ES2310177T3 - Inhibidores nitrilo dipeptido de catepsina k. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de acuerdo con la fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (Ver fórmula) en donde X es CH o N, y R es alquilo inferior C1-C7, alcoxi inferior C1-C7-alquilo inferior C1-C7, arilo C5-C10-alquilo inferior C1-C7, o cicloalquilo C3-C8.
Description
Inhibidores nitrilo dipéptido de catepsina
K.
Esta invención se relaciona con inhibidores de
cisteína proteasas, en particular con inhibidores nitrilo dipéptido
de catepsina K y con su uso farmacéutico para el tratamiento o
profilaxis de enfermedades o afecciones médicas en las que está
implicada la catepsina K.
La catepsina K es un miembro de la familia de
enzimas catepsina cisteína lisosómica, por ejemplo catepsinas B, K,
L y S, que están implicadas en varios trastornos que incluyen
inflamación, artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis,
tumores (especialmente invasión de tumor y metástasis de tumor),
enfermedad coronaria, aterosclerosis (que incluye desestabilización
y ruptura de placa aterosclerótica), enfermedades autoinmunes,
enfermedades respiratorias, enfermedades infecciosas y enfermedades
mediadas inmunogénicamente (que incluyen rechazo de
trasplante).
La WO 99/24460 describe nitrilos dipéptido que
son inhibidores de catepsinas cisteína y sus use para el tratamiento
de enfermedades o afecciones médicas que dependen de catepsina
cisteína. Los compuestos nitrilo dipéptidos nuevos ahora han sido
hechos los cuales son inhibidores de catepsina K, y los cuales
tienen las propiedades deseables para las aplicaciones
farmacéuticas.
La WO 00/55126 describe adicionalmente
compuestos para tratar enfermedades asociadas con la actividad de
las catepsinas B, K, L o S.
La invención proporciona un compuesto de fórmula
II, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de éste
en
donde
X es CH o N, y
R es alquilo inferior
C_{1}-C_{7}, alcoxi inferior
C_{1}-C_{7}-alquilo inferior
C_{1}-C_{7}, arilo
C_{5}-C_{10}-alquilo inferior
C_{1}-C_{7}, o cicloalquilo
C_{3}-C_{8}.
Así ejemplos particulares de R como alquilo
inferior C_{1}-C_{7} son metilo, etilo,
n-propilo, o i-propilo.
Un ejemplo particular de R como alcoxi inferior
C_{1}-C_{7}-alquilo inferior
C_{1}-C_{7} es metoxietilo.
Un ejemplo particular de R como arilo
C_{5}-C_{10}-alquilo inferior
C_{1}-C_{7} es bencilo.
Un ejemplo particular de R como cicloalquilo
C_{3}-C_{8} es ciclopentilo.
Ejemplos de compuestos particulares de fórmula
II son:
N-[1-(Cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida;
N-[1-(Cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-benzamida;
N-[1-(Cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-[4-(1-propil)
-piperazin-1-il]-benzamida;
N-[1-(Cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-benzamida;
N-[1-(Cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-(4-bencil-pip
erazin-1-il)-benzamida;
N-[1-(Cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-benzamida;
N-[1-(Cianometil-carbarnoil)-ciclohexil]-4-(1-propil-piperidin-4-il)-benzamida;
N-[1-(Cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-[1-(2-metoxi-etil)-piperidin-4-il]-benzamida;
N-[1-(Cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-(1-isopropil-piperidin-4-il)-benzamida;
N-[1-(Cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-benzamida;
N-[1-(Cianometil-carbarnoil)-ciclohexil]-4-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida,
y
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula II y los compuestos
especificados anteriormente se refieren aquí como los compuestos de
la Invención.
Los Compuestos de la Invención se pueden
preparar al acoplar el ácido benzoico sustituido Het correspondiente
derivado con ácido
1-amino-ciclohexanocarboxílico
cianometil amida. Por ejemplo, el derivado de ácido benzoico,
preferiblemente en la forma de su clorhidrato, se mezcla con ácido
1-amino-ciclohexanocarboxílico
cianometil amida, por ejemplo en la presencia de HOBT
(1-hidroxibenzotriazol), WSCD y trietilamina, en
solución, por ejemplo en DMF, y se agita, por ejemplo durante la
noche a temperatura ambiente. El producto se puede recuperar, por
ejemplo, por evaporación del disolvente, seguido por lavado con
solución de carbonato acuosa, preferiblemente bajo condiciones
suavemente básicas, seguido por extracción del disolvente, por
ejemplo con acetato de etilo, el secado del extracto, por ejemplo
sobre sulfato de sodio, evaporación del disolvente y filtración.
Procedimientos y reactivos alternativos se pueden utilizar; por
ejemplo, como se describe aquí en los Ejemplos.
Así en un aspecto adicional la invención
proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de
fórmula I que comprende acoplar el derivado de ácido benzoico
sustituido con Het correspondiente de fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
Con ácido
1-amino-ciclohexanocarboxílico
cianometil-amida.
El ácido
1-amino-ciclohexanocarboxílico
cianometil-amida se puede preparar al acoplar ácido
1-amino-ciclohexano carboxílico,
típicamente en una forma protegido amido, por ejemplo ácido
FMOC-1-amino-ciclohexano
carboxílico, con 2-aminoacetonitrilo. Por ejemplo,
ácido
FMOC-1-amino-ciclohexano
carboxílico, por ejemplo con HOBT y WSCD, se agrega a una solución
de 2-aminoacetonitrilo y trietilamina en DMF y la
mezcla se agita a 25ºC durante la noche. Se puede recuperar el
ácido 1-amino-ciclohexanocarboxílico
cianometil-amida como se describe en los Ejemplos.
Se puede preparar ácido
FMOC-1-amino-ciclohexano
carboxílico como se describe en los Ejemplos.
Los Compuestos de la Invención obtienen en la
forma libre, o como una sal de estos si están presentes los grupos
que forman sal.
Los Compuestos de la Invención tienen grupos
básicos que se pueden convertir en sales de adición ácida,
especialmente sales farmacéuticamente aceptables. Éstas se forman,
por ejemplo, con ácidos inorgánico, tal como ácidos minerales, por
ejemplo ácido sulfúrico, un ácido fosfórico o hidrohálico, o con
ácidos carboxílicos orgánico, tal como ácidos
alcano(C_{1}-C_{4})carboxílicos
cuales, por ejemplo, halógeno, por ejemplo ácido acético, tal como
ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo ácido
oxálico, succínico, maleico o fumárico, tal como ácidos
hidroxicarboxílicos, por ejemplo ácido glicólico, láctico, málico,
tartárico o cítrico, tal como aminoácidos, por ejemplo ácido
aspártico o glutámico, o con ácidos sulfónicos orgánicos, tal como
ácidos
alquil(C_{1}-C_{4})sulfónicos
(por ejemplo ácido metanosulfónico) o ácidos arilsulfónicos que son
o sustituidos o sustituidos (por ejemplo por halógeno). Se
prefieren las sales formadas con ácido clorhídrico, ácido
metanosulfónico y ácido maleico.
En vista de la relación cercana entre los
compuestos libres y los compuestos en la forma de sus sales, siempre
que un compuesto se refiera a en este contexto, está también
destinada una sal correspondiente, dado que es posible o apropiado
según las circunstancias.
Los compuestos, que incluyen sus sales, también
se pueden obtener en la forma de sus hidratos, o incluyen otros
disolventes utilizados para su cristalización.
Los Compuestos de la Invención exhiben
propiedades farmacológicas valuables en mamíferos y son
particularmente útiles como inhibidores de catepsina K.
Los efectos inhibidores de la catepsina K del
compuesto de la invención se pueden demostrar in vitro al
medir la inhibición de por ejemplo catepsina K humana
recombinante.
Se lleva a cabo el ensayo in Vitro como
sigue:
Para la catepsina K:
Se desarrolla en ensayo en placas de microtítulo
de 96 pozos a temperatura ambiente utilizando catepsina K humana
recombinante. La inhibición de catepsina K se ensaya en una enzima
constante (0.16 nM) y concentración de sustrato (54 mM
Z-Phe-Arg-AMCA -
Peptide Institute Inc. Osaka, Japan) en 100 mM de amortiguador de
fosfato de sodio, pH 7.0, que contiene 2 mM de ditiotreitol, 20 mM
de Tween 80 y 1 mM de EDTA. La catepsina K se preincuba con los
inhibidores durante 30 min, y la reacción se inicia por la adición
del sustrato. Después de 30 min de incubación la reacción se
detiene por la adición de E-64 (2 mM), y se lee la
intensidad fluorescente en una placa de lectura de
multi-pozo en longitudes de onda de excitación y
emisión de 360 y 460 nm, respectivamente. Los Compuestos de la
Invención típicamente tienen Kis para de menos de aproximadamente 50
nM, preferiblemente de aproximadamente 5 nM o menos, por ejemplo
aproximadamente 1 nM.
En vista de su actividad como inhibidores de
catepsina K, los Compuestos de la Invención son particularmente
útiles en mamíferos como agentes para el tratamiento y profilaxis de
enfermedades y afecciones médicas que involucran niveles de
catepsina K elevados. Tales enfermedades incluyen enfermedades que
involucran infección por organismos tales como pneumocystis
carinii, trypsanoma cruzi, trypsanoma brucei,
crithidia fusiculata, así como también enfermedades
parasíticas tales como esquistosomiasis y malaria, tumores (invasión
de tumores y metástasis de tumor), y otras enfermedades tales como
leucodistrofia metacromática, distrofia muscular, amitrofia y
enfermedades similares.
La catepsina K, ha estado implicada en
enfermedades de pérdida ósea excesiva, y así los compuestos de la
invención se puede utilizar para tratamiento y profilaxis de tales
enfermedades, que incluyen osteoporosis, enfermedades gingivales
tales como gingivitis y periodontitis, enfermedad de Paget,
hipercalcemia maligna, por ejemplo hipercalcemia inducida por tumor
y enfermedad ósea metabólica. También los compuestos de la invención
se pueden usar para tratamiento o profilaxis de enfermedades de
cartílago excesivo o degradación de matriz, que incluye
osteoartritis y artritis reumatoide así como también ciertas
enfermedades neoplásicas que involucran la expresión de latos
niveles de enzimas proteolíticas y degradación de matriz.
Los Compuestos de la Invención, también son
indicados para prevenir o tratar enfermedad coronaria,
aterosclerosis (que incluye desestabilización y ruptura de placa
aterosclerótica), enfermedades autoinmunes, enfermedades
respiratorias y enfermedades mediadas inmunogénicamente (que incluye
rechazo de trasplante).
Los Compuestos de la Invención se indican
particularmente para evitar o tratar osteoporosis de varios géneros
(por ejemplo juvenil, menopáusica, post-menopáusica,
post-traumática, originada por la vejez por terapia
cortico-esteroide o inactividad).
Se evalúan los efectos benéficos en pruebas
farmacológicas in vitro y in vivo generalmente
conocidas en la técnica y como se ilustra aquí.
Las propiedades mencionadas anteriormente se
demuestran en pruebas in vitro y in vivo, utilizando
ventajosamente mamíferos, por ejemplo ratas, ratones, perros,
conejos, monos o tejidos y órganos aislados, así como también
preparaciones de enzima mamífera, naturales o preparados mediante
por ejemplo tecnología recombinante. Los Compuestos de la Invención
se pueden aplicar en la forma de soluciones, por ejemplo
preferiblemente soluciones o suspensiones, acuosas y in vivo
enteralmente o parenteralmente, ventajosamente oralmente, por
ejemplo como una suspensión o en solución acuosa, o como una
formulación o cápsula o comprimido sólido. La dosificación in
vitro puede variar entre concentraciones de aproximadamente
10^{-5} molar y 10^{-9} molar. La dosificación in vivo
puede variar, dependiendo de la ruta de administración, entre
aproximadamente 0.1 y 100 mg/kg.
De acuerdo con la presente invención se ha
encontrado que los Compuestos de la Invención, tienen buena
biodisponibilidad, en particular buena biodisponibilidad oral. Así,
por ejemplo los compuestos seleccionados de la invención tienen
biodisponibilidades orales absolutas de 50% o mayores por ejemplo
aproximadamente 80% o más.
La eficacia antiartrítica de los compuestos de
la invención para el tratamiento de artritis reumatoide se pueden
determinar utilizando modelos tales como o similares a el modelo de
rata de artritis adyuvante, como se describió previamente (R.E.
Esser, et al. J. Rheumatology, 1993, 20, 1176.)
La eficacia de los compuestos de la invención
para el tratamiento de osteoartritis se puede determinar utilizando
modelos tales como o similar al modelo de menisectomía lateral
parcial de conejo, como se describió previamente (Colombo et
al. Arth. Rheum. 1993 26, 875-886). La eficacia
de los compuestos en el modelo se puede cuantificar utilizando
métodos de puntuación histológica, como se describió previamente
(O'Byrne et al. Inflamm Res 1995, 44,
S117-S118).
La eficacia de los compuestos de la invención
para el tratamiento de osteoporosis se puede determinar utilizando
un modelo animal tal como la rata ovariectomisada u otras especies
similares, por ejemplo conejo o mono, en los cuales se administran
los compuestos de prueba en el animal y se mide la presencia de
marcadores de resorción ósea en orina o suero (por ejemplo como se
describe en Osteoporos Int (1997) 7:539-543).
De acuerdo con lo anterior en aspectos
adicionales la invención proporciona:
Un Compuesto de la invención para uso como un
farmacéutico;
una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la invención como un ingrediente activo;
un método para tratar un paciente que sufre de o
susceptible a una enfermedad o afección médica en las que está
implicada la catepsina K, que comprende administrar una cantidad
efectiva de un compuesto de la invención al paciente, y
el uso de un compuesto de la invención para la
preparación de un medicamento para tratamiento terapéutico o
profiláctico de una enfermedad o afección médica en las que está
implicada la catepsina K.
La presente invención se relaciona con métodos
para utilizar los Compuestos de la Invención y sus sales
farmacéuticamente aceptables, o composiciones farmacéuticas de
éstas, en mamíferos para inhibir la catepsina K, y para el
tratamiento de afecciones dependientes de catepsina K, tal como las
afecciones dependientes de catepsina K, descritas aquí, por ejemplo
inflamación, osteoporosis, artritis reumatoide y osteoartritis.
Particularmente la presente invención se
relaciona con un método para inhibir selectivamente la actividad de
catepsina K en un mamífero que comprende administrar a un mamífero
en necesidad de éste una cantidad inhibidora de catepsina K
efectiva de un compuesto de la invención.
Más específicamente tales se relacionan con un
método para tratar osteoporosis, artritis reumatoide, osteoartritis,
e inflamación (y otras enfermedades como se identificó
anteriormente) en mamíferos que comprende administrar a un mamífero
en necesidad de éste una cantidad efectiva correspondiente de un
compuesto de la invención.
Se entiende que los siguientes ejemplos ilustran
la invención y no se construyen como limitación de ella. Las
temperaturas se dan en grados Centígrados. Si no se menciona de otra
forma, todas las evaporaciones se desarrollan bajo presión
reducida, preferiblemente entre aproximadamente 15 y 100 mm Hg (=
20-133 mbar). La estructura de los productos
finales, intermedios y materiales de partida se confirma por métodos
analíticos estándar, por ejemplo microanálisis y características
espectrocópicas (por ejemplo MS, IR, RMN). Las abreviaturas
utilizadas aquellas convencionales en la técnica.
El compuesto del título se prepara a partir de
ácido 1-aminociclohexano carboxílico (700 mmol),
FMOC-cloruro (770 mmol),
Diisopropil-etilamina (770 mmol) y 770 ml de NaOH 1N
en 950 ml de dioxano mediante métodos convencionales. Pf.
180-182ºC; Rf=0.21 (CH2Cl2/MeOH=95:5)
Se puede utilizar acetonitrilo como disolvente
en lugar de dioxano.
Se disuelven clorhidrato de
2-aminoacetonitrilo (564 mmol) y trietilamina (564
mmol) en DMF (1700 ml). Se agregan ácido
FMOC-1-aminociclohexano carboxílico
(564 mmol), HOBt (564 mmol) y WSCD (564 mmol) y la mezcla se agita
a 25ºC durante la noche. Después de la evaporación del disolvente,
el residuo se disuelve en una mezcla de agua y carbonato de sodio
(para asegurar condiciones levemente básicas) y se extrae tres veces
con acetato de etilo. El extracto se lava con agua, 10% de ácido
cítrico, solución salina, bicarbonato de sodio, solución salina y
se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo se
suspende en dietiléter y el sólido se filtra y se seca (vacío). Se
obtiene un polvo blanco con pf.167-169ºC, Rf=0.27
(n-hexano:acetato de etilo=1:1).
Alternativamente se puede utilizar THF como el
disolvente y
1-cloro-3,5-dimetoxitriazina
(CDMT) como el activador, junto con
N-metilmorfolina (NMM) durante la reacción de
acoplamiento; en tal caso el producto se puede recuperar mediante
adición de isopropilacetato y agua, la separación de la fase
orgánica seguido por lavado con solución salina, evaporación
parcial del disolvente, recuperación del producto cristalino
mediante filtración y secado.
Se disuelve ácido
FMOC-1-amino-ciclohexanocarboxílico
cianometil-amida (248 mmol) en DMF (200 ml), se
agrega piperidina (248 mmol) y la mezcla se agita a TA durante 2
horas. La mezcla de reacción se vierte en agua (3000 ml) y se agita
durante 30 minutos. La suspensión se filtra y el filtrado se
acidifica con HCl 4N y luego se extrae con acetato de etilo. Se
agrega NaOH 1N para hacer la fase acuosa básica y la mezcla se
extrae tres veces con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas se
secan sobre sulfato de sodio y se evapora el disolvente. El residuo
se seca (vacío) para proporcionar un aceite amarillo pálido. Rf=0.26
(CH2Cl2/MeOH=95:5).
1H-RMN
(d6-DMSO): 1.05-1.80 (m, 10 H); 4.0
(br. s, 2H); NH muy amplia señal.
Alternativamente se puede utilizar THF en lugar
de DMF y dietilamina en lugar de piperidina en la etapa de
desprotección FMOC.
Se disuelve
1-(4-Cianofenil)-piperazina (11
mmol) en 15 ml de una mezcla de ácido sulfónico concentrado y
metanol (5N) y se agita en un tubo sellado a 110ºC durante 3 horas.
Después de la evaporación del disolvente, el residuo se disuelve en
agua y se extrae con acetato de etilo. La adición de de carbonato de
sodio a la fase acuosa hasta pH=9 resulta en la precipitación de un
sólido blanco que se filtra y se seca (vacío). Se obtiene Un polvo
blanco con Rf=0.59 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH (+NH _{3} 3N)=9:1).
Se disuelve éster de metilo de ácido
4-piperazin-1-il-benzoico
(17 mmol) en HCl 6N (25 ml) y se calienta bajo reflujo durante 3
horas. La mezcla se enfría en 0-4ºC y el material
sólido formado se filtra, se lava con acetona y se seca (vacío). Se
obtiene un polvo blanco con pf. >240ºC.
Se disuelve clorhidrato de ácido
4-piperazin-1-il-benzoico
(10.5 mmol) en 15 ml de dioxano y 11.6 ml de NaOH (2N) y se enfría
a 0ºC. Simultáneamente, se agregan en forma de gota
FMOC-cloruro (11.6 mmol) en dioxano (5 ml) y
diisopropil-etilamina (11.6 mmol) en dioxano (5 ml)
durante 20 minutos a 0ºC y la mezcla se agita durante 15 minutos y
luego se le permite calentar hasta ta y se agita durante la noche.
La mezcla se diluye con agua (50 ml) y se extrae 2 veces con
dietiléter. La fase acuosa se acidifica con HCl acuoso (4N) a
0-4º C y el material sólido formado se filtra, se
lava con agua y se seca (vacío). Se obtiene un polvo blanco con
Rf=0.2 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH=95:5).
Se disuelven ácido
1-amino-ciclohexanocarboxílico
cianometil-amida (8.3 mmol) ácido
4-(4-FMOC-piperazin-1-il)-benzoico
(8.3 mmol), HOBT (8.3 mmol) y WSCD (8.3 mmol) en DMF (20 ml) y se
agita durante la noche a ta. Después de la evaporación del
disolvente, el residuo se disuelve en una mezcla de agua y carbonato
de sodio (para asegurar condiciones levemente básicas) y se extrae
tres veces con acetato de etilo. El extracto combinado se seca
sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se purifica por
cromatografía flash sobre gel de sílice con (acetato de
etilo/hexano=4:1) como fase móvil. Los productos que contienen las
fracciones se combinan y se evaporan. El residuo se suspende en
dietiléter y el sólido se filtra y se seca (vacío). Se obtiene un
polvo blanco con pf. 192-194ºC, Rf=0.26
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH=95:5).
Se disuelve
N-[1-(Cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-(4-FMOC-piperazin-1-il)-benzamida
(4.4 mmol) en DMF (15 ml), se agrega piperidina (4.4 mmol) y la
mezcla se agita a TA durante 4 horas. Se agregan 4 gotas adicionales
de piperidina y la mezcla se agita durante la noche. La mezcla de
reacción se vierte en agua y acetato de etilo y la suspensión se
filtra y el filtrado se acidifica con HCl 4N y luego se extrae con
acetato de etilo. Se agrega solución de carbonato de sodio saturada
para hacer la fase acuosa básica y la mezcla se extrae tres veces
con acetato de etilo. La fase acuosa se satura con cloruro de sodio
y se extrae tres veces con acetato de etilo de nuevo. Las
fracciones orgánicas se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente
se evapora. El residuo se purifica por cromatografía flash sobre
gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (con NH3 3N)=95:5 como fase
móvil. Los productos que contienen las fracciones se combinan y se
evaporan. El residuo se suspende en dietiléter y el sólido se
filtra y se seca (vacío). Se obtiene un polvo blanco con pf.
206-210ºC, Rf=0.28 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH (con 3N
NH _{3})=9: 1).
1H-RMN
(d6-DMSO): 1.15-1.35 (m, 1H);
1.4-1.6 (m, 5H); 1.65-1.8 (m, 2H);
2.05-2.15 (m, 2H); 2.8 (m, 4H); 3.15 (m, 4H); 4.0
(d, 2H), 6.95 (d, 2H); 7.65 (s, 1H); 7.75 (d, 2H), 8.15 (m, 1H).
Se suspenden éster de metilo de ácido
4-Fluorobenzoico (34 mmol),
1-metil-piperazina (75 mmol) y
carbonato de potasio (34 mmol) en acetonitrilo (30 ml) y se agita
bajo reflujo durante tres días. Después de la evaporación del
disolvente, el residuo se disuelve en agua y se extrae tres veces
con acetato de etilo. El extracto se seca sobre sulfato de sodio y
se evapora. El residuo se purifica por cromatografía flash sobre gel
de sílice con (CH_{2}Cl_{2}/MeOH=95:5) como fase móvil. Los
productos que contienen las fracciones se combinan y se evaporan.
El residuo se suspende en dietiléter/pentano y el sólido se filtra y
se seca (vacío). Se obtiene un polvo amarillo pálido con pf.
117-119ºC, Rf=0.20 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH=95:5).
Se disuelve éster de metilo de ácido
4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoico
(8.5 mmol) en HCl 4N (15 ml) y se calienta bajo reflujo durante 8
horas. La mezcla se enfría en un baño a 0-4ºC, se
diluye con 5 ml acetona y el material sólido formado se filtra, se
lava con acetona y se seca (vacío). Se obtiene un polvo blanco con
pf. >270ºC, Rf=0.11 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH=9:1).
Se disuelven ácido
1-amino-ciclohexanocarboxílico
cianometil-amida (1.38 mmol) clorhidrato de ácido
4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoico
(1.38 mmol), HOBT (1.38 mmol), WSCD (1.38 mmol) y trietilamina
(1.38 mmol) en DMF (5 ml) y se agita durante la noche a ta. Después
de la evaporación del disolvente, el residuo se disuelve en una
mezcla de agua y carbonato de sodio (para asegurar condiciones
levemente básicas) y se extrae tres veces con acetato de etilo. El
extracto combinado se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El
residuo se suspende en dietiléter y el sólido se filtra y se seca
(vacío). Se obtiene un polvo pálido con pf.
218-220ºC, Rf=0.19 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH=9:1).
1H-RMN
(d6-DMSO): 1.15-1.35 (m, 1H);
1.4-1.6 (m, 5H); 1.65-1.8 (m, 2H);
2.05-2.15 (m, 2H); 2.2 (s, 3H); 2.4 (m, 4H); 3.2
(m, 4H); 4.0 (d, 2H), 6.95 (d, 2H); 7.65 (s, 1H); 7.75 (d, 2H), 8.15
(m, 1H).
Se suspenden éster de metilo de ácido
4-Fluorobenzoico (53 mmol),
1-etil-piperazina (44 mmol) y
carbonato de potasio (44 mmol) en dimetil-acetamida
(50 ml) y se agitan bajo reflujo durante la noche. Después de la
evaporación del disolvente, el residuo se disuelve en agua y se
extrae tres veces con acetato de etilo. El extracto se seca sobre
sulfato de sodio y se evapora. El residuo se suspende en
dietiléter/pentano y el sólido se filtra y se seca (vacío). Se
obtiene un polvo parduzco con pf. 102-104ºC, Rf=0.22
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH=95:5).
Se disuelve éster de metilo de ácido
4-(4-Etil-piperazin-1-il)-benzoico
(15 mmol) en HCl 4N (35 ml) y se calienta bajo reflujo durante 8
horas. La mezcla se enfría en un baño a 0-4ºC y el
material sólido formado se filtra, se lava con acetona y se seca
(vacío). Se obtiene un polvo gris con pf. >270ºC, Rf=0.08
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH=9:1).
Se disuelven ácido
1-amino-ciclohexanocarboxílico
cianometil-amida (0.9 mmol) clorhidrato de ácido
4-(4-Etil-piperazin-1-il)-benzoico
(0.9 mmol), HOBT (0.9 mmol), WSCD (0.9 mmol) y trietilamina (0.9
mmol) en DMF (5 ml) y se agitan durante la noche a ta. Después de
la evaporación del disolvente, el residuo se disuelve en una mezcla
de agua y carbonato de sodio (para asegurar condiciones levemente
básicas) y se extrae tres veces con acetato de etilo. El extracto
combinado se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se
purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (con 3N NH _{3})=93:7 como fase móvil. Los
productos que contienen las fracciones se combinan y se evaporan.
El residuo se suspende en dietiléter y el sólido se filtra y se
seca (vacío). Se obtiene un polvo blanco.
1H-RMN
(d6-DMSO): 1.0 (t, 3H), 1.15-1.35
(m, 1H); 1.4-1.6 (m, 5H); 1.65-1.8
(m, 2H); 2.05-2.15 (m, 2H); 2.35 (q, 2H); 2.45 (m,
4H); 3.2 (m, 4H); 4.0 (d, 2H), 6.95 (d, 2H); 7.65 (s, 1H); 7.75 (d,
2H), 8.15 (m, 1H).
Se suspenden éster de metilo de ácido
4-Fluorobenzoico (165 mmol), dihidrobromuro de
1-(1-propil)-piperazina (138 mmol)
y carbonato de potasio (690 mmol) en
dimetil-acetamida (320 ml) y se agitan bajo reflujo
durante la noche. Después de la evaporación del disolvente, el
residuo se disuelve en agua y se extrae tres veces con acetato de
etilo. El extracto se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El
residuo se suspende en dietiléter/pentano y el sólido se filtra y
se seca (vacío). Se obtiene un polvo parduzco con pf.
99-101ºC, Rf=0.23 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH=95:5).
Se puede utilizar Cs_{2}CO_{3} en lugar de
K_{2} CO_{3} en el procedimiento anterior.
Se disuelve éster de metilo de ácido
4-[4-(1-Propil)-piperazin-1-il]-benzoico
(38 mmol) en HCl 4N (60 ml) y se calienta bajo reflujo durante 7
horas. La mezcla se enfría en un baño a 0-4ºC y el
material sólido formado se filtra, se lava con agua fría y se seca
(vacío). Se obtiene un polvo pálido con pf. >270ºC, Rf=0.19
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH=9:1).
Alternativamente el producto ácido
4-[4-(1-Propil)-piperazin-1-il]-benzoico
se puede producir como una sal interna con ácido acético. Por
ejemplo, el éster de metilo de ácido
4-[4-(1-Propil)-piperazin-1-il]-benzoico
se suspende en agua/metanol a 70º y se hidroliza mediante adición
de 1 equivalente de NaOH; la solución se clarifica y el producto se
precipita por adición de 1 equivalente de ácido acético, se filtra y
se seca.
Se disuelven ácido
1-amino-ciclohexanocarboxílico
cianometil-amida (22 mmol), clorhidrato de ácido
4-[4-(1-Propil)-piperazin-1-il]-benzoico
(22 mmol), HOBT (22 mmol), WSCD (22 mmol) y trietilamina (22 mmol)
en DMF (50 ml) y se agitan durante la noche a ta. Después de la
evaporación del disolvente, el residuo se disuelve en una mezcla de
agua y carbonato de sodio (para asegurar condiciones levemente
básicas) y se extrae tres veces con acetato de etilo. El extracto
combinado se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se
purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice con
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH=9:1) como fase móvil. Los productos que
contienen las fracciones se combinan y se evaporan. El residuo se
suspende en dietiléter y el sólido se filtra y se seca (vacío). Se
obtiene un polvo blanco con pf. 216-218ºC, Rf=0.34
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH=9:1).
1H-RMN
(d6-DMSO): 0.85 (t, 3H), 1.2-1.3 (m,
1H); 1.4-1.6 (m, 7H); 1.65-1.8 (m,
2H); 2.05-2.15 (m, 2H); 2.25 (t, 2H); 2.45 (m, 4H);
3.2 (m, 4H); 4.0 (d, 2H), 6.95 (d, 2H); 7.65 (s, 1H); 7.75 (d, 2H),
8.15 (m, 1H).
En un procedimiento alternativo la sal interna
de ácido acético de ácido
4-[4-(1-Propil)-piperazin-1-il]-benzoico
se trata en acetonitrilo con HOBt, NMM y diisopropilcarbodiimida
(DICI), y después de agitar durante 1 hr a 40ºC se agrega una
solución de ácido
1-amino-ciclohexanocarboxílico
cianometil-amida en acetonitrilo. En la terminación
de la reacción, el producto se precipita por adición de agua a la
mezcla de reacción, se filtra y seguido con digestión con etanol se
seca para el producto final.
Se suspenden
Tris-(dibencilideno-acetona)-dipaladio
(0.05 mmol),
(2'-diciclohexilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-amina
(0.1 mmol) y carbonato de potasio (4.6 mmol) en
1,2-dimetoxietano (10 ml) en una atmósfera de
oxígeno (N2). Se agregan éster de metilo de ácido
4-Bromo-benzoico (3.3 mmol) y
1-isopropil-piperazina (3.9 mmol) y
la mezcla agitada se calienta bajo reflujo durante 28 horas.
Después de enfriar el disolvente se evapora y se agrega agua al
residuo, que luego se extrae tres veces con acetato de etilo. El
extracto combinado se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El
residuo se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice con
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH=95:5) como fase móvil. Los productos que
contienen las fracciones se combinan y se evaporan. El residuo se
suspende en dietiléter/pentano y el sólido se filtra y se seca
(vacío). Se obtiene un polvo café pálido con Rf=0.23
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH=95:5).
Se disuelve éster de metilo de ácido
4-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-benzoico
(0.9 mmol) en HCl 4N (2ml) y se calienta bajo reflujo durante 7
horas. La mezcla se enfría en un baño a 0-4ºC y se
agrega acetona. El material sólido formado se filtra, se lava con
acetona fría y se seca (vacío). Se obtiene un polvo café pálido con
pf. >270ºC, Rf=0.08 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH=9:1).
Se disuelven ácido
1-amino-ciclohexanocarboxílico
cianometil-amida (0.6 mmol), clorhidrato de ácido
4-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-benzoico
(0.6 mmol), HOBT (0.6 mmol), WSCD (0.6 mmol) y trietilamina (0.6
mmol) en DMF (2ml) y se agitan durante la noche a ta. Después de la
evaporación del disolvente, el residuo se disuelve en una mezcla de
agua y carbonato de sodio (para asegurar condiciones levemente
básicas) y se extrae tres veces con acetato de etilo. El extracto
combinado se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se
suspende en acetato de etilo/dietiléter y el sólido se filtra y se
seca (vacío). Se obtiene un polvo blanco con
pf.218-220ºC, Rf=0.28
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH=9:1).
1H-RMN
(d6-DMSO): 1.0 (d, 6H), 1.2-1.3 (m,
1H); 1.4-1.6 (m, 5H); 1.65-1.8 (m,
2H); 2.05-2.15 (m, 2H); 2.45 (m, 4H); 2.65 (m, 1H);
3.2 (m, 4H); 4.0 (d, 2H), 6.95 (d, 2H); 7.65 (s, 1H); 7.75 (d, 2H),
8.15 (m, 1H).
Se suspenden
Tris-(dibencilideno-acetona)-dipaladio
(0.03 mmol),
(2'-diciclohexilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-amina
(0.9 mmol) y NaOtBu (6.5 mmol) en tolueno (20 ml) en una atmósfera
de oxígeno (N2). Se agregan éster de metilo de ácido
4-Bromo-benzoico (4.65 mmol) y
1-(bencil)-piperazina (5.6 mmol) y la mezcla agitada
se calienta bajo reflujo durante 4 horas. Después de enfriar, se
agrega una mezcla de acetato de etilo y dietiléter y la mezcla se
filtra. Luego el disolvente se evapora y el residuo se suspende en
dietiléter y el sólido se filtra y se seca (vacío). Se obtiene un
polvo pálido con pf.105-107ºC, Rf=0.67
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH=95:5).
Se disuelve éster de metilo de ácido
4-(4-Bencil-piperazin-1-il)-benzoico
(0.84 mmol) en HCl 4N (2ml) y se calienta bajo reflujo durante 8
horas. La mezcla se enfría en un baño a 0-4ºC y el
material sólido formado se filtra, se lava con acetona fría y se
seca (vacío). Se obtiene un polvo gris con pf. >270ºC, Rf=0.18
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH=95:5).
Se disuelven ácido
1-amino-ciclohexanocarboxílico
cianometil-amida (0.84 mmol), clorhidrato de ácido
4-[4-(2-propil)-piperazin-1-il]-benzoico
(0.84 mmol), HOBT (0.84 mmol), WSCD (0.84 mmol) y trietilamina
(0.84 mmol) en DMF (2ml) y se agita durante la noche a ta. Después
de la evaporación del disolvente, el residuo se disuelve en una
mezcla de agua y carbonato de sodio (para asegurar condiciones
levemente básicas) y se extrae tres veces con acetato de etilo. El
extracto combinado se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El
residuo se suspende en metanol y el sólido se filtra y se seca
(vacío). Se obtiene un polvo pálido con pf.
210-212ºC, Rf=0.20 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH=95:5).
1H-RMN
(d6-DMSO): 1.15-1.35 (m, 1H);
1.4-1.6 (m, 5H); 1.65-1.8 (m, 2H);
2.05-2.15 (m, 2H); 2.45 (m, 4H); 3.2 (m, 4H); 3.5
(s, 2H); 4.0 (d, 2H), 6.9 (d, 2H); 7.2-7.4 (m, 5H),
7.65 (s, 1H); 7.75 (d, 2H), 8.15 (m, 1H).
Se suspenden éster de metilo de ácido
4-Fluorobenzoico (200 mmol),
1-bencil-piperazina (300 mmol), y
carbonato de potasio (300 mmol) en acetonitrilo (400 ml) y se agita
bajo reflujo durante 6 días. Después de la evaporación del
disolvente, el residuo se disuelve en agua y se extrae tres veces
con dietiléter. El extracto se seca sobre sulfato de sodio y se
evapora. El residuo se purifica por cromatografía flash sobre gel de
sílice con (primero con CH_{2}Cl_{2}, luego con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH=15:1) como fase móvil. Los productos que
contienen las fracciones se combinan y se evaporan. El residuo se
suspende en dietiléter/pentano y el sólido se filtra y se seca
(vacío). Se obtiene un polvo con pf. 105-107ºC.
Se disuelve éster de metilo de ácido
4-(4-Bencil-piperazin-1-il)-benzoico
(19.4 mmol) en metanol (150 ml) y se agrega Pd/carbón (0.6 g). La
mezcla se agita en una atmósfera de hidrógeno hasta que ha cesado el
consumo. El catalizador se filtra y el filtrado se evapora. El
residuo se suspende en dietiléter/pentano y el sólido se filtra y
se seca (vacío). Se obtiene un polvo con pf.
95-97ºC.
Se suspenden éster de metilo ácido
4-(Piperazin-1-il)-benzoico
(19 mmol), 2-bromoetilmetiléter (21 mmol), y
carbonato de potasio (22.8 mmol) en acetonitrilo (50 ml) y se agitan
a 80ºC durante 8 horas. Después de la evaporación del disolvente,
el residuo se disuelve en agua y se extrae tres veces con
CH_{2}Cl_{2}. El extracto se seca sobre sulfato de sodio y se
evapora. El residuo se suspende en dietiléter/pentano y el sólido
se filtra y se seca (vacío). se obtiene un polvo con pf.
103-105ºC.
Se disuelve éster de metilo de ácido
[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-benzoico
(17 mmol) en HCl 4N (70 ml) y se calienta bajo reflujo durante 5
horas. Después de enfriar el disolvente se evapora y el residuo se
suspende en etanol y el sólido se filtra, se lava con dietiléter y
se seca (vacío). Se obtiene un polvo con pf. >270ºC, Rf=0.35
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH=9:1).
Se disuelven ácido
1-amino-ciclohexanocarboxílico
cianometil-amida (1.0 mmol), clorhidrato de ácido
[4-(2-metoxietil)-piperazin-1-il]-benzoico
(1.0 mmol), HOBT (1.0 mmol), WSCD (1.0 mmol) y trietilamina (1.0
mmol) en DMF (4ml) y se agitan durante la noche a ta. Después de la
evaporación del disolvente, el residuo se disuelve en una mezcla de
agua y carbonato de sodio (para asegurar condiciones levemente
básicas) y se extrae tres veces con acetato de etilo. El extracto
combinado se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se
purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH=92.5:7.5 como fase móvil. Los productos que
contienen las fracciones se combinan y se evaporan. El residuo se
suspende en dietiléter y el sólido se filtra y se seca (vacío). Se
obtiene un polvo pálido con pf. 166-168ºC, Rf=0.37
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH=9:1).
1H-RMN
(d6-DMSO): 1.15-1.35 (m, 1H);
1.4-1.6 (m, 5H); 1.65-1.8 (m, 2H);
2.05-2.15 (m, 2H); 2.45 (m, 6H); 3.2 (m, 7H); 3.45
(t, 2H); 4.0 (d, 2H), 6.95 (d, 2H); 7.65 (s, 1H); 7.75 (d, 2H), 8.15
(m, 1H).
Se disuelven 4-fenilpiperidina
(87 mmol) y piridina (96 mmol) en CH_{2}C_{2} seco (100 ml) y se
agrega en forma de gota acetilcloruro (96 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
(40 ml) a la solución agitada a 10ºC. La reacción se agita durante
1 hora a ta. La mezcla se extrae tres veces con agua y la fase
acuosa se extrae de nuevo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas
combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. Se obtiene
un aceite café pálido con Rf=0.13 (acetato de
etilo/hexano=1:1).
Se disuelve
1-(4-fenil-piperidin-1-il)-etanona
(84 mmol) en CH_{2}Cl_{2}(250 ml) y se agrega en forma
de gota oxailcloruro (336 mmol) a -20 a -10ºC. Después de la adición
de oxailcloruro de tricloruro de aluminio (260 mmol) se agrega en
porciones a -10ºC. La mezcla se agita a -10ºC durante 3 horas. El
baño frío se remueve y la mezcla se agita a ta durante la noche. La
mezcla se vierte en hielo/agua (600 ml) y se extrae 3 veces con
CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua,
se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. El residuo se
disuelve en solución de hidróxido de sodio acuoso (2N, 250 ml) y se
agrega HCl 6N a 0ºC para acidificar la solución. El precipitado
formado se filtra y se lava con agua. El sólido material se
suspende en HCl 6N (300 ml) y la mezcla se calienta durante 18 horas
bajo reflujo. Después de enfriar a ta el disolvente se remueve y el
residuo se suspende en etanol. El sólido material se filtra y se
seca. Se obtiene un polvo café con pf. >270ºC.
Se disuelve ácido
4-piperidin-4-il-benzoico
(47 mmol) en metanol (300 ml) y se agrega 1 ml de ácido sulfónico
concentrado. La mezcla se calienta bajo reflujo durante la noche.
Después de la evaporación del disolvente, el residuo se disuelve en
una mezcla de agua y carbonato de sodio (para asegurar condiciones
básicas) y se extrae tres veces con acetato de etilo. El extracto
combinado se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. Se obtiene
un polvo café con Rf=0.18 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH=9:1).
Se disuelven éster de metilo de ácido
4-piperidin-4-il-benzoico
(28 mmol), etildiisopropilamina (31mol) y
1-yodopropano (42 mmol) en
1,2-dimetoxietano (100 ml) y la mezcla se calienta a
70ºC durante la noche. Después de la evaporación del disolvente, el
residuo se disuelve en una mezcla de agua y carbonato de sodio (para
asegurar condiciones básicas) y se extrae tres veces con acetato de
etilo. El extracto combinado se seca sobre sulfato de sodio y se
evapora. El residuo se purifica por cromatografía flash sobre gel de
sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH=9:1 como fase móvil. Los productos
que contienen las fracciones se combinan y se evaporan. El residuo
se suspende en dietiléter y el sólido se filtra y se seca (vacío).
Se obtiene un polvo café pálido con Rf=0.35
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH=9:1).
Se disuelve éster de metilo de ácido
4-(1-Propil-piperidin-4-il)-benzoico
(32 mmol) en HCl 4N (45 ml) y se calienta bajo reflujo durante 7
horas. La mezcla se enfría en un baño a 0-4ºC y el
material sólido formado se filtra, se lava con acetona fría y se
seca (vacío). Se obtiene un polvo café con pf. >270ºC, Rf=0.08
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH=9:1).
Se disuelven ácido
1-amino-ciclohexanocarboxílico
cianometil-amida (23 mmol), clorhidrato de ácido
4-(1-Propil-piperidin-4-il)-benzoico
(23 mmol), HOBT (23 mmol), WSCD (23 mmol) y trietilamina (23 mmol)
en DMF (50 ml) y se agitan durante la noche a ta. Después de la
evaporación del disolvente, el residuo se disuelve en una mezcla de
agua y carbonato de sodio (para asegurar condiciones básicas) y se
extrae tres veces con acetato de etilo. El extracto combinado se
seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se suspende en
dietiléter/pentano y el sólido se filtra y se seca (vacío). Se
obtiene un polvo pálido con pf. 198-200ºC, Rf=0.34
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH=9:1).
1H-RMN
(d6-DMSO): 0.85 (t, 3H); 1.2-1.3 (m,
1H); 1.4-1.6 (m, 7H); 1.6-1.8 (m,
6H); 1.9-2.0 (m, 2H); 2.05-2.15 (m,
2H); 2.25 (t, 2H); 2.55 (m, 1H); 2.95 (d, 2H); 4.0 (d, 2H), 7.35 (d,
2H); 7.8 (d, 2H), 7.9 (s, 1H); 8.15 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve ácido
4-carboxibencenoborónico (300 mmol) en metanol (400
ml) y se agrega 1.5 ml de HCl concentrado a la solución agitada. La
reacción se calienta bajo reflujo durante 30 horas. El disolvente se
evapora, el residuo restante se suspende en dietiléter y el sólido
se filtra y se seca (vacío). Se obtiene un polvo pálido con pf.
201-205ºC, Rf=0.28 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH=95:5).
Este polvo es una mezcla de éster de ácido
4-carboxibencenoborónico y el anhídrido dimérico
del éster de ácido 4-carboxibencenoborónico y se
utiliza sin purificación adicional.
Se suspenden éster de ácido
4-carboxibencenoborónico (248 mmol) de A,
4-bromopiridina (248 mmol),
tetrakis-(trifenilfosfin)-paladio (2.5 mmol) y
carbonato de potasio (744 mmol) en 1,2-dimetoxietano
(1100 ml). La mezcla agitada se calienta bajo reflujo durante 8
horas. Después de enfriar el disolvente se evapora y se agrega agua
al residuo que luego se extrae tres veces con acetato de etilo. El
extracto combinado se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El
residuo se suspende en dietiléter y el sólido se filtra y se seca
(vacío). Se obtiene un polvo café pálido con pf.
99-101ºC, Rf=0.39 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH=95:5).
Se calientan éster de metilo de ácido
4-piridin-4-il-benzoico
(70 mmol) y 2-bromoetil-metiléter
(28ml) durante 1 hora a 110ºC. Después de enfriar la mezcla de
reacción se suspende en acetona y el sólido se filtra y se seca
(vacío). Se obtiene un polvo café pálido con pf.
170-171ºC, Rf=0.22 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH=9:1).
Se suspende bromuro de
4-(4-Metoxicarbonil-fenil)-1-(2-metoxi-etil)-piridinio
(67 mmol) en metanol (250 ml) y se agrega platinóxido (1.2g). La
mezcla se agita en una atmósfera de hidrógeno a presión normal hasta
que ha cesado el consumo. El catalizador se filtra y el filtrado se
evapora. El residuo se disuelve en CH_{2}Cl_{2} y se extrae con
solución de carbonato acuosa. La fase orgánica se seca sobre sulfato
de sodio y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía
flash sobre gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH=9:1 como fase
móvil. Los productos que contienen las fracciones se combinan y se
evaporan. Se obtiene un aceite amarillo pálido con Rf=0.22
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH=95:5).
Se disuelve éster de metilo ácido
4-[1-(2-Metoxi-etil)-piperidin-4-il]-benzoico
(47 mmol) en HCl 4N (80 ml) y se calienta bajo reflujo durante 12
horas. Después de enfriar el disolvente se evapora y el residuo se
suspende en acetona y el sólido se filtra, se lava con acetona y se
seca (vacío). Se obtiene un polvo blanco con pf. >270ºC.
Ácido
1-amino-ciclohexanocarboxílico
cianometil-amida (107 mmol), clorhidrato ácido
4-[1-(2-metoxi-etil)-piperidin-4-il]-benzoico
(107 mmol), HOBT (107 mmol), WSCD (107 mmol) y trietilamina (107
mmol) se disuelven en DMF (250 ml) y se agita durante la noche a
ta. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se disuelve
en una mezcla de agua y carbonato de sodio (para asegurar
condiciones levemente básicas) y se extrae tres veces con acetato de
etilo. El extracto combinado se seca sobre sulfato de sodio y se
evapora. El residuo se purifica por cromatografía flash sobre gel
de sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (con 2N NH _{3})=9:1 como fase
móvil. Los productos que contienen las fracciones se combinan y se
evaporan. El residuo se suspende en dietiléter/acetato de etilo y
el sólido se filtra y se seca (vacío). Se obtiene un polvo pálido
con pf. 160-162ºC, Rf=0.42 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH
(con 3N NH_{3})=9:1).
1H-RMN
(d6-DMSO): 1.2-1.3 (m, 1H);
1.4-1.6 (m, 5H); 1.6-1.8 (m, 6H);
2.0-2.2 (m, 4H); 2.45 (m, 2H); 2.55 (m, 1H); 2.95
(br. d, 2H); 3.2 (s, 3H); 3.4 (dd, 2H); 4.0 (d, 2H); 7.35 (d, 2H);
7.8 (d, 2H); 7.9 (s, 1H); 8.15 (m, 1H).
Se calientan éster de metilo de ácido
4-piridin-4-il-benzoico
(2.3 mmol) y 2-yodopropano (1.0 ml) durante 24 horas
a 90ºC. Después de enfriar el disolvente se evapora y el residuo se
suspende en acetona y el sólido se filtra y se seca (vacío). Se
obtiene un polvo amarillo pálido con pf. 187-189ºC,
Rf=0.27 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH=9:1).
Se suspende bromuro de
1-Isopropil-4-(4-metoxicarbonil-fenil)-piridinio
(1.9 mmol) en metanol (10 ml) y se agrega platinóxido (80mg). La
mezcla se agita en una atmósfera de hidrógeno a presión normal hasta
que ha cesado el consumo. El catalizador se filtra y el filtrado se
evapora. El residuo se suspende en dietiléter/pentano y el sólido
se filtra y se seca (vacío). Se obtiene un polvo pálido con pf.
219-224ºC, Rf=0.41 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH=9:1).
Se disuelve yodhidrato de éster de metilo de
ácido
4-(1-Isopropil-piperidin-4-il)-benzoico
(1.7 mmol) en HCl 4N (5 ml) y se calienta bajo reflujo durante 10
horas. Después de enfriar el disolvente se evapora y el residuo se
suspende en acetona y el sólido se filtra, se lava con acetona y se
seca (vacío). Se obtiene un polvo café-gris con pf. >270ºC.
Se disuelven ácido
1-amino-ciclohexanocarboxílico
cianometil-amida (0.95 mmol), clorhidrato de ácido
4-(1-Isopropil-piperidin-4-il)-benzoico
(0.95 mmol), HOBT (0.95 mmol), WSCD (0.95 mmol) y trietilamina
(0.95 mmol) en DMF (5 ml) y se agitan durante la noche a ta.
Después de la evaporación del disolvente, el residuo se disuelve en
una mezcla de agua y carbonato de sodio (para asegurar condiciones
básicas) y se extrae tres veces con acetato de etilo. El extracto
combinado se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo
se suspende en dietiléter y el sólido se filtra y se seca (vacío).
Se obtiene un polvo blanco con pf. 214-216ºC,
Rf=0.38 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH (con 3N NH_{3})=9:1).
1H-RMN
(d6-DMSO): 0.95 (d, 6H); 1.2-1.3 (m,
1H); 1.4-1.8 (m, 11H); 2.05-2.25 (m,
4H); 2.55 (m, 1H); 2.7 (m, 1H); 2.85 (d, 2H); 4.0 (d, 2H), 7.35 (d,
2H); 7.8 (d, 2H), 7.9 (s, 1H); 8.15 (m, 1H).
Ejemplo
11
Se calientan éster de metilo de ácido
4-piridin-4-il-benzoico
(2.35 mmol) y 1-yodociclopentano (1.0 ml) durante 4
horas a 110ºC. Se agregan 1-yodociclopentano (0.5
ml) y la mezcla se calienta durante 4 horas adicionales a 120ºC.
Después de enfriar el disolvente se evapora y el residuo se suspende
en acetona y el sólido se filtra y se seca (vacío). El residuo
sólido se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH =9:1 como fase móvil. Los productos que
contienen las fracciones se combinan y se evaporan. El residuo se
suspende en dietiléter y el sólido se filtra y se seca (vacío). Se
obtiene un polvo amarillo con pf. 183-185ºC, Rf=0.35
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH=9:1).
\global\parskip0.850000\baselineskip
Se suspende bromuro de
1-ciclopentil-4-(4-metoxicarbonil-fenil)-piridinio
(1.27 mmol) en metanol (8ml) y se agrega platinóxido (50mg). La
mezcla se agita en una atmósfera de hidrógeno a presión normal hasta
que ha cesado el consumo. El catalizador se filtra y el filtrado se
evapora. El residuo se suspende en dietiléter/pentano y el sólido
se filtra y se seca (vacío). Se obtiene un polvo pálido con pf.
204-210ºC, Rf=0.27 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH
=95:5).
Se disuelve yodhidrato de éster de metilo de
ácido
4-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-benzoico
(1.06 mmol) en HCl 4N (5 ml) y se calienta bajo reflujo durante 10
horas. Después de enfriar el disolvente se evapora y el residuo se
suspende en acetona y el sólido se filtra, se lava con acetona y se
seca (vacío). Se obtiene un polvo café-gris con pf. >270ºC.
Se disuelven ácido
1-amino-ciclohexanocarboxílico
cianometil-amida (0.74 mmol), clorhidrato de ácido
4-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-benzoico
(0.74 mmol), HOBT (0.74 mmol), WSCD (0.74 mmol) y trietilamina
(0.74 mmol) en DMF (5 ml) y se agitan durante la noche a ta.
Después de la evaporación del disolvente, el residuo se disuelve en
una mezcla de agua y carbonato de sodio (para asegurar condiciones
básicas) y se extrae tres veces con acetato de etilo. El extracto
combinado se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo
se suspende en dietiléter y el sólido se filtra y se seca (vacío).
Se obtiene nn polvo blanco con pf. 233-234ºC,
Rf=0.34 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH (con 3N NH_{3}) =9:1).
1H-RMN
(d6-DMSO): 1.2-1.85 (m, 20H);
1.9-2.15 (m, 4H); 2.4-2.6 (m, 2H);
3.05 (d, 2H); 4.0 (d, 2H), 7.35 (d, 2H); 7.8 (d, 2H), 7.9 (s, 1H);
8.15 (m, 1H).
Se suspenden 4-fenilpiperidina
(12.4 mmol), paraformaldehído (24.8 mmol) y tetraisopropoxititanio
(12.4 mmol) en 1,2-dimetoxietano (20 ml) y se
calientan a 60ºC durante 30 minutos y se agita a ta durante una hora
adicional. Se agrega en porciones borohidruro de sodio (12.4 mmol)
y la mezcla se agita a ta durante 2 horas y a 60º C durante 3 horas
adicionales Después de enfriar el disolvente se evapora y el residuo
se disuelve en una mezcla de amoniaco acuoso (60 ml) y acetato de
etilo y se filtra cuidadosamente. La mezcla se extrae tres veces
con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secan sobre
sulfato de sodio y se evapora. Se obtiene un aceite café
pálido.
Se disuelve
4-fenil-1-metil-piperidina
(9.9 mmol) en CH_{2}Cl_{2}(60 ml) y se agrega en forma de
gota oxailcloruro (39.6 mmol) a -20 a -10ºC. Después de la adición
de oxailcloruro de tricloruro de aluminio (260 mmol) se agrega en
porciones a -10ºC. La mezcla se agita a -10ºC durante 1.5 horas.
Luego se remueve el baño frío y la mezcla se agita a ta durante
otras 2 horas. La mezcla se enfría de nuevo a -0ºC y se agrega en
forma de gota metanol (30 ml). Después de terminación de la adición
de metanol, el baño frío se remueve y la mezcla se agita a
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se
vierte en una mezcla de carbonato de sodio acuoso (para asegurar
condiciones básicas) y acetato de etilo y la suspensión se filtra
cuidadosamente. El filtrado se extrae tres veces con acetato de
etilo y el extracto combinado se seca sobre sulfato de sodio y se
evapora. El residuo se purifica por cromatografía flash sobre gel de
sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH=9:1 como fase móvil. Los productos
que contienen las fracciones se combinan y se evaporan. Se obtiene
un aceite amarillo pálido con Rf=0.29
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH=9:1).
Se disuelve éster de metilo de ácido
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-benzoico
(4.55 mmol) en HCl 4N (10 ml) y se calienta bajo reflujo durante 8
horas. Después de enfriar el disolvente se evapora y el residuo se
suspende en acetona y el sólido se filtra, se lava con acetona y se
seca (vacío). Se obtiene un polvo café pálido con pf.
>270ºC.
Se disuelven ácido
1-amino-ciclohexanocarboxílico
cianometil-amida (0.98 mmol), clorhidrato de ácido
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-benzoico
(0.98 mmol), HOBT (0.98 mmol), WSCD (0.98 mmol) y trietilamina
(0.98 mmol) en DMF (5 ml) y se agitan durante la noche a ta.
Después de la evaporación del disolvente, el residuo se disuelve en
una mezcla de agua y carbonato de sodio (para asegurar condiciones
básicas) y se extrae tres veces con acetato de etilo. El extracto
combinado se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo
se suspende en dietiléter/pentano y el sólido se filtra y se seca
(vacío). Se obtiene un polvo blanco con pf.
215-217ºC, Rf=0.32 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH (con 3N
NH_{3}) =9:1).
1H-RMN
(d6-DMSO): 1.2-1.3 (m, 1H);
1.4-1.8 (m, 11H); 1.85-2.0 (m, 2H);
2.05-2.2 (m, 5H); 2.55 (m, 1H); 2.95 (d, 2H); 4.0
(d, 2H), 7.35 (d, 2H); 7.8 (d, 2H), 7.9 (s, 1H); 8.15 (m, 1H).
Claims (7)
1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula II, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
en
donde
X es CH o N, y
R es alquilo inferior
C_{1}-C_{7}, alcoxi inferior
C_{1}-C_{7}-alquilo inferior
C_{1}-C_{7}, arilo
C_{5}-C_{10}-alquilo inferior
C_{1}-C_{7}, o cicloalquilo
C_{3}-C_{8}.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, seleccionado
de
N-[1-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida;
N-[1-(Cianometil-carbainoil)-ciclohexil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-benzamida;
N-[1-(Cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-[4-(1-propil)-piperazin-1-il]-benzamida;
N-[1-(Cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-benzamida;
N-[1-(Cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-(4-bencil-piperazin-1-il)-benzamida;
N-[1-(Cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-benzamida;
N-[1-(Cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-(1-propil-piperidin-4-il)-benzamida;
N-[1-(Cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-[1-(2-metoxi-etil)-piperidin-4-il]-benzamida;
N-[1-(Cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-(1-isopropil-piperidin-4-il)-benzamida;
N-[1-(Cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-benzamida;
o
N-[1-(Cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida.
3.
N-[1-(Cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-[4-(1-propil)-piperazin-1-il]-benzamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
4. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 o 3 como un
ingrediente activo.
5. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, 2 o 3 para la preparación de un medicamento para
tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad o afección
médica en la que está implicada la catepsina K.
6. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, 2 o 3 para la preparación de un medicamento para
tratamiento terapéutico o profiláctico de osteoporosis, artritis
reumatoide, osteoartritis, enfermedad gingival, enfermedad de
Paget, o hipercalcemia maligna.
7. Un proceso para la preparación de un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o 3 que comprende
acoplar
a) el derivado de ácido benzoico sustituido con
Het correspondiente de fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Het
es
R y X son como se define en la reivindicación 1;
con
b) ácido
1-amino-ciclohexanocarboxílico
cianometil-amida.
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