CN1962641B - 金属蛋白酶抑制剂 - Google Patents

金属蛋白酶抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1962641B
CN1962641B CN2006101061525A CN200610106152A CN1962641B CN 1962641 B CN1962641 B CN 1962641B CN 2006101061525 A CN2006101061525 A CN 2006101061525A CN 200610106152 A CN200610106152 A CN 200610106152A CN 1962641 B CN1962641 B CN 1962641B
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
dioxo
apci
imidazolidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2006101061525A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1962641A (zh
Inventor
安德斯·埃里克森
马蒂·莱皮斯托
迈克尔·伦德克维斯特
马格努斯·芒克阿弗罗森肖尔德
帕沃尔·兹拉托伊德斯基
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of CN1962641A publication Critical patent/CN1962641A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1962641B publication Critical patent/CN1962641B/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

通式I的化合物，可用作金属蛋白酶抑制剂，特别是用作MMP12的抑制剂；其中Z为SO2(N6)或N(R7)SO2或N(R7)SO2N(R6)。

Description

金属蛋白酶抑制剂
本申请是中国发明申请(发明名称：金属蛋白酶抑制剂，申请日：2002年3月13日；申请号02810093.X)的分案申请。 
本发明涉及用于抑制金属蛋白酶的化合物且特别涉及包括所述化合物的药物组合物及其应用。 
本发明的化合物是一种或多种金属蛋白酶的抑制剂。金属蛋白酶属于蛋白酶(酶类)超家族，其成员近年来显著增加。基于结构和功能的考虑，已经将这些酶分类为N.M.Hooper在(1994)FEBS Letters 354：1-6中所述的族和亚族。金属蛋白酶的实例包括：基质金属蛋白酶(MMPs)，诸如胶原酶(MMP1、MMP8、MMP13)、明胶酶(MMP2、MMP9)、溶基质素(MMP3、MMP10、MMP11)、基质溶解因子(MMP7)、metalloelastase(MMP12)、enamelysin(MMP19)、MT-MMPs(MMP14、MMP15、MMP16、MMP17)；the reprolysin或adamalysin或MDC族，包括secretases和sheddases，诸如TNF转化酶(ADAM10和TACE)；虾红素族，包括诸如前胶原加工蛋白酶(PCP)；和其它金属蛋白酶，诸如aggrecanase，内皮肽转化酶族和血管紧张肽转化酶族。 
认为金属蛋白酶在包括月经期中诸如胚胎发育、骨形成和子宫重建这样的组织重建的生理性疾病过程的多血症中是重要的。这一观点基于金属蛋白酶裂解诸如胶原蛋白、蛋白聚糖和纤连蛋白这样的广范围基质底物的能力。还认为金属蛋白酶在诸如肿瘤坏死因子(TNF)这样的生物重要细胞介体的加工或分泌和诸如低亲和性IgE受体CD23这样的生物重要膜蛋白的翻译后蛋白水解加工或释放过程中是重要的(更完整的内容参见N.M.Hooper等，(1997)Biochem J.321：265-279)。 
金属蛋白酶与许多疾病或疾患相关。抑制一种或多种金属蛋白酶的活性可以充分有利地治疗下面这些疾病或疾患，例如：各种炎症和过敏性疾病，诸如关节炎(尤其是类风湿性关节炎、骨关节炎和痛风)、胃肠道炎症(尤其是肠炎病、溃疡性结肠炎和胃炎)、皮肤炎症(尤其是银屑病、湿疹、皮炎)；肿瘤转移或侵害；与胞外基质无法控制的降解相关的疾病，诸如骨关节炎；骨吸收性疾病(诸如骨质疏松症和佩吉特病)；与异常血管发生相关的疾病；与  糖尿病、牙周病(诸如龈炎)、角膜溃疡、皮肤溃疡、术后疾患(诸如结肠吻合术)和皮肤创伤愈合相关的强化胶原蛋白重建；中枢和外周神经系统脱髓鞘疾病(诸如多发性硬化)；阿尔茨海默病；在诸如再狭窄和动脉粥样硬化这样的心血管疾病中观察到的胞外基质重建；哮喘；鼻炎；和慢性阻塞性肺病(COPD)。 
也称作巨噬细胞弹性蛋白酶或金属弹性蛋白酶的MMP12最初由Shapiro等(1992，Journal of Biologicai Chemistry 267：4664)在小鼠体内克隆且仍由他们于1995年在人体内克隆。优选在活化巨噬细胞中表达MMP-12且已经证实它们分泌自来自吸烟者的肺泡巨噬细胞(Shapiro等，1993，Journal ofBiological Chemistry，268：23824)和动脉粥样硬化损害中的泡沫细胞(Matsumoto等，1998，Am J Pathol153：109)。COPD小鼠模型基于用香烟将小鼠攻击6个月、其中每周6天、每天2只香烟。在进行这种处理后野生型小鼠发生肺气肿。当在该模型中测试MMP12剔除小鼠时，它们没有发生明显的肺气肿，这一结果强有力地证明MMP-12是COPD发病机制中的关键酶。在Anderson和Shinagawa的1999，Current Opinion in Anti-inflammatoryand Immunomodulatory Investigational Drugs 1(1)：29-38中探讨了诸如MMP12这样的MMPs在COPD(肺气肿和支气管炎)中的作用。近来发现吸烟增加巨噬细胞浸润和人颈动脉斑Kangavari中巨噬细胞衍生的MMP-12表达。(Matetzky S，Fishbein MC等，Circulation102：(18)，36-39 Suppl.S，Oct 31，2000)。 
MMP13或胶原酶3最初克隆自来源于乳腺肿瘤的cDNA文库[J.M.P.Freije等(1994)Journal of Biological Chemistry 269(24)：16766-16773]。对来自广泛组织的RNAs的PCR-RNA分析表明MMP13表达限于乳腺癌，而在乳腺纤维腺瘤、正常或静息乳腺、胎盘、肝、卵巢、子宫、前列腺或腮腺或乳腺癌细胞系(T47-D、MCF-7和ZR75-1)中没有发现这种情况。在这种观察结果之后在转化的表皮角质细胞[N.Johansson等，(1997)Cell Growth Differ. 8(2)：243-250]、鳞状细胞癌[N.Johansson等，(1997)Am.J.Pathol. 151(2)：499-508]和表皮肿瘤[K.Airola等，(1997)J.Invest.Dermatol. 109(2)：225-231]中检测到了MMP13。这些结果提示MMP13由转化的上皮皮细胞分泌且它们可以参与胞外基质降解和与尤其是作为在乳腺癌损害和皮肤癌发生中噁性上皮生长中观察到的转移相关的细胞基质相互作用。 
