HU192405B - Process for preparing piperazine and homopiperazine derivatives - Google Patents
Process for preparing piperazine and homopiperazine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU192405B HU192405B HU842102A HU210284A HU192405B HU 192405 B HU192405 B HU 192405B HU 842102 A HU842102 A HU 842102A HU 210284 A HU210284 A HU 210284A HU 192405 B HU192405 B HU 192405B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- piperazinyl
- dihydrochloride
- propyl
- hydrogen
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új [(szubsztituált fenil)-alkil [piperazinil- vagy -homopiperazinil- alkántiolszármazékok és -tiokarbamát-származékok és nem toxikus savaddiciós sóik és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Számos sejtrendszerben mediátor kibocsátás potenciális gátló hatásuk miatt a találmány szerinti vegyületek immunológiai, gyulladásos és allergiás betegségek kezelésére használhatók.
A 68 13 468 számú japán szabadalmi leírás [tártál-, mi kivonata a Chemical Abstracts 70, 11720 f (1969benj közli a 2-[4-(2-metil-benziI)-l-piperaziniI]-etán-tiol-dihidrokloridot, mint nyugtató hatású és gyomor fekély ellenes gyógyszerek előállításánál előforduló szintetikus köztiterméket.
A 2-(4-benzil-l - piperazinil)- 1-metil- etántiolnak van Chemical Abstract regisztrációs száma (Chemical Abstract Registry Number) (82627-25-6), de még nem közölték a szakirodalomban.
A 2.551355 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat a 2-[4-(2-amino- benzil)- l-piperazinil]-2- oxo- etántiolt és a 2- [4-(2-amino -3,5-dibróm- benzil)- 1- piperazinil]- 2-oxo-etántiolt közli, mint hisztamin- hatást gátló és görcsellenes hatású anyagokat.
A jelen találmány tárgya eljárás (I) általános képletű — amely képletben
R jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, amelyben
A jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport; 3-6 szénatomos cikloalkilcsoprt; vagy szubsztituálatlan vagy mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoport, amelynek szubsztituensei 1—4 szénatomos alkilcsoportok, halogénatomok, 1—3 szénatomos alkoxicsoportok, 1-3 szénatomos alkanoil csoportok, 1-3 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoportok;
Ri hidrogén- vagy halogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy trihalogén-metilcsoport,
R2 és Rj azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom vagy metilcsoport;
Y jelentése metilén-vagy etiléncsoport;
j értéke 0 vagy 1;
k és m értéke O-tól 3-ig terjedő egész szám, összegük legfeljebb 6, és 0 is, ha j értéke 1;
n értéke 2, 3 vagy 4, azzal a fenntartással, hogy n értéke 3 vagy 4, ha Rj, R2, R3 és R jelentése hidrogénatom, és j, k és m értéke 0, és Y jelentése metiléncsoport új szubsztituált (fenil-alkil)- piperazinil- vagy - homo piperazinil- alkán- tiol- származékok vagy -tiokarbamí -származékok és nemtoxikus, gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik előállítására.
Speciális példák a A, R,, R2, Rj, szubsztituensek jelentéseire a következők:
A jelentése lehet metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil-, heptilcsoport vagy ezek bármely lehetséges izomere, clklopropil-, ciklobutil-, dklopentil-, ciklohexil-csoport.
A fenilcsoporton adott esetben előforduló szubsztituensek: metil-, etil-, propil-, butil-csoportok vagy lehetséges Izomereik, fluor-, klórvagy brómatömök, metoxi-, etoxi-, propoxlcsoportok vagy lehetséges izomereik, acetil-, propionil- vagy butiril-csoportok, metoxi- karbonil-, etoxi-karbonil- vagy propoxi-karbonilcsoportok;
Ri jelentése lehet fluoratom, klóratom vagy brómatom, metil-, etil-, propil-, butil-csoport vagy valamilyen lehetséges izomerük, trifluor-metil- vagy triklór-metíl-csoport.
Az egyik előnyös alcsoportot képezik az (la) általános képletű vegyületek — amelyek képletében
R jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, amelyben
A jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3—6 szénatomos cikloalkilcosport, vagy szubsztituálatlan vagy mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoport, amelynek szubsztituensei egymástól függetlenül 1 —4 szénatomos alkilcsoportok, halogénatomok, trihalogén-metilcsoportok, 1—3 szénatomos alkoxicsoportok, 1-3 szénatomos alkanoilcsoportok, (1-3 szénatomos alkoxi)-csoportok;
Rj jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, trihalogén-metil-csoport;
R2 és R3 a fenti;
m jelentése O-tól 3-ig terjedő egész szám;
és n jelentése 2-től 4-ig terjedő egész szám, azzal a fenntartással, hogy n jelentése 3 vagy 4, ha Rj, R2, R3 és R jelentése hidrogénatom, és m jelentése 0 — és nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik.
Az (la) általános képletű vegyületek egy különösen előnyös alcsoportját képezik azok a vegyületek, amelyek képletében
R jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, amelyben
A jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport, 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy szubsztituálatlan vagy mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoport, amelynek szubsztituensei egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoportok, fluor-, klór-, brómatomok, trifluor-metil-, metoxi-, acetil- vagy etoxi-karbonil-csoportok;
Ri jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport;
Rj és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport;
m jelentése O-tól 3-ig terjedő egész szám;
és n jelentése 2-től 4-ig terjedő egész szám, azzal a fenntartással, hogy n jelentése 3 vagy 4,
Rj, R2, R3 és R jelentése hidrogénatom, és m jelentése 0;
és nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű alkil-halogenidet - a képletben
Ri, Ra, R3, Y, j, k, m és n jelentése az előbb meg-, adottakkal azonos,
Z halogénatom — tiokarbamiddal reagáltatunk és az Intermedier izotiurónium-halogenldet ezt követően hldrolizálva végtermékként olyan (I) általános képletű vegyületet
192.405 kapunk, amelynek képletében R jelentése hidrogénatom; kívánt esetben ezt a terméket egy A-N=C=0 általános képletű izocianáttal — amely képletben A jelentése az előbb megadottakkal azonos reagáltatjuk olyan (I) általános képletű végtermékké, amelynek képletében
R jelentése (a) általános képletű csoport.
A (IV) általános képletű vegyületet például egy (II) általános képletű (feníl-alkil)-piperazin- vagy -hontopiperazin-származék - Rj, Rj, R3, Y, j, k és m az előzőekben meghatározott - és egy (111) általános képletű alkil-halogenid — X és Z halogénatom, n a fenti - reagáltatásával állíthatjuk elő.
Az alkilezési reakció végezhető valamilyen alkalmas oldószerben, például vízben, dimetil-szulfoxidban, dimetil-formainidban, valamilyen legfeljebb ötszénatomos alkoholban, tetrahidrofuránban vagy acetonban valamilyen erős szervetlen vagy szerves bázis, például nátrium- vagy kálíum-hidroxid, valamilyen trialkil-amin vagy piridin jelenlétében és szobahőmérsékleten vagy a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten. A reakcióidő hőmérséklettől függő, és lehet egy vagy több óra.
A (IV) általános képletű {[(fenil-alkil)-piperazinilj-alkil J -halogenid ezt követő reakcióját tiokarbamiddal végezhetjük ugyanazokban az oldószerekben és ugyanazoknak a bázisoknak a jelenlétében, mint amelyeket az alkilezési reakciónál említettünk; a reakcióhőmérséklet a reakcióelegy fonáspontjáig terjedhet. Az intermedier izotiurónium-halogenid hidrolízise víz és valamilyen erős szervetlen bázis, például nátrium- vagy kálíum-hidroxid hozzáadásával hajtható végre szobahőmérsékleten vagy a reakcióelegy forrásfontjáig terjedő hőmérsékleten. Ezzel a reakcióval
I) általános képletű szabad tiolokat kapunk.
Olyan (I) általános képletű végtermék előállítása céljából amelynek képletében
R jelentése (a) általános képletű csoport egy fent említett tiolt egy (V) általános képletű izocianáttal reagáltatunk valamilyen alkalmas inért oldószer, például dioxán, tetrahidrofurán, dietil-éter, toluol vagy klórozott szénhidrogének és adott esetben valamilyen szervetlen vagy szerves bázis, például nátirum- vagy kálium-karbonát, valamilyen trialkil-amin vagy piridin jelenlétében.
A hőmérséklet a forráspontig emelhető, mivel a reakcióidő a kiindulási anyagtól és az alkalmazott hőmérséklettől függ, és 30 perctől néhány óráig terjedhet.
Az (I) általános képletű vegyületek bázikusak, és ennélfogva szervetlen vagy szerves savakkal addiciós sókat képeznek. Nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sókra példaként hidrogénhalogenidekkel, különösen hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal, salétromsavval, kénsawal, ortofoszforsawal, citromsawal, maleinsawal, fumársawal, propionsawal, vajsawal, ecetsawal, borostyánkősavval, metánszulfonsawal, bezolszulfonsawal, p- toluolszulfonsawal vagy hasonlókkal képzett sók említhetők.
A kiindulási vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel előállíthatók.
A (II) általános képletű vegyületeket például a 480,358 sz. nagy-britanniai szabadalmi leirásban és a J. Am. Chem. Soc. 66, 263 (1944)-ben Írják le.
A (IV) általános képletű vegyületek Ismertek, például a Helv. Chim. Acta 41, 1072 (1958)-ból és a
Monatshefte 87, 701 (1956)-ból.
A találmányt a következő példák szemléltetik, és lehetővé teszik, hogy a szakterületen járatos más személyek is tökéletesebben megértsék. Magától értetődő azonban, hogy a találmány nem korlátozódik csupán az alább megadott egyes példákra.
1, példa:
-(4-BenziI-l -piperazinil)-propántiol-dihidroklorid.
(a) 31,5 g l-bróm-3-klór-propánt adunk 35 g I -benzil-piperazin, 150 ml dimetil-szulfoxid és 25 g kálium-hidroxid elegyéhez. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszáig keverjük. A kapott oldathoz vizet adunk, a reakcíóterméket dietil-éterrel extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és a sót dietil-éteres sósavoldattal kicsapva 35,6 g (az elméleti 55 %-a) l-benziM-(3-klór-propil)-piperazin- dihidrokloridot kapunk fehér kristályos szilárd anyagként.
