SK10952003A3 - Metaloproteinázové inhibítory - Google Patents

Metaloproteinázové inhibítory Download PDF

Info

Publication number
SK10952003A3
SK10952003A3 SK1095-2003A SK10952003A SK10952003A3 SK 10952003 A3 SK10952003 A3 SK 10952003A3 SK 10952003 A SK10952003 A SK 10952003A SK 10952003 A3 SK10952003 A3 SK 10952003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
heteroaryl
formula
compound
aryl
Prior art date
Application number
SK1095-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Af Rosensch�Ld Magnus Munck
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK10952003A3 publication Critical patent/SK10952003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka zlúčenín užitočných pri inhibícii metaloproteináz a najmä farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú, ako aj ich použitia.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú inhibítormi jedného alebo viacerých enzýmov - metaloproteináz. Metaloproteinázy sú nadrodinou proteináz (enzýmov), ktorých počet v nedávnych rokoch dramaticky vzrástol. Na základe štruktúrnych a funkčných aspektov boli tieto enzýmy klasifikované do rodín a podrodín, ako je opísané v publikácii N. M. Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6. Medzi príklady metaloproteináz patria matrixové metaloproteinázy (MMP) ako kolagenázy (MMP1, MMP8, MMP13), želatinázy (MMP2, MMP9), stromelyzíny (MMP3, MMP10, MMP11), matrílyzín (MMP7), metaloelastáza (MMP12), enamelyzín (MMP19), MT-MMP (MMP14, MMP15, MMP16, MMP17); reprolyzín alebo adamalyzín alebo rodina MDC, ktorá zahŕňa sekretázy shedázy ako TNF konvertujúce enzýmy (ADAM10 a TACE); astacínová rodina, ktorá zahŕňa enzýmy ako prokolagén spracúvajúcu proteinázu (PCP); a ďalšie metaloproteinázy ako agrekanáza, endotelín konvertujúca enzýmová rodina a angiotenzín konvertujúca enzýmová rodina.
Predpokladá sa, že metaloproteinázy sú dôležité v rade fyziologických chorobných procesov, ktoré zahŕňajú prestavbu tkaniva, napríklad embryonálny vývin, tvorba kostí a maternicová prestavba počas menštruácie. Toto je založené na schopnosti metaloproteináz štiepiť široký rad matrixových substrátov, ako je kolagén, proteoglykán a fibrinonektín. Predpokladá sa tiež, že metaloproteinázy sú dôležité v spracovaní alebo sekrécii biologicky významných bunkových mediátorov, ako je nádorový nekrotický faktor (TNF); a posttranslačnom proteolytickom spracovaní alebo ubúdaní biologicky významných membránových proteínov, ako je napríklad nízkoafinitný IgE receptor CD23 (úplnejší zoznam pozrite v práci N. M. Hooper et al., (1997) Biochem J. 321:265-279).
Metaloproteinázy sa spájajú s mnohými chorobami alebo stavmi. Inhibícia aktivity jednej alebo viacerých metaloproteináz môže byť napríklad priaznivá pri týchto chorobách alebo stavoch: rôzne zápalové a alergické choroby ako napríklad zápal kĺbov (najmä reumatoidná artritída, osteoartritída a dna), zápal gastrointestinálneho traktu (najmä zápalová črevná choroba, ulcerózna kolitída a gastritída), zápal kože (najmä psoriáza, ekzém, dermatitída); v nádorových metastázach alebo invázii; pri chorobe spojenej s nekontrolovanou degradáciou extracelulárneho matrixu, napríklad osteoartritíde; pri resorpčnej chorobe kostí (napríklad osteoporóza a Pagetova choroba); pri chorobách spojených s aberantnou angiogenézou; zrýchlená prestavba kolagénu spojená s diabetes, periodontálna choroba (napríklad gingivitída), ulcerácia rohovky, ulcerácia kože, pooperačné stavy (napríklad črevná anastomóza) a hojenie kožných rán; demyelinačné choroby centrálnej a periférnej nervovej sústavy (napríklad roztrúsená skleróza); Alzheimerova choroba; prestavba extracelulárneho matrixu pozorovaná pri kardiovaskulárnych chorobách, napríklad restenóza a ateroskleróza; astma; rinitída; a chronické obštrukčné pľúcne choroby (COPD).
MMP12, známa aj ako makrofágová elastáza alebo metaloelastáza, bola najprv klonovaná v myši (Shapiro et al [1992, Journal of Biological Chemistry 267: 4664]) a u človeka tou istou skupinou v roku 1995. MMP-12 sa preferenčne exprimuje v aktivovaných makrofágoch a bolo ukázané, že sa vylučuje z alveolárnych makrofágov z fajčiarov [Shapiro et al, 1993, Journal of Biological Chemistry, 268: 23824] ako aj v penových bunkách v aterosklerotických léziách [Matsumoto et al, 1998, Am J Pathol 153: 109], Myšací model COPD je založený na expozícii myši cigaretovému dymu na šesť mesiacov, dve cigarety denne šesť dní v týždni. U štandardných myší sa po tomto pôsobení vyvinul emfyzém. Keď sa v tomto modeli testovali MMP12 knock-out myši, nevyvinul sa u nich žiadny signifikantný emfyzém, čo intenzívne indikuje, že MMP-12 je kľúčovým enzýmom v patogenéze COPD. Rola MMP ako MMP12 v COPD (emfyzém a bronchitída) je diskutovaná v práci Anderson a Shinagawa, 1999, Current Opinion in Anti-inflammatory and Immunomodulatory
Investigational Drugs 1(1): 29-38. Nedávno sa zistilo, že fajčenie zvyšuje infiltráciu makrofágov a expresiu od makrofágov odvodenej MMP-12 v plakoch ľudskej karotídy;
Kangavari [Matetzky S, Fishbein MC et al., Circulation 102:(18), 36-39 Suppl. S, Oct
31, 2000],
MMP13, alebo kolagenáza 3, bola najprv klonovaná z knižnice cDNA odvodenej z nádoru prsníka [J. M. P. Freije et al. (1994) Journal of Biological Chemistry 269(24):16766-167731. PCR-RNA analýza RNA zo širokého radu tkanív indikovala, že expresia MMP 13 je spojená s karcinómami prsníka, keďže sa nenašla v prsníkových fibroadenómoch, normálnej alebo odpočívajúcej mliečnej žľaze, placente, pečeni, vaječníkoch, maternici, prostate ani príušnici ani v bunkových líniách rakoviny prsníka (T47-D, MCF-7 aZR75-1). Po tomto zistení sa MMP13 zistila v transformovaných epidermálnych keratinocytoch [N. Johansson et al., (1997) Celí Growth Differ. 8(2):243-2501. karcinómoch šupinatých buniek [N. Johansson et al., (1997) Am. J. Pathol. 151(2):499-5081 a epidermálnych nádoroch [K. Airola eŕ al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(2):225-2311. Tieto výsledky naznačujú, že MMP13 sa vylučuje transformovanými epitelovými bunkami a môže byť zapojená do degradácie extracelulárneho matrixu a interakcie bunka - matrix spojenej s metastázami, najmä ako sa pozoruje pri invazívnych léziách rakoviny prsníka a malígnom raste epitelu v karcinogenéze kože.
Nedávno publikované údaje implikujú, že MMP13 hrá úlohu pri premene iných spojovacích tkanív. Napríklad v súlade so substrátovou špecifickosťou MMP13 a preferenciou pre degradovanie kolagénu typu II [P. G. Mitchell eŕ al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768: V. Knauper eŕ al., (1996) The Biochemical Journal 271:15441550] bola postavená hypotéza, že MMP13 hrá úlohu počas primárnej osifikácie a skeletálnej prestavby [M. Stahle-Backdahl et al., (1997) Lab. Invest. 76(5):717-728: N. Johansson eŕ al., (1997) Dev. Dyn. 208(3):387-3971. pri deštruktívnych kĺbových chorobách, ako je reumatoidná artritída a osteoartritída [D. Wernicke eŕ al., (1996) J. Rheumatol. 23:590-595; P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest 97(3):761-768: O. Lindy eŕ al., (1997) Arthritis Rheum 40(8):1391-13991: a počas aseptického uvoľňovania bedrových náhrad [S. Imai etal., (1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80(4):701710], ΜΜΡ13 bola tiež implikovaná v chronickej periodontitíde dospelých, keďže bola lokalizovaná do epitelu chronicky zapálenej sliznice ľudského gingiválneho tkaniva [V.
J. Uitto et al., (1998) Am. J. Pathol 152(6):1489-14991 a pri premene kolagénneho matrixu pri chronických ranách [M. Vaalamo et al., (1997) J. Invest. Dermatol.
109(1):96-1011.
MMP9 (želatináza B; 92kDa kolagenáza typu IV; 92kDa želatináza) je vylučovaný proteín, ktorý bol najprv purifikovaný, potom klonovaný a sekvencovaný v roku 1989 [S. M. Wilhelm et al (1989) J. Biol Chem. 264 (29): 17213-17221; publikované erratum v J. Biol Chem. (1990) 265 (36): 22570], Nedávny prehľadný článok o MMP9 poskytuje výborný zdroj podrobných informácií a referencií o tomto type proteázy: T. H. Vu a Z. Werb (1998) (In: Matrix Metalloproteinases, 1998, redigoval W. C. Parks a R. P. Mecham. s. 115 - 148, Academic Press, ISBN 0-12545090-7). Nasledujúce body čerpal z tohto prehľadného článku T. H. Vu a Z. Werb (1998).
Expresia MMP9 je normálne obmedzená na niekoľko bunkových typov vrátane trofoblastov, osteoklastov, neutrofilov a makrofágov. Jej expresia však môže byť indukovaná v týchto istých bunkách a v iných bunkových typoch niekoľkými mediátormi vrátane expozície buniek rastovým faktorom alebo cytokínom. Sú to tie isté mediátory, ktoré sú často implikované pri iniciovaní zápalovej reakcie. Rovnako ako pri iných vylučovaných MMP aj MMP9 sa uvoľňuje ako neaktívny proenzým, ktorý sa následne štiepi za vzniku enzymaticky aktívneho enzýmu. Proteázy potrebné na túto aktiváciu in vivo nie sú známe. Rovnováha aktívnej MMP9 oproti neaktívnemu enzýmu je ďalej regulovaná in vivo interakciou s TIMP-1 (Tissue Inhibítor of Metalloproteinases - 1), prírodné sa vyskytujúcim proteínom. TIMP-1 sa viaže na C-koncový región MMP9 čo vedie k inhibícii katalytickej domény MMP9. Rovnováha indukovanej expresie ProMMP9, štiepenie proenzýmu na aktívnu MMP9 a prítomnosť TIMP-1 sa kombinujú, aby určili množstvo katalytický aktívnej MMP9, ktoré je prítomné na lokálnom mieste. Proteolyticky aktívna MMP9 atakuje substráty, ktoré zahŕňajú želatínu, elastín a natívne kolagény typu IV a typu V; nemá žiadnu aktivitu proti natívnemu kolagénu typu I, proteoglykánom alebo laminínom.
Rastie počet údajov implikujúcich roly pre MMP9 v rôznych fyziologických a patologických procesoch. Medzi fyziologické roly patrí invázia embryonálnych trofoblastov cez maternicový epitel v raných štádiách embryonálnej implantácie; určitá úloha v raste a vývoji kostí; a migrácii zápalových buniek z vaskulatúry do tkanív.
Uvoľňovanie MMP-9, merané pomocou enyzmatického imunologického testu, bolo signifikantne zvýšené v tekutinách a v AM supernantantoch z neliečených astmatikov v porovnaní s inou populáciou [Am. J. Resp. Celí & Mol. Biol., Nov 1997, 17 (5):583-5911. Zvýšená expresia MMP9 bola pozorovaná aj pri iných patologických stavoch, čím sa implikuje MMP9 v chorobných procesoch ako COPD, artritída, nádorové metastázy, Alzheimerova choroba, roztrúsená skleróza a praskanie plaku pri ateroskleróze vedúce k akútnym koronárnym stavom, napríklad infarktu myokardu.
MMP-8 (kolagenáza-2, neutrofilová kolagenáza) je 53 kD enzým matrixovej metaloproteinázovej rodiny, ktorý sa preferenčne exprimuje v neutrofiloch. Neskoršie štúdie indikujú, že MMP-8 sa exprimuje aj v iných bunkách, napríklad v osteoartritických chondrocytoch [Shlopov et al, 1997, Arthritis Rheum, 40:2065], MMP produkované neutrofilmi môžu spôsobovať premenu tkaniva a teda blokovanie MMP-8 by malo mať pozitívny účinok pri fibrotických chorobách napríklad pľúc a pri degradatívnych chorobách, ako je pľúcny emfyzém. Zistilo sa tiež, že MMP-8 je regulovaná nahor pri osteoartritíde, čo indikuje, že blokovanie MMP-8 môže byť pri tejto chorobe tiež prospešné.
MMP-3 (stromelyzin-1) je 53 kD enzým matrixovej metaloproteinázovej rodiny. Aktivita MMP-3 bola demonštrovaná vo fibroblastoch izolovaných zo zapálených ďasien [Uitto V. J. et al, 1981, J. Periodontal Res., 16:417-424] a enzýmové hladiny boli korelované so závažnosťou ochorenia ďasien [Overall C. M. et al, 1987, J. Periodontal Res., 22:81-88]. MMP-3 je produkovaná aj bazálnymi keratinocytmi v rade chronických vredov [Saarialho-Kere U. K. et al, 1994, J. Clin. Invest., 94:79-88]. mRNA a protein MMP-3 boli zistené v bazálnych keratinocytoch susediacich ale distálnych od okraja rany v tom, čo pravdepodobne predstavuje proliferujúcu epidermu. MMP-3 môže teda brániť epiderme v hojení. Niekoľkí výskumníci ukázali konzistentné zvýšenie MMP-3 v synoviálnych tekutinách z reumatických a osteoartritických pacientov v porovnaní s kontrolami [Walakovits L. A. et al, 1992, Arthritis Rheum., 35:35-42; Zafarullah M. et al, 1993, J. Rheumatol., 20:693-6971. Tieto štúdie poskytli základ pre presvedčenie, že inhibítor MMP-3 bude liečiť choroby zahŕňajúce narušenie extracelulárneho matrixu vedúce k zápalu v dôsledku lymfocytickej infiltrácie alebo strate štruktúrnej integrity potrebnej pre funkciu orgánu.
Je známych niekoľko inhibítorov metaloproteináz (pozrite napríklad prehľadný článok o inhibítoroch MMP autorov Beckett R. P. a Whittaker M., 1998, Exp. Opin. Ther. Patents, 8(3):259-2821. Rôzne triedy zlúčenín môžu mať rôzne stupne potencie a selektivity pre inhibíciu rôznych metaloproteináz.
Whittaker M. et al (1999, Chemical Reviews 99(9):2735-27761 uvádzajú prehľad širokého radu známych zlúčenín - inhibítorov MMP. Uvádzajú, že účinný inhibítor MMP vyžaduje skupinu viažucu zinok alebo ZBG (zinc binding group; funkčná skupina schopná chelácie zinočnatého iónu aktívneho miesta), aspoň jednu funkčnú skupinu, ktorá poskytuje interakciu vodíkovej väzby s enzýmovým hlavným reťazcom, a jeden alebo viacero bočných reťazcov, ktoré podliehajú účinným van der Waalsovým interakciám s enzýmovými vedľajšími aktívnymi miestami. Skupiny viažuce zinok v známych inhibítoroch MMP zahŕňajú karboxylové skupiny, hydroxámové skupiny, sulfhydryl alebo merkapto atď. Napríklad Whittaker M. et al diskutujú nasledujúce inhibítory MMP:
N H o
NHMe
Vyššie uvedená zlúčenina vstúpila do klinického vývoja. Má merkaptoacylovú skupinu viažucu zinok, trimetylhydantoinyletylovú skupinu v polohe P1 a leucinyl-tercbutyllglycinylový hlavný reťazec.
Vyššie uvedená zlúčenina má merkaptoacylovú skupinu viažucu zinok
Vyššie uvedená zlúčenina bola vyvinutá na liečbu artritídy. Má nepeptidickú sukcinylhydroxamátovú skupinu viažucu zinok a trimetylhydantoinyletylovú skupinu v polohe P1.
o.
,o
Vyššie uvedená skupina je ftalimidoderivát, ktorý inhibuje kolagenázy. Má nepeptidickú sukcinylhydroxamátovú skupinu viažucu zinok a cyklickú imidovú skupinu v polohe P1.
Whittaker M. et al diskutujú aj iné inhibítory majúce P1 cyklickú imidoskupinu a rôzne skupiny viažuce zinok (sukcinylhydroxamátovú, karboxylovú, tiolovú, fosforečná novú skupinu).
Zdá sa, že vyššie uvedené zlúčeniny sú dobrými inhibítormi MMP8 a MMP9 (patentové prihlášky PCT WO9858925, WO9858915). Majú pyrimidin-2,3,4-triónovú skupinu viažucu zinok.
Nasledujúce zlúčeniny nie sú známe ako inhibítory MMP:
Lora-Tamayo, M et al (1968, An. Quim 64(6): 591-606) opisujú syntézu nasledujúcich zlúčenín ako potenciálnych protirakovinových prostriedkov:
O
OEt
Me
České patenty číslo 151744 (19731119) a 152617 (1974022) opisujú syntézu a antikonvulzívnu aktivitu nasledujúcich zlúčenín:
R= 4-NO2, 4-OMe, 2-NO2,
Cl
Patent USA číslo 3529019 (19700915) opisuje nasledujúce zlúčeniny používané ako intermediáty:
OMe
Patentová prihláška PCT číslo WO 00/09103 opisuje zlúčeniny užitočné na liečbu poruchy zraku vrátane nasledujúcich (zlúčeniny 81 a 83, tabuľka A, strana 47):
Podstata vynálezu
Objavili sme novú triedu zlúčenín, ktoré sú inhibítormi metaloproteináz a sú osobitne zaujímavé pri inhibícii MMP, ako je MMP-12. Zlúčeniny sú inhibítormi metaloproteináz a majú skupinu viažucu kovy, ktorá sa nenachádza u známych inhibítorov metaloproteináz. Konkrétne sme objavili zlúčeniny, ktoré sú potentnými inhibítormi MMP12 a majú vhodné profily aktivity. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú priaznivú potenciu, selektivitu a/alebo farmakokinetické vlastnosti.
Metaloproteinázové inhibítory podľa vynálezu majú skupinu viažucu kovy a jednu alebo viacero iných funkčných skupín alebo bočných reťazcov a vyznačujú sa tým, že skupina viažuca kovy má vzorec k
Y (k) kde X je vybrané spomedzi NR1, O, S;
Y1 a Y2 sú nezávisle vybrané spomedzi O, S;
R1 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, alkyl, haloalkyl;
Akékoľvek alkylové skupiny spomínané vyššie môžu byť lineárne alebo rozvetvené; akákoľvek alkylová skupina spomínaná vyššie je s výhodou (Ci_7)alkyl a s najväčšou výhodou (Ci-6)alkyl.
Metaloproteinázový inhibítor je zlúčenina, ktorá inhibuje aktivitu metaloproteinázového enzýmu (napríklad MMP). Ako neobmedzujúci príklad môže inhibítor vykazovať IC50 in vitro v rozmedzí 0,1 - 10000 nanomólov, s výhodou v rozmedzí 0,1 - 1000 nanomólov.
Skupina viažuca kovy je funkčná skupina schopná viazať kovový ión z aktívneho miesta enzýmu. Napríklad skupinou viažucou kovy bude skupina chelačne viažuca zinok v inhibítoroch MMP viažuca zinočnatý ión z aktívneho miesta. Skupina viažuca kovy vzorca k je na báze päťčlennej kruhovej štruktúry a s výhodou ide o hydantoínovú skupinu, s najväčšou výhodou 5-substituovaný 1-H,3-H-imidazolidín2,4-dión.
Podľa prvého aspektu uvádzame zlúčeniny vzorca I
kde
X je vybrané spomedzi NR1, O, S;
Y1 a Y2 sú nezávisle vybrané spomedzi O, S;
Z je vybrané spomedzi O, S;
A je vybrané spomedzi nasledujúcich: priama väzba, (C-i_6)aIkyl, (Ci-6)haloalkyl alebo (C^heteroalkyl obsahujúci heteroskupinu vybranú spomedzi N, O, S, SO, SO2 alebo obsahujúci dve heteroskupiny vybrané spomedzi N, O, S, SO, SO2 a oddelené najmenej dvoma atómami uhlíka;
R1 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, (Ci^)alkyl, haloalkyl;
R2 a R3 je nezávisle vybrané spomedzi nasledujúcich: H, halogén (s výhodou fluór), alkyl, heteroalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, alkylaryl, alkylheteroaryl, heteroalkyl-aryl, heteroalkyl-heteroaryl, aryl-alkyl, aryl-heteroalkyl, heteroaryl-alkyl, heteroaryl-heteroalkyl, aryl-aryl, aryl-heteroaryl, heteroaryl-aryl, heteroaryl-heteroaryl, cykloalkyl-alkyl, heterocykloalkyl-alkyl, alkyl-cykloalkyl, alkylheterocykloalkyl;
R4 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, halogén (s výhodou fluór), (Ci.3)alkyl alebo haloalkyl;
Každý z radikálov R2 a R3 môže byť nezávisle voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými (s výhodou jednou) skupinami vybranými spomedzi nasledujúcich:
alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, halogén, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, tiol, alkyltiol, aryltiol, alkylsulfón, haloalkylsulfón, arylsulfón, aminosulfón, Nalkylaminosulfón, Ν,Ν-dialkylaminosulfón, arylaminosulfón, amino, N-alkylamino, N,N12 dialkylamino, amido, N-alkylamido, Ν,Ν-dialkylamido, kyano, sulfonamino, alkylsulfonamino, arylsulfonamino, amidino, N-aminosulfón-amidino, guanidino, Nkyano-guanidino, tioguanidino, 2-nitro-etén-1,1-diamín, karboxy, alkyl-karboxy, nitro, karbamát;
Voliteľne môžu byť R2 a R3 spojené, čím sa vytvorí kruh obsahujúci do 7 atómov v kruhu, alebo môžu R2 a R4 tvoriť kruh obsahujúci do 7 atómov v kruhu, alebo R3 a R4 môžu byť spojené, čím sa vytvorí kruh obsahujúci do 7 atómov kruhu;
R5 je monocyklická, bicyklická alebo tricyklická skupina obsahujúca jednu, dve alebo tri kruhové štruktúry, každá do 7 atómov v kruhu, nezávisle vybraná spomedzi nasledujúcich: cykloalkyl, aryl, heterocykloalkyl alebo heteroaryi, pričom každá kruhová štruktúra je nezávisle voliteľne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, hydroxy, alkyl, alkoxy, haloalkoxy, amino, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, alkylsulfonamino, alkylkarboxyamino, kyano, nitro, tiol, alkyltiol, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, alkylaminosulfonyl, karboxylát, alkylkarboxylát, aminokarboxy, N-alkylamino-karboxy, Ν,Ν-dialkylamino-karboxy, kde akýkoľvek radikál v rámci akéhokoľvek substituentu môže byť sám voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, amino, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, N-alkylsulfonamino, N-alkylkarboxyamino, kyano, nitro, tiol, alkyltiol, alkylsulfonyl, N-alkylaminosulfonyl, karboxylát, alkylkarboxy, aminokarboxy, Nalkylaminokarboxy, Ν,Ν-dialkylaminokarboxy, karbamát;
keď je R5 bicyklická alebo tricyklická skupina, každá kruhová štruktúra je spojená s ďalšou kruhovou štruktúrou priamou väzbou, cez -0-, (C-i_6)alkyl, (Ci_ e)haloalkyl, (Ci_6)heteroalkyl, (Ci_6)alkenyl, (Ci_6)alkinyl, sulfón, CO, S, alebo je prikondenzovaná na nasledujúcu kruhovú štruktúru;
Akákoľvek heteroalkylová skupina uvedená vyššie je heteroatómom substituovaný alkyl obsahujúci jednu alebo viacero heteroskupín nezávisle vybraných spomedzi N, O, S, SO, S02, (pričom heteroskupinou je heteroatóm alebo skupina atómov);
Akákoľvek heterocykloalkylová alebo heteroarylová skupina uvedená vyššie obsahuje jednu alebo viacero heteroskupín vybraných spomedzi N, O, S, SO, SO2;
Akékoľvek alkylové, alkenylové alebo alkinylové skupiny spomínané vyššie môžu byť lineárne alebo rozvetvené; ak nie je uvedené inak, akákoľvek alkylová skupina spomínaná vyššie je s výhodou (Ci_7)alkyl a s najväčšou výhodou (C^alkyl;
Za predpokladu, že keď X je NR1, R1 je H, Y1 je O, Y2 je O, Z je O, R2 je metyl, R3 je H, R4 je H a A je priama väzba, potom R5 nie je p-chlórfenyl, o-metoxyfenyl, p-metoxyfenyl, 3,4dichlórfenyl, o-nitrofenyl, p-nitrofenyl, 2-metoxy-4-aminofenyl, 2-metoxy-5-fluórfenyl alebo p-benzyloxyfenyl;
keď X je NR1, R1 je H, Y1 je O, Y2 je O, Zje O, R2 je fenyl, R3 je H, R4 je H a A je priama väzba, potom R5 nie je p-chlórfenyl.
Výhodné zlúčeniny vzorca I sú tie, kde platí ktorékoľvek alebo viacero z nasledujúcich:
X je NR1;
Aspoň jedno z Y1 a Y2 je O; s výhodou Y1 aj Y2 sú O;
R1 je H, (C1-3) alkyl, (C1.3) haloalkyl; s výhodou je R1 H;
R2 je H, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aryloxy alkyl, aminoalkyl, cykloalkylalkyl, alkyl-cykloalkyl, arylalkyl, alkylaryl, alkyl-heteroaryl, heteroalkyl, heterocykloalkylalkyl, alkyl-heterocykloalkyl, heteroaryl-alkyl, heteroalkyl-aryl; s výhodou R2 je alkyl, aminoalkyl, alkyl-heteroaryl, alkyl-heterocykloalkyl alebo heteroaryl-alkyl.
R3 a/alebo R4 je H;
R3 a/alebo R4 je metyl;
R5 zahŕňa jeden, dva alebo tri voliteľne substituované arylové alebo heteroarylové 5- alebo 6-členné kruhy;
R5 je bicyklická alebo tricyklická skupina zahŕňajúca dve alebo tri voliteľne substituované kruhové štruktúry.
Osobitne výhodné zlúčeniny vzorca I sú tie, kde R5 je bicyklická alebo tricyklická skupina zahŕňajúca dve alebo tri voliteľne substituované kruhové štruktúry.
Ďalšie výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú zlúčeniny vzorca II
kde každé z G1 a G2 je monocyklická kruhová štruktúra zahŕňajúca po až 7 atómov v kruhu nezávisle vybraná spomedzi nasledujúcich: cykloalkyl, aryl, heterocykloalkyl alebo heteroaryl, pričom každá kruhová štruktúra je nezávisle voliteľne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, hydroxy, haloalkoxy, amino, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, kyano, nitro, alkyl, alkoxy, alkylsulfón, haloalkylsulfón, alkylkarbamát, alkylamid, kde akýkoľvek alkylový radikál v rámci akéhokoľvek substituentu môže byť sám voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, hydroxy, amino, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, kyano, nitro, alkoxy, haloalkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, karbamát;
Z je O alebo S;
B je vybrané spomedzi nasledujúcich: priama väzba, O, (Ci_6)alkyl, (Ci_6)heteroalkyl;
R2 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, (Ci.6)alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, (N-alkylamino)alkyl, (N,N-dialkylamino)alkyl, amidoalkyl, tioalkyl, alebo R2 je skupina vzorca III
(III )
C a D sú nezávisle vybrané spomedzi nasledujúcich: priama väzba, H, (CiC6)alkyl, (Ci-C6)haloalkyl, alebo (Ci-C6)heteroalkyl obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy vybrané spomedzi N, O alebo S tak, že keď sú prítomné dva heteroatómy, sú oddelené aspoň dvoma atómami uhlíka;
G3 je monocyklická kruhová štruktúra zahŕňajúca do 7 atómov v kruhu nezávisle vybraná z nasledujúcich: cykloalkyl, aryl, heterocykloalkyl alebo heteroaryl, voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, hydroxy, amino, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, kyano, nitro, alkyl, alkoxy, alkyl sulfón, haloalkylsulfón, alebo alkyl substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, hydroxy, amino, Nalkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, kyano, nitro, alkoxy, haloalkoxy;
Voliteľne je R2 substituované nasledujúcimi: halogén, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, amino, aminoalkyl, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, (N-alkylamino)alkyl, (N,N-dialkylamino)alkyl, alkylsulfón, aminosulfón, N-alkylamino-sulfón, Ν,Νdialkylamino-sulfón, amido, N-alkylamido, Ν,Ν-dialkylamido, kyano, sulfonamino, alkylsulfonamino, amidino, N-aminosuIfón-amidino, guanidino, N-kyano-guanidino, tioguanidino, 2-nitroguanidino, alkoxykarbonyl, karboxy, alkylkarboxy, karbamát;
R3 a R4 sú nezávisle vybrané spomedzi nasledujúcich: H alebo (Cf_3>alkyl;
Voliteľne môžu byť R2 a R3 spojené, čím sa vytvorí kruh obsahujúci do 7 atómov v kruhu, alebo môžu R2 a R4 tvoriť kruh obsahujúci do 7 atómov v kruhu, alebo
R3 a R4 môžu byť spojené, čím sa vytvorí kruh obsahujúci do 7 atómov kruhu;
Akákoľvek heteroalkylová skupina uvedená vyššie je heteroatómom substituovaný alkyl obsahujúci jednu alebo viacero heteroskupín nezávisle vybraných spomedzi N, O, S, SO, SO2, (pričom heteroskupinou je heteroatóm alebo skupina atómov);
Akákoľvek heterocykloalkylová alebo heteroarylová skupina uvedená vyššie obsahuje jednu alebo viacero heteroskupín vybraných spomedzi N, O, S, SO, SO2;
Akékoľvek alkylové, alkenylové alebo alkinylové skupiny spomínané vyššie môžu byť lineárne alebo rozvetvené; ak nie je uvedené inak, akákoľvek alkylová skupina spomínaná vyššie je s výhodou (C17)alkyl a s najväčšou výhodou (Ci_6)alkyl.
Výhodné zlúčeniny vzorca II sú tie, kde platí jedno alebo viacero z nasledujúcich:
B je priama väzba alebo O;
R2 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, (Ci_6)alkyl, aryl-(Ci_6)alkyl alebo heteroaryl-(C-|.6)alkyl voliteľne substituovaný nasledujúcimi: halogén, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, amino, aminoalkyl, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, (Nalkylamino)alkyl, (N,N-dialkylamino)alkyl, alkylsulfón, aminosulfón, N-alkylaminosulfón, Ν,Ν-dialkylamino-sulfón, amido, N-alkylamido, Ν,Ν-dialkylamido, kyano, sulfónamino, alkyl-sulfónamino, amidino, N-aminosulfón-amidino, karboxy, alkylkarboxy, alkoxykarbonyl, karbamát;
R3 aj R4 sú H;
G1 aj G2 je voliteľne substituovaná monocyklická skupina, pričom každá kruhová štruktúra zahŕňa do 6 atómov v kruhu nezávisle vybraných spomedzi arylu alebo heteroarylu; G1 je s výhodou substituované nasledujúcimi: halogén, hydroxy, haloalkoxy, amido, amino, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, kyano, alkyl, haloalkyl, alkoxy, kde akýkoľvek radikál v rámci akéhokoľvek substituenta môže byť sám voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, hydroxy, amino, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, alkoxy, haloalkoxy, kyano, karbamát.
Konkrétne zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú napríklad zlúčeniny vzorca II, kde B je priama väzba alebo O; a Z je O alebo S; a R2 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, (Ci_6)alkyl, aryl-(Ci_6)alkyl alebo heteroaryl-(Ci_6)alkyl voliteľne substituovaný nasledujúcimi: halogén, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, amino, aminoalkyl, Nalkylamino, Ν,Ν-dialkylamino a R3 aj R4 je H; a G1 aj G2 je monocyklická skupina, pričom každá kruhová štruktúra zahŕňa do 6 atómov v kruhu nezávisle vybraných spomedzi arylu alebo heteroarylu; G1 je s výhodou substituované nasledujúcimi: halogén, hydroxy, haloalkoxy, amido, amino, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, kyano, alkyl, haloalkyl, alkoxy, kde akýkoľvek alkylový radikál v rámci akéhokoľvek substituenta môže byť sám voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, hydroxy, amino, N-alkylamino, Ν,Νdialkylamino, alkoxy, haloalkoxy, kyano, karbamát.
Medzi vhodné hodnoty pre R2 patria nasledujúce:
Medzi vhodné hodnoty pre R5 patria nasledujúce:
R= F, Cl, Br, CF3, CF3O, CH3O, OH, CF3CH2, CN, NCOMe
Bude zrejmé, že konkrétne substituenty a počet substituentov v zlúčeninách vzorca I je vybraný tak, aby sa predišlo stéricky nežiaducim kombináciám.
Každá zlúčenina uvedená ako príklad predstavuje konkrétny a nezávislý aspekt vynálezu.
Kde v zlúčeninách vzorca I existujú opticky aktívne centrá, uvádzame všetky jednotlivé opticky aktívne formy a ich kombinácie ako jednotlivé konkrétne uskutočnenia vynálezu ako aj ich zodpovedajúce racemáty. Racemáty možno rozdeliť na jednotlivé opticky aktívne formy pomocou známych postupov (Advanced Organic
Chemistry: 3. vydanie: autor J. March, s. 104-107) vrátane napríklad tvorby diastereomérnych derivátov s vhodnými opticky aktívnymi pomocnými látkami s nasledujúcou separáciou a potom odštiepením pomocných látok.
Bude zrejmé, že zlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať jeden alebo viacero asymetricky substituovaných atómov uhlíka. Prítomnosť jedného alebo viacerých týchto asymetrických centier (chirálnych centier) v zlúčenine vzorca I môže viesť k vzniku stereoizomérov a v každom prípade vynález treba chápať tak, že pokrýva všetky také stereoizoméry vrátane enantiomérov a diastereomérov a zmesi vrátane ich racemických zmesí.
Kde v zlúčeninách vzorca I existujú tautoméry, uvádzame všetky jednotlivé tautomérne formy a ich kombinácie ako jednotlivé konkrétne uskutočnenia vynálezu.
Ako bolo naznačené vyššie, zlúčeniny podľa vynálezu sú inhibítory metaloproteináz, najmä sú inhibítormi MMP12. Každá z vyššie uvedených indikácii pre zlúčeniny vzorca I predstavuje nezávislé a konkrétne uskutočnenie vynálezu.
Isté zlúčeniny podľa vynálezu sú osobitne vhodné ako inhibítory MMP13 a/alebo MMP9 a/alebo MMP8 a/alebo MMP3.
Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú priaznivý profil selektivity. Hoci nechceme byť viazaní teoretickými úvahami, predpokladá sa, že zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú selektívnu inhibíciu pre ktorúkoľvek z vyššie uvedených indikácií v porovnaní s akoukoľvek inhibičnou aktivitou voči TACE; ako neobmedzujúci príklad môžu vykazovať 100 - 1000-násobnú selektivitu oproti akejkoľvek inhibičnej aktivite voči TACE.
Zlúčeniny podľa vynálezu možno poskytovať aj ako farmaceutický prijateľné soli. Medzi tieto patria kyselinové adičné soli ako hydrochlorid, hydrobromid, citrát a maleát a soli tvorené s kyselinou fosforečnou a sírovou. Podľa ďalšieho aspektu sú vhodnými soľami bázické soli, napríklad soli alkalických kovov, napríklad sodné alebo draselné, soli alkalických zemín, napríklad vápenaté alebo horečnaté, alebo soli s organickými amínmi, napríklad trietylamín.
Tieto môžu byť poskytnuté aj ako in vivo hydrolyzovateľné estery. Sú to farmaceutický prijateľné estery, ktoré sa hydrolyzujú v ľudskom tele za vzniku základnej zlúčeniny. Také estery možno identifikovať podávaním testovanej zlúčeniny, napríklad intravenózne pokusnému zvieraťu, a následne vyšetrovaním telesných tekutín pokusného zvieraťa. Medzi vhodné estery hydrolyzovateľné in vivo patria pre karboxy metoxymetyl a pre hydroxy formyl a acetyl, najmä acetyl.
Aby sa dala používať zlúčenina - metaloproteinázový inhibítor podľa vynálezu (zlúčenina vzorca I alebo II) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester na terapeutickú liečbu (vrátane profylaktickej liečby) cicavcov vrátane ľudí, bežne sa formuluje podľa štandardnej farmaceutickej praxe ako farmaceutická kompozícia.
Preto v rámci ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu, ktorá obsahuje zlúčeninu podľa vynálezu (zlúčeninu vzorca I alebo II) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester a farmaceutický prijateľný nosič.
Farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu možno podávať štandardným spôsobom pre chorobu alebo stav, ktorý sa má liečiť, napríklad orálnym, lokálnym, parenterálnym, bukálnym, nazálnym, vaginálnym alebo rektálnym podaním alebo inhaláciou. Na tieto účely môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu formulované spôsobmi známymi v danej oblasti techniky vo forme napríklad tabliet, kapsúl, vodných alebo olejových roztokov, suspenzií, emulzií, krémov, mastí, gélov, nazálnych sprejov, supozitórií, jemne mletých práškov alebo aerosólov na inhaláciu a na parenterálne použitie (vrátane intravenózneho, intramuskulárneho alebo infúziou) vo forme sterilných vodných alebo olejových roztokov alebo suspenzií alebo sterilných emulzií.
Popri zlúčeninách podľa predloženého vynálezu môže farmaceutická kompozícia podľa tohto vynálezu obsahovať alebo byť podávaná spolu (súčasne alebo postupne) s jedným alebo viacerými farmaceutickými prostriedkami hodnotnými pri liečbe jednej alebo viacerých vyššie uvedených chorôb alebo stavov.
Farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu sa budú bežne podávať ľuďom tak, aby sa získala denná dávka 0,5 až 75 mg/kg telesnej hmotnosti (a s výhodou 0,5 až 30 mg/kg telesnej hmotnosti). Túto dennú dávku možno podať v rozdelených dávkach podľa potreby, pričom presné množstvo podanej zlúčeniny a cesta podania bude závisieť od hmotnosti, veku a pohlavia liečeného pacienta a od konkrétnej liečenej choroby alebo stavu podľa zásad známych v danej oblasti.
Jednotkové liekové formy budú spravidla obsahovať približne 1 mg až 500 mg zlúčeniny podľa tohto vynálezu.
Preto v rámci ďalšieho aspektu poskytujeme zlúčeninu vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester na použitie pri spôsobe terapeutickej liečby ľudského alebo zvieracieho tela alebo na použitie ako terapeutický prostriedok. Uvádzame použitie pri liečbe choroby alebo stavu sprostredkovaného jedným alebo viacerými metaloproteinázovými enzýmami. Konkrétne uvádzame použitie pri liečbe choroby alebo stavu sprostredkovaného MMP12 a/alebo MMP13 a/alebo MMP9 a/alebo MMP8 a/alebo MMP3; najmä použitie pri liečbe choroby alebo stavu sprostredkovaného MMP12 alebo MMP9; s najväčšou výhodou použitie pri liečbe choroby alebo stavu sprostredkovaného MMP12.
Uvádzame najmä zlúčeninu vzorca II alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester na použitie pri spôsobe terapeutickej liečby ľudského alebo zvieracieho tela alebo na použitie ako terapeutický prostriedok (napríklad použitie pri liečbe choroby alebo stavu sprostredkovaného MMP12 a/alebo MMP13 a/alebo MMP9 a/alebo MMP8 a/alebo MMP3; najmä MMP12 alebo MMP9; s najväčšou výhodou MMP12).
V ďalšom aspekte poskytujeme spôsob liečby metaloproteinázou sprostredkovanej choroby alebo stavu, ktorý zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovateľného esteru teplokrvnému živočíchovi. Uvádzame tiež použitie zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovateľného prekurzora pri príprave liečiva na použitie pri liečbe choroby alebo stavu sprostredkovaného jedným alebo viacerými metaloproteinázovými enzýmami.
Poskytujeme napríklad spôsob liečby metaloproteinázou sprostredkovanej choroby alebo stavu, ktorý zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca II (alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovateľného esteru) teplokrvnému živočíchovi. Uvádzame tiež použitie zlúčeniny vzorca II (alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovateľného prekurzora) pri príprave liečiva na použitie pri liečbe choroby alebo stavu sprostredkovaného jedným alebo viacerými metaloproteinázovými enzýmami.
Metaloproteinázou sprostredkované choroby alebo stavy zahŕňajú astmu, rinitídu, chronické obštrukčné pľúcne choroby (COPD), artritídu (napríklad reumatickú artritídu a osteoartritídu), aterosklerózu a restenózu, rakovinu, inváziu a metastázy, choroby zahŕňajúce deštrukciu tkaniva, uvoľňovanie náhrad bedrového kĺbu, periodontálnu chorobu, fibrotickú chorobu, infarkt a srdcovú chorobu, pečeňovú a obličkovú fibrózu, endometriózu, choroby súvisiace s oslabením extracelulárneho matrixu, srdcové zlyhanie, aortálne aneuryzmy, choroby súvisiace s CNS ako Alzheimerova choroba a roztrúsená skleróza, hematologické poruchy.
Príprava zlúčenín podľa vynálezu
Podľa ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje postup na prípravu zlúčeniny vzorca I alebo II alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovateľného esteru, ako je opísané ďalej. Bude zrejmé, že mnohé z relevantných východiskových látok sú komerčne alebo inak dostupné, alebo ich možno syntetizovať známymi metódami, alebo ich možno nájsť vo vedeckej literatúre.
(a) Zlúčeniny vzorca I, kde Y1 aj Y2 je O, Zje O, a X a R5 majú význam podľa vzorca I, možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca VI, kde K je odchádzajúca skupina (napr. chlorid alebo sulfonátový ester) a R5 má význam podľa vzorca I,
so zlúčeninou vzorca VII, kde G je sulfhydryl (SH) alebo hydroxyl a X má význam podľa vzorca I. Reakcia sa s výhodou uskutočňuje za prítomnosti bázy, napríklad dietylizopropylamínu alebo uhličitanu cézneho, a za prítomnosti vhodného rozpúšťadla, napr. DMF.
Alternatívne možno zlúčeniny pripraviť rovnakým spôsobom reakciou zlúčenín vzorca VI a VII, ale kde K v zlúčenine VI je sulfhydryl (SH) alebo hydroxyl a G vo vzorci VIII predstavuje odchádzajúcu skupinu.
(b) Zlúčeniny vzorca I, kde Y1 aj Y2 je O, X je NR1 (R1 = H), Z je S alebo O a R2, R3, R4, R5 majú význam podľa vzorca I, možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca VIII, kde R2, R3, R4, R5 a A majú význam podľa vzorca I,
(Vili) s amónnymi a kyanidovými soľami v protických rozpúšťadlách, s výhodou za prítomnosti nadbytku uhličitanu amónneho a kyanidu draselného v etanole v zatavenej nádobe pri 40 - 80 °C v priebehu 4-24 hodín.
Ketóny vzorca VIII sa s výhodou pripravujú spracovaním alkoholov alebo tiolov vzorca IX, kde R5 a A má význam podľa vzorca I, s haloketónmi vzorca X, kde R2 má význam podľa vzorca I, a s nadbytkom bázy.
(ιχ) (x)
Zlúčeniny podľa vynálezu možno hodnotiť napríklad v nasledujúcich testoch:
Testy s izolovaným enzýmom
Rodina matrixových metaloproteináz zahŕňajúca napríklad MMP12, MMP13.
Rekombinantnú ľudskú MMP12 katalytickú doménu možno exprimovať a vyčistiť podľa publikácie Parkar A. A. et al., (2000), Protein Expression and Purification, 20:152. Vyčistený enzým možno použiť na monitoring aktivity inhibítorov nasledovne: MMP12 (konečná koncentrácia 50 ng/ml) sa inkubuje 30 minút pri laboratórnej teplote v testovacom tlmivom roztoku (0,1 M Tris-HCI, pH 7,3 obsahujúca 0,1 M NaCI, 20 mM CaCI2, 0,040 mM ZnCI2 a 0,05 % (hmotnosť/objem) prípravku Brij 35) použitím syntetického substrátu Mac-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2 za prítomnosti alebo neprítomnosti inhibítorov. Aktivita sa určí meraním fluorescencie pri Äex 328 nm a Äem 393 nm. Percentuálna inhibícia sa určí nasledovne: % inhibície sa rovná [fluorescenciapius inhibitor - fluorescenciapozaciie] delené [fluorescenciamínus inhibítor fluorescenciapOzadiel·
Rekombinantnú ľudskú proMMP13 možno exprimovať a vyčistiť podľa publikácie Knauper etal. [V. Knauper etal., (1996) The Biochemical Journal 271:15441550 (1996)]. Vyčistený enzým možno použiť na monitoring aktivity inhibítorov nasledovne: vyčistená proMMP13 sa aktivuje pomocou 1 mM kyseliny aminofenylortutnatej (ΑΡΜΑ) 20 hodín pri 21 °C; aktivovaná MMP13 (11,25 ng na jeden test) sa inkubuje 4-5 hodín pri 35 °C v testovacom tlmivom roztoku (0,1 M TrisHCI, pH 7,5 obsahujúca 0,1 M NaCI, 20 mM CaCI2, 0,02 mM ZnCI2 a 0,05 % (hmotnosť/objem) prípravku Brij 35) použitím syntetického substrátu 7-metoxykumarin4-yl)acetyl.Pro.Leu.Gly.Ľeu.N-3-(2,4-dinitrofenyl)-L-2,3-diaminopropionyl.Ala.Arg.NH2 za prítomnosti alebo neprítomnosti inhibítorov. Aktivita sa urči meraním fluorescencie pri λθχ 328 nm a Äem 393 nm. Percentuálna inhibícia sa určí nasledovne: % inhibície sa rovná [fluorescenciapius inhibítor - fluorescenciapOzadie] delené [fluorescenciamínUs inhibítor fluorescenciapoZadie]·
Podobný protokol možno použiť pre iné exprimované a vyčistené proMMP použitím substrátov a tlmivých roztokov optimálnych pre konkrétnu MMP, napríklad podľa publikácie C. Graham Knight etal., (1992) FEBS Lett. 296(3):263-266.
Adamalyzínová rodina zahŕňajúca napríklad TNF konvertázu
Schopnosť zlúčenín inhibovať proTNFa konvertázu možno vyhodnotiť použitím testu s čiastočne vyčisteným, izolovaným enzýmom, ktorý sa získal z membrán THP-1 podľa opisu v práci K. M. Mohler et al., (1994) Náture 370:218-220. Aktivita vyčisteného enzýmu a jeho inhibícia sa určí inkubovanim čiastočne vyčisteného enzýmu za prítomnosti alebo neprítomnosti testovaných zlúčenín použitím substrátu 4',5'-dimetoxyfluoresceinyl Ser.Pro.Leu.Ala.Gln.Ala.Val.Arg.Ser.Ser.Ser.Arg.Cys(4-(3sukcínimid-1-yl)-fluoresceín)-NH2 v testovacom tlmivom roztoku (50 mM Tris HCI, pH 7,4 obsahujúca 0,1 % (hmotnosť/objem) prípravku Triton X-100 a 2 mM CaCI2) pri 26 °C v priebehu 18 hodín. Množstvo inhibície sa určí rovnako ako pri MMP13 s vúnimkou toho, že sa použili Aex 490 nm a Aem 530 nm. Substrát sa syntetizoval nasledovne. Peptidická časť substrátu sa zostavila na Fmoc-NH-Rink-MBHApolystyrénovej živici buď manuálne alebo na automatizovanom syntetizátore peptidov štandardnými metódami zahŕňajúcimi použitie Fmoc-aminokyselín a O-benzotriazol-1yl-N,N,N',N'-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu (HBTU) ako spájacieho činidla s najmenej 4- alebo 5-násobným nadbytkom Fmoc-aminokyseliny a HBTU. Ser1 a Pro2 boli syntetizované dvojnásobne. Použila sa nasledujúca stratégia ochrany bočných reťazcov; Ser1(But), Gln5(Trityl), Arg8J2(Pmc or Pbf), Ser9’10’11(Trityl), Cys13(Trityl). Po zostavení sa N-koncová chrániaca skupina Fmoc odstránila pôsobením DMF na Fmoc-peptidylovú živicu. Amino-peptidylová živica takto získaná sa acylovala spracovaním počas 1,5-2 hod pri 70 °C 1,5 - 2 ekvivalentmi kyseliny 4',5'dimetoxyfluoresceín-4(5)-karboxylovej [Khanna & Ullman, (1980) Anál Biochem. 108:156-161), ktorá bola predaktivovaná diizopropylkarbodiimidom a 1hydroxybenzotriazolom v DMF]. Dimetoxyfluoresceinyl-peptid sa potom súčasne zbavil chrániacich skupín a odštiepil zo živice pôsobením kyseliny trifluóroctovej obsahujúcej po 5 % vody a trietylsilánu. Dimetoxyfluoresceinyl-peptid sa izoloval odparením, rozotrením s dietyléterom a filtráciou. Izolovaný peptid sa nechal reagovať s 4-(Nmaleimido)fluoresceínom v DMF obsahujúcom diizopropyletylamín, produkt sa vyčistil pomocou RP-HPLC a nakoniec sa izoloval lyofilizáciou zvodnej kyseliny octovej. Produkt bol charakterizovaný pomocou MALDI-TOF MS a aminokyselinovou analýzou.
Prírodné substráty
Aktivita zlúčenín podľa vynálezu ako inhibítorov agrekánovej degradácie sa dá hodnotiť pomocou metód napríklad založených na publikáciách E. C. Arner et al., (1998) Osteoarthritis and Cartilage 6:214-228; (1999) Journal of Biological Chemistry, 274 (10), 6594-6601 a tam opísaných protilátkach. Potenciu zlúčenín v pôsobení ako inhibítorov proti kolagenázam možno určiť podľa publikácie T. Cawston a A. Barrett (1979) Anál. Biochem. 99:340-345.
Inhibícia metaloproteinázovej aktivity v aktivite na bunkovej/tkanivovej báze
Test ako prostriedku na inhibíciu membránových shedáz ako TNF konvertáza
Schopnosť zlúčenín podľa tohto vynálezu inhibovať bunkové spracovanie produkcie TNFa možno vyhodnotiť v bunkách THP-1 pomocou ELISA na určenie uvoľneného TNF podľa publikácie K. M. Mohler et al., (1994) Náture 370:218-220. Podobne možno testovať spracovanie alebo uvoľňovanie iných membránových molekúl, napríklad tých, ktoré sú opísané v N. M. Hooper et al., (1997) Biochem. J. 321:265-279, použitím vhodných bunkových línií a s vhodnými protilátkami na detekciu uvoľneného proteínu.
Test prostriedku na inhibíciu invázie na bunkovej báze
Schopnosť zlúčeniny podľa tohto vynálezu inhibovať migráciu buniek v inváznom teste možno určiť podľa publikácie A. Albíni et al., (1987) Cancer Research
47:3239-3245.
Test ako prostriedku na inhibíciu aktivity TNF shedázy v celej krvi
Schopnosť zlúčenín podľa tohto vynálezu inhibovať produkciu TNFa sa hodnotí v teste celej ľudskej krvi, kde sa používa LPS na stimulovanie uvoľňovania TNFa. Heparinizovaná (10 jednotiek/ml) ľudská krv získaná od dobrovoľníkov sa zriedi 1:5 médiom (RPMI1640 + bikarbonát, penicilín, streptomycín a glutamín) a inkubuje sa (160 pl) s 20 μΙ testovanej zlúčeniny (trojmo) v DMSO alebo vhodnom vehikule počas 30 min pri 37 °C vo zvlhčovanom (5 % CO2/95 % vzduch) inkubátore pred pridaním 20 μΙ LPS (E. coli. 0111 :B4; konečná koncentrácia 10 μς/ηηΙ). Každý test zahŕňa kontroly zriedenej krvi inkubovanej s médiom samotným (6 jamiek/platnička) alebo známym inhibítorom TNFa ako štandardom. Platničky sa potom inkubujú 6 hodín pri 37 °C (zvlhčovaný inkubátor), centrifugujú (2000 ot./min počas 10 min; 4 °C ), plazma sa oddelila (50 - 100 μΙ) a uložila sa v 96-jamkových platničkách pri -70 °C pred následnou analýzou na koncentráciu TNFa pomocou ELISA.
Test prostriedku na inhibíciu degradácie chrupavky in vitro
Schopnosť zlúčenín podľa tohto vynálezu inhibovať degradáciu agrekánových alebo kolagénových zložiek chrupavky možno hodnotiť v podstate podľa práce K. M. Bottomley et al., (1997) Biochem J. 323:483-488.
Farmakodynamický test
Aby sa vyhodnotili vlastnosti klírensu a biologickej dostupnosti zlúčenín podľa tohto vynálezu, použije sa ex vivo farmakodynamický test, ktorý využíva vyššie uvedené testy so syntetickým substrátom alebo alternatívne HPLC alebo hmotnostnú spektrometrickú analýzu. Toto je generický test, ktorý možno použiť na odhad rýchlosti klírensu zlúčenín v celom rade druhov. Zvieratá (napr. potkany, kozmáče) sa nadávkujú iv alebo po rozpustným prípravkom zlúčeniny (napríklad 20 % hmotnosť/objem DMSO, 60 % hmotnosť/objem PEG400) a v následných časových bodoch (napr. 5, 15, 30, 60, 120, 240, 480, 720, 1220 min) sa z vhodnej cievy odoberú vzorky krvi do 10 U heparínu. Po centrifugovaní sa získajú frakcie plazmy a plazmové proteíny sa vyzrážajú acetonitrilom (80 % hmotnosť/objem konečnej koncentrácie). Po 30 minútach pri -20 °C sa plazmové proteíny sedimentujú centrifugovaním a frakcia supernatantu sa odparí dosucha použitím prístroja Savant speed vac. Sediment sa rekonštituuje v testovacom tlmivom roztoku a následne sa analyzuje na obsah zlúčeniny použitím testu so syntetickým substrátom. Pre hodnotenú zlúčeninu sa zostrojí krivka závislosti odozvy od koncentrácie. Sériové zriedenia rekonštituovaných plazmových extraktov sa hodnotia na aktivitu a množstvo zlúčeniny prítomnej v pôvodnej vzorke plazmy sa vypočíta pomocou krivky závislosti odozvy od koncentrácie berúc do úvahy celkový faktor zriedenia plazmy.
Hodnotenie in vivo
Test ako anti-TNF prostriedku
Schopnosť zlúčenín podľa tohto vynálezu ako ex vivo inhibítorov TNFasa hodnotí na potkanoch. Skupiny samcov potkanov Wistar Alderley Park (AP) (180 - 210 g) sa nadávkujú zlúčeninou (6 potkanov) alebo vehikulom liečiva (10 potkanov) vhodnou cestou - napr. perorálne (p.o.), intraperitoneálne (i.p.), subkutánne (s.c.). O deväťdesiat minút neskôr sa potkany usmrtia pomocou stúpajúcej koncentrácie CO2 a nechajú sa vykrvácať cez posteriórnu vena cavae do 5 jednotiek sodného heparínu na ml krvi. Vzorky krvi sa okamžite umiestnia na ľad a centrifugujú sa pri 2000 ot./min počas 10 min pri 4 °C a oddelené plazmy sa zmrazia pri -20 °C na následný test ich účinku na produkciu TNF° LPS-stimulovanou ľudskou krvou. Vzorky potkanej plazmy sa rozmrazia θ175μΙ každej vzorky sa pridá do stanoveného formátového vzoru v 96U jamkovej platničke. Do každej jamky sa potom pridá 50 μΙ heparinizovanej ľudskej krvi, pomieša sa a platnička sa inkubuje 30 min pri 37 °C (zvlhčovaný inkubátor). Do jamiek sa pridá LPS (25 μΙ; konečná koncentrácia 10 μg/ml) a inkubácia pokračuje ďalších 5,5 hodiny. Kontrolné jamky sa inkubujú s 25 μΙ média samotného. Platničky sa potom centrifugujú 10 min pri 2000 ot./min a 200 μΙ supernatantov sa prenesie do 96-jamkovej platničky a zmrazí pri -20 °C na následnú analýzu koncentrácie TNF pomocou ELISA.
Dátová analýza špeciálnym softvérom počíta pre každú zlúčeninu/dávku:
Percento inhibície TNFa= stredná TN F g (kontroly) - stredná TNF g (ošetrené) x 100 stredná TNF g (kontroly)
Test ako antiartritického prostriedku
Aktivita zlúčeniny ako antiartritika sa testuje v kolagénom indukovanej artritíde (CIA) vo význame podľa publikácie D. E. Trentham et al., (1977) J. Exp. Med. 146,:857. V tomto modeli v kyseline rozpustný natívny kolagén typu II spôsobuje polyartritídu u potkanov pri podávaní vo Freundovom nekompletnom adjuvans. Podobné podmienky možno použiť na indukovanie artritídy u myší a primátov.
Test ako protirakovinového prostriedku
Aktivitu zlúčeniny ako protirakovinového prostriedku možno hodnotiť podľa publikácie I. J. Fidler (1978) Methods in Cancer Research 15:399-439 použitím napríklad bunkovej línie B16 (opísaná v práci B. Hibner et al., Abstract 283 s. 75, 10th NCI-EORTC Symposium, Amsterdam 16-19. júna 1998).
Test ako antiemfyzematického prostriedku
Aktivitu zlúčeniny ako antiemfyzematického prostriedku možno hodnotiť podľa publikácie Hautamaki et al (1997) Science, 277: 2002.
Vynález bude teraz ilustrovaný, ale nie obmedzený, nasledujúcimi príkladmi:
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všeobecné analytické metódy: 1H-NMR spektrá sa zaznamenali buď na prístroji Varian UnityInova 400MHz alebo na prístroji Varian Mercury-VX 300MHz. Ako interná referencia sa použil centrálny pík chloroformu-d (δΗ 7,27 ppm), dimetylsulfoxidu-c/6 (óh 2,50 ppm) alebo metanolu-c/4 (ôh 3,31 ppm). Hmotnostné spektrá s nízkym rozlíšením sa získali na systéme Agilent 1100 LC-MS vybavenom ionizačnou komorou APCI.
Príklad 1
5-(Bifenyl-4-yloxymetyl)-5-etyl-imidazolidín-2,4-dión
4-Hydroxybifenyl (84 mg, 0,5 mmol) sa pridal k 1-bróm-2-butanónu (0,055 ml, 0,55 mmol) a bezvodému uhličitanu draselnému (95 mg, 0,69 mmol) v suchom acetóne (2,5 ml). Zmes sa miešala 2 hodiny pri teplote prostredia a potom sa zriedila etylacetátom (2,5 ml). Supernatant sa odparil. Získaný olej sa miešal pri 75 °C cez noc v zatavenej ampulke spolu s uhličitanom amónnym (290 mg, 3,0 mmol) a kyanidom draselným (79 mg, 1,2 mmol) v 50% etanole (3 ml). Získaný roztok sa vylial do etylacetátu (20 ml), éteru (10 ml) a vody (15 ml) spolu s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho (2 ml). Organická fáza sa premyla raz vodou (10 ml) a odparila sa spolu s heptánom, čím sa získala titulná zlúčenina (112 mg, 0,36 mmol) vo forme bielej tuhej látky v 72 % výťažku.
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,57 (1H, bs); 8,00 (1H, s); 7,63-7,58 (4H, m); 7,43 (2H, m); 7,01 (2H, d); 4,07 (2H, dd); 1,67 (2H, m); 0,86 (3H, t).
LC-MS (APCI) m/z 311,1 (MH+).
Príklad 2
Zlúčeniny všeobecného vzorca
boli syntetizované podľa metódy opísanej v príklade 1.
R R2 R3 Analýza
o- Me Me m/z 311 (MH+)
Et H m/z 336 (MH+)
ciYŽY Me H m/z 331 (MH+)
nc^CY Me H m/z 322 (MH+)
tBu H m/z 364 (MH+)
nchCY Ph H m/z 384 (MH+)
FJ Γν F Me H m/z 381 (MH+)
CN .0^ H m/z 338 (MH+)
CN XX H m/z 386 (MH+)
CN H m/z 308 (MH+)
Br XX H m/z 393 (MH+)
Br A H m/z 443 (MH+)
R R2 R3 Analýza
Br H m/z 363 (MH+)
OMe xx- H m/z 343 (MH+)
OMe xi. H m/z 393(MH+)
OMe H m/z313(MH+)
Me XX- H m/z 327 (MH+)
Me Χλ. H m/z 377 (MH+)
Me H m/z 297 (MH+)
H XX H m/z313(MH+)
H XX H m/z 363 (MH+)
H -θ H m/z 283 (MH+)
0 ^4 m/z 281 (MH+)
Me H m/z 303 (MH+)(1)
R R2 R3 Analýza
Me H m/z 365 (MH+)(1)
Me H m/z 326 (MH+)
Me H m/z 315 (MH+)(1)
ΛΧλ Me H m/z 354 (MH+)(1)
,Λ Me H m/z 327 (MH+)(1)
/°Χ^ Et H m/z 341(MH+)(1)
Et H m/z 378 (MH+)(1)
,ίΧ Et H m/z 340 (MH+)(1)
’V'ŕX Et H m/z 395 (MH+)(1)
ΓΛ Et H m/z 317 (MH+)(1)
Ph H m/z 426 (MH+)(1)
Ch tBu H m/z 340 (MH+)(1)
tBu H m/z 368 (MH+)(1)
R R2 R3 Analýza
íA F tBu H m/z 406 (MH+)(1)
F F tBu H m/z 407 (MH+)(1)
O- “O H m/z 360 (MH+)(1)
(υ: Údaje NMR pozrite v experimentálnej časti.
5-[1-(Bifenyl-4-yloxy)etyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión LC-MS (APCI) m/z 311,2 (MH+).
5-(4’-Kyanobifenyl-4-yloxymetyl)-5-etylimidazolidín-2,4-dión LC-MS (APCI) m/z 336,2 (MH+).
5-(4’-Chlórbifenyl-4-yloxymetyl)-5-metylimidazolidín-2,4-dión LC-MS (APCI) m/z 331,2 (MH+).
5-(4’-Kyanobifenyl-4-yloxymetyl)-5-metylimidazolidín-2,4-dión LC-MS (APCI) m/z 322,2 (MH+).
5-(4’-Kyanobifenyl-4-yloxymetyl)-5-terc-butylimidazolidín-2,4-dión LC-MS (APCI) m/z 364 (Mhľj.
5-(4’-Kyanobifenyl-4-yloxymetyl)-5-fenylimidazolidín-2,4-dión LC-MS (APCI) m/z 384 (MH+).
5-Metyl-5-[4-(4-trifluórmetylfenoxy)fenoxymetyl]imidazolidín-2,4-dión LC-MS (APCI) m/z 381,4 (MH+).
5-(4-Kyanofenoxymetyl)-5-(3-metoxyfenyl)imidazolidín-2,4-dión LC-MS (APCI) m/z 338,2 (MH+).
5-(4-Kyanofenoxymetyl)-5-(3-brómfenyl)imidazolidín-2,4-dión LC-MS (APCI) m/z 386,1 (MH+).
5-(4-Kyanofenoxymetyl)-5-fenylimidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 308,1 (MH+).
5-(4-Brómfenoxymetyl)-5-(3-metoxyfenyl)imidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 393,1 (MH+).
5-(4-Brómfenoxyrnetyl)-5-(3-brómfenyl)imidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 442,9 (MH+).
5-(4-Brómfenoxymetyl)-5-fenylimidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 363,1 (MH+).
5-(4-Metoxyfenoxymetyl)-5-(3-metoxyfenyl)imidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 343,2 (MH+).
5-(4-Metoxyfenoxymetyl)-5-(3-brómfenyl)imidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 393,2 (MH+).
5-(4-Metoxyfenoxymetyl)-5-fenylimidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 313,2 (MH+).
5-(4-Metylfenoxymetyl)-5-(3-metoxyfenyl)imidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 327,1 (MH+).
5-(4-Metylfenoxymetyl)-5-(3-brómfenyl)imidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 377,1 (MH+).
5-(4-Metylfenoxymetyl)-5-fenylimidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 297,1 (MH+).
5-Fenoxymetyl-5-(3-metoxyfenyl)imidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 313,2 (MH+).
5-Fenoxymetyl-5-(3-brómfenyl)imidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 363 (MH+).
5- Fenoxymetyl-5-fenylimidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 283,2 (MH+).
6- (4-Chlórfenoxy)-1,3-diazaspiro[4,4]nonán-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 281 (MH+).
5-Metyl-5-[(4-tiofen-2-ylfenoxymetyl)imidazolidín-2,4-dión
1-(4-Tien-2-ylfenoxy)acetón (114 mg, 0,49 mmol), kyanid sodný (40 mg, 0,81 mmol), uhličitan amónny (222 mg, 2,85 mmol), voda (5 ml) a etanol sa zmiešali a zahrievali na 80 °C 10 hodín. Po ochladení sa k reakčnej zmesi pridala voda a tuhá fáza sa odfiltrovala a vysušila, čím sa získalo 105 mg produktu.
LC-MS (APCI) m/z 303 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,31 (3H, s); 3,95, 4,10 (2H, abq, J=9,8 Hz); 6,95 (2H,
d); 7,08 (1H, dd); 7,37 (1H, d); 7,45 (1H, d); 7,55 (2H, d); 8,03 (1H, s).
Východiskové látky boli pripravené nasledovne:
-(4-Jódfenoxy)acetón
4-Jódfenol (4,9 g, 22 mmol) sa miešal spolu s uhličitanom draselným (4,7 g, 33 mmol), chlóracetónom (4,5 ml, 55 mmol) a acetónom pri refluxe počas 18 hodín. Reakčná zmes sa vyliala do vody (100 ml), extrahovala sa etylacetátom (3 x 50 ml), extrakty sa premyli roztokom NaCI, vysušili nad síranom sodným a odparili. Zvyšok sa vyčistil flash chromatografiou elúciou dichlórmetánom.
LC-MS (APCI) m/z 275 (MH+).
1H NMR (CDCI3): ô 2,26 (3H, s); 4,51 (2H, s); 6,65 (2H, d); 7,57 (2H, d).
-(4-Tien-2-ylfenoxy)acetón
K 1-(4-jódfenoxy)acetónu (192 mg, 0,69 mmol) sa pridala kyselina tiofén-2boritá (102 mg, 0,79 mmol), [1,ľ-bis(difenylfosfino)ferocén]dichlór paládnatý komplex s dichlórmetánom (1:1) (36 mg), dimetylformamid (12 ml) a octan amónny (135 mg) a zmes sa miešala pri 80 °C 3 hodiny. Po ochladení sa do reakčnej zmesi pridala zriedená kyselina chlorovodíková a extrahovala sa do etylacetátu. Produkt sa vyčistil flash chromatografiou na oxide kremičitom elúciou 50 % etylacetátu v izohexáne, čím sa získalo 114 mg produktu.
LC-MS (APCI) m/z 232 (MH+).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili podľa syntézy 5-metyl-5-[(4-tien-2ylfenoxy)metyl]imidazolidín-2,4-diónu
5-Metyl-5-(4'-(trifluórmetylbifenyl-4-yloxymetyl)imidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 365 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,46 (3H, s); 4,05, 4,22 (2H, ABq, J=9,9 Hz); 7,04 (2H, d); 7,61 (2H, d); 7,04, 7,61 (4H, ABq, J=9,8 Hz).
5-(4'-(Metoxybifenyl-4-yloxymetyl)-5-metylimidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 326 (MH+).
5-(4'-(Fluórbifenyl-4-yloxymetyl)-5-metylimidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 315 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,45 (3H, s); 4,02, 4,20 (2H, abq, J=9,9 Hz); 6,99 (2H, d); 7,12 (2H, t); 7,50 (2H, d); 7,55 (2H, dd).
A/-[4'-(4-Metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmetoxy)bifenyl-3-yl]acetamid
LC-MS (APCI) m/z 354 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,46 (3H, s); 2,14 (3H, s); 2,15 (1H, s); 4,05, 4,20 (2H, abq, J=9,6 Hz); 7,00 (2H, d); 7,28-7,40 (3H, m); 7,46 (1H, bd); 7,53 (2H, d); 7,78-7,81 (1H, m).
5-(3'-(Metoxybifenyl-4-yloxymetyl)-5-metylimidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 327 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,45 (3H, s); 3,83 (3H, s); 4,04, 4,20 (2H, abq, J=9,6 Hz); 6,85 (1H, dd); 6,99 (2H, d); 7,08 (1H, m); 7,12 (1H, d); 7,30 (1H, t); 7,53 (2H, d).
5-Etyl-5-(4'-(metoxybifenyl-4-yloxymetyl)imidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 341 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 0,48 (3H, t); 1,56-1,74 (2H, m); 3,77 (3H, s); 3,97, 4,11 (2H, abq, J=10,0 Hz); 6,94-7,00 (4H, m); 7,49-7,54 (4H, m); 7,97 (1H, s); 10,71 (1H, brs)
5-Etyl-5-(4'-(trifluórmetylbifenyl-4-yloxymetyl)imidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 378 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,83 (3H, t); 1,66 (2H, okt); 4,01, 4,14 (2H, abq, J=9,8 Hz); 7,04 (2H, d); 7,67 (2H, d); 7,75 (2H, d); 7,84 (2H, d); 8,01 (1H, s); 10,75 (1H, bs).
5-Etyl-5-(3'-(metoxybifenyl-4-yloxymetyl)imidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 340 (MH+)· 1H NMR (DMSO-de): δ 0,83 (3H, t); 1,65 (2H, okt); 3,76 (3H, s); 3,97, 4,10 (2H, abq, J=9,7 Hz); 6,93-6,99 (3H, m); 7,49-7,53 (3H, m); 7,99 (1H, s); 10,74 (1H, bs).
5-Etyl-5-(4'-(trifluórmetoxybifenyl-4-yloxymetyl)imidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 395 (MH+)· 1H NMR (DMSO-de): δ 0,84 (3H, t); 1,56-1,74 (2H, m); 4,00, 4,13 (2H, abq, J=10,9 Hz); 7,01 (2H, d); 7,40 (2H, d); 7,61, 7,72 (4H, abq, J=8,9 Hz); 7,79 (1H, s); 10,72 (1H, bs).
5-Etyl-5-[(4-tiofen-2-ylfenoxymetyl)imidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 317 (MH+)· 1H NMR (DMSO-de): δ 0,82 (3H, t); 1,54-1,74 (2H, m); 3,97, 4,12 (2H, abq, J=10,0 Hz); 6,95 (2H, d); 7,08 (1H, dd); 7,37 (1H, dd); 7,44 (1H, dd); 7,55 (2H, d); 7,98 (1H, s); 10,67 (1H, s).
5-Fenyl-5-(4'-(trifluórmetylbifenyl-4-yloxymetyl)imidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 426 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): 0 4,21, 4,62 (2H, abq, J=10,1 Hz); 7,10 (2H, d); 7,38-7,47 (3H, m); 7,61-7,69 (4H, m); 7,76, 7,84 (4H, abq, J=8,8 Hz); 8,76 (1H, s); 10,92 (1H, bs).
5-terc-Butyl-5-(4-pyridin-3-ylfenoxymetyl)imidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 340 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,02 (9H, s); 4,15, 4,36 (2H, abq, J=9,9 Hz); 7,10 (2H, d); 7,70-7,75 (3H, m); 8,08 (1H, s); 8,39 (1H, dd); 8,65 (1H, dd); 9,00 (1H, s).
5-ŕerc-Butyl-5-(4'-metoxybifenyl-4-yloxymetyl)imidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 368 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,01 (9H, s); 3,76 (3H, s); 4,10, 4,31 (2H, abq, J=9,7 Hz); 6,95-7,01 (4H, dd); 7,48-7,55 (4H, dd); 8,05 (1H, s); 10,59 (1H, bs).
5-terc-Butyl-5-(3'-trifluórmetylbifenyl-4-yloxymetyl)imidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 406 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,01 (9H, s); 4,14, 4,35 (2H, abq, J=9,6 Hz); 7,06 (2H, d); 7,65-7,69 (4H, m); 7,89 (1H, s); 7,93 (1H, t); 8,08 (1H, s); 10,65 (1H, s).
5-terc-Butyl-5-(4'-trifluórmetylbifenyl-4-yloxymetyl)imidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 407 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,03 (9H, s); 4,15, 4,36 (2H, abq, J=10,0 Hz); 7,07, 7,68 (4H, abq, J=8,9 Hz); 7,76, 7,84 (4H, abq, J=8,9 Hz); 8,08 (1H, s); 10,67 (1H, s).
5-(Bifenyl-4-yloxymetyl)-5-pyridin-4-ylimidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 360 (MH+).
1H NMR (CD3OD): δ 4,41, 4,71 (2H, ABq, J=9,7 Hz); 7,02 (2H, d); 7,28 (1H, t); 7,39 (2H, t); 7,55 (2H, d); 8,14 (2H, d); 8,81 (2H, d).
Príklad 3
Zlúčeniny všeobecného vzorca
boli syntetizované podľa metódy opísanej v príklade 1.
R R2 Analýza (1)
Me m/z313(MH+)
Me -
f_4, /=\ ρ0_ν_Γ“ Me m/z 397 (MH+)
(1): Údaje NMR pozrite v experimentálnej časti.
5-[(1,1'-bifenyl-4-yltio)metyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 313 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,36 (3H, s); 3,28 (2H, s); 7,34 (1H, t); 7,44 (4H, t); 7,60 (2H, d); 7,64 (2H, d); 7,97 (1H, s); 10,74 (1H, bs).
Východisková látka bola pripravená nasledovne:
1-(1,1 '-bifenyl-4-yltio)propan-2-ón
Na 1-[(4-brómfenyl)tio]propan-2-ón (357 mg, 1,46 mmol) sa pôsobilo kyselinou fenylboritou (231 mg, 1,89 mmol), [1,ľ-bis(difenylfosfino)ferocén]dichlórpaládnatým komplexom s dichlórmetánom (1:1) (36 mg), toluénom (20 ml), metanolom (7,5 ml), nasýteným roztokom uhličitanu sodného (3,5 ml) a miešali sa spolu pri 80 °C počas 18 hodín. Po ochladení sa do reakčnej zmesi pridala zriedená kyselina chlorovodíková a zmes sa extrahovala do etylacetátu. Produkt sa vyčistil flash chromatografíou na oxide kremičitom elúciou 25 % etylacetátu v izohexáne, čím sa získalo 277 mg produktu.
GC/MS m/z: 242 [M+], 1H NMR (CDCI3): δ 2,33 (3H, s); 3,73 (2H, s); 7,37 (1H, s); 7,42-7,48 (4H, m); 7,54-7,59 (4H, m).
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené podľa syntézy 5-[(1,1'-bifenyl-4yltio)metyl]-5-metylimidazolidín-2,4-diónu:
4'-{[(4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)metyl]tio}-1,1 ’-bifeny l-4-karbo n itri I
Východisková látka, 4'-[(2-oxopropyl)tio]-1,1 ’-bifenyl-4-karbonitril, sa pripravila podľa opisu pri syntéze 1-(1,1'-bifenyl-4-yltio)propan-2-ónu.
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,37 (3H, s); 3,30 (2H, s); 7,45, 7,67 (4H, abq, J=7,5 Hz); 7,88 (4H, q); 7,99 (1H, s); 10,75 (1H, bs).
5-metyl-5-[({4'-[(trifluórmetyl)oxy]-1,ľ-bifenyl-4-yl}tio)metyl]imidazolidín-2,4-dión
Východisková látka, 1 -({4'-[(trifluórmetyl)oxy]-1 ,ľ-bifenyl-4-yl}tio)propan-2-ón, sa pripravila podľa opisu pri syntéze 1-(1,ľ-bifenyl-4-yltio)propan-2-ónu.
LC-MS(APCI) m/z veľmi slabý 397 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,33 (3H, s); 3,29 (2H, s); 7,42-7,45 (4H, m); 7,61 (2H, d); 7,77 (2H, d); 7,99 (1H, s); 10,75 (1H, s).

Claims (15)

1. Zlúčenina vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester
PATENTOVÉ NÁROKY
R kde
X je vybrané spomedzi NR1, O, S;
Y1 a Y2 sú nezávisle vybrané spomedzi O, S;
Z je vybrané spomedzi O, S;
A je vybrané spomedzi nasledujúcich: priama väzba, (Ci_e)alkyl, (Ci-e)haloalkyl alebo (Ci-6)heteroalkyl obsahujúci heteroskupinu vybranú spomedzi N, O, S, SO, SO2 alebo obsahujúci dve heteroskupiny vybrané spomedzi N, O, S, SO, SO2 a oddelené najmenej dvoma atómami uhlíka;
R1 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, (Ci_3)alkyl, haloalkyl;
R2 a R3 je nezávisle vybrané spomedzi nasledujúcich: H, halogén (s výhodou fluór), alkyl, heteroalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, alkylaryl, alkyl-heteroaryl, heteroalkyl-aryl, heteroalkyl-heteroaryl, aryl-alkyl, arylheteroalkyl, heteroaryl-alkyl, heteroaryl-heteroatkyl, aryl-aryl, aryl-heteroaryl, heteroaryl-aryl, heteroaryl-heteroaryl, cykloalkyl-alkyl, heterocykloalkyl-alkyl, alkyl-cykloalkyl, alkyl-heterocykloalkyl;
R4 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, halogén (s výhodou fluór), (Ci_3)alkyl alebo haloalkyl;
Každý z radikálov R2 a R3 môže byť nezávisle voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými (s výhodou jednou) skupinami vybranými spomedzi nasledujúcich: alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, halogén, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, tiol, alkyltiol, aryltiol, alkylsulfón, haloalkylsulfón, arylsulfón, aminosulfón, N-alkylaminosulfón, Ν,Ν-dialkylaminosulfón, arylaminosulfón, amino, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, amido, N-alkylamido, N,N-dialkylamido, kyano, sulfonamino, alkylsulfonamino, arylsulfonamino, amidino, N-aminosulfónamidino, guanidino, N-kyano-guanidino, tioguanidino, 2-nitro-etén-1,1-diamín, karboxy, alkyl-karboxy, nitro, karbamát;
Voliteľne môžu byť R2 a R3 spojené, čím sa vytvorí kruh obsahujúci do 7 atómov v kruhu, alebo môžu R2 a R4 tvoriť kruh obsahujúci do 7 atómov v kruhu, alebo R3 a R4 môžu byť spojené, čím sa vytvorí kruh obsahujúci do 7 atómov kruhu;
R5 je monocyklická, bicyklická alebo tricyklická skupina obsahujúca jednu, dve alebo tri kruhové štruktúry, každá do Ί atómov v kruhu, nezávisle vybraná spomedzi nasledujúcich: cykloalkyl, aryl, heterocykloalkyl alebo heteroaryl, pričom každá kruhová štruktúra je nezávisle voliteľne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, hydroxy, alkyl, alkoxy, haloalkoxy, amino, N-alkylamino, Ν,Νdialkylamino, alkylsulfonamino, alkylkarboxyamino, kyano, nitro, tiol, alkyltiol, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, alkylaminosulfonyl, karboxylát, alkylkarboxylát, aminokarboxy, N-alkylamino-karboxy, Ν,Ν-dialkylamino-karboxy, kde akýkoľvek radikál v rámci akéhokoľvek substituentu môže byť sám voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, amino, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, Nalkylsulfonamino, N-alkylkarboxyamino, kyano, nitro, tiol, alkyltiol, alkylsulfonyl, N-alkylaminosulfonyl, karboxylát, alkylkarboxy, aminokarboxy, Nalkylaminokarboxy, Ν,Ν-dialkylaminokarboxy, karbamát;
keď je R5 bicyklická alebo tricyklická skupina, každá kruhová štruktúra je spojená s ďalšou kruhovou štruktúrou priamou väzbou, cez -0-, (Ci-6)alkyl, (Ci_6)haloalkyl, (Ci.6)heteroalkyl, (Ci.6)alkenyl, (Ci.6)alkinyl, sulfón, CO, S, alebo je prikondenzovaná na nasledujúcu kruhovú štruktúru;
Za predpokladu, že keď X je NR1, R1 je H, Y1 je O, Y2 je O, Zje O, R2 je metyl, R3 je H, R4 je H a Aje priama väzba, potom R5 nie je p-chlórfenyl, o-metoxyfenyl, p-metoxyfenyl, 3,4dichlórfenyl, o-nitrofenyl, p-nitrofenyl, 2-metoxy-4-aminofenyl, 2-metoxy-5fluórfenyl alebo p-benzyloxyfenyl;
keď X je NR1, R1 je H, Y1 je O, Y2 je O, Z je O, R2 je fenyl, R3 je H, R4 je H a A je priama väzba, potom R5 nie je p-chlórfenyl.
2. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester, kde X je NR1, aspoň jedno z Y1 a Y2 je O, R1 je H, (Ci-3)alkyl alebo (Ci-3)haloalkyl.
3. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1 alebo 2 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester, kde R2 je H, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aryloxy alkyl, aminoalkyl, cykloalkyl-alkyl, alkyl-cykloalkyl, arylalkyl, alkylaryl, alkyl-heteroaryl, heteroalkyl, heterocykloalkyl-alkyl, alkyl-heterocykloalkyl, heteroaryl-alkyl, heteroalkyl-aryl.
4. Zlúčenina vzorca I podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester, kde každé z R3 a R4 je nezávisle vybrané spomedzi H a metylu.
5. Zlúčenina vzorca I podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester, kde R5 zahŕňa jeden, dva alebo tri voliteľne substituované arylové alebo heteroarylové 5alebo 6-členné kruhy.
6. Zlúčenina vzorca I podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester, kde R5 je bicyklická alebo tricyklická skupina zahŕňajúca dve alebo tri voliteľne substituované kruhové štruktúry.
7. Zlúčenina vzorca II alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester kde každé z G1 a G2 je monocyklická kruhová štruktúra zahŕňajúca po až 7 atómov v kruhu nezávisle vybraná spomedzi nasledujúcich: cykloalkyl, aryl, heterocykloalkyl alebo heteroaryl, pričom každá kruhová štruktúra je nezávisle voliteľne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, hydroxy, haloalkoxy, amino, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, kyano, nitro, alkyl, alkoxy, alkylsulfón, haloalkylsulfón, alkylkarbamát, alkylamid, kde akýkoľvek alkylový radikál v rámci akéhokoľvek substituentu môže byť sám voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, hydroxy, amino, Nalkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, kyano, nitro, alkoxy, haloalkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, karbamát;
Z je O alebo S;
B je vybrané spomedzi nasledujúcich: priama väzba, O, (CMalkyl, (Ci_6)heteroalkyl;
R2 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, (Ci_6)alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, (N-alkylamino)alkyl, (N,N-dialkylamino)alkyl, amidoalkyl, tioalkyl, alebo R2 je skupina vzorca III
C a D sú nezávisle vybrané spomedzi nasledujúcich: priama väzba, H, (CiC6)alkyl, (CrC6)haloalkyl, alebo (CrC6)heteroalkyl obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy vybrané spomedzi N, O alebo S tak, že keď sú prítomné dva heteroatómy, sú oddelené aspoň dvoma atómami uhlíka;
G3 je monocyklická kruhová štruktúra zahŕňajúca do 7 atómov v kruhu nezávisle vybraná z nasledujúcich: cykloalkyl, aryl, heterocykloalkyl alebo heteroaryl, voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, hydroxy, amino, N-alkylamino, N,Ndialkylamino, kyano, nitro, alkyl, alkoxy, alkyl sulfón, haloalkylsulfón, alebo alkyl substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, hydroxy, amino, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, kyano, nitro, alkoxy, haloalkoxy;
Voliteľne je R2 substituované nasledujúcimi: halogén, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, amino, aminoalkyl, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, (Nalkylamino)alkyl, (N,N-dialkylamino)alkyl, alkylsulfón, aminosulfón, N-alkylaminosulfón, Ν,Ν-dialkylamino-sulfón, amido, N-alkylamido, Ν,Ν-dialkylamido, kyano, sulfonamino, alkyl-sulfonamino, amidino, N-aminosulfón-amidino, guanidino, Nkyano-guanidino, tioguanidino, 2-nitroguanidino, alkoxykarbonyl, karboxy, alkylkarboxy, karbamát;
R3 a R4 sú nezávisle vybrané spomedzi nasledujúcich: H alebo (Ci_3)alkyl;
Voliteľne môžu byť R2 a R3 spojené, čím sa vytvorí kruh obsahujúci do 7 atómov v kruhu, alebo môžu R2 a R4 tvoriť kruh obsahujúci do 7 atómov v kruhu, alebo R3 a R4 môžu byť spojené, čím sa vytvorí kruh obsahujúci do 7 atómov kruhu.
8. Zlúčenina vzorca II podľa nároku 7 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester, kde B je priama väzba alebo O.
9. Zlúčenina vzorca II podľa nároku 7 alebo nároku 8 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester, kde R2 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, (C-i_6)alkyl, ary]-(C1_6)alkyl alebo heteroaryl-(Ci_6)alkyl voliteľne substituovaný nasledujúcimi: halogén, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, amino, aminoalkyl, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, kyano, sulfónamino, alkylsulfónamino, amidino, N-aminosulfón-amidino, karboxy, alkylkarboxy, alkoxykarbonyl, karbamát.
10. Zlúčenina vzorca II podľa ktoréhokoľvek z nárokov 7 až 9 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester, kde každé z R3 a R4 je H.
11. Zlúčenina vzorca II podľa ktoréhokoľvek z nárokov 7 až 10 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester, kde každé z G1 a G2 je voliteľne substituovaná monocyklická skupina, pričom každá kruhová štruktúra zahŕňa až 6 atómov v kruhu nezávisle vybraných spomedzi arylu alebo heteroarylu.
12. Zlúčenina vzorca II podľa nároku 11 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester, kde G1 je substituované nasledujúcimi: halogén, hydroxy, haloalkoxy, amido, amino, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, kyano, alkyl, haloalkyl, alkoxy, kde akýkoľvek alkylový radikál v rámci akéhokoľvek substituenta môže sám byť voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, hydroxy, amino, Nalkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, alkoxy, haloalkoxy, kyano, karbamát.
13. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu vzorca I podľa nároku 1 alebo zlúčeninu vzorca II podľa nároku 7 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester a farmaceutický prijateľný nosič.
14. Spôsob liečby metaloproteinázou sprostredkovanej choroby alebo stavu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I alebo II alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovateľného esteru teplokrvnému živočíchovi.
15. Použitie zlúčeniny vzorca I alebo II alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovateľného prekurzora pri príprave liečiva na použitie pri liečbe choroby alebo stavu sprostredkovaného jedným alebo viacerými metaloproteinázovými enzýmami.
SK1095-2003A 2001-03-15 2002-03-13 Metaloproteinázové inhibítory SK10952003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0100902A SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Compounds
PCT/SE2002/000473 WO2002074748A1 (en) 2001-03-15 2002-03-13 Metalloproteinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK10952003A3 true SK10952003A3 (sk) 2004-05-04

Family

ID=20283374

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1096-2003A SK287766B6 (sk) 2001-03-15 2002-03-13 Metaloproteinázové inhibítory
SK1092-2003A SK287834B6 (sk) 2001-03-15 2002-03-13 Metalloproteinase inhibitors
SK1095-2003A SK10952003A3 (sk) 2001-03-15 2002-03-13 Metaloproteinázové inhibítory

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1096-2003A SK287766B6 (sk) 2001-03-15 2002-03-13 Metaloproteinázové inhibítory
SK1092-2003A SK287834B6 (sk) 2001-03-15 2002-03-13 Metalloproteinase inhibitors

Country Status (33)

Country Link
US (8) US7427631B2 (sk)
EP (4) EP1370534A1 (sk)
JP (4) JP2004527515A (sk)
KR (4) KR20030082986A (sk)
CN (5) CN1962641B (sk)
AR (2) AR035443A1 (sk)
AT (3) ATE333454T1 (sk)
AU (2) AU2002237626B2 (sk)
BR (3) BR0208104A (sk)
CA (3) CA2440630C (sk)
CY (1) CY1107525T1 (sk)
CZ (3) CZ20032499A3 (sk)
DE (3) DE60213216T2 (sk)
DK (1) DK1370556T3 (sk)
EE (3) EE05364B1 (sk)
ES (3) ES2352246T3 (sk)
HK (3) HK1059932A1 (sk)
HU (3) HUP0400194A3 (sk)
IL (5) IL157652A0 (sk)
IS (3) IS6943A (sk)
MX (3) MXPA03008191A (sk)
MY (2) MY136789A (sk)
NO (3) NO326087B1 (sk)
NZ (3) NZ528106A (sk)
PL (3) PL365099A1 (sk)
PT (1) PT1370556E (sk)
RU (3) RU2285695C2 (sk)
SE (1) SE0100902D0 (sk)
SI (1) SI1370556T1 (sk)
SK (3) SK287766B6 (sk)
UA (3) UA78502C2 (sk)
WO (3) WO2002074748A1 (sk)
ZA (4) ZA200306731B (sk)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0100903D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
EP1397137B1 (en) 2001-05-25 2009-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Hydantion derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
SE0103710D0 (sv) 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
SE0202539D0 (sv) * 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202693D0 (sv) * 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
AU2003282920A1 (en) * 2002-10-04 2004-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Hydantoin derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-alpha converting enzyme (tace)
WO2005016910A1 (ja) 2003-08-18 2005-02-24 Sankio Chemical Co., Ltd. ピリジルテトラヒドロピリジン類およびピリジルピペリジン類とそれらの製造方法
WO2005090316A1 (en) * 2004-03-12 2005-09-29 Wyeth HYDANTOINS HAVING RNase MODULATORY ACTIVITY
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0401763D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Compounds
SE0401762D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20080187508A1 (en) * 2004-09-08 2008-08-07 Boys Town National Research Hospital Treatment of Golmerular Basement Membrane Disease Involving Matrix Metalloproteinase-12
AR051090A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
JP4958785B2 (ja) 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼインヒビターとしてのそれらの使用
US7829712B2 (en) 2004-09-20 2010-11-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase
CA2580844A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase
EP1799664A1 (en) 2004-09-20 2007-06-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
JP4958786B2 (ja) 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
AR051026A1 (es) * 2004-09-20 2006-12-13 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
GB0427403D0 (en) * 2004-12-15 2005-01-19 Astrazeneca Ab Novel compounds I
SE0403085D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
SE0403086D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
MX2007011378A (es) * 2005-03-16 2008-03-18 Sensus Metering Systems Inc Metodo, sistema, aparato y producto de programa de computadora para determinar la ubicacion fisica de un sensor.
US8541457B2 (en) 2005-06-03 2013-09-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-CoA desaturase inhibitors
CA2636929A1 (en) * 2005-12-21 2007-07-12 Decode Genetics, Ehf Biaryl nitrogen heterocycle inhibitors of lta4h for treating inflammation
AR059037A1 (es) * 2006-01-17 2008-03-12 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
TW200740769A (en) * 2006-03-16 2007-11-01 Astrazeneca Ab Novel process
TW200800954A (en) * 2006-03-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel crystal modifications
WO2007133128A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-22 Sca Hygiene Products Ab Elastic laminate and a method for producing an elastic laminate
AU2006343661A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-22 Sca Hygiene Products Ab A pant-type absorbent article and a method for producing pant-type absorbent articles.
WO2008053199A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Astrazeneca Ab Combination therapy for the treatment of respiratory diseases
TW200831488A (en) * 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0702456D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination
WO2009007747A2 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives used as mmp12 inhibitors
US8303561B2 (en) 2007-11-14 2012-11-06 Sca Hygiene Products Ab Method of producing an absorbent garment, and an absorbent garment produced according to the method
WO2009064225A1 (en) 2007-11-14 2009-05-22 Sca Hygiene Products Ab Method of producing an absorbent garment, and an absorbent garment produced according to the method
FR2927330B1 (fr) * 2008-02-07 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de 5,6-bisaryl-2-pyridine-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique comme antagonistes des recepteurs a l'urotensine ii
BRPI0911612A2 (pt) 2008-04-28 2015-12-15 Revalesio Corp composições e métodos para o tratamento da esclerose múltipla.
FR2944524B1 (fr) * 2009-04-17 2012-11-30 Ipsen Pharma Sas Derives d'imidazolidine-2,4-dione et leur utilisation comme medicament
DK2433940T3 (en) 2009-04-28 2015-01-12 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Spiroimidazolonderivat
GB0913345D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab New combination 802
CN102711991B (zh) * 2009-11-06 2015-01-21 巴斯夫欧洲公司 含铁和锰的非均相催化剂和通过一氧化碳与氢气反应而制备烯烃的方法
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
WO2011073662A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Astrazeneca Ab Combination of a benzoxazinone and a further agent for treating respiratory diseases
US20110202284A1 (en) * 2010-02-10 2011-08-18 Mcreynolds Cristopher Novel groups of biomarkers for diagnosing alzheimer's disease
SG186885A1 (en) 2010-06-04 2013-02-28 Albany Molecular Res Inc Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof
GB201021992D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
GB201021979D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
MX368844B (es) * 2012-09-04 2019-10-16 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd Derivados de imidazolina, métodos de preparación de los mismos, y sus aplicaciones en medicina.
KR102168738B1 (ko) 2012-12-10 2020-10-22 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 히단토인 유도체
ES2809680T3 (es) * 2013-11-13 2021-03-05 Hankkija Oy Complemento alimenticio que comprende ácidos resínicos
JP6227149B2 (ja) * 2013-12-31 2017-11-08 イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエＩｐｓｅｎ Ｐｈａｒｍａ Ｓ．Ａ．Ｓ． 新規のイミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体
EP2907512A1 (en) 2014-02-14 2015-08-19 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives Inhibitors of MMP-12 as antiviral Agents
MX371090B (es) * 2014-06-09 2020-01-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Composicion farmaceutica que contiene derivado de hidantoina.
RU2688677C2 (ru) 2014-10-24 2019-05-22 Лэндос Байофарма, Инк. Лекарственные средства на основе лантионинсинтетаза с-подобного белка
JO3501B1 (ar) * 2014-12-22 2020-07-05 Servier Lab مشتقات 5-{(بيبرازين - 1-يل)-3-أوكسو - بروبيل}- إيميدازوليدين-2، 4 - دايون كمثبطات ل adamts لمعالجة هشاشة العظام)
CN109803961B (zh) * 2016-09-23 2021-03-23 科研制药株式会社 (r)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的制造方法及用于该制造的中间体
WO2021011723A1 (en) * 2019-07-18 2021-01-21 Avidence Therapeutics, Inc. Anti-osteoarthritis hydantoin compounds and related compositions and methods
JP2023502093A (ja) * 2019-11-14 2023-01-20 フォアシー ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド マトリックスメタロプロテイナーゼ（ｍｍｐ）阻害剤及びその使用方法
WO2021127472A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Landos Biopharma, Inc. Lanthionine c-like protein 2 ligands, cells prepared therewith, and therapies using same
CN116033902A (zh) 2020-06-26 2023-04-28 伯明翰大学 治疗脊髓损伤或相关神经组织损伤的方法
CN115720578A (zh) * 2020-07-09 2023-02-28 深圳信立泰药业股份有限公司 并三环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN112574193B (zh) * 2020-12-31 2022-05-17 南京医科大学 一类口服gsnor抑制剂及其药物用途

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2327890A (en) * 1940-04-17 1943-08-24 Parke Davis & Co Substituted phenoxyalkyl ethers
US2745875A (en) 1953-06-30 1956-05-15 Hoechst Ag Preparation of nu-acylamino-phenylpropane diols
US3452040A (en) 1966-01-05 1969-06-24 American Home Prod 5,5-disubstituted hydantoins
US3529019A (en) 1968-04-23 1970-09-15 Colgate Palmolive Co Alkylaryloxy alanines
CS152617B1 (sk) 1970-12-29 1974-02-22
CS151744B1 (sk) 1971-01-19 1973-11-19
US3849574A (en) * 1971-05-24 1974-11-19 Colgate Palmolive Co Alpha-substituted-beta-arylthioalkyl amino-acids,for increasing heart rate
US4315031A (en) 1977-09-01 1982-02-09 Science Union Et Cie Thiosubstituted amino acids
GB1601310A (en) 1978-05-23 1981-10-28 Lilly Industries Ltd Aryl hydantoins
JPS6172762A (ja) 1984-09-17 1986-04-14 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 光学活性ヒダントイン類の製造法
JPS61212292A (ja) * 1985-03-19 1986-09-20 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｄ−α−アミノ酸の製造方法
CA1325222C (en) 1985-08-23 1993-12-14 Lederle (Japan), Ltd. Process for producing 4-biphenylylacetic acid
GB8618559D0 (en) 1986-07-30 1986-09-10 Genetics Int Inc Rhodococcus bacterium
JPH0279879A (ja) 1988-09-17 1990-03-20 Canon Inc 画像形成装置
US4983771A (en) 1989-09-18 1991-01-08 Hexcel Corporation Method for resolution of D,L-alpha-phenethylamine with D(-)mandelic acid
NL9000386A (nl) 1990-02-16 1991-09-16 Stamicarbon Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief aminozuuramide.
DK161690D0 (da) 1990-07-05 1990-07-05 Novo Nordisk As Fremgangsmaade til fremstilling af enantiomere forbindelser
IL99957A0 (en) 1990-11-13 1992-08-18 Merck & Co Inc Piperidinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists and pharmaceutical compositions containing them
PH31245A (en) 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.
US5308853A (en) 1991-12-20 1994-05-03 Warner-Lambert Company Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties
US5246943A (en) 1992-05-19 1993-09-21 Warner-Lambert Company Substituted 1,2,3,4-tetahydroisoquinolines with angiotensin II receptor antagonist properties
NL9201230A (nl) 1992-07-09 1994-02-01 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief methionineamide.
EP0640594A1 (en) 1993-08-23 1995-03-01 Fujirebio Inc. Hydantoin derivative as metalloprotease inhibitor
JPH07105549A (ja) 1993-09-30 1995-04-21 Canon Inc 光学的情報記録再生方法及び光学的情報記録再生装置
JPH09505310A (ja) 1993-11-16 1997-05-27 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ピペリジンショウノウスルホニルオキシトシン拮抗剤
DK0741724T3 (da) 1994-01-31 1999-12-20 Pfizer Neurobeskyttende chromanforbindelser
DE69534213T2 (de) 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
ZA96211B (en) 1995-01-12 1996-07-26 Teva Pharma Compositions containing and methods of using 1- aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6166041A (en) 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
JP2000500482A (ja) 1995-11-22 2000-01-18 ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド イミダゾール置換基を有するメルカプトアルキルペプチジル化合物並びにマトリックス金属プロテイナーゼ（ｍｍｐ）および／または腫瘍壊死因子（ｔｎｆ）のインヒビターとしての該化合物の使用
GB9616643D0 (en) 1996-08-08 1996-09-25 Chiroscience Ltd Compounds
US5919790A (en) * 1996-10-11 1999-07-06 Warner-Lambert Company Hydroxamate inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
CA2268418A1 (en) * 1996-10-22 1998-04-30 Pharmacia & Upjohn Company .alpha.-amino sulfonyl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
EP0983239A1 (en) 1997-05-06 2000-03-08 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
DE59802394D1 (de) 1997-05-09 2002-01-24 Hoechst Ag Substituierte Diaminocarbonsäuren
DE69831233T2 (de) 1997-06-21 2006-06-01 Roche Diagnostics Gmbh Barbitursaure derivaten mit antimetastatischer und antitumorischer wirkung
DE19726427A1 (de) 1997-06-23 1998-12-24 Boehringer Mannheim Gmbh Pyrimidin-2,4,6-trion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CA2294171C (en) * 1997-07-31 2005-10-18 Abbott Laboratories N-hydroxyformamide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
TW514634B (en) 1997-10-14 2002-12-21 Lilly Co Eli Process to make chiral compounds
BR9814147A (pt) * 1997-11-12 2000-10-03 Darwin Discovery Ltd "derivados de ácido carboxìlico e hidroxâmico tendo atividade inibitória de mmp e tnf"
IL137465A0 (en) 1998-02-04 2001-07-24 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
EP1077974A1 (en) 1998-05-14 2001-02-28 Du Pont Pharmaceuticals Company Substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
JP2002516904A (ja) 1998-06-03 2002-06-11 ジーピーアイ ニル ホールディングス インコーポレイテッド Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体のｎ−結合スルホンアミド
US6429213B1 (en) 1998-06-17 2002-08-06 Bristol Myers Squibb Pharma Co Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
FR2782082B3 (fr) 1998-08-05 2000-09-22 Sanofi Sa Formes cristallines de (r)-(+)-n-[[3-[1-benzoyl-3-(3,4- dichlorophenyl)piperidin-3-yl]prop-1-yl]-4-phenylpiperidin-4 -yl]-n-methylacetamide (osanetant) et procede pour la preparation dudit compose
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
JP2000127349A (ja) * 1998-08-21 2000-05-09 Komori Corp 凹版印刷機
JP2002523492A (ja) 1998-08-29 2002-07-30 ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド タンパク質分解酵素阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体
GB9919776D0 (en) 1998-08-31 1999-10-27 Zeneca Ltd Compoujnds
JP2002526370A (ja) 1998-10-07 2002-08-20 矢崎総業株式会社 多孔質型を用いたゾル・ゲル法
PT1004578E (pt) 1998-11-05 2004-06-30 Pfizer Prod Inc Derivados hidroxamida do acido 5-oxo-pirrolidino-2-carboxilico
EE200100323A (et) 1998-12-18 2002-08-15 Axys Pharmaceuticals, Inc. (Hetero)arüüli - bitsüklilise heteroarüüli derivaadid, nende valmistamine ja nende kasutamine proteaasiinhibiitoritena
EP1150975A1 (en) 1998-12-31 2001-11-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. 1-carboxymethyl-2-oxo-azepan derivatives useful as selective inhibitors of mmp-12
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
KR100440643B1 (ko) 1999-01-28 2004-07-21 쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤 치환 페네틸아민 유도체
US6294694B1 (en) 1999-06-04 2001-09-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Matrix metalloproteinase inhibitors and method of using same
GB9916562D0 (en) 1999-07-14 1999-09-15 Pharmacia & Upjohn Spa 3-Arylsulfonyl-2-(substituted-methyl) propanoic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitora
US20020006920A1 (en) 1999-07-22 2002-01-17 Robinson Ralph Pelton Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6266453B1 (en) 1999-07-26 2001-07-24 Computerized Medical Systems, Inc. Automated image fusion/alignment system and method
PT1078923E (pt) 1999-08-02 2006-07-31 Hoffmann La Roche Processo para a preparacao de derivados de benzotiofeno
KR20020060160A (ko) 1999-08-12 2002-07-16 파마시아 이탈리아 에스.피.에이. 3(5)-아미노-피라졸 유도체, 이의 제조 방법 및항종양제로서의 이의 용도
JP3710964B2 (ja) 1999-08-26 2005-10-26 富士通株式会社 ディスプレイデバイスのレイアウト設計方法
SE9904044D0 (sv) 1999-11-09 1999-11-09 Astra Ab Compounds
US6525202B2 (en) 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
WO2002014262A1 (fr) 2000-08-11 2002-02-21 Kaken Pharmaceutical Co.,Ltd. Derives de l'acide 2,3-diphenylpropionique ou leurs sels, medicaments ou inhibiteurs d'adhesion cellulaire en contenant, et leur utilisation
US20020065219A1 (en) 2000-08-15 2002-05-30 Naidu B. Narasimhulu Water soluble thiazolyl peptide derivatives
WO2002020515A1 (en) 2000-09-08 2002-03-14 Abbott Laboratories Oxazolidinone antibacterial agents
US20020091107A1 (en) 2000-09-08 2002-07-11 Madar David J. Oxazolidinone antibacterial agents
EP1191024A1 (en) 2000-09-22 2002-03-27 Harald Tschesche Thiadiazines and their use as inhibitors of metalloproteinases
HUP0400206A3 (en) 2001-03-15 2004-10-28 Astrazeneca Ab Imidazolidindion derivatives having metalloproteinase inhibitor effect a their use for preparation of pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions containing them
SE0100903D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
EP1397137B1 (en) 2001-05-25 2009-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Hydantion derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
GB0114004D0 (en) * 2001-06-08 2001-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0103710D0 (sv) 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
EP1550725A4 (en) 2002-06-05 2010-08-25 Kaneka Corp PROCESS FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE alpha-METHYLCYSTEINE DERIVATIVE
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202692D0 (sv) 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202693D0 (sv) 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221250D0 (en) 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
US6890913B2 (en) * 2003-02-26 2005-05-10 Food Industry Research And Development Institute Chitosans
US20040266832A1 (en) 2003-06-26 2004-12-30 Li Zheng J. Crystal forms of 2-(3-difluoromethyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-5-methanesulfonyl pyridine
TWI220073B (en) * 2003-07-24 2004-08-01 Au Optronics Corp Method for manufacturing polysilicon film
SE0401763D0 (sv) 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Compounds
SE0401762D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7648992B2 (en) * 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0403086D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
SE0403085D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
TW200800954A (en) 2006-03-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel crystal modifications
TW200740769A (en) 2006-03-16 2007-11-01 Astrazeneca Ab Novel process
TW200831488A (en) * 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NZ528106A (en) 2005-03-24
KR100879905B1 (ko) 2009-01-21
EE05364B1 (et) 2010-12-15
RU2003127735A (ru) 2005-03-20
DK1370556T3 (da) 2006-10-30
SK287834B6 (sk) 2011-12-05
CY1107525T1 (el) 2013-03-13
CN1962641B (zh) 2012-07-04
EP1676846A2 (en) 2006-07-05
WO2002074751A1 (en) 2002-09-26
SI1370556T1 (sl) 2006-10-31
MY136141A (en) 2008-08-29
CN1509272A (zh) 2004-06-30
WO2002074748A1 (en) 2002-09-26
CN1509286A (zh) 2004-06-30
CA2440630A1 (en) 2002-09-26
US7754750B2 (en) 2010-07-13
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15
UA77667C2 (en) 2007-01-15
AU2002237626B2 (en) 2007-05-17
CA2440473A1 (en) 2002-09-26
AR035443A1 (es) 2004-05-26
KR20030082986A (ko) 2003-10-23
RU2003127734A (ru) 2005-03-20
US20040106659A1 (en) 2004-06-03
HUP0400202A3 (en) 2004-10-28
NO20034042D0 (no) 2003-09-12
KR20030082987A (ko) 2003-10-23
ZA200306732B (en) 2004-11-29
US7666892B2 (en) 2010-02-23
AR035695A1 (es) 2004-06-23
NO20034042L (no) 2003-11-10
US8153673B2 (en) 2012-04-10
HK1059932A1 (en) 2004-07-23
IL157656A (en) 2010-11-30
ES2357138T3 (es) 2011-04-19
IL157656A0 (en) 2004-03-28
NZ528140A (en) 2005-02-25
EE200300451A (et) 2003-12-15
PL364707A1 (en) 2004-12-13
SK10922003A3 (sk) 2004-05-04
CZ20032499A3 (cs) 2004-03-17
CN101602731A (zh) 2009-12-16
UA78502C2 (en) 2007-04-10
ATE484496T1 (de) 2010-10-15
CN1509276A (zh) 2004-06-30
CA2440631A1 (en) 2002-09-26
JP2010077137A (ja) 2010-04-08
UA77408C2 (en) 2006-12-15
EP1370537B1 (en) 2010-10-13
IL157652A0 (en) 2004-03-28
DE60213216D1 (en) 2006-08-31
NO20034044L (no) 2003-11-10
HUP0400194A2 (hu) 2004-07-28
MXPA03008177A (es) 2003-12-12
JP5140058B2 (ja) 2013-02-06
US20110003853A1 (en) 2011-01-06
SK287766B6 (sk) 2011-09-05
NO327114B1 (no) 2009-04-27
RU2293729C2 (ru) 2007-02-20
JP2004523581A (ja) 2004-08-05
PL365099A1 (en) 2004-12-27
JP2004523583A (ja) 2004-08-05
KR20030082989A (ko) 2003-10-23
WO2002074767A1 (en) 2002-09-26
KR100886315B1 (ko) 2009-03-04
BR0208104A (pt) 2004-03-02
HUP0400202A2 (hu) 2004-08-30
US20100273849A1 (en) 2010-10-28
EP1370534A1 (en) 2003-12-17
US7368465B2 (en) 2008-05-06
BR0207983A (pt) 2004-06-15
EP1676846A3 (en) 2006-07-26
MXPA03008181A (es) 2003-12-12
BR0207984A (pt) 2004-06-15
JP4390457B2 (ja) 2009-12-24
US20040138276A1 (en) 2004-07-15
IS6942A (is) 2003-09-09
IL157652A (en) 2010-11-30
DE60238794D1 (de) 2011-02-10
ES2267986T3 (es) 2007-03-16
NO20034045L (no) 2003-11-10
PT1370556E (pt) 2006-11-30
ZA200306734B (en) 2004-11-29
EP1676846B1 (en) 2010-12-29
HUP0400327A3 (en) 2005-06-28
ATE493406T1 (de) 2011-01-15
SK10962003A3 (sk) 2004-03-02
NO326087B1 (no) 2008-09-15
EP1370556B1 (en) 2006-07-19
EE05431B1 (et) 2011-06-15
CA2440473C (en) 2011-08-30
IS6946A (is) 2003-09-10
CN100526307C (zh) 2009-08-12
ZA200306731B (en) 2004-11-29
US7427631B2 (en) 2008-09-23
US20080306065A1 (en) 2008-12-11
KR20080071210A (ko) 2008-08-01
MY136789A (en) 2008-11-28
US7625934B2 (en) 2009-12-01
HK1091492A1 (en) 2007-01-19
CA2440630C (en) 2011-09-27
CZ20032500A3 (cs) 2004-02-18
NO20034044D0 (no) 2003-09-12
CN1304377C (zh) 2007-03-14
DE60213216T2 (de) 2007-07-12
AU2002237632B2 (en) 2007-05-10
ATE333454T1 (de) 2006-08-15
US20040127528A1 (en) 2004-07-01
EE200300449A (et) 2003-12-15
PL364706A1 (en) 2004-12-13
CN1962641A (zh) 2007-05-16
US20080171882A1 (en) 2008-07-17
ZA200306737B (en) 2004-11-29
PL205315B1 (pl) 2010-04-30
EP1370556A1 (en) 2003-12-17
EE200300445A (et) 2003-12-15
CN1269804C (zh) 2006-08-16
IS6943A (is) 2003-09-09
DE60237965D1 (en) 2010-11-25
RU2285695C2 (ru) 2006-10-20
EP1370537A1 (en) 2003-12-17
CZ20032497A3 (cs) 2004-02-18
JP2004527515A (ja) 2004-09-09
HUP0400194A3 (en) 2004-10-28
MXPA03008191A (es) 2004-01-29
NZ528107A (en) 2005-06-24
HUP0400327A2 (hu) 2005-01-28
RU2288228C2 (ru) 2006-11-27
ES2352246T3 (es) 2011-02-16
HK1060121A1 (en) 2004-07-30
NO20034045D0 (no) 2003-09-12
US20080262045A1 (en) 2008-10-23
WO2002074767A8 (en) 2004-04-22
IL157657A0 (en) 2004-03-28
WO2002074748A8 (en) 2004-04-22
RU2003127733A (ru) 2005-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK10952003A3 (sk) Metaloproteinázové inhibítory
RU2293730C2 (ru) Ингибиторы металлопротеиназ, их применение и фармацевтические композиции на их основе
AU2002237633A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
AU2002237627A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
AU2002237628A1 (en) Metalloproteinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application