KR900001188B1 - 치환된 페닐알킬(피페라지닐 또는 호모피페라지닐)알킬-티올 및-티오카바메이트의 제조방법 - Google Patents

치환된 페닐알킬(피페라지닐 또는 호모피페라지닐)알킬-티올 및-티오카바메이트의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

치환된 페닐알킬(피페라지닐 또는 호모피페라지닐)알킬-티올 및 -티오카바메이트의 제조방법
본 발명은 면역학적 질환치료제, 소염제 및 항알러지제로 유용한 신규의 하기 일반식(I)의 치환된 페닐알킬(피페라지닐 또는 호모피페라지닐)알킬-티올 및 -티오 카바메이트 및 이의 무독성 산부가염의 제조방법에 관한것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R은 수소 또는
Figure kpo00002
이고, A는 탄소수 1 내지 8의 알킬; 탄소수 3 내지 7의 시클로 알킬; 또는 비치환되거나, 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬, 할로겐, 트리할로메틸, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 탄소수 1 내지 3의 카복실릭아실, 카복실, 탄소수 1 내지 3의 알콕시)카보닐, 니트로, 시아노 또는 디(탄소수 1 내지 3의 알킬)아미노로 모노-, 디- 또는 트리- 치환된 페닐이고, R1, R2및 R3는 서로 같거나 다9를 수 있으며, 각각 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 트리할로메틸, 니트로, 시아노, 디(탄소수 1 내지 4의 알킬) 아미노, (탄소수 1 내지 4의 알콕시)카보닐, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 히드록실이고, R4및 R5는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이고, R6, R7,R8및 R9는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 수소 또는 메틸이고, Y는 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고, j는 0 또는 1이고, K 및 m은 각각 0 내지 3의 정수이고, 그들의 합은 6이하이고, j가 1일때 0이어야 하며, n은 2 내지 4의 정수이며, 단 R1이 수소 또는 2-메틸이고, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9및 R은 수소이며, j, k 및 m이 0이고 Y가 -CH2-일때, n은 3 또는 4이어야 한다.
선행기술로서, 하기 문헌에는 진정제 및 궤양 치료제의 제조에 있어서 합성 중간물로서 유용한 2-[4-(2-메틸벤질)피페라진-1-일]에탄티올디하이드로 클로라이드가 기술되어 있다. [참조 : C.A.70, 11720+(1969)에서 발췌한 일본국 특허 제6813468호]
화합물 2-(4-벤질피페라진-1-일)-1-메틸에탄티올은 Chemical Abstract 등록번호가 (82627-25-6)이지만 아직 문헌에는 기재되어 있지 않다.
독일연방공화국 공개 공보 제2,551,355호에는 항 히스타민제와 항경련제로서 유용한 2-[4-(2-아미노벤질)피페라진-1-일]-2-옥소-에탄티올과 2-[4-(2-아미노-3,5-디브로모벤질)피페라진-1-일]-2-옥소-에탄티올이 기술되어 있다.
A, R1, R2, R3, R4, 및 R5의 실례는 다음과 같다 : A-메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥실 또는 그의 가능한 이성체; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸, 페닐기 상의 임의 치환체는 다음과 같다 : 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 그의 가능한 이성체; 불소, 염소 또는 브롬; 트리플루오로 메틸 또는 트리클로로메틸; 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 또는 그의 가능한 이성체; 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴; 메톡시 카보닐, 에톡시 카보닐 또는 프로폭시카보닐; 디메틸아미노, N-메틸에틸아미노, 디에틸 아미노, N-에틸 프로필아미노, N-메틸 프로필아미노 또는 디프로필아미노, R1, R2및 R3-불소, 염소 또는 브롬; 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 그의 가능한 이성체; 트리 플루오로메틸 또는 트리클로로메틸; 디메틸 아미노, N-메틸 에틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸 프로필 아미노, N-메틸 프로필 아미노 또는 디프로필아미노; 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 또는 프로폭시카보닐; 메톡시, 에폭시, 프로폭시, 부톡시 또는 그의 가능한 이성체, R4및 R5-메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필.
본 발명 화합물증 바람직한, 아속(亞屬)은 일반식(Ia)의 화합물 및 무독성의, 약학적으로 허용되는 그의 산부가염으로 구성된다.
Figure kpo00003
상기식에서, R1은 수소 또는
Figure kpo00004
이다. A는 탄소수 1 내지 8의 알킬; 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬; 또는 비치환되거나, 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬, 할로겐, 트리할로메틸, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 탄소수 1 내지 3의 카복실릭아실, 카복실,(탄소수 1 내지 3의 알콕시)카보닐, 니트로, 시아노 또는 디(탄소수 1 내지 3의 알킬)아미노로 모노-, 디- 또는 트리- 치환된 페닐이고, R1은 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 트리할로메틸, 니트로, 시아노, 디(탄소수 1 내지 4의 알킬)아미노, (탄소수 1 내지 4의 알콕시)카보닐, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 히드록실이고, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고 m은 0 내지 3의 정수이고, n은 2 내지 4의 정수이며, 단, R1수소 또는 2-메틸이고, R6, R7및 R은 수소이며, m이 0일때, n은 3 또는 4이어야 한다.
특히 바람직한 아속(亞屬)은 기의 정의가 하기와 같은 일반식(Ia)의 화합물 및 무독성의, 약학적으로 허용되는 그의 산부가염으로 구성된다. : R은 수소 또는
Figure kpo00005
이고, A는 탄소수 1 내지 3의 알킬; 탄소수 5 내지 6의 시클로알킬; 또는 비치환되거나, 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 메톡시, 아세틸 또는 카르브에톡시로 모노-, 디- 또는 트리-치환딘 페닐이고, R1은 수소, 불소, 염소, 브롬, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 트리플루오로메틸 또는 디메틸아미노이고, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, m은 0 내지 3의 정수이고, n은 2 내지 4의 정수이며, 단 R1이 수소 또는 2-메틸이고, R6, R7및 R은 수소이며 m이 0일때, n은 3 또는 4이어야 한다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 하기와 같은 방법으로 제조할 수 있다 : 즉, 일반식(II)의 페닐 알킬-피페라진 또는-호모 피페라진을 일반식(III)의 알킬 할라이드와 반응시켜 일반식(IV)의 알킬 할라이드를 수득하고, 이 알킬할라이드(IV)를 티오우레아와 반응시킨 후 생성된 중간물인 이소티오우로늄 할라이드를 가수분해시켜 R이 수소인 일반식(I)의 최종생성물을 제조하고, 필요에 따라 상기의 최종 생성물을 일반식(V)의 이소시아네이트와 반응시켜 R이 -CO-NH-A인 일반식(I)의 최종생성물을 제조한다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
상기식에서, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9,j,k, m, Y 및 n은 상기 정의한 바와같고, X 및 Z는 동일하거나 다른 할로겐이다.
상술한 알킬화 반응은 실온 또는 혼합물의 비등점이하의 상승된 온도에서, 수산화칼륨 또는 나트륨, 트리 알킬아민 또는 피리딘과 같은 유기 또는 무기 강염기 존재하에, 물, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아디드, 탄소 수 5이하의 저급알칸올, 테트라 하이드로푸란 또는 아세톤과 같은 적당한 용매중에서 수행할 수 있다. 이 반응시간은 온도에 따라 달라지며, 한시간 내지 여러시간 일 수 있다.
일반식(IV)의 페닐알킬 피페라지닐 알킬 피페라지닐 알킬 할라이드와 티오우레아와의 반응은 알킬화 방법에서 설명한 것과 같은 염기와, 같은 용매중에서 수행되며; 그 반응온도는 반응혼합물의 비등점이하가 될 수 있다. 중간물인 이소티오우로늄 할라이드의 가수분해는 실온 또는 반응 혼합물의 비등점이하의 상승된 온도에서 물과 무기강염기(예, 수산화나트륨 또는 칼륨)를 가하여 수행할 수 있다. 이 반응으로부터 일반식(I)의 유리티올이 수득된다.
R이 -CO-NH-A인 최종생성물을 제조하기 위해, 상술된 티올을 디옥산, 테트라하이드로푸란, 에테르, 톨루엔 또는 염소화 탄화수소와 같은 적당한 불활성용매의 존재하에서 또한 임의로 탄산나트륨 또는 칼륨, 트리알킬아민 또는 피리딘과 같은 무기 또는 유기 염기의 존재하에서 일반식(V)의 이소시아네이트와 반응시킨다.
온도는 환류 온도이하를 사용하며, 반응시간은 출발물질과 사용된 온도에서 따라 달라지며 30분 내지 여러시간이 소요될 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 염기성이므로 무기 또는 유기산과 부가염을 형성한다. 무독성의, 약하적으로 허용되는 산 부가염의 예로서는 할로겐화 수소산, 특히 염화수소산 또는 브롬화수소산, 질산, 황산, O-인산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 프로피온산, 부티르산, 아세트산, 숙신산, 메탄술폰산,벤젠술폰산, P-톨루엔 술폰산 등과 반응하여 형성된 것들이 있다.
