JPH02115160A - チオホルムアミジン - Google Patents

チオホルムアミジン

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JPH02115160A
JPH02115160A JP1234565A JP23456589A JPH02115160A JP H02115160 A JPH02115160 A JP H02115160A JP 1234565 A JP1234565 A JP 1234565A JP 23456589 A JP23456589 A JP 23456589A JP H02115160 A JPH02115160 A JP H02115160A
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chloro
hydrochloride
2thio
imidazolyl
thio
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JP1234565A
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Jean F Patoiseau
ジャン　フランソワ　パトワゾ
Jean-Marie Autin
ジャン　マリー　オータン
Henri Cousse
アンリ　クス
Veronique Sales
ヴェロニーク　サル
Jacky Tisne-Versailles
ジャッキー　ティスン　ヴェルサイユ
Jean-Pierre Bali
ジャン　ピエール　バリ
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Pierre Fabre Medicament SA
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament SA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規な化合物、その製造法および医薬品として
のその応用に関するものであり、ビニール・ファープル
研究センターで達成されたものである。
（発明の概要） 本発明の新規な化合物は、−能代Ｉ （式中、Ｒ１は水素もしくは炭素原子数１〜４の低級ア
ルキル基であり、 Ｒ２はベンゾイル基、ベンジル基もしくはα−ヒドロキ
シベンジル基であって、その芳香核は／１０ゲン原子に
よって置換されていてもよく、Ｒ３およびＲ４は同一で
あっても異なっていてもよ（、水素もしくは炭素原子数
１〜４の低級アルキル基またはアルケニル基であるか、
あるいは両者はホルムアミジン官能基とともに、例えば
イミダゾール、イミダシリン、ベンズイミダゾール、ト
リアゾール、ピリミジン、テトラヒドロピリミジンのよ
うな複素環を形成するものであり、Ｒ５は水素もしくは
炭素原子数１〜４の低級アルキル基であるか、あるいは
疑芳香族複素環の場合にはＲ，とともに二重結合（Ｎ＝
Ｒａ）を形成するものであり、 ｎは０もしくは１であり、 Ａは炭素原子数１〜４の直鎖状もしくは枝分かれしたア
ルキレン基であり、 Ｘは水素、ハロゲン、炭素原子数１〜４の低級アルキル
基、炭素原子数１〜４の低級アルコキシ基もしくはニト
ロ基である）で表される。
また、本発明はこれらの分子の医療上許容される有機も
しくは無機塩を包含するものである。
また、本発明はハロゲン反応体に対するチオホルムアミ
