FI71148B - Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva 4h-1,2,4-triazolo(4,3-a)kinoxalin-4-oner - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva 4h-1,2,4-triazolo(4,3-a)kinoxalin-4-oner Download PDF

Info

Publication number
FI71148B
FI71148B FI811504A FI811504A FI71148B FI 71148 B FI71148 B FI 71148B FI 811504 A FI811504 A FI 811504A FI 811504 A FI811504 A FI 811504A FI 71148 B FI71148 B FI 71148B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
quinoxalin
methyl
triazolo
mmol
ether
Prior art date
Application number
FI811504A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI71148C (fi
FI811504L (fi
Inventor
Bernard Loev
John T Suh
Bruce E Williams
Vassil St Georgiev
Original Assignee
Usv Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Usv Pharma Corp filed Critical Usv Pharma Corp
Publication of FI811504L publication Critical patent/FI811504L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI71148B publication Critical patent/FI71148B/fi
Publication of FI71148C publication Critical patent/FI71148C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

1 71148
Menetelmä uusien antihypertensiivisten 4H-1,2,4-triatsolo-(4,3-a)kinoksalin-4-onien valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä antihyperten- 5 siivisten kaavan I mukaisten 4H-1,2,4-triatsolo(4,3-a)ki- noksalin-4-onien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi , CH3 10 ^ ° (!)
Oi ^ X
N
/ 15 R4 jossa R.j on C^-C^-alkoksi, halogeeni tai trifluorimetyyli, ja R4 on -C^-alkyyli, sykloalkyyli, C2-C7-alkenyyli tai fenyyli.
20 Tämän keksinnön mukaiset substituoidut triatsolo- kinoksalin-4-onit ovat uusia, aikaisemmin kirjallisuudessa kuvaamattomia yhdisteitä, ja niillä on havaittu merkittävää anti-hypertensiivistä aktiivisuutta, kuten tällaisen aktiivisuuden arvioimiseen käytetyt vakiokokeet osoittavat.
25 Substituoimattomilla, mutta muuten vertailukelpoisilla tri-atsolokinoksaliineilla on hiukan antihypertensiivistä aktiivisuutta, mutta ne ovat myös merkittävän myrkyllisiä, mikä vähentää tällaisten yhdisteiden terapeuttista käyttöä. Esillä olevat substituoidut yhdisteet eivät ole myr- 30 kyllisiä edes oleellisen korkeilla annostustasoilla.
Bentsonoidiryhmässä substituoimattomia triatsolo-kinoksalin-4-oneja on kuvattu kirjallisuudessa, esim. 4H- 1,2,4-triatsolo(4,3-a)kinoksalin-4-oni ja vastaava 1-me-tyyliyhdiste julkaisussa Chem.Abstr. 73, 120589c ja vas- 35 taava 1,5-dimetyyliyhdiste julkaisussa Chem.Abst. 59, 1634h.
2 71148
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että vastaavalle 3-(2'-asyylidiatsanyyli)kinoksalinonille, jolla on kaava
CH
NHNHCOR4 10 suoritetaan renkaansulkemisreaktio, ja näin saadut tuotteet muutetaan mahdollisesti happoadd' tiosuoloikseen.
Lähtöaineeseen voidaan päästä seuraavasti· 15 ch3 C^) (coci) 2. Γ 20 —.....—|V_yj ! R1 NH2 Rx ^
O
I s°ci 25 ψ 2 CH, i\0 O f 3 för r° 30 \ ^ NHNHCOR4
Cl 71148 3
Substituentit R^ ja R^ voidaan lisätä perusrengasra-kenteen muodostamisen jälkeen tunnetuilla substituutio-reaktioilla tai substituentteja muuttamalla kuten nitro-ryhmän pelkistys aminoryhmän muodostamiseksi. Mainitut 5 substituutioreaktiot sisältävät esimerkiksi alkyloinnin ja asyloinnin tunnetuilla menetelmillä.
Esillä olevien uusien yhdisteiden substituentit, jotka ovat reaktiivisia ja voisivat häiritä renkaan sul-kemisreaktioita, liitetään parhaiten seuraavissa reaktiois-10 sa, jotka tunnetaan alalla, kuten nitroryhmän pelkistys aminoryhmäksi, tai syaanoryhmän hydrolyysi karboksiamidik-si tai karboksiryhmiksi; vaihtoehtoisesti tällaiset reaktiiviset ryhmät voidaan suojata,kuten asyloimalla aminoryh-mä, jota seuraa hydrolyysi renkaan sulkemisen jälkeen.