近来公布的数据暗示MMP13在其它结缔组织更新中起作用。例如，由于与MMP13’底物特异性和对降解II型胶原蛋白优先选择性一致[P.G.Mitchell等，(1996)J.Clin.Invest.97(3)：761-768；V.Knauper等，(1996)TheBiochemical Journal 271：1544-1550]，所以推定MMP13在初级骨化和骨骼重建过程中[M.Stahle-Backdahl等，(1997)Lab.Invest.76(5)：717-728；N.Johansson等，(1997)Dev.Dyn.208(3)：387-397]、在诸如类风湿和骨关节炎这样的损伤性关节疾病过程中[D.Wernicke等，(1996)J.Rheumatol.23：590-595；P.G.Mitchell等，(1996)J.Clin.Invest.97(3)：761-768；O.Lindy等，(1997)Arthritis Rheum 40(8)：1391-1399]和在髋关节置换的无菌松弛过程中[S.Imai等，(1998)J.Bone Joint Surg.Br.80(4)：701-710]起作用。如果MMP13位于人慢性炎症粘膜的齿龈组织上皮，那么它还与成年人慢性牙周炎有关[V.J.Uitto等，(1998)Am.J.Pathol 152(6)：1489-1499]并参与慢性创伤中的胶原基质重建[M.Vaalamo等，(1997)J.Invest.Dermatol.109(1)：96-101]。 
MMP9(胶原酶B；92kDa IV型胶原酶；92kDa胶原酶)是首先于1989年纯化、然后克隆并测序的分泌蛋白[S.M.Wilhelm等(1989)J.Biol Chem.264(29)：17213-17221；J.Biol Chem.(1990)265(36)：22570中公布的勘误表]。近来对MMP9的综述为有关这种蛋白酶的具体信息和参考文献提供了极佳来源：T.H.Vu & Z.Werb(1998)(在：Matrix Metalloproteinases中，1998.由W.C.Parks & R.P.Mecham编辑.pp115-148。Academic Press.ISBN0-12-545090-7)。从T.H.Vu & Z.Werb(1998)的综述中抽取了下面的观点。 
MMP9的表达一般限于几种细胞类型，包括滋养层、破骨细胞、嗜中性细胞和巨噬细胞。然而，可以由几种介体在这些细胞细胞和其它细胞类型中诱导其表达，包括使细胞接触生长因子或细胞因子。它们是通常与引起炎症反应相关的相同介体。作为使用的其它分泌MMPs，MMP9被释放为失活的酶原，它随后被裂解成具有酶活性的酶。对用于这种体内活化所需的蛋白酶尚不了解。通过与天然出现的蛋白质TIMP-1(金属蛋白酶-1的组织抑制剂)的相互作用在体内进一步调节活性MMP9与失活酶的平衡。TIMP-1结合MMP9的C-末端区，从而导致对MMP9的催化结构域的抑制。前MMP9诱导的表达、前-MMP9裂解成活性MMP9和存在的TIMP-1的平衡联合确定了局部位点上存在的催化活性MMP9的量。蛋白水解活性MMP9攻击包括明胶、弹性蛋白和天然IV型和V型胶原蛋白在内的底物；它对天然I型胶  原蛋白、蛋白聚糖或层粘连蛋白没有活性。 
已经有大量数据提示了MMP9在各种生理和病理过程中的作用。生理作用包括通过胚胎移植早期阶段中子宫上皮侵害胚胎滋养层、在骨生长与发育中的某些作用和来自脉管系统的炎症细胞迁移入组织。 
使用酶免疫测定法测定的MMP-9释放量在来自未治疗哮喘的液体和AM上清液与来自其它群体的的液体和AM上清液相比显著增加[Am.J.Resp.Cell & Mol.Biol.，(Nov 1997)17(5)：583-591]。此外，在某些其它病理情况中观察到了增加的MMP9表达，由此暗示在疾病过程、诸如COPD、关节炎、肿瘤转移、阿尔茨海默病、多发性硬化和导致诸如心肌梗塞这样的急性冠心病的动脉粥样硬化中的斑块破裂中存在MMP9。 
MMP-8(胶原酶-2，嗜中性细胞胶原酶)是优先在嗜中性细胞中表达的基质金属蛋白酶族中的53 kD酶。近期研究表明MMP-8也在其它细胞、诸如骨关节炎软骨细胞中表达[Shlopov等，(1997)Arthritis Rheum，40：2065]。由嗜中性细胞产生的MMPs可以导致组织重建，而由此阻断MMP-8应在例如肺纤维化疾病和如肺气肿这样的退化性疾病中具有正面作用。还发现MMP-8可以在骨关节炎中受到增量调节，从而表明阻断MMP-8还可以有利于治疗这种疾病。 
MMP-3(溶基质素-1)是基质金属蛋白酶族中的53 kD酶。已经在分离自炎症龈的成纤维细胞中证实了MMP-3活性[Uitto V.J.等，(1981)J.PeriodontalRes.，16：417-424]且酶的水平与牙龈病的严重程度有关[Overall C.M.等，(1987)J.Periodontal Res.，22：81-88]。MMP-3还由各种某些溃疡中的基底角质细胞产生[Saarialho-Kere U.K.等，(1994)J.Clin.Invest.，94：79-88]。在邻近至远离可能代表增生表皮部位的伤口边缘的基底角质细胞中检测到了MMP-3mRNA和蛋白质。MMP-3由此可以阻止表皮愈合。几位研究人员已经证实MMP-3在来自类风湿性和骨关节炎患者的滑液中与对照组相比持续升高[Walakovits L.A.等，(1992)Arthritis Rheum.，35：35-42；Zafarullah M.等，(1993)J.Rheumatol.，20：693-697]。这些研究为MMP-3抑制剂治疗疾病的观点提供了基础，所治疗的疾病包括因淋巴细胞浸润导致炎症的胞外基质破裂或对器官功能而言必需的结构完整性丧失。 
已知许多金属蛋白酶抑制剂(例如，参见Beckett R.P.和Whittaker M.在1998，Exp.Opin.Ther.Patents，8(3)：259-282中对MMP抑制剂的综述)。不同  类化合物可以对抑制不同金属蛋白酶具有不同程度的功效和选择性。 
Whittaker M.等(1999，Chemical Reviews 99(9)：2735-2776)综述了广泛已知的MMP抑制剂化合物。他们认为有效的MMP抑制剂需要有锌结合基或ZBG(能够螯合活性部位锌(II)离子的官能基)、至少一种提供与酶主链发生相互作用的氢键的官能基和进行与酶亚位点发生有效范德华相互作用的一个或多个侧链。已知MMP抑制剂上的锌结合基包括羧酸部分、异羟肟酸部分、硫氢基或巯基等。例如，Whittaker M.等探讨了下列MMP抑制剂： 
上述化合物进入了临床研发阶段。它带有巯基酰基锌结合基、位于P1位上的三甲基乙内酰脲基乙基和亮氨酰基-叔丁基甘氨酰基主链。 
上述化合物在P1位上带有巯基酰基锌结合基和酰亚胺部分。 
Figure A20061010615200123
开发上述化合物用于治疗关节炎。它在P1位上带有非肽的琥珀酰异羟肟酸锌结合基和三甲基乙内酰脲基乙基。 
Figure A20061010615200131
上述化合物是抑制胶原酶的苯二酰亚氨基衍生物。它在P1上带有非肽的琥珀酰异羟肟酸锌结合基环二酰亚胺部分。Whittaker M.等还探讨了带有P1环亚氨基和各种锌结合基(琥珀酰异羟肟酸盐、羧酸、硫羟基、含三价磷的基团)的其它MMP抑制剂。 
