SK11462002A3 - Inhibítory katepsínu K na báze dipeptidového nitrilu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje - Google Patents

Inhibítory katepsínu K na báze dipeptidového nitrilu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje Download PDF

Info

Publication number
SK11462002A3
SK11462002A3 SK1146-2002A SK11462002A SK11462002A3 SK 11462002 A3 SK11462002 A3 SK 11462002A3 SK 11462002 A SK11462002 A SK 11462002A SK 11462002 A3 SK11462002 A3 SK 11462002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
benzamide
cyclohexyl
mmol
piperazin
carbon atoms
Prior art date
Application number
SK1146-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Martin Missbach
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK11462002A3 publication Critical patent/SK11462002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Inhibítory katepsínu K na báze dipeptidového nitrilu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka inhibítorov cysteinových proteáz, najmä inhibítorov katepsínu K na báze dipeptidových nitrilov a ich farmaceutického použitia pri ošetrení alebo profylaxii ochorenia alebo zdravotného stavu, na ktorom sa podieľa katepsín K.
Doterajší stav techniky
Katepsín K je člen rodiny lyzozomálnych cysteinových katepsínových enzýmov, napr. katepsíny B, K, L a S, ktoré sa podieľajú na rôznych poruchách zahŕňajúcich zápal, reumstoidnú artritídu, osteoartritídu, osteoporózu, nádory (najmä prenikanie a metastázy nádoru), koronárne 1 ochorenie, ateriosklerózu (vrátane ateriosklerotickej ruptúry plaku a destabilizácie) ’, autoimúnnych chorôb, respiračných ochorení, infekčných ochorení a imunologický sprostredkovaných ochorení (vrátane odmietania transplantátu).
V mezinárodnej prihláške vynálezu WO 99/24460 sa opisujú inhibítory cysteinových katepsínov na. 1 báze dipeptidových nitrilov a ich použitie pri ošetrení ochorení alebo zdravotných stavov závislých na cysteínovom katepsíne. Pripravili sa nové dipeptidové nitrily, ktoré sú inhibítory katepsínu K a majú požadované vlastnosti pre farmaceutické aplikácie.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález teda poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo ester všeobecného vzorca
kde substltuenty R1 a R2 sú nezávisle atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina ktorá má 1 až 7 atómov uhlíka alebo substituenty R1 a R2 spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, vytvárajú cykloalkylový kruh ktorý má 3 až 8 atómov uhlíka a Het znamená prípadne substituovaný heterocyklický substituent ktorý obsahuje atóm dusíka s výhradou, že Het nie je 4-pyrol-l-yl.
Substituent Het môže byť v polohe 2 alebo 3 fenylového kruhu, výhodne v polohe 4.
Termín „heterocyklus obsahujúci atóm dusíka znamená, že heterocyklický kruhový systém obsahuje aspoň jeden atóm dusíka, 2 až 10,. výhodne 3 až 7, najvýhodnejšie 4 alebo 5 atómov uhlíka a prípadne jeden alebo viac ďalších heteroatómov vybraných zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, síry alebo výhodne dusíka.
Het môže zahŕňať nenasýtený, napr. aromatický, heterocyklus obsahujúci atóm dusíka, hoci výhodne zahŕňa nasýtený heterocyklus obsahujúci atóm dusíka. Zvlášť výhodné nasýtené heterocykly obsahujúce atóm dusíka sú piperazinyl, výhodne piperazín-1-yl alebo piperidinyl, výhodne piperidín-4-yl.
Het môže byť substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, napr. až 5 substituentov nezávisle vybraných zo sku piny zahŕňajúcej halogén, hydroxyskuplnu, aminoskupinu, nitroskupinu, prípadne substituovanú alkylovú skupinu ktorá má 1 až 4 atómy uhlíka (napr. alkylová skupina substituovaná hydroxyskupinou, alkyloxyskupinou, aminoskupinou, prípadne substituovanou alkylamínoskupinou, prípadne substituovanou dialkylaminoskupi-1 nou, arylovou skupinou alebo heterocyklickou skupinou), alkoxyskupinou, ktorá má 1 až 4 atómy uhlíka.
Výhodne je Het substituovaný na atóme dusíka, najvýhodnejšie monosubstituovaný na atóme dusíka.
Výhodné substituenty pre Het sú nižšia alkylová skupina ktorá má 1 až 7 atómov uhlíka, nižšia alkoxyskupina ktorá má 1 až 7 atómov uhlíka pripojená na nižšiu alkylovú skupinu ktorá má 1 až 7 atómov uhlíka, arylová skupina ktorá má 5 až 10 atómov uhlíka pripojená na nižšiu alkylovú skupinu ktorá má 1 až 7 atómov uhlíka alebo cykloalkylová skupina ktorá má 3 až 8 atómov uhlíka.
Substituenty R1 a R2 ako nižšia alkylová skupina ktorá má 1 až 7 atómov uhlíka sú výhodne rovnaké, napr., metylová skupina, alebo substituenty R* a R2 spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému s'ú pripojené, výhodne vytvárajú cykloalkylový kruh, ktorý má 3 až 8 atómov uhlíka, napr. cyklopropylový kruh. Najvýhodnejšie sú oba substituenty R1 a R2 atóm vodíka.
Zvlášť výhodné, uskutočnenie predloženého vynálezu poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (II) alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ alebo ester kde
X je CH alebo N, a substituent R je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina ktorá má 1 až Ί atómov uhlíka, nižšia alkoxyskupina ktorá má 1 až 7 atómov uhlíka pripojená na nižšiu alkylovú skupinu ktorá má 1 až Ί . atómov uhlíka, arylová skupina ktorá má 5 až 10 atómov uhlíka pripojená na nižšiu alkylovú skupinou ktorá má 1 až 7 atómy uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu, ktorá má 3 až 8 atómov uhlíka.
Teda konkrétne príklady substituenta R ako nižšej alkylovej skupiny ktorá má 1 až 7 atómov uhlíka zahŕňajú metyl, etyl, n-propyl alebo i-propyl.
Konkrétne príklad substituenta R ako nižšej alkoxyskupiny, ktorá má 1 až 7 atómov uhlíka pripojených k nižšej alkylovej skupine ktorá má 1 až 7 atómov uhlíka zahŕňa metoxymetyl.
Konkrétny príklad substituenta R ako arylovej skupiny ktorá má 5 až 10 atómov uhlíka pripojených k nižšej alkylovej skupine ktorá má 1 až 7 atómov uhlíka zahŕňa benzyl.
Konkrétny príklad substituenta R ako cykloalkylovej skupiny ktorá má 3 až 8 atómov uhlíka zahŕňa cyklopentyl.
Príklady konkrétnych zlúčenín všeobecného vzorca (II) zahŕňajú: . '
N-[l-(Kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-(piperazín-l-yl)benzamid;
N-[l-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-(4-metyl-piperazín-1-yl)benzamid;
N- [1-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-(4-etyl-piperazín-1-yl)benzamid;
N- [1-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-[4-(1-propyl)pipe razin-l-yl]benzamid;
N-[l-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl] -4-(4-izopropylpiperazin-l-yl)benzamid;
N-[l- (kyanometylkarbamoyl)|cyklohexyl] -4- (4-benzylpiperazín-1-yl)benzamid;
N-[l-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl] -4-[4-(2-metoxyetyl)piperazín-l-yl]benzamid;
W-[l-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl] -4-(1-propylpiperi-, dín-4-yl)benzamid;
N-[l-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl] -4-[1-(2-metoxyetyl)piperidin-4-yl]benzamid;
N-[l-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl] -4-(l-izopropylpiperidín-4-yl)benzamid;
N-[l-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl] -4-(1-cyklopentylpiperidin-4-yl)benzamid;
N-[l-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl] -4-(1-metyl-piperidin-4-yl)benzamid, a
N-[1-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-(piperidín-4-yl)benzamid,
I , ' 1
Zlúčeniny všeobecného vzorca '(I) a (II)· a skôr uvedené špecifické zlúčeniny sú ďalej označované ako zlúčeniny podlá predloženého vynálezu.
Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu sa môžu pripraviť kopuláciou zodpovedajúceho derivátu benzoovej kyseliny substituovaného Het s kyanometylamidom 1-aminocyklohexánkarboxylovej kyseliny. Napríklad derivát benzoovej kyseliny, výhodne vo forme svojho hydrochloridu, sa zmieša s kyanometylamidom 1-aminocyklo6 hexánkarboxylovej kyseliny, napr. v prítomnosti HOBT (1-hydroxybenzotriazol), WSCD a trietylamínom, v roztoku, napr. DMF, a cez noc pri teplote miestnosti. Produkt sa môže odparením rozpúšťadla a nasledovným uhličitanu sodného, miešal sa, napr.
izolovať, napr. vodným roztokem podmienkach, následne extrakciou acetátom, sušením extraktu, napr.
premytím výhodne v mierne zásaditých rozpúšťadlom, napr. etylsíranom sodným, odparením rozpúšťadla a filtráciou. Môžu sa používať alternatívne spôsoby a činidlá, napr. ako je uvedené v príkladoch ďalej.
V ďalšom aspekte poskytuje predložený vynález spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zahŕňajúci kopuláciu zodpovedajúceho . derivátu kyseliny benzoovej substituovaného skupinou Het, pričom tento derivát má všeobecný vzorec (III)
s kyanometylamidom 1-aminocyklohexánkarboxylovej kyseliny.
O , ,kl II
Kyanometylamid 1-aminocyklohexánkarboxylovej kyseliny sa môže pripraviť kopuláciou 1-aminocyklohexánkarboxylovej kyseliny, typicky' vo forme s vhodne chránenou a.minoskupinou, napr. FMOC-l-aminocyklohexánkarboxylová kyselina, s 2-aminoacetonitrilom. Napríklad FMOC-l-aminocyklohexánkarboxylová kyselina, napr. s HOBT a WSCD, sa pridá do roztoku 2-aminoacetonitrilu a trietylamínu v DMF a zmes sa mieša pri teplote 25°C cez noc. Kyanometylamid 1-aminocyklohexánkarboxylovej kyseliny sa môže izolovať podlá spôsobov uvedených v príkladoch. FMOC-l-aminocyklohexánkarboxylová kyselina sa môže pripraviť podlá spôsobov uvedených v príkladoch.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú pripravené buď vo voľnej forme alebo ako ich soli, pokiaľ sú prítomné skupiny tvoriace tieto skupiny.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu ktoré majú zásadité skupiny sa môžu konvertovať na adičné soli s kyselinou, najmä farmaceutický prijateľné soli. Tieto soli sú vytvorené napr.
s anorganickými kyselinami, napr. minerálne kyseliny, napr.
kyselina sírová, fosforečná alebo halogénovodíková, alebo s organickými karboxylovými kyselinami, napr. alkánkarboxylová kyselina ktorá má v alkánovej skupine 1 až 4 atómy uhlíka, ktoré sú napr.
nesubstituované alebo substituované halogénom, napr.
kyselina octová, napr. nasýtené : alebo nenasýtené dikarboxylové kyseliny, napr.
kyselina oxálová, sukcínová, maleínová alebo fumárová, napr.
hydroxykarboxylové kyseliny, napr. glykolová, mliečna, vínna alebo citrónová kyselina, napr. aminokyseliny, napr. asparágová alebo glutámová kyselina, alebo s organickými sulfónovými kyselinami, napr. alkylsulfónové kyseliny, ktoré majú v alkylovej skupine 1 až 4 atómy uhlíka (napr. metánsulfónová kyselina) alebo arylsulfónové kyseliny, ktoré sú n'ešubstituované alebo substituované (napr. halogénom) . Výhodné sú' soli vytvorené s kyselinou chlorovodíkovou, metánsulfónovou a maleínovou.