15 Tämän keksinnön mukaisille yhdisteille on tunnus omaista yhden substituentin läsnäolo bentsenoidiryhmässä, edullisesti alempi-alkoksisubstituentin. Ilman bentsenoi-disubstituenttia mainitut yhdisteet ovat oleellisesti myrkyllisiä, mitä todistaa 8-metoksi-5-metyyli-l-propyyli-4H-20 1,2,4-triatsolo(4,3-a)kinoksalin-4-onin vertailu vastaa van yhdisteen kanssa, josta puuttuu 8-metoksiryhmä, so.
5-metyyli-l-propyyli-4H-l,2,4-triatsolo(4,3-a)kinoksalin- 4-oni. Myrkyllisyysmäärityksissä jälkimmäisen yhdisteen LD^0 oli 80 mg/kg, kun taas edellinen ei osoittautunut 25 myrkyllisesti edes tasolla 320 mg/kg rotilla. Molempien yhdisteiden antihypertensiivistä aktiivisuutta tutkittiin spontaanisti hypertensiivisillä rotilla ja ne olivat tehokkaita suullisesti annoksena 10 mg/kg.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden terapeuttinen aktii-30 visuus ilmenee seuraavasta taulukosta: 4 71148
Keksinnön mukaisten yhdisteiden antihypertensiivinen aktiivisuus spontaanisti hypertensiivisillä rotilla
Yhdiste Annos Hypertension vähenemä Vaikutuksen kesto I 100 mg/kg 30% 5-10 tuntia i.p.
II 100 mg/kg 23-30% 6-13 i.p.
III 100 mg/kg 32-38% 7,5-8 " p. o.
10 III 100 mg/kg 40-50% 13,5-14 " i.p.
Yhdiste I = 8-trifluorimetyyli-5-metyyli-1-propyyli-4H-1,2,4- triatsolo{4,3-a)kinosalin-4-oni (esimerkki 3).
Yhdiste II = 8-kloori-5-metyyli-1-propyyli-4H-1, 2,4-triatsolo-1 5 (4,3-a)kinosalin-4-oni (esimerkki 2).
Yhdiste III = 8-metoksi-5-metyyli-1-propyyli-4H-1,2,4-triatsolo-(4,3-a)kinoksalin-4-oni (esimerkki 1). (p.o.-annossa yhdisteen vaikutus alkoi alle 15 minuutin kuluttua, ja i.p.-annossa alle 30 minuutin kuluttua).
20
Esillä olevat uudet heterosykliset yhdisteet ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia sellaisenaan tai niitä voidaan käyttää suolan muodossa emäksisestä luonteestaan johtuen. Siten nämä yhdisteet muodostavat suoloja laajan happovalikoiman kanssa, epäorgaanisten ja orgaanisten, mukaan lukien terapeuttisesti 25 hyväksyttävät hapot. Suolat terapeuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa ovat käyttökelpoisia valmistettaessa valmisteita, joissa halutaan vesiliukoisuutta.
Farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat erikoisen arvokkaita terapiassa. Näihin kuuluvat mineraali-30 happojen suolat, kuten kloorivetyhapon, jodivetyhapon, bromivety- hapon, fosforihapon, metafosforihapon, typpihapon ja rikkihapon, samoin kuin orgaanisten happojen kuten viini-, etikka-, sitruuna-, omena-, bentsoe-, glykoli-, glukoni-, meripihka-, aryylisulfoni-, esim. p-tolueenisulfonihappojen 35 5 71148 suolat ja vastaavat. Farmaseuttisesti kelvottomat hap-poadditiosuolat, vaikkakaan eivät ole käyttökelpoisia terapiassa, ovat arvokkaita eristettäessä ja puhdistettaessa uusia aineita. Edelleen ne ovat käyttökelpoisia 5 valmistettaessa farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
Tässä ryhmästä yleisempiin suoloihin kuuluvat fluori-vety- ja perkloorihappojen kanssa muodostetut suolat.
Hydrofluoridisuolat ovat erikoisen käyttökelpoisia valmistettaessa farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, esim.
10 hydroklorideita, liuottamalla kloorivetyhappoon ja kiteyttämällä muodostunut hydrokloridisuola. Perkloorihapon suolat ovat käyttökelpoisia puhdistettaessa ja kiteytettäessä uusia tuotteita.
