NO118492B - - Google Patents

Abstract

Fremgangsmåte for fremstilling av nye, farmasøytisk anvendbare 1,2,8,9-tetraazafenalen-derivater.Nærværende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av nye, nitrogenholdige forbindelser, dvs. substituerte 7-hydrazino-lH-l ,2,8,9-tetraazafenalener såvel som deres addisjonssalter med uorganiske og organiske syrer.Forbindelser med-den generelle formel I,-

Description

hvor R betyr enten to hydrogenatomer eller en benzyliden-rest, hvis benzenring kan være substituert med en cyanogruppe, nitrogruppe, en amino-, lavere dialkyl-

amino- eller acylaminogruppe eller med hoyst tre halogenatomer eller lavere alkoksygrupper, eller cinnamyliden-, 3-indolylmetyliden- eller 2-pyridylmetyliden-resten,

er hittil ikke kjente. Forbindelser med formel I og deres syreaddisjonssalter innehar cardiovasculær og sedativ virkning.

De kan spesielt anvendes som blodtrykksenkende midler. For

dette formål er en parenteral eller oral anvendelse mulig og da i vanlige farmasbytiske tilberedelser som tabletter, kapsler, pulvere, suspensjoner, opplbsninger, siruper og lignende. Spesielt verdifulle formuleringer er slike, som avgir aktivstoffet i lopet av lengere tid; de kan fremstilles under anvendelse av en eller annen av de kjente fremgangsmåter. Man fremstiller forbindelsene med den generelle formel I, idet

man oppvarmer 7-merkapto-1H-1,2,8,9-tetraazafenalen med formel II

med minst den ekvimolekulare mengde hydrazinhydrat, isolerer 7-hydrazino-lH-1,2,8,9-tetraazafenalener, omsetter dette, hvis onsket, med et aldehyd av de tilsvarende under R definerte rester, og omdanner det, hvis onsket, til et addisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre.

Reaksjonen gjennomføres med vandig hydrazin eller 100%'ig hydrazinhydrat i et egnet opplosningsmiddel, som etanol, metylcellosolve, dietylenglykol, dimetyleter ved tilbakelopstemperatur for opplosningsmidlet i et tidsrom på ca. 16 - 48 timer.

De frie baser overfores på kjent måte til deres syreaddisjonssalter, f.eks. dihydrokloridet eller dimetansulfona tet.

Hydrazonderivatene ifolge oppfinnelsen fremstilles på enkel

måte, idet man omsetter hydrokloridet av 7-hydrazino-1H-1,2,8,9-tetraazafena lenet med aromatiske aldehyder som benzaldehydet.

Som opplosningsmidler for denne omsetning egner seg vandige alkoholer. Man oppnår således monohydrokloridet av benzyliden-forblndelsene, hvilke kan omdannes ved noytralisasjon med svake baser, som natriumbikarbonat, til frie baser.

Man kommer også til hydrazonene tilsvarende den generelle

formel I, når man opploser 7-hydrazino-lH-l,2,8,9-tetra-azafenalenet i l-n eddiksyre og tilsetter til denne opplosning en alkoholisk opplosning av aldehyd.

Utgangsstoffet med formel II, 7-merkapto-1H-1,2,8,9-tetra-azafenalenet eller i den tautomere betegnelse 3-tiono-2,9-di-hydro-lH-1,2,8,9-tetraazafenalenet kan oppnås ved omsetning av 3-hydroksy-l,2,8,9-tetraazafenalen (3-okso-2,9-dihydro-lH-1,2,8,9-tetraazafenalen) med minst den ekvimolare mengde av fosforpentasulfid inntil erstatningen av hydroksylgruppen med sulfhydrylgruppen. Denne reaksjon gjennomføres fortrinnsvis i pyridin ved tilbakelopstemperatur.

7-hydroksy-lH-l,2,8,9-tetraazafenalenet kan oppnås f.eks. ved

omsetning av 3-(a,a-dibrommetyl)-ftalsyreanhydrid med minst to molekvivalenter hydrazinhydrat. 3-(a,a-dibrommetyl)-ftalsyreanhydrid oppnås på sin side ved bromering av det kjente 3-metylftalsyreanhydrid. Fremstillingen av 7-hydroksy-1H- og 7-merkapto-lH-l,2,8,9-tetraazafenalen er gjenstand for et parallelt krav.