Figure A20061010615200132
上述化合物看起来是MMP8和MMP9的良好抑制剂(PCT专利申请WO9858925，WO9858915)。它们带有嘧啶-2，3，4-三酮锌结合基。 
下列化合物作为MMP抑制剂是未知的：- 
Lora-Tamayo，M等(1968，An.Quim 64(6)：591-606)描述了作为潜在抗癌药的下列化合物的合成方法： 
Figure A20061010615200133
捷克专利151744(19731119)和152617(1974022)中描述了下列化合物的合成方法和抗惊厥活性： 
Figure A20061010615200141
美国专利US3529019(19700915)中描述了用作中间体的下列化合物： 
PCT专利申请WO00/09103中描述了用于治疗视力障碍的化合物，包括下列化合物(化合物81和83，表A，47页)： 
Figure A20061010615200143
我们现已发现一类新的化合物，这些化合物为金属蛋白酶抑制剂并且抑制MMPs如MMP-12特别有利。这些化合物为具有在已知金属蛋白酶抑制剂中未发现的金属结合基团的金属蛋白酶抑制剂。特别地，我们已发现，这些化合物为有效的MMP12抑制剂并具有所需的活性范围。本发明的化合物具有有益的功效、选择性和/或药动力学性能。 
本发明的金属蛋白酶抑制剂化合物包括金属结合基团和一个或多个其它官能团或侧链，其特征在于金属结合基具有如下通式(k) 
Figure A20061010615200144
其中X选自NR1，O，S； 
Y1和Y2独立地选自O，S； 
R1选自H，烷基，卤烷基； 
上述任意的烷基可以是直链或支链的；上述任意的烷基优选(C1-7)烷基且最优选(C1-6)烷基。 
金属蛋白酶抑制剂化合物是抑制金属蛋白酶(例如MMP)活性的化合物。根据非限制性实施例，所述的抑制剂化合物可以在体外显示出0.1-10000纳摩尔范围、优选0.1-1000纳摩尔范围的IC50s。 
金属结合基是能够结合酶活性位点上的金属离子的官能基。例如，所述的金属结合基是MMP抑制剂中结合锌(II)离子活性部位的锌结合基。通式(k)的金属结合基基于5元环结构且优选乙内酰脲基、最优选-5取代的1-H，3-H-咪唑烷-2，4-二酮。 
在本发明定义方面，我们现在提供如下通式I的化合物 
其中 
X选自NR1，O，S； 
Y1和Y2独立地选自O，S； 
Z选自SO2N(R6)，N(R7)SO2，N(R7)SO2N(R6)； 
m为1或2； 
A选自直接键、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基或含有一个选自N、O、S、SO、SO2的杂原子基团或含有两个选自N、O、S、SO、SO2的杂原子基团且被至少两个碳原子分隔开的(C1-6)杂烷基； 
R1选自H、(C1-3)烷基、卤代烷基； 
R2和R3各自独立为地选自H、卤素(优选氟)、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基-杂芳基、杂烷基-芳基、杂烷基-杂芳基、芳基-烷基、芳基-杂烷基、杂芳基-烷基、杂芳基-杂烷基、芳基-芳基、芳基-杂芳基、杂芳基-芳基、杂芳基-杂芳基、环烷基-烷基、杂环烷基-  烷基； 
R4各自独立地选自H、卤素(优选氟)、(C1-3)烷基或卤代烷基； 
R6选自H，烷基，杂烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，烷芳基，烷基-杂芳基，杂烷基-芳基，杂烷基-杂芳基，芳烷基，芳基-杂烷基，杂芳基-烷基，杂芳基-杂烷基，芳基-芳基，芳基-杂芳基，杂芳基-芳基，杂芳基-杂芳基； 
各R2、R3和R6基团可以独立地任选被一个或多个(优选一个)基团取代，这些基团选自烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硫羟基、烷基硫羟基、芳基硫羟基、烷基砜、卤代烷基砜、芳基砜、氨基砜、N-烷氨基砜、N，N-二烷氨基砜、芳氨基砜、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、酰氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、氰基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、脒基、N-氨基磺酰-脒基、胍基、N-氰基-胍基、硫代胍基、2-硝基-乙烯-1，1-二胺、羧基、烷基-羧基、硝基； 
R2和R3非必要地可以连接成含有达7个环原子的环、或R2和R4可以连接成含有达7个环原子的环、或R2和R6可以连接成含有达7个环原子的环、或R3和R4可以连接成含有达7个环原子的环；或R3和R6可以连接成含有达7个环原子的环；或R4和R6可以连接成含有达7个环原子的环； 
R5是含有一个、两个或三个各自达7个环原子的环结构的单环、二环或三环基团，它们独立地选自环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其中每一环结构独立地任选被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、烷基磺酰氨基、烷基羧基氨基、氰基、硝基、硫羟基、烷基硫羟基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷氨基磺酰基、羧酸酯、烷基羧酸酯、氨基羧基、N-烷氨基-羧基、N，N-二烷氨基-羧基，其中任意取代基上的任意烷基本身可以任选被一个或多个基团取代，这些基团选自卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、N-烷基磺酰氨基、N-烷基羧基氨基、氰基、硝基、硫羟基、烷基硫羟基、烷基磺酰基、N-烷氨基磺酰基、羧酸酯、烷基羧基、氨基羧基、N-烷氨基羧基、N，N-二烷氨基羧基； 
当R5是二环或三环基团时，每一个环结构通过键、-O-、(C1-6)烷基、  (C1-6)卤代烷基、(C1-6)杂烷基、(C1-6)链烯基、(C1-6)炔基、砜与相邻环结构连接或与相邻环结构稠合； 
R7选自(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C2-6)杂烷基，(C2-6)环杂烷基； 
上述任意的杂烷基是含有一个或多个独立地选自N、O、S、SO、SO2的杂原子基团的杂原子取代的烷基，(杂原子基团是杂原子或杂原子组)； 
上述任意的杂环烷基或杂芳基含有一个或多个独立地选自N、O、S、SO、SO2的杂原子基团； 
上述任意的烷基、链烯基或炔基可以是直链或支链的；除非另有说明，上述任意的烷基优选(C1-7)烷基且最优选(C1-6)烷基。 
条件是： 
当X为NR1，R1为H，Y1为O，Y2为O，Z为SO2N(R6)，R6为H，R2为H，m为1，R3为H，R4为H，和A为直接键时，则R5不为苯基，对硝基苯基，对乙氧基苯基或间甲基苯基； 
当X为S或NR1和R1为H，Y1为O，Y2为O，Z为SO2N(R6)，R6为烷基，R2为H，m为1，R3和R4之一为H和另一个为烷基，R3与R6或R4与R6连接形成5-元环，以及A为直接键时，则R5不为苯基。 