ジンの反応 ■ （式中、Ｙは特に塩素もしくは臭素であり、Ｒ１、Ｒ２
、Ｒ３Ｎ　Ｒａ　、Ｒ５、Ａｓ　ｎおよびＸは請求項１
記載の通りである）による上式Ｉの誘導体の製造法に関
する。
この反応は還流するメタノールもしくはエタノールのよ
うな有機溶媒中で行うことが好ましい。
本発明は上式Ｉの化合物の医薬としての使用およびこの
ような薬品を含有する薬品組成物にも関する。
本発明の薬品組成物は上式Ｉで表される１つもしくは複
数の化合物および他の有効成分を含有することができる
。
上式Ｉの誘導体としては特に以下の化合物を挙げること
ができる。
トクロロベンゾイル−２′ クロロ−４′ アセドア Ｎ−メチル ［ （Δ２イミダゾリニル） 一２チオコ ニリドー塩酸塩 一２オルトクロロベンゾイル−２′ クロロ−４′ アセトアニリ ドー塩酸塩 Ｎ−メチル ［ （メチル−１イミダゾリル） チオ］ 一２オルトクロロベンゾイル−２′ クロロ Ｎ−メチル ［ （Δ２イミダゾリニル） 一２チオ］ 一４′ アセトアニリ ドー塩酸塩 一２ベンゾイル−２′ クロロ−４′ アセトアニリ ドー塩酸塩 （イミダゾリル−２チオ） 一２ベンゾイル− ２′ クロロ−４′ アセトアニリ ドー塩酸塩 〔 （Δ２イミダゾリニル） 一２チオ］ 一２オル Ｈ３ （イミダゾリル−２チオ） 一２オルトクロロベ （イミダゾリル−２チオ） ［ （ベンゾイル ンゾイルー２′ クロロ−４′ アセトアニリ ドー塩 一２クロロ−４） アニリノコ 一２エタン 酸塩 ［ （Δ２イミダゾリニル） 一２チオコ （べ Ｎ−メチルオルトクロロベンゾイル−２′クロ フシイル−２クロロ−４） アニリノ−２エタン ロー４′ ［ （イミダゾリル−２） チオ］ 一２アセ トアニリ ドー塩酸塩 Ｎ−メチルオルトクロロベンゾイル−２′クロロ−４′
　［（メチル−１Δ２イミダシリン−イル）−２チオ］
−２アセトアニリド−塩酸塩（１０）Ｎ−メチルベンジ
ル−２′クロロ−４′　［（Δ２イミダシリンーイル）
−２チオ］−２アセトアニリド−塩酸塩（１２） Ｎ−メチル（オルトクロロαヒドロキシベンジル）−２
′クロロ−４′　［（Δ２イミダシリンーイル）−２チ
オ］−２アセトアニリド（１■）Ｎ−メチルオルトクロ
ロベンゾイル−２′クロロ−４′　［（Δ２イミダシリ
ンーイル）−２チオ］−２プロピオンアニリド−クエン
酸塩（１３）Ｎ−メチルベンゾイル−２′　クロロ−４
′　（イミダゾリル−２チオ）−２アセトアニリド−塩
酸塩（１５） Ｈｏ　０　Ｃ−−Ｃ−ＯＨ Ｆｏ−９２℃ Ｎ−メチルベンゾイル−２′　［イミダゾリル−２チオ
］−２アセトアニリド（１４） Ｎ−メチルオルトクロロベンゾイル−２′クロロ−４′
イソチオウレイド−２アセトアニリド−塩酸塩（１Ｇ） Ｎ−メチルオルトクロロベンゾイル−２′　クロロ−４
′　（ピリミジニル−２）チオ−２アセトアニリド（１
７） Ｎ−メチルオルトクロロベンゾイル−２′クロロ−４′
　（エチル−１イミダゾリル−２）チオ−２アセトアニ
リド−塩酸塩（１８） Ｎ−メチルベンゾイル−２′ニトロ−４′　［（イミダ
ゾリル−２）チオ］−２アセトアニリドー塩酸塩（２０
） Ｎ−メチルオルトクロロベンゾイル−２′クロロ−４′
　（イミダゾリル−２）チオ−３プロピオンアニリド（
１９） Ｎ−メチルオルトフルオロベンゾイル−２′　クロロ−
４′　［（イミダゾリル−２）チオツー２アセトアニリ
ドー塩酸塩（２１） ＯＨ３ Ｎ−メチルベンゾイル−２′メトキシ−４′［（イミダ