Forbindelsene med den generelle formel I og deres fysiologisk aksepterbare addisjonssalter med uorganiske og organiske syrer kan administreres parenteralt eller oralt i en eller annen av de vanlige farmasøytiske administrasjonsformer, som f.eks. tabletter, kapsler, pulver, suspensjoner, siruper og lignende. Spesielt verdifulle administrasjonsformer er slike, hvilke avgir aktivstoffer i lopet av lengere tid og som under hjelp av en eller annen kjent fremgangsmåte kan fremstilles.

Som salter egner seg for terapeutisk anvendelse slike med farmakologisk uskadelige uorganiske og organiske syrer, som ikke oppviser noen fysiologisk egenvirkning i de doseringer som kommer på tale.

Egnede salter er f.eks. saltene med saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, eddiksyre, melkesyre, ravsyre, eplesyre, maleinsyre, aconitsyre, ftalsyre, vinsyre.

Det nye, i foreliggende'beskrivelse og i kravene som 1,2,8,9-tetraazafenalen betegnede ringsystem kan ifolge Chemical

Abstracts også betegnes som pyridazino[3,4,5-de]ftalazin

De efterfSigende eksempler redegjSr nærmere for gjennomføringen av fremgangsmåten ifSlge oppfinnelsen'. Temperaturene er angitt i Celsiusgrader.

EKS E. M PEL 1

7- hydrazino- lH- l, 2, 8, 9- tetraazafenalen

En blanding av 30 g 7-merkapto-1H-1,2,8,9-tetraazafenalen og 500 ml 85%' ig hydrazinhydrat kokes under heftig rSring i 20 timer under tilbakelop. Man oppnår således 21 g fri base'

(70% av det teoretiske).

Det samme produkt oppnås, når man oppvarmer 7-merkapto-1H-1,2,8,9-tetraazafenalen og 100%'ig hydrazinhydrat i diglym (etylenglykoldimetyleter) i 7 timer under tilbakelop, eller i 20 timer i metylcellosolve. Man oppnår 7-hydrazino-lH-1,2,8 ,9-tetraazafenalenet allerede efter 7 timers kokning under tilbakelop i etanol, imidlertid er således oppnådd material urent og må befris fra utgangsmaterialet.

7- hydrazino- lH- 1, 2, 8, 9- tetråazaf enalen- dihydroklorid 21 g av det rå efter en av de ovenfor nevnte metoder tilberedte 7-hydrazino-lH-l,2,8,9-tetraazafenalen suspenderes i et over-skudd av 3-n saltsyre. Man filtrerer det som ikke opploser seg fra og inndamper filtratet under vakuum til tSrrhet.

Resten rives med metanol og filtreres. Dihydrokloridet krystalliserer og filtreres fra. Utbyttet utgjSr 20,7 g. Man omkrystalliserer det idet man fSrst opplSser i vann, tilsetter ;så metanol og konsentrert saltsyre. Efter en ytterligere krystallisasjon fra vann-konsentrert saltsyre oppnår man analyserent 7-hydrazino-1H-1,2,8,9-tetraazafenalen dihydro-•klorid, som smelter ved 245 - 248° under spaltning.

Utgangsmaterialet, 7-merkapto-lH-1,2,8,9-te traazaf enalen fremstilles på fSlgende måte:

a ) a , g- dibrom- 3- metyl- f talsyreanhydrid

En blanding av 81 g 3-metylftalsyreanhydrid, 182 g N-bromsuccin- imid, 40 mg dibenzoylperoksyd og 1500 ml tetraklorkarbon oppvarmes under roring under tilbakelop, mens man belyser med en 100-watt U.V.-lampe, hvilken kan dyppes i oppløsningen. Efter at oppløsningen er blitt teglstensrbd, tilsetter man

en gang til 40 mg dibenzoylperoksyd og lar så reaksjonen lbpe videre under roring og belysning i 24 timer. Man avkjøler så og filtrerer succinimidet fra. Filtratet inndampes i vakuum til tørrhet. Den faste gulbrune rest opptas så i varm eter, behandles med dyrekull og filtreres. Man tilsetter hek9an til filtratet, hvorpå ved avkjolning et farvelost produkt utkrystalliserer i 72% utbytte. Efter to gangers omkrystallisasjon fra eter/heksan oppnår man a,a-dibrom-3-metyl-ftalsyreanhydridet som farvelose krystaller med smp. 93 - 95°.