通式I的优选化合物为如下的那些，其中下列任何一个或多个适于： 
X为NR1； 
Z为SO2N(R6)，特别是其中基团Z的S原子与基团I的化合物中的基团A连接； 
Y1和Y2的至少一个为O；尤其是Y1和Y2同时为O； 
m为1； 
R1为H，(C1-3)烷基，(C1-3)卤烷基；R1特别为H； 
R2为H，烷基，羟烷基，氨烷基，环烷基-烷基，烷基-烷基，芳烷基，烷芳基，杂烷基，杂环烷基-烷基，烷基-杂环烷基，杂芳基-烷基，杂烷基-芳基；R2特别为烷基，氨烷基，或杂芳基-烷基。 
R3和/或R4为H； 
R3和/或R4为甲基； 
R3和R4形成5-元或6-元环(优选5-元环)或R3和R6形成5-元或6-元环(优选5-元环)或R4和R6形成5-元或6-元环(优选5-元环)；特别是R3  和R6形成5-或6-元环，最优选5-元环； 
R2和R3形成5-元环或R2和R6形成5-元环； 
R5包括一个、两个或三个非必要取代的芳基或杂芳基5-或6-元环； 
R5为包括两个或三个非必要取代的环结构的双环或三环基团； 
R3和R6形成5-元或6-元环(优选5-元环)或R4和R6形成5-元或6-元环(优选5-元环)和R5为包括两个或三个非必要取代环结构的双环或三环基团。 
式I特别优选的化合物是其中R5为包括两个或三个非必要取代环结构的双环或三环基团。 
例如，通式I的具体化合物为其中Y1为O，Y2为O，X为NR1，R1为H，R2为H，m为1，R3为H，R4为H，Z为SO2N(R6)，R6为H，(C1-4)烷基，甲基苄基，或甲基吡啶基，A为直接键，和R5为包括两个或三个非必要取代环结构的双环或三环基团的那些。某些这样的化合物为实施例1和2中描述的那些。 
通式I的其它具体化合物为其中Y1为O，Y2为O，X为NR1，R1为H，R2为H，甲基，或苄基，m为1，R3为H或甲基，R4为H，Z为SO2N(R6)，R6为H，A为直接键，和R5为包括两个或三个非必要取代环结构的双环或三环基团的那些。某些这样的化合物为实施例3中描述的那些。 
本发明进一步提供如下通式II的化合物。 
其中 
各G1和G2包括各自达7个环碳原子的单环结构，该环结构独立地选自环烷基，芳基，杂环烷基或杂芳基，其中各环结构被独立地选自卤素，羟基，卤烷氧基，氨基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，氰基，硝基，烷基，烷氧基，烷基砜，卤烷基砜，烷基氨基甲酸酯，烷基酰胺一个或两个取代基非必要地取代，其中在任一取代基内的烷基本身可非必要地被选自卤素，羟基，  氨基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，氰基，硝基，烷氧基，卤烷氧基的一个或多个基团取代； 
Z为SO2N(R6)； 
B选自直接键，O，(C1-6)烷基，(C1-6)杂烷基； 
R2选自H，(C1-6)烷基，卤烷基，羟烷基，烷氧基烷基，氨烷基，(N-烷氨基)烷基，(N，N-二烷氨基)烷基，酰氨烷基，硫烷基，或R2为通式III的基团。 
Figure A20061010615200191
Formula III 
C和D独立地选自直接键，H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤烷基，或含选自N、O或S的一个或两个杂原子的(C1-C6)杂烷基，这样当存在两个杂原子时，它们被至少两个碳原子隔开； 
G3为包括至多7个环碳原子的单环结构，该环结构独立地选自环烷基，芳基，杂环烷基或杂芳基，非必要地被独立地选自卤素，羟基，氨基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，氰基，硝基，烷基，烷氧基，烷基砜，卤烷基砜或取代烷基的一个或两个取代基取代，所述取代烷基被选自卤素，羟基，氨基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，氰基，硝基，烷氧基，卤烷氧基的一个或多个取代基取代； 
R2非必要地被卤素，卤烷基，羟基，烷氧基，卤烷氧基，氨基，氨烷基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，(N-烷氨基)烷基，(N，N-二烷氨基)烷基，烷基砜，氨基砜，N-烷氨基砜，N，N-二烷氨基砜，酰氨基，N-烷基酰氨基，N，N-二烷基酰氨基，氰基，磺酰氨基，烷基-磺酰氨基，脒基，N-氨基砜-脒基，胍基，N-氰基-胍基，硫代胍基，2-硝基胍基，2-硝基-乙烯-1，1-二氨基，羧基，烷基羧基取代； 
R3和R4独立地选自H或(C1-3)烷基； 
R6选自H，(C1-3)烷基氨基，或R6为非必要地被芳基，杂芳基，杂环烷基取代的(C1-3)烷基； 
R2和R3可连接形成包括至多7个碳原子的环，或R2和R4可连接形成包括至多7个碳原子的环，或R2或R6可连接形成包括至多7个碳原子的环，或R3和R4可连接形成包括至多7个碳原子的环，或R3和R6可连接形成包括至多7个碳原子的环，或R4和R6可连接形成包括至多7个碳原子的环； 
上述任何杂烷基为含独立地选自N，O，S，SO，SO2的一个或多个杂基团的杂原子取代烷基，(杂基团为杂原子或原子组)； 
上述任何杂烷基或杂芳基为含独立地选自N，O，S，SO，SO2的一个或多个杂基团的杂原子取代烷基； 
上述任何烷基，链烯基或链炔基可为直链或支化链；除非另外说明，上述任何烷基优选为(C1-7)烷基，最优选(C1-6)烷基。 
通式II的优选化合物为如下的那些，其中下列任何一个或多个适于： 
Z为SO2N(R6)和基团Z的S原子与G2环连接； 
B为直接键或O； 
R2未非必要地被取代，或R2选自H，(C1-6)烷基，芳基-(C1-6)烷基或杂芳基-(C1-6)烷基非必要地被卤素，卤烷基，羟基，烷氧基，卤烷氧基，氨基，氨烷基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，(N-烷氨基)烷基，(N，N-二烷氨基)烷基，烷基砜，氨基砜，N-烷氨基砜，N，N-二烷氨基砜，酰氨基，N-烷基酰氨基，N，N-二烷基酰氨基，氰基，磺酰氨基，烷基-磺酰氨基，脒基，N-氨基砜-脒基，胍基，N-氰基-胍基，硫胍基，2-硝基胍基，2-硝基-乙烯-1，1-二氨基，羧基，烷基羰基； 
各R3和R4为H； 
R6为H，苄基或羧亚甲基吡啶； 
G1和G2各自选自芳基或杂芳基； 
R3和R4形成5-元或6-元环(优选5-元环)或R3和R6形成5-元或6-元环(优选5-元环)或R4和R6形成5-元或6-元环(优选5-元环)；特别地R3和R6形成5-或6-元环，最优选5-元环； 
R2和R3形成5-元环或R2和R6形成5-元环。 
通式II的特别优选化合物为其中Z为SO2N(R6)和基团Z的S原子与G2环连接的那些。 
例如，本发明的具体化合物包括通式II的化合物，其中： 
(a)B为直接键或O；和Z为SO2N(R6)；和R2选自H，(C1-6)烷基，芳基-(C1-6)烷基或杂芳基-(C1-6)烷基，非必要地被卤素，卤烷基，羟基，烷氧基，卤烷氧基，氨基，氨烷基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，(N-烷氨基)烷基，(N，N-二烷氨基)烷基，烷基磺酰基，氨基磺酰基，N-烷氨基-磺酰基，N，N-二烷氨基-磺酰基，酰氨基，N-烷基酰氨基，N，N-二烷基酰氨基，氰基，磺酰氨基，烷基-磺酰氨基，脒基，N-氨基砜-脒基，胍基，N-氰基-胍基，硫代胍基，2-硝基胍基，2-硝基-乙烯-1，1-二氨基，羧基，烷基羧基取代；和各R3和R4为H；R6为H，苄基或羧亚甲基吡啶；或 
