DD224591A5 - Verfahren zur herstellung von substituierten phenylalkyl-(piperazinyl oder homopiperazinyl)alkylthiolen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von substituierten phenylalkyl-(piperazinyl oder homopiperazinyl)alkylthiolen Download PDF

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DD224591A5
DD224591A5 DD84263572A DD26357284A DD224591A5 DD 224591 A5 DD224591 A5 DD 224591A5 DD 84263572 A DD84263572 A DD 84263572A DD 26357284 A DD26357284 A DD 26357284A DD 224591 A5 DD224591 A5 DD 224591A5
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylalkyl(piperazinyl)alkylthiolen fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit immunologischer, antiallergischer und antientzuendlicher Wirkung. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der Formelhergestellt, in welcher beispielsweise bedeuten:R Wasserstoff oder -O R Wasserstoff oder -C-NH-A; A Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen u. a.; R1, R2 und R3, einander gleich oder ungleich, jeweils Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen u. a.; R4 und R5, einander gleich oder ungleich, jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl; R6, R7, R8 und R9, einander gleich oder ungleich, jeweils Wasserstoff oder Methyl; Y -CH2- oder -CH2-CH2-; j 0 oder 1; k und m jeweils Ganzzahlige von 0 bis 3; n ein Ganzzahliges von 2 bis 4. Die Verbindungen wie auch deren Salze eignen sich fuer die Behandlung von immunologischen, entzuendlichen und allergischen Krankheiten.

Description

Berlin, 28. 12. 1984 64 010/18
Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylalkyl-(piperazinyl oder homopiperazinyDalkylthiolen
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuartigen substituierten Phenylalkyl-? (piperazinyl oder homopiperazinyDalkylthiolen und -thiokärbamaten sowie deren nichttoxische Säureadditionssalze, diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie eine Methode des Einsatzes dieser Zusammensetzungen als Therapeutika. Auf Grund ihrer starken Inhibition der Mediatorfreisetzung in zahlreichen Zellsystemen eignen sich die Verbindungen für die Behandlung von immunologischen, entzündlichen und allergischen Erkrankungen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Die in Chemical Abstracts 70, 1172Of (1969) referierte JP-PS 6 813 468 legt 2-£ 4-(2-Methylbenzyl)-piperazin-1-yl_7-ethandioldihydrochlorid als ein synthetisches Intermediärprodukt bei der Herstellung von sedativ wirkenden sowie antiulzero's wirkenden Drogen offen.
Die Verbindung 2-(4-Benzylpiperazin-1-yl)-1-methylethanthiol weist eine Chemical Abstract - Registriernummer (82627-25-6) auf, ist in der Literatur aber noch nicht erwähnt worden.
Die DE-OS 2 551 355 offenbart 2-/~4-(2-Aminobenzyl)piperazin-1-yl J-2-oxo-ethanthiöl und 2-Z" 4-(2-Amino-3,5-dibromobenzyl)piperazin-1-yl_7-2-o:xo-ethanthiol als histaminantagonistische und antikonvulsiv wirkende Mittel.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit immunologischer, antiallergischer und antientzündlicher Wirkung.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden neuartige substituierte P.henylalkyl-(piperazinyl oder homopiperazinyl)alkylthiole oder -thiokarbamate der Formel
E6
OH=CH) -(0H2)k-C-(CH2)m-H H-(CHg)n-SR (I)
1 R ^Y
hergestellt, in welcher 0
R Wasserstoff oder -C-HH-A ist,
A ist Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl von 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, oder unsubstituiertes oder mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl, wobei die Substituenten jeweils Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trihalomethyl, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Karboxylazyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Karboxyl, (alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen)Karbonyl, Nitro, Cyan oder Di-(alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen)amino darstellen,
R1, Rp und R-3, einander gleich oder ungleich, sind jeweils Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trihalomethyl, Nitro, Cyan, Di(alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen)amino, (Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen)karbonyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyl,
R, und Rr-, einander gleich oder ungleich, sind jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl,
Rg, Rr,, Rq und Rq, einander gleich oder ungleich, sind jeweils Wasserstoff oder Methyl,
Y ist -CH2- oder -CH2-CH2-, j ist 0 oder 1,
k und m sind jeweils Ganzzahlige von 0 bis 3, wobei deren Summe nicht mehr als 6 ausmacht und 0 sein muß, wenn j für 1 steht,
η ist ein Ganzzahliges von 2 bis 4 unter der Bedingung, daß η für 3 oder 4 stehen muß, wenn R. Wasserstoff oder 2-Methyl darstellt, R2, R~, R., R5, R6, R7, Rg, Rn und R Wasserstoff sind und j, k und m für UuIl stehen und Y für -CH2- steht,
sowie deren nichttoxische, pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze·
Spezifische Beispiele für Variable von A, R-, R«, R-,, R. und Rr- sind die folgenden:
A Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl oder deren mögliche Isomere; Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl· Die
stituiertes oder mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trihalomethyl, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carboxylacyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carboxyl, (Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen)Carbonyl, Nitro, Cyan oder Di(alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen)amino sind;
R1 ist Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trihalomethyl, Nitro, Cyan, Di(alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen)amino, (Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) carbonyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyl;
Rg und Rr, sind unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Methyl;
m ist ein Ganzzahliges von 0 bis 3; und
η ist ein Ganzzahliges von 2 bis 4 unter der Bedingung, daß η für 3 oder 4 stehen muß, wenn R^ Wasserstoff oder 2-Methyl ist, wenn Rg, R7 und R Wasserstoff sind und m für Null steht;
sowie aus nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.
Eine speziell bevorzugte Untergattung setzt sich aus Verbindungen der Formel Ia zusammen, in welcher
0 It R für Wasserstoff oder -C-NH-A steht;
A ist Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder unsub-
wahlweisen Substituenten auf der Phenylgruppe: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder deren mögliche Isomere; Fluor, Chlor oder Brom; Trifluoromethyl oder Trichlormethyl; Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy oder deren mögliche Isomere; Acetyl, Propionyl oder Butyryl; Methocycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Propoxycarbonyl; Dimethylamino, N-Methylethylamino, Diethylamino, N-Ethylpropylamino, N-Methylpropylamino oder Dipropylamino.
R1, R2 und R3 - Fluor, Chlor oder Brom; Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder eines der davon möglichen Isomere; Trifluoromethyl oder Trichloromethyl;. Dimethylamino, N-Methylethylamino, Diethylamino, N-Ethylpropylamino, N-Methylpropylamino oder Dipropylamino; Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Propoxycarbonyl; Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy oder davon mögliche Isomere,
R. und Rr - Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl.
Eine darunter zählende Untergattung setzt sich aus Verbindungen der Formel
H6
CH2-(CH2)m-H H-(OH2)J1-SR (Ia)
E7
zusammen, in welcher gilt:
Il
R ist Wasserstoff oder -C-NH-A,
A ist Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; oder unsub-
stituiertes oder mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Trifluoromethyl, Methozy, Acetyl oder Carbethoxy stehen;
R1 ist Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluoromethyl oder Dimethylamino;
Rg und R7 sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
m ist ein Ganzzahliges von 0 bis 3; und
η ist ein Ganzzahliges von 2 bis 4 unter der Voraussetzung, daß η für 3 oder 4 stehen muß, wenn R1 Wasserstoff oder 2-Methyl ist, wenn Rg, R7 und R für Wasserstoff stehen und wenn m für Null steht;
sowie aus deren nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen·
Die durch die Formel I zusammengefaßten Verbindungen können hergestellt v/erden, indem ein Phenylalkylpiperazin oder -homopiperazin der Formel
R I^ R
1 /τ/ 7
(CH=CH).-(CH2)k-C-(CH2)m-N NH (II)
RS R
in welcher R1, R2, R^, R^, R5, Rg, R75 R8, R5, j, k, m und Y den oben definierten Bedeutungen entsprechen, mit einem Alkylhalogenid der Formel
X - (CH2)n - Z (III)
in welcher X und Z identische oder unterschiedliche Halogene sind und in welcher η die weiter oben genannten Bedeutungen trägt,
zur Reaktion gebracht wird, um das Alkylhalogenid der Formel
R,
.(CH2=CH);j-(CH2)k-C-(CH2)m-N If-(CH0)^-Z (IV)
R5 R9 R8
zu liefern, in welcher R1, Rp, R-,, R-, R1-, Rg, Ry, Rq, Rq, Y, Z, j, k, m und η die weiter oben definierten Bedeutungen tragen; wobei das Alkylhalogenid IY bei Reaktion mit Thioharnstoff und anschließender Hydrolyse des intermediären Isothiouroniumhalogenids ein Endprodukt der Formel I liefern kann, in welchem R für Wasserstoff steht, und wobei - wenn gewünscht - das genannte Endprodukt mit einem Isocyanat der Formel
A-U=C=O (V)
in welcher A die oben definierten Bedeutungen hat, zur Reaktion gebracht v/erden kann, um ein Endprodukt der Formel I zu gewinnen, in welchem R für -CO-NH-A steht.
Die beschriebene Alkylierungsreaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie etwa Wasser, Dirnethylsulfoxid, Dimethylformamid, einem niederen Alkanol mit bis zu fünf Kohlenstoffatomen, Tetrahydrofuran oder Aceton in Anwesenheit einer starken anorganischen oder organischen Base wie etwa Natrium- oder Kaliumhydroxid, einem Trialkylamin oder Pyridin
sowie bei Raumtemperatur oder bei bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches gesteigerter Temperatur durchgeführt wer-' den· Die Reaktionszeit ist temperaturabhängig und kann von einer Stunde bis zu mehreren Stunden reichen«
Die darauffolgende Reaktion eines Phenylalkyl-Piperazinylalkylhalogenids der Formel 17 mit Thioharnstoff wird in den gleichen Lösungsmitteln und Basen durchgeführt, wie sie im Zusammenhang mit dem Alkylierungsprozeß erwähnt wurden; die Reaktionstemperatur kann bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches reichen· Die Hydrolyse des intermediären Isothiouroniumhalogenids kann durch das Zusetzen von Wasser und starker anorganischer Base wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid bei Raumtemperatur oder bis zu Siedetemperatur des Reaktionsgemisches erhöhter Temperatur vorgenommen werden· Mit dieser Reaktion werden freie Thiole der Formel I gewonnen·
Zur Herstellung eines Endproduktes, in welchem R für -GO-ITH-A steht, wird ein oben erwähntes Thiol mit einem Isocyanat der Formel V in Anwesenheit eines geeigneten inerten Lösungsmittels wie etwa Dioxan, Tetrahydrofuran, Ether, •Toluen oder chlorierten Kohlenwasserstoffen sowie wahlweise in Anwesenheit einer anorganischen oder organischen Base wie etwa Natrium- oder Kaliumkarbonat, eines Trialkylamins oder Pyridin zur Reaktion gebracht.
Die Temperatur kann bis zu einem Rückflußpunkt ansteigen, wobei die Reaktionszeit vom Ausgangsmaterial und der Temperatur abhängt und von 30 Minuten bis zu mehreren Stunden reichen kann·
Die durch die Formel I umfaßten Verbindungen sind basisch und bilden daher mit anorganischen oder organischen Säuren
Säureadditionssalze. Beispiele für nichttoxische, pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze sind jene Salze, die mit Halogenwasserstoffsäure, speziell mit Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Orthophosphorsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Propionsäure, Buttersäure, Essigsäure, Sukzinsäure, Methansulfonsäure, Benzensulfonsäure, p-Toluensulfonsäure oder dergleichen gebildet werden.