(b) 15 g tiokarbamidot adunk 35 g 1-benzil-4-(3-klór-propil)-piperazin dihidroklorid 20 g trietil-aminnal és 250 ml etanollal készített oldatához, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 8 óra hosszáig forraljuk. Utána hozzáadjuk IQ g nátrium-hidroxid 50 ml vízzel készített oldatát, majd a kapott elegyet további 4 óra hosszáig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az etanolt vákuumban le desztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, diklór-metánnal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és a sót dietil-éteres sósavoldattal kicsapva 25,1 g (az elméleti 75 %-a) 3-(4-benzil-l-piperazinil)- propántiol-dihidrokloridot kapunk fehér kristályos szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 270- 273 °C (bomlás).
2. példa:
N-Fenil-S-[3-(4-benzil-l -piperazinil)-propil]- tiokarbamát-dihidroklorid -monohidrát.
1,6 g fenil-izocianátot adunk 4,0 g 3-(4-benzil-l-piperazinil)- propán tiol- dihidroklorid és 2,6 g trietil-amin 50 ml diklór-metánnal készített oldatához. Az elegyet 4 óra hosszáig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A sót dietil-éteres sósavoldattal kicsapva 1,2 g (az elméleti 20 %-a) N-fenil-S-[3-(4-benzil-l-piperazinil)-propil]- tiokarbamát-dihidroklorid-monohidrátot kapunk fehér kristályos szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 216 - 219 °C.
3. példa:
(4 -(4 -Klór-ben zil)-1 -piperazinil] -propántiol-dihidro klorid.
(a) Az 1. példa (a) pontjában leírt eljárást alkalmazva 20,0 g l-(4-klór-benzil)-piperazin, 100 ml dimetil-szulfoxid, 15,0 g kálium-hidroxid és 15,0 g l-bróm-3-klór-propán felhasználásával 25,1 g (az elméleti 74 %-a) 1 -(4-klór-benzil)-4-(3-klór-propil)-piperazin-dihid· rokloridot kapunk fehér, kristályos, szilárd anyagként (b) Az 1. példa (b) pontjában leírt eljárást alkalmazva 6,0 g tiokarbamidot reagáltatunk 25,2 g 1-(4-kIór-ben zil)-4-(3-klór-propil)-piperazin-dihidrokloriddal és 8,7 g trietil-aminnal 200 ml etanolban. A hidrolízist 5,0 g nátrium- hidroxiddal végezzük 50 ml vízben. Az előbbiekben leírtak szerinti feldolgozással 16,6 g (az elméleti 75 %-a) 3-(4-(4-klór-benzil)-l- piperazinil]-propántlol-dihidrokloridot kapunk csaknem fehér, kristályos szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 257-260 °C.
192.405
4. példa:
N-Metil-S-{3- 4<4-klór-benzil)-l -piperazlnllj-propil-tiokarbamát-dihidroklorid.
A 2. példában leírt eljárást követve 0,4 g metil-izocianát, 2,0 g 3-{4-(4-klór-benzil)-l-piperazinilJ-propán tiol-dihidroklorid, 0,7 g trietil-amin és 50 ml diklór-metán felhasználásával 0,75 g (az elméleti 32%-a)N-metil-S- {3-[4-(4-klór-benzil)-l-piperazinil]-propiI} -tiokarbamát-dihidro-kloridot kapunk fehér kristályos szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 240-243
5. példa.
N-Izopropil-S- )3-[4-(4-klór-benzil)-l- piperazinilj-propil j -tiokarbamát-dihidroklorid,
A 2. példában leírt eljárást követve 0,5 g izopropil-izocianát, 2,0 g 3-[4-(4-klór-benzil)-l- piperazinilj-propántiol-dihidroklorid, 0,7 g trietil-amin és 50 ml diklór-metán felhasználásával 0,7 g (az elméleti 28 %-a) N-izopropil-S- j 3-[4-(4-klór-benzil)-l- piperazinil]- propil/ -tiokarbamát-dihidrokloridot kapunk fehér kristályos szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 247-250
6. példa:
N-Ciklohexil-S- 3-[4-(4-klór-benzil)-l-piperazinil]-propilj -tiokarbamát-dihidroklorid.
1,0 g ciklohexil-izocianát, 2,1 g 3-[4-(4-klór-benzil)-l-piperazinil]-propántiol és 10 ml diklór-metán elegyét szobahőmérsékleten éjszakán keresztül keverjük, és. utána vákuumban bepároljuk. A maradék állás közben kristályosodik. A terméket vizes etanolból átkristályositjuk, dietil-éterben oldjuk, és az éteres oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk.
A sót azután dietil-éteres sósavoldattal kicsapjuk, és vizes etanolból kétszer átkristályositjuk, így 1,2 g (az elméleti 30%-a) N-ciklohexil-S-[3-[4{4-klór-benzil)-l -piperazinilj- propil) -tiokarbamát-dihidrokloridot kapunk fehér, kristályos, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 165 °C felett van (bomlás).
7. példa:
N-Fenil-S-j3-[4-(4-klór-benzil)-l- piperazinilj- propilj-tiokarbamát-dihidroklorid.
A 2. példában leírt eljárást követve 43 gfenil-izocianát, 12,7 g 3-[4-(4-klór-benzil)-l-piperazinilJ-propántiol-dihidroklorid, 7,3 g trietil-amin és 100 ml diklór-metán felhasználásával 9,1 g (az elméleti 53 %-a) N-fenil-S-f 3-[4-(4-klór-benzil)-l-piperazinil]-propilJ tiokarbamát-dihidrokloridot kapunk fehér, láistályos szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 230 °C felett van (bomlás).
8. példa:
N-(4-Butil-fenil)-S- j 3-[4-(4-klór-benzil)-l-piperazinllJ -propil j -tiokarbamát-dihidroklorid.
A 2. példában leírt eljárást követve 1,0 g (4-butil-fenilj-izocianát, 2,0 g 3Í4-(4-klór-benzil)-1-piperazinilj- propántlol-dihidroklorid, 0,7 g trietil-amin és 50 mi diklór-metán felhasználásával 0,85 g (az elméleti 28 %-a) N<4-butil- fenil)-S- f344-(4-klór-benzll)-l-piperazinilj-propil} -tiokarbamát-dihidrokloridot kapunk fehér, kristályos, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 243 — 246 °C.
9. példa:
N-(4-Fluor -fenil)-S- f 3-[4^4-klór-benzil)-l-piperazInilj-propil /-tiokarbamát-dihidroklorid.
A 2. példában leírt eljárást követve 0,8 g (4-fluor-fenilj-izocianát, 2,2 g 3-{4-(4-klór-benzil)-l-piperazinilj-propántiol-dihidroklorid, 0,6 g trietil-amin és 25 ml diklór-metán felhasználásával 1,41 g (az elméleti 47 %-a) N-(4-fluor-fenil)-S- ( 3-[4-(4-klór-benzil)-l-piperazinilj-propil J-tiokarbamát-dihidrokloridot kapunk fehér, kristályos, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 250—252 C.
10. példa:
N-(4-Klór-fenil)-S- (3-[4-(4-klór-benzil)-l -piperazinilj-propil J-tiokarbamát-dihidroklorid-monohidrát.
A 2. példában leírt eljárást követve 1,5 g (4-klór-fenil)-izocianát, 3,5 g 3-[4-(4-klór-benzil)-l-piperazinilj- propántiol-dihidroklorid, 1,2 g trietil-amin és 50 ml diklór-metán felhasználásával 1 ,lg (az elméleti 21 %-a) N-(4-klór-fenil)-S-{ 3-[4-(4-klór-benzil)-l- piperazinilj-propil J -tiokarbamát-dihidroklorid-monohidrátot kapunk csaknem fehér, kristályos, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 243 - 245°C.
11. példa:
N-(34-Diklór-fenil)-S- {3-[4-(4-klór-benzil)-l -plperazinilj-propil ) -tiokarbamát-dihidroklorid.
A 2. példában leírt eljárást követve 1,6 g (3,4-diklór-fenil)-izocianát, 3,0 g 3-[4-(4-klór-benzil)-l-piperazinilj-propántiol-dihidroklorid, 0,9 g trietil-amin és 50 ml diklór-metán felhasználásával 1,2 g (az elméleti 26 %-a) N(3,4-diklór-fenil)-S-/3-[4-(4-klór-benzil)-1-pipérazinilj-propil ) -tiokarbamát-dihidrokloridot kapunk fehér, kristályos szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 227-230 6C.
12. példa:
N-(2-Metoxi-fenil)-S- [3-[4-(4-klór-benzil)-l-piperazinilj-propil ] -tiokarbamát-dihidroklorid-szeszkvihidrát.
A 2. példában leírt eljárást követve 13 g (2-metoxi -fenil)-izocianát, 3,0 g 3-[4-(4-klór-benzil)-l-piperazinilj-propántiol-dihidroklorid, 0,9 g trietil- amin és 50 ml diklór-metán felhasználásával 0,9 g (az elméleti 20%-a) N-(2-metoxi-fenil)-S- { 3-[4-(4-klór-benzil)-l-piperazinilj-propil j -tiokarbamát-dihidroklorid-szeszkvihidrátot kapunk csaknem fehér, kristályos, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 238—240°C.
13. példa:
N-(3 Metoxi-fenil)-S- £ 3-{4-(4-klór-benzil)-l-piperazinilj- propil J -tiokarbamát-dihidroklorid.
A 2. példában leírt eljárást követve 13 g (3-metoxi -fenil)-izocianát, 3,0 g 3-[4-(4-klór-benzil)-l-piperazinilj-propántiol-dihidroklorid, 0,9 g trietil-amin és 50 ml diklór-metán felhasználásával 1,35 g (az elméleti 32 %-a) N-(3-metoxi-fenil)-S-(3-{4-(4-klór-benzil)-l-piperazinilJ-propil} -tiokarbamát-dihidrokloridot kapunk csaknem fehér, kristályos, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 238 — 240 °C.