(b)Z为SO2N(R6)，R3为H，和R4为H(通式II’的化合物)其中R2不是非必要取代的；优选G1和G2各自选自芳基或杂芳基： 
R2的合适值包括如下： 
Figure A20061010615200221
R5的合适值包括如下： 
X’＝a bond，O，CH2，CHF，CF2 
R＝F，Cl，Br，CF3，CF3O，CH3O，OH，CF3CH2 
应理解对本发明化合物上的特定取代基和取代基数量进行选择以避免空间上不需要的组合。 
各典型的化合物代表本发明的具体和独立的方面。 
如果旋光中心存在于本发明的化合物中，那么我们公开了这些化合物的  所有各个旋光形式和组合及其相应的外消旋物作为本发明的各具体的实施方案。可以使用公知步骤(参照Advanced Organic Chemistry：第3版：作者：J March，p104-107)将外消旋物分离成各个旋光形式，所述的步骤例如包括形成带有适宜旋光辅助类的非对映衍生物，随后分离且然后裂解所述的辅助类。 
应理解本发明的化合物可以含有一个或多个不对称取代的碳原子。本发明化合物中存在这些一个或多个不对称中心(手性中心)可以产生立体异构体且在每种情况中应理解本发明可以扩展至所有这类立体异构体，包括对映体和非对映体以及包括其外消旋混合物的混合物。 
尽管本发明的化合物中存在互变体，但是我们公开了这些化合物的所有各个互变形式和组合作为各具体的实施方案。 
如上所述的本发明化合物是金属蛋白酶抑制剂，特别地，它们是MMP12抑制剂。上述对本发明化合物的每种表征代表本发明独立和具体的实施方案。 
本发明的某些化合物特别用作MMP13和/或MMP9和/或MMP8和/或MMP3的抑制剂。本发明的某些化合物特别用作aggrecanase抑制剂、即聚集蛋白聚糖降解抑制剂。 
本发明的化合物表现出有利的选择性分布。尽管我们不希望受到理论考虑的限制，但是根据上述对任意MMP1抑制活性表征中的任意一种认为本发明的化合物表现出选择性抑制作用，根据非限制性实施例所述，它们可以表现出超过任意MMP1抑制活性100-1000倍的选择性。 
可以将本发明的化合物作为药物上可接受的盐提供。它们包括诸如盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐和马来酸盐这样酸加成的盐和与磷酸和硫酸形成的盐。在另一个方面中，合适的盐有：碱式盐，诸如碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；或有机胺盐，例如三乙胺。 
还可以将所述的化合物作为在体内可水解的酯类提供。这些化合物是在人体内水解而生成母体化合物的药物上可接受的酯类。例如可以在试验中通过静脉内对测试动物给予所述化合物且随后检验测试动物体液来鉴定这类酯。羧基的适宜体内可水解的酯类包括甲氧基甲基，而羟基的适宜体内可水解的酯类包括甲酰基和乙酰基、尤其是乙酰基。 
为了使用本发明的金属蛋白酶抑制剂化合物(通式I或II的化合物)或  其药物上可接受的盐或或其体内可水解的酯来治疗(包括预防性治疗)包括人在内的哺乳动物，一般按照标准药物实施方式将所述的化合物配制成药物组合物。 
因此，我们在另一个方面中提供了包括本发明化合物(通式I或II的化合物)或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯以及药物上可接受的载体的药物组合物。 
可以按照标准方式、例如通过口服、局部、非肠道、口含、鼻部、阴道或直肠给药或通过吸入方式给予本发明的药物组合物来治疗需要治疗的疾病或疾患。为了这些目的，可以通过本领域中公知的方式将本发明的化合物配制成剂型，例如片剂、胶囊、水溶液或油溶液、混悬剂、乳剂、霜剂、软膏、凝胶、鼻部喷雾剂、栓剂、细粉或吸入用气溶胶以及非肠道用(包括静脉内、肌内或输注)无菌水溶液或油溶液或混悬液或无菌乳剂。 
除本发明的化合物外，本发明的药物组合物还可以含有一种或多种具有用于治疗上文所述的一种或多种疾病或疾患的价值的药剂或与这些药剂共同给药(同时或依次)。 
一般将本发明的药物组合物对人给药，例如使得接受的每日剂量为0.5-75mg/kg体重(且优选0.5-30mg/kg体重)。可以根据需要将该每日剂量分次给予，所接受的化合物的确切量和给药途径取决于所治疗患者的体重、年龄和性别并取决于按照本领域中公知的原理治疗的具体疾病或疾患。 
一般来说，单位剂型含有约1mg-500mg的本发明化合物。 
因此，我们在另一个方面中提供了用于人体或动物体治疗方法或用作治疗剂的通式I化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯。我们公开了由一种或多种金属蛋白酶介导的疾病或疾患中的治疗应用。我们特别公开了在由MMP12和/或MMP13和/或MMP9和/或MMP8和/或MMP3和/或aggrecanase介导的疾病或疾患中的治疗应用；尤其是在由MMP12或MMP9介导的疾病或疾患中的治疗应用；最特别的是在由MMP12介导的疾病或疾患中的治疗应用。 
我们特别提供用于人体或动物体治疗方法或用作治疗剂(例如用于治疗由MMP12和/或MMP13和/或MMP9和/或MMP8和/或MMP3，特别是MMP12或MMP，最特别的是由MMP12介导的疾病或疾患)的通式II化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯。 
我们在另一个方面中提供了金属蛋白酶介导的疾病或疾患的治疗方法，该方法包括对温血动物给予治疗有效量的通式I的化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯。我们还公开了通式I的化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的前体在制备用于治疗由一种或多种金属蛋白酶介导的疾病或疾患的药物中的用途。 
例如，我们提供了金属蛋白酶介导的疾病或疾患的治疗方法，该方法包括对温血动物给予治疗有效量的通式II的化合物(或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯)。我们还提供了通式II的化合物(或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯)在制备用于治疗由一种或多种金属蛋白酶介导的疾病或疾患的药物中的用途。 
金属蛋白酶介导的疾病或疾患包括：哮喘；鼻炎；慢性阻塞性肺病(COPD)；关节炎(诸如类风湿性关节炎和骨关节炎)；动脉粥样硬化和再狭窄；癌症；侵害和转移；包括组织破坏在内的疾病；髋关节置换中的松弛；牙周病；纤维变性疾病；梗死和心脏病；肝和肾纤维化；子宫内膜异位症、与胞外基质缺陷相关的疾病；心衰；主动脉瘤；与诸如阿尔茨海默病和多发性硬化(MS)这样的CNS相关疾病；血液病。 
本发明的目的通过以下来实现。 
1.通式I的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯 
其中 
X选自NR1，O，S； 
Y1和Y2独立地选自O，S； 
Z选自SO2N(R6)，N(R7)SO2，N(R7)SO2N(R6)； 
m为1或2； 