Die Ausgangsverbindungen sind bekannt oder können vermittels bekannter Verfahren hergestellt werden·
Verbindungen der Formel II beispielsweise sind im GB-PS 480 358 sowie im J. Am. Chem. Soc. 66, 263 (1944) beschrieben.
Verbindungen der Formel IV sind beispielsweise aus HeIv. Chim. Acta 41_, 1072 (1958) sowie aus Monatshefte 87, 701 (1956) bekannt.
Pharmakologisch sind besonders wertvoll die folgenden, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen:
H-Cyclohexyl-S- h-£ 4-(4-chlorobenzyl)piperazin-1-yl_7-propylj thiocarbamatdihydrochlorid;
3-/~ 4-(4-Chlorophenethyl)piperazin-1-yl_/propanthioldihydrochlorid;
N-(4-Methoxyphenyl)-S -[3-£4-(4-chlorophenethyl)piperazin 1-yl_7prOpylj thiocarbamatdihydrochlorid;
N-(4-n-Butylphenyl)-S-[3-/" 4—Z" 3-(4-chlorophenyl)propylJ piperazin-1-yl^Zpropyl^ thiocarbamatdihydrochlorid;
3-C 4-(4-Chlorobenzyl)piperazin-1-yl _7propanthioldihydrochlorid;
N-Phenyl-S-{3-£ 4-(4--chlorobenzyl)piperazin-1-yl_7-propyll thiocarbamatdihydrochlorid;
2~^4-( 4-Ghlorobenzyl )piperazin-1-yl _7ethanthloldihydrochlorid;
N-(4-Fluorophenyl)-S-(3-ZT 4-(4-chlorobenzyl)piperazin-1-ylJ-propyl\thiocarbamatdihydrochlorid;
N-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-S-J3-£ 4-(4-chlorophenethyl)-piperazin-1-yl^propyl J thiocarbamatdihydro chlorid;
N-Phenyl-S-/2-£ 4-(4-chlorobenzyl)piperazin-1-yl_7ethyl| thio carbamatdihydro chiorid;
H-CyclohexyI-S-|>3-Zr4-(4-chlorophenethyl)piperazin-1-yl-7-prοpy1jthiοcarbamatdihydrοchiorid;
N-(4-Me thoxyphenyl)-S-J3-ZT4-£" 3-(4-chlorophenyl)propylJ-piperazin-1-yl_7propyl]thiocarbamatdihydrochloridhemihydrat;
N-(n-Hexyl)-S-(3-ΖΓ 4-(4-chlorobenzyl)homopiperazin-1-yl_7-propyl)thiocarbamatdihydrochlorid·
Au3fUhrtmp;sbei spiel
Die folgenden Ausführungsbeispiele illustrieren die vorliegende Erfindung und werden andere Fachleute in die Lage versetzen, die Erfindung vollständiger zu verstehen. Es sollte jedoch klar sein, daß die Erfindung nicht einzig auf die im folgenden angegebenen Ausführungsbeispiele begrenzt ist.
Ausführuiigabeispiel 1
3-(4-Benzylpiperazin-1-yl)propanthioldihydrochlorid
(a) 31,5 g 1-Brom-3-chlorpropan wurden einem Gemisch aus 35 g 1-Benzylpiperazin,. 150 ml Dimethylsulfoxid und 25 g Kaliumhydroxid zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur verrührt. Der resultierenden Lösung wurde Wasser zugesetzt, worauf das Reaktionsprodukt mit Ether extrahiert und getrocknet (Magnesiumsulfat) wurde und worauf das Salz mit etherischer Salzsäure ausgefällt wurde, um 35,6 g (55 % der theoretischen Ausbeute) 1-Benzyl-4-(3-chloropropyDpiperazindihydrochlorid in Gestalt eines weißen kristallinen Feststoffes zu erbringen.
(b) 15 g Thioharnstoff wurden einer Lösung von 35 g 1-Benzyl-4-(3-chloropropyl)piperazindihydrochlorid, 20 g Triethylamin und 250 ml Prüfethanol zugesetzt, worauf das Gemisch 8 h lang rückflußerhitzt wurde. Nach dem Zusetzen einer Lösung von 10 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser wurde das resultierende Gemisch über 4 v/eitere Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Ethanol wurde in vacuo entfernt, dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt, worauf der Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert und getrocknet (Natriumsulfat) sowie das Salz mit etherischer Salzsäure ausgefällt wurde, um 25,1 g (78 % der theoretischen Ausbeute) 3-(4-Benzylpiperazin-1-yl)propanthioldihydrochlorid in Gestalt eines weißen kristallinen Peststoffes zu erbringen, Schmelzpunkt 270 bis 273 °C (zers.).
Ausführungsbeispiel 2
N-Phenyl-S-^3-(4-benzylpiperazin-1-yl)propylJ7thiocarbamatdihydro chloridmonohydrat
1,6 g Phenylisocyanat wurden einer Lösung von 4,0 g 3-(4-
Benzylpiperazin-1-yl)propanthioldihydroChlorid und 2,6 g Triethylamin in 50 ml Methylenchlorid zugesetzt. Dieses Gemisch wurde 4 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Natriumsulfat). Die Ausfällung des Salzes mit etherischer Salzsäure erbrachte 1,2 g (20 % der theoretischen Ausbeute) U-Phenyl-S-Zr3-(4-benzylpiperazin-i-yljpropyl^thiocarbainatdihydrochloridmonohydrat in Gestalt eines weißen kristallinen Peststoffes, Schmelzpunkt 216 bis 219 0C
Ausführungsbeispiel 3
3—ZT4-(4-Chlorobenzyl)piperazin-1-yl_7propanthioldihydrochlorid
(a) tinter Anwendung der in Ausführungsbeispiel 1(a) beschriebenen Vorgehensweise erbrachten 20,0 g 1-(4-Chlorobenzyl)-piperazin, 100 ml Dirnethylsulfoxid, 15,0 g Kaliumhydroxid und 15,0 g 1-Bromo-3-chloropropan, 25,1 g (74 % der theoretischen Ausbeute) 1-(4-Chlorobenzyl)-4-(3-chloropropyl)-piperazindihydrochlorid in Gestalt eines weißen kristallinen Peststoffes.
(b) Unter Anwendung der in Ausführungsbeispiel 1(b) beschriebenen Vorgehensweise wurden 6,0 g Thioharnstoff mit 25,2 g 1-(4-Chlorobenzyl-4-(3-chloropropyl)piperazindihydrochlorid und 8,7 g Triethylamin in 200 ml Prüfethanol zur Reaktion gebracht· Die Hydrolyse wurde mit 5,0 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser vorgenommen. Die Aufarbeitung gemäß obiger Beschreibung erbrachte 16,6 g (75 % der theoretischen Ausbeute) 3-£~4-(4-Chlorobenzyl)piperazin-1-yl_7-propanthioldihydrochlorid in Gestalt eines weißlichen kristallinen Peststoffes, Schmelzpunkt 257 bis 260 0G.
Auaführungsbeispiel 4
N-Methyl-S- [3-ZT4-C 4-chlorobenzyl)piperazin-1-yl_7propyl^~ thiocarbamatdihydrochlorid
Die in Ausführungsbeispiel 2 beschriebene Vorgehensweise wurde verfolgt, wobei 0,4 g Methylisocyanat, 2,0 g 3-274-(4-ChlorobenzyDpiperazin-i-yl./propanthioldihydrochlorid, 0,7 g Triethylamin und 50 ml Methylenchlorid verwendet wurden, um 0,75 g (32 % der theoretischen Ausbeute) IT-Me thyl-S-[3-ZT4-C 4-chlorobenzyl)piperazin-1-yl_7propyl)thiocarbamate dihydrochlorid in Gestalt eines weißen kristallinen Peststoffes, Schmelzpunkt 240 bis 243 0C, zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 5
U-Isopropyl-S-(3-ΖΓ 4-(4-chlorobenzyl)piperazin-1- propylHhiocarbamatdihydrochlorid
Die in Ausführungsbeispiel 2 beschriebene Vorgehensweise wurde verfolgt, wobei 0,5 g Isopropylisocyanat, 2,0 g 3~Z"4-(4-Ghlorobenzyl)piperazin-1-yl_7propanthioldihydrochlorid, 0,7 g Triethylamin und 50 ml Methylenchlorid eingesetzt werden, um 0,7 g (28 % der theoretischen Ausbeute) U-Isopropyl-S-[3-ZT4-(4-chlorobenzyl)piperazin-1-yl _7propyljthiocarbamatdihydrochlorid in Gestalt eines weißen kristallinen Peststoffes, Schmelzpunkt 247 bis 250 0C, zu ergeben·
Ausführungsbeispiel 6
N-Cyclohesyl-S- \2>"C 4-( 4-chlorobenzyl )piperazin-1 -yl J- propyl \ thiocarbamatdihydrochlorid
Ein Gemisch aus 1,0 g Cyclohexyl!socyanat, 2,1 g 3~ZT4-(4-Chlorobenzyl)piperazin-1-yl_7propanthiol und 10 ml Methylen
Chlorid wurde über Uacht bei Raumtemperatur verrührt und daran anschließend in vacuo konzentriert. Der Rückstand kristallisierte beim Stehenlassen. Das Produkt wurde aus wäßrigem Ethanol rekristallisiert, in Ether aufgelöst, und die Ethanollösung wurde getrocknet (Magnesiumsulfat). Das Salz wurde sodann mit etherischer Salzsäure ausgefällt und zweimal aus wäßrigem Ethanol rekristallisiert, um 1,2 g (30 % der theoretischen Ausbeute) N-Cyclohe:xyl-S-[3-£"4-(4 chlorobenzyl)piperazin-1-yl_7propylj thiocarbamatdihydrochlorid in Gestalt eines weißen kristallinen Peststoffes, Schmelzpunkt >165 0C (zers.), zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 7
N-Phenyl-S-J3-£~ 4-(4-chlorobenzyl)piperazin-1-yl J7propyl\- thiocarbamatdihydroChlorid
Die in Ausführungsbeispiel 2 beschriebene Vorgehensweise wurde verfolgt, wobei 4,3 g Phenylisocyanat, 12,7 g 3-^~4-(4-Ghlorobenzyl)piperazin-1-yl_7propanthioldihydrochlorid, 7,3 g Triethylamin und 100 ml Methylenchlorid eingesetzt wurden, um 9,1 g (53 % der theoretischen Ausbeute) N-Phenyl-S-/3-^"4-(4-chlorobenzyl)piperazin-1-yl_7propyl]thio carbamatdihydrochlorid in Gestalt eines weißen kristallinen Peststoffes, Schmelzpunkt > 230 0C (zers.), zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 8
U-(4-n-Butylphenyl)-S-{3~ZT 4-(4-chlorobenzyl)piperazin-1-ylJ- propylHhiocarbamathydrochlorid
