NO169895B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte fenylalkyl (piperazinyl eller homopiperazinyl)alkyl tioler og -tiokarbamate - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte fenylalkyl (piperazinyl eller homopiperazinyl)alkyl tioler og -tiokarbamate Download PDF

Info

Publication number
NO169895B
NO169895B NO842154A NO842154A NO169895B NO 169895 B NO169895 B NO 169895B NO 842154 A NO842154 A NO 842154A NO 842154 A NO842154 A NO 842154A NO 169895 B NO169895 B NO 169895B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dihydrochloride
piperazin
propyl
chlorobenzyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
NO842154A
Other languages
English (en)
Other versions
NO169895C (no
NO842154L (no
Inventor
Karl D Hargrave
John P Devlin
Edward L Barsumian
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Ltd filed Critical Boehringer Ingelheim Ltd
Publication of NO842154L publication Critical patent/NO842154L/no
Publication of NO169895B publication Critical patent/NO169895B/no
Publication of NO169895C publication Critical patent/NO169895C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Denne oppfinnelse gjelder en fremgangsmåte for å fremstille nye terapeutisk aktive substituerte fenylalkyl (piperazinyl eller homopiperazinyl)-alkyl-tioler og - tiokarbamater og ikke-toksiske syreaddisjonssalter av disse. I kraft av sin sterkt hemmende virkning på mediator-utskillelse i tallrike celle-systemer, er disse forbindelsene nyttige ved behandling av immunologiske, inflammatoriske og allergiske lidelser.
Japansk patent nr. 68 13 468, med sammendrag i CA. 70, 11720f (1969), omtaler 2-[4-(2-metylbenzyl)piperazin-l-yl]etantiol dihydroklorid som et utgangsstoff i syntesen der det fremstilles beroligende og antiulcus-preparater.
Forbindelsen 2-(4-benzylpiperazin-l-yl)-1-metyletantiol har i Chemical Abstract registreringsnummer (82627-25-6), med det har ennå ikke vist seg i litteraturen.
Tysk off.skrift 2.551.255 omtaler 2-[4-(2-amino-benzyl)-piperazin-l-yl]-2-okso-etantiol og 2-[4-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)piperazin-l-yl]-2-okso-etantiol som antihistaminpreparater og midler mot krampe.
Britisk patent 952142 beskriver forskjellige fenyl-piperazinylalkyl-karbamater som er angitt å ha nyttige beroligende egenskaper.
Nederlandsk patentansøkning 8103993 beskriver en rekke forskjellige forbindelser innbefattet, bare i generelle vendinger, piperazinyl substituert i 4-stilling med benzyl og i 1-stilling med en merkapto-gruppe inneholdende alkyl eller en substituert alkylgruppe. Forbindelsene er angitt å være nyttige for blodtrykknedsettelse, karutvidelse, senkning av blodfett, hindring av trombose og virkning mot artritt og/eller mitoser.
Fransk patent 1286198 beskriver fremstilling av antiinflammatoriske, basisk substituerte S-alkylestere av fenyl-tiokarbamidsyre ved omsetning av et passende substituert isocyanat med en passende basisk substituert tioalkohol.
Mer spesielt gjelder den foreliggende oppfinnelsen fremstillingen av nye substituerte fenylalkyl(piperazinyl eller homo-piperazinyl)alkyl-tioler eller -tiokarbamater som er representert ved formel I
hvor R er hydrogen eller A er alkyl med 1-8 karbonatomer; cykloalkyl med 3-7 karbonatomer;? eller usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert fenyl, hvor hver substituent uavhengig av hverandre er alkyl med 1-4 karbonatomer, halogen, alkoksy med 1-3 karbonatomer, karboksylacyl med 1-3 karbonatomer eller (alkoksy med 1-3 karbonatomer)-karbonyl; R1 er hydrogen, halogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer; R2 er hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer; R3 og R4 er uavhengig av hverandre hydrogen eller metyl; Y er -CH2- eller -CH2-CH2~; j er 0 eller 1; m er et heltall 0-3, forutsatt at m er 0 når j er 1; og n er et heltall 2-4, forutsatt at n er 3 eller 4 når R2, , R4 og R er hydrogen og j og m er 0 og Y er -CH2~;
og deres farmasøytisk godtagbare salter.
Spesielle eksempler på variablene A, R.^ og R2 er følgende: A - Metyl, etyl, propyl, butyl_, pentyl, heksyl, heptyl,
oktyl eller mulige isomerer av disse; cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl. De eventuelle substituenter på
fenylgruppen:
Metyl, etyl, propyl, butyl eller mulige isomerer av disse, fluor, klor eller brom; metoksy, etoksy, propoksy eller mulige isomerer av disse; acetyl eller propionyl; Metoksykarbonyl, etoksykarbonyl
eller propoksykarbonyl.
og R2 - Fluor, klor eller brom; metyl, etyl, propyl, butyl eller en mulig isomer av disse.
Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved omsetning av et fenylalkyl-piperazin eller - homopiperazin med formel II
hvor R1, R2, R3, R4, j, m og Y har de betydninger som er definert tidligere, med et alkylhalogenid med formel hvor X og Z er identiske eller forskjellige halogener, og n har de betydninger som er definert tidligere, slik at det dannes et alkylhalogenid med formel
hvor R1, R2, R3, R4, j, m og n har de betydninger som er definert tidligere; alkylhalogenidet IV underkastes reaksjon
med tiourinstoff, etterfulgt av hydrolyse av intermediatet isotiouroniumhalogenid, for å frembringe et sluttproduktmed formel I, der R er hydrogen, og det nevnte sluttprodukt omsettes med et isocyanat med formel
der A har de betydninger som er definert tidligere, slik at det dannes et sluttprodukt med formel I, der R er -CO-NH-A. Alkyleringsreaksjonen som er beskrevet, kan utføres i et -egnet oppløsningsmiddel, såsom vann, dimetylsulfoksyd, dimetyl-formarnid, en lavere alkanol med opp til 5 karbonatomer, tetrahydrofuran eller aceton, i nærvær av en sterk uorganisk eller organisk base, såsom natrium eller kaliumhydroksyd, et trialkylamin eller pyridin og ved romtemperatur eller ved forhøyet temperatur opp til reaksjonsblandingens kokepunkt. Reaksjonstiden er temperaturavhengig og kan være én til flere timer.
Den påfølgende reaksjon mellom et fenylalkylpiperazinalkyl-halogenid med formel IV og tiourinstoff, utføres i de samme opp-løsningsmidler og baser som de som er nevnt i forbindelse med alkyleringsprosessen; reaksjonstemperaturen kan være opp til kokepunktet for reaksjonsblandingen. Hydrolyse av intermediatet, isotiouroniumhalogenid, kan utføres ved tilsetning av vann og sterk uorganisk base, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd ved romtemperatur eller forhøyet temperatur opp til reaksjonsblandingens kokepunkt. Ved denne reaksjonen, fremkommer frie tioler med formel I.
Ved fremstilling av et sluttprodukt der R er -CO-NH-A, omsettes en ovenfor nevnt tiol med et isocyanat med formel V i nærvær av et egnet inert oppløsningsmiddel såsom dioksan, tetrahydrofuran, eter, toluen eller klorerte hydrokarboner, og even-tuelt i nærvær av en uorganisk eller organisk base såsom natrium-eller kaliumkarbonat, et trialkylamin eller pyridin.
Temperaturen kan stige opp til tilbakeløp mens reaksjonstiden avhenger av utgangsmaterialet og temperaturen som er be-nyttet, og kan vare fra 30 minutter til flere timer.
Forbindelsene som er omfattet av formel I, er basiske og danner derfor syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer. Eksempler på ikke-toksiske farmakologisk godtagbare syreaddisjonssalter, er de som dannes med hydrogenhalogen-syre, særlig saltsyre eller hydrogenbromid-syre, salpetersyre, svovel-syre, o-fosforsyre, sitronsyre, maleinsyre, fumarsyre, propion-syre, smørsyre, eddiksyre, ravsyre, metansulfonsyre, benzensul-fonsyre, p-toluensulfonsyre eller lignende.
Utgangsforbindelsene er kjent eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter.
For eksempel er forbindelsene med formel II beskrevet i britisk patent nr. 480.358 og J.Am.Chem.Soc. 66.263 (1944).
