ES2281346T3 - Inhibidores de metaloproteinasas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I en la que el anillo B se selecciona del grupo que consiste en fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; cada R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, NO2, COOR en el que R es hidrógeno o alquilo C1-6, CN, CF3, alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -SO-alquilo C1-6, -SO2-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y ariloxi de hasta C10, n es 1, 2 ó 3; el anillo A es piperazinilo y puede estar opcionalmente mono- o disustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituidos, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halógeno, alquilo C1-6 o de un grupo oxo; R1 es H, o alquilo C1-6; y R2 es 3- o 4-piperidinilo, opcionalmente N-sustituido con Y-R9 en el que Y es -SO2- o -CO- y R9 es alquilo C1-4 o alquilamino, arilo C6 o arilamino, aralquilo o aralquilamino de hasta C10 o heteroaril(hetero)alquilo de hasta C10, estando R9, de forma independiente, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, CF3, y alquilo C1-4; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
Description
Inhibidores de metaloproteinasas.
La presente invención se refiere a compuestos
útiles en la inhibición de metaloproteinasas, y en particular a
composiciones farmacéuticas que comprenden éstas, así como su
uso.
Los compuestos de esta invención son inhibidores
de una o más enzimas de metaloproteinasas. Las metaloproteinasas
son una superfamilia de proteinasas (enzimas) cuyo número ha crecido
drásticamente en años recientes. Basándose en consideraciones
estructurales y funcionales, estas enzimas se han clasificado en
familias y subfamilias, como se describe en N.M. Hooper (1994) FEBS
Letters 354:1-6. Los ejemplos de
metaloproteinasas incluyen las metaloproteinasas de la matriz (MMP),
tales como las colagenasas (MMP1, MMP8, MMP13), las gelatinasas
(MMP2, MMP9), las estromelisinas (MMP3, MMP10, MMP11), matrilisina
(MMP7), metaloelastasa (MMP12), enamelisina (MMP19), las
MT-MMP (MMP14, MMP15, MMP16, MMP17); la familia de
reprolisinas o adamalisinas o MDC, que incluye las secretasas y
sheddasas, tales como las enzimas conversoras del TNF (ADAM 10 y
TACE); la familia de astacinas, que incluye enzimas tales como la
proteinasa procesadora del procolágeno (PCP); y otras
metaloproteinasas tales como agrecanasa, la familia de enzimas
conversoras de endotelina y la familia de enzimas conversoras de
angiotensina.
Se cree que las metaloproteinasas son
importantes en una plétora de procesos patológicos fisiológicos que
implican la remodelación tisular, tales como el desarrollo
embriónico, la formación ósea y la remodelación uterina durante la
menstruación. Esto se basa en la capacidad de las metaloproteinasas
para escindir un amplio intervalo de sustratos matriciales tales
como colágeno, proteoglicano y fibronectina. También se cree que las
metaloproteinasas son importantes en el procesamiento, o secreción,
de mediadores celulares biológicos importantes, tales como el
factor de necrosis tumoral (TNF); y en el procesamiento proteolítico
postraduccional, o desprendimiento, de proteínas de membrana
biológicamente importantes, tales como el receptor CD23 de IgE de
baja afinidad (para una lista más completa, véase N. M. Hooper et
al., (1997) Biochem. J. 321:265-279).
Se ha asociado a las metaloproteinasas con
muchos estados patológicos. La inhibición de la actividad de una o
más metaloproteinasas puede muy bien ser beneficiosa en estos
estados patológicos, por ejemplo: diversas enfermedades
inflamatorias y alérgicas tales como la inflamación de la
articulación (especialmente artritis reumatoide, osteoartritis y
gota), inflamación del tubo digestivo (especialmente enfermedad
inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa y gastritis),
inflamación de la piel (especialmente psoriasis, eccema,
dermatitis); en metástasis o invasión tumoral; en una enfermedad
asociada con la degradación descontrolada de la matriz
extracelular, tal como osteoartritis; en la enfermedad de resorción
ósea (tal como osteoporosis y enfermedad de Paget); en enfermedades
asociadas con angiogénesis aberrante; la remodelación potenciada de
colágeno asociada con diabetes, enfermedad periodontal (tal como
gingivitis), ulceración córnea, ulceración de la piel, patologías
postoperatorias (tales como anastomosis colónica) y curación de
heridas dérmicas; enfermedades desmielinizantes de los sistemas
nerviosos central y periférico (tales como esclerosis múltiple);
enfermedad de Alzheimer; y remodelación de la matriz extracelular
observada en enfermedades cardiovasculares tales como restenosis y
aterosclerosis.
Se conoce un gran número de inhibidores de
metaloproteinasas; diferentes clases de compuestos pueden tener
diferentes grados de potencia y selectividad a la hora de inhibir
diversas metaloproteinasas. Por ejemplo, los documentos WO
99/02510, US 5817822, DE 19802350, WO 99/18074, WO 00/12478 y WO
99/38843 describen diversos compuestos, tales como inhibidores de
metaloproteasas, y que son pertinentes para la presente invención.
Se ha descubierto una nueva clase de compuestos que son inhibidores
de metaloproteinasas y son de particular interés inhibiendo
MMP-13. Los compuestos de esta invención tienen una
potencia y/o propiedades farmacocinéticas beneficiosas.
Se clonó inicialmente MMP13, o colagenasa 3, a
partir de una librería de ADNc derivada de tumor de mama [J. M. P.
Freije et al., (1994) Journal of Biological Chemistry
269(24):16766-16773]. El análisis de
ARN mediante PCR de los ARN procedentes de una amplia variedad de
tejidos indicó que la expresión de MMP13 estaba limitada a
carcinomas de mama, ya que no se encontró en fibroadenomas de mama,
en la glándula mamaria normal o en reposo, en la placenta, el
hígado, el ovario, el útero, la próstata o la glándula parótida, o
en estirpes celulares de cáncer de mama (T47-D,
MCF-7 y ZR75-1). Posteriormente a
esta observación, se ha detectado MMP13 en queratinocitos
epidérmicos transformados [N. Johansson et al., (1997) Cell
Growth Differ. 8(2): 243-250], en
carcinomas de células escamosas [N. Johansson et al., (1997)
Am. J. Pathol. 151(2):499-508], y en
tumores epidérmicos [K. Airola et al., (1997) J. Invest.
Dermatol. 109(2):225-231]. Estos
resultados sugieren que MMP13 se segrega mediante células
epiteliales transformadas, y puede estar implicada en la degradación
de la matriz extracelular y en la interacción de la matriz celular
asociada con metástasis, especialmente como se observa en lesiones
de cáncer de mama invasivo y en el crecimiento de epitelios
tumorales en carcinogénesis de la piel.
Los datos recientemente publicados dan a
entender que MMP13 desempeña un papel en la renovación de otros
tejidos conjuntivos. Por ejemplo, consistente con la especificidad y
preferencia del sustrato de MMP13 por degradar el colágeno de tipo
II [P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest.
97(3):761-768; V. Knauper et
al., (1996) The Biochemical Journal
271:1544-1550], se ha teorizado que MMP13
cumple un papel durante la osificación primaria y la remodelación
esquelética [M. Stahle-Backdahl et al.,
(1997) Lab. Invest. 76(5):717-728; N.
Johansson et al., (1997) Dev. Dyn.
208(3):387-397], en enfermedades
destructivas de la articulación tales como artritis reumatoide y
osteoartritis [D. Wernicke et al., (1996) J. Rheumatol.
23:590-595; P. G. Mitchell et al.,
(1996) J. Clin. Invest.
97(3):761-768; O. Lindy et al.,
(1997) Arthritis Rheum
40(8):1391-1399]; y durante la pérdida
aséptica de artroplastias de cadera [S. Imai et al., (1998)
J. Bone Joint Surg. Br.
80(4):701-710]. También se ha
implicado a MMP13 en periodontitis del adulto crónica, ya que se ha
localizado en el epitelio del tejido gingival humano de la mucosa
crónicamente inflamada [V. J. Uitto et al., (1998) Am. J.
Pathol 152(6):1489-1499], y en la
remodelación de la matriz colagenosa en heridas crónicas [M. Vaalamo
et al., (1997) J. Invest. Dermatol.
109(1):96-101].
La MMP9 (gelatinasa B; colagenasa de tipo IV de
92 kDa; gelatinasa de 92 kDa) es una proteína segregada que se
purificó en primer lugar, después se clonó y se secuenció, en 1989
(S.M. Wilhelm et al., (1989) J. Biol. Chem. 264 (29):
17213-17221; errata publicada en J. Biol. Chem.
(1990) 265 (36): 22570). Una revisión reciente de MMP9 proporciona
una fuente excelente de información detallada y referencias sobre
esta proteasa: T.H. Vu y Z. Werb (1998) (en: Matrix
Metalloproteinases, 1998. Editado por W.C. Parks y R.P. Mecham, p.
115-148. Academic Press. ISBN
0-12-545090-7). Los
siguientes puntos se sacan de esa revisión de T.H. Vu y Z. Werb
(1998).
La expresión de MMP9 está restringida
normalmente a unos pocos tipos celulares, incluyendo trofoblastos,
osteoclastos, neutrófilos y macrófagos. Sin embargo, su expresión
se puede inducir en estas mismas células y en otros tipos celulares
mediante varios mediadores, incluyendo la exposición de las células
a factores de crecimiento o a citoquinas. Estos son los mismos
mediadores implicados a menudo en el inicio de una respuesta
inflamatoria. Al igual que con otras MMP segregadas, la MMP9 es
liberada como una proenzima inactiva que se escinde
subsiguientemente para formar la enzima enzimáticamente activa. Las
proteasas requeridas para esta activación in vivo no son
conocidas. El balance de MMP9 activa frente a enzima inactiva está
regulado además in vivo mediante la interacción con
TIMP-1 (inhibidor tisular de
metaloproteinasas-1), una proteína de origen
natural. La TIMP-1 se une a la región
C-terminal de MMP9, conduciendo a la inhibición del
dominio catalítico de MMP9. El balance de la expresión inducida de
ProMMP9, la escisión de Pro- a MMP9 activa y la presencia de
TIMP-1 se combinan para determinar la cantidad de
MMP9 catalíticamente activa que está presente en un sitio local. La
MMP9 proteolíticamente activa ataca a sustratos que incluyen
gelatina, elastina, y colágenos naturales de tipo IV y de tipo V; no
tiene ninguna actividad frente al colágeno natural de tipo 1, a
proteoglicanos o a lamininas.
Ha habido un cuerpo creciente de datos que
implican papeles para MMP9 en diversos procesos fisiológicos y
patológicos. Los papeles fisiológicos incluyen la invasión de
trofoblastos embriónicos a través del epitelio uterino en las
etapas tempranas de la implantación embriónica; algunos papeles en
el crecimiento y desarrollo de huesos; y en la migración de células
inflamatorias procedentes de la vasculatura hacia los tejidos. Se
ha observado una expresión creciente de MMP9 en ciertas patologías,
implicando de ese modo a MMP9 en procesos mórbidos tales como
artritis, metástasis tumoral, enfermedad de Alzheimer, esclerosis
múltiples, y ruptura de placa en aterosclerosis, conduciendo a
enfermedades coronarias agudas tales como infarto de miocardio.
En un primer aspecto de la invención, se
proporcionan compuestos de la fórmula I.
Un compuesto de la fórmula I
en la que el anillo B se selecciona
del grupo que consiste en fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo,
pirimidinilo, pirazinilo y
piridazinilo;
cada R3 se selecciona independientemente de
hidrógeno, halógeno, NO2, COOR en el que R es hidrógeno o alquilo
C1-6, CN, CF3, alquilo C1-6,
-S-alquilo C1-6,
-SO-alquilo C1-6,
-SO2-alquilo C1-6, alcoxi
C1-6 y ariloxi de hasta C10, n es 1, 2 ó 3;
el anillo A es piperazinilo y puede estar
opcionalmente mono- o disustituido con alquilo C1-6
o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituidos,
seleccionándose cada sustituyente independientemente de halógeno,
alquilo C1-6 o de un grupo oxo;
R1 es H, o alquilo C1-6;
y R2 es 3- o 4-piperidinilo,
opcionalmente N-sustituido con Y-R9
en el que Y es -SO2- o -CO- y R9 es alquilo C1-4 o
alquilamino, arilo C6 o arilamino, aralquilo o aralquilamino de
hasta C10 o heteroaril(hetero)alquilo de hasta C10,
estando R9, de forma independiente, opcionalmente sustituido con uno
o dos grupos seleccionados de halógeno, CF3, y alquilo
C1-4;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un éster hidrolizable in vivo del
mismo.
Cualquiera de los grupos alquilo representados
anteriormente pueden ser de cadena lineal o ramificada.
Valores convenientes para los grupos anteriores
incluyen lo siguiente:
- el anillo A = un anillo de piperazina, y puede estar opcionalmente mono- o disustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituidos, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halógeno, alquilo C1-6 o un grupo oxo;
- R3 = hidrógeno, halógeno, NO2, CF3, alquilo C1-4, y alcoxi C1-4, n es 1 ó 2, tal como individualmente 4-fluoro, CF3, 4-cloro y 3,4-dicloro;
- el anillo B = un anillo fenilo o piridilo;
- R1 = hidrógeno, o alquilo C1-4.
Valores preferidos para los grupos anteriores
incluyen lo siguiente:
- R3 = hidrógeno, cloro, flúor, NO2, CF3, metilo, etilo, metoxi, etoxi, particularmente metoxi o flúor;
- el anillo B = fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, especialmente fenilo o piridilo, más especialmente fenilo o 2-piridilo;
- el anillo A = piperazina;
- R1 es hidrógeno;
Valores más preferidos incluyen:
- siendo R3 metoxi, flúor o 4-fluoro;
- el anillo A no está sustituido;
- el anillo B es fenilo, piridilo, o 2-piridilo;
- R2 es 3- o 4-piperidinilo, opcionalmente N-sustituido con Y-R9, en el que Y es -SO2- o -CO- y R9 es alquilo o alquilamino C1-4, arilo o arilamino C6, aralquilo o aralquilamino de hasta C10, o heteroaril(hetero)alquilo de hasta C10, estando R9, de forma independiente, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, CF3, y alquilo C1-4;
Combinaciones preferidas de anillos A y B
incluyen fenilo y piperazinilo; piridilo y piperazinilo,
respectivamente.
Compuestos particulares incluyen aquellos en los
que el anillo A no está sustituido.
Anillos particulares para el anillo B incluyen
uno cualquiera de
Se apreciará que los sustituyentes particulares
y el número de sustituyentes en los anillos A y B se seleccionan
para evitar combinaciones estéricamente indeseables.
Cuando existen centros ópticamente activos en
los compuestos de la fórmula I, se describen todas las formas
ópticamente activas individuales y combinaciones de estas como
realizaciones específicas individuales de la invención, así como sus
racematos correspondientes.
Los compuestos anteriores son potentes
inhibidores de MMP13, y tienen también buena actividad de agrecanasa
como se expresa previamente, los compuestos de la invención son
inhibidores de metaloproteinasa, en particular son inhibidores de
la MMP13. Cada una de las indicaciones anteriores para los
compuestos de la fórmula I representa una realización independiente
y particular de la invención. Aunque no se desea estar atados a
consideraciones teóricas, se cree que los compuestos de la
invención muestran inhibición selectiva por una cualquiera de las
indicaciones anteriores relativas a cualquier actividad inhibidora
de MMP1, a título de ejemplo no limitante, pueden mostrar una
selectividad de 100-1000 veces con respecto a
cualquier actividad inhibidora de MMP1.
Los compuestos de la invención se pueden
proporcionar como sales farmacéuticamente aceptables. Estas incluyen
sales de adición de ácidos, tales como sales de hidrocloruro,
hidrobromuro, citrato y maleato, y sales formadas con ácido
fosfórico y sulfúrico. En otro aspecto, las sales adecuadas son
sales de bases, tales como una sal de metal alcalino, por ejemplo de
sodio o potasio, una sal de metal alcalino-térreo,
por ejemplo de calcio o magnesio, o una sal de amina orgánica, por
ejemplo trietilamina.
También se pueden proporcionar como ésteres
hidrolizables in vivo. Estos son ésteres farmacéuticamente
aceptables que se hidrolizan en el cuerpo humano para producir el
compuesto progenitor. Tales ésteres se pueden identificar
administrando, por ejemplo intravenosamente a un animal de ensayo,
el compuesto bajo ensayo, y examinando posteriormente los fluidos
corporales del animal de ensayo. Los ésteres hidrolizables in
vivo adecuados para carboxi incluyen metoximetilo, y para
hidroxi incluyen acetilo.
A fin de usar un compuesto de la fórmula (I), o
una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in
vivo del mismo, para el tratamiento terapéutico (incluyendo el
tratamiento profiláctico) de mamíferos, incluyendo los seres
humanos, éste normalmente se formula de acuerdo con la práctica
farmacéutica estándar como una composición farmacéutica.
Por lo tanto, en otro aspecto, la presente
invención proporciona una composición farmacéutica la cual comprende
un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable o un éster hidrolizable in vivo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención se pueden administrar de manera estándar para la
enfermedad o patología que se desee tratar, por ejemplo por
administración oral, tópica, parenteral, bucal, nasal, vaginal o
rectal, o por inhalación. Para estos fines, los compuestos de esta
invención se pueden formular por medios conocidos en la técnica, en
forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, disoluciones acuosas u
oleosas, suspensiones, emulsiones, cremas, ungüentos, geles,
pulverizaciones nasales, supositorios, polvos finamente divididos o
aerosoles para inhalación, y, para uso parenteral (incluyendo
intravenoso, intramuscular o infusión), disoluciones o suspensiones
acuosas u oleosas estériles, o emulsiones estériles.
Además de los compuestos de la presente
invención, la composición farmacéutica de esta invención también
puede contener, o se puede coadministrar (de manera simultánea o
secuencial) con, uno o más agentes farmacológicos de valor para
tratar una o más enfermedades o patologías citadas aquí
anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención normalmente se administrarán a seres humanos de modo que,
por ejemplo, se reciba una dosis diaria de 0,5 a 75 mg/kg de peso
corporal (y de manera preferible de 0,5 a 30 mg/kg de peso
corporal). Esta dosis diaria se puede dar en dosis divididas, según
sea necesario, dependiendo la cantidad precisa del compuesto
recibida y la vía de administración del peso, de la edad, del sexo
del paciente que esté siendo tratado y de la enfermedad o patología
particular que esté siendo tratada de acuerdo con los principios
conocidos en la técnica.
Típicamente, las formas de dosificación unitaria
contendrán de aproximadamente 1 mg hasta 500 mg de un compuesto de
esta invención.
Por lo tanto, en un aspecto adicional, la
presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una
sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in
vivo del mismo, para uso en un método de tratamiento terapéutico
del cuerpo humano o animal.
En aún un aspecto adicional, la presente
invención proporciona el uso de los compuestos de fórmula (I), o
una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in
vivo del mismo, para preparar un medicamento para tratar una
patología mediada por metaloproteinasas.
Los compuestos de la invención se pueden
evaluar, por ejemplo, en los siguientes ensayos:
La proMMP13 recombinante humana se puede
expresar y purificar como se describe por Knauper et al. [V.
Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal
271:1544-1550 (1996)]. La enzima purificada
se puede usar para monitorizar los inhibidores de la actividad,
según lo siguiente: la proMMP13 purificada se activa usando 1 mM de
ácido aminofenilmercúrico (APMA), 20 horas a 21ºC; la MMP13 activada
(11,25 ng por ensayo) se incuba durante 4-5 horas a
35ºC en tampón de ensayo (0,1 M de Tris-HCl, pH 7,5,
que contiene 0,1 M de NaCl, 20 mM de CaCl_{2}, 0,02 mM de ZnCl y
0,05% (p/v) de Brij 35, usando el sustrato sintético
7-metoxi-cumarin-4-il)acetil.Pro.Leu.Gly.Leu.N-3-(2,4-dinitrofenil)-L-2,3-diaminopropionil.Ala.Arg.NH_{2}
en presencia o en ausencia de inhibidores. La actividad se determinó
midiendo la fluorescencia a \lambdaex 328 nm y \lambdaem 393 nm.
El porcentaje de inhibición se calculó según lo siguiente: el % de
inhibición es igual a [Fluorescenciamás inhibidor -
Fluorescencia_{fondo}] dividido entre [Fluorescenciamenos
inhibidor - Fluorescencia_{fondo}].
Se puede usar un protocolo similar para otras
proMMP expresadas y purificadas, usando sustratos y condiciones de
tampones óptimas para la MMP particular, por ejemplo como se
describe en C. Graham Knight et al., (1992) FEBS Lett.
296(3):263-266.
La capacidad de los compuestos para inhibir la
enzima proTNF\alpha convertasa se puede determinar usando un
ensayo de enzima aislada, parcialmente purificada, obteniéndose la
enzima a partir de las membranas de THP-1 como se
describe por K. M. Mohler et al., (1994) Nature
370:218-220. La actividad de la enzima
purificada y su inhibición se determinan incubando la enzima
parcialmente purificada en presencia o en ausencia de compuestos de
ensayo, usando el sustrato
4',5'-dimetoxi-fluoresceinil-Ser.Pro.Leu.Ala.Gln.Ala.Val.Arg.Ser.Ser.Ser.Arg.Cys(4-(3-succinimid-1-il)-fluorescein)-NH_{2}
en tampón de ensayo (50 mM de Tris HCl, pH 7,4, que contiene 0,1%
(p/v) de Triton X-100 y 2 mM de CaCl_{2}), a 26ºC
durante 18 horas. La cantidad de inhibición se determina de la misma
manera que para MMP13, excepto que se usaron \lambdaex 490 nm y
\lambdaem 530 nm. El sustrato se sintetizó según lo siguiente. La
parte peptídica del sustrato se ensambló sobre resina de
Fmoc-NH-Rink-MBHA-poliestireno,
ya sea manualmente o en un sintetizador de péptidos automatizado,
mediante métodos estándares que implican el uso de
Fmoc-aminoácidos y hexafluorofosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HBTU) como agente de acoplamiento, con al menos un exceso de 4 ó 5
veces el Fmoc-aminoácido y HBTU. Ser^{1} y
Pro^{2} estaban doblemente acoplados. Se empleó la siguiente
estrategia de protección de la cadena lateral:
Ser^{1}(Bu^{t}), Gln^{5}(Tritilo),
Arg^{8.12}(Pmc o Pbf), Ser^{9.10.11}(Tritilo),
Cys^{13}(Tritilo). Después del montaje, el grupo protector
de Fmoc N-terminal se retiró tratando la resina
Fmoc-peptidílica con en DMF. La resina
amino-peptidílica así obtenida se aciló mediante
tratamiento durante 1,5-2 h a 70ºC con
1,5-2 equivalentes de ácido
4',5'-dimetoxi-fluorescein-4(5)-carboxílico
[Khanna y Ullman, (1980) Anal Biochem.
108:156-161) que se había preactivado con
diisopropilcarbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol en
DMF]. El dimetoxifluoresceinil-péptido se
desprotegió y escindió entonces simultáneamente de la resina
mediante tratamiento con ácido trifluoroacético que contiene 5% de
cada uno de agua y trietilsilano. El
dimetoxifluoresceinil-péptido se aisló mediante
evaporación, trituración con éter dietílico y filtración. El péptido
aislado se hizo reaccionar con
4-(N-maleimido)-fluoresceína en DMF
que contiene diisopropiletilamina, el producto se purificó mediante
RP-HPLC, y finalmente se aisló mediante
liofilización en ácido acético acuoso. El producto se caracterizó
mediante MALDI-TOF MS y mediante análisis de
aminoácidos.
La actividad de los compuestos de la invención
como inhibidores de la degradación de agrecano se puede ensayar
usando métodos basados por ejemplo en las descripciones de E.C.
Arner et al., (1998) Osteoarthritis and Cartilage
6:214-228, y los anticuerpos descritos allí.
La potencia de los compuestos para actuar como inhibidores frente a
colagenasas se puede determinar de acuerdo con lo descrito por T.
Cawston y A. Barrett (1979) Anal. Biochem.
99:340-345.
La capacidad de los compuestos de esta invención
para inhibir el procesamiento celular de la producción de
TNF\alpha se puede evaluar en células THP-1 usando
un ELISA para detectar TNF liberado, esencialmente como lo
describió K.M. Mohler et al., (1994) Nature
370:218-220. De forma similar, el
procesamiento o desprendimiento de otras moléculas de la membrana,
tales como las descritas en N. M. Hooper et al., (1997)
Biochem. J. 321:265-279, se puede evaluar
usando líneas celulares apropiadas, y con anticuerpos adecuados para
detectar la proteína desprendida.
La capacidad del compuesto de esta invención
para inhibir la migración de células en un ensayo de invasión se
puede determinar de acuerdo con lo descrito en A. Albini et
al., (1987) Cancer Research
47:3239-3245.
La capacidad de los compuestos de esta invención
para inhibir la producción de TNF\alpha se evalúa en un ensayo de
sangre completa humana en el que se usa LPS para estimular la
liberación de TNF\alpha. Sangre humana heparinizada (10
Unidades/ml), obtenida de voluntarios, se diluye 1:5 con medio
(RPMI1640 + bicarbonato, penicilina, estreptomicina y glutamina), y
se incuba (160 \mul) con 20 \mul de compuesto de ensayo
(triplicados), en DMSO o en vehículo apropiado, durante 30 min. a
37ºC en una incubadora humidificada (5% de CO_{2}/95% de aire),
antes de la adición de 20 \mul de LPS (E. coli 0111:B4;
concentración final de 10 \mug/ml). Cada ensayo incluye controles
de sangre diluida, incubada con medio únicamente (6 pocillos/placa)
o con un inhibidor de TNF\alpha conocido como patrón. Las placas
se incuban entonces durante 6 horas a 37ºC (incubadora
humidificada), se centrifugan (2000 rpm durante 10 min.; 4ºC), el
plasma se cosecha (50-100 \mul) y se almacena en
placas de 96 pocillos, a -70ºC, antes del análisis posterior para
determinar la concentración de TNF\alpha mediante ELISA.
La capacidad de los compuestos de esta invención
para inhibir la degradación de los componentes de agrecano o
colágeno del cartílago se puede evaluar esencialmente de acuerdo con
lo descrito por K. M. Bottomley et al., (1997) Biochem J.
323:483-488.
Para evaluar las propiedades de eliminación y
biodisponibilidad de los compuestos de esta invención se emplea un
ensayo farmacodinámico ex vivo, el cual utiliza los ensayos
de sustrato sintético anteriores o, alternativamente, HPLC o
análisis de espectrometría de masas. Este es un ensayo genético el
cual se puede usar para estimar la velocidad de eliminación de
compuestos a través de un intervalo de especies. Los animales (por
ejemplo, ratas, marmotas) son dosificados iv o po con una
formulación soluble de compuesto (tal como 20% p/v de DMSO, 60% p/v
de PEG400) y, en puntos de tiempo posteriores (por ejemplo, 5, 15,
30, 60, 120, 240, 480, 720, 1220 minutos), las muestras de sangre se
recogen en un recipiente apropiado en 10U de heparina. Las
fracciones de plasma se obtienen después de la centrifugación, y
las proteínas plasmáticas se precipitan con acetonitrilo
(concentración final de 80% p/v). Después de 30 minutos a -20ºC, las
proteínas del plasma se sedimentan por centrifugación, y la
fracción sobrenadante se evapora hasta sequedad usando un Savant
speed vac. El sedimento se reconstituye en tampón de ensayo, y se
analiza posteriormente para determinar el contenido del compuesto
usando el ensayo de sustrato sintético. De manera breve, se
construye una curva de concentración del compuesto y respuesta, para
el compuesto en evaluación. Se evalúan diluciones en serie de los
extractos de plasma reconstituido, para determinar la actividad, y
se calcula la cantidad de compuesto presente en la muestra de plasma
original usando la curva de concentración y respuesta, teniendo en
cuenta el factor de dilución del plasma total.
La capacidad de los compuestos de esta invención
como inhibidores de TNF\alpha ex vivo se evalúa en ratas.
Brevemente, se dosifican grupos de ratas macho [Wistar Alderley
Park (AP)] (180-210 g) con compuesto (6 ratas) o con
vehículo del fármaco (10 ratas), mediante la vía apropiada, por
ejemplo peroral (p.o.), intraperitoneal (i.p.), subcutánea (s.c.).
Noventa minutos más tarde las ratas son sacrificadas usando una
concentración de enjuague de CO_{2}, y son desangradas vía la vena
cava posterior en 5 Unidades de heparina sódica/ml de sangre. Las
muestras de sangre se colocan inmediatamente en hielo, y se
centrifugan a 2000 rpm durante 10 min. a 4ºC, y los plasmas
cosechados se congelan a -20ºC para ensayo posterior de su efecto
sobre la producción de TNF\alpha mediante sangre humana
estimulada con LPS. Las muestras de plasma de rata se descongelan, y
175 \mul de cada una de las muestras se añaden a un patrón de
formato fijo en una placa de 96 pocillos. Se añaden entonces a cada
pocillo 50 \mul de sangre humana heparinizada, se mezcla, y la
placa se incuba durante 30 min. a 37ºC (incubadora humidificada). Se
añade LPS (25 \mul; concentración final de 10 \mug/ml) a los
pocillos, y se continúa la incubación durante 5,5 horas adicionales.
Los pocillos del control se incuban con 25 \mul de medio solo. Las
placas se centrifugan entonces durante 10 min. a 2000 rpm, y se
transfieren 200 \mul de sobrenadantes a una placa de 96 pocillos,
y se congelan a -20ºC para el análisis posterior de la
concentración de TNF mediante ELISA. Análisis de datos mediante
cálculos con programas y sistemas de programación dedicados para
cada compuesto/dosis:
La actividad de un compuesto como antiartrítico
se evalúa en la artritis inducida por colágeno (CIA), de acuerdo
con lo definido por D. E. Trentham et al., (1977) J. Exp.
Med. 146:857. En este modelo, el colágeno de tipo II nativo,
soluble en ácido, causa poliartritis en ratas cuando se administra
en adyuvante incompleto de Freunds. Se pueden usar condiciones
similares para inducir la artritis en ratones y primates.
La actividad del compuesto como agente
anticanceroso se puede evaluar esencialmente como se describe en I.
J. Fidler (1978) Methods in Cancer Research
15:399-439, usando por ejemplo la línea
celular B16 (descrita en B. Hibner et al, Abstract 283 p75,
10th NCI-EORTC Symposium, Ámsterdam,
16-19 de junio de 1998).
La invención se ilustrará ahora, pero no se
limitará, mediante los siguientes Ejemplos:
Se añadió anhídrido acético (1 ml) gota a gota a
ácido fórmico (3 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30
minutos. Esta mezcla se añadió gota a gota a una disolución de
4-(4-fluorofenil)-1-[2-(1-fenetilcarbonilpiperidin-4-il)-2-hidroxilaminoetilsufonil]-piperazina
(0,65 g) en tetrahidrofurano (5 ml) a 0ºC, y la mezcla se dejó
calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 10 horas.
La mezcla de reacción se evaporó hasta un pequeño volumen, se añadió
bicarbonato sódico acuoso, y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo (2 x 25 ml).
Los extractos de acetato de etilo se secaron y
se evaporaron hasta sequedad. La goma así obtenida se sometió a
cromatografía sobre sílice eluida inicialmente con una mezcla de
acetato de etilo:isohexano (3:2 v/v), y después una mezcla de
acetato de etilo:metanol (9:1). Se obtuvo
4-(4-fluorofenil)-1-[2-(1-fenetilcarbonilpiperidin-4-il)-2-{O-formilhidroxilamino}etilsufonil]-piperazina
como una goma, rendimiento 230 mg, M + H = 547.
Una mezcla de
4-(4-fluorofenil)-1-[2-(1-fenetil-carbonilpiperidin-4-il)-etenilsulfonil]-piperazina
(0,75 g) e hidroxilamina acuosa al 50% (5 ml), en tetrahidrofurano
(10 ml), se agitó durante 48 horas. La mezcla se evaporó hasta
sequedad, y se añadió agua (20 ml). La mezcla se extrajo con acetato
de etilo (2 x 15 ml), y los extractos se lavaron con agua y se
secaron. La eliminación del disolvente dio
4-(4-fluorofenil)-1-[2-(1-fenetilcarbonilpiperidin-4-il)-2-hidroxilaminoetilsufonil]-piperazina
(0,65 g) como una goma, M + H = 519 (518).
Se añadió cloruro de
3-fenilpropionilo (0,21 ml) gota a gota a una
disolución de
4-(4-fluorofenil)-1-[2-(piperidin-4-il)-etenilsulfonil]-piperazina
(0,5 g) en diclorometano que contiene trietilamina (0,2 ml). La
mezcla se agitó durante 3 horas, se evaporó hasta sequedad, se
diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). Los
extractos de acetato de etilo se combinaron y se lavaron con
bicarbonato de sodio acuoso, con agua, y se secaron. La eliminación
del disolvente dio
4-(4-fluorofenil)-1-[2-(1-fenetilcarbonilpiperidin-4-il)-etenilsulfonil]-piperazina
como una goma, M + H = 486 (485).
Una mezcla de
4-(4-fluorofenil)-1-[2-(1-t-butoxi-carbonilpiperidin-4-il)-etenilsulfonil]-piperazina
(1,96 g) y ácido trifluoroacético (5 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 5 horas. La mezcla se evaporó hasta sequedad, se
diluyó con agua, se basificó con hidróxido sódico acuoso 2M y se
extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). La eliminación del
disolvente dio
4-(4-fluorofenil)-1-[2-(piperidin-4-il)-etenilsulfonil]-piperazina.
De manera similar, usando
4-(4-fluorofenil)-1-[2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-il)-2-{O-formilhidroxilamino}-etilsufonil]-piperazina
como material de partida, se obtuvo
4-(4-fluorofenil)-1-[2-(piperidin-4-il)]-2-{O-formil-hidroxilamino}etilsulfonil]-piperazina,
M + H = 415.
Se añadió
n-butil-litio (8,6 ml de una
disolución 1,6 M en THF) gota a gota a una suspensión de
4-(4-fluorofenil)-1-metanosulfonilpiperazina
(3,52 g) en THF (40 ml) a -78ºC, y la mezcla se agitó durante 30
minutos. Se añadió gota a gota clorofosfato de dietilo (1,97 ml), y
la mezcla se agitó a -78ºC durante otros 30 minutos. Se añadió gota
a gota n-butil-litio (8,6 ml de una
disolución 1,6 M en THF), y se agitó durante 30 minutos. Se añadió
gota a gota una disolución de
1-(t-butoxicarbonil)-piperidin-4-aldehído
(2,91 g) en THF (5 ml), y la mezcla se dejó calentar hasta la
temperatura ambiente, y se agitó durante 10 horas. Se añadió
disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (5 ml), la mezcla de
reacción se diluyó con acetato de etilo (25 ml) y se lavó con agua.
La eliminación del disolvente dio
4-(4-fluorofenil)-1-[2-(1-t-butoxicarbonil-piperidin-4-il)-etenilsulfonil]-piperazina
como una goma que solidificó al dejar reposar, M + H = 455
(454).
De manera similar, se prepararon compuestos de
la fórmula:
Usando procedimientos análogos a los
esquematizados en el Ejemplo 1, se prepararon:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando procedimientos análogos a los
esquematizados en el Ejemplo 1, se prepararon:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando procedimientos análogos a los
esquematizados en el Ejemplo 1, y usando el material de partida
1-(t-butoxicarbonil)-3-formilpiperidina
[Número CAS 118156-93-7], se
prepararon:
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (9)
1. Un compuesto de la fórmula I
- en la que el anillo B se selecciona del grupo que consiste en fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo;
- cada R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, NO2, COOR en el que R es hidrógeno o alquilo C1-6, CN, CF3, alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -SO-alquilo C1-6, -SO2-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y ariloxi de hasta C10, n es 1, 2 ó 3;
- el anillo A es piperazinilo y puede estar opcionalmente mono- o disustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituidos, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halógeno, alquilo C1-6 o de un grupo oxo;
- R1 es H, o alquilo C1-6;
- y R2 es 3- o 4-piperidinilo, opcionalmente N-sustituido con Y-R9 en el que Y es -SO2- o -CO- y R9 es alquilo C1-4 o alquilamino, arilo C6 o arilamino, aralquilo o aralquilamino de hasta C10 o heteroaril(hetero)alquilo de hasta C10, estando R9, de forma independiente, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, CF3, y alquilo C1-4;
- o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que:
- R3 es hidrógeno, halógeno, NO2, CF3, alquilo C1-4, y alcoxi C1-4;
- n es 1 ó 2;
- R1 = hidrógeno, o alquilo C1-4;
- o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que:
- R3 es hidrógeno, cloro, flúor, NO2, CF3, metilo, etilo, metoxi, etoxi;
- R2 es 3- o 4-piperidinilo, opcionalmente N-sustituido con Y-R9, en el que Y es -SO2- o -CO- y R9 es alquilo o alquilamino C1-4, arilo o arilamino C6, aralquilo o aralquilamino de hasta C10, o heteroaril(hetero)alquilo de hasta C10, estando R9, de forma independiente, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, CF3, y alquilo C1-4;
- R1 es hidrógeno;
- o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que:
- R3 es metoxi, flúor o 4-fluoro;
- el anillo A no está sustituido;
- el anillo B es fenilo, piridilo, o 2-piridilo;
- R2 es 3-piperidinilo, 4-piperidinilo o 4-piperidinilo N-sustituido, en los que los sustituyentes son como se definen en la reivindicación 3;
- o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
5. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto de la fórmula (I) según la
reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
hidrolizable in vivo del mismo, para uso en un método de
tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal.
7. El uso de un compuesto de la fórmula (I)
según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o
un éster hidrolizable in vivo del mismo, en la preparación de
un medicamento para uso en una patología mediada por una o más
enzimas de metaloproteinasas.
8. El uso de un compuesto de la fórmula (I)
según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o
un éster hidrolizable in vivo del mismo, en la preparación de
un medicamento para uso en el tratamiento de artritis.
9. El uso de un compuesto de fórmula (I) según
la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o un
éster hidrolizable in vivo del mismo, en la preparación de un
medicamento para uso en el tratamiento de aterosclerosis.
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