출발 화합물들은 알려져 있거나 또는 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
예를들면 일반식(II)의 화합물은 영국 특허 제480,358호와 하기문헌에 기술되어 있다. [참조 : J.Am.chem.soc.66,263(1944)].
일반식(IV)의 화합물은 공지되어 있다. [참조 : Helv chim Acta 41, 1072(1958)과 Monatshefte 87, 701(1956)].
다음 실시예는 본 발명을 설명하며 이로서 본 기술에 숙련된 사람들이 좀더 완벽하게 그것을 이해할 수 있을 것이다. 하지만, 본 발명이 아래 주어진 특정한 실시예에 전적으로 국한되지 않는 다는 것을 이해해야 할 것이다.
[실시예 1]
3-(4-벤질피페라진-1-일)프로판티올디하이드로 클로라이드
(a) 1-벤질페페라진 35g, 디메틸술폭시드 150ml 및 수산화칼륨 25g의 혼합물에 1-브로모-3-클로로프로판 31.5g을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 생성용액에 물을 가하고, 반응 생성물을 에테르로 추출하여 건조(황산마그네슘사용)시킨 후, 그 염을 에테르성 염산으로 침전시켜 1-벤질-4-(3-클로로프로필)피페라진 디하이드로 클로라이드 35.6g(이론치의 55%)을 백색결정고체로 수득한다.
(b) 1-벤질-4-(3-클로로프로필)피페라진 디하이드로 클로라이드 35g, 트리에틸아민 20g 및 에탄올 시약 250ml의 용액에 티오우레아 15g을 가하고, 그 혼합물을 8시간동안 환류시킨다. 물 500ml중에 수산화나트륨 10g을 녹인 용액을 가한 후, 그 생성 혼합물을 4시간 동안 더 환류시킨다. 에탄올을 진공제거시키고, 잔류물에 물을 가한 후 염화 메틸렌으로 추출하여 건조(황산나트륨 사용)시킨다음 염을 에테르성 염산으로 침전시켜 융점 270-273℃(분해)인 3-4-(벤질피페라진-1-일)프로판티올 디 하이드로클로라이드 25.1g(이론치의 78%)을 백색결정 고체로 수득한다.
[실시예 2]
N-페닐-S-[3-(4-벤질피페라진-1-일)프로필] 티오카바메이트 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트
염화 메틸렌 50ml 중에 3-(4-벤질피페라진-1-일)프로판티올 디하이드로클로라이드 4.0g과 트리에틸아민 2.6g을 녹인 용액에 페닐 이소시아네이트 1.6g을 가한다. 그 혼합물을 4시간 동안 환류시키고 물로 세척하여 건조(황산나트륨사용)시킨다. 에테르성 염산으로 염을 침전시켜 융점 216 내지 219℃인 N-페닐-S-[3-(4-벤질피페라진-1-일)-프로필]티오카바메이트 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 1.2g(이론치의 20%)을 백색 결정고체로 수득한다.
[실시예 3]
3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로판티올 디하이드로클로라이드
(a) 실시예 1(a)에 설명된 방법을 이용하여, 1-(4-클로로벤질)피페라진 20.0g, 디메틸설폭시드 100ml, 수산화칼륨 15.0g 및 1-브로모-3-클로로프로판 15.0g로부터 백색 결정고체인 1-(4-클로로벤질)-4-(3-클로로프로필)피페라진 디하이드로클로라이드 25.1g(이론치의 74%)을 수득한다.
(b) 실시예 1(b)에 설명된 방법을 이용하여, 에탄올시약 200ml 중에 1-(4-클로로벤질-4-(3-클로로프로필)피페라진 디하이드로클로라이드 25.2g 및 트리에틸아민 8.7g을 녹인 용액과 티오우레아 6.0g을 반응시킨다. 물 50ml 중에 수산화나트륨 5.0g을 녹인 용액으로 가수분해를 수행한다. 상술한 바와 같이 끝처리하여 융점 257 내지 260℃인 3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로판티올 디하이드로클로라이드 16.6g(이론치의 75%)을 회백색 결정고체로 수득한다.
[실시예 4]
N-메틸-S-{3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]-프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드
실시예 2에 설명된 방법에 따라서, 메틸이소시아네이트 0.4g, 3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로판티올 디하이드로클로라이드로 2.0g, 트리에틸아민 0.7g 및 염화 메틸렌 50ml를 사용하여, 융점 240 내지 243℃인 N-메틸-S-{3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드 0.75g(이론치의 32%)을 백색 결정고체로 수득한다.
[실시예 5]
N-이소프로필-S-{3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드
실시예 2에 설명된 방법에 따라서, 이소프로필 이소시아네이트 0.5g, 3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로판티올 디하이드로클로라이드 2.0g, 트리에틸아민 0.7g 및 염화메틸렌 50ml를 사용하여, 융점 247 내지 250℃인 N-이소프로필-S-{3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드 0.7g(이론치의 28%)을 백색 결정고체로 수득한다.
[실시예 6]
N-시클로헥실-S-{3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드
시클로헥실 이소시아네이트 1.0g, 3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로판티올 2.1g 및 염화메틸렌 10ml의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고 진공중에서 농축시킨다. 방치하여 잔류물을 결정화시킨다. 생성물을 에탄올수용액으로 재결정화하여, 에테르에 용해시키고 에탄올 용액을 건조(황산마그네슘)시킨다. 염을 에테르성 염산으로 침전시키고 에탄올 수용액으로 2회 재결정화하여 융점＞165℃(분해)인 N-시클로로헥실-S-{3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드 1.2g(이론치의 30%)을 백색 결정고체로 수득한다.
[실시예 7]
N-페닐-S-{3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]-프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드
실시예 2에 설명된 방법에 따라서, 페닐 이소시아네이트 4.3g, 3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로판티올 디하이드로클로라이드 12.7g, 트리에틸아민 7.3g 및 염화 메틸렌 100ml를 사용하여, 융점＞230℃(분해)인 N-페닐-S-{3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드 9.1g(이론치의 53%)을 백색 결정고체로 수득한다.
[실시예 8]
N-(4-n-부틸페닐)-S-{3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드
실시예 2에 설명된 방법에 따라서, 4-n-부틸페닐 이소시아네이트 1.0g, 3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로판티올 디하이드로클로라이드 2.0g, 트리에틸아민 0.7g 및 염화메틸렌 50ml를 사용하여, 융점 243 내지 246℃인 N-(4-n-부틸페닐)-S-{3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드 0.85g(이론치의 28%)을 백색 결정고체로 수득한다.
[실시예 9]
N-(4-플루오로페닐)-S-{3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드
실시예 2에 설명된 방법에 따라서, 4-플루오로페닐 이소시아네이트 0.8g, 3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로판티올 디하이드로클로라이드 2.2g, 트리에틸아민 0.6g 및 염화메틸렌 25ml를 사용하여, 융점 250 내지 252℃인 N-(4-플루오로페닐)-S-{3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드 1.41g(이론치의 47%)을 백색 결정고체로 수득한다.
[실시예 10]
N-(4-클로로페닐)-S-{3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드
실시예 2에 설명된 방법에 따라서, 4-클로로페닐 이소시아네이트 1.5g, 3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로판티올 디하이드로클로라이드 3.5g, 트리에틸아민 1.2g 및 염화 메틸렌 50ml를 사용하여, 융점 243 내지 245℃인 N-(4-클로로페닐)-S-{3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드 1.1g(이론치의 21%)을 회백색 결정고체로 수득한다.
[실시예 11]
N-(3,4-디클로로페닐)-S-{3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드
실시예 2에 설명된 방법에 따라서, 3,4-디클로로페닐 이소시아네이트 1.6g, 3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로판티올 디하이드로클로라이드 3.0g, 트리에틸아민 0.9g 및 염화메틸렌 50ml를 사용하여, 융점 227 내지 230℃인 N-(3,4-디클로로페닐)-S-{3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드 1.2g(이론치의 26%)을 백색 결정고체로 수득한다.
[실시예 12]
N-(2-메톡시페닐)-S-{3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로필}티오카바 메이트 디하이드로클로라이드
실시예 2에 설명된 방법에 따라서, 2-메톡시페닐 이소시아네이트 1.3g, 3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로판티올 디하이드로클로라이드 3.0g, 트리에틸아민 0.9g 및 염화 메틸렌 50ml를 사용하여, 융점 238 내지 240℃인 N-(2-메톡시페닐)-S-{3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드 세스퀴하이드레이트 0.9g(이론치의 20%)을 회백색 결정고체로 수득한다.
[실시예 13]
N-(3-메톡시페닐)-S-{3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드
실시예 2에 설명된 방법에 따라서, 3-메톡시페닐 이소시아네이트 1.3g, 3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로판티올 디하이드로클로라이드 3.0g, 트리에틸아민 0.9g 및 염화 메틸렌 50ml를 사용하여, 융점 238 내지 240℃인 N-(3-메톡시페닐)-S-{3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드 1.35g(이론치의 32%)을 회백색 결정고체로 수득한다.