ゾリル−２）チオ］−２アセトアニリドー臭酸塩（２２
） （実　施　例） 以下、実施例により、本発明の詳細な説明する。
実施例Ｉ Ｎ−メチル［（Δ２イミダゾリニル）−２チオ］−２ベ
ンゾイル−２′クロロ−４′アセトアニリド−塩酸塩（
２）の製造 ２２．５５　ｇのＮ−メチルベンゾイル−２′−ジクロ
ロ−２，４′　−アセトアニリドおよび８．１３．のエ
チレンチオ尿素を１５０　ｍｌの無水エタノール中で６
時間還流した。溶液は減圧蒸発させ、微量のクロロホル
ム中に回収し、エチルエーテルで希釈した。結晶化によ
って２３．６ｇのＮ−メチル［（Δ２イミダゾリニル）
−２チオコー２ベンゾイル−２′クロロ−４′アセトア
ニリド−塩酸塩（収率−９２％）を得た。
Ｆ’−２０２℃ 薄層クロマトグラフィーシリカゲル６０　Ｆ　２５４メ
ルク（Ｍｅｒｃｋ　）−溶媒：　ＣＨＣ１３−Ｍｅ　Ｏ
Ｈ：　８５−１５−Ｒｆ■０．２７ 実施例２ Ｎ−メチルオルトクロロベンゾイル−２′クロロ−４′
　［（イミダゾリル−２）チオ］−２アセトアニリドー
塩酸塩（７） １０．６８　ＫのＮ−メチルオルトクロロベンゾイル−
２′−ジクロロ−２，４′　−アセトアニリドおよび２
．４ｇのメルカプト−２イミダゾールからなる懸濁液を
８時間、メタノールの還流で処理した。
冷却、減圧蒸発、アセトン−エーテル混合物による回収
の後、結晶化によってＮ−メチルオルトクロロベンゾイ
ル−２′クロロ−４′　［（イミダゾリル−２）チオ］
−２アセトアニリドの塩酸塩（９，１２ｇ）を得た。
Ｆ’−１８５℃ Ｒｆ　−０，２２（酢酸エチル） 実施例３ ［（Δ２イミダゾリニル）−２チオコー１（ベンゾイル
−２クロロ−４）アニリノ−２エタン１８．９ｇのβブ
ロモエチルアミノ−２クロロ−５ベンゾフエノンおよび
５ｇのエチレンチオ尿素からなる懸濁液を９５″のエタ
ノール１００ｍ１、】ＯＮのソーダ１０ｍ１および１５
ｍ１の水を含む溶液で３時間還流した。減圧蒸発、６Ｎ
塩酸による回収、酢酸エチル洗浄の後、水相を重炭酸ナ
トリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相は濃
縮し、シリカカラムを用いて、ＭｅＯＨ−ＣＨＣ１３−
ＮＨ４０Ｈ：　９−９０−１の溶離によって精製し、酢
酸エチル中で結晶化によって［（Δ２イミダゾリニル）
−２チオ］−１（ベンゾイル−２クロロ−４）アニリノ
−２エタンを得た。Ｆ”−１４８℃Ｒｆ　−０，１３（
ＣＨＣ１３−Ｍｅ　ＯＨ：　８５−１５　）実施例４ Ｎ−メチル（オルトクロロαヒドロキシベンジル）−２
′クロロ−４′　［（Δ２イミダシリンーイル）−２チ
オ］−２７セトアニリド（１１）２．８ｇのメチルアミ
ノ−２ジクロロ−２′５−ペンゾフエノンを２０ｍ１の
メタノール中に含有してなる懸濁液に７５０　ｍｇの水
素化ホウ素ナトリウムを徐々に添加した。約１０分間の
反応の後、溶媒は減圧蒸発させた。エーテルによる回収
、水洗、乾燥の後、結晶化によってメチルアミノ−２ジ
クロロ−２′　５−ベンズヒドロール（２，５２ｇ）を
分離した。
Ｆ’−１１０℃ 得られた化合物（２，２６ｇ）は酢酸エチルに溶解し、
０℃において、酢酸エチル（ｌｏｍりに溶解した０、８
　ｍｌの塩化ブロモアセチルで処理した。水洗および乾
燥の後、（Ｎ−メチル−ブロモアセトアミド）−２ジク
ロロ−２′　５−ベンズヒドロール（２，８３ｇ）を得
た。Ｆ’−１６９℃この生成物（８，５ｇ）は無水エタ
ノール（３０ｍｌ）で懸濁液とし、エチレンチオ尿素（