Die in Ausführungsbeispiel 2 beschriebene Vorgehensweise wurde verfolgt, wobei 1,0 g 4-n-Butylphenylisocyanat, 2,0 g 3-ZT4-(4-Chlorobenzyl)piperazin-1-yl_7propanthioldihydro-
Chlorid, 0,7 g Triethylamin und 50 ml Methylenchiorid eingesetzt wurden, um 0,85 g (28 % der theoretischen Ausbeute) N-(4-n-Butylphenyl)-S-[3-/Γ 4-(4-chlorobenzyl)piperazin-1-yl_7-propyl ]thiocarbamatdihydrochlorid in Gestalt eines weißen kristallinen Peststoffes, Schmelzpunkt 243 bis 246 0C, zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 9
N-(4-Pluorophenyl)-S-J3-^~ 4-(4-chlorobenzyl)piperazin-1-yl 7propylHhiocarbamatdihydrochlorid
Die in Ausführungsbeispiel 2 beschriebene Vorgehensweise wurde verfolgt, wobei 0,8 g 4-Pluorophenylisocyanat, 2,2 g 3-£"4-(4-Chlorobenzyl)piperazin-1-yl _7propanthioldihydrochlorid, 0,6 g Triethylamin und 25 ml Methylenchlorid eingesetzt wurden, um 1,41 g (47 % der theoretischen Ausbeute) * H-(4-PIuOrOphenyl)-S-[3-ZT4-(4-chlorobenzyl)piperazin-1-yl_7-propyljthiocarbamatdihydrochlorid in Gestalt eines weißen kristallinen Peststoffes, Schmelzpunkt 250 bis 252 0C, zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 10
H-(4-Chlorophenyl)-S-[3-Zr4-(4-chlorobenzyl)piperazin-1-yl 7propylHhiocarbamatdihydrochloridmonohydrat
Die in Ausführungsbeispiel 2 beschriebene Vorgehensweise wurde verfolgt, wobei 1,5 g 4-Chlorophenylisocyanat, 3,5 g 3-/~4-(4-Chlorobenzyl)piperazin-1-yl_7propanthioldihydrochlorid, 1,2g Triethylamin und 50 ml Methylenchlorid eingesetzt wurden, um 1,1 g (21 % der theoretischen Ausbeute) N-(4-Chlorophenyl)-S-£ 3-ΖΓ4-(4-chlorobenzyl)piperazin-1-yl_7-propyljthiocarbamatdihydrochloridmonohydrat in Gestalt eines weißlichen kristallinen Peststoffes, Schmelzpunkt 243 bis 245 0C, zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 11
H-(3,4-Dichlorophenyl) -S—(_3-ZT 4-( 4-chlorobenzyl) piperazin-1 -yl 7propyl\t.hiocarbainatdihydrochlorid
Die in Ausführungsbeispiel 2 beschriebene Vorgehensweise wurde verfolgt, wobei 1,6 g 3,4-Dichlorophenylisocyanat, 3,0 g 3-_~4-(4-Chlorobenzyl)piperazin-1-yl_7propanthioldihydroChlorid, 0,9 g Triethylamin und 50 ml Methylenchiorid eingesetzt wurden, um 1,2 g (26 % der theoretischen Ausbeute ) H-(3,4-Dichlorophenyl)-S-[3-Z7 4-(4-chlorobenzyl)piperazin-1-yl_7propyl}thiocarbamatdihydrochlorid in Gestalt eines weißen kristallinen Peststoffes, Schmelzpunkt 227 bis 230 0C, zu ergeben·
Ausführungsbeispiel 12
N-(2-Me thoxyphenyl)-S-j3-_~4-(4-chlorobenzyl)piperazin-
Die in Ausführungsbeispiel 2 beschriebene Vorgehensweise wurde verfolgt, wobei 1,3 g 2-Methoxyphenylisocyanat, 3»0 g 3-Z~4-(4-0hlorobenzyl)piperazin-1-yl_7propanthioldihydrochlorid, 0,9 g Triethylamin und 50 ml Methylenchiοrid eingesetzt wurden, um 0,9 g (20 % der theoretischen Ausbeute) N-(2-Methozyphenyl)-S-{3-£~4-(chlorobenzyl)piperazin-1-yl7pro.pyl} thiocarbamatdihydrochloridsesquihyd eines weißlichen kristallinen Peststoffes, Schmelzpunkt 238 bis 240 0C, zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 13
H-(3-Methoxyphenyl)-S-{3-£" 4-(4-chlorobenzyl)piperazin-1-yl 7ppopyli thiocarbamatdihydrochlorid
Die in Ausführungsbeispiel 2 beschriebene Vorgehensweise wurde verfolgt, wobei 1,3 g 3-Methoxyphenyiisocyanat, 3,0 g 3-/7 4-(4-Chlorobenzyl)piperazin-1-yl_7propanthioldihydrochlorid, 0,9 g Triethylamin und 50 ml Methylenchlorid eingesetzt wurden, um 1,35 g (32 % der theoretischen Ausbeute) -(3-Methoxyphenyl)-S-(3-£~ 4-(4-chlorobenzyl)piperazin-1-J7^ in Gestalt eines weißlichen kristallinen Peststoffes, Schmelzpunkt 238 bis 240 0C, zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 14
U-(4-Methoxyphenyl)-S-£ 3-ZT4-C 4-chlorobenzyl)piperazin-1 yl 7PiOPyI1Tthiocarbamatdihydrochloridmonohydrat
Die in Ausführungsbeispiel 2 beschriebene Vorgehensweise wurde verfolgt, wobei 0,9 g 4-Methoxyphenylisocyanat, 2,0 g 3-£" 4-(4-Chlorobenzyl)piperazin-1-yl _7propanthioldihydrochlorid, 0,7 g Triethylamin und 50 ml Methylenchiοrid eingesetzt wurden, um 0,72 g (25 % der theoretischen Ausbeute) N-(4-Methoxyphenyl)-S-{3-£" 4-(4-chlorobenzyl)piperazin-1-yl_7proPyl\'ti1iocar^ama'tdihydrochloridmonohydrat in Gestalt eines weißlichen kristallinen Peststoffes, Schmelzpunkt 235 bis 237 0G, zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 15
H-(4-Acetylphenyl)-S-{3-/74-(4-chlorobenzyl)piperazin-1-yl 7propylHhiocarbamatdihydrochloridmonohydrat
Die in Ausführungsbeispiel 2 beschriebene Vorgehensweise wurde verfolgt, wobei 1,0 g 4-Acetylphenylisocyanat, 2,0 g 3-Z~4-(4-Chlorobenzyl)piperazin-1-yl_7propanthioldihydrochlorid, 0,7 g Triethylamin und 50 ml Methylenchiοrid ein-
gesetzt wurden, um 0,83 g (29 % der theoretischen Ausbeute) S-(4-Acetylphenyl)-S-(3-ZT4-(4-chlorobenzyl)piperazin-1-yl^propyl^thiocarbamatdihydrochloridmonohydrat in Gestalt eines weißen kristallinen Peststoffes, Schmelzpunkt 235 bis 237 0C, zu ergeben.
Ausführun^sbeispiel 16
U-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-S-|3-/Γ4-(4-chlorobenzyl)-piperazin-1-yl 7propylHhiocarbamatdihydrochlorid
Die in Ausführungsbeispiel 2 beschriebene Vorgehensweise wurde verfolgt, wobei 1,1 g 4-Ethoxycarbonylphenylisocyanat, 2,0 g 3-ZT4-(4-Chlorobenzyl)piperazin-1-yl_7propanthioldihydrochlorid, 0,7 g Triethylamin und 50 ml Methylenchlorid eingesetzt wurden, um 0,85 g (28 % der theoretischen Aus-. beute) H-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-S-j3-£~4-(4-chlorobenzyl)-piperazin-1-yl_7piOpyl^thiocarbamatdihydrochlorid in Gestalt eines weißen kristallinen Peststoffes, Schmelzpunkt 231 bis 233 0C, zu ergeben·
Ausführungsbeispiel 17
3>-C 4-( 4-Me thylbenzyl) piperazin-1 -yl _7propanthioldihydrochlorid
(a) Ein Gemisch aus 14,0 g 1-(4-Methylbenzyl)piperazin, 8,0 g Kaiiumhydroxid und 125 ml Dirnethylsulfoxid wurde 45 min lang verrührt. Sodann wurden 11,8 g i-Bromo-3-chloropropan zugesetzt, worauf das Gemisch eine weitere Stunde lang verrührt wurde. Nunmehr wurde Wasser zugesetzt, und das Produkt wurde mit Ether extrahiert, worauf der Extrakt getrocknet (natriumsulfat) und mit etherischer Salzsäure behandelt wurde, um 23,3 g (94 % der theoretischen Ausbeute)
1-(4-Methylbenzyl)-4-(3-chloropropyl)piperazindihydrochlorid in Gestalt eines weißen kristallinen Peststoffes zu ergeben·
(b) Die in Ausführungsbeispiel 1(b) beschriebene Vorgehensweise wurde verfolgt, wobei 7,7 g Thioharnstoff, 23»0 g 1-(4-Methylbenzyl)-4-(3-chloropropyl)piperazindihydrochlorid, 6,5 g Triethylamin und 250 ml Prüfethanol eingesetzt wurden. Die Hydrolyse erfolgte mit 6,0 g Natriumhydroxid in 40 ml Wasser. Die Aufarbeitung gemäß obiger Beschreibung erbrachte 16,4 g (72 % der theoretischen Ausbeute) 3-^"4-(4-Methylbenzyl)piperazin-1-yl_7propanthioldihydrochlorid in Gestalt eines weißen kristallinen Peststoffes, Schmelzpunkt 273 bis 277 0C (zers.).
Ausführungsbeispiel 18
H-Phenyl-&-{3-ZT4-(4-methylbenzyl)piperazin-1-yl_7propyl^~ thiocarbamatdihydrochloridsesquihydrat
Die in Ausführungsbeispiel 2 beschriebene Vorgehensweise wurde verfolgt, wobei 1,4 g Phenylisocyanat, 4,0 g 3-Z" 4-(4-Methylbenzyl)piperazin-1-yl_7propanthioldihydrochlorid, 1,2 g Triethylamin und 50 ml Methylenchiοrid verwendet wurden, um 1,1 g (20 % der theoretischen Ausbeute) N-Phenyl-S-J3-/4-(4-methylbenzyl)piperazin-1-yl_7propyl)thiocarbamatdihydrochloridsesquihydrat in Gestalt eines weißen kristallinen Peststoffes, Schmelzpunkt 255 bis 258 0C, zu ergeben·
Ausführungsbeispiel 19
3-Z~4-(4-Chlorobenzyl)-2,5-dimethylpiperazin-1-yl_7propanthioldihydrochlorid
(a) 22,0 g i-Bromo-3-chloropropan wurden einem Gemisch aus
33,0 g 4-Chlorobenzyl-2,5-dimethylpiperazin, 25,0 g Kaliumhydroxid und 125 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt· Nach dreistündigem Verrühren der Lösung bei Raumtemperatur wurde Wasser zugesetzt, das Produkt mit Ether extrahiert und der Extrakt getrocknet (Magnesiumsulfat) sowie konzentriert, um 25,8 g (58 % der theoretischen Ausbeute) 1-(4-Chlorobenzyl) 2,5-dimethyl-4-(3-chloropropyl)piperazin in Gestalt eines Öls zu ergeben, welches für die Verwendung in der nächsten Reaktion geeignet war.