14. példa:
N-(4 Metoxi-fenil)-S- £3-[4-(4-klór-benzil)-l -piperazinilj- propil } -tiokarbamát-dihidroklorid-monohidrát.
A 2. példában leírt eljárást követve 0,9 g (4-metoxl -feníl)-izocianát, 2,0 g 3-{4-(4-klór-benzil)-l-piperazinilj- propán tiol-dihidroklorid, 0,7 g trietil-amin és 50 ml diklór-metán felhasználásával 0,72 g (az elméleti 25%-a) N-(4-metoxi-fenil)-S- £3-{4-(4-kIór-behziJ)4
192.405
-1 -piperazinilj-propil} -tiokarbamát-dihidroklorid-monohldrátot kapunk csaknem fehér, kristályos, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 235 - 237 °C.
15. példa:
N-(4-AcetiI-fenil)-S- £ 3-[4-(4-klór-benzil)-l-piperazinílj-propil} -tiokarbamát-dihidroklorid-monohidrát.
A 2. példában leírt eljárást követve 1,0 g (4-acetil-fenil)-izocianát, 2,0 g 3-(4-(44dÓT-benzil)-l -piperazinllj-propántiol-dihidroklorid, 0,7 g trietil-amin és 50 ml diklór-metán felhasználásával 0,83 g (az elméleti 29 %-a) N-(4-acetil-fenil)-S- { 3-f4-(4-klór-benzil)-l-piperazinilj-propil} -tiokarbamát-dihidroklorid-monohidrátot kapunk fehér, kristályos, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 235 — 237 °C.
16. példa:
N-[4-(Etoxi-karbonil)-fenil]-S- (3-[4-(4-klór-benzil)-l -piperazinilj-propilj-tiokarbamát-dihidroklorid.
A 2. példában leírt eljárást követve 1,1 g (4< (etoxi-karbonil)-fenilj-izocianát, 2,0 g 3-[4-(4-klór-benzil)-l-piperazinil]-propántiol-dihidroklorid, 0,7 g trietil-amin és 50 ml diklór-metán felhasználásával 0,85 g (az elméleti 28 %-a) N-[4-(etoxi-karbonil)-fenilj-S- (3-[4-(4-klór-benzil)-l-piperazinilj-propil} -tiokarbamát-dihidrokloridot kapunk fehér, kristályos szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 231233 °C.
17. példa:
I
3-[4<4-Metil-benziI)-l-piperazinil]-propántiol-dihidroklorid.
(a) 14,0 g l-(4-metil-benzil>piperazin,8,0 g kálium-hidroxid és 125 ml dimetil-szulfoxid elegyét 45 percig keverjük. Utána hozzáadunk 11,8 g l-bróm-3-klór-propánt, és az elegyet további 1 óra hosszáig keverjük. Az elegyhez vizet adunk, és a terméket dietil-éterreí extraháljuk, az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, és dietil-éteres sósavoldattal elegyítve 233 g (az elméleti 94 %-a) 4-(3-klór-propil)-l-(4-metil-benzil)-piperazin-dihidrokloridot kapunk fehér, kristályos, szilárd anyagként.
(b) Az 1. példa (b) pontjában leírt eljárást követjük 7,7 g tiokarbamid, 23,0 g 4 {3-klór-propil)-1-(4-metil-benzil)-piperazln-4ihidroklorid, 6,5 g trietil-amin és 250 ml etanol felhasználásával. A hidrolízist 6,0 g nátrium-hidroxid 40 ml vizzel készített oldatával végezzük. Az előbb leírtak szerinti feldolgozás
16,4 g (az elméleti 72 %-a) 3-(4-(4-metil-benzil)-l-piEerazinilj-propántiol-dihidrokloridot eredményes feér, kristályos, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 273 - 277 ’C (bomlás).
18. példa:
N-Fenil-S- í3-[4-(4-metíl-benziI)-l -piperazinilj-propil} -tiokarbamát-dihidroklorid-szeszkvihidrát.
A 2. példában leírt eljárást követve 1,4 g fenil-izodanát, 4,0 g 3-(4-(4-metil-benzil)-l-piperazlnil]-propántiol-dihidroklorid, 13 g trietil-amin és 50 ml diklór-metán felhasználásává 1,1 g (az elméleti 20% a) N-fenil-S- (3-(4-(4-metil-benzil)-l-piperazlnil]-propil J -tlokarbamát-dihidroklorid-szeszkvihidrátot kapunk fehér, kristályos, sziláid anyagként, amelynek olvadáspontja 255 - 258 °C.
19. példa:
3-[2,5-Dimetil4-(4-klór-benzil)-l-piperazinil]-propán-tiol-dihidroklorid.
(a) 22,0 g l-bróm-3-klór-propánt adunk 33,Og 2,5-dimeti!4-(4-klór-benzil)-piperazm, 25,0 g kálium-hidroxid és 125 ml dimetil-szulfoxid elegyéhez. Az oldatot 3 óra hosszáig keverjük szobahőmérsékleten, utána vizet adunk hozzá, és a terméket dietil-éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 25,8 g (az elméleti 58 %-a) 2,5-dimetil-l-(4-klór-benzil)4-(3-klór-propil)-piperazint kapunk olajként, amely alkalmas a következő reakcióban való felhasználására.
(b) Az 1. példa (b) pontiában leírt eüárást követjük
12,7 e tiokarbamid és 26,0 s 2,5-dimetil-l- (4-klór-benzil)4-(3-klór-Dropil)- piperazin 250 ml etanollal készített oldatának felhasználásával. A hidrolízist lOg nátrium-hidroxid 50 ml vizzel készített oldatával hajtjuk végre. Az előbb leírtak szerinti feldolgozást követően 26,5 e (az elméleti 83 %-a) 3-(2,5-dimetil4-(klór-benzil)-l -pinerazinill-propántiol-dihidrokloridot kapunk fehér, kristályos, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 168-171 °C.
20. példa:
N-Fenil-S- (3-(2,5-dimetil4-(4-klór-benzil)-l-piperazinilj-propil}-tiokarbamát-dihidroklorid.
A 2. példában leírt eljárást követve 13 g fenil- izocianát, 4,0 g 2,5-dimetil-l- (4-klór-benzil)-4-(3-klór-propil)-piperazin-dihidroklorid, 2,0 g trietil-amin és 50 ml diklór-metán felhasználásával 1,1 g(az elméleti 22 %-a) N-fenil-S-(3-(2,5-dirnetiI-4-(4-klór-benzil)-1-piperazinilj-propil} -tiokarbamát-dihidrokloridot kapunk fehér, kristályos, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 215-218 °C.
21. példa:
3- (4-(1 -Fenil-etil)-l - piperazinilj-propántiol-dihidroklorid.
(a) A 17. példa (a) pontjában leírt eljárást követjük
16.5 g l-(l-fenil-etil)-piperazin,8,0gkálium-hidroxid 125 ml dimetil-szulfoxid és 9,5 g l-bróm-3 -klór-propán felhasználásával. Az előbb leírtak szerinti feldolgozással 28,0 g (az elméleti 96 %-a) 1-(1-fenil-etil)4- (3 -klór-propil)- piperazin-dihidrokloridot kapunk fehér, kristályos, szilárd anyagként.
(b) Az 1. példa (b) pontjában leírt eljárást követjük 9,8 g tiokarbamid, 29,0 g 1- (1-fenil-etil)- 4-(3-klór-propil)- piperazin-dihidroklorid, 8,3 g trietilamin és 250 ml etanol felhasználásával. A hidrolízist 6,0 g nátrium-hidroxid 40 ml vízzel készült oldatával hajtjuk végre. Az előbbiek szerinti feldolgozással
14.5 g (az elméleti 51 %-a) 3-[4- (1-fenil-etil)-1- piperazinilj-propántiol-dihidrokloridot kapunk fehér, kristályos, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 252-255’C.
22. példa:
N-Fenil-S- (3-(4-(1-fenil-etil)- 1 -plperazinilj-propil} -tiokarbamát-dihidroklorid-dihidrát.
A 2. példában leírt eljárást követve 1,6 g fenil-izoclanát, 4,5 g 3-(4-(l-fenil-etil)-l-piperazinil]-propán-tiol-dihidroldorid, 13 g trietil-amin és 50 ml diklór-metán felhasználásával 2,1 g (az elméleti 38 %-a) N-fenil-S- { 3-(4-(1-fenil-etil)-l-piperazinilj-propil j -tiokarbamát-dihidroklorid-dihldrátot kapunk fehér, kris-51
192.405 tályos, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 227 - 229 ’C.
23. példa:
3(4-Fenetil-l-piperazlnil)-propántiol-dihidrokIorid (a) Az 1. példa (a) pontjában leírt eljárást követjük
29.4 g 1-fenetil-piperazin, 2,50 g kálium-hidroxid, 100 ml dinietilezulfoxid és 24,0 g 1 -bróm-3-klór -propán felhasználásával. Az előbb leírtak szerinti feldolgozással 32,6 g (az elméleti 64 %-a) l-fenetil-4(3-klór-propil)-piperazin-dihidrokloridot kapunk csak nem fehér, kristályos, szilárd anyagként.
(b) Az 1. példa (b) pontjában leírt eljárást követjük 15,2 g tiokarbainid, 32,6 g 1 -fenetil-4(3-klór-propil)-piperazin-dihidroklorid, 20, 0 g trietil-amin és 250 ml etanol felhasználásával. A hidrolízist 10,0 g nátrium-hidroxid 40 ml vízzel készült oldatával végezzük. Az előbb leírtak szerinti feldolgozással
26.4 g (az elméleti 79 %-a) 3(4-fenetil-l-piperazinil)-propántiol-dlhidroklorldot kapunk csaknem fehér kristályos, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 269 - 272’C.
24. példa:
N-Fenil-S(3(4-fenetil-l-piperazinil)-propil]-tiokarbamát-dihidroklorid-monohidrát.