１，６３ｇ）によって３時間還流した。冷却後、結晶を
得、濾過し、エーテル洗浄した。Ｎソーダで回収し、Ｔ
ＨＦ−酢酸エチルで抽出し、乾燥し、酢酸エチル中で再
結晶して、Ｎ−メチル（オルトクロロαヒドロキシベン
ジル）−２′クロロ−４′　［（Δ２イミダシリンーイ
ル）−２チオ］−２７セトアニリドを得た。
Ｆ’−１７０℃ Ｒｆ　＝０．２　　（ＣＨＣ１３−Ｍｅ　ＯＨ：　８５
−１５　）実施例５ Ｎ−メチルベンジル−２′クロロ−４’［（Δ２イミダ
シリンーイル）−２チオ］−２アセトアニリド−塩酸塩
（１２） ａ）ベンジル−２′クロロ−４′　トスアニリドベンジ
ル−２クロロ−４−アニリン（７，９ｇ）のピリジン（
３５ｍｌ）溶液に８．３１ｇの塩化トシルを添加した。
１００℃に１時間保持し、冷却後、６Ｎの塩酸１００　
ｍｌと２００ｇの氷に添加した。この結果形成されたゴ
ム状生成物は酢酸エチルで抽出した。
水洗、乾燥および濃縮の後、石油エーテル沈殿によって
ベンジル−２′クロロ−４′　トスアニリド（１０，８
５ｇ）を得た。Ｆ＠−１１５℃ｂ）Ｎ−メチルベンジル
−２′　クロロ−４′　トスアニリド 上記の化合物（８，８２ｇ）をトルエンに溶解し、塩化
ベンジルトリエチルアンモニウム（５２２，ａ＋ｇ）、
１ＯＮソーダ（２３，６ｍ））および硫酸メチル（５ｍ
ｌ）を添加した。３０分間攪拌し、１晩放置し、混合物
をデカンテーションし、水洗し、Ｎａ２　ＳＯ４上で乾
燥した後、結晶化によってＮ−メチルベンジル−２７ク
ロロー４′　トスアニリド（８，３７ｆｒ）を得た。
Ｆ’−１１４℃ ｃ）Ｎ−メチルベンジル−２−クロロ−４−アニリン 上記の生成物（２４，４９ｇ）を酢酸（５０ｍｌ）およ
び７０％硫酸（５０ｍｌ）によって懸濁液とし、１１時
間、１００℃に保持し、次いで１００　ｃｃの氷水に添
加した。
１ＯＮソーダで中和し、エーテル抽出し、水洗し、乾燥
した後、蒸発によってオレンジ色の油の塩酸塩（１３，
１８ｇ）を得た。
Ｆ’−１２５℃ Ｎ−メチルベンジル−２−クロロ−４−アニリン（１０
，８ｇ）を酢酸エチルに溶解し、５℃において４．９ｍ
ｌの臭化ブロモエチルで処理した。常温に１時間保持し
、デカンテーションし、水洗した後、溶液を濃縮した。
結晶化後、Ｎ−メチルベンジル−２′　クロロ−４′ブ
ロムアセトアニリド（Ｌ２．２１ｇ）を得た。
Ｆ’　−７８℃ （イミダシリン−イル）−２チオコー２アセト得られた
上記の生成物（１，７８ｇ）をエチレンチオ尿素の存在
下に２時間エタノール（２０ｍｌ）還流処理した。冷却
および濾過後、２．１９ｇの粗生成物を得た。Ｎソーダ
で回収を行い、酢酸エチルで抽出し、水洗し、次いで減
圧蒸発させた。残存物は塩酸のエタノール溶液で処理し
、エチルエーテル中での結晶化によってＮ−メチルベン
ジル−２′クロロ−４′　［Δ２（イミダシリン−イル
）−２チオ］−２アセトアニリドの塩酸塩（１，７ｇ）
を得た。
Ｆ’−２１７℃ Ｒｆ　−０，７（ＣＨＣＩ３−ＭｅＯＨ：５Ｏ−５０）
実験 様々な毒物学および薬理学試験を本発明の化合物を用い
て行った。
Ａ−毒物学試験 本発明の化合物を毒性試験した。毒性は５０％致死ｍ　
（ＬＤ、。）によって測定した。この値は、１゜匹のマ
ウス群に経口投与した試験により、トムソン（Ｔｈｏｍ
ｓｏｎ　）とワイル（Ｖｅｉｌ）の方法（Ｂｌｏａｅｔ
ｒｌｃｓ、　１９５２．８．２４９　）によって計算し
た。試験された化合物のＬＤ、。は経口投与において５
００　ｍｇ／　ｋｇを超えていた。