A选自直接键、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基或含有一个选自N、O、S、SO、SO2的杂原子基团或含有两个选自N、O、S、SO、SO2的杂原子基团  且被至少两个碳原子分隔开的(C1-6)杂烷基； 
R1选自H、(C1-3)烷基、卤代烷基； 
R2和R3各自独立为地选自H、卤素、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基-杂芳基、杂烷基-芳基、杂烷基-杂芳基、芳基-烷基、芳基-杂烷基、杂芳基-烷基、杂芳基-杂烷基、芳基-芳基、芳基-杂芳基、杂芳基-芳基、杂芳基-杂芳基、环烷基-烷基、杂环烷基-烷基； 
R4各自独立地选自H、卤素、(C1-3)烷基或卤代烷基； 
R6选自H，烷基，杂烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，烷芳基，烷基-杂芳基，杂烷基-芳基，杂烷基-杂芳基，芳烷基，芳基-杂烷基，杂芳基-烷基，杂芳基-杂烷基，芳基-芳基，芳基-杂芳基，杂芳基-芳基，杂芳基-杂芳基； 
各R2、R3和R6基团可以独立地任选被一个或多个基团取代，这些基团选自烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硫羟基、烷基硫羟基、芳基硫羟基、烷基砜、卤代烷基砜、芳基砜、氨基砜、N-烷氨基砜、N，N-二烷氨基砜、芳氨基砜、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、酰氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、氰基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、脒基、N-氨基磺酰-脒基、胍基、N-氰基-胍基、硫代胍基、2-硝基-乙烯-1，1-二胺、羧基、烷基-羧基、硝基； 
R2和R3非必要地可以连接成含有达7个环原子的环、或R2和R4可以连接成含有达7个环原子的环、或R2和R6可以连接成含有达7个环原子的环、或R3和R4可以连接成含有达7个环原子的环；或R3和R6可以连接成含有达7个环原子的环；或R4和R6可以连接成含有达7个环原子的环； 
R5是含有一个、两个或三个各自有达7个环原子的环结构的单环、二环或三环基团，它们独立地选自环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其中每一环结构独立地任选被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、烷基磺酰氨基、烷基羧基氨基、氰基、硝基、硫羟基、烷基硫羟基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷氨基磺酰基、羧酸酯、烷基羧酸酯、氨基羧基、N-烷氨基-羧基、N，N-二烷氨基-羧基，其中任意取代基上的任意烷基本身可以任选被一个或多个基团取代，这些基团选自卤素、羟基、烷氧基、卤代烷  氧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、N-烷基磺酰氨基、N-烷基羧基氨基、氰基、硝基、硫羟基、烷基硫羟基、烷基磺酰基、N-烷氨基磺酰基、羧酸酯、烷基羧基、氨基羧基、N-烷氨基羧基、N，N-二烷氨基羧基； 
当R5是二环或三环基团时，每一个环结构通过直结键、-O-、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C1-6)杂烷基、(C1-6)链烯基、(C1-6)炔基、砜与相邻环结构连接或与相邻环结构稠合； 
R7选自(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C2-6)杂烷基，(C2-6)环杂烷基； 
条件是： 
当X为NR1，R1为H，Y1为O，Y2为O，Z为SO2N(R6)，R6为H，R2为H，m为1，R3为H，R4为H，和A为直接键时，则R5不为苯基，对硝基苯基，对乙氧基苯基或间甲基苯基； 
当X为S或NR1和R1为H，Y1为O，Y2为O，Z为SO2N(R6)，R6为烷基，R2为H，m为1，R3和R4之一为H和另一个为烷基，R3与R6或R4与R6连接形成5-元环，以及A为直接键时，则R5不为苯基。 
2.条目1所述的通式I的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯，其中X为NR1，R1为H或(C1-3)烷基或(C1-3)卤烷，Y1和Y2的至少一个为O；Z为SO2N(R6)，m为1。 
3.条目1或2任何一项所述的通式I的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯，其中R2为H，烷基，羟烷基，氨烷基，环烷基-烷基，烷基-环烷基，芳烷基，烷芳基，杂烷基，杂环烷基-烷基，烷基-杂环烷基，杂芳基-烷基，杂烷基-芳基。 
4.如前述条目任何一项所述的通式I的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯，其中各R3和R4独立地选自H、甲基。 
5.如前述条目任何一项所述的通式I的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯，其中R3和R4形成5-元或6-元环，或R3和R6形成5-元或6-元环，或R4和R6形成5-元或6-元环，或R2和R3形成5-元环或R2和R6形成5-元环。 
6.如前述条目任何一项所述的通式I的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯，其中R5包括一个、两个或三个非必要取代的芳基或杂芳基5-或6-元环。 
7.如前述条目任何一项所述的通式I的化合物或其药物可接受的盐或其  体内可水解的酯，其中R5为包括两个或三个非必要取代的环结构的双环或三环基团。 
8.条目1所述的通式I的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯，其中Y1为O，Y2为O，X为NR1，R1为H，R2为H，m为1，R3为H，R4为H，Z为SO2N(R6)胺R6为H，(C1-4)烷基，甲基苄基，或甲基吡啶基，A为直接键，和R5为包括两个或三个非必要取代环结构的双环或三环基团。 
9.条目1所述的通式I的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯，其中Y1为O，Y2为O，X为NR1，R1为H，R2为H，甲基，或苄基，m为1，R3为H或甲基，R4为H，Z为SO2N(R6)，R6为H，A为直接键，R5为包括两个或三个非必要取代环结构的双环或三环基团。 
10.通式II的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯， 
Figure A20061010615200281
其中 