A 2. példában leírt eljárást követve 1,4 g fenil-izocianát, 4,0 g 3-(4-fenetil-l-piperazinil)-propántiol-dihidroklorid, 2,4 g trietil-amin és 50 ml diklór-metán felhasználásával 1,9 g (az elméleti 35 %-a) N-fenil-S(3(4-fenetil-l-piperazinil)-propilt-tiokarbamát-dÍhidroklorid-monohidrátot kapunk fehér, kristályos, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 272-275’q
25. példa:
3(4(4-Klór-fenetil)-l-piperazinilt-propántiol-dihidro-klorid.
(a) A 17. példa (a) pontjában leírt eljárást követjük
6.5 g l(4-klór-fenetil)-piperazin, 6,0 g kálium-hidroxid, 125 ml dimetil-szulfoxid és 4,6 g l-bróm-3-klór-propán felhasználásával. Az előbb leírtak szerint feldolgozva 6,4 g (az elméleti 59 %-a) 1 (4-klór-fenetil)-4-(3 -klór-propil)- piperazin-dihidrokloridot kapunk fehér, kristályos, szilárd anyagként.
(b) Az 1. példa (b) pontjában leírt eljárást követjük 1,3 g tiokarbamid, 6,4 g 1 (4-klór-fenetil)-4(3-klór-propil)- piperazin-dihidroklorid, 1,6 g trietU-amin és 150 ml etanol felhasználásával. A hidrolízist
3.5 g nátrium-hidroxid 40 ml vízzel készített oldatával végezzük. Az előbb leírtak szeirnti feldolgozással 5,6 g (az elméleti 89 %-a) 3(4- (4-klór-fenetil)-l-piperazinil]-propántiol-dihidrokloridot kapunk fehér, kristályos, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 279-281 ’C.
26. példa:
N-Fenil-S- t3(4(4-klór-fenetil)-l-plperazlnll]-propilj-tiokarbamát-dihidroklorid-monohidrát
A 2. példában leírt eljárást követve 1,6 g Fenfl-izócianát, 5,0 g 3(4(4-klór-fenetil)-l-piperazinil]-propán-tlol-dihidroldorid, 13 g trietil-amin és 50 ml diklór-metán felhasználásával 3,0 g (az elméleti 44 %-a) N-fenil-S-Í3(4(4-klór-fenetil)-l-piperazinilj-propil j -tiokarbamát <11hidroklorid-monohidrátot kapunk fehér, kristályos, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 237-239 °C.
27. példa:
N(4-Biitil-fenil)-S- ( 3(4(4-klór-fenetil)-l-plperazlnilJ-propil ] -tiokarbamát-dihidroklorid.
A 2. példában leírt eljárást követve 1,4 g (4-butil-fenil)-izocianát, 3,0 g 3-(4(4-klór-fenetil)-l-piperazlnll]-propántiol-dihidroklorid, 0,8 g trietil-amin és 50 ml diklór-metán felhasznátásával 1,1 g (az elméleti 25 %-a) N(4-butil-fenil)-S- í 3-[4-(4-klór-fenetil)- 1-piperaziniljpropil j -tiokarbamát-dihidrokloridot kapunk fehér, kristályos, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 252-254 ’C.
28. példa:
N(4-Metoxi-fenil)-S- {3(4(4-klór-fenetil)-l -piperazinilj-propil;-tiokarbamát-dihidroklorid.
A 2. példában leirt eljárást követve 1,7 g (4-metoxi-fenil)-izocianát, 4,0 g 3-[4(4-klór-fenetil)-l-piperazinilJ-propántiol-dihidroklorid, 1,1 g trietil-amin és 50 ml diklór-metán felhasználásával 1,4 g (az elméleti 25 %-a) N(4-metoxi-fenil)-S- {3(4(4-klór-fenetil)-l-piperazinilJ-propil} -tiokarbamát-dihidrokloridot kapunk fehér, kristályos, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 236 -238 'C.
29. példa:
N(3,4,5-Trimetoxí-fenÍl)-S- (3(4(4-klór-fenetil)- 1-plperazin il] -propil} -tiokarbamát-dihidroklorid.
A 2 példában leírt eljárást követve 2,5 g (3,4,5-trimctoxi fenil)-izocianát, 4,4 g 3(4(4-klór-fenetil)-l- piperazin il]-propántiol-dihidroklorid, 1,2 g trietil-amin és 50 ml diklór-metán felhasználásával 1,6 g (az elméleti 23 %-a) N(3,4,5-trimetoxi-fenil)-S-t3-[4-(4-klór-fenetil)-1 -piperazinilj-propil} -tiokarbamát-dihidrokloridot kapunk fehér, kristályos, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 239 - 241 ’C.
30. példa
3-[4(3-Fenil-propil)-l-piperazinil]-propántiol-dihidro-klorid.
(a) A 17. példa (a) pontjában leírt eljárást követve 36,0 g (3-fenil-propil)-piperazin, 25,0 g kálium-hidroxid, 125 ml dimetil-szulfoxid és 28,0 g l-bróm-3-klór-propán feüiasználásával 46,0 g (az elméleti 73 %-a) l(3-fenil-propil)-4 (3 -klór-propil)-piperazin -dihidrokloridot kapunk.
(b) Az 1. példa (b) pontjában leírt eljárást követjük 19,0 g tiokarbamid, 44,0 g l(3-fenil-propil)-4(3-klór-propil)- piperazin-dihidroklorid, 25 g trietil-amin és 250 ml etanol felhasználásával. A hidrolízist 10,0 g nátrium-hidroxid 50 ml vízzel készített oldatával végezzük. Az előbb leírtak szerinti feldolgozás után 35,8 g (az elméleti 82 %-a) 3(4(3-fenil-propil)-l-piperazinll]-propántil-dihidrokloridot kapunk fehér, kristályos, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 237—239 ’C.
31. példa:
N-Fenil-S- f3(4(3-fenil-propil)-l-piperazinilj-propil } -tiokarbamát-dihidroklorid-monohidrát.
A 2. példa szerinti eljárást követve 12, g fenil-izocianát, 4,0 g 3(4(3-fenil-propil)-l-piperazinil]-propán-tiol•dihldroklorid, 2,2 g trietil-amin és 50 ml diklór-metán felhasználásával 2,1 g (az elméleti 41 %-a) N-fenil-S-Í.3-[4(3 -fenil-propil)-l -piperazinilj-propil} -tiokarbamát-dlhidro-klorid-monohidrátot kapunk fehér, kristályos, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 240 - 243
192.405
32. példa :
3-l4-]3-(4Klór-fenil)propi!j-l-piperazinil } -propántiol-dihidroklorid.
(a) A 17. példa (a) pontjában leírt eljárást követve 27,0 g [3-{4-klór-fenil)-propil]-piperazin, 22, 0 g kálíum-liidroxid, 250 ml dimetil-szulfoxid és 17,7 g l-bróm-3-klór-propán felhasználásával 22,9 g (az elméleti 54%-a)
1- [3-(4-kl lór-fenil)-propil]-4-(3-kIór-feniI)-piperazin-dihídrokloridot kapunk.
(b) Az 1. példa (b) pontjában leírt eljárást követjük
7,6 g tiokarbamid, 22,9 g l-[3-(4-klór-fenil)-propil]- 4-(3-klór -fenil)-piperazin-dihidroklorid, 5,8 g trietil-amin és 250 ml etanol felhasználásával, A hidrolízist 10,0 g nátrium-hidroxid 50 ml vízzel készített oldatával hajtjuk végre. Az előbbiekben leírtak szerinti feldolgozással 14,1 g (az elméleti 65 %-a) 3-{4-[3-(4-kIór-fenil)-propil]-1 -piperazlnil) -propán tlol-dihidrokloridot kapunk fehér, kristályos, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 238242 °C.
33. példa:
N-(4-Butil-fenil)-S-[3- {4-[3-(4-kIór-fenil)-propil]- 1-piperazinil} -propilj-tiokarbamát-dihidroklorid.
A 2. példában leírt eljárást követve 2,5 g (4-butil-fenil)-izocianát, 5,0 g 3- (4-(3-(4-klór-fenil)-propil]-l-piperazinilj -propántiol-dihidroklorid, 1,4 g trietil-amin és 50 ml diklór-metán felhasználásával 2,7 g (az elméleti 34 %-a) N-(4-butil-feníI)-S- [3-(4-(3-(4-klór-feniI)-propiIJ-1-piperazinj -propilj-tiokarbamát-dihidrokloridot kapunk fehér, kristályos szilárd anyagként,amelynek olvadáspontja 270-272 bC.
34. példa:
3-(4-(4-Fluor-fenil)-l-piperazin il]-propántiol-dihídroklorid.
(a) Az I. példa (a) pontjában leírt eljárást követjük
32,8 g l-(4-fluor-benzil)-piperazin, 30,0 g kálium-hidroxid, 100 ml dimetil-szulfoxid és 27,0 g l-bróm-3-klór-propán felhasználásával. Az előbb elírtak szerinti feldolgozással 35,2 g (az elméleti 61 %-a) l(4-fluor-benziI)-4-(3-klór-propil)-piperazin-dihidrokloridot kapunk fehér, kristályos, szilárd anyagként.
(b) Az 1. példa (b) pontjában leírt eljárást követjük
15,2 g tiokarbamid, 35,2 g 1-(4-fluor-benzil)-4- (3-kíór-propU)- piperazin-dihidroklorid, 20,0 g trietil- amin és 200 ml etanol felhasználásával. A hidrolízist 10,0 g nátrium-hidroxid 50 ml vízzel készített oldatával végezzük. Az előbbiekben leírtak szerint végzett feldolgozással
15,5 g (az elméleti 58 %-a) 3-[4-(4-fluor-fenil)-l-piperazínílj-propántiolt kapunk. A sót dietil-éteres sósavoldattal kicsapva 3-[4{4-fluor-fenil)-l-piperazinil]-propántiol-dihidrokloridot kapunk fehér, kristályos, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 284 - 287 °C (bomlás).