Forbindelsene med formel IV er for eksempel kjent fra Heiv. Chim.Acta 41.1 072 (1 958) og Monatshefte 87.701 (1 956)..
De følgende eksempler illustrerer den foreliggende oppfinnelse, og vil gjøre det mulig for andre med fagkunnskap å for-stå den mere fullstendig.
EKSEMPEL 1
3-( 4- benzylpiperazin- 1- yl) propantiol dihydroklorid
(a) 31,5 g 1 -brom-3-klorpropan ble tilsatt til en blanding av
35 g 1-benzyl-piperazin, 150 ml dimetylsulfoksyd og 25 g
kaliumhydroksyd. Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Vann ble tilsatt til den resulterende oppløsningen, reaksjonsproduktet ble ekstrahert med eter, tørret (magnesiumsulfat) og saltet ble felt ut med eterisk saltsyre, og det ga 35,6 g (55% av teoretisk) 1-benzyl-4-(3-klorpropyl)piperazin dihydroklorid som et hvitt, krystallinsk fast stoff. (b) 15 g tiourinstoff ble tilsatt til en oppløsning av 35 g 1-benzyl-4-(3-klorpropyl)piperazin dihydroklorid, 20 g trietylamin og 250 ml reagens-etanol, og blandingen ble varmet med tilbakeløp i 8 timer. Etter tilsetningen av en oppløsning av 10 g natriumhydroksyd i 50 ml vann, ble den resulterende blandingen varmet med tilbakeløp i nok 4 timer. Etanolen ble fjernet i vakuum, og vann ble tilsatt til residuet som ble ekstrahert med metylenklorid, tørret (natriumsulfat), og saltet ble felt ut med eterisk saltsyre,
og det ga 25,1 g (78% av teoretisk) av 3-(4-benzylpiperazin-1-yl)propantiol dihydroklorid som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smp. 270-273°C (dek.).
EKSEMPEL 2
N- fenyl- S-|_ 3-( 4- benzylpiperazin- 1 - yl) propyl] - tiokarbamat dihydroklorid monoh<y>drat
1,6 g fenylisocyanat ble tilsatt til en oppløsning av 4,0 g 3-(4-benzylpiperazin-1-yl)propantiol dihydroklorid og 2,6 g trietylamin i 50 ml metylenklorid. Blandingen ble varmet med tilbakeløp i 4 timer, vasket med vann og tørret (natriumsulfat). Utfelling av slatet med eterisk saltsyre ga 1,2 g (20% av teoretisk) N-f enyl-S- [3 - ( 4-benzylpiperazin-1 -yl) propyl]] tiokarbamat dihydroklorid monohydrat som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smp. 216-219°C.
EKSEMPEL 3
3-[ 4-( 4- klorbenzyl) piperazin- 1- yf] propantiol dihydroklorid
(a) Ved å benytte fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1(a),
ga 20,0 g a-(4-klorbenzyl)piperazin, 100 ml dimetylsulfoksyd, 15,0 g kaliumhydroksyd og 15,0 g 1-brom-3-klorpropan 25,1 g (74% av teoretisk) 1-(4-klorbenzyl)-4-(3-klorpropyl)piperazin dihydroklorid som et hvitt, krystallinsk fast stoff. (b) Ved å benytte fremgangsmåten be-s-krevet i eksempel 1(b), ble 6,0 g tiourinstoff omsatt med 25,2 g 1-(4-klorbenzyl)-4-(3-klorpropyl)piperazin dihydroklorid og 8,7 g trietylamin i 200 ml reagens-etanol. Hydrolysen ble utført med 5,0 g natriumhydroksyd i 50 ml vann. Utførelse som beskrevet
ovenfor, ga 16,6 g (75% av teoretisk) av 3-£4-(4-klorbenzyl)-piperazin-1-yl]propantiol dihydroklorid som et hvitaktig, krystallinsk, fast stoff, smp. 257-260°C.
EKSEMPEL 4
N- metyl- S-{ 3-[ 4-( 4- klorbenzyl) pioerazin- 1- yl] propyl} tiokarbamat dihydroklorid
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 2, ble fulgt, med bruk av 0,4 g metylisocyanat, 2,0 g 3 - [_4-( 4-klorbenzyl)-piperazin-1-yl]propantiol dihydroklorid, 0,7 g trietylamin og 50 ml metylenklorid, og det ga 0,75 (32% av teoretisk) N-metyl-S-{3-[4-(4-klorbenzyl)piperazin-1-yl] propyl}tiokarbamat dihydroklorid som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smp. 240-243°C.
EKSEMPEL 5
N- isopropyl- S-{ 3- [. 4- ( 4- klorbenzyl) piperazin- 1 - yl] propyl} - tiokarbamat dihydroklorid
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 2, ble fulgt, med bruk av 0,6 g isopropyl-isocyanat, 2,0 g 3-[4-(4-klorbenzyl)-piperazin-1-yl]propantiol dihydroklorid, 0,7 g trietylamin og 50 ml metylenklorid, og det ga 0,7 g (28% av teoretisk) N-isopropyl-S-{3-[4-(4-klorbenzyl)piperazin-1-yl] propyl}tiokarbamat dihydroklorid som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smp. 247-250°C.
EKSEMPEL 6
N- cykloheksyl- S-{ 3-[ 4-( 4- klorbenzyl) piperazin- 1- yl] propyl}-tiokarbamat dihydroklorid
En blanding av 1,0 g cykloheksylcyanat, 2,1 g 3-[4-(4-klorbenzyl )piperazin-1-yl]propantiol og 10 ml metylenklorid ble rørt ved romtemperatur over natten og deretter konsentrert i vakuum. Residuet krystalliserte ved henstandr Produktet ble omkrystallisert fra vandig etanol, løst opp i eter, og etanoloppløsningen ble tørret (magnesiumsulfat). Saltet ble deretter felt ut med eterisk saltsyre og omkrystallisert to ganger fra vandig etanol, og det ga 1,2 g (30% av teoretisk) N-cykloheksyl-S-{ 3-\_ A-(4-klorbenzyl) piperazin-1-yl] propyl} tiokarbamat. dihydroklorid som et hvitt, krystallinsk fast s"toff, smp. >165°C (dek.).
EKSEMPEL 7
N- fenyl- S-{ 3- F 4-( 4- klorbenzyl) piperazin- 1- yllpropyl} tiokarbamat dihydroklorid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2, ble fulgt, med bruk av 4,3 g fenylisocyanat, 12,7 g 3-[4-(4-klorbenzyl)piperazin-1-yl]propantiol dihydroklorid, 7,3 g trietylamin og 100 ml metylenklorid, og det ga 9,1 g (53% av teoretisk) N-fenyl-S-{3-[4-(4-klorbenzyl)piperazin-1-yl]propyl}tiokarbamat dihydroklorid som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smp. >230°C (dek.).
EKSEMPEL 8
N-( 4- n- butylfeny1)- S-{ 3-[ 4-( 4- klorbenzyl) piperazin- 1- yl] - propyl} tiokarbamat dihydroklorid
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 2, ble fulgt, med bruk av 1 , 0 g 4-n-butylf enyl-isocyanat, 2,0 g 3-[_4-( 4-klorbenzyl) piperazin-1-yl] propantiol dihydroklorid, 0,7 g trietylamin og 50 ml metylenklorid, og det ga 0,85 g (28% av teoretisk) N-(4-n-butylfeny1)-S-{3-[4-(4-klorbenzyl)piperazin-1-yl] propyl}-tiokarbamat dihydroklorid som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smp. 243-246°C.
EKSEMPEL 9
N-( 4- fluorfenyl)- S-{ 3-[ 4-( 4- klorbenzyl) piperazin- 1- yl] - propyl} tiokarbamat dihydroklorid
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 2, ble fulgt, med bruk av 0,8 g 4-fluorfenyl-isocyanat, 2,2 g 3-[4-(4-klorbenzyl ) piperazin-1 -yl] propantiol dihydroklorid, 0,6 g trietylamin og 25 ml metylenklorid, og det ga 1,41 g (47% av teoretisk) N-(4-fluorfenyl)-S-{3-[4-(4-klorbenzyl)piperazin-1-yl] propyl}-tiokarbamat dihydroklorid som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smp. 250-252°C.