Ｂ−薬理学特性 薬理学試験により、顕著な抗潰瘍特性および抗胃分泌特
性を明らかにすることが可能であった。
その例として、本発明のいくつかの生成物で得られた結
果をシメチジンと比較して示す。
■、シエイ（Ｓｈａｙ）の技術（ｃａｓｔｒｏｃｎｔｃ
ｒｏ＋ｏｇｙ、　５、５３．１９４５　　および２６．
９０６．１９５４　）に従って、オスのＳ　Ｄ　（Ｓｐ
ｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ）ラットに対して幽門結紮に
よる胃分泌試験を行った。十二指腸内投与による緊急治
療を５０　ｍｇ　／　ｋｇの投与量で行った。
２、オスのラットにおいて、ファイファー（Ｐｆｅｉｆ
ｒｃｒ）の評価法（Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　ＰｈａｒＩ
ｌａｃｏｄｙｎ、　１９０゜５、１３．１９７１）に従
って定量された、サリチル酢酸による潰瘍に対する活性
。治療は緊急に経口で行った。
Ｃ−治療上の応用 薬理学特性を考慮して本発明の化合物は消化器疾患およ
び、特に潰瘍疾患の治療に使用することが可能である。
これらの有効成分を含有する治療用製剤は経口投与可能
である。また、他の薬理学上および治療上許容可能な有
効成分と組み合わせることも可能である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素もしくは炭素原子数１〜４の低級
    アルキル基であり、 Ｒ＿２はベンゾイル基、ベンジル基もしくはα−ヒドロ
    キシベンジル基であって、その芳香核はハロゲン原子に
    よって置換されていてもよく、Ｒ＿３およびＲ＿４は同
    一であっても異なっていてもよく、水素もしくは炭素原
    子数１〜４の低級アルキル基またはアルケニル基である
    か、あるいは両者はホルムアミジン官能基とともに、例
    えばイミダゾール、イミダゾリン、ベンズイミダゾール
    、トリアゾール、ピリミジン、テトラヒドロピリミジン
    のような複素環を形成するものであり、Ｒ＿５は水素も
    しくは炭素原子数１〜４の低級アルキル基であるか、あ
    るいは疑芳香族複素環の場合にはＲ＿４とともに二重結
    合（−Ｎ＝Ｒ＿４）を形成するものであり、 ｎは０もしくは１であり、 Ａは炭素原子数１〜４の直鎖状もしくは枝分かれしたア
    ルキレン基であり、 Ｘは水素、ハロゲン、炭素原子数１〜４の低級アルキル
    基、炭素原子数１〜４の低級アルコキシ基もしくはニト
    ロ基である）で表される新規な化合物であるチオホルム
    アミジンおよび医療上許容されるその有機もしくは無機
    塩。 ２）Ｎ−メチル［（Δ２イミダゾリニル）−２チオ］−
    ２オルトクロロベンゾイル−２′クロロ−４′アセトア
    ニリド−塩酸塩、 Ｎ−メチル［（Δ２イミダゾリニル）−２チオ］−２ベ
    ンゾイル−２′クロロ−４′アセトアニリド−塩酸塩、 ［（Δ２イミダゾリニル）−２チオ］−２オルトクロロ
    ベンゾイル−２′クロロ−４′アセトアニリド−塩酸塩
    、 Ｎ−メチル［（メチル−１イミダゾリル）−２チオ］−
    ２オルトクロロベンゾイル−２′クロロ−４′アセトア
    ニリド−塩酸塩、 （イミダゾリル−２チオ）−２ベンゾイル−２′クロロ
    −４′アセトアニリド−塩酸塩、（イミダゾリル−２チ