(b) Die in Ausführungsbeispiel 1(b) beschriebene Vorgehensweise wurde verfolgt, wobei 12,7 g Thioharnstoff und 26,0 g 1-(4-Chlorobenzyl)-2,5-dimethyl-4-(3-chiοropropyl)piperazin in 250 ml Prüfethanol verwendet wurden« Die Hydrolyse erfolgte mit 10,0 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser. Die Aufarbeitung in der oben beschriebenen Weise erbrachte 26,5 g (83 % der theoretischen Ausbeute) 3-Z~4-(4-Chlorobenzyl)-2,5-dimethylpiperazin-1-yl_7propanthioldihydrochlorid in Ge stalt eines weißen kristallinen Peststoffes, Schmelzpunkt 168 bis 171 0C
Ausführungsbeispiel 20
N-Phenyl-S—(3-Z74-(4-chlorobenzyl)-2,5-dimethylpiρerazin-
Die in Ausführungsbeispiel 2 beschriebene Vorgehensweise wurde verfolgt, wobei 1,2 g Phenylisocyanat, 4,0 g 1-(4-Chlorobenzyl)-2,5-dimethyl-4-(3-chloropropyl)piperazindi- hydrochlorid, 2,0 g Triethylamin und 50 ml Methylenchiοrid eingesetzt wurden, um 1,1 g (22 % der theoretischen Ausbeute ) N-Phenyl-S-[3-ZT 4-(4-chlorobenzyl)-2,5-dimethylpiperazin-1-yl_7propyl^thiocarbamatdihydrochlorid in Gestalt eines weißen kristallinen Peststoffes, Schmelzpunkt 215 bis 218 0G, zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 21
3-£"4-(1-Phenylethyl)piperazin-1-yl _7propanthioldihydrochlorid
(a) Die in Ausführungabeispiel 17(a) beschriebene Vorgehensweise wurde verfolgt, wobei 16,5 g 1-(1-Phenylethyl)piperazin, 8,0 g Kaliumhydroxid, 125 ml Diinethylsulfoxid und 9,5 g i-Bromo-3-chloropropan verwendet wurden. Die Aufarbeitung in der oben beschriebenen Weise erbrachte 28,0 g (96 % der theoretischen Ausbeute) 1-(1-Phenylethyl)-4-(3-chloropropyl)-piperazindihydrochlorid in Gestalt eines weißen kristallinen Peststoffes.
(b) Die in Ausführungsbeispiel 1(b) beschriebene Vorgehensweise wurde verfolgt, wobei ,9,8 g Thioharnstoff, 29,0 g 1-(1-Phenylethyl)-4-(3-chloropropyl)piperazindihydroxid, 8,3 g Triethylamin und 250 ml Prüfethanol verwendet wurden. Die Hydrolyse erfolgte mit 6,0 g Natriumhydroxid in 40 ml Wasser. Die Aufarbeitung in der oben beschriebenen Weise ergab 14,5 g (51 % der theoretischen Ausbeute) 3-^74-(1-Phenylethyl)piperazin-1-yl_7propanthioldihydrochlorid in Gestalt eines weißen kristallinen Peststoffes, Schmelzpunkt 252 bis 255 0C
Ausführungsbeispiel 22
N-Phenyl-S-(3-ZT4-(1-phenylethyl)piperazin-1-yl 7propyl}-thiocarbamatdihydrochloriddihydrat
Die in Ausführungsbeispiel 2 beschriebene Vorgehensweise wurde verfolgt, wobei 1,6g Phenylisocyanat, 4,5 g 3-Z~4-(1-Phenylethyl)piperazin-1-yljfpropanthioldihydroChlorid,-
1,3 g Triethylamin und 50 ml Methylenchlorid verwendet wurden, um 2,1 g (38 % der theoretischen Ausbeute) N-Phenyl-S-ί3-Z"4-(1-phenylethyl)piperazin-1-yl_7propylj thio carbamatdihydrochloriddihydrat in Gestalt eines weißen kristallinen Peststoffes, Schmelzpunkt 227 bis 229 0C, zu erbringen.
Ausführungsbeispiel 23 3-(4-Phenylethylpiperazin-1-yl)propanthioldihydrochlorid
(a) Die in Ausführungsbeispiel 1(a) beschriebene Vorgehensweise wurde verfolgt, wobei 29,4 g 1-Phenethylpiperazin, 25,0 g Kaliumhydroxid, 100 ml Dirnethylsulfoxid und 24,0 g i-Bromo-3-chloropropan verwendet wurden. Die Aufarbeitung in der weiter oben beschriebenen Weise erbrachte 32,6 g (64 % der theoretischen Ausbeute) 1-Phenethyl-4-(3-chloropropyl)piperazindihydrochlorid in Gestalt eines weißlichen, kristallinen Peststoffes.
(b) Die in Ausführungsbeispiel 1(b) beschriebene Vorgehensweise wurde verfolgt, wobei 15,2 g Thioharnstoff, 32,6 g 1-Phenethyl-4-(3-chloropropyl)piperazindihydroChlorid, 20,0 g Triethylamin und 250 ml Prüfethanol verwendet wurden. Die Hydrolyse erfolgte mit 10,0 g Natriumhydroxid in 40 ml Wasser. Die Aufarbeitung in der weiter oben beschriebenen Weise erbrachte 26,4 g (79 % der theoretischen Ausbeute) 3-(4-P.henethylpiperazin-1-yl)propanthioldihydrochlorid in Gestalt eines weißlichen kristallinen Peststoffes, Schmelzpunkt 269 bis 272 0G.
Ausführungsbeispiel 24
N-Phenyl-S-/T3-(4-phenethylpiperazin-1-yl)propyl_7th.io-
carbamatdihydrochloridmonohydrat
Die in Ausführungsbeispiel 2 beschriebene Vorgehensweise
wurde verfolgt, wobei 1,4 g Phenylisocyanat, 4,0 g 3-(4-Phenethylpiperazin-1-yl)propanthioldihydrochlorid, 2,4 g Triethylamin und 50 ml Methylenchlorid verwendet wurden, um 1,9 g (35 % der theoretischen Ausbeute) N"-Phenyl-S-ZT3-(4-phenethylpiperazin-1-yl)propyl_/thiocarbamatdihydrochloridmonohydrat in Gestalt eines weißen kristallinen Peststoffes, Schmelzpunkt 272 bis 275 0G, zu ergeben·
Ausführungsbeispiel 25
3-Z~4-(4-Chlorophenethyl)piperazin-1-yl_7propanthioldihydrochlorid "
(a) Die in Ausführungsbeispiel 17(a) beschriebene Vorgehensweise wurde verfolgt, wobei 6,5 g 1-(4-Chlorophenethyl)-piperazin, 6,0 g Kaliumhydroxid, 125 ml Dimethylsulfoxid und 4,6 g i-Bromo-3-chloropropan eingesetzt wurden. Die Aufarbeitung in der weiter oben beschriebenen Weise ergab 6,4 g (59 % der theoretischen Ausbeute) 1-(4-Chlorophenethyl)-4-(3-chloropropyl)piperazindihydrochlorid in Gestalt eines weißen, kristallinen Peststoffes.
(b) Die in Ausführungsbeispiel 1(b) beschriebene Vorgehensweise wurde verfolgt, wobei 1,3 g Thioharnstoff, 6,4 g 1-(4-Chlorophenethyl)-4-(3-chloropropyl)piperazindihydrochlorid, 1,6 g Triethylamin und 150 ml Prüfethanol verwendet wurden. Die Hydrolyse erfolgte mit 3,5 g Natriumhydroxid und 40 ml Wasser. Die Aufarbeitung in der weiter oben beschriebenen Weise ergab 5,6 g (89 % der theoretischen Ausbeute) 3~Z~4-(4-Chlorophenethyl)piperazin-1-yl_7-propanthioldihydrochlorid in Gestalt eines weißen kristallinen Peststoffes, Schmelzpunkt 279 bis 281 0C.