b ) 7- hydroksy- lH- 1, 2, 8, 9- tetraazafena len

En suspensjon av 80 g a,a-dibrom-3-metyl-ftalsyreanhydrid i 500 ml etanol tilsettes dråpevis under roring og avkjolning en oppløsning bestående av 100 ml hydrazinhydrat og 100 ml vann. Det danner seg derved en hvit suspensjon, hvilken litt efter litt, efter at alt er tilsatt og man har oket temperaturen gradvis til tilbakelopstemperatur, omdannes til et gult bunnfall. Reaksjonsblandingen rores i 88 timer under tilbakelop, man avkjøler så og filtrerer bort. en forste del av sluttproduktet. Moderlutene inndampes til tørrhet under vakuum, opptas i 500 ml iseddik og kokes 18 timer under tilbakelop. Reaksjonsblandingen avkjoles og man filtrerer fra en annen del av materialet. Man forener alt materialet, vasker med vann og etanol og torker i vakuum. Man oppnår således totalt 25,7 g (55% av det teoretiske) rått 7-hydroksy-1H-1,2,8,9-tetraazafena len, hvilket har et smp. på over 347°. Materialet omkrysta 11 ise res fra over 3 liter kokende dimetylformamid og gir et gult pulver, hvilket antar mikrokrystallin form ved 220 - 270° og smelter ved over 350°.

c) 7- merkapto- lH- 1, 2, 8, 9- tetraazafena Len

Man oppvarmer under roring og utelukkelse av fuktighet en

blanding av 58,2 g fosforpentasulfid, 44,14 g 7-hydroksy-1H-

1,2,8,9-tetraazafenalen i 356 ml abs. pyridin i 2 1/2 time under tilbakelop. Derefter lar man den>morkerode væske avkjole og heller den endelig under roring i 1 liter iskald, mettet natriumkloridopplosning. Blandingen rores videre 1 1/2 time, man filtrerer så fra bunnfallet, vasker det grundig med vann og torker det ved 100° i vakuum. Man oppnår 35 g orange material med smp. 298 - 320°, hvilket omkrystalliseres en gang fra metylcellosolve-vann og en gang fra dimetylformamid-vann. Man oppnår således pulverformet materiale,

som smelter ved 318 - 322° på en til 250° forvarmet smelteblokk.

EKSEMPEL 2

7- hydrazino- 1H- 1, 2, 8, 9- tetraazafenalen- dimetansulfonat Man suspenderer 7-hydrazino-lH-l,2,8,9-tetraazafenalen i 60 ml abs. etanol og tilsetter dertil en opplosning av 1,3 ml metansulfonsyre i 20 ml abs. etanol. Forst dannes en nesten klar opplosning, men efter ca. en halv time faller et orange bunnfall ut. Man oppvarmer i 15 minutter ved ca. 50°, lar avkjole og filtrerer. Saltet omkrystalliseres to ganger fra metanol-eter og man oppnår dimetansulfonatet, hvilket har et konstant smp. på 235 - 237°.

EKSEMPEL 3

7- benzyl iden- hydrazino- lH- 1, 2, 8, 9- tetraazafenalen Til en rbrt, ved 80° oppvarmet opplosning av 23,35 g 7-hydrazino-lH-1,2,8,9-tetraazafenalen dihydroklorid i 140 ml vann tilsetter man en opplosning av 9,14 g benzaldehyd i 115 ml etanol. Man oppvarmer derefter 30 minutter under tilbakelop, lar avkjole og filtrerer fra det gule bunnfall, som derved har-dannet seg.

Dette bunnfall, 7-benzyliden-hydrazino.-lH-l ,2,8,9-tetraazaf enalen monohydroklorid, opplbses i varmt vann og behandles med noe mer enn en ekvivalent l-n natriumkarbonat.. Det orange hydrazon faller ut, filtreres fra, tbrkes og omkrystalliseres fra propylenglykol-metanol. Substansen veksler ved oppvarmning ved 265 - 267° farve fra orange til blek gul og spalter seg ved 330 - 338°.

Man oppnår det samme materiale, når man koker 7-hydrazino-lH-1,2,8,9-tetraazafenalen i l-n eddiksyre med en molarekvivalent i etanol opplost benzaldehyd i en time under tilbakelop. Ved avkjolning faller det rå hydrazon ut i 91% utbytte.