Vzhľadom na blízky vzťah medzi volnýipi zlúčeninami a zlúčeninami vo forme svojich solí, kedykoľvek keď je zlúčenina označovaná v tomto kontexte, myslí sa tým zodpovedajúca sol s výhradou, že je to možné alebo vhodné pri daných podmienkach.
Zlúčeniny, vrátane svojich solí, sa tiež môžu pripraviť vo forme svojich hydrátov alebo zahŕňajú ďalšie rozpúšťadlá používané pre kryštalizáciu.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú podstatné farmakologické vlastnosti u cicavcov a sú použiteľné najmä ako inhibítory katepsínu K.
Inhibičné účinky zlúčeniny podlá predloženého vynálezu pri katepsíne K sa môžu demonštrovať in vitro meraním inhibície napr. rekombinantného ľudského katepsínu K.
In vitro testy sa uskutočňovali nasledujúcim spôsobom:
Pre katepsín K:
Testy sa uskutočňovali na mikrotitračných doštičkách s 96-timi jamkami pri teplote miestnosti s rekombinantným ľudským katepsínom K. Inhibícia katepsínu K sa testovala pri konštantnej koncentrácii enzýmu (0,16 nM) a substrátu (54 mM Z-Phe-Arg-AMCAPeptide Inštitúte Inc. Osaka, Japan) v 100 mM pufri fosforečnú sodného, pH 7,0, obsahujúcom 2 mM ditiotreitolu, 20 mM Tweenu 80 a 1 mM EDTA. Katepsín K sa dopredu inkuboval s inhibítormi počas 30 minút a reakcia sa iniciovala pridaním substrátu. Po 30 minutách inkubácie sa reakcia zastavila pridaním E-64 (2 mM) a merala sa intenzita fluorescencie na multidoštičkovom meracom prístroji pri excitačných a emisných vlnových dĺžkach 360 resp. 460 nm. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú typicky Kis pre ľudský katepsín K menší ako asi 50 nM, výhodne asi ’ 5 nM alebo menej, napr. 1 nM.
Kvôli svojej schopnosti inhibovať katepsín K, sú zlúčeniny podlá predloženého vynálezu obzvlášť použiteľné pe cicavce, ako agens pri ošetrení a. profylaxii ochorení a zdravotných stavov zahŕňajúcich zvýšené hladiny katepsínu. K. Tieto ochorenia zahŕňajú infekcie organizmov, napr. Pneumocystis carinii, Trypsanoma cruzi, Trypsanoma brucei, Crithidia fusiculata, ako aj parazitárne ochorenia, napr. schistosomiáza a malária, nádory (prenikanie a metastázy nádoru) a ďalšie ochorenia, napr. metachromatická leukodystrofia, amyotrofia a podobné ochorenia.
Katepsín K sa podieľa na ochoreniach nadmerného úbytku kostí, a teda zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu používať na ošetrenie a profylaxiu takých ochorení, vrátane osteoporózy, ochorení gingív, napr. zápal ďasien a zápal závesného aparátu, Pagetovej choroby, hyperkalcémie zo zhubného bujnenia, napr. hyperkalcémia indukovaná nádorom a metabolické ochorenie kostí. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež používať na ošetrenie alebo profylaxiu ochorení nadmernej degradácie chrupavky alebo matrix, vrátane osteoartritídy a reumatoidnej artritídy, ako aj niektorých neoplastických ochorení, vrátane exprešie vysokých hladín proteolytických enzýmov a degradácie matrix.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú tiež indikované na prevenciu alebo ošetrenie koronárnych ochorení, ateriosklerózy (vrátane ateriosklerotickej ruptúry pla.ku a destabilizácie) , autoimúnnej choroby, respiračných ochorení a imunologický zprostredkovaných ochorení (vrátane rejekce transplantátu).
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú najmä indikované na prevenciu alebo ošetrenie osteoporózy rôzneho pôvodu (napr. juvenilnej, menopauzálnej, postmenopauzálnej, posttraumatickej, v dôsledku staroby alebo terapie alebo neaktívnosti kortikosteroidov).
Prospešné účinky sú stanovené in vitro a in vivo farmakologickými testami všeobecne známymi v odbore, a podľa spôsobov uvedených v predloženom vynáleze.’
Skôr uvedené vlastnosti sú demonštrovateľné na in vitro a in vivo testoch, výhodne uskutočnených na zvieratách, napr. potkanoch, myšiach, psoch, králikoch, opiciach alebo izolovaných orgánoch a tkanivách, ako aj enzýmových preparátoch z cicavcov, a to buď prírodných alebo pripravených napr. rekombinantnou technológiou.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu aplikovať in vitro vo forme roztokov, napr. výhodne vodné roztoky alebo suspenzie, a in vivo buď enterálne alebo parente10 rálne, výhodne perorálne, napr. ako suspenzia alebo vo vodnom roztoku, alebo ako pevné kapsuly alebo tabletové formulácie.
Dávka in vitro sa pohybuje v rozmedzí molárnych koncentrácií 105 až 109. Dávka in vivo sa môže v závislosti na spôsobe podania pohybovať v rozmedzí 0,1 až 1Ό0 mg/kg.· '
V súlade s predloženým vynálezom sa zistilo, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú dobrú biologickú dostupnosť, najmä dobrú perorálnu biologickú dostupnosť. Teda napr. vybrané zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, majú absolútnu perorálnu biologickú dostupnosť 50% alebo vyššiu, napr. 80% alebo vyššiu.
Antiartritická účinnosť zlúčenín podľa predloženého vynálezu na ošetrenie reumatoidnej artritídy sa môže stanoviť na modeloch, napr. podobných potkaniemu modelu adjuvantnej artritídy, podľa už opísaného spôsobu (R. E. Esser, et al, J. Rheumatology, 1993, 20, 1176)
Účinnosť zlúčenín podľa predloženého vynálezu na ošetrenie osteoartritídy sa môže stanoviť na modeloch, napr. podobných králičiemu modelu parciálnej laterálnej meniskektómie, podľa už opísaného spôsobu (Colombo et al, Arth. Rheum, 1993, 26, 875-886). Účinnosť zlúčenín na modeloch sa môže kvantifikovať spôsobom histologického vyhodnotenia podlá už opísaného spôsobu (O'Byrne et al, Inflamm. Res, 1995, 44, S117-S118).
Účinnosť zlúčenín podľa predloženého vynálezu na > oše-trenie osteoporózy sa môže stanoviť na zvieracích modeloch, napr. ovarektomizovaný potkan alebo iné podobné druhy, napr. králik alebo opica, pri ktorých sa testované zlúčeniny podávajú zvieratám a prítomnosť markerov kostnej resorpcie meraná v moči alebo sére (napr. podľa spôsobu opísaného v Osteoporos Int, 1997, 7:539-543).
Podľa ďalších aspektov poskytuje predložený vynález:
Zlúčeninu podľa predloženého vynálezu na použitie ako farmaceutického prostriedku;
Farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúčeninu podľa predloženého vynálezu ako aktívnu zložku; :
Spôsob ošetrenia pacienta trpiaceho alebo náchylného na ochorenie alebo zdravotný stav, na ktorom sa podieľa katepsín K, ktorý zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny podľa predloženého vynálezu pacientovi, a použitie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu na prípravu liečivého prostriedku na terapeutické alebo profylaktické ošetrenie ochorenia alebo zdravotného stavu, na ktorom sa podieľa katepsín K.
Predložený vynález sa týka spôsobov použitia zlúčenín podľa predloženého vynálezu a ich farmaceutický prijateľných solí alebo ich farmaceutických prostriedkov u cicavcov na inhibíciu katepsínu K a na ošetrenie zdravotných stavov závislých od katepsínu K, napr. v predloženom vynáleze uvedené stavy závislé od katepsínu K, napr. zápal, osteoporóza, reumatoidná artritída a osteoartritída.
Najmä sa predložený vynález týka spôsobu selektívnej inhibície aktivity katepsínu K u cicavca, ktorý zahŕňa podanie, účinného množstva zlúčeniny podľa predloženého vynálezu na in'hibiciu u' cicavca ak je takéto ošetrenie potrebné.
Presnejšie povedané sa týka spôsobu ošetrenia osteoporózy, reumatoidnej. artritídy, osteoartritidy a zápalu ' (a dalších ochorení uvedených skôr) u cicavcov, ktorý zahŕňa podanie, pri potrebe takého ošetrenia, patrične účinného množstva zlúčeniny podľa predloženého vynálezu.
Nasledujúce príklady majú ilustrovať predložený vynález a nemajú nijako limitovať jeho rozsah. Teploty sú uvedené v stupňoch Celzia. Pokiaľ nie je uvedené inak, všetky odparovania sa uskutočňujú pri zníženom tlaku, výhodne v rozmedzí 15 až 100 mm Hg (=20-133 mbar). Štruktúra konečných produktov, meziproduktov a východiskových látok bola potvrdená štandardnými analytickými metódami, napr. mikroanalýzou a spektroskopickými metódami (napr. MS, IR, NMR). Používané skratky korešpondujú s literatúrou.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Syntéza kyanometylamidu 1-aminocyklohexánkarboxylovej kyseliny
A. FMOC-l-aminocyklohexánkarboxylová kyselina
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 1-aminocyklohexánkarboxylovej kyseliny (700 mmol), FMOC-chloridu (770 mmol), diizopropyletylaminu (770 mmol) a 770 ml IN NaOH v 950 ml dioxánu štandardným spôsobom.
Teplota topenia: 180-182°C; Rf=0,21 (CH2C12/MeOH=95:5)
Namiesto dioxánu sa môže ako rozpúšťadlo použiť acetonitil.
B. Kyanometylamid FMOC-l-aminocyklohexánkarboxylovej kyseliny
2-Aminoac'etonitrilhydrochlorid (564 mmol). a ’ .trietylamin (564 mmol) sa rozpustili v DMF (1700 ml). Potom sa pridala FMOC-1-aminocyklohexánkarboxylová kyselina (564 mmol), HOBt (564 mmol) a WSCD (564 mmol) a· zmes sa miešala pri teplote 25°C .cez noc. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustil v zmesi vody a uhličitanu sodného (na vytvorenie mierne zásaditého prostredia) a extrahoval (3x) etylacetátom. Extrakt sa premýval vodou, 10% kyselinou citrónovou, soľankou, hydrogenuhličitanom sodným, soľankou a sušil sa síranom horečnatým a odparoval. Zvyšok sa suspendoval v dietyléteri a pevná látka sa odfiltrovala a sušila vákuu. Týmto spôsobom sa získal biely prášok s teplotou topenia
167-169°C, Rf=0,27 (n-hexán:etylacetát=l:1).
Alebo sa počas kopulačnej reakcie môže ako rozpúšťadlo použiť THF a ako aktivátor l-chlór-3,5-dímetoxytri.azín (CDMT) spoločne s N-metylmorfolínom (NMM). V tomto prípade sa produkt môže izolovať pridaním izopropylacetátu a vody, separáciou organickej fázy a premytím soľankou, čiastočným odparením rozpúšťadla, izoláciou kryštalického produktu filtráciou a sušením.
C. Kyanometylamid 1-aminocyklohexánkarboxylovej kyseliny
Kyanometylamid FMOC-l-aminocyklohexánkarboxylovej kyseliny (248 mmol) sa rozpustil v DMF (200 ml), potom sa pridal piperidín (248 mmol) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Reakčná zmes sa naliala do vody (3000 ml) a miešala sa počas 30 minút. .Suspenzia sa filtrovala a filtrát sa okyslil 4N HC1, potom sa extrahoval etylacetátom, potom sa na alkalizáciu vodnej fázy pridal IN NaOH a zmes sa extrahovala (3x) etylacetátom. Organické frakcie sa· sušili síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa sušil vo vákuu, čím sa získal svetlo-žltý olej, Rf=0,26 (CH2C12/MeOH=95:5).
1H-NMR (d6-DMSO): 1,05-1,80 (m, 10 H); 4,0 (br, s, 2H) ; NH veľmi široký pík. .
. · J · 1 í
J
Alebo pri odstraňovaní chrániacej skupiny FMOC sa namiesto DMF môže použiť THF a dietylamín namiesto piperidínu.
Príklad 1 ' · .
Syntéza N-[l-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-piperazín-l-yl-benzamidu
A. metylester 4-piperazín-l-yl-benzoovej kyseliny
1-(4-Kyanofenyl)piperazin (11 mmol) sa rozpustil v 15 ml zmesi koncentrovanej kyseliny sulfónovej a metanolu (5N) a' miešal sa v uzavretej nádobe pri teplote 1109C počas 3 hodín. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustil vo vode a extrahoval sa etylacetátom. Pridávanie uhličitanu sodného do vodnej fázy, až do pH=9, viedlo k vyzrážaniu bielej pevnej látky, ktorá sa odfiltrovala a sušila vo vákuu. Týmto spôsobom sa získal biely prášok s Rf=0,59 (CH2Cl2/MeOH (+NH3 3N)=9:1).
B. Hydrochlorid 4-piperazín-l-yl-benzoovej kyseliny
Metylester 4-piperazín-l-yl-benzoovej kyseliny (17 mmol) sa rozpustil v 6N HC1 (25 ml) a zahrieval pod refluxom počas 3 hodín. Zmes sa ochladila v ľadovom kúpeli na teplotu 0-4°C, vzniknutá pevná látka sa odfiltrovala, premývala acetónom a sušila vo vákuu. Týmto spôsobom sa získal biely prášok s teplotou topenia vyššou ako 240°C.
C. 4-(4-FMOC-piperazín-l-yl)benzoová kyselina
Hydrochlorid 4-piperazín-l-yl-benzoovej‘kyseliny (10,5 mmol) sa rozpustil v 15 ml dioxánu a 11,6 ml NaOH (2N) a ochladil sa na teplotu 0°C. Súčasne sa pridali po kvapkách počas 20 minút pri teplote 0°C FMOC-chloriď (11,6 mmol) ,v 1 dioxáne· (5 ml)’ a diizopropyl-etylamín (11,6 mmol) v dioxáne (5 ml) a zmes sa miešala počas 15 minút, nechala sa ohriať na teplotu miestnosti a miešala sa cez noc. Zmes sa . zriedila vodou (50 ml) a extrahovala (2x) dietyléterom. Vodná fáza sa okyslila vodnou HC1 (4N) pri teplote 0-4°C a pevná látka, ktorá vznikla sa odfiltrovala, premývala vodou a sušila vo vákuu. Týmto spôsobom sa získal biely prášok Rf=0,2 (CH2Cl2/MeOH =95:5).
D. N-[l-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-(4-FMOC-pipera zín-l-yl)benzamid
Kyanometylamid 1-aminocyklohexánkarboxylovej kyseliny (8,3 mmol), 4-(4-FMOC-piperazín-l-yl)benzoová kyselina (8,3 mmol), HOBT (8,3 mmol) a WSCD (8,3 mmol) sa rozpustili v DMF· (20 ml) a miešali sa cez noc pri teplote miestnosti. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustil v zmesi vody a uhličitanu sodného (na vytvorenie mierne zásaditého prostredia) a extrahoval sa (3x) etylacetátom, spojený extrakt sa sušil síranom sodným a odparil sa. Zvyšok sa čistil flash chromatografiou na stĺpci silikagélu v zmesi etylacetátu a hexánu (4:1) ako mobilná fáza. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a odparili. Zvyšok sa suspendoval v dietyléteri a pevná látka sa odfiltrovala a sušila vo- vákuu. Týmto spôsobom sa získal biely prášok s teplotou topenia 192-194°C, Rf=0,26 (CH2Cl2/MeOH=95: 5) .
E. N-[l-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-(piperazin-l-yl)benzamid
I
N-[l-(Kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-(4-FMOC-piperazín-1-yl) benzamid (4,4 mmol) ' sa rozpustil v DMF (15 ml), potom sa pridal piperidín (4,4 mmol) a zmes sa miešalp pri teplote miestnosti počas 4 hodín. Pridali sa ďalšie 4 kvapky piperidínu a zmes sa miešala cez noc, naliala do vody a etylacetátu, suspenzia sa filtrovala a filtrát okyslil 4N HC1 a extrahoval etylacetátom. Na vytvorenie mierne ‘ zásaditéhp1 prostredia sa pridal nasýtený roztok uhličitanu sodného a zmes sa extrahovala (3x) etylacetátom, vodná fáza sa nasýtila chloridom sodným a znovu extrahovala (3x) etylacetátom. Organické frakcie^sa sušili síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa čistil flash chromatografiou na stĺpci silikagélu zmesou CH2C12 a MeOH s 3N NH3 (95:5) ako mobilnou fázou. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a odparili. Zvyšok sa suspendoval v dietyletéri a pevná látka sa odfiltrovala a sušila vo vákuu. Týmto spôsobom sa získal biely prášok s teplotou topenia 206-210°C,
Rf=0,28 (CH2Cl2/MeOH (s 3N NH3)=9:1).
1H-NMR (d6-DMSO): 1,15-1,35 (m, IH); 1,4-1,6 (m, 5H);
1,65-1,8 (m,
2H); 2,05-2,15 (m, 2H); 2,8 (m,
4H) ; 3,15 (m, 4H);
4,0 (d, 2H),
6, 95 (d, 2H); 7,65 (s, IH) ; 7,75 (d, 2H), 8,15 (m,
Príklad 2
Syntéza A7-[l- (kyanometylkarbamoyl) cyklohexyl] -4- (4-metyl-piperazín-l-yl)benzamidu
A. Metylester
4- ( 4-Metyl-piperazin-l-yl)benzoovej kyseliny
Metylester razín (75 mmol)
4-fluorbenzoovej kyseliny (34 mmol), 1-metylpipea uhličitan draselný (34· mmol) sa suspendovali v acetonitrile (30 ml) a miešali pod refluxom počas dní. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustil vo (3x) etylacetátom.
Extrakt sa sušil síranom vode a extrahoval
Zvyšok sa čistil flash chromatografiou na sodným stĺpci a odparil.
silikagélu zmesou CH2C12 a
MeOH (9-5:5) ako mobilnou fázou. Frakcie obsahujúce produkt dietyléteru a pentánu vo vákuu. Týmto spôsobom topenia 117-119°C, Rf=0,20 v zmesi a sušila teplotou sa spojili a odparili. Zvyšok sa suspendoval pevná látka sa odfiltrovala sa získal svetložltý prášok s (CH2Cl2/MeOH=95:5) .
B. Hydrochlorid 4-(4-metyl-piperazín-l-yl)benzoovej kyseliny mmol)
Metylester 4-(4-metyl-piperazín-l-yl)benzoovej kyseliny (8,5
HC1 (15 ml) a zahrieval pod refluxom sa rozpustil v 4N počas
0-4°C, hodín. Zmes sa zriedila 5 ml ochladila v ľadovom kúpeli na teplotu acetónu a vzniknutá pevná látka sa odfiltrovala, premývala spôsobom sa získal biely prášok s 270°C, Rf=0,ll (CH2Cl2/MeOH=9:1) .
acetónom a sušila vo vákuu. Týmto teplotou topenia vyššou ako
C. N-[l-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-(4-metylpiperazin-l-yl) benzamid
Kyanometylamid 1-aminocyklohexánkarboxylovej kyseliny (1,38 mmol), hydrochlorid 4-(4-metylpiperazin-l-yl)benzóovej kyseliny (1,38 mmol), HOBT (1,38 mmol), WSCD (1,38 mmol) a trietylamin (1,38 mmol) sa rozpustili v DMF (5 ml) a miešali cez noc pri teplote miestnosti. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustil v zmesi vody a uhličitanu sodného (na vytvorenie mierne zásaditého prostredia) a extrahoval (3x) etylacetátom, spojené extrakty sa sušili síranom sodným a odparovali. Zvyšok sa suspendoval v dietyléteri a pevná látka sa odfiltrovala a sušila vo vákuu. Týmto spôsobom sa získal svetlý prášok s teplotou topenia 218-220°C, Rf=0,19 (CH2Cl2/MeOH=9:1) .
1H-NMR (d6-DMSO): 1,15-1,35 (m, 1H); 1,4-1,6 (m, 5H) ;
1,65-1,8 (m, 2H) ; 2,05-2,15 (m, 2H) ; 2,2 (s, 3H) ; 2,4 (m, 4H) ; 3,2 (m, 4H) ; 4,0 (d, 2H) , 6,95 (d, 2H) ; 7,65 (s, 1H) ; 7,75 (d, 2H), 8,15 (m, 1H), l
Príklad 3
Syntéza N-[l-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-(4-etylpiperazín-l-yl)benzamidu
A. Metylester 4-(4-etyl’-pipeŕazín-l—yl)benzoovej kyseliny
Metylester 4-fluórbenzoovej kyseliny (53 mmol), 1-etylpiperazín (44 mmol) a uhličitan’ draselný (44 mmol) sa suspendovali v d'imetyl-acetamide (50 ml) a miešali pod refluxom cez noc. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustil vo vode a extrahoval (3x) etylacetátom. Extrakt sa sušil síranom sodným a odparoval. Zvyšok sa suspendoval v zmesi dietyléteru a pentánu a pevná látka sa odfiltrovala a sušila vo vákuu. Týmto spôsobom sa získal nahnedlý prášok s teplotou topenia 102-104°C, Rf=0,22 (CH2Cl2MeOH=95: 5) .
B. Hydrochlorid 4-(4-etyl-piperazín-l-yl)benzoovej kyseliny
Metylester 4-(4-etyl-piperazín-l-yl)benzoovej kyseliny
I ' (15 mmol) sa rozpustil v 4N HC1 (35 ml) a zahrieval pod refluxom počas 8 hodín. Zmes sa ochladila v ľadovom kúpeli na teplotu 0-4°C a vzniknutá pevná látka sa odfiltrovala, premývala acetónom a sušila vo vákuu. Týmto spôsobom sa získal šedý prášok s teplotou topenia vyššou ako 270°C, Rf=0,08 (CH2Cl2/MeOH=9:1) .
C. N- [1-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-(4-etyl-piperazín-1-yl)benzamid
Kyanometylamid 1-aminocyklohexánkarboxylovej kyseliny (0,9 mmol), hydrochlorid 4-(4-etyl-piperazin-l-yl)benzoovej kyseliny (0,9 mmol), HOBT ' (0,9 mmol), WSCD (0,9 mmol) a trietylamín (0,9 mmol) sa rozpustili v DMF (5 ml) a miešali cez noc pri teplote miestnosti. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustil v zmesi vody a uhličitanu sodného (na vytvorenie mierne zásaditého prostredia) a extrahoval (3x) etylacetátom, spojený extrakt sa sušil síranom sodným a odparoval. Zvyšok sa čisti flash chromatografiou na stĺpci silikagélu zmesou CH2C12 a MeOH s 3N NH3 (93:7) ako mobilnou fázou. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a odparili. Zvyšok sa suspendoval v dietyléteri a pevná látka sa odfiltrovala a sušila vo vákuu. Týmto spôsobom sa získal biely prášok.
1H-NMR (d6-DMSO): 1,0 (t, 3H), 1,15-1,35 (m, IH); 1,4-1,6
(m, 5H) ; 1, 65-1,8 (m, 2H) ; 2,05-2,15 (m, 2H); 2, 35 (q, ,2H) ; 2,45
(m, 4H); 3,2 (m, 4H) ; 4,0 (d, 2H), 6,95 (d, 2H ); 7,65 (s, IH) ;
7,75 (d, 2H), 8,15 (m, IH) ,
Príklad 4
Syntéza N-[l-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl] -4-[4-(1-propyl) piperazín-1-y1]benzamidu
A. Metylester 4-[4-(1-propyl)piperazín-l-yl]benzoovej kyseliny
Metylester 4-fluorbenzoovej kyseliny (165 mmol), dihydrobromid 1-(1-propyl)piperazinu (138 mmol) a uhličitan draselný (690 mmol) sa suspendovali v dimetylacetamide (320 ml) a miešali pod refluxom cez noc. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustil vo vode a extrahoval (3x) etylacetátom. Extrakt sa sušil síranom sodným a odparil. Zvyšok sa suspendoval v zmesi dietyléteru a pentánu a pevná látka sa odfiltrovala a sušila vo vákuu. Týmto spôsobom sa získal hnedý prášok s teplotou topenia 99-101°C, Rf=0,23 (CH2Cl2/MeOH=95: 5) .
V skôr uvedenom spôsobe sa môže použiť Cs2CO3 namiesto K2CO3.
B. Hydrochlorid 4-[4-(1-propyl)piperazín-l-yl]benzoovej kyseliny
Metylester 4-[4-(1-propyl)piperazín-l-yl]benzoovej kyseliny (38 mmol) sa rozpustil v 4N HC1 (60· ml) a zahrieval pod refluxom počas 7 hodín. Zmes sa ochladila v ľadovom kúpeli na teplotu 0-4°C a vzniknutá pevná látka sa odfiltrovala, premývala studenou vodou a sušila vo vákuu.' Týmto spôsobom sa získal svetlý prášok s teplotou topenia vyššou ako 270°C, Rf=0,19 (CH2Cl2/MeOH=9:1) .
Alebo sa môže ako vnútorná soľ s octovou kyselinou pripraviť produkt 4-[4-(1-propýl)piperazín-l-yl]benzoovej kyseliny. Napríklad metylester 4-[4-(l-propyl)piperazín-l-yl]benzoovej kyseliny sa suspendoval v zmesi vody a metanolu pri teplote 70°C a hydrolyzoval pridaním 1 ekvivalentu NaOH, potom sa roztok filtroval a produkt vyzrážal pridaním 1 ekvivalentu octovej kyseliny, filtroval a sušil.
C. N-[l-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-[4-(1-propyl)piperazín-l-yl]benzamid
Kyanometylamid ľaminocyklohexánkarboxylová kyselina (22 mmol), hydrochlorid 4-[4-(ľpropyl) piperazin-ľyl] benzoovej kyseliny (22 mmol), HOBT (22 mmol), WSCD (22 mmol) a trietylamín (22 mmol) sa rozpustili v DMF (50 ml) a miešali cez noc pri teplote miestnosti. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustil v zmesi vody a uhličitanu sodného (na vytvorenie mierne zásaditého prostredia) a extrahoval (3x) etylacetátom, spojené extrakty sa sušili síranom sodným a odparovali. Zvyšok sa čistil flash chromatografiou na stĺpci silikagélu zmesou CH2C12 a MeOH (9:1) ako mobilnou fázou. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a odparovali. Zvyšok sa suspendoval v dietyléteri a pevná látka sa odfiltrovala a sušila vo vákuu.' Týmto spôsobom sa získal biely prášok s teplotou topenia 216-218°C, Rf=0,34 (CH2Cl2/MeOH=9:1) .
1H-NMR (d6-DMSO): 0,85 (t, 3H) , 1,2-1,3 (m, 1H) ; 1,4-1,6 (m,
7H); 1,65-1,8 (m, 2H) ; 2,05-2,15 (m, 2H) ; 2,25 (t, 2H); 2,45 (m,
4H); 3,2 (m, 4H) ; 4,0 (d, 2H), 6,95 (d, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,75
(d, 2H) , 8,15 (m, 1H) .
V alternatívnom spôsobe sa vnútorná soľ 4-[4-(ľpropyl)piperazin-ľyl]benzoovej kyseliny s kyselinou octovou podrobila reakcii v acetonitrile s HOBt, NMM a diizopropylkarbodiimidom (DICI) a po 1 hodine miešania pri teplote 40°C sa pridal roztok kyanometylamidu ľaminocyklohexánkarboxylovej kyseliny. Po skončení reakcie sa produkt vyzrážal pridaním vody do reakčnej zmesi, filtroval a po spracovaní etanolom sa sušil na konečný produkt.
Príklad 5
Syntéza N- [1-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-(4-izopropylpiperazin-ľyl) benzamidu
A.
Metylester 4-[4-izopropylpiperazín-ľyl]benzoovej kyseliny
Tris-(dibenzylidén-acetón)dipaládium (0,05 mmol), (2'-dicyklohexylfosfanyl-bifenyl-2-yl)dimetyl-amin (0,1 mmol) a uhličitan draselný (4,6 mmol) sa suspendovali v 1,2-dimetoxyetáne (10 ml) za vylúčenia vlhkosti (pod atmosférou N2) . Potom sa pridal metylester 4-brómbenzoovej kyseliny (3,3 mmol) a 1-izopropylpiperazin (3,9 mmol) a miešaná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 28 hodín. Po ochladení sa rozpúšťadlo odparilo a do zvyšku sa pridala voda, potom sa uskutočnila extrakcia (3x) etylacetátom. Spojené extrakty sa sušili síranom sodným a odparované. Zvyšok sa čistil flash chromatografiou na stĺpci silikagélu zmesou CH2C12 a MeOH (95:5) ako mobilnou fázou. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a odparili. Zvyšok sa suspendoval v zmesi dietyléteru a pentánu a pevná látka sa odfiltrovala a sušila vo vákuu. Týmto spôsobom, sa získal svetlohnedý prášok s Rf=0,23 (CH2Cl2/MeOH=95: 5) .
B. Hydrochlorid 4-(4-izopropylpiperazín-l-yl)benzoovej kyseliny
Metylester 4-(4-izopropylpiperazín-l-yl)benzoovej kyseliny (0,9 mmol) sa rozpustil v 4N HCI (2 ml) a zahrieval sa pod refluxom počas 7 hodín, zmes sa ochladila v ľadovom kúpeli na teplotu 0-4°C a pridal · sa acetón. Vzniknutá pe.vná látka· sa odfiltrovala a premývala studeným acetónom a sušila vo vákuu. Týmto spôsobom sa získal svetlohnedý prášok s teplotou topenia vyššou ako 270°C, Rf=0,08 (CH2Cl2/MeOH=9:1).
C. N-[l-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-(4-izopropylpiperazín-l-yl)benzamid
Kyanometylamid 1-aminócyklohexánkarboxylovej kyseliny (0,6 mmol), hydrochlorid 4-(4-izopropylpiperazín-l-yl)benzoovej kyseliny (0,6 mmol), HOBT (0,6 mmol), WSCD (0,6 mmol) a trietylamín (0,6 mmol) sa rozpustili v DMF (2 ml) a miešali cez noc pri teplote miestnosti. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustil v zmesi vody a uhličitanu sodného (na vytvorenie mierne zásaditého prostredia) a extrahoval sa (3x) etylacetátom.
Spojené extrakty sa sušili síranom sodným a odparili. Zvyšok sa suspendoval v zmesi etylacetátu a dietyléteru a pevná látka sa odfiltroval a sušil vo vákuu. Týmto spôsobom sa získal biely i
prášok s teplotou topenia 218-220°C, Rf=0,28 (CH2Cl2/MeOH=9 :1) .
1H-NMR ( d6-DMSO): 1,0 (d, 6H) , 1,2-1,3 (m, 1H); 1,4-1,6 (m,
5H); 1,65-1,8 (m, 2H) ; 2,05-2, 15 (m, 2H) ; 2, 45 (m, 4H) ; 2, 65 (m,
1H); 3,2 (m, 4H); 4,0 (d, 2H) , 6,95 (d, 2H) ; 7 , 65 (s, 1H) ; 7,75
(d,, ,2H) , 8,15 (m, 1H),
Príklad 6
Syntéza W-[l-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-(4-benzylpiperazín-l-yl)benzamidu
A. Metylester 4-(4-benzylpiperazin-ľyl)benzoovej kyseliny
Tris-(dibenzylidén-acetón)dipaládium (0,03 mmol), (2'-dicyklohexylfosfanyl-bifenyl-2-yl)dimetyl-amín (0,9 mmol) a NaOtBu (6,5 mmol) sa suspendoval v toluéne (20 ml) bez prístupu vzdušnej vlhkosti (pod atmosférou N2) . Potom sa pridal metylester 4-brómbenzoovej kyseliny (4,65 mmol) a 1-(benzyl)piperazín (5,6 mmol) a miešaná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 4 hodín. Po ochladení sa pridala zmes etylacetátu a dietyléteru a zmes sa filtrovala, rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa suspendoval v dietyléteri a pevná látka sa odfiltrovala a sušila vo vákuu. Týmto spôsobom sa získal svetlý prášok s teplotou topenia 105-107°C, Rf=0,67 (CH2Cl2/MeOH=95 : 5) .
B. Hydrochlorid 4-(4-benzylpiperazín-ľyl)benzoovej kyseliny
Metylester 4-(4-benzylpiperazín-l-yl)benzoovej kyseliny (0,84 mmol) sa rozpustil v 4N HC1 (2 ml) a zahrieval sa pod refluxom počas 8 hodín. Zmes sa ochladila v ľadovom kúpeli na teplotu 0-4°C a vzniknutá pevná látka sa odfiltrovala, premývala studeným acetónom a sušila vo vákuu. Týmto spôsobom sa získal šedý prášok s teplotou topenia vyššou ako 270°C, Rf=0,18 (CH2Cl2/MeOH=95 : 5) .
I
C. W—[1 —(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-(4-benzylpiperazín-1-yl)benzamid
Kyanometylamid 1-aminocyklohexánkarboxylovej kyseliny (0,84 mmol), hydrochlorid 4-[4-(2-propyl)piperazín-l-yl]benzoovej kyseliny (0,84 mmol), HOBT (0,84 mmol), WSCD (0,84 mmol) a trietylamín (0,84 mmol) sa rozpustil v DMF (2 ml) a miešal sa cez noc pri teplote miestnosti. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustil v zmesi vody a uhličitanu sodného (na vytvorenie mierne zásaditého prostredia) a extrahoval (3x) etylacetátom. Spojený extrakt sa sušil síranom sodným a odparil
sa. Zvyšok sa suspendoval v metanole a pevná látka sa
odfiltrovala a sušila vo vákuu Týmto spôsobom sa získal
svetlý prášok s teplotou topenia 210-212°C, Rf=0,20 (CH2C12/
MeOH=95:5).
1H-NMR (d6· -DMSO): 1,15-1,35 (m, 1H); 1,4-1,6 (m, 5H) ;
1,65-1,8 (m, 2H) ; 2,05-2,15 (m, 2H); 2,45 (m, 4H); 3, 2 (m, 4H);
3,5 (s, 2H); 4,0 (d, 2H), 6,9 (d, 2H); 7,2-7,4 (m, 5H) , 7,65 (s,
1H); 7,75 (d, 2H), 8,15 (m, 1H).
Príklad 7
Syntéza N-[l- (kyanometylkarbamoyl)'cyklohexyl] -4- [4- (2-metoxyetyl)píperazín-l-yl]benzamidu
A. Metylester 4-(4-benzylpiperazín-l-yl)benzoovej kyseliny
Metylester 4-fluórbenzoovej kyseliny (200 mmol), 1-benzylpiperazín (300 mmol) a uhličitan draselný (300 mmol) sa suspendovali v acetonitrile (400 ml) a miešali pod refluxom počas 6 dní. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustil vo vode a extrahoval (3x) dietyléterom. Extrakt sa sušil síranom sodným a odparil sa. Zvyšok sa čistil flash chromatografiou na stĺpci silikagélu najprv CH2C12, potom zmesou CH2C12 a MeOH (15:1) ako mobilnou fázou. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a odparili. Zvyšok sa suspendoval v zmesi dietyléteru a pentánu a pevná látka sa odfiltrovala a sušila vo vákuu. Týmto spôsobom sa získal prášok s teplotou topenia 105-107°C.
