CZ20032499A3 - Inhibitory metaloproteinasy - Google Patents

Inhibitory metaloproteinasy Download PDF

Info

Publication number
CZ20032499A3
CZ20032499A3 CZ20032499A CZ20032499A CZ20032499A3 CZ 20032499 A3 CZ20032499 A3 CZ 20032499A3 CZ 20032499 A CZ20032499 A CZ 20032499A CZ 20032499 A CZ20032499 A CZ 20032499A CZ 20032499 A3 CZ20032499 A3 CZ 20032499A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
formula
carbon atoms
compound
Prior art date
Application number
CZ20032499A
Other languages
English (en)
Inventor
Anders Eriksson
Matti Lipistö
Michael Lundkvist
af Rosenschöld Magnus Munck
Pavol Zlatoidsky
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ20032499A3 publication Critical patent/CZ20032499A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Description

Inhibitory metaloproteinasy
Oblast techniky
Předmětný vynález se týká sloučenin vhodných pro inhibici metaloproteinas a zejména pak farmaceutických kompozic zahrnujících tyto sloučeniny a jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny pro použití podle předmětného vynálezu jsou inhibitory jednoho nebo více enzymů ze skupiny metaloproteinas. Jako metaloproteinasy se označuje, nadskupina proteinas (enzymů), jejichž počet v posledních letech dramaticky roste. Na základě strukturních a funkčních hledisek se tyto enzymy klasifikují na jednotlivé skupiny a podskupiny, přičemž tato klasifikace je popsána v publikaci N. M. Hooper, FEBS Letters, 1994, 354, 1. Jako příklad metaloproteinas je možné uvést matrixové metaloproteinasy (MMP), jako jsou kolagenasy (MMP-1, MMP-8, MMP-13), gelatinasy (MMP-2, MMP-9), stromelysiny (MMP-3, MMP-10, MMP-11), matrilysin (MMP-7), metaloelastasa (MMP-12), enamelysin (MMP-19), MT-MMP (MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP -17) ; reprolysin nebo adamalysin...n.ebo...skuninu.„MD£^—kber-á— zahrnuje sekretasy a „sheddasy, jako jsou enzymy konvertující TNF (ADAM10 a TÁCE); skupinu astacinů, která- zahrnuje enzymy, jako je proteinasa zpracovávající prokolagen (PCP; a další metaloproteinasy, jako je aggrecanasa, skupina enzymů konvertujících endothelin a skupina enzymů konvertujících angiotensín.
······ ·· · ·· · · ·· · ··· · · · • · · · · · 9 Λ 9 9 9 9 • · · · · · · ·· · ····
Předpokládá se, že metaloproteinasy hrají důležitou roli při nadbytečných fyziologických chorobných procesech, které zahrnují přeměnu tkání, jako je embryonální vývoj, tvorba kosti a změny na děloze během menstruace. Tento předpoklad je založen na schopnosti metaloproteinas štěpit široké spektrum matrixových látek, jako je kolagen, proteoglykan a fibronektin. Předpokládá se rovněž, že metaloproteinasy hrají důležitou roli při zpracování, neboli sekreci, biologicky důležitých buněčných mediátorů, jako je tumor nekrotizující faktor (TNF); a při post-translačním proteolytickém zpracování, neboli při tzv. „sheddingu, biologicky důležitých membránových proteinů, jako je IgE receptor s nízkou afinitou. CD23. (podrobnější výčet je možné nalézt v publikaci N. M. Hooper a spolupracovníci,
Biochem. J. , 1997, 321, 265.
.Metaloproteinasy souvisejí s mnoha chorobami nebo chorobnými stavy. Inhibice aktivity jedné nebo více metaloproteinas by mohla mít v případě těchto chorob nebo chorobných stavů, jako jsou například různá zánětlivá a alergická onemocnění, jako je zánět kloubu (zejména revmatoidni artritida, osteoartritida a dna), zánět gastrointestinálníhio traktu (zejména zánětlivé onemocnění střev, vředová kolitida a gastritida), zánět kůže (zejména____ psoriáza, ekzém, dermatitida); při metastázi nebo invazi nádorů; při nemocech spojených s nekontrolovanou degradací extracelulárního matrixu, jako je osteoartritida; při onemocnění souvisejícím s kostní resorpcí (jako je osteoporóza a Pagetova nemoc); při nemocech spojených s aberantní angiogenezí; při změnách tvaru tkání vyvolaných kolagenem, jež mají souvislost s diabetem, periodontálním onemocněním (jako je gingivitida), zvředovatěním rohovky, zvředovatěním kůže, post-operačním stavem (jako je střevní anastomóza) a s hojením kožních poranění; při demyelinačních onemocněních centrálního a periferního nervového systému, (jako je roztroušená skleróza)'; při Alzheimerově nemoci; při změně tvaru extracelulárního matrixu, který je. pozorován u kardiovaskulárních nemocí, jako je restinóza a ateroskleróza; při astmatu; rýmě; a při chronických obstruktivních pulmonárních nemocech (COPD), velmi příznivé účinky.
MMP-12, známá rovněž jako makrofágová elastasa nebo metaloelastasa, byla původně klonována v myši Shapirem a spolupracovníky (viz. publikace Shapiro· a spolupracovníci, Journal of Biological Chemistry, 1992, 267, 4664) a později, v roce 1995, byla klonována stejnou skupinou i v lidech. MMP-12 je přednostně exprimována v aktivovaných makrofázích a bylo prokázáno, že dochází k její sekreci z alveolárních makrofágů kuřáků (viz. publikace Shapiro a spolupracovníci, Journal of Biological Chemistry, 1993, 268, 23824) a dále z pěnových buněk v aterosklerotických lézích (viz. publikace Matsumoto a spolupracovníci, Am. J. Pathol., 1998, 153, 109). Myší' model chronické obstruktivní pulmonární nemoci (COPD) je založen- na vystavení myší působení cigaretového kouře po dobu šesti měsíců, a to v množství dvě cigarety denně šest dní v týdnu._
U divokých myší došlo po této době k vyvinutí rozedmy plic. Když byly v tomto modelu testovány myši, u kterých byla vyeliminována MMP-12, bylo zjištěno, že za stejných podmínek u nich nedošlo k vyvinutí rozedmy ve významné míře, což lze považovat za jasný důkaz, že MMP-12 je klíčovým enzymem v patogenezi chronické obstruktivní pulmonární nemoci (COPD). Role matrixových metaloproteinas (MMP), jako je MMP-12, při chronických obstruktivních pulmonárních nemocech (COPD) • · · · · · · · * • · · · ··· * ····· · · · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9.9 · · · · · • · 99 9 9 9 9 99 (konkrétně rozedmy a bronchitidy) je diskutována v publikaci Anderson a Shinagawa, Current Opinion in Anti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs, 1999, 1(1), 29.
Nedávno bylo objeveno, že kouření zvyšuje infiltraci makrofágu a experesi magrofág-derivované MMP-12 v plátech nacházejících se v lidské krční tepně (viz. publikace Kangavari S.,. Matetzky S., Fishbein, M. C. a spolupracovníci, Circulation, 2000,
102 (18) , 36 Suppl. S) .
MMP-13, neboli kolagenasa 3, byla původně klonována z cDNA knihovny odvozené z prsního nádoru (viz. publikace J. Μ. P. Freije a spolupracovníci, Journal of Biological Chemistry,
1994, 269(24), 16766). PCR-RNA analýzou RNA z širokého spektra tkání bylo prokázáno, že exprese MMP-13 je omezena na rakovinové nádory prsu, přičemž tato metaloproteinasa nebyla nalezena v prsních fibroadenomech, v normálních mléčných žlázách (neboli v mléčných žlázách v klidovém stavu), v placentě, v játrech, ve vaječnících, v děloze, v prostatě nebo v parotické žláze nebo v buněčných liniích rakoviny prsu (T47D, MCF-7 a ZR75-1). Vedle těchto pozorování byla MMP-13 detekována v transformovaných epidermálních keratinocytech (viz. publikace Johansson N. a spolupracovnici, Cell Growth
Differ., 1997, 8(2), 243), v karcinomu šupinatých buněk (viz._ publikace Johansson N. a spolupracovníci, Am. J. Pathol.,
1997, 151(2), 499) a v epidermálních nádorech (viz. publikace K. Airola a spolupracovníci, J. Invest. Dermatol., 1997,
109(2), 225) . Tyto výsledky naznačují, že MMP-13 je vylučována transformovanými epitelovými buňkami a může se zúčastňovat procesu degradace.extracelulárního matrixu a interakce mezi buňkou a matrixem související s metastází, jak je možné pozorovat zejména u.invazivních lézí rakoviny prsu a u maligního růstu epitelu v případě kožní karcinogeneze.
Z posledních publikovaných údajů vyplývá, že MMP-13 hraje určitou roli při přeměně dalších pojivových tkání. Tak například v souladu se substrátovou specificitou MMP-13 a přednostní degradací kolagenu typu II (viz. publikace Mitchell P. G. a spolupracovníci, J. Clin. Invest. , 1996, 97(3), 761; Knauper V. a spolupracovníci, The Biochemical Journal,1996,
271, 1544), byla vyslovena hypotéza, ze MMP-13 hraje roli během primární osifikace a při tvarových změnách kostry (viz. publikace Stahle-Backdahl M. a spolupracovníci, lab. Invest., 1997, 76(5), 717; Johansson N. a spolupracovníci, Dev. Dyn. ,
1997, 208(3), 387), při destruktivních onemocněních kloubů, jako je revmatoidní artritida a osteoartritida (viz. publikace Wernicke D. a spolupracovníci, J.Rheumatol., 1996, 23, 590; Mitchell P. G. a spolupracovníci, J. Clin. Invest., 1996, 97(3), 761; Lindy O. a spolupracovníci, Arthritis Rheum.,
1997, 40(8), 1391; a během aseptického uvolňování náhrady kyčelního kloubu (viz. publikace Imai S. a spolupracovníci, J. Bone Joínt Surg. Br., 1998, 80(4), 701). MMP-13 hraje rovněž roli při chronické periodontitidě u dospělých, protože byl lokalizován v epitheliu chronicky zanícené sliznice lidské dásňové tkáně (viz. publikace Uitto V. J. a spolupracovníci, Am. J. Pathol., 1998, 152 (6), 148 9) a při tvarových změnách kolagenového matrixu v chronických ránách (viz. publikace Vaalamo M. a spolupracovníci, J. Invest. Dermatol, 1997,
109 (1) , 96) .
MMP-9 (gelatinasa B, 92kDa kolagenasa typu IV, 92kDa gelatinasa) je vylučovaný protein, který byl poprvé přečištěn,
····· ·· ··· ·· · klonován a sekvenován v roce 1989 (viz. publikace Wilhelm S.
M. a spolupracovníci, J. Biol. Chem., 1989, 264(29), 17213; a publikované erratum v J. Biol. Chem., 1990, 265(36), 22570). Poslední souhrnná práce zabývající se MMP-9 poskytuje vynikající zdroj podrobných informací a referencí týkajících se této proteasy (viz. Vu T. H. a Werb Z. v publikaci Matrix Metalloproteinases, 1998, editovali W. C. Parks a R. P.
Mecham, str. 115-148, Academie Press;, ISBN 0-12-545090-7). Následující body jsou převzaty právě z citované souhrnné práce.
Exprese MMP-9 je za normálních okolností omezena jen na několik typů buněk, jejichž skupina zahrnuje trofoblasty, osteoklasty, neutrofily a makrofágy. Nicméně experesi MMP-9 je možné vyvolat v buňkách tohoto typu a v-buňkách jinýeh typů několika mediátory, do jejichž skupiny spadá i vystavení daných buněk působení růstových faktorů nebo cytokinů. Toto jsou stejné mediátory, jako jsou mediátory, jež se často podílejí na iniciaci zánětlivé odezvy. Stejně jako další vylučované matrixové metaloproteinasy (MMP), MMP-9 je uvolňována ve formě inaktivního Pro-enzymu, který je později štěpen za vzniku enzymaticky aktivního enzymu. Proteasy pro takovouto aktivaci in vivo nejsoudosudznámé,Rovnováha mezi aktivní MMP-9 a inaktivním enzymem je dále in vivo regulována interakcí s TIMP-1 (tj. s tkáňovým inhibitorem metaploproteinas-1), což je v přírodě se vyskytující protein. TIMP-1 se váže k C-koncové oblasti MMP-9, což vede k inhibici katalytické domény MMP-9. Rovnováha indukované exprese ProMMP-9, odštěpení Pro na aktivní MMP-9 a přítomnost TIMP-1 se kombinuje za účelem stanovení množství katalyticky aktivní MMP-9, jež je přítomná v daném místě. Proteolyticky aktivní ······ ·· · ··· r-i · · · · · ·· · · · / ····· · · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 · 9 99 99
999 '99 999 9 9 9
MMP-9 atakuje substráty, jejichž skupina zahrnuje želatinu, elastin a přírodní kolageny typu IV a V, přičemž nevykazuje žádný účinek vůči přírodnímu kolagenu typu I, proteoglykanům nebo lamininům.
V současné době, stále přibývá údajů, ze kterých vyplývá, že MMP-9 hraje určitou roli v různých fyziologických a patologických procesech. Skupina uvedených fyziologických procesů zahrnuje invazi embryonálních trofoblastů skrz děložní epitel v raných stádiích embryonální implantace; určitou roli při růstu a vývoji kostí; a migraci zánětlivých buněk z vaskulatury do tkání.
Uvolňování MMP-9, které se měří pomocí enzymového imunologického testu, bylo výrazně zvýšeno v kapalinách a v AM supernatantech neléčených astmatiků v porovnání s obdobnými vzorky získanými od zdravé populace (viz. publikace Am. J. Resp.
Cell & Mol. Bíol., 1997, 17(5), 583). Rovněž zvýšená exprese MMP-9 byla pozorována u některých dalších patologických stavů, na základě čehož bylo odvozeno, že MMP-9 se podílí na chorobných procesech, jako je chronická obstruktivní pulmonární nemoc (COPD), artritida, nádorová metastáze, Alzheimerova choroba, roztroušená skleróza a prasknutí plátuuaterosklerózy, jež vede k akutním koronárním stavům, jako je infarkt myokardu.
MMP-8 (kolagenasa-2, neutrofilová kolagenasa) je 53kD enzym ze skupiny matrixových metaloproteinas, který je přednostně exprimován v neutrofilech. Z novějších studií vyplývá, že MMP-8 je exprimována rovněž v dalších buňkách,, jako jsou osteoartritické chondrocyty (viz. publikace Shlopov ·· ··»· ·· • · · · • · · ·· · • · · · · • · · · • · · · · · · a spolupracovníci, Arthritis Rheum, 1997, 40, 2065). Matrixové metaloproteinasy (MMP) produkované neutrofily mohou způsobovat tvarové změny tkání, a proto, by blokování MMP-8 mělo mít pozitivní dopad na fibrotické onemocnění, například plic, a na degenerativní onemocnění, jako je rozedma plic. Bylo rovněž zjištěno, že produkce MMP-8 je neregulovaná rovněž v případě osteoartritidy, což je známkou toho, že blokování MMP-8 může mít příznivé účinky i na tuto nemoc.
MMP-3 (stromelysin-1)·je 53 kD enzym ze skupiny matrixových metaloproteinas. Účinek MMP-3 byl demonstrován ve fibroblastech izolovaných ze zanícené dásně (viz. publikace Uitto V. J. a spolupracovníci, J. Periodontal Res., 1981, 16, 417), přičemž bylo dále zjištěno, že hladina tohoto enzymu koreluje se závažností onemocnění dásně (viz. publikace Overall C. M. a spolupracovníci, J. Periodontal Res., 1987,
22, 81). MMP-3 je rovněž produkována bazálními keratinocyty v různých chronických vředech (viz. publikace Saarialho-Kere U. K. a spolupracovníci, J. Clin. Invešt., 19.94, 94, 79). m-RNA MMP-3 a odpovídající protein byly detekovány v bazálních keratinocytech přiléhajících k, avšak vzdálených od okraje rány, které tak lze pravděpodobně označit za místa, kde dochází k proliferací pokožky. MMP-3 tak může bránit hojení pokožky. Několik výzkumných týmů prokázalo, v porovnání s kontrolními vzorky, trvalé zvýšení hladiny MMP-3 v synoviálních tekutinách získaných od pacientů postižených revmatismem a osteoartritidou (viz. publikace Walakovits L. A. a spolupracovnici, Arthritis Rheum., 1992, 35, 35; Zafarullah M. a spolupracovníci, J. Rheumatol., 1993, 20, 693). Tyto studie poskytly základ pro domněnku, že inhibitor MMP-3 bude vhodným léčivem pro nemoci zahrnující protržení extracelulárního ·· · ·· · • · · ···· · · · • · · · · · · · · ··· • · ··· · · · · ····· ·· · · · · ·· · ·· · · · ·· ··· · · · matrixu, jež vede k zánětu způsobenému lymfocytickou infiltrací nebo ke ztrátě strukturní integrity nezbytné pro funkci daného orgánu.
. Je známa celá řada inhibitorů metaloproteinas (viz. například přehled inhibitorů MMP v publikaci Beckett R. P a Whittaker M. Exp. Opin. Ther. Patents, 1998, 8(3), 259). Různé třídy sloučenin mohou mít různý stupeň účinnosti a.selektivity inhibice různých metaloproteinas.
Whittaker a spolupracovnici v publikaci Chemical Reviews, 1999, 99(9), 2735 souhrnně popsali široké spektrum známých sloučenin sloužících jako inhibitory MMP. V uvedeném souhrnném článku je jeho autoři uvádějí, že účinný inhibitor metaloproteinasy musí obsahovat ve své struktuře skupinu vázající zinek, neboli ZBG (z anglického „zinc binding group) (což je funkční skupina, která je schopná chelatovat aktivní zinečnatý iont), alespoň jednu funkční skupinu, která zajišťuje interakci prostřednictvím vodíkové vazby se základním řetězcem enzymu, a jeden nebo více postranních řetězců, které podléhají účinným van der Waalsovým interakcím se sub-vazebnými' místy enzymu. Soubor skupin vázajících zinek ve známých inhibitorech matrixových metaloproteinas (MMP) zahrnuje karboxylové skupiny, hydroxamové skupiny, sulfydrylovou skupinu nebo merkaptoskupinu atd. Tak například ve shora citovaném souhrnném článku diskutovali Whittaker a spolupracovníci následující inhibitory:
Výše uvedená sloučenina vstoupila do fáze klinického vývoje. Tato sloučenina obsahuje merkaptoacylovou skupinu, jež váže zinek, trimethylhydantoinylethylovou skupinu v poloze PÍ a leucinyl-terc. butylglycinylový základní řetězec.
Uvedená sloučenina obsahuje merkaptoacylovou skupinu vázající zinek a imidovou skupinu v poloze PÍ.
0000 0 0 0 · · · 00 0 · · » 0 · 0 · · • · · 0 · ·· · 00 • 0 0 0 0
0 0 0 0
00 0 0 0 0
0 0 0
000 00 0
Shora uvedená sloučenina byla vyvinuta pro léčení artritidy. Obsahuje nepeptidickou sukcinylhydroxamátovou skupinu vázající zinek a trimethylhydantoinylethylovou skupinu v poloze PÍ.
Výše znázorněná sloučenina je ftalimidoderivát, který inhibuje kolagenasy. Tato sloučenina obsahuje nepeptidickou sukcinylhydroxamátovou skupinu vázající zinek a cyklickou iminovou skupinu v poloze PÍ.
Whittaker a spolupracovníci rovněž diskutovali další inhibitory matrixových metaloproteinas (MMP) obsahující v poloze PÍ cyklickou iminovou skupinu a různé skupiny vázající zinek (jako je sukcinylhydroxamátová skupina, karboxylové skupina, thiolová skupina nebo skupina na bázi fosforu).
•· ···· o· · • · · · · · · • · · · · · * ♦ • · · · · · β
Výše uvedené sloučeniny se zdají být dobrými inhibitory . MMP-8 a MMP-9 (viz. zveřejněné mezinárodní přihlášky číslo WO 98/58925 a WO 98/58915). Tyto sloučeniny obsahují . pyrimidin-2,3,4-trionovou skupinu vázající zinek.
Níže popsané sloučeniny jsou sice známé, avšak není o nich známo, že by byly inhibitory matrixových metaloproteinas (MMP).
V publikaci Lora-Tamayo M. a spolupracovníci, An. Quim., 1968, 64(6), 591 je popsána syntéza následujících sloučenin, sloužících jako potenciální protirakovinová činidla:
N02
O
• · · * · · · ► · · ) · · · » · ► φ • · · ♦· • · ο » · · » · · · » · · · · 4 » · · • 9 ♦
V českých patentech číslo CZ 151744 a CZ 152617 je popsána syntéza a protikřečový účinek následujících sloučenin:
O
R = 4-N02, 4-OMe, 2-NO2
Patent Spojených států amerických číslo US 3529019 popisuje následující sloučeniny, jež se používají jakožto meziprodukty:
H
Q
O
OM©
H
O
O
OMe
NH,
Ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 00/09103 jsou popsány sloučeniny vhodné pro léčení poruchy zraku, přičemž skupina těchto sloučenin zahrnuje i tyto sloučeniny:
ft · · · · · · · · · * '* • ·· « A · · · · · ····· · · · · · · A •9 · · * · · ······ ·· « · · · · · · • AAAA A A · · · A A A
které jsou uvedeny v tabulce A na straně 47 citovaného dokumentu pod čísly 81 a 83.
Podstata vynálezu
Nyní byla objevena nová třída sloučenin, které se chovají jako inhibitory metaloproteinas a jsou zvlášť vhodné pro inhibici matrixových metaloproteinas (MMP), jako je MMP-12. Uvedené sloučeniny jsou inhibitory metaloproteinasy, a obsahují ve své struktuře skupinu vázající kov,- kterou neobsahují v současné době známé inhibitory metaloproteinas. Konkrétně byly připraveny sloučeniny, které jsou silnými inhibitory MMP-12 a které mají požadované aktivitní profily. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají příznivou účinnost, selektivitu a/nebo farmakokinetické vlastnosti.
Sloučeniny inhibující metaloproteinasu podle předmětného vynálezu obsahují skupinu vázající kov a jednu nebo více dalších funkčních skupin nebo postranních řetězců, přičemž charakteristickým znakem těchto sloučenin je, že strukturu uvedené skupiny vázající kov je možné vyjádřit obecným vzorcem (k)
• · ···· · · » · · ·
9 9 9 9 99 9 9 9
9 999 9 9 9 9 9 9 9
9 Π*· · · 9 9 99999 ' · · · · 9 9 9 9
99999 99 999 99 '9 (k) kde
X je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu NRl, atom kyslíku, atom síry;
Yl a Y2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku a atom síry;
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu;
přičemž kterákoli z výše uvedených alkylových skupin může být lineární nebo rozvětvená a kterákoli z výše uvedených alkylových skupin výhodně obsahuje od 1 do 7 atomů uhlíku, výhodněji od 1 do 6 atomů uhlíku.
Sloučenina inhibující metaloproteinasu je sloučenina, která inhibuje aktivitu metaloproteinasového enzymu (například MMP). Bez. jakéhokoli omezení může takovýto inhibitor vykazovat hodnotu IC50 in vitro v rozmezí od 0,1 do 10000 nanomolů/litr, výhodně v rozmezí od 0,1 do 1000 nanomolů/litr.
• 9 • · 9 9 • 9 • · 9
• • • » · • 9 • 9 9
• • • 9 · 9 · 9 • 9 • ·
9 • • 9 9 · • 9 9 9 9 9 9
• · • · 9 • · 9 9 H 9 9 9
Skupina vázající kov je funkční skupina, která je schopná vázat kovový ion nacházející se v aktivním místě enzymu. Tak například uvedenou skupinou vázající kov může být v inhibitorech MMP skupina vázající zinek, která konkrétně chelatuje zinečnatý ion. Skupina vázající kov obecného vzorce (k) podle předmětného vynálezu je založena na pětičlenné kruhové struktuře a výhodně je touto skupinou hydantoinová skupina, ještě výhodněji 5-substituovaný-lH,3H-imidazolidin-2,4-dion.
Prvním aspektem předmětného vynálezu je sloučenina obecného vzorce (I)
kde
X je vybraná ze skupiny zahrnující NR1, atom kyslíku, atom síry;
Yl a Y2 představují nezávisle na sobě atom kyslíku nebo atom síry ·,
Z je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu SO a skupinu S02;
• · · · · · ·♦ · · · · .
• · · · · · · · · · • · · · · · · · · · · · • · · · · · · · · 9 99 9
9 99 9 9 9 999 99 9 m je číslo 1 nebo 2;
A je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloaikylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, heteroalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která obsahuje heteroskupinu vybranou ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu S02, nebo která obsahuje dvě heteroskupiny vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu SO2, jež jsou od sebe odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku;
Rl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku, haloaikylovou skupinu;
R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu (výhodně atom fluoru), alkylovou skupinu, heteroalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, alkylheteroarylovou skupinu, heteroalkylarylovou skupinu, heteroalkylheteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylheteroalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylheteroalkylovou skupinu, arylarylovou skupinu, arylheteroarylovou skupinu, heteroarylarylovou skupinu, heteroarylheteroarylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, heterocykloalkylalkylovou skupinu, alkylcykloalkylovou skupinu, alkylheterocykloalkylovou skupinu;
·♦ ···· ·· · ·· · • · · · · · · ··· • · · · · ·· · · · · · • · · · · · · · · ····· ··<··· · · · · · · · ·
R4 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu (výhodně atom fluoru), alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku a haloalkylovou skupinu;
přičemž skupiny R2 a R3 mohou být nezávisle na sobě případně substituované jedním nebo více (výhodně jedním) substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, heteroalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, atom halogenu,, haloalkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou' skupinu, thiolovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, arylthiolovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, haloalkylsulfonovou skupinu, arylsulfonovou skupinu, aminosulfonovou skupinu, N-alkylaminosulfonovou skupinu, Ν,Ν-dialkylaminosulfonovou skupinu, arylaminosulfonovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, Ν,Ν-dialkylaminoskupinu, amidoskupinu, N-alkylamidoskupinu, N,N-dialkylamidoskupinu, kyanoskupinu, sulfonaminoskupinu, alkylsulfonaminoskupinu, arylsulfonaminoskupinu, amidinovou skupinu, N-aminosulfonamidinovou skupinu, guanidinovou skupinu, N-kyanoguanidinovou skupinu, thioguanidinovou skupinu, 2-nitroethen-l,1diaminovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, nitroskupinu, karbamátovou skupinu;
přičemž skupiny R2 a R3 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů, nebo skupiny R2 a R4 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů, nebo skupiny R3 a R4 mohou být případně spojeny za.vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů;
·*···« ·· · ·· · ··· · · · * · · · • · · · · · · · 4 ··· • · <·· · · · · · · · · · • · · · · · «·· • « ·· » · · · · · ·· ·
R5 představuje monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou skupinu zahrnující jednu, dvě nebo tři kruhové struktury, z nichž každá obsahuje až 7 atomů v kruhu a je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu a heteroarylovou skupinu, přičemž každá tato kruhová struktura může být nezávisle případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, alkylsulfonaminoskupinu, alkylkarboxyaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, thiolovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, haloalkylsulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu, karboxylátovou skupinu, alkylkarboxylátovou skupinu, aminokarboxylovou skupinu, N-alkylaminokarboxylovou skupinu, N,N-dialkylaminokarboxylovou skupinu, přičemž kterákoli alkylová skupina obsažená ve shora uvedených súbstituentech může být případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, Ν,Ν-dialkylaminoskupinu, N-alkylsulfonaminoskupinu, N-alkylkarboxyaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, thiolovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, N-alkylaminosulfonylovou skupinu, karboxylátovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, aminokarboxylovou skupinu, N-alkylaminokarbo•00000 · 0 · 00 0 • 00 · · · 0 0 · 0 • · 000 0 0 0 0 0 0 0 • 0 000 0 0 00 0000
000 00 000 00 0 xylovou skupinu, Ν,Ν-dialkylaminokarboxylovou skupinu, karbamátovou skupinu; přičemž pokud R5 představuje bicyklickou nebo tricyklickou skupinu, je každá kruhová struktura vázaná k další kruhové struktuře přímou vazbou, kyslíkovým můstkem (-O-), alkylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, heteroalkylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, sulfonovou skupinou, skupinou CO, skupinou NCO, skupinou CON, skupinou NH, atomem síry, skupinou C(OH) nebo je k uvedené další kruhové struktuře, přikondenzovaná; přičemž ve výše uvedených substituentech představuje heteroalkylová skupina heteroatomem substituovanou alkylovou skupinu, která obsahuje jednu nebo více heteroskupin, jež jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu SO2 (heteroskupinou je tedy heteroatom nebo skupina heteroatomů);
shora uvedená heterocykloalkylová nebo heteroarylová skupina obsahuje jednu nebo více heteroskupin, jež jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupinu SO a skupinu SO2;
shora uvedené alkylové, alkenylové nebo alkinylové skupiny mohou být, pokud není uvedeno jinak, lineární nebo rozvětvené ·*···· · · · ··· • · · · · · · · · · • · ··· · · · · · · · • · »·· · · · · · ·· · · · · · · · · · · · • · ·· · · · ··· ·· · a uvedené alkylové skupiny obsahují výhodně od 1 do 7 atomů uhlíku, výhodněji od 1 do 6 atomů uhlíku.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce (I) jsou ty sloučeniny uvedeného obecného vzorce, ve kterých platí jedna nebo více z následujících podmínek:
skupina X představuje skupinu NR1;
skupina Z představuje skupinu S02 nebo skupinu SO, zvlášť výhodně skupina Z představuje skupinu S02;
alespoň jedna ze skupin Yl a Y2 představuje atom kyslíku;
zvlášť výhodně představují obě skupiny Yl a Y2 atomy kyslíku;
index m j e roven 1;
skupina Rl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku;
zvlášť výhodně skupina Rl představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku, nejvýhodněji skupina Rl představuje atom vodíku;
skupina R2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou,skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, alkylcykloalkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, alkylheteroarylovou skupinu, heteroalkylovou skupinu, heterocykloalkylalkylovou skupinu, alkylheterocykloalkylovou skupinu, ·· 9 · *
heteroarylalkylovou skupinu, heteroalkylarylovou skupinu; zvlášť výhodně je skupina R2 vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, aminoalkýlovou skupinu, alkylheteroarylovou skupinu, alkylheterocykloalkylovou skupinu a heteroarylalkylovou skupinu;
skupina R3 a/nebo skupina R4 představuje atom vodíku;
skupina R3 a/nebo skupina R4 představuje metylovou skupinu;
skupina R5 zahrnuje jeden, dva nebo tři případně substituované arylové nebo heteroarylové 5- nebo 6členné kruhy;
skupina R5 představuje bicyklickou nebo tricyklickou skupinu zahrnující dvě nebo tři případně substituované kruhové struktury.
Zvlášť výhodnými sloučeninami obecného vzorce (I) jsou ty sloučeniny uvedeného obecného vzorce, ve kterých skupina R5 představuje bicyklickou nebo tricyklickou skupinu zahrnující dvě nebo tři případně substituované kruhové struktury.
···· ·· · 99 · • · · · · · · · · ·
9 9 99 9 9 9 · ··· • · 999 9 · 99 9999
9 9 9 9 9 9 9 · • · ··· 9 9 99 9 9 9 9
Dalšími výhodnými sloučeninami podle předmětného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (II)
kde každá ze skupin Gl, G2 a G4 představuje monocyklickou kruhovou strukturu obsahující vždy až 7 atomů v kruhu,, přičemž tyto monocyklické struktury jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu a heteroarylovou skupinu, přičemž každá z těchto kruhových struktur může být nezávisle případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, kyanoskupínu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, haloalkylsulfonovou skupinu, alkylkarbamátovou skupinu, alkylamidovou skupinu, přičemž kterákoli alkylová skupina v libovolném z uvedených substituentů může být případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, kyano-
·· ·«·· • · · • · ··· • · · • · • · · • ·· · skupinu, nitroskupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, heteroaryloxylovou skupinu, karbamátovou skupinu;
Z představuje skupinu S02;
skupiny B a F jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující přímou vazbu, atom kyslíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, heteroalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu, skupinu CO, skupinu NCO, skupinu CON, skupinu NH, atom síry;
R2. je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkýlovou skupinu, aryloxyalkýlovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, (N-alkylamino)alkylovou skupinu, (N,N-dialkylamino)alkylovou skupinu, amidoalkylovou skupinu, thioalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, alkylcykloalkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, alkylheteroarylovou skupinu, heteroalkylovou skupinu, heterocykloalkylalkylovou skupinu, alkylheterocykloalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroalkylarylovou skupinu;
R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku;
přičemž skupiny R2 a R3 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů, nebo skupiny R2 a
R4 mohou, být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů, nebo skupiny R3 a R4 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů; přičemž ve výše uvedených substituentech představuje heteroalkylová skupina heteroatomem substituovanou alkylovou skupinu, která obsahuje jednu nebo více heteroskupin, jež jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu S02 (heteroskupinou je tedy heteroatom nebo skupina heteroatomů);
shora uvedená heterocykloalkylová nebo heteroarylové skupina obsahuje jednu nebo více heteroskupin, jež jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupinu SO a skupinu S02;
shora uvedené alkylové, alkenylové nebo alkinylové skupiny mohou být, pokud není uvedeno jinak, lineární nebo rozvětvené a.uvedené alkylové skupiny obsahují výhodně od 1 do 7 atomů uhlíku, výhodněji od 1 do 6 atomů uhlíku.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce (II) podle tohoto vynálezu jsou ty sloučeniny uvedeného obecného vzorce, ve kterých skupina R2 představuje alkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, alkylheteroarylovou skupinu, alkylheterocykloalkylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu.
A,A ···· ··
A A A · · ·Α · A A • Α A· A A A A AAAA
A A AAA · · · · · ·· ·
AA AAAA AAA
AA AAA AA AAA AA A
Dále se tento vynález týká sloučenin obecného vzorce (Ila)
AA A
kde každá ze skupin Gl a G2 představuje monocyklickou kruhovou strukturu obsahující vždy až 7 atomů v kruhu, přičemž tyto monocyklické struktury jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu a heteroarylovou skupinu, přičemž každá z těchto kruhových struktur může být nezávisle případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, kyanoskupinu, nítroskupinu, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, haloalkylsulfonovou skupinu, alkylkarbamátovou skupinu, alkylamidovou skupinu, přičemž kterákoli alkylová skupina v libovolném z uvedených substituentů může být případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými.ze skupiny, zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, kyanoskupinu, nítroskupinu, alkoxylovou skupinu, ·· 0000 00 0 0 0 0 · • 0 0 0 0 · · • · 0 · · 0
0 · · ·
000 ·· • 00 0 0 0 · 0·
0 0 0 0
0 0 0 0000 0 0 0 0
000 00 0 haloalkoxylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, heteroaryloxylovou skupinu, karbamátovou skupinu,·
Z představuje skupinu S02;
B je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, atom kyslíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, heteroalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu CO, skupinu NCO, skupinu CON, skupinu NH, atom síry, alkinylovou skupinu;
R2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu, hydroxyalkýlovou skupinu, alkoxyalkýlovou skupinu, aminoalkýlovou skupinu, (N-alkylamino)alkylovou skupinu, (N,N-dialkylamino)alkylovou skupinu, amidoalkylovou skupinu, thioalkylovou skupinu, nebo skupina R2 představuje skupinu obecného vzorce (III)
kde
C a D jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující přímou vazbu, atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku a heteroalkylovou skupinu obsahující od 1 do δ atomů • · · · · · ♦ · · t> · · · · • * 9 • · « · · »· uhlíku, která obsahuje jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry tak, že pokud jsou v uvedené heteroalkylové skupině přítomny dva heteroatomy, jsou tyto odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku;
G3 je monocyklická kruhová struktura obsahující v kruhu až 7 atomů, která je vybraná ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu a heteroarylovou skupinu, přičemž každá tato kruhová struktura může být nezávisle případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, haloalkylsulfonovou skupinu a alkylovou skupinu, která je substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu; přičemž skupina R2 je případně substituovaná atomem halogenu, haloalkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, haloalkoxylovou skupinou, aminoskupinou, aminoalkylovou skupinou, N-alkylaminoskupinou, N,N-dialkylaminoskupinou, (N-alkylamino)alkylovou skupinou, (N,N-dialkylamino)alkylovou skupinou,
Φ φ φφφφ φ · φ φφφφ · φ · • φφφφ φ φ φ φ φφφ
φ.φ © «.' · « φ φ* φ φ φ φ φ φφ φφφφ φ φ φ φφ φ · 4 φφ φφφ φφ Φ alkylsulfonovou skupinou, aminosulfonovou skupinou, N-alkylaminosulfonovou skupinou, N,N-dialkylaminosulfonovou skupinou, amidoskupinou, N-alkylamidoskupinou, Ν,Ν-dialkylamidoskupinou, kyanoskupinou, sulfonaminoskupinou, alkylsulfonaminoskupinou, amidinovou skupinou, N-aminosulfonamidinovou skupinou, guanidinovou skupinou, N-kyanoguanidinovou skupinou, thioguanidinovou skupinou, 2-nitroguanidinovou skupinou, karboxylovou skupinou, alkylkarboxylovou skupinou, karbamátovou skupinou;
R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku;
přičemž skupiny R2 a R3 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů, nebo skupiny-R2 a R4 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů, nebo skupiny R3. a R4 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů; přičemž ve výše uvedených substituentech představuje heteroalkylová skupina heteroatomem substituovanou alkylovou skupinu, která obsahuje jednu nebo více heteroskupin, jež jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu S02 (heteroskupinou je tedy heteroatom nebo skupina heteroatomů);
shora uvedená heterocykloalkylová nebo heteroarylová skupina obsahuje jednu nebo více heteroskupin, jež jsou nezávisle na
444444 4 · · · · · • · 4*44 4 4 4
4 44 4 4 4 4 4 4 «
4, * · 4 · »4 4 4 4··
4 4 9 · 444
444' 44 4·4 44 4 sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupinu SO a skupinu SO2;
shora uvedené alkylové, alkenylové nebo alkinylové skupiny mohou být, pokud není uvedeno jinak, lineární nebo rozvětvené a uvedené alkylové skupiny obsahují výhodně od 1 do 7 atomů uhlíku, výhodněji od 1 do 6 atomů uhlíku.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce (Ha) podle tohoto vynálezu jsou ty sloučeniny uvedeného obecného vzorce, ve kterých platí jedna nebo. více z následujících podmínek:
skupina B představuje přímou vazbu nebo atom kyslíku, skupinu CO, atom síry, alkinylovou skupinu; zvlášť výhodně skupina B představuje přímou vazbu, atom kyslíku, atom síry nebo alkinylovou skupinu;
skupina R2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující ód 1 do 6 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku a heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž tyto skupiny mohou být případně substituované substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, haloalkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aminoskupinu, aminoalkýlovou skupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, (N-alkylamino)alkylovou skupinu, (N,N-dialkylamino)alkylovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, aminosulfonovou skupinu, N-alkylaminosulfonovou skupinu, N,N-dialkylaminosulfonovou skupinu, amidoskupinu, N-alkylamidoskupinu, N,N-dialkylamidoskupinu, karbamátovou • t• «
9 * ·
4
4
4 i* •
• M • · 4 4 ' · skupinu, kyanoskupinu, sulfonaminoskupinu, alkylsulfonaminoskupinu, amidinovou skupinu, N-aminosulfonamidinovou skupinu, guanidinovou skupinu, N-kyanoguanidinovou skupinu, thioguanidinovou skupinu, 2-nitroguanidinovou skupinu, 2-nitroethen-l,1-diaminoskupinu, karboxylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, karbamátovou skupinu;
každá ze skupin R3 a R4 představuje atom vodíku;
skupina G1 představuje šestičlenný kruh obsahující atom dusíku;
skupina G1 je substituovaná v poloze para.
Zvlášť výhodnými sloučeninami obecného vzorce (Ha) jsou sloučeniny uvedeného-obecného vzorce, ve ktzerém obě skupiny R3 a R4 představují atomy vodíku.
Tak například skupina zvlášť výhodných sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (Ha), ve kterém skupina B představuje přímou vazbu, atom kyslíku, atom síry nebo alkinylovou skupinu; a skupina R2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku a heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž tyto skupiny mohou být případně substituované substituentem vybraným ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, atom halogenu, haloalkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aminoskupinu,
• · « • · · » • · aminoalkylovou skupinu, N-alkylaminoskupinu, Ν,Ν-dialkylaminoskupinu, (N-alkylamino)alkylovou skupinu, (Ν,Ν-dialkylamino)alkylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, aminosulfonylovou skupinu, N-alkylaminosulfonylovou skupinu,
N,N-dialkylaminosulfonylovou skupinu, amidoskupinu,
N-alkylamidoskupinu, N,N-dialkylamidoskupinu, kyanoskupinu, sulfonaminoskupinu, ' alkylsulfonaminoskupinu, amidinovou skupinu, N-aminosulfonamidinovou skupinu, guanidinovou skupinu, N-kyanoguanidinovou skupinu, thioguanidinovou skupinu, 2-nitroguanidinovou skupinu, karbamátovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu; a obě skupiny R3 a R4 představují atomy vodíku.
Zvlášť výhodnými, sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (lib).
(lib) kde
G2 je případně substituovaná piperidinová skupina nebo piperazinová skupina; a
Gl, B a R2 mají stejný význam jako v obecném vzorci (Ha) .
·· ·»1« · · 9 · 9 ·
9 9 · ' 9 · · 9 · · • 9 999 9 · · · · · * • 9 ·»Ι» 9 · 99 9 9 9 9
9 9 » 9 99 9
999 9« 999 99 9
Ve sloučenině obecného vzorce (lib) je skupina G2 výhodně nesubstituované a skupina G1 je případně- substituovaná, výhodně je pak skupina G1 substituovaná v poloze para.
Skupina R2 může konkrétné vhodně představovat skupinu , skupinu
, skupinu · , skupinu * ) , skupinu , skupinu
, skupinu , skupinu
, skupinu ,0H , skupinu , skupinu , skupinu
skupinu
skupinu
• · «· ·· · · · •· · · · ♦ · · • Φ »·· f 4 · © 4 ·*··«♦
4 4 4 .· 4 • 4 Φ·4 4 » 4 4 ·
I Η .
• · 4 4 4
4 '4 • 4 ♦
Skupina
R5 může konkrétně.vhodné představovat skupinu
skupinu
, skupinu
skupinu
• • 4 4 • · · 4 4 • · • • • • « 4 4 i •
• • • 4 · • 4 4 9 •
• 4 * • · « 4 · 4
4 » • •i • 4 • 4 · Cl 4
X' = vazba, O, CH2, CHF, CF2, S, SO2, CO
X' ' = vazba, CH2, CHF, CF2, SO2, CO
R = F, Cl, Br, CF3, CF3O, CH3O, OH, CF3CH2
Odborníkovi v dané oblasti techniky je zřejmé, že typ konkrétních substituentů a jejich počet ve sloučeninách podle předmětného vynálezu je zvolen tak, aby nedošlo ke stericky nežádoucím kombinacím substituentů.
Každá sloučenina doložená v tomto textu příkladem představuje zvláštní a nezávislý aspekt předmětného vynálezu.
Pokud sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahují opticky aktivní centra, spadají do rozsahu tohoto vynálezu všechny jednotlivé opticky aktivní formy dané sloučeniny a kombinace těchto jednotlivých specifických provedení tohoto vynálezu, jakož i odpovídající racemáty. Racemáty je možné rozštěpit na jednotlivé opticky aktivní formy pomocí známých postupů (viz. například publikace Advanced Organic Chemistry, 3. vydání, editor J. March, str. 104-107), včetně například postupu zahrnujícího vytvoření diastereoizomerních derivátů obsahu• * 9 · « 9 ·
· » • 9 999
9
99 9 • « · · 9 9 • · · · · »
9 99 99999
9 99 9 jících stejnou pomocnou opticky aktivní část, oddělení těchto diastereoizomerů a odštěpení uvedené pomocné opticky aktivní části.