Ausführungsbeispiel 26
N-Phenyl-S- [3-Z~4-(4-chlorophenethyl)piperazin-1-yl_7-propylIthiocarbamatdihydrochloridmonohydrat
Die in Ausführungsbeispiel 2 beschriebene Yorgehensweise wurde verfolgt, wobei 1,6 g Phenylisocyanat, 5,0 g 3-ΖΓ4-(4-Chlorophenethyl)piperazin-1-yl^propanthioldihydrochlorid, 1,3 g Triethylamin und 50 ml Methylenchlorid verwendet wurden, um 3»0 g (44 % der theoretischen Ausbeute) H-Phenyl-S-{3-ZT4-(4-chlorophenethyl)piperazin-1-yl _7-propyl^ thiocarbamatdihydrochloridmonohydrat in Gestalt eines weißen kristallinen Peststoffes, Schmelzpunkt 237 bis 239 0C, zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 27
N-(4-n-Butylphenyl)-S-[3-/7 4-(4-chlorophenethyl)piperazin-1-yl 7propyl\ thiocarbamatdihydrochlorid
Die in Ausführungsbeispiel 2 beschriebene Vorgehensweise wurde verfolgt, wobei 1,4 g 4-n-Butylphenylisocyanat, 3,0 g 3-Z74-(4-Chlorophenethyl)piperazin-1-yl_7propanthioldihydrochlorid, 0,8 g Triethylamin und 50 ml Methylenchlorid eingesetzt wurden, um 1,1 g (25 % der theoretischen Ausbeute ) N-(4-n-Butylphenyl)-S-{3-Z74-(4-chlorophenethyl)-piperazin-1-yl_7propyljthiocarbamatdihydrochlorid in Gestalt eines weißen kristallinen Peststoffes, Schmelzpunkt 252 bis 254 0C, zu ergeben«
Ausführungsbeispiel 28
U-(4-Methoxyphenyl)-S-/3-/74-(4-chlorophenethyl)piperazin-1-yl 7propyl] thiocarbamatdihydrochlorid
Die in Ausführungsbeispiel 2 beschriebene Vorgehensweise wurde verfolgt, wobei 1,7 g 4-Methoxyphenylisocyanat, 4,0 g 3-/7 4-(4-Chlorophenethyl)piperazin-1-yl_7propanthioldihydrochlorid, 1,1g Triethylamin und 50 ml Methylenchlorid eingesetzt wurden, um 1,4 g (25 % der theoretischen Ausbeute) H-(4-Methoxyphenyl)-S-{3-Zr4-(4-chlorophenethyl)-piperazin-1-yl^propylJthiocarbamatdihydrochlorid in Gestalt eines weißen kristallinen Peststoffes, Schmelzpunkt 236 bis 238 0C, zu ergeben«
Ausführungsbeispiel 29
ff-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-S-(3-£" 4-(4-chlorophenylethyl)-piperazin-1-yl 7propylHhiocarbamatdihydrochlorid
Die in Ausführungsbeispiel 2 beschriebene Vorgehensweise wurde verfolgt, wobei 2,5 g 3,4,5-Trimethoxyphenylisocyanat, 4,4 g 3-£T4-(4-Chlorophenethyl)piperazin-1-ylJ7p^op2inthioldihydrochlorid, 1,2 g Triethylamin und 50 ml Methylchlorid verwendet wurden, um 1,6 g (23 % der theoretischen Ausbeute) N-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-S-{3~Z~ 4-(4-chlorophenethyl)-piperazin-1-yl_7propyljthiocarbamatdihydrochlorid in Gestalt eines weißen kristallinen Peststoffes, Schmelzpunkt 239 bis 241 0C, zu ergeben·
Ausführungsbeispiel 30-
3-ΖΓ4-(3-Phenylpropyl)piperazin-1-yl_7propanthioldihydrochlorid
(a) Die in Ausführungsbeispiel 17(a) beschriebene Vorgehensweise wurde verfolgt, wobei 36,Og (3-Phenylpropyl)piperazin, 25,Og Kaiiumhydroxid, 125 ml Dirnethylsulfoxid und 28,0 g 1-Bromo-3-chloropropan verwendet wurden, um 46,0 g (73 %
der theoretischen Ausbeute) 1-(3-Phenylpropyl)-4-(3-chloropropyl)piperazindihydrochlorid zu ergeben·
(b) Die in Ausführungsbeispiel 1(b) beschriebene Vorgehensweise wurde verfolgt, wobei 19,0 g Thioharnstoff, 44,0 g 1-(3-Phenylpropyl)-4-(3-chloropropyl)piperazindihydrochlorid, 25 g Triethylamin und 250 ml Prüfethanol verwendet wurden· Die Hydrolyse erfolgte mit 10,0 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser. Die Aufarbeitung in der weiter oben beschriebenen Weise ergab 35>8 g (82 % der theoretischen Ausbeute ) 3-ΖΓ 4-( 3-Phenylpropyl) piperazin-1 -yl _7propanthioldihydrochlorid in Gestalt eines weißen kristallinen Peststoffes, Schmelzpunkt 237 bis 239 0C*
Ausführungsbeispiel 31
K-Phenyl-S-{3-£"4-(3-phenylpropyl)piperazin-1-yl_7propyljthiocarbamatdihydrochloridmonohydrat
Die in Ausführungsbeispiel 2 beschriebene Vorgehensweise wurde verfolgt, wobei 1,2 g Phenylisocyanat, 4,0 g 3-ZÜ4-(3-Phenyl pro pyl) piperazin-1 -yl^propanthioldihydrochlorid, 2,2 g Triethylamin und 50 ml Methylenchlorid verwendet wurden, um 2,1 g (41 % der theoretischen Ausbeute) fT-Phenyl-S-/3-£~ 4-(3-phenylpropyl)piperazin-1-yl_7prOpyl] thiocarbamatdihydrochloridmonohydrat in Gestalt eines weißen kristallinen Peststoffes, Schmelzpunkt 240 bis 243 °G, zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 32
3-i4-Z"3-(4-Chlorophenyl)propylJ piperazin-1-ylj propanthioldihydrochlorid
(a) Die in Ausführungsbeispiel 17(a) beschriebene Vorgehens-
weise wurde verfolgt, wobei 27,0 g 3-(4-Chlorophenyl)-propylpiperazin, 22,0 g Kaiiumhydroxid, 250 ml Dimethylsulfoxid und 17,7 g 1-Bromo-3-chloropropan eingesetzt wurden, um 22,9 g (54 % der theoretischen Ausbeute) 1-ZT3-(4-Chlorophenyl)propyl_7-4-(3-chloropropyl)piperazindihydrochlorid zu ergeben·
(b) Die in Ausführungsbeispiel 1(b) beschriebene Vorgehensweise wurde verfolgt, wobei 7,6 g Thioharnstoff, 22,9 g 1-C3-(4-Chlorophenyl)propyl_7-4-(3-chlorophenyl)piperazindihydrochiorid, 5,8 g Triethylamin und 250 ml Prüfethanol verwendet wurden· Die Hydrolyse erfolgte mit 10,0 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser· Die Aufarbeitung in der weiter oben beschriebenen Yieise ergab 14,1 g (65 % der theoretischen Ausbeute) 3-(4-£~3-(4-Chlorophenyl)propyl_7piperazin-1-yl^propanthioldihydrochlorid in Gestalt eines weißen kristallinen Peststoffes, Schmelzpunkt 238 bis 242 °C·
Ausführungsbeispiel 33
N-(4-n-Butylphenyl)-S-[3-£~ 4-£3-(4-chlorophenyl)propylJ- piperazin-1-yl ~7propyl\ thiocarbamatdihydrochlorid
Die in Ausführungsbeispiel 2 beschriebene Vorgehensweise wurde verfolgt, wobei 2,5 g 4-n-Butylphenylisocyanat, 5,0 g 3-l4-Z73-(4-Chlorophenyl)propyl_7piperazin-1-yl^propanthioldihydrochlorid, 1,4 g Triethylamin und 50 ml Methylenchlorid eingesetzt wurden, um 2,7 g (34 % der theoretischen Ausbeute) N-(4-n-Butylphenyl-S-{3-£~4-Z73-(4-chlorophenyl)-propyl_7piperazin-1-yl_7propylj thiocarbamatdihydrochlorid in Gestalt eines weißen kristallinen Peststoffes, Schmelzpunkt 270 bis 272 0C, zu ergeben*
Ausführungsbeispiel 34
3"C 4-( 4-Fluorophenyl)piperazin-1-yl_7propanthiolhydrochlorid
(a) Die in Ausführungsbeispiel 1(a) beschriebene Vorgehensweise wurde verfolgt, wobei 32,8 g 1-(4-Fluorobenzyl)piperazin, 30,0 g Kaliumhydroxid, 100 ml Dimethylsulfoxid und 27,0 g i-Bromo-3-chloropropan eingesetzt wurden« Die Aufarbeitung in der weiter oben beschriebenen Weise ergab 35,2 g (61 % der theoretischen Ausbeute) 1-(4-Fluorobenzyl)-4-(3-chloropropyl)piperazindihydrochlorid in Gestalt eines weißen kristallinen Feststoffes.
(b) Die in Ausführungsbeispiel 1(b) beschriebene Vorgehensweise wurde verfolgt, wobei 15,2 g Thioharnstoff, 35,2 g 1-(4-Fluorobenzyl)-4-(3-chloropropyl)piperazindihydrochlorid, 20,0 g Triethylamin und 200 ml Prüfethanol verwendet wurden. Die Hydrolyse erfolgte mit 10,0 g Natriumhydroxid und 50 ml Wasser. Die Aufarbeitung in der weiter oben beschriebenen Weise ergab 15,5 g (58 % der theoretischen Ausbeute ) 3-ΖΓ 4-(4-Fluorophenyl)piperazin-1-yl _7propanthiol· Das Salz wurde mit etherischer Salzsäure ausgefällt, um 3-£"4-(4-Fluorophenyl)piperszin-1-yl_7propanthioldihydrochlorid in Gestalt eines weißen kristallinen Feststoffes, Schmelzpunkt 284 bis 287 0G (zers.), zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 35
N-Phenyl-S-[3—ZT4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl_7propylj-
thiocarbamatdihydrochlorid
1,2 g Phenylisocyanat wurden einer Lösung von 2,5 g 3—ZT 4*" (4-Fluorophenyl)piperazin-1-yl_7propanthiol in 75 ml Methylenchlorid zugesetzt, worauf die Mischung vier Stunden lang unter Rückflußbedingungen erhitzt wurde. Nach der weiteren
Zugabe von 100 ml Methylenchlorid wurde die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert« Das Salz wurde mit etherischer Salzsäure ausgefällt und aus wäßrigem Ethanol rekristallisiert, um 1,35 g (33 % der theoretischen Ausbeute) H-Phenyl-S-{3-ZT4-(4-fluorophenyl)-piperazin-1-yl_7propylJtMocarbamatdihydrochlorid in Gestalt eines weißen kristallinen Feststoffes, Schmelzpunkt 250 bis 252 0G, zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 36
2-£4-(4-Chlorobenzyl)piperazin-1-yl_7 ethanthioldihydrochlorid
(a) Ein Gemisch aus 15,0 g 1-(4-Chlorobenzyl)piperazin, 14,4 g 1-Bromo-2-chloroethan und 150 ml Tetrahydrofuran wurde 8 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt· Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, worauf dem Rückstand 2 Έ Hatriumhydroxid zugesetzt wurde. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt wurde getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Das Salz wurde mit etherischer Salzsäure ausgefällt, um 13»8 g (56 % der theoretischen Ausbeute) 1-(4-Chlorobenzyl)-4-(2-chloroethyl)piperazindihydrochlorid in Gestalt eines weißen kristallinen Peststoffes zu ergeben.
