Ｂが非
水素置換基であって、Ａがフェニルであるのが好まし
い。
【００１０】本発明に包括される化合物類の例は、以下
を包含する。 1) 3-[(2-ヒドロキシフェナシル)アミノ]-2-カルボキ
シ-6-クロロインドール; 2) 3-[(フェナシル)アミノ]-2-カルボキシ-6-クロロイ
ンドール； 3) 3-[(フェナシル)アミノ]-2-[(2-ジメチルアミノ)カ
ルベトキシ]-6-クロロインドール； 4) 3-[(フェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-6-クロロ
インドール； 5) 3-[(2-アセトキシフェナシル)アミノ]-2-カルベト
キシ-6-クロロインドール； 6) 3-[(オキサリル)アミノ]-2-カルボキシ-6-クロロイ
ンドール； 7) 3-[(メチルオキサリレート)アミノ]-2-カルブメト
キシ-6-クロロインドール； 8) 3-[(フェナシル)メチルアミノ]-2-カルボキシ-4,6-
ジクロロインドール； 9) 3-[(フェナシル)アミノ]-2-カルボキシ-4,6-ジクロ
ロインドール； 10) 3-[(オキサリル)アミノ]-2-カルボキシ-4,6-ジク
ロロインドール； 11) 3-[(3-ピリダシル)メチルアミノ]-2-カルボキシ-
4,6-ジクロロインドール；12) 3-[(3-ピリダシル)メチ
ルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドー ル； 13) 3-[(3-ピリダシル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-
ジクロロインドール； 14) 3-[(3-ピリダシル)アミノ]-2-カルボキシ-4,6-ジ
クロロインドール； 15) 3-[(フェナシル)メチルアミノ]-2-(2-ジメチルア
ミノ)カルベトキシ]-4,6-ジクロロインドール； 16) 3-[(フェナシル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-
4,6-ジクロロインドール；17) 3-[(フェナシル)アミ
ノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドール； 18) 3-[(メチルオキサリレート)アミノ]-2-カルベトキ
シ-4,6-ジクロロインドール； 19) 3-[(2-ベンジルフェナシル)アミノ]-2-カルベトキ
シ-4,6-ジクロロインドール； 20) 3-[(2-ベンジルフェナシル)アミノ]-2-カルボキシ
-4,6-ジクロロインドール； 21) 3-[(2-ベンジルフェナシル)メチルアミノ]-2-カル
ベトキシ-4,6-ジクロロインドール； 22) 3-[(2-ベンジルフェナシル)メチルアミノ]-2-カル
ボキシ-4,6-ジクロロインドール； 23) 3-[(フェニルスルホニル)アミノ]-2-カルベトキシ
-4,6-ジクロロインドール； 24) 3-[(フェニルスルホニル)アミノ]-2-カルボキシ-
4,6-ジクロロインドール；25) 3-[(フェナシル)エチル
アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドール； 26) 3-[(フェナシル)エチルアミノ]-2-カルボキシ-4,6
-ジクロロインドール； 27) 3-[(フェナシル)ベンジルアミノ]-2-カルベトキシ
-4,6-ジクロロインドール； 28) 3-[(フェナシル)カルベトキシメチル-アミノ]-2-
カルベトキシ-4,6-ジクロロインドール； 29) 3-[(フェナシル)ベンジルアミノ]-2-カルボキシ-
4,6-ジクロロインドール 30) 3-[(フェナシル)カルボキシメチル-アミノ]-2-カ
ルボキシ-4,6-ジクロロインドール； 31) 3-[(フェニルスルホニル)メチルアミノ]-2-カルベ
トキシ-4,6-ジクロロインドール； 32) 3-[(フェニルスルホニル)メチルアミノ]-2-カルボ
キシ-4,6-ジクロロインドール； 33) 3-[(4-ニトロフェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ
-4,6-ジクロロインドール； 34) 3-[(4-アミノフェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ
-4,6-ジクロロインドール； 35) 3-[(メチルオキサリレート)ベンジルアミノ]-2-カ
ルベトキシ-4,6-ジクロロインドール； 36) 3-[(メチルオキサリレート)メチルアミノ]-2-カル
ベトキシ-4,6-ジクロロインドール； 37) 3-[(4-ニトロフェナシル)アミノ]-2-カルボキシ-
4,6-ジクロロインドール； 38) 3-[(オキサリル)ベンジルアミノ]-2-カルボキシ-
4,6-ジクロロインドール； 39) 3-[(オキサリル)メチルアミノ]-2-カルボキシ-4,6
-ジクロロインドール；
を包含する。 1) 3-[(2-ヒドロキシフェナシル)アミノ]-2-カルボキ
シ-6-クロロインドール; 2) 3-[(フェナシル)アミノ]-2-カルボキシ-6-クロロイ
ンドール； 3) 3-[(フェナシル)アミノ]-2-[(2-ジメチルアミノ)カ
ルベトキシ]-6-クロロインドール； 4) 3-[(フェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-6-クロロ
インドール； 5) 3-[(2-アセトキシフェナシル)アミノ]-2-カルベト
キシ-6-クロロインドール； 6) 3-[(オキサリル)アミノ]-2-カルボキシ-6-クロロイ
ンドール； 7) 3-[(メチルオキサリレート)アミノ]-2-カルブメト
キシ-6-クロロインドール； 8) 3-[(フェナシル)メチルアミノ]-2-カルボキシ-4,6-
ジクロロインドール； 9) 3-[(フェナシル)アミノ]-2-カルボキシ-4,6-ジクロ
ロインドール； 10) 3-[(オキサリル)アミノ]-2-カルボキシ-4,6-ジク
ロロインドール； 11) 3-[(3-ピリダシル)メチルアミノ]-2-カルボキシ-
4,6-ジクロロインドール；12) 3-[(3-ピリダシル)メチ
ルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドー ル； 13) 3-[(3-ピリダシル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-
ジクロロインドール； 14) 3-[(3-ピリダシル)アミノ]-2-カルボキシ-4,6-ジ
クロロインドール； 15) 3-[(フェナシル)メチルアミノ]-2-(2-ジメチルア
ミノ)カルベトキシ]-4,6-ジクロロインドール； 16) 3-[(フェナシル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-
4,6-ジクロロインドール；17) 3-[(フェナシル)アミ
ノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドール； 18) 3-[(メチルオキサリレート)アミノ]-2-カルベトキ
シ-4,6-ジクロロインドール； 19) 3-[(2-ベンジルフェナシル)アミノ]-2-カルベトキ
シ-4,6-ジクロロインドール； 20) 3-[(2-ベンジルフェナシル)アミノ]-2-カルボキシ
-4,6-ジクロロインドール； 21) 3-[(2-ベンジルフェナシル)メチルアミノ]-2-カル
ベトキシ-4,6-ジクロロインドール； 22) 3-[(2-ベンジルフェナシル)メチルアミノ]-2-カル
ボキシ-4,6-ジクロロインドール； 23) 3-[(フェニルスルホニル)アミノ]-2-カルベトキシ
-4,6-ジクロロインドール； 24) 3-[(フェニルスルホニル)アミノ]-2-カルボキシ-
4,6-ジクロロインドール；25) 3-[(フェナシル)エチル
アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドール； 26) 3-[(フェナシル)エチルアミノ]-2-カルボキシ-4,6
-ジクロロインドール； 27) 3-[(フェナシル)ベンジルアミノ]-2-カルベトキシ
-4,6-ジクロロインドール； 28) 3-[(フェナシル)カルベトキシメチル-アミノ]-2-
カルベトキシ-4,6-ジクロロインドール； 29) 3-[(フェナシル)ベンジルアミノ]-2-カルボキシ-
4,6-ジクロロインドール 30) 3-[(フェナシル)カルボキシメチル-アミノ]-2-カ
ルボキシ-4,6-ジクロロインドール； 31) 3-[(フェニルスルホニル)メチルアミノ]-2-カルベ
トキシ-4,6-ジクロロインドール； 32) 3-[(フェニルスルホニル)メチルアミノ]-2-カルボ
キシ-4,6-ジクロロインドール； 33) 3-[(4-ニトロフェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ
-4,6-ジクロロインドール； 34) 3-[(4-アミノフェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ
-4,6-ジクロロインドール； 35) 3-[(メチルオキサリレート)ベンジルアミノ]-2-カ
ルベトキシ-4,6-ジクロロインドール； 36) 3-[(メチルオキサリレート)メチルアミノ]-2-カル
ベトキシ-4,6-ジクロロインドール； 37) 3-[(4-ニトロフェナシル)アミノ]-2-カルボキシ-
4,6-ジクロロインドール； 38) 3-[(オキサリル)ベンジルアミノ]-2-カルボキシ-
4,6-ジクロロインドール； 39) 3-[(オキサリル)メチルアミノ]-2-カルボキシ-4,6
-ジクロロインドール；
【００１１】式Ｉa化合物類を調製するための一般的な
合成手順は、反応経路Ｉaに記述されている。経路Ｉ
で、他に指示がなければ、全置換基はすでに定義された
とおりである。 反応経路Ｉ
合成手順は、反応経路Ｉaに記述されている。経路Ｉ
で、他に指示がなければ、全置換基はすでに定義された
とおりである。 反応経路Ｉ
【化２４】
【化２５】 Ｒ'1＝ＯＲ3 Ｂ'＝Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＣＨ2−ＣＯＲ2又はアルキ
ルフェニル、 Ｚ'＝Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はアルキルフェニル、フェニ
ル又は置換フェニル、 Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ 一般に、式Ｉaの適当な3-アミドインドリル誘導体は、
多段階法で調製できる。
ルフェニル、 Ｚ'＝Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はアルキルフェニル、フェニ
ル又は置換フェニル、 Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ 一般に、式Ｉaの適当な3-アミドインドリル誘導体は、
多段階法で調製できる。
【００１２】経路Ｉで、構造(1)で記述される2-アミノ
ベンゾニトリル誘導体は、商業的に得られるものか、又
は適当に置換された2-ニトロ安息香酸から、当業者によ
って調製できる。例えば、適当な2-ニトロ安息香酸誘導
体は、塩化チオニルのような塩素化剤で酸塩化物に転化
され、次に第三ブチルアミンとカップリングされると、
適当に置換されたアミドを提供する。次に、ニトロ官能
基は、炭素上のパラジウムのような触媒の存在下に、エ
タノールのようなプロトン性溶媒中に溶解された誘導体
を水素と反応させることによって還元される。次に、生
ずるアニリン誘導体を室温で、塩化メチレンのような有
機溶媒中で無水トリフルオロ酢酸処理によって脱水させ
ると、構造(1)の適当に置換された2-アミノベンゾニト
リルをN-トリフルオロアセテートとして生じ、これは経
路Ｉの段階ａで直接使用される。
ベンゾニトリル誘導体は、商業的に得られるものか、又
は適当に置換された2-ニトロ安息香酸から、当業者によ
って調製できる。例えば、適当な2-ニトロ安息香酸誘導
体は、塩化チオニルのような塩素化剤で酸塩化物に転化
され、次に第三ブチルアミンとカップリングされると、
適当に置換されたアミドを提供する。次に、ニトロ官能
基は、炭素上のパラジウムのような触媒の存在下に、エ
タノールのようなプロトン性溶媒中に溶解された誘導体
を水素と反応させることによって還元される。次に、生
ずるアニリン誘導体を室温で、塩化メチレンのような有
機溶媒中で無水トリフルオロ酢酸処理によって脱水させ
ると、構造(1)の適当に置換された2-アミノベンゾニト
リルをN-トリフルオロアセテートとして生じ、これは経
路Ｉの段階ａで直接使用される。
【００１３】経路Ｉの構造(1)で記述される適当に置換
された2-アミノベンゾニトリルは、別の方法を用いて、
当業者に調製できる。例えば、適当な2-アミノ安息香酸
誘導体は、テトラヒドロフランのような有機溶媒中で、
トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレ
ート、及びN-ヒドロキシサクシンイミドでの処理によっ
てサクシンイミドエステルに転化されると、サクシンイ
ミドエステルを生ずる。次にこれを、室温でテトラヒド
ロフランのような有機溶媒中で第三ブチルアミンで処理
すると、N-第三ブチルアミド誘導体を提供する。この化
合物を室温で、塩化メチレンのような有機溶媒中で無水
トリフルオロ酢酸で脱水させると、構造(1)の適当に置
換された2-アミノベンゾニトリルをN-トリフルオロアセ
テートとして生じ、これは経路Ｉの段階ａに直接使用さ
れる。
された2-アミノベンゾニトリルは、別の方法を用いて、
当業者に調製できる。例えば、適当な2-アミノ安息香酸
誘導体は、テトラヒドロフランのような有機溶媒中で、
トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレ
ート、及びN-ヒドロキシサクシンイミドでの処理によっ
てサクシンイミドエステルに転化されると、サクシンイ
ミドエステルを生ずる。次にこれを、室温でテトラヒド
ロフランのような有機溶媒中で第三ブチルアミンで処理
すると、N-第三ブチルアミド誘導体を提供する。この化
合物を室温で、塩化メチレンのような有機溶媒中で無水
トリフルオロ酢酸で脱水させると、構造(1)の適当に置
換された2-アミノベンゾニトリルをN-トリフルオロアセ
テートとして生じ、これは経路Ｉの段階ａに直接使用さ
れる。
【００１４】反応経路Ｉの段階ａで、構造(1)で記述さ
れる2-アミノベンゾニトリル誘導体を、構造(2)で記述
されるアルキルハロアセテート誘導体とのアルキル化反
応にかけると、構造(3)で記述されるアルキル2-アニリ
ノアセテート誘導体を生ずる。
れる2-アミノベンゾニトリル誘導体を、構造(2)で記述
されるアルキルハロアセテート誘導体とのアルキル化反
応にかけると、構造(3)で記述されるアルキル2-アニリ
ノアセテート誘導体を生ずる。
【００１５】段階ａのアルキル化反応は、この技術で知
られた技法を用いて実施できる。典型的には、構造(1)
で記述される2-アミノベンゾニトリル誘導体を構造(2)
で記述されるアルキルハロアセテート誘導体のモル過剰
量及び炭酸カルシウムのような塩基のモル過剰量と接触
させる。典型的には、ジメチルホルムアミドのような有
機溶媒中で反応体を接触させる。典型的には、室温ない
し還流温度の範囲で約24時間ないし６日間、反応体を一
緒にかきまぜる。構造(3)で記述されるアニリノアセテ
ート誘導体を、フラッシュ・クロマトグラフィのような
技法によって反応物から回収できる。次にこれを、任意
に、ヘキサンのような溶媒からの再結晶によって精製で
きる。
られた技法を用いて実施できる。典型的には、構造(1)
で記述される2-アミノベンゾニトリル誘導体を構造(2)
で記述されるアルキルハロアセテート誘導体のモル過剰
量及び炭酸カルシウムのような塩基のモル過剰量と接触
させる。典型的には、ジメチルホルムアミドのような有
機溶媒中で反応体を接触させる。典型的には、室温ない
し還流温度の範囲で約24時間ないし６日間、反応体を一
緒にかきまぜる。構造(3)で記述されるアニリノアセテ
ート誘導体を、フラッシュ・クロマトグラフィのような
技法によって反応物から回収できる。次にこれを、任意
に、ヘキサンのような溶媒からの再結晶によって精製で
きる。
【００１６】反応経路Ｉの段階ｂで、構造(3)で記述さ
れるアルキル2-アニリノアセテートをカリウム第三ブト
キシドのような適当な非親核性塩基で環化すると、構造
(4)で記述される2-カルバルコキシ-3-アミノインドール
を生ずる。
れるアルキル2-アニリノアセテートをカリウム第三ブト
キシドのような適当な非親核性塩基で環化すると、構造
(4)で記述される2-カルバルコキシ-3-アミノインドール
を生ずる。
【００１７】段階ｂの環化反応は、この技術で知られた
技法を用いても実施できる。典型的には、構造(3)で記
述されるアルキル2-アニリノアセテート誘導体を、カリ
ウム第三ブトキシドのような塩基の同じモル量と接触さ
せる。典型的には、テトラヒドロフランのような無水有
機溶媒中で反応体を接触させる。典型的には、約0℃な
いし室温の温度範囲で、約３時間ないし24時間に、反応
体を一緒にかき混ぜる。構造(4)で記述される2-カルバ
ルコキシ-3-アミノインドールは、フラッシュ・クロマ
トグラフィのような技法によって反応から回収できる。
次にこれを、任意にヘキサン／酢酸エチルのような溶媒
系からの再結晶によって精製できる。
技法を用いても実施できる。典型的には、構造(3)で記
述されるアルキル2-アニリノアセテート誘導体を、カリ
ウム第三ブトキシドのような塩基の同じモル量と接触さ
せる。典型的には、テトラヒドロフランのような無水有
機溶媒中で反応体を接触させる。典型的には、約0℃な
いし室温の温度範囲で、約３時間ないし24時間に、反応
体を一緒にかき混ぜる。構造(4)で記述される2-カルバ
ルコキシ-3-アミノインドールは、フラッシュ・クロマ
トグラフィのような技法によって反応から回収できる。
次にこれを、任意にヘキサン／酢酸エチルのような溶媒
系からの再結晶によって精製できる。
【００１８】反応経路Ｉの段階ｃで、構造(4)で記述さ
れる2-カルバルコキシ-3-アミノインドールのアミノ官
能基を構造(5)で記述される適当な酸塩化物又は塩化ス
ルホニルとのアシル化反応にかけると、構造(6)で記述
される3-アミドインドリル誘導体を生ずる。
れる2-カルバルコキシ-3-アミノインドールのアミノ官
能基を構造(5)で記述される適当な酸塩化物又は塩化ス
ルホニルとのアシル化反応にかけると、構造(6)で記述
される3-アミドインドリル誘導体を生ずる。
【００１９】段階ｃのアシル化反応は、この技術で知ら
れた技法を用いても実施できる。典型的には、構造(4)
で記述される2-カルバルコキシ-3-アミノインドール
を、モル過剰量の酸塩化物又は塩化スルホニル及びモル
過剰量のトリエチルアミンのような塩基と接触させる。
典型的には、テトラヒドロフラン又は塩化メチレンのよ
うな無水有機溶媒中で反応体を接触させる。典型的に
は、室温ないし還流温度の範囲で５分ないし24時間にわ
たって、反応体を一緒にかき混ぜる。構造(6)で記述さ
れる3-アミドインドリル誘導体は、ヘキサン／酢酸エチ
ルのような溶媒系からの再結晶などの技法によって、反
応から回収できる。
れた技法を用いても実施できる。典型的には、構造(4)
で記述される2-カルバルコキシ-3-アミノインドール
を、モル過剰量の酸塩化物又は塩化スルホニル及びモル
過剰量のトリエチルアミンのような塩基と接触させる。
典型的には、テトラヒドロフラン又は塩化メチレンのよ
うな無水有機溶媒中で反応体を接触させる。典型的に
は、室温ないし還流温度の範囲で５分ないし24時間にわ
たって、反応体を一緒にかき混ぜる。構造(6)で記述さ
れる3-アミドインドリル誘導体は、ヘキサン／酢酸エチ
ルのような溶媒系からの再結晶などの技法によって、反
応から回収できる。
【００２０】更に、構造(6)で記述される3-アミドイン
ドリル誘導体を、反応経路Ｉの任意段階ｄ-ｇによって
記述されるとおりに官能化できる。例えば、任意段階ｄ
1で、構造(6)で記述される3-イミドインドリル誘導体の
インドール窒素官能基をアルキル化反応にかけると、構
造(7)で記述される3-アミド-1-アルキルインドリル誘導
体を生ずる。
ドリル誘導体を、反応経路Ｉの任意段階ｄ-ｇによって
記述されるとおりに官能化できる。例えば、任意段階ｄ
1で、構造(6)で記述される3-イミドインドリル誘導体の
インドール窒素官能基をアルキル化反応にかけると、構
造(7)で記述される3-アミド-1-アルキルインドリル誘導
体を生ずる。
【００２１】任意段階ｄ1のアルキル化反応を実施する
一つの方法は、この技術で知られた技法を用いて実施で
きる。典型的には、構造(6)で記述される3-アミドイン
ドリル誘導体を、初めに水素化ナトリウムのような塩基
のモル過剰量と接触させる。典型的には、テトラヒドロ
フラン又はジメチルホルムアミドのような無水有機溶媒
中で反応体を接触させる。典型的には、0℃ないし室温
の温度範囲で15分ないし５時間にわたり、反応体を一緒
にかき混ぜる。
一つの方法は、この技術で知られた技法を用いて実施で
きる。典型的には、構造(6)で記述される3-アミドイン
ドリル誘導体を、初めに水素化ナトリウムのような塩基
のモル過剰量と接触させる。典型的には、テトラヒドロ
フラン又はジメチルホルムアミドのような無水有機溶媒
中で反応体を接触させる。典型的には、0℃ないし室温
の温度範囲で15分ないし５時間にわたり、反応体を一緒
にかき混ぜる。
【００２２】次に、構造（9a)で記述されるアルキルハ
ライド誘導体のモル過剰量を加え、反応体を２時間ない
し24時間にわたり、-10℃ないし室温の温度範囲で一緒
にかき混ぜる。構造(7)で記述される3-アミド-1-アルキ
ルインドリル誘導体は、フラッシュ・クロマトグラフィ
のような技法によって反応から回収される。次に、これ
を酢酸エチル／ヘキサンのような溶媒系からの再結晶に
よって、任意に精製できる。
ライド誘導体のモル過剰量を加え、反応体を２時間ない
し24時間にわたり、-10℃ないし室温の温度範囲で一緒
にかき混ぜる。構造(7)で記述される3-アミド-1-アルキ
ルインドリル誘導体は、フラッシュ・クロマトグラフィ
のような技法によって反応から回収される。次に、これ
を酢酸エチル／ヘキサンのような溶媒系からの再結晶に
よって、任意に精製できる。
【００２３】もう一つの適当なアルキル化法は、構造
(6)で記述される化合物をモル過剰量のトリフェニルホ
スフィン、モル過剰量のジエチルアゾジカルボキシレー
ト、及び構造(9b)で記述される適当なアルコール誘導体
と接触させることである。典型的には、テトラヒドロフ
ランのような無水有機溶媒中で反応体を接触させる。典
型的には、１時間ないし24時間にわたり、0℃ないし室
温の温度範囲で反応体を一緒にかき混ぜる。構造(7)で
記述される3-アミド-1-アルキルインドリル誘導体は、
フラッシュ・クロマトグラフィのような技法によって、
反応体から回収できる。次に、これを酢酸エチル／ヘキ
サンのような溶媒系からの再結晶によって、任意に精製
できる。
(6)で記述される化合物をモル過剰量のトリフェニルホ
スフィン、モル過剰量のジエチルアゾジカルボキシレー
ト、及び構造(9b)で記述される適当なアルコール誘導体
と接触させることである。典型的には、テトラヒドロフ
ランのような無水有機溶媒中で反応体を接触させる。典
型的には、１時間ないし24時間にわたり、0℃ないし室
温の温度範囲で反応体を一緒にかき混ぜる。構造(7)で
記述される3-アミド-1-アルキルインドリル誘導体は、
フラッシュ・クロマトグラフィのような技法によって、
反応体から回収できる。次に、これを酢酸エチル／ヘキ
サンのような溶媒系からの再結晶によって、任意に精製
できる。
【００２４】任意段階ｄ2で、構造(6)で記述される3-ア
ミドインドリル誘導体のインドール窒素官能基は、第三
ブチロキシカルボニルのような適当な保護基で保護され
ると、更に官能化が可能となる。
ミドインドリル誘導体のインドール窒素官能基は、第三
ブチロキシカルボニルのような適当な保護基で保護され
ると、更に官能化が可能となる。
【００２５】任意段階ｄ2の保護段階も、この技術で知
られた技法を用いて実施できる。典型的には、構造(6)
で記述される3-アミドインドリル誘導体を同じモル量の
ジ第三ブチルジカーボネート及び触媒量のジメチルアミ
ノピリジンのような塩基と接触させる。典型的には、テ
トラヒドロフランのような有機溶媒中で反応体を接触さ
せる。典型的には、１時間ないし24時間にわたり、室温
ないし還流温度の範囲で反応体を一緒にかき混ぜる。構
造(8)で記述される保護3-アミノインドリル誘導体は、
フラッシュ・クロマトグラフィのような技法によって反
応から回収される。次に、これを酢酸エチル／ヘキサン
のような溶媒系からの再結晶によって、任意に精製でき
る。
られた技法を用いて実施できる。典型的には、構造(6)
で記述される3-アミドインドリル誘導体を同じモル量の
ジ第三ブチルジカーボネート及び触媒量のジメチルアミ
ノピリジンのような塩基と接触させる。典型的には、テ
トラヒドロフランのような有機溶媒中で反応体を接触さ
せる。典型的には、１時間ないし24時間にわたり、室温
ないし還流温度の範囲で反応体を一緒にかき混ぜる。構
造(8)で記述される保護3-アミノインドリル誘導体は、
フラッシュ・クロマトグラフィのような技法によって反
応から回収される。次に、これを酢酸エチル／ヘキサン
のような溶媒系からの再結晶によって、任意に精製でき
る。
【００２６】任意段階ｅで、構造(7)で記述される適当
に保護された3-アミドインドリル誘導体の3-アミド官能
基をアルキル化反応にかけると、構造(11)で記述される
3-アミドインドリル誘導体を生ずる。反応体類及び反応
条件は、典型的には任意段階ｄ1で既述されたとおりで
ある。
に保護された3-アミドインドリル誘導体の3-アミド官能
基をアルキル化反応にかけると、構造(11)で記述される
3-アミドインドリル誘導体を生ずる。反応体類及び反応
条件は、典型的には任意段階ｄ1で既述されたとおりで
ある。
【００２７】任意段階ｆで、構造(11)で記述される3-ア
ミドインドリル誘導体のインドール窒素保護基の官能基
を酸性条件下に除去すると、構造(12)で記述される3-N-
アルキルアミドインドリル誘導体を生ずる。
ミドインドリル誘導体のインドール窒素保護基の官能基
を酸性条件下に除去すると、構造(12)で記述される3-N-
アルキルアミドインドリル誘導体を生ずる。
【００２８】任意段階ｆの脱保護反応は、この技術で周
知の技法を使用しても実施できる。典型的には、構造(1
1)で記述される保護3-アミドインドリル誘導体を、トリ
フルオロ酢酸のような酸のモル過剰量と接触させる。典
型的には、塩化メチレンのような有機溶媒中で反応体を
接触させる。典型的には、１時間ないし24時間にわた
り、0℃ないし室温の温度範囲で反応体を一緒にかき混
ぜる。構造(12)で記述される3-N-アルキルアミドインド
リル誘導体は、フラッシュ・クロマトグラフィのような
技法によって反応から回収される。次に、これを酢酸エ
チル／ヘキサンのような溶媒系からの再結晶によって、
任意に精製できる。
知の技法を使用しても実施できる。典型的には、構造(1
1)で記述される保護3-アミドインドリル誘導体を、トリ
フルオロ酢酸のような酸のモル過剰量と接触させる。典
型的には、塩化メチレンのような有機溶媒中で反応体を
接触させる。典型的には、１時間ないし24時間にわた
り、0℃ないし室温の温度範囲で反応体を一緒にかき混
ぜる。構造(12)で記述される3-N-アルキルアミドインド
リル誘導体は、フラッシュ・クロマトグラフィのような
技法によって反応から回収される。次に、これを酢酸エ
チル／ヘキサンのような溶媒系からの再結晶によって、
任意に精製できる。
【００２９】任意段階ｇで、構造(12)で記述される3-N-
アルキルアミドインドリル誘導体のインドール窒素官能
基をアルキル化反応にかけると、構造(13)で記述される
3-アミドインドリル誘導体を生ずる。反応体類及び反応
条件は、典型的には任意段階ｄ1で既述されたとおりで
ある。
アルキルアミドインドリル誘導体のインドール窒素官能
基をアルキル化反応にかけると、構造(13)で記述される
3-アミドインドリル誘導体を生ずる。反応体類及び反応
条件は、典型的には任意段階ｄ1で既述されたとおりで
ある。
【００３０】更に、Ｒ1及び／又はＲ2が-OC1-C4で表わ
される場合の構造(6)、(7)、(12)及び(13)の3-アミドイ
ンドリル化合物類は、脱保護反応及び／又は追加の官能
化反応によって更に官能化できる。
される場合の構造(6)、(7)、(12)及び(13)の3-アミドイ
ンドリル化合物類は、脱保護反応及び／又は追加の官能
化反応によって更に官能化できる。
【００３１】脱保護反応は、この技術で知られた加水分
解技法を用いて実施できる。典型的には、Ｒ1及び／又
はＲ2が-OC1-C4で表わされる場合の構造(6)、(7)、(1
2)、又は(13)で記述される保護された3-アミドインドリ
ル誘導体を塩基性加水分解にかける。化合物を2-3モル
過剰の水酸化リチウムのような無機塩基と接触させる。
加水分解は、約25℃ないし約50℃の温度で、1-5時間に
わたって実施される。式Ｉaの所望の化合物は、フラッ
シュ・クロマトグラフィによって反応帯域から回収さ
れ、任意に酢酸エチル／ヘキサンのような溶媒系からの
再結晶によって精製される。
解技法を用いて実施できる。典型的には、Ｒ1及び／又
はＲ2が-OC1-C4で表わされる場合の構造(6)、(7)、(1
2)、又は(13)で記述される保護された3-アミドインドリ
ル誘導体を塩基性加水分解にかける。化合物を2-3モル
過剰の水酸化リチウムのような無機塩基と接触させる。
加水分解は、約25℃ないし約50℃の温度で、1-5時間に
わたって実施される。式Ｉaの所望の化合物は、フラッ
シュ・クロマトグラフィによって反応帯域から回収さ
れ、任意に酢酸エチル／ヘキサンのような溶媒系からの
再結晶によって精製される。
【００３２】式Ｉaに包括される種々のエステル及びア
ミン誘導体類は、この技術で知られた技法によって調製
できる。アミド誘導体をつくる一つの方法は、Ｒ1及び
／又はＲ2が-OHで表わされる場合の式Ｉa化合物を塩化
チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化燐、五塩化燐等
のようなハロゲン化剤と接触させることである。次に、
生ずるモノ又はジ酸ハライド類を、Ｒ3とＲ4がすでに定
義されたとおりの-HNR 3R4で表わされるアミンの過剰量
と接触させる。同様に、エステル誘導体は、モノ又はジ
酸ハライド類をHOC1-C4で表わされるアルコールの過剰
量と接触させることによって調製できる。
ミン誘導体類は、この技術で知られた技法によって調製
できる。アミド誘導体をつくる一つの方法は、Ｒ1及び
／又はＲ2が-OHで表わされる場合の式Ｉa化合物を塩化
チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化燐、五塩化燐等
のようなハロゲン化剤と接触させることである。次に、
生ずるモノ又はジ酸ハライド類を、Ｒ3とＲ4がすでに定
義されたとおりの-HNR 3R4で表わされるアミンの過剰量
と接触させる。同様に、エステル誘導体は、モノ又はジ
酸ハライド類をHOC1-C4で表わされるアルコールの過剰
量と接触させることによって調製できる。
【００３３】もう一つの適当なエステル化法は、Ｒ1及
び／又はＲ2が-OHで表わされる場合の式Ｉa化合物を、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセト
ニトリル、アセトン、又はテトラヒドロフランのような
極性の不活性溶媒中で、ジエチルイソプロピルアミンの
ような塩基と接触させ、それによってモノ又はビスカル
ボン酸塩類を形成することである。次に、モノ又はビス
カルボン酸塩を、所望のエステルに対応するアルキルハ
ライドの2-5当量、好ましくは約2.5当量と接触させ、約
25℃の温度で16-24時間反応させる。次に、反応混合物
を酸希水溶液で停止させ、この技術で知られた抽出仕上
げ操作は、式Ｉaのモノ又はジエステル化合物類を生
じ、これをクロマトグラフィ又は再結晶のような標準方
法で精製できる。
び／又はＲ2が-OHで表わされる場合の式Ｉa化合物を、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセト
ニトリル、アセトン、又はテトラヒドロフランのような
極性の不活性溶媒中で、ジエチルイソプロピルアミンの
ような塩基と接触させ、それによってモノ又はビスカル
ボン酸塩類を形成することである。次に、モノ又はビス
カルボン酸塩を、所望のエステルに対応するアルキルハ
ライドの2-5当量、好ましくは約2.5当量と接触させ、約
25℃の温度で16-24時間反応させる。次に、反応混合物
を酸希水溶液で停止させ、この技術で知られた抽出仕上
げ操作は、式Ｉaのモノ又はジエステル化合物類を生
じ、これをクロマトグラフィ又は再結晶のような標準方
法で精製できる。
【００３４】もう一つの適当なエステル化法は、Ｒ1及
び／又はＲ2が-OHで表わされる場合の式Ｉa化合物を、
硫酸のような酸の存在下に式HOC1-C4のアルコールと接
触させることである。エステル化は、典型的には、高温
で実施される。次に、式Ｉaの所望化合物はフラッシュ
・クロマトグラフィによって反応帯域から回収され、任
意に酢酸エチル／ヘキサンのような溶媒系からの再結晶
によって精製される。
び／又はＲ2が-OHで表わされる場合の式Ｉa化合物を、
硫酸のような酸の存在下に式HOC1-C4のアルコールと接
触させることである。エステル化は、典型的には、高温
で実施される。次に、式Ｉaの所望化合物はフラッシュ
・クロマトグラフィによって反応帯域から回収され、任
意に酢酸エチル／ヘキサンのような溶媒系からの再結晶
によって精製される。
【００３５】もう一つの適当なエステル化法は、Ｒ1及
び／又はＲ2が-OHで表わされる場合の式Ｉa化合物を、
モル過剰量の式HOC1-C4のアルコール、モル過剰量のト
リフェニルホスフィン、及びモル過剰量のジエチルアゾ
ジカルボキシレートと接触させることである。典型的に
は、テトラヒドロフランのような無水有機溶媒中で反応
体を接触させる。典型的には、１時間ないし24時間にわ
たり、0℃ないし室温の範囲で反応体を一緒にかき混ぜ
る。エステル誘導体をフラッシュ・クロマトグラフィの
ような技法によって反応帯域から回収される。これを任
意に酢酸エチル／ヘキサンのような溶媒系からの再結晶
によって精製する。
び／又はＲ2が-OHで表わされる場合の式Ｉa化合物を、
モル過剰量の式HOC1-C4のアルコール、モル過剰量のト
リフェニルホスフィン、及びモル過剰量のジエチルアゾ
ジカルボキシレートと接触させることである。典型的に
は、テトラヒドロフランのような無水有機溶媒中で反応
体を接触させる。典型的には、１時間ないし24時間にわ
たり、0℃ないし室温の範囲で反応体を一緒にかき混ぜ
る。エステル誘導体をフラッシュ・クロマトグラフィの
ような技法によって反応帯域から回収される。これを任
意に酢酸エチル／ヘキサンのような溶媒系からの再結晶
によって精製する。
【００３６】アミド類は、Ｒ1及び／又はＲ2が-OC1-C4
で表わされる場合の式Ｉaのエステル類を、テトラヒド
ロフランのような不活性溶媒中で、0-100℃で1-48時間
にわたって、式HNR3R4のアミンと接触させると調製でき
る。生ずる式Ｉaのアミド誘導体を単離し、この技術で
知られた技法によって精製できる。
で表わされる場合の式Ｉaのエステル類を、テトラヒド
ロフランのような不活性溶媒中で、0-100℃で1-48時間
にわたって、式HNR3R4のアミンと接触させると調製でき
る。生ずる式Ｉaのアミド誘導体を単離し、この技術で
知られた技法によって精製できる。
【００３７】反応経路Ｉで概略的に述べた一般的な合成
手順に使用される出発材料は、当業者に容易に入手でき
る。
手順に使用される出発材料は、当業者に容易に入手でき
る。
【００３８】式Ｉb化合物類を調製するための一般的な
合成手順は、反応経路IIに記述されている。経路IIで、
他に指示がなければ、全置換基はすでに定義されたとお
りである。 反応経路II
合成手順は、反応経路IIに記述されている。経路IIで、
他に指示がなければ、全置換基はすでに定義されたとお
りである。 反応経路II
【化２６】
【００３９】一般に、式Ｉbの適当な3-アミドインドリ
ル誘導体は、多段階合成法で調製できる。
ル誘導体は、多段階合成法で調製できる。
【００４０】経路II、段階ａで、経路Ｉですでに述べた
とおりに調製される2-カルボキシインドリル誘導体(14)
を、トルエンのような有機溶媒中で塩化チオニルのよう
な塩素化剤で加熱しながら処理し、続いて第三ブチルア
ミンで処理すると、構造(15)の適当に置換された2-カル
ボキサミドインドールを生ずる。
とおりに調製される2-カルボキシインドリル誘導体(14)
を、トルエンのような有機溶媒中で塩化チオニルのよう
な塩素化剤で加熱しながら処理し、続いて第三ブチルア
ミンで処理すると、構造(15)の適当に置換された2-カル
ボキサミドインドールを生ずる。
【００４１】経路II、段階ｂで、構造(15)の2-カルボキ
サミドインドリル誘導体を、室温で塩化メチレンのよう
な有機溶媒中で無水トリフルオロ酢酸処理によって脱水
すると、構造(16)の2-シアノインドリル誘導体を提供す
る。
サミドインドリル誘導体を、室温で塩化メチレンのよう
な有機溶媒中で無水トリフルオロ酢酸処理によって脱水
すると、構造(16)の2-シアノインドリル誘導体を提供す
る。
【００４２】経路II、段階ｃで、構造(16)の2-シアノイ
ンドリル誘導体を、N-メチルピロリジノンのような有機
溶媒中で、70℃、約70時間、塩化トリブチル錫及びナト
リウムアジドで処理できる［カリーニ・ディー・ジェイ
（Carini, D.J.）ら、J.Med.Chem. (1991年) 34巻1834
頁］。冷却後、当業者に知られた仕上げ及び精製を行な
うと、式Ｉbで記述されるとおり、適当に置換された2-
テトラゾールインドールを生ずる。
ンドリル誘導体を、N-メチルピロリジノンのような有機
溶媒中で、70℃、約70時間、塩化トリブチル錫及びナト
リウムアジドで処理できる［カリーニ・ディー・ジェイ
（Carini, D.J.）ら、J.Med.Chem. (1991年) 34巻1834
頁］。冷却後、当業者に知られた仕上げ及び精製を行な
うと、式Ｉbで記述されるとおり、適当に置換された2-
テトラゾールインドールを生ずる。
【００４３】Ａ及び／又はＲ1がテトラゾール置換基で
ある場合の式Ｉa化合物類を調製するための一般的な合
成手順は、反応経路IIIに記述されている。経路IIIで、
他に指示がなければ、全置換基はすでに定義されたとお
りである。 反応経路III
ある場合の式Ｉa化合物類を調製するための一般的な合
成手順は、反応経路IIIに記述されている。経路IIIで、
他に指示がなければ、全置換基はすでに定義されたとお
りである。 反応経路III
【化２７】
【化２８】
【００４４】一般に、Ａ及び／又はＲ1がテトラゾール
置換基である場合の式Ｉaの適当な3-アミドインドリル
誘導体は、多段階方法で調製できる。
置換基である場合の式Ｉaの適当な3-アミドインドリル
誘導体は、多段階方法で調製できる。
【００４５】経路III、段階ａで、構造(17)の適当に置
換された3-アミノインドールを、有機アミン酸除去剤の
存在下にテトラヒドロフランのような有機溶媒中で、室
温で塩化メチルオキサリル１当量で処理すると、構造(1
8)の3-アミドインドリル誘導体を生ずる。
換された3-アミノインドールを、有機アミン酸除去剤の
存在下にテトラヒドロフランのような有機溶媒中で、室
温で塩化メチルオキサリル１当量で処理すると、構造(1
8)の3-アミドインドリル誘導体を生ずる。
【００４６】経路Ｉに既述された手順に従って、構造(1
8)の3-アミドインドリル誘導体を経路III、段階ｂで任
意にN-アルキル化すると、構造(19)の3-アミノインドリ
ル誘導体を生ずる。
8)の3-アミドインドリル誘導体を経路III、段階ｂで任
意にN-アルキル化すると、構造(19)の3-アミノインドリ
ル誘導体を生ずる。
【００４７】経路Ｉに既述された手順に従って、構造(1
9)の3-アミノインドリル誘導体を経路III、段階ｃで任
意に再びN-アルキル化すると、構造(20)の3-アミノイン
ドリル誘導体を生ずる。
9)の3-アミノインドリル誘導体を経路III、段階ｃで任
意に再びN-アルキル化すると、構造(20)の3-アミノイン
ドリル誘導体を生ずる。
【００４８】次に、構造(20)の適当に置換された3-アミ
ノインドールを、室温でテトラヒドロフラン／水のよう
な溶媒混合物中で、水酸化リチウムのような塩基１当量
での処理によって選択的に脱保護処理すると、構造(21)
のモノ酸を生ずる。
ノインドールを、室温でテトラヒドロフラン／水のよう
な溶媒混合物中で、水酸化リチウムのような塩基１当量
での処理によって選択的に脱保護処理すると、構造(21)
のモノ酸を生ずる。
【００４９】次に、構造(21)のモノ酸は、テトラヒドロ
フランのような有機溶媒中で、トリフェニルホスフィ
ン、ジエチルアゾジカルボキシレート、及びN-ヒドロキ
シサクシンイミドでの処理によって構造(22)のアミド誘
導体に転化されると、サクシンイミドエステルを生ず
る。これを室温で、テトラヒドロフランのような有機溶
媒中で第三ブチルアミン処理すると、構造(22)のアミド
誘導体を生ずる。次にこれを、段階ｆとｇに従って、構
造(24)のテトラゾール誘導体に転化できる。これらの段
階は、経路II、段階ｂ及びｃですでに既述されている。
次に、化合物(24)を室温で塩化メチレンのような有機溶
媒中のトリフルオロ酢酸での処理によって脱保護する
と、構造(25)のテトラゾール誘導体を生ずる。
フランのような有機溶媒中で、トリフェニルホスフィ
ン、ジエチルアゾジカルボキシレート、及びN-ヒドロキ
シサクシンイミドでの処理によって構造(22)のアミド誘
導体に転化されると、サクシンイミドエステルを生ず
る。これを室温で、テトラヒドロフランのような有機溶
媒中で第三ブチルアミン処理すると、構造(22)のアミド
誘導体を生ずる。次にこれを、段階ｆとｇに従って、構
造(24)のテトラゾール誘導体に転化できる。これらの段
階は、経路II、段階ｂ及びｃですでに既述されている。
次に、化合物(24)を室温で塩化メチレンのような有機溶
媒中のトリフルオロ酢酸での処理によって脱保護する
と、構造(25)のテトラゾール誘導体を生ずる。
【００５０】次に、構造(25)の2-カルボキシインドリル
誘導体で経路IIIの段階ｅ、ｆ、及びｇをくり返すと、
構造(26)の適当に置換されたジテトラゾール誘導体を生
ずる。
誘導体で経路IIIの段階ｅ、ｆ、及びｇをくり返すと、
構造(26)の適当に置換されたジテトラゾール誘導体を生
ずる。
【００５１】式Ｉc化合物類を調製するための一般的な
合成手順は、経路IVに記述されている。経路IVで、他に
指示がなければ、全置換基は既に定義されたとおりであ
る。 反応経路IV
合成手順は、経路IVに記述されている。経路IVで、他に
指示がなければ、全置換基は既に定義されたとおりであ
る。 反応経路IV
【化２９】
【００５２】一般に、式Ｉcの適当な3-アミドインドリ
ル誘導体は、経路IVで記述されるとおりに調製できる。
構造(14)の適当に置換された3-アミドインドリルを、ト
ルエンのような有機溶媒中で、23-80℃の温度で1-6時
間、塩化チオニルのような塩素化剤の過剰量で処理でき
る。次に、生ずる構造(14)の酸塩化物を、塩化メチレン
のような有機溶媒中で、室温で１時間ないし１日間、１
モル当量の5-アミノテトラゾールで処理すると、構造(2
7)の3-アミドインドリル誘導体を生ずる。
ル誘導体は、経路IVで記述されるとおりに調製できる。
構造(14)の適当に置換された3-アミドインドリルを、ト
ルエンのような有機溶媒中で、23-80℃の温度で1-6時
間、塩化チオニルのような塩素化剤の過剰量で処理でき
る。次に、生ずる構造(14)の酸塩化物を、塩化メチレン
のような有機溶媒中で、室温で１時間ないし１日間、１
モル当量の5-アミノテトラゾールで処理すると、構造(2
7)の3-アミドインドリル誘導体を生ずる。
【００５３】経路II、III、及びIVに概略的に述べた一
般的合成手順に使用される出発材料は、当業者に入手で
きる。
般的合成手順に使用される出発材料は、当業者に入手で
きる。
【００５４】
【実施例】以下の実施例は、経路Ｉ〜経路IVで記述され
る典型的な合成を提示している。これらの実施例は、例
示的なものとしてのみ理解されるべきであり、いかなる
形でも本発明の範囲を制限する意図のものではない。以
下の実施例で使用されている次の用語は、指定の意味を
もっている。「ｇ」はグラムをさす。「mmol」はミリモ
ルをさす。「ml」はミリリットルをさす。「℃」は摂氏
の度をさす。「TLC」は薄層クロマトグラフィをさす。
「mg」はミリグラムをさす。「μl」はマイクロリット
ルをさす。「eq」は当量をさす。
る典型的な合成を提示している。これらの実施例は、例
示的なものとしてのみ理解されるべきであり、いかなる
形でも本発明の範囲を制限する意図のものではない。以
下の実施例で使用されている次の用語は、指定の意味を
もっている。「ｇ」はグラムをさす。「mmol」はミリモ
ルをさす。「ml」はミリリットルをさす。「℃」は摂氏
の度をさす。「TLC」は薄層クロマトグラフィをさす。
「mg」はミリグラムをさす。「μl」はマイクロリット
ルをさす。「eq」は当量をさす。
【００５５】実施例１ 3-[(2-アセトキシフェナシル)
アミノ]-2-カルブメトキシ-6-クロロインドールの調製
アミノ]-2-カルブメトキシ-6-クロロインドールの調製
【化３０】
【００５６】段階ａ： 2-(カルブメトキシ)メチルアミ
ノ-4-クロロベンゾニトリル 2-アミノ-4-クロロベンゾニトリル（12.9 g, 85 mmol）
を無水ジメチルホルムアミド（15 ml）に溶解する。炭
酸カリウム（7.6 g, 90 mmol）とブロモ酢酸メチル（7.