各G1和G2包括各自达7个环碳原子的单环结构，该环结构独立地选自环烷基，芳基，杂环烷基或杂芳基，其中各环结构被独立地选自卤素，羟基，卤烷氧基，氨基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，氰基，硝基，烷基，烷氧基，烷基砜，卤烷基砜，烷基氨基甲酸酯，烷基酰胺一个或两个取代基非必要地取代，其中在任一取代基内的烷基本身可非必要地被选自卤素，羟基，氨基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，氰基，硝基，烷氧基，卤烷氧基的一个或多个基团取代； 
Z为SO2N(R6)； 
B选自直接键，O，(C1-6)烷基，(C1-6)杂烷基； 
R2选自H，(C1-6)烷基，卤烷基，羟烷基，烷氧基烷基，氨烷基，(N-烷氨基)烷基，(N，N-二烷氨基)烷基，酰氨烷基，硫烷基，或R2为通式III的基团， 
Figure A20061010615200291
通式III 
C和D独立地选自直接键，H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤烷基，或含选自N、O或S的一个或两个杂原子的(C1-C6)杂烷基，这样当存在两个杂原子时，它们被至少两个碳原子隔开； 
G3为包括至多7个环碳原子的单环结构，该环结构独立地选自环烷基，芳基，杂环烷基或杂芳基，非必要地被独立地选自卤素，羟基，氨基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，氰基，硝基，烷基，烷氧基，烷基砜，卤烷基砜或取代烷基的一个或两个取代基取代，所述取代烷基被选自卤素，羟基，氨基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，氰基，硝基，烷氧基，卤烷氧基的一个或多个取代基取代； 
R2非必要地被卤素，卤烷基，羟基，烷氧基，卤烷氧基，氨基，氨烷基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，(N-烷氨基)烷基，(N，N-二烷氨基)烷基，烷基砜，氨基砜，N-烷氨基砜，N，N-二烷氨基砜，酰氨基，N-烷基酰氨基，N，N-二烷基酰氨基，氰基，磺酰氨基，烷基-磺酰氨基，脒基，N-氨基砜-脒基，胍基，N-氰基-胍基，硫代胍基，2-硝基胍基，2-硝基-乙烯-1，1-二氨基，羧基，烷基羧基取代； 
R3和R4独立地选自H或(C1-3)烷基； 
R6选自H，(C1-3)烷基氨基，或R6为非必要地被芳基，杂芳基，杂环烷基取代的(C1-3)烷基； 
R2和R3可连接形成包括至多7个碳原子的环，或R2和R4可连接形成包括至多7个碳原子的环，或R2或R6可连接形成包括至多7个碳原子的环，或R3和R4可连接形成包括至多7个碳原子的环，或R3和R6可连接形成包括至多7个碳原子的环，或R4和R6可连接形成包括至多7个碳原子的环。 
11.条目10所述的通式II的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解  的酯，其中Z为SO2N(R6)和基团Z的S原子与G2环连接。 
12.条目10或11所述的通式II的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯，其中B为直接键或O。 
13.条目10至12中任一项所述的通式II的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯，其中R2为未非必要地被取代，或R2选自H，(C1-6)烷基，芳基-(C1-6)烷基或杂芳基-(C1-6)烷基，非必要地被卤素，卤烷基，羟基，烷氧基，卤烷氧基，氨基，氨烷基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，(N-烷氨基)烷基，(N，N-二烷氨基)烷基，烷基砜，氨基砜，N-烷氨基砜，N，N-二烷氨基砜，酰氨基，N-烷基酰氨基，N，N-二烷基酰氨基，氰基，磺酰氨基，烷基-磺酰氨基，脒基，N-氨基砜-脒基，胍基，N-氰基-胍基，硫胍基，2-硝基胍基，2-硝基-乙烯-1，1-二氨基，羧基，烷基羧基。 
14.条目10至13任何一项所述的通式II的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯，其中各R3和R4为H。 
15.条目10至14任何一项所述的通式II的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯，其中R6为H，苄基或亚甲基吡啶。 
16.条目10至15任何一项所述的通式II的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯，其中G1和G2各自选自芳基或杂芳基。 
17.条目10至16任何一项所述的通式II的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯，其中R3和R4形成5-元或6-元环，或R3和R6形成5-元或6-元环，或R4和R6形成5-元或6-元环，或R2和R3形成5-元环或R2和R6形成5-元环。 
18.一种药物组合物，包括条目1所述的通式I的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯和药物可接受的载体。 
19.一种药物组合物，包括条目10所述的通式II的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯和药物可接受的载体。 
20.一种治疗金属蛋白酶介导的疾病或疾患的方法，包括对温血动物给予治疗有效量的通式I或通式II的化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯。 
21.通式I或II的化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的前体在制备用于治疗由一种或多种金属蛋白酶介导的疾病或疾患的药物中的用途。 
本发明化合物的制备方法
另一方面本发明提供式I或II的化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯的制备方法，如下面(a)至(c)中所述。要注意很多相关物质是市购的，否则是可获得的或可通过已知方法合成或在科技文献中找到。 
(a)其中Y1和Y2各自为0，Z为SO2N(R6)A为直接键，X为NR1，R1为H，R2为H，m为1，R3为H，R4为H，以及R5和R6为通式I中定义的可按照流程1制备。 
当R6为H时，将通式IV的N1-BOC-D-二氨基丙酸衍生物与通式V的合适磺酰氯在碱性介质中反应形成通式VI的亚磺酰胺。在酸介质中脱保护，与氰酸钾反应至相应的脲，最后在酸介质中环化获得通式I的化合物。 
当R6为烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基和正丁基时，通式IV的N2 烷基-N1-BOC-D-二氨基丙酸按照Andruszkiewics，R.：Pol.J.Chem，62，257，(1988)制备。 
当R6为非必要的取代苄基，甲基苄基，甲基吡啶基，甲基杂芳基时，通式IV的N2-取代氨基酸按照Helv.Chim.Acta，46，327，(1963)制备。 
流程1： 