(b) Die in Ausführungsbeispiel 1(b) beschriebene Torgehensweise wurde verfolgt, wobei 6,1 g Thioharnstoff, 13,8 g 1-(4-Chlorobenzyl)-4-(2-chloroethyl)piperazindihydrochlorid, 4,1 g Triethylamin und 150 ml Prüfethanol verwendet wurden. Die Hydrolyse wurde mit 7,0 g Natriumhydroxid und 50 ml Wasser vorgenommen. Die Aufarbeitung in der weiter oben beschriebenen V/eise ergab 6,7 g (62 % der theoretischen Aus-
beute) 2-^4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-1-yl J7ethanthioldihydrochlorid in Gestalt eines weißen kristallinen Peststoffes, Schmelzpunkt 244 bis 247 0C
Ausführungsbeispiel 37
üi-Phenyl-S-{2-ZT4-(4-chlorobenzyl)piperazin-1-yl _7ethyljthiocarbamatdihydro chlorid
Die in Ausführungsbeispiel 35 beschriebene Vorgehensweise wurde verfolgt, wobei 1,3 g Phenylisocyanat, 3,0 g 2-ZT4-C4-Ghlorobenzyl)piperazin-1-yl_7ethanthiol und 100 ml Methylenchlorid verwendet wurden, um 2,2 g (43 % der theoretischen Ausbeute) U-Phenyl-S-{2-£T4-(4-chlorobenzyl)piperazin-1-yl_7-ethyljthiocarbamatdihydrochlorid in Gestalt eines weißen kristallinen Feststoffes, Schmelzpunkt 232 bis 236 0C (zers.), zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 38
propylithiocarbamatdihydrochlorid
Die in Ausführungsbeispiel 35 beschriebene Vorgehensweise wurde verfolgt, wobei 1,7 g Cyclohexylisocyanat, 4,0 g 3- [2 4-(4-Chlorophenethyl)piperazin-1-yl_7propanthiol und 100 ml Methylenchlorid eingesetzt, um 3>8 g (58 % der theoretischen Ausbeute) H-Gyclohexyl-S-{3-Z~4-~(4-chlorophenethyl)piperazin-1-yl_7-propyl^jthiocarbamatdihydrochlorid in Gestalt eines weißen kristallinen Peststoffes, Schmelzpunkt 262 bis 267 °C, zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 39
N-(4-Methoxyphenyl)-S-(3-/~ 4-/~ 3-(4-chlorophenyl)propylJ- piperazin-1-yl 7propyl Hhiocarbamatdihydrochloridhemihydrat
Die in Ausführungsbeispiel 35 beschriebene Vorgehensweise wurde verfolgt, wobei 2,0 g 4-Methoxyphenylisocyanat, 4*0 g 3-ΖΓ 4-ΖΓ 3-(4-Chlorophenyl)propyl_7piperazin-1-yl _7propanthiol und 100 ml Methylenchlorid verwendet wurden, um 3,4.g (48 % der theoretischen Ausbeute) H-(4-Methoxyphenyl)-S-[3-/74-Z73-C4-chlorophenyl)propyl_7piperazin-1-yl_7propyl]-thiocarbamatdihydrochloridhemihydrat in Gestalt eines weißen kristallinen Peststoffes, Schmelzpunkt 240 bis 244 0G, zu ergeben·
Ausführungsbeispiel 40
N-(n-Hexyl)-S-(3-ZT4-(4-chlorobenzyl)piperazin-1-ylJ- propyl \ thiocarbamatdihydroChlorid
Die in Ausführungsbeispiel 35 beschriebene Vorgehensweise wurde verfolgt, wobei 1,4 g n-Hexylisocyanat, 3,0 g 3-ΖΓ4-(4-Chlorobenzyl)piperazin-1-yl_7propanthiol und 100 ml Methylenchlorid verwendet wurden, um 2,7 g (51 % der theoretischen Ausbeute) H-(n-Hexyl)-S-(3-ZT4-(4-chlorobenzyl)-piperazin-1-yl_7propyl^thiocarbamatdihydrochlorid in Gestalt eines weißen kristallinen Peststoffes, Schmelzpunkt 249 bis 252 G (zers.), zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 41
3-[4-ZT 4-(4-Chlorophenyl)butylJpiperazin-1-yljpropanthioldihydrο chiοri d
(a) Die in Ausführungsbeispiel 1(a) beschriebene Vorgehens-
weise wurde verfolgt, wobei 10,0 g 4-(4-Chlorophenyl)-butylpiperazin, 47,2 g i-Bromo-3-chloropropan, 150 ml Dimethyl aulf oxid und 11,2 g Kaiiumhydroxid eingesetzt wurden, um 10,0 g (82 % der theoretischen Ausbeute) 1-/74-(4-Ohlorophenyl)butyl _I7-4-(3-chloropropyl)piperazindihydrochlorid in Gestalt eines weißen kristallinen Feststoffes, Schmelzpunkt 266 bis 268 0C, zu ergeben·
(b) Die in Ausftihrungsbeispiel 1(b) beschriebene Vorgehensweise wurde verfolgt, wobei 1,0 g Thioharnstoff, 45O g 1- £~4-(4-Chlorophenyl)butyl_7-4-(3-chloropropyl)piperazindihydrochlorid und 50 ml Prüfethanol verwendet wurden· Die Hydrolyse wurde mit 4,0 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser vorgenommen. Die Aufarbeitung der freien Base in der weiter oben beschriebenen Weise sowie anschließende Reinigung auf einer Kieselgelsäule (Methylenchlorid:Methanol 97:3), Ausfällung als Hydrochlorid-Salz sowie Rekristallisation aus Prüfethanol ergab 0,6 g (16 % der theoretischen Ausbeute) 3-(4-Z7 4-(4-Chlorophenyl)butyl_7piperazin-1-ylj propanthioldihydrochlorid in Gestalt eines weißen kristallinen Peststoffes, Schmelzpunkt 254 bis 259 0C.
Ausführungsbeispiel 42
N-(n-Hexyl)-S-[3-ZT4-ZT4-(4-chlorophenyl)butyl _7piperazin-1-ylJ7propyljthiocarbamatdihydrochlorid
Die in Ausführungsbeispiel 2 beschriebene Vorgehensweise wurde verfolgt, wobei 1,0 g n-Hexylisocyanat, 2,6 g 3-{4- £ 4-(4-Chlorophenyl)butyl_7piperazin-1-yl^-propanthiol und 25 ml Methyl en chi ο rid eingesetzt v/erden, um 1,4 g (32 % der theoretischen Ausbeute) IT-(n-Hexyl)-S-[3-Z74-Z~4-(4-chlorophenyl)butyl_7piperazin-1-yl_7propyljthiocarbamatdihydrochlorid in Gestalt eines weißen kristallinen Peststoffes, Schmelzpunkt 235 bis 245 0C, (zers.), zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 43 3~(4~Cinnamylpiperazin«-1-yl)propanthioldihydroChlorid
(a) 6,0 g Cinnamylbromid wurden einem Gemisch aus 7,4 g 1-(3-Chloropropyl)piperazindihydrochloridhemihydrat, 6,1 g Triethylamin und 100 ml Prüfethanol zugesetzt. Das Gemisch wurde 4 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt und daran anschließend über Nacht verrührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels in vacuo wurde dem Rückstand Wasser zugesetzt. Das Produkt wurde sodann mit Ether extrahiert, worauf der Extrakt getrocknet (Magnesiumsulfat) und konzentriert wurde. Das resultierende Öl wurde auf Kieselgel (Methylenchlorid/ Methanol 9/1) chromatografiert und mit etherischer Salzsäure ausgefällt, um 7,4 g (70 % der theoretischen Ausbeute) 1-Cinnamyl-4-(3-chloropropyl)piperazindihydrochlorid zu ergeben.
(b) Die in Ausführungsbeispiel 1(b) beschriebene Vorgehensweise wurde verfolgt, wobei 3,1 g Thioharnstoff, 7,4 g 1-Chinnamyl-4-(3-chloropropyl)piperazinflihydrochlorid, 4,1 g Triethylamin und 100 ml Prüfethanol verwendet wurden. Die Hydrolyse erfolgte mit 3,0 g Natriumhydroxid in 30 ml Wasser-Die Aufarbeitung in der weiter oben beschriebenen Weise ergab 3,6 g (52 % der theoretischen Ausbeute) 3-(4-Cinnamylpiperazin-1-yl)propanthioldihydrochlorid in Gestalt eines weißen kristallinen Peststoffes, Schmelzpunkt 249 bis 252 0C.
Ausführungsbeispiel 44
N-(n-Hexyl)-S-/73-C4-cinnamylpiperazin-1-yl)propylJthiocarbamatdihydrochlorid
Die in Ausführungsbeispiel 2 beschriebene Torgehensweise
wurde verfolgt, wobei 0,4 g n-Hexylisocyanat, 1,0 g 3-(4-Cinnamylpiperazin-i-yljpropanthioldihydrochlorid, 0,6 g Triethylamin und 50 ml Methylenchlorid eingesetzt wurden, um 0,44 g (31 % der theoretischen Ausbeute) N-(n-Hexyl)-S-£*3-( 4-cinnamylpiperazin-1 -yl) propyl J^kiocarbamatdihydrochlorid in Gestalt eines weißen kristallinen Peststoffes, Schmelzpunkt 251 bis 253 0C, zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 45 3-/~4-(4-Chlorobenzyl)homopiperazin-1-yl 7propanthiol
(a) 15,7 g 1-Bromo-3-chloropropan wurden einer gekühlten Lösung von 15»0 g 1-(4-Chlorobenzyl)homopiperazin und 12,0 g Kaliumhydroxid in 50 ml Dirnethylsulfoxid zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei 5 bis 10 0C verrührt sowie weitere 30 min lang bei Raumtemperatur verrührt. Uach dem Zusetzen von Eiswasser wurde das Produkt mit Ether extrahiert, worauf der Extrakt getrocknet (Magnesiumsulfat) und in vacuo konzentriert wurde. Die abschließende Reinigung erfolgte auf einer Kieselgelsäule (Methylenchlorid: Methanol 9:1), worauf das Lösungsmittel in vacuo beseitigt wurde, um 8,4 g (42 % der theoretischen Ausbeute) 1-(4-Chlorobenzyl)-4-(3-chloropropyl)homopiperazin in Gestalt eines Öls zu ergeben.
(b) 4,1 g Thioharnstoff wurden einer Mischung aus 8,0 g 1-(4-Chlorobenzyl)-4-(3-chloropropyl)homopiperazin und 100 ml Prüfethanol zugesetzt. Das Gemisch wurde 6 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt und darm über Hacht bei Raumtemperatur verrührt« Sodann wurde eine Lösung von 5,0 g Natriumhydroxid in 30 ml Wasser zugesetzt und die resultierende Lösung 4 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Ethanol wurde in vacuo entfernt, worauf dem Rückstand
Wasser zugesetzt wurde. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und der Extrakt wurde getrocknet (natriumsulfat) und konzentriert, um 3,1 g (39 % der theoretischen Ausbeute) 3-Z74-(4-Chlorobenzyl)homopiperazin-1-yl^propanthiol in Gestalt eines gelben Öls zu ergeben·
Auaführungsbeispiel 46
N-(n-Hexyl)-S-[3-/Z 4-(4-chlorobenzyl)homopiperazin-1-yl_7-propyl\thiocarbamatd±hydrochlorid
Die in Ausführungsbeispiel 2 beschriebene Vorgehensweise wurde verfolgt, wobei 1,3g n-Hexylisocyanat, 3,0 g 3-ΖΓ4-(4-Chlorobenzyl)homopiperazin-1-yl_7propanthiol und 75 ml Methylenchlorid eingesetzt wurden, um 1,3 g (33 % der theoretischen Ausbeute) U-(n-Hexyl)-S-{3-ZT4-(4-chlorobenzyl)-homopiperazin-1-ylJ-propyl^ thiocarbamatdihydrochlorid in Gestalt eines lohbraunen Pulvers, Schmelzpunkt 183 bis 187 0C, zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 47
H-(t-Butyl)-S-{3-£* 4-(4-chlorobenzyl)piperazin-1-ylJ- propyl \t.hiο carbamatdihydro chi oridse squihydrat
Die in Ausführungsbeispiel 2 beschriebene Vorgehensweise wurde verfolgt, wobei 0,8 g t-Butylisocyanat, 3,0 g 3-ΖΓ4-(4-Chlorobenzyl)piperazin-1-yl_7propanthioldihydrochlorid, 1,6 g Triethylamin und 75 ml Methylenchlorid eingesetzt wurden, um 2,2 g (60 % der theoretischen Ausbeute) N-(t-Butyl)-S-[3-ZT4-(4-chlorobenzyl)piperazin-1-yl_7propyl)thiocarbamatdihydrochloridsesquihydrat in Gestalt eines weißen kristallinen Peststoffes, Schmelzpunkt 246 bis 248 0G, zu ergeben.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, d. tu die von der obigen Formel I dargestellten Verbindungen sowie deren nichttoxische, pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze weisen brauchbare pharmakodynamische Eigenschaften auf· Insbesondere zeigen sie eine starke Inhibition der Mediatorfreisetzung in zahlreichen Zellsystemen von warmblütigen Tieren wie etwa Ratten, Meerschweinen und Menschen, weshalb sie für die Behandlung von allergischen Krankheiten wie etwa von allergischem Asthma, Rhinitis, Konjunktivitis, Heufieber, Hesselfieber, Nahrungsmittelallergien und dergleichen geeignet sind»
Darüber hinaus hat sich herausgestellt, daß auch in oben erwähnter JP-PS 6 813 468 beschriebene und daher von der obigen Formel I ausgeschlossene Verbindungen, nämlich Verbindungen, in denen η für 2 steht, wenn R für Wasserstoff steht und R^ 2-Methyl ist, ähnliche pharmakologische Wirksamkeit zeigen können. Weder diese noch irgendeine anderweitige pharmakologische Aktivität wird indes in dem Japanischen Patent erwähnt.