    オ）−２オルトクロロベンゾイル−２′クロロ−４′ア
    セトアニリド−塩酸塩、 Ｎ−メチルオルトクロロベンゾイル−２′クロロ−４′
    ［（イミダゾリル−２）チオ］−２アセトアニリド−塩
    酸塩、 （イミダゾリル−２チオ）−１［（ベンゾイル−２クロ
    ロ−４）アニリノ］−２エタン、 ［（Δ２イミダゾリニル）−２チオ］−１（ベンゾイル
    −２クロロ−４）アニリノ−２エタン、Ｎ−メチルオル
    トクロロベンゾイル−２′クロロ−４′［（メチル−１
    Δ２イミダゾリン−イル）−２チオ］−２アセトアニリ
    ド−塩酸塩、 Ｎ−メチル（オルトクロロαヒドロキシベンジル）−２
    ′クロロ−４′［（Δ２イミダゾリン−イル）−２チオ
    ］−２アセトアニリド、 Ｎ−メチルベンジル−２′クロロ−４′［（Δ２イミダ
    ゾリン−イル）−２チオ］−２アセトアニリド−塩酸塩
    、 Ｎ−メチルオルトクロロベンゾイル−２′クロロ−４′
    ［（Δ２イミダゾリン−イル）−２チオ］−２プロピオ
    ンアニリド−クエン酸塩、 Ｎ−メチルベンゾイル−２′［イミダゾリル−２チオ］
    −２アセトアニリド、 Ｎ−メチルベンゾイル−２′クロロ−４′（イミダゾリ
    ル−２チオ）−２アセトアニリド−塩酸塩、 Ｎ−メチルオルトクロロベンゾイル−２′クロロ−４′
    イソチオウレイド−２アセトアニリド−塩酸塩、 Ｎ−メチルオルトクロロベンゾイル−２′クロロ−４′
    （ピリミジニル−２）チオ−２アセトアニリド、 Ｎ−メチルオルトクロロベンゾイル−２′クロロ−４′
    （エチル−１イミダゾリル−２）チオ−２アセトアニリ
    ド−塩酸塩、 Ｎ−メチルオルトクロロベンゾイル−２′クロロ−４′
    （イミダゾリル−２）チオ−３プロピオンアニリド、 Ｎ−メチルベンゾイル−２′ニトロ−４′ ［（イミダゾリル−２）チオ］−２アセトアニリド−塩
    酸塩、 Ｎ−メチルオルトフルオロベンゾイル−２′クロロ−４
    ′［（イミダゾリル−２）チオ］−２アセトアニリド−
    塩酸塩、および Ｎ−メチルベンゾイル−２′メトキシ−４′［（イミダ
    ゾリル−２）チオ］−２アセトアニリド−臭酸塩の中か
    ら選ばれたものであることを特徴とする請求項１記載の
    化合物。 ３）メタノールもしくはエタノールのような有機溶媒の
    還流を行いながら、下式IIIで表されるチオホルムアミ
    ジンによって下式II ▲数式、化学式、表等があります▼II ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ａ
    、ｎおよびＸは請求項１記載の通りであり、Ｙは塩素も
    しくは臭素のようなハロゲンである）で表されるハロゲ
    ン誘導体を処理することを特徴とする請求項１もしくは
    ２記載の化合物の製造法。 ４）医療上もしくは獣医学上有用な新規な薬剤であるこ
    とを特徴とする請求項１もしくは２記載の化合物。 ５）潰瘍もしくは胃腸疾患の治療に有用な新規な薬剤で
    あることを特徴とする請求項１もしくは２記載の化合物
    。 ６）有効成分として請求項１もしくは２記載の化合物を
    含有し、さらに薬学上許容可能な基剤を含んでいること
    を特徴とする薬品組成物。
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