Odborníkovi v dané oblasti techniky je zřejmé, že sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetricky substituovaných atomů uhlíku. Přítomnost jednoho nebo více těchto asymetrických center (chirálních center) ve sloučenině vede ke vzniku stereoizomerů, přičemž je třeba mít na zřeteli, že do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny takovéto stereoizomery, včetně enantiomerů a diastereoizomerů, a jejich směsi, včetně racemických.
Pokud mohou sloučeniny podle tohoto vynálezu existovat v různých tautomerních formách, spadají do rozsahu předmětného vynálezu všechny tautomery dané sloučeniny a jejich kombinace.
Některé sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou zvlášť vhodné pro použití jako inhibitory metaloproteinasy, zejména pak jsou tyto sloučeniny inhibitory MMP-12. Každá z výše uvedených indikací pro sloučeniny podle tohoto vynálezu představuje nezávislé a zvláštní provedení předmětného vynálezu.
Některé sloučeniny podle tohoto vynálezu jdou zvlášť vhodné pro použití jakožto inhibitory MMP-13 a/nebo MMP-9 a/nebo MMP-8 a/nebo MMP-3.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují příznivý profil selektivity. Bez vazby na jakoukoli teorii je možné předpokládat, že sloučeniny podle předmětného vynálezu • · · · « * ·* » ·♦ ·
9 9 9 9 9 9 9 f 9
9 999 9 · « * 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9· · *
9 99 9 99 9 99 9 9 « vykazují selektivní inhibici pro kteroukoli z výše uvedených indikací ve vztahu k inhibici aktivity MMP-1. Tak například mohou sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazovat 100- až lOOOnásobně vyšší selektivitu během jakékoli inhibice aktivity MMP-1, bez omezení na tento příklad.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou mít formu farmaceuticky přijatelných solí. Skupina těchto solí zahrnuje adiční soli kyselin, jako je hydrochlorid, hydrobromid, citrát a maleát, a soli vytvořené s kyselinou fosforečnou a kyselinou sírovou. V dalším aspektu zahrnuje skupina' vhodných solí soli bází, jako jsou soli obsahující alkalický kov, jako je například sodík nebo draslík, soli obsahující kov alkalických zemin, jako je vápník nebo hořčík, nebo soli organického aminu, jako je například triethylamin.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou mít formu in vivo hydrolyzovatelných esterů. Těmito estery jsou farmaceuticky přijatelné estery, které se hydrolyzují v lidském těle za vzniku základní sloučeniny. Takovéto estery je možné identifikovat podáváním testované sloučeniny, například intravenózně, testovacímu zvířeti a následným zkoumáním tělesných tekutin tohoto testovacího zvířete. Skupina vhodných skupin pro vytvoření in vivo hydrolyzovatelných esterů z karboxylové skupiny zahrnuje methoxymethýlovou skupinu a skupina vhodných skupin pro vytvoření in vivo hydrolyzovatelných esterů z hydroxylové skupiny zahrnuje formylovou skupinu a acetylovou skupinu, zejména vhodná pak je acetylová skupina.
Φ Φ φ Φ Φ Φ * · © · · ·
Φ Φ · » · φ · » · · * Φ Φ·· Φ φ · Φφ·· • Φ Φ Φ Φ Φ φ · ♦ φφ·Φ·
ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦΦ
ΦΦ ΦΦΦ ·Φ ·Φ· Φ· ·
Aby bylo možné použít sloučeninu inhibující metaloproteinasu podle tohoto vynálezu (tj. sloučeninu obecného vzorce (I) nebo (II), (Ila) nebo (lib)) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny pro terapeutické ošetření (včetně profylaktického ošetření) savců, včetně lidí, je tato obvykle formulována v souladu se standardní farmaceutickou praxí jako farmaceutická kompozice.
Proto je dalším aspektem předmětného vynálezu farmaceutická kompozice, která zahrnuje sloučeninu podle tohoto vynálezu (tj. sloučeninu obecného vzorce (I) nebo (II), (Ila) nebo (lib)) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny a farmaceuticky přijatelný nosič.
Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu mohou být podávány způsobem, který je standardní pro nemoc nebo chorobný stav, jenž má být léčen, jako je například orální podávání, topické podávání, parenterální podávání, bukální podávání, nasálni podávání, vaginální podáváni nebo rektální podávání nebo inhalace. Pro tyto účely může být sloučenina podle předmětného vynálezu formulována například do podoby tablet, kapslí, vodných nebo olejových roztoků, suspenzí, emulzí, krémů, mastí, gelů, nosních sprejů, čípků, jemně rozmělněných prášků nebo aerosolů pro inhalaci, a pro parenterální použití (včetně intravenózního, intramuskulárního nebo infúzního podávání) může být uvedená sloučenina formulována do podoby sterilních vodných nebo olejových roztoků.nebo suspenzí nebo do podoby sterilních emulzi.
• » • · · · * · » * · •
« • • w · • · • • •
• • • · · • · • ♦ ♦ * *
• • • • · · • · • • • · ·
•
• · ♦ · · * » • » · • ·
Kromě sloučenin podle tohoto vynálezu může farmaceutická kompozice podle předmětného vynálezu rovněž obsahovat jedno nebo více farmaceutických činidel, jejichž podávání je vhodné pro léčení jedné nebo více nemocí nebo chorobných stavů vyjmenovaných v předcházejícím textu, nebo může být farmaceutická kompozice podle předmětného vynálezu podávána (simultánně nebo postupně) spolu s jedním nebo více uvedenými farmaceutickými činidly.
Farmaceutické kompozice podle předmětného vynálezu se obvykle podávají lidem například tak, aby jejich denní dávka činila od 0,5 miligramu/kilogram tělesné hmotnosti do 75 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti (výhodně od 0,5 miligramu/ kilogram tělesné hmotnosti do 30 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti). V případě potřeby je možné tuto denní dávku podat v několika rozdělených dávkách, přičemž přesné množství podávané sloučeniny a způsob jejího podávání závisí, v souladu s principy známými v dané oblasti techniky, na hmotnosti, věku a pohlaví léčeného pacienta a na konkrétní nemoci nebo chorobném stavu, který má být léčen.
Typické jednotkové dávkové formy obsahují od přibližně 1 miligramu do 500 miligramů sloučeniny podle předmětného vynálezu.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny pro použití při způsobu terapeutického ošetření lidského nebo zvířecího těla nebo pro použití jakožto terapeutické činidlo. Předmětný vynález popisuje použití při léčení nemoci nebo
• A A · A « A •
A • V * • A A 9 • •
• • • A A • A • • A • A
• • • • · 9 • · • ·· ·
♦ · ♦ · · * 9 lil • · •
chorobného stavu zprostředkovaného jedním nebo více metaloproteinasovými enzymy. Konkrétně tento vynález popisuje použití při léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného MMP-12 a/nebo MMP-13 a/nebo MMP-9 a/nebo MMP-8 a/nebo MMP-3; výhodně použití při léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného MMP-12 nebo MMP-9; výhodněji pak použití při léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného MMP-12.
Konkrétně tento vynález popisuje sloučeninu obecného vzorce (II), (Ila) nebo (lib) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny pro použití při způsobu terapeutického ošetření lidského nebo zvířecího těla nebo pro použití jakožto terapeutické činidlo (jako je použití při léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného MMP-12 a/nebo MMP-13 a/nebo MMP-9 a/nebo MMP-8 a/nebo MMP-3; výhodně zprostředkovaného MMP-12 nebo MMP-9; výhodněji pak zprostředkovaného MMP-12).
Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného metaloproteinasou, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru této sloučeniny teplokrevnému živočichovi. Dále je v tomto textu rovněž popsáno použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného prekurzoru této sloučeniny při přípravě léčiva pro použití při léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného jedním nebo více metaloproteinasovými enzymy.
•4 4444 44 4 • 44 4444 4
4444 4 4 4 4
4444 444
444 44 444
4 4 4 4
4444
Dalším aspektem tohoto vynálezu tak je například způsob léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného metaloproteinasou, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (II) , (Ha) nebo (lib) (nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru této sloučeniny) teplokrevnému živočichovi. Dále je v tomto textu rovněž popsáno použití sloučeniny obecného vzorce (II), (Ha) nebo (lib) (nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo' hydrolyzovatelného prekurzoru této sloučeniny) při přípravě léčiva pro použití při léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného jedním nebo více metaloproteinasovými enzymy.
Skupina nemocí nebo chorobných stavů zprostředkovaných metaloproteinasami zahrnuje astma, rýmu, chronické obstruktivní pulmonární nemoci (COPD), artritidu (jako je revmatoidní artritida a osteoartritida), aterosklerózu a restenózu, rakovinu, pronikání a metastázi, nemoci zahrnující destrukci tkáně, uvolňování náhrady kyčelního kloubu, periodontáíní onemocnění,, fibrotické onemocnění, infarkt myokardu a onemocnění srdce, jaterní a ledvinovou fibrózu, endometriózu, nemoci související s oslabením extracelulárního matrixu, selhání srdce, aortickou výduť, nemoci související s CNS, jako je Alzheimerova choroba a roztroušená skleróza, hematologické poruchy.
Příprava sloučenin podle předmětného vynálezu
Dalším aspektem předmětného vynálezu je níže popsaný způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (II), (Ha) nebo (lib) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo • 0 0 • 0 000
0 · • · 0 0 0 0 0 0 00 0 0 0
0 0 0 0 0 ·
0 0 · 0 00000
0 0 0 0 0· in vivo hydrolyzovatelného esteru této sloučeniny, jak je popsaný níže v bodech (a) až (d). Odborníkovi v dané oblasti techniky je zřejmé, že mnoho relevantních výchozích sloučenin je komerčně dostupných nebo jsou tyto výchozí sloučeniny dostupné jiným způsobem nebo je možné je syntetizovat známými postupy nebo je možné způsob jejich přípravy nalézt v odborné literatuře.
(a) Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých obě skupiny Yl a Y2 představují atomy kyslíku, skupina Z představuje skupinu SO2, skupina R2 má stejný význam jako v obecném vzorci (I) , skupina A představuje přímou vazbu a skupina R5 obsahuje atom dusíku, jenž je přímo vázaný ke skupině Z, nebo skupina A představuje N-alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, je možné připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (IV), ve kterém má skupina R5 stejný význam jako v obecném vzorci (I), se známými sloučeninami obecného vzorce (V), ve kterých mají X a m stejný význam jako v obecném vzorci (I). '
Uvedená reakce se výhodně provádí ve vhodném rozpouštědle, případně v přítomnosti báze, po dobu od 1 do 24 hodin a při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu daného rozpouštědla. Ve výhodném provedení této reakce se používají ·· ···· · · · · · ·
0 0 0 · 00 0 0 0
0 000 0 0 · 0 0 0 0
0 000 0 0 00 00000
0 0 00 0 00 0
000 00 000 00 0 rozpouštědla, jako je pyridin, N,N-dimethylformamid, tetrahydrofuran, acetonitril nebo dichlormethan, spolu s bázemi, jako je triethylamin, N-methylmorfolin, pyridin nebo alkalický uhličitan, při teplotě místnosti, přičemž reakční doba činí od 2 do 16 hodin nebo se reakce provádí až do dosažení jejího konce, jenž se stanovuje chromatografickými nebo spektroskopickými metodami. Reakce sulfonylchioridů obecného vzorce (V) s různými primárními a sekundárními aminy byly již dříve popsány v odborné literatuře a nezbytné změny podmínek při provedení konkrétní reakce jsou odborníkovi v dané oblasti techniky zřejmé.
Syntéza sloučenin obecného vzorce (V) je popsána v odborné literatuře, přičemž uvedenou sloučeninu je možné připravit například z cysteinu nebo homocysteinu (viz. publikace Mosher J., J. Org. Chem., 1958, 23, 1257).
Sulfonylchloridy obecného vzorce (V), ve kterých je m = 1, skupina X představuje skupina NR1 (R1 = H) a skupina R2 má stejný význam jako v obecném vzorci (I), se vhodně připravují oxidační chlorací sloučenin obecného vzorce (Va), ve kterých má skupina R2 stejný význam jako v obecném vzorci (I) (viz. publikace Griffith 0., J. Biol. Chem., 1983, 258 (3) , 1591) .
Va • · · · · ·· · · · • · ··« · « · 9 9 9 9
9 999 9 9 9 9 99999
9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 999 99 9 (b) Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých obě skupiny Yl a Y2 představuji atomy kyslíku, skupina Z představuje atom síry a skupiny X a R5 mají stejný význam jako v obecném vzorci (I), je možné připravit reakcí sloučenin obecného vzorce (VI), ve které skupina K představuje odstupující skupinu (například chlorid nebo sulfonát) a skupina R5 má stejný význam jako v obecném vzorci (I)
ř0
Vl se sloučeninou obecného vzorce (VII), ve které skupina G představuje sulfhydrylovou skupinu . (SH), a X a m mají stejný význam jako v obecném vzorci (I). Uvedená reakce se výhodně provádí v přítomnosti báze, jako je diethylisopropylamin nebo uhličitan česný, a v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je Ν,Ν-dimethylformamid (DMF).
V alternativním provedení je možné sloučeniny popsané v postupu (b) připravit reakcí sloučeniny obecných vzorců (VI) a (VII), kdy však skupina K v obecném vzorci (VI) představuje sulhydrylovou skupinu (SH) nebo hydroxylovou skupinu a skupina G v obecném vzorci (VII) představuje odstupující skupinu.
(c) Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých obě skupiny Yl a Y2 představují atom kyslíku, skupina Z představuje skupinu
Λ C · · · ···· ···
9 999 9 9 9 9 9 9 9
9 999 9 999 9 999
9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 999 99 ·
S02 nebo skupinu S(0), skupina X, A a skupina R5 má stejný význam jako v obecném vzorci (I), je možné připravit oxidací konečných produktů z postupu (b), v nichž skupina Z představuje atom síry, a to pomocí oxidačních činidel, jako jsou peroxidy, výhodně pomocí kyseliny m-chlorperoxybenzoové nebo oxonu.
(d) Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých obě skupiny Yl a Y2 představují atomy kyslíku, skupina X představuje skupinu NR1 (R1 = H), m = 1 a skupiny R2, R3, R4 a R5 mají stejný význam jako v obecném vzorci (I), je možné připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (XI), ve které mají skupiny R2, R3, R4, R5 a A stejný význam jako v obecném vzorci (I),
XI s amonnou a kyanidovou solí v protických rozpouštědlech. Výhodně se pak uvedená reakce provádí v přítomnosti přebytku uhličitanu amonného a kyanidu draselného v ethanolu v těsně uzavřené nádobě při teplotě od 40 do 80 °C a po dobu v rozmezí od 4 do 24 hodin.
Ketony obecného vzorce (XI) se vhodně připravují reakcí sulfonamidů obecného vzorce (XII), ve kterých skupina R3 představuje atom vodíku a skupina R5 má stejný význam jako v obecném vzorci (I), s přebytkem silné báze a následnou reakcí •· 9 9 99 • · · · • · ··· ·
9 9 9 9
9 9 9
9 99 9 ·· ·
9 9
99 9 9 s estery obecného vzorce (XIII), ve kterém .skupina R představuje alkylový nebo arylový zbytek a skupina R2 má stejný význam jako ve sloučenině obecného vzorce (I), v aprotických rozpouštědlech. Výhodné reakční podmínky zahrnují použití 2 až 3 ekvivalentů lithiových bází, jako je lithiumdiisopropylamid nebo lithiumhexamethyldisilazan nebo butyllithium, v suchých etherických rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran.
Ketony obecného vzorce (XI), ve kterých obě skupiny R3 a R4 představují alkylové skupiny nebo tvoří kruh, skupina R5 představuje arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu a skupina R2 představuje alkylovou nebo arylovou skupinu, je rovněž možné připravit reakcí sulfinátů obecného vzorce (XIV), ve kterém skupina R5 představuje arylovou nebo heteroarylovou skupinu popsanou v souvislosti s obecným vzorcem (I), s bází, jako je tetrabutylamoniumbromid, a ketonem obecného vzorce (XV), ve kterém skupina R2 představuje alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu (viz. publikace Crandall a spolupracovníci, J. Org. Chem., 1985, 50 (8), 1327) . Skupiny R3 a R4 se následně zavádějí reakcí s alkylhalogenidy nebo alkyldihalogenidy. Uvedená reakce se výhodně provádí v přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný nebo uhličitan česný, a v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je například N,N-dimethylformamid (DMF) nebo dimethylsulfoxid (DMSO), při teplotě v rozmezí od 50 °C do 100 °C.
·· ···· ·· · ·· • · · · · ·· · · • ···· · · · · · ··»··· ···· • · · · ·· ··· ·· ··· ··
Sloučeniny inhibující metaloproteinasu podle předmětného vynálezu je možné testovat například níže následujícími testy:
Izolované enzymové testy
Skupina matrixových metaloproteinas zahrnující například MMP12, MMP13
Katalytická doména rekombinantní lidské MMP12 může být exprimována a přečištěna postupem popsaným v publikaci Parkar A. A. a spolupracovníci, Protein Expression and Purification, 2000, 20, 152. Přečištěný enzym je možné použít pro monitorování aktivity dané sloučeniny následujícím postupem: MMP12 (v konečné koncentraci 50 nanogramů/mililitr) se inkubuje 30 minut při teplotě místnosti v testovacím pufru (0,lM TrisHCl, pH 7,3 obsahující 0,1M NaCI, 20 mM CaCl2, 0,040 mM ZnCl2 a 0,05% (m/v) Brij 35) s použitím syntetického substrátu, kterým je Mac-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2, přičemž uvedená inkubace probíhá v přítomnosti nebo bez přítomnosti inhibitorů. Vlastni aktivita se stanoví měřením fluorescence při vlnových délkách Aex 328 nanometrů a Áem 393 nanometrů. Procentická hodnota inhibice se vypočte podle vzorce:
• · • · • · · ·· ·
% inhibice = [fluorescences inhibitOrem - fluorescencepo2adí] / [fluorescencebez inhibitoru - f luorescencepO2adí] ·
Rekombinantní lidská ProMMP13 může být exprimována a přečištěna postupem popsaným v publikaci Knauper V. a spolupracovníci, Biochemical Journal, 1996, 271, 1544. Přečištěný enzym je možné použít pro monitorování aktivity dané sloučeniny následujícím postupem: ProMMP13 se aktivuje reakcí s lmM kyselinou aminofenylrtuťnatou (ΑΡΜΑ), která probíhá 20 hodin při teplotě 21 °C. Aktivovaná MMP13 (v koncentraci 11,25 nanogramu na test) se 4 až 5 hodin inkubuje při teplotě 35 °C v testovacím pufru (O,1M Tris-HCl, pH 7,5 obsahující 0 , IM NaCl, 20 mM CaCl2, 0,02 mM ZnCl2 a 0,05% (m/v) Brij 35) s použitím syntetického substrátu, kterým je 7-methoxykumarin-4yl)acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-N-3 -(2,4-dinitrofenyl)-L-2,3 diaminopropionyl-Ala-Arg-NH2, přičemž uvedená inkubace probíhá v přítomnosti nebo bez přítomnosti inhibitorů. Vlastní aktivita se stanoví měřením fluorescence při vlnových délkách Áex 32 8 nanometrů a Áem 3 93 nanometrů. Procentická hodnota inhibice se vypočte podle vzorce:
% inhibice = [f luorescences inhibitorem - fluorescencep0zadí] / [fluorescencebez inhibitoru - fluorescencepo2adí] .
Podobný postup je možné použít i pro další exprimované a přečištěné matrixové metaloproteinasy (MMP) s použitím substrátů a pufrů optimálních pro danou matrixovou metaloproteinasu (MMP), jak je popsáno například v publikaci C. Graham Knight a spolupracovníci, FEBS Lett., 1992, 296(3),
263 .
Adamalysinová skupina zahrnující například TNF konvertasu
Schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu inhibovat TNFa konvertasu může být testována pomocí testu, při kterém se používá částečně přečištěný izolovaný enzym, přičemž uvedený enzym se získává z membrán THP-1 způsobem popsaným v publikaci Mohler K. M. a spolupracovníci, Nátuře, 1994, 370, 218. Aktivita přečištěného enzymu a jeho inhibice se stanovují inkubací uvedeného částečně přečištěného enzymu v přítomnosti nebo bez přítomnosti testovaných sloučenin s použitím substrátu, kterým je 45'-dimethoxyfluoresceinyl-Ser-Pro-Leu-AlaGln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Ser-Arg-Cys(4-(3-sukcinimid-lyl)fluorescein-NH2, v testovacím pufru (50mM Tris-HCl, pH 7,4 obsahující 0,1% (m/v) Triton X-100 a 2mM CaCl2) , přičemž uvedená inkubace probíhá 18 hodin pří teplotě 26 °C. Velikost inhibice se stanovuje stejným způsobem jako v případě MMP13 jen s tím rozdílem, že se používají vlnové délky Áex 490 nanometrů a Áem 530 nanometrů. Shora uvedený substrát byl syntetizován takto: Peptidová část uvedeného substrátu byla syntetizována na Fmoc-NH-Rink-MBHA-polystyrenové pryskyřici, a to buď manuálně nebo pomocí automatického syntezátoru peptidů, přičemž při této syntéze se používaly standardní metody zahrnující použití Fmoc-aminokyselin a O-benzotriazol-l-ylN,N,Ν',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu (HBTU) jakožto adičního činidla s alespoň 4- až 5násobným přebytkem
Fmoc-aminokyseliny a HBTU. SeRl a Pro2 byly adovány dvojitě. Byla zvolena následující strategie chránění postranních řetězců: Ser1(But), Gin5 (Trityl) , Arg8, 12(Pmc nebo Pbf) ,
Ser9, 10, 11 (Trityl). Po skončení syntézy uvedené peptidové části byla odstraněna Fmoc skupina chránící N-konec vzniklého peptidu, a to reakcí uvedené Fmoc-peptidyl-pryskyřice v φφ φφφ φφ ···· • »* • · ··· • · · • · · • φ φφφ φ· φ » φ φ φ φφφ φ φ φφφφ • » · φφ ·
Ν,Ν-dimethylformamidu. Takto získaná amino-peptidyl.-pryskyřice byla acylována reakcí s 1,5 až 2 ekvivalenty kyseliny 4',5'-dimethoxyfluorescein-4(5)-karboxylové, která se prováděla po dobu 1,5-2 hodin při teplotě 70. °C (viz. publikace Khanna a Ullman, Anal. Biochem., 1980, 108, 156), přičemž tato kyselina byla předaktivována reakcí s diisopropylkarbodiimidem a 1-hydroxybenzotriazolem v Ν,N-dimethylformamidu (DMF). Vzniklý dimethoxyfluoresceinylpeptid byl simultánně odchráněn a odštěpen od uvedené pryskyřice reakcí s kyselinou trifluoroctovou obsahující po 5 procentech vody a triethylsilanu. Dimethoxyfluoresceinylpeptid byl izolován odpařením, triturací diethyletherem a filtrací. Izolovaný peptid reagoval se 4-(N-maleimido)fluoresceinem v Ν,Ν-dimethylformamidu obsahujícím diisopropylethylamin a vzniklý produkt byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (RP-HPLC) a nakonec izolován vymrazením z vodné kyseliny octové. Získaný produkt byl charakterizován hmotnostní spektroskopií (MALDI-TOF MS) a aminokyselinovou analýzou.
Přírodní substráty
Aktivitu sloučenin podle předmětného vynálezu jakožto inhibitorů degradace aggrecanu je možné testovat například pomocí metod na bázi popisu uvedeného v publikaci Arner E. C. a spolupracovníci, Osteoarthritis and Cartilage, 1998, 6, 214 a v publikaci Arner E. C. a spolupracovníci, Journal of Biological Chemistry, 1999, 274 (10), 6594, a s použitím protilátek popsaných v těchto publikacích. Potenciál sloučenin podle tohoto vynálezu chovat se jako inhibitory vůči • · · · φ φφφ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φφφφ φ φ Φ 4ΦΦΦΦΦΦ
ΦΦΦ Φ Φ φ
ΦΦ ΦΦ* «Φ Φ kolagenasam je možné stanovit postupem popsaným v publikaci Cawson T. a Barret A., Anal. Biochem., 1979, 99, 340.
Inhibice aktivity metaloproteinasy v buňce/tkáni na základě testu účinku sloučeniny podle vynálezu jakožto činidla pro inhibici membránových „sheddas, jako je TNF konvertasa
Schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu inhibovat buněčné zpracování produkce TNFa je možné otestovat v buňkách THP-1 s použitím testu ELISA pro detekci uvolněného TNF, a to v podstatě postupem popsaným v publikaci Mohler K. M. a spolupracovníci, Nátuře, 1994, 370, 218. Podobným způsobem je možné testovat zpracovávání neboli ubývání dalších membránových sloučenin, jako jsou sloučeniny popsané v publikaci Hooper N. M. a spolupracovníci, Biochem. J., 1997, 321, 265, přičemž při těchto testech se používají příslušné buněčné linie a vhodné protilátky za účelem detekce vymizelého proteinu.
Test sloučenin podle tohoto vynálezu jakožto činidel pro inhibici invaze na základě migrace buněk
Schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu inhibovat migraci buněk při invazním testu je možné stanovit postupem popsaným v publikaci Albíni A. a spolupracovnici, Cancer Research, 1987, 47, 3239.
Test sloučenin podle tohoto vynálezu jakožto činidel pro inhibici produkce TNF
Schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu inhibovat produkci TNFa se testuje při testu s použitím plné krve, kdy
-λ · r · · · ♦» · ··* · • · · ·*«· · · · • ·· · · · 4 4 4 · · · ««44 4 « 4 4 444« • 4 4 4 ύ 4 444 * 4 · 4 44 444 4 ř · se pro stimulaci uvolňování TNFa používá LPS. Heparinizovaná (10 jednotek/mililitr) lidská krev získaná od dobrovolných dárců se zředí v poměru 1:5 médiem (které se skládá z RPMI1640 a hydrogenuhličitanu, penicilinu, streptomycinu a glutaminu) a 160 mikrolitrů vzniklé směsi se inkubuje s 20 mikrolitry testované sloučeniny (každá sloučenina se testuje trojmo), v dimethylsulfoxidu (DMSO) nebo vhodném vehikulu, a to po dobu 30 minut při teplotě 37 °C ve zvlhčovaném inkubátoru (ve kterém byla atmosféra tvořená z 5 procent oxidem uhličitým a z 95 procent vzduchem), a po dokončení inkubace bylo ke každému vzorku přidáno 20 mikrolitrů LPS (E. coli 0111:B4; konečná koncentrace 10 mikrolitrů/mililitr). Při každém testu byly použity srovnávací vzorky zředěné krve, která byla inkubována buď se samotným médiem (6 jímek/plato) nebo se známým inhibitorem TNFa sloužícím jako standard. Plata byla následně inkubována 6 hodin při teplotě 37 °C (ve zvlhčovaném inkubátoru), odstřeďována 10 minut při 2000 otáčkách zá minutu a teplotě 4 °C a získaná plasma (v objemu 50 až 100 mikrolitrů) byla izolována a uchována v 96jímkových platech při teplotě -70 °C před pozdějším stanovením koncentrace TNFa pomocí testu ELISA.
Test sloučenin podle tohoto, vynálezu jakožto činidel pro inhibici in vitro degradace chrupavky
Schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu inhibovat degradaci aggrecanových nebo kolagenových složek chrupavky je možné testovat v podstatě stejně jako je popsáno v publikaci Bottomley K. M. a spolupracovníci, Biochem. J. , 1997, 323,
483 .
• · • · · · · · • • · •
• • • · · • · • • •
• • • · · · · • • • ·
• • • « · · » · • • · ·
• * • Φ · · · • · · « · $
Farmakodynamický test
Pro stanovení odbourávacích vlastností a biologické dostupnosti sloučenin podle předmětného vynálezu se používá ex vivo farmakodynamický test, při kterém se využívají shora uvedené testy používající syntetické substráty nebo, v alternativním případě, analýza pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) nebo hmotnostní spektroskopie. Jedná se o obecný test, který je možné použít pro stanovení rychlosti odbourávání sloučenin v různých živočišných druzích. Zvířatům (např. krysám nebo kosmanům) se intravenózně (iv) nebo orálně (po) podává rozpustný prostředek obsahující testovanou sloučeninu (například ve formě 20% (w/v) roztoku v DMSO nebo 60% (w/v) roztoku v PEG400) a v různých časových odstupech po podání této dávky (např. 5, 15, 30, 60, 120, 240, 480, 720 a 1220 minut po podání uvedené dávky) se z vhodné žíly zvířatům odebírají krevní vzorky do zkumavek obsahující 10 jednotek (U) heparinu. Odstředěním se získají plasmové frakce a proteiny obsažené v plasmě se sráží pomocí acetonitrilu (konečná koncentrace 80 procent (w/v)). Po 30 minutách skladování při teplotě -20 °C se uvedené proteiny obsažené v plasmě usadí pomocí odstředění a supernatantové frakce se odpaří do sucha pomocí vakuové rychloodparky Savant. Získaný sediment se rekonstituuje v testovacím pufru a následně analyzuje za účelem stanovení obsahu testované sloučeniny, k čemuž se používá test využívající syntetický substrát. Tento test lze ve stručnosti popsat tak, že pro testovanou sloučeninu se sestrojí křivka závislosti odezvy při uvedeném testu na koncentraci. Poté se testuje aktivita sériově zředěných uvedených rekonstituovaných plasmatických extraktů a množství testované sloučeniny přítomné v původním vzorky plasmy se ··*·«· · · » ··!>
• · « ··»· · · · ····· · · » · » » ♦ « · · » · · · · · «·»·« * · · * · · ··· ··.··· ·* ··· 9· * vypočte pomocí uvedené koncentrační křivky, přičemž při těchto výpočtech se bere v úvahu faktor zředění plasmy.
Tn vivo testy
Test sloučenin podle vynálezu jakožto anti-TNFa činidel
Schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu fungovat jako ex vivo inhibitory TNFa se testuje na krysách. Ve stručnosti lze tento test popsat tak, že samcům krys Wistar Alderley Park (AP) o hmotnosti v rozmezí od 180 gramů do 210 gramů se vhodným způsobem, např. orálně (po), intraperitoneálně (ip), subkutánně (se), podává testovaná sloučenina (6 krys) nebo vehikulum (10 krys). O 19 minut později byly krysy usmrceny rostoucí koncentrací oxidu uhličitého a vykrveny ze zadní duté žíly do nádob obsahujících 5 jednotek sodné soli heparinu/mililitr krve. Získané krevní vzorky byly okamžitě umístěny na led a 10.minut odstřeďovány při 2000 otáčkách za minutu a teplotě 4 °C a získaná plasma byla uchována při teplotě -20 °C pro následný test účinku této plasmy na produkci TNFa při stimulaci lidské krve LPS. Uvedené vzorky krysí plasmy byly ponechány roztát a 175 mikrolitrů každého vzorku bylo přidáno do každé jímky 96jímkového testovacího plata. Poté bylo do každé jímky přidáno 50 mikrolitrů heparinizované lidské krve, promícháno s obsahem jímky a uvedené plato bylo inkubováno 30 minut při teplotě 37 °C (ve zvlhčovaném inkubátoru). Do jímek bylo přidáno po 25 mikrolitrech LPS (konečná koncentrace 10 mikrogramů/ mililitr) a inkubace pokračovala dalších 5,5 hodiny. Vzorky ve srovnávacích jímkách byly inkubovány s 25 mikrolitry samotného média. Poté byla plata 10 minut odstřeďována rychlostí
2000 otáček za minutu a supernatanty o objemu 200 mikrolitrů byly přeneseny do 96jímkového plata, kde byly uchovány při teplotě -20 °C pro následné stanovení koncentrace TNF pomocí testu ELISA.
Na základě analýzy dat pomocí speciálního softwaru bylo pro každou sloučeninu/dávku vypočteno:
% inhibice TNFot = { [střední konc. TNFa (srovnávací) -střední konc. TNFa (ošetřená)] x 100}/střední konc. TNFa (srovnávací).
Test sloučeniny podle tohoto vynálezu jakožto anti-artritického činidla
Účinek sloučenin podle předmětného vynálezu jakožto antiartritických činidel se testuje na kolagenem vyvolané artritidě (CIA), jak bylo popsáno v publikaci Trentham D. E. a spolupracovníci, J. Exp. Med., 1977, 146, 857. V tomto modelu přírodní kolagen typu II, jenž je rozpustný v kyselině, způsobuje při podávání v neúplném adjuvans Freund polyartritidu u krys. Podobné podmínky je možné použit i pro indukci artritidy u myší a primátů.
Test sloučeniny podle tohoto vynálezu jakožto protirakovinového činidla
Účinek sloučenin podle předmětného vynálezu jakožto protirakovinových činidel se může testovat v podstatě tak, jak je popsáno v publikaci Fidler I. J., Methods in Cancer Research, 1978, 15, 399, a to například s použitím buněčné linie B16 (která byla popsána B. Hibnerem a spolupracovníky ve sborníku ······ · · · ·· ♦ ··· 9 · · · · · ·
9 999 9 9 · 9 9 9 9
9999 9 9 9 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 99 9 9 9
10ch NCI-EORTC Symposium, Amsterdam 16.-19. června 1998, Abstrakt 283, str. 75).
Test sloučeniny podle tohoto vynálezu jakožto činidla proti rozedmě
Účinek sloučenin podle předmětného vynálezu jakožto činidla proti rozedmě se může testovat v podstatě tak, jak je popsáno v publikaci Hautamaki a spolupracovníci, Science, 1997, 277, 2002.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude nyní dále ilustrován pomocí následujících příkladů, které nijak neomezují jeho rozsah.
V uvedených příkladech byly použity tyto obecné analytické metody: 1H NMR spektra byla měřena buď na přístroji Varian Unity lnová 400 MHz nebo na přístrojí Varian MercuryVX 300 MHz. Střed signálu daného rozpouštědla, tj. chloroformu-d (δΗ 7,27 ppm), dimethylsulfoxidu-dg (δΗ 2,50 ppm) nebo methanolu-d4 (δΗ 3,31 ppm) byl použit jakožto vnitřní standard. Hmotnostní spektra s nízkým rozlišením byla měřena na systému Agilent 1100 LC-MS, jenž byl vybaven ionizační komorou APCI.
••••99 9 9 9 ·· · • 99 9 9 4 · · * ·
9999 9 9 9 · . · · ♦ • 9 999 9 9 99 99999
9· φ · 9 9 · 9 9
9999 9 99 9 9 9 9 9 ♦
Příklad 1
5-(2 - {[4-(4'-Fluor[1,1'-bifenyl]-4-yl)-1-piperazinyl]sulfonyl}ethyl-2,4-imidazolidin
K roztoku 0,125 miligramu (0,48 milimolu) 1-(4-fluorfenyl)fenylpiperazinu v 5 mililitrech dichlormethanu bylo přidáno 0,06 mililitru (0,5 milimolu) triethylaminu a 0,113 mililitru (0,48 milimolu) 2 -(2,5-dioxo-4-imidazolidinyl)-1-ethansulfonylchloridu. Směs byla 18 hodin míchána, zředěna dichlormethanem (DCM) na objem 25 mililitrů, extrahována 5 mililitry lmolární kyseliny chlorovodíkové a 5 mililitry nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vysušena, odpařena. Získaný zbytek byl překrystalován ze směsi ethanol/dioxan.
LC-MS (APCI) m/z 446,9 (MH+) .
τΗ NMR δ l,95m (1H); 2,lm (1,15H); 3,2m (13,3H); 4,lm (1H); 7,05d (2H); 7,25d (2,1H); 7,65d (2,2H), 7,80d (1,8H),
8, Obs (NH) .
φ φ • · φφ • φ φφφ • φ φ φ « φ φ φφφ
Výchozí sloučeniny byly připraveny následujícími postupy:
2-(2,5-Dioxo-4-imidazolidinyl)-1-ethansulfonylchlorid
Intenzivně míchanou suspenzí 6,9 milimolu 5-(2-{[2-(2,5dioxo-4-imidazolidinyl)ethyl]disulfanyl}ethyl-2,4-imidazolidindionu ve směsi 25 mililitrů kyseliny octové a 2 mililitrů vody, která byla umístěna ve tříhrdlé baňce opatřené přívodem plynu, teploměrem a krátkým zpětným chladičem a která byla umístěná v ledové lázni, byl 15 minut probubláván chlor (dokud nedošlo k rozpuštění veškeré pevné látky), přičemž teplota reakční směsi nepřekročila +5 °C. Poté byla reakční směs míchána dalších 15 minut, odpařena ve vakuu na malý objem (maximální teplota byla 30 °C). Získaný zbytek byl rozpuštěn v 50 mililitrech dichlormethanu a vzniklý roztok byl opatrně promíchán nejprve s přibližně 25 mililitry nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a poté s lOprocentním roztokem thiosíranu sodného, odpařen a zbytek byl překrystalován ze směsi tetrahydrofuran (THF)/hexan (viz. publikace Lora-Tamayo M. a spolupracovníci, An. Quim., 1968, 64(6),
591) .
XH NMR: δ 2,55m (1,1H).; 2,65m (1,8H); 2,70m (1H); 4,55m (1H).
5-(2-{[2-(2,5-Dioxo-4-imidazolidinyl)ethyl]disulfanyl}ethyl2,4-imidazolidindion
0,18 molu komerčně dostupného RS-homocystinu bylo suspendováno v 25 mililitrech vody, ke vzniklé suspenzi bylo přidáno 1,5 gramu (0,2 molu) kyanidu draselného a výsledná směs byla 45 minut míchána při teplotě 100 °C. Poté byla reakční směs ponechána částečně zchladnout, najednou k ní bylo přidáno 10 mililitrů lOprocentní kyseliny chlorovodíkové a
9 v 9 9 9
9 9 9 9 99 9 9 9
9 9 99 9 9 · · · · · « « · · · 9 · ♦ 9 9999·
9 9 9 9 9 9 fi 9
9 999 99 9 9 9 99 9 tato směs byla znovu míchána 50 minut při teplotě 100 °C. Následně byla reakční směs umístěna přes noc do mrazáku a vzniklé krystaly byly přefiltrovány, důkladné promyty vodou, a vysušeny ve vakuu.
LC-MS (APCI) m/z 319,1 (MH+) .
Následující obrázek znázorňuje zobecněné celkové reakční schéma:
n=1,2
A«CH,N • · • · • · · * ···*
Příklad 2 (5R)-5-{[(4-Fenyl-l-piperazinyl)sulfonyl]methyl}-2,4-imidazolidindion
Uvedená sloučenina byla připravena podle reakčního schématu v příkladu 1.
K roztoku 100 miligramů (0,47 milimolu) R-(2,5-dioxo-4imidazolidinyl)methansulfonylchloridu ve 2,5 mililitru tetrahydrofuranu (THF) byl najednou injekční stříkačkou přidán roztok 85 miligramů (0,52 milimolu) 1-fenylpiperazinu a 65 mikrolitrů (0,52 milimolu) triethylaminu ve 2,5 mililitru tetrahyrofuranu (THF)..Reakční směs byla 3 hodiny míchána, vysrážený triethylamoniumchlorid byl odfiltrován, promyt dvěma malými podíly tetrahydrofuranu (THF) a po odpaření rozpouštědla byla získaná pevná látka překrystalována z ethanolu a malého množství kyseliny octové.
LC-MS (APCI) m/z 339,1 (MH+) .
ΧΗ NMR δ 2,5m (2H); 3,lbs (6,5H); 3,3m (2,5H); 4,55m (IH) ; 6,8t (IH); 6,9d (1,88H); 7,2t (2,05H); 9,lbs (1,7).
Výchozí sloučeniny byly připraveny následujícími postupy:
R-(2,5-Dioxo-4-imidazolidinyl)methansulfonylchlorid
Intenzivně míchanou suspenzí 6,9 milimolu R-5-(2-{ [2-(2,5dioxo-4-imidazolidinyl)methyl]disulfanyl}methyl-2,4-imidazolidindionu ve směsi 25 mililitrů kyseliny octové a 2 mililitrů vody, která byla umístěna ve tříhrdlé baňce opatřené přívodem plynu, teploměrem a krátkým zpětným chladičem a která byla umístěná v ledové lázni, byl 15 minut probubláván chlor (dokud
A A · A A A • A • ··· • A AAA
A AAAA· AAA
A · A nedošlo k rozpuštění veškeré pevné látky), přičemž teplota reakční směsi nepřekročila +5 °C. Poté byla reakční směs· míchána dalších 15 minut, odpařena ve vakuu na malý objem (maximální teplota byla 30 °C). Získaný zbytek byl rozpuštěn v 50 mililitrech dichlormethanu a vzniklý roztok byl opatrně promíchán nejprve s přibližně 25 mililitry nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a poté s lOprocentním roztokem thiosíranu sodného, odpařen a zbytek byl překrystalován ze směsi tetrahydrofuran (THF)/hexan (viz. publikace Lora-Tamayo M. a spolupracovníci, An. Quim., 1968, 64(6),
591) .
XH NMR (DMSO-Dg): δ 3,21m (1,1H); 3,3m (0,7H); 4,65m (1H) .
R-5-(2 - {[2-(2,5-Dioxo-4-imidazolidinyl)methyl]disulfanyl}methyl-2,4-imidazolidindion
0,18 molu komerčně dostupného R-cystinu bylo suspendováno v 25 mililitrech vody, ke vzniklé suspenzi bylo přidáno
1,5 gramu (0,2 molu) kyanidu draselného a výsledná směs byla 45 minut míchána při teplotě 100 °C. Poté'byla reakční směs ponechána částečně zchladnout, najednou k ní bylo přidáno 10 mililitrů lOprocentní kyseliny chlorovodíkové a tato směs byla znovu míchána 50 minut při teplotě 100 °C. Následně byla reakční směs umístěna přes noc do mrazáku a vzniklé krystaly byly přefiltrovány, důkladně promyty vodou a vysušeny ve vakuu.
LC-MS (APCI) m/z 291 (MH+) • · • ·
Příklad 3 (5S)-5-{[(4 -Fenyl-1-piperazinyl)sulfonyl]methyl}-2,4-imidazolidindion
Uvedená sloučenina byla připravena podle reakčního schématu v příkladu 1.
K roztoku 100 miligramů (0,47 milimolů) S-(2,5-dioxo-4imidazolidinyl)methansulfonylchloridu ve 2,5 mililitru' tetrahydrofuranu (THF) byl najednou injekční stříkačkou přidán roztok 85 miligramů (0,52 milimolů) 1-fenylpiperazinu a 65 mikrolitrů (0,52 milimolů) triethylaminu ve 2,5 mililitru tetrahyrofuranu (THF). Reakční směs byla 3 hodiny míchána, vysrážený triethylamoniumchlorid byl odfiltrován, promyt dvěma malými podíly tetrahydrofuranu (THF) a po odpaření rozpouštědla byla získaná pevná látka překrystalována z ethanolu a malého množství kyseliny octové.
LC-MS (APCI) m/z 33 9,1 (MH+) .
NMR δ 2,5m (2H); 3,lbs (6,5H); 3,3m (2,5H); 4,55m (1H); 6,8t (1H); 6,9d (1,88H); 7,2t (2,05H); 9,lbs (1,7).