8 ml, 90 mmol）を加え、70℃で５日間かきまぜる。追
加のブロモ酢酸メチル（78 ml, 90 mmol）を加え、加熱
を１日続ける。酢酸エチル（300 ml）で希釈し、水洗
し、有機相を分離し、乾燥（MgSO4）する。溶媒を真空
中で蒸発させ、フラッシュ・クロマトグラフィ（25％酢
酸エチル／ヘキサン）で精製する。再結晶（ヘキサン）
すると、表題化合物（7 g, 36％）を生ずる。
ノ-4-クロロベンゾニトリル 2-アミノ-4-クロロベンゾニトリル（12.9 g, 85 mmol）
を無水ジメチルホルムアミド（15 ml）に溶解する。炭
酸カリウム（7.6 g, 90 mmol）とブロモ酢酸メチル（7.
8 ml, 90 mmol）を加え、70℃で５日間かきまぜる。追
加のブロモ酢酸メチル（78 ml, 90 mmol）を加え、加熱
を１日続ける。酢酸エチル（300 ml）で希釈し、水洗
し、有機相を分離し、乾燥（MgSO4）する。溶媒を真空
中で蒸発させ、フラッシュ・クロマトグラフィ（25％酢
酸エチル／ヘキサン）で精製する。再結晶（ヘキサン）
すると、表題化合物（7 g, 36％）を生ずる。
【００５７】段階ｂ： 3-アミノ-2-カルブメトキシ-6-
クロロインドール カリウム第三ブトキシド（44 mmol）を無水テトラヒド
ロフラン（80 ml）に溶解し、5℃に冷却する。無水テト
ラヒドロフラン（80 ml）中の2-(カルブメトキシ)メチ
ルアミノ-4-クロロベンゾニトリル（10 g, 44 mmol）の
溶液を加える。室温に暖め、３時間かき混ぜる。水／酢
酸エチル中に注ぎ、有機相を分離し、乾燥（MgSO4）す
る。溶媒を真空中で蒸発させ、フラッシュ・クロマトグ
ラフィ（25％酢酸エチル／ヘキサン、続いて50％酢酸エ
チル／ヘキサン）で精製し、再結晶（酢酸エチル／ヘキ
サン）させると、表題化合物を生ずる。第一収穫物（5.
5g, 55％）及び第二収穫物（1.9 g, 19％）。
クロロインドール カリウム第三ブトキシド（44 mmol）を無水テトラヒド
ロフラン（80 ml）に溶解し、5℃に冷却する。無水テト
ラヒドロフラン（80 ml）中の2-(カルブメトキシ)メチ
ルアミノ-4-クロロベンゾニトリル（10 g, 44 mmol）の
溶液を加える。室温に暖め、３時間かき混ぜる。水／酢
酸エチル中に注ぎ、有機相を分離し、乾燥（MgSO4）す
る。溶媒を真空中で蒸発させ、フラッシュ・クロマトグ
ラフィ（25％酢酸エチル／ヘキサン、続いて50％酢酸エ
チル／ヘキサン）で精製し、再結晶（酢酸エチル／ヘキ
サン）させると、表題化合物を生ずる。第一収穫物（5.
5g, 55％）及び第二収穫物（1.9 g, 19％）。
【００５８】段階ｃ： 3-[(2-アセトキシフェナシル)
アミノ]-2-カルボキシ-6-クロロインドール。 3-アミノ-2-カルブメトキシ-6-クロロインドール（1 g,
4.4 mmol）を無水テトラヒドロフラン（50 ml）中に溶
解する。トリエチルアミン（4.8 mmol）と塩化アセチル
サリコイル（4.8 mmol）を加え、５分かき混ぜる。酢酸
エチル（500ml）で希釈し、有機相を分離し、水、飽和
炭酸水素ナトリウム、及び飽和塩化ナトリウムで洗う。
乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させる。再結晶させると、
表題化合物（1.3 g, 79％）を生ずる。mp 184-86℃。 分析：C19H15ClN2O5の計算値： C, 59.00; H, 3.91; N,
7.24； 測定値： C,58.90; H, 3.88; N, 7.11.
アミノ]-2-カルボキシ-6-クロロインドール。 3-アミノ-2-カルブメトキシ-6-クロロインドール（1 g,
4.4 mmol）を無水テトラヒドロフラン（50 ml）中に溶
解する。トリエチルアミン（4.8 mmol）と塩化アセチル
サリコイル（4.8 mmol）を加え、５分かき混ぜる。酢酸
エチル（500ml）で希釈し、有機相を分離し、水、飽和
炭酸水素ナトリウム、及び飽和塩化ナトリウムで洗う。
乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させる。再結晶させると、
表題化合物（1.3 g, 79％）を生ずる。mp 184-86℃。 分析：C19H15ClN2O5の計算値： C, 59.00; H, 3.91; N,
7.24； 測定値： C,58.90; H, 3.88; N, 7.11.
【００５９】実施例２ 3-[(2-ヒドロキシフェナシル)
アミノ]-2-カルボキシ-6-クロロインドールの調製
アミノ]-2-カルボキシ-6-クロロインドールの調製
【化３１】 3-[(2-アセトキシフェナシル)アミノ]-2-カルブメトキ
シ-6-クロロインドール（800 g, 2.15 mmol）をテトラ
ヒドロフラン／水（20 ml, 1:1）に溶解する。水酸化リ
チウム一水塩（932 mg, 8.5 mmol）を加える。フラスコ
を密封し、60℃に３時間暖める。酢酸エチル／水で希釈
し、酸性化し、有機相を分離する。乾燥]し、ヘキサン
で沈殿させ、固体を濾過すると、表題化合物（358 mg,
50％）を生ずる。mp 198-200℃（分解）。
シ-6-クロロインドール（800 g, 2.15 mmol）をテトラ
ヒドロフラン／水（20 ml, 1:1）に溶解する。水酸化リ
チウム一水塩（932 mg, 8.5 mmol）を加える。フラスコ
を密封し、60℃に３時間暖める。酢酸エチル／水で希釈
し、酸性化し、有機相を分離する。乾燥]し、ヘキサン
で沈殿させ、固体を濾過すると、表題化合物（358 mg,
50％）を生ずる。mp 198-200℃（分解）。
【００６０】実施例３ 3-[(フェナシル)アミノ]-2-カ
ルブメトキシ-6-クロロインドールの調製
ルブメトキシ-6-クロロインドールの調製
【化３２】 3-アミノ-2-カルブメトキシ-6-クロロインドール（500
mg, 2.22 mmol）を塩化メチレン（10 ml）に溶解する。
トリエチルアミン（334μl, 2.4 mmol）と塩化ベンゾイ
ル（2.4 mmol）を加え、１時間かき混ぜる。酢酸エチル
（300 ml）で希釈し、水と飽和塩化ナトリウムで洗う。
乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させる。再結晶させると、
表題化合物を生ずる。第一収穫物（570 mg, 78％）及び
第二収穫物（70 mg, 9％）。mp 242-43℃。
mg, 2.22 mmol）を塩化メチレン（10 ml）に溶解する。
トリエチルアミン（334μl, 2.4 mmol）と塩化ベンゾイ
ル（2.4 mmol）を加え、１時間かき混ぜる。酢酸エチル
（300 ml）で希釈し、水と飽和塩化ナトリウムで洗う。
乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させる。再結晶させると、
表題化合物を生ずる。第一収穫物（570 mg, 78％）及び
第二収穫物（70 mg, 9％）。mp 242-43℃。
【００６１】実施例４ 3-[(フェナシル)アミノ]-2-カ
ルボキシ-6-クロロインドールの調製
ルボキシ-6-クロロインドールの調製
【化３３】 3-[(フェナシル)アミノ]-2-カルブメトキシ-6-クロロイ
ンドール（480 mg, 1.46 mmol）をテトラヒドロフラン
／水（20 ml, 1:1）に溶解する。水酸化リチウム一水塩
（316 mg, 2.92 mmol）を加える。フラスコを密封し、6
0℃に３時間暖める。酢酸エチル／水(50 ml/50 ml）で
希釈し、有機相を分離する。水相を酸性化し、酢酸エチ
ルで抽出する。乾燥（MgSO4）し、有機相を一緒にし、
真空中で濃縮する。ヘキサンで沈殿させると、表題化合
物を生ずる。第一収穫物（289 mg, 63％）及び第二収穫
物（74 mg, 16％）。mp 205-210℃（分解）。
ンドール（480 mg, 1.46 mmol）をテトラヒドロフラン
／水（20 ml, 1:1）に溶解する。水酸化リチウム一水塩
（316 mg, 2.92 mmol）を加える。フラスコを密封し、6
0℃に３時間暖める。酢酸エチル／水(50 ml/50 ml）で
希釈し、有機相を分離する。水相を酸性化し、酢酸エチ
ルで抽出する。乾燥（MgSO4）し、有機相を一緒にし、
真空中で濃縮する。ヘキサンで沈殿させると、表題化合
物を生ずる。第一収穫物（289 mg, 63％）及び第二収穫
物（74 mg, 16％）。mp 205-210℃（分解）。
【００６２】実施例４ａ 3-[(フェナシル)メチルアミ
ノ]-2-カルブメトキシ-6-クロロインドールの調製
ノ]-2-カルブメトキシ-6-クロロインドールの調製
【化３４】 経路Ｉ、段階ｄ2： 3-[(フェナシル)アミノ]-2-カル
ブメトキシ-6-クロロ-1-(第三ブチロキシカルボニル)イ
ンドール。 3-[(フェナシル)アミノ]-2-カルブメトキシ-6-クロロイ
ンドール（130 mg, 0.395 mmol）、ジ第三ブチルジカー
ボネート（89 mg, 0.395 mmol）、テトラヒドロフラン
（5 ml）、ジメチルアミノピリジン（4 mg）を加え、室
温で一夜かき混ぜる。反応を酢酸エチル（25 ml）で希
釈し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥（MgSO4）し、
濾過し、真空中で濃縮する。残留物を酢酸エチル／ヘキ
サンから再結晶させると、表題化合物を白色綿毛状の固
体（160 mg, 95％）を生ずる。
ブメトキシ-6-クロロ-1-(第三ブチロキシカルボニル)イ
ンドール。 3-[(フェナシル)アミノ]-2-カルブメトキシ-6-クロロイ
ンドール（130 mg, 0.395 mmol）、ジ第三ブチルジカー
ボネート（89 mg, 0.395 mmol）、テトラヒドロフラン
（5 ml）、ジメチルアミノピリジン（4 mg）を加え、室
温で一夜かき混ぜる。反応を酢酸エチル（25 ml）で希
釈し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥（MgSO4）し、
濾過し、真空中で濃縮する。残留物を酢酸エチル／ヘキ
サンから再結晶させると、表題化合物を白色綿毛状の固
体（160 mg, 95％）を生ずる。
【００６３】経路Ｉ、段階ｅ： 3-[(フェナシル)メチ
ルアミノ]-2-カルブメトキシ-6-クロロ-1-(第三ブチロ
キシカルボニル)インドール。 水素化ナトリウム（60％分散液14.4 mg, 0.36 mmol）を
無水テトラヒドロフラン（1 ml）に溶解し、窒素雰囲気
下に0℃に冷却する。テトラヒドロフラン／ジメチルホ
ルムアミド（2 ml, 3:1）中の3-[(フェナシル)アミノ]-
2-カルブメトキシ-6-クロロ-1-(第三ブチロキシカルボ
ニル)インドール（140 mg, 0.326 mmol）を懸濁液に滴
加する。0℃で30分かき混ぜる。ヨウ化メチル（0.0224
ml, 0.36 mmol）を加え、0℃で30分かき混ぜる。反応を
室温に暖め、水で停止させ、酢酸エチルで抽出する。有
機相を飽和塩化ナトリウムでゆすぎ、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物
（130 mg）を生ずる。
ルアミノ]-2-カルブメトキシ-6-クロロ-1-(第三ブチロ
キシカルボニル)インドール。 水素化ナトリウム（60％分散液14.4 mg, 0.36 mmol）を
無水テトラヒドロフラン（1 ml）に溶解し、窒素雰囲気
下に0℃に冷却する。テトラヒドロフラン／ジメチルホ
ルムアミド（2 ml, 3:1）中の3-[(フェナシル)アミノ]-
2-カルブメトキシ-6-クロロ-1-(第三ブチロキシカルボ
ニル)インドール（140 mg, 0.326 mmol）を懸濁液に滴
加する。0℃で30分かき混ぜる。ヨウ化メチル（0.0224
ml, 0.36 mmol）を加え、0℃で30分かき混ぜる。反応を
室温に暖め、水で停止させ、酢酸エチルで抽出する。有
機相を飽和塩化ナトリウムでゆすぎ、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物
（130 mg）を生ずる。
【００６４】経路Ｉ、段階ｆ： 3-[(フェナシル)メチ
ルアミノ]-2-カルブメトキシ-6-クロロインドール。 上からの3-[(フェナシル)メチルアミノ]-2-カルブメト
キシ-6-クロロ-1-(第三ブチロキシカルボニル)-インド
ールを塩化メチレン（3 ml）に溶解する。トリフルオロ
酢酸エチル（1 ml）を加え、２時間かき混ぜる。酢酸エ
チルで希釈し、飽和塩化ナトリウムでゆすぐ。有機相を
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する
と、表題化合物を生ずる。
ルアミノ]-2-カルブメトキシ-6-クロロインドール。 上からの3-[(フェナシル)メチルアミノ]-2-カルブメト
キシ-6-クロロ-1-(第三ブチロキシカルボニル)-インド
ールを塩化メチレン（3 ml）に溶解する。トリフルオロ
酢酸エチル（1 ml）を加え、２時間かき混ぜる。酢酸エ
チルで希釈し、飽和塩化ナトリウムでゆすぐ。有機相を
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する
と、表題化合物を生ずる。
【００６５】実施例４ｂ 3-[(フェナシル)メチルアミ
ノ]-2-カルボキシ-6-クロロインドールの調製
ノ]-2-カルボキシ-6-クロロインドールの調製
【化３５】 上からの3-[(フェナシル)メチルアミノ]-2-カルブメト
キシ-6-クロロインドールをテトラヒドロフラン（5 m
l）と水（5 ml）に溶解する。水酸化リチウムを加え、4
0℃で８時間かき混ぜる。反応を水（10 ml）と酢酸エチ
ル（10 ml）で希釈する。相を分離し、水層を酸性にす
る。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。酢酸エチル
／ヘキサンから再結晶させると、表題化合物（75 mg）
を生ずる。mp 250-255℃。 分析：C17H13ClN2O3の計算値： C, 62.11; H, 3.99; N,
8.52; 測定値：C, 61.77; H, 4.20; N, 8.62.
キシ-6-クロロインドールをテトラヒドロフラン（5 m
l）と水（5 ml）に溶解する。水酸化リチウムを加え、4
0℃で８時間かき混ぜる。反応を水（10 ml）と酢酸エチ
ル（10 ml）で希釈する。相を分離し、水層を酸性にす
る。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。酢酸エチル
／ヘキサンから再結晶させると、表題化合物（75 mg）
を生ずる。mp 250-255℃。 分析：C17H13ClN2O3の計算値： C, 62.11; H, 3.99; N,
8.52; 測定値：C, 61.77; H, 4.20; N, 8.62.
【００６６】実施例４ｃ 3-[(m-フルオロフェナシル)
アミノ]-2-カルブメトキシ-6-クロロインドールの調製
アミノ]-2-カルブメトキシ-6-クロロインドールの調製
【化３６】 3-アミノ-2-カルブメトキシ-6-クロロインドール（1 g,
4.45 mmol）を塩化メチレン（50 ml）に懸濁し、トリ
エチルアミン（0.416 ml, 4.6 mmol）を加えると、ほと
んど透明な溶液を生ずる。塩化m-フルオロベンゾイル
（0.561 ml, 4.6mmol）を加え、室温で５分かき混ぜる
と、粘性の白色沈殿物を生ずる。反応物を酢酸エチル
（700 ml）で希釈し、水でゆすぎ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、真空中で300 mlまで濃縮する。熱くし
てある酢酸エチル溶液に、熱いヘキサン（150 ml）を加
えて再結晶させると、表題化合物を生ずる。
4.45 mmol）を塩化メチレン（50 ml）に懸濁し、トリ
エチルアミン（0.416 ml, 4.6 mmol）を加えると、ほと
んど透明な溶液を生ずる。塩化m-フルオロベンゾイル
（0.561 ml, 4.6mmol）を加え、室温で５分かき混ぜる
と、粘性の白色沈殿物を生ずる。反応物を酢酸エチル
（700 ml）で希釈し、水でゆすぎ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、真空中で300 mlまで濃縮する。熱くし
てある酢酸エチル溶液に、熱いヘキサン（150 ml）を加
えて再結晶させると、表題化合物を生ずる。
【００６７】実施例４ｄ 3-[(m-フルオロフェナシル)
メチルアミノ]-2-カルブメトキシ-6-クロロインドール
の調製
メチルアミノ]-2-カルブメトキシ-6-クロロインドール
の調製
【化３７】 経路Ｉ、段階ｄ2： 3-[(m-フルオロフェナシル)アミ
ノ]-2-カルブメトキシ-6-クロロ-1-(第三ブチロキシカ
ルボニル)-インドール。 3-[(m-フルオロフェナシル)アミノ]-2-カルブメトキシ-
6-クロロインドール（1.5 g, 4.3 mmol）、ジ第三ブチ
ルジカーボネート（982 mg, 4.5 mmol）、テトラヒドロ
フラン（5 ml）、ジメチルアミノピリジン（42 mg, 0.4
mmol）を混合し、数分かき混ぜる。反応物を酢酸エチ
ルで希釈し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、真空中で濃縮すると、表題化合物を生ずる。
ノ]-2-カルブメトキシ-6-クロロ-1-(第三ブチロキシカ
ルボニル)-インドール。 3-[(m-フルオロフェナシル)アミノ]-2-カルブメトキシ-
6-クロロインドール（1.5 g, 4.3 mmol）、ジ第三ブチ
ルジカーボネート（982 mg, 4.5 mmol）、テトラヒドロ
フラン（5 ml）、ジメチルアミノピリジン（42 mg, 0.4
mmol）を混合し、数分かき混ぜる。反応物を酢酸エチ
ルで希釈し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、真空中で濃縮すると、表題化合物を生ずる。
【００６８】経路Ｉ、段階ｅ： 3-[(m-フルオロフェナ
シル)メチルアミノ]-2-カルブメトキシ-6-クロロ-1-(第
三ブチロキシカルボニル)-インドール。 水素化ナトリウム（60％分散液120 mg, 3 mmol）を無水
テトラヒドロフラン（3 ml）に溶解し、窒素雰囲気下に
0℃に冷却する。テトラヒドロフラン／ジメチルホルム
アミド（10 ml, 3:1）中の3-[(フェナシル)アミノ]-2-
カルブメトキシ-6-クロロ-1-(第三ブチロキシカルボニ
ル)インドール（1.3 g, 2.9 mmol）を懸濁液に滴加する
と、15分で透明な黄色溶液を生ずる。0℃で30分かき混
ぜる。ヨウ化メチル（0.186 ml, 3 mmol）を加える。反
応を室温に暖め、一夜かき混ぜる。水（20 ml）で停止
させ、酢酸エチル（20 ml）で抽出する。有機相を飽和
塩化ナトリウムでゆすぎ、乾燥し、真空中で濃縮する
と、表題化合物を生ずる。
シル)メチルアミノ]-2-カルブメトキシ-6-クロロ-1-(第
三ブチロキシカルボニル)-インドール。 水素化ナトリウム（60％分散液120 mg, 3 mmol）を無水
テトラヒドロフラン（3 ml）に溶解し、窒素雰囲気下に
0℃に冷却する。テトラヒドロフラン／ジメチルホルム
アミド（10 ml, 3:1）中の3-[(フェナシル)アミノ]-2-
カルブメトキシ-6-クロロ-1-(第三ブチロキシカルボニ
ル)インドール（1.3 g, 2.9 mmol）を懸濁液に滴加する
と、15分で透明な黄色溶液を生ずる。0℃で30分かき混
ぜる。ヨウ化メチル（0.186 ml, 3 mmol）を加える。反
応を室温に暖め、一夜かき混ぜる。水（20 ml）で停止
させ、酢酸エチル（20 ml）で抽出する。有機相を飽和
塩化ナトリウムでゆすぎ、乾燥し、真空中で濃縮する
と、表題化合物を生ずる。
【００６９】経路Ｉ、段階ｆ： 3-[(m-フルオロフェナ
シル)メチルアミノ]-2-カルブメトキシ-6-クロロインド
ール。 上からの3-[(m-フルオロフェナシル)メチルアミノ]-2-
カルブメトキシ-6-クロロ-1-(第三ブチロキシカルボニ
ル)-インドールを塩化メチレン（5 ml）に溶解する。ト
リフルオロ酢酸（5 ml）を加え、室温で４時間かき混ぜ
る。酢酸エチル（50 ml）で希釈し、1N水酸化ナトリウ
ムと飽和塩化ナトリウムでゆすぎ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物をフラッシ
ュ・クロマトグラフィ（30％酢酸エチル／ヘキサン）で
精製し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させると、表
題化合物（700 mg,70％）を生ずる。
シル)メチルアミノ]-2-カルブメトキシ-6-クロロインド
ール。 上からの3-[(m-フルオロフェナシル)メチルアミノ]-2-
カルブメトキシ-6-クロロ-1-(第三ブチロキシカルボニ
ル)-インドールを塩化メチレン（5 ml）に溶解する。ト
リフルオロ酢酸（5 ml）を加え、室温で４時間かき混ぜ
る。酢酸エチル（50 ml）で希釈し、1N水酸化ナトリウ
ムと飽和塩化ナトリウムでゆすぎ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物をフラッシ
ュ・クロマトグラフィ（30％酢酸エチル／ヘキサン）で
精製し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させると、表
題化合物（700 mg,70％）を生ずる。
【００７０】実施例４ｅ 3-[(m-フルオロフェナシル)
メチルアミノ]-2-カルボキシ-6-クロロインドールの調
製。
メチルアミノ]-2-カルボキシ-6-クロロインドールの調
製。
【化３８】 3-[(m-フルオロフェナシル)メチルアミノ]-2-カルブメ
トキシ-6-クロロインドール（650 mg, 1.8 mmol）をテ
トラヒドロフラン（10 ml）と水（10 ml）に溶解する。
水酸化リチウム（227 mg, 5.4 mmol）を加える。均質溶
液ができるまで、メタノールを滴加する。反応物を室温
で一夜かき混ぜる。反応物を水（10 ml）と酢酸エチル
（25 ml）で希釈する。1N HClで酸性化し、層を分離す
る。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、加熱
しながら50％まで濃縮する。熱いヘキサンで再構成す
る。濃縮及び再構成段階を繰り返し、冷却すると表題化
合物（550 mg, 89％）を生ずる。mp 258-260℃。 分析： C17H12ClFN2O3 の計算値： C, 58.88; H, 3.49;
N, 8.08; 測定値: C,58.63; H, 3.44; N, 7.78.
トキシ-6-クロロインドール（650 mg, 1.8 mmol）をテ
トラヒドロフラン（10 ml）と水（10 ml）に溶解する。
水酸化リチウム（227 mg, 5.4 mmol）を加える。均質溶
液ができるまで、メタノールを滴加する。反応物を室温
で一夜かき混ぜる。反応物を水（10 ml）と酢酸エチル
（25 ml）で希釈する。1N HClで酸性化し、層を分離す
る。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、加熱
しながら50％まで濃縮する。熱いヘキサンで再構成す
る。濃縮及び再構成段階を繰り返し、冷却すると表題化
合物（550 mg, 89％）を生ずる。mp 258-260℃。 分析： C17H12ClFN2O3 の計算値： C, 58.88; H, 3.49;
N, 8.08; 測定値: C,58.63; H, 3.44; N, 7.78.
【００７１】実施例４ｆ 3-[(p-フルオロフェナシル)
アミノ]-2-カルブメトキシ-6-クロロインドールの調製
アミノ]-2-カルブメトキシ-6-クロロインドールの調製
【化３９】 3-アミノ-2-カルブメトキシ-6-クロロインドール（1.15
g, 5.12 mmol）を塩化メチレン（80 ml）に懸濁し、ト
リエチルアミン（0.497 ml, 5.5 mmol）を加える。塩化
p-フルオロベンゾイル（0.650 ml, 5.5 mmol）を加え、
室温で30分かき混ぜると沈殿物を生ずる。反応を酢酸エ
チル（150 ml）で希釈し、水でゆすぎ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物を
生ずる。
g, 5.12 mmol）を塩化メチレン（80 ml）に懸濁し、ト
リエチルアミン（0.497 ml, 5.5 mmol）を加える。塩化
p-フルオロベンゾイル（0.650 ml, 5.5 mmol）を加え、
室温で30分かき混ぜると沈殿物を生ずる。反応を酢酸エ
チル（150 ml）で希釈し、水でゆすぎ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物を
生ずる。
【００７２】実施例４ｇ 3-[(p-フルオロフェナシル)
メチルアミノ]-2-カルブメトキシ-6-クロロインドール
の調製
メチルアミノ]-2-カルブメトキシ-6-クロロインドール
の調製
【化４０】 経路Ｉ、段階ｄ2： 3-[(p-フルオロフェナシル)アミ
ノ]-2-カルブメトキシ-6-クロロ-1-(第三ブチロキシカ
ルボニル)インドール。 3-[(p-フルオロフェナシル)アミノ]-2-カルブメトキシ-
6-クロロインドール（1.7 g, 5.12 mmol）、ジ第三ブチ
ルジカーボネート（1.13 g, 5.12 mmol）、テトラヒド
ロフラン（50 ml）、ジメチルアミノピリジン（52 mg,
0.5 mmol）を混合し、６時間かき混ぜる。反応を酢酸エ
チルで希釈し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、真空中で濃縮すると表題化合物を生ずる。
ノ]-2-カルブメトキシ-6-クロロ-1-(第三ブチロキシカ
ルボニル)インドール。 3-[(p-フルオロフェナシル)アミノ]-2-カルブメトキシ-
6-クロロインドール（1.7 g, 5.12 mmol）、ジ第三ブチ
ルジカーボネート（1.13 g, 5.12 mmol）、テトラヒド
ロフラン（50 ml）、ジメチルアミノピリジン（52 mg,
0.5 mmol）を混合し、６時間かき混ぜる。反応を酢酸エ
チルで希釈し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、真空中で濃縮すると表題化合物を生ずる。
【００７３】経路Ｉ、段階ｅ： 3-[(p-フルオロフェナ
シル)メチルアミノ]-2-カルブメトキシ-6-クロロ-1-(第
三ブチロキシカルボニル)インドール。 水素化ナトリウム（60％分散液240 mg, 6 mmol）を無水
テトラヒドロフラン（3 ml）に溶解し、窒素雰囲気下に
0℃に冷却する。テトラヒドロフラン／ジメチルホルム
アミド（10 ml, 3:1）中の3-[(p-フルオロフェナシル)
アミノ]-2-カルブメトキシ-6-クロロ-1-(第三ブチロキ
シカルボニル)インドール（2.5 g, 5.6 mmol）を懸濁液
に滴加すると、15分で透明な黄色溶液を生ずる。0℃で3
0分かき混ぜる。ヨウ化メチル（0.371 ml, 6 mmol）を
加える。反応を室温に暖め、一夜かき混ぜる。水（20 m
l）で停止させ、酢酸エチル（20 ml）で抽出する。有機
相を飽和塩化ナトリウムでゆすぎ、乾燥し、真空中で濃
縮すると、表題化合物を生ずる。
シル)メチルアミノ]-2-カルブメトキシ-6-クロロ-1-(第
三ブチロキシカルボニル)インドール。 水素化ナトリウム（60％分散液240 mg, 6 mmol）を無水
テトラヒドロフラン（3 ml）に溶解し、窒素雰囲気下に
0℃に冷却する。テトラヒドロフラン／ジメチルホルム
アミド（10 ml, 3:1）中の3-[(p-フルオロフェナシル)
アミノ]-2-カルブメトキシ-6-クロロ-1-(第三ブチロキ
シカルボニル)インドール（2.5 g, 5.6 mmol）を懸濁液
に滴加すると、15分で透明な黄色溶液を生ずる。0℃で3
0分かき混ぜる。ヨウ化メチル（0.371 ml, 6 mmol）を
加える。反応を室温に暖め、一夜かき混ぜる。水（20 m
l）で停止させ、酢酸エチル（20 ml）で抽出する。有機
相を飽和塩化ナトリウムでゆすぎ、乾燥し、真空中で濃
縮すると、表題化合物を生ずる。
【００７４】経路Ｉ、段階ｆ： 3-[(p-フルオロフェナ
シル)メチルアミノ]-2-カルブメトキシ-6-クロロインド
ール。 上からの3-[(p-フルオロフェナシル)メチルアミノ]-2-
カルブメトキシ-6-クロロ-1-(第三ブチロキシカルボニ
ル)-インドールを塩化メチレン（5 ml）に溶解する。ト
リフルオロ酢酸（5 ml）を加え、室温で４時間かき混ぜ
る。酢酸エチル（50 ml）で希釈し、1N水酸化ナトリウ
ムと飽和塩化ナトリウムでゆすぎ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物をフラッシ
ュ・クロマトグラフィ（30％酢酸エチル／ヘキサン）で
精製し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させると、表
題化合物（1.0 g,62％）を生ずる。
シル)メチルアミノ]-2-カルブメトキシ-6-クロロインド
ール。 上からの3-[(p-フルオロフェナシル)メチルアミノ]-2-
カルブメトキシ-6-クロロ-1-(第三ブチロキシカルボニ
ル)-インドールを塩化メチレン（5 ml）に溶解する。ト
リフルオロ酢酸（5 ml）を加え、室温で４時間かき混ぜ
る。酢酸エチル（50 ml）で希釈し、1N水酸化ナトリウ
ムと飽和塩化ナトリウムでゆすぎ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物をフラッシ
ュ・クロマトグラフィ（30％酢酸エチル／ヘキサン）で
精製し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させると、表
題化合物（1.0 g,62％）を生ずる。
【００７５】実施例４ｈ 3-[(p-フルオロフェナシル)
メチルアミノ]-2-カルボキシ-6-クロロインドールの調
製
メチルアミノ]-2-カルボキシ-6-クロロインドールの調
製
【化４１】 3-[(p-フルオロフェナシル)メチルアミノ]-2-カルブメ
トキシ-6-クロロインドール（650 mg, 1.8 mmol）をテ
トラヒドロフラン（10 ml）と水（10 ml）に溶解する。
水酸化リチウム（227 mg, 5.4 mmol）を加える。均質溶
液ができるまで、メタノールを滴加する。反応物を室温
で一夜かき混ぜる。反応物を水（10 ml）と酢酸エチル
（25 ml）で希釈する。1N HClで酸性化し、層を分離す
る。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、加熱
しながら50％まで濃縮する。熱いヘキサンで再構成す
る。濃縮及び再構成段階を繰り返し、冷却すると表題化
合物（560 mg, 90％）を生ずる。mp 248-250℃。 分析： C17H12ClFN2O3 の計算値： C, 58.88; H, 3.49;
N, 8.08; 測定値： C, 58.75; H, 3.43; N, 7.70.
トキシ-6-クロロインドール（650 mg, 1.8 mmol）をテ
トラヒドロフラン（10 ml）と水（10 ml）に溶解する。
水酸化リチウム（227 mg, 5.4 mmol）を加える。均質溶
液ができるまで、メタノールを滴加する。反応物を室温
で一夜かき混ぜる。反応物を水（10 ml）と酢酸エチル
（25 ml）で希釈する。1N HClで酸性化し、層を分離す
る。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、加熱
しながら50％まで濃縮する。熱いヘキサンで再構成す
る。濃縮及び再構成段階を繰り返し、冷却すると表題化
合物（560 mg, 90％）を生ずる。mp 248-250℃。 分析： C17H12ClFN2O3 の計算値： C, 58.88; H, 3.49;
N, 8.08; 測定値： C, 58.75; H, 3.43; N, 7.70.