[실시예 14]
N-(4-메톡시페닐)-S-{3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트
실시예 2에 설명된 방법에 따라서, 4-메톡시페닐 이소시아네이트 0.9g, 3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로판티올 디하이드로클로라이드 2.0g, 트리에틸아민 0.7g 및 염화 메틸렌 50ml를 사용하여, 융점 235 내지 237℃인 N-(4-메톡시페닐)-S-{3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.72g(이론치의 25%)을 수득한다.
[실시예 15]
N-(4-아세틸페닐)-S-{3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트
실시예 2에 설명된 방법에 따라서, 4-아세틸페닐 이소시아네이트 1.0g, 3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로판티올 디하이드로클로라이드 2.0g, 트리에틸아민 0.7g 및 염화 메틸렌 50ml를 사용하여, 융점 235 내지 237℃인 N-(4-아세틸페닐)-S-{3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.8g(이론치의 29%)을 백색 결정고체로 수득한다.
[실시예 16]
N-(4-에톡시카보닐페닐)-S-{3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드
실시예 2에 설명된 방법에 따라서, 4-에톡시카보닐페닐 이소시아네이트 1.1g, 3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로판티올 디하이드로클로라이드 2.0g, 트리에틸아민 0.7g 및 염화 메틸렌 50ml를 사용하여, 융점 231 내지 233℃인 N-(4-에톡시카보닐페닐)-S-{3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드 0.85g(이론치의 28%)을 백색 결정고체로 수득한다.
[실시예 17]
3-[4-(4-메틸벤질)피페라진-1-일]프로판티올 디하이드로클로라이드
(a) 1-(4-메틸벤질)피페라진 14.0g, 수산화칼륨 8.0g 및 디메틸술폭시드 125ml의 혼합물을 45분동안 교반시킨다. 1-브로모-3-클로로프로판 11.8g을 가하고 그 혼합물을 1시간 더 교반시킨다. 물을 가하고, 그 생성물을 에테르로 추출한 후, 추출물을 건조(황산 나트륨)시키고 에테르성 염산으로 처리하여 1-(4-메틸벤질)-4-(3-클로로프로필)피페라진 디하이드로클로라이드 23.3g(이론치의 94%)을 백색 결정고체로 수득한다.
(b) 실시예 1(b)에 설명된 방법에 따라서, 티오우레아 7.7g, 1-(4-메틸벤질)-4-(3-클로로프로필)피페라진 디하이드로클로라이드 23.0g, 트리에틸아민 6.5g 및 에탄올 시약 250ml를 사용하여 수행한다. 물 40ml중에 수산화나트륨 6.0g을 녹인 용액으로 가수분해를 수행한다. 상술한 바와같이 끝처리하여 융점 273 내지 277℃(분해)인 3-[4-(4-메틸벤질)피페라진-1-일]프로판티올 디하이드로클로라이드 16.4g(이론치의 72%)을 백색 결정고체로 수득한다.
[실시예 18]
N-페닐-S-{3-[4-(4-메틸벤질)피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드 세스퀴 하이드레이트
실시예 2에 설명된 방법에 따라서, 페닐 이소시아네이트 1.4g, 3-[4-(4-메틸벤질)피페라진-1-일]프로판티올 디하이드로클로라이드 4.0g, 트리에틸아민 1.2g 및 염화 메틸렌 50ml를 사용하여, 융점 255 내지 258℃인 N-페닐-S-{3-[4-(4-메틸벤질)피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드 세스퀴하이드레이트 1.1g(이론치의 20%)을 백색 결정고체로 수득한다.
[실시예 19]
3-[4-(4-클로로벤질)-2,5-디메틸피페라진-1-일]프로판티올 디하이드로클로라이드
(a) 4-클로로벤질-2,5-디메틸 피페라진 33.0g, 수산화나트륨 25.0g 및 디메틸술폭시드의 혼합물에 1-브로모-3-클로로프로판 22.0g을 가한다. 그 용액을 실온에서 3시간동안 교반시킨 후, 물을 가하여, 생성물을 에테르로 추출하고, 추출물을 건조(황산마그네슘) 및 농축시켜 다음 반응에서 사용하기에 적당한 1-(4-클로로벤질)-2,5-디메틸-4-(3-클로로프로필)피페라진 25.8g(이론치의 58%)을 오일상태로 수득한다.
(b) 실시예 1(b)에 설명된 방법에 따라서, 티오우레아 12.7g와 에탄올 시약 250ml중에 1-(4-클로로벤질)-2,5-디메틸-4-(3-클로로프로필)피페라진 26.0g을 녹인 용액을 사용하여 수행한다. 물 50ml중에 수산화나트륨 10.0g을 녹인 용액으로 가수분해를 수행한다. 상술한 바와같이 끝처리하여, 융점 168 내지 171℃인 3-[4-(4-클로로벤질)-2,5-디메틸피페라진-1-일]-프로판티올 디하이드로클로라이드 26.5g(이론치의 83%)을 백색 결정고체로 수득한다.
[실시예 20]
N-페닐-S-{3-[4-(4-클로로벤질-2,5-디메틸피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드
실시예 2에 설명된 방법에 따라서, 페닐이소시아네이트 1.2g, 1-(4-클로로벤질)-2,5-디메틸-4-(3-클로로프로필)피페라진 디하이드로클로라이드 4.0g, 트리에틸아민 2.0g 및 염화메틸렌 50ml를 사용하여, 융점 215 내지 218℃인 N-페닐-S-{3-[4-(4-클로로벤질)-2,5-디메틸피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드 1.1g(이론치의 22%)을 백색 결정고체로 수득한다.
[실시예 21]
3-[4-(1-페닐에틸)피페라진-1-일]프로판티올 디하이드로클로라이드
(a) 실시예 17(a)에 설명된 방법에 따라서, 1-(1-페닐에틸)피페라진 16.5g, 수산화칼륨 8.0g, 디메틸술폭시드 125ml 및 1-브로모-3-클로로프로판 9.5g을 사용하여 수행한다. 상술한 바와같이 끝처리하여 1-(1-페닐에틸)-4-(3-클로로프로필)피페라진 디하이드로클로라이드 28.0g(이론치의 96%)을 백색 결정고체로 수득한다.
(b) 실시예1(b)에 설명된 방법에 따라서, 티오우레아 9.8g,1-(1-페닐에틸)-4-(3-클로로프로필)피페라진 디하이드로클로라이드 29.0g, 트리에틸아민 8.3g 및 에탄올 시약 250ml를 사용하여 수행한다. 물 40ml중에 수산화나트륨 6.0g을 녹인 용액으로 가수분해를 수행한다. 상술한 바와같이 끝처리하여, 융점 252 내지 255℃인 3-[4-(1-페닐에틸)피페라진-1-일]프로판티올 디하이드로클로라이드 14.5g(이론치의 51%)을 수득한다.
[실시예 22]
N-페닐-S-{3-[4-(1-페닐에질)피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드 디하이드레이트
실시예 2에 설명된 방법에 따라서, 페닐 이소시아네이트 1.6g, 3-[4-(1-페닐에틸)피페라진-1-일]프로판티올 디하이드로클로라이드 4.5g, 트리에틸아민 1.3g 및 염화 메틸렌 50ml를 사용하여, 융점 227 내지 229℃인 N-페닐-S-{3-[4-(1-페닐에틸)피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드 디하이드레이트 2.1g(이론치의 38%)을 백색 결정고체로 수득한다.
[실시예 23]
3-(4-펜에틸 피페라진-1-일)프로판티올 디하이드로클로라이드
(a) 실시예 1(a)에 설명된 방법에 따라서, 1-펜에틸 피페라진 29.4g, 수산화칼륨 25.0g, 디메틸 술폭시드 100ml 및 1-브로모-3-클로로프로판 24.0g을 사용하여 수행한다. 상술한 바와같이 끝처리하여, 1-펜에틸-4-(3-클로로프로필)피페라진 디하이드로클라이드 32.6g(이론치의 64%)을 회백색 결정고체로 수득한다.
(b) 실시예 1(b)에 설명된 방법에 따라서, 티오우레아 15.2g, 1-펜테일-4-(3-클로로프로필)피페라진 디하이드레이트 32.6g, 트리에틸아민 20.0g 및 에탄올 시약 250ml를 사용하여 수행한다. 물 40ml중에 수산화나트륨 10.0g을 녹인 용액으로 가수분해를 상술한 바와같이 끝처리하여, 융점 269 내지 272℃인 3-(4-펜에틸 피페라진-1-일)프로판티올 디하이드로클로라이드 26.4g(이론치의 79%)를 회백색 결정고체로 수득한다.
