PL205315B1 - Pochodne imidazolidynodionu, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych pochodnych - Google Patents

Pochodne imidazolidynodionu, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych pochodnych

Info

Publication number
PL205315B1
PL205315B1 PL364706A PL36470602A PL205315B1 PL 205315 B1 PL205315 B1 PL 205315B1 PL 364706 A PL364706 A PL 364706A PL 36470602 A PL36470602 A PL 36470602A PL 205315 B1 PL205315 B1 PL 205315B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
apci
dione
sulfonyl
pyrrolidin
Prior art date
Application number
PL364706A
Other languages
English (en)
Other versions
PL364706A1 (pl
Inventor
Anders Eriksson
Matti Lepistö
Michael Lundkvist
af Rosenschöld Magnus Munck
Pavol Zlatoidsky
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of PL364706A1 publication Critical patent/PL364706A1/pl
Publication of PL205315B1 publication Critical patent/PL205315B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne imidazolidynodionu, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania leków.
Związki według wynalazku są inhibitorami jednej lub większej liczby metaloproteinaz. Metaloproteinazy stanowią nadrodzinę proteinaz (enzymów), których liczba w ostatnich latach zdecydowanie uległa zwiększeniu. Na podstawie ich budowy i działania enzymy te podzielono na rodziny i podrodziny, opisane przez N. M. Hooper (1994) w FEBS Letters 354:1-6. Do przykładowych metaloproteinaz należą metaloproteinazy macierzy (MMP), takie jak kolagenazy (MMP1, MMP8, MMP13), żelatynazy (MMP2, MMP9), stromelizyny (MMP3, MMP10, MMP11), matrylizynę (MMP7), metaloelastaza (MMP12), enamelizyna (MMP19), MT-MMP (MMP14, MMP15, MMP16, MMP17); reprolizyna lub adamalizyna oraz rodzina MDC obejmująca sekretazy i sheddazy, takie jak enzymy konwertujące TNF (ADAM10 i TACE); rodzinę astacyn obejmującą takie enzymy jak proteinaza konwertująca prokolagen (PCP); oraz inne metaloproteinazy, takie jak agrekanaza, rodzina enzymów konwertujących endotelinę i rodzina enzymów konwertujących angiotensynę.
Sądzi się, iż metaloproteinazy odgrywają ważną rolę w różnorodnych procesach fizjologicznych, obejmujących przebudowę tkanki, takich jak rozwój embrionalny, tworzenie kości i regeneracja macicy podczas menstruacji. Jest to związane ze zdolnością metaloproteinaz do rozszczepiania szerokiego zakresu substratów macierzowych, takich jak kolagen, proteoglikan i fibronektyna. Sądzi się również, że metaloproteinazy odgrywają ważną rolę w obróbce oraz wydzielaniu ważnych z biologicznego punktu widzenia mediatorów komórkowych, takich jak czynnik martwicy nowotworu (TNF), oraz w potranslacyjnej obróbce proteolitycznej oraz wydalaniu waż nych z biologicznego punktu widzenia białek błon, takich jak receptor CD23 o niskim powinowactwie względem IgE (w celu poznania dalszych przykładów patrz N. M. Hooper i in., (1997) Biochem J. 321:265-279).
Metaloproteinazy powiązano z wieloma chorobami i stanami. Hamowanie czynności jednej lub większej liczby metaloproteinaz może być korzystne w tych chorobach lub stanach, np. w przypadku różnych chorób zapalnych i alergicznych, takich jak zapalenie stawów (zwłaszcza reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów oraz dna), zapalenie układu żołądkowo-jelitowego (zwłaszcza zapalna choroba jelit, wrzodziejące zapalenie okrężnicy i zapalenie żołądka), zapalenie skóry (zwłaszcza łuszczyca, wyprysk, zapalenie skóry); w przerzutach lub nacieczeniach nowotworowych; w chorobach związanych z niekontrolowanym rozkładem macierzy pozakomórkowej, tak jak w przypadku zapalenia kości i stawów; w chorobie resorpcyjnej kości (takiej jak osteoporoza i choroba Pageta); w chorobach związanych z nieprawidłową angiogenezą; zwiększonej przebudowie kolagenu związanej z cukrzycą, w chorobie ozębnej (takiej jak zapalenie dziąseł), owrzodzeniu rogówki, owrzodzeniu skóry, stanom po operacji (takiej jak zespolenie okrężnicze) oraz w gojeniu się ran na skórze; w chorobach demielinizacyjnych ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego (takich jak stwardnienie rozsiane); w chorobie Alzheimera; w przebudowie macierzy pozakomórkowej obserwowanej w chorobach układu sercowo-naczyniowego, takich jak restenoza i miażdżyca tę tnic; astma; zapalenie śluzówki nosa oraz w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (COPD).
MMP12, również znana jako elastaza lub metaloelastaza makrofagowa, została po raz pierwszy sklonowana w myszy Shapiro i in. [1992, Journal of Biological Chemistry 267:4664], a u ludzi przez ten sam zespół w 1995. MMP-12 jest głównie eksprymowana w zaktywowanych makrofagach i stwierdzono, że jest wydzielana z makrofagów pęcherzykowych u palaczy [Shapiro i in., 1993, Journal of Biological Chemistry, 268:23824] jak również w komórkach piankowanych w przypadku zmian miażdżycowych [Matsumoto i in., 1998, Am. J. Pathol. 153: 109]. Mysi model COPD oparto na teście prowokacji u myszy dymem papierosowym przez sześć miesięcy, dwa papierosy dziennie przez sześć dni w tygodniu. Po tym traktowaniu u myszy typu dzikiego rozwinęła się samoistna rozedma płuc. Gdy badano myszy ze znokautowanym MMP12, w tym modelu nie rozwijała się znacząco rozedma płuc, co wyraźnie wskazuje, że MMP-12 jest kluczowym enzymem w patogenezie COPD. Rolę MMP, takiej jak MMP12 w COPD (rozedma płuc i zapalenie oskrzeli) opisali Anderson i Shinagawa, 1999, Current Opinion in Anti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs 1 (1): 29-38. Ostatnio stwierdzono, że palenie powoduje wzrost infiltracji makrofagów i ekspresji MMP-12 pochodzących z makrofagów w ludzkich pł ytkach w ż yle szyjnej [Kangavari, Matetzky S, Fishbein MC i in., Circulation 102: (18), 36-39 Supl. S, 31 październik 2000].
MMP13, czyli kolagenazę 3, po raz pierwszy sklonowano z biblioteki cDNA pochodzącej z nowotworu sutka [J. M. P. Freije i in. (1994), Journal of Biological Chemistry 269(24): 16766-16773].
PL 205 315 B1
Analiza PCR-RNA w przypadku RNA pobranego z wielu rodzajów tkanek wykazała, że ekspresja MMP13 jest ograniczona do raków sutka, jako że nie stwierdzono jej w gruczolakowłókniakach piersi, w normalnych lub spoczynkowych sutkach, łoż ysku, wątrobie, jajniku, macicy, gruczole krokowym oraz śliniance przyusznej i w liniach komórek rakowych sutka (T47-D, MCF-7 i ZR75-1). Następstwem tego spostrzeżenia było wykrycie MMP13 w keratynocytach naskórka po transformacji [N. Johansson i in., (1997) Cell Growth Differ. 8(2):243-250], w rakach płaskokomórkowych [N. Johansson i in., (1997) Am. J. Pathol. 151(2):499-508] oraz w guzach naskórkowych [K. Airola i in., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(2):225-231]. Wyniki tych badań sugerują, iż MMP13 jest wydzielana przez komórki nabłonka po transformacji oraz może odgrywać rolę w rozkładzie macierzy pozakomórkowej i w oddziaływaniu komórka-macierz, związanym z przerzutami, zwłaszcza obserwowanym w zmianach chorobowych w przypadku inwazyjnego raka sutka oraz w przypadku rozrostu złośliwego nabłonka w powstawaniu raka skóry.
Ostatnio opublikowane dane sugerują, że MMP13 odgrywa rolę w obrocie metabolicznym innych tkanek łącznych. Przykładowo w świetle specyficzności MMP13 względem substratu i sprzyjaniu rozkładowi kolagenu typu II [P. G. Mitchell i in., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768; V. Knauper i in., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550], postulowano, że MMP13 odgrywa pewną rolę podczas pierwotnego kostnienia i przebudowy szkieletowej [M. Stahle-Backdahl i in., (1997) Lab. Invest. 76 (5) : 717-728; N. Johansson i in., (1997) Dev. Dyn. 208 (3):387-397], w chorobach wyniszczających stawy, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów oraz zapalenie kości i stawów [D. Wernicke i in., (1996) J. Rheumatol. 23:590-595; P. G. Mitchell i in., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768; O. Lindy i in., (1997) Arthritis Rheum 40(8):1391-1399]; i podczas aseptycznego obluzowania protez stawu biodrowego [S. Imai i in., (1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80 (4):701-710]. MMP13 odgrywa również rolę w przewlekłym zapaleniu ozębnej u dorosłych, gdyż umiejscawia się ona w nabłonku przewlekle zapalnej ludzkiej tkanki błony śluzowej dziąsła [V. J. Uitto i in., (1998) Am. J. Pathol. 152 (6):1489-1499] oraz w przebudowie macierzy kolagenowej w przewlekłych ranach [M. Vaalamo i in., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(1):96-101].
MMP9 (żelatynaza B; kolagenaza typu IV o masie 92 kDa; żelatynaza o masie 92 kDa) jest wydzielanym białkiem, które po raz pierwszy oczyszczono, a następnie sklonowano i zsekwencjonowano w 1989 r. (S.M. Wilhelm i in. (1989) J. Biol Chem. 264(29):17213-17221; opublikowana errata w J. Biol Chem. (1990) 265 (36): 22570). Ostatni przegląd na temat MMP9 jest znakomitym źródłem szczegółowych informacji i odnośników literaturowych dotyczących tej proteazy: T. H. Vu & Z. Werb (1998) (w Matrix Metalloproteinases. 1998, red. W.C. Parks & R. P. Mecham. str. 115-148. Academic Press. ISBN 0-12-545090-7). Poniżej zaprezentowano niektóre z zagadnień omawianych przez T. H. Vu & Z. Werb (1998).
Ekspresja MMP9 jest normalnie ograniczona na ogół do kilku typów komórek, w tym do trofoblastów, osteoklastów, krwinek białych obojętnochłonnych i makrofagów. Jednakże ta ekspresja może być wzbudzona w tych samych komórkach i w innych typach komórek przez różne mediatory, w tym poprzez ekspozycję tych komórek na czynniki wzrostu czy cytokiny. Często te same mediatory biorą udział we wzbudzeniu odpowiedzi zapalnej. Tak jak ma to miejsce w przypadku innych wydzielanych MMP, MMP9 jest wydzielana jako nieczynny Pro-enzym, który następnie jest rozszczepiany, z wytworzeniem enzymatycznie czynnego enzymu. Nie są znane proteazy potrzebne dla tej aktywacji in vivo. Równowaga pomiędzy czynną MMP9, a nieczynnym enzymem jest następnie regulowana in vivo poprzez oddziaływanie z TIMP-1 (inhibitor tkankowy metaloproteinaz-1), białkiem występującym w naturze. TIMP-1 wiąże się z C-końcowym regionem MMP9 prowadząc do hamowania katalitycznej domeny MMP9. Równowaga pomiędzy wzbudzoną ekspresją ProMMP9, rozszczepianiem Pro- do czynnej MMP9 i obecnością TIMP-1 określają ilość katalitycznie czynnej MMP9, która jest obecna w danym miejscu. Proteolitycznie czynna MMP9 atakuje substraty, takie jak ż elatyna, elastyna oraz natywne kolageny typu IV i typu V, a nie wykazuje aktywności względem natywnego kolagenu typu I, proteoglikanów i laminin.
Istnieje coraz więcej danych wskazujących na rolę, jaką MMP9 odgrywa w różnych procesach fizjologicznych i patologicznych. Rola fizjologiczna obejmuje inwazję embrionalnych trofoblastów poprzez nabłonek macicy we wczesnych stadiach zagnieżdżania się embrionu, pewną rolę we wzroście i rozwoju kości oraz migrację komórek zapalnych z układu naczyniowego do tkanek.
Uwalnianie MMP-9, mierzone w enzymatycznym teście immunologicznym, znacząco zwiększa się w płynach i w supernatantach AM u nieleczonych astmatyków w porównaniu z tymi z innych populacji [Am. J. Resp. Cell & Mol. Biol., listopad 1997, 17(5):583-591]. Ponadto, zaobserwowano zwięk4
PL 205 315 B1 szoną ekspresję MMP9 w pewnych innych stanach patologicznych, a zatem przypisuje się udział MMP9 w przebiegu chorób, takich jak COPD, zapalenie stawów, przerzuty nowotworowe, choroba Alzheimera, stwardnienie rozsiane i pęknięcie płytki w miażdżycy tętnic prowadzące do ostrych stanów wieńcowych, takich jak zawał mięśnia sercowego.
MMP-8 (kolagenaza-2, kolagenaza neutrofilowa) jest enzymem o masie 53 kD macierzy rodziny metaloproteinaz, która jest głównie eksprymowana w białych krwinkach obojętnochłonnych. Późniejsze badania wskazują, że MMP-8 ulega ekspresji również w innych komórkach, takich jak chondrocyty osteoartretyczne [Shlopov i in., 1997, Arthritis Rheum, 40:2065]. Enzymy MMP wytwarzane przez białe krwinki obojętnochłonne mogą powodować przebudowę tkanek, a zatem blokowanie MMP-8 powinno mieć pozytywny skutek w chorobach związanych ze zwłóknieniem np. płuc, oraz w chorobach degradacyjnych, takich jak samoistna rozedma płuc. Stwierdzono również, że następuje wzrost aktywności MMP-8 w zapaleniu kości i stawów, co wskazuje na to, że blokowanie MMP-8 może być korzystne w przypadku tej choroby.
MMP-3 (stromelizyna-1) jest enzymem o masie 53 kD z rodziny enzymów metaloproteinaz macierzy. Wykazano aktywność MMP-3 w fibroblastach wyizolowanych z dziąsła ze stanem zapalnym [Uitto V. J. i in., 1981, J. Periodontal Res., 16:417-424], a poziomy enzymów mają związek z ostrością choroby dziąseł [Overall C. M. i in., 1987, J. Periodontal Res., 22:81-88]. MMP-3 jest również wytwarzany przez podstawne keratynocyty w różnych przewlekłych owrzodzeniach [Saarialho-Kere U. K. i in., 1994, J. Clin. Invest., 94:79-88]. mRNA i białko MMP-3 wykryto w podstawnych keratynocytach przylegających, lecz oddalonych od brzegu rany, które prawdopodobnie reprezentują miejsca proliferacji naskórka. MMP-3 mogą zatem przeciwdziałać gojeniu się naskórka. Kilku naukowców wykazało zgodne podwyższenie poziomu MMP-3 w płynach maziowych u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i zapaleniem kości stawów, w porównaniu z pacjentami kontrolnymi [Walakovits L. A. i in., 1992, Arthritis Rheum., 35:35-42; Zafarullah M. i in., 1993, J. Rheumatol., 20:693-697]. Te badania stanowią podstawę do przeświadczenia, że inhibitor MMP-3 będzie leczył choroby związane z rozpadem macierzy pozakomórkowej prowadzącym do zapalenia z powodu infiltracji limfocytów lub utraty strukturalnej integralności koniecznej do funkcjonowania narządów.
Znanych jest wiele inhibitorów metaloproteinaz (patrz np. przegląd inhibitorów MMP, Beckett R. P. i Whittaker M., 1998, Exp. Opin. Ther. Patents, 8(3):259-282]. Róż ne klasy zwią zków mogą mieć róż ne poziomy skuteczności oraz selektywność hamowania różnych metaloproteinaz.
Whittaker M. i in. (1999, Chemical Reviews 99(9):2735-2776] dokonali przeglądu szerokiego zakresu znanych związków jako inhibitorów MMP. Stwierdzono, że skuteczne inhibitory MMP muszą zawierać grupę wiążącą cynk lub ZBG (grupę funkcyjną zdolną do chelatowania aktywnego miejsca jonu cynkowego (II)), co najmniej jedną grupę funkcyjną zapewniającą oddziaływanie typu wiązania wodorowego ze szkieletem enzymu, oraz jeden lub większą liczbę łańcuchów bocznych ulegających skutecznym oddziaływaniom van der Waalsa z fragmentami enzymu. Grupy wiążące cynk w znanych inhibitorach MMP obejmują grupy kwasów karboksylowych, grupy kwasów hydroksamowych, grupy sulfhydrylowe lub grupy merkapto itp. Przykładowo, Whittaker M. i in. omówili następujące inhibitory MMP:
Powyższy związek wprowadzono do badań klinicznych. Ma on merkaptoacylową grupę wiążącą cynk, trimetylohydantoinyloetyl w pozycji P1 i szkielet leucynylo-t-butyloglicynylowy.
PL 205 315 B1
Powyższy związek ma merkaptoacylową grupę wiążącą cynk i grupę imidową w pozycji P1.
Powyższy związek opracowano do leczenia zapalenia stawów. Zawiera on niepeptydową sukcynylohydroksamianową grupę wiążącą cynk i trimetylohydantoinyloetyl w pozycji P1.
Powyższy związek jest ftalimidową pochodną hamującą kolagenazy. Zawiera on niepeptydową sukcynylohydroksamianową grupę wiążącą cynk i cykliczną grupę imidową w pozycji P1. Whittaker M. i in. również omawia inne inhibitory MMP mają ce w pozycji P1 cykliczną grupę imidow ą i róż ne grupy wiążące cynk (ugrupowanie sukcynylohydroksamianu, kwasu karboksylowego, tiolu, grupę zawierającą fosfor).
PL 205 315 B1
Powyższe związki wydają się być dobrymi inhibitorami MMP8 i MMP9 (zgłoszenia patentowe PCT WO9858925, WO9858915). Zawierają one grupę pirymidyno-2,3,4-trionu wiążącą cynk.
Następujące związki nie są znane jako inhibitory MMP: Lora-Tamayo M i in. (1968, An. Quim 64(6):591-606) opisali syntezę poniższych związków jako potencjalnych środków przeciwrakowych:
W czeskich opisach patentowych nr 151744 (19731119) i 152617 (1974022) opisano syntezę i działanie przeciwpadaczkowe poniższych związków:
W opisie patentowym US nr 3529019 (19700915) opisano następujące związki stosowane jako związki pośrednie:
W zgłoszeniu patentowym PCT nr WO 00/09103 opisano związki użyteczne do leczenia zaburzenia widzenia, w tym następujące (związki 81 i 83, tabela A, strona 47):
PL 205 315 B1
Obecnie odkryto nową klasę związków, będących inhibitorami metaloproteinaz, które to związki są szczególnie interesujące ze względu na hamowanie MMP, takich jak MMP-12. Związki będące inhibitorami metaloproteinaz mają grupę wiążącą metal, której nie stwierdzono w poznanych inhibitorach metaloproteinaz. W szczególności odkryto związki będące silnymi inhibitorami MMP12 i mające korzystne profile aktywności. Związki według wynalazku cechują się korzystną skutecznością działania, selektywnością i/lub właściwościami farmakokinetycznymi.
Wynalazek dotyczy pochodnych imidazolidynodionu o ogólnym wzorze I
w którym
G1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, chlorowco(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksyl i grupę cyjanową; pirazolil podstawiony chlorowco(C1-C6)alkilem; tiazolil podstawiony (C1-C6)alkilem; pirydynyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub pirymidynyl podstawiony atomem chlorowca;
G2 oznacza fenyl lub tiofenyl;
B oznacza bezpośrednie wią zanie lub atom tlenu;
R2 oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil lub fenyl;
R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru lub (C1-C3)alkil;
R6 oznacza atom wodoru lub (C1-C3)alkil ewentualnie podstawiony fenylem lub pirydynylem; ewentualnie R3 i R6 tworzą pierścień pirolidynowy, albo R4 i R6 tworzą pierścień pirolidynowy, albo R2 i R6 tworzą pierścień piperydynowy; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Korzystne są pochodne o wzorze I oraz ich sole, w których R3 i R4 oznaczają atom wodoru. Korzystne są również pochodne o wzorze I oraz ich sole, w których R6 oznacza atom wodoru, benzyl lub pirydynylometyl.
Szczególnie korzystna jest pochodna o wzorze I, w którym R3 i R6 tworzą pierścień pirolidynowy, przy czym ta pochodna jest wybrana z grupy obejmującej:
5-(1-{[4-(4-chlorofenoksy)fenylo]sulfonylo}pirolidyn-2-ylo)-5-metyloimidazolidyno-2,4-dion;
5-(1-{[4-(4-metoksyfenoksy)fenylo]sulfonylo}pirolidyn-2-ylo)-5-metyloimidazolidyno-2,4-dion;
5-(1-{[4-(4-metylofenoksy)fenylo]sulfonylo}pirolidyn-2-ylo)-5-metyloimidazolidyno-2,4-dion;
5-(1-{[4-(4-fluorofenoksy)fenylo]sulfonylo}pirolidyn-2-ylo)-5-metyloimidazolidyno-2,4-dion;
5-(1-{[4-(4-cyjanofenoksy)fenylo]sulfonylo}pirolidyn-2-ylo)-5-metyloimidazolidyno-2,4-dion;
5-(1-{[4-(4-chlorofenoksy)fenylo]sulfonylo}pirolidyn-2-ylo)imidazolidyno-2,4-dion;
5-(1-{[4-(4-fluorofenoksy)fenylo]sulfonylo}pirolidyn-2-ylo)imidazolidyno-2,4-dion;
5-(1-{[4-(4-metylofenoksy)fenylo]sulfonylo}pirolidyn-2-ylo)imidazolidyno-2,4-dion;
5-(1-{[4-(4-metoksyfenoksy)fenylo]sulfonylo}pirolidyn-2-ylo)imidazolidyno-2,4-dion;
5-(1-{[4-(4-cyjanofenoksy)fenylo]sulfonylo}pirolidyn-2-ylo)imidazolidyno-2,4-dion.
Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, przy czym cechą tego środka jest to, że jako substancję czynną zawiera pochodną imidazolidynodionu o ogólnym wzorze I zdefiniowaną powyżej lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
PL 205 315 B1
Wynalazek dotyczy również zastosowania pochodnych imidazolidynodionu o ogólnym wzorze I zdefiniowanych powyżej oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu choroby lub stanu pośredniczonego przez jeden lub większą liczbę enzymów metaloproteinaz.
W korzystnym zastosowaniu choroba lub stan są wybrane spośród astmy, zapalenia śluzówki nosa, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (COPD), zapalenia stawów (takich jak reumatoidalne zapalenie stawów i zapalenie kości i stawów), miażdżycy tętnic i restenozy, raka, nacieczenia i przerzutów, chorób związanych ze zniszczeniem tkanek, obluzowania protez stawu biodrowego, choroby ozębnej, choroby zwłóknieniowej, zawału i choroby serca, zwłóknienia wątroby i nerek, endometriozy, chorób związanych z osłabieniem macierzy pozakomórkowej, zawału serca, tętniaków aorty, chorób związanych z OUN, takich jak choroba Alzheimera i stwardnienie rozsiane (MS), zaburzeń hematologicznych.
Związki według wynalazku będące inhibitorami metaloproteinaz zawierają grupę wiążącą metal i jedną lub większą liczbę innych grup funkcyjnych lub łańcuchów bocznych, przy czym grupa wiążąca metal to grupa o wzorze (k)
Powyżej wymienione grupy alkilowe mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione.
Związek będący inhibitorem metaloproteinazy jest związkiem hamującym działanie enzymu metaloproteinazy (np. MMP). Przykładowo, związek będący inhibitorem może wykazywać wartości IC50 in vitro w zakresie 0,1-10000 nM, korzystnie w zakresie 0,1-1000 nM.
Grupa wiążąca metal jest grupą funkcyjną zdolną do wiązania jonu metalu w aktywnym miejscu enzymu. Przykładowo grupa wiążąca metal będzie grupą wiążącą cynk w inhibitorach MMP, wiążąc aktywne miejsce jonu cynku(II). Grupa wiążąca metal o wzorze (k) jest oparta na strukturze 5-członowego pierścienia i korzystnie jest ugrupowaniem hydantoiny, najkorzystniej ugrupowaniem 5-podstawionego 1H,3H-imidazolidyno-2,4-dionu.
Korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze I'
Odpowiednimi podstawnikami R2 są następujące grupy:
PL 205 315 B1 x' = wiązanie, O;
R = F, Cl, Br, CF3, CH3O, CF3CH2.
Należy zaznaczyć, iż poszczególne podstawniki i ich liczba w związkach według wynalazku są dobrane tak, by uniknąć kombinacji niepożądanych sterycznie.
Każdy związek poparty przykładem stanowi szczególną i niezależną postać wynalazku.
Związki według wynalazku mogą zawierać centra optycznie czynne i występować jako poszczególne postacie optycznie czynne oraz jako ich odpowiednie racematy. Racematy można rozdzielać na pojedyncze optycznie czynne postacie z zastosowaniem znanych procedur (patrz „Advanced Organic Chemistry wydanie 3-cie: autor J March, str. 104-107), obejmujące np. wytwarzanie diastereoizomerycznych pochodnych mających dogodne optycznie czynne grupy pomocnicze, a następnie ich rozdzielanie i odszczepianie grup pomocniczych.
Należy zaznaczyć, że związki według wynalazku mogą zawierać jeden lub większą liczbę asymetrycznie podstawionych atomów węgla. Obecność w związku o wzorze I jednego lub większej liczby takich asymetrycznych centrów (centrów chiralnych) może prowadzić do stereoizomerów, w tym enancjomerów i diastereoizomerów, oraz ich mieszanin, w tym mieszanin racemicznych.
Związki według wynalazku mogą ponadto występować w postaciach tautomerycznych oraz ich kombinacjach.
Jak wspomniano powyżej związki według wynalazku są inhibitorami metaloproteinaz, w szczególności są one inhibitorami MMP12. Każde z wyżej podanych wskazań w przypadku związków o wzorze I stanowi niezależną i szczególną postać wynalazku.
Pewne związki według wynalazku mają w szczególności zastosowanie jako inhibitory MMP13 i/lub MMP9 i/lub MMP8 i/lub MMP3.
Związki według wynalazku wykazują korzystny profil selektywności. Nie wiążąc się żadnymi rozważaniami teoretycznymi sądzi się, że związki według wynalazku selektywnie hamują dowolne z wyż ej podanych wskazań w porównaniu do jakiejkolwiek aktywnoś ci hamują cej MMP1, np. bez zamiaru ograniczania się do tego przykładu związki te mogą wykazywać 100-1000-krotną selektywność w porównaniu z jakąkolwiek aktywnością hamującą MMP1.
Związki według wynalazku można dostarczać w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Sole te obejmują sole addycyjne z kwasami, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, cytrynian i maleinian, oraz sole utworzone z kwasem fosforowym i kwasem siarkowym. Zgodnie z inną postacią odpowiednimi solami są sole z zasadami, takie jak sole metali alkalicznych, np. sole sodowe lub potasowe, sole metali ziem alkalicznych, np. sole wapniowe lub magnezowe, albo sole z aminami organicznymi, np. z trietyloaminą.
Związki te można przeprowadzać w estry ulegające hydrolizie in vivo. Są to farmaceutycznie dopuszczalne estry, które ulegają hydrolizie w organizmie człowieka, w wyniku czego powstaje związek macierzysty. Takie estry można identyfikować podając, np. dożylnie badanemu zwierzęciu badany związek, a następnie poddając analizie płyny ustrojowe badanego zwierzęcia. Do odpowiednich estrów ulegających hydrolizie in vivo należy ester metoksymetylowy w przypadku związków z grupą karboksylową, zaś w przypadku związków z grupą hydroksylową będą to mrówczan i octan, a zwłaszcza octan.
Związek według wynalazku (związek o wzorze I) będący inhibitorem metaloproteinazy, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, do stosowania do leczenia terapeutycznego (w tym profilaktycznie) ssaków, w tym człowieka, zwykle formułuje się zgodnie z typową praktyką farmaceutyczną jako środek farmaceutyczny.
W przypadku choroby lub stanu, który wymaga leczenia, środki farmaceutyczne według wynalazku można podawać w typowy sposób, np. doustnie, miejscowo, pozajelitowo, podpoliczkowo, donosowo, dopochwowo lub doodbytniczo albo drogą inhalacji. W tym celu związki według wynalazku można formułować zgodnie ze znanymi w farmacji sposobami w postać np. tabletek, kapsułek, wodnych lub olejowych roztworów, zawiesin, emulsji, kremów, maści, żeli, sprejów do nosa, czopków, subtelnie rozproszonych proszków lub aerozoli do inhalacji, a w przypadku podawania pozajelitowego (w tym podawania dożylnie, domięśniowo lub drogą infuzji) sterylnych wodnych lub olejowych roztworów lub zawiesin albo sterylnych emulsji.
Oprócz związków według wynalazku środek farmaceutyczny według wynalazku może również zawierać jeden lub większą liczbę środków farmakologicznych użytecznych w leczeniu jednego lub większej liczby opisanych powyżej chorób lub stanów, albo też środki te można podawać wspólnie (jednocześnie lub kolejno).
PL 205 315 B1
Środki farmaceutyczne według wynalazku na ogół podaje się ludziom dostarczając, np. dzienną dawkę 0,5 - 75 mg/kg masy ciała (a zwłaszcza 0,5 - 30 mg/kg masy ciała). W razie potrzeby tę dzienną dawkę można podawać w dawkach podzielonych, przy czym ściśle określona ilość podawanego związku oraz droga podawania zależy od wagi, wieku i płci leczonego pacjenta oraz od danej choroby lub stanu leczonego zgodnie z zasadami znanymi w farmakologii.
Zwykle jednostkowe postacie dawkowane będą zawierać około 1 - 500 mg związku według wynalazku.
Związki o wzorze I lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są odpowiednie do stosowania w terapeutycznym sposobie leczenia organizmu człowieka lub zwierzęcia czyli do stosowania jako lek. Są one użyteczne w leczeniu choroby lub stanu pośredniczonego przez jeden lub większą liczbę enzymów metaloproteinaz. W szczególności znajdują one zastosowanie w leczeniu choroby lub stanu pośredniczonego przez MMP12 i/lub MMP13 i/lub MMP9 i/lub MMP8 i/lub MMP3; zwłaszcza w leczeniu choroby lub stanu pośredniczonego przez MMP12 lub MMP9; konkretnie w leczeniu choroby lub stanu pośredniczonego przez MMP12.
Do chorób i stanów pośredniczonych przez metaloproteinazy należą astma, zapalenie śluzówki nosa, przewlekła obturacyjna choroba płuc (COPD), zapalenie stawów (takie jak reumatoidalne zapalenie stawów i zapalenie kości i stawów), miażdżyca tętnic i restenoza, rak, nacieczenie i przerzuty, choroby związane ze zniszczeniem tkanek, obluzowanie protez stawu biodrowego, choroba ozębnej, choroba zwłóknieniowa, zawał i choroba serca, zwłóknienie wątroby i nerek, endometrioza, choroby związane z osłabieniem macierzy pozakomórkowej, zawał serca, tętniaki aorty, choroby związane z OUN, takie jak choroba Alzheimera i stwardnienie rozsiane (MS), zaburzenia hematologiczne.
Wytwarzanie związków według wynalazku
Sposób wytwarzania związków o wzorze I lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, opisano poniżej. Należy wziąć pod uwagę, że wiele odpowiednich związków wyjściowych jest dostępnych w handlu lub dostępnych z innych źródeł, albo można je zsyntetyzować znanymi sposobami albo sposobami, które można znaleźć w literaturze naukowej.
We wszystkich poniższych schematach podstawnik R5 oznacza grupę:
(a) Związki o wzorze I, w których R2 oznacza H, R3 oznacza H, R4 oznacza H, a R6 ma znaczenie określone dla wzoru I, można wytworzyć zgodnie ze schematem 1.
Gdy R6 oznacza H, pochodną kwasu N1-BOC-D-diaminopropionowego o wzorze II poddaje się reakcji z odpowiednim chlorkiem sulfonylu o wzorze III w środowisku zasadowym z wytworzeniem sulfonoamidów o wzorze IV. Odbezpieczenie prowadzi się w środowisku kwasowym drogą reakcji z cyjanianem potasu do otrzymania odpowiedniego mocznika, a na końcu drogą cyklizacji w środowisku kwasowym otrzymuje się związki o wzorze I.
Gdy R6 oznacza alkil, taki jak metyl, etyl, propyl, izopropyl i n-butyl, kwas N2-alkilo-N1-BOC-D-diaminopropionowy o wzorze II poddaje się reakcji zgodnie ze sposobem opisanym w Andruszkiewicz R.: Pol. J. Chem, 62, 257, (1988).
Gdy R6 oznacza ewentualnie podstawiony benzyl, metylobenzyl, metylopirydyl, to wówczas N2-podstawiony aminokwas o wzorze II wytwarza się zgodnie ze sposobem opisanym w Helv. Chim.
Acta, 46, 327, (1963).
Schemat 1
PL 205 315 B1
Reakcję związków II-IV korzystnie prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku ewentualnie w obecnoś ci zasady przez 1 - 24 godziny w temperaturze od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin. Korzystnie stosuje się rozpuszczalniki, takie jak pirydyna, dimetyloformamid, tetrahydrofuran, acetonitryl lub dichlorometan, z zasadami, takimi jak trietyloamina, N-metylo-morfolina, pirydyna lub węglany metali alkalicznych, w temperaturze otoczenia przez 2-16 godzin trwania reakcji, lub aż do osiągnięcia zakończenia reakcji stwierdzonego metodami chromatograficznymi lub spektroskopowymi. Reakcje chlorków sulfonylu o wzorze III z różnymi aminami drugorzędowymi są wcześniej opisane w literaturze, a różne warunki będą oczywiste dla fachowców. Różne związki o wzorze III są dostępne w handlu albo ich syntezę opisano w literaturze. Konkretne pochodne o wzorze IV można wytworzyć zgodnie ze sposobami znanymi fachowcom.
(b) Związki o wzorze I, w którym R6 oznacza H, a R2, R3 i R4 mają znaczenie podane dla wzoru I, można wytworzyć zgodnie ze schematem 1.
Związki, w których R2 oznacza H, R3 oznacza H, a R4 oznacza alkil, można wytworzyć z użyciem jako związku wyjściowego odpowiednich N-zabezpieczonych grupą BOC α-aminoaldehydów o wzorze V, wytworzonych zgodnie z Fehrentz JA, Castro B.; Synthesis, 676, (1983).
Związki, w których R2 oznacza alkil lub fenyl, R3 oznacza H, a R4 oznacza alkil, można wytworzyć z użyciem jako związku wyjściowego odpowiedniego N-zabezpieczonego grupą BOC α-aminoketonu o wzorze V przedstawionego na schemacie 2. N-Zabezpieczone grupą BOC α-aminoketony wytwarza się zgodnie ze sposobem opisanym w Nahm. S, Weinreb SM: Tetrahedron Lett 22, 3815, (1981), ewentualnie gdy R6 ma inne znaczenie niż H, zgodnie ze sposobem opisanym w Shuman Robert T. US 4448717 A 19840515.
Pewne związki wytworzone sposobem przedstawionym na schemacie 2 opisano w przykładzie 3.
Schemat 2
Związki o wzorze V poddaje się reakcji z cyjankiem metalu alkalicznego i węglanem amonu (reakcja Streckera) z wytworzeniem odpowiednich hydantoin o wzorze Va. Diastereoizomery można ewentualnie rozdzielić po którymkolwiek z trzech pozostałych etapów syntezy: karbaminiany o wzorze Va i sulfonoamidowe związki o wzorze I drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, po odbezpieczaniu aminowych związków pośrednich drogą krystalizacji. Aminowe związki pośrednie ewentualnie stosuje się do bezpośredniego sprzęgania z chlorkami sulfonylu o wzorze III opisanymi w przypadku sulfonylowania powyżej w (a), w środowisku zasadowym z wytworzeniem związków o wzorze I.
Reakcję związku V do Va korzystnie prowadzi się w zamkniętym naczyniu stalowym w wodnym rozpuszczalniku alkoholowym w 90 - 130°C przez 3 - 16 godzin, lub do osiągnięcia zakończenia reakcji stwierdzonego metodami chromatograficznymi lub spektroskopowymi. W wyniku podziałania 1 - 4-krotnym nadmiarem soli cyjankowych, korzystnie 1 - 2 równoważnikami, oraz 2 - 6-krotnym nadmiarem węglanu amonu, korzystnie 4 - 6 równoważnikami, otrzymuje się hydantoiny o wzorze Va. Po odbezpieczaniu i sulfonylowaniu przedstawionym na schemacie 1 otrzymuje się związki o wzorze I.
Aminoaldehydy lub ketony o wzorze V i ich zabezpieczone pochodne są dostępne w handlu albo można je otrzymać innymi sposobami wytwarzania α-aminoaldehydów i ketonów o wzorze V. Konkretne pochodne o wzorze Va można wytworzyć zgodnie ze sposobami znanymi fachowcom.
(c) Związki o wzorze I, w którym R4=H, a R2 i R3 mają znaczenie podane dla wzoru I, można wytworzyć drogą reakcji związku o wzorze VI, w którym R2 i R3 mają znaczenie podane dla wzoru I, z chlorkami sulfonylu o wzorze VII w polarnych aprotonowych rozpuszczalnikach, takich jak THF lub DMF w obecności zasad, takich jak węglany metali alkalicznych albo trzeciorzędowe alkiloaminy lub polimeryczne aminy.
PL 205 315 B1
Aminy o wzorze VI są dobrze znane w literaturze i są dostępne z licznych źródeł handlowych. Konkretne nowe różnorodne związki o wzorze VI można wytworzyć sposobami znanymi fachowcom. Chlorki sulfonylu o wzorze VII można wytworzyć drogą utleniania chlorem sulfidów lub disulfidów o wzorze VIII, w którym R8 oznacza taką grupę jak atom wodoru, izopropyl, benzyl, albo sulfidu o wzorze VIII stanowiącego symetryczny disulfid.
Sulfidy o wzorze VIII można wytworzyć z cysteiny lub cystyny (R2, R3=H) i ich estrów poprzez sekwencję reakcji z cyjanianem metalu alkalicznego i mocnymi kwasami, np. cyjanianem potasu i kwasem chlorowodorowym. Alternatywnie, sulfidy o wzorze VIII moż na wytworzyć z ketonów o wzorze IX w warunkach opisanych powyżej w (a) przy przemianie związku V w związek Va.
Działanie związków według wynalazku można określić np. w poniżej podanych próbach.
Próby z wyizolowanym enzymem
Rodzina metaloproteinaz macierzy, np. MMP12, MMP13.
Zrekombinowana ludzka domena katalityczna MMP12 może ulegać ekspresji i można ją oczyszczać zgodnie ze sposobem opisanym przez Parkar A. A. i in. (2000), Protein Expression and Purification, 20:152. Oczyszczony enzym można zastosować do monitorowania aktywności inhibitorów w następujący sposób: MMP12 (końcowe stężenie 50 ng/ml) inkubuje się przez 30 minut w temperaturze pokojowej w buforze testowym (0,1M Tris-HCl, pH 7,3 zawierającym 0,1M NaCl, 20 mM CaCl2, 0,040 mM ZnCl i 0,05% (wag./obj.) Brij 35) z użyciem syntetycznego substratu Mac-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2 w obecności inhibitorów albo bez nich. Aktywność określa się przez pomiar fluorescencji przy ż-ex = 328 nm i ż-em = 393 nm. Hamowanie (%) oblicza się w następujący sposób:
Hamowanie (%) = [Fluorescencja z inhibitorem - Fluorescencja tła] / [Fluorescencja bez inhibitora Fluorescencja tła].
Zrekombinowana ludzka proMMP13 może ulegać ekspresji i można ją oczyszczać zgodnie ze sposobem opisanym przez Knaupera i in. [V. Knauper i in., (1996) The Biochemical Journal 271; 1544-1550 (1996)]. Oczyszczony enzym można zastosować do monitorowania aktywności inhibitorów w następujący sposób: oczyszczoną proMMP13 uaktywnia się z użyciem 1 mM kwasu 4-aminofenylortęciowego (APMA), w ciągu 20 godzin w temperaturze 21°C; zaktywowaną MMP13 (11,25 ng na próbę) inkubuje się przez 4-5 godzin w temperaturze 35°C w buforze testowym (0,1 M Tris-HCl, pH 7,5 zawierający 0,1 M NaCl, 20 mM CaCl2, 0,02 mM ZnCl i 0,05% (wag./obj.) Brij 35) z użyciem syntetycznego substratu (7-metoksykumaryn-4-ylo)acetylo.Pro.-Leu.Gly.Leu.N-3-(2,4-dinitrofenylo)-L-2,3-diaminopropionylo.Ala.Arg.NH2 w obecności inhibitorów albo bez nich. Aktywność określa się przez pomiar fluorescencji przy <ex = 328 nm i ż-em = 393 nm. Hamowanie (%) oblicza się w następujący sposób:
Hamowanie (%) = [Fluorescencja z inhibitorem - Fluorescencja tła] / [Fluorescencja bez inhibitora - Fluorescencja tła].
Podobną procedurę można zastosować dla innych eksprymowanych i oczyszczonych proMMP z użyciem substratów i buforów optymalnych dla poszczególnej MMP, np. jak to opisali C. Graham Knight i in., (1992) w FEBS Lett. 296(3):263-266.
PL 205 315 B1
Rodzina adamalizyn, w tym np. konwertaza TNF
Zdolność związków do hamowania enzymu konwertazy proTNFa można określić w próbie z częściowo oczyszczonym, wyizolowanym enzymem, który otrzymano z błon THP-1 zgodnie ze sposobem opisanym przez K. M. Mohlera i in. (1994) w Nature 370:218-220. Aktywność oczyszczonego enzymu i jego hamowanie określa się przez inkubację częściowo oczyszczonego enzymu w obecności badanych związków lub bez nich, z użyciem jako substratu 4',5'-dimetoksyfluoresceinylo.Ser.Pro.Leu.Ala.Gln.Ala.Val.Arg.Ser.Ser.Ser.Arg.Cys(4-(3-sukcynimid-1-ylo)-fluoresceino)-NH2 w buforze testowym (50 mM Tris HCl, pH 7,4 zawierający 0,1% (wag./obj.) Triton X-100 i 2mM CaCl2) w temperaturze 26°C przez 18 godzin. Hamowanie (%) określa się jak dla MMP13, z tym że przy ż-ex = 490 nm i <em = 530 nm. Substrat zsyntetyzowano w następujący sposób: część peptydową substratu z użyciem żywicy Fmoc-NH-Rink-MBHA-polistyren, manualnie albo w automatycznym syntezatorze do syntezy peptydów zgodnie ze standardowymi sposobami, z użyciem Fmoc-aminokwasów i heksafluorofosforanu O-benzotriazol-1-ilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego (HBTU) jako środka sprzęgającego, stosując co najmniej 4- lub 5-krotny nadmiar Fmoc-aminokwasu i HBTU. Ser1 i Pro2 sprzężono podwójnie. Zastosowano następującą strategię zabezpieczania łańcucha bocznego: Ser1-(But), Gln5(Trityl), Arg8,12(Pmc lub Pbf), Ser9,10,11(Trityl), Cys13(Trityl). Po syntezie N-końcowe grupy zabezpieczające Fmoc usunięto przez działanie na Fmoc-peptydylo-żywicę DMF. Tak otrzymaną aminopeptydylo-żywicę acylowano przez działanie przez 1,5-2 godziny w temperaturze 70°C 1,5-2 równoważnikami kwasu 4',5'-dimetoksyfluoresceino-4(5)-karboksylowego [Khanna & Ullman, (1980) Anal. Biochem. 108:156-161), który uprzednio zaaktywowano diizopropylokarbodiimidem i 1-hydroksybenzotriazolem w DMF]. Dimetoksyfluoresceinylo-peptyd następnie jednocześnie odbezpieczono i odszczepiono z żywicy działając kwasem trifluorooctowym zawierającym po 5% wody i trietylosilanu. Dimetoksyfluoresceinylo-peptyd wydzielono poprzez odparowanie, ucieranie z eterem dietylowym i sączenie. Wydzielony peptyd poddano reakcji z 4-(N-maleimido)fluoresceiną w DMF zawierającym diizopropyloetyloaminę. Produkt oczyszczono metodą RP-HPLC, a na koniec wyodrębniono przez liofilizację z wodnego roztworu kwasu octowego. Produkt zidentyfikowano z zastosowaniem MALDI-TOF MS i analizy aminokwasów.
Naturalne substraty
Działanie związków według wynalazku jako inhibitorów rozkładu agrekanu można określić z zastosowaniem sposobów, np. ujawnionych przez E. C. Arnera i in., (1998), Osteoarthritis and Cartilage 6:214-228; (1999) Journal of Biological Chemistry, 274 (10), 6594-6601 oraz opisanych tam przeciwciał. Skuteczność działania związków jako inhibitorów kolagenaz można określić zgodnie ze sposobem opisanym przez T. Cawstona i A. Barretta (1979) w Anal. Biochem. 99:340-345.
Hamowanie aktywności metaloproteinaz w komórkowym/tkankowym teście aktywności środka do hamowania sheddaz błony, takich jak konwertaza TNF
Zdolność związków według wynalazku do hamowania komórkowego przetwarzania produkcji TNFa można określić w komórkach THP-1 z zastosowaniem ELISA w celu wykrycia uwolnionego TNF zasadniczo zgodnie ze sposobem opisanym przez K. M. Mohlera i in., (1994), w Nature 370:218-220. W podobny sposób przetwarzanie oraz wydalanie innych cząsteczek błon, takich jak te opisane przez N. M. Hoopera i in., (1997), w Biochem. J. 321:265-279, można badać z użyciem odpowiednich linii komórek oraz odpowiednich przeciwciał w celu wykrycia wydalonego białka.
Badanie zdolności środka do hamowania nacieczenia komórek
Zdolność związku według wynalazku do hamowania migracji komórek w próbie inwazyjnej można określić zgodnie ze sposobem opisanym przez A. Albini i in., (1987), w Cancer Research 47:3239-3245.
Badanie zdolności środka do hamowania aktywności sheddazy TNF w pełnej krwi
Zdolność związków według wynalazku do hamowania produkcji TNFa określa się stosując próbę z ludzką krwią pełną, w której stosuje się LPS w celu stymulowania uwalniania TNFa. Heparynizowaną (10 jednostek/ml) ludzką krew pobraną od ochotników rozcieńczono w stosunku 1:5 ośrodkiem (RPMI1640 + wodorowęglan, penicylina, streptomycyna i glutamina) i inkubowano (160 μΓ) z 20 μl badanego związku (w trzech powtórzeniach), w DMSO lub odpowiednim podłożu, przez 30 minut w temperaturze 37°C w inkubatorze w wilgotnej atmosferze (5% CO2/95% powietrze), po czym dodaje się 20 μl LPS (E. coli. 0111:B4; stężenie końcowe 10 μg/ml). Każdej próbie poddaje się kontrolne próbki rozcieńczonej krwi inkubowane z samym ośrodkiem (6 studzienek/płytkę) oraz ze znanym inhibitorem TNFa jako wzorcem. Płytki następnie inkubuje się przez 6 godzin w temperaturze 37°C (w nawilżanym inkubatorze), odwirowuje (2000 obrotów na minutę przez 10 minut w temperaturze 4°C),
PL 205 315 B1 zbiera się osocze (50-100 ul) i przechowuje w 96-studzienkowych płytkach w temperaturze -70°C, przed poddaniem dalszej analizie na stężenie TNFa z zastosowaniem ELISA.
Badanie zdolności środka do hamowania rozpadu chrząstki in vitro
Zdolność związków według wynalazku do hamowania rozpadu składników agrekanu oraz kolagenu chrząstki można określić zasadniczo jak opisali K. M. Bottomley i in., (1997), w Biochem J. 323:483-488.
Test farmakodynamiczny
W celu określenia klirensu i biodostępności związków według wynalazku stosuje się test farmakodynamiczny ex vivo, wykorzystujący powyżej opisane próby z syntetycznym substratem albo alternatywnie analizę HPLC lub spektrometrię masową. Test ten stanowi test generyczny, który można zastosować w celu określenia szybkości klirensu związków u wielu gatunków zwierząt. Zwierzętom (np. szczurom, marmozetom) podaje się i.v. lub p.o. rozpuszczalny preparat związku (taki jak 20% wag./obj. DMSO, 60% wag./obj. PEG400), po czym w kolejnych punktach czasowych, np. 5, 15, 30, 60, 120, 240, 480, 720, 1220 minut, pobiera się próbki krwi z odpowiednich naczyń do 10 jednostek heparyny. Frakcje osocza otrzymuje się przez odwirowanie, po czym białka osocza wytrąca się acetonitrylem (stężenie końcowe 80% wag./obj.). Po 30 minutach w temperaturze -20°C białka osocza osadza się przez odwirowanie i frakcje supernatantu odparowuje się do sucha z użyciem aparatu Savant speedvac. Osad roztwarza się w buforze testowym, po czym oznacza się zawartość związku z użyciem próby z syntetycznym substratem. W skrócie, sporządza się krzywą stężenie związku/odpowiedź dla badanego związku. Ocenia się aktywność ekstraktów roztworzonego osocza w seryjnych rozcieńczeniach i ilość związku obecnego w próbce oryginalnego osocza oblicza się z użyciem krzywej stężenie/odpowiedź uwzględniając współczynnik rozcieńczenia całego osocza.
Ocena in vivo
Badanie zdolności środka przeciw-TNF
Zdolność związków według wynalazku jako inhibitorów ex vivo TNFa określa się na szczurach. W skrócie grupom samców szczurów Wistar Alderley Park (AP) (180-210 g) podaje się odpowiednio związek (6 szczurom) lub nośnik leku (10 szczurom), np. doustnie (p.o.), śródotrzewnowo (i.p.), podskórnie (s.c). Po 90 minutach szczury uśmierca się z użyciem rosnącego stężenia CO2 i wykrwawia poprzez tylną żyłę główną, dodając 5 jednostek heparyny sodu/ml krwi. Próbki krwi niezwłocznie umieszcza się na lodzie i odwirowuje przy 2000 obrotów/minutę przez 10 minut w temperaturze 4°C, po czym zebrane osocza zamraża się w temperaturze -20°C w celu późniejszego badania ich wpływu na produkcję TNFa przez ludzką krew stymulowaną LPS. Próbki osocza szczurów rozmraża się i po 175 pl każdej próbki dodaje w ustalonym porządku do 96-studzienkowej płytki z dnem w kształcie litery U. Do każdej studzienki następnie dodaje się 50 μl heparynizowanej ludzkiej krwi, miesza i płytkę inkubuje się przez 30 minut w temperaturze 37°C (nawilżany inkubator). LPS (25 pl; stężenie końcowe 10 pg/ml) dodaje się do studzienek i inkubowanie kontynuuje przez kolejne 5,5 godziny. Studzienki kontrolne inkubuje się z 25 pl samego ośrodka. Płytki następnie odwirowuje się przez 10 minut przy 2000 obrotach na minutę i 200 pl supernatantów przenosi do 96-studzienkowej płytki i zamraża w -20°C do późniejszego oznaczenia stężenia TNF z zastosowaniem ELISA.
Na podstawie analizy z użyciem odpowiedniego oprogramowania oblicza się dane dla każdego przypadku związek/dawka:
Hamowanie (%) TNFa = [średnie TNFa (kontrole) - średnie TNFa (po traktowaniu) X 100] / średnie TNFa (kontrole)
Badanie działania środka przeciwartretycznego
Działanie związku jako środka przeciwartretycznego bada się w zapaleniu stawów wywołanym kolagenem (CIA) zgodnie ze sposobem opisanym przez D. E. Trenthama i in., (1977), w J. Exp. Med. 146:857. W tym modelu rozpuszczalny w kwasie natywny kolagen typu II powoduje rozległe zapalenia wielostawowe u szczurów po podaniu w niekompletnym adiuwancie Freundsa. Podobne warunki można zastosować w celu wywołania zapalenia stawów u myszy i naczelnych.
Badanie działania środka przeciwrakowego
Działanie związku jako środka przeciwrakowego można ocenić zasadniczo w sposób opisany przez I. J. Fidlera (1978), w Methods in Cancer Research 15:399-439, z użyciem np. linii komórek B16 (opisanych przez B. Hibnera i in. w Abstract 283 str. 75, 10 NCI-EORTC Symposium, Amsterdam, 16-19 czerwca 1998 r.).
PL 205 315 B1
Badanie działania środka przeciw rozedmie płuc
Działanie związku jako środka przeciw rozedmie płuc można ocenić zasadniczo w sposób opisany przez Hautamaki i in. (1997) Science, 277: 2002.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.
Ogólne sposoby analityczne: Widma 1H-NMR rejestrowano za pomocą aparatu Varian Unity-
Inova 400 MHz lub Varian Mercury-VX 300 MHz. Środkowy pik rozpuszczalnika, chloroformu-d (δΗ 7,27 ppm), dimetylosulfotlenku-d6 (δΗ 2,50 ppm) lub metanolu-d4 (δΗ 3,31 ppm) przyjęto za wzorce wewnętrzne. Widma masowe o niskiej rozdzielczości otrzymano w układzie LC-MS Agilent 1100 wyposażonym w komorę jonizacyjną APCI.
P r z y k ł a d 1
N-{[(4S)-2,5-Dioksoimidazolidynylo]metylo}-4-(4-fluoro-fenoksy)benzenosulfonoamid i N-{[(4S)-2,5-dioksoimidazolidynylo]metylo}-[1,1'-bifenylo]-4-sulfonoamid
i C6H4SO2Cl ii HCl/dioksan iii KCNO iv wag. HCl, 100°C R = 4-fluorofenoksyl lub R = fenyl
Do roztworu kwasu N-a-BOC-(S)-diaminopropionowego (100 mg, 0,5 mmola) w 2,5 ml wody zawierającej 0,04 g (0,55 mmola) w trakcie mieszania dodano węglanu sodu i roztworu chlorku sulfonylu (0,5 mmola) w 2,5 ml dioksanu. Roztwór mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, rozdzielono pomiędzy octan etylu (10 ml) i około 20% kwas cytrynowy (10 ml), fazę wodną trzykrotnie ponownie wyekstrahowano octanem etylu, ekstrakt organiczny przemyto solanką, wysuszono, odparowano i pozostałość potraktowano 4N HCl w dioksanie. Mieszaninę mieszano przez 20 minut, odparowano i wysuszono pod próżnią przez 4 godziny w 40°C. Następnie pozostałość zadano 3 ml wodnego roztworu węglanu sodu (0,08 g, 0,85 mmola) i dodano 0,9 g (1,1 mmola) cyjanianu potasu i mieszaninę mieszano przez 4 godziny w 100°C. Po tym okresie dodano 1 ml stężonego HCl, mieszano przez 1 godzinę w tej samej temperaturze, a następnie odstawiono w temperaturze pokojowej na noc. Kryształy odsączono, przemyto wodą destylowaną i wysuszono pod próżnią (w razie potrzeby poddano rekrystalizacji z metanolu).
N-{[(4S)-2,5-Dioksoimidazolidynylo]metylo}-4-(4-fluorofenoksy)benzenosulfonoamid
MS: m/z=380,1
N-{[(4S)-2,5-Dioksoimidazolidynylo]metylo}[1,1'-bifenylo]-4-sulfonoamid
MS: m/z=346,1 1Η NMR: (DMSO): 3,00 m (1,5Η), 3,10 m (0,6Η), (CH2), 4,10 m (1Η, CH), 7,5 m (3Η), 7,70 d (2Η), 7,4 s (4Η).
P r z y k ł a d 2
Wytworzono związki o wzorze I, w którym R2 oznacza Η, R3 oznacza Η, R4 oznacza Η, R6 oznacza Η, (C1-C4)alkil, metylobenzyl lub metylopirydyl.
Syntezy prowadzono równolegle na 20-studzienowych płytkach ręcznie sterownych. Aminokwas (20 μm) rozpuszczono w 5 ml wody zawierającej 6,36 mg (60 μm) węglanu sodu. 0,5 ml roztworu odpipetowano do każdej studzienki, a następnie 0,5 ml roztworu dioksanu zawierającego 20 um odpowiedniego chlorku sulfonylu. Mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, rozcieńczono 2 ml metanolu i potraktowano 20 mg Lewatite S100 na każdą studzienkę (postać kwasu) przez 5 minut. Następnie wszystkie mieszaniny reakcyjne przesączono, odparowano pod próżnią i pozostałość po odparowaniu potraktowano 1 ml 4N HCl w dioksanie przez 30 minut, odparowano pod próżnią i dodano 0,5 ml 0,5M wag. roztworu cyjanianu potasu i ogrzewano do 100°C przez 3 godziny. Następnie do każdej studzienki dodano 10 mg Lewatite S100 (postać kwasowa), po czym ochłodzono do temperatury pokojowej, a następnie 2 ml metanolu, odparowano pod próżnią i potraktowano kwasem trifluorooctowym w 80°C przez 2 godziny. Po odparowaniu, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na krzemionce z gradientem octan etylu-metanol
PL 205 315 B1 (do 10% MeOH). Czystość i masę molową monitorowano metodą HPLC-MS. Otrzymano: 0,5-1 mg na każdą studzienkę.
(2,5-Dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)amid kwasu 5-(2-metylotiazol-5-ilo)tiofeno-2-sulfonowego
LC-MS (APCI) M+ + H+= 373,4 (m/z)
3-(4-Chlorofenoksy)-N-(2,5-dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M++ H+ = 396,8 (m/z)
4-(4-Chlorofenoksy)-N-(2,5-dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M++ H+ = 396,8(m/z)
PL 205 315 B1
N-(2,5-Dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)-4-(4-metoksy-fenoksy)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 392,6 (m/z)
N-(2,5-Dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)-3-(4-metoksy-fenoksy)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M++ H+ = 392,6 (m/z) (2,5-Dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)amid kwasu 5-(5-trifluorometylo-pirazol-3-ilo)tiofeno-2-sulfonowego
LC-MS (APCI) M++ H+ = 410,4 (m/z)
PL 205 315 B1
N-(2,5-Dioksoimidazolidyn-4-ylometylo-4-toliloksybenzeno-sulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 376,4 (m/z)
3-(3,4-Dichlorofenoksy)-N-(dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 430,6 (m/z)
4-(3,4-Dichlorofenoksy)-N-(2,5-dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 430,6(m/z) (2,5-Dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)amid kwasu 4'-fluorobifenylo-4-sulfonowego
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 364,4 (m/z)
PL 205 315 B1 (2,5-Dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)amid kwasu 5-pirydyn-2-ylotiofeno-2-sulfonowego
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 353,4 (m/z)
N-(2,5-Dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)-4-(2-metoksy-fenoksy)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+= 392,5 (m/z)
N-(2,5-Dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)-3-(2-trifluorometylofenoksy)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 430,4 (m/z)
PL 205 315 B1
N-(2,5-Dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)-3-(4-trifluorometylofenoksy)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 430,4 (m/z)
N-(2,5-Dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)-4-(4-trifluorometylofenoksy)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 430,4 (m/z) (2,5-Dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)amid kwasu 4'-trifluorometylobifenylo-4-sulfonowego
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 414,4 (m/z)
N-(2,5-Dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)-4-o-toliloksybenzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 376,4 (m/z)
PL 205 315 B1
4-(3,5-Dichlorofenoksy)-N-(2,5-dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 431,3 (m/z)
4-(2-Chlorofenoksy)-N-(2,5-dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 396,8 (m/z)
N-(2,5-Dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)-3-p-toliloksybenzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 376,4 (m/z)
PL 205 315 B1
4-(4-Cyjanofenoksy)-N-(2,5-dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 387,4 (m/z)
4-(4-Cyjanofenoksy)-N-(2,5-dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)-N-metylobenzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 401,4 (m/z)
N-(2,5-Dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)-N-metylo-4-(4-trifluorometylofenoksy)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 444,4 (m/z)
PL 205 315 B1
N-(2,5-Dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)-N-etylo-4-(4-trifluorometylofenoksy)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 458,4 (m/z)
N-(2,5-Dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)-N-izopropylo-4-(4-trifluorometylofenoksy)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 472,4 (m/z)
N-(2,5-Dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)-N-izobutylo-4-(4-trifluorometylofenoksy)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 486,5 (m/z)
PL 205 315 B1
N-Benzylo-N-(2,5-dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)-4-(4-trifluorometylofenoksy)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 520,5 (m/z)
N-(2,5-Dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)-N-pirydyn-3-ylometylo-4-(4-trifluorometylofenoksy)benzen
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 521,5 (m/z)
N-(2,5-Dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)-4-(4-fluorofenoksy)-N-metylobenzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 394,4 (m/z)
PL 205 315 B1
N-(2,5-Dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)-N-etylo-4-(4-fluorofenoksy)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 408,4 (m/z)
N-Benzylo-N-(2,5-dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)-4-(4-fluorofenoksy)benzenosulfonoamid
F
O
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 470,5 (m/z)
N-(2,5-Dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)-4-(4-fluorofenoksy)-N-pirydyn-3-ylometylobenzenosulfonoamid
LC-MS(APCI) M+ + H+ = 471,5 (m/z)
PL 205 315 B1
4-(4-Chlorofenoksy)-N-(2,5-dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)-N-metylobenzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M++ H+ = 410,5 (m/z)
4-(4-Chlorofenoksy)-N-(2,5-dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)-N-etylobenzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 424,88 (m/z)
4-(4-Chlorofenoksy)-N-(2,5-dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)-N-izopropylobenzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 424,88 (m/z)
PL 205 315 B1
N-Benzylo-4-(4-chlorofenoksy)-N-(2,5-dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 486,9 (m/z)
4-(4-Chlorofenoksy)-N-(2,5-dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)-N-pirydyn-3-ylometylobenzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 487,9 (m/z)
N-(2,5-Dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)-N-metylo-4-p-toliloksybenzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 390,4 (m/z)
PL 205 315 B1
N-(2,5-Dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)-N-etylo-4-p-toliloksybenzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 404,5 (m/z)
N-(2,5-Dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)-N-izopropylo-4-p-toliloksybenzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 418,5 (m/z)
N-Benzylo-N-(2,5-dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)-4-p-toliloksybenzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 466,5 (m/z)
PL 205 315 B1
N-(2,5-Dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)-N-pirydyn-3-ylometylo-4-p-toliloksybenzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 467,5 (m/z)
N-(2,5-Dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)-4-(4-metoksyfenoksy)-N-metylobenzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 406,5 (m/z)
N-(2,5-Dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)-N-etylo-4-(4-metoksyfenoksy)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 420,5 (m/z)
PL 205 315 B1
N-(2,5-Dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)-N-izopropylo-4-(4-metoksyfenoksy)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 433,5 (m/z)
N-Benzylo-N-(2,5-dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)-4-(4-metoksyfenoksy)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 482,5 (m/z)
N-(2,5-Dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)-4-(4-metoksyfenoksy)-N-pirydyn-3-ylometylobenzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 483,5 (m/z)
PL 205 315 B1
N-(2,5-Dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)-4-(pirydyn-4-yloksy)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 363,5 (m/z)
N-(2,5-Dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)-N-metylo-4-(pirydyn-4-yloksy)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 377,4 (m/z)
N-(2,5-Dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)-N-etylo-4-(pirydyn-4-yloksy)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 363,4 (m/z)
PL 205 315 B1
N-(2,5-Dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)-4-(pirydyn-4-yloksy)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 363,5 (m/z)
N-(2,5-Dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)-4-(pirydyn-2-yloksy)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 376,4 (m/z)
N-(2,5-Dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)-N-etylo-4-(pirydyn-2-yloksy)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 391,4 (m/z)
4-(5-Chloropirydyn-2-yloksy)-N-(2,5-dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 397,8 (m/z)
PL 205 315 B1
4-(5-Chloropirydyn-2-yloksy)-N-(2,5-dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)-N-metylobenzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 410,8 (m/z)
4-(5-Chloropirydyn-2-yloksy)-N-(2,5-dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)-N-etylobenzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 425,8 (m/z)
N-(2,5-Dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)-N-etylo-4-(5-fluoropirymidyn-2-yloksy)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 409,8 (m/z)
PL 205 315 B1
N-(2,5-Dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)-4-(5-fluoropirymidyn-2-yloksy)-N-metylobenzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 396,4 (m/z)
N-(2,5-Dioksoimidazolidyn-4-ylometylo)-4-(5-fluoropirymidyn-2-yloksy)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 382,4 (m/z)
P r z y k ł a d 3
Związki wytworzono zgodnie ze schematem 2 przedstawionym powyżej w opisie.
(a) Wytwarzanie związków wyjściowych (aldehydów lub ketonów)
Aldehydy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną przez Fehrentz JA i Castro B, Synthesis, 676, (1983). Ketony wytworzono zgodnie z procedurą opisaną przez Nahm S i Weinreb SM. Tetrahedron Lett. 22, 3815, (1981).
(b) Wytwarzanie pośrednich hydantoin
Aldehyd lub keton (5 mmoli) rozpuszczono w 50% wodnym roztworze etanolu (10 ml) i dodano 0,55 g (10 mmoli) cyjanku sodu i 2,7 g (25 mmoli) węglanu amonu i mieszaninę ogrzewano w zamkniętej probówce do 80°C przez 6 godzin. Następnie całość ochłodzono, pH doprowadzono do 4 i odparowano pod próżnią. Pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę (10 ml) i octan etylu. Fazę wodną 3-krotnie ponownie wyekstrahowano octanem etylu, następnie odparowano i diastereoizomery rozdzielono metodą chromatografii na krzemionce (gradient TBME-metanol 0-10% MeOH). Wytworzono następujące hydantoiny.
PL 205 315 B1
Ester tert-butylowy kwasu R-1-(2,5-dioksoimidazolidyn-4-S-ylo)etylokarbaminowego
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 244,4, M+-56 (izobutylen) 188,6, M+-BOC = 144,4 (główny pik) H-NMR (CDCl3, ppm): 1,23 d (3H), 1,45 s (9,1H), 4,36 m (1,1H), 5,30 bs (1,1H), 10,1 bs (1,3H). Kwas R-1-(4-metylo-2,5-dioksoimidazolin-4-S-ylo)etylokarbamowy
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 258,3, M+-56 (-izobutylen) 202,3, M+-BOC=158,3 (główny pik)
H-NMR (CDCl3, ppm): 1,22 d (3H), 1,44 s (9,2H), 1,58 s (3,1H), 3,95 m (0,9H), 5,5 bs (1,5H),
7,9 bs (0,8H)
Ester tert-butylowy kwasu R-1-(4-metylo-2,5-dioksoimidazolin-4-R-ylo)etylokarbamowego
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 258,3, M+-56 (-izobutylen) 202,3, M+-BOC = 158,3 (główny pik) H-NMR (CDCI3, ppm): 1,29 d (3H), 1,54 s (9,1H), 1,50 s (2,95H), 4,25 m (1,1H), 5,5 bs (1,8H),
7,9 bs (0,6H)
Ester tert-butylowy kwasu R-1-(2,5-diokso-4-fenylo-imidazolidyn-4-S-ylo)etylokarbamowego
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 320,3 M+-56 (-izobutylen) 264,3, M+-BOC = 230,3 (główny pik)
H-NMR (CDCI3, ppm): 1,31 d (3H), 1,35 s (9,2H), 4,65 m (0,9H), 6,10 d (0,94H), 7,25 m (3,2H),
7,60 d (2,05H) (2S)-2-[(4R)-2,5-Dioksoimidazolidyn-4-ylo]pirolidyno-1-karboksylan tert-butylu LC-MS: M+ + H+ = 170,0 (M+-BOC)
PL 205 315 B1
NMR: (CDCI3, ppm): 1,26 s (9H), 1,7-1,9 m (3,37H), 2,1-2,2 m (0,84H), 3,35-3,44 m (1,82H), 4,1 bs (1,1H) (2S)-2-[(4S)-2,5-Dioksoimidazolidyn-4-ylo]pirolidyno-1-karboksylan tert-butylu
LC-MS: M+ + H+ = 170,0 (M+-BOC)
H-NMR: (CDCI3, ppm): 1,27 s (9H), 1,65-2,0 m (szeroki), (4,47H), 3,55 m (1,15H), 3,62 m (0,55H), 4,4 m (0,87H) (2R)-2-[(4S)-2,5-Dioksoimidazolidyn-4-ylo]pirolidyno-1-karboksylan tert-butylu
LC-MS: M++ H+ = 170,0 (M+-BOC)
H-NMR: (CDCl3, ppm): 1,47 s (9H), 1,7-2,2 m (szeroki) 4,30H, 3,6 m (1,12H), 3,8 m (0,78H), 3,6 m (1,1H), (2R)-2-[(4R)-2,5-Dioksoimidazolidyn-4-ylo]pirolidyno-1-karboksylan tert-butylu
LC-MS: M+ + H+ = 170,0 (M+-BOC)
H-NMR: (CDCI3, ppm): 1,47 s (9H), 1,7-2,2 m (szeroki) 4,30H, 3,6 m (1,12H), 3,8 m (0,78H), 3,6 m (1,1H) (2R)-2-[(4S)-4-Metylo-2,5-dioksoimidazolidyn-4-ylo]pirolidyno-1-karboksylan tert-butylu
LC-MS: M+ + H+ = 183,1 (M+-BOC)
H-NMR: (CDCI3, ppm): 1,4 s (9H), 1,50 s (3,2H), 1,65-2,1 m (szeroki) 4,20H, 3,4 m (1,1H), 3,5 bs (0,78H), 4,4 m (0,94H)
Odbezpieczenie BOC-zabezpieczonych hydantoin wykonano z użyciem 40% kwasu trifluorooctowego w DCM i końcowy związek trifluorooctan 5-(1-aminoetylo)-5-alkiloimidazolino-2,4-dionu wytrącił się z eteru po odparowaniu do sucha.
Trifluorooctan R-5-(S-1-aminoetylo)imidazolino-2,4-dionu
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 144,2 (m/z)
Trifluorooctan R-5-(1-aminoetylo)-5-S-metyloimidazolidyno-2,4-dionu
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 158,2 (m/z)
Trifluorooctan R-5-(1-aminoetylo)-5-R-metyloimidazolidyno-2,4-dionu
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 158,2 (m/z)
Trifluorooctan R-5-(1-aminoetylo)-5-S-fenyloimidazolidyno-2,4-dionu
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 220,3 (m/z)
Trifluorooctan (5R)-5-[(2S)-pirolidyn-2-ylo]imidazolidyno-2,4-dionu
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 169,1 (m/z) (5R)-5-[(2R)-Pirolidyn-2-ylo]imidazolidyno-2,4-dion
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 169,1 (m/z) (5R)-5-[(2S)-Pirolidyn-2-ylo]imidazolidyno-2,4-dion
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 169,1 (m/z) (5S)-5-[(2S)-Pirolidyn-2-ylo]imidazolidyno-2,4-dion
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 169,1 (m/z) (5S)-5-Metylo-5-[(2R)-pirolidyn-2-ylo]imidazolidyno-2,4-dion
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 183,21 (m/z) (c) Wytwarzanie hydantoin o wzorze I
Syntezy wykonano równolegle na 20-studzienkowych płytkach ręcznie sterowanych. W każdej studzience umieszczono po około 7,5 μmola odpowiedniego chlorku sulfonylu w 0,5 ml DCM, a następnie po około 15-20 μmoli trifluorooctanu 5-(1-aminoetylo)-5-alkiloimidazolino-2,4-dionu w 0,5 ml DCM (dodano małej ilości DMF jeśli potrzeba w celu rozpuszczenia całości) i dodano 10 mg żywicy dietyloaminometylopolistyrenowej. Mieszaninę wytrząsano przez noc, przesączono przez 200 mg wkład z żelu krzemionkowego (przemyto 3-5 ml octanu etylu) i czystość monitorowano metodą LC-MS. Roztwory odparowano do sucha i otrzymano wszystkie żądane związki z wystarczającą czystością.
PL 205 315 B1
4-R-(4-Chlorofenoksy-N-(1-(2,5-dioksoimidazolin-4-S-ylo)etylo)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 411,1 (m/z)
4-R-(5-Chloropirydyn-2-oksy)-N-(1-(2,5-dioksoimidazolidyn-4-S-ylo)etylo)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 412,1 (m/z)
R-N-(1-(2,5-Dioksoimidazolidyn-S-4-ylo)etylo)-4-(pirydyn-2-yloksy)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI): M+ + 2H+ = 378,9 (m/z)
R-N-(1-(2,5-Dioksoimidazolidyn-S-4-ylo)etylo)-4-(pirydyn-4-yloksy)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI): M+ + 2H+ = 378,9 (m/z)
PL 205 315 B1
4-R-(4-Cyjanofenoksy-N-(1-(2,5-dioksoimidazolin-4-S-ylo)etylo)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 401,5 (m/z)
4-R-(4-Fluorofenoksy-N-(1-(2,5-dioksoimidazolin-4-S-ylo)etylo)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 394,3 (m/z)
4-R-(4-Trifluorometylofenoksy-N-(1-(2,5-dioksoimidazolin-4-S-ylo)etylo)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 444,4 (m/z)
4-R-(4-Metylofenoksy-N-(1-(2,5-dioksoimidazolin-4-S-ylo)etylo)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 389,43 (m/z)
PL 205 315 B1
4-R-(4-Metoksyfenoksy-N-(1-(2,5-dioksoimidazolin-4-S-ylo)etylo)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 406,4 (m/z)
4-R-(4-Fenoksy-N-(1-(2,5-dioksoimidazolin-4-S-ylo)etylo)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI): M+ + 2H+ = 376,2 (m/z)
R-N-(1-(4-Metylo-2,5-dioksoimidazolidyn-4-S-ylo)etylo-4-fenoksybenzenosulfonoamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 390,4 (m/z)
4-(4-Chlorofenoksy-N-(1-(4-S-metylo-2,5-dioksoimidazolidyn-4-R-ylo)etylobenzenosulfonoamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 423,4 (m/z)
PL 205 315 B1
4-(5-Chloropirydyl-2-oksy)-N-(1-(4-S-metylo-2,5-dioksoimidazolidyn-4-R-ylo)etylobenzenosulfonoamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 424,4 (m/z)
N-(1-(4-S-Metylo-2,5-dioksoimidazolidyn-4-R-ylo)etylo)-4-(pirydyn-2-yloksy)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI): M+ + 2H+ = 392,4 (m/z)
N-(1-(4-S-Metylo-2,5-dioksoimidazolidyn-4-R-ylo)etylo)-4-(pirydyn-2-yloksy)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI): M+ + 2H+ = 392,4 (m/z)
4-(4-Cyjanofenoksy-N-(1-(4-S-metylo-2,5-dioksoimidazolidyn-4-R-ylo)etylobenzenosulfonoamid
LC-MS (APCI): M+ + 2H+ = 415,4 (m/z)
PL 205 315 B1
R-N-(1-(4-Metylo-2,5-dioksoimidazolidyn-4-R-ylo)etylo-4-fenoksybenzenosulfonoamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 390,4 (m/z)
4-(4-Chlorofenoksy-N-(1-(4-R-metylo-2,5-dioksoimidazolidyn-4-R-ylo)etylobenzenosulfonoamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 423,4 (m/z)
4-(5-Chloropirydyl-2-oksy)-N-(1-(4-R-metylo-2,5-dioksoimidazolidyn-4-R-ylo)etylobenzenosulfonoamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 424,4 (m/z)
N-(1-(4-R-Metylo-2,5-dioksoimidazolidyn-4-R-ylo)etylo)-4-(pirydyn-2-yloksy)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI): M+ + 2H+ = 392,4 (m/z)
PL 205 315 B1
N-(1-(4-R-Metylo-2,5-dioksoimidazolidyn-4-R-ylo)etylo)-4-(pirydyn-2-yloksy)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI): M+ + 2H+ = 392,4 (m/z)
4-(4-Cyjanofenoksy-N-(1-(4-R-metylo-2,5-dioksoimidazolidyn-4-R-ylo)etylobenzenosulfonoamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 415,4 (m/z)
4-(4-Fluorofenoksy-N-(1-(4-R-metylo-2,5-dioksoimidazolidyn-4-S-ylo)etylobenzenosulfonoamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 407,4 (m/z)
4-(4-Trifluorometylofenoksy-N-(1-(4-R-metylo-2,5-dioksoimidazolidyn-4-S-ylo)etylobenzenosulfonoamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 458,4 (m/z)
PL 205 315 B1
4-(4-Metylofenoksy-N-(1-(4-R-metylo-2,5-dioksoimidazolidyn-4-S-ylo)etylobenzenosulfonoamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 404,5 (m/z)
4-(4-Metoksyfenoksy-N-(1-(4-R-metylo-2,5-dioksoimidazolidyn-4-S-ylo)etylobenzenosulfonoamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 420,5 (m/z)
4-(4-Fenoksy-N-(1-(4-R-metylo-2,5-dioksoimidazolidyn-4-S-ylo)etylobenzenosulfonoamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 390,5 (m/z)
4-(4-Fluorofenoksy-N-(1-(4-R-metylo-2,5-dioksoimidazolidyn-4-R-ylo)etylobenzenosulfonoamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 407,4 (m/z)
PL 205 315 B1
4-(4-Trifluorometylofenoksy-N-(1-(4-R-metylo-2,5-dioksoimidazolidyn-4-R-ylo)etylobenzenosulfonoamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 458,4 (m/z)
4-(4-Metylofenoksy-N-(1-(4-R-metylo-2,5-dioksoimidazolidyn-4-R-ylo)etylobenzenosulfonoamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 404,5 (m/z)
4-(4-Metoksyfenoksy-N-(1-(4-R-metylo-2,5-dioksoimidazolidyn-4-R-ylo)etylobenzenosulfonoamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 420,5 (m/z)
4-(4-Fenoksy-N-(1-(4-R-metylo-2,5-dioksoimidazolidyn-4-R-ylo)etylobenzenosulfonoamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 390,5 (m/z)
PL 205 315 B1
4-(4-Chlorofenoksy)-N-(1-(2,5-diokso-4-S-fenyloimidazolidyn-4-R-ylo)etylo)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 486,8 (m/z)
4-(5-Chloropirydyn-2-yloksy)-N-(1-(2,5-diokso-4-S-fenyloimidazolidyn-4-R-ylo)etylo)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 487,8 (m/z)
N-(1-S-(2,5-Diokso-4-fenyloimidazolidyn-4-R-ylo)etylo-4-(pirydyn-2-yloksy)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI): M+ + 2H+ = 454,6 (m/z)
N-(1-S-(2,5-Diokso-4-fenyloimidazolidyn-4-R-ylo)etylo-4-(pirydyn-4-yloksy)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 454,6 (m/z)
PL 205 315 B1
4-(4-Cyjanofenoksy)-N-(1-(2,5-diokso-4-S-fenyloimidazolidyn-4-R-ylo)etylo)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 477,6 (m/z)
4-(4-Fluorofenoksy)-N-(1-(2,5-diokso-4-S-fenyloimidazolidyn-4-R-ylo)etylo)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 470,5 (m/z)
4-(4-Trifluorometylofenoksy)-N-(1-(2,5-diokso-4-S-fenyloimidazolidyn-4-R-ylo)etylo)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 519,1(m/z)
4-(4-Metylofenoksy)-N-(1-(2,5-diokso-4-S-fenyloimidazolidyn-4-R-ylo)etylo)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 466,4 (m/z)
PL 205 315 B1
4-(4-Metoksyfenoksy)-N-(1-(2,5-diokso-4-S-fenyloimidazolidyn-4-R-ylo)etylo)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 482,4 (m/z)
4-(4-Fenoksy)-N-(1-(2,5-diokso-4-S-fenyloimidazolidyn-4-R-ylo)etylo)benzenosulfonoamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 452,5 (m/z)
5-(1-{[4-(4-Chlorofenoksy)fenylo]sulfonylo}pirolidyn-2-ylo)-5-metyloimidazolidyno-2,4-dion
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 450,5 (m/z)
5-(1-{[4-(4-Metoksyfenoksy)fenylo]sulfonylo}pirolidyn-2-ylo)-5-metyloimidazolidyno-2,4-dion
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 446,2 (m/z)
PL 205 315 B1
5-(1-{[4-(4-Metylofenoksy)fenylo]sulfonylo}pirolidyn-2-ylo)-5-metyloimidazolidyno-2,4-dion
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 430,1 (m/z)
5-(1-{[4-(4-Fluorofenoksy)fenylo]sulfonylo}pirolidyn-2-ylo)-5-metyloimidazolidyno-2,4-dion
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 434,1 (m/z) (1-{[4-(4-Cyjanofenoksy)fenylo]sulfonylo}pirolidyn-2-ylo)-5-metyloimidazolidyno-2,4-dion
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 441,1 (m/z)
PL 205 315 B1
5-(1-{[4-(4-Chlorofenoksy)fenylo]sulfonylo}pirolidyn-2-ylo)imidazolidyno-2,4-dion
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 436,1 (m/z)
5-(1-{[4-(4-Fluorofenoksy)fenylo]sulfonylo}pirolidyn-2-ylo)imidazolidyno-2,4-dion
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 420,1 (m/z)
5-(1-{[4-(4-Metylofenoksy)fenylo]sulfonylo}pirolidyn-2-ylo)imidazolidyno-2,4-dion
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 416,1 (m/z)
PL 205 315 B1
5-(1-{[4-(4-Metoksyfenoksy)fenylo]sulfonylo}pirolidyn-2-ylo)imidazolidyno-2,4-dion
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 432,1 (m/z)
5-(1-{[4-(4-Cyjanofenoksy)fenylo]sulfonylo}pirolidyn-2-ylo)imidazolidyno-2,4-dion
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 427,1 (m/z)
P r z y k ł a d 4
Wytworzono z dostępnego w handlu N-Boc-4-piperydonu sposobami opisanymi w przykładzie 3.
m/z 437 (MH+) MW 435,89 m/z 432 (MH+) MW 431,47
PL 205 315 B1
m/z 416 (MH+) MW 415,47 m/z 420 (MH+) MW 419,43 m/z 427 (MH+) MW 426,45

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne imidazolidynodionu o ogólnym wzorze I w którym
    G1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, chlorowco(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksyl i grupę cyjanową; pirazolil podstawiony chlorowco(C1-C6)alkilem; tiazolil podstawiony (C1-C6)alkilem; pirydynyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub pirymidynyl podstawiony atomem chlorowca;
    G2 oznacza fenyl lub tiofenyl;
    B oznacza bezpośrednie wiązanie lub atom tlenu;
    PL 205 315 B1
    R2 oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil lub fenyl;
    R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru lub (C1-C3)alkil;
    R6 oznacza atom wodoru lub (C1-C3)alkil ewentualnie podstawiony fenylem lub pirydynylem; ewentualnie R3 i R6 tworzą pierścień pirolidynowy, albo R4 i R6 tworzą pierścień pirolidynowy, albo R2 i R6 tworzą pierścień piperydynowy;
    oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Pochodne o wzorze I według zastrz. 1, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w których R3 i R4 oznaczają atom wodoru.
  3. 3. Pochodne o wzorze I według zastrz. 1 albo 2, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w których R6 oznacza atom wodoru, benzyl lub pirydynylometyl.
  4. 4. Pochodna o wzorze I według zastrz. 1, w których R3 i R6 tworzą pierścień pirolidynowy, przy czym ta pochodna jest wybrana z grupy obejmującej:
    5-(1-{[4-(4-chlorofenoksy)fenylo]sulfonylo}pirolidyn-2-ylo)-5-metyloimidazolidyno-2,4-dion;
    5-(1-{[4-(4-metoksyfenoksy)fenylo]sulfonylo}pirolidyn-2-ylo)-5-metyloimidazolidyno-2,4-dion;
    5-(1-{[4-(4-metylofenoksy)fenylo]sulfonylo}pirolidyn-2-ylo)-5-metyloimidazolidyno-2,4-dion;
    5-(1-{[4-(4-fluorofenoksy)fenylo]sulfonylo}pirolidyn-2-ylo)-5-metyloimidazolidyno-2,4-dion;
    5-(1-{[4-(4-cyjanofenoksy)fenylo]sulfonylo}pirolidyn-2-ylo)-5-metyloimidazolidyno-2,4-dion;
    5-(1-{[4-(4-chlorofenoksy)fenylo]sulfonylo}pirolidyn-2-ylo)imidazolidyno-2,4-dion;
    5-(1-{[4-(4-fluorofenoksy)fenylo]sulfonylo}pirolidyn-2-ylo)imidazolidyno-2,4-dion;
    5-(1-{[4-(4-metylofenoksy)fenylo]sulfonylo}pirolidyn-2-ylo)imidazolidyno-2,4-dion;
    5-(1-{[4-(4-metoksyfenoksy)fenylo]sulfonylo}pirolidyn-2-ylo)imidazolidyno-2,4-dion;
    5-(1-{[4-(4-cyjanofenoksy)fenylo]sulfonylo}pirolidyn-2-ylo)imidazolidyno-2,4-dion.
  5. 5. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną imidazolidynodionu o ogólnym wzorze I zdefiniowaną w zastrz. 1 lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  6. 6. Zastosowanie pochodnych imidazolidynodionu o ogólnym wzorze I zdefiniowanych w zastrz. 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu choroby lub stanu pośredniczonego przez jeden lub większą liczbę enzymów metaloproteinaz.
  7. 7. Zastosowanie według zastrz. 6, w którym choroba lub stan są wybrane spośród astmy, zapalenia śluzówki nosa, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (COPD), zapalenia stawów (takich jak reumatoidalne zapalenie stawów i zapalenie kości i stawów), miażdżycy tętnic i restenozy, raka, nacieczenia i przerzutów, chorób związanych ze zniszczeniem tkanek, obluzowania protez stawu biodrowego, choroby ozębnej, choroby zwłóknieniowej, zawału i choroby serca, zwłóknienia wątroby i nerek, endometriozy, chorób związanych z osłabieniem macierzy pozakomórkowej, zawału serca, tętniaków aorty, chorób związanych z OUN, takich jak choroba Alzheimera i stwardnienie rozsiane (MS), zaburzeń hematologicznych.
PL364706A 2001-03-15 2002-03-13 Pochodne imidazolidynodionu, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych pochodnych PL205315B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0100902A SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Compounds
PCT/SE2002/000478 WO2002074751A1 (en) 2001-03-15 2002-03-13 Metalloproteinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL364706A1 PL364706A1 (pl) 2004-12-13
PL205315B1 true PL205315B1 (pl) 2010-04-30

Family

ID=20283374

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL02365099A PL365099A1 (pl) 2001-03-15 2002-03-13 Inhibitory metaloproteinaz
PL02364707A PL364707A1 (pl) 2001-03-15 2002-03-13 Inhibitory metaloproteinaz
PL364706A PL205315B1 (pl) 2001-03-15 2002-03-13 Pochodne imidazolidynodionu, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych pochodnych

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL02365099A PL365099A1 (pl) 2001-03-15 2002-03-13 Inhibitory metaloproteinaz
PL02364707A PL364707A1 (pl) 2001-03-15 2002-03-13 Inhibitory metaloproteinaz

Country Status (33)

Country Link
US (8) US7427631B2 (pl)
EP (4) EP1370534A1 (pl)
JP (4) JP2004527515A (pl)
KR (4) KR20030082986A (pl)
CN (5) CN1962641B (pl)
AR (2) AR035443A1 (pl)
AT (3) ATE333454T1 (pl)
AU (2) AU2002237626B2 (pl)
BR (3) BR0208104A (pl)
CA (3) CA2440630C (pl)
CY (1) CY1107525T1 (pl)
CZ (3) CZ20032499A3 (pl)
DE (3) DE60213216T2 (pl)
DK (1) DK1370556T3 (pl)
EE (3) EE05364B1 (pl)
ES (3) ES2352246T3 (pl)
HK (3) HK1059932A1 (pl)
HU (3) HUP0400194A3 (pl)
IL (5) IL157652A0 (pl)
IS (3) IS6943A (pl)
MX (3) MXPA03008191A (pl)
MY (2) MY136789A (pl)
NO (3) NO326087B1 (pl)
NZ (3) NZ528106A (pl)
PL (3) PL365099A1 (pl)
PT (1) PT1370556E (pl)
RU (3) RU2285695C2 (pl)
SE (1) SE0100902D0 (pl)
SI (1) SI1370556T1 (pl)
SK (3) SK287766B6 (pl)
UA (3) UA78502C2 (pl)
WO (3) WO2002074748A1 (pl)
ZA (4) ZA200306731B (pl)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0100903D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
EP1397137B1 (en) 2001-05-25 2009-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Hydantion derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
SE0103710D0 (sv) 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
SE0202539D0 (sv) * 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202693D0 (sv) * 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
AU2003282920A1 (en) * 2002-10-04 2004-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Hydantoin derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-alpha converting enzyme (tace)
WO2005016910A1 (ja) 2003-08-18 2005-02-24 Sankio Chemical Co., Ltd. ピリジルテトラヒドロピリジン類およびピリジルピペリジン類とそれらの製造方法
WO2005090316A1 (en) * 2004-03-12 2005-09-29 Wyeth HYDANTOINS HAVING RNase MODULATORY ACTIVITY
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0401763D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Compounds
SE0401762D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20080187508A1 (en) * 2004-09-08 2008-08-07 Boys Town National Research Hospital Treatment of Golmerular Basement Membrane Disease Involving Matrix Metalloproteinase-12
AR051090A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
JP4958785B2 (ja) 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼインヒビターとしてのそれらの使用
US7829712B2 (en) 2004-09-20 2010-11-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase
CA2580844A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase
EP1799664A1 (en) 2004-09-20 2007-06-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
JP4958786B2 (ja) 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
AR051026A1 (es) * 2004-09-20 2006-12-13 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
GB0427403D0 (en) * 2004-12-15 2005-01-19 Astrazeneca Ab Novel compounds I
SE0403085D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
SE0403086D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
MX2007011378A (es) * 2005-03-16 2008-03-18 Sensus Metering Systems Inc Metodo, sistema, aparato y producto de programa de computadora para determinar la ubicacion fisica de un sensor.
US8541457B2 (en) 2005-06-03 2013-09-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-CoA desaturase inhibitors
CA2636929A1 (en) * 2005-12-21 2007-07-12 Decode Genetics, Ehf Biaryl nitrogen heterocycle inhibitors of lta4h for treating inflammation
AR059037A1 (es) * 2006-01-17 2008-03-12 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
TW200740769A (en) * 2006-03-16 2007-11-01 Astrazeneca Ab Novel process
TW200800954A (en) * 2006-03-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel crystal modifications
WO2007133128A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-22 Sca Hygiene Products Ab Elastic laminate and a method for producing an elastic laminate
AU2006343661A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-22 Sca Hygiene Products Ab A pant-type absorbent article and a method for producing pant-type absorbent articles.
WO2008053199A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Astrazeneca Ab Combination therapy for the treatment of respiratory diseases
TW200831488A (en) * 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0702456D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination
WO2009007747A2 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives used as mmp12 inhibitors
US8303561B2 (en) 2007-11-14 2012-11-06 Sca Hygiene Products Ab Method of producing an absorbent garment, and an absorbent garment produced according to the method
WO2009064225A1 (en) 2007-11-14 2009-05-22 Sca Hygiene Products Ab Method of producing an absorbent garment, and an absorbent garment produced according to the method
FR2927330B1 (fr) * 2008-02-07 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de 5,6-bisaryl-2-pyridine-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique comme antagonistes des recepteurs a l'urotensine ii
BRPI0911612A2 (pt) 2008-04-28 2015-12-15 Revalesio Corp composições e métodos para o tratamento da esclerose múltipla.
FR2944524B1 (fr) * 2009-04-17 2012-11-30 Ipsen Pharma Sas Derives d'imidazolidine-2,4-dione et leur utilisation comme medicament
DK2433940T3 (en) 2009-04-28 2015-01-12 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Spiroimidazolonderivat
GB0913345D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab New combination 802
CN102711991B (zh) * 2009-11-06 2015-01-21 巴斯夫欧洲公司 含铁和锰的非均相催化剂和通过一氧化碳与氢气反应而制备烯烃的方法
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
WO2011073662A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Astrazeneca Ab Combination of a benzoxazinone and a further agent for treating respiratory diseases
US20110202284A1 (en) * 2010-02-10 2011-08-18 Mcreynolds Cristopher Novel groups of biomarkers for diagnosing alzheimer's disease
SG186885A1 (en) 2010-06-04 2013-02-28 Albany Molecular Res Inc Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof
GB201021992D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
GB201021979D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
MX368844B (es) * 2012-09-04 2019-10-16 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd Derivados de imidazolina, métodos de preparación de los mismos, y sus aplicaciones en medicina.
KR102168738B1 (ko) 2012-12-10 2020-10-22 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 히단토인 유도체
ES2809680T3 (es) * 2013-11-13 2021-03-05 Hankkija Oy Complemento alimenticio que comprende ácidos resínicos
JP6227149B2 (ja) * 2013-12-31 2017-11-08 イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエＩｐｓｅｎ Ｐｈａｒｍａ Ｓ．Ａ．Ｓ． 新規のイミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体
EP2907512A1 (en) 2014-02-14 2015-08-19 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives Inhibitors of MMP-12 as antiviral Agents
MX371090B (es) * 2014-06-09 2020-01-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Composicion farmaceutica que contiene derivado de hidantoina.
RU2688677C2 (ru) 2014-10-24 2019-05-22 Лэндос Байофарма, Инк. Лекарственные средства на основе лантионинсинтетаза с-подобного белка
JO3501B1 (ar) * 2014-12-22 2020-07-05 Servier Lab مشتقات 5-{(بيبرازين - 1-يل)-3-أوكسو - بروبيل}- إيميدازوليدين-2، 4 - دايون كمثبطات ل adamts لمعالجة هشاشة العظام)
CN109803961B (zh) * 2016-09-23 2021-03-23 科研制药株式会社 (r)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的制造方法及用于该制造的中间体
WO2021011723A1 (en) * 2019-07-18 2021-01-21 Avidence Therapeutics, Inc. Anti-osteoarthritis hydantoin compounds and related compositions and methods
JP2023502093A (ja) * 2019-11-14 2023-01-20 フォアシー ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド マトリックスメタロプロテイナーゼ（ｍｍｐ）阻害剤及びその使用方法
WO2021127472A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Landos Biopharma, Inc. Lanthionine c-like protein 2 ligands, cells prepared therewith, and therapies using same
CN116033902A (zh) 2020-06-26 2023-04-28 伯明翰大学 治疗脊髓损伤或相关神经组织损伤的方法
CN115720578A (zh) * 2020-07-09 2023-02-28 深圳信立泰药业股份有限公司 并三环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN112574193B (zh) * 2020-12-31 2022-05-17 南京医科大学 一类口服gsnor抑制剂及其药物用途

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2327890A (en) * 1940-04-17 1943-08-24 Parke Davis & Co Substituted phenoxyalkyl ethers
US2745875A (en) 1953-06-30 1956-05-15 Hoechst Ag Preparation of nu-acylamino-phenylpropane diols
US3452040A (en) 1966-01-05 1969-06-24 American Home Prod 5,5-disubstituted hydantoins
US3529019A (en) 1968-04-23 1970-09-15 Colgate Palmolive Co Alkylaryloxy alanines
CS152617B1 (pl) 1970-12-29 1974-02-22
CS151744B1 (pl) 1971-01-19 1973-11-19
US3849574A (en) * 1971-05-24 1974-11-19 Colgate Palmolive Co Alpha-substituted-beta-arylthioalkyl amino-acids,for increasing heart rate
US4315031A (en) 1977-09-01 1982-02-09 Science Union Et Cie Thiosubstituted amino acids
GB1601310A (en) 1978-05-23 1981-10-28 Lilly Industries Ltd Aryl hydantoins
JPS6172762A (ja) 1984-09-17 1986-04-14 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 光学活性ヒダントイン類の製造法
JPS61212292A (ja) * 1985-03-19 1986-09-20 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｄ−α−アミノ酸の製造方法
CA1325222C (en) 1985-08-23 1993-12-14 Lederle (Japan), Ltd. Process for producing 4-biphenylylacetic acid
GB8618559D0 (en) 1986-07-30 1986-09-10 Genetics Int Inc Rhodococcus bacterium
JPH0279879A (ja) 1988-09-17 1990-03-20 Canon Inc 画像形成装置
US4983771A (en) 1989-09-18 1991-01-08 Hexcel Corporation Method for resolution of D,L-alpha-phenethylamine with D(-)mandelic acid
NL9000386A (nl) 1990-02-16 1991-09-16 Stamicarbon Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief aminozuuramide.
DK161690D0 (da) 1990-07-05 1990-07-05 Novo Nordisk As Fremgangsmaade til fremstilling af enantiomere forbindelser
IL99957A0 (en) 1990-11-13 1992-08-18 Merck & Co Inc Piperidinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists and pharmaceutical compositions containing them
PH31245A (en) 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.
US5308853A (en) 1991-12-20 1994-05-03 Warner-Lambert Company Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties
US5246943A (en) 1992-05-19 1993-09-21 Warner-Lambert Company Substituted 1,2,3,4-tetahydroisoquinolines with angiotensin II receptor antagonist properties
NL9201230A (nl) 1992-07-09 1994-02-01 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief methionineamide.
EP0640594A1 (en) 1993-08-23 1995-03-01 Fujirebio Inc. Hydantoin derivative as metalloprotease inhibitor
JPH07105549A (ja) 1993-09-30 1995-04-21 Canon Inc 光学的情報記録再生方法及び光学的情報記録再生装置
JPH09505310A (ja) 1993-11-16 1997-05-27 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ピペリジンショウノウスルホニルオキシトシン拮抗剤
DK0741724T3 (da) 1994-01-31 1999-12-20 Pfizer Neurobeskyttende chromanforbindelser
DE69534213T2 (de) 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
ZA96211B (en) 1995-01-12 1996-07-26 Teva Pharma Compositions containing and methods of using 1- aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6166041A (en) 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
JP2000500482A (ja) 1995-11-22 2000-01-18 ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド イミダゾール置換基を有するメルカプトアルキルペプチジル化合物並びにマトリックス金属プロテイナーゼ（ｍｍｐ）および／または腫瘍壊死因子（ｔｎｆ）のインヒビターとしての該化合物の使用
GB9616643D0 (en) 1996-08-08 1996-09-25 Chiroscience Ltd Compounds
US5919790A (en) * 1996-10-11 1999-07-06 Warner-Lambert Company Hydroxamate inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
CA2268418A1 (en) * 1996-10-22 1998-04-30 Pharmacia & Upjohn Company .alpha.-amino sulfonyl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
EP0983239A1 (en) 1997-05-06 2000-03-08 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
DE59802394D1 (de) 1997-05-09 2002-01-24 Hoechst Ag Substituierte Diaminocarbonsäuren
DE69831233T2 (de) 1997-06-21 2006-06-01 Roche Diagnostics Gmbh Barbitursaure derivaten mit antimetastatischer und antitumorischer wirkung
DE19726427A1 (de) 1997-06-23 1998-12-24 Boehringer Mannheim Gmbh Pyrimidin-2,4,6-trion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CA2294171C (en) * 1997-07-31 2005-10-18 Abbott Laboratories N-hydroxyformamide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
TW514634B (en) 1997-10-14 2002-12-21 Lilly Co Eli Process to make chiral compounds
BR9814147A (pt) * 1997-11-12 2000-10-03 Darwin Discovery Ltd "derivados de ácido carboxìlico e hidroxâmico tendo atividade inibitória de mmp e tnf"
IL137465A0 (en) 1998-02-04 2001-07-24 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
EP1077974A1 (en) 1998-05-14 2001-02-28 Du Pont Pharmaceuticals Company Substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
JP2002516904A (ja) 1998-06-03 2002-06-11 ジーピーアイ ニル ホールディングス インコーポレイテッド Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体のｎ−結合スルホンアミド
US6429213B1 (en) 1998-06-17 2002-08-06 Bristol Myers Squibb Pharma Co Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
FR2782082B3 (fr) 1998-08-05 2000-09-22 Sanofi Sa Formes cristallines de (r)-(+)-n-[[3-[1-benzoyl-3-(3,4- dichlorophenyl)piperidin-3-yl]prop-1-yl]-4-phenylpiperidin-4 -yl]-n-methylacetamide (osanetant) et procede pour la preparation dudit compose
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
JP2000127349A (ja) * 1998-08-21 2000-05-09 Komori Corp 凹版印刷機
JP2002523492A (ja) 1998-08-29 2002-07-30 ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド タンパク質分解酵素阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体
GB9919776D0 (en) 1998-08-31 1999-10-27 Zeneca Ltd Compoujnds
JP2002526370A (ja) 1998-10-07 2002-08-20 矢崎総業株式会社 多孔質型を用いたゾル・ゲル法
PT1004578E (pt) 1998-11-05 2004-06-30 Pfizer Prod Inc Derivados hidroxamida do acido 5-oxo-pirrolidino-2-carboxilico
EE200100323A (et) 1998-12-18 2002-08-15 Axys Pharmaceuticals, Inc. (Hetero)arüüli - bitsüklilise heteroarüüli derivaadid, nende valmistamine ja nende kasutamine proteaasiinhibiitoritena
EP1150975A1 (en) 1998-12-31 2001-11-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. 1-carboxymethyl-2-oxo-azepan derivatives useful as selective inhibitors of mmp-12
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
KR100440643B1 (ko) 1999-01-28 2004-07-21 쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤 치환 페네틸아민 유도체
US6294694B1 (en) 1999-06-04 2001-09-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Matrix metalloproteinase inhibitors and method of using same
GB9916562D0 (en) 1999-07-14 1999-09-15 Pharmacia & Upjohn Spa 3-Arylsulfonyl-2-(substituted-methyl) propanoic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitora
US20020006920A1 (en) 1999-07-22 2002-01-17 Robinson Ralph Pelton Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6266453B1 (en) 1999-07-26 2001-07-24 Computerized Medical Systems, Inc. Automated image fusion/alignment system and method
PT1078923E (pt) 1999-08-02 2006-07-31 Hoffmann La Roche Processo para a preparacao de derivados de benzotiofeno
KR20020060160A (ko) 1999-08-12 2002-07-16 파마시아 이탈리아 에스.피.에이. 3(5)-아미노-피라졸 유도체, 이의 제조 방법 및항종양제로서의 이의 용도
JP3710964B2 (ja) 1999-08-26 2005-10-26 富士通株式会社 ディスプレイデバイスのレイアウト設計方法
SE9904044D0 (sv) 1999-11-09 1999-11-09 Astra Ab Compounds
US6525202B2 (en) 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
WO2002014262A1 (fr) 2000-08-11 2002-02-21 Kaken Pharmaceutical Co.,Ltd. Derives de l'acide 2,3-diphenylpropionique ou leurs sels, medicaments ou inhibiteurs d'adhesion cellulaire en contenant, et leur utilisation
US20020065219A1 (en) 2000-08-15 2002-05-30 Naidu B. Narasimhulu Water soluble thiazolyl peptide derivatives
WO2002020515A1 (en) 2000-09-08 2002-03-14 Abbott Laboratories Oxazolidinone antibacterial agents
US20020091107A1 (en) 2000-09-08 2002-07-11 Madar David J. Oxazolidinone antibacterial agents
EP1191024A1 (en) 2000-09-22 2002-03-27 Harald Tschesche Thiadiazines and their use as inhibitors of metalloproteinases
HUP0400206A3 (en) 2001-03-15 2004-10-28 Astrazeneca Ab Imidazolidindion derivatives having metalloproteinase inhibitor effect a their use for preparation of pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions containing them
SE0100903D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
EP1397137B1 (en) 2001-05-25 2009-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Hydantion derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
GB0114004D0 (en) * 2001-06-08 2001-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0103710D0 (sv) 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
EP1550725A4 (en) 2002-06-05 2010-08-25 Kaneka Corp PROCESS FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE alpha-METHYLCYSTEINE DERIVATIVE
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202692D0 (sv) 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202693D0 (sv) 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221250D0 (en) 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
US6890913B2 (en) * 2003-02-26 2005-05-10 Food Industry Research And Development Institute Chitosans
US20040266832A1 (en) 2003-06-26 2004-12-30 Li Zheng J. Crystal forms of 2-(3-difluoromethyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-5-methanesulfonyl pyridine
TWI220073B (en) * 2003-07-24 2004-08-01 Au Optronics Corp Method for manufacturing polysilicon film
SE0401763D0 (sv) 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Compounds
SE0401762D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7648992B2 (en) * 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0403086D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
SE0403085D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
TW200800954A (en) 2006-03-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel crystal modifications
TW200740769A (en) 2006-03-16 2007-11-01 Astrazeneca Ab Novel process
TW200831488A (en) * 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NZ528106A (en) 2005-03-24
KR100879905B1 (ko) 2009-01-21
EE05364B1 (et) 2010-12-15
RU2003127735A (ru) 2005-03-20
DK1370556T3 (da) 2006-10-30
SK287834B6 (sk) 2011-12-05
CY1107525T1 (el) 2013-03-13
CN1962641B (zh) 2012-07-04
EP1676846A2 (en) 2006-07-05
WO2002074751A1 (en) 2002-09-26
SI1370556T1 (sl) 2006-10-31
MY136141A (en) 2008-08-29
CN1509272A (zh) 2004-06-30
WO2002074748A1 (en) 2002-09-26
CN1509286A (zh) 2004-06-30
CA2440630A1 (en) 2002-09-26
US7754750B2 (en) 2010-07-13
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15
UA77667C2 (en) 2007-01-15
AU2002237626B2 (en) 2007-05-17
CA2440473A1 (en) 2002-09-26
AR035443A1 (es) 2004-05-26
KR20030082986A (ko) 2003-10-23
RU2003127734A (ru) 2005-03-20
US20040106659A1 (en) 2004-06-03
HUP0400202A3 (en) 2004-10-28
NO20034042D0 (no) 2003-09-12
KR20030082987A (ko) 2003-10-23
ZA200306732B (en) 2004-11-29
US7666892B2 (en) 2010-02-23
AR035695A1 (es) 2004-06-23
NO20034042L (no) 2003-11-10
US8153673B2 (en) 2012-04-10
HK1059932A1 (en) 2004-07-23
IL157656A (en) 2010-11-30
ES2357138T3 (es) 2011-04-19
IL157656A0 (en) 2004-03-28
NZ528140A (en) 2005-02-25
EE200300451A (et) 2003-12-15
PL364707A1 (pl) 2004-12-13
SK10922003A3 (sk) 2004-05-04
CZ20032499A3 (cs) 2004-03-17
CN101602731A (zh) 2009-12-16
UA78502C2 (en) 2007-04-10
ATE484496T1 (de) 2010-10-15
CN1509276A (zh) 2004-06-30
CA2440631A1 (en) 2002-09-26
JP2010077137A (ja) 2010-04-08
UA77408C2 (en) 2006-12-15
EP1370537B1 (en) 2010-10-13
IL157652A0 (en) 2004-03-28
DE60213216D1 (en) 2006-08-31
NO20034044L (no) 2003-11-10
HUP0400194A2 (hu) 2004-07-28
MXPA03008177A (es) 2003-12-12
SK10952003A3 (sk) 2004-05-04
JP5140058B2 (ja) 2013-02-06
US20110003853A1 (en) 2011-01-06
SK287766B6 (sk) 2011-09-05
NO327114B1 (no) 2009-04-27
RU2293729C2 (ru) 2007-02-20
JP2004523581A (ja) 2004-08-05
PL365099A1 (pl) 2004-12-27
JP2004523583A (ja) 2004-08-05
KR20030082989A (ko) 2003-10-23
WO2002074767A1 (en) 2002-09-26
KR100886315B1 (ko) 2009-03-04
BR0208104A (pt) 2004-03-02
HUP0400202A2 (hu) 2004-08-30
US20100273849A1 (en) 2010-10-28
EP1370534A1 (en) 2003-12-17
US7368465B2 (en) 2008-05-06
BR0207983A (pt) 2004-06-15
EP1676846A3 (en) 2006-07-26
MXPA03008181A (es) 2003-12-12
BR0207984A (pt) 2004-06-15
JP4390457B2 (ja) 2009-12-24
US20040138276A1 (en) 2004-07-15
IS6942A (is) 2003-09-09
IL157652A (en) 2010-11-30
DE60238794D1 (de) 2011-02-10
ES2267986T3 (es) 2007-03-16
NO20034045L (no) 2003-11-10
PT1370556E (pt) 2006-11-30
ZA200306734B (en) 2004-11-29
EP1676846B1 (en) 2010-12-29
HUP0400327A3 (en) 2005-06-28
ATE493406T1 (de) 2011-01-15
SK10962003A3 (sk) 2004-03-02
NO326087B1 (no) 2008-09-15
EP1370556B1 (en) 2006-07-19
EE05431B1 (et) 2011-06-15
CA2440473C (en) 2011-08-30
IS6946A (is) 2003-09-10
CN100526307C (zh) 2009-08-12
ZA200306731B (en) 2004-11-29
US7427631B2 (en) 2008-09-23
US20080306065A1 (en) 2008-12-11
KR20080071210A (ko) 2008-08-01
MY136789A (en) 2008-11-28
US7625934B2 (en) 2009-12-01
HK1091492A1 (en) 2007-01-19
CA2440630C (en) 2011-09-27
CZ20032500A3 (cs) 2004-02-18
NO20034044D0 (no) 2003-09-12
CN1304377C (zh) 2007-03-14
DE60213216T2 (de) 2007-07-12
AU2002237632B2 (en) 2007-05-10
ATE333454T1 (de) 2006-08-15
US20040127528A1 (en) 2004-07-01
EE200300449A (et) 2003-12-15
PL364706A1 (pl) 2004-12-13
CN1962641A (zh) 2007-05-16
US20080171882A1 (en) 2008-07-17
ZA200306737B (en) 2004-11-29
EP1370556A1 (en) 2003-12-17
EE200300445A (et) 2003-12-15
CN1269804C (zh) 2006-08-16
IS6943A (is) 2003-09-09
DE60237965D1 (en) 2010-11-25
RU2285695C2 (ru) 2006-10-20
EP1370537A1 (en) 2003-12-17
CZ20032497A3 (cs) 2004-02-18
JP2004527515A (ja) 2004-09-09
HUP0400194A3 (en) 2004-10-28
MXPA03008191A (es) 2004-01-29
NZ528107A (en) 2005-06-24
HUP0400327A2 (hu) 2005-01-28
RU2288228C2 (ru) 2006-11-27
ES2352246T3 (es) 2011-02-16
HK1060121A1 (en) 2004-07-30
NO20034045D0 (no) 2003-09-12
US20080262045A1 (en) 2008-10-23
WO2002074767A8 (en) 2004-04-22
IL157657A0 (en) 2004-03-28
WO2002074748A8 (en) 2004-04-22
RU2003127733A (ru) 2005-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL205315B1 (pl) Pochodne imidazolidynodionu, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych pochodnych
AU2002237632A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
RU2293730C2 (ru) Ингибиторы металлопротеиназ, их применение и фармацевтические композиции на их основе
EP1370536A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
AU2002237629A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
AU2002237627A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
AU2002237628A1 (en) Metalloproteinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
DISD Decisions on discontinuance of the proceedings of a derived patent or utility model

Ref document number: 387963

LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130313