JPS59227868A - 新規チオ−ルおよびチオカルバメ−ト化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 化合物 本発明は、新規置換フェニルアルキル（ピペラジニルま
たはホモピペラジニル）アルキル−チオールおよび一チ
オカルバメート、ならびにそれらの無毒性酸付加塩、そ
れら化合物の製造法、活性成分としてそれらを含有する
医薬組成物、ならびに治療剤としてそれらｔ使用する方
法に関する。

多数の細胞系におけるそれらのメジエータ−放出の強力
な阻害の故に、本化合物は免疫学的、炎症性およびアレ
ルギー性障害の治療に有用である。

先行技術 ケミカル・アブストラクツ（０，Ａ、）７Ｑ、１１７２
０ｆ（１９６９）に抄録されている日本特許第６８−１
３４６８号は、２−（４−（２−メチルベンジル）ピペ
ラジン−１−イル〕エタンチオールジ塩酸塩を、鎮静お
よび抗潰瘍医薬の製造における合成中間体として開示し
ている。

化合物２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１
−メチルエタンジオールは、ケミカル・アブストラクト
登録番号（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ＡｂｓｔｒａｃｔＲｅｇ
ｉｓｔｒｙ　Ｎｕｍｂｅｒ　）　（８２６２７−２５−
６）　Ｙ有しているが、文献中に未だ見出されていない
。

ドイツ特許公開箱２，５５１，３５５号は、２−（４−
（２−アミノベンジル）ピペラジン−１−イル〕−２−
オキソ−エタンジオールおよび２−（４−（２−アミノ
−６，５−ジゾロモペンジル）ピペラジン−１−イルツ
ー２−オキソーエタンジオールン、抗ヒスタミン剤およ
び抗痙彎剤として開示している。

本発明 更に詳しくは、本発明は式（Ｉ） （Ｉ） 〔式中、　　　　　　　０ １ Ｒは、水素または一〇　−ＮＨ−Ａ　　であり；Ａは、
炭素原子１かも８個までのアルキル；炭素原子６から７
個までのシクロアルキル；あるいは未置換または七ノー
、ジーまたはトリー置換フェニルであり、その置換基は
、各々炭素原子１から４個までのアルキル、ハロゲノ、
トリハロメチル、炭素原子１かも６個までのアルコキシ
、炭素原子１から６個までのカルぜン酸性アシル、カル
ボキシル、（炭素原子１から３個までのアルコキシ）カ
ルボニル、ニトロ、シアノまたはジ（炭素原子１から６
個までのアルキル）アミノであり；お互いに等しいかま
たは異ったものでありうるＲ１，Ｒ２および式は、各々
水素、／）口ｒン、炭素原子１から４個までのアルキル
、トリクロロメチル、ニトロ、シアン、ジ（炭素原子１
から４個までのアルキル）アミノ、（炭素原子１から４
個までのアルコキシ）カルボニル、炭素原子１から４個
までのアルコキシまたはヒドロキシルであり；お互いに
等しいかまたは異ったものでありうるＲ４およびＲ５は
、各々水素、炭素原子１から４個までのアルキルまたは
フェニルであり；お互いに等しいかまたは異ったもので
ありうるＲ６　＊　”７　＋　Ｒ８およびＲＱは、各々
水素またはメチルであり； Ｙは、−０Ｈ２−または−０Ｈ２−ＣＨ２−であり；ｊ
は、０または１であり； におよびｍは、各々０から６までの整数であり、それら
の合計は６を超えず、そしてｊが１であるときには０で
なければならず； ｎは、２から４までの整数であり、ただしＲ１が水素ま
たは２−メチルであり、Ｒ２＊　Ｒ３＋　Ｒ４＋Ｒ５＋
　”５　＋　Ｒ７＋　Ｒ８＋　Ｒ９およびＲが水素であ
り、−０Ｈ２−であるときｎは６または４でなければな
らない〕により示される新規置換フェニルアルキル（ピ
ペラジニルまたはホモピペラジニル）アルキル−チオー
ルまたは−チオカルバメート、およびそれらの無毒性の
医薬的に受容しうる酸付加塩に関する。

可変のＡ、Ｒ工＋　Ｒ２＊　Ｒ３＊Ｒ４およびＲ５の特
定の例は、次のものであろ： Ａ−メチル、エチル、プロピル、エチル、ペンチル、ヘ
キシル、ヘゾチル、オクチルまたはそれらの可能な異性
体ニジクロプロピル、シクロエチル、シクロペンチル、
シクロヘキシルまたはシクロへエチル。フェニル基上の
随意の置換基：メチル、エチル、ゾロピル、ブチルまた
はそれらの可能な異性体；フッ素、塩素または臭素；ト
リフルオロメチルまたはトリクロロメチル；メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、ブトキシまたはそれらの可能な
異性体；アセチル、プロピオニルまたはゾチリル；メト
キシカルボニル、エトキシカルボニルまたはプロポキン
カルボニル；ジメチルアミノ、Ｎ−メチルエチルアミノ
、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−プロピルアミノ、Ｎ−
メチル−ゾロぎルアミノまたはジプロピルアミノ。

Ｒ□ｅ　Ｒ２およびＲ３−フッ素、塩素または臭素；メ
チル、エチル、プロピル、エチルまたはそれらの可能な
異性体；トリフルオロメチルまたはトリクロロメチル；
ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−エチルアミノ、ジエチル
アミノ、Ｎ−エチル−プロピルアミノ、Ｎ−メチル−ゾ
ロピルアミノまたはジゾロピルアミノ；メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニルまたはプロポキシカルボニル
；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シトキシまたはそ
れらの可能な異性体。

Ｒ４およびＲ５−メチル、エチル、プロピルまたはイソ
プロピル。

その下の好ましい下位群は、式（Ｉａ）〔式中、　　　
　　　０ １ Ｒは、水素ま９たは一〇−ＮＨ−Ａであり：Ａは、炭素
原子１から８個までのアルキル；炭素原子３から７個ま
でのシクロアルキル；あるいは未置換またはモノ−、ジ
ーまたはトリー置換フェニルであり、その置換基は、各
々独立に炭素原子１から４個までのアルキル、ハロゲノ
、トリハロメチル、炭素原子１から３個までのアルコキ
シ、炭素原子１から６個までのカルがン酸性アシル、カ
ルボキシル、（炭素原子１から６個までのアルコキシ）
カルボニル、ニトロ、シアノまたはジ（炭素原子１から
６個までのアルキル）アミノであり； Ｒ１は、水素、ハロゲノ、炭素原子１から４個までのア
ルキル、トリハロメチル、ニトロ、シアノ、ジ（炭素原
子１から４個までのアルキル）アミノ、（炭素原子１か
ら４個までのアルコキシ）カルボニル、炭素原子１かも
４個までのアルコキシまたはヒドロキシであり； Ｒ６およびＲ９は、各々独立に・水素またはメチルであ
り； ｍは、０から６までの整数であり；そして、ｎは、２か
ら４までの整数であり、ただしＲ１が水素または２−メ
チルであり、Ｒ６１”？およびＲが水素でありそしてｍ
かＯであるときにはｍは３または４でなければならない
〕の化合物、およびそれらの無毒性の医薬的に受容しう
る酸付加塩により構成される。

特に好ましい下位群は、式（ｌａ） 〔式中、 １ Ｒは、水素または−Ｑ−ＮＨ−Ａであり；Ａは、炭素原
子１から６個までのアルキル；炭素原子５から６個まで
のシクロアルキル；あるいは未置換またはモノ−、ジー
またはトリー置換フェニルであり、その置換基は、各々
独立に炭素原子１から４個までのアルキル、フッ素、塩
素、臭素、トリフルオロメチル、メトキシ、アセチルま
たはカルざエトキシであり； Ｒ１は水素、フッ素、塩素、臭素、炭素原子１から４個
までのアルキル、トリフルオロメチルまたはジメチルア
ミノであり； Ｒ６およびＲ９は、各々独立に水素また＆まメチルであ
り； ｍは、０かも６までの整数であり；そして、ｎは、２か
ら４までの整数であり；ただしＲ工が水素または２−メ
チルであり、Ｒ５＋　Ｒ７およびＲが水素であり、モし
てｍが０であるときに＆’Ｌ　ｎは６または４でなけれ
ばならなＸ、１〕の化合物、およびそれらの無毒性の医
薬的に受容しうる酸付加塩により構成される。

式Ｉにより包含される化合物は、式（ｎ）（ＩＩ） 〔式中、Ｒ１＋　Ｒ２＋　Ｒ３＋　Ｒ４ｌＲ５＋　Ｒ６
・Ｒ７＋Ｒ８＋　”９　＋　ｊ　＋　ｋ＋　ｍおよびＹ
は上記に限定した意味ヲ有する〕のフェニルアルキル−
ピペラジンまたは−ホモピペラジンを、次式 ％式％（） 〔式中、Ｘおよび２は等しいかまたは異った７１０ｒン
であり、そしてｎは上記に限定した意味を有する〕のア
ルキルノ１ライドと反応させて、式（ＩＶ）５ 八８ （ＩＶ） 〔式中、Ｒ工＋　Ｒ２＋　Ｒ３＋　Ｒ４＋　Ｒ５＋　Ｒ
５ｒ　”ワ。

Ｒ８＋　Ｒ９＋Ｙ＋　ｚ＋　ｊ＋　ｋ＋　ｍおよびｎは
、上記に限定した意味ン有する〕のアルキルノ１ライド
を提供し；アルキルハライドをチオ尿素と反応させ、引
続イて中間体イソチウロニウムノ１ライドの加水分解は
Ｒ工が水素である式■の最終生成物を提供し、そしても
しも所望ならば該最終生成物７式（Ｖ）Ａ　　　Ｎ＝Ｏ
＝Ｏ（Ｖ） 〔式中、＾は上記に限定した意味を有する〕のイソシア
ネートと反応させて、Ｒが−Ｃ！０−ＮＨ−Ａである式
ｌの最終生成物を得ることにより製造しうる。