[실시예 24]
N-페닐-S-[3-(4-펜에틸 피페라진-1-일)프로필]-티오카바메이트 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트
실시예 2에 설명된 방법에 따라서, 페닐 이소시아네이트 1.4g, 3-(4-펜에틸 피페라진-1-일]프로판티올 디하이드로클로라이드 4.0g, 트리에틸아민 2.4g 및 염화 메틸렌 50ml를 사용하여, 융점 272 내지 275℃인 N-페닐-S-[3-(4-펜에틸 피페라진-1-일)프로필]-티오카바메이트 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 1.9g(이론치의 35%)을 백색 결정고체로 수득한다.
[실시예 25]
3-[4-(4-클로로 펜에틸)피페라진-1-일)프로판티올 디하이드로클로라이드
(a) 실시예 17(a)에 설명된 방법에 따라서, 1-(4-클로로펜에틸)피페라진 6.5g, 수산화칼륨 6.0g, 디메틸 술폭시드 125ml 및 1-브로모-3-클로로프로판 4.6g을 사용하여 수행한다. 상술한 바와같이 행하여, 1-(4-클로로펜에틸)-4-(3-클로로프로필)피페라진 디하이드로클라이드 6.4g(이론치의 59%)을 백색 결정고체로 수득한다.
(b) 실시예 1(b)에 설명된 방법에 따라서, 티오우레아 1.3g, 1-(4-클로로펜테일)-4-(3-클로로프로필)-피페라진 디하이드레이트 6.4g, 트리에틸아민 1.6g 및 에탄올 시약 150ml를 사용하여 수행한다. 물 40ml중에 수산화나트륨 3.5g을 녹인 용액으로 가수분해를 상술한 바와같이 끝처리하여, 융점 279 내지 281℃인 3-[4-(4-클로로펜에틸)-피페라진-1-일)프로판티올 디하이드로클로라이드 5.6g(이론치의 89%)를 백색 결정고체로 수득한다.
[실시예 26]
N-페닐-S-{3-[4-(4-클로로펜에틸)피페라진-1-일]프로필}-티오카바메이트 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트
실시예 2에 설명된 방법에 따라서, 페닐 이소시아네이트 1.6g, 3-[4-(4-클로로펜에틸)피페라진-1-일]프로판티올 디하이드로클로라이드 5.0g, 트리에틸아민 1.3g 및 염화 메틸렌 50ml를 사용하여, 융점 237 내지 239℃인 N-페닐-S-{3-[4-(4-클로로펜에틸)피페라진-1-일]프로필}-티오카바메이트 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 3.0g(이론치의 44%)을 백색 결정고체로 수득한다.
[실시예 27]
N-(4-n-부틸페닐)-S-{3-[4-(4-클로로펜에틸)피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드
실시예 2에 설명된 방법에 따라서, 4-n-부틸페닐 이소시아네이트 1.4g, 3-[4-(4-클로로펜에틸)-피페라진-1-일]프로판티올 디하이드로클로라이드 3.0g, 트리에틸아민 0.8g 및 염화 메틸렌 50ml를 사용하여, 융점 252 내지 254℃인 N-(4-n-부틸페닐)-S-{3-[4-(4-클로로펜에틸)피페라진-1-일}-티오카바메이트 디하이드로클로라이드 1.1g(이론치의 25%)을 백색 결정고체로 수득한다.
[실시예 28]
N-(4-메톡시페닐)-S-{3-[4-(4-클로로펜에틸)-피페라진-1일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드
실시예 2에 설명된 방법에 따라서, 4-메톡시페닐 이소시아네이트 1.7g, 3-[4-(4-클로로펜에틸)피페라진-1-일]프로판티올 디하이드로클로라이드 4.0g, 트리에틸아민 1.1g 및 염화메틸렌 50ml를 사용하여, 융점 236 내지 238℃인 N-(4-메톡시페닐)-S-{3-[4-(4-클로로펜에틸)피페라진-1-일]프로필}-티오카바메이트 디하이드로클로라이드 1.4g(이론치의 25%)을 백색 결정고체로 수득한다.
[실시예 29]
N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-S-{3-[4-(4-클로로펜에틸)-피페라진-1일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드
실시예 2에 설명된 방법에 따라서, 3,4,5-트리메톡시페닐 이소시아네이트 2.5g, 3-[4-(4-클로로펜에틸)-피페라진-1-일]프로판티올 디하이드로클로라이드 4.4g, 트리에틸아민 1.2g 및 염화 메틸렌 50ml를 사용하여, 융점 239 내지 241℃인 N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-S-{3-[4-(4-클로로펜에틸)피페라진-1-일]프로필}-티오카바메이트 디하이드로클로라이드 1.6g(이론치의 23%)을 백색 결정고체로 수득한다.
[실시예 30]
3-[4-(3-페닐프로필)피페라진-1-일]프로판티올 디하이드로클로라이드
(a) 실시예 17(a)에 설명된 방법에 따라서, (3-페닐프로필)피페라진 36.0g,수산화칼륨 25.0g,디메틸술폭시드 125ml 및 1-브로모-3-클로로프로판 28.0g을 사용하여 1-(3-페닐프로필)-4-(3-클로로프로필)-피페라진 디하이드로클로라이드 46.0g(이론치의 7,3%)을 수득한다.
(b) 실시예 1(b)에 설명된 방법에 따라서, 티오우레아 19.0g, 1-(3-페닐프로필)-4-(3-클로로프로필)-피페라진 디하이드로클로라이드 44.09g, 트리에틸아민 25g 및 에탄올 시약 250ml를 사용하여 수행한다. 물 50ml중에 수산화나트륨 10.0g을 녹인 용액으로 가수분해를 수행한다. 상술한 바와같이 끝처리하여 융점 237 내지 239℃인 3-[4-(3-페닐프로필)-피페라진-1-일]프로판티올 디하이드로클로라이드 35.8g(이론치의 82%)을 백색 결정고체를 수득한다.
[실시예 31]
N-페닐-S-{3-[4-(3-페닐프로필)피페라진-1-일]-프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트
실시예 2에 설명된 방법에 따라서, 페닐 이소시아네이트 1.2g, 3-[4-(3-페닐프로필)피페라진-1-일]-프로판티올 디하이드로클로라이드 4.0g, 트리에틸아민 2.2g 및 염화메틸렌 50ml를 사용하여, 융점 240 내지 243℃인 N-페닐-S-{3-[4-(3-페닐프로필)피페라진-1-일]프로필}-티오카바메이트 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 2.1g(이론치의 41%)을 백색 결정고체로 수득한다.
[실시예 32]
3-{4-3-(4-클로로페닐)프로필]피페라진-일}-프로판티올 디하이드로클로라이드
(a) 실시예 17(a)에 설명된 방법에 따라서, 3-(4-클로로페닐)프로필 피페라진 27.0g,수산화칼륨 22.0g,디메틸술폭시드 250ml 및 1-브로모-3-클로로프로판 17.7g을 사용하여 1-[3-(4-클로로페닐)프로필]-4-(3-클로로프로필)피페라진 디하이드로클로라이드 22.9g(이론치의 54%)을 수득한다.
(b) 실시예 1(b)에 설명된 방법에 따라서, 티오우레아 7.6g, 1-[3-(4-클로로페닐)프로필]-4-(3-클로로페닐)피페라진 디하이드로클로라이드 22.9g, 트리에틸아민 5.8g 및 에탄올 시약 250ml를 사용하여 수행한다. 물 50ml중에 수산화나트륨 10.0g을 녹인 용액으로 가수분해를 수행한다. 상술한 바와같이 끝처리하여 융점 238 내지 242℃인 3-{4-[3-(4-클로로페닐)프로필]피페라진-1-일}-프로판티올 디하이드로클로라이드 14.1g(이론치의 65%)을 백색 결정고체를 수득한다.
[실시예 33]
N-(4-n-부틸페닐)-S-{3-[4-[3-(4-클로로페닐)프로필]피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드
실시예 2에 설명된 방법에 따라서, 4-n-부틸페닐 이소시아네이트 2.5g, 3-{4-[3-(4-클로로페닐)-프로필]피페라진-1일}프로판티올 디하이드로클로라이드 5.0g, 트리에틸아민 1.4g 및 염화 메틸렌 50ml를 사용하여, 융점 270 내지 272℃인 N-(4-n-부틸페닐)-S-{3-[4-[3-(4-클로로페닐)프로필]-피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드 2.7g(이론치의 34%)을 백색 결정고체로 수득한다.
[실시예 34]
3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로판티올 디하이드로클로라이드
(a) 실시예 1(a)에 설명된 방법에 따라서, 1-(4-플루오로벤질)피페라진 32.8g,수산화칼륨 30.0g,디메틸술폭시드 100ml 및 1-브로모-3-클로로프로판 27.0g을 사용하여 수행한다. 상술한 바와같이 끝처리하여 1-(4-플루오로벤질)-4-(3-클로로프로필)-피페라진 디하이드로클로라이드 35.2g(이론치의 61%)을 백색 결정고정체로 수득한다.
(b) 실시예 1(b)에 설명된 방법에 따라서, 티오우레아 15.2g, 1-(4-플루오로벤질)-4-(3-클로로프로필)-피페라진 디하이드로클로라이드 35.2g, 트리에틸아민 20.0g 및 에탄올 시약 200ml를 사용하여 수행한다. 물 50ml중에 수산화나트륨 10.0g을 녹인 용액으로 가수분해를 수행한다. 상술한 바와같이 끝처리하여 3-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]프로판티올 15.5g(이론치의 58%)를 수득한다. 염을 에테르성 염산으로 침전시켜 융점 284 내지 287℃(분해)인 3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로판티올 디하이드로클로라이드를 백색 결정고체를 수득한다.
[실시예 35]
N-페닐-S-{3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드
염화메틸렌 75ml중에 3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일}프로판티올 2.5g을 넣은 용액에 페닐이소시아네이트 1.2g을 가하고 그 혼합물을 4시간동안 환류시킨다. 염화메틸렌 100ml를 더 가한후 그 용액을 물로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시켜 농축시킨다. 염을 에테르성 염산으로 침전시키고 에탄을 수용액으로 재결정화하여 융점 250 내지 252℃인 N-페닐-S-{3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드 1.35g(이론치의 33%)을 백색 결정고체로 수득한다.
[실시예 36]
2-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]에탄티올 디하이드로클로라이드
(a) 1-(4-클로로벤질)피페라진 15.0g, 1-브로모-2-클로로에탄 14.4g 및 테트라하이드로푸란 150ml의 혼합물을 8시간동안 환류시킨다. 용매를 진공제거시키고, 잔류물에 2N수산화나트륨을 가한다.그 생성물을 염화메틸렌으로 추출하고, 추출물을 건조(황산나트륨)시켜 농축시킨다. 염을 에테르성 염산으로 침전시켜 1-(4-클로로벤질)-4-(2-클로로에틸)-피페라진 디하이드로클로라이드 13.8g(이론치의 56%)을 백색 결정고체로 수득한다.
(b) 실시예 1(b)에 설명된 방법에 따라서, 티오우레아 6.1g, 1-(4-클로로벤질)-4-(2-클로로에틸)-피페라진 디하이드로클로라이드 13.8g, 트리에틸아민 4.1g 및 에탄올 시약 150ml를 사용하여 수행한다. 물 50ml중에 수산화 나트륨 7.0g을 녹인 용액으로 가수분해를 수행한다. 상술한 바와같이 끝처리하여 융점 244 내지 247℃인 2-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]에탄티올 디하이드로클로라이드 6.7g(이론치의 62%)을 백색 결정고체로 수득한다.
[실시예 37]
N-페닐-S-{2-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]-에틸}티오카바메이트 디하이드로클로라이드
실시예 35에 설명된 방법에 따라서, 페닐 이소시아네이트 1.32g,-[4-(4-클로로벤질)피레라진-1-일]에탄티올 3.0g 및 염화메틸렌 100ml를 사용하여 융점 232 내지 236℃(분해)인 N-페닐-S-{2-[4-4-클로로벤질)피레라진-1-일]에틸}티오카바메이트 디 하이드로클로라이드 2.2g(이론치의 43%)을 백색 결정고체로 수득한다.
[실시예 38]
N-시클로헥실-S-{3-[4-(4-클로로펜에틸)]-피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드
실시예 35에 설명된 방법에 따라서, 시클로헥실 이소시아네이트 1.7g, 3-{4-[-(4-클로로펜에틸)]피페라진-1-일}프로판티올 4.0g 및 염화메틸렌 100ml를 사용하여 융점 262 내지 267℃인 N-시클로헥실-S-{3-[4-(4-클로로펜에틸) 피페라진-1-일]프로필} 티오카바메이드 디하이드로클로라이드 3.8g(이론치의 58%)을 백색 결정고체로 수득한다.
[실시예 39]
N-(4-메톡시페닐)-S-{3-[4-[3-(4-클로로페닐)프로필]-피페라진-1-일]프로필}티오카바메이드 디하이드로클로라이드 헤미하이드레이트
실시예 35에 설명된 방법에따라서, 4-메톡시케닐 이소시아네이트 2.0g, 3-{4-[3-(4-클로로페닐)-프로필]피페라진-1-일}프로판티올 4.0g 및 염화메틸렌 100 ml를 사용하여, 융점 240 내지 242℃인 N-(4-메톡시페닐)-S-{3-[4-[3-(4-클로로페닐) 프로필]피페라진-1-일]프로필}티오카바메이드 디 하이드로클로라이드 헤미하이드레이트 3.4g(이론치의 48%)을 백색 결정고체로 수득한다.
[실시예 40]
N-(n-헥실)-S-{3-[4-(4-클로로벤질)피레라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드
실시예 35에 설명된 방법에 따라서, n-헥실 이소시아네이트 1.4g, 3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로판티올 3.0g 및 염화메틸렌 100ml를 사용하여, 융점 249 내지 252℃(분해)인 N-(n-헥실)-S-{3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로필} 티오카바메이트 디하이드로클로라이드 2.7g(이론치의 51%)을 백색 결정고체로 수득한다.
[실시예 41]
3-{4-[4-(4-클로로페닐)부틸]피페라진-1-일}-프로판티올 디하이드로클로라이드
(a) 실시예1(a)에 설명된 방법에 따라서, 4-(4-클로로페닐)부틸 피페라진 10.0g, 1-브로모-3-클로로프로판 47.2g, 디메틸술폭시드 150ml 및 염화칼륨 11.2g을 사용하여 융점 266 내지 268℃인 1-[4-(4-클로로페닐)부틸]-4-(3-클로로프로필)피페라진 디하이드로클로라이드 10.0g(이론치의 82%)을 백색 결정고체로 수득한다.
(b) 실시예 1(b)에 설명된 방법에 따라서, 티오우레아 1.0g, 1-[4-(4-클로로페닐)부틸]-4-(3-클로로프로필)피페라진 디하이드로클로라이드 4.0g 및 에탄올 시약 50ml 를 사용하여 수행한다. 물 50ml중의 수산화나트륨 4.0g을 녹인 용액으로 가수분해를 수행한다. 상술한 바와같이 유기염기를 끝처리하고, 실리카겔 칼럼(염화메틸렌 : 메탄올,97: 3)상에서 정제한 후, 염산염을 침전시키고 에탄올 시약으로 재결정화하여 융점 254 내지 259℃인 3-{4-[4-(4-클로로페닐)부틸]피페라진-1-일}-프로판티올 디하이드로클로라이드 0.6g(이론치의 16%)을 백색 결정 고체로 수득한다.
[실시예 42]
N-(n-헥실)-S-{3-[4-[4-(4-클로로페닐)부틸]-피페라진-1-일]프로필} 티오카바메이트 디하이드로 클로라이드
실시예 2에 설명된 방법에 따라서, 이소시아네이트 1.0g, 3-{4-[4-(4-클로로페닐)부틸]-피페라진-1-일}프로판티올 2.6g 및 염화메틸렌 25ml를 사용하여 융점 235 내지 245℃(분해)인 N-(n-헥실)-S-{3-[4-[4-(4-클로로페닐)부틸]피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드 1.4g(이론치의 32%)을 백색 결정 고체로 수득한다.
[실시예 43]
3-(4-신나밀 피페라진-1-일)프로판티올 디하이드로 클로라이드
(a) 1-(3-클로로프로필)피페라진 디하이드로클로라이드 헤미하이드레이트 7.4g, 프리에틸아민 6.1g 및 에탄올시약 100ml의 혼합물에 브롬화 신나밀 6.0g을 가한다. 그 혼합물을 4시간 동안 환류시키고 밤새 교반시킨다. 진공중에서 용매를 제거한 후, 잔류물에 물을 가한다. 그 생성물을 에테르로 추출하고 추출물을 건조(황산마그네슘) 및 농축시킨다. 생성된 오일을 실리카겔(염화메틸렌/메탄올 : 9/1)상에서 크로마토그라피시키고 에테르성 염산으로 침전시켜 1-신나밀-4-(3-클로로프로필)-피페라진 디하이드로클로라이드 7.4g(이론치의 7%)을 수득한다.
(b) 실시예 1(b)에 설명된 방법에 따라서, 티오우레아 3.1g, 1-신나밀-4-(3-클로로프로필)피페라진 디하이드로클로라이드 7.4g, 트리에틸아민 4.1g, 및 에탄올 시약 100ml를 사용하여 수행한다. 물 30ml중에 수산화나트륨 3.0g 을 녹인 용액으로 가수분해를 수행한다. 상술한 바와같이 끝처리하여 융점 249 내지 252℃인 3-(4-신나밀-피페라진-1-일)프로판 티올 디하이드로클로라이드 3.6g(이론치의 52%)을 백색 결정고체로 수득한다.