Výchozí sloučeniny byly připraveny následujícími postupy:
S-(2,5-Dioxo-4-imidazolidinyl)methansulfonylchlorid
Intenzivně míchanou suspenzí 6,9 milimolů S-5-(2-{ [2-(2,5dioxo-4-imidazolidinyl)methyl]disulfanyl}methyl-2,4-imidazolidindionu ve směsi 25 mililitrů kyseliny octové a 2 mililitrů vody, která byla umístěna ve tříhrdlé baňce opatřené přívodem plynu, teploměrem a krátkým zpětným chladičem a která byla umístěná v ledové lázni, byl 15 minut probubláván chlor (dokud • · • · · • ·· · · nedošlo k rozpuštění veškeré pevné látky), přičemž teplota reakční směsi nepřekročila +5 °C. Poté byla reakční směs míchána dalších 15 minut, odpařena ve vakuu na malý objem (maximální teplota byla 30 °C). Získaný zbytek byl rozpuštěn v 50 mililitrech dichlormethanu a vzniklý roztok byl opatrně promíchán nejprve s přibližně 25 mililitry nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a poté s lOprocentním roztokem thiosíranu sodného, odpařen a zbytek byl překrystalován ze směsi tetrahydrofuran (THF)/hexan (viz. publikace Lora-Tamayo M. a spolupracovníci, An. Quim., 1968, 64(6),
591) .
XHNMR (DMSO-Ds) : δ 3,2m (0,9H); 3,35m (0,9H); 4,50m (1H).
S-5-(2- {[2 -(2,5-Dioxo-4-imidazolidinyl)methyl]disulfanyl}methyl-2,4 -imidazolidindion
0,18 molu komerčně dostupného S-cystinu bylo suspendováno v 25 mililitrech vody, ke vzniklé suspenzi bylo přidáno
1,5 gramu (0,2 molu) kyanidu draselného a výsledná směs byla 45 minut míchána při teplotě 100 °C. Poté byla reakční směs ponechána částečně zchladnout, najednou k ní bylo přidáno 10 mililitrů lOprocentní kyseliny chlorovodíkové a tato směs byla znovu míchána 50 minut při teplotě 100 °C. Následně byla reakční směs umístěna přes noc do mrazáku a vzniklé krystaly byly přefiltrovány, důkladně promyty vodou a vysušeny ve vakuu.
LC-MS (APCI) m/z 291,1 (MH+) • · · · · ·
44·· 4··· ·· · ··· · 4 ·· 4
Příklad 4 (R)-5-(([4-(4'-Fluor[1,1'-bifenyl]-4-yl)-1-piperazinyl]sulfonyl)methyl-2,4-imidazolidindion
Směs obsahující 0,0127 gramu (0,060 milimolu) [(R)-2,5-di oxoimidazolidinyl]methansulfonylchloridu, 0,0154 gramu (0,060 milimolu) 1-(4'-fluor[1,1'-bifenyl]-4-yl)piperazinu, 0,0084 mililitru (0,060 milimolu) triethylaminu a 0,70 mililitru tetrahydrofuranu byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Ke směsi bylo přidáno 0,025 gramu (0,030 milimolu) polystyrenisokyanátu a reakční směs byla třepána přes noc. Vzniklá bílá suspenze byla opatrně přenesena do baňky s kulatým dnem, pryskyřice byla smyta 2x1 mililitrem tetrahydrofuranu a promývací roztoky byly přidány ke zbytku suspenze. Rozpouštědlo bylo odpařeno, získaná pevná bílá látka byla suspendována v 5 mililitrech vody, izolována na filtru, promyta 2x1 mililitrem vody, odsátím zbavena vody a sušena přes noc ve vakuu při teplotě 45 °C, čímž bylo získáno přibližně 0,010 gramu požadovaného produktu.
LC-MS (APCI) m/z 434 (MH+) .
ΤΗ NMR (DMSO-d6, ppm) δ 10,8 (1H, bs), 7,98 (1H, d,. J=2 Hz), 7,63 (2H, dd, Jx=5 Hz, J2=9 Hz), 7,53 (2H, d, J=9 Hz), 7,23 • · 4 ·♦·· • · · ·· · • 4 4 • · ···· • · · • 4 4·4 (2H, t, J=9 Hz), 7,05 (2H, d, J=9 Hz), 4,45 (1H, ddd, Ji=2 Hz, J2=4 Hz, J3 = 6 Hz), 3,51 (1H, dd, J1=15 Hz, ď2=7 Hz), 3,44 (1H, dd, Ji=15 Hz, J2=4 Hz), 3,35-3,25 (8H, multiplety překryté signálem vody).
13C NMR (DMSO-de) δ 173,7, 161,3 (d, J=243 Hz), 157,3, 149,8,
136.4 (d, J=3 Hz), 130,1, 127,7 (d, J=8 Hz), 127,2, 116,2,
115.5 (d, ď=21 Hz), 53,4, 49,4, 48,0, 44,9.
Výchozí sloučeniny byly připraveny následujícími postupy:
[(R)-2,5-Dioxoimidazolidinyl]methansulfonyichlorid byl připraven postupem popsaným v publikaci Mosher a spolupracovníci,
J. Org. Chem., 1958, 23, 1257.
1- (4'-Fluor[1,1'-bifenyl]-4-yl)piperazin
Směs obsahující 4,46 gramu (17,8 milimolů) 4-brom-4'fluorbifenylu, 3,97 gramu (21,3 milimolů) N-terc. butoxykarbonylpiperazinu, 2,39 gramu (24,9 milimolů) terč. butoxidu sodného, 0,082 gramu (0,131 milimolů) racemického 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftylu (racemického BINAPu), 0,041 gramu (0,045 milimolů) bis(dibenzylidenaceton)palladia a 45 mililitrů suchého tetrahydrofuranu byla šest hodin míchána v argonové atmosféře při teplotě 80 °C. Horká směs byla přefiltrována, pevné podíly byly dvakrát promyty horkým toluenem a získaný filtrát byl zahuštěn ve vakuu za vzniku oranžovočerveného surového produktu, který byl 2 hodiny míchán s 50 mililitry etheru. Vyloučená pevná látka byla odfiltrována, promyta malými porcemi etheru a sušena přes noc ve vakuu pří teplotě 45 °C, čímž bylo získáno 5,57 gramu (88 procent) terč. butyl-4-(4'-fluor[1,1'-bifenyl]-4-yl)-1-piperazinkarboxylátu. 5,52 gramu (15,5 milimolů) tohoto produktu bylo roz00 0
· · • 00 0 puštěno ve 150 mililitrech dioxanu a vzniklý roztok byl míchán přes noc při teplotě místnosti s 8,1 mililitru 4molární kyseliny chlorovodíkové. Do reakční směsi byly přidány 3,0 mililitry koncentrované kyseliny chlorovodíkové a tato byla míchána 1,5 hodiny při teplotě 45 °C a následně 1 hodinu při teplotě 60 °C. Roztok byl odpařen do sucha a získaná pevná látka byla triturována 100 mililitry etheru, přefiltrována, promyta malými objemy etheru a dvě hodiny sušena ve vakuu při teplotě 45 °C, čímž bylo získáno 5,26 gramu (103 procent) dihydrochloridu 1-(4'-fluor[1,1'-bifenyl]-4-yl)piperazinu ve formě světle žluté soli.
LC-MS (APCI) m/z 257 (MH+) .
ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ 9,40 (2H, bs) , 7,64 (2H, dd, Ji=6 Hz,
J2 = 9 Hz), 7,55 (2H, d, J=9 Hz) , 7,24 (2H, t,J=9 Hz), 7,07 (2H, d, J=9 Hz), 3,46-3,41 (4H, m) , 3,25-3,17 (4H, m) .
K uvedené soli byl přidán vodný roztok hydroxidu sodného a volná báze byla převedena do dichlormethanu. Po vysušení nad bezvodým síranem sodným, přefiltrování a zahuštění organické fáze byl získán požadovaný produkt ve formě bělavé pevné látky.
XH NMR (DMSO-dg) δ 7,61 (2H, dd, Ji=6 Hz, ď2 = 9 Hz), 7,49 (2H, d, J=9 Hz), 7,22 (2H, t,J=9 Hz), 6,98 (2H, d, J=9 Hz), 3,10-3,06 (4H, m) , 2,86-2,81 (4H, m) .
Příklad 5
S použitím postupu analogického k postupu popsanému v příkladu 4 reagoval [(4R)-2,5-dioxoimidazolidinyl]methan• · · ···· • · · ·· · *· ···· > * · » · ··· » · · · sulfonylchlorid s příslušným primárním nebo sekundárním aminem za vzniku níže uvedených sloučenin. Všechny použité aminy jsou komerčně dostupné.
V následující všechny sloučeniny tabulce jsou uvedeny aminoskupiny pro shora uvedeného obecného vzorce
Molární m/z 354 ..........Λ'“ zsa z—\ r—-G Λ—< N-- 355,39
hmotnost (MH+) 353,40 Molární m/z 356 hmotnost (MH+)
0£>- Λ XZ“
Molární hmotnost 357,36 '0
m/z 358 (MH+) Molární hmotnost 421,52
m/z 422 (MH+)
Π i MeCL . Y^l
cr ll / N-~
Molární hmotnost 422,29
m/z 423 (MH+) Molární hmotnost 433,49
m/z 434 (MH+)
4*44 ··
4 4 · · • 4··· · ·
4 4 · · · • 4 · · · ·· 444 ·· ·
• · · • · 4 · • · 4444 • * · • 4 4
Příklad 6 (S)-5-(([4-(4'-Fluor[1,1'-bifenyl]-4-yl)-1-piperazinyl]sulfonyl)methyl-2,4-imidazolidindion
Směs obsahující 0,0127 gramu (0,060 milimolu) [(S)-2,5-dioxoimidazolidinyl] methansulfonylchloridu, 0,0154 gramu (0,060 milimolu) 1-(4'-fluor[1,1'-bifenyl]-4-yl)piperazinu, 0,0084 mililitru (0,060 milimolu) triethylaminu a 0,70 mililitru tetrahydrofuranu byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Ke směsi bylo přidáno 0,025 gramu (0,030 milimolu) polystyrenisokyanátu a reakční směs byla třepána přes noc. Vzniklá bílá suspenze byla opatrně přenesena do baňky s kulatým dnem, pryskyřice byla smyta 2x1 mililitrem tetrahydrofuranu a promývací roztoky byly přidány ke zbytku suspenze. Rozpouštědlo bylo odpařeno, získaná pevná bílá látka byla suspendována v 5 mililitrech vody, izolována na filtru, promyta 2x1 mililitrem vody, odsátím zbavena vody a sušena přes noc ve vakuu při teplotě 45 °C, čímž bylo získáno přibližně 0,010 gramu požadovaného produktu.
LC-MS (APCI) m/z 433 (MH+) .
XH NMR (DMSO-d6, ppm) δ 10,8 (1H, bs) , 7,98 (1H, d, J=2 Hz), 7,63 (2H, dd, Ji=5 Hz, J2=9 Hz), 7,53 (2H, d, J=9 Hz), 7,23 (2H, t, J=9 Hz), 7,05 (2H, d, J=9 Hz), 4,45 (1H, ddd, Jx=2 Hz, J2=4 Hz, J3 = 6 Hz), 3,51 (1H, dd, Jx=15 Hz, J2=7 Hz), 3,44 (1H, dd, Ji=15 Hz, J2 = 4 Hz), 3,35-3,25 (8H, multiplety překryté signálem vody).
13C NMR (DMSO-d6) δ 173,7, 161,3 (d, J=243 Hz), 157,3, 149,8,
136.4 (d, J=3 Hz), 130,1, 127,7 (d, J=8 Hz), 127,2, 116,2,
115.5 (d, J=21 Hz), 53,4, 49,4, 48,0, 44,9.
Výchozí sloučeniny byly připraveny následujícími postupy:
[(S)-2,5-Dioxoimidazolidinyl]methansulfonylchlorid byl připraven postupem popsaným v publikaci Mosher a spolupracovníci,
J. Org. Chem., 1958, 23, 1257.
1-(4'-Fluor[1,1'-bifenyl]-4-yl)piperazin byl připraven postupem popsaným v příkladu 9.
Příklad 7
S použitím postupu analogického k postupu popsanému v příkladu 6 reagoval [ (4S)-2,5-dioxoimidazolidinyl]methansulfonylchlorid s příslušným primárním nebo sekundárním aminem za vzniku níže uvedených sloučenin. Všechny použité aminy jsou komerčně dostupné.
ΊΟ
ΜΗ
V
V následující tabulce jsou uvedeny aminoskupiny pro všechny sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce
4 4 4 4 4 ·· · ·· ♦
4 4 * 4 4« · · 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 444
4 4 4 4 4444 4444
4444 444
44444 44 444 44 ·
Příklad 8
Byly syntetizovány hydantoiny níže uvedeného obecného vzorce (ve kterém E představuje atom uhlíku nebo heteroatom)
Jako příklad je možné uvést syntézní cestu pro přípravu (5R,S)-5-[4-(4-fluorfenyl)piperidin-l-sulfonylmethyl]-5methylimidazolidin-2,4-dionu:
a) MeSO2Cl, DCM, 0 °C, 2,5 hod; b) i. LHMDS, THF, min., ii. MeOAc, THF, 40 min.; c) KCN, (NH4)2CO3, 50% EtOH/H2O, 70 °C, 17 hod.
> · · · · * 9 9 9 99
Sulfonylamidové meziprodukty
Struktura Analýza1
m/z 258 (MH+)
m/z 2 91 (MH+)
m/z 310 (MH+)
m/z 267 (MH+)
„ _f=\ /—\ 8 -ν/Ά/Τ· m/z 2 59 (MH+)
0 * F m/z 273 (MH+)
/XSSSelM Z........... W \«ÍM«wW !í m/z 243 (MH+)
JBlgMSfffc .jaMMaMna· Q m/z 2 74 (MH+)
Pro NMR data viz. experimentální část
4-(4-Fluorfenyl)-1-methansulfonylpiperidin
2,16 gramu (10 milimolů) hydrochloridu 4-(4-fluorfenyl)piperidinu a 4,35 mililitru (25 milimolů) diisopropylethylamínu bylo rozpuštěno v 60 mililitrech dichlormethanu (DCM). Roztok byl převeden pod dusíkovou atmosféru a ochlazen v ledové lázni. V 5 mililitrech dichlormethanu (DCM) bylo ······ ·· · ·« · • · · · · · · · · 9
9 9 99 9 9 9 9 999
9 9 · 9 9 · · · 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
99999 99 9 99 99 9 rozpuštěno 1,56 mililitru (10,1 milimolu) methansulfonylchloridu a tento roztok byl během 2 minut přikapán k prvnímu roztoku. Reakční směs byla 2,5 hodiny míchána v ledové lázni. Poté byla reakční směs postupně promyta zředěnou kyselinou chlorovodíkovou o pH 2, vodou a lmolárním roztokem uhličitanu sodného. Organická fáze byla vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a odpařena, čímž byl získán surový produkt, který byl překrystalován ze směsi tetrahydrofuran (THF)/n-heptan. Získané bezbarvé krystaly byly izolovány filtrací a usušeny ve vakuu při teplotě 45 °C. Bylo získáno 1,96 gramu (76 procent) požadovaného produktu.
LC-MS (APCI) m/z 258 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 7,31 (m, 2H) , 7,12 (m, 2H) , 3,67 (m, 2H) , 2,80 (dt, 2H), 2,64 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,65 (m, 2H).
5-Chlor-2-(l-methansulfonylpiperidin-4-yloxy)pyridin
Uvedená sloučenina byla popsána postupem popsaným pro syntézu 4-(4-fluorfenyl)-1-methansulfonylpiperidinu.
Reakcí 2,13 gramu (10 milimolů) 5-chlor-2-(piperidin-4yloxy)pyridinu (který byl připraven postupem podle zveřejněné mezinárodní přihlášky číslo WO 99/GB2801), 2,20 mililitru (12,5 milimolu) diisopropylaminu a 1,56 mililitru (10,1 milimolu) methansulfonylchloridu bylo získáno 2,14 gramu (74 procent) požadovaného produktu.
LC-MS (APCI) m/z 291 (MH+) .
ΧΗ NMR (DMSO-dg) : δ 8,20 (d, 1H) , 7,81 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H),
5,09 (m, 1H), 3,41-3,30 (m, 2H), 3,15-3,06 (m, 2H), 2,90 (s,
3H), 2,04 (m, 2H), 1,75 (m, 2H).
·· ···· ·· • · · · · • · · · · · · • · · · · ·
1-(Methylsulfonyl)-4-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]piperazin
1,0 gram (4,3 milimolu) 1-[5-(trifluormethyl)pyridin-2yl]piperazinu a 0,9 mililitru (5,4 milimolu) diisopropylaminu bylo rozpuštěno v 10 mililitrech dichlormethanu (DCM). Ke směsi byla přidána molekulová síla (4Á) a roztok byl ochlazen v ledové lázni. K ochlazenému roztoku bylo přidáno 0,9 mililitru (12 milimolu) methansulfonylchloridu a vzniklá suspenze byla míchána 15 minut. Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a po uplynutí 1 hodiny byla rozložena přidáním 5procentního roztoku hydrogenuhličitanu draselného.
Po odpaření rozpouštědel byl získaný zbytek rozdělen mezi dichlormethan (DCM) a 5procentní roztok hydrogenuhličitanu draselného. Jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny a vodná fáze byla jednou extrahována dichlormethanem (DCM). Spojené organické podíly byly vysušeny nad bezvodým síranem horečnatým, přifiltrovány a odpařeny, čímž byl získán surový produkt ve formě světle žluté pevné látky. Trojím překrystalováním tohoto surového produktu ze směsi ethylacetát (EtOAc)/ heptan byl získán požadovaný produkt ve formě bezbarvých krystalů. Bylo získáno 1,06 gramu (79 procent) požadovaného produktu.
Čistota >95 procent (HPLC, 254 nanometrů).
LC-MS (APCI) m/z 310 (MH+) .
:H NMR (DMSO-d6) : δ 8,44 (1H, bs) , 7,85 (1H, dd) , 7,02 (1H, d) , 3,77 (4H, bt), 3,20 (4H, bt), 2,90 (3H, s).
Níže uvedené sloučeniny byly připraveny postupem popsaným pro syntézu 1-(methylsulfonyl)-4-[5-(trifluormethyl)pyridin-2yl]piperazinu.
4 444
444 4 44
4 4 4 4 4 4 • 4 4 44 44444 • · 4 4 4 4 • 4 4 • 4 4 4 4
4 4
444 44 4
6-[4-(Methylsulfonyl)piperazin-l-yl]pyridin-3-karbonitril
Reakcí 2,07 gramu (11 milimolu) 6-(1-piperazino)pyrimidin
3-karbonitrilu, 2,4 mililitru (13,8 milimolu) diisopropylethylaminu a 0,86 mililitru (11 milimolu) methansulfonylchloridu ve 20 mililitrech dichlormethanu (DCM) bylo získáno 2,53 gramu (86 procent) požadovaného produktu.
Čistota >95 procent (NMR).
LC-MS (APCI) m/z 267 (MH+) .
:H NMR (DMSO-ds) : δ 8,52 (1H, dd) , 7,90 (1H, dd) , 7,00 (1H, d) , 3,79 (4H, bt), 3,19 (4H, bt), 2,90 (3H, s).
1-[4-(Fluorfenyl)-4-(methylsulfonyl)piperazin
Reakcí 1,98 gramu (11 milimolu) 1-(4-fluorfenyl)piperazinu, 2,4 mililitru (13,8 milimolu) diisopropylethylaminu a 0,86 mililitru (11 milimolu) methansulfonylchloridu ve 20 mililitrech dichlormethanu (DCM) bylo získáno 2,46 gramu (86 procent) požadovaného produktu.
Čistota >95 procent (NMR).
LC-MS (APCI) m/z 2 59 (MH+) .
1H NMR (DMSO-d6) : δ 7,11-6,96 (4H, m) , 3,28-3,20 (4H, m) , 3,203,14 (4H, m) , 2,92 (3H, s) .
1-[4-(Fluorfenyl)methyl]-4-(methylsulfonyl)piperazin
Reakcí 2,14 gramu (11 milimolu) 1-(4-fluorbenzyl)piperazinu, 2,4 mililitru (13,8 milimolu) diisopropylethylaminu a 0,86 mililitru (11 milimolu) methansulfonylchloridu ve 20 mililitrech dichlormethanu (DCM) bylo získáno 1,97 gramu (65 procent) požadovaného produktu.
Čistota >95 procent (NMR).
LC-MS (APCI) m/z 273 (MH+) .
XH NMR (DMSO-d6) : δ 7,40-7,28 (2H, m) , 7,21-7,10 (2H, m) , 3,50 (2H, bs) , 3,10 (4H, m) , 2,87 (3H, bs) , 2,44 (4H, m) .
2-[4-(Methylsulfonyl)piperazin-1-yl)pyrimidin
Směs 2,61 gramu (11 milimolu) dihydrochloridu l-(2-pyrimi dyl)piperazinu a 7,2 mililitru (41,3 milimolu) diisopropylethylaminu ve 20 mililitrech dichlormethanu (DCM) byla míchána po dobu 30 minut. Vysrážené soli byly odstraněny filtrací, rozpouštědlo bylo odpařeno a získaný zbytek byl rozpuštěn ve 20 mililitrech dichlormethanu (DCM). K roztoku bylo přidáno 2,4 mililitru (11 milimolu) diisopropylethylaminu a molekulová síta (4Á), žlutý roztok byl ochlazen v ledové lázni a bylo k němu přidáno 0,86 mililitru (11 milimolů) methansulfonylchloridu. Vzniklý červený roztok byl 15 minut míchán, reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a po uplynutí 1 hodiny byla rozložena 5procentním roztokem hydrogenuhličitanu draselného. Po odpaření rozpouštědel byl získaný zbytek rozdělen mezi dichlormethan (DCM) a 5procentní roztok hydrogenuhličitanu draselného. Oddělení jednotlivých fází bylo obtížné kvůli tvorbě pěny. Vodní fáze byla nasycena chloridem sodným, její pH bylo upraveno na hodnotu 10 až 11 a třikrát extrahována ethylacetátem. Spojené organické podíly byly vysušeny nad bezvodým uhličitanem draselným, přefiltrovány a odpařeny, čímž byl získán surový produkt ve formě červené pevné látky. Trojím překrystalovánim tohoto surového produktu ze směsi ethylacetát (EtOAc)/ heptan byl získán požadovaný produkt ve formě červeného prášku. Bylo získáno 0,6 gramu (22 procent) požadovaného produktu.
4444 4 4 4 4 444 • 4 · · 4 · · ·· ···· • · 4 44 4 444
444 44 444 44 4
Čistota >95 procent (HPLC, 254 nanometrů).
LC-MS (APCI) m/z 243 (MH+) .
’-Η NMR (DMSO-d6) : δ 8,39 (2H, d) , 6,68 (1H, t) , 3,85 (4H, bt) , 3,17 (4H, bt), 2,88 (3H, s).
4-(4-Chlorfenyl)-1-(methylsulfonyl)piperidin
Uvedená sloučenina byla popsána postupem popsaným pro syntézu 4-(4-fluorfenyl)-1-methansulfonylpiperidinu.
Reakcí 0,9 gramu (3,9 milimolu) hydrochloridu 4-(4-chlorfenyl)piperidinu, 1,7 mililitru (9,7 milimolu) diisopropylaminu a 0,33 mililitru (4,3 milimolu) methansulf onylchloridu ve 30 mililitrech dichlormethanu (DCM) bylo po překrystalování ze směsi ethylacetát (EtOAc)/heptan získáno 0,82 gramu (78 procent) požadovaného produktu.
Čistota >95 procent.
LC-MS (APCI) m/z 274 (MH+) .
1H NMR (CDCIs): δ 1,83 (2H, dd) , 1,92-2,01 (2H, m) , 2,55-2,68 (1H, m), 2,79 (2H, dt), 2,85 (3H, s), 3,97 (2H, d), 7,16 (2H, d), 7,32 (2H, d).
Esterové meziprodukty
Struktura Analýza
A 8 m/z 195 (MH+)
SAz 1H NMR
-As, 0 m/z 181 (MH+)
• 4 4444 44 4 44 4
4 · · 4 4 4 444
44444 44 4 4444 • 4 ♦ · 4 · ···· ···
444 44 ·44 44 4
Struktura Analýza
, rrV ΦγΜ © m/z 158 (MH+-BOC)
Všechny ostatní použité estery jsou komerčně dostupné.
Ethylester kyseliny 4-pyrimidin-2-ylmáselné
1,0 gram (6,3 milimolu) 2-brompyridinu bylo suspendováno v mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF). Suspenzí byl 5 minut probubláván dusík a následně k ní bylo přidáno 8 miligramů (0,03 milimolu) Pd (CH3CN)2C12 a 23,6 miligramu (0,09 milimolu trifenylfosfinu (PPh3) . K této směsi bylo v dusíkové atmosféře najednou přidáno 15 mililitrů 0,5molárního roztoku (7,5 milimolu) 4-ethoxy-4-oxobutylzinkbromidu v tetrahydrofuranu. Vzniklý hnědý roztok byl 2 hodiny míchán při teplotě místnosti. Do reakční směsi bylo přidáno 5 mililitrů vody a tato byla míchána 60 minut, načež z ní byla odpařena rozpouštědla. Získaný zbytek byl znovu rozpuštěn ve 150 mililitrech dichlormethanu (DCM) a vzniklý roztok byl postupně promyt 100 mililitry 0,5molárního roztoku citrátu trisodného,
100 mililitry vody a 100 mililitry solanky, přefiltrován a odpařen, čímž bylo získáno 1,3 gramu oranžového oleje. Tento surový produkt byl přečištěn na 70 gramech silikagelu Si-60 s gradientovou elucí v rozmezí od 100 procent heptanu do 100 procent ethylacetátu. Frakce obsahující produkt byly spojeny a odpařením rozpouštědla byl získán žlutý olej.
Čistota zjištěná pomocí NMR, která byla vyšší než >95 procent, byla považována za dostatečnou pro účely tohoto vynálezu. Bylo získáno 1,12 gramu (92 procent) požadovaného produktu.
• Φ φφφφ • · · • φφφφ • φ · φ φ · ·· φφφ ·· · ·· * • · ·· φφφ • · · · 9 · Φ • · · Φ φ Φ φφ Φ Φ • · · ΦΦΦ ·· ΦΦΦ ·· ·
LC-MS (APCI) m/z 195 (MH+) .
XHNMR (CDC13) : δ 8,67 (d, 2H) , 7,14 (t, 1H) , 4,12 (q, 2H) , 3,02 (t, 1H), 2,41 (t, 2H), 2,18 (q, 2H), 1,25 (t, 3H).
Ethylester kyseliny 3-pyrimidin-2-ylpropionové
1,0 gram (6,3 milimolu) 2-brompyrimidinu byl rozpuštěn v mililitrech tetrahydrofuranu (THF) a roztokem byl probubláván dusík. Do roztoku bylo nejprve přidáno 8 miligramů (0,03 milimolu) Pd(MeCN)2Cl2 a 23,6 miligramu (0,09 milimolu) trifenylfosfinu (PPh3) a následně 15 mililitrů (7,5 milimolu)
3-ethoxy-3-oxopropylzinkbromidu. Reakční směs byla míchána několik dní při teplotě místnosti. Surový produkt byl přečištěn na silikagelu s elucí směsí heptan/ethylacetát (3:1), čímž bylo získáno 0,60 gramu (52 procent) požadovaného produktu.
LC-MS (APCI) m/z 181 (MH+) .
terč. Butyl-4-(2-methoxy-2-oxoethyl)piperidin-l-karboxylát 3,6 gramu (14 milimolu) terč. butyl-4 -(2-methoxy-2oxoethyliden)piperidin-l-karboxylátu a 0,8 gramu lOprocentniho palladia na uhlí (Pd/C) zvlhčeného vodou bylo smícháno v 75 mililitrech methanolu a mícháno 4 hodiny ve vodíkové atmosféře (tlak vodíku 101,325 kilopascalu, tj. 1 atmosféra). Reakční směs byla přefiltrována přes celit a zahuštěna, čímž bylo získáno 3,6 gramu (99 procent) požadovaného produktu.
LC-MS (APCI) m/z 158 (MH+-BOC).
XH NMR (CDC13) : δ 4,07 (2H, bs) , 3,68 (3H, s), 2,72 (2H, t), 2,25 (2H, d, J=7,l Hz), 2,01-1,86 (1H, m) , 1,68 (2H, d), 1,46 (9H, s) , 1,23-1,08 (2H, m) .
A A AAAA AA
AAA A A • AAAA A ·
A A A A A A
A A AAA • · AAA A A
A AAA
A A A A A
A AAAA
A A A A AAAA • A A ·
AAA *· ·
Ketonové meziprodukty
R E R2 Analýza
Jr3SSS\ CH Me m/z 300 (MH+)
CH •^o H NMR viz. exp. č.
F—U zr— CH m/z 3 94 (MH+)
P^TV- CH —0 m/z 406 (MH+) ll)
™/“\a ca— CH Me m/z 333 (MH+) (1)
°-Q-\ CH m/z 423 (MH+) (1>
“-Qa CH m/z 427 (MH+) (1)
ra”O~°\ CH m/z 439 (MH+) (1)
CH m/z 347 (MH+) (1)
α-£ν<\ CH S^s. m/z 3 61 (MH+) (1)
C-hQ-^ CH \xU. m/z 375 (MH+) (1)
’Όλ CH m/z 425 (MH+) (1)
• 4 · · 4 4 • · 4 4 4« • · · 4 4 4 4 · · · • 4 4 4 4 4 é · · ···
4 4 4 · · · · · · ···· « » 4 · 4 · · 4 ·
4 444 4« 444 ·· ·
R E R2 Analýza
CH m/z 423 (MH+) ll)
CH 03 m/z 417 (MH+) (1!
\n CH m/z 446 (MH+) (1)
«--ZA- aA/~°\ CH m/z 372 (MH+) ll)
HZ CH m/z 476 (MH+) (1)
CH m/z 432 (MH+) (1)
C8—4 ^”0. \L—\ CH -o m/z 3 95 (MH+) ll)
Cl— CH ηη··Γ'ΊΖ^ ’Smh*»w,!5' m/z 413 (MH+) ll)
°-Q-% CH m/z 3 85 (MH+) (1)
c^Q-% CH /a/ \ r~\ \fiSasZ ň
ΆΗ CH m/z 414 (MH+) (1)
f.........ZA.......... F vz CH m/z 3 92 (MH+) (1)
C-ZA™_ Í»«MWMt<« «MM* v , .y CH 03 m/z 3 84 (MH+) (1)
-ZA„ CH #~k z —y—# VSSSSf t<í m/z 4 05 (MH+) (1)
CH li m/z 352 (MH+) ll)
CH ζγ3 m/z 4 00 (MH+) (1)
C1-—/— CH m/z 429 (MH+) (1)
······ * Λ 1 9· 9 • · · ·««· · » · « · · · « · · · · · • · ··· · · » · ····· • · «·· · · 9 99 9 9
R E R2 Analýza
N Me m/z 3 52 (MH+) ll)
N Me m/z 3 09 (MH+) (1)
f-Q- N Me m/z 3 01 (MH+) ll)
N Me m/z 315 (MH+) (1)
ΓΥ- N Me m/z 2 85 (MH+) (1)
chTL CH W O m/z 517 (MH+) (1)
' surové produkty, NMR spektra nejsou k dispozici, sloučeniny použity přímo v dalším reakčním stupni.
1-[4-(4-Fluorfenyl)piperidin-l-sulfonyl]propan-2-on
100 miligramů (0,39 milimolu) 4-(4-fluorfenyl)-1-methansulfonylpiperidinu bylo v ochranné dusíkové atmosféře rozpuštěno ve 3 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF). K tomuto roztoku byl najednou přidán při teplotě místnosti 1,0 mililitr Imolárního roztoku (1,0 milimol) lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu (THF) a vzniklý žlutý roztok byl míchán po dobu 45 minut. K roztoku bylo přidáno 50 miligramů (0,68 milimolu) methylacetátu, které byly předem rozpuštěny v 0,5 mililitru suchého tetrahydrofuranu (THF), a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti dalších 40 minut. Poté byla směs rozložena 2 mililitry nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Směs byla odpařena a získaná pevná látka byla rozpuštěna ve směsi dichlormethanu (DCM) a vody. Organická fáze byla oddělena a promyta solankou, vysušena nad bezvodým ·· ···· ·» • · · · » • · ··« 9 ·
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9 999 99 *
• « síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena. Surový produkt byl přečištěn na 20 gramech silikagelu Si-60 s gradientovou eluci v rozmezí od 100 procent heptanu do 50 procent ethylacetátu, přičemž průtok elučního činidla byl 20 mililitrů/ minutu a pro detekci bylo použito ultrafialové záření o vlnové délce 254 nanometrů. Frakce obsahující produkt byly odpařeny, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě bezbarvé pevné látky. Bylo získáno 70 miligramů (59 procent) produktu.
TLC (Si-60; ethylacetát/heptan (2:1)): Rf = 0,65.
LC-MS (APCI) m/z 300,1 (MH+) .
JH NMR (CDC13) : δ 7,17 (m, 2H) , 7,01 (m, 2H) , 4,02 (s, 2H) ,
3,93 (m, 2H), 2,94 (dt, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,77 (m, 2H).
Níže uvedené sloučeniny byly připraveny postupem popsaným pro syntézu 1-[4-(4-fluorfenyl)piperidin-l-sulfonyl]propan-2onu.
1- [4-- (4-Fluorfenyl) piperidin-l-sulfonyl] -4-fenylbutan-2-on
Reakcí 100 miligramů (0,39 milimolů) 4-(4-fluorfenyl)-1methansulfonylpiperidinu, 112 miligramů (0,68 milimolů) methyl-3-fenylpropionátu a 1,0 mililitru lmolárního roztoku (1,0 milimol) lithíumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu (THF) bylo získáno 93 miligramů (61 procent) požadovaného produktu.
TLC (Si-60; ethylacetát/heptan (2:1)): Rf = 0,68.
:H NMR (CDCI3) : δ 7,30-7,10 (m, 7H), 6,99 (m, 2H) , 3,97 (s,
2H), 3,79 (m, 2H), 3,11 (t, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,83 (dt, 2H), 2,57 (m, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,70 (m, 2H).
······ · · * ·· ·
9» »99· » · · • · · · · 0 « 0 · · 0 · • · · » · » » » » »»999 »9 9 9 9 9 ··· '»« · · · 9 9 9 » 9 9 · 9
1-[4-(4-Fluorfenyl)piperidin-l-sulfonyl]-5-imidazolpentan-2-on
Reakcí 100 miligramů (0,39 milimolu) 4-(4-fluorfenyl)-1methansulfonylpiperidinu, 127 miligramů (0,70 milimolu) ethylesteru kyseliny 4-imidazol-l-ylmáselné a 1,0 mililitru lmolárního roztoku (1,0 milimol) lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu (THF) bylo získáno 75 miligramů (48 procent) požadovaného produktu.
LC-MS (APCI) m/z 394 (MH+) .
XH NMR (CDCls) : δ 7,48 (s, 1H) , 7,16 (m, 2H) , 7,08 (s, 1H),
7,02 (m, 2H), 6,93 (s, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,90 (m, 2H), 2,92 (dt, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,12 (q,
2H), 1,92 (m, 2H), 1,77 (m, 2H).
1-[4-(4-Fluorfenyl)piperidin-l-sulfonyl]-5-pyrimidin-2-ylpentan-2-on
150 miligramů (0,39 milimolu) 4-(4-fluorfenyl)-1-methansulfonylpiperidinu bylo rozpuštěno ve 3 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) a vzniklý roztok byl ochlazen v ledové lázni. K ochlazenému roztoku bylo najednou přidáno 1,5 mililitru lmolárního roztoku (1,5 milimolu) lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu (THF) a vzniklá směs byla míchána po dobu 40 minut. K roztoku bylo přidáno 169 miligramů (0,87 milimolu) ethylesteru kyseliny 4-pyrimidin-2-yl-máselné, který byl předem rozpuštěn v 0,5 mililitru tetrahydrofuranu (THF), a reakční směs byla 30 minut míchána a následně ponechána ohřát na teplotu místnosti. Po uplynutí dalších 2 hodin bylo LC-MS analýzou zjištěno, že došlo k více než 98procentní konverzi výchozích sloučenin a reakční směs byla rozložena 2 mililitry nasyceného vodného roztoku chloridu •9 99·· ·9 9 *9 9
999 <|·9· ···
9999 9 9 9 · 999 • 9 999 9 9 99 99999
99 9 «9 99« 99 >
amonného. Směs byla odpařena a získaná pevná látka byla rozpuštěna ve směsi dichlormethanu (DCM) a 5procentního roztoku hydrogenuhličitanu draselného. Organická fáze byla oddělena a vodná fáze byla jednou extrahována dichlormethanem (DCM). Spojené organické fáze byly promyty solankou, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovány a odpařeny, čímž byl získán žlutý olej. Získaný olej byl rozpuštěn v ethylacetátu a k roztoku byl přidáván isohexan až do okamžiku kdy se začala vylučovat pevná látka. Odpařením rozpouštědla byl získán surový produkt ve formě pevné žluté látky. Tato látka byla analyzována pouze pomocí LC-MS a použita bez dalšího přečištění v dalším stupni. Bylo získáno 234 miligramů surového produktu.
LC-MS (APCI) m/z 406,1 (MH+) .
Níže uvedené sloučeniny byly připraveny postupem popsaným pro syntézu l-[4-(4-fluorfenyl)piperidin-l-sulfonyl]-5pyrimidin-2-yl-pentan-2-onu. Sloučeniny byly získány ve formě surových produktů a použity v dalším reakčním stupni bez dalšího přečištění.
1-[4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-l-sulfonyl]propan-2-on
Reakcí 150 miligramů (0,51 milimolu) 5-chlor-2-(1-methansulfonylpiperidin-4-yloxy)pyridinu, 61 miligramů (0,82 milimolu) methylacetátu a 1,3 mililitru lmolárního roztoku (1,3 milimolu) lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu (THF) bylo získáno 161 miligramů surového požadovaného produktu, který byl použit bez dalšího přečištění v dalším reakčním stupni.
LC-MS (APCI) m/z 333,1 (MH+) .
<······ · · · · · · • ♦ · · · · · · · β ···· · · · · · · · • · ··· · · · · 9 9999
9 9·9 9 9 999 9 9 ·
1-[4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-l-sulfonyl]-4-fenylbutan-2-on
Reakcí 150 miligramů (0,51 milimolů.) 5-chlor-2-(1-methansulfonylpiperidin-4-yloxy)pyridinu, 126 miligramů (0,77 milimolu) methyl-3-fenylpropionátu a 1,3 mililitru lmolárního roztoku (1,3 milimolů) lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu (THF) bylo získáno 258 miligramů surového požadovaného produktu, který byl použit bez dalšího přečištění v dalším reakčním stupni.
LC-MS (APCI) m/z 423,2 (MH+) .
1-[4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-l-sulfonyl]-5-imidazol1-yl-pentan-2-on
Reakcí 150 miligramů (0,51 milimolů) 5-chlor-2-(1-methansulfonylpiperidin-4-yloxy)pyridinu, 140 miligramů (0,77 milimolu) ethylesteru kyseliny 4-imidazol-l-yl-máselné a
1,3 mililitru lmolárního roztoku (1,3 milimolů) lithiumbis (trimethylsilyl ) amidu v tetrahydrofuranu (THF) bylo získáno 268 miligramů surového požadovaného produktu, který byl použit bez dalšího přečištění v dalším reakčním stupni.
LC-MS (APCI) m/z 427,2 (MH+) .
1-[4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-l-sulfonyl]-5pyrimidin-2-yl-pentan-2-on
Reakcí 150 miligramů (0,51 milimolů) 5-chlor-2-(1-methansulfonylpiperidin-4-yloxy)pyridinu, 147 miligramů (0,76 milimolu) ethylesteru kyseliny 4-pyrimidin-2-yl-máselné a 1,3 mililitru lmolárního roztoku (1,3 milimolů) lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu (THF) bylo získáno »*···· ·· · ·· * • · · · · φ · · · · • · · · · · · · · • · ··· · · ·· · · · · ·
244 miligramů surového požadovaného produktu, který byl použit bez dalšího přečištění v dalším reakčním stupni.
LC-MS (APCI) m/z 439,2 (MH+) .
1-[4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-l-sulfonyl]butan-2-on LC-MS (APCI) m/z 347 (MH+) .
1-[4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-l-sulfonyl]pentan-2-on LC-MS (APCI) m/z 361 (MH+) .
1-[4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-l-sulfonyl]-4-methylpentan-2-on
LC-MS (APCI) m/z 375 (MH+) .
1-[4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-l-sulfonyl]-4pyrimidin-2-yl-butan-2-on
LC-MS (APCI) m/z 425 (MH+) .
1-({4 -[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)- 3 -(3 methylfenyl)propan-2-on LC-MS (APCI) m/z 423 (MH+) .
1-({4-[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)-3tetrahydro-2H-pyran-4-ylpropan-2-on LC-MS (APCI) m/z 417 (MH+) .
1-({4-[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-1-yl}sulfonyl)-5morfolin-4-ylpentan-2-on LC-MS (APCI) m/z 446 (MH+) .
0 0 0 0 0 · · • 00 0 0 • 0 · 0 · 0 0 • 0 0 0 0 0
0 0 0 0
000 *0
0 0 0
0 0 0 0 0
0 0 « 00 0
5-({4-[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)-4oxopentannitril
LC-MS (APCI) m/z 372 (MH+) .
1,1-Dimethyl-5-({4-[(5-chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-1yl}sulfonyl)-4-oxopentylkařbamát LC-MS (APCI) m/z 476 (MH+) .
1- ({4-[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-1-yl}sulfonyl)-4morfolin-4-ylbutan-2-on
LC-MS (APCI) m/z 432 (MH+) .
2- ({4-[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-1-yl}sulfonyl)-1fenylethanon
LC-MS (APCI) m/z 395 (MH+) .
2-({4 -[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-1-yl}sulfonyl)-1-(4 fluorfenyl)ethanon
LC-MS (APCI) m/z 413 (MH+) .
2-({4-[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)-1(lH-imidazol-4-yl)ethanon LC-MS (APCI) m/z 385 (MH+) .
4-[({4-[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)acetyl] benzamid
Analýza není k dispozici.
1-({4 -[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)-4(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-on
LC-MS (APCI) m/z 414 (MH+) .
φ · · · · · · · • · · · φ φφφφ φ φ φ φ φφφφ • φ φφφ φφ
1-{[4-(4-Fluorfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}-4-pyrimidin-2ylbutan-2-on
LC-MS (APCI) m/z 392 (MH+) .
1- {[4-(4-Fluorfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}-3-tetrahydro-2Hpyran-4-ylpropan-2-on
LC-MS (APCI) m/z 384 (MH+) .
4-({[4-(4-Fluorfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}acetyl)benzamid LC-MS (APCI) m/z 405 (MH+) .
2- {[4-(4-Fluorfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}-1-(lH-imidazol-4 yl)ethanon
LC-MS (APCI) m/z 352 (MH+) .
1-{ [4 -(4-Chlorfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}- 3 -tetrahydro-2Hpyran-4-ylpropan-2-on LC-MS (APCI) m/z 400 (MH+) .
1-{[4-(4-Chlorfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}-5-morfolin-4ylpentan-2-on
LC-MS (APCI) m/z 429 (MH+) .
1-({4-[5-Trifluormethyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl}sulfonyl) propan-2-on
LC-MS (APCI) m/z 352,1 (MH+) .
6-{4 -[(2-Oxopropyl)sulfonyl]piperazin-1-yl}pyridin-3 karbonitril
LC-MS (APCI) m/z 309,1 (MH+) .
·· · · · · ·· • · · · · • · · · · · · • · · · · »
l-{[4-(4-Fluorfenyl)piperazin-l-yl]sulfonyl}propan-2-on LC-MS (APCI) m/z 301,1 (MH+) .