記載されたアルキル化反応は、適当な溶媒たとえば水、
ジメチルスルホキサイド、ジメチルホルムアミド、炭素
原子５個までの低級アルカノール、テトラヒドロフラン
またはアセトン中、強い無機または有機の塩基たとえば
水酸化す）　ＩＪウム、水酸化カリウム、トリアルキル
アミンまたはピリジンの存在において、そして室温また
は反応混合物の沸点までの高められた温度において遂行
しうる。

反応時間は温度依存性であり、そして１時間から数時間
でありうる。

引続く式■のフェニルアルキルピペラジニルアルキルハ
ライドとチオ尿素との反応は、アルキル化方法に関して
示したと同じ溶媒および塩基中で行われ；反応温度は反
応混合物の沸点まででありうる。中間体インチウロニウ
ムハライドの加水分解はく水および強無機塩基たとえば
水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの添加により、
室温または反応混合物の沸点までの高められた温度にお
いて行いうる。この反応で、式Ｉの遊離チオールが得ら
れる。

Ｒが一〇〇−ＮＨ−Ａである最終生成物の製造のために
は、上記チオール乞、適当な不活性溶媒たとえばジオキ
サン、テトラヒドロフラン、エーテル、トルエンマたは
クロル化炭化水素の存在において、そして随意に無機ま
たは有機の塩基たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
、トリアルキルアミンまたはピリジンの存在において、
式■のインシアネートと反応させる。

温度は還流まで上昇しえ、他方反応時間は使用する出発
物質および温度に依存し、そして３０分から数時間まで
継続しうる。

式■に包含される化合物は塩基性であり、従って無機ま
たは有機の酸と付加塩を形成する。無毒性の薬理学的に
受容しうる酸付加塩の例は、ハロダン化水素酸特に塩酸
または臭化水素酸、硝酸、硫酸、Ｏ−リン酸、クエン酸
、マレイン酸、フマール酸、ゾロピオン酸、酪酸、酢酸
、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
ｐ−）ルエンスルホン酸等で形成されるものである。

出発化合中は公知であり、あるいは公知方法により製造
しうる。

たとえば、式■の化合物は英国特許第４８０．３５８号
、およびヂ・ジャーナル・オシ・ジ・アメリカン・ケミ
カル・ソサエティ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｏｈｅｍ、Ｂｏａ、
）、６６．２６３（１９４４）中に記載されている。

弐■の化合物は、たとえば、ヘルペチヵ・ケミ力・アク
タ（Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｉｎ、　Ａｃｔａ）、４１．１０
７２（１９５８）およびモナートシェフテ （Ｍｏｎａｔｓｃｈｅｆｔｅ　）　８７．７０１（１９
５６）から公知である。

以下の実施例は本発明を説明し、そしてこの技術分野に
おいて熟練している他の者が本発明をより完全に理解す
ることを可能とするであろう。しかしながら、本発明が
以下に示す特定の実施例に限定されるものでないことは
理解されなければならない。

例　　１ （ａ）１−プロモー６−クロロプロパン５１．５ｇを、
１−ベンジルピペラジン３５１１ジメチルスルホキサイ
ド１５０−および水酸化カリウム２５ｇの混合物に加え
た。反応混合物を室温で３時間攪拌した。水を生成した
溶液に加え、反応生成物をエーテルで抽出し、乾燥（硫
酸マグネシウム）し、そして塩をエーテル性塩酸で沈澱
させて、１−ベンジル−４−（３−クロロｆ　ｔ−ヒル
）ピペラジンジ塩酸塩３５．６．９　（理論量の５５チ
）を白色結晶性固体として得た。

（ｂｌ　　チオ尿素１５Ｉ！を１−ベンジル−４−（３
−クロロゾロビル）ビペラジンジ塩酸塩３５＃、）リエ
チルアミン２０Ｉおよび試薬エタノール２５０１ａの溶
液に加え、そして混合物を８時間還流した。

水５Ｑｍノ中の水酸化ナトリウム１０，９の溶液の添加
の後、生成した混合物を更に４時間還流した。

エタノールを真壁中で除去し、そして水を残渣に加え、
それをメチレンクロライドで抽出し、乾燥（硫酸ナトリ
ウム）シ、そして塩をエーテル性塩酸で沈澱させて、３
−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロパンチオ
ールジ塩酸塩２５．１　ｇ（理論量の７８チ）を白色結
晶性固体として得た、融点２７０〜２７３°Ｃ（分解）
。

例　　２ フェニルイソシアネート１．６　ｙを、メチレンクロラ
イド５０Ｍ中の３−（４−ベンジルピペラジン−１−イ
ル）プロパンチオールジ塩酸塩４．０！およびトリエチ
ルアミン２．６ｇの溶液に加えた。

混合物を４時間還流し、水で洗滌し、そして乾燥（５ｉ
Ｌ酸ナトリウム）した。エーテル性塩酸での塩の沈澱は
、Ｎ−フェニル−８−（３−（４−ベンジルピペラジン
−１−イル）プロピル〕チオカルパメートジ塩酸塩モノ
ヒトレート１．２．Ｆ（理論量の２０チ）を白色結晶性
固体として与えた、融点２１６〜２１９℃。

例　　３ （ａｌ　　例１（〜に記載した方法を使用して、１−（
４−クロロベンジル）ピペラジン２０．０Ｉｉ、ジメチ
ルスルホキサイド１００７ｄ、水酸化カリウム１５．０
９および１−ゾロモー３−クロロプロパン１５．０ｇは
、１−（４−クロロベンジル）−４−（３−クロロゾロ
ビル）ピペラジンジ塩酸塩２５．１　、Ｆ（理論量の７
４％）を白色結晶性固体として生成した。

（ｂ）　　例１（Ｉｎに記載した方法を使用して、チオ
尿素６．０ｇを、試薬エタノール２００ｄ中の１−（４
−クロロベンジル）−４−（３−クロロゾロビル）ピペ
ラジンジ塩酸塩２５．２　Ｆおよびトリエチルアミン８
．７ｇと反応させた。加水分解を水５０ゴ中の水酸化ナ
トリウム５．０Ｉで行った。上記の如き操作は、３−（
４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル〕プ
ロパンチオールジ塩酸塩１６．６　、Ｆ　（理論量の７
５％）を灰白色結晶性固体として与えた、融点２５７〜
２６０℃。

例　　４ 例２に記載した方法に従い、メチルイソシアネ−）０．
４．！ｉ’、３−（４−（４−クロロベンジル）ピペラ
ジン−１−イル〕プロパンチオールジ塩酸塩２．０．９
．）リエチルアミン０．７Ｉおよびメチレンクロライド
５０ｍ１を使、用して、Ｎ−メチル−８−（３−（４−
（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル〕プ四ビ
ル）チオカルバメートジ塩酸塩０．７５　ｇ（理論量の
６２チ）を白色結晶性固体として得た、融点２４０〜２
４６℃。

例　　５ 例２に記載した方法に従い、イソプロビルイソシアネー
）０．５，９，３−（４−（４−クロロベンジル）ピペ
ラジン−１−イル〕プロパンチオールジ塩酸塩２．ＯＬ
）リエチルアミン０．７ｇおよびメチレンクロライド５
０ＴＬｌを使用して、Ｎ−インプロピル−８−（３−（
４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−インプロ
ピル）チオカルバメートジ塩酸塩０．７　ｇ（理論量の
２８％）を白色結晶性固体として得た、融点２４７〜２
５０℃。

例　　６ シクロヘキシルイソシアネート１．０ｇ、３−（４−（
４−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル〕プロパン
チオール２．１ｇおよびメチレンクロライｐ１ｏｔｔｔ
ｚの混合物を室温で１夜攪拌し、ついで真空中で濃縮し
た。残渣は放置に際し結晶化した。生成物を水性エタノ
ールから再結晶し、エーテルに溶かし、そしてエタノー
ル溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）した。塩をついでエ
ーテル性塩酸で沈澱させ、そして水性エタノールから２
回再結晶して、Ｎ−シクロヘキシル−８−（３−（４−
（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル〕プ四ピ
ル１チオカルバメートジ塩酸塩１．２ｇ（理論量の３０
チ）を白色結晶性固体として得た、融点〉１６５°Ｃ（
分解） 例　　７ 例２に記載した方法に従い、フェニルイソシアネー）　
４．５　、！ｉ’、３−（４−（４−クロロベンジル）
ピペラジン−１−イル〕プロパンチオールジ塩酸塩Ｍ、
７ｇ、）！ｊエチルアミン７．３ｙおよびメチレンクロ
ライド１００Ｍを使用して、Ｎ−フェニル−８−（３−
［：４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル
〕プロピルＪチオカルバメートジ塩酸塩９．１ｇ（理論
量の５３％）を１色結晶性固体として得た、融点〉２３
０８Ｃ（分解）。

例　　８ 例２に記載した方法に従い、４−ｎ−ジチルフェニルイ
ンシアネート１．ｌｌ、３−［：４−（４−クロロベン
ジル）ピペラジン−１−イル〕プロパンチオールジ塩酸
塩２．０，９．）！ｊエチルアミン０．７ｇおよびメチ
レンクロライド５０ｄを使用して、Ｎ−（４−ｎ−ブチ
ルフェニル）−８−（３−［４−（４−クロロベンジル
）ピペラジン−１−イル〕プロピル）チオカルバメート
ジ塩酸塩０．８５　、！９　（理論量の２８％）を白色
結晶性固体として得た、融点２４３〜２４６℃。

例　　９ Ｎ−（４−フルオロフェニル）−８−（３−（４例２に
記載した方法に従い、４−フルオロフェニルイソシアネ
ート０．１’、５−Ｃ４−Ｃ４−クロベンジル）ピペラ
ジン−１−イル〕プロパンチオールジ塩酸塩２．２ｇ、
トリエチルアミン０．６ｇクロロベンジル）ピペラジン
−１−イル〕プロピルンチオカルバメートジ塩酸塩１．
４１　、！ｉ’　（理論量の４７％）を白色結晶性固体
として得た、融点２５０〜２５２℃。