Die neuen Verbindungen inhibieren bei einer Konzentration von bis hinunter zu 1 /uMol die Freisetzung von Histamin und anderen Anaphylaxiemediatoren aus Kö'rnerzellen wie etwa humanen basophilen Leukozyten und Mastzellen, wie dies anhand von Messungen nach der folgenden Methode festgestellt wurde:
Die Mediatorfreisetzung aus Mastzellen und basophilen Leukozyten gehört zu zahlreichen allergischen und entzündlichen Erkrankungen. Die Wirksamkeit von Verbindungen im Sinne einer Hemmung der nicht zytotoxischen Exozytose derartiger Mediatoren kann in in-vitro-Modellen bewertet werden, so etwa die Inhibition der durch Antigen-Antikörper-Wechselwirkung indu-
zierten Mediatorfreisetzung aus isolierten zellulären Systemen.
Um die biologische Wirksamkeit der neuartigen Verbindungen sowie den breiten Geltungsbereich ihrer Aktivität zu illustrieren, seien im folgenden Daten einbezogen, die in Beispielen derartiger Modelle gewonnen wurden.
Diese Information wird in der folgenden Tabelle geliefert. Dabei werden die folgenden zellulären Systeme zitiert:
RFMC: Peritoneale Ratten-Mastzellenpräparation
2 GPBL: Meerschwein-Leukozyten
HBL: Mit Basophilen angereicherte humane Leukozyten3
Desgleichen wird ein Vergleich mit den Aktivitäten der klinischen Standards Theophyllin und Dinatriumcromoglycat (DSCG) geliefert.
Verbindung
Inhibition der Mediatorfreisetzung
IC50 (/UM)31
RPMC ' GPBL HBL
N-Cyclohexyl-S- Ι.3-ΖΓ 4-( 4-chlorobenzyl) piperazin-1 -yl J7p^°pyll ~ thiocarbamatdihydrochlorid
3-£~4-(4-Chlorophenethyl)piperazin-1-yl _7propanthiöldihydrochlorid
H-(4-Methoxyphenyl)-S-(3-ΖΓ 4-(4-chlorophenethyl)piperazin-1-yl_7~ propyl} thiocarbamatdihydrochlorid
N-(4-n-Butylphenyl)-S-J 3-ΖΓ4-Ο~(4-chlorophenyl)propylJ7piperazin-1-ylJ· propyl]thiocarbamatdihydrochlorid
Theophyllin DSCG
>1000
40
10 200
4 400
Im zellulären Reaktionsgemisch erforderliche Konzentration an Verbindung, um 50 % der Freisetzung der pharmakologischen Mediatoren aus den Targetzellen zu inhibieren.
Y· Morita und R. P. Siraganian, J. Immunol. 127, 1339 (1981)
M. A· Lett-Brown, D. 0. Thueson und J. A. Grant, Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 64, 241 (1981)
R# P. Siraganian und W. Hook in "Manual of Clinical Immunology", 2. Ausgabe, TS. R. Rose und H. Friedman (Herausg.), S. 808, Washington, D. C. (1980.)
Für pharmazeutische Zwecke werden die erfindungsgemäßen Verbindungen an Warmblüter topisch, peroral, parenteral oder über die respirator!sehe Route als Wirkstoffe in üblichen pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, d. h· es werden Zusammensetzungen verabreicht, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Trägerstoff sowie einer wirksamen Menge Wirkstoff bestehen· Die orale und die lokale Verabreichungsweise werden bevorzugt·
Sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen über den oralen Weg verabreicht werden, so können sie als Sirupe, Tabletten, Kapseln, Pillen und dergleichen formuliert werden. Vorzugsweise liegen die Zusammmensetzungen in einer einheitlichen Dosierungsform vor bzw· in einer Form, die sich der Patient selbst in einer Einzeldosis verabreichen kann. Liegt die Zusammensetzung in Form einer Tablette, eines Pulvers oder einer Pastille vor, dann kann jedweder pharmazeutische Trägerstoff verwendet werden, der für die Formulierung von festen Zusammensetzungen geeignet ist. Beispiele für derartige Trägerstoffe sind verschiedene Stärken, Laktose, Glukose, Saccharose, Zellulose, Dicalciumphosphat und Kreide. Die Zusammensetzung kann auch in Form einer mit der nahrung äufnehmbaren Kapsel (beispielsweise aus Gelatine) vorliegen, wobei die Kapsel den Wirkstoff enthält; oder die Zusammensetzung kann als Sirup, Flüssiglösung oder Suspension vorliegen« Geeignete flüssige pharmazeutische Trägerstoffe sind Ethylalkohol, Glycerol, Kochsalzlösung, Wasser, Propylenglykol, Sorbitollösung, die zwecks Bildung von Sirupen mit Geschmacks- oder Färbestoffen kombiniert werden können.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch noch über andere als die orale Route verabreicht werden· Der pharmazeutischen Routine-Vorgehensweise entsprechend kann die Zusammensetzung beispielsweise für die rektale Verab-
reichung als ein Suppositorium oder aber für die Darbietung in einer injizierbaren Form in einer wäßrigen oder nichtwäßrigen Lösung, Suspension oder Emulsion in einer pharmazeutisch annehmbaren Flüssigkeit wie etwa sterilem, pyrogenfreiem Wasser oder einem parenteral annehmbaren Öl oder einem Flüssigkeitsgemisch formuliert werden, welches bakteriostatische Agenzien, Antioxidationsmittel, Konservierungsmittel, Puffer oder anderweitige lösliche Stoffe enthalten kann, um die Lösung mit dem Blut isotonisch zu machen, welches aber auch Verdickungsmittel, Suspensionshilfsmittel oder anderweitige pharmazeutisch annehmbare Additive enthalten kann. Derartige Formen werden in Einheitsdosierungsformen wie etwa als Ampullen oder Wegwerf-Einspritzvorrichtungen dargeboten, sie können aber auch als Mehrfachdosis-Gefäße wie etwa in Gestalt einer Flasche vorliegen, aus der die jeweilig geeignete Dosis entnommen werden kann, oder sie können als eine feste Form oder ein Konzentrat vorliegen, welches zur Herstellung einer injizierbaren Formulierung verwendet werden kann·
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können des weiteren in geeigneter Weise für die Verabreichung über den Respirationstrakt als Aerosol oder Lösung für einen Zerstäubungsapparat oder als ein mikrofeines Pulver für die Insufflation - allein oder in Kombination mit einem inerten Trägerstoff wie etwa Laktose - dargeboten werden« In einem solchen Falle haben die Teilchen der wirksamen Verbindungen geeigneterweise Durchmesser von weniger als 20 Mikron, vorzugsweise weniger als 10 Mikron. Gegebenenfalls können kleine Mengen anderweitiger Antiallergika, Antiasthmatika und Bronchodilatoren wie beispielsweise sympathomimetische Amine wie etwa Isoprenalin, Isoetharin, Metaproterenol, Salbutamol, Phenylephrin, Fenoterol und Ephedrin; Xanthinderivate wie etwa Theophyllin und Aminophyllin; sowie Kortikosteroide
wie etwa Prednisolon und adrenale Stimulantien wie etwa ACTH einbezogen werden·
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können des weiteren als eine Salbe, Creme, Lotion, als Gel, Aerosol oder Lösung für die örtliche Aufbringung auf die Haut, Nase, oder das Auge angeboten werden.
Örtlich anzuwendende Lösung für das Auge und die Nase können zusätzlich zu den erfindungsgemäßen Verbindungen geeignete Puffer, Toxizitätseinsteller, mikrobielle Schutzmittel, Antioxidantien sowie Viskositätsverleihende Agenzien in einem wäßrigen Trägermaterial enthalten. Beispiele für Substanzen, die zur Viskositätssteigerung verwendet werden, sind Polyvinylalkohol, Zellulosederivate, Polyvinylpyrrolidon, PoIysorbate oder Glycerol. Bei den zugesetzten mikrobiellen Schutzmitteln kann es sich um Benzalkoniumchlorid, Thimerosal, Chlorobutanol oder Phenylethylalkohol handeln. Örtlich anzuwendende Präparationen für das Auge können darüber hinaus als Salben in einem geeigneten inerten Grundstoff dargeboten werden, wobei letzterer aus Mineralöl, Rohvaseline, Polyethylenglykolen oder Lanolinderivaten gemeinsam mit mikrobiellen Schutzmitteln besteht.
Zusätzlich zu diesen Dosierungsformen kann auch noch eine Hautfärbesubstanz zur Aufbringung auf die Haut formuliert werden.
In jeder der vorstehenden Formulierungen kann eine geeignete Dosierungseinheit von 0,005 bis 500 mg Wirkstoff enthalten sein. Die effektive Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung richtet sich nach der speziell verwendeten Verbindung, nach dem Zustand des Patienten und nach der Häufigkeit und der Route der Verabreichung, im allgemeinen liegt sie jedoch im
Bereich von 0,0001 mg/kg bis zu einschließlich 10 mg/kg Körpermasse des Patienten.
Bei der bevorzugten örtlichen Verabreichung ist eine 0,001 bis 0,5 %ige, vorzugsweise eine 0,01 bis 0,1 %ige Lösung vorgesehen.
Wie es der üblichen Praxis entspricht, wird der Zusammensetzung gewöhnlich eine geschriebene oder gedruckte Anwendungsanweisung bezüglich der jeweiligen medizinischen Behandlung beigegeben - in diesem Falle als Antiallergikum für die Prophylaxe und Behandlung beispielsweise von Asthma, Heufieber, Rhinitis oder allergischem Ekzem.
Das folgende Ausführungsbeispiel illustriert die Präparation und die Eigenschaften von Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.
Zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen werden die Verbindungen der Formel I in der üblichen Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen sowie Aroma-, Geschmacks- und Färbestoffen vermischt und beispielsweise zu Tabletten oder Kapseln geformt oder aber unter Zusatz von geeigneten Adjuvantien in Wasser oder in einem Öl wie beispielsweise Maisöl suspendiert oder aufgelöst.
Die Verbindungen der Formel I können oral und parenteral in flüssiger oder·fester Form verabreicht werden. Als Injektionsmedium wird Wasser bevorzugt verwendet, welches seinerseits die Stabilisierungsstoffe,löslichmachende Stoffe und/ oder Puffer enthält, welche herkömmlicherweise für Injektionslösungen verwendet v/erden. Additive dieses Typs beinhalten beispielsweise Tartrat-, Zitrat- und Acetat-Puffer,
Ethanol, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Komplexbildner (wie etwa EDTA), Antioxidation (wie etwa Hatriumbisulfit, Natriummetabisulfit oder Askorbinsäure), Polymere mit hoher relativer Molekülmasse (wie etwa flüssige Polyethylenoxide) zur Viskositätsregulierung sowie Polyethylenderivate von Sorbitolanhydriden.
Erforderlichenfalls können auch Konservierungsmittel wie etwa Benzoesäure, Methyl- oder Propylparaben, Benzalkonium-^ chlorid und andere quaternäre Ammoniumverbindungen zugesetzt werden.