Terapeuttisina aineina esillä olevat uudet hetein rosykliset yhdisteet ovat erikoisen käyttökelpoisia anti-hypertensiivisinä aineina. Näillä yhdisteillä ilmenee myös merkittävää anti-allergista aktiivisuutta, joka toimii inhiboimalla välittäjän vapautumista. Yhdisteet ovat aktiivisia suullisesti passiivisessa iho-anafylaksiakokeessa 20 (PCA-koe)j ja/tai ne inhiboivat histamiinin vapautumista passiivisesti herkistetyissä rotan syöttösoluissa.
Tämän keksinnön mukaisia terapeuttisia aineita voidaan antaa yksin tai yhdistelmänä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantaja-aineiden kanssa, joiden osuuden määrää 25 yhdisteen liukoisuus ja kemiallinen luonne, antotapa ja yleinen farmaseuttinen käytäntö. Esimerkiksi ne voidaan antaa suullisesti tablettien tai kapseleitten muodossa, jotka sisältävät sellaisia lisäaineita kuin tärkkelystä, maitosokeria, tietyn tyyppisiä savia ja niin edelleen.
50 Ne voidaan antaa suullisesti liuosten muodossa, jotka voivat sisältää väri- ja makuaineita tai ne voidaan ruiskuttaa parenteraalisesti, so. lihakseen, laskimoon tai ihon alaisesti. Parenteraalisesti annettaessa niitä voidaan käyttää steriilin liuoksen muodossa, joka sisältää muita iiuen-55 neita aineita, esimerkiksi riittävästi suolaa tai glukoosia 6 71148 liuoksen tekemiseksi isotoniseksi.
Lääkäri määrittelee sellaisen annoksen esillä olevia terapeuttisia aineita, joka on sopivin, ja se vaihtelee antomuodon ja valitun yhdisteen 5 mukaan ja edelleen se vaihtelee käsiteltävän potilaan mukaan. Hän yleensä haluaa alkaa käsittelyn oleellisesti pienemmillä annoksilla kuin yhdisteen optimian-nos ja lisätä annosta vähitellen kunnes olosuhteista riippuen optimivaikutus on saavutettu. Yleensä todetaan, että 1Q annettaessa seosta suullisesti tarvitaan suuremmat määrät aktiivista ainetta tuottamaan saman vaikutuksen kuin pienempi määrä parenteraalisesti annettuna. Yhdisteet ovat käyttökelpoisia samalla tavalla kuin muut anti-allergiset aineet ja annostaso on samaa suuruusluokkaa kuin yleensä 15 käytetään näillä muilla terapeuttisilla aineilla. Terapeuttinen annos on yleensä välillä 10-750 mg päivää kohti ja suurempi, vaikkakin se voidaan antaa useissa annosyk-siköissä. Erikoisen käyttökelpoisia ovat tabletit, jotka sisältävät 10-250 mg aktiivista ainetta.
2o Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä edelleen.
Esimerkki 1 3-metoksi-5-metyyli-l-propyyli-4H-l,2,4-triatsolo- (4,3-a)kinoksalin-4-oni
Seosta, joka sisälsi 6-metoksi-l-metyyli-3-(2'-bu-25 tanoyyli-diatsanyyli)-lH-kinoksalin-2-onia (10,9 g, 27,5 mmol) ja fenolia (27,3 g), kuumennettiin 180°C:ssa 3,5 tunnin ajan ja sen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan. Seos laimennettiin 50 ml:11a eetteriä ja saatu kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja pestiin eetterillä. Aine 30 kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin tyhjössä yli yön, jolloin saatiin 7,6 g 3-metoksi-5-metyyli-l-propyyli-4H-l,2,4-tri-atsolo(4,3-a)kinoksalin-2-onia, sp. 219-220°C.
7 71148
Esimerkki 2 3-kloori-5-metyyli-l-propvvli-4H-l.2.4-triatsolo- (4,3-a)kinoksalin-4-oni
Seosta, joka sisälsi 6-kloori-l-metyyli-3-(2'-bu-^ tanoyyli-diatsanyyli)-lH-kinoksalin-2-onia (10,0 g, 33,9 mmol) ja fenolia (25,0 g), kuumennettiin 180°C:ssa 3,5 tunnin ajan ja annettiin jäähtyä sitten huoneen lämpötilaan. Seos laimennettiin 50 ml:11a eetteriä ja saatu kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja pestiin eetterillä. Aine kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin tyhjössä 3 päivän ajan, jolloin saatiin 4,3 g 3-kloori-5-metyyli-l-propyyli-4H-l,2,4-tri-atsolo(4,3-a)kinoksalin-4-onia, sp. 265-266°C.