EKSEMPEL 10
N-( 4- klorfenyl)- S-{ 3-[ 4-( 4- klorbenzyl) piperazin- 1- yl] - propyl} tiokarbamat dihydroklorid monohydrat
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2, ble fulgt, med bruk av 1,5 g 4-klorfenyl-isocyanat, 3,5 g 3-[4-(4-klorbenzyl)-piperazin-1-yl] propantiol dihydroklorid, 1,2 g trietylamin og 50 ml metylenklorid, og det ga 1,1 g (21% av teoretisk) N-(4-klorfenyl)-S-{ 3-[4-(4-klorbenzyl)piperazin-1-yl]propyl}tiokarbamat dihydroklorid monohydrat som et hvitaktig, krystallinsk fast stoff, smp. 243-245°C.
EKSEMPEL 11
N-( 3, 4- diklorfenyl)- S-{ 3- L4-( 4- klorbenzyl) piperazin- 1- yl]-propyl} tiokarbamat dihydroklorid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2, ble fulgt, med bruk av 1,6 g 3,4-diklorfenyl-isocyanat, 3,0 g 3-[4-(4-klorbenzyl)-piperazin-1-yl]propantiol dihydroklorid, 0,9 g trietylamin og 50 ml metylenklorid, og det ga 1,2 g (26% av teoretisk) N-(3,4-diklorfenyl)-S-{3-[4-(4-klorbenzyl)piperazin-1-yl]propyl}-tiokarbamat dihydroklorid som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smp. 227-230°C.
EKSEMPEL 12
N-( 2- metoksyfenyl)- S-{ 3-[ 4-( 4- klorbenzyl) piperazin- 1- yl] - propyl} tiokarbamat dihydroklorid seskvih<y>drat
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksmepel 2, ble fulgt, med bruk av 1 , 3 g 2-metoksyf enyl-isocyanat, 3,0 g 3-[_4-( 4-klorbenzyl) piperazin-1-yl] propantiol dihydroklorid, 0,9 g trietylamin og 50 ml metylenklorid, og det ga 0,9 g (20% av teoretisk) N-(2-metoksyfenyl)-S-{3-^4-(klorbenzyl)piperazin-1-yl]propyl}-tiokarbamat dihydroklorid seskvihydrat som et hvitaktig, krystallinsk fast stoff, smp. 238-240°C —
EKSEMPEL 1 3
N-( 3- metoksyfenyl)- S-{ 3- f4-( 4- klorbenzyl) piperazin- 1- yl] - propyl} tiokarbamat dih<y>droklorid
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 2 ble fulgt, med bruk av 1,3 g 3-metoksyfenyl-isocyanat, 3,0 g 3-^4-(4-klorbenzyl - piperazin-1-yl]propantiol dihydroklorid, 0,9 g trietylamin og 50 ml metylenklorid, og det ga 1,35 g (32% av teoretisk) av N-(3-metoksyfenyl)-S-{3-[4-(4-klorbenzyl)piperazin-1 -yll propyl) - tiokarbamat dihydroklorid som et hvitaktig, krystallinsk fast stoff, smp. 238-240°C.
EKSEMPEL 14
N- ( 4- metoksyf enyl) - S-{ 3-[. 4- ( 4- klorbenzyl) piperazin- 1 - yl] - propyl} tiokarbamat dihydrogenklorid monohydrat
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 2, ble fulgt, med bruk av 0,9 g 4-metoksyfenyl-isocyanat, 2,0 g 3-[4-(4-klorbenzyl)-piperazin-1-yl]propantiol dihydroklorid, 0,7 g trietylamin og 50 ml metylenklorid, og det ga 0,72 g (25% av teoretisk) av N-(4-metoksyfenyl)-S-{3-[4-(4-klorbenzyl)piperazin-1-yl] propyl}-tiokarbamat dihydroklorid monohydrat som et hvitaktig, krystallinsk fast stoff, smp. 235-237°C.
EKSEMPEL 15
N- ( 4- acetylf enyl) - S-{ 3- 1, 4- ( 4- klorbenzyl ) piperazin- 1 - yl] - propyl} tiokarbamat dihydroklorid monohydrat
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 2, ble fulgt, med bruk av 1,0 g 4-acetylfenyl-isocyanat, 2,0 g 3-[ i-(4-klorbenzyl)-piperazin-1-yl]propantiol dihydrogenklorid, 0,7 g trietylamin og 50 ml metylenklorid, og det ga 0,83 g (29% av teoretisk) N-(4-acetylf enyl) -S-{ 3-[.4- ( 4-klorbenzyl) piperazin-1 -yl] propyl} tiokarbamat dihydroklorid monohydrat som et hvitaktig, krystallinsk fast stoff, smp. 235-237°C.
EKSEMPEL 16
N-( 4- etoksykarbonylfenyl)- S-{ 3-[ 4-( 4- klorbenzyl) piperazin-1- yl] propyl} tiokarbamat dihydroklorid
Fremgangsmåten som er beskrevet'i eksempel 2, ble fulgt, med bruk av 1,1 g 4-etoksykarbonylfenyl-isocyanat, 2,0 g 3-[_4-(4-klorbenzyl)piperazin-yl] propantiol dihydroklorid, 0,7 g trietylamin og 50 ml metylenklorid, og det ga 0,85 g (28% av teoretisk) N-(4-etoksykarbonylfenyl)-S-{3-[4-(4-klorbenzyl)piperazin-1 -yl] - propyl}tiokarbamat dihydroklorid som et hvitt, krystallinsk,
fast stoff, smp. 231-233°C.
EKSEMPEL 17
3- L4-( 4- metylbenzyl) piperazin- 1- yl] propantiol dihydroklorid (a) En blanding av 14,0 g 1-(4-metylbenzyl)piperazin, 8,0 g kaliumhydroksyd og 125 ml dimetylsulfoksyd ble rørt i 45 minutter. 11,8 g 1-brom-3-klorpropan ble deretter tilsatt, og blandingen ble rørt i nok 1 time. Vann ble tilsatt, og produktet ble ekstrahert med eter, og ekstraktet ble tørret (natriumsulfat) og behandlet med eterisk saltsyre, og det ga 23,3 g (94% av teoretisk) av 1-(4-metylbenzyl)-4-(3-klorpropyl)piperazin dihydroklorid som et hvitt, krystallinsk fast stoff. (b) Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1(b) ble fulgt,
med bruk av 7,7 g tiourinstoff , 23,0 g 1-(4-metylbenzyl)-4- (3-klorpropyl)piperazin dihydroklorid, 6,5 g trietylamin og 250 ml reagens-etanol. Hydrolysen ble utført med 6,0 g natriumhydroksyd i 40 ml vann. Utførelse som beskrevet
ovenfor, ga 16,4 g (72% av teoretisk) 3-^,4-(4-metylbenzyl) - piperazin-1-yl]]propantiol dihydroklorid som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smp. 273-277°C (dek.).
EKSEMPEL 18
N- f enyl- S- ( 4- metylbenzyl) piperazin- 1 - yl] propyl} tiokarbamat dihydroklorid seskvihydrat
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 2, ble fulgt, med bruk av 1,4 g fenyl-isocyanat, 4,0 g 3-[4-(4-metylbenzyl)-piperazin-1-yl propantiol dihydroklorid, 1,2 g trietylamin og 50 ml metylenklorid, og det ga 1,1 g (20% av teoretisk) N-fenyl-S-{3-[4-(4-metylbenzyl)piperazin-1-yl] propyl}tiokarbamat dihydroklorid seskvihydrat som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smp. 255-258°C.
EKSEMPEL 19
3-^ 4- ( 4- klorbenzyl) - 2 , 5- dimetylpiperaz:Ln- 1 - yl] propantiol dihydroklorid (a) 22,0 g.1-brom-3-klorpropan ble tilsatt til en blanding av 33,0 g 4-klorbenzyl-2,5-dimetylpiperazin, 25,0 g kaliumhydroksyd og 125 ml dimetylsulfoksyd. Etter at oppløsnin-gen var rørt i 3 timer ved romtemperatur, ble vann tilsatt, produktet ble ekstrahert med eter, og ekstraktet ble tørret (magnesiumsulfat) og konsentrert, og det ga 25,8 g (58% av teoretisk) 1 -(4-klorbenzyl)-2,5-dimetyl-4-(3-klorpropyl)-piperazin som en olje, egnet til bruk i den neste reaksjon. (b) Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1(b), ble fulgt,
med bruk av 12,7 g tiourinstoff og 26,0 g 1-(4-klorbenzyl)-2,5-dimetyl-4-(3-klorpropyl)piperazin i 250 ml reagens-etanol. Hydrolysen ble utført med 10,0 g natriumhydroksyd i 50 ml vann. Utførelse som beskrevet ovenfor, ga 26,5 g (83% av teoretisk) 3-[4-( 4-klorbenzyl) --2 , 5-dimetylpiperazin-1-yl] propantiol dihydroklorid som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smp. 168-171°C
EKSEMPEL 20
N- fenyl- S- f3- C4-( 4- klorbenzyl)- 2, 5- dimetylpiperazin- 1 - yl] - propyl} tiokarbamat dihydroklorid
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 2, ble fulgt, med bruk av 1,2 g fenyl-isocyanat, 4,0 g 1-(4-klorbenzyl)-2,5-dimetyl-4-(3-klorpropyl)piperazin dihydroklorid, 2,0 g trietylamin og 50 ml metylenklorid, og det ga—1,1 g (22% av teoretisk) N-fenyl-S-{3-[4-(4-klorbenzyl)-2,5-dimetylpiperazin-1 -yl] propyl}-tiokarbamat dihydroklorid som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smp. 215-218°C.
EKSEMPEL 21
3-[ 4-( 1- fenyletyl) piperazin- 1- yl] propantiol dihydroklorid (a) ■ Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 17(a), ble fulgt,
med bruk av 16,5 g 1-(1-fenyletyl)piperazin, 8,0 g kaliumhydroksyd, 125 ml dimetylsulfoksyd og 9,5 g 1-brom-3-klor-propan. Utførelsen som beskrevet ovenfor, ga 28,0 g (96% av teoretisk) 1-(1-fenyletyl)-4-(3-klorpropyl)piperazin
dihydroklorid, som et hvitt, krystallinsk fast stoff.
(b) Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1(b), ble fulgt,
med bruk av 9,8 g tiourinstoff, 29,0 g 1-(1-fenyletyl)-4-(3-klorpropyl)piperazin dihydroklorid, 8,3 g trietylamin og 250 ml reagens-etanol. Hydrolysen ble utført med 6,0 g natriumhydroksyd i 40 ml vann. Utførelsen som ovenfor, ga 14,5 g (51% av teoretisk) 3-^4-(1-fenyletyl)piperazin-1-yl] propantiol dihydroklorid som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smp. 252-255°C.
EKSEMPEL 2 2
N- fenyl- S-{ 3-[ 4-( 1- fenyletyl) piperazin- 1- yl] propyl} tiokarbamat dihydroklorid dihydrat
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 2, ble fulgt, med bruk av 1,6 g fenylisocyanat, 4,5 g 3-[4-(1-fenyletyl)piperazin-1-yl]propantiol dihydroklorid, 1,3 g trietylamin og 50 ml metylenklorid, og det ga 2,1 g (38% av teoretisk) N-fenyl-S-{3-L4-(1-fenyletyl)piperazin-1-yl]propyl}tiokarbamat dihydroklorid dihydrat som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smp. 227-229°C.
EKSEMPEL 2 3
3-( 4- fenetylpiperazin- 1- yl) propantiol dihydroklorid
(a) Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1(a) ble fulgt, med bruk av 29,4 g 1-fenetyl-pipetazin, 25,0 g kaliumhydroksyd, 100 ml dimetylsulfoksyd og 24,0 g 1-brom-3-klorpropan. Utførelsen som beskrevet ovenfor, ga 32,6 g (64% av teoretisk) av 1-fenetyl-4-(3-klorpropyl)piperazin dihydroklorid som et hvitaktig, krystallinsk fast stoff. (b) Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1(b), ble fulgt,
med bruk av 15,2.g tiourinstoff, 32,6 g 1-fenetyl-4-(3-klorpropyl)piperazin dihydroklorid, 20,0 g trietylamin og 250 ml reagens-etanol. Hydrolysen ble utført med 10,0 g natriumhydroksyd i 40 ml vann. Utførelsen som beskrevet ovenfor, ga 26,4 g (79% av teoretisk) 3-(4-fenetylpiperazin-1-yl)-propantiol dihydroklorid som et hvitaktig, krystallinsk fast stoff, smp. 269-272°X.
EKSEMPEL 2 4
N- fenyl- S-[ 3-( 4- fenetylpiperazin- 1- yl) propyl] tiokarbamat dihydroklorid monohydrat
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 2, ble fulgt, med bruk av 1,4 g fenyl-isocyanat, 4,0 g 3-(4-fenetylpiperazin-1-yl)propantiol dihydroklorid, 2,4 g trietylamin og 50 ml metylenklorid, og det ga 1,9 g (35% av teoretisk) N-fenyl-S- 3-(4-fenetylpiperazin-1-yl)propyl tiokarbamat dihydroklorid monohydrat som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smp. 272-275°C.
EKSEMPEL 2 5
3-[_ 4- ( 4- klor f ene ty 1) piperazin- 1 - yl] propantiol dihydroklorid (a) Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 17(a), ble fulgt,
med bruk av 6,5 g 1 -(4-klorfenetyl)piperazin, 6,0 g kaliumhydroksyd, 125 ml dimetylsulfoksyd og 4,6 g 1-brom-3-klor-propan. Utførelsen som beskrevet ovenfor, ga 6,4 g (59%
av teoretisk) 1-(4-klorfenetyl)-4-(3-klorpropyl)piperazin
dihydroklorid som et hvitt, krystallinsk fast stoff.
(b) Fremgangsmåte som er beskrevet i eksmepel 1(b) ble fulgt,
med bruk av 1,3 g tiourinstoff, 6,4 g 1-(4-klorfenetyl)-4-(3-klorpropyl)piperazin dihydroklorid, 1,6 g trietylamin og 150 ml reagens-etanol. Hydrolysen ble utført med 3,5 g natriumhydroksyd og 40 ml vann. Utførelsen som beskrevet ovenfor, ga 5,6 g (89% av teoretisk:) 3 - '[4-( 4-klorf enetyl) - piperazin-1-yl] propantiol dihydroklorid som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smp. 279-281°C.
EKSEMPEL 2 6
N- fenyl- S-{ 3-[ 4-( 4- klorfenetyl) piperazin- 1- yl] propyl} tiokarbamat dihydroklorid monohydrat
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 2, ble fulgt,
med bruk av 1,6 g fenylisocyanat, 5,0 g 3-[ A-(4-klorfenetyl)-piperazin-1-yl]propantiol dihydroklorid, 1,3 g trietylamin og 50 ml metylenklorid, og det ga 3,0 g (44% av teoretisk) N-fenyl-S-{ 3-[.4- ( 4-klorf enetyl) piperazin-1 -yl] propyl} tiokarbamat dihydroklorid monohydrat som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smp. 237-239°C.
EKSEMPEL 27
N-( 4- n- butylfenyl)- S-{ 3- T4-( 4- klorfenetyl) piperazin- 1- vi] - propyl} tiokarbamat dihydroklorid
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksmepel 2, ble fulgt, med bruk av 1,4 g 4-n-butylf enylisocyanat, 3,0 g 3-£.4-(4-klorfenetyl)piperazin-1-yl] propantiol dihydroklorid, 0,8 g trietylamin og 50 ml metylenklorid, og det ga 1,1 g (25% av teoretisk) N-( 4-n-butylf enyl) -S-{ 3-[_4- ( 4-klorf enetyl )piperazin-1 -yl] propyl} - tiokarbamat dihydroklorid som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smp. 252-254°C.
EKSEMPEL 28
M- ( 4- metoksyf enyl) - S( 3- ( 4- klorf enetyl) piperazin- 1 - yl] - propyl} tiokarbamat dihydroklorid
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 2, ble fulgt, med bruk av 1,7 g 4-metoksyf enylisocyanat, 4,0 g 3-£_4-(4-klorfenetyl)piperazin-1-yl]propantiol dihydroklorid, 1,1 g trietylamin og 50 ml metylenklorid, og det ga 1,4 g (25% av teoretisk) N-(4-metoksyfenyl)-S-{3-[4-(4-klorfenetyl)piperazin-1-yl]propyl}-tiokarbamat dihydroklorid som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smp. 236-238°C.