[실시예 44]
N-(n-헥실)-S-[3-(4-신나밀피페라진-1-일) 프로필]티오카바메이트 디하이드로 클로라이드
실시예 2에 설명된 방법에 따라서, n-헥실이소시아네이트 0.4g, 3-(4-신나밀 피페라진-1-일)-프로판티올 디하이드로클로라이드 1.0g, 트리에틸아민 0.6g 및 염화메틸렌 50ml를 사용하여, 융점 251 내지 253℃인 N-(n-헥실)-S-[3-(4-신나밀피페라진-1-일) 프로필]티오카바메이트 디하이드로 클로라이드 0.44g(이론치의 31%)을 백색 결정고체로 수득한다.
[실시예 45]
3-[4-(4-클로로벤질)호모피페라진-1-일]프로판티올
(a) 디메틸 술폭시드 50ml중에 1-(4-클로로벤질)호모- 피페라진 15.0g과 수산화칼륨 12.0g을 녹여 냉각 시킨 용액에 1-브로모-3-클로로프로판 15.7g을 가한다. 그 혼합물을 5내지 10℃에서 1시간 동안 교반시키고, 실온에서 30분 더 교반시킨다. 얼음물을 가한후, 생성물을 에테르로 추출하고, 추출물을 건조(황산마그네슘) 및 진공농축시킨다. 실리카겔(염화메틸렌 : 메탄올,9 : 1)상에서 마지막 정제를 행하고, 용매를 진공중에서 제거하여 1-(4-클로로벤질)-4-(3-클로로프로필)호모피페라진 8.4g(이론치의 42%)을 오일 상태로 수득한다.
(b) 1-(4-클로로벤질)-4-(3-클로로프로필)호모피페라진 8.0g과 에탄올 시약 100ml의 혼합물에 티오우레아 4.1g을 가한다.그 혼합물을 6시간동안 환류시키고 실온에서 밤새 교반시킨다. 물 30ml중에 수산화나트륨5.0g을 녹인 용액을 가하고, 생성된 용액을 4시간동안 환류시킨다. 에탄올을 진공중에서 제거시키고, 잔류물에 물을 가한다. 생성물을 염화메틸렌으로 추출하고, 추출물을 건조(황산나트륨) 및 농축시켜 3-[4-(4-클로로벤질)호모피페라진-1-일]-프로판티올 3.1g(이론치의 39%)을 황색오일로 수득한다.
[실시예 46]
N-(n-헥실)-S-{3-[4-(4-클로로벤질)호모피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드
실시예 2에 설명된 방법에 따라서, n-헥실이소시아네이트 1.3g, 3-[4-(4-클로로벤질)호모피페라진-1-일]-프로판티올 3.0g 및 염화메틸렌 75ml를 사용하여, 융점 183 내지 187℃인 N-(n-헥실)-S-{3-[4-(4-클로로벤질)호모피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드 1.3g(이론치의 33%)을 황갈색 분말로 수득한다.
[실시예 47]
N-(3급-부틸)-S-{3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디 하이드로클로라이드 세스퀴하이드레이트
실시예 2에 설명된 방법에 따라서, 3급-부틸 이소시아네이트 0.8g, 3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]-프로판티올 디하이드로클로라이드 3.0g, 트리에틸아민 1.6g 및 염화메틸렌 75ml를 사용하여, 융점 246 내지 248℃인 N-(3급-부틸)-S-{3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드 세스퀴하이 드레이트 2.2g(이론치의 60%)을 백색 결정 고체로 수득한다.
본 발명의 화합물인 상기의 일반식(I)의 화합물 및 무독성의, 약물학적으로 허용되는 그의 산부가염은 유용한 약물학적 특성을 가지고 있다. 좀더 상세하게 살펴보면, 이것들은 쥐, 모르모트 및 인간과 같은 온혈 동물의 여러가지 세포계에서 매개체 방출을 강력히 억제하므로, 알레르기성 천식, 비염, 결막염, 고초열, 담마진, 음식 알레르기등과 같은 알레르기성 질환의 치료에 유용하다.
더구나, 상술된 일본국 특허 제6813468호에 기술되어 있고 상기 일반식(I)에서 제외되어 있는 화합물, 즉 m이 2이고, R이 소수이며 R1이 2-메틸인 화합물도 같은 약학적 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 하지만, 그 일본국 특허에는 이러한 약물학적 활성 뿐만 아니라 다른 어떠한 양물학적 활성도 설명되어 있지 않다.
신규의 본 발명 화합물 1μ몰의 낮은 농도로, 인체 호염기성구 및 비만 세포와 같은 세포를 함유하는 과립으로부터 아나필락시스의 히스타민과 다른 매개체의 방출을 억제하며, 이는 다음 방법에 의해서 측정된다.
비만세포와 호염기성 구로부터의 매개체 방출은 여러 알레르기성 및 염증성 질환에 관련된다. 그러한 매개체의 두세포독성 엑소시토시스를 억제함에 있어서 본 발명화합물의 활성은 항원-항체간의 상호작용에 의해 유발된 격리된 세포질계로부터 매개체 방출의 억제와 같은 시험관내 시험으로 평가될 수 있다.
신규의 본 발명 화합물의 생물학적 활성과 그 활서의 광대한 범위을 설명하기 위해 그러한 샘플을 시험하여 얻어진 데이타를 기술하였다.
이 데이타는 다음표에 기록되어 있다. 여기에서 언급된 세포질계는 다음과 같다 :
RPMC : 쥐 복막의 비만세포 제제1
GPBL : 모르모트 백혈구2
HBL : 인체 염기성-강화 백혈구3
이들 계에 있어서 임상 표준물 데오필린 및 크로모글리케이트 이나트륨(DSCG)의 활성과의 비교도 또한 기록되어 있다.
Figure kpo00010
* 목표세포로부터 약물학적 매개체의 방출을 50% 억제하기 위해 세포질 반응 혼합물에 필요한 화합물의 농도
1. Y.Morita and R. P. Siraganian, J. Immunol. 127, 1339(1981).
2. M.A.Lett-Brown, D. O. Thueson and J.A.Grant.Int.Arch. Allergy Appl. Immunol. 64,241(1981).
3. R. P. Siraganian and W. Hookin ＂Manual of Clinical Immunology＂, 2nd Edition, N. R, Rose and H. Friedman, ed., PP.808, Washington, D.C. (1980).
약학적 목적을 위해 본 발명의 화합물은 통상의 약학적 조성물(즉, 불활성서의 약학적 담체와 유효량의 활성성분으로 이루어진 조성물)중의 활성 성분으로서 국소 처리법, 주사법, 비경구 투여법 또는 호흡 기관을 투여 방법으로 온혈동물에게 투여된다. 경구 투여법 및 국소처리법이 바람직하다.
경구 투여용으로는, 본 발명의 화합물을 시럽, 정제, 캡슈울, 환약등의 형태로 혼합할 수 있다. 바람직하게는, 단위 용량 형태 또는 1회복용량을 환자 혼자서 복용할 수있는 형태의 조성물이다. 조성물이 정제, 분말 또는 마름모꼴 정제의 형태로 만들때, 고체 조성물을 형성하기 위한 적당한 어떤 약학적 담체도 사용될 수 있다. 이런 담체의 예로는 각양각색의 녹말, 유당, 포도당, 자당, 셀롤로우스, 인산이 칼슘, 및 호분이 있다.
`조성물은 또한 본 발명 화합물을 함유한 섭취 할 수 있는 캡슈울(예를 들면, 젤라틴)의 형태 ; 또는 시럽, 용액 또는 현탁액의 형태로 만들 수 있다. 적당한 액체의 야학적 담체로는, 조미제 또는 착색제와 혼합하여 시럽을 형성할 수 있는 에틸 알코올, 글리세린 식염수, 물, 프로필렌 글리콜, 솔비토올 용액이 있다.
본 발명의 화합물은 또한 경구 투여법이 아닌 방법으로 투여할 수도 있다. 예를 들면, 관례의 약학적 제법에 따라서, 조성물을 직장 투여용으로서 좌약으로 제형하거나, 발열성 물질이 없는 살균한 물 또는 비경구적으로 허용되는 오일과 같은 약학적으로 허용되는 액체 또는 액체 혼합물에 녹인 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 또는 유제액으로써 주사할 수 있는 형태(이는 세균발육저지제, 산화방지제, 방부제, 완충제 또는 용액이 피, 농조화제, 현탁제 또는 다른 약학적으로 허용되는 첨가제와 등장(等張)되도록 하기 위한 다른 용질을 함유할수 있다)로 제형할 수 있다. 이러한 형태는 앰플 또는 처분 가능한 주사기 같은 단위 용량 형태이거나, 적당한 용량을 빼낼 수 있는 병, 또는 주사할 수 있는 형성물을 제조하는데 사용될 수 있는 고체 형태 또는 농축물과 같은 다회-용량의 바이알로 존재할 것이다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 유당과 같은 불활성 매개체와 조합하여, 에어러솔이나 분무기용 용액으로서, 또는 취입용 미세분말로서 호흡기관을 통하여 투여되도록 적절히 투여될 수도 있다. 이러한 경우에 활성 화합물의 입자는 직경이 20마이크론미만, 바람직하게는 10마이크론 미만이다. 필료에 따라, 소량의 황알레르기제, 항-천식제 및 기관지 확장제(예를 들면, 이소프렌아민, 이소에타린, 메타프로페르놀, 살부타놀, 페닐프린, 페노테놀, 및 에페드린과 같은 교감 신경 흥분성아민 ; 테오필린 및 아미노필린과 같은 크산틴 유도체 ; 및 프레드니솔론 및 부신흥분제(ACTH)와 같은 코르티코스테로이드)가 함유될 수 있다.
본 발명의 화합물은 피부, 코, 또는 눈에 사용하는 국소용 연고, 크림, 로숀, 겔, 에어러솔 및 용액으로써 제공될 수도 있다.
코와 눈에 사용하는 국소용 용액은 본 발명의 화합물외에 수성베히클중의 적당한 완충제, 독성 조정제, 미생물 방부제, 산화 방지제 및 감점제를 함유할 수 있다. 점도를 증가시키기 위해 사용된 시약의 예로는 폴리비닐 알코올, 셀룰로우스 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리소르베이트 또는 글리세린이 있다. 첨가되는 미생물 방부제로는 염화 벤즈알코늄, 티메로살, 클로르부탄올 또는 페닐에틸알코올이 포함될 수 있다. 눈에 사용하는 국소용 제제는 미생물 방부제와 함께 광유, 석유, 폴리에틸렌 글리콜 또는 라놀린 유도체로 이루어진 적당한 불활성 기제로 만든 연고제로 제공될 수도 있다.
이러한 제형외에도, 피부에 사용하는 용도를 위해 피부 페인트로 제형될 수 있다. 앞의 어떠한 제제에서도, 적당한 단위 용량은 활성 성분을 0.005 내지 500mg 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물의 유효 용량은 사용된 개개의 화합물, 환자의상태, 및 투약의 회수와 방법에 의존하지만, 일반적으로 환자의 체중당 0.0001mg/kg 내지 100mg/kg 정도이다.
바람직한 국소용 투약에서는, 0.001 내지 0.5%, 바람직하게는 0.01 내지 0.1% 용액이 제공된다. 보통 실시되고 있는 것처럼, 조성물에는 관련된 치료에 사용하도록 기록 또는 인쇄된 처방서가 동반될 것이며, 본 경우에서 예를 들면 천식, 고초열, 담마진 또는 알레르기 성 습진의 예방과 치료를 위항 항-알레르기 작용제로서 처방서가 동반될 것이다.
다음의 실시예는 본 발명 조성물의 제조와 특성의 설명한다. 약학적 조성물을 제조하기 위하여, 일반식(I)의 화합물을 적당한 약학적 담체 물질과 방향제, 풍미제 및 착색 물질과 함께 통사의 방법으로 혼합하여 정제 또는 캡슈울로 제형하거나, 적당한 보조약을 첨가하여, 물 또는 기름(옥수수 기름)에 현탁시키거나 용해시켜 제형한다.
일반식(I)의 화합물은 액체 또는 고체 상태로 하여 경구적 및 비경구적으로 투여될 수 있다. 매개물을 주입할때, 주사 용액에 전통적으로 사용된 안정제, 용해제 및/또는 완충제를 함유하는 물을 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 형태의 첨가제의 예를 들면, 타르타레이트, 시트레이트 및 아세테이트 완충제, 에탄올, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 복합 형성물(EDTA), 산화 방지제(중 아황산 나트륨, 메타중아황산 나트륨 또는 아스코르브산), 점도조절용 고분자량 중합체(액체 폴리에틸렌 옥시드), 및 솔비톨 무수물의 폴리에틸렌 유도체가 있다.
필요하다면, 벤조산, 메틸 또는 프로필파라벤, 염화 벤즈알코늄 및 제4암모늄 화합물과 같은 방부제를 가할 수도 있다. 사용될 수 있는 고체 담체 물질을 예를 들면, 녹말, 유당, 만나당, 메틸 셀룰로우스, 미세결정 셀룰로우스, 활석, 실리카, 이 염기성 인산 칼슘, 및 고분자량 중합체(폴리 에틸렌글리콜)가 있다.
필요하다면 경구 투여용으로 적합한 조성물은 풍미제 및/또는 감미제를 함유할 수 있다. 국소 투여용으로, 본 발명의 화합물은 분말 또는 연고제 형태로 사용할 수도 있으며, 이러한 목적을 위하여 분말상의 생리학적으로 양립되는 희석제 또는 통상 연고 기제와 혼합하다. 다음의 실시예는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 몇몇 약학적 단위 용량 조성물을 설명하며, 본 발명을 사용하여 시도된 최선의 방법을 나타낸다.
여기서 부는 다른 설명이 없는 한 중량부이다.
[실시예 48]
정제
정제 조성물은 다음의 성분을 혼합하겨 제조한다 :
N-페닐-S-{3-[4-(4-클로로벤질)-피페라진-1-일]프로필} 0.010부
티오카바 메이트 디하이드로 클로라이드
스테아르산 0.010부
덱스트로우스 1.890부
합 계 1.910부
제조 : 성분들을 통상 방법으로 혼합시키고, 그 혼합물을 1.91gm-정제로 압축시킨다. 이들 각 정제는 활성 성분 10mg을 함유하는 경구단위 용량 조성물.
[실시예 49]
연고제
연조제 조성물은 다음 성분으로 혼합한다.
3-[4-(4-클로로펜에틸)피페라진-1-일]프로판티올 2.000부
디하이드로클로라이드 발연 염산
발연 염산 0.011부
피로아황산 나트륨 0.050부
세틸알코올과 스테아릴알코올의 혼합물 20.000부
백색 바셀린 5.000부
합성 베트가 모트 향유 0.075부
제조 : 중류수를 첨가하여 100.000부로 한다.
성분들을 통상의 방법으로 균일하게 혼합하여 활성 성분 2.0mg을 함유하는 연고제 100mg을 만든다.
[실시예 50]
흡입제 에어로졸
에어러솔 조성물은 다음의 성분으로 혼합한다 :
N-시클로헥실-S-{3-[4-(4-클로로벤질)-피페라진-1-일] 1.00부
프로필}티오 카바메이트 디하이드로클로라이드
콩 레시딘 0.20부
분출제 가스혼합물(프레온 11, 12 및 14)을 첨가하여 100.00부로 한다.
제조 : 성분을 통상의 방법으로 혼합하고 그 혼합물을 밸브를 한번 작동시키면 0.5 내지 2.0mg의 활성 성분을 방출시키는 계량 밸브가 장치된 에어러솔 용기에 충진시킨다.
[실시예 51]
피하주사 용액
용액을 다음 성분으로 혼합한다 :
N-(4-메톡시페닐)-S-{3-[4-(4-클로로펜에틸)피페라진 5.0부
-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드
피로 아황산 나트륨 1.0부
EDTA의 나트륨염 0.5부
염화 나트륨 8.5부
이차-증류수를 첨가하여 1000.0부로 한다.
제조 : 개개의 성분을 충분한 양의 이차-증류수에 용해 시키고, 그 용액에 이차-증류수를 더 가하여 지시된 농도까지 희석시킨후, 생성된 용액을 현탁 입자가 없어질때까지 여과시키고, 그 여과액을 방부 처치의 조건하에서 1ml-앰플에 충진시킨 다음 살균 소독하여 밀폐 시킨다. 각 앰플은 활성 성분 5mg을 함유한다.
[실시예52]
국소용 용액(눈 또는 코)
용액을 다음 성분으로 혼합한다 :
N-(4-n-부틸페닐)-S-{3-[4-(3-(4-클로로페닐)프로필- 0.020부
피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로 클로라이드
인산 수소이 나트륨 0.758부
인산 이수소 나트륨 0.184부
염화 나트륨 0.365부
폴리 비닐 알코올 3.500부
염화 벤즈 알코늄 0.010부
증류수를 첨가하여 100.000부로 한다.
제조 : 성분을 통상의 방법으로써 수용액 형태로 용해시킨다. 그 용액을 적당히 여과시킨다. 안약 용액은 살균 소독 여과가 필요하다. 용액 1ml당 활성 성분 0.2mg을 함유한다.
실시예 48 내지 52에서의 특정한 활성 성분 대신에 일반식(I)에 포함되는 어떤 화합물 또는 그의 무독성 염을 사용할 수 있다. 마찬가지로, 여기 설명된 실시예에서의 활성성분양은 상기 앞에서 정해진 단위용량 범위를 이루기 위해 여러가지가 될 수 있고, 불활성 약학적 담체 성분의 양과 특성은 특정한 요구에 응하도록 변화될 수 있다.
본 발명이 그의 어떤 특별한 실시양태의 도움으로 설명되었지만, 본 발명이 이들 특정한 실시 양태에만 국한되지 않으며, 본 발명의 영역 또는 추가된 청구 범위를 벗어남이 없이 여러가지로 변화시키고 가감시킬 수 있다.