例１０ 一ト 例２に記載した方法に従い、４−クロロフェニルイソシ
アネート１．５ｇ、３−（４−（４−クロロベンジル）
ピペラジン−１−イル〕プロパンチオールジ塩酸塩３．
５Ｌ）リエチルアミン１．２ｇおよびメチレンクロライ
ド５ＱｍＪを使用して、Ｎ−（４−クロロフェニル）−
８−（５−Ｃ４−（４−クロロペンシル）ピペラジン−
１−イル〕プロピル１チオカルパメートジ塩酸塩モノヒ
トレート１．１ｇ（理論量の２１％）を灰白色結晶性固
体として得た、融点２４３〜２４５℃。

例１１ 例２に記載した方法に従い、３．４−ジクロロフェニル
イソシアネート１．６．９．３−（４−（４−クロロベ
ンジル）ピペラジン−１−イル〕プロパンチオールジ塩
酸塩３．ＯＬ）！ｊエチルアミン０．９ｇおよびメチレ
ンクロライド５０ｖＬｌを使用して、Ｎ−（３，４−ジ
クロロフェニル）−日−（３−（４−（４−クロロベン
ジル）ピペラジン−１−イル〕プロピル）チオカルバメ
ートジ塩酸塩１．２　ｇ（理論量の２６チ）を白色結晶
性固体として得た、融点２２７〜２３０℃。

例１２ レート 例２に記載した方法に従い、２−メトキシフェニルイソ
シアネート１．３ｇ、３−［４−（４−クロロベンジル
）ヒヘラジンー１−イル〕フロハンチオールジ塩酸塩３
．０ｇ、トリエチルアミン肌９ｇおよびメチレンクキラ
イド５０ゴを使用して、Ｎ−（２−メトキ、ジフェニル
）−８−（３−（４−（４−クロロベンジル〕ヒペラジ
ンー１−イル〕プロピル）チオカルバメートジ塩酔塩セ
スキヒドレー）　０．９．９　（理論量の２０％）を灰
白色結晶性固体として得た、融点２６８〜２４０　’Ｃ
！。

例１３ −（４−クロロベンジル）ヒペラジン−１−イル〕プロ
ピル）チオカルバメートジ塩酸塩 例２に記載した方法に従い、６−メトキシフェニルイン
シアネート１．３．９，３−（４−（４−り０ロベンジ
／Ｌ／）ピペラジン−１−イル〕プロパンチオールジ塩
酸塩３．０．ｌｉ’、）リエチルアミン０．９１および
メチレンクロライｐ５ｏａｔ；を使用して、Ｎ−（６−
メトキシフェニル）−８−（３−（４−（４−クロロベ
ンジＡ／）ピペラジン−１−イル〕プロピル）チオカル
バメートジ塩酸塩１．３５　ｇ（理論量３２％）を灰白
色結晶性固体として得た、融点２６８〜２４０℃。

例１４ 一ト 例２に記載した方法に従い、４−メトキシフェニルイソ
シアネー）０．９Ｆ、３−（４−（４−クロロベンジル
）ピペラジン−１−イル〕プロパンチオールジ塩酸塩２
．ＯＮ、）リエチルアミン０．７ｙおよびメチレンクロ
ライド５０ゴを使用して、Ｎ−（４−メトキシフェニル
）−ｓ−（３−（４−（４−クロロベンジル）ピペラジ
ン−１−イル〕プロピル）チオカルバメートジ塩酸塩モ
ノヒドレ−）　０．７２　、？　（理論量の２５％）を
灰白色結晶性固体として得た、融点２３５〜２３７℃。

例２に記載した方法に従い、４−アセチルフェニルイソ
シアネート１．０．ｌｉ’１３−（４−（４−り匂ロペ
ンシル）ピペラジン−１−イル〕プロパンナオールジ塩
酸塩２．０ｇ、）リエチルアミン０．７Ｉおよびメチレ
ンクロライド５０ゴを使用して、Ｎ−（４−アセチルフ
ェニル１）−８−［３−（４−（４−クロロベンシル）
ピペラジン−１−イル］プロピル）チオカルバメートジ
塩酸塩モノヒドレー）　０．８５　、！ｉ’　（理論量
の２９％）を白色結晶性固体として得・た、融点２３５
〜２３７℃。

例１６ 港り 例２に記載した方法に従い、４−エトキシヵルボニルフ
ェニルイソシアネ−）１．１．Ｆ、３−（４−（４−ク
ロロベンジル）キペラジンー１−イル〕プロパンチオー
ルジ塩酸塩２．０，９．）！７エチルアミン肌７９およ
びメチレンクロライド５０ｍを使用シて、Ｎ−（４−エ
トキシカルボニルフェニル）−８−（３−（４−（４−
クロロベンジル）ピペラジン−１−イル〕プロピル）チ
オカルバメートジ塩酸塩肌８５ｙ（理論量の２８％）を
白色結晶性固体として得た融点２６１〜２３６℃。

例１７ （（転）　１−（４−メチルベンシル）ピペラジン１４
．。

ｇ１水酸化カリウムＥＬＯｇおよびジメチルスルホキテ
ィド７２５１／ｌｌの混合物を４５分間攪拌した。

ついで１−プロモー６−クロロプロパン１１．８．ｌｉ
’を加え、そして混合物を更に１時間攪拌した。水を加
え、そして生成物をエーテルで抽出し、そして抽出液を
乾燥（硫酸ナトリウム）シ、そしてエーテル性塩酸箋で
処理して、１−（４−メチルベンジル）−４−１−クロ
ロプロピル）ピペラジンジ塩酸塩２３．３．５’　（理
論量の９４％）を白色結晶性固体として得た。

（旬　例１（ｂ）に記載した方法に従い、チオ尿素７，
７、！ｉ’、１−（４−メチルベンジル）−４−（３−
り００ゾロピル）ピペラジンジ塩酸塩２３．Ｏｇ、）リ
エチルアミン６．５Ｉおよび試薬エタノール２５０Ｍを
使用した。加水分解は水４０ｍ１中の水酸化ナトリウム
６．０ｇで行った。上記の如く操作して、３−（４−（
４−メチルベンジル）ピペラジ７−１−イル〕フロパン
チオールジ塩ｆｆｌ　１６．４．９（理論量の７２％）
を白色結晶性固体として得た、融点２７３〜２７７℃（
分解）。

例１８ Ｎ−フェニル−８−（３−［４−（４−メチルベ例２に
記載した方法に従い、フェニルイソシアネート１．４Ｌ
　３−（４−（４−メチルベンジル）ピペラジン−１−
イル〕プロパンチオールジ塩酸塩４．０＆、トリエチル
アミン１．２ｇおよびメチレンクロライド５０−を使用
して、Ｎ−フ！　：　／ｌ／　−８−（３−（４−（４
−メチルペンシル）ピペラジン−１−イル〕プロピル）
チオカルバメートジ塩酸塩セスキヒトレート１．１ｇ（
理論量の２０％）を白色結晶性固体として得た、融点２
５５〜２５８℃。

例１９ ジ塩酸塩 （司　１−ブロモー６−クロロプロパン２２．０　ｇを
、４−クロロベンジル−２，５−ジメチルピペラジン５
３．０ｇ、水酸化カリウム２５．［ｌ　、９およびジメ
チルスルホキサイド１２５ｄの混合物に加えた。

溶液を室温で３時間攪拌した後、生成物をエーテルで抽
出し、抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして濃
縮して、次の反応における使用に適箔な１−（４−クロ
ロベンジル）−２，５−ジメチル−４−Ｃ３−クロロプ
ロピル）ピ４ラジン２５．８　ｇ　（理論量の５８％）
を油として得た。

（ｂ）　　例１（ｂ）Ｋ記載した方法に従い、試薬エタ
ノール２５０ａ中のチオ尿素１２．７１および１−（４
−クロロベンジル）−２，５−ジメチル−４−（３−ク
ロロプロピル）ピペラジン２６．０１を使用した。加水
分解は水５ＱｍＡ’中の水酸化ナトリウムｉ　ｏ、ｏ　
、ｐで行った。上記の如く操作して、６−（４−（４−
クロロベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−
イル〕プロパンチオールジ塩酸塩２６．５　ｇ（理論量
の８６％）を白色結晶性固体として得た、融点１６８〜
１７１℃。

例２Ｏ Ｎ−フェニル−８−（３−（４−（４−クロロベンジル
）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イ例２に記載し
た方法に従い、フェニルイソシアネート１．２．９，１
−（４−クロロベンジル）−２゜５−ジメチル−４−（
６−クロロプロピル）ピペラジンジ塩酸塩４．Ｏ，！ｉ
’、トリエチルアミン２．０　、Ｆおよびメチレンクロ
ライド５０ｍを使用して、Ｎ−フェニル−８−（３−（
４−（４−クロロベンジル）−２，５−ジメチルピペラ
ジン−１−イル〕プロピル）チオカルバメートジ塩酸塩
ｉ、ｉ　１１（理論量の２２％）を白色結晶性固体とし
て得た、融点２１５〜２１８℃。

例２１ （ａ）　　例１７（ａｌに記載した方法に従い、１−（
１−フェニルエチル）Ｖペラジン１６．５，９．水酸化
カリウム８．０ｇ、ジメチルスルホキサイド１２５ｄお
よび１−ブロモ−６−クロロプロパン９．５．Ｆを使用
した。上記の如く操作して％　　１−（１−７二二ルエ
チル）−４−（３−クロロプロピル）ピペラジンジ塩酸
塩２　Ｂ、０　、！ｉ’　（理論量の９６％）を白色結
晶性固体として得た。

（ｂ）　　例１（旬に記載した方法に従い、チオ尿素９
．８．９，１−（１−フェニルエチル）−４−（３−ク
ロロノロビル〕ピペラジンジ塩酸塩２９．０ｇ、）リエ
チルアミン８．３ｙおよび試薬エタノール２５０ｄを使
用した。加水分解は水４［］ｍＪ中の水酸化ナトリウム
６、ＤＩで行った。上記の如く操作して、３−（４−（
１−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル〕プロパン
チオールジ塩酸塩１４．５　Ｎ（理論量の５１％）を白
色結晶性固体として得た、融点２５２〜２５５℃。