EKSEMPEL 29
N-( 3 , 4 , 5- trimetoksyfenyl) - S{ 3 - [_ 4 - ( 4- klor f enetyl) piperazin-i- yl] P ropyl} tiokarbamat dihydroklorid
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 2, ble fulgt,
med bruk av 2,5 g 3,4,5-trimetoksyfenyl-isocyanat, 4,4 g 3-[4-(4-klorfenetyl)piperazin-1-yl] propantiol dihydroklorid, 1,2 g trietylamin og 50 ml metylenklorid, og det ga 1,6 g (23% av teoretisk) N-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-S-{3-[4-(4-klorfenetyl)-piperazin-1-yl] propyl}tiokarbamat dihydroklorid som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smp. 239-241°C.
EKSEMPEL 3 0
3- [. 4- ( 3- f enyl propyl) piperazin- 1 - yl] propantiol dihydroklorid
(a) Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 17(a), ble fulgt, med bruk av 36,0 g (3-fenylpropyl)piperazin, 25,0 g kaliumhydroksyd, 125 ml dimetylsulfoksyd og 28,0 g 1-brom-3-klorpropan, og det ga 46,0 g (73% av teoretisk) 1-(3-fenyl-propyl)-4-(3-klorpropyl)piperazin dihydroklorid. (b) Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1(b), ble fulgt,
med bruk av 19,0 g tiourinstoff, 44,0 g 1-(3-fenylpropyl)-4- (3-klorpropyl)piperazin dihydroklorid, 25,0 g trietylamin og 250 ml reagens-etanol. Hydrolysen ble utført med 10,0 g natriumhydroksyd i 50 ml vann. Utførelsen som beskrevet ovenfor, ga 35,8 g (82% av teoretisk) 3-[4-(3-fenylpropyl)-piperazin-1-yl]propantiol dihydroklorid som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smp. 237-239°C.
EKSEMPEL 31
N- f enyl- S-{ 3-[, 4- ( 3- f enylpropyl) piperazin- 1 - yl] propyl} tiokarbamat dihydroklorid monohydrat
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 2 ble fulgt, med bruk av 1,2 g fenylisocyanat, 4,0 g 3-^4-(3-fenylpropyl)piperazin-l-yl] propantiol dihydroklorid, 2,2 g trietylamin og 50 ml metylenklorid, og det ga 2,1 g (41% av teoretisk) N-fenyl-S-{ 3-[4-(3-fenylpropyl)piperazin-1-yl] propyl} tiokarbamat dihydroklorid monohydrat som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smp. 240-243°C.
EKSEMPEL 3 2
3- f4- f3-( 4- klorfenyl) propyl] piperazin- 1- yl} propantiol dihydroklorid
(a) Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 17(a), ble fulgt, med bruk av 27,0 g 3-(4-klorfenyl)propyl-piperazin, 22,0 g kaliumhydroksyd, 250 ml dimetylsulfoksyd og 17,7 g 1-brom-3-klorpropan, og det ga 22,9 g (54% av teoretisk) 1-[3-(4-klorfenyl)propyl] -3-(3-klorpropyl)piperazin dihydroklorid. (b) Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1(b), ble fulgt,
med bruk av 7,6 g tiourinstoff, 22,9 g 1 -[3-(4-klorfenyl)-propyl]-4-(3-klorfenyl)piperazin dihydroklorid, 5,8 g trietylamin og 250 ml reagens-etanol. Hydrolysen ble utført med 10,0 g natriumhydroksyd i 50 ml vann. Utførelsen som beskrevet ovenfor, ga 14,1 g (65% av teoretisk) 3-{4 — T3-(4-klorfenyl)propyl] piperazin -1-ylIpropantiol dihydroklorid som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smp. 238-242°C.
EKSEMPEL , 3 3
N-( 4- n- butylfenyl)- S-{ 3- f4-[ 3-( 4- klorfenyl) propyl] piperazin-l- yl] propyl} tiokarbamat dihydroklorid
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 2, ble fulgt, med bruk av 2,5 g 4-n-butylf enyl-isocyanat, 5,0 g 3-{4-{^3-(4-klorfenyl)propyl] piperazin-1-yllpropantiol dihydroklorid, 1,4 g trietylamin og 50 ml metylenklorid, og det ga 2,7 g (34% av teoretisk) N- ( 4-n-butylf enyl) -S- {3- [_4- [_3- ( 4-klorf enyl) propyl] - piperazin-1-yl] propyl}tiokarbamat dihydroklorid som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smp. 270-272°C.
EKSEMPEL 34
3- E4-( fluorfenyl) piperazin- 1- yll propantiol dihydroklorid
(a) Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1(a), ble fulgt, med bruk av 32,8 g 1 -(4-fluorbenzyl)piperazin, 30,0 g kaliumhydroksyd, 100 ml dimetylsulfoksyd og 27,0 g 1-brom-3-klor-propan. Utførelsen, som beskrevet ovenfor, ga 35,2 g (61% av teoretisk) 1-(4-fluorbenzyl)-4-(3-klorpropyl)piperazin dihydroklorid som et hvitt, krystallinsk fast stoff. (b) Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1(b), ble fulgt,
med bruk av 15,2 g tiourea, 35,2 g 1-(4-fluorbenzyl)-4-(3-klorpropyl)piperazin dihydroklorid, 20,0 g trietylamin og 200 ml reagens-etanol. Hydrolysen ble utført med 10,0 g natriumhydroksyd og 50 m-l vann. Utførelsen som beskrevet ovenfor, ga 15,5 g (58% av teoretisk) 3-1^4-( 4-f luorf enyl)-piperazin-1-yl] propantiol. Saltet ble utfelt med eterisk saltsyre og det ga 3-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-1-yl]propantiol dihydroklorid som et hvitt, krystallinsk fast stoff,
smp. 284-287°C (dek.).
EKSEMPEL 3 5
N- fenyl- S-{ 3-[ 4-( 4- fluorfenyl) piperazin- 1- yl] propyl} tiokarbamat dihydroklorid
1,2 g fenylisocyanat ble tilsatt til en oppløsning av 2,5 g 3-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-1-yl]propantiol i 75 ml metylenklorid, og blandingen ble varmet med tilbakeløp i 4 timer. Etter videre tilsetning av 100 ml metylenklorid, ble opplsøningen vasket med vann, tørret (natriumsulfat) og konsentrert. Saltet ble felt ut med eterisk saltsyre og omkrystallisert fra vandig etanol, og det ga 1,35 g (33% av teoretisk) N-fenyl-S-{3-[4-(4-fluorfenyl)-piperazin-1-yl]propyl}tiokarbamat dihydroklorid som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smp. 250-252°C.
EKSEMPEL 36
2-[ 4-( 4- klorbenzyl) piperazin- 1- yl] etantiol dihydroklorid
(a) En blanding av 15,0 g 1-(4-klorbenzyl)piperazin, 14,4 g 1-brom-2-kloretan og 150 ml tetrahydrofuran ble varmet med tilbakeløp i 8 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og 2N natriumhydroksyd ble tilsatt til residuet. Produktet ble ekstrahert med metylenklorid, og ekstraktet
ble tørret (natriumsulfat) og konsentrert. Saltet ble felt. ut med eterisk saltsyre og det ga 13,8 g (56% av teoretisk) 1-(4-klorbenzyl)-4-(2-kloretyl)piperazin dihydroklorid som
et hvitt, krystallinsk fast stoff.
(b) Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1(b) ble fulgt,
med bruk a« 6,1 g tiourinstoff, 13,8 g 1-(4-klorbenzyl)-4-
(2-kloretyl)piperazin dihydroklorid, 4,1 g trietylamin og 150 ml reagens-etanol. Hydrolysen ble utført med 7,0 g natriumhydroksyd og 50 ml vann. Utførelsen som beskrevet ovenfor, ga 6,7 g (62% av teoretisk) 2-rL4-( 4-klorbenzyl) - piperazin-1-yl] etantiol dihydroklorid som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smp. 244-247°C.
EKSEMPEL 3 7
N- feny1- S-{ 2-[ 4-( 4- klorbenzyl) piperazin- 1- yl] etyl) tiokarbamat dihydroklorid
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 35 ble fulgt, med bruk av 1,3 g f enylisocyanat, 3,0 g 2-( 4-klorbenzyl) -
piperazin-1-yl]etantiol og 100 ml metylenklorid, og det ga 2,2 g (43% av teoretisk) N-fenyl-S-{2-[4-(4-klorbenzyl)piperazin-1-yl]-etyl}tiokarbamat dihydroklorid som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smp. 232-236°C (dek.).
EKSEMPEL 38
N- cykloheksyl- S- f3-[ 4-( 4- klorfenetyl) piperazin- 1 - yl] propyl}-tiokarbamat dih<y>droklorid
■Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 35 ble fulgt, med bruk av 1,7 g cykloheksylisocyanat, 4,0 g 3-[4-(4-klorfenetyl)-piperazin-1-yl]propantiol og 100 ml metylenklorid, og det ga 3,8 g (58% av teoretisk) N-cykloheksyl-S-{3-[4-(4-klorfenetyl)piperazin-l-yl] propyl } tiokarbamat dihydroklorid som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smp. 262-267°C.
EKSEMPEL 3 9
N-( 4- metoksyfenyl)- S-{ 3-[ 4-[ 3-( 4- klorfenyl) propyl] piperazin-l- yl. propyl} tiokarbamat dihydroklorid hemihydrat
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 35 ble fulgt, med bruk av 2,0 g 4-metoksyfenyl-isocyanat, 4,0 g 3-{4-[3-(4-klorfenyl)propyl] piperazin-1-yl}propantiol og 100 ml metylenklorid og det ga 3,4 g (48% av teoretisk) N-(4-metoksyfenyl)-S-{3-[4-[3- ( 4-klorf enyl) propyl] piperazin-1 -yl] propyl} tiokarbamat dihydroklorid hemihydrat som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smp. 240-244°C.
EKSEMPEL 40
M- ( n- heksyl) - S - { 3-[ 4- ( 4- klorbenzyl) piperazin- 1 - yl] propyl}-tiokarbamat dihydroklorid
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 35 ble fulgt, med bruk av 1,4 g n-heksylisocyanat, 3,0 g 3-[4-(4-klorbenzyl)-piperazin-1-yl]propantiol og 100 ml metylenklorid, og det ga 2,7 g (51% av teoretisk) N-(n-heksyl)-S-{3-[4-(4-klorbenzyl)piperazin-1-yl] propyl}tiokarbamat dihydroklorid som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smp. 249-252°C (dek.).
EKSEMPEL 41
3 - { 4 - L. 4 - ( 4- klorf enyl) butyl] piperazin- 1 - yl } propantiol dihydroklorid
(a) Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1(a) ble fulgt, med bruk av 10,0 g 4-(4-klorfenyl)butylpiperazin, 47,2 g 1-brom-3-klorpropan, 150 ml dimetylsulfoksyd og 11,2 g kaliumhydroksyd, og det ga 10,0 g (82% av teoretisk) 1-[4-(4-klorfenyl)butyl] 4-(3-klorpropyl)piperazin dihydroklorid som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smp. 266-268°C. (b) Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1(b) ble fulgt,
med bruk av 1 , 0 g tiourinstof f , 4,0 g 1 -j~4-( 4-klorf enyl) - butyl]-4-(3-klorpropyl)piperazin dihydroklorid og 50 ml reagens-etanol. Hydrolysen ble utført med 4,0 g natriumhydroksyd i 50 ml vann. Videre behandling av den frie basen, som beskrevet ovenfor, etterfulgt av rensing på en silikagel-kolonne (metylenklorid:metanol, 97:3), utfelling som hydroklorid-salt og omkrystallisering fra reagens-etanol, ga 0,6 g (16% av teoretisk) 3-{4-[4-(4-klorfenyl)butyl] - piperazin-1-yl }propantiol dihydroklorid som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smp. 254-259°C.
EKSEMPEL 42
N-( n- heksyl)- S-{ 3-[ 4-[ 4-( 4- klorfenyl) butyl?piperazin- 1 - yl] - propyl Itiokarbamat dihydroklorid
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 2 ble fulgt, med bruk av 1,0 g n-heksylisocyanat, 2,6 g 3-{4-^4-(4-klorfenyl)-butyl piperazin-1-yl propantiol og 25 ml metylenklorid, og det ga 1,4 g (32% av teoretisk) N-( n-heksyl)-S-{ 3-[4-[_4-( 4-klorf enyl) - butyl] piperazin-1-yl]propyl}tiokarbamat dihydroklorid som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smp. 235-245°C (dek.).
EKSEMPEL 43
3-( 4- cinnamylpiperazin- 1- yl) propantiol dihydroklorid
(a) 6,0 g cinnamylbromid ble tilsatt til en blanding av 7,4 g 1-(3-klorpropyl)piperazin dihydroklorid hemihydrat, 6,1 g trietylamin og 100 ml reagens-etanol. Blandingen ble varmet med tilbakeløp i 4 timer, og deretter rørt over natten. Etter at oppløsningsmidlet var fjernet i vakuum, ble det tilsatt vann til residuet. Produktet ble deretter ekstrahert med eter og ekstraktet ble tørret (magnesiumsulfat) og konsentrert. Oljen som ble igjen, ble kromatografert på silikagel (metylenklorid/metanol:9/1) og felt ut med eterisk saltsyre, og det ga 7,4 g (70% av teoretisk) 1-cinnamyl-4-(3-klorpropylJpiperazin dihydroklorid. (b) Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1(b) ble fulgt,
med bruk av 3,1 g tiourinstoff, 7,4 g 1-cinnamyl-4-(3-klor-porpyl)piperazin dihydroklorid, 4,1 g trietylamin og 100 ml reagens-etanol. Hydrolysen ble utført med 3,0 g natriumhydroksyd i 30 ml vann. Utførelse som beskrevet ovenfor,
ga 3,6 g (52% av teoretisk) 3-(4-cinnamylpiperazin-1-yl)-propantiol dihydroklorid som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smp. 249-252°C.
EKSEMPEL 4 4
N-( n- heksyl)- S- C3-( 4- cinnamylpiperazin- 1- yl) propyl] tiokarbamat dihydroklorid
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 2 ble fulgt, med bruk av 0,4 g n-heksylisocyanat, 1,0 g 3-(4-cinnamylpiperazin-1-yl)propantiol dihydroklorid, 0,6 g trietylamin og 50 ml metylenklorid, og det ga 0,44 g (31% av teoretisk) N-(n-heksyl)-S-[3-(4-cinnamylpiperazin-1-yl)propyl] tiokarbamat dihydroklorid som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smp. 251-253°C.
EKSEMPEL 4 5
3- [ 4- ( 4- klorbenzyl) homopiperazin- 1 - yl] propantiol -
(a) 15,7 g 1-brom-3-klorpropan ble tilsatt til en avkjølt opp-løsning av 15,0 g 1-(4-klorbenzyl)homopiperazin og 12,0 g kaliumhydroksyd i 50 ml dimetylsulfoksyd. Blandingen ble rørt ved 5-10°C i én time, og deretter 30 minutter i tillegg ved romtemperatur. Etter tilsetning av isvann, ble produktet ekstrahert med eter, og ekstraktet ble tørret (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum. Endelig rensing fore-gikk på en silikagel-kolonne (metylenklorid:metanol, 9:1) oq oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og det ga 8,4 g (42% av teoretisk) 1-(4-klorbenzyl)-4-(3-klorpropylhomo-piperazin som en olje. (b) 4,1 g tiourinstoff ble tilsatt til en blanding av 8,0 g 1-(4-klorbenzyl)-4-(3-klorpropyl)homopiperazin og 100 ml reagens-toluen. Blandingen ble varmet med tilbakeløp i 6 timer og deretter rørt over natten ved romtemperatur. En oppløsning av 5,0 g natriumhydroksyd i 30 ml vann ble tilsatt, og den resulterende oppløsningen ble varmet med til-bakeløp i 4 timer. Etanolen ble fjernet i vakuum, og det ble tilsatt vann til residuet. Produktet ble ekstrahert med metylenklorid, og ekstraktet ble tørret (natriumsulfat) og konsentrert, og det ga 3,1 g (39% av teoretisk) 3-[4-{4-klorbenzyl)homopiperazin-1-yl] propantiol som en gul olje.
EKSEMPEL 46
N-( n- heksyl)- S-{ 3-[ 4-( 4- klorbenzyl) homopiperazin- 1- yl] - propyl} tiokarbamat dihydroklorid
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 2, ble fulgt, med bruk av 1,3 g n-heksylisocyanat, 3,0 g 3-[4-(4-klorbenzyl)-homopiperazin-1-yl]propantiol og 75 ml metylenklorid, og det ga 1,3 g (33% av teoretisk) N-(n-heksyl)-S-{3-[4-(4-klorbenzyl)-homopiperazin-1-yl] propyl}tiokarbamat dihydroklorid som et lys brunt pulver, smp. 183-187°Ci
EKSEMPEL 47
N-( t- butyl)- S-{ 3- [ 4-( 4- klorbenzyl) piperazin- 1- yl] propyl}-tiokarbamat dihydroklorid seskvihydrat
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 2, ble fulgt, med bruk av 0,8 g t-butyl-isocyanat, 3,0 g 3- 4-(4-klorbenzyl)-piperazin-1-yl propantiol dihydroklorid, 1,6 g trietylamin og 75 ml metylenklorid, og det ga 2,2 g (60% av teoretisk) N-(t-butyl)-S-{3-[4-(4-klorbenzyl)piperazin-1-yl] propyl}tiokarbamat dihydroklorid seskvihydrat som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smp. 246-248°C.
Forbindelsene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse, det vil si, de som omfattes av formel I ovenfor, og deres ikke-toksiske, farmakologisk godtagbare syreaddisjonssalter, har verdifulle farmakodynamiske egenskaper. Mer spesifikt, viser de sterk hemning av mediator-utskillelse i tallrike celle-systemer hos varmblodige dyr såsom rotte, marsvin og mennesker, og er derfor nyttige ved behandling av allergiske lidelser såsom allergisk astma, rhinitt, conjunctivitis, høysnue, urticaria, matallergier og lignende.
Dessuten er det oppdaget at også forbindelsene som er beskrevet i det ovenfor nevnte japanske patent nr. 6813468, og som derfor er utelukket fra formel I ovenfor, det vil si forbindelser der n er 2, når R er hydrogen, og R. er 2-metyl, kan vise tilsvarende farmakologisk aktivitet. Hverken dette eller den farma-kologiske aktivitet, er imidlertid nevnt i det japanske patent.
De nye forbindelsene forhindrer, ved en konsentrasjon så lav som 1 umol, frigjøring av histamin og andre anafylakse-mediatorer fra granula-inneholdende celler som basofil- og mast-celler hos mennesker, målt i henhold til den følgende fremgangsmåte: Mediator-utskillelse fra mast-celler og basofiler er blitt trukket inn ved mange allergiske- og betennelses-lidelser. Forbindelsers virkning når det gjelder å forhindre den ikke-cytok-siske ekscytose av slike mediatorer, kan vurderes ved in vitro-modeller, såsom forhindring av mediator-frigjørelse fra isolerte celle-systemer som er startet ved den gjensidige påvirkning mellom antigen og antistoff.
Vi inkluderer her data fremkommet ved eksempler på slike modeller for å illustrere de nye forbindelsers biologiske aktivi--tet og det vide spekter for deres aktivitet.
Denne informasjon gis i den følgende tabell. Celle-systemene som omtales der, er følgende: RPMC : Cellepreparat av mastceller fra peritoneum hos rotter1 GPBL : Leukocyter fra marsvin<2>
HBL : Basofil-anrikede leukocyter fra mennesker^
Det er også gitt en sammenligning med aktiviteten til de kliniske standarder teofyllin og dinatriumkromoglykat (DSCG) i disse systemene.
<3>R.P. Siraganian og W. Hook i "Manual and Clinical Immunology", 2. utgave, N.R. Rose og H. Friedman, ed., s. 808, Washington, D.C. (1980).
Bestemmelse av hemning av histamin- frigiøring fra human-leukocytter ( basofiler)
1. Separering av leukocytter: En modifikasjon av fremgangsmåten ifølge L.Lichtenstein og A.Osler, J. Exp. Med. 120, 507
(1964) anvendes. Heparinisert menneskeblod (80-100 ml) blandes med 20 ml saltvann (0,2%) inneholdende 0,6 g dextrose og 1,2 g dextran i propylen-sentrifugeringsrør. Blandingen holdes ved omgivelsestemperatur i 60-90 minutter for at erytrocyttene skal få skylles fra den blodplate-leukocytt-rike væske på toppen. Væsken på toppen fjernes og sentrifugeres i 8 minutter ved 110 g under avkjøling. Leukocytt-pelleten vaskes to ganger med Tris-buffer og suspenderes til slutt i 150-180 ml Tris-ACM-buffer ved 1-2 x IO<6> celler pr. ml.
2. Reaksionsblandin<g>: Reaksjonen foretas i 12-75 mm plastrør
med et totalt volum på 1,23 ml. Reaksjonsmediet omfatter 0,05 ml kanin-anti-human IgE (antigenet), 0,2 ml av forsøksforbind-elsen i vann ved konsentrasjoner fra 10-100 pm, og 1,0 ml av
leukocyttsuspensjonen. Reaksjonsblandingen inkuberes i et vannbad ved 37'C i 60 minutter under rysting. Efter fullførelse av reaksjonen, sentrifugeres rørene og væskene på toppen oppsamles. Proteinet fjernes fra væskene på toppen ved utfeining med 0,2 ml 8% perklorsyre.
3. Histamin- undersøkelse: Histamin-frigjøring måles ved den
automatiserte fluorometriske metode ifølge W.Siraganian og W.Hook i kapitel 102 i Manual of Clinical Immunology, 2.utgave, utgitt av R.Rose og H.Friedman, publisert av American Society for Microbiology, Washington, D.C.,_ 1980. Prosent hemning beregnes som følger:
Konsentrasjonen, som forårsaker 50% hemning (IC50) av histamin-frigjøringen interpoleres fra en kurve med prosent hemning som funksjon av logaritmen av legemiddelkonsentrasjonen. Resultatene er gjengitt i den følgende tabell:
I alle preparatene kan en egnet doseringsenhet
inneholde fra 0,005 til 500 mg av den aktive ingrediens. Den effektive dose av en forbindelse fremstilt ifølge denne oppfinnelsen, avhenger av den spesielle forbindelse som benyttes, pasientens tilstand og administrerings-hyppighet og -måte, men er vanligvis i området fra 0,0001 mg/kg til 10 mg/kg av pasientens kroppsvekt.
Ved den foretrukne topiske administrering brukes en 0,001
til 0,5%, fortrinnsvis en 0,01 til 0,1% oppløsning.

Claims (10)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive fenylalkyl(piperazinyl eller homopiperazinyl)alkyltioler eller -tiokarbamater med formel I hvor R er hydrogen eller A er alkyl med 1-8 karbonatomer; cykloalkyl med 3-7 karbonatomer; eller usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert fenyl, hvor hver substituent uavhengig av hverandre er alkyl med 1-4 karbonatomer, halogen, alkoksy med 1-3 karbonatomer, karboksylacyl med 1-3 karbonatomer eller (alkoksy med 1-3 karbonatomer)-karbonyl; Rx er hydrogen, halogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer; R2 er hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer; R3 og R4 er uavhengig av hverandre hydrogen eller metyl; Y er -CH2- eller -CH2-CH2-; j er 0 eller 1; m er et heltall 0-3, forutsatt at m er 0 når j er 1; og n er et heltall 2-4, forutsatt at n er 3 eller 4 når Rlf R2, R3, R4 og R er hydrogen og j og m er 0 og Y er -CH2-; og deres farmasøytisk godtagbare salter, karakterisert ved at en forbindelse med formel II hvor Rx, R2, R3, R4, j , m og Y har den ovenfor angitte betydning, omsettes med alkylhalogenid med formel III hvor X og Z er identiske eller forskjellige halogener, og n har den ovenfor angitte betydning, det således oppnådde alkylhalogenid med formel IV hvor Rx, R2, R3, R4, j, m og n har den ovenfor angitte betydning, omsettes med tiourinstoff, det som mellomprodukt oppnådde isotiouroniumhalogenid hydrolyseres, hvorved man får et sluttprodukt med formel I hvor R er hydrogen, og dette sluttprodukt omsettes med isocyanat med formel V hvor A har den ovenfor angitte betydning, hvorved man får et sluttprodukt med formel I hvor R er -CO-NH-A.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-cykloheksyl-S-{3-[4-(4-klorbenzyl)-piperazin-l-yl] propyltiokarbamat dihydroklorid karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 3-[4-(4-klorfenetyl)piperazin-l-yl]-propantiol dihydroklorid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av - N-(4-metoksyfenyl)-S-{3-[4-(4-klor-fenetyl)piperazin-l-yl]propyl} tiokarbamat dihydroklorid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-(4-n-butylfenyl)-S-{3-[4-[3-(4-klor-fenyl)propyl]piperaz in-
1- yl]propyl}tiokarbamat dihyroklorid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 3-[4-(4-klorbenzyl)piperazin-l-yl]-propantiol dihydroklorid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-fenyl-S-{3-[4-(4-klorbenzyl)piperazin-l-yl ]propyl}tiokarbamat dihydroklorid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2- [4-(4-klorbenzyl)piperazin-l-yl]-etantiol dihydroklorid eller N-(fluorfenyl)-S-{3-[4-(4-klorbenzyl)-piperazin-l-yl ]propyl}tiokarbamat dihydroklorid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-S-{3-[4-(4-klorfenetyl)piperazin-l-yl] propyl} tiokarbamat dihydroklorid eller N-fenyl-S-{2-[4-(4-klorbenzy1)piperazin-l-yl]etyl}tiokarbamat dihydroklorid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-cykloheksyl-S-{3-[4-(4-klorfenetyl)-piperaz in-l-yl]propyl}tio- - karbamat dihydroklorid, N-(4-metoksyfenyl)-S-{3-[4-[3-(4-klorfenyl)propyl]pipera z in-1-yl]-propyl}tiokarbamat dihydroklorid hemihydrat, eller N-(n-heksyl)-S-{3-[4-(4-klorbenzy1)homopiperaz in-1-yl]propyl}-tiokarbamat dihydroklorid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.
NO842154A 1983-05-31 1984-05-30 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte fenylalkyl (piperazinyl eller homopiperazinyl)alkyl tioler og -tiokarbamate NO169895C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49918883A 1983-05-31 1983-05-31

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO842154L NO842154L (no) 1984-12-03
NO169895B true NO169895B (no) 1992-05-11
NO169895C NO169895C (no) 1992-08-19

Family

ID=23984207

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO842154A NO169895C (no) 1983-05-31 1984-05-30 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte fenylalkyl (piperazinyl eller homopiperazinyl)alkyl tioler og -tiokarbamate

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0127182B1 (no)
JP (1) JPS59227868A (no)
KR (1) KR900001188B1 (no)
AT (1) ATE24502T1 (no)
AU (1) AU566668B2 (no)
CA (1) CA1215979A (no)
CS (1) CS245792B2 (no)
DD (1) DD224591A5 (no)
DE (1) DE3461797D1 (no)
DK (1) DK163921C (no)
ES (1) ES8505981A1 (no)
FI (1) FI77238C (no)
GR (1) GR82001B (no)
HU (1) HU192405B (no)
IE (1) IE57841B1 (no)
IL (1) IL71970A (no)
NO (1) NO169895C (no)
NZ (1) NZ208334A (no)
PH (1) PH21555A (no)
PL (1) PL142332B1 (no)
PT (1) PT78667B (no)
SU (1) SU1355128A3 (no)
YU (1) YU43569B (no)
ZA (1) ZA844101B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4692448A (en) * 1984-11-20 1987-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Bis(arylpiperazinyl)sulfur compounds
CA2180190A1 (en) * 1995-07-10 1997-01-11 Kazumi Ogata Benzylpiperazine derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1286198A (fr) * 1961-04-07 1962-03-02 Bayer Ag Procédé de fabrication d'esters s-alkyliques, à substituants basiques, de l'acide phénylthiocarbamique
GB952142A (en) * 1961-05-26 1964-03-11 Miles Lab Phenylpiperazinylalkyl carbamates

Also Published As

Publication number Publication date
PT78667B (en) 1986-09-08
ES532930A0 (es) 1985-06-16
KR840009089A (ko) 1984-12-24
DK268484A (da) 1984-12-01
CA1215979A (en) 1986-12-30
PT78667A (en) 1984-06-01
EP0127182A1 (en) 1984-12-05
DK163921C (da) 1992-09-21
ZA844101B (en) 1986-02-26
PH21555A (en) 1987-12-11
EP0127182B1 (en) 1986-12-30
AU2887884A (en) 1984-12-20
ES8505981A1 (es) 1985-06-16
PL142332B1 (en) 1987-10-31
ATE24502T1 (de) 1987-01-15
NZ208334A (en) 1987-02-20
SU1355128A3 (ru) 1987-11-23
FI77238C (fi) 1989-02-10
FI77238B (fi) 1988-10-31
DK163921B (da) 1992-04-21
IE841346L (en) 1984-11-30
NO169895C (no) 1992-08-19
PL247953A1 (en) 1985-03-26
FI842141A0 (fi) 1984-05-29
IE57841B1 (en) 1993-04-21
AU566668B2 (en) 1987-10-29
DK268484D0 (da) 1984-05-30
DE3461797D1 (en) 1987-02-05
YU92584A (no) 1986-06-30
YU43569B (en) 1989-08-31
CS245792B2 (en) 1986-10-16
JPS59227868A (ja) 1984-12-21
KR900001188B1 (ko) 1990-02-27
FI842141A (fi) 1984-12-01
CS405984A2 (en) 1985-09-17
HU192405B (en) 1987-06-29
NO842154L (no) 1984-12-03
GR82001B (no) 1984-12-12
IL71970A (en) 1988-02-29
IL71970A0 (en) 1984-09-30
DD224591A5 (de) 1985-07-10
HUT34740A (en) 1985-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4423049A (en) 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines
RU2356890C2 (ru) Производные 1-пиперазин- и 1-гомопиперазинкарбоксилатов, их получение и их применение в терапии
EP0109562B1 (en) Succinimide derivatives and their production
SK11462002A3 (sk) Inhibítory katepsínu K na báze dipeptidového nitrilu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje
NO155805B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter.
DK145297B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid-derivater eller tautomere eller basesalte deraf
NO158419B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dioner.
JPH0524917B2 (no)
DK164907B (da) Piperazinderivater, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem
HU190827B (en) Process for preparing 2-/4/-/4,4-dialkyl-1,2,6-piperidindion-1-yl/-butyl/-1-piperazinyl/-pyridines
EP0191867B1 (en) Tryciclic or tetracyclic compounds, process for their preparation, and medicinal composition containing them
US4243666A (en) 4-Amino-2-piperidino-quinazolines
CA1219260A (en) Substituted phenylalkyl (piperazinyl or homopiperazinyl)- propyl-(ureas or thioureas)
US3311636A (en) Organic chemical compounds and process
NO169895B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte fenylalkyl (piperazinyl eller homopiperazinyl)alkyl tioler og -tiokarbamate
DK166022B (da) Bis-(piperazinyl- eller homopiperazinyl)-alkaner og syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne praeparater og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et farmaceutisk praeparat med antiallergisk og antiinflammatorisk virkning
DK149625B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede (8-halogen- eller -trifluormethyl-4-quinolylamino)-benzamider eller et farmaceutiskacceptabelt syreadditionssalt deraf
FI67220C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antitrombotiskt verkande 2-perhydro-1,4-diazino)-pyrimido(5,4-d)pyrimidiner
CS217979B2 (en) Method of making the cycloalcanonoximether
US4665173A (en) 2-acetyl- and 2-propionylpyridine selenosemicarbazones
JPH07330777A (ja) チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体
US3751390A (en) Substituted dibenzofuran
CS241064B2 (en) Method of n-substituted nicotinamide&#39;s 1-oxide and its salts production
US3707485A (en) 2-(5-nitro-furyl-2)-5-aminoethoxy pyrimidines
US3701786A (en) Dibenzofuranyl-aminoalcohols