Claims (31)

  1. 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 알킬할라이드와 반응시키고, 수득된 일반식(IV)의 알킬할라이드를 티오우레아와 반응시킨 후, 생성된 중간체인 이소티오로늄 할라이드를 가수분해시켜, R이 수소인 일반식(I)의 최종 화합물을 수득하고, 필요에 따라, 이를 일반식(V)의 이소시아네이트와 반응시켜 R이 -CO-NH-A인 일반식(I)의 최종 화합물을 수득함을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 및 이의 무독성 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00011
    Figure kpo00012
    Figure kpo00013
    Figure kpo00014
    Figure kpo00015
    상기식에서, R은 수소 또는
    Figure kpo00016
    이고, A는 탄소수 1 내지 8의 알킬 ; 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬; 또는 비치환되거나, 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬, 할로겐, 트리할로메틸, 탄소수 1내지 3의 알콕시, 탄소수 1 내지 3의 카복실릭아실, 카복실, (탄소수 1 내지 3의 알콕시)카보닐, 니트로, 시아노 및 디(탄소수 1 내지 3의 알킬)아미노 중에서 각각 독립적으로 선택된 치환체에 의해 모노-, 디- 또는 트리-치환된 페닐이고 ; R1, R2,및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 트리할로메틸, 니트로, 시아노, 디(탄소수 1 내지 4의 알킬)아미노, (탄소수 1내지 4의 알콕시)카보닐, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 히드록실이고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이고 ; R6, R7, R8및 R9은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고 ; Y는 -CH2-또는 -CH2-CH2-이고 ; j는 0 또는 1 이고 ; k와 m은 각각 0 내지 3의 정수이고, 그들의 합은 6 이하이며, j가 1인 경우에는 0이어야 하며 ; n은 2내지 4의 정수이며, 단 R1이 수소 또는 2-메틸이고, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9및 R은 수소이며, j, k 및 m이 0이고 Y가 -CH2-일때, n은 3또는 4이어야 하며 ; X와 Z는 동일하거나 상이한 할로겐이다.
  2. 제1항에 있어서, N-시클로헥실-S-{3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드를 제조하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 3-[4-(4-클로로펜에틸)피페라진-1-일]프로판티올 디하이드로클로라이드를 제조하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, N-(4-메톡시페닐)-S-{3-[4-(4-클로로펜에틸)피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드를 제조하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, N-(4-n-부틸 페닐)-S-{3-[4-[3-(4-클로로페닐)프로필]피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드를 제조하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 3-[4-(4-클로로벤질)-피페라진-1-일]프로판티올 디하이드로클로라이드를 제조하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, N-페닐-S-{3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드를 제조하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 2-[4-(4-클로로벤질)-피페라진-1-일]에탄티올 디하이드로클로라이드를 제조하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, N-(4-플루오로페닐)-S-{3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드를 제조하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-S-{3-[4-(4-클로로펜에틸)피페라진-1-일]프로필}-티오카바메이트 디하이드로클로라이드를 제조하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, N-페닐-S-{2-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]에틸}티오카바메이트 디하이드로클로라이드를 제조하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, N-시클로헥실-S-{3-[4-(4-클로로펜에틸)피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드를 제조하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, N-(4-메톡시페닐)-S-{3-[4-[3-(4-클로로페닐)프로필]피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드 헤미하이드레이트를 제조하는 방법.
  14. 제1항에 있어서, N-(n-헥실)-S-{3-[4-(4-클로로벤질)호모피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드를 제조하는 방법.
  15. 일반식(I)의 화합물 또는 무독성이며 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염.
    Figure kpo00017
    상기식에서, R은 수소 또는
    Figure kpo00016
    이고, A는 탄소수 1 내지 8의 알킬 ; 탄소수 3 내지 7의 시클로 알킬 ; 또는 비치환되거나, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 할로겐, 트리할로메틸, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 탄소수 1 내지 3의 카복실락아실, 카복실, (탄소수 1 내지 3의 알콕시)카보닐, 니트로, 시아노 및 디(탄소수 1 내지 3의 알킬)아미노 중에서 각각 독립적으로 선택된 치환체에 의해 모노-, 디- 또는 트리- 치환된 페닐이고 ; R1,R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1내지 4의 알킬, 트리할로메틸, 니트로, 시아노, 디(탄소수 1내지 4의 알킬)아미노, (탄소수 1 내지 4의 알콕시)카보닐, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 히드록실이고 ; R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이고 ; R6, R7, R8및 R9은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고 ; Y는 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고 ; j는 0 또는 1이고 ; k와 m은 각각 0내지 3의 정수이고, 그들의 합은 6이하이며, j가 1인 경우에는 0이어야 하며 ; n은 2 내지 4의 정수이며, 단 R1이 수소 또는 2-메틸이고, R2, R3,R4, R5, R6, R7, R8, R9및 R은 수소이며 j,k 및 m이 0이고 Y가 -CH2-일때, n은 3 또는 4이어야 한다.
  16. 제15항에 있어서, 일반식(Ia)의 화합물 또는 무독성이며 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염.
    Figure kpo00018
    상기식에서, R은 수소 또는
    Figure kpo00019
    이며, A는 탄소수 1 내지 8의 알킬 ; 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬 ; 또는 비치환되거나, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 할로겐, 트리할로메틸, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 탄소수 1 내지 3의 카복실락아실, 카복실, (탄소수 1 내지 3의 알콕시)카보닐, 니트로, 시아노 및 디(탄소수 1 내지 3의 알킬)아미노 중에서 각각 독립적으로 선택된 치환체에 의해 모노-, 디- 또는 트리- 치환된 페닐이고, R1은 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 트리할로메틸, 니트로, 시아노, 디(탄소수 1 내지 4의 알킬)아미노, (탄소수 1 내지 4의 알콕시)카보닐, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 히드록실이고, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 도는 메틸이고, m은 0 내지 3의 정수이고, n은 2 내지 4의 정수이며, 단, R1이 수소 또는 2-메틸이고, R6, R7및 R이 수소이며, m이 0인 경우에 n은 3 또는 4이어야 한다.
  17. 제16항에 있어서, R은 수소 또는
    Figure kpo00020
    이며, A가 탄소수 1 내지 3의 알킬 ; 탄소수 5 내지 6의 시클로알킬 ; 또는 비치환되거나, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 불소, 염소, 브롬, 트리프루오로메틸, 메톡시, 아세틸 및 카브에톡시 중에서 각각 독립적으로 선택된 치환체에 의해 모노-, 디- 또는 트리- 치환된 페닐이고, R1은수소, 불소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 트리플루오로메틸 또는 디메틸아미노이고, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, m은 0 내지 3의 정수이고, n은 2 내지 4의 정수이며, 단, R1이 수소 또는2-메틸이고, R6, R7및 R이 수소이며, m이 0인 경우에, n은 3 또는 4이어야 하는 일반식(Ia)의 화합물 또는 무독성이며 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염.
  18. 제15항에 있어서, N-시클로헥실-S-{3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드인 화합물.
  19. 제15항에 있어서, 3-[4-(4-클로로펜에틸)피페라진-1-일]프로판티올 디하이드로클로라이드인 화합물.
  20. 제15항에 있어서, N-(4-메톡시페닐)-S-{3-[4-(4-클로로페닐)프로필]피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드인 화합물.
  21. 제15항에 있어서, N-(4-n-부틸페닐)-S-{3-[4-(4-클로로페닐)프로필]피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드인 화합물.
  22. 제15항에 있어서, 3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로판티올 디하이드로클로라이드인 화합물.
  23. 제15항에 있어서, N-페닐-S-{3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드인 화합물.
  24. 제15항에 있어서, 2-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]에탄티올 디하이드로클로라이드인 화합물.
  25. 제15항에 있어서, N-(4-플루오로페닐)-S-{3-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드인 화합물.
  26. 제15항에 있어서, N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-S-{3-[4-(4-클로로펜에틸)피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드인 화합물.
  27. 제15항에 있어서, N-페닐-S-{2-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]에틸}티오카바메이트 디하이드로클로라이드인 화합물.
  28. 제15항에 있어서, N-시클로헥실-S-{3-[4-(4-클로로펜에틸)피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드인 화합물.
  29. 제15항에 있어서, N-(4-메톡시페닐)-S-{3-[4-[3-(4-클로로페닐)프로필]피페라진-1-일]프로필}티오카바메이트 디하이드로클로라이드 헤미하이드레이트인 화합물.
  30. 제15항에 있어서, N-(n-헥실)-S-{3-[4-(4-클로로벤질)호모피페라진-1-일]프로필}-티오카바메이트 디하이드로클로라이드인 화합물.
  31. 필수적으로 면역성 질환 치료제, 항알러지제 또는 소염제로 유효한 양의 제 15함에 따르는 화합물 및 불활성 약제학적 담체로 이루어지는 면역성 질환 치료제, 항알러지제 또는 소염제 조성물.
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