ES2352246T3 - Inhibidores de metaloproteinasas. - Google Patents

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ES2352246T3
ES2352246T3 ES02704037T ES02704037T ES2352246T3 ES 2352246 T3 ES2352246 T3 ES 2352246T3 ES 02704037 T ES02704037 T ES 02704037T ES 02704037 T ES02704037 T ES 02704037T ES 2352246 T3 ES2352246 T3 ES 2352246T3
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Magnus Munck Af Rosenschold
Michael Lundkvist
Pavol Zlatoidsky
Anders Eriksson
Matti Lepisto
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Abstract

Un compuesto de la fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo **(Ver fórmula)**en la que cada uno de G1 y G2 es una estructura de anillo monocíclico que comprende hasta 7 átomos en el anillo, cada uno seleccionado independientemente entre cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, estando cada estructura de anillo opcionalmente sustituida independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, haloalcoxi, amino, Nalquilamino, N,N-dialquilamino, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquil sulfona, haloalquil sulfona, alquilcarbamato, alquilamida, donde cualquier radical alquilo en cualquier sustituyente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, hidroxi, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, ciano, nitro, alcoxi o haloalcoxi; B se selecciona entre un enlace directo, O, alquilo (C1-6) o heteroalquilo (C1-6); R2 se selecciona entre H, alquilo (C1-6), aril-alquilo (C1-6) o heteroaril-alquilo (C16); R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H o alquilo (C1-3); R6 se selecciona entre H, alquilamino (C1-3), o R6 es alquilo (C1-3) opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Opcionalmente, R3 y R4 forman un anillo de 5 ó 6 miembros, o R3 y R6 forman un anillo de 5 ó 6 miembros, o R4 y R6 forman un anillo de 5 ó 6 miembros, o R2 y R3 forman un anillo de 5 miembros, o R2 y R6 forman un anillo de 5 miembros.

Description

La presente invención se refiere a compuestos útiles en la inhibición de metaloproteinasas y en particular a composiciones farmacéuticas que comprenden las mismas, así como a su uso.
Los compuestos de esta invención son inhibidores de una o más enzimas
5 metaloproteinasas. Las metaloproteinasas son una superfamilia de proteinasas (enzimas) cuyos números han aumentado drásticamente en los últimos años. Basándose en consideraciones estructurales y funcionales, estas enzimas se han clasificado en familias y subfamilias como se describe en N.M. Hooper (1994) FEBS Letters 354: 1-6. Los ejemplos de metaloproteinasas incluyen las metaloproteinasas
10 de matriz (MMP) tales como las colagenasas (MMP1, MMP8, MMP13), las gelatinasas (MMP2, MMP9), las estromelisinas (MMP3, MMP10, MMP11), matrilisina (MMP7), metaloelastasa (MMP12), enamelisina (MMP19), las MT-MMP (MMP14, MMP15, MMP16, MMP17); la reprolisina o adamalisina o familia MDC que incluye las secretasas y las proteínas de desprendimiento de ectodermo (shedasas)
15 tales como las enzimas convertidoras del TNF (ADAM10 y TACE); la familia de astacinas que incluye enzimas tales como la proteinasa procesadora de procolágeno (PCP); y otras metaloproteinasas tales como agrecanasa, la familia de enzimas convertidoras de endotelina y la familia de enzimas convertidoras de angiotensina.
20 Se cree que las metaloproteinasas son importantes en una plétora de procesos de enfermedades fisiológicas que implican la remodelación de tejidos tales como el desarrollo embrionario, formación de huesos y remodelación uterina durante la menstruación. Esto está basado en la capacidad de las metaloproteinasas para escindir una serie amplia de sustratos de matriz tales como
25 colágeno, proteoglicano y fibronectina. También se cree que las metaloproteinasas son importantes en el procesamiento o secreción de mediadores biológicos celulares importantes tales como el factor de necrosis tumoral (TNF); y el proceso proteolítico post-traduccional, o desprendimiento, de proteínas de membrana biológicamente importantes tales como el receptor CD23 de baja afinidad para la
30 IgE (para una lista más completa ver N. M. Hooper et al., (1997) Biochem J. 321: 265-279). Las metaloproteinasas se han asociado con muchas enfermedades o trastornos. La inhibición de la actividad de una o más metaloproteinasas puede ser beneficiosa en estas enfermedades o afecciones, por ejemplo: diversas
35 enfermedades inflamatorias y alérgicas tales como inflamación de las articulaciones
(especialmente artritis reumatoide, osteoartritis y gota), inflamación del tracto gastrointestinal (especialmente enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa y gastritis), inflamación de la piel (especialmente psoriasis, eccema, dermatitis); en metástasis o invasión tumoral; en enfermedades asociadas con la 5 degradación incontrolada de la matriz extracelular tales como osteoartritis; en enfermedades de reabsorción del hueso (tales como osteoporosis y enfermedad de Paget); en enfermedades asociadas con angiogénesis aberrante; la remodelación aumentada de colágeno asociada con diabetes, enfermedad periodontal (tal como gingivitis), ulceración corneal, ulceración de la piel, enfermedades postoperatorias 10 (tales como anastomosis de colon) y curación de heridas dérmicas; enfermedades desmielinizantes de los sistemas nervioso central y periférico (tales como esclerosis múltiple); enfermedad de Alzheimer; la remodelación de la matriz extracelular observada en enfermedades cardiovasculares tales como reestenosis y ateroesclerosis; asma; rinitis; y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas
15 (EPOC). La MMP12, también conocida como elastasa de macrófagos o metaloelastasa, fue clonada inicialmente en el ratón por Shapiro et al. [1992, Journal of Biological Chemistry 267: 4664] y en el hombre por el mismo grupo en 1995, MMP12 se expresa preferentemente en macrófagos activados, y se ha
20 demostrado que se secreta de macrófagos alveolares de fumadores [Shapiro et al., 1993, Journal of Biological Chemistry, 268: 23824], así como en células espumosas en lesiones ateroescleróticas [Matsumoto et al., 1998, Am J Pathol 153: 109]. Un modelo en ratón de EPOC se basa en la exposición de los ratones a humo de cigarrillo durante seis meses, dos cigarrillos por día seis días por semana. Los
25 ratones de tipo silvestre desarrollaron enfisema pulmonar después de este tratamiento. Cuando los ratones knock-out para MMP12 se ensayaron en este modelo, no desarrollaron un enfisema significativo, lo que indica claramente que MMP12 es una enzima clave en la patogénesis de EPOC. El papel de las MMP tales como MMP12 en EPOC (enfisema y bronquitis) se analiza en Anderson y
30 Shinagawa, 1999, Current Opinion in Anti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs 1(1): 29-38. Recientemente se ha descubierto que el tabaquismo incrementa la infiltración de macrófagos y la expresión de MMP-12 derivada de macrófagos en las placas de la arteria carótida humana, Kangavari [Matetzky S, Fishbein MC et al., Circulation 1021836-39: suplemento S, 31 de
35 octubre, 2000].
La MMP13 o colagenasa 3, se clonó inicialmente a partir de una genoteca de ADNc derivada de un tumor de mama [J. M. P. Freije et al. (1994) Journal of Biological Chemistry 269(24): 16766-16773]. Los análisis por PCR-ARN de ARN de una serie amplia de tejidos indicaron que la expresión MMP13 estaba limitada a
5 carcinomas de mama ya que no se encontró en fibroadenomas de mama, glándulas mamarias normales o inactivas, placenta, hígado, ovario, útero, próstata o glándula parótida o en líneas celulares de cáncer de mama (T47-D, MCF-7 y ZR75-1). Después de esta observación se ha detectado MMP13 en queratinocitos epidérmicos transformados [N. Johansson et al., (1997) Cell Growth Differ. 8(2):
10 243-250], carcinomas de células escamosas [N. Johansson et al., (1997) Am. J. Pathol. 151(2):499-508] y tumores epidérmicos [K. Airola et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(2): 225-231]. Estos resultados sugieren que MMP13 se secreta por células epiteliales transformadas y puede estar implicada en la degradación de matriz extracelular e interacción de matriz celular asociada con metástasis
15 especialmente como se observa en lesiones invasivas de cáncer de mama y en el crecimiento epitelial maligno en carcinogénesis de piel. Datos publicados recientemente sugieren que MMP13 desempeña un papel en la renovación de otros tejidos conectivos. Por ejemplo, en concordancia con la especificidad de sustrato y la preferencia para degradar colágeno tipo II de MMP13
20 [P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3): 761-768; V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271: 1544-1550], se ha creado la hipótesis de que MMP13 desempeña un papel durante la osificación primaria y el remodelado esquelético [M. Stahle-Backdahl et al., (1997) Lab. Invest. 76(5): 717-728; N, Johansson et al., (1997) Dev. Dyn. 208(3): 387-397], en enfermedades destructoras de las
25 articulaciones tales como la artritis reumatoide y la osteoartritis [D. Wernicke et al., (1996) J. Rheumatol. 23: 590-595; P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3): 761-768; O. Lindy et al., (1997) Arthritis Rheum 40(8): 1391-1399]; y durante el aflojamiento aséptico de las prótesis de cadera [S. Imai et al., (1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80(4):701-710]. También se ha implicado a MMP13 en la periodontitis
30 crónica del adulto porque se ha localizado en el epitelio de tejido gingival humano con mucosa crónicamente inflamada [V. J. Uitto et al., (1998) Am. J. Pathol 152(6): 1489-1499] y en el remodelado de la matriz colagenosa en heridas crónicas [M. Vaalamo et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(1):96-101]. La MMP9 (Gelatinasa B; Colagenasa de tipo IV de 92 kDa; Gelatinasa de 92
35 kDa) es una proteína secretada que se purificó por primera vez, y después se clonó y se secuenció, en 1989 [S.M. Wilhelm et al., (1989) J. Biol Chem. 264 (29): 1721317221; errata publicada en J. Biol Chem. (1990) 265 (36): 22570]. Una revisión reciente de MMP9 proporciona una fuente excelente de información detallada y referencias sobre esta proteasa: T.H. Vu y Z. Werb (1998) (En: Matrix
5 Metalloproteinases. 1998, Editado por W.C. Parks & R.P. Mecham. págs. 115 - 148, Academic Press. ISBN 0-12-545090-7). Los siguientes puntos se extraen de lo revisado por T.H. Vu y Z. Werb (1998).
La expresión de MMP9 se limita normalmente a unos cuantos tipos de células, que incluyen trofoblastos, osteoclastos, neutrófilos y macrófagos. Sin 10 embargo, su expresión se puede inducir en estas mismas células y en otros tipos de células con varios mediadores, que incluyen la exposición de las células a factores de crecimiento o a citocinas. Estos son los mismos mediadores implicados a menudo en la iniciación de una respuesta inflamatoria. Al igual que ocurre con otras MMP secretadas, MMP9 se libera en forma de una proenzima inactiva que se 15 escinde posteriormente para formar la enzima activa enzimáticamente. No se conocen las proteasas necesarias para esta activación in vivo. El equilibrio de MMP9 activa frente a la enzima inactiva está regulado adicionalmente in vivo por la interacción con TIMP-1 (Inhibidor Tisular de Metaloproteinasas -1), una proteína que se da de forma natural. TIMP-1 se une a la región C-terminal de MMP9, lo que 20 conduce a la inhibición del dominio catalítico de MMP9. El equilibrio de la expresión inducida de ProMMP9, la escisión de Pro-MMP9 hasta la MMP9 activa y la presencia de TIMP-1 se combinan para determinar la cantidad de MMP9 catalíticamente activa que está presente en un sitio local. La MMP9 proteolíticamente activa ataca sustratos que incluyen gelatina, elastina, y colágenos
25 de tipo IV y tipo V nativos; no tiene actividad contra el colágeno de tipo I nativo, los proteoglicanos o las lamininas. Existe un conjunto creciente de datos relacionados con el papel de MMP9 en diversos procesos fisiológicos y patológicos. El papel fisiológico incluye la invasión de los trofoblastos embrionarios a través del epitelio uterino en las etapas
30 tempranas de la implantación embrionaria; cierto papel en el crecimiento y el desarrollo de los huesos y la migración de células inflamatorias desde la vasculatura hacia los tejidos.
La liberación de MMP9, medida mediante el uso de un inmunoensayo enzimático, aumentó significativamente en fluidos y en sobrenadantes AM de 35 pacientes asmáticos sin tratar, en comparación con los de otras poblaciones [Am. J.
Cell & Mol. Biol., noviembre de 1997, 17(5):583-591]. Además, se ha observado una expresión de MMP9 aumentada en determinadas afecciones patológicas, por lo que se ha asociado a MMP9 con procesos patológicos tales como EPOC, artritis, metástasis tumoral, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple y ruptura de
5 placas en ateroesclerosis, lo que conduce a afecciones coronarias agudas tales como infarto de miocardio.
La MMP-8 (colagenasa-2, colagenasa neutrófila) es una enzima de 53 kD de la familia de metaloproteinasas de matriz que se expresa preferentemente en neutrófilos. Estudios posteriores indicaron que MMP-8 se expresa también en otras
10 células, tales como condrocitos osteoartríticos [Shlopov et al, 1997, Arthritis Rheum,
40: 2065]. MMP producidos por neutrófilos, puede provocar remodelación de tejido y por tanto el bloqueo de MMP-8 tendría un efecto positivo en enfermedades fibróticas de, por ejemplo el pulmón y en enfermedades degradativas, como enfisema pulmonar. Se descubrió también que MMP-8 estaba regulado
15 positivamente en osteoartritis, lo que indica que el bloqueo de MMP-8 también puede ser beneficioso en esta enfermedad. La MMP-3 (estromelisina-1) es una enzima de 53 kD de la familia de enzimas de metaloproteinasas de matriz. La actividad MMP-3 se ha demostrado en fibroblastos aislados de encías inflamadas [Uitto V. J. et al, 1981, J. Periodontal
20 Res., 16: 417-424] y se han correlacionado niveles enzimáticos con la gravedad de la enfermedad de encías [Overall C. M. et al, 1987, J. Periodontal Res., 22: 81-88]. MMP-3 también se produce por queratinocitos basales en una diversidad de úlceras crónicas [Saarialho-Kere U. K. et al, 1994, J. Clin. Invest., 94: 79-88]. Se detectaron ARNm de MMP-3 y proteínas en queratinocitos basales adyacentes a pero
25 separados del borde de la herida en los que probablemente representan los sitios de epidermis proliferante. Por lo tanto, MMP-3 puede evitar la curación de la epidermis. Varios investigadores han demostrado una elevación consistente de MMP-3 en líquidos sinoviales de pacientes reumáticos y con osteoartritis en comparación con los controles [Walakovits L. A. et al, 1992, Arthritis Rheum., 35:
30 35-42; Zafarullah M. et al, 1993, J. Rheumatol., 20: 693-697]. Estos estudios proporcionaron la base para la creencia de que un inhibidor de MMP-3 tratará las enfermedades que implican la ruptura de la matriz extracelular, lo que da como resultado inflamación debido a la infiltración linfocítica o pérdida de la integridad estructural necesaria para el funcionamiento de órganos.
35 Se conocen varios inhibidores de metaloproteinasas (véanse, por ejemplo, la revisión de los inhibidores de MMP de Beckett R.P. y Whittaker M., 1998, Exp. Opin. Ther. Patents, 8(3): 259-282]. Diferentes clases de compuestos pueden tener diferentes grados de potencia y selectividad para inhibir diversas metaloproteinasas.
5 Whittaker M. et al., (1999, Chemical Reviews 99(9): 2735-2776] revisan un amplio rango de compuestos inhibidores de MMP conocidos. Se indica que un inhibidor de MMP eficaz requiere un grupo de unión de cinc o ZBG (grupo funcional capaz de quelar el ión de cinc (II) de sitio activo), al menos un grupo funcional que proporciona una interacción de enlace de hidrógeno con la estructura principal de la
10 enzima y una o más cadenas laterales que experimentan interacciones de van der Waals eficaces con los subsitios de enzimas. Los grupos de unión de cinc en inhibidores de MMP conocidos incluyen grupos de ácido carboxílico, grupos de ácido hidroxámico, sulfhidrilo o mercapto, etc. Por ejemplo, Whittaker M. et al analizan los siguientes inhibidores de MMP:
imagen1
15
El compuesto anterior entró en desarrollo clínico. Tiene un grupo de unión de cinc mecaptoacilo, un grupo trimetilhidantoiniletilo en la posición P1 y una estructura principal de leucinil-terc-butilglicinilo.
imagen1
20 El compuesto anterior tiene un grupo de unión de cinc mercaptoacilo y un grupo imida en la posición P1.
imagen1
El compuesto anterior se desarrolló para el tratamiento de la artritis. Tiene un grupo de unión de cinc no peptídico de hidroxamato de succinilo y un grupo trimetilhidantoiniletilo en la posición P1.
5
imagen1
El compuesto anterior es un derivado de ftalimido que inhibibe colagenasas. Tiene un grupo de unión de cinc no peptídico de hidroxamato de succinilo y un grupo imida cíclico en P1. Whittaker M. et al también analizan otros inhibidores de MMP que tienen un grupo imido cíclico en P1 y diversos grupos de unión de cinc
10 (hidroxamato de succinilo, ácido carboxílico, grupo tiol, grupo basado en fósforo).
imagen1
Los compuestos anteriores parecen ser buenos inhibidores de MMP8 y MMP9 (solicitudes de patente PCT WO9858925, WO9858915). Tienen un grupo de unión de cinc pirimidin-2,3,4-triona.
Mosher et al., J. Org. Chem., 1958, 23, 1257-1261 describe la síntesis de ácidos �-amino-�-sulfamoilbutíricos por medio de la mediación de las hidantoínas correspondientes.
5 Lora-Tamayo et al., Anales de Física y Química (Madrid), 1966, 173-186 describen derivados de DL-5-(�-sulfamoiletil)hidantoína como agentes anticancerosos potenciales.
Lora-Tamayo et al., Anales de Física y Química (Madrid), 1968, 591-606 describe derivados de 5-(sulfamoilmetil)hidantoína como agentes anticancerosos 10 potenciales. El documento WO 99/06361 describe inhibidores de hidroxamato inversos de metaloproteinasas de matriz. El documento WO 99/24399 describe derivados de ácido hidroxámico y carboxílico que tienen actividad inhibidora de MMP y TNF. 15 El documento WO 01/05756 describe derivados de ácido 3-arilsulfonil-2(sustituido)metilpropanoico como inhibidores de metaloproteinasas de matriz.
Los siguientes compuestos no se conocen como inhibidores de MMP:- Lora-Tamayo, M et al., (1968, An. Quim 64(6): 591-606) describe la síntesis de los siguientes compuestos como agentes anticancerosos potenciales:
imagen2
Las patentes checas Nº 151744 (19731119) y 152617 (1974022) describen la síntesis y la actividad anticonvulsiva de los siguientes compuestos:
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La patente de Estados Unidos número 3529019 (19700915) describe los siguientes compuestos usados como intermedios:
imagen1
La solicitud de patente PCT número WO 00/09103 describe compuestos útiles para tratar un trastorno de la visión, incluyendo los siguientes (compuestos 81 y 83, Tabla A, página 47):
imagen1
Se ha descubierto ahora una nueva clase de compuestos que son
10 inhibidores de metaloproteinasas y son de interés particular en la inhibición de MMP tales como MMP-12. Los compuestos son inhibidores de metaloproteinasas que tienen un grupo de unión de metal que no se encuentra en inhibidores de metaloproteinasas conocidos. En particular, se han descubierto compuestos que son potentes inhibidores de MMP12 y tienen perfiles de actividad deseables. Los
15 compuestos de esta invención tienen propiedades beneficiosas de potencia, selectividad y/o farmacocinética. Un compuesto inhibidor de metaloproteinasas es un compuesto que inhibe la actividad de una enzima metaloproteinasa (por ejemplo, una MMP). Por medio de
ejemplos no limitantes, el compuesto inhibidor puede mostrar CI50 in vitro en el intervalo de 0,1-10000 nanomolar, preferiblemente 0,1-1000 nanomolar.
Un grupo de unión de metal es un grupo funcional capaz de unir el ión metálico dentro del sitio activo de la enzima. Por ejemplo, el grupo de unión de metal será un grupo de unión de cinc en inhibidores de MMP, que se une al ión de cinc de sitio activo (II). El grupo de unión de metal de fórmula (k) se basa en una estructura de anillo de 5 miembros y preferiblemente es un grupo hidantoína, más preferiblemente una 1-H,3-H-imidazolidin-2,4-diona 5-sustituida.
La invención proporciona compuestos de la fórmula II
imagen3
en la que cada uno de G1 y G2 es una estructura de anillo monocíclico que comprende hasta 7 átomos en el anillo cada uno seleccionado independientemente entre cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, estando cada estructura de anillo
15 opcionalmente sustituida independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, haloalcoxi, amino, Nalquilamino, N,N-dialquilamino, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquilsulfona, haloalquilsulfona, alquilcarbamato, alquilamida, donde cualquier radical alquilo en cualquier sustituyente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos
20 seleccionados entre halógeno, hidroxi, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, ciano, nitro, alcoxi o haloalcoxi; Z es SO2N(R6); B se selecciona entre un enlace directo, O, alquilo (C1-6) o heteroalquilo (C1-6); R2 se selecciona entre H, alquilo (C1-6), aril-alquilo (C1-6) o heteroaril-alquilo (C1
25 6); R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H o alquilo (C1-3); R6 se selecciona entre H, alquilamino (C1-3), o R6 es alquilo (C1-3) opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;
Opcionalmente, R3 y R4 forman un anillo de 5 ó 6 miembros, o R3 y R6 30 forman un anillo de 5 ó 6 miembros, o R4 y R6 forman un anillo de 5 ó 6 miembros,
o R2 y R3 forman un anillo de 5 miembros, o R2 y R6 forman un anillo de 5 miembros. Cualquier grupo heteroalquilo que se ha descrito anteriormente es un alquilo sustituido con heteroátomos que contiene uno o más grupos hetero seleccionados
5 independientemente entre N, O, S, SO, SO2, (siendo un grupo hetero un heteroátomo o grupo de átomos); Cualquier grupo heterocicloalquilo o heteroarilo que se ha descrito anteriormente contiene uno o más grupos hetero seleccionados independientemente entre N, O, S, SO, SO2;
10 Cualquier grupo alquilo, alquenilo o alquinilo que se ha descrito anteriormente puede ser de cadena lineal o ramificada; a menos que se indique otra cosa, cualquier grupo alquilo que se ha descrito anteriormente es preferiblemente alquilo (C1-7) y más preferiblemente alquilo (C1-6).
Los compuestos preferidos de la Fórmula II son aquellos en los que se
15 aplican uno o más de los siguientes: B es un enlace directo o -O-; R2 se selecciona entre H, alquilo (C1-6), aril-alquilo (C1-6) o heteroaril-alquilo (C1-6); Cada uno de R3 y R4 es H;
20 R6 es H, bencilo o metilenopiridina; cada uno de G1 y G2 se selecciona entre un arilo o un heteroarilo; R3 y R4 forman un anillo de 5 ó 6 miembros (preferiblemente un anillo de 5 miembros) o R3 y R6 forman un anillo de 5 ó 6 miembros (preferiblemente un anillo de 5 miembros) o R4 y R6 forman un anillo de 5 ó 6 miembros
25 (preferiblemente un anillo de 5 miembros); especialmente R3 y R6 forman un anillo de 5 ó 6 miembros, más preferiblemente un anillo de 5 miembros; R2 y R3 forman un anillo de 5 miembros o R2 y R6 forman un anillo de 5 miembros.
Por ejemplo, los compuestos particulares de la invención incluyen 30 compuestos de fórmula II, en la que:
(a) B es un enlace directo o -O-; y R2 se selecciona entre H, alquilo (C1-6), arilalquilo (C1-6) o heteroaril-alquilo (C1-6); y cada uno de R3 y R4 es H; y R6 es H, bencilo o metilenopiridina; o
(b) R3 es H, y R4 es H (compuestos de la fórmula II'), preferiblemente cada uno 35 de G1 y G2 se selecciona entre un arilo o un heteroarilo.
Los valores adecuados para G1-B-G2- incluyen los que se indican a continuación:
imagen1
X* = un enlace, O, CH2 R = F, Cl, Br, CF3, CF3O, CH3O, OH, CF3CH2
imagen1
Se apreciará que los sustituyentes particulares y el número de sustituyentes en los compuestos de la invención se seleccionan para evitar combinaciones estéricamente indeseables.
10 Cada compuesto ilustrado representa un aspecto particular e independiente de la invención. Cuando existen centros activos en los compuestos de la invención, se describen todas las formas individuales ópticamente activas y las combinaciones de éstas como realizaciones específicas individuales de la invención, así como sus
15 racematos correspondientes. Los racematos pueden separarse en formas ópticamente activas separadas usando procedimientos conocidos (véase, Advanced Organic Chemistry: 3a Edición: author J March, pág. 104-107) incluyendo, por ejemplo, la formación de derivados diastereoméricos que tienen especies auxiliares ópticamente activas convenientes seguido de separación y
20 después escisión de las especies auxiliares.
Se apreciará que los compuestos de acuerdo con la invención pueden contener uno o más átomos de carbono sustituidos asimétricamente. La presencia de uno o más de estos centros asimétricos (centros quirales) en un compuesto de fórmula II puede dar origen a estereoisómeros, y en cada caso, se entenderá que la
5 invención se extiende a todos estos estereoisómeros, incluyendo enantiómeros y diastereómeros, y mezclas, incluyendo mezclas racémicas de los mismos.
Cuando existen tautómeros en los compuestos de la invención, se describen todas las formas tautoméricas individuales y las combinaciones de éstas como realizaciones específicas individuales de la invención.
10 Como se ha descrito previamente, los compuestos de la invención son inhibidores de metaloproteinasas, en particular son inhibidores de MMP 12. Cada una de las indicaciones anteriores para los compuestos de la fórmula II representa una realización independiente y particular de la invención. Ciertos compuestos de la invención son de uso particular como inhibidores
15 de MMP13 y/o MMP9 y/o MMP8 y/o MMP3. Los compuestos de la invención muestran un perfil se selectividad favorable. Sin desear quedar ligado a consideraciones teóricas, se cree que los compuestos de la invención muestran la inhibición selectiva para una cualquiera de las indicaciones anteriores en relación a cualquier actividad inhibidora de MMP1, a
20 modo de un ejemplo no limitante, pueden mostrar una selectividad de 100-1000 veces sobre cualquier actividad inhibidora de MMP1. Los compuestos de la invención pueden proporcionarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Estas incluyen sales de adición de ácidos, tales como sales hidrocloruro, hidrobromuro, citrato y maleato y sales formadas con
25 ácido fosfórico y sulfúrico. En otro aspecto, las sales adecuadas son sales de bases, tales como una sal de metal alcalino, por ejemplo, sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo, calcio o magnesio, o una sal de amina orgánica, por ejemplo, trietilamina. Para usar un compuesto inhibidor de metaloproteinasas de la invención (un
30 compuesto de la fórmula II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento terapéutico (incluyendo tratamiento profiláctico) de mamíferos, incluyendo seres humanos, normalmente éste se formula de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional en forma de una composición farmacéutica. Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención proporciona una
35 composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención (un
compuesto de la fórmula II) o una sal farmacéuticamente aceptable y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar de manera convencional para la enfermedad o afección que se desea tratar, por
5 ejemplo por administración oral, tópica, parenteral, bucal, nasal, vaginal o rectal, o por inhalación. Para estos fines los compuestos de esta invención se pueden formular, por medios conocidos en la técnica, en forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, disoluciones acuosas o aceitosas, suspensiones, emulsiones, cremas, ungüentos, geles, pulverizadores nasales, supositorios, polvos
10 finamente divididos o aerosoles para inhalación y disoluciones o suspensiones estériles acuosas o aceitosas o emulsiones estériles para uso parenteral (incluyendo intravenoso, intramuscular o infusión). Además de los compuestos de la presente invención, la composición farmacéutica de esta invención también puede contener o coadministrarse
15 (simultáneamente o secuencialmente) con uno o más agentes farmacológicos valiosos para tratar una o más enfermedades o afecciones que se han mencionado anteriormente en la presente memoria.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención normalmente se administrarán a seres humanos de modo que, por ejemplo, se recibe una dosis 20 diaria de 0,5 a 75 mg/kg peso corporal (y preferiblemente de 0,5 a 30 mg/kg peso corporal). Esta dosis diaria se puede dar en dosis divididas según sea necesario, dependiendo la cantidad precisa de compuesto recibido y la vía de administración, del peso, edad y sexo del paciente a tratar y de la enfermedad o afección particular a tratar de acuerdo con los principios conocidos en la técnica. Típicamente, las
25 formas de dosificación unitarias contendrán aproximadamente de 1 mg a 500 mg de un compuesto de esta invención. Por lo tanto, en un aspecto adicional, se proporciona un compuesto de la fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal o para su uso como
30 un agente terapéutico. Se describe su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por una o más enzimas metaloproteinasas. En particular, se describe su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por MMP12 y/o MMP13 y/o MMP9 y/o MMP8 y/o MMP3; especialmente su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por MMP12 o MMP9; más
35 especialmente su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por
MMP12.
En particular, se proporciona un compuesto de la fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal o para su uso como un agente terapéutico
5 (tal como su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por MMP12 y/o MMP13 y/o MMP9 y/o MMP8 y/o MMP3; especialmente MMP12 o MMP9; más especialmente MMP12).
También se describe el uso de un compuesto de la fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para 10 su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por una o más
enzimas metaloproteinasas.
También se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula II (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por una o
15 más enzimas metaloproteinasas. Las enfermedades o afecciones mediadas por metaloproteinasas incluyen asma, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), artritis (tal como artritis reumatoide y osteoartritis), aterosclerosis y reestenosis, cáncer, invasión y metástasis, enfermedades que implican destrucción de tejido, aflojamiento de
20 prótesis de cadera, enfermedad periodontal, enfermedad fibrótica, infarto y cariopatía, fibrosis hepática y renal, endometriosis, enfermedades relacionadas con el debilitamiento de la matriz extracelular, insuficiencia cardiaca, aneurismas aórticos, enfermedades relacionadas con el SNC, tales como enfermedad de Alzheimer y Esclerosis Múltiple (EM), trastornos hematológicos.
25 Preparación de los compuestos de la invención En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en (a) a (c) a continuación. Se apreciará que muchos de los materiales de partida pertinentes están disponibles en el mercado o, por otro lado,
30 pueden sintetizarse mediante métodos conocidos o pueden encontrarse en la bibliografía científica.
(a) Los compuestos de fórmula II, en la que R2 es H, R3 es H, R4 es H y G1-BG2- y R6 se definen como en la fórmula II pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 1.
35 Cuando R6 es H, se hace reaccionar un derivado de ácido N1-BOC-Ddiaminopropiónico de fórmula IV con cloruro de sulfonilo adecuado de fórmula V en un medio básico para formar sulfonamidas de fórmula VI. La desprotección en un medio ácido, la reacción con cianato potásico para dar la urea correspondiente y finalmente la ciclación en un medio ácido produce
5 compuestos de fórmula II. Cuando R6 es alquilo, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo y n-butilo, el ácido N2-alquil-N1-BOC-D-diaminopropiónico de fórmula IV se prepara de acuerdo con Andruszkiewics, R.: Pol. J. Chem, 62.257, (1988). Cuando R6 es un bencilo, metilbencilo, metilpiridilo o metil heteroarilo
10 opcionalmente sustituido, el aminoácido sustituido con N2 de fórmula IV se prepara de acuerdo con Helv. Chim. Acta, 46.327, (1963). Esquema 1 (en el que R5 representa GB-B-G2-):
imagen1
La reacción IV-VI se realiza preferiblemente en un disolvente adecuado,
15 opcionalmente en presencia de una base, de 1 a 24 h, de la temperatura ambiente a temperatura de reflujo. Preferiblemente, se usan disolventes tales como piridina, dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo o diclorometano con bases tales como trietilamina, N-metilmorfolina, piridina o carbonatos de metales alcalinos a temperatura ambiente de 2-16 h de reacción, o hasta que se
20 consigue el final de la reacción como se detecta con métodos cromatográficos o espectroscópicos. Se conocen en la bibliografía reacciones de los cloruros de sulfonilo de fórmula V con diversas aminas secundarias, y las variaciones de las condiciones de reacción serán evidentes para los expertos en la materia. Están disponibles en el mercado una diversidad de compuestos de fórmula V o su
25 síntesis se describe en la bibliografía. Los derivados específicos de fórmula VI pueden prepararse de acuerdo con procesos conocidos por los expertos en la materia.
(b) Los compuestos de fórmula II, en la que R6 es H, y R2, R3, R4 y G1-B-G2- se definen como en la fórmula II, pueden prepararse de acuerdo con el
30 Esquema 1. Los compuestos en los que R2 es H, R3 es H y R4 es alquilo o arilo, pueden
prepararse partiendo de los �-amino aldehídos BOC N-protegidos correspondientes de fórmula VII, preparados de acuerdo con Fehrentz, JA, Castro, B.; Synthesis, 676, (1983). Los compuestos en los que R2 es alquilo o arilo, R3 es H y R4 es alquilo o arilo,
5 pueden prepararse partiendo de la �-amino cetona BOC N-protegida correspondiente de fórmula VII como se representa en el Esquema 2. Las �amino cetonas BOC N-protegidas se preparan de acuerdo con Nahm, S, Weinreb, SM: Tetrahedron Lett. 22, 3815, (1981), opcionalmente cuando R6 no es H, de acuerdo con Shuman, Robert T., documentos US 4448717, A
10 19840515. Algunos de los compuestos preparados mediante los procesos mostrados en el Esquema 2 se describen en el Ejemplo 3. Esquema 2 (en el que R5 representa G1-B-B2-):
imagen1
15 Los compuestos de fórmula VII se hacen reaccionar con cianuro de álcali y carbonato de amonio (reacción de Strecker) para producir las hidantoínas de fórmula VIIa correspondientes. Los diastereoisómeros pueden separarse opcionalmente después de cualquiera de las tres etapas sintéticas restantes: carbamatos de fórmula VIIa y compuestos de sulfonamida de fórmula II por
20 cromatografía sobre gel de sílice, después de la desprotección del intermedio de amino por cristalización. Los intermedios de amina se usan opcionalmente para acoplarse directamente con cloruros de sulfonilo de fórmula V como se ha descrito en la sulfonilación en la etapa (a) anterior, en un medio básico para formar compuestos de fórmula II.
25 La reacción VII a VIIa se realiza preferiblemente en un recipiente de acero cerrado en un disolvente de alcohol acuoso a 90-130ºC durante 3-16 horas o hasta que se consigue la finalización de la reacción como se detecta por métodos cromatográficos o espectroscópicos. El tratamiento con sales de cianuro de 1-4 veces en exceso, preferiblemente 1-2 equivalentes, y 2-6 veces en exceso de
30 carbonato de amonio, preferiblemente 4-6 equivalentes, produce hidantoínas de fórmula VIIa. Después, la desprotección y la sulfonilación, según el Esquema 1, producen los compuestos de fórmula II.
Los amino aldehídos o cetonas de fórmula VII y sus derivados protegidos están disponibles en el mercado y mediante otros métodos para dar �-amino aldehídos y cetonas de fórmula VII. Los derivados específicos de fórmula VIIa
5 pueden prepararse de acuerdo con procesos conocidos por los expertos en la materia. Los compuestos de la invención pueden evaluarse, por ejemplo, en los siguientes ensayos:
Ensayos de enzimas aisladas
10 Familia de metaloproteinasas de matriz incluyendo por ejemplo MMP12, MMP13. El dominio catalítico de MMP12 humana recombinante se puede expresar y purificar como se describe Parkar A.A. et al., (2000), Protein Expression and Purification, 20: 152. Se puede usar la enzima purificada para monitorizar los
15 inhibidores de actividad de la siguiente manera: MMP12 (50 ng/ml de concentración final) se incuba durante 30 minutos a TA en tampón de ensayo (Tris-HCl 0,1 M, pH 7,3 que contiene NaCl 0,1 M, CaCl2 20 mM, ZnCl 0,040 mM y Brij 35 al 0,05% (p/v)) usando el sustrato sintético Mac-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2 en presencia o ausencia de inhibidores. La actividad se determina midiendo la fluorescencia a �ex
20 328 nm y �em 393 nm. El porcentaje de inhibición se calcula de la siguiente manera: El % de inhibición es igual a la [Fluorescenciacon inhibidor - Fluorescenciafondo] dividida por la [Fluorescenciasin inhibidor - Fluorescenciafondo].
La proMMP13 humana recombinante puede expresarse y purificarse como se describe por Knauper et al. [V.Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 25 271: 1544-1550 (1996)]. Se puede usar la enzima purificada para monitorizar nhibidores de la actividad de la siguiente manera: la proMMP13 purificada se activa usando ácido amino fenilmercúrico 1 mM (APMA), 20 horas a 21ºC; la MMP13 activada (11,25 ng por ensayo) se incuba durante 4-5 horas a 35ºC en tampón de ensayo (Tris-HCl 0,1 M, pH 7,5 que contiene NaCl 0,1 M, CaCl2 20 mM, ZnCl 0,02 30 mM y Brij 35 al 0,05% (p/v) usando el sustrato sintético 7-metoxicumarin-4il)acetil.Pro.Leu.Gly.Leu.N-3-(2,4-dinitrofenil)-L-2,3-diaminopropionil.Ala.Arg.NH2 en presencia o ausencia de inhibidores. La actividad se determina midiendo la fluorescencia a �ex 328 nm y �em 393 nm. El porcentaje de inhibición se calcula de la siguiente manera: El % de inhibición es igual a la [Fluorescenciacon inhibidor
35 Fluorescenciafondo] dividida por la [Fluorescenciasin inhibidor - Fluorescenciafondo].
Puede usarse un protocolo similar para otras pro MMP expresadas y purificadas usando sustratos y condiciones de tamponación óptimas para la MMP particular, por ejemplo como se describe en C. Graham Knight et al., (1992) FEBS Lett. 296(3): 263-266.
5 Familia de adamalisinas incluyendo por ejemplo convertasa de TNF
La capacidad de los compuestos para inhibir la enzima convertasa de proTNF� puede evaluarse usando un ensayo de enzima aislada parcialmente purificada, obteniéndose la enzima de las membranas de THP-1 como se describe por K. M. Mohler et al., (1994) Nature 370: 218-220. La actividad de la enzima
10 purificada y la inhibición de la misma se determina incubando la enzima parcialmente purificada en presencia o ausencia de compuestos de ensayo usando el sustrato 4',5'-Dimetoxi-fluoresceinil Ser.Pro.Leu.Ala.Gln.Ala.Val.Arg.Ser.Ser.Ser.Arg.Cys(4-(3-succinimid-1-il)fluorescein)-NH2 en tampón de ensayo (Tris HCl 50 mM, pH 7,4 que contiene Triton
15 X-100 al 0,1% (p/v) y CaCl2 2 mM), a 26ºC durante 18 horas. La cantidad de inhibición se determina como para MMP 13 con la excepción de que se usaron �ex 490 nm y �em 530 nm. El sustrato se sintetizó de la siguiente manera. La parte peptídica del sustrato se evaluó en resina de Fmoc-NH-Rink-MBHA-poliestireno manualmente o en un sintetizador de péptido automático por métodos
20 convencionales que implican el uso de aminoácidos Fmoc y hexafluorofosfato de Obenzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU) como agente de acoplamiento con al menos un exceso de 4 ó 5 veces de aminoácido Fmoc y HBTU. Ser1 y Pro2 se acoplaron doblemente. Se empleó la siguiente estrategia de protección de cadena lateral; Ser1(But), Gln5(Tritilo), Arg8,12(Pmc o Pbf), Ser9,10,11(Tritilo),
25 Cys13(Tritilo). Después del ensamblaje, el grupo protector de Fmoc N-terminal se retiró tratando la peptidil-resina Fmoc con en DMF. La peptidil-resina-amino obtenida de esta manera se aciló por tratamiento durante 1,5-2 h a 70ºC con 1,5-2 equivalentes de ácido 4',5'-dimetoxi-fluorescein-4(5)-carboxílico [Khanna & Ullman, (1980) Anal Biochem. 108: 156-161) que se había preactivado con
30 diisopropilcarbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol en DMF]. Después, el dimetoxifluoresceinil-péptido se desprotegió y se escindió simultáneamente de la resina por tratamiento con ácido trifluoroacético que contenía el 5% de cada uno de agua y trietilsilano. El dimetoxifluoresceinil-péptido se aisló por evaporación, se trituró con éter
35 dietílico y se filtró. El péptido aislado se hizo reaccionar con 4-(N-maleimido)fluoresceína en DMF que contenía diisopropiletilamina, el producto se purificó por RP-HPLC y finalmente se aisló por liofilización a partir del ácido acético acuoso. El producto se caracterizó por análisis de MALDI-TOF MS y de aminoácidos.
Sustratos Naturales
5 La actividad de los compuestos de la invención como inhibidores de la degradación de aggrecan pueden ensayarse usando método por ejemplo basados en la descripción de E. C. Arner et al., (1998) Osteoarthritis and Cartilage 6: 214228; (1999) Journal of Biological Chemistry, 274(10), 6594-6601 y los anticuerpos descritos en el mismo. La potencia de los compuestos para actuar como inhibidores
10 frente a colagenasas se puede determinar como se describe por T. Cawston y A. Barrett (1979) Anal. Biochem. 99: 340-345. Inhibición de la actividad metaloproteinasa en actividad basada en células/tejidos Ensayo como un agente para inhibir proteínas de desprendimiento de
15 ectodominios (sheddases) tales como convertasa de TNF La capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir el procesamiento celular de la protección de TNF� puede evaluarse en células THP-1 usando un ELISA para detectar TNF liberado básicamente como describieron K. M. Mohler et al., (1994) Nature 370: 218-220. De un modo similar el procesamiento o
20 desprendimiento de otras moléculas de membrana tales como las descritas en N.
M. Hooper et al., (1997) Biochem. J. 321: 265-279 puede ensayarse usando líneas celulares apropiadas y con anticuerpos adecuados para detectar la proteína de desprendimiento.
Ensayo como un agente para inhibir la invasión basada en células
25 La capacidad del compuesto de esta invención para inhibir la migración de células en un ensayo de invasión puede determinarse como se describe en A. Albini et al., (1987) Cancer Research 47: 3239-3245. Ensayo como un agente para inhibir actividad de desprendimiento de ectodominios (sheddase) de TNF en sangre total
30 La capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir producción de TNF� se evalúa en un ensayo de sangre humana total donde LPS se usa para estimular la liberación de TNF�. Se diluye sangre humana heparinizada (10 unidades/ml) obtenida de voluntarios 1:5 con medio (RPMI1640 + bicarbonato, penicilina, estreptomicina y glutamina) y se incuba (160 µl) con 20 µl de compuesto
35 de ensayo (por triplicado), en DMSO o vehículo apropiado, durante 30 min a 37ºC en una incubadora humidificada (CO2 al 5%/aire al 95%), antes de la adición de 20 µl de LPS (E. coli. 0111:B4; concentración final de 10 µg/ml). Cada ensayo incluye controles de sangre diluida incubada con medio solo (6 pocillos/placa) o un inhibidor conocido de TNF� como patrón. Después, las placas se incuban durante 6 horas a
5 37ºC (incubadora humidificada), se centrifugan (2000 rpm durante 10 min; 4ºC), se recoge el plasma (50-100 µl) y se almacena en placas de 96 pocillos a -70ºC antes del análisis posterior respecto a la concentración de TNF� por ELISA.
Ensayo como un agente para inhibir degradación de cartílago in vitro
La capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir la 10 degradación del aggrecan o componentes de colágeno del cartílago se puede evaluar básicamente como se describe por K. M. Bottomley et al., (1997) Biochem
J. 323: 483-488.
Ensayo farmacodinámico
Para evaluar las propiedades de aclaramiento y biodisponibilidad de los
15 compuestos de esta invención se emplea un ensayo farmacodinámico ex vivo que utiliza los ensayos de sustrato sintético anteriores o como alternativa HPLC o análisis por espectrometría de masas. Esto es un ensayo genérico que se puede usar para estimar la velocidad de aclaramiento de los compuestos en toda una serie de especies. Se dosifican animales (por ejemplo, ratas, monos tití) iv o po con una
20 formulación soluble de un compuesto (tal como DMSO al 20% p/v, PEG400 al 60% p/v) y a puntos de tiempo posteriores (por ejemplo, 5, 15, 30, 60, 120, 240, 480, 720, 1220 min) se toman las muestras de sangre de un recipiente adecuado en 10 U de heparina. Las fracciones de plasma se obtienen después de la centrifugación y las proteínas de plasma se precipitan con acetonitrilo (concentración final al 80%
25 p/v). Después de 30 min a -20ºC las proteínas de plasma se sedimentan por centrifugación y la fracción de sobrenadante se evapora a sequedad usando un speed vac Savant. El sedimento se reconstituye en tampón de ensayo y posteriormente se analiza respecto al contenido de compuestos usando el ensayo sustrato sintético. En resumen, se construye una curva de concentración-respuesta
30 de un compuesto para el compuesto que se somete a evaluación. Se evalúan diluciones en serie del plasma reconstituido respecto a la actividad y se calcula la cantidad de compuesto presente en la muestra de plasma original usando la curva de concentración-respuesta teniendo en cuenta el factor de dilución del plasma total.
35
Evaluación in vivo Ensayo como un agente anti-TNF
Se evalúa la capacidad de los compuestos de esta invención como inhibidores de TNF� ex vivo se evalúa en la rata. En resumen, se dosifican grupos 5 de ratas Wistar Alderley Park (AP) macho (180-210 g) con compuesto (6 ratas) o vehículo farmacológico (10 ratas) por la vía apropiada, por ejemplo peroral (p.o.), intraperitoneal (i.p.), subcutánea (s.c.). Noventa minutos más tarde se sacrifican ratas usando una concentración en aumento de CO2 y se desangran por medio de la vena cava posterior en 5 unidades de heparina sódica/ml sangre. Las muestras 10 de sangre se colocan inmediatamente en hielo y se centrifugan a 2000 rpm durante 10 min a 4ºC y el plasma recogido se congela a -20ºC durante el ensayo posterior de su efecto sobre la producción de TNF� por sangre humana estimulada por LPS. Las muestras de plasma de rata se descongelan y se añaden 175 µl de cada muestra a un patrón de formato fijado en una placa de 96 U pocillos. Después, se 15 añaden cincuenta µl de sangre humana heparinizada a cada pocillo, se mezclan y la placa se incuba durante 30 min a 37ºC (incubadora humidificada). Se añade LPS (25 µl; concentración final de 10 µg/ml) a los pocillos y se continúa la incubación durante 5,5 horas más. Los pocillos de control se incuban con 25 µl de medio solo. Después, las placas se centrifugan durante 10 min a 2000 rpm y se transfieren 200
20 µl de los sobrenadantes a una placa de 96 pocillos y se congelan a -20ºC durante análisis posteriores de concentración de TNF por ELISA. Los análisis de datos por software especializado calculan para compuesto/dosis: Media TNF � (Controles) -Media TNF � (Tratado) x 100
Porcentaje de inhibición de TNF� =
Media TNF � (Controles)
25 Ensayo como un agente antiartrítico
La actividad de un compuesto como un compuesto como un antiartrítico se ensaya en la artritis inducida por colágeno (CIA) como se define por D. E. Trentham et al., (1977) J. Exp. Med. 146: 857. En este modelo el colágeno de tipo II nativo soluble ácido provoca poliartritis en ratas cuando se administra en adyuvante
30 incompleto de Freunds. Se pueden usar condiciones similares para inducir artritis en ratones y primates.
Ensayo como un agente anti-canceroso
La actividad de un compuesto como agente anticanceroso se puede evaluar esencialmente como se describe en I. J. Fidler (1978) Methods in Cancer Research 15: 399-439, usando por ejemplo la línea celular B 16 (descrita en B. Hibner et al., Resumen 283 pág. 75 10º Simposio NCI-EORTC, Amsterdam Junio 16 - 19 1998).
Ensayo como un agente antienfisema
La actividad de un compuesto como un agente antienfisema se puede 5 evaluar esencialmente como se describe en Hautamaki et al (1997) Science, 277: 2002. La invención se ilustrará ahora, pero sin limitación, por medio de los siguientes ejemplos: Métodos analíticos generales: Los espectros de 1H RMN se registraron en un
10 instrumento VarianUnityInova de 400 MHz o Varian Mercury-VX de 300 MHz. Se usó el pico de disolvente central de cloroformo-d (�H 7,27 ppm), dimetilsulfóxidod6 (�H 2,50 ppm) o metanol-d4(�H 3,31 ppm) como referencia interna. Los espectros de masas de baja resolución se obtuvieron en un sistema de LC-MS Agilent 1100 equipado con una cámara de ionización APCI.
15 EJEMPLO 1 N-{[(4S)-2,5-Dioxoimidazolidinil]metil}-4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonamida y N-{[(4S)-2,5-dioxoimidazolidinil]metil}[1,1'-bifenil]-4-sulfonamida
imagen1
A la solución agitada de ácido N-alfa-BOC-(S)-diaminopropiónico (100 mg,
20 0,5 mmol) en 2,5 ml de agua que contenía 0,04 g (0,55 mmol) de carbonato sódico se le añadió la solución del cloruro de sulfonilo (0,5 mmol) en 2,5 ml de dioxano. La solución se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y ácido cítrico aprox. al 20% (10 ml), la fase acuosa se extrajo de nuevo tres veces con acetato de etilo, el extracto orgánico se lavó con
25 salmuera, se secó, se evaporó y el residuo se trató con HCl 4 N en dioxano. La mezcla se agitó durante 20 min, se evaporó y se secó al vacío durante 4 h a 40ºC. Después, el residuo se inactivó con 3 ml de una solución acuosa de carbonato sódico (0,08 g, 0,85 mmol), se añadieron 0,9 g (1,1 mmol) de cianato potásico y la mezcla se agitó durante 4 h a 100ºC. Después de este periodo, se añadió 1 ml de HCl conc., se agitó durante 1 h a la misma temperatura y después se dejó en reposo a temperatura ambiente durante una noche. Los cristales se filtraron, se lavaron con agua destilada y se secaron al vacío (recristalizados en etanol en agua
5 si es necesario)
N-{[(4S)-2,5-dioxoimidazolidinil]metil}-4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonamida
MS: m/z = 380,1
N-{[(4S)-2,5-dioxoimidazolidinil]metil}[1,1-bifenil]-4-sulfonamida
MS: m/z = 346,1
10 1H RMN: (DMSO): 3.00 m (1,5 H), 3,10 m (0.6H), (CH2), 4,10 m (1H, CH), 7,5 m (3H), 7,70 d (2H), 7,4 s (4H). EJEMPLO 2 Se prepararon compuestos de fórmula II, en la que R2 es H, R3 es H, R4 es H y R6 es H, alquilo (C1-4), metilbencilo o metilpiridilo y G1-B-G2- varía.
15 Las síntesis se realizaron en paralelo sobre placas de 20 pocillos que se manipularon manualmente. El aminoácido (20 �m) se disolvió en 5 ml de agua que contenía 6,36 mg (60 �m) de carbonato sódico. En cada pocillo se pipetearon 0,5 ml de la solución seguido de 0,5 ml de una solución de dioxano que contenía 20 �m del cloruro de sulfonilo correspondiente. La mezcla de reacción se agitó durante 18
20 h a temperatura ambiente, se diluyó con 2 ml de metanol y se trató con 20 mg de Lewatite S100 en cada pocillo (forma ácida) durante 5 min. Después, toda la mezcla de reacción se filtró, se evaporó al vacío, el evaporado se trató con 1 ml de HCl 4 N en dioxano durante 30 min, se evaporó al vacío, se añadieron 0,5 ml de una solución 0,5 M en peso de cianato potásico y se calentó a 100ºC durante 3 h.
25 Después, se añadieron 10 mg de Lewatite S100 (forma ácida) a cada pocillo después de enfriarse a temperatura ambiente seguido de 2 ml de metanol, se evaporó al vacío y se trató con ácido trifluoroacético a 80ºC durante 2 h. Después de que se evaporara, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando un gradiente de acetato de etilo-metanol (hasta MeOH al 10%). La
30 pureza y el peso molecular se controlaron por HPLC-MS. Rendimientos: 0,5-1 mg por cada pocillo. (2,5-Dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-amida del ácido 5-(2-metil-tiazol-5-il)-tiofeno2-sulfónico LC-MS (APCI) M++ H+ = 373,4 (m/z)
imagen1
3-(4-Cloro-fenoxi)N-(2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-bencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 396,8 (m/z)
4-(4-Cloro-fenoxi)N-(2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-bencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 396,8 (m/z)
N-(2,5-Dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-4-(4-metoxi-fenoxi)-bencenosulfonamida
10
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 392,6 (m/z)
N-(2,5-Dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-3-(4-metoxi-fenoxi)-bencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI) N+ + H+ = 392,6 (m/z)
(2,5-Dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-amida del ácido 5-(5-trifluorometil-pirazol-3il)-tiofeno-2-sulfónico
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 410,4 (m/z)
N-(2,5-Dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-4-toliloxi-bencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 376,4 (m/z)
10 3-(3,4-Dicloro-fenoxi)-N-(dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-bencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 430,6 (m/z)
4-(3,4-Dicloro-fenoxi)-N-(2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-bencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 430,6 (m/z)
(2,5-Dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-amida del ácido 4'-fluoro-bifenil-4-sulfónico
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 364,4 (m/z)
(2,5-Dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-amida del ácido 5-piridin-2-il-tiofeno-2sulfónico
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 353,4 (m/z)
10 N-(2,5-Dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-4-(2-metoxi-fenoxi)-bencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 392,5 (m/z)
N-(2,5-Dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-3-(2-trifluorometil-fenoxi)bencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 430,4 (m/z)
N-(2,5-Dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-3-(4-trifluorometil-fenoxi)bencenosulfonamida
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 430,4 (m/z)
N-(2,5-Dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-4-(4-trifluorometil-fenoxi)bencenosulfonamida
imagen1
imagen1
10
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 430,4 (m/z)
(2,5-Dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-amida
del ácido 4'-trifluorometil-bifenil-4
sulfónico
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 414,4 (m/z)
15 N-(2,5-Dioxo-imidazolidin4-ilmetil)-4-o-toliloxi-bencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 376,4 (m/z)
4-(3,5-Dicloro-fenoxi)-N-(2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-bencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 431,3 (m/z)
4-(2-Cloro-fenoxi)-N-(2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-bencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 396,8 (m/z)
N-(2,5-Dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-3-p-toliloxi-bencenosulfonamida
imagen1
10
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 376,4 (m/z)
4-(4-Ciano-fenoxi)-N-(2,5-dioxo-imidazolidin4-ilmetil)-bencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 387,4 (m/z)
4-(4-Ciano-fenoxi)- N-(2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-N-metilbencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 401,4 (m/z)
N-(2,5-Dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-N-metil-4-(4-trifluorometil-fenoxi)bencenosulfonamida
imagen1
10 LC-MS (APCI) M+ + H+ = 444,4 (m/z) N-(2,5-Dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-N-etil-4-(4-tritluorometil-fenoxi)bencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 458,4 (m/z)
15 N-(2,5-Dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-N-isopropil-4-(4-trifluorometil-fenoxi)
bencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 472,4 (m/z)
N-(2,5-Dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-N-isobutil-4-(4-trifluorometil-fenoxi)bencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 486,5 (m/z)
N-Bencil-N-(2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-4-(4-trifluorometil-fenoxi)bencenosulfonamida
10
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 520,5 (m/z)
N-(2,5-Dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-N-piridin-3-ilmetil-4-(4-trifluorometilfenoxi)-benceno
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 521,5 (m/z)
N-(2,5-Dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-4-(4-fluoro-fenoxi)-N-metilbencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 394,4 (m/z)
N-(2,5-Dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-N-etil-4-(4-fluoro-fenoxi)bencenosulfonamida
imagen1
10 LC-MS (APCI) M+ + H+ = 408,4 (m/z) N-Bencil-N-(2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-4-(4-fluoro-fenoxi)bencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 470,5 (m/z)
N-(2,5-Dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-4-(4-fluoro-fenoxi)-N-piridin-3-ilmetilbencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 471,5 (m/z)
4-(4-Cloro-fenoxi)-N-(2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-N-metilbencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 410,5 (m/z)
4-(4-Cloro-fenoxi)-N-(2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-N-etil10 bencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 424,88 (m/z)
4-(4-Cloro-fenoxi)-N-(2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-N-isopropilbencenosulfonamida
imagen1
15
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 424,88 (m/z)
N-Bencil-4-(4-cloro-fenoxi)-N-(2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)
bencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 486,9 (m/z)
4-(4-Cloro-fenoxi)-N-(2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-N-piridin-3-ilmetilbencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 487,9 (m/z)
N-(2,5-Dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-N-metil-4-p-toliloxi-bencenosulfonamida
imagen1
10 LC-MS (APCI) M+ + H+ = 390,4 (m/z)
N-(2,5-Dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-N-etil-4-p-toliloxi-bencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 404,5 (m/z)
N-(2,5-Dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-N-isopropil-4-p-toliloxi15 bencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 418,5 (m/z)
N-Bencil-N-(2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-4-p-toliloxi-bencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 466,5 (m/z)
N-(2,5-Dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-N-piridin-3-ilmetil-4-p-toliloxibencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 467,5 (m/z)
10 N-(2,5-Dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-4-(4-metoxi-fenoxi)-N-metilbencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 406,5 (m/z)
N-(2,5-Dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-N-etil-4-(4-metoxi-fenoxi)15 bencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 420,5 (m/z)
N-(2,5-Dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-N-isopropil-4-(4-metoxi-fenoxi)bencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 433,5 (m/z)
N-Bencil-N-(2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-4-(4-metoxi-fenoxi)bencenosulfonamida
imagen1
10 LC-MS (APCI) M+ + H+ = 482,5 (m/z) N-(2,5-Dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-4-(4-metoxi-fenoxi)-N-piridin-3-ilmetilbencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 483,5 (m/z)
15 N-(2,5-Dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-4-(piridin-4-iloxi)-bencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 363,5 (m/z)
N-(2,5-Dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-N-metil-4-(piridin-4-iloxi)bencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 377,4 (m/z)
N-(2,5-Dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-N-etil-4-(piridin-4-iloxi)bencenosulfonamida
imagen1
10 LC-MS (APCI) M+ + H+ = 363,4 (m/z)
N-(2,5-Dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-4-(piridin-4-iloxi)-bencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 363,5 (m/z)
N-(2,5-Dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-4-(piridin-2-iloxi)-bencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 376,4 (m/z)
N-(2,5-Dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-N-etil-4-(piridin-2-iloxi)bencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 391,4 (m/z)
4-(5-Cloro-piridin-2-iloxi)-N-(2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)bencenosulfonamida
imagen1
10 LC-MS (APCI) M+ + H+ = 397,8 (m/z) 4-(5-Cloro-piridin-2-iloxi)-N-(2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-N-metilbencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 410,8 (m/z)
15 4-(5-Cloro-piridin-2-iloxi)-N-(2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-N-etilbencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 425,8 (m/z)
N-(2,5-Dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-N-etil-4-(5-fluoro-pirimidin-2-iloxi)bencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 409,8 (m/z)
N-(2,5-Dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-4-(5-fluoro-pirimidin-2-iloxi)-N-metilbencenosulfonamida
imagen1
10 LC-MS (APCI) M+ + H+ = 396,4 (m/z) N-(2,5-Dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-4-(5-fluoro-pirimidin-2-iloxi)bencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 382,4 (m/z)
15 EJEMPLO 3 Los compuestos se prepararon de acuerdo con el Esquema 2 como se ha mostrado en la descripción anterior.
(a) Preparación de materiales de partida (aldehídos o cetonas)
Los aldehídos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito por Fehrentz JA y Castro B, Synthesis, 676, (1983). Las cetonas se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito por Nahm S y Weinreb SM: Tetrahedron Lett.
5 22, 3815, (1981).
(b) Preparación de intermedios de hidantoínas
El aldehído o cetona (5 mmol) se disolvió en etanol en agua al 50% (10 ml) y 0,55 g (10 mmol) de cianuro sódico, se añadieron 2,7 g (25 mmol) de carbonato de amonio y la mezcla se calentó en el tubo cerrado herméticamente a 80ºC durante 6
10 h. Después, se enfrió, el pH se ajustó a 4 y se evaporó al vacío. El residuo se distribuyó entre agua (10 ml) y acetato de etilo, la fase acuosa se extrajo de nuevo 3 veces con acetato de etilo, después se evaporó y los diastereoisómeros se separaron por cromatografía sobre sílice (grad. de TBME-metanol en MeOH al 010%). Se prepararon las siguientes hidantoínas.
15 Éster terc-butílico del ácido R-1-(2,5-dioxoimidazolidin-4-S-il)-etilcarbamoico
imagen1
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 244,4, M+-56 (isobutileno) 188,6, M+-BOC = 144,4 (pico principal) H RMN (CDCl3, ppm): 1,23d (3H),1,45s (9,1H), 4,36m (1,1H), 5,30s a (1,1H), 10,1s
20 a (1,3H) Ácido R-1-(4-metil-2,5-dioxoimidazolin-4-S-il)etilcarbamoico
imagen1
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 258,3, M+-56 (isobutileno) 202,3, M+-BOC = 158,3 (pico principal)
25 H RMN (CDCl3, ppm): 1,22d (3H), 1,44s (9,2H), 1,58s (3,1H), 3,95m (0,9H), 5,5s a (1,5H), 7,9s a (0,8H)
Éster terc-butílico del ácido R-1-(4-metil-2,5dioxoimidazolin-4-R-il)etilcarbamoico
imagen1
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 258,3, M+-56 (isobutileno) 202,3, M+-BOC = 158,3 (pico principal) H RMN (CDCl3, ppm): 1,29d (3H), 1,54s (9,1H), 1,50s (2,95H), 4,25m (1,1H), 5,5s a (1,8H), 7,9s a (0,6H) Éster terc-butílico del ácido R-1-(2,5-dioxo-4-fenilimidazolidin-4-S-il)-etilcarbamoico.
imagen1
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 320,3, M+-56 (isobutileno) 264,3, M+-BOC = 230,3 (pico
10 principal) H RMN (CDCl3, ppm): 1,31d (3H), 1,35s (9,2H), 4,65m (0,9H), 6,10d (0,94H), 7,25m (3,2H), 7,60d (2,05H) (2S)-2-[(4R)-2,5-Dioxoimidazolidin-4-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo LC-MS: M+ + H+ = 170,0 (M+-BOC)
15 RMN: (CDCl3, ppm): 1,26 s (9H), 1,7-1,9m (3,37H), 2,1-2,2m (0,84H), 3,35-3,44m (1,82H), 4,1s a (1,1H), (2S)-2-[(4S)-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo LC-MS: M+ + H+ = 170,0 (M+-BOC) H RMN: (CDCl3, ppm): 1,27s (9H), 1,65-2,0m (ancho), (4,47H), 3,55m (1,15H), 3,62m (0,55H), 4,4 m (0,87H),
20 (2R)-2-[(4S)-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo LC-MS: M+ + H+ = 170,0 (M+-BOC) H RMN: (CDCl3, ppm): 1,47s (9H), 1,7-2,2m (ancho) 4,30H, 3,6 m (1,12H), 3,8m (0,78H), 3,6m (1,1H), (2R)-2-[(4R)-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo LC-MS:
25 M+ + H+ = 170,0 (M+-BOC) H RMN: (CDCl3, ppm): 1,47s (9H), 1,7-2,2m (ancho) 4,30H, 3,6 m (1,12H), 3,8m
(0,78H), 3,6m (1,1H), (2R)-2-[(4S)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo LC-MS: M+ + H+ = 183,1 (M+-BOC) H RMN: (CDCl3, ppm): 1,4 s (9H), 1,50s (3,2H), 1,65-2,1m (ancho) 4,20H, 3,4 m
5 (1,1H), 3,5s a (0,78H, 4,4m (0,94H),
La desprotección de hidantoínas protegidas con BOC se realizó mediante ácido trifluoroacético al 40% en DCM y el compuesto final de trifluoracetato de 5-(1aminoetil) 5-alquilo imidazolin-2,4-diona se precipitó con éter después de que se evaporara a sequedad.
10 Trifluoroacetato de R-5-(S-1-aminoetil)-imidazolin-2,4-diona LC-MS (APCI): M+ + H+ = 144,2 (m/z) Trifluoroacetato de R-5-(1-aminoetil)-5-S-metil imidazolidin-2,4-diona LC-MS (APCI): M+ + H+ = 158,2 (m/z) Trifluoroacetato de R-5-(1-aminoetil)-5-R-metil imidazolidin-2,4-diona 15 LC-MS (APCI): M+ + H+ = 158,2 (m/z) Trifluoroacetato de R-5-(1-aminoetil)-5-S-fenilimidazolidin-2,4-diona LC-MS (APCI): M+ + H+ = 220,3 (m/z) Trifluoroacetato de (5R)-5-[(2S)-pirrolidin-2-il]imidazolidin-2,4-diona LC-MS (APCI): M+ + H+ = 169,1 (m/z) 20 (5R)-5-[(2R)-pirrolidin-2-il]imidazolidin-2,4-diona LC-MS (APCI): M+ + H+ = 169,1 (m/z) (5R)-5-[(2S)-pirrolidin-2-il]imidazolidin-2,4-diona LC-MS (APCI): M+ + H+ = 169,1 (m/z) (5S)-5-[(2S)-pirrolidin-2-il]imidazolidin-2,4-diona 25 LC-MS (APCI): M+ + H+ = 169,1 (m/z) (5S)-5-metil-5-[(2R)-pirrolidin-2-il]imidazolidin-2,4-diona LC-MS (APCI): M+ + H+ = 183,21 (m/z)
(c) Preparación de hidantoínas de fórmula II
La síntesis se realizó en paralelo sobre placas de 20 pocillos que se
30 manejaban manualmente. Cada pocillo se cargó con aprox. 7,5 �mol del cloruro de sulfonilo correspondiente en 0,5 ml de DCM seguido de aprox. 15-20 �mol del imidazolin-2,4-diona trifluoroacetato de 5-(1-aminoetil) 5-alquilo en 0,5 ml de DCM (se añadió una pequeña cantidad de DMF cuando fue necesario para completar la disolución) y se añadieron 10 mg de resina de dietilaminometil poliestireno. La
35 mezcla se agitó durante una noche, se filtró a través de 200 mg de gel de sílice, se
lavó con 3-5 ml de acetato de etilo y la pureza se controló por LC-MS. Las soluciones se evaporaron a sequedad para proporcionar todos los compuestos esperados con la pureza suficiente.
4-R-(4-clorofenoxi-N-(1-(2,5dioxoimidazolin-4-S-il)-etil)bencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 411,1 (m/z) 4-R-(5-cloropiridin-2-oxi)-N-(1-(2,5-dioxoimidazolin-4-S-il)-etil)bencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 412,1 (m/z) 10 R-N-(1-(2,5-dioxo-imidazolidin-S-4-il)etil)-4-(piridin-2-iloxi)-bencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI): M+ + 2H+ = 378,9 (m/z) R-N-(1-(2,5-dioxo-imidazolidin-S-4-il) etil)-4-(piridin-4-iloxi)-bencenosulfonamida
imagen1
15 LC-MS (APCI): M+ + 2H+ = 378,9 (m/z) 4-R-(4-cianofenoxi-N-(1-(2,5-dioxoimidazolin-4-S-il)-etil)bencenosulfonamida LC-MS (APCI): M+ + H+ = 401,5 (m/z) 4-R-(4-fluorofenoxi-N-(1-(2,5dioxoimidazolin-4-S-il)-etil)bencenosulfonamida
imagen1
imagen1
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 394,3 (m/z) 4-R-(4-trifluorometilfenoxi-N-(1-(2,5-dioxoimidazolin-4-S-il)-etil)bencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 444,4 (m/z) 4-R-(4-metilfenoxi-N-(1-(2,5-dioxoimidazolin-4-S-il)-etil)bencenosulfonamida
10
imagen1
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 389,43 (m/z) 4-R-(4-metoxifenoxi-N-(1-(2,5dioxoimidazolin-4-S-il)-etil)bencenosulfonamida LC-MS (APCI): M+ + H+ = 406,4 (m/z) 4-R-(4-fenoxi-N-(1-(2,5dioxoimidazolin-4-S-il)-etil)bencenosulfonamida
imagen1
imagen1
LC-MS (APCI): M+ + 2H+ = 376,2 (m/z) R-N-(1-(4-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-S-il)-etil-4-fenoxibencenosulflonamida
imagen1
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 390,4 (m/z) 4-(4-Clorofenoxi-N-(1-(4-S-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-R-il)etilbencenosulfonamida
10
imagen1
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 423,4 (m/z) 4-(5-cloropiridil-2-oxi)-N-(1-(4-S-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-R-il)etilbencenosulfonamida
imagen1
15 LC-MS (APCI): M+ + H+ = 424,4 (m/z) N-(1-(4-S-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-R-il)-etil)-4-(piridin-2iloxi)bencenosufonamida LC-MS (APCI): M+ + 2H+ = 392,4 (m/z) N-(1-(4-S-metil-1-2,5-dioxolinidazolidin-4-R-il)-etil)-4-(piridin-2iloxi)bencenosufonamida
imagen1
LC-MS (APCI): M+ + 2H+ = 392,4 (m/z) 4-(4-cianofenoxi-N-(1-(4-S-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-R-il)etilbencenosulfonamida
imagen1
imagen1
10 LC-MS (APCI): M+ + 2H+ = 415,4 (m/z) R-N-(1-(4-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-R-il)-etil-4-fenoxibencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 390,4 (m/z) 4-(4-Clorohenoxi-N-(1-(4-R-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-R-il)15 etilbencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 423,4 (m/z) 4-(5-cloropiridil-2-oxi)-N-(1-(4-R-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-R-il)etilbencenosulfonamida
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 424,4 (m/z) N-(1-(4-R-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-R-il)-etil)-4-(piridin-2iloxi)bencenosulfonamida
imagen1
imagen1
10 LC-MS (APCI): M+ + 2H+ = 392,4 (m/z) N-(1-(4-R-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-R-il)-etil)-4-(piridin-2iloxi)bencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI): M+ + 2H+ = 392,4 (m/z)
15 4-(4-cianofenoxi-N-(1-(4-R-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-R-il)etilbencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 415,4 (m/z) 4-(4-fluorofenoxi-N-(1-(4-R-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-S-il)etilbencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 407,4 (m/z) 4-(4-trifluorometilfenoxi-N-(1-(4-R-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-S-il)etilbencenosulfonamida
imagen1
10 LC-MS (APCI): M+ + H+ = 458,4 (m/z) 4-(4-Metilfenoxi-N'-(1-(4-R-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-S-il)etilbencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 404,5 (m/z)
15 4-(4-Metoxifenoxi-N-(1-(4-R-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-S-il)etilbencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 420,5 (m/z) 4-(4-Fenoxi-N-(1-(4-R-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-S-il)-etilbencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 390,5 (m/z) 4-(4-fluorofenoxi-N-(1-(4-R-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-R-il)etilbencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 407,4 (m/z)
10 4-(4-trifluorometilfenoxi-N-(1-(4-R-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-R-il)etilbencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 458,4 (m/z) 4-(4-Metilfenoxi-N-(1-(4-R-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-R-il)15 etilbencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 404,5 (m/z) 4-(4-Metoxifenoxi-N-(1-(4-R-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-R-il)etilbencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 420,5 (m/z) 4-(4-Fenoxi-N-(1-(4-R-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-R-il)-etilbencenosulfonamida
imagen1
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 390,5 (m/z)
10 4-(4-Clorofenoxi)-N-(1((2,5-dioxo-4-S-fenil-imidazolidin-4-R-il)etil)bencenosuldonamida (Ejemplo de referencia)
imagen1
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 486,8 (m/z) 4-(5-chioropiridin-2-iloxi)-N-(1-((2,5-dioxo-4-S-fenil-imidazolidin-4-R-il)15 etil)bencenosuldonamida (Ejemplo de referencia)
imagen1
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 487,8 (m/z) N-(1-S-(2,5-dioxo-4-fenilimidazolidin-4-R-il)-etil-4-(piridin-2-iloxi)bencenosulfonamida (Ejemplo de referencia)
LC-MS (APCI): M+ + 2H+ = 454,6 (m/z) N-(1-S-(2,5-dioxo-4-fenilimidazolidin-4-R-il)-etil-4-(piridin-4-iloxi)bencenosulfonamida (Ejemplo de referencia)
imagen1
imagen1
10 LC-MS (APCI): M+ + 2H+ = 454,6 (m/z) 4-(4-Cianofenoxi)-N-(1-((2,5-dioxo-4-S-fenil-imidazolidin-4-R-il)etil)bencenosulfonamida (Ejemplo de referencia)
imagen1
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 477,6 (m/z)
15 4-(4-Fluorofenoxi)-N-(1-((2,5-dioxo-4-S-fenil)-imidazolidin-4-R-il)etil)bencenosulfonamida (Ejemplo de referencia)
imagen1
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 470,5 (m/z) 4-(4-Trifluouometilfenoxi)-N-(1-((2,5-dioxo-4-S-fenil-imidazolidin-4-R-il)etil)bencenosulfonamida (Ejemplo de referencia)
imagen1
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 519,1 (m/z) 4-(4-Metilfenoxi)-N-(1-((2,5-dioxo-4-S-fenil-imidazolidin-4-R-il)etil)bencenosulfonamida (Ejemplo de referencia)
imagen1
10 LC-MS (APCI): M+ + H+ = 466,4 (m/z) 4-(4-Metoxifenoxi)-N-(1-((2,5-dioxo-4-S-fenil-imidazolidin-4-R-il)etil)bencenosulfonamida (Ejemplo de referencia)
imagen1
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 482,4 (m/z)
15 4-(4-Fenoxi)-N-(1-((2,5-dioxo-4-S-fenil-imidazolidin-4-R-il)-etil)bencenosulfonamida (Ejemplo de referencia)
imagen1
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 452,5 (m/z) 5-(1-{[4-(4-clorofenoxi)fenil]sulfonil}pirrolidin-2-il)-5-metilimidazolidin-2,4-diona
imagen1
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 450,5 (m/z) 5-(1-{[4-(4-metoxifenoxi)fenil]sulfonil}pirrolidin-2-il)-5-metilimidazolidin-2,4-diona
imagen1
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 446,2 (m/z) 5-(1-{[4-(4-metilfenoxi)fenil]sulfonil}pirrolidin-2-il)-5-metilimidazolidin-2,4-diona
imagen1
10
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 430,1 (m/z) 5-(1-{[4-(4-fluorofenoxi)fenil]sulfonil}pirrolidin-2-il)-5-metilimidazolidin-2,4-diona
imagen1
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 434,1 (m/z) (1-{[4-(4-cianofenoxi)fenil]sulfonil}pirrolidin-2-il)-5-metilimidazolidin-2,4-diona
imagen1
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 441,1 (m/z) 5-(1-{[4-(4-clorofenoxi)fenil]sulfonil}pirrolidin-2-il)imidazolidin-2,4-diona
imagen1
10 LC-MS (APCI): M+ + H+ = 436,1 (m/z) 5-(1-{[4-(4-fluorofenoxi)fenil]sulfonil}pirrolidin-2-il)imidazolidin-2,4-diona LC-MS (APCI): M+ + H+ = 420,1 (m/z) 5-(1-{[4-(4-metilfenoxi)fenil]sulfonil}pirrolidin-2-il)imidazolidin-2,4-diona
imagen1
imagen1
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 416,1 (m/z) 5-(1-([4-(4-metoxifenoxi)fenil]sulfonil)pirrolidin-2-il)imidazolidin-2,4-diona
imagen1
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 432,1 (m/z) 5-(1-{[4-(4-cianofenoxi)fenil]sulfonil}pirrolidin-2-il)imidazolidin-2,4-diona LC-MS (APCI): M+ + H+ = 427,1 (m/z)
imagen1
EJEMPLO 4 (Compuestos de referencia)
Se hizo reaccionar cloruro de [(4R)-2,5-dioxoimidazolidinil]metanosulfonilo,
5 cloruro de [(4S)-2,5-dioxoimidazolidinil]metanosulfonilo o cloruro de [(R)-2,5dioxoimidazolidinil]-metanosulfonilo con la amina primaria o secundaria apropiada para dar los compuestos enumerados a continuación. Todas las aminas empleadas están disponibles en el mercado.
Se agitaron cloruro de sulfonilo (0,060 mmoles), amina (0,060 mmoles) y
10 trietilamina (0,0084 ml, 0,060 mmoles) en tetrahidrofurano seco (0,70 ml) a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió metilisocianato de poliestireno (0,025 g, 0,030 mmoles) y la mezcla se agitó durante una noche. La suspensión de color blanco se filtró y los sólidos se aclararon con tetrahidrofurano (2 x 1 ml). Los filtrados se evaporaron, el sólido de color blanco se suspendió en agua (5 ml), se
15 recogió en un filtro, se lavó con agua (2 x 1 ml), se absorbió libre de agua y se secó al vacío a 45ºC durante una noche para proporcionar los compuestos del título. Los materiales de partida se prepararon de la siguiente manera: 5-Metil-5-{[(fenilmetil)tio]metil}imidazolidin-2,4-diona Un recipiente de acero se cargó con etanol y agua (315 ml/135 ml).
20 Se añadieron 31,7 g (0,175 mol) de benciltioacetona, 22,9 g (0,351 mol) de cianuro potásico y 84,5 g (0,879 mol) de carbonato de amonio. El recipiente de reacción cerrado se mantuvo en un baño de aceite (temperatura del baño de 90ºC) en agitación vigorosa durante 3 h. El recipiente de reacción se enfrió con hielo-agua (0,5 h), la suspensión de
25 color amarillento se evaporó a sequedad y el residuo sólido se repartió entre 400 ml de agua y 700 ml de acetato de etilo y se separó. La fase en agua se extrajo con acetato de etilo (300 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (150 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron a sequedad. Si el producto no cristalizaba, al aceite se le añadían 300 ml de diclorometano. La evaporación proporcionó el producto en forma de un polvo de color ligeramente amarillento, 43,8 g (90%).
5 LC-MS (APCI) m/z 251,1 (MH+). 1H RMN (DMSO-d6) �: 10,74 (1H, s); 8,00 (1H, s); 7,35-7,20 (5H, m); 3,76 (2H, s); 2,72, 2,62 (1H cada uno, ABc, J = 14,0 Hz); 1,29 (3H, s). 13C RMN (DMSO-d6) �: 177,30, 156,38, 138,11, 128,74, 128,24, 126,77, 62,93, 37,96, 36,39, 23,15.
10 (5S)-5-Metil-5-{[(fenilmetil)tio]metil}imidazolidin-2,4-diona
El compuesto del título se preparó por separación quiral del material racémico usando una columna de 250 mm x 50 mm en un sistema de HPLC preparativa de compresión dinámica axial. La fase estacionaria usada fue CHIRALPAK AD, eluyente = Metanol, flujo = 89 ml/min, temp. = ambiente, UV = 220
15 nm, conc. de muestra = 150 mg/ml, volumen de inyección = 20 ml. Tiempo de retención para el compuesto del título = 6 min.
El análisis de pureza quiral se hizo usando una columna de 250 mm x 4,6 mm CHIRALPAK-AD de Daicel, flujo = 0,5 ml/min, eluyente = Etanol, UV = 220 nm, temp. = ambiente.
20 Tiempo de retención para el compuesto del título = 9,27 min. Pureza estimada al >99% de ee. LC-MS (APCI) m/z 251,1 (MH+). [�]D = -30,3º (c = 0,01 g/ml, MeOH, T = 20ºC). 1H RMN (DMSO-d6) �: 10,74 (1H,s); 8,00 (1H, s); 7,35-7,20 (5H, m); 3,76 (2H, s);
25 2,72, 2,62 (1H cada uno, ABc, J =14,0 Hz); 1,29 (3H, s). 13C RMN (DMSO-d6) �: 177,30, 156,28, 138,11, 128,74, 128,24, 126,77, 62,93, 37,96, 36,39, 23,15.
(5R)-5-Metil-5-{[(fenilmetil)tio]metil}imidazolidin-2,4-diona
El compuesto del título se preparó por separación quiral del material
30 racémico usando una columna de 250 mm x 50 mm en un sistema de HPLC preparativa de compresión dinámica axial. La fase estacionaria usada fue CHIRALPAK AD, eluyente = Metanol, flujo = 89 ml/min, temp. = ambiente, UV = 220 nm, conc. de muestra = 150 mg/ml, volumen de inyección = 20 ml. Tiempo de retención para el compuesto del título = 10 min.
35 El análisis de pureza quiral se hizo usando una columna de 250 mm x 4,6
mm CHIRALPAK-AD de Daicel, flujo = 0,5 ml/min, eluyente = Etanol, UV = 220 nm, temp. = ambiente. Tiempo de retención para el compuesto del título = 17,81 min. Pureza quiral estimada al >99% de ee.
5 LC-MS (APCI) m/z 251,0 (MH+). [�]D = +30,3º (c = 0,01 g/ml, MeOH, T = 20ºC). 1H RMN (DMSO-d6) �: 10,74 (1H, s); 8,00 (1H, s); 7,35-7,20 (5H, m); 3,76 (2H, s); 2,72, 2,62 (1H cada uno, ABc, J =14,0 Hz); 1,29 (3H, s). 13C RMN (DMSO-d6) �: 177,31, 156,30, 138,11, 128,74, 128,25, 126,77, 62,94,
10 37,97, 36,40, 23,16.
Cloruro de [(4S)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]metanosulfonilo
Se disolvió (5S)-5-metil-5-{[(fenilmetil)tio]metil}imidazolidin-2,4-diona (42,6 g; 0,17 mol) en una mezcla de AcOH (450 ml) y H2O (50 ml). La mezcla se sumergió en un baño de hielo/agua, se burbujeó Cl2 (g) a través de la solución y el flujo de
15 gas se ajustó a fin de que la temperatura se mantuviera por debajo de +15ºC. Después de 25 min, la solución se volvió de color amarillo-verde y se extrajo una muestra para el análisis de LC/MS y HPLC. Se mostró que el material de partida se había consumido. La solución transparente de color amarillo se agitó durante 30 min y se formó una solución/suspensión opaca.
20 El disolvente se retiró en un evaporador rotatorio usando un baño de agua manteniendo la temperatura a +37ºC. El sólido de color amarillento se suspendió en tolueno (400 ml) y el disolvente se eliminó en el mismo evaporador rotatorio. Esto se repitió una vez más. Después, el producto en bruto se suspensión en iso-hexano (400 ml), se
25 calentó a +40ºC mientras se agitaba, la suspensión se dejó enfriar a temperatura ambiente antes de que se retirara el producto insoluble por filtración, se lavó con iso-hexano (6 x 100 ml) y se secó a presión reducida a +50ºC durante una noche. Esto dio el producto en forma de un polvo de color ligeramente amarillo. Se obtuvieron 36,9 g (95%) del compuesto del título.
30 Pureza por HPLC = 99%, la RMN respaldaba esa pureza. [�]D = -12,4º (c = 0,01 g/ml, THF, T = 20ºC). 1H RMN (THF-d8): � 9,91 (1H, s a); 7,57 (1H, s); 4,53, 4,44 (1H cada uno, ABc, J = 14,6 Hz); 1,52 (s, 3H, CH3). 13C RMN (THF-d8): � 174,96; 155,86, 70,96, 61,04, 23,66.
35 Cloruro de [(4R)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]metanosulfonilo
Siguiendo el procedimiento descrito para cloruro de [(4S)-4-metil-2,5dioxoimidazolidin-4-il]metanosulfonilo Partiendo de (5R)-5-metil-5-{[(fenilmetil)tio]metil}imidazolidin-2,4-diona (10,0 g, 40 mmol)
5 Se obtuvieron 8,78 g (rendimiento al 96%) del compuesto del título. Pureza por RMN >98%. [�]D = +12,8º (c = 0,01 g/ml, THF, T = 20ºC). 1H RMN (THF-d8): � 9,91 (1H, s a); 7,57 (1H, s); 4,53, 4,44 (1H cada uno, ABc, J = 14,6 Hz); 1,52 (s, 3H, CH3).
10 13C RMN (THF-d8): � 174,96; 155,84, 70,97, 61,04, 23,66.
imagen1
La Tabla que se muestra a continuación proporciona el grupo amina para cada compuesto de la estructura anterior.
PM. 366 m/z 367 (M+1)
PM. 373,43 m/z 374 (M+1)
PM. 320 m/z 321
(M+1)
PM. 331,78
m/z 332 (M+1)
PM. 331,44
PM. 357,39
m/z 332 (M+1)
m/z 358 (M+1)
PM. 336,37
m/z 337 (M+1)
imagen1
La Tabla que se muestra a continuación proporciona el grupo amina para cada compuesto de la estructura anterior.
PM. 373,43
PM. 366
m/z 374 (M+1)
m/z 367 (M+1)
PM. 320 m/z 321 (M+1)
PM. 331,78 m/z 332 (M+1)
PM. 357,39 m/z 358 (M+1)
PM. 331,44 m/z 332 (M+1)
PM. 336,37 m/z 337 (M+1)
PM. 403,46 m/z 404 (M+1)
PM. 389,43
m/z 390 (M+1)
imagen1
La Tabla que se muestra a continuación proporciona el grupo amina para cada compuesto de la estructura anterior.
Hidantoína
Análisis(1)
PM. 375,41
m/z 410 (MH+)
m/z 374 (MH+)
PM. 373,43
imagen4
N-[4-(4-Cloro-fenoxi)-fenil]-C-((4S)-4-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)
metanosulfonamida
LC-MS (APCI) m/z 410 (MH+). 5 1H RMN (DMSO-d6): � 10,75 (1H, s); 9,89 (1H, s); 8,04 (1H, s); 7,45-7,39 (2H, m); 7,25-7,19 (2H, m); 7,06-6,97 (4H, m); 3,54 (1 H de ABc, J = 14,1 Hz); 1,31 (3H, s).
N-(4-Bencil-fenil)-C-((4S)-4-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)
metanosulfonamida
LC-MS (APCI) m/z 374 (MH+).
10 1H RMN (DMSO-d6): � 10,74 (1H, s); 9,82 (1H, s); 8,01 (1H, s); 7,33-7,05 (9H, m); 3,49, 3,36 (1H cada uno, ABc, J = 16,2 Hz); 1,28 (3H, s). N-(4-Benzoil-fenil)-C-((4S)-4-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)metanosulfonamida LC-MS (APCI) m/z 388 (MH+).
15 1H RMN (DMSO-d6): � 10,81 (1H, s); 10,58 (1H, s); 8,08 (1H, s); 7,76-7,62 (5H, m); 7,60-7,52 (2H, m); 7,33-7,27 (2H, m); 3,68, 3,52 (1H cada uno, ABc, J = 14,7 Hz); 1,33 (3H, s). EJEMPLO 5 (Compuestos de referencia)
Se preparó a partir de N-Boc-4-piperidona disponible en el mercado por métodos 20 que se han descrito en el Ejemplo 3.
m/z 437 (MH+) PM. 435,89
imagen1
m/z 432 (MH+) PM. 431,47
imagen5
m/z 416 (MH+) PM. 415,47
m/z 420 (MH+) PM. 419,43


64

Claims (7)

1. Un compuesto de la fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
imagen1
5
en la que cada uno de G1 y G2 es una estructura de anillo monocíclico que comprende hasta 7 átomos en el anillo, cada uno seleccionado independientemente entre cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, estando cada estructura de anillo
10 opcionalmente sustituida independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, haloalcoxi, amino, Nalquilamino, N,N-dialquilamino, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquil sulfona, haloalquil sulfona, alquilcarbamato, alquilamida, donde cualquier radical alquilo en cualquier sustituyente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos
15 seleccionados entre halógeno, hidroxi, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, ciano, nitro, alcoxi o haloalcoxi; B se selecciona entre un enlace directo, O, alquilo (C1-6) o heteroalquilo (C1-6); R2 se selecciona entre H, alquilo (C1-6), aril-alquilo (C1-6) o heteroaril-alquilo (C16);
20 R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H o alquilo (C1-3); R6 se selecciona entre H, alquilamino (C1-3), o R6 es alquilo (C1-3) opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Opcionalmente, R3 y R4 forman un anillo de 5 ó 6 miembros, o R3 y R6 forman un anillo de 5 ó 6 miembros, o R4 y R6 forman un anillo de 5 ó 6 miembros, o R2 y R3
25 forman un anillo de 5 miembros, o R2 y R6 forman un anillo de 5 miembros.
2. Un compuesto de la fórmula II de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que B es un enlace directo u O.
30 3. Un compuesto de la fórmula n de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de R3 y R4 es H.
4. Un compuesto de la fórmula II de acuerdo con cualquiera de las
5 reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 es H, bencilo o metilenpiridina.
5. Un compuesto de la fórmula II de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que 10 cada uno de G1 y G2 se selecciona entre un arilo o un heteroarilo.
6.
Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula II de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7.
Uso de un compuesto de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por una o más enzimas de metaloproteinasa.
15
20 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R3 y R6 forman un anillo de 5 miembros y en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: 5-(1-{[4-(4-clorofenoxi)fenil]sulfonil}pirrolidin-2-il)-5-metilimidazolidin-2,4-diona; 5-(1-{[4-(4-metoxifenoxi)fenil]sulfonil}pirrolidin-2-il)-5-metilimidazolidin-2,4-diona;
25 5-(1-{[4-(4-metilfenoxi)fenil]sulfonil}pirrolidin-2-il)-5-metilimidazolidin-2,4-diona; 5-(1-{[4-(4-fluorofenoxi)fenil]sulfonil}pirrolidin-2-il)-5-metilimidazolidin-2,4-diona; 5-(1-{[4-(4-cianofenoxi)fenil]sulfonil}pirrolidin-2-il)-5-metilimidazolidin-2,4-diona; 5-(1-{[4-(4-clorofenoxi)fenil]sulfonil}pirrolidin-2-il)imidazolidin-2,4-diona; 5-(1-{[4-(4-fluorofenoxi)fenil]sulfonil}pirrolidin-2-il)imidazolidin-2,4-diona;
30 5-(1-{[4-(4-metilfenoxi)fenil]sulfonil}pirrolidin-2-il)imidazolidin-2,4-diona; 5-(1-{[4-(4-metoxifenoxi)fenil]sulfonil}pirrolidin-2-il)imidazolidin-2,4-diona; 5-(1-{[4-(4-cianofenoxi)fenil]sulfonil}pirrolidin-2-il)imidazolidin-2,4-diona.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 7 en el que la enfermedad o afección 35 se selecciona entre asma, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), artritis (tal como artritis reumatoide y osteoartritis), aterosclerosis y reestenosis, cáncer, invasión y metástasis, enfermedades que implican la destrucción de tejidos, aflojamiento de prótesis de articulaciones de cadera, enfermedad periodontal, enfermedad fibrótica, infarto y cardiopatía, fibrosis hepática y renal, endometriosis,
5 enfermedades relacionadas con el debilitamiento de la matriz extracelular, insuficiencia cardiaca, aneurismas aórticas, enfermedades relacionadas con el SNC tales como enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple (EM) y trastornos hematológicos.
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