1-{[4-[(4-Fluorfenyl)methyl]piperazin-l-yl]sulfonyl}propan-2on
LC-MS (APCI) m/z 315,1 (MH+) .
1-[(4-Pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)sulfonyl]propan-2-on LC-MS (APCI) m/z 285,1 (MH+) .
1,1-Dimethylethyl-4-[3-({4-[(5-chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)-2-oxopropyl]piperidin-1-karboxylát LC-MS (APCI) m/z 517 (MH+) .
Hydantoiny obecného vzorce (II)
R E R2 Analýza
CH Me m/z 3 70 (MH+) (1)
CH m/z 460 (MH+) (1)
CH m/z 4 64 (MH+)
·· 9 9 9· 9 9 ·
9 · 9 9 99
99999 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
999 99 999
R E R2 Analýza
/“\ p“V/~ CH ^X) m/z 476 (MH+) (1)
α~γ/Λ CH Me m/z 403 (MH+) (1)
α~Λ Vh—Al \ CH m/z 493 (MH+) (1)
W“~4 CH m/z 497 (MH+) (1)
Z=z\ CH 0 m/z 509 (MH+) (1)
v—\ CH m/z 417 (MH+) (1)
°-O-\ CH m/z 431 (MH+) (1)
CH m/z 445 (MH+) (1)
α——*\ CH 4Q m/z 4 95 (MH+) (1)
CH ^'Cf m/z 493 (MH+) (1)
„„ΛΧ-α Cl—0^ CH -~O m/z 487 (MH+) (1)
°-CK CH -~Xs m/z 517 (MH+) (1)
ci— CH m/z 442 (MH+) (1)
c-Q-o CH —Yť m/z 547, 490 (MH+) , -terč. Bu(1)
0—C^—0χ CH m/z 502 (MH+) (2)
CH m/z 465 (MH+) (2)
• · ·· ·· ·· * • · · · · ·· • ···· · · · • · · · · · · • · · · · · •· ··· · · ··· • · · · · · • · · · • · · · · · • · ·
R E R2 Analýza
α~Ό-\ CH mtannuff ^Sliilirtuijř XwmnýjT m/z 483 (MH+) (2)
CH m/z 4 55 (MH+) í2)
Ch CH <K m/z 508 (MH+) (2)
CH m/z 484 (MH+) (2)
λ-**** CH m/z 4 62 (MH+) (1)
„..../λ CH m/z 454 (MH+) (1)
tTX. CH . Λ. O #* *555S5» m/z 475 (MH+) (1>
-Q- CH m/z 422 (MH+) (2)
c,“V/~ CH -Xi m/z 470 (MH+) (1)
ci-O~ CH m/z 499 (MH+) (1)
N Me m/z 422 (MH+) (1)
Nč— N Me m/z 379 (MH+) (1)
F·-***^^ Λ*Μ«» N Me m/z 3 71 (MH+) (1)
N Me m/z 3 85 (MH+) (1)
Ch N Me m/z 355 (MH+) (1)
./«lÍ![wii>fK 0—4 rf—0 CH m/z 446 (MH+) (1)
0—C>^ CH -Z~\ m/z 4 72 (MH+) (1)
R E R2 Analýza
CH “O5 m/z 403 (MH+) (1)
/SSSSSfi ct— CH ~o m/z 466 (MH+) (1)
/Λ CH 0 m/z 530 (MH+-BOC) (1)
CH /-o m/z 486 (MH+-BOC) (1)
Cl—0^ CH m/z 524 (MH+) (1)
NMR spektrum k dispozici, viz. experimentální část.
(2> produkt nebyl přečištěn (5R,S)-5-[4-(4-Fluorfenyl)piperidin-1-sulfonylmethyl]-5methylimidazolidin-2,4-dion miligramů (0,23 milimolu) 1-[4-(4-fluorfenyl)piperidin1-sulfonyl]propan-2-onu, 30 miligramů (0,46 milimolu) kyanidu draselného a 111 miligramů (1,16 milimolu) uhličitanu amonného bylo suspendováno v 8 mililitrech 5Oprocentního vodného ethanolu (50% EtOH/H2O) , uzavřeno do zkumavky o objemu 22 mililitrů a zahříváno na teplotu 70 °C, čímž došlo k vytvoření roztoku. Směs byla 17 hodin míchána při teplotě 70 °C, přičemž během této doby došlo ve zkumavce k vyloučení pevné látky. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti, bylo z ní odpařeno rozpouštědlo a získaný zbytek byl suspendován ve vodě, pH směsi bylo pomocí l,0molární kyseliny chlorovodíkové upraveno na hodnotu 6 a vysrážený produkt byl izolován filtrací a promyt vodou. Vodná fáze byla nasycena chloridem sodným a extrahována acetonitrilem. Pevný materiál a acetonitrilové roztoky byly
4« ···· 4· • 44 4 · • 4 4 4 4 4 4 • · · · 4 · · · · ·
444 44 • 4 4 ·
4 · · ·
4 4 4 4 • · · ·····
4 4 4
444 44 4 spojeny a odpařeny. Surový produkt byl přečištěn semipreparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) s použitím kolony naplněné stacionární fází C-18 a směsi acetonitril/voda + 0,1 procenta kyseliny trifluoroctové (TFA) jakožto elučního činidla. Frakce obsahující požadovaný produkt byly spojeny a odpařeny, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě bezbarvé kapaliny. Bylo získáno 53 miligramů (62 procent) produktu.
Čistota podle NMR >98 procent.
LC-MS (APCI) m/z 370,0 (MH+) .
XHNMR (DMSO-dg) : δ 10,74 (s, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 7,31 (m, 2H) ,
7,12 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,51 (d, 1H), 3,34 (d, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,34 (s,
3H) .
(5R,S)-5-[4-(4-Fluorfenyl)piperidin-l-sulfonylmethyl]-5fenylethylimidazolidin-2,4-dion
Uvedená sloučenina byla připravena stejným postupem jako (5R,S)-5-[4-(4-fluorfenyl)piperidin-l-sulfonylmethyl]-5methylimidazolidin-2,4-dion.
Reakcí 93 miligramů (0,24 milimolu) 1-[4-(4-fluorfenyl)píperidin-l-sulfonyl]-4-fenylbutan-2-onu, 40 miligramů (0,61 milimolu) kyanidu draselného a 117 miligramů (1,22 milimolu) uhličitanu amonného bylo získáno 37 miligramů (33 procent) požadovaného produktu.
LC-MS (APCI) m/z 460,1 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 10,87 (s, 1H) , 8,13 (s, 1H), 7,30 (m, 4H), 7,15 (m, 5H), 3,63 (m, 2H), 3,56 (d, 1H), 3,41 (d, 1H), 2,87
4444
4 4 444
4
4 4 4 · 4
4 4 4 4
44 4 44 4 (m, 2H), 2,61 (τη, 2H), 2,39 (m, 1H), 1,92 (bt, 2H), 1,83 (m,
2H), 1,63 (m, 2H).
(5R,S)-5-[4-(4-Fluorfenyl)piperidin-1-sulfonylmethyl]-5-(3imidazol-1-ylpropyl)imidazolidin-2,4-dion miligramů (0,19 milimolu) 1-[4-(4-fluorfenyl)piperidin 1-sulfonyl]-5-imidazolbutan-2-onu, 30 miligramů (0,46 milimolu) kyanidu draselného a 91 miligramů (0,95 milimolu) uhličitanu amonného bylo suspendováno v 10 mililitrech směsi ethanol/voda (1:1), uzavřeno do zkumavky o objemu 22 mililitrů a 17,5 hodiny mícháno při teplotě 70 °C. Do reakční směsi bylo přidáno dalších 40 miligramů (0,61 milimolu) kyanidu draselného a 250 miligramů (2,60 milimolu) uhličitanu amonného a směs byla míchána dalších 16 hodin při teplotě 70 °C. Poté bylo z reakční směsi odpařeno rozpouštědlo a zbytek byl suspendován ve vodě, vysrážený surový produkt byl izolován filtrací a přečištěn semipreparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) s použitím kolony naplněné stacionární fází C-18 a směsi acetonitril/voda +0,1 procenta kyseliny trifluoroctové (TFA) jakožto elučního činidla. Frakce obsahující požadovaný produkt byly spojeny, acetonitril byl odpařen, zbylá kyselá vodná fáze byla zalkalizována 5procentním hydrogenuhličitanem draselným na pH 8-9 a vysrážený produkt byl extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a odpařena, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě bezbarvé kapaliny. Bylo získáno 60 miligramů (68 procent) produktu.
LC-MS (APCI) m/z 464,2 (MH+) .
:H NMR (DMSO-dg): δ 10,75 (bs, 1H) , 8,06 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,16-7,08 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 3,95 (m, 2H), ·· ···· ·· · ·* · ··· ···· «·· • · ··· · · · · · · · • · ·«·· · · · · ···· ·· · · · · ··· <· ··· ·· ··· ·· ·
3,60 (m, 2H), 3,47 (d, 1H), 3,35 (d, 1H), 2,86 (m, 1H), 1,86-1,50 (m, 8H).
m, 2H), 2,62 (5R,S)-5-[4-(4-Fluorfenyl)piperidin-l-sulfonylmethyl]-5-(3pyrimidin-2-ylpropyl)imidazolidin-2,4-dion
234 miligramů (max. 0,58 milimolu) surového 1-[4-(4-fluor fenyl)piperidin-1-sulfonyl]-5-pyrimidin-2-ylpentan-2-onu,
151 miligramů (2,3 milimolu) kyanidu draselného a 557 miligramů (5,8 milimolu) uhličitanu amonného bylo suspendováno ve 26 mililitrech směsi ethanol/voda (1:1) a uzavřeno do zkumavky o objemu 40 mililitrů. Zkumavka byla zahřáta na teplotu 70 °C a vzniklý žlutý roztok byl míchán po dobu 16 hodin. Analýza pomocí LC-MS prokázala, že po uplynutí této doby reakční směs obsahovala 15 procent nezreagovaného ketonu, a proto bylo k reakční směsi přidáno dalších 65 miligramů (1 milimol) kyanidu draselného a 245 miligramů (2,55 milimolu) uhličitanu amonného a směs byla míchána dalších 16 hodin při teplotě 70 °C. Poté bylo z reakční směsi odpařeno rozpouštědlo a ke zbytku bylo přidáno 25 mililitrů vody. Vysrážený surový produkt byl izolován filtrací a přečištěn semipreparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) s použitím kolony naplněné stacionární fází C-18 a směsi acetonitril/voda +0,1 procenta kyseliny trifluoroctové (TFA) jakožto elučního činidla. Frakce obsahující požadovaný produkt byly spojeny, acetonitril byl odpařen, zbylá kyselá vodná fáze byla zalkalizována Sprocentním hydrogenuhličitanem draselným na pH 8-9 a vysrážený produkt byl odfiltrován, promyt vodou a sušen přes noc v exsikátoru při sníženém tlaku a teplotě 40 °C, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě bezbarvé pevné látky. Bylo získáno 120 miligramů (43 procent, vztaženo na 2 reakční stupně) produktu.
Čistota podle NMR >98 procent. LC-MS (APCI) m/z 476,2 (MH+) .
ΧΗ NMR (DMSO-dg): δ 10,77 (s, 1H) , 8,72 (d, 7,36-7,27 (m, 3H), 7,15-7,09 (m, 2H), 3,60 1H), 3,34 (d, 1H), 2,92-2,80 (m, 4H), 2,62 (m, 8H).
2H) , 8,03 (s, 1H), (m, 2H), 3,50 (d, (m, 1H), 1,86-1,54
Níže uvedené sloučeniny byly syntetizovány postupem popsaným pro syntézu (5R,S)-5-[4-(4-fluorfenyl)piperidin-lsulfonylmethyl]-5-(3-pyrimidin-2-ylpropyl)imidazolidin-2,4dionu.
(5R,S)-5-[4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-l-sulfonylmethyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion
Uvedenou sloučeninu nebylo nutné přečistit. Po odpaření reakční směsi a přidání vody k získanému zbytku byla čistota vysráženého produktu dostatečně vysoká (>98 procent podle HPLC (220 nanometrů, 254 nanometrů) a NMR). Bylo získáno 174 miligramů (71 procent, vztaženo na dva reakční stupně) produktu ve formě bezbarvé pevné látky.
LC-MS (APCI) m/z 403,1 (MH+) .
1H NMR (DMSO-d6): δ 10,73 (bs, 1H) , 8,20 (d, 1H) , 8,01 (s, 1H), 7,81 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,09 (m, 1H), 3,52 (d, 1H), 3,35 (d, 1H) , 3,42-3,26 (m, 2H+H2O) , 3,18-3,06 (m, 2H) , 2,08-1,96 (m, 2H), 1,79-1,65 (m, 2H), 1,33 (s, 3H).
(5S)-5-[4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-l-sulfonylmethyl]5-methylimidazolidin-2,4-dion a (5R)-5-[4 -(5-Chlorpyridin-29 9 · · · · yloxy)piperidin-1-sulfonylmethyl] -5-methylimidazolidin-2,4dion miligramů odpovídající racemické směsi bylo rozpuštěno ve 36 mililitrech směsi isohexan/ethanol (25:75) a rozděleno na čisté enantiomery s použitím následujícího HPLC systému Gilson:
Kolona: CHIRALCEL OD, 2,0 x 25 centimetrů, průtok: 6,0 mililitrů/minutu, eluční činidlo: směs isohexan/ethanol (25:75), teplota: teplota místnosti, detekce: ultrafialovým zářením o vlnové délce 220 nanometrů.
Jednotlivé enantiomery byly izolovány a analyzovány na následujícím HPLC systému:
Kolona: CHIRALCEL OD-H, 0,46 x 25 centimetrů, průtok: 0,5 mililitru/minutu, eluční činidlo: směs isohexan/ethanol (25:75), teplota: teplota místnosti, detekce: ultrafialovým zářením o vlnové délce 220 nanometrů.
Rt = 9,88 minuty ee>99 procent pro rychleji vymývaný enantiomer, 29 miligramů (39 procent).
Rt = 11,45 minuty ee>98,7 procenta pro pomaleji vymývaný enantiomer, 27 miligramů (36 procent).
LC-MS (APCI) m/z 403,1 (MH+) .
τΗ NMR (DMSO-d6) : δ 10,73 (bs, 1H) , 8,20 (d, 1H) , 8,01 (s, 1H), 7,81 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,09 (m, 1H), 3,52 (d, 1H), 3,35 (d, 1H) , 3,42-3,26 (m, 2H+H2O) , 3,18-3,06 (m, 2H) , 2,08-1,96 (m, 2H), 1,79-1,65 (m, 2H), 1,33 (s, 3H).
4» · 4 4 94 · · * f ··· <· ι · • * · *· · • r ♦
9 9 9
4 9
Λ 9 · Ο • · · *4' · · 4 *
• 9 · • * Φ 4 ή · · · · · · • 9 4 ♦ · « (5R,S)-5-[4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-1-sulfonylmethyl]-5-fenethylimidazolidin-2,4-dion
Uvedená sloučenina byla připravena z 258 miligramů (max.
0,51 milimolu) surového 1-[4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-1-sulfonyl]-4 -fenylbutan-2 -onu.
Přečištěni surového produktu bylo provedeno na 70 gramech silikagelu Si-60 s elucí dichlormethanem obsahujícím 5 procent methanolu. Čistota produktu podle HPLC (220 nanometrů,
254 nanometrů) a NMR byla >96 procent. Bylo získáno 201 miligramů (80 procent, vztaženo na dva reakční stupně) produktu ve formě bezbarvé pevné látky.
LC-MS (APCI) m/z 493,0 (MH+) .
NMR (DMSO-dg): δ 10,86 (bs, IH) , 8,21 (bd, IH) , 8,13 (s,
IH), 7,81 (dd, IH), 7,33-7,24 (m, 2H), 7,22-7,14 (m, 3H), 6,87 (d, IH), 5,10 (m, IH), 3,56 (d, IH), 3,42 (d, IH), 3,43-3,28 (m, 2H+H2O) , 3,20-3,08 (m, 2H) , 2,66-2,52 (m, IH) , 2,45-2,31 (m, IH), 2,08-1,96 (m, 2H), 1,96-1,83 (m, 2H), 1,81-1,65 (m, 2H) .
(5R,S)-5-[4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-1-sulfonylmethyl] -5-(3-imidazol-1-ylpropyl)imidazolidin-2,4-dion
Uvedená sloučenina byla připravena z 268 miligramů (max.
0,51 milimolu) surového l-[4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)~ piperidin-1-sulfonyl]-5-imidazol-l-ylpentan-2-onu.
Bylo získáno 151 miligramů (59 procent, vztaženo na dva reakční stupně) produktu ve formě bezbarvé pevné látky.
Čistota podle NMR >98 procent.
100 » · ·· »
LC-MS (APCI) m/z 497,2 (MH+) .
XHNMR (DMSO-dg): δ 10,81 (bs, 1H) , 8,20 (d, 1H), 8,05 (s, 1H),
7,81 (dd, 1H), 7,59 (bs, 1H), 7,13 (bs, 1H), 6,88 (bs, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,08 (m, 1H), 3,47 (d, 1H), 3,40-3,28 (m, 3H+H2O) , 3,17-3,06 (m, 2H) , 2,07-1,95 (m, 2H) , 1,79-1,64 (m,
3H), 1,61-1,48 (m, 3H).
(5R,S)-5-[4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-l-sulfonylmethyl]-5-(3-pyrimidin-2-ylpropyl)imidazolidin-2,4-dion
Uvedená sloučenina byla připravena z 244 miligramů (max. 0,51 milimolu) surového 1-[4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-1-sulfonyl]-5-pyrimidin-2-ylpentan-2-onu.
Bylo získáno 105 miligramů (49 procent, vztaženo na dva reakční stupně) produktu ve formě bezbarvé pevné látky.
Čistota podle NMR >98 procent.
XHNMR (DMSO-dg): δ 10,77 (bs, 1H) , 8,72 (d, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,34 (t, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,08 (m, 1H) , 3,50 (d, 1H) , 3,41-3,29 (m, 3H+H2O) , 3,16-3,07 (m,
2H), 2,83 (t, 2H), 2,06-1,96 (m, 2H), 1,81-1,66 (m, 5H), 1,631,51 (m, 1H).
(5S)-5-[4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-l-sulfonylmethyl]5-(3-pyrimidin-2-ylpropyl)imidazolidin-2,4-dion a (5R)-5-[4(5-chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-l-sulfonylmethyl]-5-(3pyrimidin-2-ylpropyl)imidazolidin-2,4-dion miligramů odpovídajícího racemického materiálu bylo rozpuštěno ve 26 mililitrech směsi isohexan/ethanol (25:75) a rozděleno na čisté enantiomery za stejných podmínek jako v
101
9 9 9 9 9 9 • * · * · •
9 ' · 9 • · • * • •
• · 9 99 • c » • 9 ·
• · 9 · 4 9 ·· · ·
•
« « *« · • · T « · • 1
případě dělení (5R,S)-5-[4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)piperidin1-sulfonylmethyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dionu.
Rt = 17,6 minuty ee>99 procent pro rychleji vymývaný enantiomer, 17 miligramů (42 procent).
Rt = 21,0 minut ee>98,9 procenta pro pomaleji vymývaný enantiomer, 15 miligramů (37 procent).
LC-MS (APCI) m/z 509 (MH+) .
5-[({4-[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)methyl]-5-ethylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 417 (MH+) .
Ú NMR (DMSO-dg): δ 0,76 (3H, t) , 1,63 (2H, q) , 1, 66-1,76 (2H, m) , 1,96-2,06 (2H, m), 3,12 (2H, bt), 3,48, 3,35 (každý 1H, ABq, J=14,9 Hz), 3,32-3,41 (2H, m), 5,04-5,12 (1H, m), 6,86 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 7,96 (1H, s), 8,19 (1H, d), 10,73 (1H,
s) .
-[({4 -[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)methyl]- 5-propylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 431 (MH+) .
NMR (DMSO-dg): δ 0,84 (3H, t) , 1,03-1,16 (1H, m) , 1,20-1,35 (1H, m) , 1,58 (2H, t), 1,65-1,77 (2H, m) , 1,96-2,06 (2H, m) , 3,11 (2H, t), 3,21-3,42 (3H, D20), 3,48 (1H, polovina ABq, J=14,9 Hz), 5,04-5,12 (1H, m), 6,86 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 7,99 (1H, s), 8,19 (1H, d), 10,74 (1H, s).
4 4 4
102 >444« 4 » • · 4 · · • · 4 • 4 4 • 4 4 '4
4 4 · 4 • · ·
4 4
5-[({4-[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)methyl]-5-(2-methylpropyl)imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 445 (MH+) .
XHNMR (DMSO-d6): δ 0,81 (3H, d) , 0,88 (3H, d) , 1,50-1,59 (3H, m) , 1,64-1,78 (2H, m) , 1,95-2,05 (2H, m) , 3,06-3,16 (2H, m) , 3,22-3,41 (3H, D2O), 3,46 (1H, polovina ABq, J=15,l Hz), 5,035,12 (1H, m), 6,86 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 7,99 (1H, bs), 8,19 (1H, d), 10,71 (1H, bs).
5-[({4-[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)methyl]-5-(2-pyrimidin-2-ylethyl)imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 495 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 1, 66-1,78 (2H, m) , 1,96-2,16 (4H, m) , 2,642,76 (1H, m), 2,84-2,95 (1H, m), 3,08-3,18 (2H, m), 3,33-3,41 (2H, m), 3,43, 3,57 (každý 1H, ABq, J=14,9 Hz), 5,04-5,12 (1H, m), 6,86 (1H, d), 7,34 (1H, t), 7,80 (1H, dd), 8,12 (1H, d), 8,19 (1H, d), 8,70 (1H, d), 10,84 (1H, s).
5-[({4 -[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)methyl]-5-[(3-methylfenyl)methyl]imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 493 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 1,66-1,78 (2H, m) , 1,96-2,07 (2H, m) , 2,23 (3H, s) , 2,84 (2H, s) , 3,09-3,20 (2H, m) , 3,34-3,43 (2H, m) ,
3,45, 3,69 (každý 1H, ABq, J=14,7 Hz), 5,06-5,13 (1H, m), 6,87 (1H, d) , 6,93-6,98 (2H, m) , 7,01-7,06 (1H, m) , 7,10-7,17 (1H, m) , 7,81 (1H, dd) , 8,08 (1H, s) , 8,20 (1H, d) , 10,35 (1H, s) .
103 • · · · · e * · · · · · * · · · · ·· · « · <· · · · · » · · · · ♦ • ··· · » 9 · ····· ·· 11 · ·· · · · · * *
5-[({4-[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)methyl] -5-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)imidazolidin-2,4dion
LC-MS (APCI) m/z 487 (MH+) .
'’Ή NMR (DMSO-de) : δ 1,06-1,26 (2H, m) , 1,39-1,77 (7H, m) , 1,952,05 (2H, m) , 3,06-3,27 (4H, m) , 3,27-3,41 (3H, D2O) , 3,48 (1H, polovina ABq, J=15,0 Hz), 3,69-3,79 (2H, m), 5,03-5,12 (1H,
m), 6,85 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 8,03 (1H, bs), 8,19 (1H, d), 10,79 (1H, s).
Trifluoracetát 5-[({4- [ (5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-lyl }sulfonyl)methyl]-5-(3-morfolin-4-ylpropyl)imidazolidin-2,4dionu
LC-MS (APCI) m/z 517 (MH+) .
JH NMR (DMSO-dg) . δ 1,40-1,78 (6H, m) , 1,96-2,06 (2H, m) , 2,943,18 (6H, m), 3,31-3,44 (5H, m), 3,54 (1H, polovina ABq,
J=14,9 Hz), 3,60 (2H, t), 3,90-4,01 (2H, m), 4,25-6,27 (1H),
6,85 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 8,05 (1H, bs), 8,19 (1H, d), 9,52 (1H, bs), 10,88 (1H, s).
3-{4-[((5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)methyl]-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl}propannitril
LC-MS (APCI) m/z 442 (MH+) .
1H NMR (DMSO-dg) : δ 1,40-1,78 (6H, m) , 1,96-2,06 (2H, m) , 2,943,18 (6H, m), 3,31-3,44 (5H, m), 3,54 (1H, polovina ABq,
J=14,9 Hz), 3,60 (2H, t) , 3,90-4,01 (2H, m) , 4,25-6,27 (1H) ,
6,85 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 8,05 (1H, bs), 8,19 (1H, d), 9,52 (1H, bs) , 10,88 (1H, s) .
104 • ΦΦΦ φ φ • φφφ • φ ♦ φφφ • φφ · φ φ φ φ φ φ φφφφ φ · · φ φφ φ φ φ · · · φφφ φ φ φ
1,l-Dimethyl-3-{4-[({5-chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-1yl}sulfonyl)methyl]-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl}propylkarbamát
LC-MS (APCI) m/z 547, 490 (MH+) ; (MH+)-terc. Bu.
XH NMR (DMSO-dg) : δ 1,10-1,27 (1H, m) , 1,27-1,43 (9H, s), 1,521,77 (4H, m), 1,94-2,06 (2H, m), 2,80-2,90 (2H, m), 3,06-3,16 (2H, m), 3,22-3,40 (4H, D2O) , 3,47 (1H, polovina ABq,
J=15,l Hz), 5,03-5,12 (1H, m), 6,76-6,88 (2H, m), 7,80 (1H, dd), 7,95 (1H, bs), 8,19 (1H, d), 10,73 (1H, bs).
5-[({4-[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-1-yl}sulfonyl)methyl]-5-(2-morfolin-4-ylethyl)imidazolidin-2,4-dion
Produkt nebyl čištěn.
LC-MS (APCI) m/z 502 (MH+) .
5-[({4-[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)methyl]-5-fenylimidazolidin-2,4-dion
Produkt nebyl čištěn.
LC-MS (APCI) m/z 465 (MH+) .
5-[({4-[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)methyl]-5-(4-fluorfenyl)imidazolidin-2,4-dion
Produkt nebyl čištěn.
LC-MS (APCI) m/z 483 (MH+) .
105
β · • 444 4 · 4 44
4 • 4 4 4 4 4 4 4 í
• 4 444 4 · 4 4 • Φ 4
• • · 4 «44 4 4*4 ·* 4 >4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 í
5-[({4-[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)methyl]-5-(1H-imidazol-4-yl)imidazolidin-2,4-dion
Produkt nebyl čištěn.
LC-MS (APCI) m/z 455 (MH+) .
4-{4-[({4-[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-1-yl}sulfonyl)methyl]-2,5-dioxoimidazolídin-4-yl}benzamid
Produkt nebyl čištěn.
LC-MS (APCI) m/z 508 (MH+) .
- [ ({4- [(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-1-yl}sulfonyl)methyl]-5-[2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)ethyl]imidazolidin-2,4dion
Produkt nebyl čištěn.
LC-MS (APCI) m/z 484 (MH+) .
5-({[4-(4-Fluorfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}methyl)-5-(2pyrimidin-2-ylethyl)imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 462 (MH+) .
ΧΗ NMR (DMSO-d6): δ 1,62 (2H, dq) , 1,77-1,86 (2H, m) , 2,07-2,19 (2H, m), 2,57-2,76 (2H, m), 2,81-2,96 (3H, m), 3,42, 3,56 (každý 1H, ABq, ď=14,6 Hz), 3,59-3,68 (2H, m), 7,11 (2H, t), 7,27-7,36 (3H, m), 8,08 (1H, bs), 8,71 (1H, d), 10,84 (1H, bs) .
106
0 00·0 0 0 * · · · • 90 · · ·· 9 9 9 • · ··· · · · · · ♦ · « « · · · · · · 0 · · 9 · < 0 9 9 9 9 0·0 «0000 0» 000 ·· Λ
5-({[4-(4-Fluorfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}methyl)-5(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 454 (MH+) .
TH NMR (DMSO-d6) : δ 1,07-1,28 (2H, m) , 1,40-1,68 (7H, m) , 1,771.85 (2H, m), 2,56-2,67 (1H, m), 2,85 (2H, dq), 3,22 (2H, dq), 3,39-3,45 (lH,m), 3,48 (1H, polovina ABq, J=14,5 Hz), 3,533,66 (2H, m), 3,75 (2H, dt), 7,11 (2H, t) , 7,26-7,33 (2H, m) , 8,00 (1H, bs), 10,68 (1H, bs).
4- [4- ({ [4-(4-Fluorfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}methyl]-2,5dioxoimidazolidin-4-yl]benzamid
LC-MS (APCI) m/z 475 (MH+) .
1H NMR (DMSO-dg) : δ 1,61 (2H, dq) , 1,77-1,88 (2H, m), 2,58-2,69 (1H, m), 2,85-3,01 (2H, m), 3,60 (1H, polovina ABq,
J=14,6 Hz), 3,60-3,69 (2H, m), 7,12 (2H, t), 7,26-7,34 (2H,
m) , 7,42 (1H, bs) , 7,65 (2H, d) , 7,91 (2H, d) , 8,01 (1H, bs) ,
8.85 (1H, s), 10,95 (1H, bs).
5- ({[4-(4-Fluorfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}methyl)-5-(1Himidazol-4-yl)imidazolidin-2,4-dion
Produkt nebyl čištěn.
LC-MS (APCI) m/z 422 (MH+) .
5-({[4-(4-Chlorfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}methyl]-5(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 470 (MH+) .
107 ΧΗ NMR (DMSO-dg): δ 1,07-1,28 (2H, m) , 1,40-1,68 (7H, m) , 1,761.85 (2H, m) , 2,56-2,68 (1H, m) , 2,85 (2H, q) , 3,22 (2H, q) , 3,48 (1H, polovina ABq, J=14,5 Hz), 3,53-3,67 (2H, m), 3,75 (2H, t) , 7,26-7,37 (4H, m) , 8,02 (1H, bs) , 10,79 (1H, bs) .
Trifluoracetát 5-({[4-(4-chlorfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}methyl]-5-(3-morfolin-4-ylpropyl)imidazolidin-2,4-dionu
LC-MS (APCI) m/z 499 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 1,41-1,87 (8H, m), 2,56-2,69 (1H, m), 2,86 (2H, q), 2,95-3,14 (4H, m), 3,33-3,44 (3H, m), 3,52 (1H, polovina ABq, J=14,6 Hz), 3,55-3,69 (4H, m) , 3,90-4,00 (2H,m), 7,25-7,37 (4H, m), 8,07 (1H, s) , 9,89 (1H, bs) , 10,87 (1H, s) .
(5R,S)-5-Methyl-5- [ ({4- [5-(trifluormethyl)pyridin-2yl]piperazin-1-yl}sulfonyl)methyl]imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 422,1 (MH+) .
Čistota podle NMR >95 procent.
:H NMR (DMSO-dg): δ 10,75 (1H, s) , 8,44 (1H, d) , 8,02 (1H, s) ,
7.85 (1H, dd) , 7,03 (1H, d) , 3,75 (4H, m) , 3,55 (1H, d) , 3,35 (1H, d) , 3,21 (4H, m) , 1,31 (3H, s) .
6-(4-{[({4R,S}-4-Methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methyl]sulfonyl}piperazin-1-yl)pyridin-3-karbonitril
LC-MS (APCI) m/z 379,1 (MH+) .
Čistota podle NMR >99 procent.
1H NMR (DMSO-dg): δ 10,74 (1H, s), 8,52 (1H, d), 8,00 (1H, s), 7,90 (1H, dd), 7,00 (1H, d), 3,78 (4H, m), 3,55 (1H, d), 3,36 (1H, d) , 3,20 (4H, m) , 1,31 (3H, s) .
108 » · · * * • · • 9 9 * • 99
9 99 9 • 99 9
9 9 9 99 » · r · 9 9 * 4 Λ 9 99999 •99 ·· 4 (5R,S)-5-({[4-(4-Fluorfenyl)piperazin-l-yl}sulfonyl}methyl]-5methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 371,1 (MH+) .
Čistota podle NMR >98 procent.
NMR (DMSO-d6) : δ 10,75 (1H, s), 8,03 (1H, s) , 7,11-6,95 (4H, m) , 3,56 (1H, d), 3,36 (1H, d), 3,25 (4H, m), 3,15 (4H, m) , 1,33 (3H, s) .
(5R,S)-5-[({4-[(4-Fluorfenyl)methyl]piperazin-l-yl}sulfonyl)methyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 385,1 (MH+) .
Čistota podle NMR >95 procent.
^H NMR (DMSO-dg) : δ 10,72 (1H, s), 7,99 (1H, s) , 7,33 (2H, m) , 7,15 (2H, m), 3,50 (2H, s), 3,49 (1H, d), 3,30 (1H, d), 3,12 (4H, m), 2,42 (4H, m), 1,32 (3H, s).
(5R,S)-5-Methyl-5-{[(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)sulfonyl]methyl}imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 355,1 (MH+) .
Čistota podle NMR >99 procent.
NMR (DMSO-ds) : δ 10,74 (1H, s) , 8,40 (2H, d) , 8,01 (1H, s) , 6,68 (1H, t), 3,83 (4H, m), 3,53 (1H, d), 3,33 (1H, d), 3,18 (4H, m) , 1,31 (3H, s) .
109 • · · 9 9
9999 9 9 • · · Φ · · • * · · ·
Φ· » · · 9 « ·
• ♦ · · • · · 9 9 · ·
9 9 ·· 9
Trifluoracetát 5-(3-aminopropyl)-5-[({(4-[(5-chlorpyridin-2yl)oxy]píperidin-l-yl}sulfonyl)methyl]imidazolidin-2,4-dionu
426 miligramů (0,78 milimolu) 1,1-dímethylethyl-3-{4-[({4[(5-chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)methyl]-2,5dioxoimidazolidin-4ylJpropylkarbamátu bylo rozpuštěno v 10 mililitrech dichlormethanu a k tomuto roztoku byly přidány 4 mililitry kyseliny trifluoroctové (TFA). Reakční směs byla 1 hodinu míchána a následně z ní bylo odpařeno rozpouštědlo, čímž bylo získáno 408 miligramů (93 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky.
LC-MS (APCI) m/z 446 (MH+) .
XH NMR (CD3OD) : δ 1,48-1,63 (1H, m) , 1,69-1,96 (5H, m) , 2,012,12 (2H, m), 2,93 (2H, t), 3,20-3,29 (2H, m), 3,40, 3,60 (každý 1H, ABq, J=14,6 Hz), 3,44-3,54 (2H, τη) , 4,85 (4H, D2O) , 5,14-5,22 (1H, τη) , 6,78 (1H, d) , 7,67 (1H, dd) , 8,08 (1H, d) .
Hydrochlorid 5-[4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-1sulfonylmethyl]-5-piperidin-4-yl-imidazolidin-2,4-dionu
100 miligramů (0,16 milimolu) terč. butylesteru kyseliny 4-{4-[4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-l-sulfonylmethyl]2,5-dioxoimidazolidin-4-yl}piperidin-l-karboxylové bylo rozpuštěno ve 2molárním chlorovodíku (ve 30 mililitrech ethylacetátu) a 5 mililitrech methanolu. Získaný roztok byl 1 hodinu míchán při teplotě 50 °C. Odpařením bylo získáno 90,6 miligramu (0,16 milimolu, kvantitativní výtěžek) požadovaného produktu, tj. hydrochloridů 5-[4-(5-chlorpyridin2-yloxy)piperidin-1-sulfonylmethyl]-5-piperidin-4-ylimidazolidin-2,4-dionu.
LC-MS (APCI) m/z 472,3 (MH+) .
110
9 ’Ή NMR (DMSO-dg): δ 10,88 (1H, s), 9,05 (1H, d), 8,48 (1H, m), 8,21 (1H, d), 7,82 (1H, dd), 6,87 (1H, d), 5,10 (1H, m), 3,47 (2H, s), 3,43-3,13 (7H, m), 2,78 (2H, m) , 2,02-1,39 (9H, m).
terč. Butylester kyseliny 4-{4-[4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-l-sulfonylmethyl]-2,5-dioxoimidazolidin-4yl}piperidin-1-karboxylové
Příprava výchozího esteru, tj. 1-terc. butyl, 4-methylesteru kyseliny piperidin-1,4-dikarboxylové, je popsána například v publikaci Albert A. Carr a spolupracovníci,
J. Org. Chem., 1990, 55(4), 1399.
LC-MS (APCI) m/z 472,3 (MH+-BOC).
5-[4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-l-sulfonylmethyl]-5(tetrahydropyran-4-yl)-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 403,2 (MH+) .
É NMR (DMSO-dg): δ 10,77 (1H, s), 8,20 (1H, d), 7,81 (1H, dd), 6,87 (1H, d) , 5,09 (1H, m) , 3,88 (2H, t) , 3,45 (2H, s) , 3,38 (2H, m) , 3,21 (2H, t) , 3,13 (2H, m) , 2,02 (2H, m) , 1,84 (1H, t), 1,72 (2H, m), 1,60 (1H, d), 1,32 (4H, m).
Trifluoracetát 5-[4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-lsulfonylmethyl] - 5-pyridin-4-ylimidazolidin-2,4-dionu
LC-MS (APCI) m/z 466,2 (MH+) .
''Η NMR (DMSO-dg): δ 11,15 (1H, s) , 8,97 (1H, s), 8,76 (2H, d) , 8,20 (1H, d), 7,82 (2H, dd), 7,80 (1H, d), 6,86 (1H, d), 5,10 (1H, m), 4,17 (1H, m), 3,73 (1H, d), 3,41 (2H, m), 3,17 (2H, m), 2,08 (2H, m), 1,72 (2H, m).
111
1,l-Dimethyl-4-({4-[({4-[(5-chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-lyl }sulfonyl)methyl]-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl}methyl)piperidin-1-karboxylát
Uvedená sloučenina byla připravena v podstatě tak, jak bylo popsáno pro syntézu (5R,S)-5-[4-(4-fluorfenyl)piperidin1-sulfonylmethyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dionu.
LC-MS (APCI) m/z 53 0 (MH+-BOC) .
2H NMR (DMSO-d6): δ 0,88-1,10 (2H, m) , 1,30-1,77 (16H, m) , 1,94-2,06 (2H, m) , 2,53-2,77 (2H, m) , 3,05-3,17 (2H, m), 3,213,41 (4H, D2O) , 3,48 (1H, polovina ABq, 7=14,7 Hz), 3,73-3,88 (2H, m), 5,03-5,12 (ÍH, m), 6,86 (ÍH, d), 7,80 (ÍH, dd), 8,04 (ÍH, bs), 8,19 (ÍH, d), 10,55 (ÍH, bs).
Trifluoracetát 5-[({4-[(5-chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-1yljsulfonyl)methyl]-5-(pyridin-4-ylmethyl)imidazolidin-2,4dionu
Uvedená sloučenina byla připravena stejným postupem jako trifluoracetát 5-(3-aminopropyl)-5-[({4-[(5-chlorpyridin-2yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)methyl]imidazolidin-2,4-dionu.
LC-MS (APCI) m/z 486 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 1,17-1,40 (2H, m) , 1,47-1,81 (7H, m) , 1,942,07 (2H, m), 2,75-2,93 (2H, m), 3,06-3,42 (7H, m), 3,50 (ÍH, polovina ABq, 7=15,6 Hz), 5,04-5,12 (ÍH, m), 6,85 (ÍH, d),
7,80 (ÍH, dd) , 8,06 (1H, s) , 8,08-8,22 (2H, m) , 8,45 (ÍH, bd) ,
10,85 (ÍH, s).
112
Ν-(3-{4-[({4-[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl}propyl)methansulfonamid
100 miligramů (0,18 milimolů) trifluoracetátu 5-[({4-[(5chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)methyl]-5(pyridin-4-ylmethyl)imidazolidin-2,4-dionu bylo suspendováno ve 2 mililitrech dichlormethanu (DCM). K reakční směsi bylo přidáno 62 mikrolitrů (0,36 milimolů) diisopropylethylaminu (DIPEA) a suspenze byla ponechána několik minut míchat. Poté bylo do reakční směsi přidáno 16 mikrolitrů (0,18 milimolů) sulfonylchloridu a směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Surový produkt byl přečištěn preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC).
LC-MS (APCI) m/z 524 (MH+) .
XHNMR (DMSO-ds): δ 1,19-1,52 (2H, m) , 1,58-1,77 (4H, m) , 1,952,06 (2H, m) , 2,85 (3H, s) , 2,83-2,93 (2H, m) , 3,12 (2H, t) , 3,19-3,46 (3H, D2O), 3,50 (1H, polovina ABq, J=15,7 Hz), 5,045,12 (1H, m), 6,86 (1H, d), 6,97 (1H, t), 7,80 (1H, dd), 8,01 (1H, s), 8,19 (1H, d), 10,79 (1H, s).
Příklad 9 (5R,S)-5-[4-(5-Chlorpyridin-2-yl)piperazin-l-sulfonylmethyl]5-(3-pyrimidin-2-ylpropyl)imidazolidin-2,4-dion
113 • · 4
Směs 0,397 gramu (0,936 milimolu) 1-( [4-(5-chlor-2pyridinyl)-1-piperazinyl]sulfonyl)-5-(2-pyrimidinyl)-2pentanonu, 0,122 gramu (1,87 milimolu) kyanidu draselného, 0,500 gramu (4,68 milimolu) uhličitanu amonného a 4 mililitrů 50procentn£ho ethanolu byla 17 hodin míchána v těsně uzavřené lékovce při teplotě 75 °C (teplota olejové lázně). Ze směsi byl na rotační odparce odstraněn ethanol, pH směsi bylo upraveno lmolární kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 6, získaná suspenze byla přefiltrována a pevná látka byla promyta trochou, vody a usušena ve vakuu při teplotě 45 °C. Další podíl produktu byl izolován z vodného filtrátu tak, že tento byl nasycen chloridem sodným a extrahován 2 x 10 mililitry acetonitrilu. Organická fáze byla vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a zahuštěna, čímž byl získán druhý podíl produktu. Spojené podíly byly rozpuštěny v 5 až 10 mililitrech tetrahydrofuranu, adsorbovány na 3 gramy silikagelu a naneseny na krátkou kolonu naplněnou silikagelem. Elucí ethylacetátem a následně směsí ethylacetát/acetonitril (1:1) bylo získáno 0,30 gramu (65 procent) požadovaného produktu ve formě bílé krystalické látky.
Cl
M = 275,76
ZM503902 sulfonamid
LHMBS
ZM50392 ester
Cl
M = 194,23
ZM503902 keton M = 423,93
114 • · · · · A · A A A • · AAAA AAA ••AA A A · AAA * AAAA AAAAAA
Míchaný roztok 0,64 gramu (2,32 milimolu) 1-(5-chlor-2pyridinyl)-1-methylsulfonylpiperazinu ve 25 mililitrech (40 relativních objemů) suchého tetrahydrofuranu (THF) byl v dusíkové atmosféře ochlazen na teplotu -10 °C, čímž došlo k vysrážení uvedeného sulfonamidu z roztoku. K této suspenzi bylo během 4 minut přikapáno (4,64 mililitru, 4,64 milimolu) lmolárního roztoku lithiumhexamethyldisilazanu (LHMDS) v tetrahydrofuranu (THF) a následně byla reakční směs ponechána 40 minut míchat. Poté byl k reakční směsi během 4 minut přikapán roztok 0,68 gramu (3,48 milimolu) ethylesteru kyseliny 4-(2-pyrimidinyi)máselné (z příkladu 8) v 6,4 mililitru (10 relativních objemů) suchého tetrahydrofuranu (THF) a výsledná směs byla ponechána 30 minut míchat. Poté byla směs rozložena 0,64 mililitru (1 relativní objem) nasyceného roztoku chloridu amonného a odpařena za vzniku polopevného zbytku. Tento zbytek byl rozpuštěn ve 20 relativních objemech dichlormethanu (DCM) a organická vrstva byla postupně promyta 15 mililitry (24 relativních objemů) vody a 15 mililitry (24 relativních objemů) solanky a vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla na rotační odparce bylo získáno 0,84 gramu (85 procent) surového produktu ve formě pevné bílé látky. Tento surový produkt byl přečištěn mžikovou chromatografií Biotage (s elucí směsí ethylacetát/ isohexan (90:10)), čímž byl získán pevný produkt ve formě bílé amorfní látky.
1-(5-Chlor-2-pyridinyl)-1-methylsulfonylpiperazin
K roztoku 1 ekvivalentu 1-(5-chlor-2-pyridinyl)piperazinu ve 25 objemech toluenu bylo přidáno 1,1 ekvivalentu triethylaminu a vzniklá směs byla ochlazena v ledové lázni na teplotu
115 °C. K tomuto ochlazenému roztoku byl přidán methansulfonylchlorid zředěný 0,5 objemu toluenu, přičemž teplota směsi byla udržována na hodnotě nepřesahující 10 °C. Po přidání veškerého methansulfonylchloridu byla reakční směs ponechána ohřát na teplotu místnosti. Ke směsi bylo nejprve přidáno 6,6 objemu vody, směs byla přefiltrována a filtrační koláč byl suspendován ve 2 objemech toluenu. Poté byl filtrační koláč promyt 2 objemy toluenu a vysušen přes noc ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C.
ZM5G3902 Pyrtdio M = 197,5
Do reakční nádoby byly přidány 4 ekvivalenty pevného piperazinu. Při teplotě místnosti bylo do reakční nádoby přidáno 1,43 objemu pyridinu a 2,14 objemu toluenu. Vzniklá suspenze byla míchána a zahřívána pod zpětným chladičem na teplotu 120 °C, čímž došlo k vytvoření roztoku. V oddělené nádobě byl v 1,43 objemu toluenu rozpuštěn 2,5-dichlorpyridin (DCP). Uvedené rozpouštění je endotermní, a proto bylo nutné pro dosažení úplného rozpuštění zahřát směs na teplotu přibližně 30 °C. Roztok obsahující 2,5-dichlorpyridin (DCP) byl následně pomalu, během 5 hodin, převeden do první reakční nádoby. V tomto okamžiku by zbývající množství 2,5-dichlorpyridinu (DCP) mělo odpovídat 20 procentům. Reakce byla za účelem dokončení ponechána přes noc zahřívat na teplotu varu.
116 • ·
Poté byla reakční směs ponechána zchladnout na teplotu místnosti a bylo k ní přidáno 6 objemů vody. Vzniklé dvě vrstvy byly od sebe odděleny a vodná vrstva byla zpětně extrahována 5 objemy toluenu. Organické vrstvy byly spojeny a zpětně promyty 6 objemy vody. Nakonec byla organická vrstva promyta 6 objemy solanky.
(5S)-5-[4-(5-Chlorpyridin-2-yl)piperazin-l-sulfonylmethyl]-5(3-pyrimidin-2-ylpropyl)imidazolidin-2,4-dion a (5R)-5-[4-(5Chlorpyridin-2-yl)piperazin-l-sulfonylmethyl]-5-(3-pyrimidin2-ylpropyl)imidazolidin-2,4-dion miligramů odpovídající racemické směsi bylo rozpuštěno ve 8 mililitrech směsi isohexan/ethanol (25:75) a rozděleno na čisté enantiomery s použitím následujícího HPLC systému Gilson:
Kolona: CHIRALCEL OD, 2,0 x 25 centimetrů, průtok: 6,0 milí-, litrů/minutu, eluční činidlo: směs isohexan/ethanol (25:75), teplota: teplota místnosti, detekce: ultrafialovým zářením o vlnové délce 230 nanometrů.
Jednotlivé enantiomery byly izolovány a analyzovány na následujícím HPLC systému:
Kolona: CHIRALCEL OD-H, 0,46 x 25 centimetrů, průtok: 0,5 mililitru/minutu, eluční činidlo: směs isohexan/ethanol (25:75), teplota: teplota místnosti, detekce: ultrafialovým zářením o vlnové délce 220 nanometrů.
Rt = 11,5 minuty ee>99 procent pro rychleji vymývaný enantiomer, 8,7 miligramu (37 procent).
117
LC-MS (APCI) m/z 494,1 (MH+) .
[oí]d = -26,4° (c = 0,0022 gramu/mililitr, ethanol, t = 20 °C) . Rt = 14,5 minuty ee = 98 procent pro pomaleji vymývaný enantiomer, 9 miligramů (39 procent).
LC-MS (APCI) m/z 494,1 (MH+) .
[a]D = +24,5° (c = 0,0026 gramu/mililitr, ethanol, t = 20 °C).
Příklad 10
Následující sloučeniny byly připraveny s použitím postupů analogických k postupům popsaným v příkladu 8 nebo 9.
5-[4-(4-chlorfenyl)piperazin-1- sulfonylmethyl]-5-(3-pyrimidin- 2-ylpropylimidazolidin-2,4-dion ·*' m/z 493 (MH+)
5- [4-(4-fluorfenyl)piperazin-1-
sulfonylmethyl]-5-[2-(5-fluor-
pyrimidin-2-yl)ethylimidazo-
lidin-2,4-dion m/ z 481 (MH+)
5- [4-(5-chlorpyridin-2-yl)-
piperazin-l-sulfonylmethyl]-5-
[2- (5-fluorpyrimidin-2-
yl)ethylimidazolidin-2,4-dion m/ z 498 (MH+)
5- [4- (3,4-dichlorfenyl)-
piperazin-l-sulfonylmethyl]-5-
(3-pyrimidin-2-yl)propyl-
imidazolidin-2,4-dion =» m/z 527 (MH+)
118 ·· ···· ·« • · · · · • · ··· · · • · · · · · • · · · · ·· ·· · ·· ·· · • · · • · · · • · · · ···· • · · · »· ·· ·
Příklad 11
Sloučeniny obecného vzorce
byly syntetizovány způsobem popsaným v příkladu 8.
Ketonové meziprodukty
R R2 z Analýza(1)
V/ Me S GC/MS m/z 242 (M+)
Me . S GC/MS m/z 267 (M+)
F—/ F 0—4 Me s GC/MS m/z 326 (M+)
O- Me so2 LC/MS m/z 275 (M+)
ND—4 — Me so2 -
Pro NMR data viz. experimentální část.
1-(1,1'-Bifenyl-4-ylthio)propan-2-on
K 357 miligramům (1,46 milimolů) 1-[(4-bromfenyl)thio]propan-2-onu bylo přidáno 231 miligramů (1,89 milimolů) kyseliny fenylboronové, 36 miligramů komplexu [1,1'-bis(dife119 ·· 0000 00
0 0 0 0 • ···· · · • · 0 0 0 0 • · · 0 0 ·· ··· 00 • 00 0 00 0 0 0 • 0 0 0 0 • · · ·0000 • 0 0 0
000 00 0 nylfosfino)ferrocen]dichlorpalladia a dichlormethanu (1:1), mililitrů toluenu, 7,5 mililitru methanolu a 3,5 mililitru nasyceného roztoku uhličitanu sodného a tato směs byla míchána 18 hodin při teplotě 80 °C. Po ochlazení byla k reakční směsi přidána zředěná kyselina chlorovodíková a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Produkt byl přečištěn mžikovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetát/isohexan (25:75), čímž bylo získáno 277 miligramů požadovaného produktu.
GC/MS m/z: 242 (M+) .
XH NMR (CDC13): δ 2,33 (3H, s), 3,73 (2H, s), 7,37 (1H, s) , 7,42-7,48 (4H, m) , 7,54-7,59 (4H, m) .
Níže uvedené sloučeniny byly připraveny stejným postupem jako 1-(1,1'-Bifenyl-4-ylthi)propan-2-on
4'-[(2-Oxopropyl)thio]-1,1'-bifenyl-4-karbonitril
GC/MS m/z: 267 (M+) .
XH NMR (CDCls): δ 2,34·(3H, s), 3,75 (2H, s), 7,44, 7,54 (4H, ABq, J=8,5 Hz), 7,67, 7,74 (4H, ABq, J=8,5 Hz).
1-((4'-[(Trifluormethyl)oxy]-1,1'-bifenyl-4-yl}thio)propan-2 on
GC/MS m/z: 326 (M+) .
XH NMR (CDCls): δ 2,34 (3H, s), 3,73 (2H, s) , 7,30 (2H, d) , 7,43 (2H, d) , 7,51 (2H, d) , 7,58 (2H, d) .
120 ······ *· · «·« • •a · · ·· · · · • · · · · · · · · «ee • · · « · » · · · · · · · ·
1-(1,1' -Bifenyl-4-ylsulfonyl)propan-2-on miligramů (0,28 milimolu) 1-(1,1'-bifenyl-4-ylthio)propan-2-onu bylo 3 hodiny mícháno při teplotě místnosti spolu se 72 miligramy (0,85 milimolu) hydrogenuhličitanu sodného,
525 miligramy (0,85 milimolu) oxonu, 5 mililitry vody a 10 mililitry methanolu. K reakční směsi bylo přidáno 50 mililitrů vody a produkt byl extrahován 3 x 25 mililitry ethylacetátu. Extrakty byly promyty solankou, vysušeny nad bezvodým síranem sodným a po odpaření rozpouštědla bylo získáno 78 miligramů (99 procent) produktu, který byl dostatečně čistý aby mohl být dále použit bez dalšího přečištění.
LC-MS (APCI) m/z 275 (MH+) .
NMR (CDCls) : δ 2,47 (3H, s), 4,22 (2H, s) , 7,44-7,54 (3H,
m), 7,64 (2H, d), 7,80, 7,97 (4H, ABq, J=8,6 Hz).
4'-[(2-Oxopropyl)sulfonyl]-1,1'-bifenyl-4-karbonitrii
Uvedená sloučenina byla připravena stejným postupem jako 1-(1,1'-bifenyl-4-ylsulfonyl)propan-2-on.
’Ή NMR (DMSO-dg): δ 2,48 (3H, s) , 4,23 (2H, s) , 7,74 (2H, d) , 7,81 (4H, t) , 8,02 (2H, d) .
Hydantoiny obecného vzorce (I)
Níže uvedené sloučeniny byly připraveny stejným postupem jako (5R,S)-5-[4-(4-fluorfenyl)piperidin-l-sulfonylmethyl]-5methylimidazolidin-2,4-díon (viz. příklad 8).
• <
• · • e «
121
R R2 z Analýza(1)
Me so2 m/z 396 (MH+)
F—/ ysss\ F 0—*4 '.Λ*™* vl Me so2 m/z 413 (MH+)
V# Me so2 m/z 345 (MH+)
NC—λ— \μ«·«Ι<|Ι» Me so2 m/z 370 (MH+)
Pro NMR data viz. experimentální část.
(5R,S)-[4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)benzensulfonylmethyl]-5methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 396 (MH+) .
T NMR (DMSO-d6) : δ 1,27 (3H, s) , 3,71, 3,78 (každý 1H, ABq, J=15,0 Hz), 7,23 (1H, d), 7,36-7,41 (2H, m), 7,82-7,87 (3H,
m), 8,04 (1H, dd), 8,27 (1H, d), 10,79 (1H, s).
5-Chlor-2-{[4-(methylsulfonyl)fenyl]oxyjpyridin
1,48 gramu (10 milimolu) 2,5-dichlorpyridinu, 1,89 gramu (11 milimolu) 4-methylsulfonylfenolu a 4,24 gramu (13 milimolů) uhličitanu česného bylo suspendováno v 75 mililitrech N-methylpyrrolidinonu (NMP). Suspenze byla přes noc zahřívána na teplotu přibližně 170 °C. Po ochlazení byl uhličitan česný odfiltrován a filtrát byl rozdělen mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a odpařena. K získanému zbytku byla přidána směs heptan/ethyl0 0 0 0 00
0 0 0 0 * t ·«· · ·
122 ·
• · · «00 0 acetát (2:1) a vzniklé krystaly byly odfiltrovány. Bylo získáno 1,42 gramu (50 procent) produktu.
LC-MS (APCI) m/z 284 (MH+) .
'’Ή NMR (CDC13) : δ 3,09 (3H, s) , 7,02 (1H, d) , 7,33 (2H, d) ,
7,76 (1H, dd), 8,00 (2H, d), 8,17 (1H, s).
5-Methyl-5-[({4'- [(trifluormethyl)oxy]-1,1'-bifenyl-4-yl}sulfinyl)methyl]imidazolidin-2,4-dion miligramů (0,112 milimolů) 5-methyl-5-[({4'-[(trifluormethyl) oxy]-1,1'-bifenyl-4-yl}thio)methyl]imidazolidin-2,4 dionu bylo při teplotě místnosti mícháno 18 hodin spolu s 50 miligramy oxonu, 50 miligramy hydrogenuhličitanu sodného, mililitry vody a 10 mililitry methanolu. Ze směsi byla odfiltrována pevná látka, jež byla následně překrystalována z ethanolu, čímž bylo získáno 20 miligramů požadovaného produktu.
LC-MS (APCI) m/z velmi slabý signál 413 (MH+) .
’Ή NMR (DMSO-dg) : δ 1,41 (3H, s) , 3,04-3,27 (2H, m) , 7,47 (2H, d) , 7,67-7,73 (2H, m) , 7,78-7,90 (5H, m) , 8,21 a 8,37 (1H,
2s), 10,79 a 10,91 (1H, 2s).
5-Methyl-5-[({4'-[(trifluormethyl)oxy]-1,1'-bifenyl-4yljthio)methyl]imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z velmi slabý signál 3 97 (MH+) .
’Η NMR (DMSO-d6) : δ 1,33 (3H, s) , 3,29 (2H, s) , 7,42-7,45 (4H, m) , 7,61 (2H, d) , 7,77 (2H, d), 7,99 (1H, s) , 10,75 (1H, s) .
123
5-[(1,1'-Bifenyl-4-ylsulfonyl)methyl]-5-methylimidazolidin2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 345 (MH+) .
H NMR (DMSO-dg): δ 1,27 (3H, s) , 3,72, 3,81 (2H, ABq,
J=15,3 Hz), 7,45 (1H, t), 7,52 (2H, t), 7,76 (2H, d), 7,82 (1H, s), 7,88, 7,94 (4H, ABq, J=8,9 Hz), 10,80 (1H, bs).
4'-{[(4-Methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methyl]sulfonyl}1,1'-bifenyl-4-karbonitril
LC-MS (APCI) m/z velmi slabý signál 370 (MH+) .
ΤΗ NMR (DMSO-dg): δ 1,26 (3H, s) , 3,74, 3, 84 (2H, ABq,
J=16,0 Hz), 7,81 (1H, s), 7,91-8,03 (8H, m), 10,81 (1H, s).
Přiklad 12
Syntéza enantiomerně čistých hydantoinů
Přiklad syntetické cesty je znázorněn na následujícím schématu:
124 ·····« ΦΦ 9 999
9 9 9 9 9 9 9 9 9
Φ ··· · Φ · ΦΦΦΦ
Φ 9 9 9 9 9 99 99999
199 ΦΦ ··· ·· ·
a) KCN, (NH4)2CO3, EtOH/H2O, 90 °C, 3 hod; b) chirální separace, CHIRALPAK AD, eluce methanolem; c) Cl2(g) , AcOH/H2O, <15 °C, 25 min.; d) diisopropylamin, THF, -20 °C, 30 min.
Experimentální postupy (5S)-5-({[4-(4-Fluorfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}methyl)-5methylimidazolidin-2,4-dion miligramů (0,29 milimolu) hydrochloridu 4-(4-fluorfenyl)piperidinu bylo rozpuštěno ve 3 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF), roztok byl zneutralizován 50 mikrolitry (0,29 milimolu) diisopropylethylaminu a ochlazen v ledové lázni. K roztoku bylo přidáno 80 miligramů (0,35 milimolu) [(4S)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]methansulfo-
• · · 9 · 9
125
nylchloridu, výsledná směs byla 10 minut míchána, bylo k ní přidáno 50 mikrolitrů (0,29 milimolu) diisopropylethylaminu a tato směs byla míchána při teplotě místnosti až do okamžiku, kdy analýzou LC-MS (APCI) bylo zjištěno, že došlo ke spotřebování veškerého aminu. Poté byla reakční směs odpařena, získaný zbytek byl rozpuštěn v ethanolu a vzniklý roztok byl nejprve ohřát na teplotu 50 °C, ponechán zchladnout a poté do něj byla přidána voda. Vysrážený produkt byl izolován, promyt směsí ethanol/voda a usušen ve vakuu, čímž bylo získáno 87 miligramů produktu.
LC-MS (APCI) m/z 370 (MH+) .
XH NMR (DMSO-d5) : δ 10,73 (1H, s) , 8,01 (1H, s) , 7,29 (2H, dd) , 7,11 (2H, dd), 3,61 (2H, dd), 3,50, 3,33 (každý 1H, ABq,
J=14,7 Hz), 2,91-2,80 (2H, m), 2,67-2,57 (1H, m), 1,82 (2H,
d), 1,62 (2H, ddd), 1,33 (3H, s).
Výchozí sloučeniny byly připraveny těmito postupy:
5-Methyl-5-{[(fenylmethyl)thio]methyl}imidazolidin-2,4-dion
Ocelová nádoba byla naplněna směsí ethanolu a vody (v poměru 315 mililitrů/135 mililitrů). Do této směsi bylo přidáno 31,7 gramu (0,175 molu) benzylthioacetonu, 22,9 gramu (0,351 molu) kyanidu draselného a 84,5 gramu (0,879 molu) uhličitanu amonného. Uzavřená reakční nádoba byla umístěna za intenzivního míchání na 3 hodiny do olejové lázně (teplota v lázni byla 90 °C).
Reakční nádoba byla 0,5 hodiny chlazena v ledové lázni, získaná nažloutlá suspenze byla odpařena do sucha a vzniklý pevný zbytek byl rozdělen mezi 400 mililitrů vody a 700 mili126 litrů ethylacetátu a jednotlivé vrstvy od sebe byly odděleny. Vodná fáze byla extrahována 300 mililitry ethylacetátu.
Spojené organické fáze byly promyty 150 mililitry nasycené solanky, vysušeny nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovány a odpařeny do sucha. Pokud produkt nevykrystalizoval, bylo k získanému oleji přidáno 300 mililitrů dichlormethanu.
Odpařením bylo získáno 43,8 gramu (90 procent) produktu ve formě mírně nažloutlého prášku.
LC-MS (APCI) m/z 251,1 (MH+) .
:H NMR (DMSO-dg) δ: 10,74 (1H, s) ; 8,00 (1H, s); 7,35-7,20 (5H, m) ; 3,76 (2H, s) ; 2,72, 2,62 (každý 1H, ABq, J=14,0 Hz); 1.29 (3H, s) .
13C NMR(DMSO-dg) δ: 177,30, 156, 38, 138,11, 128,74, 128,24,
126,77, 62,93, 37,96, 36,39, 23,15.
(5S)-5-Methyl-5-{[(fenylmethyl)thio]methyl}imidazolidin-2,4dion
Uvedená sloučenina byla připravena chírálním rozdělením racemického materiálu s použitím kolony o velikosti 250 milimetrů x 50 milimetrů na systému pro preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) s dynamickým stlačením ve směru osy. Jako stacionární fáze byla použita náplň CHIRALPAK AD, jako eluční činidlo byl použit methanol, jehož průtok byl 89 mililitrů/minutu. Chromatografie byla prováděna při teplotě místnosti, detekce byla prováděna ultrafialovým zářením o vlnové délce 220 nanometrů, koncentrace vzorku činila 150 miligramů/mililitr a nastřikovaný objem byl 20 mililitrů. Retenční čas sloučeniny uvedené v názvu byl 6 minut.
127 • · · • ·
Analýza chirální čistoty byla provedena s použitím kolony o velikosti 250 milimetrů x 4,6 milimetrů, jež byla naplněna nosičem CHIRALPAK AD a která je komerčně dostupná od společnosti Daicel. Průtok elučního činidla, kterým byl éthanol, činil 0,5 mililitru/minutu, detekce byla prováděna ultrafialovým zářením o vlnové délce 220 nanometrů a chromatografie byla prováděna při teplotě místnosti. Retenční čas sloučeniny uvedené v názvu byl 9,27 minuty.
Čistota produktu byla stanovena na >99 procent ee.
LC-MS (APCI) m/z 251,1 (MH+).
[oí]d = -30,3° (c = 0,01 gramu/mililitr, MeOH, T=20 °C) .
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10,74 (1H, s) ; 8,00 (1H, s); 7,35-7,20 (5H, m) ; 3,76 (2H, s) ; 2,72, 2,62 (každý 1H, ABq, ď=4,0 Hz); 1,29 (3H, s) .
13C NMR (DMSO-d6) δ: 177,30, 156,28, 138,11, 128,74, 128,24,
126,77, 62,93, 37,96, 36,39, 23,15.
(5R)-5-Methyl-5-{[(fenylmethyl)thio]methyl}imidazolidin-2,4dion
Uvedená sloučenina byla připravena chirálním rozdělením racemického materiálu s použitím kolony o velikosti 250 milimetrů x 50 milimetrů na systému pro preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) s dynamickým stlačením ve směru osy. Jako stacionární fáze byla použita náplň CHIRALPAK AD, jako eluční činidlo byl použit methanol, jehož průtok byl 89 mililitrů/minutu. Chromatografie byla prováděna při teplotě místnosti, detekce byla prováděna ultrafialovým zářením o vlnové délce 220 nanometrů, koncentrace vzorku činila 150 miligramů/mililitr a nastřikovaný objem byl
128 mililitrů. Retenční čas sloučeniny uvedené v názvu byl 10 minut.
Analýza chirální čistoty byla provedena s použitím kolony o velikosti 250 milimetrů x 4,6 milimetrů, jež byla naplněna nosičem CHIRALPAK AD a která je komerčně dostupná od společnosti Daicel. Průtok elučního činidla, kterým byl ethanol, činil 0,5 mililitru/minutu, detekce byla prováděna ultrafialovým zářením o vlnové délce 220 nanometrů a chromatografie byla prováděna při teplotě místnosti. Retenční čas sloučeniny uvedené v názvu byl 17,81 minuty.
Čistota produktu byla stanovena na >99 procent ee.
LC-MS (APCI) m/z 251,0 (MH+).
[a]D - +30,3° (c = 0,01 gramu/mililitr, MeOH, T=20 °C) .
1H NMR (DMSO-dg) δ: 10,74 (ÍH, s) ; 8,00 (1H, s) ; 7,35-7,20 (5H, m); 3,76 (2H, s); 2,72, 2,62 (každý ÍH, ABq, 7=4,0 Hz); 1,29 (3H, s).
13C NMR (DMSO-dg) δ: 177,31, 156, 30, 138,11, 128,74, 128,25,
126,77, 62,94, 37,97, 36,40, 23,16.
[(4S)-4-Methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]methansulfonylchlorid
42,6 gramu (0,17 molu) (5S)-5-methyl-5-{[(fenylmethyl)thio]methyl}imidazolidin-2,4-dionu bylo rozpuštěno ve směsi 450 mililitrů kyseliny octové a 50 mililitrů vody. Směs byla ponořena do ledové lázně a roztokem byl probubláván plynný chlor, přičemž průtok plynu byl nastaven tak, aby teplota reakční směsi nepřesáhla +15 °C. Po 25 minutách se barva roztoku změnila na žlutozelenou a z reakční směsi byl za účelem provedení analýzy pomocí LC-MS a HPLC odebrán vzorek.
129
4444 •444 ·· 4 • · 4 4 · · 4 • ··· · · · · • 444 4 4 44
Tato analýza odhalila, že došlo ke spotřebování výchozí sloučeniny. Čirý žlutý roztok byl 30 minut míchán, čímž došlo k vytvoření zakaleného roztoku/suspenze.
Rozpouštědlo bylo odstraněno na rotační odparce s vodní lázní, jejíž teplota byla 37 °C. Získaná nažloutlá pevná látka byla suspendována ve 100 mililitrech toluenu a i toto rozpouštědlo bylo odstraněno na stejné rotační odparce. Tato operace byla ještě jednou zopakována.
Poté byl surový produkt suspendován ve 400 mililitrech isohexanu a vzniklá suspenze byla za neustálého míchání ohřátá na teplotu 40 °C. Suspenze byla ponechána zchladnout na teplotu místnosti, filtrací z ní byl odstraněn nerozpustný produkt, který byl promyt 6 x 100 mililitry isohexanu a sušen přes noc při sníženém tlaku a teplotě 50 °C. Takto bylo získáno 36,9 gramu (95 procent) požadovaného produktu ve formě světle žlutého prášku.
Čistota produktu byla vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) stanovena na 99 procent, přičemž tato čistota byla potvrzena i NMR spektrem.
[oí]d = -12,4° (c = 0,01 gramu/mililitr, THF, T=20 °C) .
ΧΗ NMR (THF-dg) : δ 9,91 (1H, bs) ; 7,57 (1H, s); 4,53 4,44 (každý 1H, ABq, <7=14,6 Hz); 1,52 (s, 3H, CH3) .
13C NMR (THF-de) : δ 174,96; 155,86; 70,96; 61,04; 23,66.
[(4R)-4-Methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]methansulfonylchlorid
Postupem popsaným výše pro přípravu [(4S)-4-methyl-2,5dioxoimidazolidin-4-yl]methansulfonylchloridu bylo z 10 gramů
130 (40 milimolu) (5R)-5-methyl-5-{[(fenylmethyl)thio]methyl}imidazolidin-2,4-dionu připraveno 8,78 gramu (96 procent) požadovaného produktu.
Čistota podle NMR >98 procent.
[a]D = +12,8° (c = 0,01 gramu/mililitr, THF, T=20 °C).
τΗ NMR (THF-dg) : δ 9,91 (1H, brs); 7,57 (1H, s) ; 4,53 4,44 (každý 1H, ABq, J=14,6 Hz); 1,52 (s, 3H, CH3) .
13C NMR (THF-d8) : δ 174,96; 155, 84; 70, 97; 61,04; 23, 66.
Příklad 13
Sloučeniny obecného vzorce
byly syntetizovány postupem popsaným v příkladu 12.
Aminové meziprodukty
Amin Analýza
z m/z 246 (MH+) ; ΧΗ NMR data
o—o XuMaMT m/z 185 (MH+) ; 1H NMR data
\_/ tniwmmir '•mam' m/z 198 (MH+) ; 3Η NMR data
131 > φφφφ φ φ φφφφ φφ φ φφ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φφφφ φ φ φ φφ φφφφ • · · φφφ φφ φφφ φφ ·
Amin Analýza
C1’~^d/i......... m/z 218/220 3:1 (MH+) ; XH NMR data
γΧΟ m/z 247 (MH+) ; XH NMR data
m/z 2 04 (MH+) ; XH NMR data
ΧΓΟ 1H NMR data
XH NMR data
ΧΤΌ 1H NMR data
ΧΓΌ XH NMR data
XH NMR data
1H NMR data
ΥΎ°ΥΊ νθΛ^Ν m/z 225 (MH+)
αλα fj»··*»·/ m/z 240 (MH+)
ΥΌ-'Ό m/z 235 (MH+)
τω m/z 203 (MH+)
37X1 m/z 208 (MH+)
• ·
132 ···· • 4 • ··· • · ···
4« • 44 4 «44
4 4 4 4 • 4 · · ···· · 4 4
444 44 4
Amin Analýza
m/z 262 (MH+)
m/z 214 (MH+)
m/z 212 (MH+)
m/z 203 (MH+)
ono m/z 208 (MH+)
XTO m/z 246 (MH+)
XrO m/z 214 (MH+)
αχγ°ό m/z 235 (MH+)
m/z 220 (MH+)
\SS2»< / m/z 220 (MH+)
a-QO m/z 197 (MH+) ; XH NMR data
m/z 285 (MH+)
„Aó m/z 195 (MH+) ; ΧΗ NMR data
133 • · •9 9999 99
9 9 9 9
9 999 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
999 99
9
9 9 9 9 . - 9 9999
9 9 9
999 99 9
Amin Analýza
XfO m/z 257, 259 (MH+)
m/z 258 (MH+)
m/z 270 (MH+)
ο-θ-0-0· m/z 274, 276 (MH+)
F m/z 324 (MH+)
m/z 23 0 (MH+)
CHZ/“O m/z 229 (MH+)
/s=N \ m/z 241 (MH+)
—0-0-0 m/z 265 (MH+)
Všechny ostatní použité aminy jsou komerčně dostupné nebo jejich příprava byla popsána výše.
Trifluoracetát 4-{4[(trifluormethyl)oxy]fenyljpiperidinu miligramů (0,0075 milimolu) tetrakis(trifenylfosfin)palladia, 190 miligramů (4,5 milimolu) chloridu lithného,
0,50 gramu (1,5 milimolu) terč. butyl-4-{[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}-3,6-dihydropyridin-l(2H)-karboxylátu, 0,43 gramu (2,1 milimolu) kyseliny 4-(trifluormethoxy)fenylboronové a 2 mililitry 2normálního vodného roztoku uhličitanu sodného bylo smícháno v 5,2 mililitru dimethoxyethanu (DME) a vzniklý roztok byl 3 hodiny zahříván na teplotu 85 °C, ochlazen na teplotu místnosti a zahuštěn při sníženém tlaku. Získaný
0000 * · ·
W 0 0 00
O · 0 • i 0 • · 00 0
134 • · 0 « 0 0 0 ·, »< 1 0 0 0 0 • ♦ 0 0 0 0 0 «00 • · 0 0 0 A r« 0 <0 9 0 6 zbytek byl rozdělen mezi 10 mililitrů dichlormethanu (DCM) a mililitrů 2normálního vodného roztoku uhličitanu sodného, jenž obsahoval 0,6 mililitru koncentrovaného hydroxidu amonného. Jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny a vodná vrstva byla extrahována 3 x 10 mililitry dichlormethanu (DCM). Spojené organické extrakty byly vysušeny nad bezvodým síranem sodným a zahuštěny. Přečištěním na sloupci silikagelu (s elucí směsí heptan/ethylacetát/dichlormethan (DCM) (5:1:1)) bylo získáno 0,27 gramu (52 procent) terč. butyl-4-[4-(trifluormethoxy) fenyl]-3,6-dihydropyridin-l(2H)-karboxylátu. Tento produkt byl spolu s 30 miligramy 5procentn£ho palladia na uhlí (Pd/C) smíchán se 3 mililitry methanolu a tato směs byla 24 hodin míchána ve vodíkové atmosféře (o tlaku 101,325 kilopascalu, (tj. 1 atmosféra)). Poté byla reakční směs přefiltrována přes celit a zahuštěna, čímž bylo získáno 0,23 gramu (86 procent) terč. butyl-4-[4-(trifluormethoxy)fenyl]piperidin-l-karboxylátu. Tento surový produkt byl rozpuštěn ve směsi 2 mililitrů kyseliny trifluoroctové (TFA) a 4 mililitrů dichlormethanu (DCM) a vzniklý roztok byl míchán 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs byla zahuštěna a přečištěna preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC), čímž bylo získáno 0,14 gramu (58 procent, 26 Procent na tři reakční stupně) požadovaného produktu.
LC-MS (APCI) m/z 246 (MH+) .
XH NMR (CDC13) : δ 9,38 (1H, bs) , 8,97 (1H, bs) , 7,26 (2H, d) ,
7,20 (2H, d), 3,60 (2H, bd), 3,07 (2H, q), 2,88-2,72 (1H, m),
2,18-2,01 (4H, m).
19F NMR (CDC13) : δ -58,35 (3F) , -76,19 (3F) .
135 ···· ·· {•4 · · • Ι·« · ·
Ce 9) ♦ « · * · · · • · ·· ·
Φ Λ *· ♦
·>
• · ··«·
I
Hydrochlorid 4-[(4-chlorfenyl)ethinyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridinu miligramů (0,07 milimolu) PdCl2(PPh3)2 a 13 miligramů (0,07 milimolu) jodidu měďného bylo pod proudem argonu rozpuštěno ve směsi 2,7 mililitru triethylaminu a 8,4 mililitru tetrahydrofuranu (THF) a mícháno 10 minut. K této směsi byl přidán roztok 0,46 gramu (1,4 milimolu) terč. butyl-4{[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}-3,6-dihydropyridin-l(2H)karboxylátu a 152 mikrolitrů 2-ethinylpyridinu ve
3,5 mililitru tetrahydrofuranu (THF). Reakční směs byla hodiny míchána při teplotě místnosti, byl k ní přidán diethylether a vzniklá sraženina byla odfiltrována. Získaný čirý roztok byl postupně promyt nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, vodou a solankou a vysušen nad bezvodým síranem sodným. Zahuštěním a přečištěním na sloupci silikagelu (s elucí směsí heptan/diethylether (1:2)) bylo získáno
0,26 gramu (58 procent) terč. butyl-4-[(4-chlorfenyl)ethinyl]3,6-dihydropyridin-l(2H)-karboxylátu. Tento produkt byl rozpuštěn ve směsi 3 mililitrů tetrahydrofuranu (THF) a mililitrů koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vzniklá směs byla 30 minut míchána při teplotě místnosti. Poté byla reakční směs několikrát zahuštěna spolu s toluenem a ethanolem, čímž bylo získáno 0,20 gramu (98 procent, procent na dva reakční stupně) požadovaného produktu.
LC-MS (APCI) m/z 218/220 (3:1) (MH+) .
Úl NMR (DMSO-dg): δ 9,25 (2H, bs) , 7,49-7,44 (4H, m) , 6,24-6,11 (1H, m) , 3,75-3,63 (2H, m) , 3,25-3,15 (2H, m) , 2,48-2,42 (2H,
m) .
· · · · ·
136 (
• * t • 9 • 9 ····
9 ·*#
Níže uvedené aminy byly připraveny podobným způsobem jako hydrochlorid 4-[(4-chlorfenyl)ethinyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridinu
2-(1,2,3,6-Tetrahydropyridin-4-ylethinyl)pyridin
LC-MS (APCI) m/z 185 (MH+) .
XHNMR (CDC13) : δ 8,59-8,55 (IH, m) , 7,64 (IH, dt) , 7,43-7,,39 (IH, m), 7,20 (IH, ddd), 6,30 (IH, bs), 3,51 (2H, q) , 3,04 (2H, t) , 2,37-2,31 (2H, m) .
4-[(4-Methylfenyl)ethinyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
LC-MS (APCI) m/z 198 (MH+) .
’Ή NMR (CDCI3) : δ 8,91 (IH, bs) , 7,33 (2H, d) , 7,15 (2H, d) , 6,06 (IH, bs), 3,93-3,80 (2H, m), 3,49-3,335 (2H, m), 2,732,60 (2H, m) , 2,37 (3H, s) .
2-(Piperidin-4-yloxy)-5-trifluormethylpyridin
0,52 gramu (12 milimolů, 55procentní disperze v oleji) hydridu sodného bylo dvakrát promyto hexanem a suspendováno ve 30 mililitrech suchého dimethoxyethanu. Ve 30 mililitrech suchého dimethoxyethanu bylo rozpuštěno 1,21 gramu (12 milimolů) 4-hydroxypiperidinu a 2-chlor-5-trifluormethylpyridin. Tento roztok byl přikapán k uvedené suspenzi hydridu sodného. Reakční směs byla přes noc míchána v dusíkové atmosféře při teplotě 80 °C. Po ochlazení byla do reakční směsi opatrně přidána voda a následně byla ze směsi odpařena rozpouštědla. Získaný zbytek byl rozpuštěn ve vodě a extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a odpařena. Zbytek byl chromatografován na silikagelu s
137
• 0 i : 0 0 0 * 0 · • · 0 • 0 0 • 0 • • ·' 0 0 0 0 0 • 0 0 000
• 0 * 0 0 0 0
1
• · • » ♦ 0 · • 0 0 0 0
elucí směsí ethylacetát/methanol/triethylamin (80:20:2) , čímž bylo získáno 1,7 gramu (63 procent) požadovaného produktu ve formě žlutého oleje, který po několika hodinách zkrystalizoval.
LC-MS (APCI) m/z 247,1 (MH+) .
XH NMR (CDCls): δ 8,40 (1H, s), 7,74 (1H, dd, J=2,52, 8,70 Hz), 6, 78 (1H, d, J=8,74 Hz), 5,25-5,17 (1H, m), 3,19-3,08 (2H, m) , 2,83-2.73 (2H, m) , 2,10-2,00 (2H, m) , 1,83 (1H, s) , 1,731,62 (2H, m) .
Níže uvedené aminy byly připraveny podobným postupem jako 2-(piperidin-4-yloxy)-5-trifluormethylpyridin.
6-(Piperidin-4-yloxy)nikotinonitril
LC-MS (APCI) m/z 204,2 (MH+) .
XH NMR (CDCls): δ 8,45 (1H, s) , 7,76 (1H, dd, ď=2,40, 8,77 Hz), 6,78 (1H, d, ď=8,77 Hz), 5,28-5,17 (1H, m) , 3,19-3,09 (2H, m) , 2,83-2,74 (2H, m) , 2,10-2,01 (2H, m) , 1,74-1,63 (2H, m) .
5-Methyl-2 -(piperidin-4-yloxy)pyridin XH NMR (CD3OD) : δ 7,90 (1H, s), 7,46 (1H, dd, J=2,47, 8,46 Hz), 6,68 (1H, d, J=8,50 Hz), 5,07-4,98 (1H, m) , 3,15-3,07 (2H, m) , 2,82-2,73 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,07-1,97 (2H, m), 1,84-1,74 (2H, m) .
138
2-Methoxy-6-(piperidin-4-yloxy)pyridin
XH NMR (CDCI3) : δ 7,44 (1H, t, J=7,90 Hz), 7,25 (2H, dd,
ď=l,83, 7,90 Hz), 5,19-5,11 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,23-3,16
(2H, m) , 2,96-2,88 (2H, m), 2,13-2,05 (2H, m) , 1,89-1,79 (2H,
m) .
2-Chlor-6-(piperidin-4-yloxy)pyridin :H NMR (CD3OD) : δ 7,64 (1H, dd, J=7,60, 8,22 Hz), 6,96 (1H, dd, J=0,66, 7,60 Hz), 6,73 (1H, dd, J=0,60, 8,19 Hz), 5,25-5,14 (1H, m), 3,28-3,18 (2H, m) , 3,05-2,94 (2H, m) , 2,19-2,07 (2H, τη) , 1,93-1,80 (2H, m) .
5-Pluor-2-(piperidin-4-yloxy)pyrimidin
Έ NMR (CDCI3) : δ 8,36 (2H, s), 5,16-5,06 (1H, m) , 3,29-3,18 (2H, m), 2,98-2,87 (2H, m), 2,21-2,08 (2H, m), 1,97-1,81 (2H, m) .
2-(Piperidin-4-yloxy)-4-trifluormethylpyrimidin 1H NMR (CDCI3) : δ 8,75 (1H, d, J=4,93 Hz), 7,27 (1H, d,
J=5,07 Hz), 5,39-5,30 (1H, m), 3,44-3,33 (2H, m), 3,28-3,17 (2H, m) , 2,35-2,10 (4H, m) .
5-Ethyl-2-(piperidin-4-yloxy)pyrimidin
Έ NMR (CD3OD) : δ 8,40 (2H, s), 5,16-5,08 (1H, m) , 3,16-3,06 (2H, m), 2,77-2,70 (2H, m), 2,60 (2H, q, J=7,66, 15,28 Hz),
2,10-2,00 (2H, m) , 1,76-1,66 (2H, m) , 1,23 (3H, t, J=7,63 Hz).
139
Hydrochlorid 5-methoxy-2-(piperidin-4-yloxy)pyridinu miligramů 0,14 milimolu) terč. butyl esteru kyseliny
4-(5-methoxypyridin-2-yloxy)piperidin-1-karboxylové bylo rozpuštěno ve 3 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) a k tomuto roztoku byly přidány 2 mililitry koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs byla míchána 2 hodiny při teplotě místnosti a po uplynutí této doby byla ze směsi ve vakuu odpařena rozpouštědla a zbytková voda byla odstraněna azeotropickým odpařením s použitím směsi ethanol/toluen. Bylo získáno 35 miligramů (97 procent) požadovaného produktu ve formě olejovitých krystalů.
LC-MS (APCI) m/z 225,1 (MH+) .
Uvedené výchozí sloučeniny byly připraveny následujícími postupy:
-Chlor-5-methoxypyridin-1-oxid
200 miligramů (1,39 milimolu) 2-chlor-5-methoxypyridinu a 360 miligramů (2,09 milimolu) kyseliny m-chlorperoxybenzoové (mCPBA) bylo rozpuštěno v 10 mililitrech dichlormethanu. Směs byla 2 dny míchána při teplotě místnosti. Poté byla reakční směs zředěna dichlormethanem, promyta lOprocentním vodným roztokem uhličitanu draselného a solankou a vysušena nad bezvodým síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu bylo získáno 140 miligramů (63 procent) požadovaného produktu ve formě bílých krystalů.
140 • · · · » W · 0 * ·
0 0 0 0 0 » 0000 0004
I · 0 0 0
0·0 00 0 ΧΗ NMR (DMSO-d6) : δ 8,30 (1Η, d, ď=2,72 Hz), 7,68 (1H, d,
J=9,23 Hz), 7,08 (1H, dd,J=2,70, 9,23 Hz), 3,31 (3H, s).
terč. Butylester kyseliny 4-(5-methoxy-l-oxypyridin-2yloxy)piperidin-1-karboxylové
128 miligramů (1,14 milimolů) terč. butoxidu draselného bylo rozpuštěno v 10 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) a k tomuto roztoku byl v dusíkové atmosféře přidán roztok 177 miligramů (0,88 milimolů) terč. butylesteru kyseliny 4-hydroxypiperidin-1-karboxylové v 5 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF). Směs byla 10 minut míchána při teplotě místnosti a následně k ní byl přidán roztok 140 miligramů (0,88 milimolů) 2-chlor-5-methoxypyridin-l-oxidu v 5 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF). Reakční směs byla 3 dny míchána při teplotě místnosti. Ze směsi bylo odstraněno rozpouštědlo a získaný zbytek byl rozdělen mezi vodu a chloroform. Organická fáze byla promyta solankou a vysušena nad bezvodým síranem sodným. Odpařením rozpouštědla ve vakuu bylo získáno 245 miligramů (86 procent) požadovaného produktu ve formě hnědého oleje.' ’H NMR (CDC13) : δ 7,95-7,93 (1H, m) , 6,86-6,84 (2H, m) , 4,954,85 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,25-3,14 (2H, m), 3,07-2,96 (2H, m) , 1,98-1,79 (4H, m), 1,46 (9H, s) .
terč. Butylester kyseliny 4-(5-methoxypyridin-2-yloxy)piperidin-1-karboxylové
200 miligramů (0,62 milimolů) terč. butylesteru kyseliny 4-(5-methoxy-l-oxypyridin-2-yloxy)piperidin-1-karboxylové bylo rozpuštěno v 5 mililitrech ethanolu. K roztoku bylo přidáno 498 miligramů (4,34 milimolů) india a 4 mililitry nasyceného
141 i
····»· 9* « #9 9 • · 9999 999 • ··· · 9 9 Λ 9 9 9
J J 999 9 9 9 * 99999 ·» ♦·· ·» 999 «« S vodného roztoku chloridu amonného a výsledná reakční směs byla 4 dny zahřívána na teplotu varu. Po ochlazení byla směs přefiltrována přes celit a rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu s elucí směsí heptan/ethylacetát (5:1), čímž bylo získáno 50 miligramů (26 procent) požadovaného produktu ve formě nažloutlého oleje.
XH NMR (CDC13) : δ 7,77 (1H, d, J=3,06 Hz), 7,20 (1H, dd,
J=3,07, 8,89 Hz), 6,66 (1H, d, J=8,99 Hz), 5,14-5,07 (1H, m), 3,80 (3H, s) , 3,79 -3,72 (2H, m) , 3,31-3,23 (2H, m) , 2,00-1,91 (2H, m), 1,75-1,64 (2H, m), 1,47 (9H, s) .
Hydrochlorid 4-(4-ypridin-3-ylfenyl)piperazinu
Roztok 60 miligramů (0,18 milimolu) terč. butylesteru kyseliny 4-(4-pyridin-3ylfenyl)piperazin-1-karboxylové ve směsi 3 mililitrů tetrahydrofuranu (THF) a 3 mililitrů koncentrované kyseliny chlorovodíkové byl ponechán 1 hodinu míchat. Poté byla z reakční směsi ve vakuu odstraněna rozpouštědla a zbytková voda byla odstraněna azeotropickým odpařením s použitím směsi ethanol/toluen. Bylo získáno 50 miligramů (100 procent) požadované sloučeniny ve.formě žlutého prášku.
LC-MS (APCI) m/z 240,2 (MH+) .
Uvedené výchozí sloučeniny byly připraveny následujícími postupy:
142
9999 99 9 99 •99 9 · 99 99 • 9 999 99 9 9 9 • · ···» · 9 « « ·♦ ···· · · · «*··· · · ··· ·9 β • 9 • ·9· terč. Butylester kyseliny 4-(4-jodfenyl)piperazin-1karboxylove
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v publikaci La Clair, Angev. Chem. Int. Ed. , 1998, 37(3), 325 v celkovém výtěžku 55 procent, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit N-fenylpiperazin (v množství 19 milimolů).
terč. Butylester kyseliny 4-(4-pyridin-3-ylfenyl)piperazin-lkarboxylové (viz. publikace Wellmar a spolupracovníci, J. Heterocycl. Chem., 1995, 32(4), 1159).
Směs 0,272 gramu (0,70 milimolů) terč. butylesteru kyseliny 4-(4-jodfenyl)piperazin-l-karboxylové, 0,078 gramu (0,64 milimolů) kyseliny 3-pyridylboronové, 0,024 gramu (0,02 milimolů) tetrakis(trifenylfosfin)palladia, 1,0 mililitru lmolárního roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 1,5 mililitru 1,2-dimethoxyethanu byla 3 hodiny míchána v dusíkové atmosféře při teplotě 84 °C, rozpuštěna v ethylacetátu a promyta vodou a solankou. Organická fáze byla vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a zahuštěna spolu s 1 gramem silikagelu na rotační odparce, čímž byla získána pevná látka, jež byla nanesena na krátkou kolonu naplněnou silikagelem. Postupnou elucí dichlormethanem, směsí dichlormethan/ethylacetát (4:1) a čistým ethylacetátem bylo získáno 0,060 gramu (32 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky a 0,060 gramu výchozí sloučeniny (tj. uvedeného jodidu). Uvedený výtěžek byl vypočten z množství zreagovaného jodidu.
LC-MS (APCI) m/z 340,3 (MH+) .
143 • · · • · · · 1H NMR (CD3OD) : δ 8,75 (1H, d, 7=2,0 HZ), 8,43 (1H, m), 8,04 (1H, m), 7,58 (2H, d, 7=8,0 Hz), 7,47 (1H, m), 7,10 (2H, d, 7=8,0 Hz), 3,59 (4H, m), 3,22 (4H, m), 1,50 (9H, s).
Hydrochlorid N- [3- (piperidin-4-yloxy) fenyl] acetamidu
300 miligramů (1,5 milimolů) terč. butylesteru kyseliny
4-hydroxypiperidin-1-karboxylové bylo rozpuštěno v suchém dichlormethanu a vzniklý roztok byl ochlazen na teplotu -10 °C. K roztoku bylo přidáno 750 miligramů (2,25 milimolů) trifenylfosfinu navázaného na polymer, který byl následně ponechán nabotnat. K reakční směsi byl přidán roztok 340 miligramů (2,25 milimolů) N-(3-hydroxyfenyl)acetamidu v suchém tetrahydrofuranu (THF), reakční směs byla 10 minut míchána při teplotě -10 °C a následně k ní bylo přikapáno 0,35 mililitru (2,25 milimolů) diethylazodikarboxylátu (DEAD). Reakční směs byla míchána přes noc, přičemž během této doby byla ponechána ohřát na teplotu místnosti. Ze směsi byl odfiltrován polymer, k čemuž byla použita vrstva silikagelu a směs toluen/ethylacetát (5:1) jakožto eluční činidlo. Objem spojených frakcí byl zmenšen odpařením a zbylý roztok byl promyt Sprocentním vodným roztokem hydroxidu draselného a vodou, vysušen nad bezvodým síranem sodným a ve vakuu zbaven rozpouštědel. Získaný bílý prášek byl rozpuštěn ve směsi 10 mililitrů tetrahydrofuranu (THF) a 10 mililitrů koncentrované kyseliny chlorovodíkové a tento roztok byl 1 hodinu míchán při teplotě místnosti. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu a zbytková voda byla odstraněna azeotropickým odpařováním s použitím směsi ethanol/toluen. Bylo získáno 230 miligramů (57 procent) požadovaného produktu ve formě bílého prášku.
LC-MS (APCI) m/z 235,1 (MH+) .
······ · · · ··· • · · · > · · ··· · · · · 9 9 9 9 9 9 9 > * ·»· · · · « 9999
144
Níže uvedené aminy byly připraveny podobným postupem jako N-[(3-piperidin-4-yloxy)fenyl]acetamid.
3- (Piperidin-4-yloxy)benzonitril
LC-MS (APCI) m/z 203,2 (MH+) .
4- (3-Methoxyfenoxy)piperidin
LC-MS (APCI) m/z 208,2 (MH+) .
4-(3-Trifluormethoxyfenoxy)piperidin
LC-MS (APCI) m/z 262,1 (MH+) .
4-(2,4-Difluorfenoxy)piperidin
LC-MS (APCI) m/z 214,2 (MH+) .
4-(4-Chlorfenoxy)piperidin
LC-MS (APCI) m/z 212,2 (MH+) .
4-(Piperidin-4-yloxy)benzonitril
LC-MS (APCI) m/z 203,2 (MH+) .
4-(4-Methoxyfenoxy)piperidin
LC-MS (APCI) m/z 208,2 (MH+) .
4-(3,4-Dichlorfenoxy)piperidin
LC-MS (APCI) m/z 246,1 (MH+) .
4-(3,4-Difluorfenoxy)piperidin
LC-MS (APCI) m/z 214,2 (MH+) .
145 • · ·«·· * · • · · φ · • · · « * « » • · · · ♦ » • · · · · • ♦ · · · Φ 4
Ν-[4-(Piperidin-4-yloxy)fenyl]acetamid
LC-MS (APCI) m/z 235,1 (MH+) .
Hydrochlorid 4-{[(3,4-dimethylfenyl)methyl]oxy}piperidinu LC-MS (APCI) m/z 22 0 (MH+) .
Hydrochlorid 4-{[(2,5-dimethylfenyl)methyl]oxy}piperidinu LC-MS (APCI) m/z 220 (MH+) .
Hydrochlorid 5-chlor-2-piperidin-4-ylpyridinu
225 miligramů (3,5 milimolu) zinkového prachu bylo mícháno v argonové atmosféře v 1 mililitru tetrahydrofuranu (THF) a k této suspenzi bylo při teplotě místnosti přidáno 50 mikrolitrů 1,2-dibromethanu. Směs byla 3 minuty zahřívána na teplotu 65 °C, po ochlazení zpět na teplotu místnosti k ní bylo přidáno 70 mikrolitrů trimethylsilylchloridu a výsledná směs byla míchána 30 minut při teplotě místnosti. K suspenzi byl pomalu přidán roztok 840 miligramů (2,7 milimolu) 4-jod-N-BOCpiperidínu v 1,5 mililitru tetrahydrofuranu (THF) a reakční směs byla 2 hodiny míchána při teplotě 40 °C. 22 miligramů (0,024 milimolu) Pd2(dba)3 a 23 miligramů (0,10 milimolu) P(2-furyl)3 bylo spolu smícháno v 0,5 mililitru tetrahydrofuranu (THF) a vzniklá směs byla nejprve 10 minut míchána při teplotě místnosti a následně přidána k organozinečnatému reakčnímu činidlu, přičemž do výsledné směsi bylo dále přidáno 624 miligramů (3,24 milimolu) 2-brom-5-chlorpyridinu rozpuštěných v 1 mililitru tetrahydrofuranu (THF) a mililitry DMA. Reakční směs byla 3 hodiny zahřívána na teplotu 80 °C, ponechána zchladnout na teplotu místnosti a přefiltrována přes celit s následným naředěním ethylacetátem. Filtrát byl promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhli146 • » 9 9 9 9 * ·« « · · • · fc · « * • 9 9 9 9
999 99 9
9 9
9 9 9
9 9999
9 9
9 9 čitanu sodného a solankou, vysušen nad bezvodým síranem sodným a zahuštěn. Přečištěním na silikagelu (s gradientovou elucí směsí heptan/ethylacetát (95:5 až 2:1)) bylo získáno 128 miligramů (16 procent) terč. butyl-4-(5-chlorpyridin-2-yl)piperidin-l-karboxylátu ve formě žlutého oleje. Tento olej byl rozpuštěn ve směsi 1,5 mililitru tetrahydrofuranu (THF) a 1,5 mililitru koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vzniklý roztok byl 30 minut míchán při teplotě místnosti. Několikerým odpařením se směsí toluenu a ethanolu bylo získáno 89 miligramů (89 procent) požadovaného produktu.
LC-MS (APCI) m/z 197 (MH+) .
Έ NMR (CD3OD) : δ 8,54 (1H, d), 7,86 (1H, dd) , 7,38 (1H, d) , 3,55-3,45 (2H, m) , 3,22-3,06 (3H, m) , 2,19-2,09 (2H, m) , 2,081,98 (2H, m).
Hydrochlorid 5-benzyloxy-2-(piperidin-4-yloxy)pyridinu
Uvedený amin byl připraven stejným postupem jako 5-methoxy-2-(piperidin-4-yloxy)pyridin, jehož příprava byla popsána výše.
LC-MS (APCI) m/z 285 (MH+) .
Uvedené výchozí sloučeniny byly připraveny následujícími postupy:
2-Chlor-5-benzyloxypyridin
236 miligramů (5,40 milimolu, 55procentní disperze v oleji) hydridu sodného, který byl předem promyt hexanem, a 350 miligramů (2,70 milimolu) 2-chlor-5-hydroxypyridinu bylo suspendováno ve 20 mililitrech suchého N,N-dimethylformamidu
147 • Φ Φ Φ Φ Φ · · φ φφφ • « · * φ · · φ · φ • φφφφ φ φ · φ φφφ • · φφφ φ φ φφ φφφφ • φ φφφφ φφφ φ φ φ φ φ φφ φφφ φφ φ (DMF). Ρο 10 minutách míchání při teplotě místnosti bylo k reakční směsi přidáno 0,32 mililitru (2,70 milimolu) benzylbromidu a výsledná směs byla míchána další 2 hodiny. Reakční směs byla zředěna vodou a extrahována 3 x 50 mililitry ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou a solankou a vysušeny nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno na rotační odparce, čímž bylo získáno 520 miligramů (88 procent) požadované sloučeniny ve formě žlutého oleje.
LC-MS (APCI) m/z 220 (MH+) .
ΧΗ NMR (CDC13) : δ 8,19 (1H, d, J=3,00 Hz), 7,55 (1H, dd,
J=3,15, 8,81 Hz), 7,48-7,31 (6H, m), 5,19 (2H, s).
2-Chlor-5-benzyloxypyridin-1-oxid
Uvedený amin byl připraven stejným postupem jako 2-chlor5-methoxypyridin-l-oxid, jehož příprava byla popsána výše.
LC-MS (APCI) m/z 236 (MH+) .
LH NMR (DMSO-d6) : δ 8,38 (1H, d, J=2,61Hz), 7,69 (1H, d,
J=9>28 Hz), 7,47-7,33 (5H, m), 7,15 (1H, dd, J=2,69, 9,15 Hz), 5,19 (2H, s).
terč. Butylester kyseliny 4-(5-benzyloxy-l-oxypyridin-2yloxy)piperidin-1-karboxylové
Uvedená sloučenina byla připravena stejným postupem jako terč. butylester kyseliny 4-(5-methoxy-l-oxypyridin-2yloxy)piperidin-1-karboxylové, jehož příprava byla popsána výše.
LS-MS (APCI) m/z 401 (MH+) .
148 >>·· ’Ή NMR (DMSO-dg): δ 8,12 (1H, d, 7=2,79 Hz), 7,48-7,32 (5H, m) ,
7,19 (1H, d, 7=9,16 Hz), 7,07 (1H, dd, 7=2,88, 9,18 Hz), 5,13 (2H, s), 4,84-4,76 (1H, m), 3,20-3,11 (2H, m), 3,00-2,87 (2H, m) , 1,86-1,78 (2H, m) , 1,59-1,49 (2H, m), 1,40 (9H, s) .
terč. Butylester kyseliny 4-(5-benzyloxypyridin-2-yloxy)piperidín-1-karboxylové
Uvedená sloučenina byla připravena stejným postupem jako terč. butylester kyseliny 4-(5-methoxypyridin-2-yloxy)piperidin-l-karboxylové, jehož příprava byla popsána výše.
LS-MS (APCI) m/z 385 (MH+) .
’Ή NMR (DMSO-dg): δ 7,86 (1H, d, 7=3,10 Hz), 7,46-7,32 (5H, m) ,
7,28 (1H, dd, 7=3,16, 9,04 Hz), 6,67 (1H, d, 7=9,04 Hz), 5,165,08 (1H, m), 3,84-3,72 (2H, m), 3,33-3,25 (2H, m), 2,02-1,93 (2H, m) , 1,76-1,66 (2H, m) , 1,49 (9H, s) .
Trifluoracetát 5-hydroxy-2-(piperidin-4-yloxy)pyridinu
476 miligramů (1,19 milimolu) terč. butylesteru kyseliny
4-(5-benzyloxy-l-oxypyridin-2-yloxy)piperidín-1-karboxylové bylo rozpuštěno ve 20 mililitrech methanolu a k tomuto roztoku bylo přidáno 30 miligramů hydroxidu palladnatého. Směs byla hydrogenována 24 hodin při teplotě místnosti a tlaku vodíku 101,325 kilopascalu (tj. 1 atmosféra). Z reakční směsi byl odfiltrován katalyzátor a zbytek byl přečištěn preparativní vysokoúčinnou chromatografií (HPLC), čímž bylo po lyofilizaci získáno 110 miligramů (30 procent požadovaného produktu ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou (TFA) a 34 miligramů (10 procent) neutrálního, BOC-chráněného meziproduktu.
LC-MS (APCI) m/z 195 (MH+) .
149
• AAA • · · AAAA ’Ή NMR (DMSO-d6) : δ 7,66 (1H, d, J=2,94 Hz), 7,20 (1H, dd, J=3,07, 8,82 Hz), 6,68 (1H, d, J=8,93 Hz), 5,12-5,00 (1Η, τη) , 3,29-3,00 (4H, τη) , 2,16-2,02 (2H, m) , 1,93-1,75 (2H, m) .
Hydrochlorid 5-brom-2-(piperidin-4-yloxy)pyridinu
Uvedený amin byl připraven stejným postupem jako
5-methoxy-2-(piperidin-4-yloxy)pyridin, jehož příprava byla popsána výše.
LS-MS (APCI) m/z 257 + 259 (MH+) .
Výchozí sloučenina byla připravena stejným způsobem jako terč. butylester kyseliny 4 -(5-methoxypyridin-2-yloxy)piperidin-l-karboxylové, jehož příprava byla popsána výše:
terč. Butylester kyseliny 4-(5-brompyridin-2-yloxy)piperidin1-karboxy1ové
LS-MS (APCI) m/z 357 + 359 (MH+) .
1H NMR (DMSO-de) : δ 8,26 (1H, dd, J=0,53, 2,67 Hz), 7,88 (1H, dd, J=2,66, 8,81 Hz), 6,80 (1H, dd, J=0,53, 8,79 Hz), 5,155,07 (1H, m) , 3,72-3,64 (2H, m) , 3,20-3,09 (2H, m) , 1,97-1,88 (2H, m), 1,58-1,48 (2H, m), 1,40 (9H, s).
Hydrochlorid 4-(5-(4-fluorfenyl)pyridin-2-yl)piperazinu miligramů (0,34 milimolu) 4-(5-(4-fluorfenyl)ypridin-2yl)piperazin-l-karbaldehydu bylo rozpuštěno v 5 mililitrech methanolu a ke vzniklému roztoku bylo přidáno 5 mililitrů koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs byla ponechána přes noc míchat při teplotě místnosti. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu a zbytková voda byla odstraněna azeo150 ··*··· · · · 44 · • · · 9 4 44 9 9 4 • · ··· · · · 9 4 4 4
9 494 * · 94 9 9449 ·44 99 499 44 4 tropickým odpařením spolu se směsí ethanol/toluen, čímž bylo získáno 102 miligramů (100 procent) požadovaného produktu ve formě žlutého prášku.
LC-MS (APCI) m/z 258 (MH+) .
Uvedená výchozí sloučenina byla připravena následujícím postupem:
4-(5-(4-Fluorfenyl)ypridin-2-yl)piperazin-1-karbaldehyd
Směs 100 miligramů (0,37 milimolu) 4-(5-brompyridin-2yl)piperazin-l-karbaldehydu, 55 miligramů (0,39 milimolu) kyseliny 4-fluorbenzenboronové, 10 miligramů (0,01 milimolu) (1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen)dichlorpalladia, 2 mililitrů toluenu, 0,5 mililitru ethanolu a 0,5 mililitru 2molárního roztoku (1 milimol) uhličitanu sodného byla zahřívána přes noc v dusíkové atmosféře na teplotu 80 °C. Po ochlazení byla tato směs zředěna toluenem a rozdělena. Organická fáze byla promyta vodou a solankou, přefiltrována přes vrstvu celitu a vysušena nad bezvodým síranem sodným. Odpařením rozpouštědla ve vakuu bylo získáno 100 miligramů (94 procent) požadovaného produktu ve formě světle hnědého prášku.
LC-MS (APCI) m/z 286 (MH+) .
XH NMR (DMSO-d6): δ 8,44 (IH, d, 7=2,66 Hz), 8,10 (IH, s), 7,97 (IH, dd, 7=2,52, 8,82 Hz), 7,70-7,31 (2H, m) , 7,31-7,21 (2H,
m), 6,97 (IH, d, 7=8,97 Hz), 3,65-3,43 (8H, m).
Následující sloučeniny byly připraveny stejným postupem jako hydrochlorid 4-(5-(4-fluorfenyl)pyridin-2-yl)piperazinu:
······ 00 0 00 0
000 0000 000
0000 0 0 0 0 00«
0 000 0 0 00 0000
151
00000 00 000 0 0 0
Hydrochlorid 4-(5-(4-methoxyfenyl)pyridin-2-yl)piperazinu LC-MS (APCI) m/z 270 (MH+) .
Hydrochlorid 4-(5-(4-chlorfenyl)pyridin-2-yl)piperazinu LC-MS (APCI) m/z 274, 276 (MH+) .
Hydrochlorid 4-(5-(4-trifluormethoxyfenyl)pyridin-2yl)piperazinu
LC-MS (APCI) m/z 324 (MH+) .
Hydrochlorid 4-(5-furan-2-ylpyridin-2-yl)piperazinu
LC-MS (APCI) m/z 23 0 (MH+) .
Dihydrochlorid 4-(5-(lH-pyrrol-2-yl)pyridin-2-yl)piperazinu Uvedená sloučenina byla připravena z terč. butylesteru kyseliny 2-(6-(4-formylpiperazin-l-yl)pyridin-3-yl)pyrrol-lkarboxylové.
LC-MS (APCI) m/z 22 9 (MH+) .
Hydrochlorid 4-[3,3']-bipyridinyl-6-ylpiperazinu
LC-MS (APCI) m/z 241 (MH+) .
Hydrochlorid 4-(6-piperazin-l-ylpyridin-3-yl)benzonitrilu LC-MS (APCI) m/z 265 (MH+) .
152 ·· 4 4 4 4 4« 4 • · 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4
444 4· 444
4 • 4 4
4 4 4
4 4 4 4
4
Hydantoiny obecného vzorce (I)
Hydantoin Analýza ll)
m/z 3 80 (MH+)
v m/z 382 (MH+)
m/z 402/403 3:1 (MH+)
ν^0 CKMT ř m/z 3 82 (MH+)
m/z 420 (MH+)
/ssss\ /-\ /*““\ | O^O^Cí N p r~' 0 0 0 F m/z 420 (MH+)
p V-t 0 0 0 F m/z 488 (MH+)
Jo o m/z 384/386 3:1 (MH+)
\/^Q OO<ý ý—' z 0 0 0 F m/z 3 70 (MH+)
153 · · * · ·· · • · · ···· · · · · ··· ·· 9 9 9 9 9
9 999 9 9 99 9999
9 999 99 999 9 9 9
Hydantoin Analýza (1)
F m/z 370 (MH+)
υ*Ύο Ίι1'.' ,irljr Q fj m/z 3 66 (MH+)
m/z 3 66 (MH+)
m/z 359 (MH+)
VniCh o'b / m/z 408 (MH+)
F7QxZh^? m/z 436 (MH+)
^QOiCí m/z 386/388 3:1 (MH+)
C ~KZ/ m/z 345 (MH+)
m/z 375 (MH+)
m/z 3 95 (MH+)
m/z 462 (MH+)
154 • 4 ···· · · • · · 4 4 • ···· 4 ·
4 · · 4 ·
444 44
4* 4
4 4 4 4 • 4 4 4 4
44 4444
4 4 4
444 44 4
Hydantoin Analýza (1)
\—z /·© 0 m/z 276 (MH+)
m/z 274 (MH+)
/2Cf m/z 4 08 (MH+)
m/z 393 (MH+)
O^OZr «N v-«/ q 0 0 m/z 375 (MH+)
X/''/0 -ow m/z 388 (MH+)
\sssZ / 0 0 tí m/z 4 08 (MH+)
m/z 436 (MH+)
'vCX 'θχΡ*° m/z 437 (MH+)
AV°Y^ z4/V° XJSi PN*> οΛο / m/z 394 (MH+)
m/z 3 82 (MH+)
·· ···· • · · • · ··· • · · • · · · ·
155 • ·« · ·· · · · • · · · · • · · ····· ··· ·· ·
Hydantoin Analýza (1)
e I i χΧ/Ν\ζ° . 0 0 β m/ z 436 (MH+)
νιΜ~·'^ί>0
CÍ V Vn 0 0 / m/ z 393 (MH+)
XP 0 -^'S . A/kJi r-ýp 0 0 / m/z 398 (MH+)
- /vAZ ΥΤΎ zAj-Z F -vs*0 * /m p 0 0 / m/ z 404 (MH+)
fTX aX%X 0.0 / m/ z 402 (MH+)
Z\ .A/k^O
1 T 1 -Λέ v ° 0 0 m/ z 398 (MH+)
F e JZ ,Ν^χΟF'f' | WN Z^ UNs^O o o $ m/ z 438 (MH+)
~ z*K~Z xxx 0 0 q m/ z 383 (MH+)
χΑ Y,*k^o S ’ Y-.N 'S V\\ /7 0 0 $ m/z 398 (MH+)
N-z0·*'/ XX τ F X Xv^m80 s JK v o o <ý m/ z 388 (MH+)
ΧύΡ /-χ \ ,tkZ> ΖΝ1Η m/ z 399 (MH+)
OO /
VY°f z-W3 . JM”“S )—-M Z 0 0 # τη/ z 403 (MH+)
• 4 ····
156 ·· • · · · · • ·61« · 4 • · · · · · • · 4 · · ·· ·44 ·· ·· *
4 « ·
4 · 4 · · 4 4·444
4 · · • 44 44 4
Hydantoin Analýza (1)
m/z 393 (MH+)
AzX i ν /~λ τ 1. 1 00 / m/z 398 (MH+)
/~iryy0 ζΚΜζ^%χ q% m/z 425 (MH+)
X-dM 0% $ m/z 402 (MH+)
i XT XXxfXX Fzyo o o ď m/z 452 (MH+)
f XZTTÍT m/z 452 (MH+)
t/γΧ oAo / m/z 404 (MH+)
ΧίΌζ<^ m/z 386 (MH+)
m/z 3 86 (MH+)
^sZ <A> (f m/z 3 86 (MH+)
ζχ/ύΧ -...ν^’Μ*0 m/z 389 (MH+)
^=/\/\—/ 2 0 0 m/z 430 (MH+)
······ Φ· · ··· ··· ···· · · · • · · · · · · · · · • · · · · · * «····
9···-« · · · <S Ο · © Ζ
157
Hydantoin Analýza (1)
οο / m/z 369 (ΜΗ+)
JjSfcssz^**'* \ /Γ***· Ζ 0ΑΟ 0 m/z 410 (ΜΗ+)
ΧΊΚ m/z 368 (ΜΗ+)
m/z 413 (ΜΗ+)
ΓΥ^ΧΧ Α“Υ° \ 0 0 0 m/z 410 (ΜΗ+)
m/z 387 (ΜΗ+)
Qp-cAJ m/z 475 (ΜΗ+)
«‘'γΎ'Ί _-W° oAJ ΊΗ w 0 Ο οζ m/z 403 (ΜΗ+)
ί^Υ°Υ~Ί Λ/^q «ο^ m/z 385 (ΜΗ+)
αΧΓΌ^γζ° m/z 418 (ΜΗ+)
χλχυτ Λ 0ΧΝ m/z 450 (ΜΗ+)
158
4 · · · · · · • · · 4 4 • 4 4 4 4 4 4 • 4 4 ♦ 4 4
4 · ·4 4 4
4
4 * 4
4
4 «4
Hydantoin Analýza (1)
° 0 q m/z 385 (MH+)
^N,sy5^oV^| ζΑ>Νγ*° I U ‘^Q-* m/z 425 (MH+)
m/z 415 (MH+)
m/z 413 (MH+)
m/z 447, 449 (MH+)
m/z 44 8 (MH+)
/ Masa/ v—/ -f q q Q m/z 4 60 (MH+)
οΧ*^**** m/z 464, 466 (MH+)
F^l/~vys=!ív τ^ζΧ A—^*Jh> 0 | m/z 514 (MH+)
cXHZ>iC/ m/z 420 (MH+)
C/ c j^\—/ x**^** m/z 419 (MH+)
000000 0 * ♦, 0 · 0
0 0 · · · · 00· • 0000 0 0 0 * 000
0 «00 0 0 00 00*0
0 0 00 0 00 0
000 00 000 00 ·
159
Hydantoin Analýza (1)
m/z 431 (MH+)
m/z 455 (MH+)
Pro NMR data viz. experimentální část
Následující sloučeniny byly připraveny stejným způsobem jako (5S)-5-({[4-(4- fluorfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl·}methyl)-5-methylimidazolidin-2,4-dion (viz. příklad 17) a přečištěny buď vysrážením a promytím směsí ethanol/voda nebo preparativní vysokoúčinnou chromatografií (HPLC).
(5S)-5-Methyl-5-({[4-[4-Methyloxy)fenyl]-3,6-díhydropyridin1(2H)-yl] sulfonyl}methyl)imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 380 (MH+) .
ΧΗ NMR (CD3OD) : δ 7,35 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,87 (2H, d,
J=8,9 Hz), 6,01 (1H, dd), 3,92 (2H, dd), 3,78 (3H, s), 3,56, 3,41 (každý 1H, ABq, J=14,6 Hz), 3,51-3,46 (2H, m), 2,62-2,57 (2H, m), 1,47 (3H, s).
(5S)-5-Methyl-5- [ ({4- [4-(Methyloxy)fenyl]piperidin-lyl }sulfonyl)methyl]imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 382 (MH+) .
’Ή NMR (DMSO-dg) : δ 10,73 (1H, s) , 8,01 (1H, s) , 7,17 (2H, d) , 6,85 (2H, d), 3,71 (3H, s), 3,60 (2H, dd), 3,50 (1H, část ABq,
160
J=14,8 Hz), 2,85 (2H, q), 2,54 (1H, t) , 1,79 (2H, d), 1,641,53 (2H, m), 1,33 (3H, s).
(5S)-5-({[4-(4-Chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-ylJsulfonyl}methyl)-5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 402/404 3:1 (MH+) .
ΐ NMR (DMSO-dg): δ 10,72 (1H, s) , 8,01 (1H, s) , 7,51 (2H, d) , 7,37 (2H, d), 5,22 (1H, s), 3,49, 3,34 (každý 1H, ABq,
J=14,9 Hz), 3,47-3,35 (2H, m), 3,15 (2H, q), 1,93 (2H, t),
1,64 (2H, d), 1,33 (3H, s).
(5S)-5-Methyl-5-[({4 -[2 -(Methyloxy)fenyl]piperidin-l-yl}sulfonyl)methyl]imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 382 (MH+) .
1H NMR (DMSO-dg): δ 10,72 (1H, s) , 8,01 (1H, s) , 7,24-7,14 (2H, m), 6,96 (1H, d), 6,90 (1H, t), 3,78 (3H, s) , 3,60 (2H, dd), 3,51, 3,33 (každý 1H, ABq, J=14,7 Hz), 3,02-2,94 (1H, m), 2,88 (2H, q), 1,77 (2H, d), 1,66-1,56 (2H, m), 1,33 (3H, s).
(5S)-5-Methyl-5-[({4-[4-(Trifluormethyl)fenyl]piperidin-l-yl}sulfonyl)methyl]imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 420 (MH+) .
’Ή NMR (DMSO-dg): δ 10,73 (1H, s), 8,01 (1H, s), 7,66 ( (2H, d) , 7,50 (2H, d), 3,63 (2H, dd), 3,52, 3,34 (každý 1H, ABq,
J=14,9.Hz), 2,88 (2H, ddd), 2,79-2,68 (1H, m) , 1,86 (2H, d) ,
1,67 (2H, ddd), 1,33 (3H, s).
161
(5S)-5-Methyl-5- [ ({4- [3-(Trifluormethyl)fenyl]piperidin-l-yl}sulfonyl)methyl]imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 420 (MH+) .
’Ή NMR (DMSO-dg): δ 10,74 (1H, s) , 8,02 (1H, s), 7, 63-7,52 (4H, m) , 3,63 (2H, dd) , 3,52 (1H, část ABq, .7=14,9 Hz), 2,87 (2H, ddd), 2,79-2,70 (1H, m), 1,87 (2H, d), 1,75-1,63 (2H, m), 1,33 (3H, s).
(5S)-5-[({4-[3,5-Bis(trifluormethyl)fenyl]piperidin-l-yl}sulfonyl)methyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 488 (MH+) .
’Ή NMR (DMSO-dg): δ 10,74 (1H, s) , 8,02 (1H, s), 8,00 (2H, s) , 7,93 (1H, s), 3,64 (2H, dd), 3,52 (1H, část ABq, .7=14,9 Hz), 2,95-2,81 (3H, m), 1,89 (2H, d), 1,83-1,69 (2H, m), 1,34 (3H, s) .
(5S)-5-({[4-(4-Chlorfenyl)-3,6-dihydropyridin-l(2H)yl]sulfonyl}methyl)-5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 384/386 3:1 (MH+) .
’Ή NMR (DMSO-dg): δ 10,74 (1H, s) , 8,03 (1H, s), 7,47 (2H, d) , 7,40 (2H, d), 6,23 (1H, app s), 3,85 (2H, app s), 3,52, 3,39 (každý 1H, ABq, .7=14,7 Hz), 3,39-3,32 (2H, m), 2,55 (2H, brs),
1,32 (3H, s).
(5S)-5-({[4-(3-Fluorfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}methyl)-5methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 370 (MH+) .
162
• · 0 0 0 · 0 0 0 0 0 •
• 0 0 0 0 0 0 • « 0
• 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ·
• 0 0 « 0 0 0 0 0 0 00 0
• 0 0 0 0 0 0 0 0 · «· •
'’Ή NMR (DMSO-dg): δ 10,73 (1H, s) , 8,01 (1H, s) , 7,38-7,31 (1H, m), 7,15-7,08 (2H, m) , 7,05-6,98 (1H, m), 3,62 (2H, dd) , 3,51,
3,33 (každý 1H, ABq, J=14,7 Hz), 2,95-2,80 (2H, m), 2,68-2,60 (1H, m), 1,82 (2H, brd), 1,69-1,58 (2H, m), 1,33 (3H, s).
(5S)-5-({[4-(2-Fluorfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}methyl)-5methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 3 70 (MH+) .
’Ή NMR (DMSO-dg): δ 10,73 (1H, s) ; 8,01 (1H, s); 7,36 (1H, t); 7,30-7,20 (1H, m); 7,18-7,12 (2H, m); 3,63 (2H, dd); 3,52,
3,33 (každý 1H, ABq); 2,96-2,85 (3H, m); 1,80 (2H, brd); 1,69 (2H, ddd); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-Methyl-5-({[4-(4-methylfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}methyl)imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 3 66 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 10,73 (1H, s); 8,01 (1H, s); 7,15-7,07 (4H, m); 3,60 (2H, dd); 3,50, 3,32 (každý 1H, ABq); 2,85 (2H, q); 2,59-2,51 (1H, m); 2,25 (3H, s); 1,79 (2H, brd); 1,60 (2H, ddd) .
(5S)-5-Methyl-5-({[4-(fenylmethyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}methyl)imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 366 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 10,70 (1H, s); 7,96 (1H, s); 7,29-7,15 (5H, m); 3,46 (2H, t); 3,41, 3,24 (každý 1H, ABq, J=14,9 Hz); 2,68 (2H, dt); 2,52 (2H, d); 1,54-1,51 (3H, m); 1,30 (3H,s).
163
• 9 • O· 9 9 9 9 9 9
Λ · 9 9 9 • 9 9 9 9
* 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
• 9 • • 9 9 9 • 9 9 9 9 9
9 9 9 9· 99 «99 9 9 9 9
Trifluoracetát (5S)-5 - [(1,4'-Bipiperidin-1'-ylsulfonyl)methyl]- 5-methylimidazolidin-2,4-dionu
LC-MS (APCI) m/z 359 (MH+) .
1H NMR (DMSO-d6) : δ 10,74 (1H, s) ; 9,25 (1H, brs); 8,02 (1H, s) ; 3,63 (2H, t); 3,51, 3,34 (každý 1H, ABq, J=14,8 Hz); 3,39 (2H, d) ; 3,24 (1H, t) ; 2,92 (2H, q) ; 2,81 (2H, t) ; 2,07 (2H, d); 1,82 (2H, d); 1,74-1,58 (5H, m); 1,45-1,34 (1H, m); 1,31 (3H, s).
19F NMR (DMSO-ds) : δ -74,48.
(5S)-5-({[4-(3-Furan-2-yl-lH-pyrazol-5-yl)piperidin-1yl]sulfonyl}methyl)-5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 4 08 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg) : δ 10,73 (1H, s) ; 8,01 (1H, s); 7,66 (1H, s) ; 6,64 (1H, s) ; 6,53 (1H, s) ; 6,34 (1H, s) ; 3,61-3,49 (2H, m) ;
3,49 (1H, polovina ABq, J=14,9 Hz); 2,94-2,84 (2H, m); 2,812,72 (1H, m); 1,98 (2H, brd); 1,70-1,58 (2H, m); 1,32 (3H, s).
(5S)-5-Methyl-5-{ [ (4-{4-[(trifluormethyl)oxy]fenylJpiperidin1-yl)sulfonyl]methyl}imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 43 6 (MH+) .
XH NMR (DMSO-ds): δ 10,73 (1H, s); 8,01 (1H, s); 7,40 (2H, d); 7,28 (2H, d); 3,70-3,55 (2H, m); 3,51,3,33 (každý 1H, ABq, <7=14,7 Hz); 2,94-2,80 (2H, m) ; 2,73-2,61 (2H, m) ; 1,86 (2H, d); 1,71-1,57 (2H, m); 1,33 (3H, s).
» φ · · · φ · • · · φ
164 φφ · * φ φ φφ φφφ *φ (5S)-5-({[4-(4-Chlorfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}methyl)-5methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 386/388 3:1 (MH+) .
XH NMR (DMSO-d6) : δ 10,73 (1H, s) ; 8,01 (1H, s); 7,36-7,28 (4H, m) ; 3,66-3,54 (2H, m) ; 3,51, 3,33 (každý 1H, ABq, ď=14,9 Hz); 2,92-2,80 (2H, m); 2,67-2,58 (1H, m); 1,81 (2H, brd); 1,681,56 (2H, m) ; 1,33 (3H, s) .
Trifluoracetát (5S)-5-methyl-5-{[(4-pyrrolidin-1-ylpiperidin1-yl)sulfonyl]methyl}imidazolidin-2,4-dionu
LC-MS (APCI) m/z 345 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg) : δ 10,74 (1H, s); 9,61 (1H, brs); 8,01 (1H, s); 3,60 (2H, t); 3,51, 3,36 (každý 1H, ABq, ,J=14,8 Hz); 3,55-3,47 (2H, m); 3,27-3,15 (1H, m); 3,13-3,02 (2H, m) ? 2,80 (2H, t) ; 2,12 (2H, brd); 2,07-1,94 (2H, m) ; 1,86-1,77 (2H, m) ;
1,62-1,49 (2H, m); 1,32 (3H,s).
19F NMR (DMSO-ds) : δ -74,02.
(5S)-5-Methyl-5-({[4-(tetrahydrofuran-2-ylkarbonyl)piperazin1-yl]sulfonyljmethyl)imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 375 (MH+) , JH NMR (DMSO-d6) : δ 10,73 (1H, s); 8,01 (1H, s); 4,65 (1Ή, dd) ; 3,80-3,68 (2H, m); 3,60-3,42 (3H a voda, m); 3,33 (1H, polovina ABq, J=14,9 Hz); 3,19-3,00 (4H, m); 2,09-1,92 (2H,
m) ; 1,87-1,75 (2H, m) ; 1,30 (3H, s) .
165 ·· · · · · « · • 9 9 Λ 9 9
9999 · · · · « · 9
Ν-[1-({[(4S)-4-Methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]methyl}sulfonyl)piperidin-4-yl]benzamid
LC-MS (APCI) m/z 3 95 (MH+) .
ΧΗ NMR (DMSO-dg): δ 10,72 (1H, s); 8,30 (1H, d) ; 8,01 (1H, s);
7,82 (2H, d); 7,51 (1H, t); 7,45 (2H, t); 3,96-3,85 (1H, m); 3,52 (2H, t); 3,50, 3,32 (každý 1H, ABq, J=14,7 Hz); 2,92 (2H, t); 1,88 (2H, d); 1,55 (2H, q); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-{[(4~{[2-(l,1-Dimethylethyl)-lH-indol-5-yl]amino}piperidin-l-yl)sulfonyl]methyl}-5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 462 (MH+) .
1H NMR (DMSO-dg): δ 10,72 (1H, s); 10,37 (1H, s); 8,00 (1H, s); 7,02 (1H, d, J=8,4 Hz); 6,58 (1H, s); 6,45 (1H, d, J=8,4 Hz); 5,86 (1H, s); 4,65 (1H, brs); 3,48, 3,29 (každý 1H, ABq,
J=14,7 Hz); 3,46 (2H, t); 2,93 (2H, t); 1,95 (2H, t); 1,451,35 (2H, m) ; 1,33 (3H, s) ; 1,29 (9H, s) .
(5S)-5-Methyl-5-[(Piperidin-l-ylsulfonyl)methyl]imidazolidin2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 276 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 10,70 (1H, s) ; 7,97 (1H, s) ; 3,44, 3,23 (každý 1H, ABq, J=14,8 Hz); 3,13-3,01 (4H, m); 1,58-1,42 (6H, m) ; 1,3 0 (3H, s) .
(5S)-5-[(3,6-Dihydropyridin-l(2H)-ylsulfonyl)methyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 274 (MH+) .
166 • 4 444 · 4
4 · 4 4 4 • 4 4
4 4 4
4444«
4« 444 ’Ή NMR (DMSO-dg): δ 10,72 (1H, s); 8,00 (1H, s); 5,85-5,78 (1H, m) ; 5,74-5,68 (1H, m) ; 3,67-3,62 (2H, m) ; 3,47, 3,33 (každý 1H, ABq, J=14,7 Hz); 3,22 (2H, dd); 2,14-2,10 (2H, m); 1,31 (3H,s) .
(5S)- 5-Methyl-5-({[4 -(2-oxo-2,3-dihydro-ΙΗ-benzimidazol-1-yl)piperidin-l-yl]sulfonyl}methyl)imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 408 (MH+) .
XHNMR (DMSO-dg) : δ 10,86 (1H, s); 10,75 (1H, s); 8,02 (1H, s) ; 7,27-7,17 (1H, m); 7,05-6,91 (3H, m); 4,38-4,20 (1H, m); 3,65 (2H, t); 3,56, 3,38 (každý 1H, ABq, ď=14,8 Hz); 3,03-2,90 (2H, m) ; 2,41-2,24 (2H, m) ; 1,76 (2H, d) ; 1,34 (3H, s) .
(5S)-5-({[4-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl)piperidin-l-yl]sulfonyl }methyl)-5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 393 (MH+) .
XH NMR (DMSO-d6): δ 10,77 (1H, s) ; 8,05 (1H, s); 8,05 (1H, d); 7,93 (1H, d) ; 7,56 (1H, t) ; 7,41 (1H, t) ; 5,12-4,97 (1H, m) ; 3,71 (2H, t); 3,58, 3,43 (každý 1H, ABq, J=14,7 Hz); 3,19-3,03 (2H, m) ; 2,29-2,16 (4H, m) ; 1,35 (3H, s) .
Trifluoracetát (5S)-5-methyl-5-({[4-(pyridin-2-ylethinyl)-3,6dihydropyridin-1(2H)-yl]sulfonyl}methyl)imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 375 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 10,57 (1H, s); 8,56 (1H, d); 8,03 (1H, s) ;
7.82 (1H, t); 7,53 (1H, d); 7,38 (1H, dd); 6,31 (1H, brs);
3.83 (2H, d); 3,54, 3,41 (každý 1H, ABq,J=14,8 Hz); 3,36-3,25
167 (2H, m) ; 2,42-2,34 (2H, m) ; 1,32 (3H, s) . 19F NMR (DMSO-d6): δ -75,10.
(5S)-5-Methyl-5-({ [4- [ (4-methylfenyl)ethinyl]-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl]sulfonyl}methyl)imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 388 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 10,74 (IH, s) ; 8,02 (IH, s); 7,32 (2H, d) ; 7,19 (2H, d); 6,17 (IH, brs); 3,80 (2H, d); 3,52, 3,39 (každý IH, ABq, 7=14,8 Hz); 3,29 (2H, t); 2,39-2,32 (2H, m); 2,30 (3H, s); 1,32 (3H, s).
(5S)-5-({[4-[(4-Chlorfenyl)ethinyl]-3,6-dihydropyridin-1(2H)yl]sulfonyl}methyl)-5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 408 (MH+) .
NMR (DMSO-dg): δ 10,74 (IH, s) ; 8,02 (IH, s) ; 7,54-7,38 (4H, m); 6,23 (IH, brs); 3,87-3,76 (2H, m); 3,53, 3,41 (každý IH, ABq, 7=14,9 Hz); 3,34-2,25 (2H, m); 2,42-2,29 (2H, m); 1,32 (3H, s) .
(5S)-5-[4-(3,4-Dichlorfenoxy)piperidin-l-sulfonylmethyl]-5methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 436,1 (MH+) .
NMR (DMSO-ds): δ 10-74 (IH, s) ; 8,01 (IH, s) ; 7,53 (IH, d, 7=9,2 Hz); 7,31 (IH, d, 7=2,9 Hz); 7,02 (IH, dd, 7=9,2,
2,9 Hz); 4,65-4,57 (IH, m); 3,51, 3,34 (každý IH, ABq,
7=15,2 Hz); 3,39-3,27 (2H, m); 3,17-3,08 (2H, m); 2,00-1,90 (2H, m) ; 1,75-1,65 (2H, m) ; 1,33(3H, s) .
168 • 0 · ·
0 00000 (5S)-5-[4-(5-Chlorpyridin~2-yloxy)piperidín-1-sulfonylmethyl]5- methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 403,3 (MH+) .
’Ή NMR (DMSO-dg): δ 10,74 (1H, s); 8,20 (1H, d, 7=2,7 Hz); 7,81 (1H, dd, 7=8,7, 2,7 Hz); 6,87 (1H, d, 7=2,7 Hz); 5,16-5,03 (1H, m); 3,52, 3,35 (každý 1H, ABq, 7=15,0 Hz); 3,43-3,28 (2H, m) ; 3,19-3,07 (2H, m) ; 2,08-1,95 (2H, m) ; 1,80-1,65 (2H, m) ;
1,33 (3H, s).
(5S)-5-Methyl-5-[4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)piperidin1-sulfonylmethyl]imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 437 (MH+) .
Ή NMR (CDC13) : δ 8,95 (1H, s); 8,42-8,38 (1H, m) ; 7,79 (1H, dd, 7=8,8, 2,5 Hz); 6,81 (1H, d, 7=8,8 Hz); 6,71 (1H, s); 5,40-5,28 (1H, m) ; 3,52-3,39 (2H, m) ; 3,40-3,28 (2H, m) ; 3,32 (2H, ABq, 7=24,6, 14,0 Hz); 2,16-2,02 (2H, m); 2,02-1,84 (2H, m); 1,67 (3H, s) .
6- [1-((4S)-4-Methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethansulfonyl)piperidin-4-yloxy]nikotinonitril
LC-MS (APCI) m/z 394,3 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 10,72 (1H, s); 8,68 (1H, d, 7=2,3 Hz); 8,14 (1H, dd, 7=8,7, 2,3 Hz); 8,00 (1H, s); 6,98 (1H, d, 7=8,7 Hz); 5,27-5,14 (1H, m); 3,56-3,28 (4H, m); 3,18-3,06 (2H, m); 2,081,96 (2H, m) ; 1,81-1,66 (2H, m) ; 1,31 (3H, s) .
• A
169 • · A ·· • · «
A A « • A AAA
A A A
A AAA A A A A A A • · · • A A (5S)-5-Methyl-5-(4-p-tolyloxypiperidin-l-sulfonylmethyl)imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 382,5 (MH+) .
'HNMR (DMSO-dg) : δ 10,73 (1H, s); 8,01 (1H, s) ; 7,09 (2H, d, <3=8,4 Hz); 6,87 (2H, d, 3=8,4 Hz); 4,50-4,42 (1H, m); 3,50,
3.34 (každý 1H, ABq, 3=14,8 Hz); 3,38-3,29 (2H, m) ; 3,17-3,09 (2H, m) ; 2,23 (3H, s) ; 1,99-1,89 (2H, m) ; 1,73-1,63 (2H, m) ;
1.33 (3H, s) .
(5S)-5-Methyl-5- [4-(4-trifluormethylfenoxy)piperidin-1sulfonylmethyl]imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 436,3 (MH+) .
NMR (DMSO-dg): δ 10,71 (1H, brs); 8,02 (1H, s); 7,65 (2H, d, 3=8,8 Hz); 7,17 (2H, d, J=Q, 8 Hz); 4,72-4,64 (1H, m) ; 3,52,
3.35 (každý 1H, ABq, 3=14,7 Hz); 3,40-3,28 (2H, m); 3,19-3,10 (2H, m) ; 2,05-1,95 (2H, m) ; 1,78-1,68 (2H, m) ; 1,33 (3H, s) .
4-[1-(4S)-4-Methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethansulfonyl)piperidin-4-yloxy]benzonitril
LC-MS (APCI) M/Z 393,2 (MH+) .
NMR (DMSO-dg): δ 10,73 (1H, s) ; 8,00 (1H, s) ; 7,76 (2H, d, 3=8,8 Hz); 7,15 (2H, d, 3=8,8 Hz); 4,74-4,65 (1H, m); 3,51,
3.34 (každý 1H, ABq, 3=14,9 Hz); 3,40-3,27 (2H, m); 3,17-3,07 (2H, m) ; 2,03-1,94 (2H, m) ; 1,77-1,66 (2H, m) ; 1,32 (3H, s) .
170 ·· 9·· • 9 9
9 999
9 9
99 9
9
9 9
9 9 9
9 99999
9 9
9 9 9 (5S)-5-[4-(4-Methoxyfenoxy)piperidin-l-sulfonylmethyl]-5methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 398,2 (MH+) .
ΉΝΗΗ (DMSO-d6): δ 10,73 (1H, s); 8,01 (1H, s); 6,89 (4H, ABq, 7=29,1, 9,1 Hz); 4,43-4,34 (1H, m); 3,70 (3H, m); 3,51, 3,33 (1H, ABq, 7=15,0 Hz); 3,38-3,28 (2H, m) ; 3,16-3,05 (2H, m) ; 1,97-1,87 (2H, m); 1,73-1,62 (2H, m); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-[4-(3,4-Difluorfenoxy)piperidin-l-sulfonylmethyl]-5methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 404,2 (MH+) .
’Ή NMR (DMSO-dg): δ 10,74 (1H, s); 8,01 (1H, s); 7,35 (1H, q, 7=19,6, 9,2 Hz); 7,19-7,11 (1H, m); 6,86-6,80 (1H, m); 4,574,48 (1H, m); 3,51, 3,34 (každý 1H, ABq, 7=14,9 Hz); 3,38-3,28 (2H, m); 2,16-2,06 (2H, m); 2,00-1,90 (2H, m); 1,74-1,64 (2H, m) ; 1,33 (3H, s) .
(5S)-5-[4-(4-Chlorfenoxy)piperidin-l-sulfonylmethyl]-5methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 402 (MH+) .
É NMR (DMSO-dg): δ 10,73 (1H, s) ; 8,00 (1H, s); 7,32 (2H, d, 7=8,8 Hz); 7,00 (2H, d, 7=8,8 Hz); 4,56-4,48 (1H, m); 3,50,
3,33 (každý 1H, ABq, 7=14,8 Hz); 3,37-3,28 (2H, m); 3,16-3,06 (2H, m) ; 2,00-1,90 (2H, m) ; 1,73-1,63 (2H, m) ; 1,32 (3H, s) .
171
(5S)-5-[4-(5-Ethylpyrimidin-2-yloxy)piperidin-l-sulfonylmethyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 398 (MH+) .
’Ή NMR (DMSO-d6): δ 10,74 (1H, s) ; 8,47 (2H, s); 8,02 (1H, s); 5,11-5,03 (1H, m); 3,52, 3,35 (každý 1H, ABq, J=14,8 Hz); 3,42-3,28 (2H, m); 3,19-3,10 (2H, m); 2,54 (2H, q, ď=15,2,
7,6 Hz); 2,06-1,98 (2H, m); 1,81-1,71 (2H, m); 1,33 (3H, s); 1,17 (3H, t, J=1,2 Hz).
(5S)-5-Methyl-5-[4-(4-trifluormethylpyrimidin-2-yloxy)piperidin-1 -sulf onylmethyl] imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 438 (MH+) .
1H NMR (CDCI3) : δ 8,84-8,76 (1H, m) ; 8,02 (1H, s) ; 7,31 (1H, d,
J=4,8 Hz); 6,33 (1H, s) ; 5,41-5,34 (1H, m) ; 4,54-4,42 (4H, m) ;
3,35, 3,24 (každý 1H, ABq, ď=12,9 Hz); 2,17-2,07 (4H, m) ; 2,02 (3H, s).
(5S)-5-Methyl-5-[4-(5-methylpyridin-2-yloxy)piperidin-l-sulfonylmethyl]imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 383 (MH+) .
Ú NMR (CDCI3) : δ 8,14 (1H, s); 8,06-7,99 (2H, m) ; 7,19 (1H,
s); 7,09 (1H, d, ď=ll,6 Hz); 5,28-5,21 (1H, m); 3,70-3,41 (6H, m); 2,44 (3H, s); 2,13-1,96 (4H, m); 1,62 (3H, s).
(5S) -5-[4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin-1-sulfonylmethyl]-5methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 398 (MH+) .
172 ·· ···· • · · • · ··· • · · ·· · ·· · · · · · · · · • · * · · · · • · · ·· ···· ·· ··· ·· · ’Ή NMR (DMSO-dg): δ 8,06 (2H, q, J=9,2, 6,0 Hz); 7,40 (2H, t, J=8,8 Hz); 3,61-3,41 (4H, m); 3,00-2,91 (2H, m); 1,90-1,81 (2H, m) ; 1,62-1,50 (2H, m) ; 1,33 (3H, s) .
(5S)-5-[4-(5-Fluorpyrimidin-2-yloxy)piperidin-l-sulfonylmethyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 388 (MH+) .
’H NMR (CDC13) : δ 8,42 (2H, s); 8,30 (1H, s); 6,40 (1H, s) ; 5,30-5,23 (1H, m); 3,53-3,35 (4H, m); 3,36, 3,21 (každý 1H, ABq, J=14,4 Hz); 2,10-2,02 (4H, m); 1,70 (3H, s).
(5S)-5-[4-(6-Methoxypyridin-2-yloxy)piperidin-1-sulfonylmethyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 399 (MH+) .
’Ή NMR (CD3OD) : δ 7,54 (1H, t, J=8,4 Hz); 6,33-6,28 (2H, m) ; 5,24-5,14 (1H, m); 3,86 (3H, s); 3,53-3,42 (2H, m); 3,58, 3,39 (každý 1H, ABq, J=14,4 Hz); 3,30-3,22 (2H, m); 2,13-2,02 (2H, m) ; 1,96-1,82 (2H, m) ; 1,47 (3H, s) .
(5S)-5-[4-(6-Chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-1-sulfonylmethyl]5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 403 (MH+) .
’H NMR (CD3OD): δ 7,65 (1H, t, J=7,8 Hz); 6,97 (1H, d,
J=7,2 Hz); 6,73 (1H, d, J=7,2 Hz); 5,25-5,14 (1H, m) ; 3,553,44 (2H, m); 3,58, 3,39 (každý 1H, ABq, J=14,4 Hz); 3,28-3,19 (2H, m) ; 2,14-2,02 (2H, m) ; 1,92-1,79 (2H, m) ; 1,47 (3H, s) .
173 • ·
·· ···· 9 9 9 999 • · • · ·· ··· • ··
3- [1-((4S)-4-Methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethansulfonyl)piperidin-4-yloxy]benzonitril
LC-MS (APCI) m/z 3 93 (MH+) .
’Ή NMR (DMSO-d6) : δ 10,74 (1H, s) ; 8,02 (1H, s) ; 7,52-7,47 (2H, m) ; 7,42-7,38 (1H, m) ; 7,36-7,31 (1H, m) ; 4,69-4,61 (1H, m) ; 3,52, 3,35 (každý 1H, ABq, ď=17,2 Hz); 3,18-3,07 (2H, m) ; 2,02-1,95 (2H, m) ; 1,79-1,65 (2H, m); 1,33 (3H, s) .
(5S)-5-[4-(3-Methoxyfenoxy)piperidin-l-sulfonylmethyl]-5methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 398 (MH+) .
’Η NMR (DMSO-dg): δ 10,74 (1H, s); 8,01 (1H, s) ; 7,21-7,15 (1H, m) ; 6,58-6,50 (3H, m) ; 4,57-4,49 (1H, m) ; 3,73 (3H, s) ; 3,51,
3,34 (každý 1H, ABq, J=14,4 Hz); 3,17-3,08 (2H, m); 2,01-1,91 (2H, m) ; 1,74-1,64 (2H, m) ; 1,33 (3H, s) .
N-{4-[1-((4S)-4-Methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethansulfonyl)piperidin-4-yloxy]fenyl}acetamid
LC-MS (APCI) m/z 42 5 (MH+) .
Ú NMR (DMSO-dg): δ 10,69 (1H, brs); 9,78 (1H, s) ; 8,00 (1H, s); 7,47 (2H, d, J=9,2 Hz); 6,91 (2H, d, J=9,2 Hz); 4,48-4,41 (1H, m); 3,51 (1H z ABq, J=14,4 Hz); 3,16-3,06 (2H, m); 2,00 (3H, S); 1,98-1,90 (2H, m); 1,73-1,63 (2H, m); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-[4-(3-Chlorfenoxy)piperidin-l-sulfonylmethyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 4 02 (MH+) .
174 • 0 ···· 0» • 0 · ··
0 00« 0 0 • 0 0 0 0 0
0 0 0 0
0·0 00
00 0 00 0 0 0
0 0 0 0
00 0 000« 0 0 0 0
000 00 0 ’Ή NMR (DMSO-dg): δ 10,76 (1Η, brs); 7,99 (1Η, s); 7,31 (1H, t, J=8,4 Hz); 7,08 (1H, t, J=2,2 Hz); 7,02-6,95 (2H, m); 4,644,56 (1H, m) ; 3,51 (1H z ABq, J=14,4 Hz); 3,17-3,09 (2H, m) ; 2,00-1,91 (2H, m); 1,75-1,65 (2H, m); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-Methyl-5-[4-(4-Trifluormethoxyfenoxy)piperidin-1-sulfonylmethyl]imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 452 (MH+) .
’Ή NMR (DMSO-dg): δ 10,74 (1H, s); 8,01 (1H, s); 7,29 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,08 (2H, d, J=9,2 Hz); 4,60-4,52 (1H, m); 3,51 (1H z ABq, J=14,8 Hz); 3,17-3,08 (2H, m); 2,02-1,93 (2H, m); 1,751,65 (2H, m); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-Methyl-5-[4-(3-Trifluormethoxyfenoxy)piperidin-lsulfonylmethyl] imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 452 (MH+) .
T NMR (DMSO-dg): δ 10,74 (1H, s) ; 8,01 (1H, s); 7,41 (1H, t, J=8,4 Hz); 7,06-6,91 (3H, m); 4,65-4,58 (1H, m); 3,51 (1H z
ABq, J=14,8Hz); 3,18-3,08 (2H, m); 2,02-1,93 (2H, m); 1,761,65 (2H, m) ; 1,33 (3H, s) .
(5S)-5-[4-(2,4-Difluorfenoxy)piperidin-l-sulfonylmethyl]-5methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 404 (MH+) .
’Ή NMR (DMSO-dg): δ 10,74 (1H, s); 8,02 (1H, s); 7,34-7,23 (2H, m); 7,06-6,97 (1H, m); 4,50-4,41 (1H, m); 3,50 (1H z ABq); 3,17-3,06 (2H, m); 2,02-1,90 (2H, m); 1,78-1,65 (2H, m); 1,33 (3H, S) .
175
999999 ·· 9 ·· · • •9 9 9 9 9 · · 9
9999 9 9 9 9 999
9 999 9 9 99 9999
999 99 999 99 9 (5S)-5-[4-(4-Fluorfenoxy)piperidin-l-sulfonylmethyl]-5methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 386 (MH+) .
’Ή NMR (DMSO-dg): δ 10,75 (IH, s) ; 8,02 (IH, s); 7,17-6,97 (2H, m) ; 4,52-4,43 (IH, m) ; 3,17-3,06 (2H, m) ; 2,00-1,89 (2H, m) ; 1,75-1,62 (2H, m); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-[4-(3-Fluorfenoxy)piperidin-l-sulfonylmethyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 386 (MH+) .
NMR (DMSO-dg): δ 10,72 (IH, s) ; 8,02 (IH, s); 7,36-7,26 (IH, m) ; 6,91-6,71 (3H, m) ; 4,62-4,52. (IH, m) ; 3,18-3,06 (2H, m) ; 2,02-1,91 (2H, m); 1,78-1,63 (2H, m); 1,33 (3H,s).
(5S)-5-[4-(2-Fluorfenoxy)piperidin-l-sulfonylmethyl]-5-methylimidazolidin~2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 386 (MH+) .
Ií NMR (DMSO-dg): δ 10,74 (IH, s) ; 8,01 (IH, s); 7,28-7,17 (2H, m) ; 7,17-7,08 (IH, m) ; 7,02-6,97 (IH, m) ; 4,59-4,47 (IH, m) ; 2,04-1,92 (2H, m); 1,80-1,67 (2H, m); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-[4-(5-Methoxypyridin-2-yloxy)piperidin-l-sulfonylmethyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 399 (MH+) .
rH NMR (DMSO-dg): δ 10,74 (IH, s) ; 8,01 (IH, s); 7,89 (IH, d, 7=3,16 Hz); 7,39 (IH, dd, 7=3,18, 9,07 Hz); 6,77 (IH, d,
176 • · ··· · • · · · ·
J=8,95 Hz); 5,08-4,96 (1H, m); 3,76 (3H, s); 3,51, 3,34 (každý 1H, ABq, <7=14,7 Hz); 3,43-3,29 (2H, m); 3,18-3,05 (2H, m) ; 2,05-1,94 (2H, m); 1,77-1,61 (2H, m); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-Methyl-5-[4-(4-pyridin-3-ylfenyl)piperazin-l-sulfonylmethyl]imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 430 (MH+) .
XH NMR (DMSO-d6) : δ 10,76 (1H, s) ; 8,99 (1H, s); 8,60 (1H, d, <7=4,91 Hz); 8,35 (1H, d, <7=7,81 Hz); 8,04 (1H, s) ; 7,70 (2H, d, J=8,87 Hz); 7,12 (2H, d, <7=8,91 Hz); 3,57 (1H z ABq); 3,35 (4H, m) ; 3,27 (4H, m) ; 1,33 (3H, s) .
(5S)-5-Methyl-5-({[4-(pyridin-2-yloxy)piperidin-l-yl]sulfonyl Jmethyl) imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 369 (MH+) .
Έ NMR (CDC13) : δ 1,73 (3H, s) ; 1, 96-2,04 (2H, m) ; 2,04-2,13
(2H, m) ; 3 ,21 (1H, d) ; 3 ,36-3,42 (3H, m); 3, 45-3,50 (2H, m) ;
5,29- -5,33 (1H, m) ; 6,30 (1H, bs); 6,78 (1H, d); 6,93 (1H, t);
7,65 (1H, t) ; 7,70 (1H, bs); 8,16 (1H, d).
(5S)-5-[({4-[(3,4-Dimethylbenzyl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)methyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion (obsahoval 30 procent 2,3-dimethyl izomeru, jenž byl obsažen ve výchozi sloučenině)
LC-MS (APCI) m/z 410 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg) : δ 1,3 (3H, s); 1,53-1,64 (2H, m) ; 1,83-1,89 (2H, m); 2,18 (3H, s); 2,20 (3H, s); 2,95-3,33 (2H, m); 3,25177 ······ ·· · ··* ··· · · · · · · · • · 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • · «·· · · ·· ···· • 4 4444 444
44444 4 4 444 44 4
3,31 (3H, m); 3,45 (1H, d); 3,45-3,53 (1H, m); 4,42 (2H, s); 7,01-7,15 (3H, m); 7,97 (1H, s); 10,70 (1H, s).
(5S)-5-Methyl-5-{[(4-fenoxypiperidin-l-yl)sulfonyl]methyl}imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 368 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 1,30 (3H, s) ; 1, 64-1,73 (2H, m) ; 1,92-2,00 (2H, m); 3,08-3,15 (2H, m); 3,28-3,44 (4H, m); 4,49-4,54 (1H, m); 6,92 (1H, t); 6,96 (2H, d); 7,28 (2H, t); 7,69 (1H, bs) ; 10,7 (1H, bs).
4-Fluor-N-[1-((4S)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethansulfonyl)piperidin-4-yl]benzamid
LC-MS (APCI) m/z 413 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 10,73 (1H, s); 8,34 (1H, d, ď=7,50 Hz);
8,02 (1H, s); 7,94-7,88 (2H, m); 7,33-7,26 (2H, m); 3,96-3,86 (1H, m); 3,58-3,47 (2H, m); 3,51, 3,32 (každý 1H, ABq,
J=14,81 Hz); 2,97-2,88 (2H, m); 1,92-1,84 (2H, m); 1,62-1,48 (2H, m) ; 1,33 (3H, s) .
(5S)-5-[({4-[(2,5-Dimethylbenzyl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)methyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 410 (MH+) .
Ů NMR (DMSO-dg): δ 1,30 (3H, s) ; 1,54-1,62 (2H, m) ; 1,85-1,91 (2H, m); 2,21 (3H, s); 2,24 (3H, s); 2,97-3,03 (2H, m); 3,273,34 (3H, m); 3,45 (1H, d); 3,49-3,55 (1H, m); 6,97-7,04 (2H, m) ; 7,11 (1H, s) ; 7,98 (1H, s) ; 10,70 (1H, s) .
Φ Φ Φ · Φ Φ · φ · φ φ φ • · · ···· « · · • φφφφ φ φ φ φ φφφ φ φ φφφ φ φ φφφφφφ
178 φ φ ··· φφ φφφ φφ φ (5S)-5-{[4-(5-Chlorpyridin-2-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}-5methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 387 (MH+) .
XH NMR (DMSO-d6): δ 10,72 (1H, s); 8,54 (1H, d); 8,01 (1H, s) ; 7,86 (1H, dd); 7,38 (1H, d); 3,61 (2H, bt) ; 3,50, 3,32 (každý 1H, ABq, ď=14,9 Hz); 2,96-2,76 (3H, m); 1,92 (2H, brd); 1,771,62 (2H, m); 1,33 (3H, s).
(5S) -5- [4- (5-Benzyloxypyridin-2-yloxy)piperidin-1-su.lfonylmethyl]-5-methylimidazolidin-2 , 4-dion
LC-MS (APCI) m/z 475 (MH+) .
XH NMR (DMSO-de): δ 10,73 (1H, s) ; 8,01 (1H, s) ; 7,90 (1H, d, J=3,13 Hz); 7,48-7,30 (6H, m); 6,76 (1H, d, J=8,97 Hz); 5,10 (2H, s) ; 5,05-4,98 (1H, m) ; 3,51 (1H z ABq, ď=14,84 Hz) ; 3,403,30 (3H, m); 3,15-3,07 (2H, m); 2:07-1,95 (2H, m); 1,74-1,64 (2H, m); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-[4-(6-Chlorpyridin-3-yloxy)piperidin-1-sulfonylmethyl]5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 403 (MH+) .
1tH NMR (DMSO-de): δ 10,74 (1H, s) ; 8,17 (1H, d, J=3,10 Hz); 8,01 (1H, s) ; 7,56 (1H, dd, ď=3,18, 8,80 Hz); 7,44 (1H, d, J=8,77 Hz); 4,67-4,59 (1H, m); 3,52, 3,35 (2H, ABq,
J=15,22 Hz); 3,39-3,28 (2H, m); 3,17-3,08 (2H, m); 2,03-1,93 (2H, m) ; 1,77-1,67 (2H, m) ; 1,33 (3H,s).
179 • φ · · · · • φ φ • φφφφ φφφφφ φφ φφφ φφ φ (5S)-5-[4-(5-Hydroxypyridin-2-yloxy)piperidin-l-sulfonylmethyl] -5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 385 (MH+) .
1H NMR (CD3OD) : δ 7,73 (1H, d, 7=3,01 Hz); 7,53 (1H, dd,
7=3,11, 9,03 Hz); 7,04 (1H, d, <7=9,04 Hz); 3,80-3,67 (1H, m) ; 3,58, 3,41 (2H, ABq, 7=15,04 Hz); 3,53-3,42 (2H, m); 3,36-3,18 (2H, m) ; 2,17-2,02 (2H, m) ; 1,96-1,81 (2H, m) ; 1,48 (3H, s) .
(5S)-5-[4-(4-Chlorfenylsulfanyl)piperidin-l-sulfonylmethyl]-5methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 418 (MH+) .
1HNMR (DMSO-de): δ 10,74 (1H, s); 8,00 (1H, s); 7,45-7,39 (4H, m) ; 2,97-2,89 (2H, m) ; 2,00-1,91 (2H, m) ; 1,56-1,45 (2H, m) ;
1,31 (3H, s).
(5S)-5-[4-(4-Chlorbenzensulfonyl)piperidin-l-sulfonylmethyl]5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 450 (MH+) .
Ú NMR (DMSO-dg): δ 10,73 (1H, s); 7,99 (1H, s) ; 7,8β (2H, d, 7=8,77 Hz); 7,77 (2H, d, 7=8,75 Hz) ; 3,66-3,54 (2H, m) ; 3,503,41 (1H, m); 3,44, 3,32 (každý 1H, ABq, 7=14,63 Hz); 2,822,73 (2H, m) ; 1,97-1,88 (2H, m) ; 1,57-1,42 (2H, m) ; 1,30 (3H, s) .
(5S)-5-[4-(4-Fluorfenylamino)piperidin-l-sulfonylmethyl]-5methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 385 (MH+) .
180
AA A A AA AA A AAA • AA AAAA AAA
A AAAA A A A A AAA • A · · · · · ·« ····
AAAAA AA AAA AA A ’Ή NMR (CD3OD) : δ 7,20-7,11 (4H, m) ; 3,84-3,71 (2H, m) ; 3,603,48 (1H, m); 3,56, 3,39 (každý 1H, ABq, 3=14,96 Hz); 2,972,84 (2H, m) ; 2,10-2,00 (2H, m) ; 1,69-1,53 (2H, m) ; 1,46(3H,
s) .
N-{3-[1-((4S)-4-Methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethansulfonyl)piperidin-4-yloxy]fenyl}acetamid
LC-MS (APCI) m/z 425 (MH+) .
XH NMR (DMSO-d6): δ 10,74 (1H, s) ; 9,89 (1H, s); 8,01 (1H, s); 7,37-7,33 (1H, m); 7,21-7,14 (1H, m); 7,08-7,03 (1H, m); 6,65 (1H, dd, 3=1,89, 8,04 Hz); 4,49-4,42 (1H, m); 3,51, 3,34 (každý 1H, ABq, 3=14,73 Hz); 3,39-3,28 (2H, m) ; 3,18-3,08 (2H, m) ; 2,02 (3H, s) ; 2,00-1,92 (2H, m) ; 1,76-1,65 (2H, m) ; 1,33 (3H, s) .
(5S)-5-[4-(4-Chlorbenzoyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-5methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 415 (MH+) .
NMR (DMSO-dg): δ 10,75 (1H, s) ; 8,04 (1H, s) ; 7,54 (2H, d, 3=8,38 Hz); 7,45 (2H, d, 3=8,38 Hz); 3,79-3,55 (2H, bs); 3,56,
3,35 (každý 1H, ABq, 3=14,84 Hz); 3,51-3,31 (2H, bs); 3,273,06 (4H, bs); 1,33 (3H, s).
(4-Fluorfenyl)amid kyseliny 1-((4S)-4-methyl-2,5-dioxoimidazo1idin-4-ylmethansulfonyl)piperidin-4-karboxylové
LC-MS (APCI) m/z 413 (MH+) .
’Ή NMR (DMSO-dg): δ 10,74 (1H, s) ; 9,97 (1H, s) ; 8,02 (1H, s) ; 7,65-7,58 (2H, m); 7,16-7,09 (2H, m); 3,62-3,52 (2H, m); 3,49,
181 ······ ·· · ·· 0 • · · · · · 0 · · ·
0··· 0 0 · ···· • 0 0 0 · 0 0 00 0 · · 0 0 ·· ···· ··· • 0000 00 ··· 00 0
3,33 (každý 1H, ABq, 7=14,94 Hz); 2,87-2,77 (2H, m); 2,48-2,39 (1H, m); 1,91-1,84 (2H, m); 1,70-1,57 (2H, m); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-[4-(5-Brompyridin-2-yloxy)piperidin-l-sulfonylmethyl]5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 447, 449 (MH+) .
’Ή NMR (DMSO-d6): δ 10,73 (1H, s) ; 8,28 (1H, d, 7=2,64 Hz);
8,01 (1H, s); 7,91 (1H, dd, 7=2,60, 8,84 Hz); 6,83 (1H, d, 7=8,79 Hz); 5,12-5,05 (1H, m); 3,52,3,35 (každý 1H, ABq, 7=14,85 Hz); 3,41-3,34 (2H, m) ; 3,17-3,08 (2H, m); 2,06-1,97 (2H, m); 1,78-1,67 (2H, m); 1,33 (3H,s).
(5S)-5-[4-(5-(4-Fluorfenyl)pyridin-2-yl)piperazin-l-sulfonylmethyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 448 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 10,75 (1H, s) ; 8,45 (1H, d, 7=2,51 Hz);
8,02 (1H, S); 7,88 (1H, dd, 7=2,57, 8,86 Hz); 7,70-7,62 (2H, m) ; 7,30-7,22 (2H, m) ; 6,98 (1H, d, 7=8,94 Hz); 3,70-3,62 (4H, m) ; 3,55, 3,36 (každý 1H, ABq, 7=14,73 Hz); 3,26-3,19 (4H, m) ;
1,32 (3H, s).
(5S)-5-[4-(5-(4-Methoxyfenyl)pyridin-2-yl)piperazin-lsulfonylmethyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion LC-MS (APCI) m/z 460 (MH+) .
(5S)-5-[4-(5-(4-Chlorfenyl)pyridin-2-yl)piperazin-l-sulfonylmethyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion LC-MS (APCI) m/z 464, 466 (MH+) .
182 ·
(5S)-5-[4-(5-(4-Trifluormethoxyfenyl)pyridin-2-yl)piperazin-lsulfonylmethyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion LC-MS (APCI) m/z 514 (MH+) .
(5S)-5-[4-(5-Furan-2-ylpyridin-2-yl)piperazin-l-sulfonylmethyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion LC-MS (APCI) m/z 420 (MH+) .
(5S)-5-Methyl-5-(4- [5-(lH-pyrrol-2-yl)pyridin-2-yl]piperazin1-sulfonylmethyl)imidazolidin-2,4-dion LC-MS (APCI) m/z 419 (MH+) .
(5S)-5-(4-[3,3']-Bipyridinyl-6-ylpiperazin-l-sulfonylmethyl)5-methylimidazolidin-2,4-dion LC-MS (APCI) m/z 431 (MH+) .
(4S)-4-(6-[4-(4-Methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethansulfonyl)piperazin-l-yl]pyridin-3-yl)benzamid LC-MS (APCI) m/z 455 (MH+).
Příklad 14
Sloučeniny obecného vzorce
byly připraveny postupem podle příkladu 12.
183 ·· ···· • · » • · ··· • · · • · · • · ·· · *· ·· • ·· · ·· · · · • · · · · • ·· ····· • · · · ·«« ·· ·
R R2 Analýza
Xho m/z 543 (MH+) (1)
v Q m/z 562 (MH+) (1)
/s=\ y—y m/z 511 (MH+) (1)
.ΧΤΌ —^0 m/z 523 (MH+) (1)
m/z 543 (MH+) (1)
Pro NMR data viz. experimentální část.
5-[({4-[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-1-yl}sulfonyl)methyl]-5-[(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)methyl]imidazolidin-2,4-dion
Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 17 z racemického {2,5-dioxo-4-[(3,4,4-trimethyl-2,5dioxoimidazolidin-l-yl)methyl]imidazolidin-4-yl}methansulfonylchloridu a 5-chlor-2-(piperidin-4-yloxy)pyridinu..
LC-MS (APCI) m/z 543 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg) : δ 1,28 (6H, s); 1,63-1,74 (2H, m); 1,95-2,05
(2H, m) ; 2,77 (3H, s) ; 3,14 (4H, d); 3,53-3,73 (3H, m) ; 4,14
(1H, q) ; 5,04-5,11 (1H, m); 6,85 (1H, d); 7,80 (1H, dd) ; 7,94
(1H, s) ; 8,19 (1H, d); 10,83 (1H, s) .
184 f * * t 4 4 4·
C 4 φ · 4 ♦ 4 4 ·
Výchozí sloučeniny byly připraveny následujícími postupy:
3-[3-(Benzylthio)-2-oxopropyl]-1,5,5-trimethylimidazolidin2,4-dion
256 mikrolitrů (2,2 milimolů) benzylmerkaptanu bylo 1 hodinu mícháno při teplotě místnosti spolu se 712 miligramy (2,2 milimolů)uhličitanu česného v 5 mililitrech N,N-dimethylformamidu. Ke směsi bylo přidáno 552 miligramů (1,99 milimolů) 3 -(3-brom-2-oxopropyl)-1,5,5-trimethylimidazolidin-2,4-dionu (jenž byl připraven postupem podle zveřejněné mezinárodní přihlášky číslo WO 99/06361) a výsledná směs byla 18 hodin míchána při teplotě místnosti. K reakční směsi byla přidána voda a následně byla extrahována 3 x 25 mililitry ethylacetátu. Organické fáze byly spojeny, promyty solankou a vysušeny. Produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetát/isohexan (50:50), čímž bylo získáno 300 miligramů požadovaného produktu.
LC-MS (APCI) m/z 321 (MH+) .
XHNMR (CDC13) : δ 1,45 (6H, s) ; 2,91 (3H, s); 3,16 (2H, s) ;
3,70 (2H, S) ; 4,53 (2H, s) ; 7,22-7,33 (5H, m) .
5- [ (Benzylthio)methyl]-5-[(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)methyl]imidazolidin-2,4-dion
Uvedená sloučenina byla připravena stejným postupem jako 5-methyl-5-{[(fenylmethyl)thio]methyl}imidazolidin-2,4-dion, jehož příprava byla popsána v příkladu 17.
LC-MS (APCI) m/z 391 (MH+) .
185
9 ···· 9 9
9*9 9 9 • 9 9 9 9 9 *
9 « « · 9
9 9 C ♦ »99 99 ’Ή NMR (DMSO-dg): δ 1,28 (6H, s); 2,64 a 2,76 (2H, ABq,
7=14,2 Hz); 2,78 (3H, s) ; 3,54 a 3,64 (2H, ABq, 7=14,2 Hz); 3,73 (2H, s) ; 7,20-7,32 (5H, m) ; 7,98 (IH, s) ; 10,83 (IH, s) .
{2,5-Dioxo-4-[(3,4,4-Trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1yl)methyl]imidazolidin-4-yl}methansulfonylchlorid
Uvedená sloučenina byla připravena stejným postupem jako 5-[(4S) a (4R)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]methansulf onylchlorid, jehož příprava byla popsána v příkladu 17.
NMR (CD3OD): δ 1,38 (6H, s); 2,89 (3H, s); 3,81 a 3,92 (2H, ABq, 7=14,3 Hz); 4,61 (2H, s).
Následující sloučeniny byly připraveny stejným způsobem jako 5-[({4-[(5-chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)methyl]-5-[(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-lyl) methyl] imidazolidin-2 , 4-dion, jehož příprava byla popsána výše.
5- [ ({4-[5-(Trifluormethyl)pyridin-2-yl]piperazin-l-yl}sulfonyl) methyl] -5-[(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-lyl) methyl]imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 562 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 1,26 (6H, s) ; 2,76 (3H, s); 3,16-3,22 (4H, m) ; 3,48-3,76 (8H, m) ; 7,02 (IH, d) ; 7,81-7,76 (2H, m) ; 8,43 (IH, s); 10,83 (IH, s).
186 • 44 ·· ···· 4 4 4 444
4
4 4 4 4
4 4 4
4 4 4 4 • 4 »44 4 4 4 4
5-[4-(4-Fluorfenylpiperazin-l-sulfonylmethyl]-5-[(3,4,4trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)methyl]imidazolidin-2,4dion
LC-MS (APCI) m/z 511 (MH+) .
XH NMR (DMSO-d6): δ 1,28 (6H, s); 2,77 (3H, s) ; 3,10-3,16 (4H, m) ; 3,21-3,26 (4H, m) ; 3,48-3,71 (4H, m) ; 6,95-7,09 (4H, m) ; 7,88 (1H, s); 10,84 (1H, bs).
5-[({4-[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-1-yl}sulfonyl)methyl]-5-{2 -[(fenylmethyl)oxy]ethyl}imidazolidin-2,4-dion
Uvedená sloučenina byla připravena stejným postupem jako 5-[({4-[(5-chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-1-yl}sulfonyl) methyl]-5-[(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-lyl) methyl] imidazolidin-2 , 4-dion, přičemž jako výchozí sloučeniny byly použity hydrochlorid 5-chlor-2-(piperidin-4yloxy)pyridinu a (2,5-dioxo-4-{2-[(fenylmethyl)oxy]ethyl}imidazolidin-4-yl)methansulfonylchlorid.
LC-MS (APCI) m/z 523 (MH+) .
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,37-1,79 (3H, m); 1,83-2,08 (4H, m); 3,003,56 (7H, m částečně překryt D20); 4,33-4,44 (2H, m) ; 5,01-5,12 (1H, m); 6,85 (1H, d); 7,21-7,36 (5H, m); 7,80 (1H, dd); 8,02 (1H, s); 8,19 (1H, d); 10,70 (1H, bs).
6-({4-[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)-1,3díazaspiro[4,5]dekan-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 443 (MH1) .
187 ······ · » 4 * · · a ♦ · · · · ♦ · «· tf · · · 9 · * « Λ · · ·
Η · ·«->*{- · * · · ··« t » · I · · · · • · · · · · · ··« ·· *
Výchozí sloučenina byla připravena následujícím způsobem:
6-[(Fenylmethyl)thio]-1,3-diazaspiro[4,5]dekan-2,4-dion
937 miligramů (7,5 milimolu) benzylthiolu bylo rozpuštěno v 70 mililitrech tetrahydrofuranu (THF). K roztoku bylo přidáno 362 miligramů (9,0 milimolů, 60procentní disperze v oleji) hydridu sodného a vzniklá suspenze byla několik minut míchána. Poté byl do reakční směsi přidán 1,0 gram (7,5 milimolu) 2-chlorcyklohexanonu a reakční směs byla ponechána míchat přes noc při teplotě místnosti. Ze směsi byla odfiltrována pevná látka a rozpouštědlo bylo odstraněno na rotační odparce. K získanému zbytku byly přidány 4 ekvivalenty kyanidu draselného spolu s 8 ekvivalenty uhličitanu amonného a 25 mililitry ethanolu. Směs byla míchána přes noc v těsně uzavřené lékovce při teplotě 80 °C. Vzniklá suspenze byla přefiltrována a pevná látky byla překrystalována ze směsi dimethylsulfoxidu (DMSO) a vody, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě pevné bílé látky.
LC-MS (AP,CI) m/z 291 (MH+) .
’Ή NMR (DMSO-dg) : δ 1,21-1,81 (8H, m) ; 2,79(1H, dd) ; 3,67-3,76 (2H, m); 7,18-7,32 (5H, m); 8,43 (1H, s); 10,68 (1H, s) .
Příklad 15
• 0
188 «00000 »00 · 0 * · 0 « 0 »0 00 · 0 0 0 0 0
0 000 0 0 W ft 0000 • 0 0 0 * 00 00» 0 · ί
5-Methyl-5-(1-(toluen-4-sulfonyl)cyklopentyl)imidazolidin-2,4dion
Směs 0,10 gramu (0,38 milimolů) 1-(1-(toluen-4sulfonyl)cyklopentyl))ethanonu, 0,049 gramu (0,75 milimolů) kyanidu draselného, 0,18 gramu (1,9 milimolů) uhličitanu amonného a 1,6 mililitru 50procentniho ethanolu ve vodě byla zahřívána 70 hodin v těsně uzavřené zkumavce o objemu 2 mililitry) na teplotu 90 °C. Roztok byl okyselen lOprocentní kyselinou octovou na pH 6 a zahuštěn na rotační odparce na polovinu původního objemu, čímž došlo k vyloučení části rozpuštěného produktu. Zbylý roztok spolu s pevnou látkou v něm obsaženou byl rozpuštěn v ethylacetátu, vodná vrstva byla oddělena a dvakrát promyta ethylacetátem. Spojené organické fáze byly promyty solankou, vysušeny nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovány a zahuštěny na rotační odparce, čímž bylo získáno 0,74 gramu pevné bílé látky. Tento surový produkt byl rozpuštěn v 5 mililitrech methanolu, vzniklý roztok byl odpařen spolu s 1 gramem silikagelu a tento zbytek byl nanesen na krátkou kolonu naplněnou silikagelem. Elucí směsí ethylacetát/n-heptan (1:2 a 2:1) bylo získáno 0,060 gramu (48 procent) požadovaného produktu ve formě bezbarvých jehliček.
LC-MS (APCI) m/z 337 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 0,96-1,10 (1H, m) ; 1,32-1,44 (1H, m) ; 1,36 (3H, s); 1,47-1,58 (2H, m); 2,10-2,30 (4H, m); 2,40 (3H, s); 7,41 (2H, d, J=8 Hz); 7,72 (2H, d, J=8 Hz); 7,80 (1H, bs) a
10,7 (1H, bs).
13C NMR (DMSO-dg): δ 21,0, 22,60, 22,64, 26, 1, 26, 3, 30,8,
31,5, 64,1, 78,9, 129,2, 130,3, 135,3, 144,2, 156,0 a 176,2.
189
• « · · · · * · 9 9 1 919 1 · • ·9·9 « ♦ · • • 9 9 • · • · «r · ·> • 9 9 φ 9 9 ·
• 11 99 >· · • « •
Uvedená výchozí sloučenina byla připravena následujícím postupem:
1-(Toluen-4-sulfonyl)propan-2-on
Tato sloučenina byla připravena postupem podle publikace
Crandall a spolupracovníci, J. Org. Chem. , 1985, 50(8), 1327 ze 4,2 gramu (18 milimolu) dihydrátu p-toluensulfinátu sodného, 1,0 mililitru (12 milimolu) chloracetonu, 0,30 gramu n-tetrabutylamoniumbromidu a 10 mililitrů směsi voda/benzen/ aceton (4:3:3). Zpracováním reakční směsi a chromatografií surového produktu na silikagelu (s gradientovou elucí směsí ethylacetát/n-heptan (1:3 až 1:2)) bylo získáno 2,4 gramu (95 procent) požadovaného produktu ve formě oleje, který stáním v lednici zkrystaloval.
LC-MS (APCI) m/z 213 (MH+) .
‘'H NMR (CDCla) : δ 2,38 (3H, s); 2,42 (3H, s); 4,10 (2H, s);
7,35 (d2H, d, J=Q Hz); 7,74 (d, 2H, d, J=8 Hz).
13C NMR (CDCI3) : δ 21,7, 31,4, 67,7, 128,0, 129,8, 135,5, 145,3 a 195,9.
1-(1-(Toluen-4-sulfonyl)cyklopentyl))ethanon
Směs 0,10 gramu (0,47 milimolu) 1-(toluen-4-sulfonyl)propan-2-onu, 0,068 mililitru (0,52 milimolu) 1,4-dijodbutanu, 0,14 gramu (1,0 milimol) jemně namletého uhličitanu draselného a 0,80 mililitru suchého dimethylsulfoxidu byla 22 hodin míchána při teplotě 50 °C (teplota v lázni). Ohřívání směsi bylo přerušeno a tato byla míchána dalších 22 hodin při teplotě 22 °C. Surový produkt byl rozpuštěn v ethylacetátu a vzniklý roztok byl promyt 5 x 50 mililitry vody a 1 x 50 mililitry solanky, vysušen nad bezvodým síranem sodným, přefiltro190
Φ · · · · · * · · « » ·
ΦΦΦ · · · · 4·· • ♦ · Φ« · » · · · · * • · · φ · · · «· · · · · • · φ φφφ ΦΦΦ «·«·· · * φ·· ♦» · ván a zahuštěn na rotační odparce. Získaný olej ovitý zbytek byl chromatografován na silikagelu (s gradientovou elucí směsí ethylacetát/n-heptan (1:4 až 1:3)), čímž bylo získáno
0,10 gramu (80 procent) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje.