Esimerkki 3 15 5-metyyli-l-propyyli-8-trifluorimetyyli-4H-l,2,4-tri- atsolo(4,3-a)kinoksalin-4-oni
Seosta, joka sisälsi l-metyyli-6-trifluorimetyyli- 3-(2'-butanoyylidiatsanyyli)-lH-kinoksalin-2-onia (8,4 g, 25,6 mmol) ja fenolia (21,0 g), kuumennettiin 180°C:ssa 20 3'5 tunnin ajan ja annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan.
Seos laimennettiin 50 ml:11a eetteriä ja saatu kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja pestiin eetterillä.
Aine kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä ja kuivattiin tyhjössä yli yön, jolloin saatiin 3,8 g 5-metyyli-l-25 propyyli-8-trifluorimetyyli-4H-l,2,4-triatsolo(4,3-a)ki- noksalin-4-onia, sp. 257-258°C.
Esimerkki 4 A. l-metvvli-6-metoksi-l.4-dihydrokinoksaliini-2,3- dioni 30 2-metyyliamino-5-rnetoksianiliinidihydrokloridi (0,256 mol) neutraloidaan natriumhydroksidilla (22 g, 0,5 mol) 80 ml:ssa vettä. Vapaa amiini uutetaan 300 ml:aan ksyleeniä, liuos kuivataan magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan. Tämä liuos lisätään sitten 50 minuutin aikana ok-35 salyylikloridiliuokseen (39 g, 0,307 moolia) 300 mlrssa 8 71148 ksyleeniä, joka pidetään 75-90°C:ssa. Kun lisäys on suoritettu, saatu liuos kuumennetaan haude lämpötilaan 155°C ja sen annetaan sitten jäähtyä huoneen lämpötilaan. Kolvi jäähdytetään 0°C:seen ja harmaa sakka otetaan talteen 5 tyhjösuodatuksella. Kiinteä tuote kuivataan sitten tyhjössä 160°:ssa kahden tunnin ajan.
B. 3-hydratsino-l-metyyli-6-metoksi-lH-kinoksalin-2- oni
Tionyylikloridia (22,2 g, 0,186 mol) lisätään 1Q kohdan A tuotteen (0,155 mol) suspensioon liuoksessa, joka sisältää 7,5 ml DMF ja 760 ml tolueenia, ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 70 min ajan. Liuos suodatetaan, jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja liuotin poistetaan kierto-haihduttimessa. Sitten hydratsiinihydraattiliuos (19 g, X5 0,38 mol) 750 ml:ssa etanolia lisätään ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan. Liuotin poistetaan kiertohaihduttimessa ja saatu kiinteä aine pestään vedellä ja ilmakuivataan. Aine kiteytetään uudelleen 900 ml:sta metanolia, jolloin saadaan puhdistettu tuote.
20 C. l-metyyli-3-(2'-bentsoyylidiatsanyyli)-6-metoksi- lH-kinoksalin-2-oni
Bentsoyylikloridia (4,44 g, 31,6 mmol) lisätään ti-poittain kohdan B tuotteen (26,3 mmol) ja trietyyli-amiinin (3,19 g, 31,6 mmol) liuokseen 300 mlrssa dioksaa-25 nia ja sitä sekoitetaan huoneen lämpötilassa 20 tunnin ajan. Dioksaani poistetaan tyhjössä ja jäännös pestään vedellä ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan raakatuote, joka käytettiin ilman lisäpuhdistusta.
D. l-fenyyll-5-metyyli-8-metoksi-4H-l,2,4-triatsaoli- 30 (4,3-a)kinoksalin-4-oni
Kohdan C tuotteen (27,2 mmol) ja fenolin (20 g) seosta kuumennetaan 180°C:ssa 3,5 tunnin ajan ja annetaan sitten jäähtyä huoneen lämpötilaan ja seistä yli yön. Seos laimennetaan eetterillä ja saatu kiinteä aine otetaan tal-35 teen suodattamalla ja pestään eetterillä. Sitten aine ki- 9 71148 teytetään uudelleen asetonitriilistä ja kiteet otetaan talteen suodattamalla, pestään eetterillä ja kuivataan tyhjössä 80°C:ssa puhdistetun tuotteen saamiseksi.