35. példa:
N-Fenil-S- 13-[4-(4-fluor-fenil)-l-piperazinil]-propil} -tiokarbamát-dihidroklorid.
1,2 g fenil-izocianátot adunk 2,5 g 3-[4-(4-fluor-fenil) -1-piperazinilJ-propántlol 75 ml diklór-metánnal készített oldatához és az elegyet 4 óra hosszáig forraljuk viszszafolyató hűtő alatt. További 100 ml diklór-metán hozzáadása után az oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton tzárítjuk, és bepároljuk. A sót dietil-éteres sósavoldattal kicsapjuk, és vizes etanolból átkristályosítjuk. így 1,35' g (az elméleti 33 %-a) N-fenil-S- !3-{4-(4-fluor-fenil)-l-piperazinil j- propil j -tiokarbamát-dihidrokloridot kapunk fehér, kristályos, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 250 - 252 °C,
36. példa:
2- (4-(4-Klór-benzil)-l - piperazinilj-etántiol-dihidroklorid.
(al 15,0 g l-(4-klór-benziI)-piperazín, 14,4 g 1-bróm-2-klor-etán és 150 ml tetrahidrofurán elegyét visszafolyató hűtő alatt 8 óra hosszáig forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékhoz 2 n nátrium-hidroxid oldatot adunk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A sót dietil-éteres sósavoldattal kicsapva 13,8 g (az elméleti 56 %-a) I-(4-klór-benzil)-4-(2-klór-etil)-píperazin-dihidrokloridot kapunk fehér, kristályos, szilárd anyagként.
(b) Az 1. példa (b) pontjában leírt eljárást követjük
6,1 g tiokarbamid, 13,8 g l-(4-klór-benzil)-4-(2-klór-etil)-piperazin-dihidroklorid, 4,1 g trietil-amin és 150 ml etanol felhasználásával. A hidrolízist 7,0 g nátrium-hidroxid ml vízzel készített oldatával végezzük. Az előbbiekben leírtak szerinti feldolgozás után 6,7 g (az elméleti 62 %-a) 2-[4(4-klór-benzil) 1 -piperazinilj-etántiol-dihidrokloridot kapunk fehér, kristályos^ szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 244 — 247 C.
37. példa:
N-Fenil-S- 2-(4-(4-klór-benzil)-l-piperazinil]-etil j -tio-karbamát-dihidroklorid.
A 35. példában leírt eljárást követve 13 g fenil-izocianát, 3,0 g 2-{4-(4-kIór-benzil)-l-piperazinil]-etántioI és 100 ml diklór-metán felhasználásával 22 g (az elméleti 43 %-a) N-fenil-S-{2-[4-(4-klór-benzil)-l-piperazinil]-etil5tio-karbamát-dihidrokloridot kapunk fehér, kristályos, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 232-236°C (bomlás).
38. példa:
N-Ciklohexil-S- { 3-[4-(4-klór-fenetil)-l -piperazinilj-propil}-tiokarbamát-dihidroklorid.
A 35. példában leírt eljárást követve 1,7 gciklohexil-izocianát, 4,0 g 3-[4{4-klór-fenetjl)-l-piperazinil]-propántiol és 100 ml diklór-metán felhasználásával 3,8 g (az elméleti 58 %-a) N-cikIohexil-S-{3-{4-(4-klór-fenetiI) -l-piperazinil]-propU } -tiokarbamát-dihidrokloridot kapunk fehér, kristályos, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 262-267 *C.
39. példa:
N-(4-Metoxi-fenil)-S-[3-{4-[3-(4-klór-fenil)-propiI]-l - piperazinilj-propilj-tiokaibamát-dihidroklorid-hemihidrát.
A 35. példában leírt eljárást követve 2,0g(4-metoxl-fenil)-izocianát, 4,0 g 3-(4-[3-(4-klór-fenil)-propiI]-l-piperazinilj-propán tiol és 100 ml diklór-metán felhasználásával 3,4 g (az elméleti 48 %-a) N-(4-metoxi-fenil)-S[3- {4-[3-(4-klór-feniI)-propil]-l-piperazinil) -propil]- tiokarbamát-dihidroklorid-hemihidrátot kapunk fehér, kristályos, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 240244 °C.
40. példa:
N-Hexil-S-{3-[4-(4-klór-benzil)-l-piperazinil]-propllj-tíokarb amát -dihidroklorid.
A 35. példában leírt eljárást követve 1,4 g hexilizocianát, 3,0 g 3-[4-(4-klór-benzil)-l-piperazinÚJ-propántioI és 100 ml diklór-metán felhasználásával 2,7 g (az elméleti %-a) N-hexil-S-/3-[4-(4-klór-benzil)-l -piperazinilj-propifytiokarbamát-dihidrokloridot kapunk fehér, kristályos szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 249 _ 252 °C (bomlás).
41. példa:
3-14-[4-(4-Klór-fenll)-butiI]-l-piperazlnil j -propantiol-dihidroklorid.
(a) Az 1. példa (a) pontjában leírt eljárást követve 10,0 g [4-(4-klór-fenll)-buÜl]-plperazln,473 g l-bróm-3-klór-propán, 150 ml dimetil-szulfoxid és 112 g kálium-71
192.405 hidroxíd felhasználásával 10,0 g(az elméleti 82 %-a) 1(4(4-klór-fenil)-butiI J4(4-klór- propil)-piperazin- dihidrokloridot kapunk fehér, kristályos szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 266 268 C.
(b) Az 1. példa (b) pontjában leírt eljárást követjük 1,0 g tiokarbamid, 4,0 g l(4(4-klór-fenil)-butilj- 4(3-klór-propil) piperazin-dihidroklorid és 50 ml etanol felhasználásával. A hidrolízist 4,0 g nátrium-hidroxid 50 ml vízzel készített oldatával hajtjuk végre. A szabad bázis előbb leírtak szerinti feldolgozásával, majd ezt követően szilikagél oszlopon végzett tisztításával (diklór-metán: metanol = 97.3), hidroklorid sóként való kiesapásával és etanolból végzett átkristályosításával 0,6 g (az elméleti 16 %-a) 3 - 5 4(4(4-kiór-fenil)-butil]-l - piperazinil J -propántiol-dihidrokloridot kapunk fehér, kristályos, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 254 259 °C.
42. példa
N-Hexil-S-[3- ( 4(4-(4-klór-fenil)-butil]-l-piperazinil J -propil j-tiokarbamá t-dihidroklorid.
A 2. példában leírt eljárást követvei ,0 g hexilcianát,
2,6 g 3- j4(4(4-klór-fenil)-butil]-l-piperazinil- propántól és 25 ml diklór-metán felhasználásával 1,4 g (az elméleti 32 %-a) N-hexil-S- (3- {4-[4(4-klór-fenil)butilj-1 -piperazinil j -propilt-tiokarbamát-dihidrokloridot kapunk fehér, kristályos, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 235-245 bC (bomlás).
43. példa:
(4 -Cinnamil -1 -pi perazinil)-propán tiol-dihidroklorid.
(a) 6,0 g cinnamil-bromidot adunk 7,4 g 1 (3-klór-propil)-piperazin-dihidroklorid-hemihidrát, 6,1 g trietil-amin és 100 ml etanol elegyéhez. Az elegyet 4 óra hoszszáig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, és utána éjszakán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékhoz vizet adunk. A terméket dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradék olajat szilikagélen diklór metán és metanol (9:1) elegyével kromatografáljuk, és dietil-éteres sósavoldattal lecsapva 7,4 g (az elméleti 70 %-a) l-cinnamil4(3-klór-propil)-piperazin-dihidrokloridot kapunk.
(b) Az 1. példa (b) pontjában leírt eljárást követjük
3,1 g tiokarbamid, 7,4 g l-cínnamil-4-(3-klór-propil)-piperazin-dihidroklorid, 4,1 g trietil-amin és 100 ml etanol felhasználásával. A hidrolízist 3,0 g nátrium-hidroxid 30 ml vízzel készített oldatával végezzük. Az előbb leírtak szerinti feldolgozás 3,6 g (az elméleti 52 %-a) 3(4-cinnamil-1 -piperazinil)-propántiol-dihidrokloridot eredményez fehér, kristályos, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 249 — 252 °C.
44. példa:
N-Hcxil -S (3 (4-cinnamil-1 -piperazinil)-pro pil J-tiokarbamát -dihidroklorid.
A 2. példában leírt eljárást követve 0,4 g hexil-izocianát, 1,0 g 3(4-cinnamil-l- piperazinil)- propántiol-dihid.ukíorid, 0,6 g trietil-amin és 50 ml diklór-metán felhasználásával 0,44 g (az elméleti 31 %-a) N-hexil-S13(4-cinnamil-l-piperazínil)-propil]-tlokarbamát-dihidrokloridot kapunk fehér, kristályos, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 251 - 253 °C.
45. példa:
3(4(4-Klór-benzil)-l-homopiperazinil]-propántiol, (a) 15,7 g J-bróm-3-klór-propánt adunk 15,0 g 1(4-klór-bcnzil)-homopiperazin és 12,0 g kálium-hidroxid 50 ml dimetil-szulfoxiddal készült, lehűtött oldatához. Az elegyet 5-10 °C-on 1 óra hosszáig keverjük, és utána szobahőmérsékleten még további 30 percig. Jeges víz hozzáadása után a terméket dietil-éterrel extraháljuk, és az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A végső tisztítást ízllikagél oszlopon végezzük diklór-metán: metanol (9:1) eleggyel, és az oldószer vákuumban végzett eltávolítása után 8,4 g (az elméleti 42 %-a) 1 (4-klór-benzil)4(3-klór-propil)-homopiperazint kapunk olajként.
(b) 4,1 g tiokarbamidot adunk 8,0 g 1 (4-klór-benzll)4(3-klór-propil)-homopiperazin és 100 ml etanol elegyéhez. Az elegyet 6 óra hosszáig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd utána éjszakán keresztül szobahőfokon keverjük. Ezután hozzáadjuk 5,0 g nátrium-hidroxid 30 ml vízzel készült oldatát, és a kapott oldatot 4 óra hoszszáig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az etanolt vákuumban ledesztiUáljuk, és a maradékhoz vizet adunk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva 3,1 g (az elméleti 39 %-a) 3-[4(4-klór-benzil)-l-homopiperazinil]-propántiolt kapunk sárga olajként.