例２２ 例２に記載した方法に従い、フェニルインシアネー）１
．６Ｉｉ、５−Ｃ４−Ｃ１−フェニルエチル）ピペラジ
ン−１−イル〕プロパンチオールジｔＪ［塩４．５，９
．）リエチルアミン１．６１およびメチレクロロライド
５Ｑｍｌを使用して、Ｎ−フェニル−８−（３−［４−
（１−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル〕プロピ
ル１チオカルバメートジ塩酸塩ジヒドレー）２．１ｇ（
理論量の６８％）を白色結晶性固体として得た、融点２
２７〜２２９℃。

例２３ （（社）　例１（急に記載した方法に従い、１−フェネ
チルピペラジン２９．４Ｌ水酸化カリウム２５．０ｇ、
ジメチルスルホキサイド１ｏｏ−および１−ブロモー３
−クロロプロパン２４．０ＩＩを使用した。上記の如く
操作して、１−フェネチル−４−（３−クロロプロピル
）ピペラジンジ塩酸塩３２．６　ｇ（理論量の６４％）
を灰白色結晶性固体として得た。

（ｂ）　　例１（ｂ）に記載した方法に従い、チオ尿素
１５．２１１１−フェネチル−４−（３−クロロノロビ
ル）ビペラジンジ塩酸塩６２．６ｇ、トリエチルアミン
２０．０ｇおよび試薬エタノール２５０ゴを使用した。

加水分解は水４０Ｍ中の水酸化ナトリウムｉ　ｏ、ｏ　
ｇで行った。上記の如く操作して、３−（４−７エネチ
ルビペラジンー１−イル）プロパンチオールジ塩酸塩２
６．４　、ｌｉ’　（理論量の７９％）を灰白色結晶性
固体として得た、融点２６９〜２７２℃。

例２４ 例２に記載した方法に従い、フェニルイソシアネー）１
．１’、３−（４−７エネチルビペラジンー１−イル）
プロパンチオールジ塩酸塩４．０．＠。

トリエチルアミン２．４９およびメチレンクロライド５
０Ｍを使用して、Ｎ−フェニル−８−（３−（４−７エ
ネチルビペラジンー１−イル）ゾロピ′ル〕チオカルバ
メートジ塩酸塩モノヒトレート１．９．９　（理論量の
３５％）白色結晶性固体として得た、融点２７２〜２７
５℃。

例２５ （ａ）　　例１７（ａ）に記載した方法に従い、１−（
４−クロロフェネチル）ピペラジン６．５　ｇ、水酸化
カリウム６．０．９．ジメチルスルホキサイド１２５１
ｎｌおよび１−ブロモ−３−クロロプロパン４．６ｇを
使用した。上記の如く操作して、１−（４−クロロフェ
ネチル）−４−（３−クロロプロピル）ヒペラジン塩酸
塩６．４　ｇ　（理論量の５９％）を白色結晶性固体と
して得た。

（ｂ）　　例１（ｂ）に記載した方法に従い、チオ尿素
１．６．９，１−（４−クロロフェネチル）　−４−、
Ｃ３−クロロゾロビル）ぎペラジンジ塩酸塩６．４ｇ、
トリエチルアミン１．６ｇおよび試薬エタノール１５０
−を使用した。加水分解は水酸化す）　ＩＪウム６．５
ｇおよび水４０−で行った。上記の如く操作して３−［
４−（４−クロロフェネチル）ピペラジン−１−イル〕
プロパンチオールジ塩酸塩５．６ｇ（理論量の８９％）
を白色結晶性固体として得た、融点２７９〜２８１℃。

例２６ Ｎ−フェニル−８−（３−［４−（４−クロロフェネチ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピル）チオカルバメー
トジ塩酸塩モノヒトレート例２に記載した方法に従い、
フェニルインシアネート１．６ｇ、３−［４−（４−ク
ロロフェネチル）ピペラジン−１−イル〕プロパンチオ
ールジ塩酸塩５．ＯＬ　　トリエチルアミン１．３ｇ＃
よびメチレンクロライド５０−を使用して、Ｎ−フェニ
ル−８−（３−４４−（４−クロロフェネチル）ピペラ
ジン−１−イル〕プロピル）チオカルパメートジ塩酸塩
モノヒドレー）　３．０　ｇ（理論量の４４％）を白色
結晶性固体として得た、融点２６７〜２６９℃。

例２７ 例２に゛記載した方法に従い、４−ｎ−プチルフエニル
イソシアネー）１．４ｇ、６−Ｃ４−Ｃ４−クロロフェ
ネチル）ピペラジン−１−イｋ〕−１０パンチオールジ
塩酸塩３．０！ｑ、１−リエチルアミン（）、８１１お
よびメチレンクロライド５０ｍ１を使用して、Ｎ−（４
−ｎ−ブチルフェニル）−８−（３−［４−（４−クロ
ロフェネチル）曾ペラジンー１−イル〕ゾロビル）チオ
カルバメートジ塩酸塩１．１＆（理論量の２５％）を白
色結晶性固体として得た、融点２５２〜２５４°Ｃ。

例２８ 例２に記載した方法に従い、４−メトキシフェニルイソ
シアネート１．７１，３−［４−（４−クロロフェネチ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロパンチオールジ塩酸塩
４．０ｇ、）リエチルアミンｉ、ｉＩＩおよびメチレン
クロライド５０−を使用して、Ｎ−（４−メトキシフェ
ニル）−８−（３−［４−（４−クロロフェネチル）ピ
ペラジン−１−イル〕プロピル）チオカルバメートジ塩
酸塩１．４ｇ（理論量の２５％）を白色結晶性固体とし
て得た、融点２６６〜２３８°ｃ。

例２９ 例２に記載した方法に従い、３　ｒ　４　＋　５−　）
　！ｊメトキシフェニルイソシアネート２．５！！Ｉ、
３−Ｃ４−（４−クロロフェネチル）ピペラジン−１−
イル〕プロパンチオールジ塩敢塩４．４．！ｉ’、）リ
エチルアミン１．２ｇおよびメチレンクロライド５０−
を使用して、Ｎ−（３，４，５−）リメトキシフェニル
）−８−（３−Ｃ４−（４−クロロフェネチル）ピペラ
ジン−１−イル〕プロピル）チオカルバメートジ塩酸塩
１．６．Ｆ（理論量の２６％）を白色結晶性固体として
得た、融点２６９〜２４１℃。

例６０ ３−［４−（３−フェニルプロピル）　ｅ　ヘラジン（
ａ）　　例１７（ａ）に記載した方法に従い、（６−フ
ェニルプロぎル）ぎペラジン３６．Ｄ、！７、水酸化カ
リウム２５．ＯＮ　、ジメチルスルホキサイド１２５ｍ
１１６　ｊ　ヒ１−７’ロモー６−クロロプロパン２８
．０　＆ヲ使用して、１−（３−フェニルゾロビル）−
４−（３−クロロプロピル）ピペラジンジ塩酸塩４６．
０　ｇ（理論量の７６％）を得た。

（ｂ）例１（ｂ）に記載した方法に従い、チオ尿素１９
０Ｉ、１−（６−フェニルゾロビル）−４−（３−クロ
ロプロピル）ピペラジンジ塩酸塩４４．０．９、トリエ
チルアミン２５ｇおよび試薬エタノール２５０ＴｒＬｌ
を使用した。加水分解は水５０＋１ｌＩｌ中の水酸化ナ
トリウム１０．０．＠で行った。上記の如く操作シて、
３−［：４−（３−フェニルゾロビル）ヒぺ２ジン−１
−イル〕プロパンチオールジ塩酸塩３５．８．ｌｉ’（
理論量の８２％）を白色結晶性固体として得た、融点２
６７〜２６９℃。

例６１ 例２に記載した方法に従い、フェニルイソシアネー）１
．２．９．３−［４−（３−７エニルプロピル）ぎペラ
ジン−１−イル〕プロパンチオールジ塩酸塩４．０ｇ、
）リエチルアミン２．２ｇおよびメチレンクロライド５
０ｍ１を使用して、Ｎ−フェニル−８−（３−［４−（
３−フェニルゾロビル）ピペラジン−１−イル〕プロピ
ル）チオカルバメートジ塩酸塩モノヒトレート２．１　
ｇ（理論量の４１％）を白色結晶性固体として得た、融
点２４０〜２４６℃。

例６２ 塩酸塩 （ａ）　　例１７（ａ）に記載した方法に従い、３−（
４−クロロフェニル）７°ロビルヒ（ラジン２７．０　
、！９、水酸化カリウム２２．０　、！ｉ’　、ジメチ
ルスルホキサイド２５０ｒＩＬｌおよび１−ゾロモー３
−クロロプロパｙ１７．７Ｆを使用して、１−［３−（
４−クロロフェニル）プロピル）−４−（３−１０ロプ
ロビル）ピペラジンジ塩酸塩２２．９　ｇ（理論量の５
４％）を得た。

（ｂ）　　例１（ｂ）に記載した方法に従い、チオ尿素
７．６Ｆ、１−［３−（４−クロロフェニル）プロピル
〕−４−（３−クロロフェニル）ビペラジンジ塩酸！２
２．ｌｌ’、）！ｊエチルアミン５．８Ｊおよび試薬エ
タノール２５０Ｍを使用した。加水分解は水５０ｄ中の
水酸化ナトリウム１０．０ｇで行った。

上記の如く操作して、３−（４−［３−（４−クロロフ
ェニル）フロビル〕ヒヘラシンー１−イル）プロパンチ
オールジ塩酸塩１４．１　ｇ（理＠量）６５％）を白色
結晶性固体として得た、融点２６８〜２４２°Ｃ０ 例６ロ ートジ塩酸塩 例２に記載した方法に従い、４−ｎ−ブチルフェニルイ
ソシアネート２．５ｇ、３−（４−［３−（４−クロロ
フェニル）プロピル〕キペラジンー１−イル）プロパン
チオールジ塩酸塩５．０．！９、）リエチルアミン１．
４ｇおよびメチレンクロライド５０ｄを使用して、Ｎ−
（４−ｎ−ブチルフェニル−８−（３−［４−［３−（
４−クロロフェニル）プロピル〕ピペラジンー１−イル
〕プロピル）チオカルバメートジ塩酸塩２．７９　（理
論量メロ４％）を白色結晶性固体として得た、融点２７
０〜２７２°Ｃ０ 例６４ （ａ）　　例１←）に記載した方法に従い、１−（４−
フルオロベンジル）ピペラジン３２．８．９　、水酸化
カリウム３０．ＯＦ、ジメチルスルホキサイド１００ゴ
およヒ１−７”ロモー６−クロロプロパン２７．０ｇを
使用した。上記の如く操作して、１−（４−フルオロベ
ンジル）−４−（３−クロロゾロピル）ピペラジンジ塩
酸塩３５．２　ｇ（理論量の６１％）を白色結晶性固体
として得た。