B. Metylester 4-(piperazin-l-yl)benzoovej kyseliny
Metylester 4-(4-benzylpiperazín-l-yl)benzoovej kyseliny (19,4 mmol) sa rozpustil v metanole (150 ml) a potom sa pridalo paládium na aktívnom uhlí (0,6 g) . Zmes sa miešala pod atmosférou vodíka, pokiaľ sa nezastavila spotreba vodíka. Katalyzátor sa odfiltroval a filtrát odparil. Zvyšok sa suspendoval v zmesi dietyléteru a pentánu a pevná látka sa odfiltrovala a sušila vo vákuu. Týmto spôsobom sa získal prášok s teplotou topenia 95-97°C.
C. Metylester [4-(2-metoxyetyl)piperazin-l-yl]benzoovej kyseliny
Metylester 4-(piperazin-l-yl)benzoovej kyseliny (19 mmol), 2-brómetylmetyléter (21 mmol) a uhličitan draselný (22,8 mmol) sa suspendovali v acetonitrile (50 ml) a miešali sa pri teplote 80°C počas 8 hodín. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustil vo vode a extrahoval sa (3x) dichlórmetánom. Extrakt sa sušil síranom sodným a odparil sa. Zvyšok sa suspendoval v zmesi dietyléteru a pentánu a pevná látka sa odfiltrovala a sušila vo vákuu., Týmto spôsobom sa získal prášok s teplotou topenia 103-105°C.
D. Hydrochlorid [4-(2-metoxyetyl)piperazín-l-yl]benzoovej kyseliny
Metylester [4-(2-metoxyetyl)piperazín-l-yl]benzoovej kyseliny (17 mmol) sa rozpustil v 4N HC1 (70 ml) a zahrieval sa pod refluxom počas 5 hodín. Po ochladení sa rozpúšťadlo odparilo a zvyšok sa suspendoval v etanole a pevná látka sa odfiltrovala, premyla dietyléterom a sušila vo vákuu. .Týmto ,spôsobom sa ziskaí prášok s teplotou topenia vyššou ako 270°C, Rf=0,35 (CH2Cl2/MeOH=9:1) .
E. N-[1-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-[4-(2-metoxyetyl)piperazín-l-yl]benzamid
Kyanometylamid 1-aminocyklohexánkarboxylovej kyseliny (1,0 mmol), hydrochlorid [4-(2-metoxyetyl)piperazín-l-yl]benzoovej kyseliny (1,0 mmol), HOBT (1,0 mmol), WSCD (1,0 mmol) a trietylamín (1,0 mmol) sa rozpustili v DMF (4 ml) a miešali sa cez noc pri teplote miestnosti. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustil v zmesi vody a uhličitanu sodného (na vytvorenie mierne zásaditého prostredia) a extrahoval sa (3x) etylacetátom. Spojený extrakt sa sušil síranom sodným a odparil sa. Zvyšok sa čistil flash chromatografiou ,na stĺpci silikagélu zmesou CH2C12 a MeOH (92,5:7,5) ako mobilnou fázou. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a odparili. Zvyšok sa suspendoval v dietyléteri a pevná látka sa odfiltrovala a sušila vo vákuu. Týmto spôsobom sa získal svetlý 'prášok s teplotou topenia 166-168°C, Rf=0,37 (CH2Cl2/MeOH=9:1) .
1H-NMR (d6-DMSO) : 1,15-1,35 (m, 1H) ; 1,4-1,6 (m, 5H);
1,65-1,8 (m, 2H); 2,05-2,15 (m, 2H); 2,45 (m, 6H); 3,2 (m, 7H) ; 3,45 (t, 2H); 4,0 (d, 2Ή) , 6,95 (d, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,75 (d, 2H), 8,15 (m, 1H).
Príklad 8
Syntéza N-[l-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-(1-propylpiperidín-4-yl)benzamidu
A. l-(4-Fenylpiperidín-l-yl)etanón
4-Fenylpiperidín (87 mmol) a pyridín (96 mmol) sa rozpustili v suchom CH2C12 (100 ml) a po kvapkách sa do miešaného roztoku pri teplote 10°C pridal acetylchlorid (96 mmol) v:CH2C12 (40 ml). Reakčná zmes sa miešala počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Zmes sa extrahovala (3x) vodou a vodná fáza sa extrahovala znovu dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa sušili síranom sodným a odparili. Týmto spôsobom sa získal svetlohnedý olej s Rf=0,13 (etylacetát/hexán=l:1).
B. 4-Piperidín-4-yl-benzoová kyselina
1-(4-Fenylpiperidín-l-yl)etanón (84 .mmol) sa rozpustil v CH2C12 (250 ml) a po kvapkách pri teplote -20 až -10°C sa pridal oxalylchlorid (336 mmol). Po pridaní oxalylchloridu sa po častiach pri teplote -10°C pridal chlorid hlinitý (260 mmol). Zmes sa miešala pri teplote -10°C počas 3 hodín. Chladiaci kúpel sa odstránil a zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc, naliata do ladu s vodou (600 ml) a extrahovala (3x) dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa premývali vodou, sušeli síranom sodným a odparili. Zvyšok sa rozpustil vo vodnom roztoku hydroxidu sodného (2N, 250 ml) a na okyslenie roztoku sa pri teplote 0°C pridala 6N HC1. Vzniknutá zrazenina sa odfiltrovala a premývala vodou, pevná látka sa suspendovala v 6N HC1 (300 ml) a zmes sa zahrievala počas 18 hodín pod refluxom. Po ochladení na teplotu miestnosti sa rozpúšťadlo odstránilo a zvyšok sa suspendoval v etanole. Pevná látka sa odfiltrovala a sušila. Týmto spôsobom sa získal hnedý prášok s 'teplotou topenia vyššou ako 270°C.
C. Metylester 4-piperidin-4-yi-benzoovej kyseliny
4-Piperidín-4-yl-benzoová kyselina (47 mmol) sa rozpustila v metanole (300 ml), a potom sa pridal 1 ml koncentrovanej kyseliny sulfónovej. Zmes sa zahrievala pod refluxom cez noc a po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustil v zmesi vody a uhličitanu sodného (na vytvorenie zásaditého prostredia) a extrahoval sa (3x) etylacetátom. Spojený extrakt sa síranom sodným a odparil sa. Týmto spôsobom sa získal sušil hnedý prášok s Rf=0,18 (CH2Cl2/MeOH=9:1) .
D. Metylester 4-(l-propylpiperidín-4-yl)benzoovej kyseliny
Metylester 4-piperidín-4-yl-benzoovej· kyseliny (28 mmol), etyldiizopropylamín (31 mol) a 1-jódpropán (42 mmol) sa rozpustil v 1,2-dimetoxyetáne (100 ml) a zmes sa zahrievala pri teplote 70°C cez noc. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustil v zmesi vody a uhličitanu sodného (na vytvorenie zásaditého prostredia) a extrahoval sa (3x) etylacetátom. Spojené extrakty sa sušili síranom sodným a odparili. Zvyšok sa čistil flash chromatografiou na stĺpci silikagélu zmesou CH2C12 a MeOH (9:1) ako mobilnou fázou. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a odparili. Zvyšok sa suspendoval v dietyléteri a pevná látka sa odfiltrovala a sušila vo vákuu. Týmto spôsobom sa získal svetlohnedý prášok s Rf=0,35 (CH2Cl2/MeOH=9:1).
E. Hydrochlorid 4-(l-propylpiperidin-4-yl)benzoovej kyseliny
Metylester 4-(l-propylpiperidin-4-yl)benzoovej kyseliny (32 mmol) sa rozpustil v 4N HC1 (45 - ml) a zahrieval, sa pod refluxom počas 7 hodín. Zmes sa ochladila v ľadovom kúpeli na teplotu· 0-4°C a vzniknutá pevná látka sa odfiltrovala, premývala studeným . acetónom a sušila vo vákuu. Týmto spôsobom sa získal hnedý prášok s teplotou topenia vyššou ako 270°C, Rf=0,08 (CH2Cl2/MeOH=9:1).
F. 2V-[1—(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl] -4-(1-propylpiperidin-
-4-yl)benzamid
Kyanometylamid 1-aminocyklohexánkarboxylová kyselina (23 mmol), hydrochlorid 4-(l-propylpiperidín-4-yl)benzoovej kyseliny (23 mmol), HOBT (23 mmol), WSCD (23 mmol) a trietylamin (23 mmol) sa rozpustili v DMF (50 ml) a miešali sa cez noc pri teplote miestnosti. Po odparení rozpúšťadla v zmesi vody a uhličitanu prostredia) a extrahoval sa sodným a sa sušili síranom zmesi dietyléteri a pentánu sušila vo vákuu.
sa zvyšok rozpustil sodného' (na vytvorenie zásaditého (3x) etylacetátom. Spojené extrakty odparili.
a pevná
Zvyšok látka sa suspendoval sa odfiltrovala
Týmto spôsobom sa teplotou topenia 198-200°C, Rf=0,34 (CH2Cl2/MeOH=9:1) .
získal svetlý prášok
1H-NMR (d6-DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,2-1,3 (m, 1H); 1,4-1,6 (m,
7H); 1,6-1,8 (m, 6H) ; 1,9-2,0 (m, 2H) ; 2,05-2,15 (m, 2H) ; 2,25 (t, 2H); 2,55 (m, 1H); 2,95 (d, 2H); 4,0 (d, 2H), 7,35 (d, 2H);
7,8 (d, 2H), 7,9 (s, 1H); 8,15 (m, 1H).
Príklad 9
Syntéza N-[l-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-[1-(2-metoxyetyl) piperidín-4-yl]benzamidu
A. Metylester 4-karboxybenzénboritej kyseliny
4-Karboxybenzénboritá kyselina (300 mmol) sa rozpustila v metanole (400 ml) a do miešaného roztoku sa pridalo 1,5 ml koncentrovanej HCI. Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 30 hodín, rozpúšťadlo sa odparilo, zvyšok sa suspendoval v dietyléteri a pevná látka sa odfiltrovala a sušila vo vákuu. Týmto spôsobom sa získal svetlý prášok s teplotou topenia 201-205°C, Rf=0,28 (CH2C12/MeOH=95 : 5) . Tento prášok bol zmesou metylester 4-karboxybenzénboritej kyseliny a dimérneho anhydridu metylesteru 4-karboxybenzénboritej kyseliny a používal sa bez ďalšieho čistenia.
B.
Metylester 4-pyridín-4-yl-benzoovej kyseliny
Metylester 4-karboxybenzénboritej kyseliny (248 mmol) z kroku A, 4-brómpyridin (248 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)paládium (2,5 mmol) a uhličitan draselný (744 mmol) sa suspendovali v 1,2-dimetoxyetáne (1100 ml). ,· Miešaná zmes sa zahrievala pod ' refluxom počas 8 hodín.· Po ochladení sa rozpúšťadlo odparilo a do zvyšku sa pridala voda a následne sa zvyšok extrahoval (3x) etylacetátom. Spojený extrakt sa sušil síranom sodným a odparil sa. Zvyšok sa suspendoval v dietyléteri a pevná látka sa odfiltrovala a sušila vo vákuu. Týmto spôsobom sa získal svetlohnedý prášok s teplotou topenia 99-101°C, Rf=0,39 (CH2Cl2/MeOH=95: 5) .
C. 4- (4-Metoxykarbonylfenyl);-l- (2-metoxyetyl) pyridíniumbromid
Metylester 4-pyridín-4-yl-benzoovej kyseliny (70 mmol) a 2-brómetylmetyléter (28 ml) sa zahrievali počas 1 hodiny na teplotu 110°C. Po ochladení sa reakčná zmes suspendovala v acetóne a pevná látka sa odfiltrovala a sušila vo vákuu. Týmto spôsobom sa získal svetlohnedý prášok s teplotou topenia 170-171°C, Rf=0,22 (CH2Cl2/MeOH=9 :1) .
D. Metylester 4-[1-(2-metoxyetyl)piperidín-4-yl]benzoovej kyseliny
4-(4-Metoxykarbonylfenyl)-1-(2-metoxyetyl)pyridíniumbromid (67 mmol) sa suspendoval v metanole (250 ml) a pridal sa oxid platiny (1,2 g). Zmes sa miešala pod atmosférou vodíka pri normálnom tlaku, pokiaľ sa nezastavila spotreba vodíka. Katalyzátor sa odfiltroval a filtrát sa odparil. Zvyšok sa rozpustil v CH2C12 a extrahoval sa vodným roztokom uhličitanu sodného, organické fázy sa sušili síranom sodným a odparili sa. Zvyšok sa čistil flash chromatografiou na stĺpci silikagélu zmesou CH2C12 a MeOH (9:1) ako mobilnou fázou. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a odparili. Týmto spôsobom sa získal svetložltý olej s
Rf=0,22 (CH2Cl2/MeOH=95:5).
E. Hydrochlorid 4-[1-(2-metoxyetyl)piperidín-4-yl]benzoovej kyseliny
Metylester 4-[1-(2-metoxyetyl)piperidin-4-yl]benzoovej kyseliny (47 mmol) sa rozpustil v 4N HC1 (80 ml) a zahrieval sa pod refluxom počas 12 hodín. Po ochladení sa rozpúšťadlo odparilo a zvyšok sa suspendoval v acetóne a pevná látka sa odfiltrovala, premyla acetónom a sušila vo vákuu. Týmto spôsobom sa získal biely prášok s teplotou topenia vyššou ako 270°C.
F. N-[l-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-[1-(2-metoxyetyl)piperidín-4-yl]benzamid
Kyanometylamid 1-aminocyklohexánkarboxylovej kyseliny (1077 mmol), hydrochlorid 4-[1-(2-metoxyetyl)piperidin-4-yl]benzoovej kyseliny (107 mmol), HOBT (107 mmol), WSCD (107 mmol) a trietylamín (107 mmol) sa rozpustili v DMF (250 ml) a miešali sa cez noc pri teplote miestnosti. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustil v zmesi vody a uhličitanu sodného (na vytvorenie mierne zásaditého prostredia) a extrahoval sa (3x) etylacetátom. Spojený extrakt sa sušil síranom sodným a odparil sa. Zvyšok sa čistil flash chromatografiou na stĺpci silikagélu zmesou CH2CI2 a MeOH s 2N NH3 (9:1) ako mobilnou fázou. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a odparili. Zvyšok sa suspendoval v zmesi dietyléteru a etylacetátu a pevná látka sa odfiltrovala a sušila vo vákuu. Týmto spôsobom sa získal svetlý prášok s teplotou topenia 160-162°C, Rf=0,42 (CH2Cl2/MeOH (s 3N NH3)=9:1).
1H-NMR (d6-DMSO): 1,2-1,3 (m, 1H); 1,4-1,6 (m, 5H) ; 1,6-1,8
(m, 6H); 2,0-2,2 (m, 4H); 2,45 (m, 2H) ; 2,55 (m, 1H); 2,95 (br,
d, 2H); 3,2 (s, 3H); 3,4 (dd, 2H) ; 4,0 (d, 2H) ; 7,35 (d, 2H) ;
7,8 (d, 2H); 7,9 (s, 1H); 8,15 (m, 1H) .
Príklad 10
W-[l-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-(l-izopropylpiperidín-4-yl)benzamid
A. l-Izopropyl-4-(4-metoxykarbonylfenyl)pyridiniumbromid
Metylester 4-pyridín-4-yl-benzoovej kyseliny (2,3 mmol) a 2-jódpropán (1,0 ml) sa zahrievali počas 24 hodín na teplotu 90°C. Po ochladení sa rozpúšťadlo odparilo a zvyšok sa suspendoval ,v acetóne a pevná látka sa odfiltrovala a sušila vo vákuu. Týmto spôsobom sa získal svetložltý prášok s teplotou topenia 187-189°C, Rf=0,27 (CH2Cl2/MeOH=9 :1) .
B. Hydrojodid metylesteru 4-(l-izopropylpiperidín-4-yl)benzoovej kyseliny
1-1zopropyl-4-(4-metoxykarbonylfenyl)pyridiniumbromid(1,9 mm ol) sa suspendoval v metanole (10 ml) a pridal sa oxid platiny (80 mg) . Zmes sa miešala pod atmosférou vodíka pri normálnom tlaku, pokiaľ sa nezastavila spotreba vodíka. Katalyzátor sa odfiltroval a filtrát odparil. Zvy.šok sa suspendoval v zmesi dietyléter a pentán a pevná látka sa odfiltrovala a sušila vo vákuu. Týmto spôsobom sa získal svetlý prášok s teplotou topenia 219-224°C, Rf=0,41 (CH2Cl2/MeOH=9 :1) .
C. Hydrochlorid 4-(l-izopropylpiperidín-4-yl)benzoovej kyseliny
Hydrojodid metylesteru 4-(l-izopropylpiperidín-4-yl)benzoovej kyseliny (1,7 mmol) sa rozpustil v 4N HC1 (5 ml) a zahrieval sa pod- refluxom počas 10 hodín. Po ochladení sa rozpúšťadlo odparilo a zvyšok sa suspendoval v acetóne a pevná látka sa odfiltrovala, premýla acetónom a sušila vo vákuu. Týmto spôsobom sa získal šedo hnedý prášok s teplotou topenia vyššou ako 270°C.
D. W-[l-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl-4-(1-izopropylpiperídín-4-yl)benzamid
Kyanometylamid 1-aminocyklohexánkarboxylovej kyseliny(0,95 mmol), hydrochlorid 4-(l-izopropylpiperidín-4-yl)benzoovej kyseliny (0,95 mmol), HOBT (0,95 mmol), WSCD (0,95 mmol) a trietylamin (0,95 mmol,) sa rozpustili v DMF (5 ml) a miešali sa cez noc pri teplote miestnosti. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustil v zmesi vody a uhličitanu sodného (na vytvorenie bázického prostredia) a extrahoval sa (3x) etylacetátom. Spojené extrakty sa sušili síranom sodným a odparili sa. Zvyšok sa suspendoval v dietyléteri a pevná látka sa odfiltrovala a sušila vo vákuu. Týmto spôsobom sa získal biely prášok s teplotou topenia 214-216°C, Rf=0,38 (CH2Cl2/MeOH (s 3NNH3)=9:1).
1H-NMR (d6-DMSO): 0,95 (d, 6H); 1,2-1,3 (m, 1H); 1,4-1,8 (m, 1H); 2,05-2,25 (m, 4H); 2,55 (m, 1H); 2,7 (m, 1H); 2,85 (d, 2H) ; 4,0 (d, 2H) , 7,35 (d, 2H) ; 7,8 (d, 2H) , 7,9 (s, 1H) ; 8,15 (m, 1H) .
Príklad 11
N-[l-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-(1-cyklopentylpiperidín-4-yl)benzamíd
A. l-Cyklopentyl-4-(4-metoxykarbonylfenyl)pyridíniumbromid
Metylester 4-pyridín-4-yl-benzoovej kyseliny (2,35 mmol) a 1-jócicyklopentán (1,0 ml) sa zahrieval! počas 4 hodín na teplotu 110°C. Potom sa pridal 1-jódcyklopentán (0,5 ml) a zmes sa zahrievala počas ďalších 4 hodín na teplotu 120°C. Po ochladení sa rozpúšťadlo odparilo a zvyšok sa suspendoval v acetóne a pevná látka sa odfiltrovala a sušila vo vákuu. Zvyšok vo forme pevnej látky sa čistil flash chromatografiou na -stĺpci silikagélu zmesou CH2C12 a MeOH (9:1) ako mobilnou fázou. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a odparili. Zvyšok sa suspendoval v dietyléteri a pevná látka sa odfiltrovala a sušila vo vákuu. Týmto spôsobom sa získal žltý prášok s teplotou topenia
183-185°C, Rf=0,35 (CH2Cl2/MeOH=9 : 1) .
B. Hydrojodid metylesteru 4-(1-cyklopentylpiperidín-4-yl)benzoovej kyseliny l-Cyklopentyl-4- (4-metoxykarbonylfenyl)pyridiniumbrómid (1,27 mmol) sa suspendoval v metanole (8 ml), a potom sa pridal oxid platiny (50 mg) . Zmes sa miešala pod atmosférou vodíka, pokial sa nezastavila spotreba vodíka. Katalyzátor sa odfiltroval a filtrát sa odparil. Zvyšok sa suspendoval v dietyléteri a pentáne a pevná látka sa odfiltrovala a sušila vo vákuu. Týmto spôsobom sa získal svetlý prášok s teplotou topenia 204-210°C, Rf=0,27 (CH2Cl2/MeOH=95 : 5) .
C. Hydrochlorid ,4-(l-cyklopentylpiperidin-4-yl)benzoovej kyseliny
Hydrojodid metylesteru 4-(l-cyklopentylpiperidín-4-yl)benzoovej kyseliny (1,06 mmol) sa rozpustil v 4N HC1 (5 ml) a zahrieval sa pod refluxom počas 10 hodín. Po ochladení sa rozpúšťadlo odparilo a zvyšok sa suspendoval v acetóne a pevná .látka sa odfiltrovala, premyla acetónom a sušila vo vákuu. Týmto spôsobom sa získal šedo hnedý prášok s teplotou topenia vyššou ako 270°C.
D.. Nt-[1- (kyanometylkarbamoyl) cyklohexyl] -4- (1-cyklopentylpiperidín-4-yljbenzamid
Kyanometylamid
1-aminocyklohexánkarboxylovej kyseliny (0,74 mmol), hydrochlorid 4-(l-cyklopentylpiperidín-4-yl)benzommol), WSCD (0,74 mmol) a ovej kyseliny (0,74 mmol), HOBT (0,74 trietylamín (0,74 mmol) sa rozpustili miestnosti.
cez noc pri teplote
Po v DMF (5 ml) a miešali sa zvyšok rozpustil v vytvorenie zásaditého tátom. Spojené extrakty sa sušili zmesi vody prostredia) odparení rozpúšťadla uhličitanu sodného sa (na a extrahované (3x) etylacesíranom sodným a odparili.
Zvyšok sa suspendoval v dietyléteri a pevná látka sa odfiltrovala a sušila vo vákuu. Týmto spôsobom sa získal biely prášok s teplotou topenia 233-234°C, Rf=0,34 (CH2Cl2/MeOH (s 3N
NH3) =9:1) .
1H-NMR (d6-DMSO): 1,2-1,85 (m, 20H); 1,9-2,15 (m, 4H); 2,4-2,6 (m, 2H); 3,05 (d, 2H) ; 4,0 (d, 2H) , 7,35 (d, 2H) ; 7,8 (d, 2H), 7,9 (s, 1H); 8,15 (m, 1H).
Príklad 12
N- [1-(kyanometylkarbamoyl) cyklohexyl]-4-(l-metyl-piperidín-4-yl)benzamid
A. 4-Fenyl-l-metyl-piperidín
4-Fenylpiperidín (12,4 mmol), paraformaldehyd (24,8 mmol) a tetraizopropoxytitánium (12,4 mmol) sa suspendovali v 1,2-dimetoxyetáne (20 ml) a zahrievali sa pri teplote 60°C počas 30 minút a miešali sa pri teplote miestnosti ďalšiu 1 hodinu. Po častiach sa pridal borohydrid sodný (12,4 mmol) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 2 hodín a pri teplote 60°C po dalšie 3 hodiny. Po ochladení sa rozpúšťadlo odparilo a zvyšok ,sa rozpustil v zmesi vodného roztoku amoniaku (60 ml) a etylacetátu a opatrne sa filtroval. Zmes sa extrahovala (3x) etylacetátom a spojené organické fázy sa sušili síranom sodným a odparili.
t ,1·
Týmto spôsobom sa získal hnedý olej.
B. Metylester 4-(l-metyl-piperidín-4-yl)benzoovej kyseliny
4-Fenyl-l-metyl-piperidín (9,9 mmol) sa rozpustil v CH2C12 (60 ml) a po kvapkách pri teplote -20 až -10°C sa pridal oxalylchlorid (39,6 mmol). Potom sa po častiach pri teplote -10°C pridal chlorid hlinitý (260 mmol). Zmes sa miešala pri teplote -10°C počas 1,5 hodiny, chladiaci kúpel sa odstránil a zmes sa miešala pri teplote miestnosti ďalšie 2 hodiny. Zmes sa znovu ochladila na teplotu -0°C a po kvapkách sa pridal metanol (30 ml). Následne sa odstránil chladiaci kúpeľ a zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa naliala do zmesi vodného roztoku uhličitanu sodného (na vytvorenie zásaditého prostredia) a etylacetátu a suspenzia sa opatrne filtrovala, filtrát sa extrahoval (3x) etylacetátom a spojený extrakt sa sušil síranom sodným a odparil sa. Zvyšok sa čistil flash chromatografiou na stĺpci silikagélu zmesou CH2CI2 a MeOH (9:1) ako mobilnou fázou. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a odparované. Týmto spôsobom sa získal svetložltý olej s Rf=0,29 (CH2Cl2/MeOH=9:1) .
C. Hydrochlorid 4-(l-metyl-piperidin-4-yl)benzoovej kyseliny
Metylester 4-(l-metyl-piperidín-4-yl)benzoovej kyseliny (4,55 mmol) sa rozpustil v 4N HC1 (10 ml) a zahrieval sa pod refluxom počas 8 hodín. Po ochladení sa rozpúšťadlo odparilo a zvyšok sa suspendoval v acetóne a pevná látka sa odfiltrovala, premyla acetónom a sušila vo vákuu. Týmto spôsobom sa získal svetlohnedý prášok s teplotou topenia vyššou ako 270°C.
D. N-[l-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-(1-metylpiperidín-4-yl)benzamid
Kyanometylamid 1-aminocyklohexánkarboxylovej kyseliny (0,98 mmol), hydrochlorid 4-(l-metyl-pipei;idín-4-yl)benzoovej
I *’ kyseliny (0,98 mmol), HOBT (0,98 mmol), WSCD (0,98 mmol) a trietylamín (0,98 mmol) sa rozpustil v DMF (5 ml) a miešali sa cez noc pri teplote miestnosti. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustil v zmesi vody a uhličitanu sodného (na vytvorenie zásaditého prostredia) a extrahoval sa (3x) etylacetátom. Spojený extrakt sa sušil síranom sodným a odparil sa. Zvyšok sa suspendoval v zmesi dietyléter a .pentán a. pevná látka sa odfiltrovala a sušila vo vákuu. Týmto spôsobom sa získal biely prášok s teplotou topenia 215~217°C, Rf=0,32 (CH2Cl2/MeOH (s 3N
ΝΗ3) =9:1).
1H-NMR (d6-DMS0): 1,2-1,3 (m, 1H); 1,4-1,8 (m, 11H);
1,85-2,0 (m, 2H); 2,05-2,2 (m, 5H) ; 2,55 (m, 1H); 2,95 (d, 2H) ; 4,0 (d, 2H) , 7,35 (d, 2H); 7,8 (d, 2H) , 7,9 (s, 1H) ; 8,15 (m, 1H) . '
Podobne sa v podstate podľa spôsobu z príkladu 12 pripravil N-[l-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-(piperidín-4-yl)benzamid. Napríklad vynechaním kroku A a začiatkom syntézy od kroku B a použitím 4-fenylpiperidínu ako východiskovej látky.

Claims (9)

  1. Patentové nároky
    1.
    Zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo ester kde substituenty R1 a R2 sú nezávisle atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina ktorá má 1 až 7 atómov uhlíka alebo substituenty R1 a R2 spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, vytvárajú cykloalkylový kruh ktorý má 3 až
    8 atómov uhlíka a Het znamená prípadne substituovaný heterocyklický substituent obsahujúci atóm dusíka s výhradou, že Het nie je 4-pyrol-l-yl.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (II) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo ester kde
    X je CH alebo N, a substituent R je nižšia alkylová skupina ktorá má 1 až 7 atómov uhlíka, nižšia alkoxyskupina ktorá má 1 až 7 atómov uhlíka pripojená na nižšiu alkylovú skupinu ktorá má 1 až 7 atómov uhlíka, arylová skupina ktorá má 5 až 10 atómov uhlíka pripojená na nižšiu alkylovú skupinu ktorá má 1 až 7 atómov uhlíka aleBo cykloalkylová skupina ktorá má 3 až 8 atómov uhlíka.
  3. 3. Zlúčenina podlá nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo ester vybraná zo skupiny zahŕňajúcej
    N-[l-(Kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-(piperazín-l-yl)benzamid;
    N-[l-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-(4-metyl-piperazín-1-yl)benzamid;
    N-[l-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-(4-etyl-piperazín-l-yl)benzamid;
    N-[l-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-[4-(1-propyl)piperazín- 1-yl] benzamid;
    N-[l-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-(4-izopropylpiperazín-l-yl)benzamid;
    N-[l-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-(4-benzylpiperazín-1-yl)benzamid;
    N-[1-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-[4-(2-metoxyetyl)piperazín-l-yl] benzamid ;
    N-.[l- (kyanometylkarbamoyl) cyklohexyl] -4- (1-propylpiperidín—4—yl)benzamid;
    N-[1-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-[1-(2-metoxyetyl)piperidín-4-yl]benzamid;
    N-[1-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-(1-izopropylpiperi dín-4-yl)benzamid;
    N-[1-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-(ľcyklopentylpiperidin-4-yl)benzamid;
    •r N-[ ľ (kyanometylkarbamoyl) cyklohexyl] -4- (ľmetyľpiperidin1-4-yl)benzamid, alebo
    N-[1-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-(piperidin-4-yl)benzamid.
  4. 4 . N-[ľ (kyanometylkarbamoyl) cyklohexyl] -4-[4- (ľpropyl) piperazin-ľyl]-benzamid a jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo ester.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1 na použitie ako farmaceutický prostriedok.
  6. 6. Farmaceutická kompozícia, vyznačuj úca sa tým, že zahŕňa zlúčeninu podľa nároku 1 ako aktívnu zložku.
  7. 7. Spôsob ošetrenia pacienta trpiaceho alebo náchylného na ochorenie alebo zdravotný stav, na ktorom sa zúčastňuje katepsín K, vyznačujúci , s a t .ý m, . že zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 pacientovi.
    '
  8. 8. Použitia zlúčeniny podľa nároku 1 na prípravu liečiva na terapeutické alebo profylaktické ošetrenie ochorenia alebo zdravotného stavu, na ktorom sa zúčastňuje katepsín K.
  9. 9. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej soli alebo esteru, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa kopuláciu odpovedajúceho skupinou Het substituovaného derivátu benzoovej kyseliny všeobecného vzorca (III) kde Het je definovaná v nároku
    1, s kyanometylamidom
    1-aminocyklohexánkarboxylovéj kyseliny.
SK1146-2002A 2000-02-10 2001-02-08 Inhibítory katepsínu K na báze dipeptidového nitrilu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje SK11462002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0003111.2A GB0003111D0 (en) 2000-02-10 2000-02-10 Organic compounds
PCT/EP2001/001359 WO2001058886A1 (en) 2000-02-10 2001-02-08 Dipeptide nitrile cathepsin k inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK11462002A3 true SK11462002A3 (sk) 2003-01-09

Family

ID=9885359

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1146-2002A SK11462002A3 (sk) 2000-02-10 2001-02-08 Inhibítory katepsínu K na báze dipeptidového nitrilu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje

Country Status (31)

Country Link
US (4) US6642239B2 (sk)
EP (1) EP1254124B1 (sk)
JP (1) JP3942895B2 (sk)
KR (1) KR100544553B1 (sk)
CN (2) CN1183122C (sk)
AR (1) AR029466A1 (sk)
AT (1) ATE402930T1 (sk)
AU (1) AU764334B2 (sk)
BR (1) BR0108118A (sk)
CA (1) CA2396158C (sk)
CO (1) CO5261578A1 (sk)
CZ (1) CZ20022721A3 (sk)
DE (1) DE60135087D1 (sk)
ES (1) ES2310177T3 (sk)
GB (1) GB0003111D0 (sk)
HK (1) HK1050197A1 (sk)
HU (1) HUP0300148A3 (sk)
IL (1) IL150406A0 (sk)
MX (1) MXPA02007768A (sk)
MY (1) MY122826A (sk)
NO (1) NO20023780D0 (sk)
NZ (1) NZ519940A (sk)
PE (1) PE20020220A1 (sk)
PL (1) PL200119B1 (sk)
PT (1) PT1254124E (sk)
RU (2) RU2265601C2 (sk)
SK (1) SK11462002A3 (sk)
TR (1) TR200201752T2 (sk)
TW (1) TWI258473B (sk)
WO (1) WO2001058886A1 (sk)
ZA (1) ZA200206218B (sk)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9723407D0 (en) * 1997-11-05 1998-01-07 Ciba Geigy Ag Organic compounds
KR100688740B1 (ko) 1999-03-15 2007-02-28 액시스 파마슈티컬스 인코포레이티드 프로테아제 억제제로서의 ｎ-시아노메틸 아미드
GB0003111D0 (en) * 2000-02-10 2000-03-29 Novartis Ag Organic compounds
US7148197B2 (en) * 2000-08-24 2006-12-12 The Regents Of The University Of California Orally administered small peptides synergize statin activity
US7723303B2 (en) * 2000-08-24 2010-05-25 The Regents Of The University Of California Peptides and peptide mimetics to treat pathologies characterized by an inflammatory response
US7199102B2 (en) * 2000-08-24 2007-04-03 The Regents Of The University Of California Orally administered peptides synergize statin activity
JP2004523506A (ja) 2000-12-22 2004-08-05 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド カテプシン阻害剤としての新規な化合物と組成物
US7030116B2 (en) 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
EP1436255A1 (en) 2001-09-14 2004-07-14 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
KR20050044497A (ko) 2001-11-14 2005-05-12 아벤티스 파마슈티칼스 인크. 올리고펩티드 및 카텝신 ｓ 억제제로서 이를 포함하는조성물
WO2003075836A2 (en) * 2002-03-05 2003-09-18 Merck Frosst Canada & Co. Cathepsin cysteine protease inhibitors
CA2506114A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-24 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cyanomethyl derivatives as cysteine protease inhibitors
US7405229B2 (en) * 2003-06-30 2008-07-29 Merck Frosst Canada & Co. Cathepsin cysteine protease inhibitors
PE20050328A1 (es) * 2003-07-21 2005-06-16 Novartis Ag Combinaciones de un bisfosfonato y un inhibidor de catepsina k
JP2007511548A (ja) * 2003-11-19 2007-05-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 重篤な骨量減少疾患におけるカテプシンｋ阻害剤の使用
US7915300B2 (en) 2004-01-08 2011-03-29 Medivir Ab Cysteine protease inhibitors
CN101065137A (zh) * 2004-09-16 2007-10-31 加利福尼亚大学董事会 用于改善动脉粥样硬化和其它病变的g型多肽和其它剂
US7579319B2 (en) * 2004-12-06 2009-08-25 The Regents Of The University Of California Methods for improving the structure and function of arterioles
GB0427380D0 (en) * 2004-12-14 2005-01-19 Novartis Ag Organic compounds
US20080125442A1 (en) * 2005-01-19 2008-05-29 Michael David Percival Cathepsin K Inhibitors and Atherosclerosis
US20090005323A1 (en) * 2005-01-19 2009-01-01 Michael David Percival Cathepsin K Inhibitors and Obesity
US20080293639A1 (en) * 2005-04-29 2008-11-27 The Regents Of The University Of California Peptides and peptide mimetics to treat pathologies characterized by an inflammatory response
GB0517637D0 (en) * 2005-08-30 2005-10-05 Novartis Ag Organic compounds
JP3975226B2 (ja) * 2006-01-11 2007-09-12 生化学工業株式会社 シクロアルキルカルボニルアミノ酸誘導体及びその製造方法
WO2007080884A1 (ja) 2006-01-11 2007-07-19 Seikagaku Corporation シクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体及びその製造方法
JP4047365B2 (ja) 2006-01-11 2008-02-13 生化学工業株式会社 シクロアルカンカルボキサミド誘導体及びその製造方法
WO2007137149A2 (en) * 2006-05-22 2007-11-29 Velcura Therapeutics, Inc. Use of cathepsin k antagonists in bone production
GB0614044D0 (en) * 2006-07-14 2006-08-23 Amura Therapeutics Ltd Compounds
GB0614053D0 (en) * 2006-07-14 2006-08-23 Amura Therapeutics Ltd Compounds
GB0614046D0 (en) 2006-07-14 2006-08-23 Amura Therapeutics Ltd Compounds
CN101970007A (zh) 2007-06-08 2011-02-09 日本化学医药株式会社 脑动脉瘤的治疗或预防药
BRPI0702541A2 (pt) 2007-06-21 2009-02-10 Petroleo Brasileiro Sa processo de craqueamento catalÍtico para produÇço de diesel a partir de sementes de oleaginosas
US7893067B2 (en) 2007-06-27 2011-02-22 Medivir Ab Cysteine protease inhibitors
US20100331545A1 (en) 2007-10-24 2010-12-30 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Regulator for signaling toll-like receptor, which comprises cathepsin inhibitor as active ingredient
WO2009076490A1 (en) * 2007-12-12 2009-06-18 Velcura Therapeutics, Inc. Use of cathepsin l antagonists in the treatment of bone disease
JP5587790B2 (ja) 2008-01-09 2014-09-10 アミュラ セラピューティクス リミティド 化合物
EP2262783A2 (en) * 2008-02-21 2010-12-22 Sanofi-Aventis Covalently binding imaging probes
GB0817425D0 (en) * 2008-09-24 2008-10-29 Medivir Ab Protease inhibitors
US20100298507A1 (en) * 2009-05-19 2010-11-25 Menschig Klaus R Polyisobutylene Production Process With Improved Efficiencies And/Or For Forming Products Having Improved Characteristics And Polyisobutylene Products Produced Thereby
US9943522B2 (en) 2011-05-16 2018-04-17 Bayer Intellectual Property Gmbh Use of cathepsin K inhibition for the treatment and/or prophylaxis of pulmonary hypertension and/or heart failure
EP2537532A1 (en) 2011-06-22 2012-12-26 J. Stefan Institute Cathepsin-binding compounds bound to a nanodevice and their diagnostic and therapeutic use
US9593138B2 (en) 2012-10-05 2017-03-14 Wayne State University Nitrile-containing enzyme inhibitors and ruthenium complexes thereof
JP6226437B2 (ja) 2013-06-14 2017-11-08 生化学工業株式会社 α−オキソアシルアミノカプロラクタム体
US9481707B2 (en) 2013-06-14 2016-11-01 Seikagaku Corporation α-oxoacyl amino-caprolactam derivative

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3467691A (en) 1964-04-22 1969-09-16 Tsutomu Irikura N-(n-acylaminoacyl)-aminoacetonitriles
US5206249A (en) 1991-03-27 1993-04-27 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Bis-naphthalimides containing amino-acid derived linkers as anticancer agents
EP0547699A1 (en) 1991-12-19 1993-06-23 Merck & Co. Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1B converting enzyme
JP3283114B2 (ja) 1992-09-07 2002-05-20 クミアイ化学工業株式会社 縮合ヘテロ環誘導体及び農園芸用殺菌剤
JP2848232B2 (ja) 1993-02-19 1999-01-20 武田薬品工業株式会社 アルデヒド誘導体
CN1078204C (zh) 1993-04-28 2002-01-23 久美蓝化学工业株式会社 氨基酸酰胺衍生物及其杀真菌的用途和制备方法
JPH09501420A (ja) * 1993-07-30 1997-02-10 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ３−シアノ−３−（３，４−二置換）フェニルシクロヘキシル−１−カルボキシレート類
CA2173875A1 (en) 1993-11-01 1995-05-11 Hideyuki Saika Endothelin receptor antagonists
US5486623A (en) * 1993-12-08 1996-01-23 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors containing heterocyclic leaving groups
IL112759A0 (en) * 1994-02-25 1995-05-26 Khepri Pharmaceuticals Inc Novel cysteine protease inhibitors
PT749418E (pt) 1994-03-10 2001-01-31 Searle & Co Derivados de l-n6-(1-iminoetil)lisina uteis como inibidores de oxido nitrico sintetase
US5614649A (en) * 1994-11-14 1997-03-25 Cephalon, Inc. Multicatalytic protease inhibitors
US5804560A (en) * 1995-01-06 1998-09-08 Sibia Neurosciences, Inc. Peptide and peptide analog protease inhibitors
CA2218716A1 (en) 1995-04-21 1996-10-24 Novartis Ag N-aroylamino acid amides as endothelin inhibitors
WO1997027200A1 (en) 1996-01-26 1997-07-31 Smithkline Beecham Plc Thienoxazinone derivatives useful as antiviral agents
WO1998001133A1 (fr) 1996-07-08 1998-01-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs de la resorption osseuse
KR20000069075A (ko) 1996-11-22 2000-11-25 진 엠. 듀발 Ｎ-(아릴/헤테로아릴/알킬아세틸)아미노산 아미드, 이들을 함유하는 제약 조성물, 및 이들 화합물을 사용하여 베타-아밀로이드 펩티드의 방출 및(또는) 합성의 억제 방법
CN1273444C (zh) 1997-11-05 2006-09-06 诺瓦提斯公司 二肽腈
GB9723407D0 (en) * 1997-11-05 1998-01-07 Ciba Geigy Ag Organic compounds
US6355678B1 (en) * 1998-06-29 2002-03-12 Parker Hughes Institute Inhibitors of the EGF-receptor tyrosine kinase and methods for their use
WO2000049008A1 (en) 1999-02-20 2000-08-24 Astrazeneca Ab Di- and tripeptide nitrile derivatives as inhibitors of cathepsin l and cathepsin s
EP1155010A1 (en) 1999-02-20 2001-11-21 AstraZeneca AB Acetamido acetonitrile derivatives as inhibitors of cathepsin l and/or cathepsin s
JP2002538151A (ja) 1999-03-02 2002-11-12 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カテプシンの可逆的インヒビターとして有用な化合物
KR100688740B1 (ko) 1999-03-15 2007-02-28 액시스 파마슈티컬스 인코포레이티드 프로테아제 억제제로서의 ｎ-시아노메틸 아미드
US6420364B1 (en) * 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
AU7490900A (en) * 1999-09-16 2001-04-17 Axys Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds and compositions and their use as cathepsin s inhibitors
JP2001139320A (ja) * 1999-11-05 2001-05-22 Asahi Glass Co Ltd 球状シリカゲルの製造方法
BR0016699A (pt) * 1999-12-24 2002-11-05 Hoffmann La Roche Compostos para o tratamento terapêutico e/ou profilático de distúrbios nos quais a catepsina "k" exerce uma função patológica significativa, processos para a manufatura dos mesmos e sua utilização
ATE387199T1 (de) * 2000-01-06 2008-03-15 Merck Frosst Canada Ltd Neue substanzen und verbindungen als protease- inhibitoren
GB0003111D0 (en) * 2000-02-10 2000-03-29 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ATE402930T1 (de) 2008-08-15
CN1636980A (zh) 2005-07-13
CO5261578A1 (es) 2003-03-31
US20070191392A1 (en) 2007-08-16
RU2005108133A (ru) 2006-09-10
NO20023780L (no) 2002-08-09
CN1398260A (zh) 2003-02-19
JP3942895B2 (ja) 2007-07-11
CZ20022721A3 (cs) 2002-11-13
ES2310177T3 (es) 2009-01-01
PE20020220A1 (es) 2002-03-25
BR0108118A (pt) 2003-02-25
EP1254124A1 (en) 2002-11-06
TR200201752T2 (tr) 2002-10-21
RU2002123350A (ru) 2004-01-10
NZ519940A (en) 2004-02-27
KR20020072310A (ko) 2002-09-14
US20050267129A1 (en) 2005-12-01
KR100544553B1 (ko) 2006-01-24
DE60135087D1 (de) 2008-09-11
EP1254124B1 (en) 2008-07-30
ZA200206218B (en) 2003-08-05
NO20023780D0 (no) 2002-08-09
MXPA02007768A (es) 2002-10-11
PL357901A1 (en) 2004-07-26
AU764334B2 (en) 2003-08-14
CA2396158C (en) 2010-02-02
WO2001058886A1 (en) 2001-08-16
AR029466A1 (es) 2003-07-02
RU2265601C2 (ru) 2005-12-10
HK1050197A1 (en) 2003-06-13
US20030203919A1 (en) 2003-10-30
IL150406A0 (en) 2002-12-01
PT1254124E (pt) 2008-11-03
HUP0300148A3 (en) 2005-04-28
CN1183122C (zh) 2005-01-05
PL200119B1 (pl) 2008-12-31
MY122826A (en) 2006-05-31
US20010016207A1 (en) 2001-08-23
JP2003522764A (ja) 2003-07-29
GB0003111D0 (en) 2000-03-29
CA2396158A1 (en) 2001-08-16
RU2293732C2 (ru) 2007-02-20
AU4642601A (en) 2001-08-20
HUP0300148A2 (en) 2003-05-28
US6642239B2 (en) 2003-11-04
TWI258473B (en) 2006-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK11462002A3 (sk) Inhibítory katepsínu K na báze dipeptidového nitrilu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje
EP0395312B1 (en) Piperazine derivatives
RU2356890C2 (ru) Производные 1-пиперазин- и 1-гомопиперазинкарбоксилатов, их получение и их применение в терапии
JP2008506744A (ja) α７ニコチン性アセチルコリン受容体の調節物質およびそれらの治療への使用
PT1537111E (pt) Derivados de heteroaril-nitrilo.
JP4293988B2 (ja) 塩基性非ペプチド性ブラジキニンアンタゴニスト及びそれから得られた医薬組成物
US5872115A (en) 2-ureido-benzamide derivatives
NZ583815A (en) Aryl Sulfonamides with an Analgesic Action
EA008921B1 (ru) Производные бензолсульфонамидов, способ их получения и их применение для лечения боли
JP2011500782A (ja) ブラジキニンｂ１拮抗剤としての新規非ペプチド誘導体
WO2000048993A1 (en) Arylaminoalkylamides
US5541326A (en) Piperazine Derivatives
WO2002083658A1 (en) Piperazine-benzamide derivatives useful as apob-100 and/or mtp inhibitor
NO169895B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte fenylalkyl (piperazinyl eller homopiperazinyl)alkyl tioler og -tiokarbamate
WO2002098871A1 (fr) Phenylcarboxamides et procede de preparation correspondant
JP2004175737A (ja) 医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application