EKSEMPEL 4

7- hydrazino- lH- 1, 2, 8, 9- tetraazafena len dihydroklorid Man tilsetter 5,76 g 7-benzyliden-hydrazino-1H-1,2,8,9-tetraazafenalen til en rort, varm 2-n saltsyreopplosning og koker, inntil ingen lukt av benzaldehyd mer er å notere. Derefter filtreres det og det lyst gule filtrat inndampes i vakuum inntil begynnende krystallisasjon. Derefter tilsetter man et likt volum konsentrert saltsyre, avkjdler og filtrerer endelig det gule krystalline bunnfall. Det omkrystalliseres fra vann-metanol-konsentrert saltsyre og gir analyserent materiale, smp. 245 - 248° under spaltning.

EKSEMPEL 5

7-( m- nitrobenzyliden- hydrazino)- lH- 1, 2, 8, 9- tetraazaf enalen Man oppvarmer 1,4 g 7-hydrazino-1H-1,2,8,9-tetraazafenalen dihydroklorid, hvilket er opplost i 10 ml vann og 10 ml etanol, til 70° og tilsetter under roring en opplosning av 0,75 g m-nitrobenzaldehyd i 10 ml vann og 10 ml etanol. Det utvikler seg straks en gul farge. Man tilsetter, nå 5 ml av en l-n natriumbikarbonatoppldsning og koker under tilbakelop i 5 minutter. Det utvikler seg et orange bunnfall. Man tilsetter ytterligere 5 ml l-n natriumbikarbonatoppldsning og koker 15 minutter under tilbakelop. Denne gang' oppnår man et voluminost rodt bunnfall. Man avkjdler, filtrerer og vasker bunnfallet og tdrker det i vakuum. Man oppnår således 1,54 g substans eller 92% av det teoretiske, hvilket ikke smélter under 350°. Efter to gangers omkrystallisasjon fra dimetylformamid oppnår man analyserent 7-(m-nitrobenzyliden-hydrazino)-1H-1,2,8,9-tetraazafenalen.

EKSEMPEL 6

7-( p- acetam Ldobenzyliden- hydrazino)- lH- l, 2, 8, 9- tetraazafenalen Tii en opplosning av 1,4 g 7-hydraz Ino-1H-1,2,8,9-tetraaza-'

fenalen i 10 ml vann tilsetter man ved 70° under rdringen en opplosning av 0,75 g p-acetamido-benzyliden i 10 ml vann og 10

ml etanol. Man tilsetter efter noen minutter 5 ml l-n natriumbikarbonatopplosning og koker under tilbakelop i 30 minutter.

Den orange reaksjonsblandingen filtreres varm og bunnfallet eftervaskes med vann og etanol. Man oppnår 1,59 g 7-(p-acetamidobenzyliden-hydrazino)-lH-l,2,8,9-tetraazafenalen,

hvilket ikke smelter under 350°. Efter to gangers omkrystallisasjon fra metylcellosolve-vann oppnår man substansen ren. NMR-spektret bekrefter den ventede struktur og viser nærværet

av krystallvann.

Efter den i eksemplene 3, 5 og 6 beskrevne arbeidsmåte fremstilles også de fdlgende substituerte benzylidenhydrazoner: 7. 7-( p- dimetylaminobenzyliden- hydrazino)- lH- 1, 2, 8, 9- tetraazaf enalen .

Smeltepunkt 274 - 276° fra metylcellosolve, utbytte 96% av det teoretiske. 8. 7-( 3, 4- dimetoksybenzyliden- hydra zino)- lH- 1, 2, 8, 9- tetraazaf enalen.

Smeltepunkt 235 - 236° fra dimetylformamid-vann. Utbytte 72%

av det teoretiske.

9. 7-( 3 , 4, 5- trimetoksybenzyliden- hydrazino)- lH- 1, 2, 8, 9- tetraazaf enalen

Smeltepunkt 265 - 267° fra metylcellosolve-vann. Utbytte

75% av det teoretiske.

10. 7-( p- cyanobenzylidenhydrazino)- lH- l, 2, 8, 9- tetraazafenalen. Smeltepunkt >350° fra dimetylformamid. Utbytte 77% av det teoretiske. 11. 7-( 3 , 4- diklorbenzyliden- hydrazino)- lH- 1, 2, 8, 9- tetraazafenalen. Smeltepunkt >350° fra dimetylformamid. Utbytte 97% av det teoretiske.

EKSEMPEL 12

7- cinnamyliden- hydrazino- 1, 2, 8, 9- tetraazafena len.