（ｂ）　　例１（ｂ）に記載した方法に従い、チオ尿素
１５２、！９，１−（４−フルオロベンジル）−４−（
３−クロロゾロピル）ビペラジンジ塩酸塩３５．２Ｌト
リエチルアミン２０．０　ＩＩおよび試薬エタノール２
００ｒＬｌを使用した。刀り水分解は水酸化す）　ＩＪ
ウム１０．ＯＦおよび水５０−で行った。上記の如く操
作して、３−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペラ
ジン−１−イル〕プロパンチオール１５．５　ｇ（理論
量の５８％）を得た、塩をエーテル性塩酸で沈澱させて
、３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１
−イル〕プロパンチオールジ塩酸塩を白色結晶性固体と
して得た、融点２８４〜２８７°Ｇ（分解）。

例６５ フェニルイソシアネー）１．２．！ｉ’を、メチレンク
ロライド７５プ中の３−［４−（４−フルオロフェニル
）ピペラジン−１−イル〕プロパンチオール２．５ｇの
溶液に加え、そして混合物を４時間還流した。メチレン
クロライド１００ｒＩＬｌを更に添加した後、溶液を水
で洗滌し、乾燥（硫酸す）　＋Ｊウム）シ、そして濃縮
した。塩をエーテル性塩酸で沈澱させ、そして水性エタ
ノールから再結晶してＮ−７二二ルー８−（３−［４−
（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロ
ピル）チオカルバメートジ塩酸塩１．３ｇ（理論量の６
３％）を白色結晶性固体として得た、融点２５０〜２５
２°Ｃ０ 例６６ ２−［４−（４−クロロペンシル）ピペラジン−１−イ
ル〕エタンチオールジ塩酸塩 （ａ）１−（４−クロロベンジル）ピペラジン１５．０
．！ｉ’、１−ゾロモー２−クロロエタン１４．４ｇお
よびテトラヒドロンラン１５０−の混合物を８時間還流
した。溶媒を真空中で除去し、そして２Ｎ水酸化す）　
ＩＪウムを残渣に加えた。生成物をメチレンクロライド
で抽出し、そして抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）シ、
そして濃縮した。塩をエーテル性塩酸で沈澱させて１．
１−（４−クロロペンシル）−４−（２−クロロエチル
）ピペラジンジ塩酸塩ｉ　３．８　ｇ　＜理論量の５６
％）を白色結晶性固体として得た。

（ｂ）　　例１（ｂ）に記載した方法に従い、チオ尿素
６．１Ｐ、１−（４−クロロベンジル）−４−（２−ク
ロロエチル）ビペラジンジ塩酸塩１３．８１）リエチル
アミン４．１ｇＮよび試薬エタノール１５０−を使用し
た。加水分解は水酸化ナトリウム７、０ｇおよび水５０
ＷＬｅで行った。上記の如く操作して、２−［４−（４
−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル〕エタンチオ
ールジ塩酸塩６．７ｇ（理論量の６２％）を白色結晶性
固体として得た、融点２４４〜２４７°Ｃ０ 例６フ ルバメートジ塩酸塩 例６５に記載した方法に従い、フェニルイソシアネー）
　１．３１１．２−［４−（４−クロロベンジル）ピペ
ラジン−１−イル〕エタンチオール３．０９およびメチ
レンクロライド１００ｄを使用してＮ−フェニル−８−
（２−［４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−
イル〕エチル）テオヵルバメートジ塩酸塩２．２ｇ（理
論量の４６％）を白色結晶性固体として得た、融点２６
２〜２６６０Ｃ（分解）。

例６８ 例６５に記載した方法に従い、シクロヘキシルイソシア
ネート１．７ｇ、３−［４−（４−クロロフェネチル）
ピペラジン−１−イル〕プロパンチオール４．Ｏｇおよ
びメチレンクロライド１００ｍＡ’を使用して、Ｎ−シ
クロヘキシル−８−’　（３−Ｃ４−＜４−クロロフェ
ネチル）ピペラジン−１−イル〕プロピル）チオカルバ
メートジ塩酸塩３．８　＆　（理論量の５８チ）を得た
、融点２６２〜２６７℃。

例６９ 例６５に記載した方法に従い、４−メトキシフェニルイ
ソシアネー）２．０．ｌｉ’、３−（４−［３−（４−
１０ロフエニル）フロビル〕Ｖ！’　ヘラジン−１−イ
ル）プロパンチオール４．０．９およびメチレンクロ２
イド１ｏｏＷＬｌを使用して、Ｎ−＜４−メトキシフェ
ニル）−８−（３−［４−［３−（４−クロロフェニル
）プロピルコピペラジン−１−イル〕プロピル）チオカ
ルバメートジ塩酸塩へミヒドレー）　３．４１１　（理
論量の４８％）を白色結晶性固体として得た、融点２４
０〜２４４℃。

例４０ クロロベンジル）ピペラジン−１−イル〕ゾロビ例６５
に記載した方法に従い、ｎ−ヘキシルイソシアネー）１
．４１Ｉ、５−Ｃ４−＜４−クロロベンジル）ピペラジ
ン−１−イル〕プロパンチオール３．ＤＩおよびメチレ
ンクロライド１０’０ｒＩＬｌを使用して、Ｎ−（ｎ−
ヘキシル）−８−［３−（：４−（４−クロロペンシル
・）ピペラジン−１−イル〕プロピル）チオカルバメー
トジ塩酸塩２．７．９　（理論量の５１％）を白色結晶
性固体として得た、融点２４９〜２５２°Ｇ（分解） 例４１ 塩 （ａ）　　例１（ａ）に記載した方法に従い、４−（４
−クロロフェニル）プチルヒヘラシン１０．０．！９．
１−ゾロモー６−クロロプロパン４７．２　ｇ、ジメチ
ルスルホキサイド１５０ｒＩＬｌおよび水酸化カリウム
１１．２ｇを使用して、１−［４−（４−クロロフエニ
ル）ジチル）−４−（３−クロロプロピル）ビペラジン
ジ塩酸塩１０．０．９（理論量の８２％）を白色結晶性
固体として得た、融点２６６〜２６８°Ｃ０ （ｂ）　　例１（ｂ）に記載した方法に従い、チオ尿素
１．０、！ｉ’、１−［４−（４−クロロフェニル）ジ
チル〕−４−（３−クロロゾロビル）ざぺ−７ヅ／ジ塩
酸塩４．０ｇおよび試薬エタノール５０ｒＩＬｌを使用
した。

加水分解は水５０ｒｎｌ中の水酸化ナトリウム４．０１
１で行った。上記の如き遊離塩基の処理、引続くシリカ
ダルカラム（メチレンクロライド：メタノール、９７：
！ｌ）上の精製、塩酸塩としての精製および試薬エタノ
ールからの再結晶は、３−（４−、［４−（’４−１０
ロフェニル）ブチル〕ピペラジ／−１−イル）ゾロパン
チオールジ塩酸塩を白色結晶性固体として与えた、融点
２５４〜２５９°００例４２ 例２に記載した方法に従い、ｎ−ヘキシルイソシアネー
ト１．０，９，３−（４−［４−（４−クロロフェニル
）ブチル］ピペラジ／−１−イル）プロパンチオール２
．６ＩＩおよびメチレンクロライド２５１ｎｌを使用し
て、Ｎ−（ｎ−ヘキシル）−８−（５４４−（Ｉ４−（
４−クロロフェニル）ブチルコピペラジン−１−イル〕
プロピル）チオカルバメートジ塩酸塩１．４　Ｆ　（理
論量の３２％）を白色結晶性固体として得た、融点２６
５〜２４５°Ｃ（分解）。

例４３ ０バンチオールジ塩酸塩 （ハ））　シンナミルブロマイド６．０ｇヲ、１−　＜
　３−クロロゾロビル）ピペラジンジ塩酸塩へミヒドレ
−）７．４，９．）リエチルアミン６．１ｇおよび試薬
エタノール１００−の混合物に加えた。混合物を４時間
還流し、ついで１夜攪拌した。溶媒を真空中で除去した
後、水を残渣に加えた。生成物をついでエーテルで抽出
し、そして抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）シ、そし
て濃縮した。生成した油を７リカデル（メチレンクロラ
イド／メタノール：９　＋　１　’）上クロマトグラフ
ィし、そしてエーテル性塩酢で沈澱させて、１−シンナ
ミル−４−（６−クロロプロピル）ピペラジンジ塩酸塩
Ｚ４ｇ（理論量の７０％）を得た。

（ｂ）　　例１（ｂ）に記載した方法に従い、チオ尿素
６．１ｇ１１−シンナミル−４−（３−クロロプロピル
）ｔペラジンジ塩酸７．４ｇ、トリエチルアミン４．１
１１および試薬エタノール１００ｍを使用した。

加水分解は水３０ｍ１中の水酸化ナトリウム６．０ｇで
行った。上記の如く操作して、３−（４−シンナミルピ
ペラジ／−１−イル）プロパンチオールジ塩酸塩３．６
ｇ（理論値の５２％）を白色結晶性固体として得た、融
点２４９〜２５２°００例４４ 例２に記載した方法に従い、ｎ−ヘキシルイソシアネー
）０．４ｇ、６−（４−シンナミル−ピペラジン−１−
イル）プロパンチオールジ塩酸塩ｉ、ｏ、ｐ、トリエチ
ルアミン１．０９およびメチレンクロライド５０罰を使
用して、Ｎ−（ｎ−ヘキシル）−８−４３−（４−シン
ナミルピペラジン−１−イル）プロピル〕チオカルバメ
ートジ塩酸塩０．４４　ｇ（理論量の６１％）を白色結
晶性固体として得た、融点２５１〜２５６℃。

例４５ （ａ）１−ゾロモー６−クロロプロパン１５．７．９を
、ジメチルスルホキサイド５０ＩｒＬｌ中の１−（４−
クロロベンジル）ホモピペラジン１５．０．９および水
酸化カリウム１２．０＆の冷却した浴液に刃口えた。

混合物を５〜１０°Ｃで１時間、ついで呈温で更に６０
分間撹拌した。氷水の添加の後、生成物をエーテル、で
抽出し、そして抽出液７！：乾燥（硫酸マグネシウム）
シ、そして真空中で＠縮した。最終梢製をシリカデう力
ラム（メチレンクロライド：メタノール、９：１）上で
行い、そして溶媒を真壁中で除去して、１−（４−クロ
ロベンジル）−４−＜３−クロロ７０ロピルンホモビペ
ラジン８．４ｇ（理論蓋の４２％）を油として得”た。

（ｂ）　　チオ原木４．１１を、１−（４−クロロベン
ジル）−４−（３−クロロプロピル）ホモピペラジン８
．０９および試薬エタノール１００ｒｆＬｌの混合物に
加えた。混合物を６時間還流し、ついで室温で１夜攪拌
した。水５０ＷＬｌ中の水酸化ナトリウム５、ＯＩ！の
溶液を加え、そして生成した溶液を４時間還流した。エ
タノールを真空中で除去し、そして水を残渣に加えた。

生成物をメチレンクロライドで抽出し、そして抽出液を
乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮して、３−〔４
−（４−クロロベンジル）ホモピペラジン−１−イル〕
プロパンチオール３．１．９　（理論量の６９％）を黄
色油として得た。

例４６ 例２に記載した方法に従い、ｎ−ヘキシルイソシアネ−
１−１，３，９，５−Ｃ４−Ｃ４−クロロベンジル）ホ
モピペラジン−１−イル〕プロパンチオール６、Ｏｇお
よびメチレンクロライド７５ｒｒＬｌを使用して、Ｎ−
’（ｎ−ヘキシル）−８−（３−（４−（４−クロロベ
ンジル）ホモピペラジン−１−イル〕プロピル）チオカ
ルバメートジ塩酸塩１．６Ｉ（理論量の６６％）を黄褐
色粉末として得た、融点１８６〜１８７°ｃ。

例４７ 例２に記載した方法に従い、ｔ−ブチルイソシアネート
０．１１，３−（４−（４−クロロベンジル）ピペラジ
ン−１−イル〕プロパンチオールジ塩酸塩６．０ｇ、ト
リエチルアミン１．６Ｉおよびメチレンクロライド７５
ｄを使用して、Ｎ−（ｔ−ブチル）−８−（３−［：４
−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル〕プロ
ピル）チオカルバメートジ塩酸塩セスキヒトレート２．
２ＥＣ理論量の６０％）を得た、融点２４６〜２４８℃
。

本発明の化合物、即ち上記式■に包含されるものおよび
それらの無毒性の薬理学的に受容しうる酸付加塩は、有
用な薬力学的性質を有する。更に詳しくは、それらは温
血動物たとえばラット、モルモットおよび人間の多数の
細胞系においてメジエータ放出の強力な阻害を発揮し、
従ってアレルギー性疾病たとえばアレルギー性喘息、鼻
炎、結膜炎、枯草熱、じんましん、食物アレルギー等の
治療に有用である。

更に、また上記日本特許第６８１３４６８号に記載され
、従って上記式■から除外される化合物、即ちＲが水素
でありそしてＲ１が２−メチルであるときｎが２である
化合物は同様の薬理学的性質を発揮しうろことが認めら
れた。しかしながら：このこともまたどのような薬理学
的活性もその日本特許には示されていない。

本新規化合物は、１μモル程度の低い濃度において、人
間好塩基球およびマスト細胞のような顆粒含有細胞から
のヒスタミン、およびアナフィラキシ−の他のメジエー
タ−の放出を阻害し、次の方法に従い測定される： マスト細胞および好塩基球からのメジエータ−放出は、
多くのアレルギー性および炎症性疾病とかかり合いを有
している。そのようなメジエータ−の非細胞毒性排出作
用の阻害における化合物の活性は、インビトロにおいて
、抗原−抗体反応により誘導される摘出１ｉｌｆｌＪｌ
ｉ系からのメジエータ−放出の阻簀のようなモデルから
評価することができる。

我々は、本新規化合物の生物学的活性および広い範囲の
それらの活性を説明するために、そのようなモデルの例
において得られたデーターをここに包含する。

この情報は次の表で提供する。ここに示す細胞系は次の
如くである： ＲＰＭＣ：ラット腹腔マスト細胞製剤ＩＧＰＢＬ　：モ
ルモット白血球２ ＨＢＬ　：人間の好塩基球富化白血球３それら系におけ
る臨床標準テオフィリンおよびジナトリウムクロモグリ
ケート（ＤＳＣ（）　）の活性との比較をまた提供する
。

”標的＋１．Ｌ１１胞からの薬理学的メジエータ−の放
出を５０％１訂害するために、細胞反応混合物に必要と
される化合物の磯厩 ｌモリタ（Ｙ、Ｍｏｒｉｔａ　）およびシラガニアン（
Ｒ，Ｐ。

Ｓｉｒａｇａｎｉａｎ　）　、ず・ジャーナル・オシ・
ジ・イミュノロシー（Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、）　、１２
７．１３５９（１９８１）。

２レット−ブラウン（Ｍ、Ａ、Ｌｅｔｔ−Ｂｒｏｗｎ　
）、スーゾン（Ｄ、Ｏ，Ｔｈｕｓｏｎ　）およびグラン
ド（Ｊ、Ａ、Ｇｒａｎｔ、）、インターナショナル・ア
ーカイプズ・アレルギー・アプライド・イミュノロジー
（Ｉｎｔ、Ａｒｃｈ、ＡｌｌｅｒｇｙＡｐｐ　１　＋’
　Ｉｍｍｕｎｏ　１　、　）、６４．２４１（１９８１
）。

３シラガニアン（Ｒ，Ｐ、Ｓｉｒａｇａｎｉａｎ　）お
よびフック（Ｗ、Ｈｏｏｋ　）　、”マニュアル・オシ
・クリニカル・イミュノロジー（１，（ａｎｕａｌ　ｏ
ｆ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　工ｒｕｍｕ−ｎｏｌｏｇｙ　）
　”　、、　第２版、ローズ（Ｎ、Ｒ，Ｒｏｓｅ　）お
よびフリートマン（Ｈ，ＪＦｒｉｅｄｍａｎ　）　編、
８０８頁、ワシントンＤ、Ｃ，（１９８０）。

医薬目的のために、本発明の化合物は、通常の医薬組成
物、即ち不活性医薬担体および有効蓋の活性成分から基
本的になる組成物において、活性成分として、温血ｋＪ
Ｊ物に、局所、経口、非経口ですたは呼吸経路により投
与される。経口および局所経路が好ましい。

それらを経口経路で投与するとき、本発明の化合物は、
シロップ、錠剤、カプセル剤、丸剤等の形に調合しうる
。好韮しくは、組成物は単位投薬形、あるいは患者が彼
自身に１回用量で投与することのできる形である。組成
物が錠剤、粉末剤才たはトローチ剤の形であるとき、固
体組成物の製剤化に適当な任意の医薬担体を使用しうる
。そのような担体の例は、各種デンプン、乳糖、ブドウ
糖、ショ糖、セルロース、リン酸シカルシウムおよび白
亜である。組成物はまた、本化合物を富有する消化性カ
プセル剤（たとえば、ゼラチンのンの形；シロップ剤、
溶液剤または）゛腎濁剤の形でありうる。適当な液体医
薬担体は、エチルアルコール、グリセリン、食塩溶液、
水、プロピレングリコール、ソルビトール溶液を包含し
、それらはシロップ剤を形成するために香料または着色
料と調合しうる。

本発明の化合物はまた、経口以外の経路で投与しうる。

通常の医薬方法に従えば、組成物は、たとえば腸内投与
のために坐剤として、あるいは注射形における提供のた
めに、たとえば滅菌したパイロジエン不含水、非経口的
に受容しうる油または液体の混合物のような医薬的に受
容しうる液体中の水性または非水性の溶液、懸濁液また
は乳液においてｉ剛化しえ、それらは静菌剤、抗酸化剤
、防腐剤、バッファー、あるいは溶液を血液と等張にす
る他の溶質、談化剤、懸濁化剤、または他の医薬的に受
容しうる添加剤を含有しうる。そのような形は、単位投
薬形たとえばアンプルまたは使い捨て注射具、あるいは
多数回投薬ノ々イアルたとえばそれから適当用量を取り
出しうるびん、あるいは注射製剤を製造するために使用
できる固体形または濃縮物として提供しうる。

本発明の化合物は才た、適当をこをま、呼吸管を経めの
溶液として、あ°るいは吸入のための超微細粉末として
、単独で、または不活性担体たとえば乳糖との組合せに
おいて提供しうる。そのような場合、活性化合物の粒子
は、適当には、２０ミクロン以下、好才しくは１０ミク
ロン以下の直径を有する。適当な場合、少量の他の抗ア
レルギー剤、抗喘息剤および気管支拡張剤、たとえば、
交感神経興奮剤たとえばインプレナリン、イソエタリン
、メタゾロテレノール、サルシタモール、フェニルエフ
リン、フェノチロールおよびエフェドリン；キサンチン
訪導体たとえばテオフィリンおよびアミノフィリン；な
らび（こコルチコステロイぜたとえばプレドニソロンお
よび副腎刺激剤たとえばＡＣＴＨを包含しうる。