LC-MS (APCI) m/z 267 (MH+) .
1H NMR (CDClj) : δ 1,52 (2H, m) ; 1,77 (2H, m) ; 2,26 (2H, m) ;
2,37 (2H, m); 2,42 (3H, s); 2,48 (3H, s) ; 7,30 (2H, d, 7=8 Hz) a 7,60 (2H, d, 7=8 Hz).
13C NMR (CDC13): δ 21,7, 25, 4, 28,0, 31, 3, 83, 9, 129, 4, 129,5, 133,2, 145,0 a 202,5.

Claims (16)

1.
R5·
191 • · ···· ·· • · · · · φ • · · φ · · · • φ · · · φ
Sloučenina obecného vzorce (I) (i) «Φ · • * · • · · · » « · φ · · »
PV kde
X je vybraná ze skupiny zahrnující NRl, atom kyslíku, atom síry;
Yl a Y2 představují nezávisle na sobě atom kyslíku nebo atom síry;
Z je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu SO a skupinu S02;
m je číslo 1 nebo 2;
A je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, heteroalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která obsahuje heteroskupinu vybranou ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku, atom
192
44444« 4 · · «* 4 • 44 · · ♦ · ♦ « 4 • 4 4 4· 4 » · · 4 · · • 4 * * · · · 44 » ···» «4 « 4 4 · · 4 4
4 · 4 · · · » 44« «4 4 síry, skupinu SO, skupinu S02, nebo která obsahuje dvě heteroskupiny vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu S02, jež jsou od sebe odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku;
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu;
R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu (výhodně atom fluoru), alkylovou skupinu, heteroalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, alkylheteroarylovou skupinu, heteroalkylarylovou skupinu, heteroalkylheteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylheteroalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylheteroalkylovou skupinu, arylarylovou skupinu, arylheteroarylovou skupinu, heteroarylarylovou skupinu, heteroarylheteroarylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, heterocykloalkylalkylovou skupinu, alkylcykloalkylovou skupinu, alkylheterocykloalkylovou skupinu;
R4 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku a haloalkylovou skupinu;
193
« · 0 · 0 · 0 · • • · 0 • • • • • • · • • • • • • · · • • 0 • 0 v 0 • • • · • • • • · • • · · • a * · » • · 00 0 • 0 •
přičemž skupiny R2 a R3 mohou být nezávisle na sobě případně substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, heteroalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, atom halogenu, haloalkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, háloalkoxylovou skupinu, thiolovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, arylthiolovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, haloalkylsulfonovou skupinu, arylsulfonovou skupinu, aminosulfonovou skupinu, N-alkylaminosulfonovou skupinu, N,N-dialkylaminosulfonovou skupinu, arylaminosulfonovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, amidoskupinu, N-alkylamidoskupinu, N,N-dialkylamidoskupinu, kyanoskupinu, sulfonaminoskupinu, alkylsulf onaminoskupinu, arylsulfonaminoskupinu, amidinovou skupinu, N-aminosulfonamidínovou skupinu, guanidinovou skupinu, N-kyanoguanidinovou skupinu, thioguanidinovou skupinu, 2-nitroethen-l,1-diaminovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, nitroskupinu, karbamátovou skupinu;
přičemž skupiny R2 a R3 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů, nebo skupiny R2 a R4 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů, nebo skupiny R3 a R4 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů;
R5 představuje monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou skupinu zahrnující jednu, dvě nebo tři kruhové struktury, z nichž každá obsahuje až 7 atomů v kruhu a je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující
194 •99999 9« 9 999
99« 9999 999
9 9999 9 9 9 «*··
9 9 999 9 9 9« «999
99999 99 9·* 9· 9 cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu a heteroarylovou skupinu, přičemž každá tato kruhová struktura může být nezávisle případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu,
N,N-dialkylaminoskupinu, alkylsulfonaminoskupinu, alkylkarboxyaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, thiolovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, haloalkylsulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu, karboxylátovou skupinu, alkylkarboxylátovou skupinu, aminokarboxylovou skupinu, N-alkylaminokarboxylovou skupinu, Ν,Ν-dialkylamino-karboxylovou skupinu, přičemž kterákoli alkylová skupina obsažená ve shora uvedených substituentech může být případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu,
N,N-dialkylaminoskupinu, N-alkylsulfonaminoskupinu,
N-alkylkarboxyaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, thiolovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, N-alkylaminosulfonylovou skupinu, karboxylátovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, aminokarboxylovou skupinu, N-alkylaminokarboxylovou skupinu, N,N-dialkylaminokarboxylovou skupinu, karbamátovou skupinu; přičemž • « • · 9
195 • · 9 9 9· • · 9
9 9 9 9«
99 99 9 pokud R5 představuje bicyklickou nebo tricyklickou skupinu, je každá kruhová struktura vázaná k další kruhové struktuře přímou vazbou, kyslíkovým můstkem (-0-), alkylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, heteroalkylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, sulfonovou skupinou, skupinou CO, skupinou NCO, skupinou CON, skupinou NH, atomem síry, skupinou C(OH) nebo je k uvedené další kruhové struktuře přikondenzovaná;
nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny.
2. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny, kdy v uvedeném obecném vzorci (I) skupina X představuje skupinu NR1, skupina Z představuje skupinu S02 nebo skupinu SO, alespoň jedna ze skupin Yl a Y2 představuje atom kyslíku, index m je roven 1 a skupina R1 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo haloalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku.
3. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1 nebo 2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny, kdy v uvedeném obecném vzorci (I) je skupina R2 vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, hydroxy• · « φ φ φ • φ • ΦΦ· • φ φ φ • φ
196 • φ · · φ φ φ φ φφφ φ φ φφφ φ φ alkylovou skupinu, alkoxyalkýlovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aminoalkýlovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, alkylcykloalkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, alkylheteroarylovou skupinu, heteroalkylovou skupinu, heterocykloalkylalkylovou skupinu, alkylheterocykloalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroalkylarylovou skupinu.
4. Sloučenina obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny, kdy v uvedeném obecném vzorci (I) je každá ze skupin R3 a R4 nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku a methylovou skup i nu.
5. Sloučenina obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo ín vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny, kdy v uvedeném obecném vzorci (I) skupina R5 zahrnuje jeden, dva nebo tři případně substituované arylové nebo heteroarylové 5- nebo 6členné kruhy.
6. Sloučenina obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny, kdy v uvedeném obecném vzorci (I) skupina R5 představuje bicyklickou nebo tricyklickou skupinu zahrnující dvě nebo tři případně substituované kruhové struktury.
7. Sloučenina obecného vzorce (II)
197 ··*··« ·· 9 9· 9 • 99 9 9 99 9 9 9
9 9 9 99 9 · · · 9 9 9
9 9 9 » 9 9 9 · · ·»··*
9 9 99 9 9 9 99» 9 9 9 kde každá ze skupin Gl, G2 a G4 představuje monocyklickou kruhovou strukturu obsahující vždy až 7 atomů v kruhu, přičemž tyto monocyklické struktury jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu a heteroarylovou skupinu, přičemž každá z těchto kruhových struktur může být nezávisle případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylamino skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, haloalkylsulfonovou skupinu, alkylkarbamátovou skupinu, alkylamidovou skupinu, přičemž kterákoli alkylová skupina v libovolném z uvedených substituentů může být případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu,
198 ······ · · * · · ·
9 9 9 9 9 99 9 9 9
9 9 999 9 9 9 9 9 9 9
9 9 999 9 9 9 9 9 999·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 999 9 9 99 9 99 9
N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, heteroaryloxylovou skupinu, karbamátovou skupinu;
Z představuje skupinu S02;
skupiny B a F jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující přímou vazbu, atom kyslíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, heteroalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu, skupinu CO, skupinu NCO, skupinu CON, skupinu NH, atom síry;
R2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, (N-alkylamino)alkylovou skupinu, (Ν,Ν-dialkylamino)alkylovou skupinu, amidoalkylovou skupinu, thioalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, alkylcykloalkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, alkylheteroarylovou skupinu, heteroalkylovou skupinu, heterocykloalkylalkylovou skupinu, alkylheterocykloalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroalkylarylovou skupinu;
R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku;
199
ΦΦΦΦΦ· · φ φ · * · • φ · φφφφ φφφ • φ φφφ φ · φ φφφφ φ · φφφ φ φ φφ φφφφφ φφ φφφφ φφφ φφφφφ φφ φφφ φφ φ přičemž skupiny R2 a R3 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů, nebo skupiny R2 a R4 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů, nebo skupiny R3 a R4 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny.
8. Sloučenina obecného vzorce (II) podle nároku 7 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny, kdy v uvedeném obecném vzorci (II) skupina R2 představuje alkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, alkylheteroarylovou skupinu, alkylheterocykloalkylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu.
9. Sloučenina obecného vzorce (Ha) kde každá ze skupin G1 a G2 představuje monocyklickou kruhovou strukturu obsahující vždy až 7 atomů v kruhu, přičemž tyto monocyklická struktury jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující
200 • 9 ··· · ·· • · 9 · · · • 9 9 9 9 9 9
9 9 · · · 9
9 9 · · · ·· 9 9 9 · 9 ·
9 9 · • · · • 9··
9 99999 cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu a heteroarylovou skupinu, přičemž každá z těchto kruhových struktur může být nezávisle případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, haloalkylsulfonovou skupinu, alkylkarbamátovou skupinu, alkylamidovou skupinu, přičemž kterákoli alkylová skupina v libovolném z uvedených substituentů může být případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, heteroaryloxylovou skupinu, karbamátovou skupinu;
Z představuje skupinu S02;
B je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, atom kyslíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, heteroalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu CO, skupinu NCO, skupinu CON, skupinu NH, atom síry, alkinylovou skupinu;
R2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku,
201 haloalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, (N-alkylamino)alkylovou skupinu, (N,N-dialkylamino)alkylovou skupinu, amidoalkylovou skupinu, thioalkylovou skupinu, nebo skupina R2 představuje skupinu obecného vzorce (III) kde
C a D jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující přímou vazbu, atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku a heteroalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která obsahuje jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry tak, že pokud jsou v uvedené heteroalkylové skupině přítomny dva heteroatomy, jsou tyto odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku;
G3 je monocyklická kruhová struktura obsahující v kruhu až 7 atomů, která je vybraná ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu a heteroarylovou skupinu, přičemž každá tato • 0 ··· • ·
202 • 0« • 0 0
000
0 0 00 0 kruhová struktura může být nezávisle případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, haloalkylsulfonovou skupinu a alkylovou skupinu, která je substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu; přičemž skupina R2 je případně substituovaná atomem halogenu, haloalkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, haloalkoxylovou skupinou, aminoskupinou, aminoalkylovou skupinou, N-alkylaminoskupinou, N,N-dialkylaminoskupinou, (N-alkylamino)alkylovou skupinou, (N,N-dialkylamino)alkylovou skupinou, alkylsulfonovou skupinou, aminosulfonovou skupinou, N-alkylaminosulfonovou skupinou, N,N-dialkylaminosulfonovou skupinou, amidoskupinou, N-alkylamidoskupinou, N,N-dialkylamidoskupinou, kyanoskupinou, sulfonaminoskupinou, alkylsulfonaminoskupinou, amidinovou skupinou, N-aminosulfonamidinovou skupinou, guanidinovou skupinou, N-kyanoguanidinovou skupinou, thioguanidinovou skupinou,
2-nitroguanidinovou skupinou, karboxylovou skupinou, alkylkarboxylovou skupinou, karbamátovou skupinou;
• · • · · • ·
203 ·· ···· • · · • · ··· • · · • · · • · · · ·
R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku;
10.
11.
přičemž skupiny R2 a R3 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů, nebo skupiny R2 a R4 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů, nebo skupiny R3 a R4 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů;
nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny.
Sloučenina obecného vzorce (Ila) podle nároku 9 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny, kdy v uvedeném obecném vzorci (Ila) je skupina B vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, atom kyslíku, skupinu CO, atom síry, alkinylovou skupinu.
Sloučenina obecného vzorce (Ila) podle nároku 9 nebo 10 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny, kdy v uvedeném obecném vzorci (Ila) je skupina R2 vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku a heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž tyto skupiny mohou být případně substituované substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, haloalkylovou skupinu, hydroxylovou •4 4444
44 4
204 skupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aminoskupinu, aminoalkylovou skupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, (N-alkylamino)alkylovou skupinu, (N,N-dialkylamino)alkylovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, aminosulfonovou skupinu, N-alkylaminosulfonovou skupinu, Ν,Ν-dialkylaminosulfonovou skupinu, amidoskupinu, N-alkylamidoskupinu, N,N-dialkylamidoskupinu, karbamátovou skupinu, kyanoskupinu, sulfonaminoskupinu, alkylsulfonaminoskupinu, amidinovou skupinu, N-aminosulfonamidinovou skupinu, guanidinovou skupinu, N-kyanoguanidinovou skupinu, thioguanidinovou skupinu, 2-nitroguanidinovou skupinu, 2-nitroethen-l,1diaminoskupinu, karboxylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, karbamátovou skupinu.
12. Sloučenina obecného vzorce (Ha) podle kteréhokoli z nároků 9 až 11 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny, kdy v uvedeném obecném vzorci (Ha) každá ze skupin R3 a R4 představuje atom vodíku.
13. Sloučenina obecného vzorce (lib) ® (lib) kde
205
Gl představuje monocyklickou kruhovou strukturu obsahující vždy až 7 atomů v kruhu, přičemž tato monocyklické struktura je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu a heteroarylovou skupinu, přičemž každá z těchto kruhových struktur může být nezávisle případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, haloalkylsulfonovou skupinu, alkylkarbamátovou skupinu, alkylamidovou skupinu, přičemž kterákoli alkylová skupina v libovolném z uvedených substituentů může být případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, heteroaryloxylovou skupinu, karbamátovou skupinu;
G2 je případně substituovaná piperidinové skupina nebo piperazinová skupina;
B je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, atom kyslíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, heteroalkylovou skupinu obsahující od 1 do
206
6 atomů uhlíku, skupinu CO, skupinu NCO, skupinu CON, skupinu NH, atom síry, alkinylovou skupinu;
R2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkýlovou skupinu, aminoalkýlovou skupinu, (N-alkylamino)alkylovou skupinu, (N,N-dialkylamino)alkylovou skupinu, amidoalkylovou skupinu, thioalkylovou skupinu, nebo skupina R2 představuje skupinu obecného vzorce (III) kde
C a D jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující přímou vazbu, atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku a heteroalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která obsahuje jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry tak, že pokud jsou v uvedené heteroalkylové skupině přítomny dva heteroatomy, jsou tyto odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku;
207 • · ···· ··· ·· ··· · · ··· · · ·
G3 je monocyklická kruhová struktura obsahující v kruhu až 7 atomů, která je vybraná ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu a heteroarylovou skupinu, přičemž každá tato kruhová struktura může být nezávisle případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, haloalkylsulfonovou skupinu a alkylovou skupinu, která je substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu; přičemž skupina R2 je případně substituovaná atomem halogenu, haloalkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, haloalkoxylovou skupinou, aminoskupinou, aminoalkylovou skupinou, N-alkylaminoskupinou, N,N-dialkylaminoskupinou, (N-alkylamino)alkylovou skupinou, (N,N-dialkylamino)alkylovou skupinou, alkylsulfonovou skupinou, aminosulfonovou skupinou, N-alkylaminosulfonovou skupinou, N,N-dialkylaminosulfonovou skupinou, amidoskupinou, N-alkylamidoskupinou, N,N-dialkylamidoskupinou, kyanoskupinou, sulfonaminoskupinou, alkylsulfonaminoskupinou, amidinovou skupinou,
208
N-aminosulf onamidinovou skupinou,' guanidinovou skupinou, N-kyanoguanidinovou skupinou, thioguanidinovou skupinou,
2-nitroguanidinovou skupinou, karboxylovou skupinou, alkylkarboxylovou skupinou, karbamátovou skupinou;
R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku;
přičemž skupiny R2 a R3 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů, nebo skupiny R2 a R4 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů, nebo skupiny R3 a R4 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny.
14. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu obecného vzorce (I) podle nároku 1 nebo sloučeninu obecného vzorce (II) podle nároku 7 nebo sloučeninu obecného vzorce (Ila) podle nároku 9 nebo sloučeninu obecného vzorce (lib) podle nároku 13 nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny a farmaceuticky přijatelný nosič.
15. Způsob léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného metaloproteinasou, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (II) nebo (Ila) nebo
209
9 9 99 · · · ' · · · • · ···· ··· • 999 9 9 9 9 9 9 9
1999 9 9 99 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 999 99 9
16.
(lib) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru této sloučeniny teplokrevnému živočichovi.
Použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (II) nebo (Ha) nebo (lib) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru této sloučeniny při přípravě léčiva pro použití při léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného jedním nebo více metaloproteinasovými enzymy.
CZ20032499A 2001-03-15 2002-03-13 Inhibitory metaloproteinasy CZ20032499A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0100902A SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032499A3 true CZ20032499A3 (cs) 2004-03-17

Family

ID=20283374

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032497A CZ20032497A3 (cs) 2001-03-15 2002-03-13 Inhibitory metalloproteinasy
CZ20032499A CZ20032499A3 (cs) 2001-03-15 2002-03-13 Inhibitory metaloproteinasy
CZ20032500A CZ20032500A3 (cs) 2001-03-15 2002-03-13 Inhibitory metalloproteinasy

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032497A CZ20032497A3 (cs) 2001-03-15 2002-03-13 Inhibitory metalloproteinasy

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032500A CZ20032500A3 (cs) 2001-03-15 2002-03-13 Inhibitory metalloproteinasy

Country Status (32)

Country Link
US (8) US20040106659A1 (cs)
EP (4) EP1370534A1 (cs)
JP (4) JP4390457B2 (cs)
KR (4) KR100879905B1 (cs)
CN (5) CN1304377C (cs)
AR (2) AR035443A1 (cs)
AT (3) ATE333454T1 (cs)
AU (2) AU2002237626B2 (cs)
BR (3) BR0207984A (cs)
CA (3) CA2440631A1 (cs)
CY (1) CY1107525T1 (cs)
CZ (3) CZ20032497A3 (cs)
DE (3) DE60238794D1 (cs)
DK (1) DK1370556T3 (cs)
EE (3) EE05431B1 (cs)
ES (3) ES2357138T3 (cs)
HU (3) HUP0400327A3 (cs)
IL (5) IL157657A0 (cs)
IS (3) IS6943A (cs)
MX (3) MXPA03008177A (cs)
MY (2) MY136141A (cs)
NO (3) NO326087B1 (cs)
NZ (3) NZ528107A (cs)
PL (3) PL364707A1 (cs)
PT (1) PT1370556E (cs)
RU (3) RU2288228C2 (cs)
SE (1) SE0100902D0 (cs)
SI (1) SI1370556T1 (cs)
SK (3) SK287834B6 (cs)
UA (3) UA78502C2 (cs)
WO (3) WO2002074767A1 (cs)
ZA (4) ZA200306734B (cs)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0100903D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100902D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
JP2004535411A (ja) 2001-05-25 2004-11-25 ブリストルーマイヤーズ スクイブ カンパニー マトリックスメタロプロテナーゼ及び／またはＴＮＦ−α転換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害剤としてのヒダントイン及び関連複素環化合物
SE0103710D0 (sv) 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
SE0202539D0 (sv) * 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202693D0 (sv) * 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
EP1546109A4 (en) * 2002-10-04 2005-11-09 Bristol Myers Squibb Co HYDANTOIN DERIVATIVES AS INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES AND / OR TNF-ALPHA CONVERSION ENZYME (TACE)
EP1657240A4 (en) 2003-08-18 2009-04-08 Fujifilm Finechemicals Co Ltd PYRIDYLTETRAHYDROPYRIDINE, PYRIDYLPIPERIDINE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
US20050203156A1 (en) * 2004-03-12 2005-09-15 Wyeth Hydantoins having RNase modulatory activity
SE0401763D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Compounds
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0401762D0 (sv) 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2008512463A (ja) * 2004-09-08 2008-04-24 ボーイズ タウン ナショナル リサーチ ホスピタル マトリックスメタロプロテイナーゼ−１２に関連する糸球体基底膜疾患の治療
CA2580857A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
BRPI0515505A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e sua utilização como inibidores da estearoil-coa desaturase
MX2007003321A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
WO2006034441A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
JP5149009B2 (ja) 2004-09-20 2013-02-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヒトステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼを阻害するためのピリダジン誘導体
EP2289510A1 (en) * 2004-09-20 2011-03-02 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
US7951805B2 (en) 2004-09-20 2011-05-31 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase
GB0427403D0 (en) * 2004-12-15 2005-01-19 Astrazeneca Ab Novel compounds I
SE0403086D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
SE0403085D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
WO2006099598A2 (en) * 2005-03-16 2006-09-21 Sensus Metering Systems Inc. Determining a physical location of a sensor
US8541457B2 (en) 2005-06-03 2013-09-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-CoA desaturase inhibitors
US7750012B2 (en) 2005-12-21 2010-07-06 Decode Genetics Ehf Biaryl nitrogen-heterocycle inhibitors of LTA4H for treating inflammation
PE20071241A1 (es) * 2006-01-17 2008-01-14 Schering Corp Compuestos derivados de hidantoina para el tratamiento de trastornos inflamatorios
TW200800954A (en) * 2006-03-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel crystal modifications
TW200740769A (en) * 2006-03-16 2007-11-01 Astrazeneca Ab Novel process
CA2650268A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-22 Sca Hygiene Products Ab A pant-type absorbent article and a method for producing pant-type absorbent articles
US8741083B2 (en) * 2006-05-12 2014-06-03 Sca Hygiene Products Ab Elastic laminate and a method for producing an elastic laminate
WO2008053199A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Astrazeneca Ab Combination therapy for the treatment of respiratory diseases
TW200831488A (en) 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0702456D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination
WO2009007747A2 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives used as mmp12 inhibitors
WO2009064224A1 (en) 2007-11-14 2009-05-22 Sca Hygiene Products Ab Method of producing an absorbent garment, and an absorbent garment produced according to the method
US20100262110A1 (en) 2007-11-14 2010-10-14 Sca Hygiene Products Ab Method of producing an absorbent garment, and an absorbent garment produced according to the method
FR2927330B1 (fr) * 2008-02-07 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de 5,6-bisaryl-2-pyridine-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique comme antagonistes des recepteurs a l'urotensine ii
AU2009241365B2 (en) 2008-04-28 2015-01-22 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating multiple sclerosis
FR2944524B1 (fr) * 2009-04-17 2012-11-30 Ipsen Pharma Sas Derives d'imidazolidine-2,4-dione et leur utilisation comme medicament
JP5671453B2 (ja) 2009-04-28 2015-02-18 中外製薬株式会社 スピロイミダゾロン誘導体
GB0913345D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab New combination 802
CN102711991B (zh) * 2009-11-06 2015-01-21 巴斯夫欧洲公司 含铁和锰的非均相催化剂和通过一氧化碳与氢气反应而制备烯烃的方法
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
WO2011073662A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Astrazeneca Ab Combination of a benzoxazinone and a further agent for treating respiratory diseases
US20110202284A1 (en) * 2010-02-10 2011-08-18 Mcreynolds Cristopher Novel groups of biomarkers for diagnosing alzheimer's disease
RU2441068C2 (ru) * 2010-03-11 2012-01-27 Галина Ивановна Эль-Регистан Способ направленного изменения активности ферментных белков
RU2441069C2 (ru) * 2010-03-11 2012-01-27 Галина Ивановна Эль-Регистан Стабилизатор ферментных белков
RU2430371C1 (ru) * 2010-04-26 2011-09-27 Учреждение Российской академии наук Институт ядерной физики им. Г.И. Будкера Сибирского отделения РАН (ИЯФ СО РАН) Способ дифференциальной диагностики и прогноза миомы и рака эндометрия
KR20130087002A (ko) 2010-06-04 2013-08-05 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 글리신 수송체-1 저해제, 그의 제조 방법 및 그의 용도
GB201021992D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
GB201021979D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
MX368844B (es) * 2012-09-04 2019-10-16 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd Derivados de imidazolina, métodos de preparación de los mismos, y sus aplicaciones en medicina.
RU2678984C2 (ru) 2012-12-10 2019-02-05 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Производное гидантоина
CN115251243A (zh) * 2013-11-13 2022-11-01 汉克奇亚公司 包含基于树脂酸组合物的饲料补充剂和饲料组合物
WO2015100613A1 (en) * 2013-12-31 2015-07-09 Beaufour Ipsen Tianjin Pharmaceutical Co., Ltd Novel imidazolidine-2, 4-dione derivatives
EP2907512A1 (en) 2014-02-14 2015-08-19 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives Inhibitors of MMP-12 as antiviral Agents
RU2701168C2 (ru) 2014-06-09 2019-09-25 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Фармацевтическая композиция, содержащая производные гидантоина
DK3209655T3 (da) 2014-10-24 2020-09-28 Landos Biopharma Inc Lanthioninsyntease C-lignende 2-baserede Therapeutica
JO3501B1 (ar) 2014-12-22 2020-07-05 Servier Lab مشتقات 5-{(بيبرازين - 1-يل)-3-أوكسو - بروبيل}- إيميدازوليدين-2، 4 - دايون كمثبطات ل adamts لمعالجة هشاشة العظام)
TWI729214B (zh) * 2016-09-23 2021-06-01 日商科研製藥股份有限公司 （ｒ）－５－（３，４－二氟苯基）－５－〔（３－甲基－２－氧代吡啶－１（２ｈ）－基）甲基〕咪唑啶－２，４－二酮之製造方法及用於該製造之中間體
WO2021011723A1 (en) * 2019-07-18 2021-01-21 Avidence Therapeutics, Inc. Anti-osteoarthritis hydantoin compounds and related compositions and methods
HUE069818T2 (hu) 2019-11-14 2025-04-28 Foresee Pharmaceuticals Usa Inc Mátrix metalloproteináz (MMP) inhibitorok és azok alkalmazási módszerei
KR20230026522A (ko) 2019-12-20 2023-02-24 란도스 바이오파마, 인크. 란티오닌 c-유사 단백질 2 리간드, 이로 제조된 세포, 및 이를 사용하는 치료법
US12234578B2 (en) 2020-01-29 2025-02-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Tannin composite fibers
CN116033902A (zh) * 2020-06-26 2023-04-28 伯明翰大学 治疗脊髓损伤或相关神经组织损伤的方法
WO2022007866A1 (zh) * 2020-07-09 2022-01-13 深圳信立泰药业股份有限公司 并三环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN112574193B (zh) * 2020-12-31 2022-05-17 南京医科大学 一类口服gsnor抑制剂及其药物用途

Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2327890A (en) * 1940-04-17 1943-08-24 Parke Davis & Co Substituted phenoxyalkyl ethers
US2745875A (en) * 1953-06-30 1956-05-15 Hoechst Ag Preparation of nu-acylamino-phenylpropane diols
US3452040A (en) 1966-01-05 1969-06-24 American Home Prod 5,5-disubstituted hydantoins
US3529019A (en) * 1968-04-23 1970-09-15 Colgate Palmolive Co Alkylaryloxy alanines
CS152617B1 (cs) 1970-12-29 1974-02-22
CS151744B1 (cs) * 1971-01-19 1973-11-19
US3849574A (en) 1971-05-24 1974-11-19 Colgate Palmolive Co Alpha-substituted-beta-arylthioalkyl amino-acids,for increasing heart rate
US4315031A (en) * 1977-09-01 1982-02-09 Science Union Et Cie Thiosubstituted amino acids
GB1601310A (en) * 1978-05-23 1981-10-28 Lilly Industries Ltd Aryl hydantoins
JPS6172762A (ja) 1984-09-17 1986-04-14 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 光学活性ヒダントイン類の製造法
JPS61212292A (ja) * 1985-03-19 1986-09-20 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｄ−α−アミノ酸の製造方法
CA1325222C (en) 1985-08-23 1993-12-14 Lederle (Japan), Ltd. Process for producing 4-biphenylylacetic acid
GB8618559D0 (en) 1986-07-30 1986-09-10 Genetics Int Inc Rhodococcus bacterium
JPH0279879A (ja) 1988-09-17 1990-03-20 Canon Inc 画像形成装置
US4983771A (en) 1989-09-18 1991-01-08 Hexcel Corporation Method for resolution of D,L-alpha-phenethylamine with D(-)mandelic acid
NL9000386A (nl) 1990-02-16 1991-09-16 Stamicarbon Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief aminozuuramide.
DK161690D0 (da) 1990-07-05 1990-07-05 Novo Nordisk As Fremgangsmaade til fremstilling af enantiomere forbindelser
IL99957A0 (en) 1990-11-13 1992-08-18 Merck & Co Inc Piperidinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists and pharmaceutical compositions containing them
PH31245A (en) * 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.
US5308853A (en) * 1991-12-20 1994-05-03 Warner-Lambert Company Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties
US5246943A (en) * 1992-05-19 1993-09-21 Warner-Lambert Company Substituted 1,2,3,4-tetahydroisoquinolines with angiotensin II receptor antagonist properties
NL9201230A (nl) 1992-07-09 1994-02-01 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief methionineamide.
EP0640594A1 (en) 1993-08-23 1995-03-01 Fujirebio Inc. Hydantoin derivative as metalloprotease inhibitor
JPH07105549A (ja) 1993-09-30 1995-04-21 Canon Inc 光学的情報記録再生方法及び光学的情報記録再生装置
AU687953B2 (en) 1993-11-16 1998-03-05 Merck & Co., Inc. Piperidinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
HU221633B1 (hu) 1994-01-31 2002-12-28 Pfizer Inc. Neuroprotektív krománvegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP0709375B1 (en) 1994-10-25 2005-05-18 AstraZeneca AB Therapeutic heterocycles
ZA96211B (en) 1995-01-12 1996-07-26 Teva Pharma Compositions containing and methods of using 1- aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6166041A (en) * 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
DE19540027A1 (de) * 1995-10-27 1997-04-30 Gruenenthal Gmbh Substituierte Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
CZ291337B6 (cs) * 1995-11-22 2003-02-12 Darwin Discovery Limited Merkaptoalkylpeptidylová sloučenina, její použití pro výrobu přípravku pro léčení nebo prevenci stavu souvisejícího s metalloproteinázou nebo TNFalfa a farmaceutický přípravek ji obsahující
GB9616643D0 (en) * 1996-08-08 1996-09-25 Chiroscience Ltd Compounds
US5919790A (en) * 1996-10-11 1999-07-06 Warner-Lambert Company Hydroxamate inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
WO1998017645A1 (en) * 1996-10-22 1998-04-30 Pharmacia & Upjohn Company α-AMINO SULFONYL HYDROXAMIC ACIDS AS MATRIX METALLOPROTEINASE INHIBITORS
HUP0003362A3 (en) * 1997-05-06 2001-04-28 Novo Nordisk As Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
ATE210639T1 (de) 1997-05-09 2001-12-15 Hoechst Ag Substituierte diaminocarbonsäuren
ES2247707T3 (es) 1997-06-21 2006-03-01 Roche Diagnostics Gmbh Derivados del acido barbiturico con actividad antimetastasica y antitumoral.
DE19726427A1 (de) 1997-06-23 1998-12-24 Boehringer Mannheim Gmbh Pyrimidin-2,4,6-trion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
ES2189207T3 (es) * 1997-07-31 2003-07-01 Abbott Lab Inhibidores de hidroxamatos inversos de metaloproteinasas matriciales.
TW514634B (en) 1997-10-14 2002-12-21 Lilly Co Eli Process to make chiral compounds
ATE231837T1 (de) * 1997-11-12 2003-02-15 Darwin Discovery Ltd Hydroxamsäure- und carbonsäurederivate mit mmp und tnf hemmender wirkung
EP1053226A1 (en) 1998-02-04 2000-11-22 Novartis AG Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
EP1077974A1 (en) 1998-05-14 2001-02-28 Du Pont Pharmaceuticals Company Substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
WO1999062880A1 (en) * 1998-06-03 1999-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres
WO1999065867A1 (en) * 1998-06-17 1999-12-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
FR2782082B3 (fr) 1998-08-05 2000-09-22 Sanofi Sa Formes cristallines de (r)-(+)-n-[[3-[1-benzoyl-3-(3,4- dichlorophenyl)piperidin-3-yl]prop-1-yl]-4-phenylpiperidin-4 -yl]-n-methylacetamide (osanetant) et procede pour la preparation dudit compose
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
JP2000127349A (ja) * 1998-08-21 2000-05-09 Komori Corp 凹版印刷機
WO2000012477A1 (en) 1998-08-29 2000-03-09 British Biotech Pharmaceuticals Limited Hydroxamic acid derivatives as proteinase inhibitors
GB9919776D0 (en) 1998-08-31 1999-10-27 Zeneca Ltd Compoujnds
JP2002526370A (ja) 1998-10-07 2002-08-20 矢崎総業株式会社 多孔質型を用いたゾル・ゲル法
PT1004578E (pt) * 1998-11-05 2004-06-30 Pfizer Prod Inc Derivados hidroxamida do acido 5-oxo-pirrolidino-2-carboxilico
US6867200B1 (en) 1998-12-18 2005-03-15 Axys Pharmaceuticals, Inc. (Hetero)aryl-bicyclic heteroaryl derivatives, their preparation and their use as protease inhibitors
EP1150975A1 (en) * 1998-12-31 2001-11-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. 1-carboxymethyl-2-oxo-azepan derivatives useful as selective inhibitors of mmp-12
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
HUP0105204A3 (en) 1999-01-28 2002-05-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Substituted phenethylamine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6294694B1 (en) 1999-06-04 2001-09-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Matrix metalloproteinase inhibitors and method of using same
GB9916562D0 (en) 1999-07-14 1999-09-15 Pharmacia & Upjohn Spa 3-Arylsulfonyl-2-(substituted-methyl) propanoic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitora
US20020006920A1 (en) 1999-07-22 2002-01-17 Robinson Ralph Pelton Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6266453B1 (en) 1999-07-26 2001-07-24 Computerized Medical Systems, Inc. Automated image fusion/alignment system and method
DE60026404T2 (de) * 1999-08-02 2006-10-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung von Benzothiophen-Derivaten
SK1812002A3 (en) * 1999-08-12 2003-02-04 Pharmacia Italia Spa 3(5)-Amino-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
JP3710964B2 (ja) 1999-08-26 2005-10-26 富士通株式会社 ディスプレイデバイスのレイアウト設計方法
SE9904044D0 (sv) 1999-11-09 1999-11-09 Astra Ab Compounds
US6525202B2 (en) * 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
JP5046466B2 (ja) 2000-08-11 2012-10-10 科研製薬株式会社 ２，３−ジフェニルプロピオン酸誘導体またはその塩、それを用いた医薬および細胞接着阻害剤ならびにその使用方法
US20020065219A1 (en) 2000-08-15 2002-05-30 Naidu B. Narasimhulu Water soluble thiazolyl peptide derivatives
US20020091107A1 (en) * 2000-09-08 2002-07-11 Madar David J. Oxazolidinone antibacterial agents
WO2002020515A1 (en) 2000-09-08 2002-03-14 Abbott Laboratories Oxazolidinone antibacterial agents
EP1191024A1 (en) 2000-09-22 2002-03-27 Harald Tschesche Thiadiazines and their use as inhibitors of metalloproteinases
IL157570A0 (en) 2001-03-15 2004-03-28 Astrazeneca Ab Metalloproteinase inhibitors
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100903D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
JP2004535411A (ja) 2001-05-25 2004-11-25 ブリストルーマイヤーズ スクイブ カンパニー マトリックスメタロプロテナーゼ及び／またはＴＮＦ−α転換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害剤としてのヒダントイン及び関連複素環化合物
GB0114004D0 (en) 2001-06-08 2001-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0103710D0 (sv) 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
CA2486350A1 (en) 2002-06-05 2003-12-24 Kaneka Corporation Process for producing optically active .alpha.-methylcysteine derivative
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202693D0 (sv) 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202692D0 (sv) 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221250D0 (en) 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
US6890913B2 (en) * 2003-02-26 2005-05-10 Food Industry Research And Development Institute Chitosans
US20040266832A1 (en) 2003-06-26 2004-12-30 Li Zheng J. Crystal forms of 2-(3-difluoromethyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-5-methanesulfonyl pyridine
TWI220073B (en) 2003-07-24 2004-08-01 Au Optronics Corp Method for manufacturing polysilicon film
SE0401762D0 (sv) 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7648992B2 (en) * 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0401763D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Compounds
SE0403086D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
SE0403085D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
TW200800954A (en) 2006-03-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel crystal modifications
TW200740769A (en) 2006-03-16 2007-11-01 Astrazeneca Ab Novel process
TW200831488A (en) * 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN1509286A (zh) 2004-06-30
NZ528140A (en) 2005-02-25
IS6942A (is) 2003-09-09
RU2285695C2 (ru) 2006-10-20
WO2002074751A1 (en) 2002-09-26
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15
US20040106659A1 (en) 2004-06-03
US20040127528A1 (en) 2004-07-01
IS6946A (is) 2003-09-10
UA77667C2 (en) 2007-01-15
CZ20032500A3 (cs) 2004-02-18
SI1370556T1 (sl) 2006-10-31
EP1370556B1 (en) 2006-07-19
AR035695A1 (es) 2004-06-23
US7666892B2 (en) 2010-02-23
RU2293729C2 (ru) 2007-02-20
SK10922003A3 (sk) 2004-05-04
US20080262045A1 (en) 2008-10-23
WO2002074767A8 (en) 2004-04-22
KR20030082987A (ko) 2003-10-23
US8153673B2 (en) 2012-04-10
JP2004523581A (ja) 2004-08-05
US7625934B2 (en) 2009-12-01
AR035443A1 (es) 2004-05-26
PL364707A1 (en) 2004-12-13
SK287766B6 (sk) 2011-09-05
US20080306065A1 (en) 2008-12-11
PL364706A1 (en) 2004-12-13
EP1676846A3 (en) 2006-07-26
CA2440631A1 (en) 2002-09-26
HK1091492A1 (en) 2007-01-19
US7427631B2 (en) 2008-09-23
EP1676846B1 (en) 2010-12-29
JP2010077137A (ja) 2010-04-08
WO2002074748A1 (en) 2002-09-26
ZA200306734B (en) 2004-11-29
CA2440630C (en) 2011-09-27
EP1370534A1 (en) 2003-12-17
ES2267986T3 (es) 2007-03-16
SK10962003A3 (sk) 2004-03-02
US20110003853A1 (en) 2011-01-06
UA77408C2 (en) 2006-12-15
CN1269804C (zh) 2006-08-16
HK1060121A1 (en) 2004-07-30
ZA200306737B (en) 2004-11-29
IL157657A0 (en) 2004-03-28
UA78502C2 (en) 2007-04-10
WO2002074767A1 (en) 2002-09-26
MY136141A (en) 2008-08-29
RU2003127735A (ru) 2005-03-20
ZA200306731B (en) 2004-11-29
NO20034042L (no) 2003-11-10
HUP0400202A2 (hu) 2004-08-30
MXPA03008191A (es) 2004-01-29
EE05431B1 (et) 2011-06-15
MXPA03008181A (es) 2003-12-12
BR0208104A (pt) 2004-03-02
MY136789A (en) 2008-11-28
ZA200306732B (en) 2004-11-29
PL205315B1 (pl) 2010-04-30
JP4390457B2 (ja) 2009-12-24
US20040138276A1 (en) 2004-07-15
AU2002237626B2 (en) 2007-05-17
KR100886315B1 (ko) 2009-03-04
IL157652A (en) 2010-11-30
RU2003127733A (ru) 2005-03-20
KR20030082989A (ko) 2003-10-23
EP1370556A1 (en) 2003-12-17
NZ528106A (en) 2005-03-24
KR100879905B1 (ko) 2009-01-21
PT1370556E (pt) 2006-11-30
NO326087B1 (no) 2008-09-15
RU2003127734A (ru) 2005-03-20
KR20080071210A (ko) 2008-08-01
EE200300451A (et) 2003-12-15
JP2004527515A (ja) 2004-09-09
WO2002074748A8 (en) 2004-04-22
IS6943A (is) 2003-09-09
HUP0400194A3 (en) 2004-10-28
DE60213216T2 (de) 2007-07-12
PL365099A1 (en) 2004-12-27
NO20034044L (no) 2003-11-10
CA2440473A1 (en) 2002-09-26
US7368465B2 (en) 2008-05-06
HUP0400327A3 (en) 2005-06-28
US7754750B2 (en) 2010-07-13
NO20034044D0 (no) 2003-09-12
NZ528107A (en) 2005-06-24
CA2440473C (en) 2011-08-30
BR0207983A (pt) 2004-06-15
EE200300445A (et) 2003-12-15
EE05364B1 (et) 2010-12-15
NO20034045D0 (no) 2003-09-12
CN100526307C (zh) 2009-08-12
JP5140058B2 (ja) 2013-02-06
KR20030082986A (ko) 2003-10-23
IL157656A (en) 2010-11-30
ATE493406T1 (de) 2011-01-15
DE60237965D1 (en) 2010-11-25
AU2002237632B2 (en) 2007-05-10
CN1304377C (zh) 2007-03-14
NO20034042D0 (no) 2003-09-12
EP1676846A2 (en) 2006-07-05
CZ20032497A3 (cs) 2004-02-18
HUP0400202A3 (en) 2004-10-28
ATE333454T1 (de) 2006-08-15
IL157652A0 (en) 2004-03-28
EP1370537B1 (en) 2010-10-13
CN1509276A (zh) 2004-06-30
EP1370537A1 (en) 2003-12-17
CY1107525T1 (el) 2013-03-13
ES2357138T3 (es) 2011-04-19
SK287834B6 (sk) 2011-12-05
US20080171882A1 (en) 2008-07-17
CN1962641B (zh) 2012-07-04
EE200300449A (et) 2003-12-15
NO20034045L (no) 2003-11-10
DE60213216D1 (en) 2006-08-31
CN1962641A (zh) 2007-05-16
MXPA03008177A (es) 2003-12-12
SK10952003A3 (sk) 2004-05-04
RU2288228C2 (ru) 2006-11-27
NO327114B1 (no) 2009-04-27
DE60238794D1 (de) 2011-02-10
BR0207984A (pt) 2004-06-15
ATE484496T1 (de) 2010-10-15
CN1509272A (zh) 2004-06-30
HUP0400327A2 (hu) 2005-01-28
CN101602731A (zh) 2009-12-16
DK1370556T3 (da) 2006-10-30
US20100273849A1 (en) 2010-10-28
HK1059932A1 (en) 2004-07-23
IL157656A0 (en) 2004-03-28
HUP0400194A2 (hu) 2004-07-28
JP2004523583A (ja) 2004-08-05
ES2352246T3 (es) 2011-02-16
CA2440630A1 (en) 2002-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032499A3 (cs) Inhibitory metaloproteinasy
CZ20032502A3 (cs) Inhibitory metalloproteinasy
US7342020B2 (en) Arylpiperazines and their use as metalloproteinase inhibiting agents (MMP)
AU2002237626A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
CZ20032498A3 (en) Metalloproteinase inhibitors
KR20020073594A (ko) 메탈로프로테이나제의 저해제로서 피페리딘 및 피페라진치환 ｎ-히드록시포름아미드
AU2005260143A1 (en) Compounds
TWI329637B (en) Compounds
HK1059932B (en) Metalloproteinase inhibitors
AU2002237629A1 (en) Metalloproteinase inhibitors