Esimerkki 5 5 A. l-metyyli-3- (2 '-pentanoyylidiatsanyyli) -6-kloori- lH-kinoksalin-2-oni
Pentanoyylikloridia (52,6 mmol) lisätään tipoit-tain liuokseen, joka sisältää 3-hydratsino-l-metyyli-6-kloori-lH-kinoksalin-2-onia (43,8 mmol) ja trietyyli-10 amiinia (52,6 mmol) 500 ml:ssa dioksaania ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 tunnin ajan. Dioksaani poistetaan tyhjössä ja jäännös pestään vedellä ja eetterillä, suodatetaan ja kuivataan tyhjössä 65°C:ssa 3 tunnin ajan, jolloin saadaan raakatuote.
15 b. l-butyyli-5-metyyli-8-kloori-4H-l,2,4-triatsolo- (4,3-a)kinoksalin-4-oni
Kohdan a tuotteen (23 mmol) ja fenolin (16 g) seosta kuumennetaan 180°C:ssa 3,5 tunnin ajan ja annetaan sitten jäähtyä huoneen lämpötilaan ja seistä yli yön.
20 Seos laimennetaan eetterillä ja saatu kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla ja pestään eetterillä. Aine kiteytetään sitten uudelleen 150 ml:sta asetonitriiliä ja kiteet otetaan talteen suodattamalla, pestään eetterillä ja kuivataan tyhjössä 30°C:ssa 18 tunnin ajan, joi— 25 loin saadaan tuote.
Esimerkki 6 A. l-metyyli-3-(21-propanoyylidiatsanyyli)-6-metok- si-lH-kinoksalin-2-oni
Propionyylikloridia (2,63 g, 28,4 mmol) lisätään ti-30 poittain liuokseen, joka sisältää 3-hydratsino-l-metyyli- 6-metoksi-lH-kinoksalin-2-onia (4,5 g, 23,7 mmol) ja tri-etyyliamiinia (2,87 g, 28,4 mmol) 250 ml:ssa dioksaania, ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa neljän päivän ajan. Dioksaani poistetaan sitten tyhjössä ja jäännös pestään 35 vedellä, suodatetaan ja kuivataan 80°C:ssa tyhjössä. Aine 10 71148 kiteytetään sitten uudelleen etanolista/Suodatetaan ja kuivataan 8Q°C:ssa tyhjössä yli yön, jolloin saadaan puhdistettu tuote.
B. l-etyyli-5-metyyli-4H-l,2,4-triatsolo(4,3-a)kino- 5 ksalin-4-oni
Kohdan A tuotteen (39,8 mmol) ja fenolin (24,5 g) seosta kuumennetaan 180°C:ssa 3 tunnin ajan ja annetaan sitten jäähtyä huoneen lämpötilaan ja seistä yli yön. Seos laimennetaan eetterillä ja saatu kiinteä aine otetaan tallo teen suodattamalla ja pestään eetterillä. Aine kiteytetään sitten uudelleen 750 mlrsta etanolia ja kiteet otetaan talteen suodattamalla, pestään eetterillä ja kuivataan tyhjössä 60°C:ssa, jolloin saadaan puhdistettu tuote.
Esimerkki 7 15 A. l-metyyli-3-(21-/3-metyylibutanoyyli/diatsanyyli)- 6-trifluorimetyyli-lH-kinoksalln-2-oni Liuokseen, joka sisälsi 3-hydratsino-l-metyyli-6-tri-fluorimetyyli-lH-kinoksalin-2-onia (10,0 g, 52,6 nunol) ja trietyyliamiinia (6,38 g, 63,2 mmol) 500 mlrssa dioksaania, 20 lisätään tipoittain 3-metyylibutanoyylikloridia (7,62 g, 65,2 mmol) ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 20 tunnin ajan. Dioksaani poistetaan sitten tyhjössä ja jäännös pestään vedellä ja eetterillä, suodatetaan ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan tuote.
25 B. 1-(2-metyylipropyyli)-5-metyyli-3-trifluoriroetyyli- 4H-1,2,4-triatsolo(4,3-a)kinoksalin-4-oni Kohdan A tuotteen (24,3 mmol) ja fenolin (17 g) seosta kuumennetaan 180°C:ssa 3,5 tunnin ajan ja annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan ja seista yli yön. Seos lai-30 mennetaan eetterillä ja saatu kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla ja pestään eetterillä. Aine kiteytetään uudelleen 100 ml:sta 2-propanolia ja kiteet otetaan talteen suodattamalla ja pestään eetterillä. Valkoiset kiteet kuivattiin tyhjössä 80°C:ssa 7 tunnin ajan, jolloin saatiin tuote.