本発明の化合物は菫た、皮膚、鼻談たは眼に対する局所
投与のために、軟膏、クリーム、ローション、ｒル、エ
アロゾルオたは溶液として提供しうる。

鼻および眼のための局所溶液は、本発明の化合物に加え
て、適箔なバッファー、毒性調整剤、微生物防腐剤、抗
酸化剤および粘度賦与剤を水性担体中に含有しうる。粘
度を増加させるために使用される薬剤の例は、ポリビニ
ールアルコール、セルロース訪導体、ポリビニールピロ
リドン、ポリソルペートオたはグリセリンである。加え
られる微生物防腐剤は、ベンザルコニウムクロライド、
チメロサール、クロロシタノールまたはフェニルエチル
アルコールを包含しうる。眼のための局所製剤はまた、
微生物防腐剤と一緒での鉱油、ワセリン、ポリエチレン
グリコールまたはラノリン誘導体からなる適当な不活性
塩基中の軟膏として提供しうる。

それら投薬形に加えて、皮膚塗布剤（５ｋｉｎｐａｉｎ
ｔ　）がまた、皮膚に対する適当のために製剤化しうる
。

任意の上記製剤において、適当な投薬単位は、活性成分
０．００５から５００１ｎｆｉまでを含有しうる。

本発明の化合物の有効量は、使用する特定化合物、患者
の状態、ならびに投与の回数および経路に依存するが、
一般に、ｏ、ｏ　ｏ　ｏ　ｉダ／〜から１ｏｉｖ／ｋｖ
息者体ｉまでの範囲内である。

好ましい局所投与においては、ｏ、ｏｏｉ、：）ら０．
５％まで、好ましくは０．０１から０．１％までの溶液
が提供される。

通常の冥加における如く、組成物は、この場合、たとえ
ば喘息、枯草熱、鼻炎韮たはつルルギー性温疹の予防お
よび治療のための抗アレルギー剤として、関係する＠療
装置における使用のための薔かれ萩たは印刷された指示
を通常随伴する。

以下の実施例は、本発明の組成物の製造および性質を説
明、する。

医薬組成物の製造のためには、式■の化合物を常法で適
当な医薬担体物質そして香料、賦蒼および着色物質と混
合し、そしてたとえば錠剤またはカプセル剤を形成し、
あるいは適当な補助剤の添加で、水才たは油たとえばコ
ーン油中に）”ｍｌ濁または溶解する。

式Ｉの化合物は、液体または固体形において経口および
非経口的に投与できる。注射媒質として、注射溶液に通
常使用される安定化剤、可溶化剤および（または）バッ
ファーを含有する水を使用するのが好ましい。この型の
添加剤は、たとえば酒石酸塩、クエン酸塩および酢酸塩
バッファー、エタノール、ゾロピレングリコール、ポリ
エチレングリコール、錯体形成剤（たとえばＥＤＴＡ　
）　、抗酸化剤（たとえば重亜硫酸ナトリウム、メタ亜
硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸）、粘度調整用の
高分子量ポリマー（たとえば液体ポリエチレンオキサイ
ド類）、およびソルビトール無水物のポリエチレン誘導
体を包含する。

防腐剤、たとえば安息香酸、メチルまたはプロピルパラ
ベン、ペンデルコニウムクロライドおよび他の第四級ア
ンモニウム化合物を韮だ、もしも必要ならば加えうる。

使用できる固体担体物質は、たとえばデンプン、乳糖、
マンニトール、メチルセルロース、微結晶セルロース、
タルク、シリカ、二項基性リン酸カルシウム、および高
分子量ポリマー（たとえばポリエチレングリコール）を
包含する。

経口投与に適当な組成物は、もしも所望ならば、賦香剤
および（または）甘味剤を含有しうる。局所投与のため
には、本発明の化合物はまた粉末または軟膏の形で使用
でき、その目的のためには、それらはたとえば粉末化し
た生理的に相容性の希釈剤または通常の軟膏基剤と混合
される。

以下の実施例は、活性成分として本発明の化合物を包含
するいくつかの医薬投薬単位組成物を示し、そして本発
明の使用を意図する最良の様式を提供する。部は、特に
指示しない限り重景部である。

例４８ 錠剤 錠剤組成物を、次の成分から調合する二Ｎ−フェニル−
８−（３−（４−（４−クロロベンジル）−ピペラジン
−１−イル〕プロピル）チオカルバメートジ塩酸塩　　
　　　　０．０’１０部ステアリン酸　　　　　　　　
　　　ｏ、ｏ　ｉ　ｏ部デキストロース　　　　　　　
　　　１．８９０部全Ｊｔ１．９１０部 製造： 成分を常法で混合し、そして混合物を１．９１　ｇｍ−
錠剤に圧鰯し、その各々は活性成分ｉＱ７％ｌを含有す
る経口投薬単位組成物である。

・ツ！Ｉ４９ 軟・Ｋ 軟Ｗ　ｒｍ成物テ、次のノ戎分から調合する：６−Ｃ４
−Ｃ４−クロロフエネナル） ビベラゾンー１−イル〕プロパンテオ ールジ塩酸塩　　　　　　　　　　　　　２．０００部
発煙塩酸　　　　　　　　　　　　　　　０．０１１部
ピロ！ｉ硫酸ナトリウム　　　　　　　　　０．０５０
部セチルアルコールおよびステアリルア ル：Ｉ　　’ル（１）ｒｋｌｓｆｋ　’＋ｌ／Ｉ　（１
：　１　）　　　　　　２０．０００部日色ワセリン　
　　　　　　　　　　　　５．０００部台成ベルガモツ
ト油　　　　　　　　　　０．０７５部蒸留水　　　　
　　　　適量　全量１００．０００部製這： 成分を常法で軟膏に均一に混合し、その１００ｇｍは活
性成分２．０　ｇｍをさ有する。

例５０ 吸入エアロゾル エアロゾル組成物を、次の成分から調合する二Ｎ−シク
ロへキシル−８−（３−（４ −（４−クロロベンジル）ピペラジン −１−イル〕プロピル）チオカルバメ ートジ塩酸塩　　　　　　　　　　　　　１６００部大
豆レシチン　　　　　　　　　　　　　　０．２０部噴
射ガス混合物 （フレオン１１．１２および１４）　　適量　全量１０
０．００郭成分を常法で調合し、そして組成物を計量パ
ルプを備えたエアロゾル容器に充填し、それはパルプの
１駆動尚り活性成分０．５から２．０　ｍｇ　ｉでを放
出する。

例５１ 皮下溶液 溶液を次の成分から調合する： Ｎ−（メトキシフェニル）−８−（３ −〔４−クロロフェネチル）ピペラジ ン−１−イル〕プロピル〕チオセミカ ルバメートジ塩酸塩　　　　　　　　　　　５．０部ピ
ロ亜偏り酸ナトリウム　　　　　　　　　　　１．０部
ＥＤＴＡナトリウム塩　　　　　　　　　　　　０．５
都塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　８．５
部再蒸留水　　　　　　　　　適量全量　１０００．０
部製造： 個々の成分を充分量の再蒸留水に溶かし、溶液を追加蒸
留水で指示された濃度に希釈し、生成した溶液を懸濁し
た粒子がなくなるまで濾過し、そして濾液を無菌条件下
に１Ｍアンプルに充填し、それを引続いて滅菌しそして
封印する。各アンプルは、活性成分５ダを含有する。

例５２ 局所溶液（眼または算用） 溶液を、次の成分から調合する： Ｎ−（４−ｎ−ブチルフェニル）−ｓ −（３−（４−（３−（４−クロロフ ェニル）フロビルコピペラジン−１− イル〕プロピル）チオカルバメートジ 塩酸塩　　　　　　　　　　　　　　　０．０２０部リ
ン酸水素ジナトリウム　　　　　　　　０．７５８！Ｉ
ｓリン酸ジ水素ナトリウム　　　　　　　　０．１８４
部塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　０．３６５
部ポリビニールアルコール　　　　　　　　０．０１０
部ペンデルコニウムクロライド 蒸留水　　　　　　　　　適量　全量　１００．［］　
００部製造： 成分を常法で溶解して水溶液を形成させる。溶液を、滅
菌ｆｔＭ過が要求される眼用溶液に適当（こ濾過する。

溶液各１罰は活性成分０．２１ｎｇを含有する。

式Ｉに包含される他の化合物の任意のものあるいはそれ
らの無毒性塩は、例４８から５２までにおける特定の活
性成分を代替しうる。同様に、それら例示の例における
活性成分の址は、上記に示した単位投楽範囲を達成する
ために変化さぜることかでき、そして不活性医薬担体成
分の量および性質は特定の要求に適合するために変化さ
せうる。

本発明を、その特定の態様の助けで説明してきたけれど
も、本発明がそれら特定の態様に限定されず、そして種
々の変化および変形が本発明の精神あるいは添付の特許
請求の範囲の態様を逸脱することなしになしうろことは
、この技術分野ｌこおいて熟練している者には容易に明
らかであろう。

代理人　浅　村　　　晧

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　次式 ％式％ Ｒは、水素または−Ｑ−ＮＨ−Ａ　であり；Ａは、炭素
   原子１から８個までのアルキル；炭素原子３から７個ま
   でのシクロアルキル；ある（１は未置換または七ノー、
   ジーまたＱまト１ノー置換フェニルであり、その置換基
   は各々独立（炭素原子１から４個までのアルキル、〕Ｘ
   口０ロｒン１ツノへロメチル、炭素原子１かも３個まで
   のアルコキシ、炭素原子１から３個までのカルボン酸性
   アシル、カルボキシル、（炭素原子１から６個までのア
   ルコキシ）カルボニル、ニトロ、シアノまたはジ（炭素
   原子１かも６個までのアルキル）アミノであり； Ｒ工ｒ　Ｒ２およびＲ３は、各々独立に水素、ハロゲン
   、炭素原子１かも４個までのアルキル、トリハロメチル
   、ニトロ、シアノ、ジ（炭素原子１かも４個までのアル
   キル）アミノ、（炭素原子１から４個までのアルコキシ
   ）カルボニル、炭素原子１から４個までのアルコキシま
   たはヒドロキシルであり； Ｒ４およびＲ５は、各々独立に水素、炭素原子１から４
   個までのアルキルまたはフェニルであり；Ｒ６１Ｒ７）
   　”８およびＲｏは、各々独立に水素またはメチルであ
   り； Ｙは、−０Ｒ２−または　−０Ｈ２−ＯＨ２−であり；
   ｊは、Ｄまたは１であり； におよびｍは、各々０から６までの整数であり、それら
   の合計は６を超えず、そしてｊが１のときには０でなげ
   ればならず；そして、 ｎは、２から４までの整数であり、ただしＲ１が水素ま
   たは２−メチルであり、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４゜Ｒ５＋　Ｒ
   ６’＊　”／　＋　Ｒ８ｐ　Ｒ９およびＲが水素であり
   、セしてｊｌにおよびｍが０であり、そしてＹカー−Ｏ
   Ｈ，−であるときにはｎは３または４でなげれし了なら
   ない〕の化合物、またはそれらの無毒性の医薬的に受容
   しうる酸付加塩。 （２）次式 ％式％（ Ｒは、水素または−０−ＮＨ−Ａであり；Ａは、炭素原
   子１から８個までのアルキル；炭素原子ろから７個まで
   のシクロアルキル；ある（・は未置換またはモノ−、ジ
   ーまたをまトリー置換フェニルであり、その置換基は、
   各々独立に炭素原子１から４個までのアルキル、〕１０
   ｒン、）ｌＪｚｓロメチル、炭素原子１から６個までの
   アルコキシ、炭素原子１から３個までのカルがン酸性了
   シル、カルボキシル、（炭素原子１から６個までのアル
   コキシ）カルボニル、ニトロ、シアノまたはジ（炭素原
   子１から６個までのアルキル）アミノであり： Ｒ工は、水素、ハｏｐン、炭素原子１から４個までのア
   ルキル、トリハロメチル、ニトロ、シアノ、ジ（炭素原
   子１から４個までのアルキル）アミノ、（炭素原子１か
   ら４個までのアルコキシ）カルボニル、炭素原子１から
   ４個までのアルコキシまたはヒドロキシルであり； Ｒ６およびＲヮは、各々独立に水素またはメチルであり
   ； ｍは、０から３までの整数であり；そして、ｎは、２か
   ら４までの整数であり、ただしＲ１が水素または２−メ
   チルであり、Ｒ６１Ｒ７およびＲか水素であり、そして
   ｍがＤであると負にはｎは６または４でなければならな
   い〕のものである特許請求の範囲第１項の化合物、また
   はそれらの無毒性の医薬的に受容しうる酸付加塩。 Ｉ （３）そのＲか水素または　−０−ＮＨ−Ａ　であり；
   Ａが、炭素原子１かも３個までのアルキル；炭素原子５
   から６個までのシクロアルキル；あるいは未置換または
   モノ−、ジーまたはトリー置換フェニルであり、その置
   換基は、各々独立に炭素原子１から４個までのアルキル
   、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、メトキシ
   、アセチルまたはカルざエトキシであり： Ｒ工が水素、フッ素、塩素、臭素、炭素原子１かう４個
   までのアルキル、トリフルオロメチルまたはジメチルア
   ミノであり； Ｒ６およびＲ７が、各々独立に水素またはメチルであり
   ； ｍか０から３までの整数であり；そして、ｎが２から４
   までの整数であり、ただしＲ１が水素または２−メチル
   であり、Ｒ６，ＲフおよびＲが水素であり、モしてｍが
   ０であるときにはｎが３または４でなければならない、
   特許請求の範囲第２項の化合物、またはそれらの無毒性
   の医薬的に受容しうる酸付加塩。 （４）Ｎ−シクロへキシル−８−（５−（４−（４−ク
   ロロベンジル）ピペラジン−１−イル〕プロピル）チオ
   カルバメートジ塩酸塩である、特許請求の範囲第１項の
   化合物。 （５）　　３−（４−（４−クロロフェネチル）ピペラ
   ジン−１−イル〕プロパンチオールジ塩酸塩である、特
   許請求の範囲第１項の化合物。 ｆ６）Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｅ＋−（３−（
   ４−（４−クロロフェネチル）キペラジンー１−イル〕
   プロピル）−チオカルバメートジ塩酸塩である、特許請
   求の範囲第１項の化合物。 （７）Ｎ−（４−ｎ−デチルフｘニル）　−８−（３−
   （４−（３−（４−クロロフェニル）ゾロピル〕ぎペラ
   ジン−１−イル〕ゾロビル）チオカルバメートジ塩酸塩
   である、特許請求の範囲第１項の化合物。 （８１５−（４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−
   １−イル〕プロパンチオールジ塩酸塩である、特許請求
   の範囲第１項の化合物。 （９）Ｎ−フェニル−８−（３−（４−（’４−クロロ
   ベンジル）ピにラジンー１−イル〕プロピル）チオカル
   バメートジ塩酸塩である、特許請求の範囲第１項の化合
   物。 （１１）　　２−Ｃ４−（４−クロロベンジル）ピペラ
   ジン−１−イル〕エタンチオールジ塩酸塩である、特許
   請求の範囲第１項の化合物。 （１）　　Ｈ−（４−フルオｏ７ｚ＝ル）−８−（３−
   （４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル〕
   プロピル）チオカルバメートジ塩酸塩である、特許請求
   の範囲第１項の化合物。 （１２）　　Ｎ−（３，４，５−）リメトキシフェニル
   ）−８−（３−〔４−（４−クロロフェネチル）ピペラ
   ジン−１−イル〕プロピル）チオカルバメートジ塩酸塩
   である、特許請求の範囲第１項の化合物。 α四　Ｎ−フェニル−８−（２−（４−（４−クロロベ
   ンジル）ピペラジン−１−イル〕エチル）チオカルバメ
   ートジ塩酸塩である、特許請求の範囲（１４）　　Ｎ−
   シクロへキシル−８−（３−（４−（４−クロロフェネ
   チル）ピペラジン−１−イル〕ゾロピル）チオカルバメ
   ートジ塩酸塩である、特許請求の範囲第１項の化合物。 Ｃ５１Ｊ−（４−メトキシフェニル）−８−（３−Ｃ４
   −Ｃ３−（４−クロロフェニル）プロピルコピペラジン
   −１−イル〕ゾロピル）チオカルバメートジ塩酸塩へミ
   ヒドレートである、特許請求の範囲第１項の化合物。 （Ｌｆ１９　　Ｎ−（ｎ−ヘキーフル）−８−（３−（
   ４−（４−クロロベンジＪｖ）ホモピペラジン−１−イ
   ル〕プロピル）チオカルバメートジ塩酸塩である、特許
   請求の範囲第１項の化合物。 α力　不活性医薬担体および有効な免疫学的、抗アレル
   ギーまたは抗炎症量の特許請求の範囲第１項の化合物か
   ら基本的になる、免疫学的、抗アレルギーまたは抗炎症
   組成物。 α榎　次式 〔式中、　　　　　　　Ｏ Ｉ Ｒは、水素または　−〇−ＮＨ−Ａ　であり；Ａは、炭
   素原子１から８個までのアルキル；炭素原子６から７個
   までのシクロアルキル；あるいは未置換または七ノー、
   ジーまたはトリー置換フェニルであり、その置換基は、
   各々独立に炭素原子１から４個までのアルキル、ハロゲ
   ン、トリハロメチル、炭素原子１から６個までのアルコ
   キシ、炭素原子１から６個までのカルボン酸性アシル、
   カルざキシル、（炭素原子１から３個までのアルコキシ
   ）カルボニル、ニトロ、シアノまたはジ（炭素原子１か
   ら３個までのアルキル）アミノであり： Ｒ工ｒ　Ｒ２およびＲ３は、各々独立に水素、ハロｈ々
   リトソ、虫２ｆｆｊ＋、＋Ｊｔ＋、−−ハロメチル、ニ
   トロ、シアノ、ジ（炭素原子１から４個までのアルキル
   ）アミノ、（炭素原子１から４個までのアルコキシ）カ
   ルボニル、炭素原子１から４個までのアルコキシまたは
   ヒドロキシルであり； Ｒ４およびＲ５は、各々独立に水素、炭素原子１から４
   個までのアルキルまたはフェニルであり；Ｒ６＋　’７
   　＃　”８およびＲｏは、各々独立に水素またはメチル
   であり； Ｙは、−０Ｈ２−まタハ−０Ｈ２−ＯＨ２−−Ｃ−アｔ
   ）　；ｊは、０または１であり； ときには０でなければならず；そして、ｎは２かも４ま
   での整数であり、ただしＲ１が水素または２−メチルで
   あり、”２　＊　Ｒ３＊　”４　＊そしてｊ、におよび
   ｍが０であり、そしてＹが一０Ｈ２−であるときにはｍ
   は３または４でなければ八８ 〔式中、Ｒ工＋　Ｒ２＋　Ｒ３＋　Ｒ４＊　”５　＋　
   Ｒ６＋　Ｒ７ｌＲ８ｅ　Ｒ９＋　ｊ＋　ｋ＋　ｍおよび
   Ｙは、上記に限定した意味を有する〕の化合物乞次式 ％式％） 〔式中、Ｘおよび２は、等しいかまたは異ったノーロダ
   ンであり、そしてｎは上記に限定した意味を有する〕の
   アルキルノ１ライドと反応させ、かく得られた次式 式８ 〔式中、”ｌ　−＋　Ｒ２ｒ　”３　ｒ　”４　＋　Ｒ
   ５＋　Ｒ６ｌＲ７ｒＲ８＋　Ｒ９＋　Ｙ＋　ｚｒ　ｊ＋
   　ｋ＋　ｍおよびｎは上記に限定した意味を有する〕の
   アルキルハライドＺチオ尿素と反応させ、生成した中間
   体インチウロニウムハライドを加水分解に付して、Ｒが
   水素である式Ｉの最終生成物Ｚ得、そして該最終生成物
   ７次式 ％式％ 〔式中、Ａは上記に限定した意味を有する〕のインシア
   ネートと反応させて、Ｒが一〇〇−ＮＨ−Ａ　　である
   式Ｉの最終生成物Ｚ得ることからなる方法。