46. példa
N-Hexil-S- ( 3-[4(4-klór-benzil)-l-homopiperazinilJpropilj -tiokarbamát-dihidroklorid.
A 2. példában leírt eljárást követve 1,3 ghexil-ízocianát, 3,0 g 3-[4(4-klór-benzil)-l-homopiperazinil]propántiol és 75 ml diklór-metán felhasználásával 13 g (az elméleti 33 %-a) N-hexil-S- y(4(4-klór-benzil)-l-homopiperazinil]-propil j -tiokarbamát -dihidrokloridot kapunk sárgásbarna porként, amelynek olvadáspontja 183- 187 °C.
47. példa:
N-(terc-Butil)-S- { 3-[4(4-klór-benzil)-l-piperazinil]prop'.’ -tiokarbamát-düiidroklorid-szeszkvihidrát.
A 2. példában leírt eljárást követve 0,8 g terc-butilizocianát, 3,0 g 3(4(4-klór-benzil)-l-piperazinil]-propántiol dihidroklorid, 1,6 g trietil-amin és 75 ml diklór-metán felhasználásával 2,2 g (az elméleti 60 %-a) N-(terc-butil)-S- {3-[4(4-klór-benzil)-l-piperazinil j-propil J -tiokarbamát- dihidroklorid-szeszkvihidrátot kapunk fehér, kristályos, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 246— 248 °C.
A jelen találmány szerinti vegyületek, azaz az előbbi (I) általános képletű vegyületek és nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik hasznos farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek. Pontosabban, mediátor iábocsátás potenciális gátlását fejtik ki melegvérű állatok, így patkányok, tengerimalacok és ember számos sejtrendszerében, és ennélfogva használhatók allergiás betegségek, például allergiás asztma, nátha, kötőhártyagyulladás, szénaláz, csalánkiütés, élelmiszerallergiák és hasonlók kezelésére.
Megállapítottuk továbbá, hogy az előbb említett 6813468 sz. japán szabadalmi leírásban leírt vegyületek és ennélfogva a fenti (I) általános képletű vegyületek közül azok, amelyek képletében n jelentése 2, ha R jelentése hidrogénatom, és R1 jelentése 2-helyzetű metilcsoport, szintén kifejthetnek hasonló farmakológiái hatást. Sem ezt, sem egyéb farmakológiai hatást nem említenek azonban a japán szabadalmi leírásban.
Az új vegyületek már 1 mikromól koncentrációban gátolják a hisztamin és más túlérzékenység-mediátorok szabaddá válását a humán bazofll sejtekhez és fehérvérsejtekhez hasonlóan granulákat tartalmazó sejtekből, amit a következő módszerrel határozunk meg:
192.405
A fehérvérsejtekből és bazofilekből való mediátor kibocsátás számos allergiás és gyulladásos rendellenesség esetén előfordul. A vegyületeknek az ilyen mediátorok nem-cítotoxikus exocitózisa gátlásában kifejtett hatása in vitro modellekben, például izolált sejtrendszerekből antigén-antitest kölcsönhatással kiváltott mediátor kibocsátás gátlásával értékelhető.
Az ilyen modellek példáiban kapott adatokat alább közöljük az új vegyületek biológiai aktivitásának és széles hatásspektrumuknak szemléltetésére.
Ezt az információt a következő táblázat tartalmazza. Az abban említett sejtrendszerek a következők:
RPMC : patkány peritonealis fehérvérsejt preparátum* ;
GPBL : tengerimalac leukociták2;
HBL : humán bazofil-dúsított leukociták3.
A klinikai standard teofillin és dinátrium-kromoglikát ezen rendszerekben mutatott aktivitásával való összehasonlítást is közlünk.
| Vegyület | mediátor kibocsátás gátlás ICj o (mikrontól)* | ||
| RPMC | GPBL | HBL | |
| N€iklohexil-S-)3-[4(4-klór-benzil)-l -piperazinil ]-propil j-tiokarbamát-dihidroklorid | 3 | 10 | 3 |
| 3-[4(4-Klór-fenetil)-l- -piperazinilj-propántiol- -dihidro-klorid | 6 | 5 | 5 |
| N(4-Metoxi-fenil)-S•[3 (4-(4-klór-fenetil)-1 -piperazin il]-propil(-tiokarbamát-dihidroklorid | 6 | 40 | 3 |
| N-(4-Butil-fenil)-S[3 <4 -[3 (4 -klór-fenil)-propil ]-1 -piperazinilj-propil j-tiokarbamátdihidroklorid | 5 | 10 | 4 |
| Teofillin | >1000 | 200 | 400 |
| DSCG | >1000 |
* A vegyület azon koncentrációja, amely ahhoz szükséges, hogy a celluláris reakcióelegyben a farmakológiái mediátoroknak a sejtekből való kibocsátását 50 %-kal gátolja.
1. Y. Morita and RJ*5iraganian, J.Immunol. 127, 1339(1981).
2. M.A. Lett-Brown, D.O. Thueson and J.A. Grant, Int. Arch. Allergy Appl. Immunoi. 64,241 (1981).
3. R.P. Siraganian and W. Hook: „Manual of Clinicál Inununology”, 2. kiadás, N.R. Rose and H. Friedman kiadás, 808. old. Washington, D.C. (1980). Gyógyászati célokból a jelen találmány szerinti vegyületeket melegvérű állatoknak helyileg, szájon át, parenterálisan vagy a légutakon át adjuk be szokásos gyógyszerkészítmények, azaz lényegében valamilyen inért gyógyszerészeti hordozót és hatásos mennyiségű hatóanyagot tartalmazó készítmények hatóanyagaiként, A szájon át és helyileg való alkalmazás előnyös.
Ha szájon át adandók be, akkor a jelen találmány szerinti vegyületek szirupok, tabletták, kapszulák, pirulák és hasonlók formájában készíthetők ki. A készítmények előnyösen dózísegység formában vagy olyan formában készítendők el, amelyben a paciens maga adhat be magának egyszeri dózist. Ha a készítmény tabletta, por vagy pasztilla formájában van, akkor szilárd készítmények formázására alkalmas bármely gyógyszerészeti hordozó használható. Ilyen hordozókra példák különböző keményítők, laktóz, glükóz, szacharóz, cellulóz, dikalcium-foszfát és kalcium-karbonát. A készítmény lehet valamilyen lenyelhető kapszula (például zselatinkapszula) formájában is, amely a vegyületet tartalmazza; vagy valamilyen szirup, folyékony oldat vagy valamilyen szuszpenzió formájában. Alkalmas folyékony gyógyszerészeti hordozók közé tartozik az etanol, glicerin, nátrium-klorid oldat, víz, propilénglikol, szorbit oldat, amely ízesítőszerekkel vagy színezőanyagokkal keverve készíthető el szirupokká.
A jelen találmány szerinti vegyületek a szájon át való beadáson kívül más úton is beadhatók. A szokásos gyógyszerészeti gyakorlat szerint a készítmény formázható például végbélen át való beadásra kúpként vagy injektálható formában vizes vagy nem vizes oldatként, valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható folyadékkal, például steril, pirogénmentes vízzel vagy valamilyen parenterálisan elviselhető olajjal vagy olyan folyadékok elegyével készített szuszpenzióként vagy emulzióként, amelyek bakteriosztatikus szereket, antíoxidánsokat, tartósítószereket pufferokat vagy az oldatnak a vérrel izotóniássá tételére való egyéb oldott anyagokat, sűrítőszereket, szuszpendálószereket vagy egyéb gyógyszerészetileg elfogadható adalékokat tartalmazhatnak. Ilyen formák egységdózis formákban készülnek, például ampullákként vagy használatra kész injekciókként, vagy olyan több adagos fiolákként, amelyekből a megfelelő dózis kimérhető, vagy valamilyen olyan szilárd formában vagy koncentrátumként amely valamilyen injektálható készítmény elkészítésére használhatók.
A jelen találmány szerinti vegyületek alkalmasak lehetnek a légzőszerveken át való beadásra is aerosolként vagy porlasztóhoz alkalmazható oldatként vagy befúvatással adagolható finomszemcsés porként, önmagukban vagy valamilyen inért hordozóval, például laktózzal kombinálva. Ilyen esetben a hatóanyagok részecskéi alkalmasan 20 mikronnál, előnyösen 10 mikronnál kisebb átmérőjűek. Ha megfelelő, akkor a készítmények tartalmazhatnak kismennyíségű más allergiaellenes szereket, asztmaellenes szereket és hörgőtágítókat is, például szimpatomimetikus aminokat. így izoprenalint, izoetarint, metaproterenolt, salbutamolt, fenilefrint, fenoterolt és efedrint; xantin-származékokat, így teofillint és aminofillint: és kortikoszteridokat, így prednisolont és adrenalin stimulánsokat, így ACTH-t.
A jelen találmány szerinti vegyületek elkészíthetők kenőcsként, krémként, testápolószerként, gélként, aerosolként vagy a bőrre, ónba vagy szembe helyileg alkalmazható oldatként Is.
Az orrba és a szembe helyileg alkalmazható oldatok a jelen találmány szerinti vegyületeken kívül
192.405 tartalmazhatnak alkalmas pufferokat, toxlcitáscsökkentőket, mikrobiális tartósítószereket, antioxidánsokat és viszkózitásbeállító szereket is valamilyen vizes segédanyagban. A viszkozitás növelésére szolgáló szerekre példaként polivinilalkohol, cellulózszárma· zékok, polivinilpirrolidon, poliszorbátok vagy glicerin említhetők. Hozzáadott mikrobiális tartósítószerek lehetnek a következők: benzalkónium-klorid, timerosal. klór-butanol vagy fenetil-alkohol. A szembe használható helyileg alkalmazható készítmények készíthetők ásványolajat, petrolátumot, polietilénglikolokat vagy lanolin-származékokat mikrobiális tartósítószerekkel együtt tartalmazó alkalmas inért alapú kenőcsökként.