11 71148
Esimerkki 8 A. l-metyyli-3- (2 ' - (2-jtte tyylipropanoyyl i) di at s anvv-li)-6-metoksi-lH-kinoksalin-2-oni
Liuokseen, joka sisälsi 3-hydratsino-l-metyyli-6-5 metoksi-lH-kinoksalin-2-onia (46,2 mrnol) ja trietyyli-amiinia (5,6 g, 55,4 mmol) 500 ml:ssa dioksaania, lisättiin tipoittain 2-metyylipropanoyylikloridia (5,92 g, 55,4 mmol) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tunnin ajan. Dioksaani poistettiin sitten tyhjössä ja 10 jäännös pestiin vedellä ja eetterillä, suodatettiin ja kuivattiin 65°C:ssa kolmen tunnin ajan, jolloin saatiin raakatuote.
B. 1-(1-metyylietyyli)-5-metyyli-8-metoksi-4H-l,2,4-triatsolo(4,3-a)kinoksalin-4-oni 15 Kohdan A tuotteen (25,7 mmol) ja fenolin (17 g) seosta kuumennettiin 180°C:ssa 3,5 tunnin ajan ja annettiin sitten jäähtyä huoneen lämpötilaan ja seistä yli yön. Seos laimennetaan eetterillä ja saatu kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla ja pestään eetterillä. Aine kiteytetään 20 sitten uudelleen 200 ml:sta etanolia ja kiteet otetaan talteen suodattamalla ja kuivataan tyhjössä 80°C:ssa 18 tunnin ajan, jolloin saadaan puhdistettu tuote.
Esimerkki 9 A. l-metyyli-3-(21-syklopropanoyylidiatsanyyli)-6- 25 metoksi-lH-kinoksalin-2-oni
Syklopropyylikarboksyylihappokloridia (6,60 g, 6,32 mmol) lisätään tipoittain liuokseen, joka sisältää 3-hyd-ratsino-l-metyyli-6-metoksi-lH-kinoksalin-2-onia (52,g mmol) ja trietyyliamiinia (6,38 g, 63,2 mmol) 500 ml:ssa 30 dioksaania, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 20 tunnin ajan. Sitten dioksaani poistetaan tyhjössä ja jäännös pestään vedellä, suodatetaan ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan raakasaanto 12,8 g (95 %). 4,8 g näyte tätä ainetta kiteytetään uudelleen 100 mlrsta asetonitrii-35 liä, jolloin saadaan puhdistettu tuote.
12 71148 B. l-syklopropyyll-5-metyyll-8-metoksi-4H-l,2,4- triatsolo(4,3-a)kinoksalin-4-oni
Kohdan A tuotteen (31,0 mmol) ja fenolin (20 g) seosta kuumennetaan 180°C:ssa 3,5 tunnin ajan ja annetaan 5 sitten jäähtyä huoneen lämpötilaan ja seistä yli yön. Seos laimennetaan eetterillä ja saatu kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla ja pestään eetterillä, jolloin saadaan 5,5 g raakatuotetta, joka kiteytetään uudelleen 275 ml:sta etanolia, jolloin saadaan puhdistettu tuote.
10 Esimerkki 10
Vastaavalla tavalla valmistettiin käyttämällä vastaavasti substituoituja lähtöaineita 5-metyyli-l-(9-deken-yyli)-4H-1,24-triatsolo(4,3-a)kinoksalin-4-oni, sp. 144,5-147,5°C, ja 5-metyyli-syklcjbutyyli- 4H-l,2,4-triatsolo(4,3-a) -15 kinöksalin-4-oni, sp. 230-232°C, sekä 5-metyyli-l-fenyyli-4H-1,2,4-triätsolo(4,3-a)kinoksalin-4-oni, sp. 292-294°C.

Claims (4)

13 71148
1. Menetelmä antihypertensiivisten kaavan I mukaisten 4H-1,2,4-triatsolo(4, 3-a)kinoksalin-4-onien ja niiden happo- 5 additiosuolojen valmistamiseksi, CH3 ffvrV0
10 IvJI J. (I) ''SN ·:· N Ri i_______i y'...... R4 jossa 15 on C^C^-alkoksi, halogeeni tai trifluorimetyyli, ja R4 on C1-C7~alkyyli, sykloalkyyli, C2-C7-alkenyyli tai fenyyli, tunnettu siitä, että vastaavalle 3-(2’-asyylidiat-sanyyli)kinoksalinonille, jolla on kaava
20 CH- ! J pr,r R. NHNHCOR. 25 1 4 suoritetaan renkaansulkemisreaktio, ja näin saadut tuotteet muutetaan mahdollisesti happoaddi-tiosuoloikseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 8-metoksi- 30 5-metyyli-l-propyyli-4H-l,2,4-triatsolo(4,3-a)kinoksalin- 4-onin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 6-met-oksi-l-metyyli-3-(2’-butanoyylidiatsanyyli)-lH-kinoksalin- 2-onille suoritetaan renkaansulkemisreaktio.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 8-tri- 35. luorimetyyli-5-rnetyyli-l-propyyli-4H-l, 2,4-triatsolo(4 ,3-a)- kinoksalin-4-onin valmistamiseksi, tunnettu siitä, i4 71148 että l-metyyli-6-trifluorimetyyli-3-(21-butanoyylidiatsan-yyli)-lH-kinoksalin-2-onille suoritetaan renkaansulkemis-reaktio.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 8-kloori-5 5-metyyli-l-propyyli-4H-l,2,4-triatsolo(4,3-a)kinoksalin- 4-onin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 6-kloori- l-metyyli-3-(2'-butanoyylidiatsanyyli)-lH-kinoksalin-2-onil-le suoritetaan renkaansulkemisreaktio. is 71148
FI811504A 1980-05-19 1981-05-15 Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva 4h-1,2,4-triazolo(4,3-a)kinoxalin-4-oner FI71148C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/151,220 US4354027A (en) 1980-05-19 1980-05-19 Triazoloquinoxalin-4-ones
US15122080 1980-05-19

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI811504L FI811504L (fi) 1981-11-20
FI71148B true FI71148B (fi) 1986-08-14
FI71148C FI71148C (fi) 1986-11-24

Family

ID=22537818

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI811504A FI71148C (fi) 1980-05-19 1981-05-15 Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva 4h-1,2,4-triazolo(4,3-a)kinoxalin-4-oner

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4354027A (fi)
EP (1) EP0040401B1 (fi)
JP (1) JPS5718681A (fi)
AU (1) AU538782B2 (fi)
CA (1) CA1176634A (fi)
DE (1) DE3162761D1 (fi)
DK (1) DK214981A (fi)
ES (1) ES502747A0 (fi)
FI (1) FI71148C (fi)
NO (1) NO811646L (fi)
NZ (1) NZ197101A (fi)
ZA (1) ZA813255B (fi)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3141304A (en) * 1960-11-14 1964-07-21 Jefferson Chem Co Inc Soil stabilization by atactic polypropylene coating
US4400382A (en) * 1980-05-09 1983-08-23 Usv Pharmaceutical Corporation Thiazoloquinoxalin-1,4-diones for treating allergy
US4507300A (en) * 1980-05-09 1985-03-26 Usv Pharmaceutical Corporation Pyridotriazolopyrazine-diones for treating allergy
US5196421A (en) * 1991-06-05 1993-03-23 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists in methods for the use thereof
US5153196A (en) * 1991-06-05 1992-10-06 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists and methods for the use thereof
DK162491D0 (da) * 1991-09-20 1991-09-20 Novo Nordisk As Heterocycliske forbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne
FR2696466B1 (fr) * 1992-10-02 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés de 5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant.
DK31093D0 (fi) * 1993-03-19 1993-03-19 Novo Nordisk As
FR2717805B1 (fr) * 1994-03-28 1996-05-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés de 5H-indeno[1,2-b]pyrazine-2,3-dione, leur préparation et les médicaments les contenant .
FR2717814B1 (fr) * 1994-03-28 1996-04-26 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés de 1,2,4-triazolo(4,3-a)pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant.
FR2717813B1 (fr) * 1994-03-28 1996-05-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés d'imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant .
FR2717812B1 (fr) * 1994-03-28 1996-05-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Indeno[1,2-e]pyrazine-4-ones, leur préparation et les médicaments les contenant.
CZ285248B6 (cs) * 1994-09-16 1999-06-16 Novo Nordisk A/S [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalinonové deriváty, jejich příprava a použití
KR970706285A (ko) * 1994-09-16 1997-11-03 제허 안네 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살리논 유도체, 이의 제조방법 및 용도([1,2,4]Triazolo[4,3-a]quinoxalinone derivatives, their preparation and use)
FR2726275B1 (fr) * 1994-11-02 1996-12-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Spiro heterocycle-imidazo(1,2-a)indeno(1,2-e)pyrazine)-4'- ones, leur preparation et les medicaments les contenants
US5679680A (en) * 1995-02-16 1997-10-21 Warner-Lambert Company α-substituted hydrazides having calpain inhibitory activity
EP2103613B1 (en) 2006-12-13 2016-02-17 ASKA Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoxaline derivative
TWI609870B (zh) 2016-02-12 2018-01-01 美國禮來大藥廠 Pde1抑制劑
JOP20170164A1 (ar) 2016-08-25 2019-01-30 Lilly Co Eli مشتق ترايازولو بيرازينون مفيد كمثبط لـ pde1 بشري
AR112457A1 (es) 2017-08-02 2019-10-30 Lilly Co Eli Derivados de [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6(5h)-ona
AR112346A1 (es) 2017-08-10 2019-10-16 Lilly Co Eli Derivados de [1,2,4]triazolo

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1301228A (fi) * 1971-03-04 1972-12-29 Ici Ltd
JPS50116498A (fi) * 1974-02-27 1975-09-11
US3979387A (en) * 1975-06-10 1976-09-07 Eli Lilly And Company 4,5-Dihydrotetrazolo(1,5-A)quinoxalines

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5718681A (en) 1982-01-30
CA1176634A (en) 1984-10-23
EP0040401A1 (en) 1981-11-25
ES8203375A1 (es) 1982-04-01
FI71148C (fi) 1986-11-24
ZA813255B (en) 1982-06-30
NZ197101A (en) 1984-03-16
US4354027A (en) 1982-10-12
AU7054481A (en) 1981-11-19
EP0040401B1 (en) 1984-03-21
DK214981A (da) 1981-11-20
AU538782B2 (en) 1984-08-30
DE3162761D1 (en) 1984-04-26
ES502747A0 (es) 1982-04-01
NO811646L (no) 1981-11-20
FI811504L (fi) 1981-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI71148C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva 4h-1,2,4-triazolo(4,3-a)kinoxalin-4-oner
CA1101430A (en) Derivatives of 4-amino 5-alkylsulphonyl ortho- anisamides, methods of preparing them
EP0129128B1 (de) 2-Pyrimidinyl-l-piperazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP0100200B1 (en) 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyquinolines
US5162318A (en) Benzimidazolinone derivatives
WO2006039639A1 (en) Crystalline forms and process for preparing spiro-hydantoin compounds
AU745051B2 (en) Benzothiadiazoles and derivatives
HU200337B (en) Process for producing substituted 6-phenyldihydro-3/2h/-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
FR2717812A1 (fr) Indeno[1,2-e]pyrazine-4-ones, leur préparation et les médicaments les contenant.
KR870001362B1 (ko) 테트라하이드로 이미다조퀴나졸리논 유도체의 제조방법
CA1092108A (en) Oxadiazolopyrimidine derivatives
EP0198235B1 (en) Imidazole derivatives having antimycotic and antibacterial activities, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
CA1100511A (en) 3,5-disubstituted-1h-1,2,4-triazole derivatives
WO1993021171A1 (fr) Application de derives d'acide 2h-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique a la preparation de medicaments antagonistes des recepteurs nmda/ampa, ainsi que produits nouveaux, leur preparation et les medicaments les contenant
JPH02115160A (ja) チオホルムアミジン
US4221798A (en) Hypotensive 2-heterocycloamino-imidazolines
US4438121A (en) Isoquinoline amidoxime derivatives
KR930003611B1 (ko) 퀴놀론 카복실산 유도체의 제조방법
FR2648135A1 (fr) Derives de phenyl-1-dihydro-1,4 amino-3 oxo-4 pyridazines, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0278265B1 (en) 1- [(4-Morpholinyl) alkyl] -1H-indoles useful as analgesics and preparation thereof
EP0305298A2 (fr) Nouvelles imidazo benzodiazépines et leurs sels d'addition avec les acides, leur procédé et les intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant
DE3519735A1 (de) Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0369334A2 (en) 1-Aminoalkyl-3-oxysubstituted-4-aryl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,3-benzodiazepine-2-ones, a process for their preparation and their use as medicaments
JP3145364B2 (ja) 新規化合物及び該化合物を含有する医薬組成物
JPH049791B2 (fi)

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: USV PHARMACEUTICAL CORPORATION