Zu den einsetzbaren festen Trägerstoffen gehören beispielsweise Stärke, Laktose, Mannitol, Methylzellulose, mikrokristalline Zellulose, Talkum, Silikamaterial, dibasisches CaI-ciumphosphat sowie Polymere mit hoher relativer Molekülmasse (wie etwa Polyethylenglykol).
Pur die orale Verabreichung geeignete Zusammensetzungen können auf Wunsch auch noch Geschmacks- und/oder Süßstoffe enthalten. Für die örtliche Verabreichung können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch in der Form von Pulvern oder Salben eingesetzt werden, wobei sie zu diesem Zweck beispielsweise mit pulverisierten, physiologisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder konventionellen Salbengrundlagen vermischt werden.
Die nachstehenden Ausführungsbeispiele illustrieren einige wenige pharmazeutische Dosierungseinheit-Zusammensetzungen, welche eine erfindungsgemäße Verbindung als Wirkstoff enthalten und welche als beste Varianten der Anwendung der Erfindung erachtet werden. Bei den Teilangaben handelt es sich um Masseanteile, sofern keine anderweitigen Erklärungen gegeben werden.
Ausführungsbeispiel 48 Tabletten
Die Tablettenzusammensetziing wird aus den folgenden Beatandteilen zusammengestellt:
N-Phenyl-S-(3-ΖΓ 4-(4-chlorobenzyl)piperazin-
1-yl^propyl jthiocarbamatdihydrochlorid 0,010 Teile
Stearinsäure 0,010 Teile
Dextrose 1,890 Teile
gesamt 1,910 Teile
Herstellung:
Die Bestandteile werden in konventioneller Weise miteinander vermischt, und das Gemisch wird zu 1,91-g-Tabletten gepreßt, von denen eine jede eine oral zu verabreichende Dosierungseinheit mit einem Gehalt von 10 mg Wirkstoff darstellt.
Auaführungsbeispiel 49
Die Salbenzusammensetzung enthält die folgenden Bestandteile
3-ZT4-(4-Chlorophenethyl)piperazin-1-yl J-
propanthioldihydrochlorid 2,000 Teile
Rauchende Salzsäure 0,011 Teile
Hatriumpyrosulfit 0,050 Teile Gemisch (1:1) aus Getylalkohol und
Stearylalkohol 20,000 Teile
Weiße Vaseline 5,000 Teile
Synthetisches Bergamottenb'l 0,075 Teile
Destilliertes Wasser q.s.ad 100,000 Teile
Herstellung:
Die Bestandteile werden in konventioneller Weise gleichmäßig zu einer Salbe vermengt, wobei 100 g der Salbe 2,0 mg Wirkstoff enthalten·
Ausführungsbeispiel 50 Inhalationsaerosol
Die Aerosolzusammensetzung besteht aus den folgenden Ingredienzien:
N-Gyclohexyl-S-(3-ZI4-(4-chlorobenzyl)piperazin-1-yl_7propyl\thiocarbamatdihydroChlorid 1,00 Teile
Sojalezithin 0,20 Teile
Treibgasgemisch (Freon 11, 12 und 14) q.s.ad 100,00 Teile
Herstellung:
Die Bestandteile werden in konventioneller Weise miteinander in Verbindung gebracht und in Aerosolbehälter eingefüllt, welche mit einem Dosierventil versehen sind, das pro Ventilbetätigung 0,5 bis 2,0 mg Wirkstoff entläßt.
Ausführungsbeispiel 51 Subkutanlö sung
Die Lösung wird aus den folgenden Bestandteilen zusammengestellt:
N-(4-Methoxyphenyl)-S-(3-/74-(4-chlorophenethyl)-piperazin-i-yl^propyl^thiocarbamatdihydrochlorid 5>0 Teile Natriumpyrosulfit 1,0 Teile
Hatriumsalz der EDTA 0,5 Teile
natriumchlorid 8,5 Teile
Doppelt destilliertes Wasser q«s#ad 1000,0 Teile
Herstellung:
Die einzelnen Bestandteile werden in einer ausreichenden Menge doppelt destillierten Wassers aufgelöst, die Lösung wird mit zusätzlichem doppelt destilliertem Wasser auf die angezeigte Konzentration verdünnt, die resultierende Lösung wird bis zum Preisein von suspendierten Teilchen gefiltert, und das FiItrat wird unter aseptischen Bedingungen in 1-ml-Ampullen eingefüllt, die daraufhin sterilisiert und verschlossen werden« Jede Ampulle enthält 5 mg Wirkstoff.
Ausführungsbeispiel 52 Örtlich anzuwendende Lösung (ophthalmisch oder nasal)
Die Lösung setzt sich aus den folgenden Bestandteilen zusammen :
N-(4-n-Butylphenyl)-S-{3-£" 4-ΖΓ 3-(4-chlorophenyl)propyl_7piperazin-1-yl _7propyl\thio-
carbamatdihydrochlorid 0,020 Teile
Dinatriumhydrogenphosphat 0,758 Teile
Dihydrogennatriumphosphat 0,184 Teile
natriumchlorid 0,365 Teile
Polyvinylalkohol 3,500 Teile
Benzalkoniumchlorid 0,010 Teile
Destilliertes Wasser q.s.ad 100,000 Teile
Herstellung:
Die Bestandteile werden in der konventionellen Weise aufgelöst, um eine wäßrige' Lösung zu bilden· Die Lösung wird in geeigneter Weise gefiltert, wobei die ophthalmische Lösung der sterilen Filtration bedarf. Jeder ml Lösung enthält 0,2 mg Wirkstoff.
Für den speziellen Wirkstoff in den Ausführungsbeispielen 48 bis 52 kann auch jede der anderen durch die Formel I beschriebenen Verbindungen oder ein daraus abgeleitetes nichttoxisches Salz eingesetzt werden. Desgleichen kann die Wirkstoffmenge in diesen Veranschaulichungsbeispielen zwecks Erlangung des weiter oben angegebenen Dosierungseinheit-Bereiches variiert werden, wie auch die Mengen und die ITatür des inerten pharmazeutischen Trägerstoffes variiert wer.den können, um speziellen Anforderungen Rechnung zu tragen.
Wenn auch die vorliegende Erfindung anhand bestimmter spezifischer Verkörperungen veranschaulicht worden ist, so ist Fachleuten doch ohne weiteres ersichtlich, daß die Erfindung nicht auf diese speziellen Verkörperungen begrenzt ist und daß verschiedene Abänderungen und Modifikationen vorgenommen werden können, ohne daß damit vom Geist der Erfindung oder dem Geltungsbereich der beigefügten Patentansprüche abgewichen wird.

Claims (4)

  1. Erfindungsanspruch
    1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    in welcher q
    H
    R für Wasserstoff oder -C-NH-A steht;
    A ist Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; oder unsubstituiertes oder mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl, wobei die Substituenten jeweils Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trihalomethyl, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Karboxylazyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Karboxyl, (Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen)karbonyl, Nitro, Cyan oder Di(alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen)amino darstellen;
    R.4, Rp und Ro sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trihalomethyl, Nitro, Cyano, Di(alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) amino, (Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) carbonyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyl ;
    R. und Rf- sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl;
    Rg, Ry, Rg und Rq sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
    Y ist -CH2- oder -'
    j ist 0 oder 1;
    k, m sind jeweils Ganzzahlige von 0 bis 3, wobei deren
    Summe nicht mehr als 6 ausmacht oder 0 sein muß, wenn j für 1 steht; und
    η ist ein Ganzzahliges von 2 bis 4 unter der Bedingung, daß η für 3 oder 4 stehen muß, wenn R.. Wasserstoff oder 2-Methyl darstellt, R2, R„, R4, R5, Rg, R„, RQ, R5 und R Wasserstoff sind und 3, k und m für Null stehen und Y für -CH2- steht;
    gekennzeichnet dadurch, daß es sich zusammensetzt aus dem Reagieren einer Verbindung der Formel
    I*
    (CH=CH)--(CH9),-C-(CH9) -II MI ' (II)
    3 2 k ι 2 m Λ+*
    RD ' C Q R
    in welcher R^, R2, R^, R^, R^, Rg, R^, Rg, R^, J, k, m und Y die weiter oben definierten Bedeutungen tragen, mit einem Alkylhalogenid der Formel
    X - (CH2)n - Z (III)
    in welcher X und Z identische oder unterschiedliche Halogene darstellen und η die bereits genannten Bedeutungen trägt,
    dem Reagieren des Alkylhalogenids der Formel
    R4 ,R6
    R7
    (CH9=OH).-(0H9)^-O-(OH9) -if H-(CHp)-Z (IV)
    R5 R9 R8
    in welcher R1, R2, R3, R4, R5, Rg, R7, R8, R5, Y, Z, j, k, m und η die bereits genannten Bedeutungen tragen, welches auf diese Weise gewonnen wird, mit Thioharnstoff, wobei das resultierende intermediäre Isothiouroniumhalogenid einer Hydrolyse unterzogen wird, um so ein Endprodukt der Formel I zu erlangen, in welcher R für Wasserstoff steht { sowie weiter aus dem Reagieren des genannten Endproduktes mit einem Isocyanat der Formel
    A-W=G=O (V)
    in v/elcher A die bereits genannten Bedeutungen trägt, um so ein Endprodukt der Formel I zu gewinnen, in welcher R für -CO-HH-A steht.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch daß eine Verbindung der Formel
    R6
    (Ia)
    hergestellt wird, in-welcher
    O
    η
    R für Wasserstoff oder -C-NH-A steht;
    A ist Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; oder unsubstituiertes oder mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl, wobei die Substituenten jeweils Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trihalomethyl, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Karboxylazyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Karboxyl, (Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen) karbonyl, Nitro, Cyan oder Di(alkyl mit 1 bis
    3 Kohlenstoffatomen)amino darstellen;
    R1 ist Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-.' atomen, Trihalomethyl, Nitro, Cyano, Di(alkyl mit 1 bis
    4 Kohlenstoffatomen)amino, (Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen)karbonyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyl;
    Rg und R,-, sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
    m ist ein Ganzzahliges von 0 bis 3; und
    η ist ein Ganzzahliges von 2 bis 4 unter der Bedingung, daß η 3 oder 4 ausmachen muß, wenn R1 für Wasserstoff oder 2-Methyl steht, Rg, R~ und R Wasserstoff sind und m für Null steht;
    oder ein davon abgeleitetes nichttoxisches, pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz.
  3. 3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel Ia hergestellt werden, worin
    Il
    R für Wasserstoff oder -C-NH-A steht;
    A ist Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
    Cycloalkyl mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder unsubstituiertes oder mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl, wobei die Substituenten jeweils iniabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis
  4. 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Trifluoromethyl, Methoxy, Acetyl oder Carbethozy darstellen;
    R1 ist Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluoromethyl oder Dimethylamino;
    Rg und R- sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
    m ist ein Ganzzahliges von 0 bis 3; und
    η ist ein Ganzzahliges von 2 bis 4 unter der Bedingung, daß η 3 oder 4 ausmachen muß, wenn R.. für Wasserstoff oder 2-Methyl steht, Rg, R„ und R Wasserstoff sind und m für Hull steht;
    oder ein davon abgeleitetes nichttoxisches, pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz.
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