Ezeken az adagolási formákon kívül bőrkenőcs formázható a bőrre való alkalmazásra megfelelő formában is.
Az előbbi készítmények bármelyikében egy alkalmas dózisegység 0,005 - 500 mg hatóanyagot tartalmazhat. A jelen találmány szerinti valamely vegyület hatásos dózisa függ az illető alkalmazott vegyülettől, a paciens állapotától és a beadás gyakoriságától és módjától, de általában a 0,0001 mg/kg-tól 10 mg/kg-ig terjedő tartományba esik a paciens testsúlyától függően.
Az előnyös helyileg történő alkalmazásnál 0,001től 0,5 %-ig, előnyösen 0,01-tői 0,1 %-ig terjedő koncentrációjú oldatot készítünk.
Amint az általános gyakorlat, a készítményt rendszerint írott vagy nyomtatott használati utasítással látják el az orvosi kezelésben való felhasználhatóságra vonatkozólag, jelen esetben mint allergiaellenes szert például asztma, szénaláz, nátha vagy allergiás ekcéma megelőzésére vagy kezelésére.
A következő példa a jelen találmány szerinti készítmények előállítását tulajdonságait szemlélteti.
Gyógyszerkészítmények előállítása céljából az (I) általános képletű vegyületeket a szokásos módon megfelelő gyógyszerészeti hordozó anyagokkal és aromaanyagokkal. ízesítőszerekkel és színezőanyagokkal keverjük, és például tablettákká vagy kapszulákká formázzuk, vagy megfelelő segédanyagok hozzáadásával vízben vagy valamilyen olajban, például kukoricaolajban szuszpendáljuk vagy oldjuk.
Az (1) általános képletű vegyületek beadhatók szájon át és parenterálisan folyékony vagy szilárd formában. Injekciós közegként vizet előnyös használni, amely tartalmazza a stabilizálószereket, oldásközvetítő szereket és/vagy az injekciós oldatokhoz szokásosan használt pufferokat. Ilyen típusú adalékanyagok például tartarátok, citrátok ά acetátpufferok, etanol, propilénglíkol, polietilénglikol, komplexképzők (például EDTA), antioxidánsok (például nátrium-biszulfit, nátrium-piroszulfit vagy aszkorbinsav), nagymolekulasúlyú polimerek (például folyékony polietilén-oxidok) viszkozitás beállítására és szorbitol anhidridok polietilén-származékai.
Szükség esetén konzerválószerek, például benzoesav, metil- vagy propil-paraben, benzalkónium-kloridok és más kvaterner ammónlum-vegyületek is adhatók a készítményhez.
Alkalmazható szilárd hordozó anyag például keményítő, laktóz, mannit. metil-cellulóz. mikrokristályos cellulóz, talkum, szilikagél, kalcium-hidrogén-foszfát és nagymolekulasúlyú polimerek (például polietilénglikol).
Szájon át való beadásra alkalmas készítmények kívánt esetben Ízesítőszereket és/vagy édesítőszereket is tartalmazhatnak. Ά jelen találmány szerinti vegyületek helyileg való adagolás esetében használhatók porok vagy kenőcsök formájában is, ilyen célból például porított, fiziológiásán kompatibilis hígítókkal vagy szokásos kenőcsalapokkal keveijük ezeket.
A következő példák valamely jelen találmány szerinti vegyületet hatóanyagként tartalmazó néhány gyógyszerkészítmény egységdózist szemléltetnek, és a találmány alkalmazásának legjobb módjait mutatják be. A példákban a részek súlyrészeket jelentenek, amennyiben másképp nem adjuk meg.
48. példa:
Tabletták:
A tabletta a következő alkotórészekből készül: N-Fenil-S- (3-[4-(4-klór-benzil)-1 -piperazinilj-propil] -tiokarbamát dihidroklorid 0,010 rész
Sztearinsav 0,010 rész
Glükóz 1,890 rész összesen: 1,910 rész
Elkészítés:
Az alkotórészeket szokásos módon összekeverjük, és a keveréket 1,91 g-os tablettákká préseljük, amelyek mindegyike 10 mg hatóanyagot tartalmazó szájon való beadásra szolgáló egységdózis készítmény.
49. példa:
Kenőcs:
A kenőcs-készítményt a következő alkotórészekből állítjuk össze:
-[4(4-Klór-fenetil)-1 -piperazinil]-propántiol-dihidroklorid 2,000 rész
Füstölgő sósav 0,011 rész
Nátrium-piroszulfit 0,050 rész
Cetilalkohol és sztearilalkohol (1:1) keveréke 20,000 rész
Fehér vazelin 5,000 rész
Szintetikus bergamottolaj 0,075 rész
Desztillált víz kiegészítve 100,000 részre
Elkészítés:
Az alkotórészeket szokásos módon kenőccsé keverjük össze, amelynek 100 g-ja 2,0 g hatóanyagot tartalmaz.
50. példa
Inhalációs aerosol:
Az aerosol-készítményt a következő alkotórészekből készítjük el:
N-Ciklohexil-S-(3-[4-(4-klór-benzil)-l-piperazinil]-propilj tlokarbamát-dihidroklorid 1,00 rész
Szójalecitin 0,20 rész
Hajtógázelegy (Freon 11.12 és 14) kiegészítve 100,00 részre
Elkészítés:
Az alkotórészeket szokásos módon elegyítjük, és a készítményt olyan adagolószeleppel ellátott aerosol-palackokba töltjük, amely a szelep megnyitásakor 0.5 - 2.0 mg hatóanyagot bocsát ki.
-101
192.405
51. példa.
Bőr alá adható oldat:
Az oldatot a következő alkotórészekből készítjük el:
N-(4-Metoxi-fenil)-Sj 3-(4-{4-klór-fenetil)-1 -piperazinilj-propil ? -tiokarbabát-dihidroklorid 5,0 rész
Nátrium-piroszulfit 1,0 rész
EDTA-nátriumsó 0,5 rész
Nátrium-klorid 8,5 rész
Kétszer desztillált víz kiegészítve 1000,0 részre. Elkészítés:
Az egyes alkotórészeket megfelelő mennyiségű kétszer desztillált vízben oldjuk, az oldatot a jelzett koncentáricóra hígítjuk további mennyiségű kétszer desztillált víz hozzáadásával, a kapott oldatot szűrjük, amíg mentes lesz szuszpendált részecskéktől, és a szűrletet aszeptikus körülmények között 1 ml-es ampullákba töltjük, amelyeket előzetesen sterileztünk. majd lezárjuk ezeket. Egy-egy ampulla 5 mg hatóanyagot tartalmaz.
52. példa:
Helyileg használható oldat (szembe vagy orrba):
Az oldatot a következő alkotórészekből állítjuk Összei
N-(4-Butil-fenil)-S-[3{4-[3-(4-klór-fenil)-propil]-l-piperazinilj-propilj-tiokarbamátdihidroklorid 0,020 rész
Dinátrium-hidrogén-foszfát 0,758 rész
Nátrium-dihidrogén-foszfát 0,184 rész
Nátrium-klorid 0365 rész
Polivinilalkohol 3,500 rész
Benzalkónium-klorid 0,010 rész
Desztillált víz kiegészítve 100,000 részre
Elkészítés:
A hatóanyagokat szokásos módon feloldva vizes oldatot készítünk. Az oldatot megfelelően megszűrjük; a szembe használható oldat steril szűrést igényel. Az oldat mindenegyes milliliteré 0,2 mg hatóanyagot tartalmaz.
A 48-52. példákban szereplő illető hatóanyagok bármely más (I) általános képletű vegyülettel vagy annak valamilyen nem toxikus sójával helyettesíthetők. Hasonlóképpen az ezen szemléltető példákban megadott hatóanyag mennyisége az előbbiekben megadott dózistartományon belül változhat, és az illető követelményeknek megfelelően változhat az inért gyógyszerészeti hordozó mennyisége és fajtája is.
Bár a jelen találmányt néhány speciális megvalósítással szemléltetjük, a szakterületen járatosaknak könnyen érthető, hogy a találmány nem csak ezekre az egyes megvalósításokra korlátozódik, és hogy különböző változtatások és módosítások hajthatók végre λ találmány lényegétől vagy a mellékelt igénypontok oltalmi körétől való eltérés nélkül.