Man opploser 1,4 g 7-hydrazino-1H-1,2,8,9-tetraazafena len dihydroklorid i 10 ml vann, oppvarmer i 70° og tilsetter under roring en opplosning av 0,66 g kanelaldehyd i 10 ml etanol og 10 ml vann. Efter noen minutter tilsettes ennå 5

ml l-n natriumbikarbonatopplosning og kokes så i 5 minutter under tilbakelop. Man tilsetter ennå en gang 5 ml l-n natriumbikarbonatopplosning til reaksjonsblandingen, og koker ytterligere 15 minutter. Derefter filtreres det rod-orange bunnfall varmt fra, vaskes med vann, så med etanol og torkes i vakuum. Man oppnår'således 1,56 g (99% av det teoretiske) 7-cinnamyliden-hydrazino-1H-1,2,8,9-tetraazafenalen, hvilket efter to gangers omkrystallisasjon fra dimetylformamid gir rbdorange, analyserene små plater, hvilke smelter ved 235 - 239°.

EKSEMPEL 13

7-( 2- pyridyImetyliden- hydrazino)- lH- l, 2, 8, 9- tetraazafenalen . Man opploser 7 g 7-hydrazino-1H-1,2,8,9-tetraazafenalen dihydroklorid i en opplosning av 50 ml vann og 50 ml etanol, oppvarmer til 70° og tilsetter under roring 5,2 g pyridin-2-aldehyd, hvilket er opplost i 50 ml etanol og 50 ml vann. Til denne opplosning tilsettes så 25 ml l-n natriumbikarbonatopplosningbg rbres 10 minutter ved 70°. Efter at man igjen har tilsatt 25 ml l-n natriumbikarbonatopplosning, koker man 15 minutter under tilbakelop. Fra ennå varm reaksjonsblan-ding filtreres så det orange bunnfall fra, hvilket man vasker med vann og etanol og til slutt tbrker i vakuum. Man oppnår, således 4 g (56% av det teoretiske) 7-(2-pyridylmetyliden-hydrazino)-1H-1,2,8,9-tetraazåfenalen, hvilket omrkystalliseres fra dimetylformamid. Smp. 257 - 258 .

EKSEMPEL 14

7-( 3- indolylmetylidenhydrazino)- lH- l, 2, 8, 9- tetraazafenalen. Man opploser 1,4 g 7-hydrazino-lH-l,2,8,9-tetraazafenalen dihydroklorid i 10 ml vann og 10 ml etanol, oppvarmer denne opplosning til 70° og tilsetter under rbr.ing en opplosning av

0,73 g indol-3-aldehyd i 10 ml etanol og 10 ml vann. Derefter tilsettes 5 ml l-n natriumbikarbonatopplosning og det kokes 5 minutter under tilbakelop. Man tilsetter ennå en gang b ml natriumbikarbonatopplosning og koker og rorer i ytterligere 30 minutter. Derefter filtreres den rdd-orange reaksjons-blanding varm og bunnfallet vaskes med vann og etanol. Man tdrker under vakuum og oppnår 1,57 g (96% av det teoretiske) 7-(3-indolylmetyliden-hydrazino)-lH-1,2,8,9-tetraazafena len, hvilket omkrystalliseres fra dimetylformamid-vann. Smelte-punktet ligger over 350°.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye farmasøytisk anvendbare flH-lj2,8,9-tetraazafenalen-derivater med den generelle formel I

hvor R betyr enten to hydrogenatomer eller en benzyliden-rest, hvis benzenring kan være substituert med en cyanogruppe, nitrogruppe, en amino-, lavere dialkyl-amino- eller acylaminogruppe eller med hoyst tre halogenatomer eller lavere alkoksygrupper, eller cinnamyliden-, 3-indolylmetyliden- eller 2-pyridylmetyliden-resten, og deres syreaddisjonssalter,karakterisertved at man oppvarmer 7-merkapto-lH-l,2,8,9-tetraazafenalen med minst den ekvimolekulare mengde hydrazinhydrat, isolerer 7-hydrazino-lH-l,2,8,9-tetraazafenalenet, omsetter dette, hvis onsket, med et aldehyd av resten R, hvor R har de foran angitte betydninger, med unntagelse av hydrogen, og eventuelt oppnås 7-hydrazino-lH-1,2,8,9-tetraazafenalen ved å hydrolysere 7-benzylidenhydrazino-lH-1,2,8,9-tetraazafenalen med en syre, og overforer, hvis onsket, reaksjonsproduktet til et addisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre.