UA77408C2 - Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical composition on its base, and use thereof - Google Patents

Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical composition on its base, and use thereof Download PDF

Info

Publication number
UA77408C2
UA77408C2 UA2003098168A UA2003098168A UA77408C2 UA 77408 C2 UA77408 C2 UA 77408C2 UA 2003098168 A UA2003098168 A UA 2003098168A UA 2003098168 A UA2003098168 A UA 2003098168A UA 77408 C2 UA77408 C2 UA 77408C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
alkyl
formula
compound
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
UA2003098168A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of UA77408C2 publication Critical patent/UA77408C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується сполук, корисних при інгібуванні металопротеїназ та особливо фармацевтичних 2 композицій, що їх містять, а також їх використання.
Сполуки цього винаходу є інгібіторами одного чи більше металопротеїназних ферментів. Металопротеїнази є надродиною протеїназ (ферментів), число яких в останні роки різко зросло. На основі структурних та функціональних досліджень ці ферменти розподілені на родини та підродини, як описано у |Ноорег М.М. // РЕВ5
Ї еНегв. - 1994. - 354. - Р. 1-6)ї. Приклади металопротеїназ включають матричні металопротеїнази (ММР), як-то 70 колагенази (ММРІ, ММР8, ММРІ13), желатинази (ММР2, ММРО), стромелінази (ММРЗ, ММРІО, ММРІ1), матрилізин (ММР7), металоеластаза (ММР 12), енамелізин (ММР19), МТ-ММР (ММР14, ММР15, ММР16, ММР 17); репролізин або адамалізин або родина МОС, яка включає секретази та шедази, як-то перетворюючі ТМЕ ферменти (АБАМ10 та ТАСЕ); астацинова родина, що включає ферменти, як-то перетворююча проколаген протеїназа (РСР); та інші металопротеїнази, як-то агреканаза, родина перетворюючих ендотелій ферментів та 12 родина перетворюючих ангіотензин ферментів.
Металопротеїнази, можна вважати, є важливими при гіперволемії фізіологічних хворобливих процесів, що включають корекцію тканини, як-то розвиток ембріону, утворення кісток та корекцію матки при менструації. Це базується на здатності металопротеїназ розщеплювати багато матричних субстратів, як-то колаген, протеоглікан та фібронектин. Металопротеїнази, можна також вважати, є важливими при перетворенні або секреції біологічно важливих клітинних посередників, як-то фактор некрозу пухлин (ТМЕ); та посттрансляційне протеолізне перетворення, або втрата біологічно важливих мембранних білків, як-то рецептор СО23 з низькою спорідненістю до ІДЕ (для повнішого огляду дивися |(Ноорег М.М. еї а)/. // Віоспет .). - 1997. - 321. - Р. 265-279).
Металопротеїнази було пов'язано з багатьма хворобами або станами. Інгібування активності одної чи більше металопротеїназ може бути дуже корисним при цих хворобах або станах, наприклад: різних запальних та с алергічних хворобах, як-то, запалення суглобів (особливо ревматоїдний артрит, остеоартрит та подагра), Ге) запалення шлунково-кишкового тракту (особливо запальна хвороба кишечнику, виразковий коліт та гастрит), запалення шкіри (особливо псоріаз, екзема, дерматит); при метастазах або інвазії пухлин; при хворобі, асоційованій з нерегульованою деградацією екстрацелюлярної матриці, як-то остеоартрит; при резорбтивній хворобі кісток (як-то остеопороз та хвороба Педжета); при хворобах, асоційованих з порушеним ангіогенезом; со асоційована з діабетом посилена корекція колагену, хвороба зубів (як-то гінгівіт), покриття виразками ав роговиці, покриття виразками шкіри, постоперативні стани (як-то анастамоз товстої кишки) та загоєння поранень шкіри; демієлінізуючі хвороби центральної та периферійної нервових систем (як-то розсіяний склероз); хвороба З
Альцгеймера; корекція екстрацелюлярної матриці, яку спостерігають при серцево-судинних хворобах, як-то ї- рестеноз та атеросклероз; астма, риніт; та хронічні обструктивні хвороби легенів (СОР). 3о ММРІ2, відома також як еластаза або металоеластаза макрофагів, була спочатку клонована у мишах в
ІЗПаріго еї аї. // 9. Віої. Спет. - 1992. - 267. - Р. 4664) та у людині ними ж у 1995р. ММР-12 преференційно експресується в активованих макрофагах, та показано, що вона секретується з альвеолярних макрофагів курців
ІзЗпаріго еї аї. // 9. Віої. Спет. - . 1993. - 268. - Р. 23824), а також у пінних клітинах в атеросклеротичних « ураженнях |Маїзитоїйо еї а. / Ат. 9. РаїйоІ. - 1998 - 153. - Р. 109). Мишача модель СОРО базується на З 50 контрольному зараженні мишей сигаретним димом протягом 6 місяців, двома сигаретами 6 діб на тиждень. Після с цієї обробки у диких мишей виникає емфізема легенів. Коли уражених ММР12 мишей тестували у цій моделі, у
Із» них не виникало значної емфіземи, чітко вказуючи, що ММР-12 є ключовим ферментом у патогенезі СОРО. Роль
ММР, як--о ММР1І2 у СОРО (емфізема та бронхіт) обговорено у |Апаегзоп, Зпіпадамжа. Ситепі Оріпіоп у
Апіі-іпПйаттайоп апа Іттипотоаціайгу Іпмезіїдайопа! // Огидв. - 1999. - 1. - Р. 29-38). Нещодавно було виявлено, що паління збільшує інфільтрацію макрофагів та похідну від макрофагів експресію ММР-12 у бляшках і Кангаварі сонної артерії людини (МаїейкКу 5., Рівпйреіїп М.С. ей аї. // Сігсціацйоп. Биррі. 5. - 2000. - -і 102(18). - Р. 36-39).
ММРІ3, або колагеназа 3, була спочатку клонована з похідної з пухлин мозку бібліотеки кДНК (Егейе У.М.Р. шк еї а. // 9. Віої. Спет. - 1994. - 269(24). - Р. 16766- 16773). ПЛР-РНК-аналіз РНК з великого числа тканин ав! 20 показав, що експресія ММРІ1З була обмежена карциномами мозку, оскільки вона не була виявлена у фіброаденомах мозку, нормальних або спочиваючих грудних залозах, плаценті, печінці, яєчнику, матці, простаті со або завушній залозі або у лініях клітин раку мозку (Т147-0О, МСЕ-7 та 2К75-1). На додаток до цього спостереження ММРІ1З було виявлено у трансформованих епідермальних кератиноцитах Юопапзгзоп М. еї аї. //
Се! Стомлй Оїйег. - 1997. - 8(2). - Р. 243-250), сквамозно-клітинній карциномі Юойпапеззоп М. еї аї. / Ат. 29). Раїйої. - 1997. - 151(2). - Р. 499-508| та епідермальних пухлинах Ц(Аїгоїа К. ей аїЇ. // 9. Іпмеві.
ГФ) Оегптаїйо!І, - 1997. - 109(2). - Р. 225-231). Ці результати підтверджують, що ММРІЗ секретується у трансформованих епітеліальних клітинах та може бути включеною у деградацію екстрацелюлярної матриці та о клітино-матричну взаємодію, пов'язану з метастазом, як зокрема спостерігали при ураженнях раком мозку та при злоякісному рості епітелію при карциногенезі шкіри. 60 Нещодавно опубліковані дані свідчать, що ММРІ13З грає роль в обороті інших сполучних тканин. Наприклад, сумісна з ММР1З3-субстратною специфічністю та перевагою стосовно розкладання колагену типу ІІ |Міснеї! Р... его аїЇ. / 9. Сп. Іпмеві - 1996. - 97(3). - Р. 761-768; Кпацрег М. еї аї. // Віоспет. 9. - 1996. - 271. -
Р. 1544-1550), ММРІ1З, як припущено, грає роль протягом первинного утворення кісток та корекції скелета
І-тапіе-Васкаані М. еї аїЇ. / Гар. Іпуеві - 1997. - 76(5). - Р. 717-728; допапззоп М. еї аї. // ЮОеу. буп. - бо 1997. - 208(3). - Р. 387-397), при деструктивних хворобах суглобів, як--о ревматоїдний та остеоартрит
ЇМУетіске ОО. еї аїЇ. // 9. КПпеитайіІ. - 1996. - 23. - Р. 590-595; Міїспейпй Р.О. ей аї. / 9. Сііп. Іпмеві. - 1996. - 97(3). - Р. 761-768; Ііпау О. еї аЇ. / Агпігпйів Кейт. - 1997. - 40(8). - Р. 1391-1399); та при асептичному ослабленні заміни суглобу стегна (таії 5. еї аїІ. / У. Вопе доіїпі Зи!иго. Вг. - 1998. - 80(4). - Р. 701-710). ММРІЗ також залучено у хронічному пародонтозі дорослих, оскільки вона локалізована в епітелії хронічно запаленої слизової тканини ясен людини |ОїШо М.). еї аЇ. / Ат. 9). РаїйоЇ. - 1998. - 152(6). - Р. 1489-1499) та при корекції колагенної матриці при хронічних пораненнях |Мааіато М. еї аї. // 9. Іпмеві.
Оегтацо). - 1997. - 1090/ - Р. 96-1011.
ММРАО (Желатиназа В; 92 кДа Колагеназа типу ІМ; 92 кКДа Желатиназа) є секретованим білком, який спочатку 7/0 бчищали, потім клонували та секвенсували (ММПреїт З.М. еф аї. // У. Вії Спет. - 1989. - 264(29). - Р. 172138-172211), опублікована помилка у |У. Вірі Спет. - 1990. - 265(36). - Р. 22570). Нещодавній олляд ММРО пропонує чудове джерело детальної інформації та посилань на цю протеазу (Ми Т.Н., ММегь 7. Майіх
Мегїайоргоївіпазез / Ей. ру М/У.С.Рагк5, К.Р.Меспат. - Асадетіс Ргез5, 1998. - Р. 15 - 148). Наступні відомості взяті з цього огляду Т.Н.Ми та 2.ММегь (1998).
Експресія ММРО звичайно обмежена кількома типами клітин, включаючи трофобласти, остеокласти, нейтрофіли та макрофаги. Однак, її експресію можна індукувати у тих же самих клітинах та у інших типах клітин кількома посередниками, включаючи обробку клітин факторами росту або цитокінами. Вони є посередниками, часто залученими у початкову запальну реакцію. Як інші секретовані ММР, ММРАО вивільняється як неактивний профермент, який далі розщеплюється з утворенням активного ферменту. Потрібні для цієї активації протеази іп Уїмо невідомі. Баланс активної ММРУ відносно неактивного ферменту далі регулюється іп мімо взаємодією з
ТІМР-1 (Інгібітор тканинної металопротеїнази-1ї1), природно існуючим білком. ТІМР-1 приєднується до
С-термінального регіону ММРО, призводячи до інгібування каталітичного домену ММРО. Баланс індукованої експресії пРоОмММРОЗ, розщеплення про- в активну ММРО та наявність ТІМР-1 комбінують для визначення кількості каталітично активної ММРО, яка є присутньою на локальній ділянці. Протеолітично активна ММРО атакує сч ов субстрати, які включають желатин, еластин та природні колагени типу ІМ та типу М; вона не має активності проти природного колагену типу І, протеогліканів або ламінінів. і)
З'являється багато даних стосовно ролі ММРО у різних фізіологічних та патологічних процесах. Фізіологічні ролі включають інвазію ембріональних трофобластів через епітелій матки на ранніх етапах ембріональної імплантації; деяку роль у рості та розвитку кісток; та міграцію запальних клітин з судинної системи у тканини. со зо Вивільнення ММР-9, виміряне з використанням ферментного імунодослідження, було значно підвищеним у тканинних рідинах та в АМ-надосадкових рідинах від нелікованих астматиків порівняно з астматиками з інших о популяцій (Ат. У. Кезр. Се! 5 Мої. ВіоІї. - 1997. - 17(5). - Р. 583-591). Також, збільшену експресію ММРО «г виявлено у деяких інших патологічних станах, свідчачи про залучення ММРО у хворобливі процеси, як-то СОРО, артрит, метастаз пухлин, хвороба Альцгеймера, розсіяний склероз та руйнування тромбоцитів при - атеросклерозі, призводячи до гострих коронарних станів, як-то інфаркт міокарду. ї-
ММР-8 (колагеназа-2, нейтрофільна колагеназа) є ферментом розміром 53 кДа родини матричних металопротеїназ, що преференційно експресується у нейтрофілах. Останні дослідження свідчать, що ММР-8 експресується також в інших клітинах, як-то остеоартритні хондроцити |(ЗПіором еї аї. // Агігйів Кпецт. - 1997. - 40. - Р. 2065). Вироблені нейтрофілами ММР можуть викликати корекцію тканини, а тому блокування «
ММР-8 повинно мати позитивний вплив при фіброзних хворобах, наприклад, легенів, та при деградативних пе) с хворобах типу емфіземи легенів. ММР-8 була також виявлена як зверхрегульована при остеоартриті, що
Й свідчить, що блокування ММР-8 може також бути корисним при цій хворобі. и?» ММР-З3 (стромеліназа-ї) є ферментом розміром 53 кДа родини матричних металопротеїназ. Активність
ММР-3 продемонстрована у фібробластах, виділених із запалених ясен |ШОЇЩо М.9. еї а. // 9. Регіодопіа! Кев. - 1981. - 16. - Р. 417-424), та рівні ферменту скорельовані з суворістю хвороби ясен |Омегаї! С.М. еї аї. // -І У. Реподопіа! Кев. - 1987. - 22. - Р. 81-88). ММР-З3 продукуються також у базальних кератиноцитах при багатьох хронічних виразках |Заагіаїйо-Кеге ШК. еф аї. // 9. Сп. Іпмеві - 1994. - 94. - Р. 79-88). Білок
Ш- та мРНК ММР-3 виявлені у базальних кератиноцитах, межуючих, але на відстані, від краю поранення, в якому їх можливо представлені ділянки проліферуючого епідермісу. ММР-З3 може тим заважати загоєнню епідермісу.
Кілька дослідників продемонстрували стійке підвищення ММР-З у синовіальних рідинах від пацієнтів з о ревматоїдним та остеоартритом порівняно з контролем |МУаїакоміїв І.А. еї аЇ. // Агпігйів КПпеит. - 1992. - 35. с - Р. 35-42; 7агагиНЦанп М. еї аї. / 9. КПпеитайіІ. - 1993. - 20. - Р. 693-697). Ці дослідження дають основу для думки, що інгібітор ММР-3 лікуватиме хвороби, при яких залучено руйнування екстрацелюлярної матриці, що призводить до обумовленого інфільтрацією лімфоцитів запалення або втрати структурної цілісності, необхідної ов для функції органу.
Ряд інгібіторів металопротеїнази відомі із, наприклад, огляду інгібіторів ММР ІВескей К.Р., МУпікакег М.
Ф) / ЕХР. Оріп. Тег. Раепів5. - 1998. - 8(3). - Р. 259-282). Відмінні класи сполук можуть мати відмінні ка ступені потужності та селективності інгібування різних металопротеїназ.
Багато відомих сполук інгібіторів ММР розглядають у (МУпійаКег М. еї аЇ. // Спетіса! Кеміємув. - 1999, - во 99(9). - Р. 2735-2716). Автори цієї роботи констатують, що ефективний інгібітор ММР потребує зв'язувальної цинк групи або 780 (функціональної групи, здатної хелатувати активну ділянку з іоном цинку(Ії)), щонайменше одної функціональної групи, яка забезпечує водневий зв'язок з основою ферменту, та одного чи більше бічних ланцюгів, які забезпечують ефективну ван-дер-ваапьсівську взаємодію з ділянками ферменту. Зв'язувальні цинк групи у відомих інгібіторах ММР включають карбоксильні групи, гідроксамові групи, сульфгідрильні групи або 65 Ммеркаптогрупи, тощо. Наприклад, у (МУпіцаКег М. еї аЇ. // Спетіса! Кеміемув. - 1999. - 99(9). - Р. 2735-2776) обговорюють такі інгібітори ММР:
у. я а ж ій івсе ли й я ва -чк 70 а
Вищенаведена сполука створена для клінічної розробки. Вона має меркаптоацильну зв'язувальну цинк групу, триметилгідантоїнілетильну групу в положенні Р1 та лейциніл-трет-бутилгліциніловий скелет. ї я її 20 ї-
Вищенаведена сполука має меркаптоацильну зв'язувальну цинк групу та імідну групу в положенні Р1.
Че а й ен ши а нах р. ш ШИ я : со 30 ще шк
Вищенаведена сполука була розроблена для лікування артриту. Вона має непептидну - сукциніл-гідроксаматну зв'язувальну цинк групу та триметилгідантоїнілетильну групу в положенні Р1. М 35 ОЙ ож -
МО ее и ше МДЕ а ях Й Ї й ;» ще;
Вищенаведена сполука є фталімідним похідним, що інгібує колагенази. Вона має непептидну - сукциніл-гідроксаматну зв'язувальну цинк групу та циклічну імідну групу в положенні Р1.
Також обговорюються |(МУпічакег М. еї аЇ. // Спетіса! Кеміему5. - 1999, - 99(9). - Р. 2735-2776) інші -і інгібітори ММР, що мають циклічну імідну групу в положенні Рі та різні зв'язувальні цинк групи 1» (сукцинілгідроксаматну, карбоксильну, тіолову, групу на основі фосфору).
Її а» ШИ Й ни тнн со : щ коси,
Вищенаведені сполуки виявлені як гарні інгібітори ММР8 та ММРО (МО, 98/58925; МО, 98/58915). Вони мають де піримідин-2,3,4-трионову зв'язувальну цинк групу,
Наступні сполуки невідомі як інгібітори ММР: 6о Описано синтез || ога-Татауо М. еї аї. / Ап. Оціт. - 1968. - 64(6). - Р. 591-606)| наступних сполук, як можливого антиракового засобу: б5
"и" а йо Ноя. й вс Зно, м у А с
Описано синтез та протисудорожну активність |СН, 151744, 19.11.1973; СН, 152617, 02.02.1974) наступних сполук: то чн от щ де: К-4-МО2,4-ОМе, 2-МО2.
Описує (5, 3529019, 15.09.1870) наступні сполуки, які використовують як інтермедіати:
Заявка (МО, 00/09103) описує сполуки корисні при лікуванні порушень зору, включаючи такі: кі Ка - Менні я
ШЕ се (о)
Ми виявили новий клас сполук, що є інгібіторами металопротеїназ та представляють особливий інтерес стосовно інгібування ММР, як-то ММР-12. Сполуки є інгібіторами металопротеїнази, що мають зв'язувальну метал групу, якої нема у відомих інгібіторах металопротеїнази. Зокрема, ми відкрили сполуки, що є потужними інгібіторами ММР12 та мають потрібні профілі активності. Сполуки за винаходом мають корисну потужність, со селективність та/або фармакокінетичні властивості. о
Сполуки інгібіторів металопротеїназ даного винаходу мають зв'язувальну метал групу та одну чи більше функціональних груп або бічних ланцюгів, характерних тим, що зв'язувальна метал група має форму (К) « не ї- я ї- 20 ТЕ ія - с де: а Х - вибрано з групи: МК, О, 5; ,» М, Хо -- незалежно вибрані з групи: о, 5;
К1 - вибрано з групи: Н, алкіл, галогеналкіл.
Будь-які вищенаведені алкіл групи можуть бути лінійними чи розгалуженими; будь-яка вищенаведена алкіл -і група представлена переважно (С1-7) алкілом та найпереважніше (С1-6) алкілом. - Сполука інгібітору металопротеїнази є сполукою, що інгібує активність ферменту металопротеїнази, наприклад, ММР. Як не обмежувальний приклад, сполука інгібітору може виявляти величини ІК 5о іп мйго г» 0,1-1000Онмоль/л, переважно в межах 0,1-100Онмоль/л. о 50 Зв'язувальна метал група є функціональною групою, здатною приєднувати іон металу до активної ділянки ферменту. Наприклад, зв'язувальна метал група буде зв'язувальною цинк групою в інгібіторах ММР, що
ІЧ е) зв'язують активну ділянку з іоном цинку(Ії). Зв'язувальна метал група формули (К) базується на п'яти-ч-ленній кільцевій структурі та є переважно гідантоїновою групою, найпереважніше 5-заміщеним 1-Н,3-Н-імідазолідин-2,4-діоном.
Згідно з першим аспектом винаходу нами запропоновані сполуки формули о ва Кк ще
А, б5 де:
Х - вибрано з групи: МК, О, 5;
М, Хо - незалежно вибрані з групи: 0, 5; 7 - вибрано з групи: БО2М(Кб), МЩ(К7)5О», М(7)50» М(Кб); т - дорівнює 1 або 2;
А - вибрано з групи: безпосередній зв'язок, (С1-6) алкіл, (С1-6) галогеналкіл, або (С1-6) гетероалкіл, що містить гетерогрупу, яку вибрано з груп: М, 0, 5, 50, 505, або містить дві гетерогрупи, які вибрані з груп: М,
О, 5, 50, 50» та розділені щонайменше двома атомами карбону;
КІ - вибрано з групи: Н, (С1-3) алкіл, галогеналкіл; 70 К2, КЗ - кожний незалежно вибрані з групи: Н, галоген (переважно фтор), алкіл, гетероалкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, алкіларил, алкіл-гетероарил, гетероалкіл-арил, гетероалкіл- гетероарил, арил-алкіл, арил-гетероалкіл, гетероарил-алкіл, гетероарил-гетероалкіл, арил-арил, арил-гетероарил, гетероарил-арил, гетероарил-гетероарил, циклоалкіл-алкіл, гетероциклоалкіл-алкіл;
КА - кожний незалежно вибрані з групи: Н, галоген (переважно фтор), (С1-3) алкіл або галоалкіл;
Кб - вибрані з групи: Н, аалкіл, гетероалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, алкіларил, алкіл-гетероарил, гетероалкіл-арил, гетероалкіл-гетероарил, арилалкіл, арил-гетероалкіл, гетероарил-алкіл, гетероарил-гетероалкіл, арил-арил, арил-гетероарил, гетероарил-арил, гетероарил-гетероарил;
Кожний з радикалів К2, КЗ та Кб можуть, як варіант, бути незалежно заміщеними однією чи більше (переважно однією) групами, що вибрано з груп: алкіл, гетероалкіл, арил, гетероарил, галоген, галогеналкіл, гідроксил, алкоксил, галоалкоксил, тіол, алкілтіол, арилтіол, алкілсульфон, галогеналкілсульфон, арилсульфон, аміносульфон, М-алкіламіносульфон, М,М-діалкіламіносульфон, ариламіносульфон, аміногрупа,
М-алкіламіногрупа, М,М-діалкіламіногрупа, амідогрупа, М-алкіламідогрупа, М,М-діалкіламідогрупа, ціаногрупа, сульфонаміногрупа, алкілсульфонаміногрупа, арилсульфонаміногрупа, амідиногрупа,
М-аміносульфон-амідиногрупа, гуанідиногрупа, М-ціано-гуанідиногрупа, тіогуанідиногрупа, сч 2-нітро-етен-1,1-діамін, карбоксил, алкіл-карбоксил, нітро;
Як варіант, К2 та КЗ можуть бути об'єднаними з утворенням кільця, що містить до 7 кільцевих атомів, або і)
К2 та КА можуть бути об'єднаними з утворенням кільця, що містить до 7 кільцевих атомів, або К2 та Кб можуть бути об'єднаними з утворенням кільця, що містить до 7 кільцевих атомів, або КЗ та К4 можуть бути об'єднаними з утворенням кільця, що містить до 7 кільцевих атомів, або КЗ та Кб можуть бути об'єднаними з утворенням со зо Кільця, що містить до 7 кільцевих атомів, або К4 та Кб можуть бути об'єднаними з утворенням кільця, що містить до 7 кільцевих атомів; о
К5 - моноциклічна, дициклічна або трициклічна група, що містять одну, дві або три кільцеві структури, «г кожна з яких до 7 кільцевих атомів, що незалежно вибрані з груп: циклоалкіл, арил, гетероциклоалкіл або гетероарил, кожна кільцева структура незалежно, як варіант, заміщена одним чи більше замісниками, незалежно - вибраними з групи: галоген, гідроксил, алкіл, алкоксил, галоалкоксил, аміногрупа, М-алкіламіногрупа, ча
М,М-діалкіламіногрупа, алкілсульфонаміногрупа, алкілкарбоксіаміногрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, тіол, алкілтіол, алкілсульфоніл, галогеналкілсульфоніл, алкіламіносульфоніл, карбоксилат, алкілкарбоксилат, амінокарбоксил, М-алкіламіно-карбоксил, М,М-діалкіламіно-карбоксил, де будь-який радикал алкілу у будь-якому заміснику може сам бути, як варіант, заміщеним одним чи більше групами, що вибрано з груп: галоген, « гідроксил, алкоксил, галоалкоксил, аміногрупа, М-алкіламіногрупа, М,М-діалкіламіногрупа, пт») с М-алкілсульфонаміногрупа, М-алкілкарбоксіаміногрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, тіол, алкілтіол, алкілсульфоніл,
М-алкіламіносульфоніл, карбоксилат, алкіл карбоксил, амінокарбоксил, М-алкіламінокарбоксил, ; т М,М-діалкіламінокарбоксил; коли К5 представляє дициклічну або трициклічну групу, де кожна кільцева структура об'єднана з наступною
Кільцевою структурою безпосереднім зв'язком, -О-, (С1-6) алкілом, (С1-6) галогеналкілом, (С1-6) -І гетероалкілом, (С1-6) алкенілом, (С1-6) алкінілом, сульфоном, або конденсована з наступною кільцевою структурою;
Ш- К?7 - вибрано з групи: (С1-6) алкіл, (С3-7) циклоалкіл, (С2-6) гетероалкіл, (С2-6) циклогетероалкіл; ї5» Будь-яка вищенаведена гетероалкільна група є заміщеною гетероатомом алкілу, що містить одну чи більше 5ор Гетерогруп, незалежно вибраних з групи: М, О, 5, ЗО, 5О», (гетерогрупою є гетероатом або група атомів); о Будь-яка вищенаведена гетероциклоалкільна або гетероарильна група містить одну чи більше гетерогруп, с незалежно вибраних з групи: М, О, 5, 50, 50»;
Будь-яка вищенаведена алкільна, алкенільна або алкінільна групи можуть бути лінійною чи розгалуженою; якщо не встановлено інше, будь-яка вищенаведена алкілгтрупа представлена переважно (С1-7) алкілом, а найпереважніше (С1-6) алкілом;
За умови, що: (Ф) коли Х представлений МК, КІ! представлений Н, М. представлений О, Уо представлений О, 7 ка представлений 502М(Кб), Кб представлений Н, К2 представлений Н, т дорівнює 1, КЗ представлений Н, К4 представлений Н, та А є безпосереднім зв'язком, тоді К5 не є фенілом, р-нітро-фенілом, р-етоксифенілом або во т-метилфенілом; коли Х представлений 5 або МК1 та К1 представлений Н, У представлений О, Мо представлений 0, 7 представлений 502М(Кб6), Кб представлений алкіл, К2 представлений Н, т дорівнює 71, один з КЗ та К4 представлений Н та інші представлені алкілом, КЗ та Кб або КА та Кб об'єднані з утворенням 5-членного кільця, та А є безпосереднім зв'язком, тоді як К5 не є фенілом. 65 Переважні сполуки формули І є тими, де використано будь-що з одного чи більше з наступного:
Х представлений МК;
7 представлений БО2М(Кб), особливо де 5 атом групи 72 приєднаний до групи А у сполуці формули І;
Щонайменше один з У. та У» представлений 0; а особливо обидва У. та У» представлені О; т дорівнює 1;
КІ представлений Н, (С1-3) алкіл, (С1-3) галоалкіл; особливо К1 представлений Н;
К2 представлений НН, алкіл, гідроксіалкіл, аміноалкіл, циклоалкіл-алкіл, алкіл-циклоалкіл, арилалкіл, алкіларил, гетероалкіл, гетероциклоалкіл-алкіл, алкіл-гетероциклоалкіл, гетероарил-алкіл, гетероалкіл-арил; особливо К2 представлений алкіл, аміноалкіл або гетероарил-алкіл, КЗ та/або КА представлений Н;
КЗ та/або КА представлений метил;
КЗ та К4 утворює 5- або б--ленне кільце (переважно 5--ленне кільце) або КЗ та Кб утворюють 5- або 7/0 б-членне кільце (переважно 5-ч-ленне кільце) або МК4 та Кб утворюють 5-або б--ленне кільце (переважно 5--ленне кільце); особливо КЗ та Кб утворюють 5- або 6б--ленне кільце, а найпереважніше 5-членне кільце;
К2 та КЗ утворюють 5-членне кільце або К2 та Кб утворюють 5-членне кільце;
К5 містить одне, два або три, як варіант, заміщені арильні або гетероарильні 5- або 6б-членні кільця;
К5 представляє дициклічну або трициклічну групу, що містить два або три, як варіант, заміщені кільцеві 75 структури;
КЗ та Кб утворюють 5- або б--ленне кільце (переважно 5--ленне кільце) або К4 та Кб утворюють 5- або б--ленне кільце (переважно 5--ленне кільце) та К5 представляє дициклічну або трициклічну групу, що містять два або три, як варіант, заміщені кільцеві структури.
Особливо кращими сполуками формули І є такі, де К5 представлений дициклічну або трициклічну групу, що
Містять два або три, як варіант, заміщені кільцеві структури,
Наприклад, особливими сполуками формули | є такі, де МУ представлений О, Мо представлений 0, Х представлений МК, К1 представлений Н, К2 є Н, т дорівнює 1, КЗ представлений Н, К4 представлений Н, 7 представлений 5О02М(Кб), Кб представлений Н, (С1-4) алкіл, метилбензил, або метилпіридил, А є безпосереднім зв'язком, та К5 представляє дициклічну або трициклічну групу, що містять два або три, як варіант, заміщені сч гв Кільцеві структури. Деяк так сполуки описані у прикладах 1 та 2.
Іншими особливими сполуками формули ! є такі, де М. представлений О, Мо представлений 0, Х (8) представлений МК1І, КІ! представлений Н, К2 представлений Н, метил, або бензил, т дорівнює 1, КЗ представлений Н або метил, К4 представлений Н, 7 є 5О2М(Кб), Кб представлений Н, А є безпосереднім зв'язком, та К5 представляє дициклічну або трициклічну групу, що містять два або три, як варіант, заміщені со зо Кільцеві структури. Деякі. такі сполуки описані у прикладі 3.
Згідно з винаходом також запропоновано сполуки формули ІІ о шкі ВЕ в Ї М
ФІ, іо яке у м ши иа шо й де: «
С1, 2 - кожний є моноциклічною кільцевою структурою, кожний з яких містять до 7 кільцевих атомів, що з с незалежно вибрані з груп: циклоалкіл, арил, гетероциклоалкіл або гетероарил, кожна кільцева структура незалежно, як варіант, заміщена одним чи двома замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, ;» галоалкоксил, аміногрупа, М-алкіламіногрупа, М,М-діалкіламіногрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, алкіл, алкоксил, алкілсульфон, галогеналкілсульфон, алкілкарбамат, алкіламід, де будь-який радикал алкілу у будь-якому
Ззаміснику може сам, як варіант, бути заміщеним однією чи більше групами, що вибрано з груп: галоген, -І гідроксил, аміногрупа, М-алкіламіногрупа, М,М-діапкіламіногрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, алкоксил, галоалкоксил; 7 представлений БОМ(Кв);
Ш- В вибрано з групи: безпосередній зв'язок, О, (С1-6) алкіл, (С1-6) гетероалкіл; їх К2 вибрано з групи: Н, (С1-6) алкіл, галогеналкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, аміноалкіл, о бор /(М-алкіламіно)алкіл, (М,М-діалкіламіно)алкіл, амідоалкіл, тіоалкіл, або К2 є групою формули ЇЇ со тв ЦІ
В- 8 ню дв м Й КІ о че ка де:
С, 0 - незалежно вибрано з групи: безпосередній зв'язок, Н, (С1-Сб) алкіл, (С1-Сб6) галогеналкіл, або бо (С1-С6) гетероалкіл, який містить один або два гетероатоми, що вибрано з групи: М, О або 5 так, що коли два гетероатоми представлені, вони розділені щонайменше двома атомами карбону; 3 - моноциклічна кільцева структура, що містять до 7 кільцевих атомів, що незалежно вибрано з групи: циклоалкіл, арил, гетероциклоалкіл або гетероарил, як варіант, заміщений одним чи двома замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, аміногрупа, М-алкіламіногрупа, М,М-діалкіламіногрупа, 65 ціаногрупа, нітрогрупа, алкіл, алкоксил, алкілсульфон, галогеналкілсульфон, або алкіл заміщений одним чи більше групами, що вибрано з групи: галоген, гідроксил, аміногрупа, М-алкіламіногрупа, М,М- .
діалкіламіногрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, алкоксил, галоалкоксил;
Як варіант, К2 є заміщений замісниками, які обрано з групи: галоген, галогеналкіл, гідроксил, алкоксил, галоалкоксил, аміногрупа, амінсалкіл, М-алкіламіногрупа, М,М-діалкіламін, ("алкіламіно)алкіл, (Ч"діалкіламіно)алкіл, алкілсульфоном, аміносульфон, М-алкіламіно-сульфон, М,М-діалкіламіно- сульфон, амідогрупа, М-алкіламідогрупа, М,М-діалкіламідогрупа, ціаногрупа, сульфонаміногрупа, алкіл-сульфонаміногрупа, амідиногрупа, М-аміносульфон-амідиногрупа, гуанідиногрупа, М-ціано-гуанідиногрупа, тіогуанідиногрупа, 2-нітрогуанідиногрупа, 2-нітро-етен-1,1 -діаміногрупа, карбоксил, алкілкарбоксил;
КЗ, КА - незалежно вибрані з групи: Н або (С1-3)алкіл; 70 Кб - вибрано з групи: Н, (С1-3) алкіламіногрупа, або Кб представлений (С1-3) алкіл, як варіант, заміщений арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом;
Як варіант, К2 та КЗ можуть бути об'єднаними з утворенням кільця, що містить до 7 кільцевих атомів, або
К2 та КА можуть бути об'єднаними з утворенням кільця, що містить до 7 кільцевих атомів, або К2 та Кб можуть бути об'єднаними з утворенням кільця, що містить до 7 кільцевих атомів, або КЗ та К4 можуть бути об'єднаними /5 З утворенням кільця, що містить до 7 кільцевих атомів, або КЗ та Кб можуть бути об'єднаними з утворенням кільця, що містить до 7 кільцевих атомів, або К4 та Кб можуть бути об'єднаними з утворенням кільця, що містить до 7 кільцевих атомів;
Будь-яка вищенаведена гетероалкілтгрупа є заміщеною гетероатомом алкілу, що містить одну чи більше гетерогруп, незалежно вибраних з групи: М, О, 5, ЗО, 50», (гетерогрупою є гетероатом або група атомів);
Будь-яка вищенаведена гетероциклоалкільна або гетероарильна група містить одну чи більше гетерогруп, незалежно вибраних з групи: М, О, 5, 50, 50»;
Будь-яка вищенаведена алкільна, алкенільна або алкінільна група може бути лінійною чи розгалуженою; якщо не встановлено інше, будь-яка вищенаведена алкілгтрупа представлена переважно (С1-7) алкілом, а найпереважніше (С1-6) алкілом. сч
Переважні сполуки формули І! є тими, де використано будь-що з одного чи більше з наступного: 7 представлений БО2М(Кв) та 5 атом групи 2 приєднано до 02 кільця; і)
В є безпосереднім зв'язком або 0;
К2 є, як варіант, незаміщений, або К2 вибраний з групи: Н, (С1-б)алкіл, арил-(С1-б)алкіл або гетероарил-(С1-б)алкіл, як варіант, заміщений замісниками, вибраними з групи галоген, галогеналкіл, со зо гідроксил, алкоксил, галоалкоксил, аміногрупа, аміноалкіл, М-алкіламіногрупа, /М,М-діалкіламіногрупа, (М-алкіламіно)алкіл, (М,М-діалкіламіно)алкіл, алкілсульфон, аміносульфон, ІМ-алкіламіно- сульфон, о
М,М-діалкіламіно-сульфон, амідогрупа, М-алкіламідогрупа, М,М-діалкіламідогрупа, ціаногрупа, «г сульфонаміногрупа, алкіл-сульфонаміногрупа, амідиногрупа, М-аміносульфон-амідиногрупа, гуанідиногрупа,
М-ціано-гуанідиногрупа, тіогуанідиногрупа, 2-нітрогуанідиногрупа, 2-нітро-етен-1,1-діаміногрупа, карбоксил, ї- зв алкілкарбоксил; ча
Кожний з КЗ та К4 представлений Н;
Кб представлений Н, бензил або метилепепіридин;
С1 та 62, кожний, вибрано з групи: арил або гетероарил;
КЗ та К4 утворюють 5- або б--ленне кільце (переважно 5--ленне кільце) або КЗ та Кб утворюють 5- або « б-членне кільце (переважно 5-ч-ленне кільце) або К4 та Кб утворюють 5-або б-членне кільце (переважно ств) с 5--ленне кільце); особливо КЗ та Кб утворюють 5- або 6б--ленне кільце, а найпереважніше 5-членне кільце;
К2 та КЗ утворюють 5-членне кільце або К2 та Кб утворюють 5-членне кільце. ;» Особливо кращі сполуки формули І! є ті, де 7 представлений 50О2М(Кб) та З атом групи 7 приєднано до 52 кільця.