Claims (17)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
R jelentése hidrogénatfhi vagy (a) általános képletű csoport, amelyben
A jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy szubsztituálatlan vagy mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoport, amelynek szubsztituensei egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportok, halogén atomok, 1-3 szénatomos alkoxicsoportok, 1-3 szénatomos alkanoilcsoportok, (1—3 szénatomos alkoxi)-karboníl-csoportok;
R, jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy trihalogén-metilcsoport;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport;
Y jelentése metilén- vagy etilén-csoport; j értéke 0 vagy 1;
k és m értéke 0-tól 3-ig terjedő egész szám, összegük legfeljebb 6, és 0, ha j értéke 1;
n értéke 2, 3 vagy 4, azzal a fenntartással, hogy n értéke 3 vagy 4, ha Rí, Rj, R3 és R jelentése hidrogénatom, j, k és m értéke 0, és Y jelentése metiléncsoport valamint nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik és adott esetben hidrátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű alkil-halogenidet - a képletben Rt, R2, R3, j, k, m és n jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos, Z haíogénatom tiokarbamiddal reagáltatunk, a köztitermékként kajött izotiurónium-halogenidet olyan (I) általános képetil vegyületté hidrolizáljuk, amelynek képletében R elentése hidrogénatom, és ezt kívánt esetben egy -N=C=O általános képletű izocianáttal - a képletben A jelentése a tárgyi körben meghatározott - reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében R jelentése (a) általános képletű csoport, kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet nem-toxikus , gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sójává és/vagy hidrátjává alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (la) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, amelyben
A jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy szubsztituálatlan vagy mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoport, amelynek szubsztituensei egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportok, halogénatomok, 1-3 szénatomos alkoxicsoportok, 1-3 szénatomos alkanoilcsoportok, (1-3 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoportok;
Rí jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, trihalogén-metil-csoport;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport;
m értéke 0-tól 3-ig terjedő eRész szám; n értéke 2, 3 vagy 4, azzal a fenntartással, hogy n értéke 3 vagy 4, ha Rj, R2, R3 és R jelentése hidrogénatom és m értéke 0 —, és ezek nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik és hidrátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, amelyben
A jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, 5-6 szén atomos cikloalkilcsoport vagy szubsztituálatlan vagy mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoport,
-111
192.405 amelynek szubsztituensei egymástól függetlenül 14 szénatomos alkilcsoportok, fluoratomok, klóratomok, brómatomok, metoxi-, acetil- vagy eíoxiácarbonil-csoportok;
R, jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, 1- 4 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoport;
Rj és R, jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport;
m értéke O-tól 3-ig terjedő egész szám;
n értéke 2, 3 vagy 4, azzal a fenntartással, hogy n értéke 3 vagy 4, ha R|, R2, R3 és R jelentése hidrogénatom és m értéke 0 —, nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik és hidrátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
4. az 1. igénypont szerinti eljárás N-ciklohexil-S-(314-(4-klór-benzil)-l -piperazinil i-propil)-tiokarbamát-dihidroklorid előállítására azzal jellemezve, hogy meg felelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, 3-[4-(4-klór-fenetil)-l-piperazinil ]-propántiol- dihidroklorid előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiidnulási vegyületeket reagáltatunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(4-metoxi-fenil)-S-(3 -(4-(4 -klór -fenetil) -1 -piperazinil ]-propil)-tiokarbamát-dihidroklorid előállításra azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
7. az 1. igénypont szerinti eljárás N-(4-butil-fenil)-S-[3-(4-[3-(4-klór-fenil)-propil]-l-piperazinil)-propiIJ-tiokarbamát-dihidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-[4-(4-klór-benzil) -1-piperazinil]- propán tiol-dihidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-fenil-S-(3-[4-(4-klór-benzil)-l -piperazinil]-propil)-tiokarbamát -dihidroklorid előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-[4<4-klór-ben · zil)-l-piperazinil]-etántiol- dihidroklorid előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített ki5 indulási vegyületeket reagáltatunk.
11. Λζ 1. igénypont szerinti eljárás N-(4-fluor-fenil)-S-(3-[4-(4- klór-benzil)-l-piperazinil]- propilj-tiokarbamát-dihidroklorid előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyüleleket reagáltatunk.
• θ
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(3,4,5-trirnetoxl -fenil)-S-(3f[4-(4-klór-fenetil)-1-piperazinil ]-propil)-tid -karbamát-dihidroklorid előállítására azzaljellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-fenil-S-(2-[4-(4-klór-benzil)-l- piperazinil ]-etil)-tiokarbamát- dihidroklorid előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-ciklohexil-S-(3-[4-(4-kIór-fenetil)-l-piperazinil ]-propil)-tiokarba20 mát-dihidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
15 Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(4-metoxi-fenil) -S-[3-(4-[3-(4-klór-fenil)-propil]-l-DÍperazinil)-propil] -tiokarbamát-dihidroklorid-hemihidrát előállítására,
25 azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
16. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-hexil-S-(3-[4-(4klór-benzil)-1 -homopiperazinil]-propil)-tiokarbamát-dihidroklorid előállítására azzaljellemezve, hogy meg λΛ felelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagál tatunk.
17. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - amely képletben R, Rt, R2, R3, Y, j, k, m és n jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos
35 vaK>' gyógyszerészetüeg elfogadható sóiát vagy hidrátját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerek készítésénél szokásos hordozó-, higitó-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinálva
40 gyógyszerré kikészítjük.
1 lap rajz
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US49918883A | 1983-05-31 | 1983-05-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT34740A HUT34740A (en) | 1985-04-28 |
| HU192405B true HU192405B (en) | 1987-06-29 |
Family
ID=23984207
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU842102A HU192405B (en) | 1983-05-31 | 1984-05-30 | Process for preparing piperazine and homopiperazine derivatives |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0127182B1 (hu) |
| JP (1) | JPS59227868A (hu) |
| KR (1) | KR900001188B1 (hu) |
| AT (1) | ATE24502T1 (hu) |
| AU (1) | AU566668B2 (hu) |
| CA (1) | CA1215979A (hu) |
| CS (1) | CS245792B2 (hu) |
| DD (1) | DD224591A5 (hu) |
| DE (1) | DE3461797D1 (hu) |
| DK (1) | DK163921C (hu) |
| ES (1) | ES532930A0 (hu) |
| FI (1) | FI77238C (hu) |
| GR (1) | GR82001B (hu) |
| HU (1) | HU192405B (hu) |
| IE (1) | IE57841B1 (hu) |
| IL (1) | IL71970A (hu) |
| NO (1) | NO169895C (hu) |
| NZ (1) | NZ208334A (hu) |
| PH (1) | PH21555A (hu) |
| PL (1) | PL142332B1 (hu) |
| PT (1) | PT78667B (hu) |
| SU (1) | SU1355128A3 (hu) |
| YU (1) | YU43569B (hu) |
| ZA (1) | ZA844101B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4692448A (en) * | 1984-11-20 | 1987-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Bis(arylpiperazinyl)sulfur compounds |
| CA2180190A1 (en) * | 1995-07-10 | 1997-01-11 | Kazumi Ogata | Benzylpiperazine derivatives |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1286198A (fr) * | 1961-04-07 | 1962-03-02 | Bayer Ag | Procédé de fabrication d'esters s-alkyliques, à substituants basiques, de l'acide phénylthiocarbamique |
| GB952142A (en) * | 1961-05-26 | 1964-03-11 | Miles Lab | Phenylpiperazinylalkyl carbamates |
-
1984
- 1984-05-29 FI FI842141A patent/FI77238C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-05-29 GR GR74863A patent/GR82001B/el unknown
- 1984-05-30 IE IE1346/84A patent/IE57841B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-05-30 IL IL71970A patent/IL71970A/xx unknown
- 1984-05-30 AT AT84106160T patent/ATE24502T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-30 DD DD84263572A patent/DD224591A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-30 ES ES532930A patent/ES532930A0/es active Granted
- 1984-05-30 PL PL1984247953A patent/PL142332B1/pl unknown
- 1984-05-30 KR KR1019840003003A patent/KR900001188B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-05-30 PH PH30739A patent/PH21555A/en unknown
- 1984-05-30 CS CS844059A patent/CS245792B2/cs unknown
- 1984-05-30 ZA ZA844101A patent/ZA844101B/xx unknown
- 1984-05-30 HU HU842102A patent/HU192405B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-05-30 YU YU925/84A patent/YU43569B/xx unknown
- 1984-05-30 CA CA000455423A patent/CA1215979A/en not_active Expired
- 1984-05-30 SU SU843745557A patent/SU1355128A3/ru active
- 1984-05-30 EP EP84106160A patent/EP0127182B1/en not_active Expired
- 1984-05-30 DE DE8484106160T patent/DE3461797D1/de not_active Expired
- 1984-05-30 DK DK268484A patent/DK163921C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-05-30 NO NO842154A patent/NO169895C/no unknown
- 1984-05-31 PT PT78667A patent/PT78667B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-05-31 AU AU28878/84A patent/AU566668B2/en not_active Ceased
- 1984-05-31 NZ NZ208334A patent/NZ208334A/en unknown
- 1984-05-31 JP JP59109807A patent/JPS59227868A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0079545B1 (en) | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| HU211256A9 (en) | New benzimidazolone derivatives | |
| HU184989B (en) | Process for preparing derivatives of 2-/4-/diphenyl-methyl/-piperazin-1-yl/-acetic acid | |
| EP0555478A1 (en) | Pyrimidine derivative and medicine | |
| HU212302B (en) | Process for producing imidazole guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0832703B2 (ja) | ベンゾイミダゾールの新規誘導体、それらの製法、及びそれらの医薬用途 | |
| HU196977B (en) | Process for producing new 1-piperazin-carboxamide derivatives | |
| KR890000487B1 (ko) | 비스(피페라지닐 또는 호모피페라지닐)알칸 및 그의 제조방법 | |
| FI76327B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara substituerade fenylalkyl(piperazinyl eller homopiperazinyl)propyl(urea eller tiourea). | |
| EP0198235B1 (en) | Imidazole derivatives having antimycotic and antibacterial activities, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU192405B (en) | Process for preparing piperazine and homopiperazine derivatives | |
| JPH0372061B2 (hu) | ||
| JPH04234359A (ja) | １−ジフェニルメチルピペラジンの新規誘導体、それらの製法、及びそれらの医薬用途 | |
| EP1104419B1 (de) | N-substituierte azabicycloheptan-derivate, ihre herstellung und verwendung | |
| DK160761B (da) | Pyrimidin-thioalkylpyridin-derivater og laegemiddel indeholdende disse forbindelser | |
| US4661481A (en) | Substituted phenylalkylhomopiperazinylpropyl(ureas or thioureas) useful for treatment of immulogical, inflammatory and allergic disorders | |
| US4618677A (en) | Substituted phenylalkyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)alkyl-thiols and -thiocarbamates useful for the treatment of immunological, inflammatory, and allergic disorders | |
| US4722926A (en) | Substituted phenylalkyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)alkyl thiols and thiocarbamates useful for the treatment of immunological, inflammatory, and allergic disorders | |
| KR890000174B1 (ko) | 치환된 페닐 알킬(호모피페라지닐)프로필-(우레아 또는 티오우레아) 및 그의 제조방법 | |
| CS254998B2 (cs) | Zpusob výroby nových bia-(piperazinyl-, popřípadě homopiperazinyl)alkanů | |
| EP0309765A2 (en) | 1(2H)-Phthalazinones as cytoprotective agents | |
| CS244847B2 (cs) | Způsob výroby nových substituovaných fenylalkyHpiperazinyl nebo homopiperazinyOpropylmočovin nebo -thiomočovin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |