NO811646L - Fremgangsmaate ved fremstilling av nye triazolkinoxalin-4-oner. - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av nye triazolkinoxalin-4-oner.

Info

Publication number
NO811646L
NO811646L NO811646A NO811646A NO811646L NO 811646 L NO811646 L NO 811646L NO 811646 A NO811646 A NO 811646A NO 811646 A NO811646 A NO 811646A NO 811646 L NO811646 L NO 811646L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
quinoxalin
methyl
product
mmol
ether
Prior art date
Application number
NO811646A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Loev
John T Suh
Bruce E Williams
Vasil St Georgiev
Original Assignee
Usv Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Usv Pharma Corp filed Critical Usv Pharma Corp
Publication of NO811646L publication Critical patent/NO811646L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye anti-hypertensive midler, og nærmere bestemt visse nye substituerte triazol-kinoxalin-4-oner. som utviser nyttig anti-hypertensiv aktivitet.
De substituerte triazolkinoxalin-4-oner er nye forbindelser som tidligere ikke er beskrevet i litteraturen, og som utviser betydelig anti-hypertensiv aktivitet som vist ved standardtester anvendt for bedømmelse av slik aktivitet. Usubstituerte, men ellers sammenlignbare triazolkinoxaliner har en viss anti-hypertensiv aktivit, men har også en betydelig toksisitet som virker mot bruk av slike forbindelser innen terapien. De foreliggende substituerte forbindelser er frie for toksisitet selv ved betydelig høye doseringsnivåer.
Triazolkinoxalin-4-oner som er usubstituerte i benzendelen er beskrevet i litteraturen, f.eks. er 4H-1,2,4-triazol (5,3-a)kinoxalin-4-on og den tilsvarende 1-methyl forbindelse beskrevet i Chem. Abst. T3, 120589c, og den tilsvarende 1,5-dimethylforbindelse i Chem. Abst. S9_, 1634h.
De nye triazolkinoxaliner har følgende formel:
hvori X er S eller 0;
hver av og R~er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, sulfonamido, halogen, alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, cy.ano; hydroxy, acyloxy, . ni tro, amino, alkylamino, alkanoylamino, carbalkoxyamino, methansulfonyl, carboxy, carbalkoxy, eller trihalogenmethyl, eller er sammen methylendioxy forutsatt at minst én av R.^ og R2er forskjellig fra H, og
hver av og R^er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, acyl, aralkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-Cf^-, alkanoyl, eller carbalkoxy;
og syreaddisjonssalter derav.
Det totale antall carbonatomer i hver slik hydrocarbyl-substituent kan variere opp til 10.
De foretrukne forbindelser er de hvori hydrocarbylradi-kalene inneholder opp til 7 carbonatomer når de er alifatiske og opp til 10 carbonatomer.når de er aromatiske, f.eks. fen-yl, tolyl og nafthyl.
De særlig foretrukne forbindelser er de hvori X er oxy-<?en, dvs. triazol.kinoxalin-4-on.
De nye forbindelser kan fremstilles efter kjente prosedyrer ut fra kjente utgangsforbindelser. F.eks. kan følgende reaksjonsprosedyre anvendes:
Substituentene R^til R^kan tilsettes efter dannelse
av basisringstrukturene efter kjente substitusjonsreaksjoner, eller omdannelse, av substituenter slik som reduksjon av nit-
ro til amino. De anvendte -substitusjonsreaksjoner omfatter f.eks. alkylering og acylering efter kjente prosedyrer.
Substituenter på de nye forbindelser som er reaktive
og som kan interferere med ringlukningsreaksjoner innføres best ved efterfølgende reaksjoner kjent innen faget, slik som reduksjon av nitro til amino, eller hydrolyse av cyano til carboxamid eller carboxygrupper; alternativt kan slike reaktive grupper beskyttes, som f.eks. ved acylering av en amino-gruppe efterfulgt av hydrolyse efter ringlukning.
Ved anvendelse av de beskrevne prosedyrer kan et stort antall heterocycliske forbindelser fremstilles:
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved nærværet av minst én substituent på benzendelen, fortrinnsvis lavere alkoxy. Uten benzensubstituenten har de angitte forbindelser en betydelig toksisitet som vist ved sammenligning av 8-methoxy-5-methyl-l-propyl-4H-l,2,4-triazol(4,3-a) kinoxalin-4-on med den tilsvarende forbindelse uten methoxygrup-pen, dvs. 5-methyl-l-propyl-4H-l,2,4-triazol(4,3-a)-kinoxalin-4-on. Ved toksisitetsbestemmelser utviste den sistnevnte forbindelse en LDj_q på 80 mg/kg, mens den førstnevnte ikke utvi ste noen toksisitet selv ved et nivå på 320 mg/kg i rotter. Begge forbindelser ble testet for anti-hypertensiv aktivitet
i den spontane hypertensive rottetest og var effektive oralt ved 10 mg/kg.
De foreliggende nye heterocycliske forbindelser er terapeutisk nyttige som sådanne eller kan anvendes i form av salter i lys av sin basiske natur. Således danner disse forbindelser salter med et stort antall syrer, uorganiske og organiske, omfattende terapeutisk akseptable syrer. Saltene med terapeutisk akseptable syrer er selvsagt nyttige ved fremstillingen av formuleringer hvor vannoppløselighet er øn-ske.t. Saltene 'med terapeutisk uakseptable syrer er særlig anvendbare ved isolering og rensning av de nye forbindelser. Derfor er alle syresalter av de nye forbindelser omfattet av oppfinnelsens ramme.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter er av særlig verdi innen terapien. Disse innbefatter salter av uorganiske syrer slik som saltsyre, hydrojodsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, metafosforsyre, salpetersyre og svovelsyrer, så-vel som salter av organiske syrer slik som vinsyre, eddiksy-re, citronsyre, malinsyre, benzoesyre., glycolsyre., gluconsy-re, ravsyre, arylsulfonsyre, f.eks. p-toluensulfonsyrer og lignende. De farmasøytisk uakseptable syreaddisjonssalter er, selvora de ikke er tjenlige innen terapien, av verdi for isolering og rensning av de nye forbindelser. Videre er de tjenlige for fremstilling av farmasøytisk akseptable salter. I denne gruppe innbefatter de vanligste sa'lter de som dannes med hydrofluor og perklorsyrer. Hydrofluoridsalter er særlig anvendbare for fremsitlling av de farmasøytisk akseptable salter, f.eks. hydrokloridene, ved oppløsning i saltsyre og krystallisering av det dannede hydrokloridsalt. Perklorsyre-saltene er tjenlige for rensning og krystallisering av de nye forbindelser.
Som terapeutiske midler er de nye heterocycliske forbindelser særlig tjenlige som anti-hypertensive midler. Disse forbindelser utviser, også betydelig anti-allergisk aktivitet, idet de virker via inhibering av mediatorfrigivelse. Forbin- deisene er aktive oralt ved den passive cutane anafylaxe-test (PCA), og/eller inhiberer histaminfrigivelse fra passivt sensibili terte r.ottemas tceller .
De terapeutiske midler kan administreres alene eller i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere, hvor mengden bestemmes av forbindelsens oppløselighet og kjemiske natur, den valgte administreringsmåte og standard farmasøytisk prak-sis. F.eks. kan de administreres oralt i form av tabletter eller kapsler inneholdende slike eksipienter som stivelse, melkesukker, visse typer leire osv. De kan administreres oralt i form av oppløsninger som kan inneholde farvestoffer og smaksgivende midler, eller de kan injiseres parenteralt, dvs. intramuskulært, intravenøst eller subcutant. For paren-teral administrering kan de anvendes i form av en steril opp-løsning inneholdende andre oppløsninger, f.eks. nok saltvann eller glucose til å gjøre oppløsningen isotinosk.
Legen vil bestemme den dose av de foreliggende terapeutiske midler som vil være mest egnet, og denne vil variere med administreringsmåte og den bestemte forbindelse som vel-ges, og ennvidere vil den variere med den enkelte pasient som skal behandles. Legen vil generelt ønske å starte be-handlingen med små doser betydelig mindre enn den optimale dose av forbindelsen, og øke dosen i små porsjoner inntil den optimale virkning under de rådende omstendigheter er nådd. Det vil generelt bli funnet at når preparatet administreres oralt, vil større mengder av den aktive bestanddel være nød-vendig for å gi samme virkning som en mindre mengde gitt parenteralt. Forbindelsene er anvendbare på samme måte som andre anti-allergimidler, og dosenivået er av samme størrelses-orden som generelt anvendes med disse andre terapeutiske•mid-ler. Den terapeutiske dose vil generelt være fra 10 til 750 mg/dag og høyere selvom den kan administreres i flere for-skjellige doseenheter. Tabletter inneholdende fra 10 til 250 mg aktivt middel er særlig nyttig.
De efterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1 8-methoxy-5-methyl-l-propyl-4H-l,2,4-triazol( 4 , 3- a)- kinoxalin- 4- on
En blanding av 10,9 g (27,5 mmol) 6-methoxy-l-methyl-3-(2'-butanoyl-diazany1)-lH-kinoxalin-2-on og 27,3 g fenol ble oppvarmet til 180°C 3 1/2 time og fikk avkjøles til romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med 50 ml ether, og det resulterende faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og vasket med ether. Materialet ble omkrystallisert fra acetonitril, oppsamlet ved filtrering og tørket under høyva-kuum over natten under dannelse av 7,6 g 8-methoxy-5-methyl-l-propyl-4H-l,2,4-triazol(4,3-a)kinoxalin-2-on; sm.p. 219 - 220°C.
EKSEMPEL 2 8-klor-5-methyl-l-propyl-4H-l,2 , 4-triazol( 4, 3- a)- kinoxalin- 4- on
En blanding av' 10,0 g (33,9 mmol) 6-klor-l-methyl-3-(2'-butanoyl-diazanyl)-lH-kinoxalin-2-on og 25,0 g fenol ble oppvarmet til 180°C 3 1/2 time og fikk derefter avkjøles til romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med 50 ml ether, og det resulterende faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og vasket med ether. Materialet ble omkrystallisert fra acetonitril, oppsamlet ved filtrering og tørket under vakuum 3 dager under dannelse av 4,8 g 8-klor-5-methyl-l-propyl-4H-1,2,4-triazol(4,3-a)kinoxalin-4-on; sm.p. 265 - 266°C.
EKSEMPEL 3 5-methyl-l-propyl-8-trifluormethyl-4H-l, 2, 4-' triazo^( 4, 3- a)- kinoxalin- 4- on
En blanding av 8,4 g (25,6 mmol) l-methyl-6-trifluor-methyl-3-(2'-butanoyldiazanyl)-lH-kinoxalin-2-on og 21,0 g fenol ble oppvarmet til 180°C 3 1/2 time og fikk avkjøles til romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med 50 ml ether, og det resulterende faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og vasket med ether. Materialet ble.omkrystallisert .fra acetonitril og tørket under høyvakuum over natten under dannelse av 3,8 g 5-methyl-l-propyl-8-trifluormethy1-4H-1,2,4-triazol-(4 , 3-a) kinoxalin-4-on; sm.p.. 257 - 258°C.
EKSEMPEL 4 A. 1-methy1-6-methoxy-1,4-dihydrokinoxalin-2 , 3- dion '
0,256 mol -2-methylamino-5-methoxyanilin dihydroklorid ble nøyrralisert med 22 g (0,5 mol) natriumhydroxyd i 80 ml vann. Det frie amin ble ekstrahert i 300 ml xylen, oppløs-ningen ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Denne oppløsning ble derefter tilsatt i løpet av 50 minutter til
en oppløsning av 39 g (0,307 mol)<p>xalylklorid i 300 ml xylen holdt ved 75 - 90°C. Efter at tilsetningen var fullført, ble den resulterende oppløsning oppvarmet til en badtemperatur på 155°C og fikk derefter avkjøles til romtemperatur. Kolben,
ble kjølt til 0°C, og det grå bunnfall b.le oppsamlet' ved va-kuumfiltrering. Det faste produkt ble derefter tørket under høyvakuum ved 160°C 2 timer.
B. 3-hydrazin-l-methyl-6-methOxy-lH-kinoxalin- 2- on
22,2 g (0,186 mol) thionylklorid ble tilsatt til en suspensjon av produktet fra A (0,155 mol) i en oppløsning av 7,5 ml DMF og 760 ml toluen og oppvarmet til tilbakeløp 70 minutter. Oppløsningen ble filtrert, avkjølt til romtemperatur, og oppløsningsmidlet fjernet på rotasjonsfordamper. Derefter ble en oppløsning av 19 g (0,38 mol) hydrazinhydrat i 750 ml ethanol tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til til-bakeløp 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet på rotasjons-fordamperen, og det resulterende faste materiale ble vasket med vann og lufttørket. Materialet ble omkrystallisert fra 900 ml methanol under dannelse av renset produkt.
C. 1-methy1-3-(2'-benzoyldiazanyl)-6-methoxy- lH- kinoxalin- 2- on
4,44 g (31,.6 mmol) benzoylklorid ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av produktet fra B (26,3 mmol) og 3,19 g (31,6 mmol) triethylamin i 300 ml dioxan, og ble omrørt ved romtemperatur 20 timer. Dioxanet ble fjernet under vakuum, og residuet vasket med vann og tørket under vakuum under dannelse av urent produkt som ble anvendt uten ytterligere rens-v\ -i ri /-r
D. l-fenyl-5-methyl-8-methoxy-4H-l,2,4-triazol( 4, 3- a)- kinoxalin- 4- on
En blanding av (27,2 mmol) produktet fra del C og 20 g fenol ble oppvarmet til 180°C i 3 1/2 time, og fikk derefter avkjøles til romtemperatur og stå over natten. Blandingen ble fortynnet med ether, og det resulterende faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og vasket med ether. Materialet ble derefter omkrystallisert fra acetonitril og krystallene oppsamlet ved filtrering, vasket med ether og tørket under vakuum ved 80°C under dannelse av renset produkt.
EKSEMPEL 5 A. l-methyl-3-(2<1->pentanoyldiazanyl)-6-klor-lH-kinoxalin- 2- on
52,6 mmol pentanoylklorid ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av 43,8 mmol 3-hydrazin-l-methyl-6-klor-lH-kinoxalin-2-on, og 52,6 nrnol triethylamin i 500 ml dioxan, og ble omrørt ved romtemperatur 2 timer. Dioxanet ble fjernet under vakuum, og residuet va-sket med vann og ether, filtrert og tørket under- høyvakuum ved 65°C 3 timer under dannelse av et urent produkt.
B. l-butyl-5-methyl-8-klor-4H-i;2,4-triazol-( 4, 3- a)- kinoxalin- 4- on
En blanding av 23 mmol av produktet fra del A og 16 g fenol ble oppvarmet ved 180°C 3 1/2 time og fikk derefter av-kjøles til romtemperatur og stå over natten. Blandingen ble fortynnet med ether, og det resulterende faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og vasket med ether. Materialet ble derefter omkrystallisert fra 150 ml acetonitril, og krystallene ble oppsamlet ved filtrering,, vasket med ether og tørket under høyvakuum ved 80°C 18 timer under dannelse av produktet.
EKSEMPEL 6 A. 1-methy1-3-(2'-propanoyldiazany1)-6-methoxy-lH- kinoxalin- 2- on
2,63 g (28,4 mmol) propionylklorid ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 4,5 g (23,7 mmol) 3-hydraxin-l-methyl-6-methoxy-lH-kinoxalin-2-on og 2,87 g (28,4 mmol) triethylamin i 250 ml dioxan og omrørt ved romtemperatur 4 dager. Dioxanet ble derefter fjernet under vakuum og residuet vasket med
vann, filtrert og tørket ved 80°C under høyvakuum. Materialet ble derefter omkrystallisert fra ethanol, filtrert og tørket ved 80°C under høyvakuum over natten under dannelse av renset produkt.
% l-ethyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol(4,3-a)- kinoxalin - 4 - on . ;
En blanding av 39,8 mmol av produktet fra del A og 24,5 g fenol ble oppvarmet ved 180° C 3 timer og fikk derefter avkjøles til romtemperatur og stå over natten. Blandingen ble fortynnet med ether, og det resulterende faste materiale ble oppsamlet ved ■ filtrering og vasket méd ether. Materialet ble derefter omkrystallisert fra 750 ml ethanol, og krystallene oppsamlet ved filtrering, vasket med ether og tørket under høyvakuum ved 60°C under dannelse av renset produkt.
EKSEMPEL 7 A. 1-methy1-3-(2'-[3-methyIbutanoyl]diazany1)-6- trifluormethyl- lH- kinoxalin- 2- on
Til en oppløsning av 10,0 g (52,6 mmol) 3-hydrazin-l-methyl-6-trifluormethyl-lH-kinoxalin-2-on og 6,38 g (63,2 mmol) triethylamin i 500 ml dioxan ble tilsatt dråpevis 7,62 g (65,2 mmol) 3-methylbutanoylklorid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur 20 timer. Dioxanet ble derefter fjernet under vakuum og residuet vasket med vann og ether, filtrert og tørket under vakuum under dannelse av produktet.
B. 1-(2-methylpropy1)-5-methyl-8-methoxy-4H-1, 2, 4- triazol-( 4, 3- a) kinoxalin- 4- on
En blanding av 24,8 mmol av produktet fra del A og 17 g fenol ble oppvarmet ved.180°C 3 1/2 time og fikk derefter av-kjøles til romtemperatur og stå over natten. Blandingen ble fortynnet med ether, og det resulterende faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og vasket med ether. Materialet ble omkrystallisert fra 100 ml 2-propanol og krystallene oppsamlet ved filtrering og vasket med ether. De hvite krystal-ler ble tørket under høyvakuum. ved 80°C 7 timer under dannelse av produktet.
EKSEMPEL 8 A. l-methyl-3-(2'-methyIpropanoy1)diazanyl)-6-methoxy- lH- kinoxalin- 2- on
Til en oppløsning av 46,2 mmol 3-hydrazin-l-methyl-6-methoxy-lH-kinoxalin-2-on og 5,6 g (55,4 mmol) triethylamin i 500 ml dioxan ble dråpevis tilsatt 5,91 g (55,4 mmol) 2-methylpropanoylklorid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur 1 1/2 time. Dioxanet ble derefter fjernet under vakuum og residuet vasket med vann og ether, filtrert og tørket ved 65°C 3 timer under dannelse av råprodukt.
B. 1-(1-methylethyl)-5-methyl-8-methoxy-4H-1, 2, 4- triazol-( 4, 3- a)- kinoxalin- 4- on
En blanding av 25,7 mmol av produktet fra del A og
17 g fenol ble oppvarmet ved. 180°C 3 1/2 time og fikk derefter avkjøles til romtemperatur og stå over natten. Blandingen ble fortynnet med ether, og det resulterende faste materiale oppsamlet ved filtrering og vasket med ether. Materialet ble derefter omkrystallisert fra 200 ml ethanol, og krystallene oppsamlet ved filtrering og tørket under høyvaku-um ved 80°C 18 timer under dannelse av renset produkt.
E KSEMPEL . 9 A. l-methyl-3-(2<1->cyclopropanoyldiazanyl)-6-methoxy- lH- kinoxalin- 2- on
6,60 g (6,32 mmol) cyclopropylcarboxylsyreklorid ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av 52,6 mmol 3-hydrazin-1-methyl-6-methoxy-lH-kinoxalin-2-on og 6,38 g (63,2 mmol) triethylamin i 500 ml dioxan, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur 20 timer. Dioxanet ble derefter fjernet under vakuum og residuet vasket med vann, filtrert og tørket under vakuum under dannelse av 12,8 g (95 %) urent produkt. En 4,8 g's prøve av dette materiale ble omkrystallisert fra 100 ml ace tonitrio under dannelse av renset produkt.
B. l-cyclopropyl-5-methyl-8-methoxy-4H-l,2,4-triazol ( 43- a) kinoxalin- 4- on
En blanding av 31,0 mmol av produktet fra del A og 20 g fenol ble oppvarmet ved 180°C 3 1/2 time og fikk derefter av-kjøles til romtemperatur og stå over natten. Blandingen ble fortynnet med ether, og det resulterende faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og vasket med ether under dannelse av 5,5 g urént produkt som ble omkrystallisert fra 275 ml ethanol under dannelse av renset produkt.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en anti-hypertensiv forbindelse av formelen:
hvori X er S eller 0; hver av R, og R_ er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, .aralkyl, sulfonamido, halogen, alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, cyano, hydroxy, acyloxy, nitro, amino, alkylamino, alkanoylamino, carbalkoxyamino, methansulfonyl, carboxy, carbalkoxy•eller trihalogenmethyl, eller er sammen methylendioxy, forutsatt at minst én av R, og R2 er forskjellig fra H; og hver av R^ og R^ er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, acyl, aralkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-CR^ -, alkanoyl eller carbalkoxy; karakterisert ved at det tilsvarende 3-(2'-acyldiazanyl)kinoxalinon ringlukkes, og eventuelt at det i de forbindelser hvor R, og/eller R2 er hydrogen, at der adderes substituenter R^ og/eller R2 forskjellig' fra hydrogen ved substitusjonsreaksjoner; og eventuelt, at substituenter omdannes ved reduksjon eller hydrolysereaksjo-ner; og eventuelt at de således erholdte produkter omdannes til syreaddisjonssalter.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at produktet er 8-methoxy-5-methyl-l-propyl-4H--l, 2 , 4-tri- .azol-(5 , 3-) kinoxalin-4-on.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at produktet er 8-trifluormethyl-5-methyl-l-propyl-4H-l,2,4-triazol-(5,3-a)-kinoxalin-4-on.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at produktet er 8-klor-5-methyl-l-propyl-4H-l, 2,4-t.riazol-5,3-a) kinoxalin-, 4-on.
NO811646A 1980-05-19 1981-05-14 Fremgangsmaate ved fremstilling av nye triazolkinoxalin-4-oner. NO811646L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/151,220 US4354027A (en) 1980-05-19 1980-05-19 Triazoloquinoxalin-4-ones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO811646L true NO811646L (no) 1981-11-20

Family

ID=22537818

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO811646A NO811646L (no) 1980-05-19 1981-05-14 Fremgangsmaate ved fremstilling av nye triazolkinoxalin-4-oner.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4354027A (no)
EP (1) EP0040401B1 (no)
JP (1) JPS5718681A (no)
AU (1) AU538782B2 (no)
CA (1) CA1176634A (no)
DE (1) DE3162761D1 (no)
DK (1) DK214981A (no)
ES (1) ES8203375A1 (no)
FI (1) FI71148C (no)
NO (1) NO811646L (no)
NZ (1) NZ197101A (no)
ZA (1) ZA813255B (no)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3141304A (en) * 1960-11-14 1964-07-21 Jefferson Chem Co Inc Soil stabilization by atactic polypropylene coating
US4400382A (en) * 1980-05-09 1983-08-23 Usv Pharmaceutical Corporation Thiazoloquinoxalin-1,4-diones for treating allergy
US4507300A (en) * 1980-05-09 1985-03-26 Usv Pharmaceutical Corporation Pyridotriazolopyrazine-diones for treating allergy
US5196421A (en) * 1991-06-05 1993-03-23 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists in methods for the use thereof
US5153196A (en) * 1991-06-05 1992-10-06 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists and methods for the use thereof
DK162491D0 (da) * 1991-09-20 1991-09-20 Novo Nordisk As Heterocycliske forbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne
FR2696466B1 (fr) * 1992-10-02 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés de 5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant.
DK31093D0 (no) * 1993-03-19 1993-03-19 Novo Nordisk As
FR2717805B1 (fr) * 1994-03-28 1996-05-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés de 5H-indeno[1,2-b]pyrazine-2,3-dione, leur préparation et les médicaments les contenant .
FR2717814B1 (fr) * 1994-03-28 1996-04-26 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés de 1,2,4-triazolo(4,3-a)pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant.
FR2717812B1 (fr) * 1994-03-28 1996-05-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Indeno[1,2-e]pyrazine-4-ones, leur préparation et les médicaments les contenant.
FR2717813B1 (fr) * 1994-03-28 1996-05-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés d'imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant .
WO1996008493A1 (en) * 1994-09-16 1996-03-21 Novo Nordisk A/S [1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]QUINOXALINONE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE
PT783504E (pt) * 1994-09-16 2000-08-31 Novo Nordisk As Derivados de ¬1,2,4|triazolo¬4,3-a|quinoxalinona sua preparacao e sua utilizacao como antagonistas dos receptores de ampa
FR2726275B1 (fr) * 1994-11-02 1996-12-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Spiro heterocycle-imidazo(1,2-a)indeno(1,2-e)pyrazine)-4'- ones, leur preparation et les medicaments les contenants
US5679680A (en) * 1995-02-16 1997-10-21 Warner-Lambert Company α-substituted hydrazides having calpain inhibitory activity
ES2599054T3 (es) * 2006-12-13 2017-01-31 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de quinoxalina
AR107456A1 (es) 2016-02-12 2018-05-02 Lilly Co Eli Inhibidor de pde1
JOP20170164A1 (ar) 2016-08-25 2019-01-30 Lilly Co Eli مشتق ترايازولو بيرازينون مفيد كمثبط لـ pde1 بشري
AR112457A1 (es) 2017-08-02 2019-10-30 Lilly Co Eli Derivados de [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6(5h)-ona
TW201920188A (zh) * 2017-08-10 2019-06-01 美商美國禮來大藥廠 [1,2,4]三唑衍生物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1301228A (no) * 1971-03-04 1972-12-29 Ici Ltd
JPS50116498A (no) * 1974-02-27 1975-09-11
US3979387A (en) * 1975-06-10 1976-09-07 Eli Lilly And Company 4,5-Dihydrotetrazolo(1,5-A)quinoxalines

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5718681A (en) 1982-01-30
ZA813255B (en) 1982-06-30
FI811504L (fi) 1981-11-20
ES502747A0 (es) 1982-04-01
FI71148C (fi) 1986-11-24
DE3162761D1 (en) 1984-04-26
NZ197101A (en) 1984-03-16
CA1176634A (en) 1984-10-23
EP0040401B1 (en) 1984-03-21
FI71148B (fi) 1986-08-14
ES8203375A1 (es) 1982-04-01
DK214981A (da) 1981-11-20
AU7054481A (en) 1981-11-19
EP0040401A1 (en) 1981-11-25
US4354027A (en) 1982-10-12
AU538782B2 (en) 1984-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO811646L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye triazolkinoxalin-4-oner.
SU820659A3 (ru) Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/
US5162318A (en) Benzimidazolinone derivatives
CA1290756C (en) Quinazolinone derivative and processes for preparing the same
US4017622A (en) Piperazine derivatives
KR870001167B1 (ko) 치환된 2-(1h)-퀴놀론의 제조방법
EP0257850B1 (en) Pyrimidine derivatives
US4714762A (en) Antiarteriosclerotic substituted benzimidazol-2-yl-and 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-phenoxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
AU582982B2 (en) Hydroxy and aminothiazolyl-benzodiazinone compounds, cardiotonic compositions including the same,and their uses
JP4323803B2 (ja) 置換２−アニリノーベンゾイミダゾール及びｎｈｅ阻害剤としてのその使用
NO164476B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme 1,2,3,5-tetrahydroimidazo-(2,1-b)-kinazoliner.
CH653684A5 (fr) Derives de carbostyrile, procede pour leur preparation et compositions les contenant.
EP0198456B1 (en) 1,7-naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same
JPH0597846A (ja) ベンゾイミダゾールから誘導される非鎮静性抗ヒスタミン作用を有する新規化合物
JP2544939B2 (ja) ベンゾヘテロ環誘導体
AU2007227811A1 (en) Crystalline forms of N- {2-tert -butyl -1- [ (4,4- dif luorocyclohexyl) methyl] -lH-benzimidazol-5- yl}ethanesulfonamide salts
JP2000506874A (ja) 抗喘息性、抗アレルギー性、抗炎症性および免疫調節作用を有する１，３，５―トリ置換されたインダゾール誘導体
CA2141366A1 (en) Treatment of heart rhythm disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds
EP0168003B1 (en) Oxindol compounds, compositions containing same and processes for preparing same
HU196408B (en) Process for producing tetrahydro-imidazo-quinazolines and stimulators of cardiac action containing them
IE44184B1 (en) Imidazole derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0308059B1 (en) 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline antiarrhythmic agents
SU1433411A3 (ru) Способ получени производных 2-(1Н)-хинолона или их фармацевтически приемлемых солей
KR20190126525A (ko) 신규 소듐채널 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 소듐채널 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US4851411A (en) 5-monoaryl as.-triazin-3-ones substituted in 2-position, and their use as medicaments