Наприклад, особливі сполуки даного винаходу включають сполуки формули ІІ де: -І а) В представлений безпосереднім зв'язком або 0; та 7 представлений 502М(Кб); та К2 вибрано з групи: Н, (С1-6б)алкіл, арил-(С1-б)алкіл або гетероарил-(С1-б)алкіл, як варіант, заміщений галоген, галогеналкіл, - гідроксил, алкоксил, галоалкоксил, аміногрупа, аміноалкіл, М-алкіламіногрупа, /М,М-діалкіламіногрупа, їх (М-алкіламіно)алкіл, /(М,М-діалкіламіно)далкіл, алкілсульфоніл, аміносульфоніл, М-алкіламіно-сульфоніл,
М,М-діалкіламіно-сульфоніл, амідогрупа, М-алкіламідогрупа, М,М-діалкіламідогрупа, ціаногрупа, о сульфонаміногрупа, алкіл-сульфонаміногрупа, амідиногрупа, М-аміносульфон-амідиногрупа, гуанідиногрупа, с М-ціано-гуанідиногрупа, тіогуанідиногрупа, 2-нітрогуанідиногрупа, 2-нітро-етен-1,1-діаміногрупа, карбоксил, алкілкарбоксил; та кожний з КЗ та К4 представлений Н; та Кб представлений Н, бензил або метилепепіридин; або (6) 7 представлений 5О2М(Кб), та КЗ представлений Н, та К4 представлений Н (сполуки формули ІІ) де К2 є, як варіант, незаміщений; переважно 01 та 52, кожний, вибрано з групи: арил або гетероарил:
Ф) ко І Й й І; | " щі Ї І"
Придатні значення для К2 включають наступні: б5 й з о
Ши де ЗК: 15 й шо і сш. 20
Придатні значення для К5 включають наступні: 25 й й з, Кон в М о о 30 що В 7 о шо Кв олив овоча оно оон. М » 35 ПІ: -
Треба розуміти, що певні замісники та ряд замісників у сполуках даного винаходу вибирають так, щоб попередити стерично небажані комбінації. « 40 Кожна представлена сполука представляє особливий та незалежний аспект винаходу. в с Коли у сполуках винаходу наявні оптично активні центри, ми виявляли усі індивідуальні оптично активні форми та їх комбінації як певні індивідуальні втілення винаходу, а також їх відповідні рацемати. Рацемати ;» можна розділити на індивідуальні оптично активні форми з використанням відомих способів (Магсй 9. Адмапсеа
Огдапіс Спетівігу. З'Я Еа. - Р. 104-107), включаючи, наприклад, утворення діастереомерних похідних, що мають
Звичайні оптично активні допоміжники, а потім розділенням і далі відщепленням допоміжних елементів. -І Треба розуміти, що сполуки згідно з даним винаходом можуть містити один чи більше асиметрично заміщених атомів карбону. Наявність одного чи більше цих асиметричних центрів (хіральні центри) у сполуці і винаходу може давати стереоізомери, та у кожному випадку, як зрозуміло, поширюється на всі такі «г» стереоізомери, включаючи енантіомери та діастереомери, та суміші, включаючи їх рацемічні суміші.
Коли у сполуках винаходу наявні таутомери, ми виявили усі індивідуальні таутомерні форми та їх комбінації о як певні індивідуальні втілення винаходу. о Як визначено вище, сполуки представленого винаходу є інгібіторами металопротеїнази, особливо вони є інгібіторами ММР12. Кожне з вищенаведених визначень для сполуки даного винаходу представляє незалежне та особливе втілення винаходу.
Деякі сполуки даного винаходу мають особливе використання як інгібітори ММР13 та/(або ММРО та/(або ММР8 та/або ММРЗ. о Сполуки даного винаходу виявляють сприятливий профіль селективності. Не вдаючись до теоретичних ко міркувань, сполуки даного винаходу, можна вважати, виявляють селективне інгібування для будь-якого одного з вищенаведених визначень стосовно будь-якої інгібіторної активності відносно ММРІ, як необмежувальний бо приклад, вони можуть виявляти в 100-1000 разів більшу селективність, ніж будь-яка інгібіторна активність відносно ММР1.
Сполуки даного винаходу можна пропонувати як фармацевтично прийнятні солі. Вони включають кислотно-адитивні солі, як-то гідрохлорид, гідробромід, цитрат та малеат та солі, утворені з фосфатною та сульфатною кислотами. Згідно з наступним аспектом, придатними солями є солі основ, як-то сіль лужного 65 металу, наприклад, натрію або калію, сіль лужноземельного металу, наприклад, кальцію або магнію, або сіль органічного аміну, наприклад, триетиламіну.
Їх можна також пропонувати як іп мімо здатні до гідролізу естери. Ними є фармацевтично прийнятні естери, що гідролізуються у тілі людини, утворюючи вихідну сполуку. Такі естери можна ідентифікувати уведенням, наприклад внутрішньовенно тестованій тварині, досліджуваної сполуки, а далі обстеженням рідин з організму тест-тварини. Придатні іп мімо здатні до гідролізу естери для карбоксилу включають метоксиметил та для гідроксилу включають форміл та ацетил, особливо ацетил.
Для застосування сполуки інгібітору металопротеїнази винаходу (включаючи сполуку формул І або ІЇ) або її фармацевтично прийнятну сіль або здатний до гідролізу іп мімо естер для терапевтичного лікування (включаючи профілактичне лікування) ссавців, включаючи людину, її звичайно формують згідно зі стандартною 7/0 фармацевтичною практикою як фармацевтичну композицію.
Тому згідно з наступним аспектом нами запропоновано фармацевтичну композицію, яка містить сполуку винаходу (як-то сполуку формул І або ІЇ) або її фармацевтично прийнятну сіль або здатний до гідролізу іп мімо естер та фармацевтично прийнятний носій.
Фармацевтичні композиції цього винаходу можна уводити стандартним чином при хворобі або стані, що /5 треба лікувати, наприклад пероральним, локальним, парентеральним, букальним, назальним, вагінальним або ректальним уведенням або інгаляцією. Для цього сполуки цього винаходу можна формувати відомими з рівня техніки засобами, наприклад, у таблетки, капсули, водні або масляні розчини, суспензії, емульсії, креми, мазі, гелі, назальні спреї, супозиторії, високодисперсні порошки або аерозолі для інгаляції, а для парентерального застосування (включаючи внутрішньовенне, внутрішньом'язове або вливанням) стерильні водні або масляні розчини або суспензії або стерильні емульсії.
На додаток до сполук представленого винаходу фармацевтична композиція цього винаходу може також містити, або бути співвживаною (одночасно або послідовно) з одним чи більше потрібними фармакологічними засобами при лікуванні одної чи більше хвороб або станів, згаданих вище.
Фармацевтичні композиції цього винаходу звичайно вживатимуться людиною так, щоб, наприклад, отримати с добову дозу 0,5-75мг/кг маси тіла (та переважно 0,5-ЗОмг/кг маси тіла). Цю добову дозу можна давати поділеними дозами, якщо необхідно, точна кількість отриманої сполуки та шлях уведення залежить від маси, віку (8) та статі пацієнта, якого лікують, та від певної хвороби або стану згідно з відомими з рівня техніки принципами.
Звичайно одиничні дозовані форми містять приблизно 1-500мг сполуки цього винаходу.
Тому згідно з наступним аспектом, нами запропоновано сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну со зо біль або здатний до гідролізу іп мімо естер для застосування у способі терапевтичного лікування людини або тварин або для застосування як терапевтичного засобу. Ми розкрили застосування при лікуванні хвороби або о стану, опосередкованих одним чи більше металопротеїназних ферментів. Особливо ми розкрили застосування «Е при лікуванні хвороби або стану, опосередкованих ММР12 та/"або ММРІ1З та/або ММРО та/(або ММР8 та/або
ММРЗ; особливо застосування при лікуванні хвороби або стану, опосередкованих ММР12 або ММРО; найкраще, ї- зв Застосування при лікуванні хвороби або стану, опосередкованих ММР 12. ї-
Особливо нами запропоновано сполуку формули І! або її фармацевтично прийнятну сіль або здатний до гідролізу іп мімо естер для застосування у способі терапевтичного лікування людини або тварини або для застосування як терапевтичного засобу (як-то використання при лікуванні хвороби або стану, опосередкованих
ММР 12 та/або ММР13З та/або ММРО та/або ММР8 та/(або ММРЗ; особливо ММР12 або ММРО; найкраще, коли « ММРІ12). в с Згідно з подальшим аспектом нами запропоновано спосіб лікування опосередкованих металопротеїназою . хвороби або стану, що включає уведення теплокровній тварині терапевтично ефективної кількості сполуки и?» формули І або її фармацевтично прийнятної солі або здатного до гідролізу іп мімо естеру. Ми також розкрили застосування сполуки формули | або її фармацевтично прийнятної солі або здатного до гідролізу іп мімо попереднику у виробництві медикаменту для застосування при лікуванні хвороби або стану, опосередкованих -І одним чи більше металопротеїназних ферментів.
Наприклад нами запропоновано спосіб лікування опосередкованих металопротеїназою хвороби або стану,
Ш- що включає уведення теплокровній тварині терапевтично ефективної кількості сполуки формули І! (або її їх фармацевтично прийнятної солі або здатного до гідролізу іп мімо естеру). Також нами запропоновано 5о застосування сполуки формули І (або її фармацевтично прийнятної солі або здатного до гідролізу іп мімо о попередника) у виробництві медикаменту для застосування при лікуванні хвороби або стану, опосередкованих с одним чи більше металопротеїназних ферментів.
Опосередковані металопротеїназою хвороби або стани включають астму, риніт, хронічні обструктивні хвороби легенів (СОРО)), артрит (так ревматоїдний артрит та остеоартрит), атеросклероз та рестеноз, рак, 5 інвазію та метастаз, хвороби, при яких залучено деструкцію тканин, послаблення заміни суглобу стегна, хворобу зубів, фіброзну хворобу, інфаркт та хворобу серця, фіброз печінки та нирок, ендометріоз, хвороби, пов'язані з
Ф) ослабленням екстрацелюлярної матриці, серцеву нестачу, аневрізми аорти, хвороби центральної нервової ка системи, як-то хвороба Альцгеймера та розсіяний склероз (МС), гематологічні розлади.
Отримання сполук винаходу во Згідно з наступним аспектом винаходу даний винахід стосується процесу отримання сполук формули І або ІЇ або її фармацевтично прийнятної солі або здатного до гідролізу іп мімо естеру, як описано у (а) до (в) нижче.
Треба розуміти, що багато потрібних вихідних матеріалів є комерційно або інакше доступними або їх можна синтезувати відомими способами чи знайти у науковій літературі. (а) Сполуки формули І, в яких кожний з М. та Мо є О, 7 представлений 505М(Кб), А є безпосереднім 65 зв'язком, Х представлений МК, КІ представлений Н, К2 є Н, т дорівнює 1, КЗ представлений Н, К4 представлений Н, та К5 та Кб визначені для формули І можна отримати згідно зі схемою 1.
Коли б представлений Н, М'-ВОС-Р-діамінопропіонові похідні формули ІМ реагують з придатними сульфонільними хлоридами формули М у лужному середовищі до утворення сульфонамідів формули МІ.
Позбавлення захисту у кислотному середовищі, реакція з ціанатом калію до відповідної сечовини та кінцевої Кільцизації у кислотному середовищі дає сполуки формули І.
Коли кб представлений алкіл, як-то метил, етил, пропіл, ізопропіл та н-бутил,
М?-алкіл-М-ВОС-О-діамінопропіонінову кислоту формули ІМ отримують згідно з |(АпагиваКіємісв В. // Рої. ..
Спет. - 1988. - 62. - Р. 257).
Коли Кб є, як варіант, заміщений бензил, метилбензил, метилпіридил, метил гетероарил, М ?-заміщену 170 амінокислоту формули ІМ отримують згідно з |Нем. Спіт. Асіа. - 1963. - 46. - Р. 327).
Схема 1: пшоай з во я я й ке зви. - дея Коаще, Сх нев псвендеею КЕНЕ ва. й тов ад БУ ен есе й Й. й ж ах пен нин ВЗ . ке Щек са М ке т / шо г НН дея здо пек Те-яй
Реакції ІММ-МІ переважно здійснили у придатному розчиннику, як варіант, у присутності основи протягом 1-24год. при температурі в межах від температури навколишнього середовища до температури кипіння під с зворотним холодильником. о
Переважно, розчинники, як-то піридин, диметилформамід, тетрагідрофуран, ацетонітрил або дихлорметан використовують з такими основами як триетиламін, М-метилморфолін, піридин або лужні метали карбонатів при температурі зовнішнього середовища протягом часу реакції 2-1бгод., або докі не закінчиться реакція як визначено хроматографічним або спектроскопічним способами. Реакції сульфонільних хлоридів формули М з. 00 різними вторинними амінами попередньо описані у літературі, та варіації умов будуть очевидними фахівцям. о
Різні сполуки формули М є комерційно доступними або їх синтез описаний у літературі. Специфічні похідні формули МІ можнуть бути отримані згідно зі способами, що відомі фахівцям. « (6) Сполуки формули І, в яких кожний з М. та Мо є 0, 7 представлений 502М(Кб), КбЄ представлений Н, А є їч- безпосереднім зв'язком, Х представлений МК1, КІ представлений Н, т дорівнює 71, та К2, КЗ, К4 та К5 визначені для формули | можна отримати згідно зі схемою 1. -
Сполуки, в яких К2 представлений Н, КЗ представлений Н та К4 представлений алкіл або арил, можна отримати починаючи від відповідних ВОС М-захищених оз-аміно альдегидів формули МІЇ, отриманих згідно з (Бенгепіх 9.А., Савіго В. // зупіпевів/ - 1983. - Р. 676). «
Сполуки, в як К2 є алкіл або арил, КЗ представлений Н та К4 представлений алкілом або арилом, можна отримати починаючи від відповідних ВОС М-захищених о-аміно кетонів формули МІІ, як представлено у схемі о) с 2. ВОС М-захищені ос-аміно кетони отримують згідно з |Майт 5., МУеіпгер 5.М. // Тетрапедгоп І ей. - 1981. - "з 22.- Р. 3815), як варіант коли Кб не представлений Н, згідно з (05, 4448717, А, 15.05.1984). " Деяк сполуки, які отримані способами представленим на схемі 2, описані у прикладі 3.
Схема 2: т ще В вжаьий
Е- 1 савани а в що зах ей, в ки. окре нн сісти НІ Ну
НК Й нь и шо З баран дю ри про ей 0 еНННЕТЕ зе ПК - Й - ан шини ме яке а ЖИ НЕ ь -: «це. БаНООп а»; ши уки я. В АВС Б Сиве рн ний ди ВЖК сито: вих, ско сздою ї ен не свй Х. жовта Босй ке: мк ве ати с: з. З ; сраки сих нн ск На нені Б ШЕ ше АН й щ
Сполуки формули МІЇ реагують з лужним ціанідом та карбонатом амонію (бЗігесКег реакція), отримавши 59 відповідні гідантотни формули Мііа. Діастеріоїзомери можуть, як варіант, бути розділені після будь-яких трьох
ГФ) залишившихся стадій синтезу: карбамати формули Ма та сульфонамід сполуки формули І на силікагель з хроматографії, після позбавлення захисту амінних інтермедіатів кристалізацією. Амінні інтермедіати, як варіант, використовують для безпосереднього сполучення з сульфонільними хлоридами формули У, як описано у сульфонілазації у (а) вище, у лужному середовищі до утворення сполуки формули |. 60 Реакці МІЇ до Ма переважно проходять у закритій сталевій посудині у водно-спиртовому розчиннику при 90-13092С7 протягом 3-1бгод. або доки не закінчиться реакція, що визначається хроматографічними або спектроскопічними способами. Обробка 1-4-кратним надлишком ціаніду, переважно 1-2 еквівалентого, та 2-6 кратним надлишком карбонату амонію, переважно 4-6 еквівалентним дає гідантоїни формули Мііа. Позбавлення захисту та сульфонілазація, як у схемі 1 далі, дає сполуки формули І. бо Аміноальдегіди або кетони формули МІ та їх захищені похідні є комерційно доступними або їх можна синтезувати способами для А-аміно альдегідів та кетонів формули МІЇ. Специфічні похідні формули Ма можна отримати згідно зі способами, що відомі фахівцям. (в) Сполуки формули І, в яких кожний М 4 та Мо представлений О, Х представлений МК1 (К1-Н), 2-МЩ(К7)5О0», т-1, К4-Н та К2, КЗ, К5 та К7 представлений, як описано у формулі | можна отримати реакцією сполуки формули МІ, в якій К2, КЗ, К5.К7 та А представлений, як описано формул І, з сульфоніл хлоридами формули ІХ у полярних апротонних розчинниках, як-то ТГФ або ДМФ у присутності основ, як-то лужні карбонати або третинні алкіл аміни або полімерні аміни. гін УП «динь, о вв А ко жк ун їз я. е зщея яко с РИН й 5. ж а в . де й , зрив сени І Й ва З Ес І я й ря Мб; ее й й шо ше с см
Аміни формули МІ! добре відомі з літератури та доступні з багатьох комерційних джерел. Специфічні нові варіанти сполук формули МІ можна отримати згідно зі способами, що відомі фахівцям. Сульфоніл хлориди со формули ІХ можна отримати хлорним окисненням сульфідів або дисульфідів формули Х, де К8 представлений ав групою, як-то гідроген, ізопропіл, бензил або сульфід так, що формула Х містить симетричний дисульфід. « пад пек о (її к х ч- ет: ВИ с С ЦД Ме па ре є З. - в І щ А. ж:
Я ке Гу « 49 й х з с ско кс ХІ п ше ше жо фе Ко» я «» го Ба сс М й зврян рр Ж х ЗЕ. ш- Ше я їй У с» Б хо х ж («в) со Сульфіди формули Х можна отримати від цистеїну або цистину (К2, КЗ3-Н), а їх естери наступною обробкою лужного ціанату та сильною кислотою як-то ціанат калію та гідрохлоридна кислота. Альтернативно, сульфіди формули Х можна отримати піддаючи кетони формули Хі умовам, як описано вище у (а) при перетворенні МІ! до 22 Ма.
Ге) Сполуки даного винаходу можна оцінювати, наприклад, у таких аналізах:
Аналізи виділених Ферментів ю Родина матричних металопротеїназ, включаючи, наприклад, ММР12, ММР1З
Рекомбінантний каталітичний домен ММР12 людини можна експресувати та очищати, як описано ІРагкаг А.А. 6бО ек а). / Ргоївїп Ехргеззіоп апа Ригійсайоп. - 2000. - 20. - Р. 152) Очищений фермент можна використовувати для контролю активності інгібіторів таким чином: ММРІ12 (5Онг/мл кінцева концентрація) інкубують протягом ЗОхв. при кімнатній температурі у буфері для аналізу (001 М Трис-НСЇІ, рН 7,3, що містить
ОМ масі, ї 20мМ Сасі», 0,040мММ 7псС1І та 0,0595 (за масою/об'ємом) ВгіЇ 35) з використанням синтетичного субстрату Мас-Рго-Спа-СіІу-Мма-Ніз-АіІа-Юра-МНо при наявності чи відсутності інгібіторів. Активність бо визначають вимірюванням флуоресценції при Хесф-328нм та Хеи-39Знм. Процент інгібування розраховують
Рекомбінантний ргомММР13 людини можна експресувати та очищати, як описано ІКпашрег М. еї аї. // Віоснет.
У. - 1996. - 271. - Р. - 1544-1550). Очищений фермент можна використовувати для контролю активності інгібіторів таким чином: очищений ргоММРІЗ активують з використанням 1мММ амінофенілртутної кислоти (АРМА), 20год. при 2123; активований ММР 13 (11,25нг на аналіз) інкубують протягом 4-5год. при 3523 у буфері для аналізу (0,1 М Трис-НСІ, рН 7,5, що містить 0,1М Масі, 20мМ Сасі 5», 0,02мММ 72пСІ та 0,0595 (за 70 масою/об'ємом) Вгії 35) з використанням синтетичного субстрату 7-метоксикумарин-4-іл)ацетил.Рго.І еи.С1у. Ге. М-3-(2,4-динітрофеніл)-І -2,3-діамінопропіоніл.Аіа.Агу.МН 5» при наявності чи відсутності інгібіторів. Активність визначають вимірюванням флуоресценції при /-Хеф-З28нм та хау-З9Знм. Процент інгібування розраховують таким чином: .
Подібний протокол можна застосовувати для інших експресованих та очищених ргомММР з використанням субстратів та буферів, оптимальних для певних ММР, наприклад, як описано |Сгайат Кпідні С. еї аї. // ЕВ5
І ей. - 1992. - 296(3). - Р. 263-266).
Адамалізинова родина, включаючи, наприклад, ТМЕ-конвертазу
Здатність сполук інгібувати фермент ргоТМЕо-конвертази можна визначити з використанням аналізу частково очищеного, виділеного ферменту. Фермент отримано з мембран ТНР-1, як описано |Мопіег К.М. еї аї. // Майиге. - 1994. - 370. - Р. - 218-220). Активність очищеного ферменту та його інгібування визначають інкубуванням частково очищеного ферменту при наявності чи відсутності тест-сполук з використанням субстрату ря 4,5- диметоксифлуорецеїніл см
Зег.Рго.І ец.АІа.Сіп.АІа.МаІ.Агу.Зег.Зег.Зег.Агоу.Сув(4-(3-сукцинімід-1-іл)-флуорецеїн)-МН » у буфері для аналізу (о) (50мММ Трис-НСЇ, рН 7,4, що містить 0,195 (за масою/об'ємом) Тгйоп Х-100 та 2мМ Сасі»), при 2623 протягом 18год. Ступінь інгібування визначають як для ММРІЗ за винятком того, що використовували /- Хе -49Онм та ХемІ9ЗОнм. Субстрат синтезували таким чином. Пептидну частину субстрату сажали на со зо. Етос-МН-Кіпк-МВНА-полістирольну смолу вручну або на автоматичному синтезаторі пептидів стандартними способами, в яких залучено використання Етос-амінокислоти та гексафлуорфосфату о
О-бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію (НВТ) як засобу сполучення з щонайменше 4- або 5-кратним « надлишком Етос-амінокислоти та НВТО. Зег! та Рго? були подвійно сполучені. Застосовували наступну стратегію захисту бічного ланцюга: бЗег! (Вид, Сепу(Ттйу!), АгаЗ2(Ртс або РЬО), Зег?1О11(Тийу), Суз ЗУ. ге
Після приєднання, М-термінальну Етос-захисну групу видаляли обробкою Етос-пептидильної смоли у ДМФ. -
Отриману так аміно-пептидильну смолу активували обробкою протягом 31,5-2год. при 70 9Сб з 1,5-2 еквавалентами 4",5'-диметокси-флуорецеїн-4(5)-карбонової кислоти (Кпаппа, ШІІтап // Апаї. Віоспет. - 1980. - 108. - Р. 156-161), яка попередньо активована діїзопропілкарбодіїмідом та 1-гідроксибензотриазолом у ДМФ. «
Далі диметоксифлуорецеїніл-пептид одночасно позбавляли захисту та відщеплювали від смоли обробкою трифлуороцтовою кислотою, що містить по 590 кожного З води та триетилсилану. ші с Диметоксифлуорецеїніл-пептид виділяли випарюванням, розтиранням з діетиловим етером та фільтруванням. м Виділений пептид реагував з 4-(М-малеїнімідо)-флуорецеїном у ДМФ, що містить діїзопропілетиламін, продукт я очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ та під кінець виділяли сублімацією з водної оцтової кислоти. Продукт характеризували за допомогою МС МАГ 01І-ТОЕ та амінокислотного аналізу.
Природні субстрати - Активність сполук представленого винаходу як інгібіторів деградації агрекану можна аналізувати з -1 використанням способів, основаних, наприклад, на відкритті та антитілах, описаних у |(Агпег Е.С. еї аї. //
Овіеоагійгййз апа Сапіаде. - 1998. - 6. - Р. 214-228; Агпег Е.С. еї аї. // 9. Віої Спет. - 1999, - т» 274(10). - Р. 6594-6601). Потужність сполук як інгібіторів проти колагенази можна визначити, як описано о 50 |Самувюоп Т., Ваїтек А. // Апаї. Віоспет. - 1979. - 99, - Р. - 340-345).
Інгібування активності металопротеїнази в активності на базі клітин/тканин со Тест як засіб інгібування мембранних шедаз, як-то ТМЕ-конвертази
Здатність сполук цього винаходу інгібувати клітинне перетворення продукування ТМЕ у можна визначити у клітинах ТНР-1 з використанням ЕЇГ ІЗА для детектування вивільненого ТМЕ, як описано по суті |Мойіег К.М. еї аї.// Майшге. - 1994. - 370. - Р. 218-220). Подібним чином перетворення або втрату інших мембранних молекул,
ГФ! як-то описаних у |Ноорег М.М. ей а). // Віоспет. У. - 1997. - 329. Р. - 265-279), можна тестувати, застосовуючи прийнятні лінії клітин та придатні антитіла для визначення відкинутого білку. о Тест як засіб інгібування інвазії на базі клітин
Здатність сполуки цього винаходу інгібувати міграцію клітин у аналізі інвазії можна визначити, як описано бо Ц|Аіпіє А. еї а). // Сапсег Кезеагсі. - 1987. - 47. - Р. -3239-3245).
Тест як засіб інгібування шедазної активності ТМЕ суцільної крові
Здатність сполук цього винаходу інгібувати продукування ТМЕ о визначають у аналізі суцільної крові людини, де для стимуляції вивільнення ТМЕ со; використовують ГР5. Гепаризовану (1Оод./мл) кров людини, отриману від волонтерів, розбавляли 1:5 середовищем (КРМІ1640 « гідрокарбонат, пеніцилін, стрептоміцин та бо глутамін) та інкубують (16бОмкп) з 20мкл тест-сполуки (при потроєнні), у ДМСО або прийнятному носії, протягом
ЗОхв. при 3723 у зволоженому (595205/9596 повітря) інкубаторі, перед додаванням 2Омкл І РЗ (Е. соїї. 0111:84; кінцева концентрація ТОмкг/мл). Кожний аналіз включає контролі розбавленої крові, інкубованої із одним середовищем (б комірок/планшет) або з відомим інгібітором ТМЕо як стандартом. Планшети далі інкубують протягом бгод. при 37 «С (зволожений інкубатор), центрифугують (2000об/хв. протягом 1Охв.; 422), плазму збирають (50-100мкл) та зберігають у 96-коміркових планшетах при -702С до наступного аналізу концентрації
ТМЕод, за допомогою ЕЇ ІЗА.
Тест як засіб інгібування іп міго деградації хряща
Здатність сполук цього винаходу інгібувати деградацію агреканового або колагенового компонентів хряща 70 можна визначити, як описано по суті |Воботіеу К. М. еї аї/. // Віоспет. 4). - 1997. - 323. - Р. - 483-488).
Фармакодинамічний тест
Для оцінки здатності до виведення та біозасвоюваності сполук цього винаходу ех мімо застосовують фармакодинамічний тест, який використовує вищенаведені аналізи з синтетичним субстратом або альтернативно ВЕРХ або мас-спектрометричний аналіз. Це є загальним тестом, який можна використовувати для оцінки швидкості виведення сполук через ряд видів. Тварин (наприклад, щурів, мавп) дозують внутрішньовенно або перорально розчинною композицією сполуки (як-то 2095 за масою/об'ємом ДМСО, 6095 за масою/об'ємом РЕС400) та у наступний момент часу (наприклад, 5, 15, 30, 60, 120, 240, 480, 720, 1220Охв.) зразки крові переносять з прийнятної посудини у 10) гепарину. Фракції плазми отримують, центрифугують та білки плазми осаджують ацетонітрилом (80956 за масою/об'ємом кінцева концентрація). Після ЗОхв. при -20 «С білки плазми осаджують центрифугуванням та надосадкову фракцію випарюють досуха з використанням апарату бамапі зреєй мас. Осад відтворюють у буфері для аналізу досліджуваної сполуки, а далі аналізують на вміст сполуки аналізом з синтетичним субстратом. Коротше, для оцінюваних сполук будують криву концентрація сполуки - реакція. Серійні розбавлення екстрактів відтвореної плазми аналізують на активність, та кількість сполуки, представленої у вихідному зразку плазми, розраховують з використанням кривої концентрація сполуки- ЄМ реакція, зважаючи на фактор розбавлення загальної плазми. Ге)
Дослідження іп мімо
Тест як засобу проти ТМЕ
Здатність сполук даного винаходу як ех мімо ТМЕ о, інгібіторів визначають на щурах. Коротше, групи самців щурів УУізіаг АІдегіеу Рагк (АР) (180-210г) дозують сполукою (6 щурів) або носієм ліків (10 щурів) прийнятним со шляхом, наприклад, пероральним, інтраперитональним, підшкірним. Через 9Охв. щурів вбивали з використанням о збільшеної концентрації СО» та позбавляли крові Через сідничну вену у 5 одиниць натрій-гепарину/мл крові.
Зразки крові негайно поміщали на лід та центрифугують при 2000об./хв. протягом 1Охв. при 49С та зібрані - плазми заморожують при -202С для наступного аналізу їх дії на продукування ТМЕо, стимульованою ГР5 кров'ю р людини. Зразки плазми щурів розтоплюють та 175мкл кожного зразку додають у 96-комірковий планшет. 5Омкл
Зо гепаризованої крові людини далі додають до кожної комірки, змішують та планшет інкубують протягом ЗОхв. при т 372 (зволожений інкубатор). І РБ5 (25мкл; кінцева концентрація 1Омкг/мл) додають до комірок та інкубування продовжують ще 5,Бгод. Контрольні комірки інкубують з 25мкл одного середовища. Планшети далі центрифугують протягом 10хв. при 2000об./хв.. та 200мкл надосадкової рідини переносять у комірковий планшет « та заморожують при -202С для наступного аналізу концентрації ТМЕ за допомогою ЕЇ ІЗА. з с 79 Результати аналізу розраховують за допомогою програмного забезпечення для кожної сполуки/дози:
Тест як засобу проти артриту
Активність сполуки як засобу проти артриту тестують у індукованому колагеном артриті (СІА) як визначено у -І Птепійат О.Е. еї аїІ. / 9). Ехр. Мей. - 1977. - 146. - Р. 857). У цій моделі кислотний розчинний природний колаген типу ІІ викликає поліартрит у щурів при застосуванні у неповному ад'юванті Фрейнда. Подібні умови і можна використовувати для виклику артриту у мишей та приматів. ї» Тест як засобу проти раку о 50 Активність сполуки як засобу проти раку можна визначити, як описано по суті (Ріаіег І.9У. // Мей. Сапсег
Кез.- 1978. - 15. - Р. - 399-439), застосовуючи, наприклад, лінію клітин В16 ІНібпег В. еї а). // 10 МСІ-ЕОВТС
ІЧ е) Зутровіцт. Атвіегаат, дУипе 16 -19 1998. - Р. 75).
Тест як засобу проти емфіземи
Активність сполуки як засобу проти емфіземи можна визначити, як описано по суті (Нашатакі еї аї. // Зсіепсе. - 1997.-277.- Р.- 2002). о Винахід ілюстровано, але без обмеження наступними прикладами:
Загальні аналітичні способи: спектри "Н-ЯМР реєстрували на приладі МагіапУ"'У|Іпома 400МГц або Магіап о Мегсигу-УХ ЗО0МГц. Центральний пік розчиннику хлороформу-а (5, 7,2тмлн), диметилсульфоксиду-дв (бу 2,50 млн") або метанолу-ай» (5, 3,З1млн") використовували як внутрішні стандарти. Мас-спектри низького розділення бо отримували на системі МО-ЕЇ (з електророзпилювальним інтерфейсом - ЕЇ) Адіїепі 1100 з іонізаційною камерою
ХІАТ (хімічна іонізація при атмосферному тиску - ХІАТ).
Приклад 1
М-(5(45)-2,5-діоксоімідазолідинил|метил)-4-(4-флуорфенокси) бензолсульфонамід та бо М-4(45)-2,5-діоксоімідазолідинілметил)(1,1-дифеніл 1-4-сульфонамід пенні - х в'я С у яв ж 70 де: і- СеНу/ЗО»-СсІ; ії - НСі/діоксан; її - КСОМО внутрішньовенно;
Їм - масова частка, НСІ, 1009;
К - 4-флуорфеноксил або К - феніл
До перемішеного розчину М-5-8ОС-(5)-діамінопропоіїнової кислоти (10Омг, О,5ммоль) у 2,5мл води, що містить 0,04г (0О0,55ммоль) карбоната натрію додавали солоний сульфоніл хлорид (0,5ммоль) у 2,5 мл діоксану.
Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, розділяли між етил ацетатом (1Омл) та приблизно 2095 лимонною кислотою (1Омл), водна фаза була тричі реекстрагована з етил ацетатом, органічний 2о екстракт промивали з солоний розчином, сушили, випарювали та залишок обробляли з 4М НС у діоксані. Суміш перемішували протягом 20хв., випарювали та сушили у вакуумі протягом 4год. при 40 оС. Далі, залишок охолоджували з Змл водного розчину карбоната натрію (0,08г, 0,85ммоль), додавали 0,9г (1,1ммоль) ціанату калію та суміш перемішували протягом 4год. при 1002С. Після цього, Тмл концентрованої НСІ, який додавали, перемішували протягом год. при тій же температурі та потім дали постояти при кімнатній температурі протягом Ге ночі. Кристали фільтрували, промивали з дистильованою водою та сушили у вакуумі (перекристалізовуали з (5) масовою часткою етанолу, за необхідністю)
М-(5(45)-2,5-діоксоімідазолідинил|метил)-4-(4-флуорфенокси) бензолсульфонамід
МС:т/72-380,1
М-((45)-2,5-діоксоїмідазолідинил|метилу1,1-дифеніл|-4-сульфонамід (ее)
МС:т/2-346,1 о 1Н ЯМР:'(ДМСО):3, 00 т (1, 5Н),3, 10т(0, 6Н) (СН), 4, 10 т (1Н,СН),7, 5 т (ЗН),7, 709 (2Н),7, 4 з (4Н).
Приклад 2 «І
Отримували сполуки формули І, де ХУ представлений О, У» представлений О, Х представлений МК1, К1 м представлений Н, КЗ є Н, т дорівнює 1, КЗ представлений Н, К4 представлений Н, 7 представлений 502М(Кб),
Кб представлений Н, (С1-4)алкіл, метилбензил, або метилпіридил, А є безпосереднім зв'язком, а К5 варює. -
Синтези здійснювали паралельно на 20 комірковому планшеті вручну. Амінокислоти (20мкм) розчиняли у 5мл води, що містить 6,3бмг (бОмкм) карбонату натрію. О,5мл розчину було відібрано пипеткою до кожної комірки, потім додали О,5мл розчину діоксану, що містить 20мкм відповідного сульфонільного хлориду. Реакційну суміш « встряхували протягом 18год. при кімнатній температурі, розбавляли 2мл метанолу та обробляли 2Омг І емайе 5100 у кожній комірці (кислотна форма) протягом 5хв. Далі всі реакційні суміші фільтрували, випарювали у - с вакуумі та пар обробляли мл 4 МНСЇ у діоксані протягом ЗОхв., випарювали у вакуумі та додавали 0,5мл 0,5М и масової частки розчину ціанату калію та гріли до 1002 протягом Згод. Далі 1Омг І емаше 5100 (кислотна форма) -» додавали до кожної комірки після охолодження до кімнатної температури, потім додавали 2мл метанолу, випарювали у вакуумі та обробляли трифлуороцтовою кислотою при 802С протягом 2год. Після випарювання, залишок очищали флеш-хроматографією на селікагелі з використанням етил ацетат-метанолового градієнту (до - 1095 МеонН). Чистоту та молекулярну масу визначали за допомогою ВЕРХ-МС. Дає: 0,5-1мг на кожну комірку. -І 5-(2-Метил-тіазол-5-іл)-тіофен-2-сульфонова кислота (2,5-діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-амід о 2 Я й й со Мой и о ше ко МО-Е! (ХІАТ): М'КНО-373,4т/2 3-(4-Хлор-фенокси)М-(2,5-діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-бензолсульфонамід 60 б5
Я ик ВВ ос Й й не й . де . й че звця
МО-ЕЇ (ХІАТ): МН -396,8т/2 4-(4-Хлор-фенокси) М-(2,5-діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-бензолсульфонамід
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'НО-396,вт/2
ІМ-(2,5-Діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-4-(4-метокси-фенокси)-бензолсульфонамід
У ем як ге)
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'НО-392,бт/2 со
М-(2,5-Діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-3-(4-метокси-фенокси)-бензолсульфонамід
КУ бач їм 35, п м ї-
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'Н"-392,біт/2 5-(5-ТрифлуорметилН-піразол-3-іл)-тіофен-2-сульфонова кислота (2,5-діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-амід « з Ж 2 "з К я, саоййХ Ра я
ВЕ
-І Оса 7 КЕ Ше
В ве МО-ЕЇ (ХІАТ) М'Н"-410 4 т/2 ав | 20 ІМ-(2,5-Діоксо-імідазолідин-4-ілметилр4-толілокси-бензолсульфонамід со Я дже 59 ш- "ва шо
ГФ) й КЕ М іме)
МО-Е! (ХІАТ) М'ЮН-376,4т/27 во 3-(3,4-Дихлор-фенокси)-М-(діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-бензолсульфонамід б5
Зак ММ я Ж В.
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'Н-430,бт/2 4-(3,4-Дихлор-фенокси)-М-(2,5-діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-бензолсульфонамід ях. 7
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'Н-430,бт/2 4-Флуор-дифеніл-4-сульфонова кислота (2,5-діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-амід
Я, з ну, о
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'Н-364 4т/2 со 5-Піридин-2-іл-тіофен-2-сульфонова кислота (2,5-діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-амід о
БЕ - шо -
Е щи і: «
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'Ня-353,4т/7 -о с 70 ІМ-(2,5-Діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-4-(2-метокси-фенокси)-бензолсульфонамід ч у дав «у ж я ся н -І Шен ч. їж я я і МО-ЕЇ (ХІАТ) М'Н"-392,5іт/27 «г» М-(2,5-Діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-3-(2-трифлуорметил-фенокси)-бензолсульфонамід о» Б со бе , не шк НІ. (Ф) ей з їЧ- з во ІГС-МС (ХІАТ): М'Н"-430,4т/27
ІМ-(2,5-Діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-3-(4--рифлуорметил-фенокси)-бензолсульфонамід б5
ЕЕ Я У Ю ся с В. б Я й Ше й
ЛЕ
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'Н"-430 4 т/2
М-(2,5-Діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-4-(4-трифлуорметил-фенокси)-бензолсульфонамід
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'Н"-430 4 т/2 4-Трифлуорметил-дифеніл-4-сульфонова кислота (2,5-діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-амід 2» вай у в ве зі ше т т о
МО-Е (ХІАТ): М'Н"-414 4 т/:
ІМ-(2,5-Діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-4-о-толілокси-бензолсульфонамід га; й о- Би: о 1.
Кох Й в.
Ге.
МО-Е! (ХІАТ): М'Н"-376,4т/2 4-(3,5-Дихлор-фенокси)-Н-(2,5-діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-бензепесульфонамід « лю ож 2
Є же
Е й се чй й -і в) їз МО-ЕЇ (ХІАТ): М'Н"-431,Зт/2 4-(2-Хлор-фенокси)-М-(2,5-діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-бензолсульфонамід о и, со І ол-к в
Бест я
По) Ши
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'Н-396,8т/2 6о ІМ-(2,5-Діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-З-р-толілокси-бензолсульфонамід б5 й й ше їеш-у . ще.
Ше то на
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'НО-376,4т/2 4-(4-Ціано-фенокси)-М-(2,5-діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-бензолсульфонамід
К. шк о щ
Меса СН
Ше ШИ б. ;
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'Н"-387 4т/2 с 4-(4-Ціано-фенокси)-М-(2,5-діоксо-імідазолідин-4-ілметил-М-метил-бензолсульфонамід г)
ЧУ ж ю со бно. -
М, м в їм
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'Н"-401,4т/2
ІМ-(2,5-Діоксо-імідазолідин-4-ілметил-М-метил-4-(4-трифлуорметил-феноксил)-бензепепесульфонамід « я й ве й в, ще Я ки
В М
- вк е
МО-ЕЇ (ХІАТ) М'Н"-444 4 т/: ве ІМ-(2,5-Діоксо-імщазолідин-4-ілметил)-М-етил-4-(4--рифлуорметил-фенокси) бензепепесульфонамід
Ге Шо ЕЕ іх Кай
ІЧ е) а є у ЕЕ: М щ- іФ) бін, бо МО-ЕЇ (ХІАТ): М'Н"-458,4т/27
ІМ-(2,5-Діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-М-ізопропіл-4-(4--рифлуорометил-фенокси)-бензолсульфонамід б5
І й 5 сть Су пок шо ЩІ. че
МО-ЕЇ (ХІАТ) М'Н"-472 4 т/2
ІМ-(2,5-Діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-М-ізобутил-4-(4--рифлуорметил-фенокси)-бензолсульфонамід в в 19 ЧУ ті Ес, зва «б ва
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'Н-486,5т/7
М-Бензил-М-(2,5-діоксо-імідазолідін-4-ілметил)-4--4--рифлуорметил-фенокси)-бензолсульфонамід в сч в нан, , (о) ке з й ль днк, со » Киї о
Ов «
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'Н-520,5т/7 їм
ІМ-(2,5-Діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-М-піридин-3-ілметил-4--«4--рифлуорметил-фенокси)-бензол щ- -
Б ш- - ; дя;
Б і
МО-Е! (ХІАТ) М'ЮН"-521,5т/2 - 15 М-(2,5-Діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-4-(4-рлуор-фенокси)-М-метил-бензолсульфонамід ве. , Ії ря ть не со й ре
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'Н"-394 4 т/2
М-(2,5-Діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-М-етил-4-(4-флуор-фенокси)-бензолсульфонамід сс М ши бо я «а і я я ХЕ ль ; 65 МО-Е! (ХІАТ): М'НО-408,4т/2
М-бензил-М-(2,5-діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-4-(4-флуор-фенокси)-бензолсульфонамід ї у у в. гр ее я ще. і - 0
МО-ЕЇ! (ХІАТ)У: М'Н"-470,5іт/2 .М-02,5-Діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-4-(4-флуор-фенокси)-М-піридин-З-ілметил-бензолсульфонамід
Е, т шк Ве вдо С ї Ж заживе й нБде, хз Ще. -е в
Ж. я б меня
МО-ЕЇ (ХІАТ)У: МН -471,5т/2 ..4-(4-Хлор-фенокси)-М-(2,5- Діоксо-імідазолідин -4-тметил)-М-метил-бензолсульфонамід
С до 4 "й с жу -к с
ЕЯ | о (ее)
МО-ЕЇ (ХІАТ)У: М'ЖН'-410,5т/2 о кое вною тод око мавзолвив тел ет пенлольтонема «
Й -к м ут сх тей іс ве ША - т: « 70 МС-ЕЇ! (ХІАТУ, МН -424,88т/2 с 4-(4-Хлор-фенокси)-М-(2,5-діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-М-ізопропіл-бензолсульфонамід мак, "У. «Б -і й о 50
МО-Е! (ХІАТ): М'НО-424 88т/27 со М-Бензил.4-(4-хпор-фенокси)-ІМ-(2,5-діоксо-імідазолідиніл-4-ілметил)-бензолсульфонамід 60 Нв
МО-ЕЇ! (ХІАТ): М'Н"-486,91т/2 4-(4-Хлор-фенокси)-М-(2,5-діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-М-піридин-3-ілметил-бензолсульфонамід б5 с. ж ЩА
МО-ЕЇ! (ХІАТ): М'Н"-487,9т/2
ІМ-(2,5-Діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-М-метил-4-р-толілокси-бензолсульфонамід з з -
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'Н-390,4т/2
ІМ-(2,5-Діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-М-етил-4-р-долілокси-бензолсульфонамід
Е ни яця
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'НО-404,51т/7 о
ІМ-(2,5-Діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-М-ізопропіл-4-р-толілокси-бензолсульфонамід « че. я «ни ч- ик, с. н- с МО-ЕЇ (ХІАТ) М'Н"-418,51т/7 "» / М-бензил-М-(2,5-діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-4-р-толілокси-бензепесульфонамід я й й са о г й
Фе к и. о і со МО-ЕЇ (ХІАТ): М'Н-466,5т/27
ІМ-(2,5- діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-М- піридин-3-ілметил-4-р-толілокси-бензолсульфонамід чі но ШЕ о ше и ко жк сік що І т КИ во ж Моя їх ї й
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'НО-467,5т/2
ІМ-(2,5-Діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-4-(4-метокси-фенокси)-М-метил-бензолсульфонамід б5
10 МО-ЕЇ (ХІАТ): М'Н-406,51т/2
М-(2,5-Діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-М-ізопропіл-4-(4-метокси-фенокси)-бензолсульфонамід
У з М
Й
РУК й
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'Н-420,51т/2
М-(2,5-Діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-М-ізопропіл-4-(4-метокси-фенокси)-бензолсульфонамід й; В сан я гу с ярня-й.
МО-ЕЇ (ХІАТ): МН -433,5т/2 о
М-бензил-М-(2,5-діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-4-(4-метокси-фенокси)-бензолсульфонамід « --е й з- лис ви т і ші с МО-ЕЇ (ХІАТ): М'Н"-482,5Іт/2 "з М-(2,5-Діоксо-імідазоліди н-4-ілметил)-4-(4-метокси-фенокси)-М-піридин-3-ілметил-бензолсульфонамід ба М, - з ше ША З о 50 сон
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'АН"-483,Біт/2 со М-(2,5-Діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-4-(піридин-4-ілокси)-бензолсульфонамід во те й
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'НО-363,5т/2
ІМ-(2,5-Діоксо- імідазолідин-4-ілметил)-М-метил-4-(піридин-4-ілокси)-бензолсульфонамід б5
70 мах
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'НО-377 4 т/2
ІМ-(2,5-Діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-М-етил-4-(піридин-4-ілокси)-бензолсульфонамід і А. А, ні
Як. ? іо
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'НО-363,4т/2
ІМ-(2,5-Діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-4-(піридин-4-ілокси)-бензолсульфонамід пе д
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'НО-363,5т/2
ІМ-(2,5-Діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-4-(піридин-2-ілокси)-бензолсульфонамід со ши МИ й с тя ія ит ік І (ав)
Й в Я о а « ше, К. я
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'АН"-376,4т/2 «
М-(2,5-Діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-Метил-4-(пірудин-2-ілокси)-бензолсульфонамід - не ев: ше І що
Об. ві. с і -І я 7 -І МО-ЕЇ (ХІАТ): М'Н"-391,4т/2 їх 4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-М-(2,5-діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-М-метил-бензолсульфонамід б ве как (ав) 50 « Й Ї Ле с й Ж а
Ше Й іФ) Ж Ж
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'ЯН"-397 8т/2 де 4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-М-(2,5-діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-бензолсульфонамід 65
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'Н"-410,8т/2 4-(5-хлоро-піридин-2-ілокси)-М-(2,5-діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-М-етил-бензолсульфонамід й (я щи пог БА 70 Гель Ще. ;
МО-Е! (ХІАТ): М'НО-425,вт/2
ІМ-(2,5-Діоксо-імідазолідин-4-ілметил-М-етил-4-(5-флуор-піримідин-2-ілокси)-бензолсульфонамід їЕ тв й з ай бі, я
МО-Е! (ХІАТ): М'НО-409,вт/2
ІМ-(2,5-Діоксо-імідазолідиніл-4-ілметил)-4-(5-флуор-піримідин-2-ілокси)-М-метил-бензолсульфонамід
ОО КЖ сшш- ЕХ
Ше че х 7 в о
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'Н"-396,4т/2 «Е
М-(2,5-Діоксо-імідазолідин-4-ілметил)-4-(5-флуор-піримідин-2-ілокси)-бензолсульфонамід - я Ка ей я не Не У
Ов» ; , б « з Я -о с в й МО-ЕЇ (ХІАТ) М'Н"-382,4т/27 и"? Приклад З
Сполуки отримували згідно зі схемою 2 як показано у описі вище. (а) Отримання вихідних матеріалів (альдегіди або кетони) -І Альдегіди отримували способом, описаним |ГБепгепі2 9У.А., Савзіго В. // Зупіпевзів. - 1983. - 676). Кетони отримували способом, описаним |МапйтзЗапа УУеїпгер 5.М. // Техграпеагоп І ей. - 1981. -22.- Р. 3815). 7 (6) Отримання проміжних гідантоїнів ьч Альдегід або кетон (бммоль) розчиняли у 5095 розчині вода/етанол (1Омл) та 0,55г (1Оммоль) ціаніді натрію, о 50 додавали 2,7г (25ммоль) карбонату амонію та суміш нагріли у герметичному резервуарі до 802 протягом бгод.
Далі суміш охолоджували, рН доводили до 4 та суміш випарювали у вакуумі. Залишок був розподілений між
ІЧ е) водою (1Омл) та етилацетатом та водна фаза була повторно екстрасгована тричі з етилацетатом, далі випарювали та діастереоїзомери були розділені хроматографією на силікагелі (град. ТВМЕ-метанол 0-1090 меон). Наступні гідантоїни отримували.
К-1-(2,5-діоксоїмідазолідин-4-5-іл)у-етил карбамова кислота трет-бутилестер їмо) зн й | |: Гео и бо а с
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'ЯН"-244,4; М"-56 (-ізобутилен) 188,6; М"-ВОС-144 4 (головний пік) 65 Н-ЯМР (СОСІ», ррт): 1,234 (ЗН), 1,455 (9,1Н), 4,36т (1,1Н), 5,3065 (1,1Н), 10,165 (1,3Н)
К1-(4-Метил-2,5діоксоіїмідазолін-4-5-іл)етил карбамова кислота як ши
К а Е
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'Ня -258,3; М"-56 (-ізобутилен) 202,3; М'-ВОС-158,3 (головний пік)
Н-ЯМР (СОСІ», ррт): 1,229 (ЗН), 1,445 (9,2Н), 1,585 (3,1Н), 3,95т (0,9Н), 5,565 (1,5Н), 7,965 (0,8Н)
К-1-(4-Метил-2,5діоксоімідазолін-4-К-іл)етил карбамова кислота трет-бутилестер
Е. ії: сті лу й ши ше
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'АНО-258,3; М"-56 (-ізобутилен) 202,3; М'-ВОС-158,3 (головний пік)
Н-ЯМР (СОСІ», ррт): 1,294 (ЗН),1,545 (9,1Н), 1,505 (2,95Н), 4,251 (1,1Н), 5,565 (1,8Н), 7,965 (0,6Н)
К-1-(2,5-діоксо-4-фенілімідазолін-4-5-іл)-етил карбамонова кислота трет-бутилестер еВ ее)
Й о
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'Н"-320,3; М'-56 (-ізобутилен) 264,3; М'-ВОС-230,3 (головний пік)
Н-ЯМР (СОСІ»з,ррт): 1,314(ЗН), 1,355 (9,2Н), 4,651п (0,9Н), 6,104 (0,94Н), 7,251 (3,2Н), 7,60а (2,05Н) З трет-бутил. (25)-2-К4К)-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл|піролідин-1-карбоксилат -
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'Н-170,0 (М"-ВОС) м
ЯМР (СОСІ», ррт): 1,26 5 (9Н), 1,7-1,9т (3,37 Н), 2,1-2,2т (0,84Н), 3,35-3,44 т (1,82Н), 4,165 (1,1Н) трет-бутил (25)-2-(45)-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл|Іпіролідин-1-карбоксилат
МО-ЕЇ (ХІАТ) М'Н"-170,0 (М"-ВОС)
Н-ЯМР (СОСІ», ррт): 1,27 з (9Н),1,65-2,0т (широкий) (4,47Н), 3,55т (1,15Н), 3,62 т (0,55Н), 4,4 т (0,87Н) « 20 трет-бутил (2К)-2-К45)-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл|Іпіролідин-1-карбоксилат ш-в с МО-ЕЇ (ХІАТ): М'Н-170,0 (М"-ВОС)
Й Н-ЯМР (СОСІ», ррт): 1,475 (9Н),1,7-2,2т (широкий) (4,30ОН) З,бт (1,12Н), З,вт (078Н), 3,бт (1,1Н) а трет-бутил. (2К)-2-К4К)-2,5-діоксоіїмідазолідин-4-іл|піролідин-1-карбоксилат
МО-ЕЇ (ХІАТ) М'Н"-170,0 (М"-ВОС)
Н-ЯМР (СОСІ», ррт): 1,475 (9Н),1,7-2,2т (широкий) (4,30Н), З,бт (1,12Н), 3,8т (078Н), З,біт (1,1Н) -І трет-бутил (2К)-2-К45)-4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл|Іпіролідин-1-карбоксилат -1 МО-Е! (ХІАТ): М'Н"-183,1 (М"-ВОС)
Н-ЯМР (СОСІз, ррт): 1,45 (9Н), 1,505 (3,2Н), 1,65-2,1т (широкий) (4,20Н), З4т (1,1Н), 3,505 (0,78Н), ї 4,4т (0,94Н) о 50 Позбавлення захисту ВОС-захищених гідантоїнів здійснили через 4095 трифлуороцтову кислоту у ОСМ та кінцева сполука 5-(1-аміноетил) 5-алкілімідазолін-2,4 діон трифлуорацетат осаджували етером після
ІЧ е) випарювали досуха. к-5-(5-1-аміноетил)-імідазолін-2,4-діон трифлуорацетат
МО-Е! (ХІАТ): М'Н-144 21т/7 22 К-5-(1-аміноетил)-5-5-метилімідазолідин-2,4-діон трифлуорацетат
Ф! МО-Е! (ХІАТ): М'НО-158,2т/7
К-5-(1-аміноетил)-5-К-метилімідазолідин-2,4-діон трифлуорацетат по МО-ЕЇ (ХІАТ) М'Н"-158,2т/7
К-5-(1-аміноетил)-5-5-фенілімідазолідин-2,4-діонтрифлуорацетат 60 МО-ЕЇ (ХІАТ): МН -220,Зт/2 (5К)-5-(25)-піролідин-2-іл|мідазолідин-2,4-діонтрифлуорацетат
МО-ЕЇ (ХІАТ) М'Н"-169,1т/2 (5К)-5-К2К)-піролідин-2-іл|мідазолідин-2,4-діон 65 МО-ЕЇ (ХІАТ) М'Н"-169,1т/2 (5К)-5-К(25)-піролідин-2-ілімідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'Н-169,1т/27 (55)-5-(25)-піролідин-2-ілімідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ (ХІАТ) М'Н"-169,1т/2 (55)-5-метил-5-(2К)-піролідин-2-іл|мідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ (ХІАТ) М'ЮН"-183,21т/27
Отримання гідантоїнів формули
Синтез здійснювали паралельно, на 20 коміркових планшетах, вручну. У кожну комірку поміщали приблизно 7,ммоль відповідного сульфоніл хлориду у О,бмл ОСМ, потім приблизно 15-20ммоль 5-(1-аміноетил) 70 5-алкілімідазолін-2,4-діон трифлуорацетату у О,5мл ОСМ (невелику кількість ДМФ додавали, за необхідністю, для повного розчинення) та додавали 1Омг діетиламінометил полістирольну смолу. Суміш встряхували протягом ночі, фільтрували через 200мг силікагелю (промивали з 3З-5мл етил ацетату та чистоту контролювали МО-ЕЇ.
Розчини випарювали досуха для досягнення чистоти всіх очікуваних сполук. 4-к-(4-хлорфенокси-М-(1-(2,5діоксоімідазолін-4-5-іл)-етил)бензолсульфонамід ще
І
МО-Е! (ХІАТ): М'НО-411,1т/2 4-к-(5-хлоропіридин-2-окси)-М-(1-(2,5-діоксоімідазолін-4-з-іл)-етил)бензолсульфонамід я й Я й, ке а ", й я щи со т о
МО-Е! (ХІАТ): М'НО-412,1т/72 к-М-(1-(2,5-діоксо-імідазолідин-5-4-іл)етил)-4-(піридин-2-ілокси)бензолсульфонамід «
Й Ге дай ей
Ен се й ча с
МО-Е! (ХІАТ): М'АН"-378,9т/2 -о то К-М-4-(1-(2,5-діоксо-імідазолідин-5-4-іл). етил)-4-(піридин-4-ілокси)бензолсульфонамід с -І в м і МО-Е! (ХІАТ): М'НО-378,9т/2 «г» 4-к-(4-ціанофенокси-М-(1 -(2,5діоксоімідазолін-4-5-іл)у-етил)/бензолсульфонамід с- й В ня о (Ф) з іме) МО-ЕЇ (ХІАТ): М'Н"-401,5іт/2 4-к-(4-флуорфенокси-М-(1 -(2,5діоксоімідазолін-4-5-іл)-етил)бензолсульфонамід са зай й й Ша й у АХ що 65 й й
ЕЙ Щі
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'Н"-394,Зт/2 4-к-(4--рифлуорметилфенокси /М-(1-(2,5діоксоіїмідазолін-4-5-іл)-етил)бензолсульфонамід р; Я ст й Й ще М не й жк Ге: ле 8
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'Н-444 А т/: 4-к-(4-метилфенокси-М-(1-(2,5діоксоімідазолін-4-з-іл)-етил)бензолсульфонамід дек - Й ж ги
Ї й
МО-Е! (ХІАТ): М'Н"-389,43т/7 4-к-(4-метоксифенокси-М-(1-(2,5діоксоімідазолін-4-5-іл)-етил)бензолсульфонамід
З й іш щ (ее) 3о МО-ЕЇ (ХІАТУ М'ЯН-406 4 ті/» о 4-к-(4-фенокси-М-(1-(2,5діоксоїмідазоліп-4-5-іл)-етил)бензолсульфонамід « гії у Бе в й ї-
МО-Е! (ХІАТ): М'НО-376,2т/2 З с 70 к-М-(1-(4-метил 2,5-діоксо-імідазолідин-4-5-іл)-етил-4-феноксибензолсульфонамід я ше Сея я - Я ее - С їз МО-Е! (ХІАТ): М'НО-390,4т/2 4-(4А-Хлофенокси-М-(1-(4-5-метил-2,5-діоксоїмідазолідин-4-К-іл)-етил. бензолсульфонамід
Га ШК " в : ож чай б 550 Ей г МО-Е! (ХІАТ): М'НО-423,4т/2 4-(5-хлоропіридил-2-окси)-ІМ-(1-(4-5-метил-2,5- діоксоімідазолідин-4-К-іл)-етил бензолсульфонамід 60 б5
КЕ осей воза З з. й - 70 МО-Е! (ХІАТ): М'Н-424 4 т/:
М-(1-(4-5-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-К-іл)-етил)-4-(піридин-2-ілокси)бензолсульфонамід ой й че й
Ек, пут
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'2Н-392,4т/2
ІМ-(1--4-5-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-К-іл)-етил)-4-(піридин-2-ілокси)бензолсульфонамід з КІ їі о
Я ай ж
М іх
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'2Н-392,4т/2 4-(4-ціанофенокси-М-(1-(4-5-метил-2,5-діоксоімідазолідині-4-К-іл)-етил бензолсульфонамід (2,0) бе я А ва
В 24 1 ж гро ї; щ
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'2Н 415 4 т/: «
К-М-(1-44-метил 2,5-2,5-діоксоіїмідазолідині-4-К-іл)-етил-4-феноксибензолсульфонамід - в ч реа ВШ ше ЩЕ -» за ша Ак а з й т. - 2; -1 МО-Е! (ХІАТ): М'НО-390,4т/2 4-(4-Хлорфенокси-М-(1-(4-К-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-К-іл)у-етил бензолсульфонамід
Га ШК й: ска яещ У Ш- Тв й со Ку й. | рик се ше 52 Гай б їе о а
МО-Е! (ХІАТ): М'НО-423,4т/2 де 4-(5-хлорпіридил-2-окси)-М-(1-(4-К-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-К-іл)-етил бензолсульфонамід во зе. а щи я М нан 65 й в
МО-Е! (ХІАТ): М'Н-424 4 т/:
М-(1--4-К-метил-2,5-діоксоіїмідазолідин-4-К-іл)-етил)-4-(піридин-2-ілокси)бензолсульфонамід і ШЕ ки 70
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'2Н-392,4т/2
М-(1--4-К-метил-2,5-діоксоіїмідазолідин-4-К-іл)-етил)-4-(піридин-2-ілокси)бензолсульфонамід
М | І Лі
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'2Н-392,4т/2 4-(4-цианофенокси-М-(1-(4-К-метил-2.5-діоксоімідазолідин-4-К-іл)-етил бензолсульфонамід
Й Ванни сх це Ї й - Я с о п Й, (С у ше о Ша і) . сей Я з шЖ з ж со
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'Н"-415 4 т/2 о 4-(4-рлуорфенокси-М-(1-(4-К-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-5-іл)-етил-5-діоксоіїмідазолідин «г
Зо щи й св й це жо ї- т В 7 з С Сай іс 70 МО-ЕЇ (ХІАТ): М'Н'-407 Ат/2 8 с 4-(4-трифлуорметилфенокси-М-(1-(4-К-метил-2,5-діоксоімідазолісіин-4-з5-іл)-етил бензолсульфонамід
ЩЕ НЕ. Ме аа Я -й и Ше м я -І Я Дж в и ї й
ЇЇ. С дя в - Бе 5 я й т Я їх Ї одн Й 507 о МО-Е! (ХІАТ): М'НО-458,4т/7 с 4-(4-Метилфенокси-М-(1-(4-К-метил-2,5-діоксоіїмідазолісіин-4-5-іл)у-етил. 5-бензолсульфонамід -- а рі о (3 во МО-Е! (ХІАТ): М'НО-404 5т/2 4-(4-Метоксифенокси-ІМ-(1-(4-К-метил/|-2,5-діоксоіїмідазолідин-4-5-іл)у-етил бензолсульфонамід б5 ме що йод сви боб ші як 70 МО-ЕЇ (ХІАТ): М'Н-420,5іт/2 4-(4-Фенокси-М-(1-(4-К-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-з-іл)-етил бензолсульфонамід літ ке гі ГУ БТ ЖЕ: -Е м сенс
Х що а У з З т
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'Н-390,Бт/я; 4-(4-рлуорфенокси-М-(1-(4-К-метил-2,5-діоксоіїмідазолідин-4-К-іл)-етил бензолсульфонамід щі в вбив сч
ЕЕ У
МО-ЕЇ! (ХІАТ): М'Н"-407 4 т/2 4-(4-трифлуорметилфенокси-М-(1-(4-К-метил-2,5-діоксоіїмідазолідин-4-К-іл)-етил бензолсульфонамід (2,0)
І я Її КЕ й ай й і бен ї-
Ждний а
Бе Ж
МО-Е! (ХІАТ): М'НО-458,4т/7 « 4-(4-Метилфенокси-М-(1-(4-К-метил-2,5-діоксоіїмідазолідин-4-К-іл)у-етил бензолсульфонамід - с що - ж МЕ ух -1 й вв їз МО-ЕЇ (ХІАТ): М'Н"-404,Біт/2 4-(4-Метоксифенокси-кК-(1-(4-К-метил-2,5-діоксоіїмідазолідин-4-К-іл)-етил бензолсульфонамід о Яще со й. «в ща од . ре й Ко. о он щи роз й г іме)
МО-Е! (ХІАТ): М'НО-420,5т/2 во 4-(4-Фенокси-М-(1-(4-К-метил-2,5-діоксоіїмідазолідин-4-К-іл)-етил бензолсульфонамід б5 ль ше
МО-Е! (ХІАТ): М'НО-390,5т/2 70 4-(4-Хлорфенокси)-М-(1-(2,5-діоксо-4-5-феніл-імідазолідин-4-К-іл)-етил бензолсульфонамід
МО-Е! (ХІАТ): М'НО-486,8т/2 4-(5-хлорпіридин-2-ілокси)-М-(1-((2,5-діоксо-4-5-феніл-імідазолідин-4-К-іл)-етил) бензолсульфонамід щ. як ще щ Е в Ї не нія і зн о й
Й Е з й ов о, я в є й с ж КЕ ей "ой й тан о
МО-Е! (ХІАТ): М'НО-487,вт/2
М-(1-5-(2,5-діоксо-4-фенілімідазолідин-4-К-іл)-етил-4-(піридин-2-ілокси)-бензолсульфонамід со 7 зго ай де Мн о
Зо шк |:
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'2Н 454 біт/
ІМ-(1-5-(2,5-діоксо-4-фенілімідазолідин-4-К-іл)-етил-4-(піридин-4-ілокси)-бензолсульфонамід « «ДН сн І ду З - о Й а т 7 і
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'2Н 454 біт/ -І 4-(4-Ціанофенокси)-М-(1-((2,5-діоксо-4-5-феніл-імідазолідин-4-К-іл)-етил)бензолсульфонамід ь й» й ий й Ії 27;
Ж Щі км ка МО-Е! (ХІАТ)У: М'Н"-477,біт/2 4-(4-фторофенокси)-М-(1-((2,5-діоксо-4-5-феніл-імідазолідин-4-К-іл)-етил)/бензолсульфонамід 60 б5
МО-Е! (ХІАТ): М'НО-470,5т/2 4--(4-Трифторметилфенокси)-ІМ-(1-((2,5-діоксо-4-З-фенил-імідазолідин-4-К-іл)-етил)бензолсульфонамід ей Ал - ше: я а 2 Че
МО-Е! (ХІАТ): М'НО-519,1т/2 4-(4-Метилфенокси)-М-(1-(2,5-діоксо-4-5-феніл-імідазолідин-4-К-іл)-етил)бензолсульфонамід в п о
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'Н-466,4т/7 « 4-(4-Метоксифенокси)-М-(1-((2,5-діоксо-4-5-феніл-імідазолідин-4-К-іл)-етил)бензолсульфонамід ча зк о ке с т ї-
З ще и у а г. у ди Я и - З "» МО-ЕЇ! (ХІАТ): М'Н"-482,4т/7 " 4-(4-Фенокси)-М-(1-(2,5-діоксо-4-5-феніл-імідазолідин-4-К-іл)-етил)бензолсульфонамід п с у з ше Й. як щ ь КІ ну о 20 Ма а
МО-ЕЇ! (ХІАТ): М'Н"-452,5іт/2 со 5-(1-44-(4-хлорфенокси)феніл|сульфоніл)піролідин-2-іл)-5-метилімідазолідин-2,4-діон
І. їе "КИ в що ре я І зд м яр. 60 бе й
К-
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'Н"-450,5іт/2 бо 5-(1-44-(4-метоксифенокси)феніл|сульфоніл)піролідин-2-іл)-5-метилімідазолідин-2,4-діон
Желе: Ина шо! ня й 75 МО-Е! (ХІАТ)У: М'НО-446,2т/2 5-(1-4Ч4-(4-метилфенокси)феніл|сульфоніл)піролідин-2-іл)-о-метилмідазолідин-2,4-діон одні я в р с Й
МО-ЕЇ (ХІАТ): М'НО-430,1т/2 со 30 5-(1-44-(4-флуорфенокси)феніл|сульфоніл)піролідин-2-іл)-5-метилімідазолідин-2,4-діон о
Е о Й шві вод т 35 ще і вн ов й й - є ї ай з с ен ! ї » Е
МО-Е! (ХІАТ)У: М'Н-434 1т/2 45 (1-Ц44-(4-ціанофенокси)феніл|сульфоніл)піролідин-2-іл)-5-метилмідазолідин-2,4-діон -І я й ж -і Я; І а: ШЕ Я со о о й їв
Ф) у я во МО-Е! (ХІАТ)У: М'Н-441,11т/2 5-(1-Ч4-(4-хлорфенокси)феніл|сульфоніл)піролідин-2-іл)імідазолідин-2,4-діон б5
МО-Е! (ХІАТ): М'НО-436,1т/7 5-(1-Ц4-(4-флуорфенокси)феніл|сульфоніл)піролідин-2-іл)імідазолідин-2,4-діон я Ж си. я 77
В Я г сч г кА, ний о
МО-Е! (ХІАТ): М'НО-420,1т/7 їй зо 5-(1-44-(4-метилфенокси)феніл|сульфоніл)піролідин-2-іл)імідазолідин-2,4-діон ще я ра ШИ ч
С « зо й З - ї . є» МО-ЕЇ (ХІАТУ; М'ЯНУ-416,1т/2 5-(1-Ц4-(4-метоксифенокси)феніл|сульфоніл)піролідин-2-іл)мідазолідин-2,4-діон т в ке а Як ще Її щ- г зи і ін МИ
ЧК» що т р І. й -наш Я іш со ве ша о й щі Я т МО-ЕЇ (ХІАТ) М'ЯН'-432,1т/7 5-(1-44-(4-ціанофенокси)феніл|сульфоніл)піролідин-2-іл)імідазолідин-2,4-діон 60 б5
Є Я; - 70 Кї : о а 19 МО-ЕЇ (ХІАТ): М'НО-427 1т/2
Приклад 4
МК4К)-2,5-діоксоіїмідазолідиніл|Іметансульфоніл хлорид, ЩК45)-2,5-діоксоімідазолідинілІметансульфоніл хлорид або |(К)-2,5-Діоксоімідазолідиніл|-метансульфоніл хлорид реагував з прийнятним первинним або вторинним аміном до отримання сполуки описаної нижче. Всі застосовані аміни є комерційно доступними.
Сульфоніл хлорид (0,0бО0ммоль), амін (0, 0бОммоль), триетиламін (0,0084мл, О,0бОммоль) у сухому тетрагідрофурані (0,70мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали полістерини метилізоціанату (0,025г, 0,030 ммоль) та суміш перемішували протягом ночі. Білу суспензію фільтрували та сухий залишок промивали з тетрагідрофураном (2хІмл). Фільтрати випарювали,білий сухий залишок суспендували у воді (5 мл), збирали на фільтрі, промивали водою (2Х1 мл), поглинули вільну воду та сушили у с вакуумі при 452С протягом ночі до отримання потрібних сполук. Ге)
Вихідні матеріали отримували таким чином: 5-метил-5-((фенілметил)тіо|метил)імідазолідин-2,4-діон
У стальний резервуар поміщали етанол та воду (315мл/135мл).
Додавали 31,7г (0,175моль) бензилтіоацетону, 22,9г (0,351моль) ціанід калію та 84,5г (0,879моль) карбонат 09 амонію. Закритий реакційний резервуар тримали у масляній бані (температура бані - 9022) при енергійному «23 перемішуванні протягом Згод. «
Реакційний резервуар охолоджували з льодом (0,5год.), жовтувату кашицю випарювали досуха та твердий залишок розділяли між 40О0мл води та 7ООмл етилацетату та видаляли. Водну фазу екстрагували з - етилацетатом (ЗО0Омл). Комбіновані І органічні фази промивали з насиченим соляним розчином (150мл), сушили м (Ма»ЗО)), фільтрували та випарювали досуха. Якщо продукт не кристалізувався, до масла додавали ЗО0Омл дихлорметану. В результаті випарювання отримували продукт у вигляді злегка жовтуватого порошоку, 43,8г (9096).
МО-Е (ХІАТ) т/2 251,1 (МН. «
ТН ЯМР (ДМСО-йв) 5: 10,74 (1Н,5); 8,00 (1Н,8); 7,35-7,20 (БН,т); 3,76 (2Н,8); 2,72, 2,62 (1Н кожний, 73 с Ара, У-14,0Гц); 1,29 (ЗН, 5). ц 13С ЯМР (ДМСО-дй) 5: 177,30, 156,38,138,11, 128,74, 128,24, 126,77, 62,93, 37,96, 36,39, 23,15. є» (55)-5-метил-5--(фенілметил)тіо|метил)імідазолідин-2,4-діон
Потрібну сполуку отримували хіральним розділенням рацемічного матеріалу з використанням 250х50мМмм колонки на бупатіс Ахіа! Сотргезвзіоп Ргерагайме ВЕРХ системі. -і Використовували: стаціонарну фазу - СНІКАГРАК-АЮО; елюент - Метанол; потік - ВОмл/хв.; температура - -1 навколишнього середовища; ультрафіолет - 220нм, зразок концентрації - 15Омг/мл; об'єм введення - 20мл; тривалість відстоювання для потрібних сполук - бхв. т» Аналіз хірального очищення робили з використанням: 250х4,6мм колонки СНІКАГ РАК-АО від Огаїсеї!; потік - о 50 О,5мл/хв.; елюент - Етанол; ультрафіолет - 220нм; температура - навколишнього середовища; тривалість відстоювання для потрібних сполук - 9,27х8в. со Чистоту визначали до 299965.
МО-Е (ХІАТ) т/2 251,1 (МН. (Мої -30,32 (с-0,01г/мл, МеОнН, Т-2020)., 25 ТН ЯМР (ДМСО-йв) 5: 10,74 (1Н,5); 8,00 (1Н,5); 7,35-7,20 (5Н,т); 3,76 (2Н,8); 2,72, 2,62 (1Н кожний,
ГФ) Ара 9У-14,0Гц); 1,29 (ЗН 5). г) 13С ЯМР (ДМСО-йв) 5: 177,30, 156,28, 138,11, 128,74, 128,24, 126,77, 62,93, 37,96, 36,39, 23,15. (5К)-5-метил-5-((феніл метил )тіо|метил)імідазолідин-2,4-діон во Потрібну сполуку отримували хіральним розділенням рацемічного матеріалу з використанням 250х50мМмм колонки на бупатіс Ахіа! Сотргеззіоп Ргерагаїйме ВЕРХ системі.
Використовували: стаціонарна фаза - СНІКАГРАК-АЮО; елюент - Метанол; потік - ВОмл/хв.; температура - навколишнього середовища; ультрафіолет - 220нм, зразок концентрації - 15Омг/мл; об'єм введення - 20мл; тривалість відстоювання для потрібних сполук - 10хв. 65 Аналіз хірапьного очищення робили з використанням: 250х4,6мм колонки СНІКАГ РАК-АО від Огаїсеї, потік -
О,Бмл/хв.; елюент - Етанол; ультрафіолет - 220нм; температура - навколишнього середовища; тривалість відстоювання для потрібних сполук - 17,81хв.
Чистоту визначали до 299965.