【００７６】実施例４ｉ： 3-[(3,4-ジフルオロフェナ
シル)アミノ]-2-カルブメトキシ-6-クロロインドールの
調製
シル)アミノ]-2-カルブメトキシ-6-クロロインドールの
調製
【化４２】 3-アミノ-2-カルブメトキシ-6-クロロインドール（1.15
g, 5.2 mmol）を塩化メチレン（80 ml）に懸濁し、ト
リエチルアミン（0.497 ml, 5.5 mmol）を加える。塩化
3,4-ジフルオロベンゾイル（0.692 ml, 5.5 mmol）を加
え、室温で30分かき混ぜると沈殿物を生ずる。反応を酢
酸エチルで希釈し、水でゆすぎ、硫酸マグネシウムで乾
燥、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物を生ず
る。
g, 5.2 mmol）を塩化メチレン（80 ml）に懸濁し、ト
リエチルアミン（0.497 ml, 5.5 mmol）を加える。塩化
3,4-ジフルオロベンゾイル（0.692 ml, 5.5 mmol）を加
え、室温で30分かき混ぜると沈殿物を生ずる。反応を酢
酸エチルで希釈し、水でゆすぎ、硫酸マグネシウムで乾
燥、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物を生ず
る。
【００７７】実施例４ｊ 3-[(3,4-ジフルオロフェナシ
ル)メチルアミノ]-2-カルブメトキシ-6-クロロインドー
ルの調製
ル)メチルアミノ]-2-カルブメトキシ-6-クロロインドー
ルの調製
【化４３】 経路Ｉ、段階ｄ2 3-[(3,4-ジフルオロフェナシル)ア
ミノ]-2-カルブメトキシ-6-クロロ-1-(第三ブチロキシ
カルボニル)-インドール。 3-[(3,4-ジフルオロフェナシル)アミノ]-2-カルブメト
キシ-6-クロロインドール（5.2 mmol）、ジ第三ブチル
ジカーボネート（1.19 g, 5.4 mmol）、テトラヒドロフ
ラン（50 ml）、ジメチルアミノピリジン（52 mg, 0.5
mmol）を混合し、６時間かき混ぜる。反応を酢酸エチル
で希釈し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、真空中で濃縮すると表題化合物を生ずる。
ミノ]-2-カルブメトキシ-6-クロロ-1-(第三ブチロキシ
カルボニル)-インドール。 3-[(3,4-ジフルオロフェナシル)アミノ]-2-カルブメト
キシ-6-クロロインドール（5.2 mmol）、ジ第三ブチル
ジカーボネート（1.19 g, 5.4 mmol）、テトラヒドロフ
ラン（50 ml）、ジメチルアミノピリジン（52 mg, 0.5
mmol）を混合し、６時間かき混ぜる。反応を酢酸エチル
で希釈し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、真空中で濃縮すると表題化合物を生ずる。
【００７８】経路Ｉ、段階ｅ： 3-[(3,4-ジフルオロフ
ェナシル)メチルアミノ]-2-カルブメトキシ-6-クロロ-1
-(第三ブチロキシカルボニル)-インドール。 水素化ナトリウム（60％分散液188 mg, 4.7 mmol）を無
水テトラヒドロフラン（3 ml）に懸濁し、窒素雰囲気下
に0℃に冷却する。テトラヒドロフラン／ジメチルホル
ムアミド（10 ml, 3:1）中の3-[(フェナシル)アミノ]-2
-カルブメトキシ-6-クロロ-1-(第三ブチロキシカルボニ
ル)インドール（2 g, 4.3 mmol）を懸濁液に滴加する
と、15分で透明な黄色溶液を生ずる。0℃で30分かき混
ぜる。ヨウ化メチル（0.291 ml, 4.7 mmol）を加える。
反応を室温に暖め、一夜かき混ぜる。水（20 ml）で停
止させ、酢酸エチル（20 ml）で抽出する。有機相を飽
和塩化ナトリウムでゆすぎ、乾燥し、真空中で濃縮する
と、表題化合物を生ずる。
ェナシル)メチルアミノ]-2-カルブメトキシ-6-クロロ-1
-(第三ブチロキシカルボニル)-インドール。 水素化ナトリウム（60％分散液188 mg, 4.7 mmol）を無
水テトラヒドロフラン（3 ml）に懸濁し、窒素雰囲気下
に0℃に冷却する。テトラヒドロフラン／ジメチルホル
ムアミド（10 ml, 3:1）中の3-[(フェナシル)アミノ]-2
-カルブメトキシ-6-クロロ-1-(第三ブチロキシカルボニ
ル)インドール（2 g, 4.3 mmol）を懸濁液に滴加する
と、15分で透明な黄色溶液を生ずる。0℃で30分かき混
ぜる。ヨウ化メチル（0.291 ml, 4.7 mmol）を加える。
反応を室温に暖め、一夜かき混ぜる。水（20 ml）で停
止させ、酢酸エチル（20 ml）で抽出する。有機相を飽
和塩化ナトリウムでゆすぎ、乾燥し、真空中で濃縮する
と、表題化合物を生ずる。
【００７９】経路Ｉ、段階ｆ： 3-[(3,4-ジフルオロフ
ェナシル)メチルアミノ]-2-カルブメトキシ-6-クロロイ
ンドール。 上からの3-[(3,4-ジフルオロフェナシル)メチルアミノ]
-2-カルブメトキシ-6-クロロ-1-(第三ブチロキシカルボ
ニル)-インドールを塩化メチレン（5 ml）に溶解する。
トリフルオロ酢酸（5 ml）を加え、室温で４時間かき混
ぜる。酢酸エチル（50 ml）で希釈し、1N水酸化ナトリ
ウムと飽和塩化ナトリウムでゆすぎ、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物をフラッ
シュ・クロマトグラフィ（30％酢酸エチル／ヘキサン）
で精製し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させると、
表題化合物（1.0 g, 62％）を生ずる。
ェナシル)メチルアミノ]-2-カルブメトキシ-6-クロロイ
ンドール。 上からの3-[(3,4-ジフルオロフェナシル)メチルアミノ]
-2-カルブメトキシ-6-クロロ-1-(第三ブチロキシカルボ
ニル)-インドールを塩化メチレン（5 ml）に溶解する。
トリフルオロ酢酸（5 ml）を加え、室温で４時間かき混
ぜる。酢酸エチル（50 ml）で希釈し、1N水酸化ナトリ
ウムと飽和塩化ナトリウムでゆすぎ、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物をフラッ
シュ・クロマトグラフィ（30％酢酸エチル／ヘキサン）
で精製し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させると、
表題化合物（1.0 g, 62％）を生ずる。
【００８０】実施例４ｋ 3-[(3,4-ジフルオロフェナシ
ル)メチルアミノ]-2-カルボキシ-6-クロロインドールの
調製
ル)メチルアミノ]-2-カルボキシ-6-クロロインドールの
調製
【化４４】 3-[(3,4-ジフルオロフェナシル)メチルアミノ]-2-カル
ブメトキシ-6-クロロインドール（650 mg, 1.7 mmol）
をテトラヒドロフラン（10 ml）と水（10 ml）に溶解す
る。水酸化リチウム（227 mg, 5.4 mmol）を加える。均
質溶液ができるまで、メタノールを滴加する。反応物を
室温で一夜かき混ぜる。反応物を水（10 ml）と酢酸エ
チル（25 ml）で希釈する。1N HClで酸性化し、層を分
離する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
加熱しながら50％まで濃縮する。熱いヘキサンで再構成
する。濃縮及び再構成段階を繰り返し、冷却すると表題
化合物（510 mg, 82％）を生ずる。mp 260-264℃。 分析：C17H11ClF2N2O3の計算値： C, 55.98; H, 3.04;
N, 7.68; 測定値： C,56.07; H, 3.06; N, 7.40.
ブメトキシ-6-クロロインドール（650 mg, 1.7 mmol）
をテトラヒドロフラン（10 ml）と水（10 ml）に溶解す
る。水酸化リチウム（227 mg, 5.4 mmol）を加える。均
質溶液ができるまで、メタノールを滴加する。反応物を
室温で一夜かき混ぜる。反応物を水（10 ml）と酢酸エ
チル（25 ml）で希釈する。1N HClで酸性化し、層を分
離する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
加熱しながら50％まで濃縮する。熱いヘキサンで再構成
する。濃縮及び再構成段階を繰り返し、冷却すると表題
化合物（510 mg, 82％）を生ずる。mp 260-264℃。 分析：C17H11ClF2N2O3の計算値： C, 55.98; H, 3.04;
N, 7.68; 測定値： C,56.07; H, 3.06; N, 7.40.
【００８１】実施例４Ｌ 3-[(フェナシル)メチルアミ
ノ]-2-カルボキシ-6-フルオロインドールの調製
ノ]-2-カルボキシ-6-フルオロインドールの調製
【化４５】 段階１． 出発材料2-アミノ-4-フルオロベンゾニトリ
ルの調製 4-フルオロ-2-ニトロ-安息香酸（4.5 g, 24.3 mmol）を
トルエン（20 ml）に懸濁し、塩化チオニル（22.5 ml）
を加え、フラスコを密封し、50℃に３時間暖める。反応
を真空中で濃縮し、トルエンから更に２回再濃縮する。
高真空下に１時間置く。酸塩化物を塩化メチレン（40 m
l）に溶解し、t-ブチルアミン（13.5ml）を加える。反
応を室温でかき混ぜる。反応を真空中で濃縮すると、4-
フルオロ-2-ニトロ-第三ブチルベンズアミドをオフホワ
イト色の固体（5.5 g, 95％）として生ずる。mp 142-14
3℃。 分析：C11H13FN2O3の計算値： C, 55.00; H, 5.45; N,
11.66; 測定値： C, 55.09; H, 5.19; N, 11.63.
ルの調製 4-フルオロ-2-ニトロ-安息香酸（4.5 g, 24.3 mmol）を
トルエン（20 ml）に懸濁し、塩化チオニル（22.5 ml）
を加え、フラスコを密封し、50℃に３時間暖める。反応
を真空中で濃縮し、トルエンから更に２回再濃縮する。
高真空下に１時間置く。酸塩化物を塩化メチレン（40 m
l）に溶解し、t-ブチルアミン（13.5ml）を加える。反
応を室温でかき混ぜる。反応を真空中で濃縮すると、4-
フルオロ-2-ニトロ-第三ブチルベンズアミドをオフホワ
イト色の固体（5.5 g, 95％）として生ずる。mp 142-14
3℃。 分析：C11H13FN2O3の計算値： C, 55.00; H, 5.45; N,
11.66; 測定値： C, 55.09; H, 5.19; N, 11.63.
【００８２】段階２． 上の生成物（5 g, 21 mmol）を
エタノール（20 ml）に溶解し、フラスコを窒素でパー
ジする。炭素上の10％パラジウム（200 mg）を加え、50
psiの水素下に置く。反応物を２時間振とうする。反応
物を珪藻土に通して濾過し、濾液を真空中で濃縮する。
残留物をフラッシュ・クロマトグラフィ（25％酢酸エチ
ル／ヘキサン）で精製し、精製された生成物を酢酸エチ
ル／ヘキサンから再結晶させると、4-フルオロ-2-アミ
ノ-第三ブチルベンズアミドを生ずる。mp 116-117℃。 分析：C11H15FN2Oの計算値： C, 62.84; H, 7.19; N, 1
3.32; 測定値： C, 62.74; H, 6.94; N, 13.08.
エタノール（20 ml）に溶解し、フラスコを窒素でパー
ジする。炭素上の10％パラジウム（200 mg）を加え、50
psiの水素下に置く。反応物を２時間振とうする。反応
物を珪藻土に通して濾過し、濾液を真空中で濃縮する。
残留物をフラッシュ・クロマトグラフィ（25％酢酸エチ
ル／ヘキサン）で精製し、精製された生成物を酢酸エチ
ル／ヘキサンから再結晶させると、4-フルオロ-2-アミ
ノ-第三ブチルベンズアミドを生ずる。mp 116-117℃。 分析：C11H15FN2Oの計算値： C, 62.84; H, 7.19; N, 1
3.32; 測定値： C, 62.74; H, 6.94; N, 13.08.
【００８３】段階３． 上の生成物（2.87 g, 14.24 mm
ol）を塩化メチレン（70 ml）に溶解し、無水トリフル
オロ酢酸（10 ml, 71 mmol）を加える。反応を窒素雰囲
気下に室温で８時間かき混ぜる。反応を飽和重炭酸ナト
リウムでゆすぎ、真空中で濃縮する。残留物を塩化メチ
レン／ヘキサンから再結晶させると、2-トリフルオロメ
チルアセトアミド-4-フルオロベンゾニトリルを無色針
晶（3.2 g, 97％）として生ずる。104-105℃。 分析：C9H4F4N2Oの計算値： C, 46.56; H, 1.74; N, 1
2.07; 測定値： C, 46.67; H, 1.53; N, 12.09.
ol）を塩化メチレン（70 ml）に溶解し、無水トリフル
オロ酢酸（10 ml, 71 mmol）を加える。反応を窒素雰囲
気下に室温で８時間かき混ぜる。反応を飽和重炭酸ナト
リウムでゆすぎ、真空中で濃縮する。残留物を塩化メチ
レン／ヘキサンから再結晶させると、2-トリフルオロメ
チルアセトアミド-4-フルオロベンゾニトリルを無色針
晶（3.2 g, 97％）として生ずる。104-105℃。 分析：C9H4F4N2Oの計算値： C, 46.56; H, 1.74; N, 1
2.07; 測定値： C, 46.67; H, 1.53; N, 12.09.
【００８４】経路Ｉ、段階ａ： 2-(カルベトキシ)メチ
ルアミノ-4-フルオロベンゾニトリル。 窒素雰囲気下に2-トリフルオロメチルアセトアミド-4-
フルオロベンゾニトリル（1 g, 4.3 mmol）をジメチル
ホルムアミド（4 ml）に溶解する。ブロモ酢酸エチル
（0.954 ml, 8.6 mmol）と炭酸カリウム（1.1 g, 8.6 m
mol）を加え、50℃に2.5時間加熱する。反応を酢酸エチ
ルで希釈し、有機相を水でゆすぐ。有機相を乾燥し、濾
過し、真空中で濃縮すると、表題化合物（1.1 g）を生
ずる。
ルアミノ-4-フルオロベンゾニトリル。 窒素雰囲気下に2-トリフルオロメチルアセトアミド-4-
フルオロベンゾニトリル（1 g, 4.3 mmol）をジメチル
ホルムアミド（4 ml）に溶解する。ブロモ酢酸エチル
（0.954 ml, 8.6 mmol）と炭酸カリウム（1.1 g, 8.6 m
mol）を加え、50℃に2.5時間加熱する。反応を酢酸エチ
ルで希釈し、有機相を水でゆすぐ。有機相を乾燥し、濾
過し、真空中で濃縮すると、表題化合物（1.1 g）を生
ずる。
【００８５】経路Ｉ、段階ｂ： 3-アミノ-2-カルベト
キシ-6-フルオロインドール。 2-(カルベトキシ)メチルアミノ-4-フルオロベンゾニト
リル（220 mg, 1 mmol）をテトラヒドロフラン（3 ml）
に溶解し、かき混ぜながら窒素雰囲気下に、カリウム第
三ブトキシド溶液（テトラヒドロフラン1 ml中の1M溶液
1 ml）に滴加する。１時間後、酢酸エチルで希釈し、水
でゆすぎ、有機相を乾燥し、真空中で濃縮すると、表題
化合物（170 mg, 77％）を生ずる。
キシ-6-フルオロインドール。 2-(カルベトキシ)メチルアミノ-4-フルオロベンゾニト
リル（220 mg, 1 mmol）をテトラヒドロフラン（3 ml）
に溶解し、かき混ぜながら窒素雰囲気下に、カリウム第
三ブトキシド溶液（テトラヒドロフラン1 ml中の1M溶液
1 ml）に滴加する。１時間後、酢酸エチルで希釈し、水
でゆすぎ、有機相を乾燥し、真空中で濃縮すると、表題
化合物（170 mg, 77％）を生ずる。
【００８６】経路Ｉ、段階ｃ： 3-[(フェナシル)アミ
ノ]-2-カルベトキシ-6-フルオロインドール。 3-アミノ-2-カルベトキシ-6-フルオロインドール（1.1
当量）を塩化メチレンに懸濁し、トリエチルアミン（1.
1当量）を加える。塩化ベンゾイル（1.1当量）を加え、
室温で30分かきまぜると、沈殿物を生ずる。反応を酢酸
エチルで希釈し、水でゆすぎ、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物（1.26
g）を生ずる。
ノ]-2-カルベトキシ-6-フルオロインドール。 3-アミノ-2-カルベトキシ-6-フルオロインドール（1.1
当量）を塩化メチレンに懸濁し、トリエチルアミン（1.
1当量）を加える。塩化ベンゾイル（1.1当量）を加え、
室温で30分かきまぜると、沈殿物を生ずる。反応を酢酸
エチルで希釈し、水でゆすぎ、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物（1.26
g）を生ずる。
【００８７】経路Ｉ、段階ｄ2： 3-[(フェナシル)アミ
ノ]-2-カルベトキシ-6-フルオロ-1-(第三ブチロキシカ
ルボニル)-インドール。 3-[(フェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-6-フルオロイ
ンドール（1.0 g, 3.06 mmol）、ジ第三ブチルジカーボ
ネート（0.70 g, 3.2 mmol）、テトラヒドロフラン（40
ml）、ジメチルアミノピリジン（33 mg, 0.32 mmol）
を混合し、一夜かき混ぜる。反応を酢酸エチルで希釈
し、水と飽和塩化ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。酢酸エチル／ヘ
キサンから再結晶し、続いてフラッシュ・クロマトグラ
フィ（20％酢酸エチル／ヘキサン）にかける。再び酢酸
エチル／ヘキサンから再結晶させると、3-[(フェナシ
ル)アミノ]-2-カルベトキシ-6-フルオロ-1-(第三ブチロ
キシカルボニル)-インドールを無色針晶（900 mg, 69
％）として生ずる。
ノ]-2-カルベトキシ-6-フルオロ-1-(第三ブチロキシカ
ルボニル)-インドール。 3-[(フェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-6-フルオロイ
ンドール（1.0 g, 3.06 mmol）、ジ第三ブチルジカーボ
ネート（0.70 g, 3.2 mmol）、テトラヒドロフラン（40
ml）、ジメチルアミノピリジン（33 mg, 0.32 mmol）
を混合し、一夜かき混ぜる。反応を酢酸エチルで希釈
し、水と飽和塩化ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。酢酸エチル／ヘ
キサンから再結晶し、続いてフラッシュ・クロマトグラ
フィ（20％酢酸エチル／ヘキサン）にかける。再び酢酸
エチル／ヘキサンから再結晶させると、3-[(フェナシ
ル)アミノ]-2-カルベトキシ-6-フルオロ-1-(第三ブチロ
キシカルボニル)-インドールを無色針晶（900 mg, 69
％）として生ずる。
【００８８】経路Ｉ、段階ｅ： 3-[(フェナシル)メチ
ルアミノ]-2-カルベトキシ-6-フルオロ-1-(第三ブチロ
キシカルボニル)-インドール。 水素化ナトリウム（60％分散液62 mg, 1.55 mmol）を無
水テトラヒドロフラン（3 ml）に懸濁し、窒素雰囲気下
に0℃に冷却する。テトラヒドロフラン／ジメチルホル
ムアミド（10 ml, 3:1）中の3-[(フェナシル)アミノ]-2
-カルベトキシ-6-クロロ-1-(第三ブチロキシカルボニ
ル)インドール（650 mg, 1.52 mmol）を懸濁液に滴加す
ると、15分で透明な黄色溶液を生ずる。0℃で30分かき
混ぜる。ヨウ化メチル（0.096 ml, 1.55 mmol）を加え
る。反応を室温に暖め、一夜かき混ぜる。水（20 ml）
で停止させ、酢酸エチル（20 ml）で抽出する。有機相
を飽和塩化ナトリウムでゆすぎ、乾燥し、真空中で濃縮
すると、3-[(フェナシル)メチルアミノ]-2-カルベトキ
シ-6-フルオロ-1-(第三ブチロキシカルボニル)-インド
ールを生ずる。
ルアミノ]-2-カルベトキシ-6-フルオロ-1-(第三ブチロ
キシカルボニル)-インドール。 水素化ナトリウム（60％分散液62 mg, 1.55 mmol）を無
水テトラヒドロフラン（3 ml）に懸濁し、窒素雰囲気下
に0℃に冷却する。テトラヒドロフラン／ジメチルホル
ムアミド（10 ml, 3:1）中の3-[(フェナシル)アミノ]-2
-カルベトキシ-6-クロロ-1-(第三ブチロキシカルボニ
ル)インドール（650 mg, 1.52 mmol）を懸濁液に滴加す
ると、15分で透明な黄色溶液を生ずる。0℃で30分かき
混ぜる。ヨウ化メチル（0.096 ml, 1.55 mmol）を加え
る。反応を室温に暖め、一夜かき混ぜる。水（20 ml）
で停止させ、酢酸エチル（20 ml）で抽出する。有機相
を飽和塩化ナトリウムでゆすぎ、乾燥し、真空中で濃縮
すると、3-[(フェナシル)メチルアミノ]-2-カルベトキ
シ-6-フルオロ-1-(第三ブチロキシカルボニル)-インド
ールを生ずる。
【００８９】経路Ｉ、段階ｆ： 3-[(フェナシル)メチ
ルアミノ]-2-カルベトキシ-6-フルオロインドール。 上からの3-[(フェナシル)メチルアミノ]-2-カルベトキ
シ-6-フルオロ-1-(第三ブチロキシカルボニル)-インド
ールを塩化メチレン（10 ml）に溶解する。トリフルオ
ロ酢酸（3 ml）を加え、室温で４時間かき混ぜる。酢酸
エチル（50 ml）で希釈し、1N水酸化ナトリウムと飽和
塩化ナトリウムでゆすぎ、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、真空中で濃縮すると、3-[(フェナシル)メチル
アミノ]-2-カルベトキシ-6-フルオロインドールを生ず
る。
ルアミノ]-2-カルベトキシ-6-フルオロインドール。 上からの3-[(フェナシル)メチルアミノ]-2-カルベトキ
シ-6-フルオロ-1-(第三ブチロキシカルボニル)-インド
ールを塩化メチレン（10 ml）に溶解する。トリフルオ
ロ酢酸（3 ml）を加え、室温で４時間かき混ぜる。酢酸
エチル（50 ml）で希釈し、1N水酸化ナトリウムと飽和
塩化ナトリウムでゆすぎ、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、真空中で濃縮すると、3-[(フェナシル)メチル
アミノ]-2-カルベトキシ-6-フルオロインドールを生ず
る。
【００９０】3-[(フェナシル)メチルアミノ]-2-カルベ
トキシ-6-フルオロインドール（300mg）をテトラヒドロ
フランと水に溶解する。水酸化リチウムを加える。反応
物を室温で一夜かき混ぜる。反応を水と酢酸エチルで希
釈する。1N HClで酸性化し、層を分離する。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。
酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると、表題化合物を
白色粉末（270 mg）として生ずる。mp 265-270℃。 分析：C17H13FN2O3の計算値： C, 65.38; H, 4.20; N,
8.97; 測定値： C, 65.25; H, 4.20; N, 8.82.
トキシ-6-フルオロインドール（300mg）をテトラヒドロ
フランと水に溶解する。水酸化リチウムを加える。反応
物を室温で一夜かき混ぜる。反応を水と酢酸エチルで希
釈する。1N HClで酸性化し、層を分離する。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。
酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると、表題化合物を
白色粉末（270 mg）として生ずる。mp 265-270℃。 分析：C17H13FN2O3の計算値： C, 65.38; H, 4.20; N,
8.97; 測定値： C, 65.25; H, 4.20; N, 8.82.
【００９１】実施例４ｍ 3-[(フェナシル)メチルアミ
ノ]-2-カルボキシ-6-トリフルオロメチルインドールの
調製 段階１： 出発材料2-アミノ-4-トリフルオロメチルベ
ンゾニトリルの調製。
ノ]-2-カルボキシ-6-トリフルオロメチルインドールの
調製 段階１： 出発材料2-アミノ-4-トリフルオロメチルベ
ンゾニトリルの調製。
【化４６】 4-トリフルオロメチル-2-ニトロ-安息香酸（1 g, 4.25
mmol）をトルエン（5ml）に懸濁し、塩化チオニル（5 m
l）を加え、1.5時間還流させる。反応を真空中で濃縮
し、トルエンから更に２回再濃縮する。高真空下に１時
間置く。酸塩化物をトルエン（5 ml）に溶解し、過剰な
t-ブチルアミンを加える。反応を室温でかき混ぜる。反
応を酢酸エチルで希釈し、1M HCl（3x100 ml）で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する
と、白色固体を生ずる。熱い酢酸エチル／ヘキサンから
再結晶させると、2-ニトロ-4-トリフルオロメチル第三
ブチルベンズアミドを白色結晶（0.96 g, 81％）として
生ずる。mp 162-164℃。
mmol）をトルエン（5ml）に懸濁し、塩化チオニル（5 m
l）を加え、1.5時間還流させる。反応を真空中で濃縮
し、トルエンから更に２回再濃縮する。高真空下に１時
間置く。酸塩化物をトルエン（5 ml）に溶解し、過剰な
t-ブチルアミンを加える。反応を室温でかき混ぜる。反
応を酢酸エチルで希釈し、1M HCl（3x100 ml）で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する
と、白色固体を生ずる。熱い酢酸エチル／ヘキサンから
再結晶させると、2-ニトロ-4-トリフルオロメチル第三
ブチルベンズアミドを白色結晶（0.96 g, 81％）として
生ずる。mp 162-164℃。
【００９２】段階２： 2-ニトロ-4-トリフルオロメチ
ル第三ブチルベンズアミド（520 mg,1.79 mmol）をエタ
ノール（100 ml）に溶解し、フラスコを窒素でパージす
る。炭素上の5％パラジウム（50 mg）を加え、50 psiの
水素下に置く。反応物を２時間振とうする。反応物を珪
藻土に通して濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、白色
固体を生ずる。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィ
（20％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、2-アミノ
-4-トリフルオロメチル-第三ブチルベンズアミドを白色
結晶（280 mg, 回収された出発材料に基づいて69％）を
生ずる。mp 109-110℃。
ル第三ブチルベンズアミド（520 mg,1.79 mmol）をエタ
ノール（100 ml）に溶解し、フラスコを窒素でパージす
る。炭素上の5％パラジウム（50 mg）を加え、50 psiの
水素下に置く。反応物を２時間振とうする。反応物を珪
藻土に通して濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、白色
固体を生ずる。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィ
（20％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、2-アミノ
-4-トリフルオロメチル-第三ブチルベンズアミドを白色
結晶（280 mg, 回収された出発材料に基づいて69％）を
生ずる。mp 109-110℃。
【００９３】段階３： 2-アミノ-4-トリフルオロメチ
ル-第三ブチルベンズアミド（850 mg, 3.26 mmol）を塩
化メチレンに溶解し、無水トリフルオロ酢酸（4.62 ml,
32.7mmol）を加える。反応を窒素雰囲気下に室温で６
時間かき混ぜる。反応を飽和重炭酸ナトリウムと水でゆ
すぎ、真空中で濃縮するとオフホワイト色の固体を生ず
る。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させると、2-トリ
フルオロメチルアセトアミド-4-トリフルオロメチルベ
ンゾニトリル（640 mg, 69.5％）を生ずる。mp118-119
℃。
ル-第三ブチルベンズアミド（850 mg, 3.26 mmol）を塩
化メチレンに溶解し、無水トリフルオロ酢酸（4.62 ml,
32.7mmol）を加える。反応を窒素雰囲気下に室温で６
時間かき混ぜる。反応を飽和重炭酸ナトリウムと水でゆ
すぎ、真空中で濃縮するとオフホワイト色の固体を生ず
る。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させると、2-トリ
フルオロメチルアセトアミド-4-トリフルオロメチルベ
ンゾニトリル（640 mg, 69.5％）を生ずる。mp118-119
℃。
【００９４】経路Ｉ、段階ａ： 2-(カルベトキシ)メチ
ルアミノ-4-トリフルオロメチルベンゾニトリル。 2-トリフルオロメチルアセトアミド-4-トリフルオロメ
チルベンゾニトリル（5.44 g, 19.28 mmol）を窒素雰囲
気下にジメチルホルムアミド（30 ml）に溶解する。こ
れに0℃で、ジメチルホルムアミド（2 ml）中の水素化
ナトリウム（60％分散液848 mg, 21.21 mmol）の懸濁液
に添加する。40分間に溶液を室温に暖める。ブロモ酢酸
エチル（4.276 ml, 38.6 mmol）を溶液に加え、40分間
に50℃に加熱する。反応物を水中に注ぎ、ジエチルエー
テルで抽出する。層を分離し、有機相を飽和塩化ナトリ
ウムでゆすぎ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真
空中で濃縮する。残留物をフラッシュ・クロマトグラフ
ィ（50％メタノール：クロロホルム／ヘキサン、3:2）
で精製し、熱い酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させる
と、トリフルオロアセテート誘導体（5.83 g, 81.7％）
を生ずる。mp 79-80℃。
ルアミノ-4-トリフルオロメチルベンゾニトリル。 2-トリフルオロメチルアセトアミド-4-トリフルオロメ
チルベンゾニトリル（5.44 g, 19.28 mmol）を窒素雰囲
気下にジメチルホルムアミド（30 ml）に溶解する。こ
れに0℃で、ジメチルホルムアミド（2 ml）中の水素化
ナトリウム（60％分散液848 mg, 21.21 mmol）の懸濁液
に添加する。40分間に溶液を室温に暖める。ブロモ酢酸
エチル（4.276 ml, 38.6 mmol）を溶液に加え、40分間
に50℃に加熱する。反応物を水中に注ぎ、ジエチルエー
テルで抽出する。層を分離し、有機相を飽和塩化ナトリ
ウムでゆすぎ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真
空中で濃縮する。残留物をフラッシュ・クロマトグラフ
ィ（50％メタノール：クロロホルム／ヘキサン、3:2）
で精製し、熱い酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させる
と、トリフルオロアセテート誘導体（5.83 g, 81.7％）
を生ずる。mp 79-80℃。
【００９５】上のカルベトキシ誘導体（4.9 g, 13.31 m
mol）をエタノール／水に溶解し、炭酸カリウム（1.837
g, 13.31 mmol）で処理する。水で希釈し、酢酸エチル
で抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウムと水でゆす
ぎ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮
すると、黄色の固体を生ずる。熱い酢酸エチル／ヘキサ
ンから再結晶させると、2-(カルベトキシ)メチルアミノ
-4-トリフルオロメチルベンゾニトリル（2.78 g, 76.8
％）を生ずる。mp 98-101℃。
mol）をエタノール／水に溶解し、炭酸カリウム（1.837
g, 13.31 mmol）で処理する。水で希釈し、酢酸エチル
で抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウムと水でゆす
ぎ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮
すると、黄色の固体を生ずる。熱い酢酸エチル／ヘキサ
ンから再結晶させると、2-(カルベトキシ)メチルアミノ
-4-トリフルオロメチルベンゾニトリル（2.78 g, 76.8
％）を生ずる。mp 98-101℃。
【００９６】経路Ｉ、段階ｂ： 3-アミノ-2-カルベト
キシ-6-トリフルオロメチルインドール。 2-(カルベトキシ)メチルアミノ-4-トリフルオロメチル
ベンゾニトリル（2.34g, 8.6 mmol）をテトラヒドロフ
ラン（40 ml）に溶解し、かき混ぜながら窒素雰囲気下
に0℃で、カリウム第三ブトキシド溶液（1Mテトラヒド
ロフラン溶液9.46ml）に滴加する。反応物を室温に暖め
る。３時間後、酢酸エチルで希釈し、水と飽和塩化ナト
リウムでゆすぎ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
真空中で濃縮する。残留物をフラッシュ・クロマトグラ
フィで精製すると、3-アミノ-2-カルベトキシ-6-トリフ
ルオロメチルインドール（1.22 g, 52％）を生ずる。mp
204-210℃。
キシ-6-トリフルオロメチルインドール。 2-(カルベトキシ)メチルアミノ-4-トリフルオロメチル
ベンゾニトリル（2.34g, 8.6 mmol）をテトラヒドロフ
ラン（40 ml）に溶解し、かき混ぜながら窒素雰囲気下
に0℃で、カリウム第三ブトキシド溶液（1Mテトラヒド
ロフラン溶液9.46ml）に滴加する。反応物を室温に暖め
る。３時間後、酢酸エチルで希釈し、水と飽和塩化ナト
リウムでゆすぎ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
真空中で濃縮する。残留物をフラッシュ・クロマトグラ
フィで精製すると、3-アミノ-2-カルベトキシ-6-トリフ
ルオロメチルインドール（1.22 g, 52％）を生ずる。mp
204-210℃。
【００９７】経路Ｉ、段階ｃ： 3-[(フェナシル)アミ
ノ]-2-カルベトキシ-6-トリフルオロメチルインドー
ル。 3-アミノ-2-カルベトキシ-6-トリフルオロメチルインド
ール（290 mg, 1.06 mmol）をテトラヒドロフラン（30
ml）中に懸濁し、トリエチルアミン（0.150 ml, 1.17 m
mol）を加える。塩化ベンゾイル（0.136 ml, 1.17 mmo
l）を加え、室温で30分かき混ぜる。反応物を酢酸エチ
ルで希釈し、1M HClと水でゆすぎ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。熱い酢酸エチル／
ヘキサンから再結晶させると、3-[(フェナシル)アミノ]
-2-カルベトキシ-6-トリフルオロメチルインドール（23
0 mg, 56％）を生ずる。mp 237-239℃。
ノ]-2-カルベトキシ-6-トリフルオロメチルインドー
ル。 3-アミノ-2-カルベトキシ-6-トリフルオロメチルインド
ール（290 mg, 1.06 mmol）をテトラヒドロフラン（30
ml）中に懸濁し、トリエチルアミン（0.150 ml, 1.17 m
mol）を加える。塩化ベンゾイル（0.136 ml, 1.17 mmo
l）を加え、室温で30分かき混ぜる。反応物を酢酸エチ
ルで希釈し、1M HClと水でゆすぎ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。熱い酢酸エチル／
ヘキサンから再結晶させると、3-[(フェナシル)アミノ]
-2-カルベトキシ-6-トリフルオロメチルインドール（23
0 mg, 56％）を生ずる。mp 237-239℃。
【００９８】経路Ｉ、段階ｄ2： 3-[(フェナシル)ア
ミノ]-2-カルベトキシ-6-トリフルオロメチル-1-(第三
ブチロキシカルボニル)-インドール。 3-[(フェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-6-トリフルオ
ロメチルインドール（390 mg, 1.04 mmol）、ジ第三ブ
チルジカーボネート（249 mg, 1.14 mmol）、テトラヒ
ドロフラン（10 ml）、ジメチルアミノピリジン（33 m
g, 0.32 mmol）を混合し、一夜かき混ぜる。反応を酢酸
エチルで希釈し、1M HClと水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。フラッシュ・ク
ロマトグラフィ（15％酢酸エチル／ヘキサン）で精製す
ると、表題化合物をコハク色の油（320 mg, 66％）とし
て生ずる。
ミノ]-2-カルベトキシ-6-トリフルオロメチル-1-(第三
ブチロキシカルボニル)-インドール。 3-[(フェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-6-トリフルオ
ロメチルインドール（390 mg, 1.04 mmol）、ジ第三ブ
チルジカーボネート（249 mg, 1.14 mmol）、テトラヒ
ドロフラン（10 ml）、ジメチルアミノピリジン（33 m
g, 0.32 mmol）を混合し、一夜かき混ぜる。反応を酢酸
エチルで希釈し、1M HClと水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。フラッシュ・ク
ロマトグラフィ（15％酢酸エチル／ヘキサン）で精製す
ると、表題化合物をコハク色の油（320 mg, 66％）とし
て生ずる。
【００９９】経路Ｉ、段階ｅ： 3-[(フェナシル)メチ
ルアミノ]-2-カルベトキシ-6-トリフルオロメチル-1-
(第三ブチロキシカルボニル)-インドール。 水素化ナトリウム（60％分散液30 mg, 0.739 mmol）を
無水テトラヒドロフラン（10 ml）に懸濁し、窒素雰囲
気下に0℃に冷却する。テトラヒドロフラン（20ml）中
の3-[(フェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-6-トリフル
オロメチル-1-(第三ブチロキシカルボニル)インドール
（320 mg, 0.672 mmol）を懸濁液に滴加する。室温で20
分かき混ぜる。ヨウ化メチル（0.050 ml, 0.81 mmol）
を加える。３時間後、1M HClで停止させ、酢酸エチルで
抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウムでゆすぎ、乾燥
し、真空中で濃縮する。残留物をフラッシュ・クロマト
グラフィ（20％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、
3-[(フェナシル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-6-トリ
フルオロメチル-1-(第三ブチロキシカルボニル)-インド
ールを無色の油（200 mg, 60.6％）として生ずる。
ルアミノ]-2-カルベトキシ-6-トリフルオロメチル-1-
(第三ブチロキシカルボニル)-インドール。 水素化ナトリウム（60％分散液30 mg, 0.739 mmol）を
無水テトラヒドロフラン（10 ml）に懸濁し、窒素雰囲
気下に0℃に冷却する。テトラヒドロフラン（20ml）中
の3-[(フェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-6-トリフル
オロメチル-1-(第三ブチロキシカルボニル)インドール
（320 mg, 0.672 mmol）を懸濁液に滴加する。室温で20
分かき混ぜる。ヨウ化メチル（0.050 ml, 0.81 mmol）
を加える。３時間後、1M HClで停止させ、酢酸エチルで
抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウムでゆすぎ、乾燥
し、真空中で濃縮する。残留物をフラッシュ・クロマト
グラフィ（20％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、
3-[(フェナシル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-6-トリ
フルオロメチル-1-(第三ブチロキシカルボニル)-インド
ールを無色の油（200 mg, 60.6％）として生ずる。
【０１００】経路Ｉ、段階ｆ： 3-[(フェナシル)メチ
ルアミノ]-2-カルベトキシ-6-トリフルオロメチルイン
ドール。 上からの3-[(フェナシル)メチルアミノ]-2-カルベトキ
シ-6-トリフルオロメチル-1-(第三ブチロキシカルボニ
ル)-インドール（200 mg, 0.407 mmol）を塩化メチレン
に溶解する。トリフルオロ酢酸を加え、室温で一夜かき
混ぜる。反応を真空中で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、
飽和重炭酸ナトリウムでゆすぎ、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、3-[(フェナシル)
メチルアミノ]-2-カルベトキシ-6-トリフルオロメチル
インドールをフォーム（154 mg, 97％）として生ずる。
ルアミノ]-2-カルベトキシ-6-トリフルオロメチルイン
ドール。 上からの3-[(フェナシル)メチルアミノ]-2-カルベトキ
シ-6-トリフルオロメチル-1-(第三ブチロキシカルボニ
ル)-インドール（200 mg, 0.407 mmol）を塩化メチレン
に溶解する。トリフルオロ酢酸を加え、室温で一夜かき
混ぜる。反応を真空中で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、
飽和重炭酸ナトリウムでゆすぎ、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、3-[(フェナシル)
メチルアミノ]-2-カルベトキシ-6-トリフルオロメチル
インドールをフォーム（154 mg, 97％）として生ずる。
【０１０１】3-[(フェナシル)メチルアミノ]-2-カルベ
トキシ-6-トリフルオロメチルインドール（154 mg, 0.3
95 mmol）をテトラヒドロフランと水に溶解する。水酸
化リチウム（50 mg, 1.18 mmol）を加える。反応物を室
温で６時間かき混ぜる。反応を1N HClで酸性化し、酢酸
エチルで抽出し、層を分離する。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。酢酸エチル
／ヘキサンから再結晶させると、表題化合物をおふほわ
いと色の固体（95 mg, 66％）として生ずる。mp258-261
℃。 分析： C18H13F3N2O3H2Oの計算値： C, 56.84; H, 3.9
8; N, 7.37; 測定値：C, 56.55; H, 3.74; N, 7.04.
トキシ-6-トリフルオロメチルインドール（154 mg, 0.3
95 mmol）をテトラヒドロフランと水に溶解する。水酸
化リチウム（50 mg, 1.18 mmol）を加える。反応物を室
温で６時間かき混ぜる。反応を1N HClで酸性化し、酢酸
エチルで抽出し、層を分離する。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。酢酸エチル
／ヘキサンから再結晶させると、表題化合物をおふほわ
いと色の固体（95 mg, 66％）として生ずる。mp258-261
℃。 分析： C18H13F3N2O3H2Oの計算値： C, 56.84; H, 3.9
8; N, 7.37; 測定値：C, 56.55; H, 3.74; N, 7.04.
【０１０２】実施例４ｎ： 3-[(フェナシル)メチルア
ミノ]-2-カルボキシ-6-ニトロインドールの調製
ミノ]-2-カルボキシ-6-ニトロインドールの調製
【化４７】 段階１． 出発材料2-アミノ-4-ニトロベンゾニトリル
の調製。 4-ニトロ-2-アミノ安息香酸（500 mg, 2.75 mmol）をテ
トラヒドロフラン（10ml）に溶解する。トリフェニルホ
スフィン（730 mg, 2.75 mmol）とN-ヒドロキシサクシ
ンイミド（316 mg, 2.75 mmol）を加える。ジエチルア
ゾジカルボキシレート（0.433 ml, 2.75 mmol）を加
え、室温で窒素下に10分かき混ぜる。テトラヒドロフラ
ン（5 ml）中のt-ブチルアミン（1.1 ml, 5.5 mmol）を
直接に反応に加えると、仕上げ操作後、4-ニトロ-2-ア
ミノ-第三ブチルベンズアミドを生ずる。
の調製。 4-ニトロ-2-アミノ安息香酸（500 mg, 2.75 mmol）をテ
トラヒドロフラン（10ml）に溶解する。トリフェニルホ
スフィン（730 mg, 2.75 mmol）とN-ヒドロキシサクシ
ンイミド（316 mg, 2.75 mmol）を加える。ジエチルア
ゾジカルボキシレート（0.433 ml, 2.75 mmol）を加
え、室温で窒素下に10分かき混ぜる。テトラヒドロフラ
ン（5 ml）中のt-ブチルアミン（1.1 ml, 5.5 mmol）を
直接に反応に加えると、仕上げ操作後、4-ニトロ-2-ア
ミノ-第三ブチルベンズアミドを生ずる。
【０１０３】段階２． 上の生成物（300 mg, 1.31 mmo
l）を塩化メチレンに溶解し、無水トリフルオロ酢酸（3
ml, 6.5 mmol）を加える。反応を室温で一夜かき混ぜ
る。反応物を飽和重炭酸ナトリウムと水でゆすぎ、真空
中で濃縮する。フラッシュ・クロマトグラフィ（25％酢
酸エチル／ヘキサン）で精製すると、2-トリフルオロメ
チルアセトアミド-4-ニトロベンゾニトリル（250 mg, 7
3％）を生ずる。
l）を塩化メチレンに溶解し、無水トリフルオロ酢酸（3
ml, 6.5 mmol）を加える。反応を室温で一夜かき混ぜ
る。反応物を飽和重炭酸ナトリウムと水でゆすぎ、真空
中で濃縮する。フラッシュ・クロマトグラフィ（25％酢
酸エチル／ヘキサン）で精製すると、2-トリフルオロメ
チルアセトアミド-4-ニトロベンゾニトリル（250 mg, 7
3％）を生ずる。
【０１０４】経路Ｉ、段階ａ： 2-(カルベトキシ)メチ
ルアミノ-4-ニトロベンゾニトリル。2-トリフルオロメ
チルアセトアミド-4-ニトロベンゾニトリル（250 mg,
0.96mmol）をジメチルホルムアミド（0.5 ml）に溶解す
る。ブロモ酢酸エチル（0.222 ml, 2 mmol）と炭酸カリ
ウム（260 mg, 2 mmol）を加え、80℃に２時間暖める。
反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水でゆすぎ、乾
燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物をフラッシュ
・クロマトグラフィ（25％酢酸エチル／ヘキサン）で精
製すると、トリフルオロアセテート誘導体（170 mg）を
生ずる。
ルアミノ-4-ニトロベンゾニトリル。2-トリフルオロメ
チルアセトアミド-4-ニトロベンゾニトリル（250 mg,
0.96mmol）をジメチルホルムアミド（0.5 ml）に溶解す
る。ブロモ酢酸エチル（0.222 ml, 2 mmol）と炭酸カリ
ウム（260 mg, 2 mmol）を加え、80℃に２時間暖める。
反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水でゆすぎ、乾
燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物をフラッシュ
・クロマトグラフィ（25％酢酸エチル／ヘキサン）で精
製すると、トリフルオロアセテート誘導体（170 mg）を
生ずる。
【０１０５】上の生成物（0.8 mmol）をエタノール／水
に溶解し、炭酸カリウム（0.8 mmol）で処理する。水で
希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和塩化ナト
リウムと水でゆすぎ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、真空中で濃縮すると、黄色の固体を生ずる。熱い酢
酸エチル／ヘキサンから再結晶させると、2-(カルベト
キシ)メチルアミノ-4-ニトロベンゾニトリルを生ずる。
に溶解し、炭酸カリウム（0.8 mmol）で処理する。水で
希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和塩化ナト
リウムと水でゆすぎ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、真空中で濃縮すると、黄色の固体を生ずる。熱い酢
酸エチル／ヘキサンから再結晶させると、2-(カルベト
キシ)メチルアミノ-4-ニトロベンゾニトリルを生ずる。
【０１０６】経路Ｉ、段階ｂ： 3-アミノ-2-カルベト
キシ-6-ニトロインドール。 上のカルベトキシ誘導体（0.7 mmol）をテトラヒドロフ
ランに溶解し、かき混ぜながら窒素雰囲気下に0℃で、
カリウム第三ブトキシド溶液（1Mテトラヒドロフラン溶
液0.7 ml）に滴加する。反応物を室温に暖める。３時間
後、酢酸エチルで希釈し、水と飽和塩化ナトリウムでゆ
すぎ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃
縮する。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィで精製
すると、3-アミノ-2-カルベトキシ-6-ニトロインドール
を生ずる。
キシ-6-ニトロインドール。 上のカルベトキシ誘導体（0.7 mmol）をテトラヒドロフ
ランに溶解し、かき混ぜながら窒素雰囲気下に0℃で、
カリウム第三ブトキシド溶液（1Mテトラヒドロフラン溶
液0.7 ml）に滴加する。反応物を室温に暖める。３時間
後、酢酸エチルで希釈し、水と飽和塩化ナトリウムでゆ
すぎ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃
縮する。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィで精製
すると、3-アミノ-2-カルベトキシ-6-ニトロインドール
を生ずる。
【０１０７】経路Ｉ、段階ｃ： 3-[(フェナシル)アミ
ノ]-2-カルベトキシ-6-ニトロインドール。 3-アミノ-2-カルベトキシ-6-ニトロインドール（0.6 mm
ol）をテトラヒドロフラン中に懸濁し、トリエチルアミ
ン（0.62 mmol）を加える。塩化ベンゾイル（0.62 mmo
l）を加え、室温で30分かき混ぜる。反応物を酢酸エチ
ルで希釈し、1M HClと水でゆすぎ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。熱い酢酸エチル／
ヘキサンから再結晶させると、3-[(フェナシル)アミノ]
-2-カルベトキシ-6-ニトロインドールを生ずる。
ノ]-2-カルベトキシ-6-ニトロインドール。 3-アミノ-2-カルベトキシ-6-ニトロインドール（0.6 mm
ol）をテトラヒドロフラン中に懸濁し、トリエチルアミ
ン（0.62 mmol）を加える。塩化ベンゾイル（0.62 mmo
l）を加え、室温で30分かき混ぜる。反応物を酢酸エチ
ルで希釈し、1M HClと水でゆすぎ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。熱い酢酸エチル／
ヘキサンから再結晶させると、3-[(フェナシル)アミノ]
-2-カルベトキシ-6-ニトロインドールを生ずる。
【０１０８】経路Ｉ、段階ｄ2： 3-[(フェナシル)アミ
ノ]-2-カルベトキシ-6-ニトロ-1-(第三ブチロキシカル
ボニル)-インドール。 3-[(フェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-6-ニトロイン
ドール（0.5 mmol）、ジ第三ブチルジカーボネート（0.
52 mmol）、テトラヒドロフラン、ジメチルアミノピリ
ジンを混合し、一夜かき混ぜる。反応を酢酸エチルで希
釈し、1M HClと水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、真空中で濃縮すると、3-[(フェナシル)アミノ]
-2-カルベトキシ-6-ニトロ-1-(第三ブチロキシカルボニ
ル)-インドールを生ずる。
ノ]-2-カルベトキシ-6-ニトロ-1-(第三ブチロキシカル
ボニル)-インドール。 3-[(フェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-6-ニトロイン
ドール（0.5 mmol）、ジ第三ブチルジカーボネート（0.
52 mmol）、テトラヒドロフラン、ジメチルアミノピリ
ジンを混合し、一夜かき混ぜる。反応を酢酸エチルで希
釈し、1M HClと水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、真空中で濃縮すると、3-[(フェナシル)アミノ]
-2-カルベトキシ-6-ニトロ-1-(第三ブチロキシカルボニ
ル)-インドールを生ずる。
【０１０９】経路Ｉ、段階ｅ： 3-[(フェナシル)メチ
ルアミノ]-2-カルベトキシ-6-ニトロ-1-(第三ブチロキ
シカルボニル)-インドール。 水素化ナトリウム（0.4 mmol）を無水テトラヒドロフラ
ンに懸濁し、窒素雰囲気下に0℃に冷却する。テトラヒ
ドロフラン中の3-[(フェナシル)アミノ]-2-カルベトキ
シ-6-ニトロ-1-(第三ブチロキシカルボニル)インドール
（0.4 mmol）を懸濁液に滴加する。室温で20分かき混ぜ
る。ヨウ化メチル（0.4 mmol）を加える。３時間後、1M
HClで停止させ、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩
化ナトリウムでゆすぎ、乾燥し、真空中で濃縮すると、
3-[(フェナシル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-6-ニト
ロ-1-(第三ブチロキシカルボニル)-インドールを生ず
る。
ルアミノ]-2-カルベトキシ-6-ニトロ-1-(第三ブチロキ
シカルボニル)-インドール。 水素化ナトリウム（0.4 mmol）を無水テトラヒドロフラ
ンに懸濁し、窒素雰囲気下に0℃に冷却する。テトラヒ
ドロフラン中の3-[(フェナシル)アミノ]-2-カルベトキ
シ-6-ニトロ-1-(第三ブチロキシカルボニル)インドール
（0.4 mmol）を懸濁液に滴加する。室温で20分かき混ぜ
る。ヨウ化メチル（0.4 mmol）を加える。３時間後、1M
HClで停止させ、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩
化ナトリウムでゆすぎ、乾燥し、真空中で濃縮すると、
3-[(フェナシル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-6-ニト
ロ-1-(第三ブチロキシカルボニル)-インドールを生ず
る。
【０１１０】経路Ｉ、段階ｆ： 3-[(フェナシル)メチ
ルアミノ]-2-カルベトキシ-6-ニトロインドール。 上からの3-[(フェナシル)メチルアミノ]-2-カルベトキ
シ-6-ニトロ-1-(第三ブチロキシカルボニル)-インドー
ルを塩化メチレンに溶解する。過剰なトリフルオロ酢酸
を加え、室温で一夜かき混ぜる。反応を真空中で濃縮
し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムでゆす
ぎ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮
すると、3-[(フェナシル)メチルアミノ]-2-カルベトキ
シ-6-ニトロインドールを生ずる。
ルアミノ]-2-カルベトキシ-6-ニトロインドール。 上からの3-[(フェナシル)メチルアミノ]-2-カルベトキ
シ-6-ニトロ-1-(第三ブチロキシカルボニル)-インドー
ルを塩化メチレンに溶解する。過剰なトリフルオロ酢酸
を加え、室温で一夜かき混ぜる。反応を真空中で濃縮
し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムでゆす
ぎ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮
すると、3-[(フェナシル)メチルアミノ]-2-カルベトキ
シ-6-ニトロインドールを生ずる。
【０１１１】3-[(フェナシル)メチルアミノ]-2-カルベ
トキシ-6-ニトロインドール（0.3 mmol）をテトラヒド
ロフランと水に溶解する。水酸化リチウム（0.9 mmol）
を加える。反応物を室温で６時間かき混ぜる。反応を1N
HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、層を分離する。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で
濃縮すると、表題化合物を生ずる。
トキシ-6-ニトロインドール（0.3 mmol）をテトラヒド
ロフランと水に溶解する。水酸化リチウム（0.9 mmol）
を加える。反応物を室温で６時間かき混ぜる。反応を1N
HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、層を分離する。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で
濃縮すると、表題化合物を生ずる。
【０１１２】実施例５ 3-[(フェナシル)アミノ]-2-[(2
-ジメチルアミノ)カルベトキシ]-6-クロロインドールの
調製
-ジメチルアミノ)カルベトキシ]-6-クロロインドールの
調製
【化４８】 3-[(フェナシル)アミノ]-2-カルブメトキシ-6-クロロイ
ンドール（1.0 g, 3.04 mmol）を2-ジメチルアミノエタ
ノール（5 ml）、炭酸カリウム（3.04 mmol）及びトル
エン（25 ml）と混合し、70℃で24時間暖める。冷却
し、シリカゲル・カラムに適用し、5％メタノール／ク
ロロホルムで溶離する。溶媒を150 mlまで蒸発させ、熱
いヘキサン（200 ml）を加える。冷却し濾過すると、表
題化合物を白色粉末（700 mg, 64％）として生ずる。
ンドール（1.0 g, 3.04 mmol）を2-ジメチルアミノエタ
ノール（5 ml）、炭酸カリウム（3.04 mmol）及びトル
エン（25 ml）と混合し、70℃で24時間暖める。冷却
し、シリカゲル・カラムに適用し、5％メタノール／ク
ロロホルムで溶離する。溶媒を150 mlまで蒸発させ、熱
いヘキサン（200 ml）を加える。冷却し濾過すると、表
題化合物を白色粉末（700 mg, 64％）として生ずる。
【０１１３】実施例６ 3-[(メチルオキサリレート)ア
ミノ]-2-カルブメトキシ-インドールの調製
ミノ]-2-カルブメトキシ-インドールの調製
【化４９】 段階ａ： 2-[(カルブメトキシ)メチルアミノ]-2-ベン
ゾニトリル。 2-アミノベンゾニトリル（10 g, 85 mmol）をメタノー
ル（20 ml）に溶解する。炭酸水素ナトリウム（7.6 g,
90 mmol）とブロモ酢酸エチル（8.5 ml, 90 mmol）を加
え、還流下に一夜加熱する。冷却して、濾過する。溶媒
を真空中で蒸発させ、フラッシュ・クロマトグラフィ
（25％酢酸エチル／ヘキサン）で精製する。再結晶（酢
酸エチル／ヘキサン）させると、表題化合物を白色結晶
として生ずる。第一収穫物（6 g, 37％）及び第二収穫
物（3 g, 18％）。mp 86-88℃。
ゾニトリル。 2-アミノベンゾニトリル（10 g, 85 mmol）をメタノー
ル（20 ml）に溶解する。炭酸水素ナトリウム（7.6 g,
90 mmol）とブロモ酢酸エチル（8.5 ml, 90 mmol）を加
え、還流下に一夜加熱する。冷却して、濾過する。溶媒
を真空中で蒸発させ、フラッシュ・クロマトグラフィ
（25％酢酸エチル／ヘキサン）で精製する。再結晶（酢
酸エチル／ヘキサン）させると、表題化合物を白色結晶
として生ずる。第一収穫物（6 g, 37％）及び第二収穫
物（3 g, 18％）。mp 86-88℃。
【０１１４】段階ｂ： 3-アミノ-2-カルブメトキシ-イ
ンドール。 カリウム第三ブトキシド（31.5 mmol）を無水テトラヒ
ドロフラン（31.5 ml）に溶解し、5℃に冷却する。無水
テトラヒドロフラン中の2-(カルブメトキシ)メチルアミ
ノベンゾニトリル（6 g, 31.5 mmol）の溶液を加える。
室温に暖め、３時間かき混ぜる。水／酢酸エチル中に注
ぎ、有機相を分離し、乾燥（MgSO4）する。溶媒を真空
中で蒸発させ、フラッシュ・クロマトグラフィ（25％酢
酸エチル／ヘキサン）で精製し、再結晶（25％酢酸エチ
ル／ヘキサン、次に針晶ができるまでヘキサン添加）さ
せると、表題化合物を生ずる。第一収穫物（2.3 g, 38
％）及び第二収穫物（0.5 g, 8.3％）。mp 128-135℃
（分解）。
ンドール。 カリウム第三ブトキシド（31.5 mmol）を無水テトラヒ
ドロフラン（31.5 ml）に溶解し、5℃に冷却する。無水
テトラヒドロフラン中の2-(カルブメトキシ)メチルアミ
ノベンゾニトリル（6 g, 31.5 mmol）の溶液を加える。
室温に暖め、３時間かき混ぜる。水／酢酸エチル中に注
ぎ、有機相を分離し、乾燥（MgSO4）する。溶媒を真空
中で蒸発させ、フラッシュ・クロマトグラフィ（25％酢
酸エチル／ヘキサン）で精製し、再結晶（25％酢酸エチ
ル／ヘキサン、次に針晶ができるまでヘキサン添加）さ
せると、表題化合物を生ずる。第一収穫物（2.3 g, 38
％）及び第二収穫物（0.5 g, 8.3％）。mp 128-135℃
（分解）。
【０１１５】段階ｃ： 3-[(メチルオキサリレート)ア
ミノ]-2-カルブメトキシ-インドール。 3-アミノ-2-カルブメトキシ-インドール（250 mg, 1.31
mmol）を塩化メチレン（3 ml）に溶解する。トリエチ
ルアミン（182μl, 1.31 mmol）を加え、続いてメチル
クロロオキサレート（120μl, 1.31 mmol）を徐々に加
える。室温で短時間かきまぜる。水と酢酸エチルで希釈
し、有機相を分離し、乾燥（MgSO4）する。溶媒を真空
中で蒸発させ、残留物を熱い酢酸エチル（40 ml）中に
溶解する。容量を20 mlに減らし、熱いヘキサン（20 m
l）を加える。冷却し、表題化合物を明るい黄色の針晶
として集める。第一収穫物（290 mg, 84％）及び第二収
穫物（39 mg, 11％）。mp 217-19℃。
ミノ]-2-カルブメトキシ-インドール。 3-アミノ-2-カルブメトキシ-インドール（250 mg, 1.31
mmol）を塩化メチレン（3 ml）に溶解する。トリエチ
ルアミン（182μl, 1.31 mmol）を加え、続いてメチル
クロロオキサレート（120μl, 1.31 mmol）を徐々に加
える。室温で短時間かきまぜる。水と酢酸エチルで希釈
し、有機相を分離し、乾燥（MgSO4）する。溶媒を真空
中で蒸発させ、残留物を熱い酢酸エチル（40 ml）中に
溶解する。容量を20 mlに減らし、熱いヘキサン（20 m
l）を加える。冷却し、表題化合物を明るい黄色の針晶
として集める。第一収穫物（290 mg, 84％）及び第二収
穫物（39 mg, 11％）。mp 217-19℃。
【０１１６】実施例７ 3-[(オキサリル)アミノ]-2-カ
ルボキシ-インドールの調製
ルボキシ-インドールの調製
【化５０】 3-[(メチルオキサリレート)アミノ]-2-カルブメトキシ-
インドール（200 mg,0.72 mmol）をメタノール（10 m
l）に溶解する。水酸化ナトリウム（1N水溶液3.62 ml,
3.62 mmol）を加え、40℃に１時間暖める。水（50 ml）
で希釈し、酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を
分離し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させる
と、表題化合物を黄色粉末（84％）として生ずる。mp 2
00-04℃。
インドール（200 mg,0.72 mmol）をメタノール（10 m
l）に溶解する。水酸化ナトリウム（1N水溶液3.62 ml,
3.62 mmol）を加え、40℃に１時間暖める。水（50 ml）
で希釈し、酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を
分離し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させる
と、表題化合物を黄色粉末（84％）として生ずる。mp 2
00-04℃。
【０１１７】式Ｉ化合物類の適当な出発材料をつくるた
めの代わりの合成手順は、経路Ｖに記述されている。経
路Ｖで、他に指示がなければ、すべての置換基はすでに
定義されたとおりである。 反応経路Ｖ
めの代わりの合成手順は、経路Ｖに記述されている。経
路Ｖで、他に指示がなければ、すべての置換基はすでに
定義されたとおりである。 反応経路Ｖ
【化５１】
【０１１８】段階ａで、構造(28)の適当な2-カルバルコ
キシ-インドールを硝酸化すると、構造(29)の2-カルバ
ルコキシ-3-ニトロ-インドールを生ずる。
キシ-インドールを硝酸化すると、構造(29)の2-カルバ
ルコキシ-3-ニトロ-インドールを生ずる。
【０１１９】段階ａの硝酸化反応は、この技術で知られ
た技法を用いて実施できる。典型的には、構造(14)で記
述される2-カルバルコキシ-インドールを大過剰の発煙
硝酸と接触させる。典型的には、酢酸のような酸性媒体
中で反応体を接触させる。典型的には、0℃ないし室温
の温度範囲で10分ないし４日間にわたって、反応体をか
きまぜる。構造(29)の2-カルバルコキシ-3-ニトロ-イン
ドールは、水での沈殿に続いて濾過によって反応から回
収できる。
た技法を用いて実施できる。典型的には、構造(14)で記
述される2-カルバルコキシ-インドールを大過剰の発煙
硝酸と接触させる。典型的には、酢酸のような酸性媒体
中で反応体を接触させる。典型的には、0℃ないし室温
の温度範囲で10分ないし４日間にわたって、反応体をか
きまぜる。構造(29)の2-カルバルコキシ-3-ニトロ-イン
ドールは、水での沈殿に続いて濾過によって反応から回
収できる。
【０１２０】段階ｂで、構造（29)の適当な2-カルバル
コキシ-3-ニトロ-インドールのニトロ官能基を対応する
アミノ官能基に還元すると、構造(4)の3-アミノ-2-カル
バルコキシ-インドールを生ずる。
コキシ-3-ニトロ-インドールのニトロ官能基を対応する
アミノ官能基に還元すると、構造(4)の3-アミノ-2-カル
バルコキシ-インドールを生ずる。
【０１２１】段階ｂの還元反応も、この技術で知られた
技法を用いて実施できる。典型的には、構造(29)の2-カ
ルバルコキシ-3-ニトロ-インドールを5当量の塩化第二
錫二水塩と接触させる。典型的には、エタノールのよう
な有機溶媒中で反応体を接触させる。典型的には、ほぼ
室温から還流温度までの範囲で1-24時間に反応体を一緒
にかきまぜる。構造(4)の3-アミノ-2-カルバルコキシ-
インドールは、フラッシュ・クロマトグラフィのような
技法によって反応から回収される。
技法を用いて実施できる。典型的には、構造(29)の2-カ
ルバルコキシ-3-ニトロ-インドールを5当量の塩化第二
錫二水塩と接触させる。典型的には、エタノールのよう
な有機溶媒中で反応体を接触させる。典型的には、ほぼ
室温から還流温度までの範囲で1-24時間に反応体を一緒
にかきまぜる。構造(4)の3-アミノ-2-カルバルコキシ-
インドールは、フラッシュ・クロマトグラフィのような
技法によって反応から回収される。
【０１２２】式Ｉ化合物類は、経路Ｉ、段階ｃ-ｇです
でに述べたとおりに、構造(4)の適当な3-アミノ-2-カル
バルコキシ-インドールから調製できる。側鎖官能基
も、経路Ｉですでに述べたとおりに操作できる。
でに述べたとおりに、構造(4)の適当な3-アミノ-2-カル
バルコキシ-インドールから調製できる。側鎖官能基
も、経路Ｉですでに述べたとおりに操作できる。
【０１２３】経路Ｖに概略的に述べた一般的合成手順に
使用される出発材料は、当業者に容易に入手でき、かつ
経路Ｉですでに記述されている。
使用される出発材料は、当業者に容易に入手でき、かつ
経路Ｉですでに記述されている。
【０１２４】以下の実施例は、経路Ｖに記述された典型
的な合成を提示している。これらの実施例は例示的なも
のとしてのみ理解されるべきで、いかなる形でも本発明
の範囲を限定する意図のものではない。
的な合成を提示している。これらの実施例は例示的なも
のとしてのみ理解されるべきで、いかなる形でも本発明
の範囲を限定する意図のものではない。
【０１２５】実施例８ 3-[(フェナシル)アミノ]-2-カ
ルベトキシ-4,6-ジクロロインドールの調製
ルベトキシ-4,6-ジクロロインドールの調製
【化５２】 段階ａ： 3-ニトロ-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロイン
ドール。 3,5-ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（300 g）を無
水エタノール（2 L）に溶解する。ピルビン酸エチル（1
53.6 ml）と濃硫酸（25 ml）を加える。室温で窒素雰囲
気下に３時間かき混ぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、残
留物を酢酸エチル／水中に取り上げ、飽和炭酸水素ナト
リウムで処理する。水相を分離し、酢酸エチルで抽出す
る。有機相を一緒にし、乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空
中で蒸発させると、ピルビン酸エチルの3,5-ジクロロフ
ェニルヒドラゾンを固体（371.6g, 96％）として生ず
る。Ｅ及びＺ異性体類が得られる。1 H NMR(CDCl3, 90 MHz)異性体Ａ、δ11.9(b, 1H), 7.0
(d, 2H), 6.8(d, 1H),4.2(q, 2H), 2.1(s, 3H), 1.3(t,
3H); 異性体Ｂ、δ7.9(b, 1H), 7.2-6.8(m, 3H), 4.3
(q, 2H), 2.1(s, 3H), 1.4(t, 3H).
ドール。 3,5-ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（300 g）を無
水エタノール（2 L）に溶解する。ピルビン酸エチル（1
53.6 ml）と濃硫酸（25 ml）を加える。室温で窒素雰囲
気下に３時間かき混ぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、残
留物を酢酸エチル／水中に取り上げ、飽和炭酸水素ナト
リウムで処理する。水相を分離し、酢酸エチルで抽出す
る。有機相を一緒にし、乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空
中で蒸発させると、ピルビン酸エチルの3,5-ジクロロフ
ェニルヒドラゾンを固体（371.6g, 96％）として生ず
る。Ｅ及びＺ異性体類が得られる。1 H NMR(CDCl3, 90 MHz)異性体Ａ、δ11.9(b, 1H), 7.0
(d, 2H), 6.8(d, 1H),4.2(q, 2H), 2.1(s, 3H), 1.3(t,
3H); 異性体Ｂ、δ7.9(b, 1H), 7.2-6.8(m, 3H), 4.3
(q, 2H), 2.1(s, 3H), 1.4(t, 3H).
【０１２６】ポリ燐酸（2 kg）をピルビン酸エチルの3,
5-ジクロロフェニルヒドラゾン（100 g）に加え、水蒸
気浴上で５時間加熱する。少量の氷を加え、氷上に注ぐ
と、ポリ燐酸が分解する。生ずる懸濁液を酢酸エチル
（3x1 L）で抽出し、乾燥（MgSO4）する。溶媒を真空中
で蒸発させると、薄茶色の固体を生ずる。固体をエチル
エーテル（1 L）と一緒に１時間かきまぜ、2-カルボキ
シエチル-4,6-ジクロロインドールを濾別する。濾液を
活性炭と一緒に加熱し、セライトに通して濾過し、溶媒
を真空中で蒸発させると、2-カルボキシエチル-4,6-ジ
クロロインドールの第二収穫物をを淡褐色固体（計89.4
g, 95％）として生ずる。 IR(KBr) 3406, 3314, 1698, 1568, 1324, 1244, 1214,
840, 及び770 cm-1。1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz)δ12.4
(b, 1H), 7.5(s, 1H), 7.3(s, 1H), 7.1(s,1H), 4.4(q,
2H, J=7Hz), 1.4(t, 3H, J=7Hz); 13C-NMR(DMSO-d6, 7
5 MHz)δ 160.6, 137.6, 129.2, 129.1, 126.9, 124.3,
120.0, 111.4, 105.3, 61.0, 14.2;MS(CI/CH4) m/z 25
8 (M + H)+;分析：C11H9Cl2NO2の計算値：C, 51.19; H,
3.51; N, 5.43; 測定値：C, 51.38; H, 3.42; N, 5.5
3.
5-ジクロロフェニルヒドラゾン（100 g）に加え、水蒸
気浴上で５時間加熱する。少量の氷を加え、氷上に注ぐ
と、ポリ燐酸が分解する。生ずる懸濁液を酢酸エチル
（3x1 L）で抽出し、乾燥（MgSO4）する。溶媒を真空中
で蒸発させると、薄茶色の固体を生ずる。固体をエチル
エーテル（1 L）と一緒に１時間かきまぜ、2-カルボキ
シエチル-4,6-ジクロロインドールを濾別する。濾液を
活性炭と一緒に加熱し、セライトに通して濾過し、溶媒
を真空中で蒸発させると、2-カルボキシエチル-4,6-ジ
クロロインドールの第二収穫物をを淡褐色固体（計89.4
g, 95％）として生ずる。 IR(KBr) 3406, 3314, 1698, 1568, 1324, 1244, 1214,
840, 及び770 cm-1。1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz)δ12.4
(b, 1H), 7.5(s, 1H), 7.3(s, 1H), 7.1(s,1H), 4.4(q,
2H, J=7Hz), 1.4(t, 3H, J=7Hz); 13C-NMR(DMSO-d6, 7
5 MHz)δ 160.6, 137.6, 129.2, 129.1, 126.9, 124.3,
120.0, 111.4, 105.3, 61.0, 14.2;MS(CI/CH4) m/z 25
8 (M + H)+;分析：C11H9Cl2NO2の計算値：C, 51.19; H,
3.51; N, 5.43; 測定値：C, 51.38; H, 3.42; N, 5.5
3.
【０１２７】2-カルボキシエチル-4,6-ジクロロインド
ール（50 g）と酢酸（1 L）を混合し、90％（発煙）硝
酸（250 ml）を滴加する。温度を29℃より低温に保つた
めに必要に応じて水浴を適用する。10分かきまぜてか
ら、固体全部を氷（6 L）中に注いで溶解する。固体を
濾別し、水洗する。固体を酢酸エチルに溶解し、炭酸水
素ナトリウム飽和溶液で処理し、有機相を分離する。乾
燥（MgSO4）し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させる
と、粗生成物を淡褐色固体として生ずる。固体を少量の
クロロホルム中でスラリー化し、濾過し、乾燥すると、
表題化合物（36.9 g,63％）を生ずる。
ール（50 g）と酢酸（1 L）を混合し、90％（発煙）硝
酸（250 ml）を滴加する。温度を29℃より低温に保つた
めに必要に応じて水浴を適用する。10分かきまぜてか
ら、固体全部を氷（6 L）中に注いで溶解する。固体を
濾別し、水洗する。固体を酢酸エチルに溶解し、炭酸水
素ナトリウム飽和溶液で処理し、有機相を分離する。乾
燥（MgSO4）し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させる
と、粗生成物を淡褐色固体として生ずる。固体を少量の
クロロホルム中でスラリー化し、濾過し、乾燥すると、
表題化合物（36.9 g,63％）を生ずる。
【０１２８】段階ｂ： 3-アミノ-2-カルベトキシ-4,6-
ジクロロインドール。 3-ニトロ-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドール（3
8.1 g）をエタノール（1 L）に溶解し、塩化第二錫二水
塩（163 g）を加える。65℃と75℃の間に4-5時間暖め
る。室温に冷却し、酢酸エチル（3 L）と水（2 L）との
混合物中に注ぐ。固体炭酸カリウムを加え、炭酸ガス発
生が止まるまで、時おりかきまぜる。セライトに通して
濾過し、濾液の有機相を分離する。乾燥（MgSO4）し、
溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物をオフイエロ
ー色の固体（33.5 g, 97.6％）として生ずる。
ジクロロインドール。 3-ニトロ-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドール（3
8.1 g）をエタノール（1 L）に溶解し、塩化第二錫二水
塩（163 g）を加える。65℃と75℃の間に4-5時間暖め
る。室温に冷却し、酢酸エチル（3 L）と水（2 L）との
混合物中に注ぐ。固体炭酸カリウムを加え、炭酸ガス発
生が止まるまで、時おりかきまぜる。セライトに通して
濾過し、濾液の有機相を分離する。乾燥（MgSO4）し、
溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物をオフイエロ
ー色の固体（33.5 g, 97.6％）として生ずる。
【０１２９】経路Ｉ、段階ｃ： 3-[(フェナシル)アミ
ノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドール。 3-アミノ-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドール（7.
8 g, 27.8 mmol）を塩化メチレン（500 ml）に溶解し、
トリエチルアミン（4.2 ml, 30 mmol）を加え、続いて
塩化ベンゾイル（3.5 ml, 30 mmol）を加える。室温で
一夜かきまぜる。酢酸エチル（300 ml）で希釈し、水洗
し、有機相を分離する。乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空
中で蒸発させると固体を生ずる。再結晶（酢酸エチル）
させると、表題化合物をオフホワイト色の針晶（7.75
g, 74％）として生ずる。
ノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドール。 3-アミノ-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドール（7.
8 g, 27.8 mmol）を塩化メチレン（500 ml）に溶解し、
トリエチルアミン（4.2 ml, 30 mmol）を加え、続いて
塩化ベンゾイル（3.5 ml, 30 mmol）を加える。室温で
一夜かきまぜる。酢酸エチル（300 ml）で希釈し、水洗
し、有機相を分離する。乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空
中で蒸発させると固体を生ずる。再結晶（酢酸エチル）
させると、表題化合物をオフホワイト色の針晶（7.75
g, 74％）として生ずる。
【０１３０】実施例９ 3-[(フェナシル)アミノ]-2-カ
ルボキシ-4,6-ジクロロインドールの調製
ルボキシ-4,6-ジクロロインドールの調製
【化５３】 3-[(フェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ
インドール（300 mg,0.79 mmol）、水酸化リチウム一水
塩（2.39 mmol）、テトラヒドロフラン（2 ml）及び水
（2 ml）を混合する。室温で一夜かきまぜる。水と酢酸
エチルで希釈する。水相を酸性化し、有機相を分離す
る。乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させ、残留
物を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）させると、表題化
合物（175mg, 64％）を生ずる。
インドール（300 mg,0.79 mmol）、水酸化リチウム一水
塩（2.39 mmol）、テトラヒドロフラン（2 ml）及び水
（2 ml）を混合する。室温で一夜かきまぜる。水と酢酸
エチルで希釈する。水相を酸性化し、有機相を分離す
る。乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させ、残留
物を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）させると、表題化
合物（175mg, 64％）を生ずる。
【０１３１】実施例１０ 3-[(フェナシル)メチルアミ
ノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドールの調製
ノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドールの調製
【化５４】 経路Ｉ、段階ｄ2 3-[(フェナシル)アミノ]-2-カルベト
キシ-4,6-ジクロロ-1-(第三ブチロキシカルボニル)-イ
ンドール。 3-[(フェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ
インドール（6 g, 16mmol）、ジ第三ブチルジカーボネ
ート（3.5 g, 16 mmol）、テトラヒドロフラン（90 m
l）、及びジメチルアミノピリジン（85 mg, 0.8 mmol）
を混合し、室温で１時間かき混ぜる。反応を酢酸エチル
で希釈し、水洗し、有機相を分離する。乾燥（MgSO4）
し、溶媒を真空中で濃縮する。残留物を再結晶（酢酸エ
チル／ヘキサン）させると、表題化合物を白色結晶（7.
0 g, 92％）として生ずる。mp 143-4℃。
キシ-4,6-ジクロロ-1-(第三ブチロキシカルボニル)-イ
ンドール。 3-[(フェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ
インドール（6 g, 16mmol）、ジ第三ブチルジカーボネ
ート（3.5 g, 16 mmol）、テトラヒドロフラン（90 m
l）、及びジメチルアミノピリジン（85 mg, 0.8 mmol）
を混合し、室温で１時間かき混ぜる。反応を酢酸エチル
で希釈し、水洗し、有機相を分離する。乾燥（MgSO4）
し、溶媒を真空中で濃縮する。残留物を再結晶（酢酸エ
チル／ヘキサン）させると、表題化合物を白色結晶（7.
0 g, 92％）として生ずる。mp 143-4℃。
【０１３２】経路Ｉ、段階ｅ： 3-[(フェナシル)メチ
ルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-(第三ブチ
ロキシカルボニル)-インドール。 水素化ナトリウム（60％分散液20 mg, 0.5 mmol）を無
水テトラヒドロフラン（1 ml）に懸濁し、窒素雰囲気下
に0℃に冷却する。テトラヒドロフラン（1 ml）中の3-
[(フェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1
-(第三ブチロキシカルボニル)インドール（220 mg, 0.4
6 mmol）の溶液を徐々に加える。0℃で0.5時間かき混ぜ
る。ヨウ化メチル（31μl, 0.5 mmol）を加え、0℃で２
時間かき混ぜる。水で停止させ、酢酸エチルで抽出し、
有機相を分離する。乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で
蒸発させる。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィ
（25％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、再結晶（ヘキ
サン）させると、表題化合物（2.9 g, 95％）を生ず
る。mp 130-1℃。
ルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-(第三ブチ
ロキシカルボニル)-インドール。 水素化ナトリウム（60％分散液20 mg, 0.5 mmol）を無
水テトラヒドロフラン（1 ml）に懸濁し、窒素雰囲気下
に0℃に冷却する。テトラヒドロフラン（1 ml）中の3-
[(フェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1
-(第三ブチロキシカルボニル)インドール（220 mg, 0.4
6 mmol）の溶液を徐々に加える。0℃で0.5時間かき混ぜ
る。ヨウ化メチル（31μl, 0.5 mmol）を加え、0℃で２
時間かき混ぜる。水で停止させ、酢酸エチルで抽出し、
有機相を分離する。乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で
蒸発させる。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィ
（25％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、再結晶（ヘキ
サン）させると、表題化合物（2.9 g, 95％）を生ず
る。mp 130-1℃。
【０１３３】経路Ｉ、段階ｆ： 3-[(フェナシル)メチ
ルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドール。 3-[(フェナシル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジ
クロロ-1-(第三ブチロキシカルボニル)インドール（2.8
g, 5.7 mmol）を塩化メチレン（5 ml）に溶解する。ト
リフルオロ酢酸（5 ml）を加え、１時間かき混ぜる。真
空中で乾固まで蒸発させ、残留物を再結晶（酢酸エチル
／ヘキサン）させると、表題化合物を白色針晶（1.8 g,
82％）として生ずる。mp 195-97℃。
ルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドール。 3-[(フェナシル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジ
クロロ-1-(第三ブチロキシカルボニル)インドール（2.8
g, 5.7 mmol）を塩化メチレン（5 ml）に溶解する。ト
リフルオロ酢酸（5 ml）を加え、１時間かき混ぜる。真
空中で乾固まで蒸発させ、残留物を再結晶（酢酸エチル
／ヘキサン）させると、表題化合物を白色針晶（1.8 g,
82％）として生ずる。mp 195-97℃。
【０１３４】実施例１１ 3-[(フェナシル)メチルアミ
ノ]-2-カルボキシ-4,6-ジクロロインドールの調製
ノ]-2-カルボキシ-4,6-ジクロロインドールの調製
【化５５】 3-[(フェナシル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジ
クロロインドール（800 mg, 2.04 mmol）をテトラヒド
ロフラン（5 ml）と水（5 ml）に溶解する。水酸化リチ
ウム一水塩（252 mg, 6 mmol）を加え、室温で一夜かき
まぜる。水浴中で数時間50℃に暖め、水（10 ml）と酢
酸エチル（25 ml）で希釈する。かき混ぜて、1N塩酸で
酸性化する。有機相を分離し、乾燥する。溶媒を真空中
で蒸発させ、再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）させる
と、表題化合物を白色粉末（630 mg,85％）として生ず
る。mp 275℃（分解）
クロロインドール（800 mg, 2.04 mmol）をテトラヒド
ロフラン（5 ml）と水（5 ml）に溶解する。水酸化リチ
ウム一水塩（252 mg, 6 mmol）を加え、室温で一夜かき
まぜる。水浴中で数時間50℃に暖め、水（10 ml）と酢
酸エチル（25 ml）で希釈する。かき混ぜて、1N塩酸で
酸性化する。有機相を分離し、乾燥する。溶媒を真空中
で蒸発させ、再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）させる
と、表題化合物を白色粉末（630 mg,85％）として生ず
る。mp 275℃（分解）
【０１３５】実施例１１a 3-[(フェナシル)メチルア
ミノ]-2-テトラゾール-4,6-ジクロロインドールの調製
ミノ]-2-テトラゾール-4,6-ジクロロインドールの調製
【化５６】 経路II、段階ａ： 3-[(フェナシル)メチルアミノ]-2-
カルボキシ-4,6-ジクロロインドール（4.25 mmol）をト
ルエン（5 ml）に懸濁し、塩化チオニル（5 ml）を加
え、1.5時間還流させる。反応を真空中で濃縮し、トル
エンから更に２回再濃縮する。高真空下に１時間置く。
酸塩化物をトルエン（5 ml）に溶解し、過剰なt-ブチル
アミンを加える。反応を室温でかき混ぜる。反応を酢酸
エチルで希釈し、1M HCl（3x100 ml）で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、第三
ブチルアミドを生ずる。
カルボキシ-4,6-ジクロロインドール（4.25 mmol）をト
ルエン（5 ml）に懸濁し、塩化チオニル（5 ml）を加
え、1.5時間還流させる。反応を真空中で濃縮し、トル
エンから更に２回再濃縮する。高真空下に１時間置く。
酸塩化物をトルエン（5 ml）に溶解し、過剰なt-ブチル
アミンを加える。反応を室温でかき混ぜる。反応を酢酸
エチルで希釈し、1M HCl（3x100 ml）で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、第三
ブチルアミドを生ずる。
【０１３６】経路II、段階ｂ： 上の第三ブチルアミド
誘導体（3.26 mmol）を塩化メチレンに溶解し、無水ト
リフルオロ酢酸（32.7 mmol）を加える。反応物を窒素
雰囲気下に室温で６時間かきまぜる。反応を飽和重炭酸
ナトリウムと水でゆすぎ、真空中で濃縮すると、2-シア
ノインドリル誘導体を生ずる。
誘導体（3.26 mmol）を塩化メチレンに溶解し、無水ト
リフルオロ酢酸（32.7 mmol）を加える。反応物を窒素
雰囲気下に室温で６時間かきまぜる。反応を飽和重炭酸
ナトリウムと水でゆすぎ、真空中で濃縮すると、2-シア
ノインドリル誘導体を生ずる。
【０１３７】経路III、段階ｃ： 上の2-シアノインド
リル誘導体（3 mmol）をN-メチルピロリジノン（5 ml）
に溶解し、塩化トリブチル錫（3.24 mmol）とナトリウ
ムアジド（3 mmol）で処理し、70℃に３日間加熱する。
追加量のN-メチルピロリジノン（5 ml）で反応物を希釈
し、放冷する。1N HCl（5 ml）を加え、酢酸エチルで抽
出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真
空中で濃縮すると、表題化合物を生ずる。
リル誘導体（3 mmol）をN-メチルピロリジノン（5 ml）
に溶解し、塩化トリブチル錫（3.24 mmol）とナトリウ
ムアジド（3 mmol）で処理し、70℃に３日間加熱する。
追加量のN-メチルピロリジノン（5 ml）で反応物を希釈
し、放冷する。1N HCl（5 ml）を加え、酢酸エチルで抽
出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真
空中で濃縮すると、表題化合物を生ずる。
【０１３８】実施例１１b： 3-[(テトラゾールアシル)
アミノ]-2-カルボキシ-4,6-ジクロロインドールの調製
アミノ]-2-カルボキシ-4,6-ジクロロインドールの調製
【化５７】 経路III、段階ａ： 3-アミノ-2-カルブ-第三ブトキシ-
4,6-ジクロロインドール（5 mmol）、トリエチルアミン
（5.5 mmol）及び塩化メチレン（100 ml）を一緒にす
る。塩化メチルオキサリル（5.5 mmol）を加え、室温で
４時間かき混ぜる。反応物を飽和重炭酸ナトリウム中に
注ぎ、層を分離する。有機相を飽和塩化ナトリウムで洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮
すると、3-アミドインドリル誘導体を生ずる。
4,6-ジクロロインドール（5 mmol）、トリエチルアミン
（5.5 mmol）及び塩化メチレン（100 ml）を一緒にす
る。塩化メチルオキサリル（5.5 mmol）を加え、室温で
４時間かき混ぜる。反応物を飽和重炭酸ナトリウム中に
注ぎ、層を分離する。有機相を飽和塩化ナトリウムで洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮
すると、3-アミドインドリル誘導体を生ずる。
【０１３９】経路III、段階ｄ： 上のアミノインドリ
ル誘導体（3.2 mmol）をテトラヒドロフランと水（1:
1）に溶解し、水酸化リチウム（3.2 mmol）で処理す
る。反応を６時間かきまぜ、pH 5に注意ぶかく酸性化
し、直ちに酢酸エチルで水相を抽出する。有機相を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、
モノ酸を生ずる。
ル誘導体（3.2 mmol）をテトラヒドロフランと水（1:
1）に溶解し、水酸化リチウム（3.2 mmol）で処理す
る。反応を６時間かきまぜ、pH 5に注意ぶかく酸性化
し、直ちに酢酸エチルで水相を抽出する。有機相を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、
モノ酸を生ずる。
【０１４０】経路III、段階ｅ： 上のモノ酸（3 mmo
l）をテトラヒドロフランに溶解し、室温でトリフェニ
ルホスフィン（3 mmol）、ジエチルアゾジカルボキシレ
ート（3 mmol）、続いてN-ヒドロキシサクシンイミドで
処理する。１時間かきまぜ、反応物を第三ブチルアミン
（3 mmol）で処理する。室温で更に２時間かき混ぜ、水
で希釈する。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、
第三ブチルアミド誘導体を生ずる。
l）をテトラヒドロフランに溶解し、室温でトリフェニ
ルホスフィン（3 mmol）、ジエチルアゾジカルボキシレ
ート（3 mmol）、続いてN-ヒドロキシサクシンイミドで
処理する。１時間かきまぜ、反応物を第三ブチルアミン
（3 mmol）で処理する。室温で更に２時間かき混ぜ、水
で希釈する。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、
第三ブチルアミド誘導体を生ずる。
【０１４１】経路III、段階ｆ： 上の第三ブチルアミ
ド誘導体（3 mmol）を塩化メチレンに溶解し、無水トリ
フルオロ酢酸（30 mmol）を加える。反応を室温で窒素
雰囲気下に６時間かきまぜる。反応物を飽和重炭酸ナト
リウムと水でゆすぎ、真空中で濃縮すると、シアノ誘導
体を生ずる。
ド誘導体（3 mmol）を塩化メチレンに溶解し、無水トリ
フルオロ酢酸（30 mmol）を加える。反応を室温で窒素
雰囲気下に６時間かきまぜる。反応物を飽和重炭酸ナト
リウムと水でゆすぎ、真空中で濃縮すると、シアノ誘導
体を生ずる。
【０１４２】経路III、段階ｇ： 上のシアノ誘導体（3
mmol）をN-メチルピロリジノン（5ml）に溶解し、塩化
トリブチル錫（3.24 mmol）とナトリウムアジド（3 mmo
l）で処理し、70℃で３日間加熱する。追加量のN-メチ
ルピロリジノン（5 ml）で反応物を希釈し、放冷する。
1N HCl（5 ml）を加え、酢酸エチルで抽出する。有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する
と、テトラゾール誘導体を生ずる。
mmol）をN-メチルピロリジノン（5ml）に溶解し、塩化
トリブチル錫（3.24 mmol）とナトリウムアジド（3 mmo
l）で処理し、70℃で３日間加熱する。追加量のN-メチ
ルピロリジノン（5 ml）で反応物を希釈し、放冷する。
1N HCl（5 ml）を加え、酢酸エチルで抽出する。有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する
と、テトラゾール誘導体を生ずる。
【０１４３】経路III、段階ｈ： 上のテトラゾール誘
導体（3 mmol）塩化メチレン（20 ml）に溶解する。を
トリフルオロ酢酸（2 ml）を加え、室温で３時間かき混
ぜる。反応物を水（20 ml）で希釈し、層を分離する。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で
濃縮すると、表題化合物を生ずる。
導体（3 mmol）塩化メチレン（20 ml）に溶解する。を
トリフルオロ酢酸（2 ml）を加え、室温で３時間かき混
ぜる。反応物を水（20 ml）で希釈し、層を分離する。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で
濃縮すると、表題化合物を生ずる。
【０１４４】実施例１１c 3-[(テトラゾールアシル)ア
ミノ]-2-カルボテトラゾール-4,6-ジクロロインドール
の調製
ミノ]-2-カルボテトラゾール-4,6-ジクロロインドール
の調製
【化５８】 経路III、段階ｅ： 3-[(テトラゾールアシル)アミノ]-
2-カルボキシ-4,6-ジクロロインドール（3 mmol）をト
ルエン（5 ml）に懸濁し、塩化チオニル（5 ml）を加
え、1.5時間還流させる。反応を真空中で濃縮し、トル
エンから更に２回再濃縮する。高真空下に１時間置く。
酸塩化物をトルエン（5 ml）に溶解し、過剰なt-ブチル
アミンを加える。反応を室温でかき混ぜる。反応を酢酸
エチルで希釈し、1M HCl（3x100 ml）で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、第三
ブチルアミドを生ずる。
2-カルボキシ-4,6-ジクロロインドール（3 mmol）をト
ルエン（5 ml）に懸濁し、塩化チオニル（5 ml）を加
え、1.5時間還流させる。反応を真空中で濃縮し、トル
エンから更に２回再濃縮する。高真空下に１時間置く。
酸塩化物をトルエン（5 ml）に溶解し、過剰なt-ブチル
アミンを加える。反応を室温でかき混ぜる。反応を酢酸
エチルで希釈し、1M HCl（3x100 ml）で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、第三
ブチルアミドを生ずる。
【０１４５】経路III、段階ｆ： 上の第三ブチルアミ
ド誘導体（3 mmol）を塩化メチレンに溶解し、無水トリ
フルオロ酢酸（30 mmol）を加える。反応物を窒素雰囲
気下に室温で６時間かきまぜる。反応物を飽和重炭酸ナ
トリウムと水でゆすぎ、真空中で濃縮すると、2-シアノ
インドリル誘導体を生ずる。
ド誘導体（3 mmol）を塩化メチレンに溶解し、無水トリ
フルオロ酢酸（30 mmol）を加える。反応物を窒素雰囲
気下に室温で６時間かきまぜる。反応物を飽和重炭酸ナ
トリウムと水でゆすぎ、真空中で濃縮すると、2-シアノ
インドリル誘導体を生ずる。
【０１４６】経路III、段階ｇ： 上の2-シアノインド
リル誘導体（3 mmol）をN-メチルピロリジノン（5 ml）
に溶解し、塩化トリブチル錫（3.24 mmol）とナトリウ
ムアジド（3 mmol）で処理し、150℃に４時間加熱す
る。追加量のN-メチルピロリジノン（5 ml）で反応物を
希釈し、放冷する。1N HCl（5 ml）を加え、酢酸エチル
で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、真空中で濃縮すると、表題化合物を生ずる。
リル誘導体（3 mmol）をN-メチルピロリジノン（5 ml）
に溶解し、塩化トリブチル錫（3.24 mmol）とナトリウ
ムアジド（3 mmol）で処理し、150℃に４時間加熱す
る。追加量のN-メチルピロリジノン（5 ml）で反応物を
希釈し、放冷する。1N HCl（5 ml）を加え、酢酸エチル
で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、真空中で濃縮すると、表題化合物を生ずる。
【０１４７】実施例１２ 3-[(フェナシル)メチルアミ
ノ]-2-ナトリウムカルボキシレート-4,6-ジクロロイン
ドールの調製
ノ]-2-ナトリウムカルボキシレート-4,6-ジクロロイン
ドールの調製
【化５９】 3-[(フェナシル)メチルアミノ]-2-カルボキシ-4,6-ジク
ロロインドール（0.98g, 2.7 mmol）を水に懸濁し、水
酸化ナトリウム（0.25M溶液11 ml）を加え、薄黄色溶液
が得られるまで、部分的溶液を加熱する。濾過し、凍結
乾燥すると、表題化合物（1.01 g, 97.3％）を白色粉末
として生ずる。 分析：C17H11Cl2N2O3・H2O・Naの計算値： C, 50.64; H,
3.25; N, 6.95; 測定値： C, 50.75; H, 2.93; N, 6.8
6.
ロロインドール（0.98g, 2.7 mmol）を水に懸濁し、水
酸化ナトリウム（0.25M溶液11 ml）を加え、薄黄色溶液
が得られるまで、部分的溶液を加熱する。濾過し、凍結
乾燥すると、表題化合物（1.01 g, 97.3％）を白色粉末
として生ずる。 分析：C17H11Cl2N2O3・H2O・Naの計算値： C, 50.64; H,
3.25; N, 6.95; 測定値： C, 50.75; H, 2.93; N, 6.8
6.
【０１４８】実施例１３ 3-[(フェナシル)メチルアミ
ノ]-2-[(2-ジメチルアミノ)カルベトキシ]-4,6-ジクロ
ロインドールの調製
ノ]-2-[(2-ジメチルアミノ)カルベトキシ]-4,6-ジクロ
ロインドールの調製
【化６０】 3-[(フェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ
インドール（1 g, 2.56 mmol）、2-ジメチルアミノエタ
ノール（5 ml）、炭酸カリウム（353 mg, 2.56mmol）及
びトルエン（15 ml）を混合する。70℃で一夜かき混ぜ
る。フラッシュ・クロマトグラフィ（5％メタノール／
クロロホルム）で精製し、再結晶（酢酸エチル／ヘキサ
ン）させると、表題化合物（600 mg, 54％）を生ずる。
mp 171-2℃。
インドール（1 g, 2.56 mmol）、2-ジメチルアミノエタ
ノール（5 ml）、炭酸カリウム（353 mg, 2.56mmol）及
びトルエン（15 ml）を混合する。70℃で一夜かき混ぜ
る。フラッシュ・クロマトグラフィ（5％メタノール／
クロロホルム）で精製し、再結晶（酢酸エチル／ヘキサ
ン）させると、表題化合物（600 mg, 54％）を生ずる。
mp 171-2℃。
【０１４９】実施例１４ 3-[(フェナシル)エチルアミ
ノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドールの調製
ノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドールの調製
【化６１】 経路Ｉ、段階ｅ： 3-[(フェナシル)エチルアミノ]-2-
カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-第三ブチロキシカルボニ
ル-インドール。 水素化ナトリウム（60％分散液52 mg, 1.73 mmol）を無
水ジメチルホルムアミドに懸濁し、-10℃に冷却する。
ジメチルホルムアミド中の3-[(フェナシル)アミノ]-2-
カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-(第三ブチロキシカルボ
ニル)インドール（0.75 g, 1.57 mmol）の溶液を徐々に
加える。窒素雰囲気下に0.5時間かき混ぜる。ヨウ化エ
チル（0.27 g, 1.73 mmol）を加え、-10℃で5時間かき
混ぜる。1N塩酸（100 ml）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
する。有機相を分離し、乾燥（MgSO4）する。溶媒を真
空中で濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィ（4:1塩
化メチレン／酢酸エチル）で精製し、再結晶（酢酸エチ
ル／ヘキサン）させると、表題化合物を生ずる。mp 110
-11℃。
カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-第三ブチロキシカルボニ
ル-インドール。 水素化ナトリウム（60％分散液52 mg, 1.73 mmol）を無
水ジメチルホルムアミドに懸濁し、-10℃に冷却する。
ジメチルホルムアミド中の3-[(フェナシル)アミノ]-2-
カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-(第三ブチロキシカルボ
ニル)インドール（0.75 g, 1.57 mmol）の溶液を徐々に
加える。窒素雰囲気下に0.5時間かき混ぜる。ヨウ化エ
チル（0.27 g, 1.73 mmol）を加え、-10℃で5時間かき
混ぜる。1N塩酸（100 ml）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
する。有機相を分離し、乾燥（MgSO4）する。溶媒を真
空中で濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィ（4:1塩
化メチレン／酢酸エチル）で精製し、再結晶（酢酸エチ
ル／ヘキサン）させると、表題化合物を生ずる。mp 110
-11℃。
【０１５０】経路Ｉ、段階ｆ： 3-[(フェナシル)エチ
ルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドール。 3-[(フェナシル)エチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジ
クロロ-1-(第三ブチロキシカルボニル)インドール（0.7
9 g, 1.57 mmol）を塩化メチレン（5 ml）に溶解し、ト
リフルオロ酢酸（5 ml）を加える。４時間かき混ぜ、飽
和炭酸水素ナトリウム（100 ml）中に注意ぶかく注ぐ。
酢酸エチルで抽出し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中
で蒸発させると黄色の油を生ずる。残留物を再結晶（酢
酸エチル／ヘキサン）させると、表題化合物（0.23 g,
36％）を生ずる。mp 203-5℃。
ルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドール。 3-[(フェナシル)エチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジ
クロロ-1-(第三ブチロキシカルボニル)インドール（0.7
9 g, 1.57 mmol）を塩化メチレン（5 ml）に溶解し、ト
リフルオロ酢酸（5 ml）を加える。４時間かき混ぜ、飽
和炭酸水素ナトリウム（100 ml）中に注意ぶかく注ぐ。
酢酸エチルで抽出し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中
で蒸発させると黄色の油を生ずる。残留物を再結晶（酢
酸エチル／ヘキサン）させると、表題化合物（0.23 g,
36％）を生ずる。mp 203-5℃。
【０１５１】実施例１５ 3-[(フェナシル)エチルアミ
ノ]-2-カルボキシ-4,6-ジクロロインドールの調製
ノ]-2-カルボキシ-4,6-ジクロロインドールの調製
【化６２】 3-[(フェナシル)エチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジ
クロロインドール（600 mg, 1.48 mmol）、水（10 ml）
及びテトラヒドロフラン（10 ml）を混合する。水酸化
リチウム一水塩（0.22 g, 5.18 mmol）を加え、室温で2
4時間かき混ぜる。還流まで５時間加熱してから、1N塩
酸（100 ml）へ注ぐ。酢酸エチルで抽出し、乾燥（MgSO
4）し、溶媒を真空中で蒸発させると、粗生成物（0.72
g）を白色固体として生ずる。再結晶（酢酸エチル／ヘ
キサン）させると、表題化合物（0.32 g, 57％）を生ず
る。mp 254-6℃。
クロロインドール（600 mg, 1.48 mmol）、水（10 ml）
及びテトラヒドロフラン（10 ml）を混合する。水酸化
リチウム一水塩（0.22 g, 5.18 mmol）を加え、室温で2
4時間かき混ぜる。還流まで５時間加熱してから、1N塩
酸（100 ml）へ注ぐ。酢酸エチルで抽出し、乾燥（MgSO
4）し、溶媒を真空中で蒸発させると、粗生成物（0.72
g）を白色固体として生ずる。再結晶（酢酸エチル／ヘ
キサン）させると、表題化合物（0.32 g, 57％）を生ず
る。mp 254-6℃。
【０１５２】実施例１６ 3-[(フェナシル)ベンジルア
ミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドールの調製
ミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドールの調製
【化６３】 経路Ｉ、段階ｅ： 3-[(フェナシル)ベンジルアミノ]-2
-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-第三ブチロキシカルボ
ニル-インドール。 水素化ナトリウム（60％分散液42 mg, 1.39 mmol）をジ
メチルホルムアミドに懸濁し、窒素雰囲気下に置き、-1
0℃に冷却する。ジメチルホルムアミド中の3-[(フェナ
シル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-(第三ブ
チロキシカルボニル)インドール（0.6 g, 1.26 mmol）
の溶液を滴加する。-10℃で0.5時間かき混ぜ、臭化ベン
ジル（0.24 g, 1.39 mmol）を滴加する。5時間かき混
ぜ、1N塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。乾燥（Mg
SO4）し、溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物を
黄色の油として生ずる。
-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-第三ブチロキシカルボ
ニル-インドール。 水素化ナトリウム（60％分散液42 mg, 1.39 mmol）をジ
メチルホルムアミドに懸濁し、窒素雰囲気下に置き、-1
0℃に冷却する。ジメチルホルムアミド中の3-[(フェナ
シル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-(第三ブ
チロキシカルボニル)インドール（0.6 g, 1.26 mmol）
の溶液を滴加する。-10℃で0.5時間かき混ぜ、臭化ベン
ジル（0.24 g, 1.39 mmol）を滴加する。5時間かき混
ぜ、1N塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。乾燥（Mg
SO4）し、溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物を
黄色の油として生ずる。
【０１５３】経路Ｉ、段階ｆ： 3-[(フェナシル)ベン
ジルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-インドー
ル。 3-[(フェナシル)ベンジルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-
ジクロロ-1-(第三ブチロキシカルボニル)インドール
（0.68 g, 1.26 mmol）を塩化メチレン（5 ml）に溶解
し、トリフルオロ酢酸（5 ml）を滴加する。４時間かき
混ぜ、飽和炭酸水素ナトリウム（100 ml）に徐々に注
ぐ。塩化メチレンで抽出し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を
真空中で蒸発させる。再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）
させると、表題化合物（0.34 g, 59％）を生ずる。mp 1
74-5℃。
ジルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-インドー
ル。 3-[(フェナシル)ベンジルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-
ジクロロ-1-(第三ブチロキシカルボニル)インドール
（0.68 g, 1.26 mmol）を塩化メチレン（5 ml）に溶解
し、トリフルオロ酢酸（5 ml）を滴加する。４時間かき
混ぜ、飽和炭酸水素ナトリウム（100 ml）に徐々に注
ぐ。塩化メチレンで抽出し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を
真空中で蒸発させる。再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）
させると、表題化合物（0.34 g, 59％）を生ずる。mp 1
74-5℃。
【０１５４】実施例１７ 3-[(フェナシル)ベンジルア
ミノ]-2-カルボキシ-4,6-ジクロロ-インドールの調製
ミノ]-2-カルボキシ-4,6-ジクロロ-インドールの調製
【化６４】 3-[(フェナシル)ベンジルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-
ジクロロ-インドール（0.5 g, 1.07 mmol）をテトラヒ
ドロフラン（10 ml）と水（10 ml）に溶解する。水酸化
リチウム一水塩（0.16 g, 3.74 mmol）を加え、24時間
かき混ぜる。還流まで６時間加熱してから、1N塩酸（10
0 ml）へ注ぐ。酢酸エチルで抽出し、乾燥（MgSO4）
し、溶媒を真空中で蒸発させる。再結晶（酢酸エチル／
ヘキサン）させると、表題化合物を生ずる。mp 266-7
℃。
ジクロロ-インドール（0.5 g, 1.07 mmol）をテトラヒ
ドロフラン（10 ml）と水（10 ml）に溶解する。水酸化
リチウム一水塩（0.16 g, 3.74 mmol）を加え、24時間
かき混ぜる。還流まで６時間加熱してから、1N塩酸（10
0 ml）へ注ぐ。酢酸エチルで抽出し、乾燥（MgSO4）
し、溶媒を真空中で蒸発させる。再結晶（酢酸エチル／
ヘキサン）させると、表題化合物を生ずる。mp 266-7
℃。
【０１５５】実施例１８ 3-[(フェナシル)カルベトキ
シメチル-アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-イン
ドールの調製
シメチル-アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-イン
ドールの調製
【化６５】 経路Ｉ、段階ｅ： 3-[(フェナシル)カルベトキシメチ
ル-アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-第三ブチ
ロキシカルボニル-インドール。 水素化ナトリウム（60％分散液29.3 mg, 0.976 mmol）
をジメチルホルムアミド（2 ml）に懸濁し、窒素雰囲気
下に置き、0℃に冷却する。ジメチルホルムアミド（3 m
l）中の3-[(フェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-
ジクロロ-1-(第三ブチロキシカルボニル)インドール
（0.42 g, 0.887 mmol）の溶液を滴加する。2時間かき
混ぜ、酢酸エチル（100 ml）で希釈し、1N塩酸で洗う。
乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させると、粗生
成物（0.58 g）を生ずる。再結晶（酢酸エチル／ヘキサ
ン）させると表題化合物（0.36 g, 72％）を生ずる。mp
129-30℃。
ル-アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-第三ブチ
ロキシカルボニル-インドール。 水素化ナトリウム（60％分散液29.3 mg, 0.976 mmol）
をジメチルホルムアミド（2 ml）に懸濁し、窒素雰囲気
下に置き、0℃に冷却する。ジメチルホルムアミド（3 m
l）中の3-[(フェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-
ジクロロ-1-(第三ブチロキシカルボニル)インドール
（0.42 g, 0.887 mmol）の溶液を滴加する。2時間かき
混ぜ、酢酸エチル（100 ml）で希釈し、1N塩酸で洗う。
乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させると、粗生
成物（0.58 g）を生ずる。再結晶（酢酸エチル／ヘキサ
ン）させると表題化合物（0.36 g, 72％）を生ずる。mp
129-30℃。
【０１５６】経路Ｉ、段階ｆ： 3-[(フェナシル)カル
ベトキシメチル-アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ
インドール。 3-[(フェナシル)カルベトキシメチルアミノ]-2-カルベ
トキシ-4,6-ジクロロ-1-(第三ブチロキシカルボニル)イ
ンドール（0.4 g, 0.71 mmol）を塩化メチレン（6 ml）
に溶解し、トリフルオロ酢酸（6 ml）を滴加する。3.5
時間かき混ぜ、飽和炭酸水素ナトリウム（100 ml）に徐
々に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、乾燥（MgSO4）する。
溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を再結晶（酢酸エチル
／ヘキサン）させると、表題化合物（0.28 g, 85％）を
生ずる。mp 139-40℃。
ベトキシメチル-アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ
インドール。 3-[(フェナシル)カルベトキシメチルアミノ]-2-カルベ
トキシ-4,6-ジクロロ-1-(第三ブチロキシカルボニル)イ
ンドール（0.4 g, 0.71 mmol）を塩化メチレン（6 ml）
に溶解し、トリフルオロ酢酸（6 ml）を滴加する。3.5
時間かき混ぜ、飽和炭酸水素ナトリウム（100 ml）に徐
々に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、乾燥（MgSO4）する。
溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を再結晶（酢酸エチル
／ヘキサン）させると、表題化合物（0.28 g, 85％）を
生ずる。mp 139-40℃。
【０１５７】実施例１９ 3-[(フェナシル)カルボキシ
メチル-アミノ]-2-カルボキシ-4,6-ジクロロインドール
の調製
メチル-アミノ]-2-カルボキシ-4,6-ジクロロインドール
の調製
【化６６】 3-[(フェナシル)カルベトキシメチルアミノ]-2-カルベ
トキシ-4,6-ジクロロ-インドール（0.29 g, 0.626 mmo
l）をテトラヒドロフラン（27 ml）と水（13 ml）に溶
解する。水酸化リチウム一水塩（0.158 g, 3.76 mmol）
を加え、一夜かき混ぜる。1N塩酸（100 ml）中へ注ぎ、
酢酸エチルで抽出する。乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空
中で蒸発させる。再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）させ
ると、表題化合物（0.15 g, 59％）を生ずる。mp 235-7
℃。
トキシ-4,6-ジクロロ-インドール（0.29 g, 0.626 mmo
l）をテトラヒドロフラン（27 ml）と水（13 ml）に溶
解する。水酸化リチウム一水塩（0.158 g, 3.76 mmol）
を加え、一夜かき混ぜる。1N塩酸（100 ml）中へ注ぎ、
酢酸エチルで抽出する。乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空
中で蒸発させる。再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）させ
ると、表題化合物（0.15 g, 59％）を生ずる。mp 235-7
℃。
【０１５８】実施例２０ 3-[(ベンジルフェナシル)ア
ミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドールの調製
ミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドールの調製
【化６７】 ピリジン（50 ml）中で3-アミノ-2-カルベトキシ-4,6-
ジクロロインドール（2.73 g, 10 mmol）と塩化2-ベン
ジルベンゾイル（10 mmol）を混合し、60℃で48時間加
熱する。水中に注ぎ、有機相を分離し、1N塩酸と次に飽
和炭酸水素ナトリウムで洗う。乾燥（MgSO4）し、溶媒
を真空中で蒸発させる。フラッシュ・クロマトグラフィ
（25％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、再結晶（酢酸
エチル／ヘキサン）させると、表題化合物（450 mg）を
生ずる。mp 225-227℃。 分析：C25H20Cl2N2O3の計算値：C, 64.25; H, 4.31; N,
5.99; 測定値：C, 63.91; H, 4.42; N, 6.12.
ジクロロインドール（2.73 g, 10 mmol）と塩化2-ベン
ジルベンゾイル（10 mmol）を混合し、60℃で48時間加
熱する。水中に注ぎ、有機相を分離し、1N塩酸と次に飽
和炭酸水素ナトリウムで洗う。乾燥（MgSO4）し、溶媒
を真空中で蒸発させる。フラッシュ・クロマトグラフィ
（25％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、再結晶（酢酸
エチル／ヘキサン）させると、表題化合物（450 mg）を
生ずる。mp 225-227℃。 分析：C25H20Cl2N2O3の計算値：C, 64.25; H, 4.31; N,
5.99; 測定値：C, 63.91; H, 4.42; N, 6.12.
【０１５９】実施例２１ 3-[(2-ベンジルフェナシル)
アミノ]-2-カルボキシ-4,6-ジクロロインドールの調製
アミノ]-2-カルボキシ-4,6-ジクロロインドールの調製
【化６８】 3-[(2-ベンジルフェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,
6-ジクロロインドール（100 mg, 0.214 mmol）をテトラ
ヒドロフラン（7 ml）と水（7 ml）に溶解する。水酸化
リチウム一水塩（25.2 mg, 6 mmol）を加え、一夜かき
まぜる。40℃で２時間かきまぜ、水（10 ml）と酢酸エ
チル（25 ml）で希釈する。かきまぜながら1N塩酸で酸
性化する。有機相を分離し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を
真空中で蒸発させる。再結晶（エーテル／ヘキサン）さ
せると、表題化合物（89 mg, 95％）を生ずる。mp 234-
235℃。 分析：C23H16Cl2N2O3の計算値： C, 62.88; H, 3.67;
N, 6.38; 測定値： C,63.04; H, 4.05; N, 5.97.
6-ジクロロインドール（100 mg, 0.214 mmol）をテトラ
ヒドロフラン（7 ml）と水（7 ml）に溶解する。水酸化
リチウム一水塩（25.2 mg, 6 mmol）を加え、一夜かき
まぜる。40℃で２時間かきまぜ、水（10 ml）と酢酸エ
チル（25 ml）で希釈する。かきまぜながら1N塩酸で酸
性化する。有機相を分離し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を
真空中で蒸発させる。再結晶（エーテル／ヘキサン）さ
せると、表題化合物（89 mg, 95％）を生ずる。mp 234-
235℃。 分析：C23H16Cl2N2O3の計算値： C, 62.88; H, 3.67;
N, 6.38; 測定値： C,63.04; H, 4.05; N, 5.97.
【０１６０】実施例２２ 3-[(2-ベンジルフェナシル)
メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドー
ルの調製
メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドー
ルの調製
【化６９】 経路Ｉ、段階ｄ2： 3-[(2-ベンジルフェナシル)アミ
ノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-第三ブチロキシカ
ルボニル-インドール。 3-[(2-ベンジルフェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,
6-ジクロロカルボニルインドール（400 mg, 0.856 mmo
l）をテトラヒドロフラン（40 ml）に溶解する。ジ第三
ブチルジカーボネート（0.9 mmol）とジメチルアミノピ
リジン（10 mg）を加える。２時間かき混ぜ、酢酸エチ
ルと水との間で分配する。有機相を分離し、乾燥（MgSO
4）し、溶媒を真空中で蒸発させる。再結晶（酢酸エチ
ル／ヘキサン）させると、表題化合物（420 mg, 86％）
を白色固体として生ずる。mp 163℃。
ノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-第三ブチロキシカ
ルボニル-インドール。 3-[(2-ベンジルフェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,
6-ジクロロカルボニルインドール（400 mg, 0.856 mmo
l）をテトラヒドロフラン（40 ml）に溶解する。ジ第三
ブチルジカーボネート（0.9 mmol）とジメチルアミノピ
リジン（10 mg）を加える。２時間かき混ぜ、酢酸エチ
ルと水との間で分配する。有機相を分離し、乾燥（MgSO
4）し、溶媒を真空中で蒸発させる。再結晶（酢酸エチ
ル／ヘキサン）させると、表題化合物（420 mg, 86％）
を白色固体として生ずる。mp 163℃。
【０１６１】経路Ｉ、段階ｅ： 3-[(2-ベンジルフェナ
シル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-
第三ブチロキシカルボニル-インドール。 水素化ナトリウム（60％分散液32 mg, 0.8 mmol）を無
水ジメチルホルムアミド（1 ml）に懸濁する。ジメチル
ホルムアミド（2 ml）中の3-[(ベンジルフェナシル)ア
ミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-第三ブチロキシ
カルボニル-インドール（430 mg, 0.76 mmol）の溶液を
滴加する。室温で15分かき混ぜる。ヨウ化メチル（49.5
μl, 0.8 mmol）を加え、２時間かきまぜる。水で停止
させ、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥する。溶媒を真
空中で蒸発させ、フラッシュ・クロマトグラフィ（25％
酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、表題化合物を生
ずる。 分析： C31H28Cl2N2O5の計算値： C, 64.25;
H, 4.87; N, 4.83; 測定値： C, 63.95; H, 5.26; N,
4.86.
シル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-
第三ブチロキシカルボニル-インドール。 水素化ナトリウム（60％分散液32 mg, 0.8 mmol）を無
水ジメチルホルムアミド（1 ml）に懸濁する。ジメチル
ホルムアミド（2 ml）中の3-[(ベンジルフェナシル)ア
ミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-第三ブチロキシ
カルボニル-インドール（430 mg, 0.76 mmol）の溶液を
滴加する。室温で15分かき混ぜる。ヨウ化メチル（49.5
μl, 0.8 mmol）を加え、２時間かきまぜる。水で停止
させ、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥する。溶媒を真
空中で蒸発させ、フラッシュ・クロマトグラフィ（25％
酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、表題化合物を生
ずる。 分析： C31H28Cl2N2O5の計算値： C, 64.25;
H, 4.87; N, 4.83; 測定値： C, 63.95; H, 5.26; N,
4.86.
【０１６２】経路Ｉ、段階ｆ： 3-[(2-ベンジルフェナ
シル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロイン
ドール。 3-[(2-ベンジルフェナシル)メチルアミノ]-2-カルベト
キシ-4,6-ジクロロ-1-第三ブチロキシカルボニル-イン
ドール（320 mg, 0.55 mmol）を塩化メチレン（5 ml）
に溶解する。トリフルオロ酢酸（1 ml）を加え、室温で
３時間かきまぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、再結晶
（酢酸エチル／ヘキサン）させると、表題化合物（250
mg, 95％）を生ずる。mp 208-209℃。
シル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロイン
ドール。 3-[(2-ベンジルフェナシル)メチルアミノ]-2-カルベト
キシ-4,6-ジクロロ-1-第三ブチロキシカルボニル-イン
ドール（320 mg, 0.55 mmol）を塩化メチレン（5 ml）
に溶解する。トリフルオロ酢酸（1 ml）を加え、室温で
３時間かきまぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、再結晶
（酢酸エチル／ヘキサン）させると、表題化合物（250
mg, 95％）を生ずる。mp 208-209℃。
【０１６３】実施例２３ 3-[(2-ベンジルフェナシル)
メチルアミノ]-2-カルボキシ-4,6-ジクロロインドール
の調製
メチルアミノ]-2-カルボキシ-4,6-ジクロロインドール
の調製
【化７０】 3-[(2-ベンジルフェナシル)メチルアミノ]-2-カルベト
キシ-4,6-ジクロロインドール（200 mg, 0.41 mmol）を
テトラヒドロフラン（3 ml）に溶解し、水（3 ml）を加
える。水酸化リチウム一水塩（1.2 mmol）を加え、60℃
で一夜かきまぜる。追加の水酸化リチウム一水塩（1.2
mmol）を加え、60℃に５時間加熱する。幾分のテトラヒ
ドロフランを蒸発させ、メタノールを加えて均質溶液と
する。追加の水酸化リチウム一水塩（2.4 mmol）を加え
ながら、３日間加熱する。水で希釈し、濾過する。酸性
化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥（MgSO4）する。溶媒
を真空中で蒸発させ、再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）
させると、表題化合物を白色粉末（180 mg, 97％）とし
て生ずる。mp 280-83℃。 分析： C24H18Cl2N2O3の計算値： C, 63.04; H, 4.31;
N, 5.81; 測定値： C,62.76; H, 4.41; N, 5.65.
キシ-4,6-ジクロロインドール（200 mg, 0.41 mmol）を
テトラヒドロフラン（3 ml）に溶解し、水（3 ml）を加
える。水酸化リチウム一水塩（1.2 mmol）を加え、60℃
で一夜かきまぜる。追加の水酸化リチウム一水塩（1.2
mmol）を加え、60℃に５時間加熱する。幾分のテトラヒ
ドロフランを蒸発させ、メタノールを加えて均質溶液と
する。追加の水酸化リチウム一水塩（2.4 mmol）を加え
ながら、３日間加熱する。水で希釈し、濾過する。酸性
化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥（MgSO4）する。溶媒
を真空中で蒸発させ、再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）
させると、表題化合物を白色粉末（180 mg, 97％）とし
て生ずる。mp 280-83℃。 分析： C24H18Cl2N2O3の計算値： C, 63.04; H, 4.31;
N, 5.81; 測定値： C,62.76; H, 4.41; N, 5.65.
【０１６４】実施例２４ 3-[(3-ピリダシル)アミノ]-2
-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドールの調製
-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドールの調製
【化７１】 3-アミノ-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドール（7
g, 25.6 mmol）、塩化ニコチニル塩酸塩（5 g, 28 mmo
l）、ジメチルアミノピリジン（200 mg）及びピリジン
（70 ml）を混合し、室温で２日間かきまぜる。水中に
注ぎ、白色固体を濾過し、再結晶（酢酸エチル／メタノ
ール）させると、表題化合物（5.65 g, 58％）を生ず
る。mp 247-48℃。
g, 25.6 mmol）、塩化ニコチニル塩酸塩（5 g, 28 mmo
l）、ジメチルアミノピリジン（200 mg）及びピリジン
（70 ml）を混合し、室温で２日間かきまぜる。水中に
注ぎ、白色固体を濾過し、再結晶（酢酸エチル／メタノ
ール）させると、表題化合物（5.65 g, 58％）を生ず
る。mp 247-48℃。
【０１６５】実施例２５ 3-[(3-ピリダシル)アミノ]-2
-カルボキシ-4,6-ジクロロインドールの調製
-カルボキシ-4,6-ジクロロインドールの調製
【化７２】 3-[(3-ピリダシル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロ
ロインドール（390 mg, 1.03 mmol）、水酸化リチウム
一水塩（3 mmol）、テトラヒドロフラン（10 ml）及び
水（10 ml）を混合する。室温で一夜かきまぜる。酢酸
エチルと水で希釈し、水相を分離し、pH 3に酸性化す
る。沈殿物を濾過し、真空下に乾燥すると、表題化合物
を生ずる。mp 285-90℃（分解）
ロインドール（390 mg, 1.03 mmol）、水酸化リチウム
一水塩（3 mmol）、テトラヒドロフラン（10 ml）及び
水（10 ml）を混合する。室温で一夜かきまぜる。酢酸
エチルと水で希釈し、水相を分離し、pH 3に酸性化す
る。沈殿物を濾過し、真空下に乾燥すると、表題化合物
を生ずる。mp 285-90℃（分解）
【０１６６】実施例２６ 3-[(3-ピリダシル)メチルア
ミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドールの調製
ミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドールの調製
【化７３】 経路Ｉ、段階ｄ2： 3-[(3-ピリダシル)アミノ]-2-カ
ルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-第三ブチロキシカルボニル
-インドール。 3-[(3-ピリダシル)アミノ]-2-カルベトキシ-2,6-ジクロ
ロインドール（5.67 g, 15 mmol）をテトラヒドロフラ
ン（150 ml）に溶解する。ジ第三ブチルジカーボネート
（3.5 g, 16 mmol）とジメチルアミノピリジン（85 mg,
0.8 mmol）を加える。室温で３時間かき混ぜる。溶媒
を真空中で50 mlの容量まで蒸発させ、酢酸エチル（100
ml）とヘキサン（150 ml）で希釈する。濾過すると、
表題化合物を生ずる。第一収穫物（4.9 g, 69％）及び
第二収穫物（1.4 g, 20％）。
ルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-第三ブチロキシカルボニル
-インドール。 3-[(3-ピリダシル)アミノ]-2-カルベトキシ-2,6-ジクロ
ロインドール（5.67 g, 15 mmol）をテトラヒドロフラ
ン（150 ml）に溶解する。ジ第三ブチルジカーボネート
（3.5 g, 16 mmol）とジメチルアミノピリジン（85 mg,
0.8 mmol）を加える。室温で３時間かき混ぜる。溶媒
を真空中で50 mlの容量まで蒸発させ、酢酸エチル（100
ml）とヘキサン（150 ml）で希釈する。濾過すると、
表題化合物を生ずる。第一収穫物（4.9 g, 69％）及び
第二収穫物（1.4 g, 20％）。
【０１６７】経路Ｉ、段階ｅ： 3-[(ピリダシル)メチ
ルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-第三ブチロ
キシカルボニル-インドール。 水素化ナトリウム（3.4 mmol）を無水テトラヒドロフラ
ン（5 ml）に懸濁し、0℃に冷却する。テトラヒドロフ
ラン（25 ml）中の3-[(ピリダシル)アミノ]-2-カルベト
キシ-4,6-ジクロロ-1-第三ブチロキシカルボニル-イン
ドール（1.5 g,3.1 mmol）の溶液を滴加する。30分かき
混ぜ、次にヨウ化メチル（3.4 mmol）を加え、室温で一
夜かきまぜる。酢酸エチルと水で希釈し、有機相を分離
し、乾燥（MgSO4）する。溶媒を真空中で蒸発させ、フ
ラッシュ・クロマトグラフィ（50％酢酸エチル／ヘキサ
ン）で精製すると、表題化合物（1.4 g, 91％）を生ず
る。
ルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-第三ブチロ
キシカルボニル-インドール。 水素化ナトリウム（3.4 mmol）を無水テトラヒドロフラ
ン（5 ml）に懸濁し、0℃に冷却する。テトラヒドロフ
ラン（25 ml）中の3-[(ピリダシル)アミノ]-2-カルベト
キシ-4,6-ジクロロ-1-第三ブチロキシカルボニル-イン
ドール（1.5 g,3.1 mmol）の溶液を滴加する。30分かき
混ぜ、次にヨウ化メチル（3.4 mmol）を加え、室温で一
夜かきまぜる。酢酸エチルと水で希釈し、有機相を分離
し、乾燥（MgSO4）する。溶媒を真空中で蒸発させ、フ
ラッシュ・クロマトグラフィ（50％酢酸エチル／ヘキサ
ン）で精製すると、表題化合物（1.4 g, 91％）を生ず
る。
【０１６８】経路Ｉ、段階ｆ： 3-[(ピリダシル)メチ
ルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドール。 3-[(ピリダシル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジ
クロロ-1-第三ブチロキシカルボニル-インドール（1.2
g, 2.44 mmol）、トリフルオロ酢酸（3 ml）及び塩化メ
チレン（3 ml）を混合する。室温で数時間かきまぜる。
溶媒を真空中で蒸発させ、酢酸エチルに溶解し、飽和炭
酸水素ナトリウムと飽和塩化ナトリウムで洗う。有機相
を分離し、乾燥（MgSO4）する。溶媒を真空中で蒸発さ
せ、フラッシュ・クロマトグラフィ（50％酢酸エチル／
ヘキサン）で精製し、次に再結晶（エーテル／ヘキサ
ン）させると、表題化合物（740 mg, 77％）を生ずる。
ルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドール。 3-[(ピリダシル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジ
クロロ-1-第三ブチロキシカルボニル-インドール（1.2
g, 2.44 mmol）、トリフルオロ酢酸（3 ml）及び塩化メ
チレン（3 ml）を混合する。室温で数時間かきまぜる。
溶媒を真空中で蒸発させ、酢酸エチルに溶解し、飽和炭
酸水素ナトリウムと飽和塩化ナトリウムで洗う。有機相
を分離し、乾燥（MgSO4）する。溶媒を真空中で蒸発さ
せ、フラッシュ・クロマトグラフィ（50％酢酸エチル／
ヘキサン）で精製し、次に再結晶（エーテル／ヘキサ
ン）させると、表題化合物（740 mg, 77％）を生ずる。
【０１６９】実施例２７ 3-[(3-ピリダシル)メチルア
ミノ]-2-カルボキシ-4,6-ジクロロインドールの調製
ミノ]-2-カルボキシ-4,6-ジクロロインドールの調製
【化７４】 3-[(ピリダシル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジ
クロロインドール（740 mg, 1.9 mmol）をテトラヒドロ
フラン（5 ml）に溶解し、水（5 ml）で希釈する。水酸
化リチウム一水塩（239 mg, 45.7 mmol）を加え、室温
で一夜かきまぜる。50℃に２時間暖め、水／酢酸エチル
で希釈し、水相を分離する。pH 6に酸性化し、沈殿物を
濾過する。70℃で真空下に48時間乾燥すると、表題化合
物を白色粉末（611 mg, 88％）として生ずる。
クロロインドール（740 mg, 1.9 mmol）をテトラヒドロ
フラン（5 ml）に溶解し、水（5 ml）で希釈する。水酸
化リチウム一水塩（239 mg, 45.7 mmol）を加え、室温
で一夜かきまぜる。50℃に２時間暖め、水／酢酸エチル
で希釈し、水相を分離する。pH 6に酸性化し、沈殿物を
濾過する。70℃で真空下に48時間乾燥すると、表題化合
物を白色粉末（611 mg, 88％）として生ずる。
【０１７０】実施例２８ 3-[(3-ピリダシル)メチルア
ミノ]-2-ナトリウムカルボキシレート-4,6-ジクロロイ
ンドールの調製
ミノ]-2-ナトリウムカルボキシレート-4,6-ジクロロイ
ンドールの調製
【化７５】 3-[(3-ピリダシル)メチルアミノ]-2-カルボキシ-4,6-ジ
クロロインドール（110 mg, 0.3 mmol）を水（10 ml）
に懸濁し、水酸化ナトリウム（0.25M溶液1.2 ml）を加
える。溶液が得られるまで暖める。濾過し、凍結乾燥す
ると、表題化合物（120 mg, 97％）を生ずる。
クロロインドール（110 mg, 0.3 mmol）を水（10 ml）
に懸濁し、水酸化ナトリウム（0.25M溶液1.2 ml）を加
える。溶液が得られるまで暖める。濾過し、凍結乾燥す
ると、表題化合物（120 mg, 97％）を生ずる。
【０１７１】実施例２８ａ 3-[(p-フルオロフェナシ
ル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドールの
調製
ル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドールの
調製
【化７６】 3-アミノ-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドール（2.
0 g, 7.13 mmol）を塩化メチレン（125 ml）に溶解し、
塩化p-フルオロベンゾイル（0.886 ml, 7.5 mmol）を加
え、次にトリエチルアミン（1.05 ml, 7.5 mmol）を加
える。反応を室温で一夜かきまぜる。追加量の塩化p-フ
ルオロベンゾイル（0.20 ml）とトリエチルアミン（0.2
0 ml）を加え、６時間かきまぜる。反応を酢酸エチルで
希釈し、1N HCl、飽和重炭酸ナトリウム、及び飽和塩化
ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、真空中で濃縮すると固体を生ずる。固体を熱い酢酸
エチル（250 ml）に溶解し、200 mlに減量し、熱いヘキ
サン（50 ml）を加える。溶液を冷却し、生ずる固体を
回収すると、表題化合物を綿毛状の白い結晶（1.52g, 5
3％）を生ずる。241-243℃。 分析： C18H13Cl2FN2O3の計算値： C, 54.70; H, 3.31;
N, 7.09; 測定値： C, 54.63; H, 3.39; N, 6.98.
0 g, 7.13 mmol）を塩化メチレン（125 ml）に溶解し、
塩化p-フルオロベンゾイル（0.886 ml, 7.5 mmol）を加
え、次にトリエチルアミン（1.05 ml, 7.5 mmol）を加
える。反応を室温で一夜かきまぜる。追加量の塩化p-フ
ルオロベンゾイル（0.20 ml）とトリエチルアミン（0.2
0 ml）を加え、６時間かきまぜる。反応を酢酸エチルで
希釈し、1N HCl、飽和重炭酸ナトリウム、及び飽和塩化
ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、真空中で濃縮すると固体を生ずる。固体を熱い酢酸
エチル（250 ml）に溶解し、200 mlに減量し、熱いヘキ
サン（50 ml）を加える。溶液を冷却し、生ずる固体を
回収すると、表題化合物を綿毛状の白い結晶（1.52g, 5
3％）を生ずる。241-243℃。 分析： C18H13Cl2FN2O3の計算値： C, 54.70; H, 3.31;
N, 7.09; 測定値： C, 54.63; H, 3.39; N, 6.98.
【０１７２】実施例２８ｂ 3-[(p-フルオロフェナシ
ル)アミノ]-2-カルボキシ-4,6-ジクロロインドールの調
製
ル)アミノ]-2-カルボキシ-4,6-ジクロロインドールの調
製
【化７７】 3-[(p-フルオロフェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,
6-ジクロロインドール（600 mg, 1.52 mmol）、水酸化
リチウム（191 mg, 4.55 mmol）、テトラヒドロフラン
（20 ml）及び水（20 ml)を混合する。室温で一夜かき
まぜる。水（20 ml）と酢酸エチル（40 ml）で希釈す
る。かき混ぜながら1N HClで酸性化し、層を分離する。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で
濃縮する。残留物を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）さ
せると、表題化合物を白色粉末（440mg, 79％）として
生ずる。mp 259-261℃。
6-ジクロロインドール（600 mg, 1.52 mmol）、水酸化
リチウム（191 mg, 4.55 mmol）、テトラヒドロフラン
（20 ml）及び水（20 ml)を混合する。室温で一夜かき
まぜる。水（20 ml）と酢酸エチル（40 ml）で希釈す
る。かき混ぜながら1N HClで酸性化し、層を分離する。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で
濃縮する。残留物を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）さ
せると、表題化合物を白色粉末（440mg, 79％）として
生ずる。mp 259-261℃。
【０１７３】実施例２８ｃ 3-[(p-フルオロフェナシ
ル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインド
ールの調製
ル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインド
ールの調製
【化７８】 経路Ｉ、段階ｄ2： 3-[(p-フルオロフェナシル)アミ
ノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-(第三ブチロキシ
カルボニル)-インドール。 3-[(p-フルオロフェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,
6-ジクロロインドール（1.5 g, 3.8 mmol）、ジ第三ブ
チルジカーボネート（890 mg, 4 mmol）、テトラヒドロ
フラン（50 ml）、及びジメチルアミノピリジン（42 m
g, 0.4 mmol）を混合し、室温で一時間かき混ぜる。反
応物を真空中で濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィ
（25％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、表題化合
物を透明な油（1.8 g, 95％）として生ずる。
ノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-(第三ブチロキシ
カルボニル)-インドール。 3-[(p-フルオロフェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,
6-ジクロロインドール（1.5 g, 3.8 mmol）、ジ第三ブ
チルジカーボネート（890 mg, 4 mmol）、テトラヒドロ
フラン（50 ml）、及びジメチルアミノピリジン（42 m
g, 0.4 mmol）を混合し、室温で一時間かき混ぜる。反
応物を真空中で濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィ
（25％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、表題化合
物を透明な油（1.8 g, 95％）として生ずる。
【０１７４】経路Ｉ、段階ｅ： 3-[(p-フルオロフェナ
シル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-
(第三ブチロキシカルボニル)-インドール。 水素化ナトリウム（60％分散液132 mg, 3.3 mmol）を無
水テトラヒドロフラン（10 ml）に懸濁し、窒素雰囲気
下に0℃に冷却する。テトラヒドロフラン（10 ml）中の
3-[(p-フルオロフェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,
6-ジクロロ-1-第三ブチロキシカルボニル-インドール
（1.5 g, 3.0 mmol）の溶液を滴加する。0℃で30分かき
混ぜる。ヨウ化メチル（0.205 ml, 3.3 mmol）を加え、
0℃で30分かきまぜる。反応物を室温に暖め、水で停止
させる。酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物をフラ
ッシュ・クロマトグラフィ（25％酢酸エチル／ヘキサ
ン）で精製すると、表題化合物（1.3 g, 85％）を生ず
る。
シル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-
(第三ブチロキシカルボニル)-インドール。 水素化ナトリウム（60％分散液132 mg, 3.3 mmol）を無
水テトラヒドロフラン（10 ml）に懸濁し、窒素雰囲気
下に0℃に冷却する。テトラヒドロフラン（10 ml）中の
3-[(p-フルオロフェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,
6-ジクロロ-1-第三ブチロキシカルボニル-インドール
（1.5 g, 3.0 mmol）の溶液を滴加する。0℃で30分かき
混ぜる。ヨウ化メチル（0.205 ml, 3.3 mmol）を加え、
0℃で30分かきまぜる。反応物を室温に暖め、水で停止
させる。酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物をフラ
ッシュ・クロマトグラフィ（25％酢酸エチル／ヘキサ
ン）で精製すると、表題化合物（1.3 g, 85％）を生ず
る。
【０１７５】経路Ｉ、段階ｆ： 3-[(p-フルオロフェナ
シル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロイン
ドール。 3-[(p-フルオロフェナシル)メチルアミノ]-2-カルベト
キシ-4,6-ジクロロ-1-(第三ブチロキシカルボニル)-イ
ンドール（1.2 g, 2.35 mmol）を塩化メチレンに溶解す
る。トリフルオロ酢酸を加え、２時間かきまぜる。反応
を真空中で濃縮し、残留物を熱い酢酸エチル／ヘキサン
から再結晶させると、表題化合物（720mg, 74％）を生
ずる。
シル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロイン
ドール。 3-[(p-フルオロフェナシル)メチルアミノ]-2-カルベト
キシ-4,6-ジクロロ-1-(第三ブチロキシカルボニル)-イ
ンドール（1.2 g, 2.35 mmol）を塩化メチレンに溶解す
る。トリフルオロ酢酸を加え、２時間かきまぜる。反応
を真空中で濃縮し、残留物を熱い酢酸エチル／ヘキサン
から再結晶させると、表題化合物（720mg, 74％）を生
ずる。
【０１７６】実施例２８ｄ 3-[(p-フルオロフェナシ
ル)メチルアミノ]-2-カルボキシ-4,6-ジクロロインドー
ルの調製
ル)メチルアミノ]-2-カルボキシ-4,6-ジクロロインドー
ルの調製
【化７９】 3-[(p-フルオロフェナシル)メチルアミノ]-2-カルベト
キシ-4,6-ジクロロインドール（660 mg, 1.61 mmol）を
テトラヒドロフラン（5 ml）と水（5 ml）に溶解する。
水酸化リチウム（203 mg, 4.8 mmol）を加え、室温で24
時間かき混ぜる。反応物を水（20 ml）と酢酸エチル（5
0 ml）で希釈し、酸性化する。層を分離し、有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液をヘキサン（10
0 ml）で希釈する。この溶液から再結晶させると、表題
化合物を白色粉末（550 mg, 90％）として生ずる。 分析：C17H11Cl2FN2O3の計算値： C, 53.56; H, 2.91;
N, 7.35; 測定値： C,53.46; H, 2.90; N, 7.10.
キシ-4,6-ジクロロインドール（660 mg, 1.61 mmol）を
テトラヒドロフラン（5 ml）と水（5 ml）に溶解する。
水酸化リチウム（203 mg, 4.8 mmol）を加え、室温で24
時間かき混ぜる。反応物を水（20 ml）と酢酸エチル（5
0 ml）で希釈し、酸性化する。層を分離し、有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液をヘキサン（10
0 ml）で希釈する。この溶液から再結晶させると、表題
化合物を白色粉末（550 mg, 90％）として生ずる。 分析：C17H11Cl2FN2O3の計算値： C, 53.56; H, 2.91;
N, 7.35; 測定値： C,53.46; H, 2.90; N, 7.10.
【０１７７】実施例２８ｅ 3-[(o-フルオロフェナシ
ル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドールの
調製
ル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドールの
調製
【化８０】 3-アミノ-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドール（1.
09 g, 4 mmol）を塩化メチレン（25 ml）に溶解し、ト
リエチルアミン（0.578 ml, 4 mmol）を加え、続いて塩
化o-フルオロベンゾイル（1 g, 4 mmol）を加える。反
応物を室温で１時間かきまぜる。追加量の塩化メチレン
（25 ml）を加え、一夜かき混ぜる。反応物を酢酸エチ
ル（100 ml）で希釈し、水（100 ml）で洗い、有機相を
乾燥する。真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル／ヘキ
サンから再結晶させると、表題化合物（1.05 g, 67％）
を生ずる。mp >290℃。 分析：C18H13Cl2FN2O3の計算値： C, 54.70; H, 3.31;
N, 7.09; 測定値： C,54.77; H, 3.45; N, 6.79.
09 g, 4 mmol）を塩化メチレン（25 ml）に溶解し、ト
リエチルアミン（0.578 ml, 4 mmol）を加え、続いて塩
化o-フルオロベンゾイル（1 g, 4 mmol）を加える。反
応物を室温で１時間かきまぜる。追加量の塩化メチレン
（25 ml）を加え、一夜かき混ぜる。反応物を酢酸エチ
ル（100 ml）で希釈し、水（100 ml）で洗い、有機相を
乾燥する。真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル／ヘキ
サンから再結晶させると、表題化合物（1.05 g, 67％）
を生ずる。mp >290℃。 分析：C18H13Cl2FN2O3の計算値： C, 54.70; H, 3.31;
N, 7.09; 測定値： C,54.77; H, 3.45; N, 6.79.
【０１７８】実施例２８f 3-[(o-フルオロフェナシル)
メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドー
ルの調製
メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドー
ルの調製
【化８１】 経路Ｉ、段階ｄ2： 3-[(o-フルオロフェナシル)アミ
ノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-(第三ブチロキシ
カルボニル)-インドール。 3-[(o-フルオロフェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,
6-ジクロロインドール(850 mg, 2.15 mmol）、ジ第三ブ
チルジカーボネート（479 mg, 2.5 mmol）、テトラヒド
ロフラン（20 ml）、及びジメチルアミノピリジン（42
mg, 0.3 mmol）を混合し、室温で15分かき混ぜる。酢酸
エチル（100 ml）で希釈し、水と飽和塩化ナトリウムで
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃
縮する。少量のジエチルエーテルを含有する熱いヘキサ
ンから残留物を再結晶させると、表題化合物（880 mg,
84％）を無色結晶として生ずる。 分析： C23H21Cl2FN2O5の計算値： C, 55.77; H, 4.27;
N, 5.65; 測定値： C, 55.76; H, 4.47; N, 5.56.
ノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-(第三ブチロキシ
カルボニル)-インドール。 3-[(o-フルオロフェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,
6-ジクロロインドール(850 mg, 2.15 mmol）、ジ第三ブ
チルジカーボネート（479 mg, 2.5 mmol）、テトラヒド
ロフラン（20 ml）、及びジメチルアミノピリジン（42
mg, 0.3 mmol）を混合し、室温で15分かき混ぜる。酢酸
エチル（100 ml）で希釈し、水と飽和塩化ナトリウムで
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃
縮する。少量のジエチルエーテルを含有する熱いヘキサ
ンから残留物を再結晶させると、表題化合物（880 mg,
84％）を無色結晶として生ずる。 分析： C23H21Cl2FN2O5の計算値： C, 55.77; H, 4.27;
N, 5.65; 測定値： C, 55.76; H, 4.47; N, 5.56.
【０１７９】経路Ｉ、段階ｅ： 3-[(o-フルオロフェナ
シル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-
(第三ブチロキシカルボニル)-インドール。 水素化ナトリウム（60％分散液80 mg, 2.0 mmol）を無
水テトラヒドロフラン／ジメチルホルムアミド（5 ml／
2:1）に懸濁し、窒素雰囲気下に0℃に冷却する。テトラ
ヒドロフラン／ジメチルホルムアミド（20 ml／2:1）中
の3-[(p-フルオロフェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-
4,6-ジクロロ-1-第三ブチロキシカルボニル-インドール
（880 g, 1.8 mmol）の溶液を懸濁液に滴加する。0℃で
30分かき混ぜる。ヨウ化メチル（0.1244 ml, 2.0 mmo
l）を加え、0℃で30分かきまぜる。反応物を室温に暖
め、４時間後、水で停止させる。酢酸エチルで抽出し、
飽和塩化ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物を生ず
る。
シル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-
(第三ブチロキシカルボニル)-インドール。 水素化ナトリウム（60％分散液80 mg, 2.0 mmol）を無
水テトラヒドロフラン／ジメチルホルムアミド（5 ml／
2:1）に懸濁し、窒素雰囲気下に0℃に冷却する。テトラ
ヒドロフラン／ジメチルホルムアミド（20 ml／2:1）中
の3-[(p-フルオロフェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-
4,6-ジクロロ-1-第三ブチロキシカルボニル-インドール
（880 g, 1.8 mmol）の溶液を懸濁液に滴加する。0℃で
30分かき混ぜる。ヨウ化メチル（0.1244 ml, 2.0 mmo
l）を加え、0℃で30分かきまぜる。反応物を室温に暖
め、４時間後、水で停止させる。酢酸エチルで抽出し、
飽和塩化ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物を生ず
る。
【０１８０】経路Ｉ、段階ｆ： 3-[(o-フルオロフェナ
シル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロイン
ドール。 上からの3-[(o-フルオロフェナシル)メチルアミノ]-2-
カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-(第三ブチロキシカルボ
ニル)-インドールを塩化メチレン（5 ml）に溶解する。
トリフルオロ酢酸（3 ml）を加え、５時間かきまぜる。
反応を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル（100 ml）
で希釈し、飽和炭酸ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物を酢酸
エチル／ヘキサンから再結晶させると、表題化合物（65
0 mg）を生ずる。
シル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロイン
ドール。 上からの3-[(o-フルオロフェナシル)メチルアミノ]-2-
カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-(第三ブチロキシカルボ
ニル)-インドールを塩化メチレン（5 ml）に溶解する。
トリフルオロ酢酸（3 ml）を加え、５時間かきまぜる。
反応を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル（100 ml）
で希釈し、飽和炭酸ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物を酢酸
エチル／ヘキサンから再結晶させると、表題化合物（65
0 mg）を生ずる。
【０１８１】実施例２８ｇ 3-[(o-フルオロフェナシ
ル)メチルアミノ]-2-カルボキシ-4,6-ジクロロインドー
ルの調製
ル)メチルアミノ]-2-カルボキシ-4,6-ジクロロインドー
ルの調製
【化８２】 3-[(o-フルオロフェナシル)メチルアミノ]-2-カルベト
キシ-4,6-ジクロロインドール（600 mg, 1.47 mmol）、
水酸化リチウム（184 mg, 4.4 mmol）、テトラヒドロフ
ラン（10 ml）及び水（10 ml）を混合する。室温で24時
間かき混ぜる。酢酸エチル（40 ml）で希釈する。かき
混ぜながら酸性化し、層を分離する。有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物
を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）すると、表題化合物
を白色粉末（480 mg, 86％）として生ずる。 分析：C17H11Cl2FN2O3の計算値： C, 53.57; H, 2.91;
N, 7.35; 測定値： C,53.31; H, 3.05; N, 7.60.
キシ-4,6-ジクロロインドール（600 mg, 1.47 mmol）、
水酸化リチウム（184 mg, 4.4 mmol）、テトラヒドロフ
ラン（10 ml）及び水（10 ml）を混合する。室温で24時
間かき混ぜる。酢酸エチル（40 ml）で希釈する。かき
混ぜながら酸性化し、層を分離する。有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物
を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）すると、表題化合物
を白色粉末（480 mg, 86％）として生ずる。 分析：C17H11Cl2FN2O3の計算値： C, 53.57; H, 2.91;
N, 7.35; 測定値： C,53.31; H, 3.05; N, 7.60.
【０１８２】実施例２８ｈ 3-[(m-フルオロフェナシ
ル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドールの
調製
ル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドールの
調製
【化８３】 3-アミノ-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドール（1.
09 g, 4 mmol）を塩化メチレン（25 ml）に溶解し、ト
リエチルアミン（0.578 ml, 4 mmol）を加え、続いて塩
化m-フルオロベンゾイル（0.488 mg, 4 mmol）を加え
る。反応物を室温で１時間かきまぜる。追加量の塩化メ
チレン（25 ml）を加え、一夜かき混ぜる。反応物を酢
酸エチル（100 ml）で希釈し、水（100 ml）で洗い、有
機相を乾燥する。真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル
／ヘキサンから再結晶させると、表題化合物（1.28 g,
81％）を生ずる。mp 234-235℃。 分析： C18H13Cl2FN2O3の計算値： C, 54.70; H, 3.31;
N, 7.09; 測定値： C, 54.58; H, 3.59; N, 7.02.
09 g, 4 mmol）を塩化メチレン（25 ml）に溶解し、ト
リエチルアミン（0.578 ml, 4 mmol）を加え、続いて塩
化m-フルオロベンゾイル（0.488 mg, 4 mmol）を加え
る。反応物を室温で１時間かきまぜる。追加量の塩化メ
チレン（25 ml）を加え、一夜かき混ぜる。反応物を酢
酸エチル（100 ml）で希釈し、水（100 ml）で洗い、有
機相を乾燥する。真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル
／ヘキサンから再結晶させると、表題化合物（1.28 g,
81％）を生ずる。mp 234-235℃。 分析： C18H13Cl2FN2O3の計算値： C, 54.70; H, 3.31;
N, 7.09; 測定値： C, 54.58; H, 3.59; N, 7.02.
【０１８３】実施例２８ｉ 3-[(m-フルオロフェナシ
ル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインド
ールの調製
ル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインド
ールの調製
【化８４】 経路Ｉ、段階ｄ2： 3-[(m-フルオロフェナシル)アミ
ノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-(第三ブチロキシ
カルボニル)-インドール。 3-[(m-フルオロフェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,
6-ジクロロインドール(1.0 g, 2.53 mmol）、ジ第三ブ
チルジカーボネート（588 mg, 2.7 mmol）、テトラヒド
ロフラン（25 ml）、及びジメチルアミノピリジン（42
mg, 0.3 mmol）を混合し、室温で15分かき混ぜる。酢酸
エチル（100 ml）で希釈し、水と飽和塩化ナトリウムで
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃
縮する。少量のジエチルエーテルを含有する熱いヘキサ
ンから残留物を再結晶させると、表題化合物（1.1 g, 8
8％）を無色結晶として生ずる。 分析： C23H21Cl2FN2O5の計算値： C, 55.77; H, 4.27;
N, 5.65; 測定値： C, 55.74; H, 4.56; N, 5.55.
ノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-(第三ブチロキシ
カルボニル)-インドール。 3-[(m-フルオロフェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,
6-ジクロロインドール(1.0 g, 2.53 mmol）、ジ第三ブ
チルジカーボネート（588 mg, 2.7 mmol）、テトラヒド
ロフラン（25 ml）、及びジメチルアミノピリジン（42
mg, 0.3 mmol）を混合し、室温で15分かき混ぜる。酢酸
エチル（100 ml）で希釈し、水と飽和塩化ナトリウムで
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃
縮する。少量のジエチルエーテルを含有する熱いヘキサ
ンから残留物を再結晶させると、表題化合物（1.1 g, 8
8％）を無色結晶として生ずる。 分析： C23H21Cl2FN2O5の計算値： C, 55.77; H, 4.27;
N, 5.65; 測定値： C, 55.74; H, 4.56; N, 5.55.
【０１８４】経路Ｉ、段階ｅ： 3-[(m-フルオロフェナ
シル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-
(第三ブチロキシカルボニル)-インドール。 水素化ナトリウム（60％分散液97 mg, 2.42 mmol）を無
水テトラヒドロフラン／ジメチルホルムアミド（5 ml／
2:1）に懸濁し、窒素雰囲気下に0℃に冷却する。テトラ
ヒドロフラン／ジメチルホルムアミド（20 ml／2:1）中
の3-[(m-フルオロフェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-
4,6-ジクロロ-1-第三ブチロキシカルボニル-インドール
（1.1 g, 2.22 mmol）の溶液を懸濁液に滴加する。0℃
で30分かき混ぜる。ヨウ化メチル（0.15 ml, 2.42 mmo
l）を加え、0℃で30分かきまぜる。反応物を室温に暖
め、４時間後、水で停止させる。酢酸エチルで抽出し、
飽和塩化ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物を生ず
る。
シル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-
(第三ブチロキシカルボニル)-インドール。 水素化ナトリウム（60％分散液97 mg, 2.42 mmol）を無
水テトラヒドロフラン／ジメチルホルムアミド（5 ml／
2:1）に懸濁し、窒素雰囲気下に0℃に冷却する。テトラ
ヒドロフラン／ジメチルホルムアミド（20 ml／2:1）中
の3-[(m-フルオロフェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-
4,6-ジクロロ-1-第三ブチロキシカルボニル-インドール
（1.1 g, 2.22 mmol）の溶液を懸濁液に滴加する。0℃
で30分かき混ぜる。ヨウ化メチル（0.15 ml, 2.42 mmo
l）を加え、0℃で30分かきまぜる。反応物を室温に暖
め、４時間後、水で停止させる。酢酸エチルで抽出し、
飽和塩化ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物を生ず
る。
【０１８５】経路Ｉ、段階ｆ： 3-[(m-フルオロフェナ
シル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロイン
ドール。 上からの3-[(m-フルオロフェナシル)メチルアミノ]-2-
カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-(第三ブチロキシカルボ
ニル)-インドールを塩化メチレン（5 ml）に溶解する。
トリフルオロ酢酸（3 ml）を加え、５時間かきまぜる。
反応を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル（100 ml）
で希釈し、飽和炭酸ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物を酢酸
エチル／ヘキサンから再結晶させると、表題化合物（76
0 mg）を生ずる。
シル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロイン
ドール。 上からの3-[(m-フルオロフェナシル)メチルアミノ]-2-
カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-(第三ブチロキシカルボ
ニル)-インドールを塩化メチレン（5 ml）に溶解する。
トリフルオロ酢酸（3 ml）を加え、５時間かきまぜる。
反応を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル（100 ml）
で希釈し、飽和炭酸ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物を酢酸
エチル／ヘキサンから再結晶させると、表題化合物（76
0 mg）を生ずる。
【０１８６】実施例２８ｊ 3-[(m-フルオロフェナシ
ル)メチルアミノ]-2-カルボキシ-4,6-ジクロロインドー
ルの調製
ル)メチルアミノ]-2-カルボキシ-4,6-ジクロロインドー
ルの調製
【化８５】 3-[(m-フルオロフェナシル)メチルアミノ]-2-カルベト
キシ-4,6-ジクロロインドール（700 mg, 1.7 mmol）、
水酸化リチウム（210 mg, 5 mmol）、テトラヒドロフラ
ン（10 ml）及び水（10 ml）を混合する。室温で24時間
かき混ぜる。酢酸エチル（40 ml）で希釈する。かき混
ぜながら酸性化し、層を分離する。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物を
再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）すると、表題化合物を
白色粉末（590 mg, 91％）として生ずる。mp 270-280℃ 分析：C17H11Cl2FN2O3の計算値： C, 53.57; H, 2.91;
N, 7.35; 測定値： C,53.54; H, 3.15; N, 7.24.
キシ-4,6-ジクロロインドール（700 mg, 1.7 mmol）、
水酸化リチウム（210 mg, 5 mmol）、テトラヒドロフラ
ン（10 ml）及び水（10 ml）を混合する。室温で24時間
かき混ぜる。酢酸エチル（40 ml）で希釈する。かき混
ぜながら酸性化し、層を分離する。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物を
再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）すると、表題化合物を
白色粉末（590 mg, 91％）として生ずる。mp 270-280℃ 分析：C17H11Cl2FN2O3の計算値： C, 53.57; H, 2.91;
N, 7.35; 測定値： C,53.54; H, 3.15; N, 7.24.
【０１８７】実施例２８ｋ 3-[(p-トリフルオロメチル
フェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロイン
ドールの調製
フェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロイン
ドールの調製
【化８６】 3-アミノ-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドール（1.
09 g, 4 mmol）を塩化メチレン（25 ml）に溶解し、ト
リエチルアミン（0.578 ml, 4 mmol）を加え、続いて塩
化ｐ-トリフルオロメチルベンゾイル（0.488 mg, 4 mmo
l）を加える。反応物を室温で１時間かきまぜる。追加
量の塩化メチレン（25 ml）を加え、一夜かき混ぜる。
反応物を酢酸エチル（100 ml）で希釈し、水（100 ml）
で洗い、有機相を乾燥する。真空中で濃縮し、残留物を
酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させると、表題化合物
を白色の綿毛状固体（1.42 g, 80％）として生ずる。mp
250-252℃。 分析： C19H13Cl2F3N2O3の計算値： C, 51.26; H, 2.9
4; N, 6.29; 測定値：C, 51.51; H, 3.17; N, 6.59.
09 g, 4 mmol）を塩化メチレン（25 ml）に溶解し、ト
リエチルアミン（0.578 ml, 4 mmol）を加え、続いて塩
化ｐ-トリフルオロメチルベンゾイル（0.488 mg, 4 mmo
l）を加える。反応物を室温で１時間かきまぜる。追加
量の塩化メチレン（25 ml）を加え、一夜かき混ぜる。
反応物を酢酸エチル（100 ml）で希釈し、水（100 ml）
で洗い、有機相を乾燥する。真空中で濃縮し、残留物を
酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させると、表題化合物
を白色の綿毛状固体（1.42 g, 80％）として生ずる。mp
250-252℃。 分析： C19H13Cl2F3N2O3の計算値： C, 51.26; H, 2.9
4; N, 6.29; 測定値：C, 51.51; H, 3.17; N, 6.59.
【０１８８】実施例２８Ｌ 3-[(p-トリフルオロメチル
フェナシル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロ
ロインドールの調製
フェナシル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロ
ロインドールの調製
【化８７】 経路Ｉ、段階ｄ2： 3-[(p-トリフルオロメチルフェナ
シル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-第三ブ
チロキシカルボニル-インドール。 3-[(p-トリフルオロメチルフェナシル)アミノ]-2-カル
ベトキシ-4,6-ジクロロインドール(1.18 g, 2.6 mmo
l）、ジ第三ブチルジカーボネート（610 mg, 2.8 mmo
l）、テトラヒドロフラン（25 ml）、及びジメチルアミ
ノピリジン（42 mg, 0.3 mmol）を混合し、室温で15分
かき混ぜる。酢酸エチル（100 ml）で希釈し、水と飽和
塩化ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、真空中で濃縮する。少量のジエチルエーテルを含
有する熱いヘキサンから残留物を再結晶させると、表題
化合物（1.1 g, 77％）を無色結晶として生ずる。mp 15
9-160℃。 分析： C24H21Cl2F3N2O5の計算値： C, 52.
86; H, 3.88; N, 5.14; 測定値： C, 52.89; H, 4.11;
N, 5.39.
シル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-第三ブ
チロキシカルボニル-インドール。 3-[(p-トリフルオロメチルフェナシル)アミノ]-2-カル
ベトキシ-4,6-ジクロロインドール(1.18 g, 2.6 mmo
l）、ジ第三ブチルジカーボネート（610 mg, 2.8 mmo
l）、テトラヒドロフラン（25 ml）、及びジメチルアミ
ノピリジン（42 mg, 0.3 mmol）を混合し、室温で15分
かき混ぜる。酢酸エチル（100 ml）で希釈し、水と飽和
塩化ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、真空中で濃縮する。少量のジエチルエーテルを含
有する熱いヘキサンから残留物を再結晶させると、表題
化合物（1.1 g, 77％）を無色結晶として生ずる。mp 15
9-160℃。 分析： C24H21Cl2F3N2O5の計算値： C, 52.
86; H, 3.88; N, 5.14; 測定値： C, 52.89; H, 4.11;
N, 5.39.
【０１８９】経路Ｉ、段階ｅ： 3-[(ｐ-トリフルオロ
メチルフェナシル)メチルアミノ］-2-カルベトキシ-4,6
-ジクロロ-1-第三ブチロキシカルボニル-インドール。 水素化ナトリウム（60％分散液88 mg, 2.2 mmol）を無
水テトラヒドロフラン／ジメチルホルムアミド（5 ml／
2:1）に懸濁し、窒素雰囲気下に0℃に冷却する。テトラ
ヒドロフラン／ジメチルホルムアミド（20 ml／2:1）中
の3-[(ｐ-トリフルオロメチルフェナシル)アミノ]-2-カ
ルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-第三ブチロキシカルボニル
-インドール（1.1 g, 2.0 mmol）の溶液を懸濁液に滴加
する。0℃で30分かき混ぜる。ヨウ化メチル（0.137 ml,
2.2 mmol）を加え、0℃で30分かきまぜる。反応物を室
温に暖め、４時間後、水で停止させる。酢酸エチルで抽
出し、飽和塩化ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物を生
ずる。
メチルフェナシル)メチルアミノ］-2-カルベトキシ-4,6
-ジクロロ-1-第三ブチロキシカルボニル-インドール。 水素化ナトリウム（60％分散液88 mg, 2.2 mmol）を無
水テトラヒドロフラン／ジメチルホルムアミド（5 ml／
2:1）に懸濁し、窒素雰囲気下に0℃に冷却する。テトラ
ヒドロフラン／ジメチルホルムアミド（20 ml／2:1）中
の3-[(ｐ-トリフルオロメチルフェナシル)アミノ]-2-カ
ルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-第三ブチロキシカルボニル
-インドール（1.1 g, 2.0 mmol）の溶液を懸濁液に滴加
する。0℃で30分かき混ぜる。ヨウ化メチル（0.137 ml,
2.2 mmol）を加え、0℃で30分かきまぜる。反応物を室
温に暖め、４時間後、水で停止させる。酢酸エチルで抽
出し、飽和塩化ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物を生
ずる。
【０１９０】経路Ｉ、段階ｆ： 3-[(ｐ-トリフルオロ
メチルフェナシル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-
ジクロロインドール。 上からの3-[(ｐ-トリフルオロメチルフェナシル)メチル
アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-(第三ブチロ
キシカルボニル)-インドールを塩化メチレン（5ml）に
溶解する。トリフルオロ酢酸（3 ml）を加え、５時間か
きまぜる。反応を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル
（100 ml）で希釈し、飽和炭酸ナトリウムで洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残
留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させると、表題
化合物（820 mg）を生ずる。
メチルフェナシル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-
ジクロロインドール。 上からの3-[(ｐ-トリフルオロメチルフェナシル)メチル
アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-(第三ブチロ
キシカルボニル)-インドールを塩化メチレン（5ml）に
溶解する。トリフルオロ酢酸（3 ml）を加え、５時間か
きまぜる。反応を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル
（100 ml）で希釈し、飽和炭酸ナトリウムで洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残
留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させると、表題
化合物（820 mg）を生ずる。
【０１９１】実施例２８ｍ 3-[(ｐ-トリフルオロメチ
ルフェナシル)メチルアミノ]-2-カルボキシ-4,6-ジクロ
ロインドールの調製
ルフェナシル)メチルアミノ]-2-カルボキシ-4,6-ジクロ
ロインドールの調製
【化８８】 3-[(ｐ-トリフルオロメチルフェナシル)メチルアミノ]-
2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドール（750 mg, 1.7
mmol）、水酸化リチウム（210 mg, 5 mmol）、テトラ
ヒドロフラン（10 ml）及び水（10 ml）を混合する。室
温で24時間かき混ぜる。酢酸エチル（40 ml）で希釈す
る。かき混ぜながら酸性化し、層を分離する。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮す
る。残留物を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）させる
と、表題化合物を白色粉末（590 mg,81％）として生ず
る。mp 232-234℃。 分析：C18H11Cl2F3N2O3の計算値： C, 50.14; H, 2.57;
N, 6.50; 測定値： C, 49.88; H, 2.61; N, 6.48.
2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドール（750 mg, 1.7
mmol）、水酸化リチウム（210 mg, 5 mmol）、テトラ
ヒドロフラン（10 ml）及び水（10 ml）を混合する。室
温で24時間かき混ぜる。酢酸エチル（40 ml）で希釈す
る。かき混ぜながら酸性化し、層を分離する。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮す
る。残留物を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）させる
と、表題化合物を白色粉末（590 mg,81％）として生ず
る。mp 232-234℃。 分析：C18H11Cl2F3N2O3の計算値： C, 50.14; H, 2.57;
N, 6.50; 測定値： C, 49.88; H, 2.61; N, 6.48.
【０１９２】実施例２８ｎ 3-[(ｐ-クロロフェナシル)
アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドールの調
製
アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドールの調
製
【化８９】 3-アミノ-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドール（2.
2 g, 8 mmol）を塩化メチレン（70 ml）に溶解し、トリ
エチルアミン（1.16 ml, 8 mmol）を加え、続いて塩化
ｐ-フルオロベンゾイル（0.976 mg, 8 mmol）を加え
る。反応物を室温で48時間かきまぜる。反応物を塩化メ
チレン（300 ml）で希釈し、水（100 ml）で洗い、有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮
する。残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させる
と、表題化合物を白色の綿毛状固体（2.7 g, 79％）と
して生ずる。
2 g, 8 mmol）を塩化メチレン（70 ml）に溶解し、トリ
エチルアミン（1.16 ml, 8 mmol）を加え、続いて塩化
ｐ-フルオロベンゾイル（0.976 mg, 8 mmol）を加え
る。反応物を室温で48時間かきまぜる。反応物を塩化メ
チレン（300 ml）で希釈し、水（100 ml）で洗い、有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮
する。残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させる
と、表題化合物を白色の綿毛状固体（2.7 g, 79％）と
して生ずる。
【０１９３】実施例２８ｐ 3-[(ｐ-クロロフェナシル)
メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドー
ルの調製
メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドー
ルの調製
【化９０】 経路Ｉ、段階ｄ2： 3-[(ｐ-クロロフェナシル)アミノ]
-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-(第三ブチロキシカル
ボニル)-インドール。 3-[(p-クロロフェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-
ジクロロインドール(2g, 4.8 mmol）、ジ第三ブチルジ
カーボネート（1 g, 4.8 mmol）、テトラヒドロフラン
（90 ml）、及びジメチルアミノピリジン（42 mg, 0.3
mmol）を混合し、室温で１時間かき混ぜる。酢酸エチル
（100 ml）で希釈し、水と飽和塩化ナトリウムで洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮す
る。酢酸エチル／ヘキサンから残留物を再結晶させる
と、表題化合物（2.3 g, 94％）を生ずる。
-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-(第三ブチロキシカル
ボニル)-インドール。 3-[(p-クロロフェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-
ジクロロインドール(2g, 4.8 mmol）、ジ第三ブチルジ
カーボネート（1 g, 4.8 mmol）、テトラヒドロフラン
（90 ml）、及びジメチルアミノピリジン（42 mg, 0.3
mmol）を混合し、室温で１時間かき混ぜる。酢酸エチル
（100 ml）で希釈し、水と飽和塩化ナトリウムで洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮す
る。酢酸エチル／ヘキサンから残留物を再結晶させる
と、表題化合物（2.3 g, 94％）を生ずる。
【０１９４】経路Ｉ、段階ｅ： 3-[(ｐ-クロロフェナ
シル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-
(第三ブチロキシカルボニル)-インドール。 水素化ナトリウム（60％分散液160 mg, 4 mmol）を無水
テトラヒドロフラン／ジメチルホルムアミド（3 ml／2:
1）に懸濁し、窒素雰囲気下に0℃に冷却する。テトラヒ
ドロフラン／ジメチルホルムアミド（10 ml／2:1）中の
3-[(ｐ-クロロフェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,6
-ジクロロ-1-(第三ブチロキシカルボニル)-インドール
（2 g, 3.9 mmol）を懸濁液に滴加する。0℃で30分かき
混ぜる。ヨウ化メチル（0.137 ml, 2.2 mmol）を加え、
0℃で30分かきまぜる。反応物を室温に暖め、４時間
後、水（20 ml）で停止させる。酢酸エチル（20 ml）で
抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物を
生ずる。
シル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-
(第三ブチロキシカルボニル)-インドール。 水素化ナトリウム（60％分散液160 mg, 4 mmol）を無水
テトラヒドロフラン／ジメチルホルムアミド（3 ml／2:
1）に懸濁し、窒素雰囲気下に0℃に冷却する。テトラヒ
ドロフラン／ジメチルホルムアミド（10 ml／2:1）中の
3-[(ｐ-クロロフェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,6
-ジクロロ-1-(第三ブチロキシカルボニル)-インドール
（2 g, 3.9 mmol）を懸濁液に滴加する。0℃で30分かき
混ぜる。ヨウ化メチル（0.137 ml, 2.2 mmol）を加え、
0℃で30分かきまぜる。反応物を室温に暖め、４時間
後、水（20 ml）で停止させる。酢酸エチル（20 ml）で
抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物を
生ずる。
【０１９５】経路Ｉ、段階ｆ： 3-[(ｐ-クロロフェナ
シル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロイン
ドール。 上からの3-[(ｐ-クロロフェナシル)メチルアミノ]-2-カ
ルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-(第三ブチロキシカルボニ
ル)-インドールを塩化メチレン（15 ml）に溶解する。
トリフルオロ酢酸（5 ml）を加え、５時間かきまぜる。
反応を真空中で濃縮し、酢酸エチル（100 ml）で希釈
し、飽和炭酸ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物を酢酸エチル
／ヘキサンから再結晶させると、表題化合物（1.3 g）
を生ずる。
シル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロイン
ドール。 上からの3-[(ｐ-クロロフェナシル)メチルアミノ]-2-カ
ルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-(第三ブチロキシカルボニ
ル)-インドールを塩化メチレン（15 ml）に溶解する。
トリフルオロ酢酸（5 ml）を加え、５時間かきまぜる。
反応を真空中で濃縮し、酢酸エチル（100 ml）で希釈
し、飽和炭酸ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物を酢酸エチル
／ヘキサンから再結晶させると、表題化合物（1.3 g）
を生ずる。
【０１９６】実施例２８Ｑ 3-[(ｐ-クロロフェナシル)
メチルアミノ]-2-カルボキシ-4,6-ジクロロインドール
の調製
メチルアミノ]-2-カルボキシ-4,6-ジクロロインドール
の調製
【化９１】 3-[(ｐ-クロロフェナシル)メチルアミノ]-2-カルベトキ
シ-4,6-ジクロロインドール（1.3 g, 3.1 mmol）、過剰
な水酸化リチウム、テトラヒドロフラン、及び水を混合
し、一夜かきまぜる。酢酸エチルで希釈し、層を分離す
る。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空
中で濃縮すると、表題化合物を生ずる。mp 279-283℃。 分析：C17H11Cl3N2O3の計算値： C, 51.35; H, 2.79;
N, 7.04; 測定値： C,51.30; H, 2.81; N, 7.00.
シ-4,6-ジクロロインドール（1.3 g, 3.1 mmol）、過剰
な水酸化リチウム、テトラヒドロフラン、及び水を混合
し、一夜かきまぜる。酢酸エチルで希釈し、層を分離す
る。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空
中で濃縮すると、表題化合物を生ずる。mp 279-283℃。 分析：C17H11Cl3N2O3の計算値： C, 51.35; H, 2.79;
N, 7.04; 測定値： C,51.30; H, 2.81; N, 7.00.
【０１９７】実施例２９ 3-[(フェニルスルホニル)ア
ミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドールの調製
ミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドールの調製
【化９２】 3-アミノ-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドール（3.
31 g, 12.1 mmol）と無水ピリジン（50 ml）を混合す
る。塩化フェニルスルホニル（2.35 mg, 13.33mmol）を
滴加する。室温で48時間かきまぜる。1N塩酸中に注ぎ、
酢酸エチルで抽出し、乾燥（MgSO4）する。溶媒を真空
中で蒸発させ、再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）させる
と、表題化合物（3.15 g, 63％）を生ずる。mp 245-7
℃。
31 g, 12.1 mmol）と無水ピリジン（50 ml）を混合す
る。塩化フェニルスルホニル（2.35 mg, 13.33mmol）を
滴加する。室温で48時間かきまぜる。1N塩酸中に注ぎ、
酢酸エチルで抽出し、乾燥（MgSO4）する。溶媒を真空
中で蒸発させ、再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）させる
と、表題化合物（3.15 g, 63％）を生ずる。mp 245-7
℃。
【０１９８】実施例３０ 3-[(フェニルスルホニル)ア
ミノ]-2-カルボキシ-4,6-ジクロロインドールの調製
ミノ]-2-カルボキシ-4,6-ジクロロインドールの調製
【化９３】 3-[(フェニルスルホニル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-
ジクロロインドール（0.35 g, 0.847 mmol）、テトラヒ
ドロフラン（10 ml）及び水（7 ml）を混合する。水酸
化リチウム一水塩（0.11 g, 2.54 mmol）を加え、室温
で一夜かきまぜる。65℃に５時間暖め、水中に注ぎ、1N
塩酸でpH 1に酸性化する。酢酸エチルで抽出し、乾燥
（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させる。再結晶（酢
酸エチル／ヘキサン）させると、表題化合物（0.2 g, 6
1％）を生ずる。mp 229-35℃（分解）。
ジクロロインドール（0.35 g, 0.847 mmol）、テトラヒ
ドロフラン（10 ml）及び水（7 ml）を混合する。水酸
化リチウム一水塩（0.11 g, 2.54 mmol）を加え、室温
で一夜かきまぜる。65℃に５時間暖め、水中に注ぎ、1N
塩酸でpH 1に酸性化する。酢酸エチルで抽出し、乾燥
（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させる。再結晶（酢
酸エチル／ヘキサン）させると、表題化合物（0.2 g, 6
1％）を生ずる。mp 229-35℃（分解）。
【０１９９】実施例３１ 3-[(フェニルスルホニル)メ
チルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドール
の調製
チルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドール
の調製
【化９４】 経路Ｉ、段階ｄ2： 3-[(フェニルスルホニル)アミノ]-
2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-(第三ブチロキシカル
ボニル)-インドール。 3-[(フェニルスルホニル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-
ジクロロインドール(5.0 g, 12.10 mmol）を無水テトラ
ヒドロフラン（200 ml）に溶解し、ジ第三ブチルジカー
ボネート（2.91 g, 13.31 mmol）を加え、続いてジメチ
ルアミノピリジン（0.15 g, 1.21 mmol）を加える。室
温で24時間かき混ぜ、1N塩酸（200 ml）中に注ぎ、酢酸
エチルで抽出する。飽和塩化ナトリウムで洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させると粗生
成物（6.34 g）を生ずる。再結晶（酢酸エチル／ヘキサ
ン）させると、表題化合物を生ずる。
2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-(第三ブチロキシカル
ボニル)-インドール。 3-[(フェニルスルホニル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-
ジクロロインドール(5.0 g, 12.10 mmol）を無水テトラ
ヒドロフラン（200 ml）に溶解し、ジ第三ブチルジカー
ボネート（2.91 g, 13.31 mmol）を加え、続いてジメチ
ルアミノピリジン（0.15 g, 1.21 mmol）を加える。室
温で24時間かき混ぜ、1N塩酸（200 ml）中に注ぎ、酢酸
エチルで抽出する。飽和塩化ナトリウムで洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させると粗生
成物（6.34 g）を生ずる。再結晶（酢酸エチル／ヘキサ
ン）させると、表題化合物を生ずる。
【０２００】経路Ｉ、段階ｅ： 3-[(フェニルスルホニ
ル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-第三
ブチロキシカルボニル-インドール。 3-[(フェニルスルホニル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-
ジクロロ-第三ブチロキシカルボニル-インドール（0.77
g, 1.5 mmol）、メタノール（52.9 mg, 1.65mmol）、
トリフェニルホスフィン（434 mg, 1.65 mmol）及び無
水テトラヒドロフラン（10 ml）を混合する。無水テト
ラヒドロフラン（10 ml）中のジエチルアゾジカルボキ
シレート（288 mg, 1.65 mmol）の溶液を滴加する。室
温で５時間かきまぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、フラ
ッシュ・クロマトグラフィ（10％酢酸エチル／ヘキサ
ン）で精製すると、表題化合物（490 mg, 62％）を生ず
る。
ル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-第三
ブチロキシカルボニル-インドール。 3-[(フェニルスルホニル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-
ジクロロ-第三ブチロキシカルボニル-インドール（0.77
g, 1.5 mmol）、メタノール（52.9 mg, 1.65mmol）、
トリフェニルホスフィン（434 mg, 1.65 mmol）及び無
水テトラヒドロフラン（10 ml）を混合する。無水テト
ラヒドロフラン（10 ml）中のジエチルアゾジカルボキ
シレート（288 mg, 1.65 mmol）の溶液を滴加する。室
温で５時間かきまぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、フラ
ッシュ・クロマトグラフィ（10％酢酸エチル／ヘキサ
ン）で精製すると、表題化合物（490 mg, 62％）を生ず
る。
【０２０１】経路Ｉ、段階ｆ： 3-[(フェニルスルホニ
ル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインド
ール。 3-[(フェニルスルホニル)メチルアミノ]-2-カルベトキ
シ-4,6-ジクロロ-第三ブチロキシカルボニル-インドー
ル（400 mg, 0.758 mmol）を塩化メチレン（15ml）に溶
解する。トリフルオロ酢酸（15 ml）を滴加し、室温で
３時間かきまぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、生ずる残
留物を飽和炭酸水素ナトリウムで処理する。塩化メチレ
ンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。再結晶（酢
酸エチル／ヘキサン）させると、表題化合物（70 mg, 2
2％）を生ずる。mp 244-45℃。
ル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインド
ール。 3-[(フェニルスルホニル)メチルアミノ]-2-カルベトキ
シ-4,6-ジクロロ-第三ブチロキシカルボニル-インドー
ル（400 mg, 0.758 mmol）を塩化メチレン（15ml）に溶
解する。トリフルオロ酢酸（15 ml）を滴加し、室温で
３時間かきまぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、生ずる残
留物を飽和炭酸水素ナトリウムで処理する。塩化メチレ
ンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。再結晶（酢
酸エチル／ヘキサン）させると、表題化合物（70 mg, 2
2％）を生ずる。mp 244-45℃。
【０２０２】実施例３２ 3-[(フェニルスルホニル)メ
チルアミノ]-2-カルボキシ-4,6-ジクロロインドールの
調製
チルアミノ]-2-カルボキシ-4,6-ジクロロインドールの
調製
【化９５】 3-[(フェニルスルホニル)メチルアミノ]-2-カルベトキ
シ-4,6-ジクロロインドール（185 mg, 0.433 mmol）、
テトラヒドロフラン（25 ml）及び水（25 ml）を混合す
る。水酸化リチウム一水塩（2.6 mmol）を加え、室温で
３日間、次に還流下に５時間かきまぜる。1N塩酸（200
ml）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。乾燥（MgSO4）
し、溶媒を真空中で蒸発させる。再結晶（酢酸エチル／
ヘキサン）させると、表題化合物（122 mg, 71％）を生
ずる。mp 286-90℃。
シ-4,6-ジクロロインドール（185 mg, 0.433 mmol）、
テトラヒドロフラン（25 ml）及び水（25 ml）を混合す
る。水酸化リチウム一水塩（2.6 mmol）を加え、室温で
３日間、次に還流下に５時間かきまぜる。1N塩酸（200
ml）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。乾燥（MgSO4）
し、溶媒を真空中で蒸発させる。再結晶（酢酸エチル／
ヘキサン）させると、表題化合物（122 mg, 71％）を生
ずる。mp 286-90℃。
【０２０３】実施例３３ 3-[(メチルオキサリレート)
アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドールの調
製
アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドールの調
製
【化９６】 3-アミノ-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドール（3.
8 g, 13.91 mmol）、トリエチルアミン（1.55 g, 15.3
mmol）及び塩化メチレン（250 ml）を混合する。塩化メ
チルオキサリル（1.88 g, 15.30 mmol）を加え、室温で
3.5時間かきまぜる。飽和炭酸水素ナトリウム中に注
ぎ、有機相を分離する。飽和塩化ナトリウムで洗い、乾
燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させると、淡褐色
の固体を生ずる。再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）させ
ると、表題化合物（3.47 g, 69％）を生ずる。mp 192-3
℃。
8 g, 13.91 mmol）、トリエチルアミン（1.55 g, 15.3
mmol）及び塩化メチレン（250 ml）を混合する。塩化メ
チルオキサリル（1.88 g, 15.30 mmol）を加え、室温で
3.5時間かきまぜる。飽和炭酸水素ナトリウム中に注
ぎ、有機相を分離する。飽和塩化ナトリウムで洗い、乾
燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させると、淡褐色
の固体を生ずる。再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）させ
ると、表題化合物（3.47 g, 69％）を生ずる。mp 192-3
℃。
【０２０４】実施例３４ 3-[(オキサリル)アミノ]-2-
カルボキシ-4,6-ジクロロインドールの調製
カルボキシ-4,6-ジクロロインドールの調製
【化９７】 3-[(メチルオキサリレート)アミノ]-2-カルベトキシ-4,
6-ジクロロインドール（180 mg, 0.5 mmol）をテトラヒ
ドロフラン（2.5 ml）と水（2.5 ml）に溶解する。水酸
化リチウム一水塩（1.5 mmol）を加え、室温で一夜かき
まぜる。水で希釈し、酢酸エチルで洗う。6N塩酸で酸性
化し、酢酸エチルで抽出する。乾燥（MgSO4）し、溶媒
を真空中で蒸発させる。再結晶（酢酸エチル／ヘキサ
ン）させると、表題化合物（70 mg, 45％）を生ずる。
6-ジクロロインドール（180 mg, 0.5 mmol）をテトラヒ
ドロフラン（2.5 ml）と水（2.5 ml）に溶解する。水酸
化リチウム一水塩（1.5 mmol）を加え、室温で一夜かき
まぜる。水で希釈し、酢酸エチルで洗う。6N塩酸で酸性
化し、酢酸エチルで抽出する。乾燥（MgSO4）し、溶媒
を真空中で蒸発させる。再結晶（酢酸エチル／ヘキサ
ン）させると、表題化合物（70 mg, 45％）を生ずる。
【０２０５】実施例３５ 3-[(メチルオキサリレート)
ベンジルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインド
ールの調製
ベンジルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインド
ールの調製
【化９８】 経路Ｉ、段階ｄ2： 3-[(メチルオキサリレート)アミ
ノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-第三ブチロキシカ
ルボニル-インドール。 3-[(メチルオキサリレート)アミノ]-2-カルベトキシ-4,
6-ジクロロインドール（2.04 g, 5.70 mmol）をテトラ
ヒドロフラン（40 ml）に溶解し、ジ第三ブチルジカー
ボネート（1.37 g, 6.27 mmol）を加え、続いてジメチ
ルアミノピリジン（触媒量）を加える。室温で24時間か
き混ぜ、溶媒を真空中で蒸発させる。フラッシュ・クロ
マトグラフィ（2:1ヘキサン／酢酸エチル）で精製する
と、粗生成物（1.51 g）を生ずる。再結晶（酢酸エチル
／ヘキサン）させると、表題化合物（1.28 g, 49％）を
生ずる。
ノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-第三ブチロキシカ
ルボニル-インドール。 3-[(メチルオキサリレート)アミノ]-2-カルベトキシ-4,
6-ジクロロインドール（2.04 g, 5.70 mmol）をテトラ
ヒドロフラン（40 ml）に溶解し、ジ第三ブチルジカー
ボネート（1.37 g, 6.27 mmol）を加え、続いてジメチ
ルアミノピリジン（触媒量）を加える。室温で24時間か
き混ぜ、溶媒を真空中で蒸発させる。フラッシュ・クロ
マトグラフィ（2:1ヘキサン／酢酸エチル）で精製する
と、粗生成物（1.51 g）を生ずる。再結晶（酢酸エチル
／ヘキサン）させると、表題化合物（1.28 g, 49％）を
生ずる。
【０２０６】経路Ｉ、段階ｅ： 3-[(メチルオキサリレ
ート)ベンジルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1
-第三ブチロキシカルボニル-インドール。 水素化ナトリウム（60％分散液47.9 mg, 1.20 mmol）を
ジメチルホルムアミド（10 ml）に懸濁し、窒素雰囲気
下に0℃に冷却する。ジメチルホルムアミド（15ml）中
の3-[(メチルオキサリレート)アミノ]-2-カルベトキシ-
4,6-ジクロロ-1-第三ブチロキシカルボニル-インドール
（500 mg, 1.09 mmol）の溶液を加える。20分かき混
ぜ、氷浴を除き、更に15分かきまぜる。臭化ベンジル
（205 mg, 1.20mmol）を加え、３時間かきまぜる。1N塩
酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。乾燥し、溶媒を真
空中で蒸発させると、白色固体を生ずる。再結晶（酢酸
エチル／ヘキサン）させると、表題化合物（426 mg, 72
％）を生ずる。
ート)ベンジルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1
-第三ブチロキシカルボニル-インドール。 水素化ナトリウム（60％分散液47.9 mg, 1.20 mmol）を
ジメチルホルムアミド（10 ml）に懸濁し、窒素雰囲気
下に0℃に冷却する。ジメチルホルムアミド（15ml）中
の3-[(メチルオキサリレート)アミノ]-2-カルベトキシ-
4,6-ジクロロ-1-第三ブチロキシカルボニル-インドール
（500 mg, 1.09 mmol）の溶液を加える。20分かき混
ぜ、氷浴を除き、更に15分かきまぜる。臭化ベンジル
（205 mg, 1.20mmol）を加え、３時間かきまぜる。1N塩
酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。乾燥し、溶媒を真
空中で蒸発させると、白色固体を生ずる。再結晶（酢酸
エチル／ヘキサン）させると、表題化合物（426 mg, 72
％）を生ずる。
【０２０７】経路Ｉ、段階ｆ： 3-[(メチルオキサリレ
ート)ベンジルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロイ
ンドール。 3-[(メチルオキサリレート)ベンジルアミノ]-2-カルベ
トキシ-4,6-ジクロロ-1-第三ブチロキシカルボニル-イ
ンドール（351 mg, 0.586 mmol）を塩化メチレン（15 m
l）に溶解し、トリフルオロ酢酸（15 ml）を加える。24
時間かきまぜ、飽和炭酸水素ナトリウム（100 ml）中へ
注ぐ。塩化メチレンで抽出し、水洗し、乾燥（MgSO4）
し、溶媒を真空中で蒸発させる。再結晶（酢酸エチル／
ヘキサン）させると、表題化合物を白色結晶（70 mg, 2
7％）として生ずる。mp 183-85℃。
ート)ベンジルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロイ
ンドール。 3-[(メチルオキサリレート)ベンジルアミノ]-2-カルベ
トキシ-4,6-ジクロロ-1-第三ブチロキシカルボニル-イ
ンドール（351 mg, 0.586 mmol）を塩化メチレン（15 m
l）に溶解し、トリフルオロ酢酸（15 ml）を加える。24
時間かきまぜ、飽和炭酸水素ナトリウム（100 ml）中へ
注ぐ。塩化メチレンで抽出し、水洗し、乾燥（MgSO4）
し、溶媒を真空中で蒸発させる。再結晶（酢酸エチル／
ヘキサン）させると、表題化合物を白色結晶（70 mg, 2
7％）として生ずる。mp 183-85℃。
【０２０８】実施例３６ 3-[(オキサリル)ベンジルア
ミノ]-2-カルボキシ-4,6-ジクロロインドールの調製
ミノ]-2-カルボキシ-4,6-ジクロロインドールの調製
【化９９】 3-[(メチルオキサリレート)ベンジルアミノ]-2-カルベ
トキシ-4,6-ジクロロインドール（180 mg, 0.401 mmo
l）、テトラヒドロフラン（12.5 ml）及び水（12.5 m
l）を混合する。水酸化リチウム一水塩（67 mg, 1.6 mm
ol）を加え、室温で48時間かきまぜる。1N塩酸（100 m
l）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。乾燥（MgSO4）
し、溶媒を真空中で蒸発させる。再結晶（酢酸エチル／
ヘキサン）させると、表題化合物を白色固体（126 mg,
77％）として生ずる。mp 228-32℃（分解）。
トキシ-4,6-ジクロロインドール（180 mg, 0.401 mmo
l）、テトラヒドロフラン（12.5 ml）及び水（12.5 m
l）を混合する。水酸化リチウム一水塩（67 mg, 1.6 mm
ol）を加え、室温で48時間かきまぜる。1N塩酸（100 m
l）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。乾燥（MgSO4）
し、溶媒を真空中で蒸発させる。再結晶（酢酸エチル／
ヘキサン）させると、表題化合物を白色固体（126 mg,
77％）として生ずる。mp 228-32℃（分解）。
【０２０９】実施例３７ 3-[(メチルオキサリレート)
メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドー
ルの調製
メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドー
ルの調製
【化１００】 経路Ｉ、段階ｅ： 3-[(メチルオキサリレート)メチル
アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-第三ブチロキ
シカルボニル-インドール。 水素化ナトリウム（60％分散液47.96 mg, 1.20 mmol）
をジメチルホルムアミド（20 ml）に懸濁し、窒素雰囲
気下に0℃に冷却する。ジメチルホルムアミド（30 ml）
中の3-[(メチルオキサリレート)アミノ]-2-カルベトキ
シ-4,6-ジクロロ-1-第三ブチロキシカルボニル-インド
ール（500 mg, 1.09 mmol）の溶液を滴加する。室温に
暖め、30分かき混ぜる。ヨウ化メチル（170 mg）を加
え、一夜かきまぜる。1N塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽
出する。乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させる。再結晶
（酢酸エチル／ヘキサン）させると、表題化合物を生ず
る。
アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロ-1-第三ブチロキ
シカルボニル-インドール。 水素化ナトリウム（60％分散液47.96 mg, 1.20 mmol）
をジメチルホルムアミド（20 ml）に懸濁し、窒素雰囲
気下に0℃に冷却する。ジメチルホルムアミド（30 ml）
中の3-[(メチルオキサリレート)アミノ]-2-カルベトキ
シ-4,6-ジクロロ-1-第三ブチロキシカルボニル-インド
ール（500 mg, 1.09 mmol）の溶液を滴加する。室温に
暖め、30分かき混ぜる。ヨウ化メチル（170 mg）を加
え、一夜かきまぜる。1N塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽
出する。乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させる。再結晶
（酢酸エチル／ヘキサン）させると、表題化合物を生ず
る。
【０２１０】経路Ｉ、段階ｆ： 3-[(メチルオキサリレ
ート)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロイン
ドール。 3-[(メチルオキサリレート)メチルアミノ]-2-カルベト
キシ-4,6-ジクロロ-1-第三ブチロキシカルボニル-イン
ドール（430 mg, 0.909 mmol）を塩化メチレン（15 m
l）に溶解する。トリフルオロ酢酸（20 ml）を加え、24
時間かきまぜる。溶媒を真空中で濃縮し、生ずる残留物
を飽和炭酸水素ナトリウムで処理する。塩化メチレンで
抽出し、乾燥（MgSO4）する。溶媒を真空中で蒸発さ
せ、再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）させると、表題化
合物（221 mg, 65％）を生ずる。
ート)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロイン
ドール。 3-[(メチルオキサリレート)メチルアミノ]-2-カルベト
キシ-4,6-ジクロロ-1-第三ブチロキシカルボニル-イン
ドール（430 mg, 0.909 mmol）を塩化メチレン（15 m
l）に溶解する。トリフルオロ酢酸（20 ml）を加え、24
時間かきまぜる。溶媒を真空中で濃縮し、生ずる残留物
を飽和炭酸水素ナトリウムで処理する。塩化メチレンで
抽出し、乾燥（MgSO4）する。溶媒を真空中で蒸発さ
せ、再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）させると、表題化
合物（221 mg, 65％）を生ずる。
【０２１１】実施例３８ 3-[(オキサリル)メチルアミ
ノ]-2-カルボキシ-4,6-ジクロロインドールの調製
ノ]-2-カルボキシ-4,6-ジクロロインドールの調製
【化１０１】 3-[(メチルオキサリレート)メチルアミノ]-2-カルベト
キシ-4,6-ジクロロインドール（156 mg, 0.418 mmol）
をテトラヒドロフラン（25 ml）と水（25 ml）に混合す
る。水酸化リチウム一水塩（88 mg, 2.09 mmol）を加
え、24時間かきまぜる。1N塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで
抽出する。水洗、乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸
発させる。再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）させると、
表題化合物を白色固体（114 mg, 83％）として生ずる。
mp 230-34℃（分解）。
キシ-4,6-ジクロロインドール（156 mg, 0.418 mmol）
をテトラヒドロフラン（25 ml）と水（25 ml）に混合す
る。水酸化リチウム一水塩（88 mg, 2.09 mmol）を加
え、24時間かきまぜる。1N塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで
抽出する。水洗、乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸
発させる。再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）させると、
表題化合物を白色固体（114 mg, 83％）として生ずる。
mp 230-34℃（分解）。
【０２１２】実施例３９ 3-[(4-ニトロフェナシル)ア
ミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドールの調製
ミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドールの調製
【化１０２】 3-アミノ-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドール（10
g, 36.6 mmol）を無水ピリジン（100 ml）に溶解す
る。塩化4-ニトロベンゾイル（7.47 g, 40.27 mmol）を
加え、５時間かきまぜる。1N塩酸（500 ml）中に注ぎ、
酢酸エチルで抽出する。溶媒を真空中で蒸発させ、70℃
で真空下に蒸発させると、表題化合物（15.75 g, 100
％）を生ずる。mp 283-86℃。
g, 36.6 mmol）を無水ピリジン（100 ml）に溶解す
る。塩化4-ニトロベンゾイル（7.47 g, 40.27 mmol）を
加え、５時間かきまぜる。1N塩酸（500 ml）中に注ぎ、
酢酸エチルで抽出する。溶媒を真空中で蒸発させ、70℃
で真空下に蒸発させると、表題化合物（15.75 g, 100
％）を生ずる。mp 283-86℃。
【０２１３】実施例４０ 3-[(4-ニトロフェナシル)ア
ミノ]-2-カルボキシ-4,6-ジクロロインドールの調製
ミノ]-2-カルボキシ-4,6-ジクロロインドールの調製
【化１０３】 3-[(4-ニトロフェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-
ジクロロインドール（161 mg, 0.381 mmol）、テトラヒ
ドロフラン（20 ml）及び水（20 ml）を混合する。水酸
化リチウム一水塩（64 mg, 1.52 mmol）を加え、一夜か
きまぜる。４時間加熱還流し、室温に冷却し、1N塩酸
（100 ml）中に注ぐ。生ずる固体を濾過によって集め、
空気乾燥すると、表題化合物（148 mg, 99％）を生ず
る。mp 270-72℃。
ジクロロインドール（161 mg, 0.381 mmol）、テトラヒ
ドロフラン（20 ml）及び水（20 ml）を混合する。水酸
化リチウム一水塩（64 mg, 1.52 mmol）を加え、一夜か
きまぜる。４時間加熱還流し、室温に冷却し、1N塩酸
（100 ml）中に注ぐ。生ずる固体を濾過によって集め、
空気乾燥すると、表題化合物（148 mg, 99％）を生ず
る。mp 270-72℃。
【０２１４】実施例４１ 3-[(4-アミノフェナシル)ア
ミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドールの調製
ミノ]-2-カルベトキシ-4,6-ジクロロインドールの調製
【化１０４】 3-[(4-ニトロフェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-4,6-
ジクロロインドール（0.5 g, 1.184 mmol）をエタノー
ル（20 ml）に溶解し、塩化第二錫一水塩（1.60g, 7.1
mmol）を加える。70℃に一夜加熱する。酢酸エチル／水
（200 ml）中に注ぎ、固体の炭酸水素ナトリウムを加え
るとpH 7が得られる。濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ
ると、表題化合物を薄黄色の油（0.477 g, 100％）とし
て生ずる。
ジクロロインドール（0.5 g, 1.184 mmol）をエタノー
ル（20 ml）に溶解し、塩化第二錫一水塩（1.60g, 7.1
mmol）を加える。70℃に一夜加熱する。酢酸エチル／水
（200 ml）中に注ぎ、固体の炭酸水素ナトリウムを加え
るとpH 7が得られる。濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ
ると、表題化合物を薄黄色の油（0.477 g, 100％）とし
て生ずる。
【０２１５】実施例４１ａ： 3-[(フェナシル)アミノ]
-2-カルベトキシ-5,6-ジクロロインドールの調製
-2-カルベトキシ-5,6-ジクロロインドールの調製
【化１０５】 経路ＩＶ、段階ａ： 出発材料3-ニトロ-2-カルベトキ
シ-5,6-ジクロロインドールの調製。 3,4-ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（300 g）を無
水エタノール（2 L）中に溶解する。ピルビン酸エチル
（153.6 ml）と濃硫酸（25 ml）を加える。室温で窒素
雰囲気下に３時間かきまぜる。溶媒を真空中で蒸発さ
せ、残留物を酢酸エチル／水に取り上げ、飽和炭酸水素
ナトリウムで処理する。水相を分離し、酢酸エチルで抽
出する。有機相を一緒にし、乾燥（MgSO4）し、溶媒を
真空中で蒸発させると、ピルビン酸エチルの3,4-ジクロ
ロフェニルヒドラゾンを固体として生ずる。Ｅ及びＺ異
性体が得られる。
シ-5,6-ジクロロインドールの調製。 3,4-ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（300 g）を無
水エタノール（2 L）中に溶解する。ピルビン酸エチル
（153.6 ml）と濃硫酸（25 ml）を加える。室温で窒素
雰囲気下に３時間かきまぜる。溶媒を真空中で蒸発さ
せ、残留物を酢酸エチル／水に取り上げ、飽和炭酸水素
ナトリウムで処理する。水相を分離し、酢酸エチルで抽
出する。有機相を一緒にし、乾燥（MgSO4）し、溶媒を
真空中で蒸発させると、ピルビン酸エチルの3,4-ジクロ
ロフェニルヒドラゾンを固体として生ずる。Ｅ及びＺ異
性体が得られる。
【０２１６】ピルビン酸エチルの3,4-ジクロロフェニル
ヒドラゾン（100 g）にポリ燐酸（2kg）を加え、水蒸気
浴上で５時間加熱する。少量の氷を加え、氷上に注ぐ
と、ポリ燐酸が分解する。生ずる懸濁液を酢酸エチル
（3x1 L）で抽出し、乾燥（MgSO4）する。溶媒を真空中
で蒸発させると、薄茶色の固体を生ずる。固体をエチル
エーテル（1 L）と一緒に１時間かきまぜ、2-カルボキ
シエチル-5,6-ジクロロインドールを濾別する。濾液を
活性炭と一緒に加熱し、珪藻土に通して濾過し、溶媒を
真空中で蒸発させると、2-カルボキシエチル-5,6-ジク
ロロインドールの第二収穫物を淡褐色固体（計89.4 g,
95％）として生ずる。
ヒドラゾン（100 g）にポリ燐酸（2kg）を加え、水蒸気
浴上で５時間加熱する。少量の氷を加え、氷上に注ぐ
と、ポリ燐酸が分解する。生ずる懸濁液を酢酸エチル
（3x1 L）で抽出し、乾燥（MgSO4）する。溶媒を真空中
で蒸発させると、薄茶色の固体を生ずる。固体をエチル
エーテル（1 L）と一緒に１時間かきまぜ、2-カルボキ
シエチル-5,6-ジクロロインドールを濾別する。濾液を
活性炭と一緒に加熱し、珪藻土に通して濾過し、溶媒を
真空中で蒸発させると、2-カルボキシエチル-5,6-ジク
ロロインドールの第二収穫物を淡褐色固体（計89.4 g,
95％）として生ずる。
【０２１７】2-カルボキシエチル-5,6-ジクロロインド
ール（50 g）と酢酸（1 L）を混合し、90％（発煙）硝
酸（250 ml）を滴加する。29℃より低温に保つために必
要に応じて水浴を適用する。固体全部が溶解されてか
ら、10分かきまぜ、氷（6 L）中に注ぐ。固体を濾別
し、水洗する。固体を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液で処理し、有機相を分離する。乾燥
（MgSO4）し、濾過し、溶媒を真空中で濃縮すると、粗
生成物を淡褐色固体として生ずる。固体を少量のクロロ
ホルム中でスラリー化し、濾過し、乾燥すると、表題化
合物を生ずる。
ール（50 g）と酢酸（1 L）を混合し、90％（発煙）硝
酸（250 ml）を滴加する。29℃より低温に保つために必
要に応じて水浴を適用する。固体全部が溶解されてか
ら、10分かきまぜ、氷（6 L）中に注ぐ。固体を濾別
し、水洗する。固体を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液で処理し、有機相を分離する。乾燥
（MgSO4）し、濾過し、溶媒を真空中で濃縮すると、粗
生成物を淡褐色固体として生ずる。固体を少量のクロロ
ホルム中でスラリー化し、濾過し、乾燥すると、表題化
合物を生ずる。
【０２１８】経路ＩＶ、段階ｂ： 3-アミノ-2-カルベ
トキシ-5,6-ジクロロインドール。 3-ニトロ-2-カルベトキシ-5,6-ジクロロインドール（3
8.1 g）をエタノール（1 L）に溶解し、塩化第二錫二水
塩（163 g）を加える。65℃と75℃の間に4-5時間暖め
る。室温に冷却し、酢酸エチル（3 L）と水（2 L）の混
合物中に注ぐ。固体炭酸カリウムを加え、炭酸ガス発生
がやむまで、時おりかき混ぜる。珪藻土に通して濾過
し、濾液の有機相を分離する。乾燥（MgSO4）し、溶媒
を真空中で蒸発させると、表題化合物を生ずる。
トキシ-5,6-ジクロロインドール。 3-ニトロ-2-カルベトキシ-5,6-ジクロロインドール（3
8.1 g）をエタノール（1 L）に溶解し、塩化第二錫二水
塩（163 g）を加える。65℃と75℃の間に4-5時間暖め
る。室温に冷却し、酢酸エチル（3 L）と水（2 L）の混
合物中に注ぐ。固体炭酸カリウムを加え、炭酸ガス発生
がやむまで、時おりかき混ぜる。珪藻土に通して濾過
し、濾液の有機相を分離する。乾燥（MgSO4）し、溶媒
を真空中で蒸発させると、表題化合物を生ずる。
【０２１９】経路Ｉ、段階ｃ： 3-[(フェナシル)アミ
ノ]-2-カルベトキシ-5,6-ジクロロインドール。 3-アミノ-2-カルベトキシ-5,6-ジクロロインドール（2.
2 g, 8 mmol）を塩化メチレン（70 ml）に溶解し、トリ
エチルアミン（1.16 ml, 8 mmol）を加え、続いて塩化
ベンゾイル（0.93 ml, 8 mmol）を加える。反応を室温
で48時間かきまぜる。反応を酢酸エチル（300 ml）で希
釈し、水（100 ml）で洗い、有機相を硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物を酢酸エ
チル／ヘキサンから再結晶させると、表題化合物を生ず
る。
ノ]-2-カルベトキシ-5,6-ジクロロインドール。 3-アミノ-2-カルベトキシ-5,6-ジクロロインドール（2.
2 g, 8 mmol）を塩化メチレン（70 ml）に溶解し、トリ
エチルアミン（1.16 ml, 8 mmol）を加え、続いて塩化
ベンゾイル（0.93 ml, 8 mmol）を加える。反応を室温
で48時間かきまぜる。反応を酢酸エチル（300 ml）で希
釈し、水（100 ml）で洗い、有機相を硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物を酢酸エ
チル／ヘキサンから再結晶させると、表題化合物を生ず
る。
【０２２０】実施例４１ｂ 3-[(フェナシル)メチルア
ミノ]-2-カルベトキシ-5,6-ジクロロインドールの調製
ミノ]-2-カルベトキシ-5,6-ジクロロインドールの調製
【化１０６】 経路Ｉ、段階ｄ2： 3-[(フェナシル)アミノ]-2-カルベ
トキシ-5,6-ジクロロ-1-(第三ブチロキシカルボニル)-
インドール。 3-[(フェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-5,6-ジクロロ
インドール（2 g, 4.8mmol）、ジ第三ブチルジカーボネ
ート（1 g, 4.8 mmol）、テトラヒドロフラン（90 m
l）、ジメチルアミノピリジン（42 mg, 0.3 mmol）を混
合し、室温で１時間かきまぜる。酢酸エチル（100 ml）
で希釈し、水と飽和塩化ナトリウムで希釈し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物
を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させると、表題化合
物を生ずる。
トキシ-5,6-ジクロロ-1-(第三ブチロキシカルボニル)-
インドール。 3-[(フェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-5,6-ジクロロ
インドール（2 g, 4.8mmol）、ジ第三ブチルジカーボネ
ート（1 g, 4.8 mmol）、テトラヒドロフラン（90 m
l）、ジメチルアミノピリジン（42 mg, 0.3 mmol）を混
合し、室温で１時間かきまぜる。酢酸エチル（100 ml）
で希釈し、水と飽和塩化ナトリウムで希釈し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物
を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させると、表題化合
物を生ずる。
【０２２１】経路Ｉ、段階ｅ： 3-[(フェナシル)メチ
ルアミノ]-2-カルベトキシ-5,6-ジクロロ-1-(第三ブチ
ロキシカルボニル)-インドール。 水素化ナトリウム（60％分散液160 mg, 4 mmol）を無水
テトラヒドロフラン／ジメチルホルムアミド（3 ml／2:
1）に懸濁し、窒素雰囲気下に0℃に冷却する。テトラヒ
ドロフラン／ジメチルホルムアミド（10 ml／2:1）中の
3-[(フェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-5,6-ジクロロ
-1-第三ブチロキシカルボニル-インドール（2 g, 3.9 m
mol）の溶液を懸濁液に滴加する。0℃で30分かき混ぜ
る。ヨウ化メチル（0.137 ml, 2.2 mmol）を加え、0℃
で30分かきまぜる。反応を室温に暖め、４時間後、水
（20 ml）で停止させる。酢酸エチル（20 ml）で抽出
し、飽和塩化ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物を生ず
る。
ルアミノ]-2-カルベトキシ-5,6-ジクロロ-1-(第三ブチ
ロキシカルボニル)-インドール。 水素化ナトリウム（60％分散液160 mg, 4 mmol）を無水
テトラヒドロフラン／ジメチルホルムアミド（3 ml／2:
1）に懸濁し、窒素雰囲気下に0℃に冷却する。テトラヒ
ドロフラン／ジメチルホルムアミド（10 ml／2:1）中の
3-[(フェナシル)アミノ]-2-カルベトキシ-5,6-ジクロロ
-1-第三ブチロキシカルボニル-インドール（2 g, 3.9 m
mol）の溶液を懸濁液に滴加する。0℃で30分かき混ぜ
る。ヨウ化メチル（0.137 ml, 2.2 mmol）を加え、0℃
で30分かきまぜる。反応を室温に暖め、４時間後、水
（20 ml）で停止させる。酢酸エチル（20 ml）で抽出
し、飽和塩化ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物を生ず
る。
【０２２２】経路Ｉ、段階ｆ： 3-[(フェナシル)メチ
ルアミノ]-2-カルベトキシ-5,6-ジクロロインドール。 上からの3-[(フェナシル)メチルアミノ]-2-カルベトキ
シ-5,6-ジクロロ-1-(第三ブチロキシカルボニル)-イン
ドールを塩化メチレン（15 ml）に溶解する。トリフル
オロ酢酸（5 ml）を加え、５時間かきまぜる。反応物を
真空中で濃縮し、酢酸エチル（100 ml）で希釈し、飽和
炭酸ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、真空中で濃縮する。残留物を酢酸エチル／ヘキサ
ンから再結晶させると、表題化合物を生ずる。
ルアミノ]-2-カルベトキシ-5,6-ジクロロインドール。 上からの3-[(フェナシル)メチルアミノ]-2-カルベトキ
シ-5,6-ジクロロ-1-(第三ブチロキシカルボニル)-イン
ドールを塩化メチレン（15 ml）に溶解する。トリフル
オロ酢酸（5 ml）を加え、５時間かきまぜる。反応物を
真空中で濃縮し、酢酸エチル（100 ml）で希釈し、飽和
炭酸ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、真空中で濃縮する。残留物を酢酸エチル／ヘキサ
ンから再結晶させると、表題化合物を生ずる。
【０２２３】実施例４１ｃ： 3-[(フェナシル)メチル
アミノ]-2-カルボキシ-5,6-ジクロロインドールの調製
アミノ]-2-カルボキシ-5,6-ジクロロインドールの調製
【化１０７】 3-[(フェナシル)メチルアミノ]-2-カルベトキシ-5,6-ジ
クロロインドール（750 mg, 1.78 mmol）、水酸化リチ
ウム（210 mg, 5 mmol）、テトラヒドロフラン（10 m
l）及び水（10 ml）を混合する。室温で24時間かきまぜ
る。酢酸エチル（40 ml）で希釈する。かきまぜながら
酸性化し、層を分離する。有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物を再結晶
（酢酸エチル／ヘキサン）させると、表題化合物を生ず
る。
クロロインドール（750 mg, 1.78 mmol）、水酸化リチ
ウム（210 mg, 5 mmol）、テトラヒドロフラン（10 m
l）及び水（10 ml）を混合する。室温で24時間かきまぜ
る。酢酸エチル（40 ml）で希釈する。かきまぜながら
酸性化し、層を分離する。有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物を再結晶
（酢酸エチル／ヘキサン）させると、表題化合物を生ず
る。
【０２２４】実施例４１ｄ： 3-[(フェナシル)メチル
アミノ]-2-カルボニルアミノテトラゾール-6-クロロイ
ンドールの調製
アミノ]-2-カルボニルアミノテトラゾール-6-クロロイ
ンドールの調製
【化１０８】 経路ＩＶ。 3-[(フェナシル)メチルアミノ]-2-カルボキシ-6-クロロ
インドール（1 mmol）をトルエンに溶解し、塩化チオニ
ル（2 ml）を加え、50℃に３時間暖める。冷却後、反応
を真空中で濃縮し、更に２回トルエンから再濃縮する。
酸塩化物を塩化メチレンに溶解し、5-アミノテトラゾー
ル（1 mmol）で処理する。反応物を24時間かき混ぜる。
反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、表題化
合物を生ずる。
インドール（1 mmol）をトルエンに溶解し、塩化チオニ
ル（2 ml）を加え、50℃に３時間暖める。冷却後、反応
を真空中で濃縮し、更に２回トルエンから再濃縮する。
酸塩化物を塩化メチレンに溶解し、5-アミノテトラゾー
ル（1 mmol）で処理する。反応物を24時間かき混ぜる。
反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、表題化
合物を生ずる。
【０２２５】
【発明の効果】式ＩａからＩｃの化合物類は、興奮性ア
ミノ酸の拮抗剤である。これらは、興奮性アミノ酸がNM
DA受容体複合体に対してもっている効果に拮抗する。こ
れらは、NMDA受容体複合体と関連するストリキニーネ不
感性グリシン結合位置に優先的に結合する。これらは幾
つかの病状の処置に有用である。
ミノ酸の拮抗剤である。これらは、興奮性アミノ酸がNM
DA受容体複合体に対してもっている効果に拮抗する。こ
れらは、NMDA受容体複合体と関連するストリキニーネ不
感性グリシン結合位置に優先的に結合する。これらは幾
つかの病状の処置に有用である。
【０２２６】化合物類は、抗けいれん性状を示し、てん
かんの処置に有用である。これらは、大発作、小発作、
精神運動発作、自律性発作等の処置に有用である。これ
らの抗けいれん性状を立証する一つの方法は、キノリン
酸投与によって起こる発作を抑制する化合物の能力によ
る。この試験は、次のように実施できる。
かんの処置に有用である。これらは、大発作、小発作、
精神運動発作、自律性発作等の処置に有用である。これ
らの抗けいれん性状を立証する一つの方法は、キノリン
酸投与によって起こる発作を抑制する化合物の能力によ
る。この試験は、次のように実施できる。
【０２２７】ハツカネズミ10匹の一群に食塩水５μlの
容量で試験化合物0.01-100μgを脳室内に投与する。同
数のハツカネズミからなる第二の対照群に、対照として
同量の食塩水を投与する。約５分後、両群に食塩水５μ
lの容量でキノリン酸7.7μgを脳室内に投与する。その
後15分間、間代性-緊張性発作の兆候について動物を観
察する。対照群は、試験群より統計的に高い率の間代性
-緊張性発作をもつであろう。
容量で試験化合物0.01-100μgを脳室内に投与する。同
数のハツカネズミからなる第二の対照群に、対照として
同量の食塩水を投与する。約５分後、両群に食塩水５μ
lの容量でキノリン酸7.7μgを脳室内に投与する。その
後15分間、間代性-緊張性発作の兆候について動物を観
察する。対照群は、試験群より統計的に高い率の間代性
-緊張性発作をもつであろう。
【０２２８】これらの化合物の抗てんかん性状を立証す
るもう一つの方法として、DBA/2ハツカネズミで聴原性
けいれんを抑制する化合物の能力によるものがある。こ
の試験は、次のように実施できる。典型的には、聴原感
受性のDBA/2J雄ハツカネズミ6-8匹の一群に、試験化合
物約0.01μgないし約100μgを投与する。試験化合物を
脳の側脳室へ脳内投与する。第二群のハツカネズミに、
同じ経路から同量の食塩水対照を投与する。５分後、ハ
ツカネズミを個々にガラス製のジャーに入れて、110デ
シベルの音による刺激に30秒間露出させる。各々のハツ
カネズミを音露出中に発作活動の兆候について観察す
る。対照群は、試験化合物を受けた群より統計的に高率
の発作を起こすであろう。
るもう一つの方法として、DBA/2ハツカネズミで聴原性
けいれんを抑制する化合物の能力によるものがある。こ
の試験は、次のように実施できる。典型的には、聴原感
受性のDBA/2J雄ハツカネズミ6-8匹の一群に、試験化合
物約0.01μgないし約100μgを投与する。試験化合物を
脳の側脳室へ脳内投与する。第二群のハツカネズミに、
同じ経路から同量の食塩水対照を投与する。５分後、ハ
ツカネズミを個々にガラス製のジャーに入れて、110デ
シベルの音による刺激に30秒間露出させる。各々のハツ
カネズミを音露出中に発作活動の兆候について観察す
る。対照群は、試験化合物を受けた群より統計的に高率
の発作を起こすであろう。
【０２２９】式Ｉａ〜Ｉｃの化合物類は、ＣＮＳ内に含
まれる神経組織が虚血性、低酸素性、又は低血糖性の条
件にされされる時に、又は肉体的外傷の結果として受け
る損傷を予防するため、又は最小限に抑えるために有用
である。このような条件の代表的な例は、卒中や脳血管
事故、低インシュリン血症、心拍停止、肉体的外傷、水
難事故、窒息、及び新生児低酸素外傷を包含する。患者
が経験するＣＮＳ損傷を化合物が効果的に最小限化する
ためには、低酸素、虚血、又は低血糖症状の開始から24
時間以内に化合物を患者に投与すべきである。
まれる神経組織が虚血性、低酸素性、又は低血糖性の条
件にされされる時に、又は肉体的外傷の結果として受け
る損傷を予防するため、又は最小限に抑えるために有用
である。このような条件の代表的な例は、卒中や脳血管
事故、低インシュリン血症、心拍停止、肉体的外傷、水
難事故、窒息、及び新生児低酸素外傷を包含する。患者
が経験するＣＮＳ損傷を化合物が効果的に最小限化する
ためには、低酸素、虚血、又は低血糖症状の開始から24
時間以内に化合物を患者に投与すべきである。
【０２３０】化合物類はまた、ハンチントン病、アルツ
ハイマー病、老人性痴呆症、Ｉ型グルタール酸血症、パ
ーキンソン病、多梗塞痴呆症、及び未制御の発作と関連
する神経細胞損傷のような神経変性病の処置に有用であ
る。このような症状に出会った患者にこれらの化合物を
投与すると、患者のそれ以上の神経変性を予防し、また
神経変性が起こる率を低下させる。
ハイマー病、老人性痴呆症、Ｉ型グルタール酸血症、パ
ーキンソン病、多梗塞痴呆症、及び未制御の発作と関連
する神経細胞損傷のような神経変性病の処置に有用であ
る。このような症状に出会った患者にこれらの化合物を
投与すると、患者のそれ以上の神経変性を予防し、また
神経変性が起こる率を低下させる。
【０２３１】当業者に明らかなように、化合物類は病気
又は酸素や糖の不足の結果としてすでに起きたＣＮＳ損
傷を正すものではない。本出願で使用される用語の「処
置する」とは、後の損傷を予防し、又は後の損傷が起こ
る率を低下させる化合物の能力のことである。
又は酸素や糖の不足の結果としてすでに起きたＣＮＳ損
傷を正すものではない。本出願で使用される用語の「処
置する」とは、後の損傷を予防し、又は後の損傷が起こ
る率を低下させる化合物の能力のことである。
【０２３２】化合物類は、不安解消効果を示し、従って
不安の処置に有用である。これらの不安解消性状は、子
ラットで不安からの発声を阻止する化合物の能力によっ
て立証できる。この試験は、子ラットが一緒に生れた子
ラットたちから引離された時に超音波の音声を発する現
象に基づいている。不安解消剤がこれらの発声を阻止す
ることが発見された。試験法はガードナー・シー・アー
ル（Gardner, C.R.）、「子ラットにおける不安発声：
不安解消薬の簡単な選別法」 J. Pharmacol. Methods 1
4巻181-187頁（1985年）及びインセル（Insel）ら、
「子ラットの超音波による別離の呼び声：ベンゾジアゼ
ピン受容体複合体による可能な投薬」Pharmacol. Bioch
em. Behav. 24巻1263-1267頁（1986年）に記述されてい
る。
不安の処置に有用である。これらの不安解消性状は、子
ラットで不安からの発声を阻止する化合物の能力によっ
て立証できる。この試験は、子ラットが一緒に生れた子
ラットたちから引離された時に超音波の音声を発する現
象に基づいている。不安解消剤がこれらの発声を阻止す
ることが発見された。試験法はガードナー・シー・アー
ル（Gardner, C.R.）、「子ラットにおける不安発声：
不安解消薬の簡単な選別法」 J. Pharmacol. Methods 1
4巻181-187頁（1985年）及びインセル（Insel）ら、
「子ラットの超音波による別離の呼び声：ベンゾジアゼ
ピン受容体複合体による可能な投薬」Pharmacol. Bioch
em. Behav. 24巻1263-1267頁（1986年）に記述されてい
る。
【０２３３】化合物類は、鎮痛効果をも示し、痛みを抑
えるのに有用である。化合物類はまた、片頭痛の処置に
有効である。これらの治療性状を示すためには、興奮性
アミノ酸がNMDA受容体複合体に対してもつ効果を抑制す
るのに十分な量で化合物を投与する必要がある。これら
の化合物がこの拮抗効果を示す適量範囲は、処置される
特定の病気、患者の病状の程度、患者、投与される特定
の化合物、投与経路、及び患者の体内のその他の根底的
な病状の有無等に応じて広範囲に変わる。典型的には、
化合物類は上に列挙された病状の任意のものに対して、
約0.1 mg/kg/日ないし約50 mg/kg/日の適量範囲で、治
療効果を示す。毎日の反復的な投与が望ましく、上に概
略的に述べた条件に応じて変わる。
えるのに有用である。化合物類はまた、片頭痛の処置に
有効である。これらの治療性状を示すためには、興奮性
アミノ酸がNMDA受容体複合体に対してもつ効果を抑制す
るのに十分な量で化合物を投与する必要がある。これら
の化合物がこの拮抗効果を示す適量範囲は、処置される
特定の病気、患者の病状の程度、患者、投与される特定
の化合物、投与経路、及び患者の体内のその他の根底的
な病状の有無等に応じて広範囲に変わる。典型的には、
化合物類は上に列挙された病状の任意のものに対して、
約0.1 mg/kg/日ないし約50 mg/kg/日の適量範囲で、治
療効果を示す。毎日の反復的な投与が望ましく、上に概
略的に述べた条件に応じて変わる。
【０２３４】本発明化合物類は、種々の経路によって投
与できる。これらは、経口投与されると有効である。化
合物はまた、非経口的に（例えば皮下、静脈内、筋肉
内、腹膜内、又は莢膜内に）投与できる。
与できる。これらは、経口投与されると有効である。化
合物はまた、非経口的に（例えば皮下、静脈内、筋肉
内、腹膜内、又は莢膜内に）投与できる。
【０２３５】製剤組成物類は、この技術で知られた技法
を利用して製造できる。典型的には、化合物の拮抗量が
製薬上受け入れられる担体と混和される。
を利用して製造できる。典型的には、化合物の拮抗量が
製薬上受け入れられる担体と混和される。
【０２３６】経口投与には、化合物をカプセル剤、丸
薬、錠剤、ロゼンジ剤、溶融剤、散剤、懸濁液、又は乳
濁液のような固体又は液体製剤に処方できる。固体単位
適量形式は、表面活性剤、潤滑剤、及び乳糖、庶糖、及
びトウモロコシ澱粉のような充填剤を含有する通常のゼ
ラチン型のカプセル剤にでき、また徐放性製剤にもでき
る。
薬、錠剤、ロゼンジ剤、溶融剤、散剤、懸濁液、又は乳
濁液のような固体又は液体製剤に処方できる。固体単位
適量形式は、表面活性剤、潤滑剤、及び乳糖、庶糖、及
びトウモロコシ澱粉のような充填剤を含有する通常のゼ
ラチン型のカプセル剤にでき、また徐放性製剤にもでき
る。
【０２３７】別の態様で、式Ｉ化合物類は、アラビアゴ
ム、コーンスターチ、又はゼラチンのような結合剤、ポ
テトスターチ、又はアルギニン酸のような崩壊剤、及び
ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウムのような潤
滑剤と組み合わせた、乳糖、庶糖及びコーンスターチの
ような錠剤基剤と一緒に錠剤化できる。液体製剤は、水
性又は非水性の製薬上受け入れられる溶媒中に活性成分
を溶解することによって調製され、溶媒はこの技術で知
られたとおりに、懸濁剤や、甘み剤、香料、及び防腐剤
をも含有できる。
ム、コーンスターチ、又はゼラチンのような結合剤、ポ
テトスターチ、又はアルギニン酸のような崩壊剤、及び
ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウムのような潤
滑剤と組み合わせた、乳糖、庶糖及びコーンスターチの
ような錠剤基剤と一緒に錠剤化できる。液体製剤は、水
性又は非水性の製薬上受け入れられる溶媒中に活性成分
を溶解することによって調製され、溶媒はこの技術で知
られたとおりに、懸濁剤や、甘み剤、香料、及び防腐剤
をも含有できる。
【０２３８】非経口投与には、化合物類は薬理学的に受
入れられる薬学担体中に溶解され、溶液又は懸濁液とし
て投与できる。適当な薬学担体の例は、水、食塩水、デ
キストロース溶液、フルクトース溶液、エタノール、又
は動植物や合成起源の油である。薬学担体は、この技術
で知られたとおりに、防腐剤、緩衝液等も含有できる。
化合物を莢膜内に投与する時は、これらをこの技術に知
られたとおりに、脳脊髄液に溶解できる。
入れられる薬学担体中に溶解され、溶液又は懸濁液とし
て投与できる。適当な薬学担体の例は、水、食塩水、デ
キストロース溶液、フルクトース溶液、エタノール、又
は動植物や合成起源の油である。薬学担体は、この技術
で知られたとおりに、防腐剤、緩衝液等も含有できる。
化合物を莢膜内に投与する時は、これらをこの技術に知
られたとおりに、脳脊髄液に溶解できる。
【０２３９】本発明化合物類は、局所投与できる。これ
は、好ましくは他の付形剤を伴った又は伴わないエタノ
ールやジメチルスルホキシド（DMSO）のような、経皮吸
収を促進することで知られた溶媒を使用し、投与化合物
溶液を調製することで達成できる。貯液及び多孔性膜型
のパッチ、又は固体基材型のパッチを使用して、局所投
与を達成するのが好ましい。
は、好ましくは他の付形剤を伴った又は伴わないエタノ
ールやジメチルスルホキシド（DMSO）のような、経皮吸
収を促進することで知られた溶媒を使用し、投与化合物
溶液を調製することで達成できる。貯液及び多孔性膜型
のパッチ、又は固体基材型のパッチを使用して、局所投
与を達成するのが好ましい。
【０２４０】幾つかの適当な経皮器具が合衆国特許第3、
742、951号、第3,797,494号、第3,996,934号、及び第4,0
31,894号に記述されている。これらの器具は、一般に片
側の面に裏張り材、他方の面に活性剤浸透性の接着層を
もち、かつ表面間に挟まれた少なくとも一つの活性剤含
有貯液を含んでいる。その代りに、活性剤は、浸透性の
接着層全体に分布された複数のミクロカプセル中に含有
できる。いずれの場合も、活性剤は貯液又はミクロカプ
セルから膜を経て活性剤透過性の接着剤へ持続的に運ば
れ、これが受容者の皮膚又は粘膜と接触する。活性剤が
皮膚を通して吸収される場合、活性剤の制御された所定
の流れが受容者に投与される。ミクロカプセルの場合、
被包剤は膜としても機能する。
742、951号、第3,797,494号、第3,996,934号、及び第4,0
31,894号に記述されている。これらの器具は、一般に片
側の面に裏張り材、他方の面に活性剤浸透性の接着層を
もち、かつ表面間に挟まれた少なくとも一つの活性剤含
有貯液を含んでいる。その代りに、活性剤は、浸透性の
接着層全体に分布された複数のミクロカプセル中に含有
できる。いずれの場合も、活性剤は貯液又はミクロカプ
セルから膜を経て活性剤透過性の接着剤へ持続的に運ば
れ、これが受容者の皮膚又は粘膜と接触する。活性剤が
皮膚を通して吸収される場合、活性剤の制御された所定
の流れが受容者に投与される。ミクロカプセルの場合、
被包剤は膜としても機能する。
【０２４１】本発明に従って化合物類を経皮投与するた
めの別の器具では、薬学活性化合物は母材に含まれ、こ
れから化合物は所望の緩慢な、一定の制御された速度で
供給される。母材は、拡散又は微細な多孔性の流れを経
由する化合物の放出に対して透過性である。放出は速度
制御的である。膜を必要としないこのような系は、合衆
国特許第3,921,636号に記述されている。これらの系で
は、少なくとも２種の放出が可能である。拡散による放
出は、母材が非多孔性の時に起こる。薬学的に有効な化
合物は母材中に溶解し、そこから拡散する。微細多孔性
の流れによる放出は、薬学的に有効な化合物が母材の多
孔中の液相を経て輸送される時に起こる。
めの別の器具では、薬学活性化合物は母材に含まれ、こ
れから化合物は所望の緩慢な、一定の制御された速度で
供給される。母材は、拡散又は微細な多孔性の流れを経
由する化合物の放出に対して透過性である。放出は速度
制御的である。膜を必要としないこのような系は、合衆
国特許第3,921,636号に記述されている。これらの系で
は、少なくとも２種の放出が可能である。拡散による放
出は、母材が非多孔性の時に起こる。薬学的に有効な化
合物は母材中に溶解し、そこから拡散する。微細多孔性
の流れによる放出は、薬学的に有効な化合物が母材の多
孔中の液相を経て輸送される時に起こる。
【０２４２】本発明は特定的な態様に関連して記述され
たが、それ以上の変更が可能であり、本出願は任意の変
更、使用、又は適合を含めるように意図されたものであ
って、一般的に発明の原則に従い、この技術の範囲内で
知られた、慣用的に実施されているものとして、本開示
からのそのような逸脱を含めることが理解されよう。
たが、それ以上の変更が可能であり、本出願は任意の変
更、使用、又は適合を含めるように意図されたものであ
って、一般的に発明の原則に従い、この技術の範囲内で
知られた、慣用的に実施されているものとして、本開示
からのそのような逸脱を含めることが理解されよう。
【０２４３】本出願で使用される用語について。 a) 用語「患者」は、例えばモルモット、ハツカネズ
ミ、ラット、猫、ウサギ、犬、猿、チンパンジー、及び
ヒトのような温血動物をさす。 b) 用語「処置する」とは、患者の病気の進行を軽減、
又は鈍化したり、その発生又はその症状の現われを予防
したりする化合物類の能力をさす。 c) 用語「神経変性」は、特定の病気に特徴的な形で生
じ、脳損傷に至る神経細胞群の漸進的な死又は消滅をさ
す。
ミ、ラット、猫、ウサギ、犬、猿、チンパンジー、及び
ヒトのような温血動物をさす。 b) 用語「処置する」とは、患者の病気の進行を軽減、
又は鈍化したり、その発生又はその症状の現われを予防
したりする化合物類の能力をさす。 c) 用語「神経変性」は、特定の病気に特徴的な形で生
じ、脳損傷に至る神経細胞群の漸進的な死又は消滅をさ
す。
【０２４４】式Ｉ化合物類を任意の不活性担体と混合
し、この技術で知られたとおりに、患者の血清、尿等の
中の化合物の濃度を測定するために、実験室検定法で利
用できる。
し、この技術で知られたとおりに、患者の血清、尿等の
中の化合物の濃度を測定するために、実験室検定法で利
用できる。
【０２４５】神経変性病は、典型的にはNMDA受容体の喪
失に関連している。このため式Ｉａ〜Ｉｃの化合物類
は、神経変性病の診断で医師を支援するための診断手順
に利用できる。化合物類は、放射性同位元素のような、
この技術で知られた映像剤で標識づけられ、患者がNMDA
受容体数の減少を示すかどうか、また喪失が生じる速度
を測定するために、患者に投与できる。
失に関連している。このため式Ｉａ〜Ｉｃの化合物類
は、神経変性病の診断で医師を支援するための診断手順
に利用できる。化合物類は、放射性同位元素のような、
この技術で知られた映像剤で標識づけられ、患者がNMDA
受容体数の減少を示すかどうか、また喪失が生じる速度
を測定するために、患者に投与できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/4439 Ａ６１Ｋ 31/4439 Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 43/00 43/00 (72)発明者 ブル−ス マイケル バロン アメリカ合衆国 45215 オハイオ州 シンシナチイ−スト ミルズ アベニュ − 36 (56)参考文献 Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉ ｎ Ｔｒａｎｓ．１，（1973）, （15），ｐ．1602−６ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 209/42 C07D 401/12 C07D 403/12 A61K 31/404 A61K 31/41 A61K 31/4439 A61P 25/00 A61P 43/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (18)
- 【請求項１】 式 【化１】 【化２】 ［式中ＺはH、C1-C4アルキル、フェニル、置換フェニ
ル、又はアルキルフェニル置換基を表わし、ここでフェ
ニル環は任意付加的に置換されることもあり得；Ｒは水
素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C
F3、OCF3、OH、NO2、又はCNを表わし；Ｂは水素、C1-C4
アルキル、任意付加的に置換されることもあり得るアル
キルフェニル、又は-CH2-COR2であり；ＸはCO又はSO2で
あり；Ａは以下のもの、すなわち 【化３】 からなる群から選ばれる置換基を表わし、ここでＬは水
素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C
F3、OCF3、OH、NO2、NH2、アルキルフェニル、アセチロ
キシ、又はCNからなる群から選ばれる置換基を表わし；
Ｒ1、Ｒ2、及びＤは各々独立に-OH、-OR3、-NR4R5、-OC
H2OR3、及び-O-(CH2)m-NR6R7からなる群から選ばれる置
換基を表わし、ここでｍは整数1-4であり；Ｒ3はC1-C4
アルキル、フェニル、置換フェニル、又はアルキルフェ
ニル置換基を表わし、ここでフェニル環は任意付加的に
置換されることもあり得；Ｒ4とＲ5は各々独立に、水素
又はC1-C4アルキルを表わし；Ｒ6とＲ7は各々独立に水
素又はC1-C4アルキルを表わすか、又はＲ6とＲ7は隣接
窒素原子と一緒にピペリジノ、モルホリノ、又はピロリ
ジノ基を形成するが、但し1)Ｒ、Ｚ、Ｂが水素で、Ｒ1
がOR3（Ｒ3はエチル）、及びＸがCOの時には、Ｌが水素
でないこと；2)ＸがSO2で、ＲとＢが水素、及びＺがメ
チルの時には、ＬがパラNO2又はパラメチルでないこ
と；3)ＸがSO2、ＲとＢが水素、及びＺがHの時には、Ｌ
がパラＣlでないこと；4)ＸがSO2の時には、ＡがC(O)-D
又はテトラゾールでありえないこと；そして5)Ｒが水
素、Ｒ1がＯＲ3でＲ3がエチル、ＢとＺがメチル、且つ
ＸがＳＯ2であるときは、Ａがp-メチルフェニルではな
いことを条件としている］の化合物、又は製薬上受け入
れられるその塩。 - 【請求項２】 式 【化４】 によって記述される、請求項１に記載の化合物。
- 【請求項３】 式 【化５】 によって記述される、請求項１に記載の化合物。
- 【請求項４】 式 【化６】 によって記述される、請求項１に記載の化合物。
- 【請求項５】 Ａが式 【化７】 を表わす、請求項１に記載の化合物。
- 【請求項６】 Ａが式 【化８】 を表わす、請求項１に記載の化合物。
- 【請求項７】 Ａが式 【化９】 を表わす、請求項１に記載の化合物。
- 【請求項８】 Ａが式 【化１０】 を表わす、請求項１に記載の化合物。
- 【請求項９】 Ａが式 【化１１】 を表わす、請求項１に記載の化合物。
- 【請求項１０】 ＢがC1-C4アルキル、任意付加的に置
換されることもあり得るアルキルフェニル、又は-CH2-C
OR2である、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項１１】 ＸがCOである、請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項１２】 ＸがSO2である、請求項１に記載の化
合物。 - 【請求項１３】 Ｒが4,6-又は5,6-ジクロロである、請
求項１に記載の化合物。 - 【請求項１４】 Ｒが6-クロロである、請求項１に記載
の化合物。 - 【請求項１５】 ＢがCH3で、Ｒが4,6-ジクロロ、Ｚが
H、ＲがH、及びＡがC6H5である、請求項２に記載の化合
物。 - 【請求項１６】 式 【化１２】 ［式中ＺはH、C1-C4アルキル、フェニル、置換フェニ
ル、又はアルキルフェニル置換基を表わし、ここでフェ
ニル環は任意付加的に置換されることもあり得；Ｒは水
素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C
F3、OCF3、OH、NO2、又はCNを表わし；Ｂは水素、C1-C4
アルキル、任意付加的に置換されることもあり得るアル
キルフェニル、又は-CH2-COR2を表わす；ＸはCO又はSO2
を表わし；Ａは以下のもの、すなわち 【化１３】 からなる群から選ばれる置換基を表わし、ここでＬは水
素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C
F3、OCF3、OH、NO2、NH2、アルキルフェニル、アセチロ
キシ、又はCNからなる群から選ばれる置換基を表わし；
Ｒ1、Ｒ2、及びＤは各々独立に-OH、-OR3、-NR4R5、-OC
H2OR3、及び-O-(CH2)m-NR6R7からなる群から選ばれる置
換基を表わし、ここでｍは整数1-4であり；Ｒ3はC1-C4
アルキル、フェニル、置換フェニル、又はアルキルフェ
ニル置換基を表わし、ここでフェニル環は任意付加的に
置換されることもあり得；Ｒ4とＲ5は各々独立に、水素
又はC1-C4アルキルを表わし；Ｒ6とＲ7は各々独立に水
素又はC1-C4アルキルを表わすか、又はＲ6とＲ7は隣接
窒素原子と一緒にピペリジノ、モルホリノ、又はピロリ
ジノ基を形成するが、但し1)Ｒ、Ｚ、Ｂが水素で、Ｒ1
がOR3（Ｒ3はエチル）、及びＸがCOの時には、Ｌが水素
でないこと；2)ＸがSO2で、ＲとＢが水素、及びＺがメ
チルの時には、ＬがパラNO2又はパラメチルでないこ
と；3)ＸがSO2、ＲとＢが水素、及びＺがHの時には、Ｌ
がパラＣlでないこと；4)ＸがSO2の時には、ＡがC(O)-D
又はテトラゾールでありえないこと；そしてＲが水素、
Ｒ1がＯＲ3でＲ3がエチル、ＢとＺがメチル、且つＸが
ＳＯ2であるときは、Ａがp-メチルフェニルではないこ
とを条件としている］の化合物、又は製薬上受け入れら
れるその塩の製法であって、 Ａ） 反応経路Ｉに描かれた反応を実施し； 反応経路Ｉ 【化１４】 Ｂ） 反応経路IIに描かれた反応を実施し； 反応経路II 【化１５】 Ｃ） 反応経路IIIに描かれた反応を実施し； 反応経路III 【化１６】 Ｄ） 反応経路IVに描かれた反応を実施すること； 反応経路IV 【化１７】 以上を含めてなる製法。 - 【請求項１７】 式 【化１８】 ［式中ＺはH、C1-C4アルキル、フェニル、置換フェニ
ル、又はアルキルフェニル置換基を表わし、ここでフェ
ニル環は任意付加的に置換されることもあり得；Ｒは水
素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C
F3、OCF3、OH、NO2、又はCNを表わし；Ｂは水素、C1-C4
アルキル、任意付加的に置換されることもあり得るアル
キルフェニル、又は-CH2-COR2を表わす；ＸはCO又はSO2
を表わし；Ａは以下のもの、すなわち 【化１９】 からなる群から選ばれる置換基を表わし、ここでＬは水
素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C
F3、OCF3、OH、NO2、NH2、アルキルフェニル、アセチロ
キシ、又はCNからなる群から選ばれる置換基を表わし；
Ｒ2、及びＤは各々独立に-OH、-OR3、-NR4R5、-OCH2O
R3、及び-O-(CH2)m-NR6R7からなる群から選ばれる置換
基を表わし、ここでｍは整数1-4であり；Ｒ3はC1-C4ア
ルキル、フェニル、置換フェニル、又はアルキルフェニ
ル置換基を表わし、ここでフェニル環は任意付加的に置
換されることもあり得；Ｒ4とＲ5は各々独立に、水素又
はC1-C4アルキルを表わし；Ｒ6とＲ7は各々独立に水素
又はC1-C4アルキルを表わすか、又はＲ6とＲ7は隣接窒
素原子と一緒にピペリジノ、モルホリノ、又はピロリジ
ノ基を形成するが、但し1)Ｒ、Ｚ、Ｂが水素で、Ｒ1がO
R3（Ｒ3はエチル）、及びＸがCOの時には、Ｌが水素で
ないこと；2)ＸがSO2で、ＲとＢが水素、及びＺがメチ
ルの時には、ＬがパラNO2又はパラメチルでないこと；
3)ＸがSO2、ＲとＢが水素、及びＺがHの時には、Ｌがパ
ラＣlでないこと；4)ＸがSO2の時には、ＡがC(O)-D又は
テトラゾールでありえないことを条件としている］の化
合物、又は製薬上受け入れられるその塩の製法であっ
て、 反応経路Ｖに描かれた反応 反応経路Ｖ 【化２０】 を実施することからなる製法。 - 【請求項１８】 式 【化２１】 ［式中ＺはH、C1-C4アルキル、フェニル、置換フェニ
ル、又はアルキルフェニル置換基を表わし、ここでフェ
ニル環は任意付加的に置換されることもあり得；Ｒは水
素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C
F3、OCF3、OH、NO2、又はCNを表わし；Ｂは水素、C1-C4
アルキル、任意付加的に置換されることもあり得るアル
キルフェニル、又は-CH2-COR2を表わす；ＸはCO又はSO2
を表わし；Ａは以下のもの、すなわち 【化２２】 からなる群から選ばれる置換基を表わし、ここでＬは水
素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C
F3、OCF3、OH、NO2、NH2、アルキルフェニル、アセチロ
キシ、又はCNからなる群から選ばれる置換基を表わし；
Ｒ2、及びＤは各々独立に-OH、-OR3、-NR4R5、-OCH2O
R3、及び-O-(CH2)m-NR6R7からなる群から選ばれる置換
基を表わし、ここでｍは整数1-4であり；Ｒ3はC1-C4ア
ルキル、フェニル、置換フェニル、又はアルキルフェニ
ル置換基を表わし、ここでフェニル環は任意付加的に置
換されることもあり得；Ｒ4とＲ5は各々独立に、水素又
はC1-C4アルキルを表わし；Ｒ6とＲ7は各々独立に水素
又はC1-C4アルキルを表わすか、又はＲ6とＲ7は隣接窒
素原子と一緒にピペリジノ、モルホリノ、又はピロリジ
ノ基を形成するが、但し1)Ｒ、Ｚ、Ｂが水素で、Ｒ1がO
R3（Ｒ3はエチル）、及びＸがCOの時には、Ｌが水素で
ないこと；2)ＸがSO2で、ＲとＢが水素、及びＺがメチ
ルの時には、ＬがパラNO2又はパラメチルでないこと；
3)ＸがSO2、ＲとＢが水素、及びＺがHの時には、Ｌがパ
ラＣlでないこと；4)ＸがSO2の時には、ＡがC(O)-D又は
テトラゾールでありえないことを条件としている］の化
合物、又は製薬上受け入れられるその塩の製法であっ
て、 反応経路VIに描かれた反応： 反応経路VI 【化２３】 を実施することからなる製法。
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|---|---|---|---|
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| US608,457 | 1990-11-02 | ||
| US76753191A | 1991-10-02 | 1991-10-02 |
Publications (2)
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP32157391A Expired - Lifetime JP3168565B2 (ja) | 1990-11-02 | 1991-10-31 | ３−アミドインドリル誘導体類 |
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| JP (1) | JP3168565B2 (ja) |
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| AU (1) | AU641052B2 (ja) |
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| ES (1) | ES2113359T3 (ja) |
| FI (1) | FI102676B (ja) |
| GR (1) | GR3026349T3 (ja) |
| HU (1) | HU214597B (ja) |
| IE (1) | IE913834A1 (ja) |
| IL (1) | IL99908A (ja) |
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| MXPA04007253A (es) | 2002-01-29 | 2004-10-29 | Applied Research Systems | Derivados de metilenamidas sustituidos como moduladores de proteina tirosina fosfatasas (ptp). |
| GB0217920D0 (en) * | 2002-04-23 | 2002-09-11 | Aventis Pharm Prod Inc | Interleukin-4 Gene Expression inhibitors |
| EP1514544A4 (en) | 2002-06-06 | 2009-01-07 | Inst Med Molecular Design Inc | HYPO-ALLERGENIC |
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| MX2007002309A (es) * | 2004-08-24 | 2007-10-08 | Johnson & Johnson | Novedosos derivados de heteroarilsulfamida benzofusionados utiles como agentes anticonvulsivos. |
| KR20070114123A (ko) | 2005-01-19 | 2007-11-29 | 바이올리폭스 에이비 | 염증 치료에 유용한 인돌 |
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| EP2336117A1 (en) | 2005-05-26 | 2011-06-22 | Neuron Systems, Inc | Heterocyclic compounds for treating retinal diseases |
| AR058389A1 (es) | 2005-12-19 | 2008-01-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Uso de derivados heterociclicos benzo-fusionados de sulfamida para el tratamiento de la obesidad |
| US8716231B2 (en) | 2005-12-19 | 2014-05-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain |
| US8497298B2 (en) | 2005-12-19 | 2013-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels |
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| US8691867B2 (en) | 2005-12-19 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction |
| EP2026790A2 (en) | 2006-05-19 | 2009-02-25 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders |
| MX2011000090A (es) | 2008-06-23 | 2011-03-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Forma cristalina de (2s)-(-)-n-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]diox in-2-ilmetil)sulfamida. |
| US8815939B2 (en) | 2008-07-22 | 2014-08-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted sulfamide derivatives |
| CA2782015C (en) | 2009-12-11 | 2020-08-25 | Neuron Systems, Inc. | Topical ophthalmic compositions and methods for the treatment of macular degeneration |
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| WO2014116593A1 (en) | 2013-01-25 | 2014-07-31 | Aldexa Therapeutics, Inc. | Novel traps in the treatment of macular degeneration |
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| US11129823B2 (en) | 2016-05-09 | 2021-09-28 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Combination treatment of ocular inflammatory disorders and diseases |
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