МО-Е! (ХІАТ) т/ 251,0 (МНУ),
ІсЧо-30,39 (с-0,01г/мл, МеОН, Т-202С). "ЯН ЯМР (ДМСО-йв) 5: 10,74 (1Н,8в); 8,00 (1Н,5); 7,35-7,20 (БН,т); 3,76 (2Н,8); 2,72, 2,62 (1Н. кожний,
Ара 9У-14,0 ГЦ); 1,29 (ЗН, 5). 136 ЯМР (ДМСО-й6) 5: 177,31, 156,30, 138,11, 128,74, 128,25, 126,77, 62,94, 37,97, 36,40, 23,16. (45)-4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл|їметансульфоніл. хлорид 70 (55)-5-метил-5-ЦІфенілметил)тіо|метил)імідазолідин-2,4-діон (42,6г; 0О,17моль) розчиняли у суміші АсОон (450мл) та НоО (50мл). Суміш занурювали у льод/водяну баню, Сі о (газ) виділявся у вигляді бульбашок по розчину, потік газу встановлювали таким чином, щоб температура трималася нижче 41520. Після 25хв. розчин ставав жовто-зеленого кольору та зразок видаляли для МО-Е та ВЕРХ аналізу. Ці дані показали, що вихідний матеріал був витрачений. Чисто жовтий розчин перемішували протягом ЗОхв. та утворювали непрозорий розчин/кашицю.
Розчинник видаляли на роторному випарнику з використанням водяної бані при температурі, яку утримували на рівні -372С. Жовтувату тверду масу суспендували у ТоЇшепе (400мл) та розчинник видаляли на тому-ж роторному випарнику. Це повторювали ще раз.
Сирий продукт далі суспендували у ізо-Гексані (400мл) та нагрівали до 409 поки переміщували, кашиця охолонула до кімнатної температури до того, як видаляли нерозчинний продукт фільтруванням, промивали з ізо-Гексаном (бх100мл), та сушили під зниженим тиском при 450922 протягом ночі. В результаті було отримано продукт у вигляді злегка жовтого порошку.
Отримано 36,9г (95905) потрібної сполуки. сч
Чистота за допомогою ВЕРХ - 9995, ЯМР підтвержували цю чистоту. (сЧо--12,49 (с-0,01г/мл, ТГФ, Т-2025). о
Т"Н ЯМР (ТГФ-дв) 5: 9,91 (1Н, 5); 7,57 (1Н 5); 4,53, 4,44 (ІН кожний, АВа, У-14,6Гц); 1,52 (в, ЗН, СНУ). 132 ЯМР (ТГФ-дв) 5: 174,96; 155,86; 70,96; 61,04; 23,66.
МАК -4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл|метансульфоніл хлорид (2,0)
Наступна процедура описана для |(45)-4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-ілметансульфоніл хлориду. о
Починаючи від (5К)-5-метил-5-(фенілметил)тіо|метил)імідазолідин-2,4-діон (10,0г, 4АОммоль).
Отримано 8,78г (9695 виходу) потрібної сполуки. Чистота ЯМР » 98905. «
ІєЧо--12,82 (с-0,01г/мл, ТГФ, Т-202С). їм
Т"Н ЯМР (ТГФ-дв) 5: 9,91 (1Н,Бгв); 7,57 (1Н 5); 4,53,4,44 (ІН кожний, Аба, уУ-14,6Гц); 1,52 (8, ЗН, СНа). 13с. ЯМР (ТГФ-йв) 8: 174,96; 155,84; 70,97; 61,04; 23,66. ге з» у
На таблиці нижче представлена аміногрупа для кожної сполуки винаходу зазначеної вище структури. ї ен нн ни ви («в) 50 п й шо . І г ! смола нянь : с їх НН, кни я р нн щ-
Амін
ЦИ ох» їй
Пехетя май шу Ї, ди дн в з і ї го ПЕН НН й Е ї
Ї й з. вали сеї ї К
Й Фо ве ваш Я чок ке вл о
М Кк
На таблиці нижче представлена аміногрупа для кожної сполуки винаходу зазначеної вище структури. ло І Ше ! 2 со шле вн 60 я ше | :
Амін б5 го КВН " тя БАфИ '
Месники ВИНИ ит ГА ПТК МИ А КЛІТИН зв твинчів т отв Уже ніру Вс ТЕтичоїВАИКх с ТА УМ ТЖЮТ їч- " Й "» На таблиці нижче представлена аміногрупа для кожної сполуки винаходу зазначеної вище структури. - і 0 и ни о" Бен ше і
ІМ-(4-(4-Хлор-фенокси)-феніл|-С-((45)-4-метил-2.5-діоксо-імідазолідин-4-іл)у-метансульфонамід
МО-Е! (ХІАТ) т/2 410 (МН.
ТО ЯМР (ДМСО-й5) 5: 10,75 (1Н,8); 9,89 (1Н,5); 8,04 (1Н,5); 7,45-7,39 (2Н,т); 7,25-7,19 (2Н,т); о 7,06-6,97 (4Н,т); 3,54 (1 Н від АВа, У-14,1Гц); 1,91 (ЗН, 5).
М-4-(бензил-феніл)-С(45)-4-метил-2,5-діоксо-імідазолідин-4-ілу-метансульфонамід о МО-Е! (ХІАТ) т/2 374 (МН). "ЯН ЯМР (ДМСО-йв) 5: 10,74 (1Н,85); 9,82 (1Н,5); 8,01 (1Н,8); 7,33-7,05 (9Н,т); 3,49, 3,36 (ІН кожний, 60 Ва, у-16,2Гц); 1,28 (ЗН. 8).
М-(4-Бензоіл-феніл)-С-(45)-метил-2,5-діоксо-імідазолідин-4-іл)у-метансульфонамід
МО-Е! (ХІАТ) т/2 388 (МН).
ТН яЯМР (ДМСО-йв) 5: 10,81 (1Н,8); 10,58 (1Н,8в); 8,08 (1Н,в); 7,76-7,62 (5Н,т); 7,60-7,52 (2Н,т); 65 7,33-7,27 (2Н,т); 3,68, 3,52 (1Н кожний, АВа, 9У-4,7 Гц); 1,33 (ЗН, 5).
Приклад 5
Отримано з комерційно доступного М-Вос-4-піперидону способами описаним у прикладі 3. т/2 437 (МН"), молекулярна маса 435,89 то що Й о. ша т/2 432 (МН"), молекулярна маса 431,47 у - бе зе сих а я що Ес
Я ШК де вссвй т/2 416 (МН"), молекулярна маса 415,47 с
В ши їй
Ел о т/з2 420 (МН"), молекулярна маса 419,43 ис ши ШЕ як | жа то ве НД НН ш я і
ШИ т/2 427 (МН") молекулярна маса 426,45 « ші с

Claims (19)

Формула винаходу . и?
1. Сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль хорея се в. Кк че ї» -Е шо М: («в) де со Х є МАК; Хтамоєво; 7 вибрано з групи: ХО2М(Кб) або М(К7)50»5; т дорівнює 1; А вибрано з групи: безпосередній зв'язок або (С1-б)алкіл, о КІ є Н або (С1-3)алкіл; ко К2 та КЗ незалежно вибрані з групи: Н, (С1-б)алкіл та феніл, КА є Н; 60 Кб вибрано з групи: Н, (С1-б)алкіл, (С1-б)алкілфеніл та (С1-б)алкілгетероарил; як варіант, К2 та Кб можуть бути об'єднаними з утворенням кільця, що містить до 6 кільцевих атомів, або КЗ та Кб можуть бути об'єднаними з утворенням кільця, що містить до 6 кільцевих атомів; К5 представляє моноциклічну або дициклічну групу, яка містить одну або дві кільцеві структури, кожна з яких містить до 6 кільцевих атомів, що незалежно вибрано з групи: циклоалкіл, феніл, гетероциклоалкіл або 65 гетероарил, кожна кільцева структура незалежно, як варіант, заміщена одним чи більше замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, (С1-б)алкіл, (С1-б)алкоксил та ціаногрупа, де будь-який алкіл у будь-якому заміснику може бути сам, як варіант, заміщений однією чи більше групами, що вибрано з галогену; коли К5 представляє дициклічну групу, кожна кільцева структура об'єднана з наступною кільцевою структурою безпосереднім зв'язком, -О-, (С1-б)алкілом або конденсована з наступною кільцевою структурою; К7 є Н; за умови, що: коли КІ є Н, 7 представлений 5О2М(Кб), Кб представлений Н, К2 представлений Н, КЗ представлений Н та А представлений безпосереднім зв'язком, тоді К5 не є феніл, р-етоксифеніл, т-метилфеніл; р-метилфеніл; р-хлорфеніл або 2-піримідиніл; 70 коли КІ є Н, 7 є 5О2М(Кб), Кб є (С1-б)алкіл, К2 є Н, КЗ є (С1-б)алкіл, КЗ та Кб об'єднані з утворенням 5-ч-ленного кільця, та А є безпосереднім зв'язком, тоді К5 не є феніл.
2. Сполука формули І за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КІ! представлений Н, а 7 представлений 502М(Кб).
3. Сполука за будь-яким з п. 1 або п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К2 є Н або (С1-б)алкіл.
4. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗ є Н або метил.
5. Сполука формули І! за будь-яким з попередніх пунктів або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗ та Кб разом утворюють 5- або 6б--ленне кільце.
б. Сполука формули | за будь-яким з попередніх пунктів або її фармацевтично прийнятна сіль, де К5 містить, необов'язково, одно- або двічі заміщений феніл або гетероарильні 5- або б-членні кільця.
7. Сполука формули | за будь-яким з попередніх пунктів або її фармацевтично прийнятна сіль, де К5 представлений дициклічною групою.
8. Сполука формули І! за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К1 представлений Н, К2 є Н, КЗ представлений Н, 7 представлений 502М(Кб), Кб є Н, (С1-4)алкіл, бензил або СНо-піридил, А є безпосереднім зв'язком, та К5 представлений дициклічною групою, що містить дві, як варіант, заміщені кільцеві структури. сч
9. Сполука формули І! за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К1 представлений Н, К2 є Н або метил, КЗ є Н або метил, 7 представлений 502М(Кб), Кб представлений Н, А є безпосереднім зв'язком, та К5 (8) представлений дициклічною групою, що містить дві, як варіант, заміщені кільцеві структури.
10. Сполука формули ІІ або її фармацевтично прийнятна сіль тк ЛІ со і ї- де кожний з 01 та (32 є моноциклічною кільцевою структурою, що містить до 6 кільцевих атомів, що незалежно вибрані з групи: феніл, гетероциклоалкіл або гетероарил, кожна кільцева структура незалежно, як варіант, заміщена одним чи двома замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, ціаногрупа, (С1-б)алкіл та « 20 (С1-6б)алкоксил, де будь-який алкіл у будь-якому заміснику може бути сам, як варіант, заміщений однією чи ш-в більше групами, вибраними з галогену; с 7 представлений БОМ(Кв); :з» В вибрано з групи: безпосередній зв'язок, О або -СН»5; К2 вибрано з групи: Н або (С1-б)алкіл, 415 КЗ є Н або (С1-3)алкіл; - Кв є Н, або 6 є (С1-3)алкіл, як варіант, заміщений фенілом; як варіант, К2 та Кб можуть бути об'єднаними з утворенням кільця, що містить до 6 кільцевих атомів, або - КЗ та Кб можуть бути об'єднаними з утворенням кільця, що містить до 6 кільцевих атомів. їз
11. Сполука формули ІІ за п. 10 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В є безпосереднім зв'язком або 0.
12. Сполука формули ІІ за пп. 10-11 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗ представлений Н. («в
13. Сполука формули ІІ за будь-яким з пп. 10-12 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Кб є Н, бензил «со або метиленпіридин.
14. Сполука формули ІІ за будь-яким з пп. 10-13 або її фармацевтично прийнятна сіль, де 1 та (32, кожний, вибрано з групи: феніл або гетероарил.
15. Сполука формули ІІ за будь-яким з пп. 10-14 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗ та Кб разом утворюють 5- або б-ч-ленне кільце. (Ф)
16. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули І за п. 1 або її фармацевтично прийнятну сіль г та фармацевтично прийнятний носій.
17. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули І! за п. 10 або її фармацевтично прийнятної во солі та фармацевтично прийнятний носій.
18. Спосіб лікування опосередкованих металопротеїназою хвороби або стану, який включає уведення теплокровній тварині терапевтично ефективної кількості сполуки формули !/ або формули !!| або її фармацевтично прийнятну сіль.
19. Застосування сполуки формули І або формули ІІ або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві бе Медикаменту для застосування при лікуванні хвороби або стану, опосередкованих одним чи більше металопротеїназними ферментами.
Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 12, 15.12.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с (8) с о « ча м. ші с ;» -І -І щ» о 50 ІЧ е) Ф) іме) 60 б5
UA2003098168A 2001-03-15 2002-03-13 Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical composition on its base, and use thereof UA77408C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0100902A SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Compounds
PCT/SE2002/000478 WO2002074751A1 (en) 2001-03-15 2002-03-13 Metalloproteinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA77408C2 true UA77408C2 (en) 2006-12-15

Family

ID=20283374

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003098171A UA78502C2 (en) 2001-03-15 2002-03-13 Metalloproteinase inhibitors, use thereof, and pharmaceutical composition based thereon
UA2003098170A UA77667C2 (en) 2001-03-15 2002-03-13 Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical composition and use thereof
UA2003098168A UA77408C2 (en) 2001-03-15 2002-03-13 Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical composition on its base, and use thereof

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003098171A UA78502C2 (en) 2001-03-15 2002-03-13 Metalloproteinase inhibitors, use thereof, and pharmaceutical composition based thereon
UA2003098170A UA77667C2 (en) 2001-03-15 2002-03-13 Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical composition and use thereof

Country Status (33)

Country Link
US (8) US7368465B2 (uk)
EP (4) EP1370534A1 (uk)
JP (4) JP2004527515A (uk)
KR (4) KR100879905B1 (uk)
CN (5) CN1962641B (uk)
AR (2) AR035695A1 (uk)
AT (3) ATE333454T1 (uk)
AU (2) AU2002237626B2 (uk)
BR (3) BR0207983A (uk)
CA (3) CA2440473C (uk)
CY (1) CY1107525T1 (uk)
CZ (3) CZ20032497A3 (uk)
DE (3) DE60238794D1 (uk)
DK (1) DK1370556T3 (uk)
EE (3) EE05431B1 (uk)
ES (3) ES2357138T3 (uk)
HK (3) HK1059932A1 (uk)
HU (3) HUP0400327A3 (uk)
IL (5) IL157652A0 (uk)
IS (3) IS6943A (uk)
MX (3) MXPA03008191A (uk)
MY (2) MY136141A (uk)
NO (3) NO326087B1 (uk)
NZ (3) NZ528107A (uk)
PL (3) PL364707A1 (uk)
PT (1) PT1370556E (uk)
RU (3) RU2293729C2 (uk)
SE (1) SE0100902D0 (uk)
SI (1) SI1370556T1 (uk)
SK (3) SK287834B6 (uk)
UA (3) UA78502C2 (uk)
WO (3) WO2002074751A1 (uk)
ZA (4) ZA200306731B (uk)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0100902D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100903D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
DE60234028D1 (de) 2001-05-25 2009-11-26 Bristol Myers Squibb Co Hydantion-derivate als hemmer von matrix-metalloproteinasen
SE0103710D0 (sv) * 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
SE0202539D0 (sv) * 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202693D0 (sv) * 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
WO2004033632A2 (en) * 2002-10-04 2004-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Hydantoin derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-alpha converting enzyme (tace)
JP4866610B2 (ja) 2003-08-18 2012-02-01 富士フイルムファインケミカルズ株式会社 ピリジルテトラヒドロピリジン類およびピリジルピペリジン類
WO2005090316A1 (en) * 2004-03-12 2005-09-29 Wyeth HYDANTOINS HAVING RNase MODULATORY ACTIVITY
SE0401762D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7648992B2 (en) * 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0401763D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Compounds
US20080187508A1 (en) * 2004-09-08 2008-08-07 Boys Town National Research Hospital Treatment of Golmerular Basement Membrane Disease Involving Matrix Metalloproteinase-12
WO2006034279A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
AU2005329423A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
CN101084207A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
TW200626154A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
CN101083982A (zh) * 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 用于治疗硬脂酰CoA去饱和酶介导的疾病的杂环衍生物
BRPI0515478A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e seu uso como mediadores de estearoil-coa-desaturase
TW200626155A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
GB0427403D0 (en) * 2004-12-15 2005-01-19 Astrazeneca Ab Novel compounds I
SE0403086D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
SE0403085D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
MX2007011378A (es) * 2005-03-16 2008-03-18 Sensus Metering Systems Inc Metodo, sistema, aparato y producto de programa de computadora para determinar la ubicacion fisica de un sensor.
BRPI0611187A2 (pt) 2005-06-03 2010-08-24 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana
EP1968961A2 (en) 2005-12-21 2008-09-17 Decode Genetics EHF Biaryl nitrogen heterocycle inhibitors of lta4h for treating inflammation
PE20071240A1 (es) 2006-01-17 2008-01-14 Schering Corp Compuestos derivados de hidantoina para el tratamiento de trastornos inflamatorios
TW200800954A (en) * 2006-03-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel crystal modifications
TW200740769A (en) * 2006-03-16 2007-11-01 Astrazeneca Ab Novel process
CA2649926C (en) * 2006-05-12 2013-07-23 Sca Hygiene Products Ab Elastic laminate and a method for producing an elastic laminate
MX2008014154A (es) * 2006-05-12 2008-11-18 Sca Hygiene Prod Ab Articulo absorbente del tipo de calzoncillos y un metodo para producir articulos absorbentes de tipo de calzoncillos.
WO2008053199A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Astrazeneca Ab Combination therapy for the treatment of respiratory diseases
TW200831488A (en) * 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0702456D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination
WO2009007747A2 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives used as mmp12 inhibitors
BRPI0722259A2 (pt) 2007-11-14 2014-04-08 Sca Hygiene Prod Ab Método para produção de um vestuário absorvente, e vestuário absorvente produzido de acordo com o método
BRPI0722260A2 (pt) 2007-11-14 2014-04-01 Sca Hygiene Prod Ab Método de produção de um vestuário absorvente, e um vestuário absorvente produzido de acordo com o método
FR2927330B1 (fr) * 2008-02-07 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de 5,6-bisaryl-2-pyridine-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique comme antagonistes des recepteurs a l'urotensine ii
AU2009241365B2 (en) 2008-04-28 2015-01-22 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating multiple sclerosis
FR2944524B1 (fr) * 2009-04-17 2012-11-30 Ipsen Pharma Sas Derives d'imidazolidine-2,4-dione et leur utilisation comme medicament
PL2433940T3 (pl) 2009-04-28 2015-03-31 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Pochodna spiroimidazolonu
GB0913345D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab New combination 802
WO2011054734A1 (de) * 2009-11-06 2011-05-12 Basf Se Eisen- und manganhaltiger heterogenkatalysator und verfahren zur herstellung von olefinen durch umsetzung von kohlenmonoxid mit wasserstoff
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
WO2011073662A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Astrazeneca Ab Combination of a benzoxazinone and a further agent for treating respiratory diseases
US20110202284A1 (en) * 2010-02-10 2011-08-18 Mcreynolds Cristopher Novel groups of biomarkers for diagnosing alzheimer's disease
AU2011261375B2 (en) 2010-06-04 2016-09-22 Albany Molecular Research, Inc. Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof
GB201021992D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
GB201021979D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
CN103958480B (zh) * 2012-09-04 2016-04-06 上海恒瑞医药有限公司 咪唑啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN104854106B (zh) 2012-12-10 2017-07-04 中外制药株式会社 乙内酰脲衍生物
HUE050907T2 (hu) * 2013-11-13 2021-01-28 Hankkija Oy Gyantasavakat tartalmazó takarmány-kiegészítõ
ES2686353T3 (es) * 2013-12-31 2018-10-17 Ipsen Pharma S.A.S. Nuevos derivados de imidazolidino-2,4-diona
EP2907512A1 (en) 2014-02-14 2015-08-19 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives Inhibitors of MMP-12 as antiviral Agents
CN106572994B (zh) 2014-06-09 2020-09-18 中外制药株式会社 含有乙内酰脲衍生物的药物组合物
PL3209655T3 (pl) 2014-10-24 2020-12-28 Landos Biopharma, Inc. Leczenie oparte na białku 2 podobnym do syntetazy lantioniny C
JO3501B1 (ar) 2014-12-22 2020-07-05 Servier Lab مشتقات 5-{(بيبرازين - 1-يل)-3-أوكسو - بروبيل}- إيميدازوليدين-2، 4 - دايون كمثبطات ل adamts لمعالجة هشاشة العظام)
JP6934012B2 (ja) * 2016-09-23 2021-09-08 科研製薬株式会社 （ｒ）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２ｈ）‐イル）メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオンの製造方法およびその製造のための中間体
WO2021011720A2 (en) * 2019-07-18 2021-01-21 Avidence Therapeutics, Inc. Anti-osteoarthritis compounds and related compositions and methods
US11673884B2 (en) 2019-11-14 2023-06-13 Foresee Pharmaceuticals Co., Inc. Matrix metalloproteinase (MMP) inhibitors and methods of use thereof
CA3135502C (en) 2019-12-20 2024-01-09 Josep Bassaganya-Riera Lanthionine c-like protein 2 ligands, cells prepared therewith, and therapies using same
US20230255943A1 (en) 2020-06-26 2023-08-17 The University Of Birmingham Mmp-9 and mmp-12 inhibition for treating spinal cord injury or related injury to neurological tissue
CN115720578A (zh) * 2020-07-09 2023-02-28 深圳信立泰药业股份有限公司 并三环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN112574193B (zh) * 2020-12-31 2022-05-17 南京医科大学 一类口服gsnor抑制剂及其药物用途

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2327890A (en) * 1940-04-17 1943-08-24 Parke Davis & Co Substituted phenoxyalkyl ethers
US2745875A (en) 1953-06-30 1956-05-15 Hoechst Ag Preparation of nu-acylamino-phenylpropane diols
US3452040A (en) 1966-01-05 1969-06-24 American Home Prod 5,5-disubstituted hydantoins
US3529019A (en) * 1968-04-23 1970-09-15 Colgate Palmolive Co Alkylaryloxy alanines
CS152617B1 (uk) 1970-12-29 1974-02-22
CS151744B1 (uk) 1971-01-19 1973-11-19
US3849574A (en) * 1971-05-24 1974-11-19 Colgate Palmolive Co Alpha-substituted-beta-arylthioalkyl amino-acids,for increasing heart rate
US4315031A (en) 1977-09-01 1982-02-09 Science Union Et Cie Thiosubstituted amino acids
GB1601310A (en) 1978-05-23 1981-10-28 Lilly Industries Ltd Aryl hydantoins
JPS6172762A (ja) 1984-09-17 1986-04-14 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 光学活性ヒダントイン類の製造法
JPS61212292A (ja) * 1985-03-19 1986-09-20 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｄ−α−アミノ酸の製造方法
CA1325222C (en) 1985-08-23 1993-12-14 Lederle (Japan), Ltd. Process for producing 4-biphenylylacetic acid
GB8618559D0 (en) 1986-07-30 1986-09-10 Genetics Int Inc Rhodococcus bacterium
JPH0279879A (ja) 1988-09-17 1990-03-20 Canon Inc 画像形成装置
US4983771A (en) * 1989-09-18 1991-01-08 Hexcel Corporation Method for resolution of D,L-alpha-phenethylamine with D(-)mandelic acid
NL9000386A (nl) 1990-02-16 1991-09-16 Stamicarbon Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief aminozuuramide.
DK161690D0 (da) 1990-07-05 1990-07-05 Novo Nordisk As Fremgangsmaade til fremstilling af enantiomere forbindelser
IL99957A0 (en) 1990-11-13 1992-08-18 Merck & Co Inc Piperidinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists and pharmaceutical compositions containing them
PH31245A (en) * 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.
US5308853A (en) 1991-12-20 1994-05-03 Warner-Lambert Company Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties
US5246943A (en) * 1992-05-19 1993-09-21 Warner-Lambert Company Substituted 1,2,3,4-tetahydroisoquinolines with angiotensin II receptor antagonist properties
NL9201230A (nl) 1992-07-09 1994-02-01 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief methionineamide.
EP0640594A1 (en) 1993-08-23 1995-03-01 Fujirebio Inc. Hydantoin derivative as metalloprotease inhibitor
JPH07105549A (ja) 1993-09-30 1995-04-21 Canon Inc 光学的情報記録再生方法及び光学的情報記録再生装置
WO1995014025A1 (en) 1993-11-16 1995-05-26 Merck & Co., Inc. Piperidinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
ATE183184T1 (de) 1994-01-31 1999-08-15 Pfizer Neuroprotektive chroman verbindungen
EP0709375B1 (en) 1994-10-25 2005-05-18 AstraZeneca AB Therapeutic heterocycles
ZA96211B (en) 1995-01-12 1996-07-26 Teva Pharma Compositions containing and methods of using 1- aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6166041A (en) 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
ES2172690T3 (es) * 1995-11-22 2002-10-01 Darwin Discovery Ltd Compuestos de mercaptoalquilpeptidil con un sustituyente de imidazol y su utilizacion como inhibidores de metaloproteinasas de matriz (mmp) y/o del factor de necrosis tumoral (tnf).
GB9616643D0 (en) 1996-08-08 1996-09-25 Chiroscience Ltd Compounds
US5919790A (en) * 1996-10-11 1999-07-06 Warner-Lambert Company Hydroxamate inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
AU4812697A (en) * 1996-10-22 1998-05-15 Pharmacia & Upjohn Company Alpha-amino sulfonyl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
HUP0003362A3 (en) 1997-05-06 2001-04-28 Novo Nordisk As Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DK0877019T3 (da) 1997-05-09 2002-04-08 Hoechst Ag Substituerede diaminocarboxylsyrer
KR20010014020A (ko) 1997-06-21 2001-02-26 로셰 디아그노스틱스 게엠베하 항전이성 및 항종양성 활성을 갖는 바르비투르산 유도체
DE19726427A1 (de) 1997-06-23 1998-12-24 Boehringer Mannheim Gmbh Pyrimidin-2,4,6-trion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
KR100419353B1 (ko) * 1997-07-31 2004-02-19 아보트 러보러터리즈 Ｎ-하이드록시포름아미드 유도체 및 이를 포함하는 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제용 조성물
TW514634B (en) 1997-10-14 2002-12-21 Lilly Co Eli Process to make chiral compounds
CN1283183A (zh) * 1997-11-12 2001-02-07 达尔文发现有限公司 具有mmp和tnf抑制活性的异羟肟酸和羧酸衍生物
RU2208609C2 (ru) 1998-02-04 2003-07-20 Новартис Аг Сульфониламинопроизводные, которые ингибируют разлагающие матрикс металлопротеиназы
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
CA2330095A1 (en) 1998-05-14 1999-11-18 Dupont Pharmaceuticals Company Substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
JP2002516904A (ja) 1998-06-03 2002-06-11 ジーピーアイ ニル ホールディングス インコーポレイテッド Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体のｎ−結合スルホンアミド
EP1087937A1 (en) 1998-06-17 2001-04-04 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
FR2782082B3 (fr) * 1998-08-05 2000-09-22 Sanofi Sa Formes cristallines de (r)-(+)-n-[[3-[1-benzoyl-3-(3,4- dichlorophenyl)piperidin-3-yl]prop-1-yl]-4-phenylpiperidin-4 -yl]-n-methylacetamide (osanetant) et procede pour la preparation dudit compose
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
JP2000127349A (ja) * 1998-08-21 2000-05-09 Komori Corp 凹版印刷機
EP1107953A1 (en) 1998-08-29 2001-06-20 British Biotech Pharmaceuticals Limited Hydroxamic acid derivatives as proteinase inhibitors
GB9919776D0 (en) 1998-08-31 1999-10-27 Zeneca Ltd Compoujnds
ATE238236T1 (de) 1998-10-07 2003-05-15 Yazaki Corp Sol-gel verfahren unter verwendung poröser formen
US6114361A (en) * 1998-11-05 2000-09-05 Pfizer Inc. 5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid hydroxamide derivatives
EA200100675A1 (ru) 1998-12-18 2001-12-24 Аксис Фармасьютикалз, Инк. Ингибиторы протеазы
CA2356689A1 (en) 1998-12-31 2000-07-13 Michael J. Janusz 1-carboxymethyl-2-oxo-azepan derivatives useful as selective inhibitors of mmp-12
US6340691B1 (en) * 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
KR100440643B1 (ko) 1999-01-28 2004-07-21 쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤 치환 페네틸아민 유도체
US6294694B1 (en) 1999-06-04 2001-09-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Matrix metalloproteinase inhibitors and method of using same
GB9916562D0 (en) * 1999-07-14 1999-09-15 Pharmacia & Upjohn Spa 3-Arylsulfonyl-2-(substituted-methyl) propanoic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitora
US20020006920A1 (en) 1999-07-22 2002-01-17 Robinson Ralph Pelton Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6266453B1 (en) 1999-07-26 2001-07-24 Computerized Medical Systems, Inc. Automated image fusion/alignment system and method
DK1078923T3 (da) 1999-08-02 2006-07-10 Hoffmann La Roche Fremgangsmåde til fremstilling af benzothiophenderivater
ES2249270T3 (es) 1999-08-12 2006-04-01 Pharmacia Italia S.P.A. Derivados de 3(5)-aminopirazol, procedimiento para su preparacion y su uso como agentes antitumorales.
JP3710964B2 (ja) 1999-08-26 2005-10-26 富士通株式会社 ディスプレイデバイスのレイアウト設計方法
SE9904044D0 (sv) 1999-11-09 1999-11-09 Astra Ab Compounds
US6525202B2 (en) 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
US7335673B2 (en) 2000-08-11 2008-02-26 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. 2,3-Diphenylpropionic acid derivatives or their salts, medicines or cell adhesion inhibitors containing the same, and their usage
US20020065219A1 (en) 2000-08-15 2002-05-30 Naidu B. Narasimhulu Water soluble thiazolyl peptide derivatives
US20020091107A1 (en) * 2000-09-08 2002-07-11 Madar David J. Oxazolidinone antibacterial agents
WO2002020515A1 (en) 2000-09-08 2002-03-14 Abbott Laboratories Oxazolidinone antibacterial agents
EP1191024A1 (en) 2000-09-22 2002-03-27 Harald Tschesche Thiadiazines and their use as inhibitors of metalloproteinases
SE0100903D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
BR0208105A (pt) 2001-03-15 2004-03-09 Astrazeneca Ab Inibidores de metaloproteinase
SE0100902D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
DE60234028D1 (de) 2001-05-25 2009-11-26 Bristol Myers Squibb Co Hydantion-derivate als hemmer von matrix-metalloproteinasen
GB0114004D0 (en) 2001-06-08 2001-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0103710D0 (sv) * 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
EP1550725A4 (en) 2002-06-05 2010-08-25 Kaneka Corp PROCESS FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE alpha-METHYLCYSTEINE DERIVATIVE
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202693D0 (sv) 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202692D0 (sv) 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221250D0 (en) 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
US6890913B2 (en) * 2003-02-26 2005-05-10 Food Industry Research And Development Institute Chitosans
US20040266832A1 (en) * 2003-06-26 2004-12-30 Li Zheng J. Crystal forms of 2-(3-difluoromethyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-5-methanesulfonyl pyridine
TWI220073B (en) 2003-07-24 2004-08-01 Au Optronics Corp Method for manufacturing polysilicon film
SE0401762D0 (sv) 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0401763D0 (sv) 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Compounds
SE0403086D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
SE0403085D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
TW200740769A (en) * 2006-03-16 2007-11-01 Astrazeneca Ab Novel process
TW200800954A (en) 2006-03-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel crystal modifications
TW200831488A (en) 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HK1060121A1 (en) 2004-07-30
ATE493406T1 (de) 2011-01-15
RU2293729C2 (ru) 2007-02-20
NZ528106A (en) 2005-03-24
NO20034045D0 (no) 2003-09-12
US20080262045A1 (en) 2008-10-23
WO2002074767A8 (en) 2004-04-22
BR0207984A (pt) 2004-06-15
IL157652A0 (en) 2004-03-28
CN100526307C (zh) 2009-08-12
US7368465B2 (en) 2008-05-06
KR20030082987A (ko) 2003-10-23
SI1370556T1 (sl) 2006-10-31
US20040106659A1 (en) 2004-06-03
ATE333454T1 (de) 2006-08-15
HUP0400202A3 (en) 2004-10-28
NO20034042L (no) 2003-11-10
EP1676846A2 (en) 2006-07-05
PL364706A1 (en) 2004-12-13
US20080171882A1 (en) 2008-07-17
NO20034042D0 (no) 2003-09-12
IL157657A0 (en) 2004-03-28
PL364707A1 (en) 2004-12-13
JP2004523583A (ja) 2004-08-05
US20110003853A1 (en) 2011-01-06
CN1509286A (zh) 2004-06-30
ES2357138T3 (es) 2011-04-19
EE05431B1 (et) 2011-06-15
SK10952003A3 (sk) 2004-05-04
ZA200306737B (en) 2004-11-29
RU2285695C2 (ru) 2006-10-20
NO327114B1 (no) 2009-04-27
SK10922003A3 (sk) 2004-05-04
NO20034044L (no) 2003-11-10
RU2003127735A (ru) 2005-03-20
EE200300445A (et) 2003-12-15
SK287834B6 (sk) 2011-12-05
IS6943A (is) 2003-09-09
RU2003127734A (ru) 2005-03-20
US20080306065A1 (en) 2008-12-11
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15
JP4390457B2 (ja) 2009-12-24
US20040138276A1 (en) 2004-07-15
MXPA03008191A (es) 2004-01-29
DK1370556T3 (da) 2006-10-30
RU2288228C2 (ru) 2006-11-27
ZA200306732B (en) 2004-11-29
MXPA03008177A (es) 2003-12-12
EP1676846B1 (en) 2010-12-29
CN1962641B (zh) 2012-07-04
MXPA03008181A (es) 2003-12-12
US7666892B2 (en) 2010-02-23
ES2267986T3 (es) 2007-03-16
HK1059932A1 (en) 2004-07-23
PL365099A1 (en) 2004-12-27
DE60213216D1 (en) 2006-08-31
JP5140058B2 (ja) 2013-02-06
NZ528107A (en) 2005-06-24
JP2010077137A (ja) 2010-04-08
CA2440473C (en) 2011-08-30
WO2002074767A1 (en) 2002-09-26
ATE484496T1 (de) 2010-10-15
US20040127528A1 (en) 2004-07-01
JP2004523581A (ja) 2004-08-05
IL157656A (en) 2010-11-30
KR20030082986A (ko) 2003-10-23
EE05364B1 (et) 2010-12-15
MY136789A (en) 2008-11-28
CN1509272A (zh) 2004-06-30
NO326087B1 (no) 2008-09-15
HUP0400194A2 (hu) 2004-07-28
EP1370537B1 (en) 2010-10-13
ZA200306731B (en) 2004-11-29
PT1370556E (pt) 2006-11-30
UA78502C2 (en) 2007-04-10
CY1107525T1 (el) 2013-03-13
HUP0400202A2 (hu) 2004-08-30
CA2440473A1 (en) 2002-09-26
AR035443A1 (es) 2004-05-26
AR035695A1 (es) 2004-06-23
HUP0400194A3 (en) 2004-10-28
EE200300449A (et) 2003-12-15
HUP0400327A3 (en) 2005-06-28
IL157652A (en) 2010-11-30
CN101602731A (zh) 2009-12-16
WO2002074748A1 (en) 2002-09-26
DE60213216T2 (de) 2007-07-12
US20100273849A1 (en) 2010-10-28
NO20034044D0 (no) 2003-09-12
DE60237965D1 (en) 2010-11-25
ES2352246T3 (es) 2011-02-16
CN1509276A (zh) 2004-06-30
US8153673B2 (en) 2012-04-10
AU2002237626B2 (en) 2007-05-17
IL157656A0 (en) 2004-03-28
IS6942A (is) 2003-09-09
KR100886315B1 (ko) 2009-03-04
NO20034045L (no) 2003-11-10
EP1370537A1 (en) 2003-12-17
KR100879905B1 (ko) 2009-01-21
US7625934B2 (en) 2009-12-01
PL205315B1 (pl) 2010-04-30
RU2003127733A (ru) 2005-03-20
MY136141A (en) 2008-08-29
CN1269804C (zh) 2006-08-16
ZA200306734B (en) 2004-11-29
HUP0400327A2 (hu) 2005-01-28
KR20080071210A (ko) 2008-08-01
BR0207983A (pt) 2004-06-15
CN1962641A (zh) 2007-05-16
EE200300451A (et) 2003-12-15
WO2002074751A1 (en) 2002-09-26
US7427631B2 (en) 2008-09-23
EP1370534A1 (en) 2003-12-17
EP1676846A3 (en) 2006-07-26
KR20030082989A (ko) 2003-10-23
EP1370556B1 (en) 2006-07-19
NZ528140A (en) 2005-02-25
WO2002074748A8 (en) 2004-04-22
HK1091492A1 (en) 2007-01-19
US7754750B2 (en) 2010-07-13
DE60238794D1 (de) 2011-02-10
IS6946A (is) 2003-09-10
SK287766B6 (sk) 2011-09-05
UA77667C2 (en) 2007-01-15
SK10962003A3 (sk) 2004-03-02
CZ20032499A3 (cs) 2004-03-17
CA2440630A1 (en) 2002-09-26
CN1304377C (zh) 2007-03-14
CZ20032497A3 (cs) 2004-02-18
JP2004527515A (ja) 2004-09-09
AU2002237632B2 (en) 2007-05-10
BR0208104A (pt) 2004-03-02
CA2440630C (en) 2011-09-27
CZ20032500A3 (cs) 2004-02-18
CA2440631A1 (en) 2002-09-26
EP1370556A1 (en) 2003-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA77408C2 (en) Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical composition on its base, and use thereof
UA74624C2 (en) Metalloproteinase inhibitors
AU2002237632A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
WO2002074750A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
EP1444202B1 (en) Novel metalloproteinase inhibitors
AU2002237629A1 (en) Metalloproteinase inhibitors