该反应IV-VI在合适的溶剂中非必要地在碱存在下在室温至回流温度下进行1至24h。优选在环境温度下使用诸如吡啶、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷这样的溶剂与诸如三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶或碱金属碳酸盐这样的碱进行2-16小时的反应时间或直到通过色谱法或分光光度法检测到反应完成为止。通式V的磺酰氯与各种伯胺类和仲胺类的反应如文献中所述且条件的变化对本领域技术人员而言是显而易见的。通式V的各种化合物  可市购或其合成描述于文献中。通式VI的具体衍生物可按照本领域熟练技术人员已知的方法制备。 
(b)通式I中Y1和Y2各自为O，Z为SO2N(R6)，R6为H，A为直接键，X为NR1，R1为H，m为1，以及R2，R3，R4和R5为通式I中定义的化合物可按照流程1制备。 
其中R2为H，R3为H和R4为烷基或芳基的化合物可由通式III的相应的BOCN-保护的α-氨基醛制备，按照Fehrentz，JA，Castro，B，；Synthesis，676，(1983)制备。 
其中R2为烷基或芳基，R3为H以及R4为烷基或芳基的化合物可按照流程2中描绘的通式VII的相应m BOC N-保护α-氨基酮制备。该BOC N-保护的α-氨基酮按照Nahm，S，Weinreb，SM：Tetrahedron Lett.22，3815，(1981)制备，非必要地当R6不为H时，按照Shuman，Robert T.US 4448717A19840515制备。 
按照流程2中制备的某些化合物在实施例3中制备。 
流程2： 
Figure A20061010615200321
将通式VII的化合物与碱金属氰化物和碳酸铵反应(Strecker反应)，得到通式VIIa的相应乙内酰脲。该外消旋体可非必要地在三个剩余步骤中的任意一个之后分离：通式VIIa的氨基甲酸酯和通式I的亚磺酰胺化合物在硅胶色谱上，通过结晶对氨基中间体脱保护之后。胺中间体可按照上面磺酰胺基化中的描述非必要地用于在碱性介质中直接与磺酰氯偶联形成通式I的化合物。 
VII至VIIa的反应优选在密闭的钢容器中在含水溶剂中在90-130℃下进行3-16小时或直到通过色谱法或分光光度法检测到反应完成为止。用1-4倍过量氰化物盐，优选1-2当量的氰化物盐，和2-6倍当量的碳酸铵，优选4-6当量的碳酸铵处理，得到通式VIIa的乙内酰脲。然后按照流程1脱保护和磺酰基化，得到通式I的化合物。 
通式VII的氨基醛或酮和其保护衍生物为市购的，同时其它方法可获得通式VII的α-氨基醛和酮，通式VIIa的具体衍生物可按照本领域熟练技术人员已知的方法制备。 
(c)其中Y1和Y2各自为O，X为NR1(R1＝H)，Z＝N(R7)SO2，m＝1，R4＝H以及R2，R3，R5和R7为通式I中定义的通式I的化合物，可通过其中R2，R3，R5，R7和A各自为通式I中定义的通式VIII的化合物与通式IX的磺酰氯在极性非质子溶剂如THF或DMF中在碱如碱金属碳酸盐或叔烷基胺或多胺存在下反应制备。 
通式VIII的胺在文献中是公知的并可从很多商业机构购买。通式VIII的化合物的具体新变化可按照本领域熟练技术人员已知的方法进行。通式IX的磺酰氯可通过氯氧化通式X的硫化物或二硫化物制备，其中R8为基团如氢、异丙基、苄基或硫化物，以使通式X包括对称的二硫化物。 
Figure A20061010615200332
通式X的硫化物可由半胱氨酸或胱氨酸(R2，R3＝H)和其酯通过用碱金属氰酸盐和强酸如氰酸钾和盐酸顺序处理制备。此外，通式X的硫化物可通过对通式XI的酮施加上述(a)中VII至VIIa的转化中描述的条件制备。 
本发明的化合物例如可通过如下分析评估： 
分离的酶试验
例如包括MMP12、MMP13的基质金属蛋白酶族。
可以如Parkar A.A.等(2000)在Protein Expression and Purification，20：152  中所述表达并纯化重组人MMP12催化结构域。可以将纯化的酶用于如下监测抑制剂活性：在有或没有抑制剂存在的情况下使用合成底物Mac-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2在RT下的试验缓冲液(含有0.1MNaCl、20mM CaCl2、0.040mM ZnCl和0.05％(w/v)Brij 35的pH7.3的0.1MTris-HCl)中将MMP12(50ng/ml终浓度)保温30分钟。通过测定λex 328nm和λem 393nm处的荧光来测定活性。如下计算抑制百分比：抑制％等于[荧光+抑制剂-荧光背景]除以[荧光-抑制剂-荧光背景]。 
可以如Knauper等[V.Knauper等(1996)The Biochemical Journal 271：1544-1550(1996)]所述表达并纯化重组人proMMP13。可以将纯化的酶用于如下监测抑制剂活性：在21℃下使用1mM氨基苯基汞酸(APMA)将纯化的proMMP13活化20小时；在有或没有抑制剂存在的情况下使用合成底物7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基.Pro.Leu.Gly.Leu.N-3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基.Ala.Arg.NH2在35℃下的试验缓冲液(含有0.1M NaCl、20mMCaCl2、0.02mM ZnCl和0.05％(w/v)Brij 35的pH7.5的0.1M Tris-HCl)中将活化的MMP13(11.25ng/试验)保温4-5小时。通过测定λex 328nm和λem393nm处的荧光来测定活性。如下计算抑制百分比：抑制％等于[荧光+抑制剂-荧光背景]除以[荧光-抑制剂-荧光背景]。 
可以使用对特定MMP而言最佳的底物和缓冲液条件、例如如C.GrahamKnight等(1992)FEBS Lett.296(3)：263-266所述将类似的方案用于其它表达和纯化的pro MMPs。 
例如包括TNF convertase的Adamalysin族
使用部分纯化的分离的酶试验评价化合物抑制proTNFαconvertase的能力，所述的酶获自如K.M.Mohler等(1994)Nature 370：218-220所述的THP-1膜。通过在26℃和有或没有测试化合物存在的情况下使用底物4′，5′-二甲氧基-荧光素基Ser.Pro.Leu.Ala.Gln.Ala.Val.Arg.Ser.Ser.Ser.Arg.Cys(4-(3-琥珀酰亚胺-1-基)-荧光素)-NH2在试验缓冲液(含有0.1％(w/v)TritonX-100和2mMCaCl2的pH7.4的50mM Tris HCl)将部分纯化的酶保温18小时来测定该纯化酶的活性及其抑制情况。除使用λex 490nm和λem 530nm外，对MMP13测定抑制的量。如下合成底物。将该底物的肽部分以手工方式装配在Fmoc-NH-Rink-MBHA-聚苯乙烯树脂上或通过标准方法装配在自动肽合成  仪上，所述的标准方法包括使用Fmoc-氨基酸和O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸尿
Figure 200610106152510000210003_0
(uronium hexafluorophosphate)(HBTU)作为偶联剂与至少4-或5-倍过量的Fmoc-氨基酸和HBTU。对Ser1和Pro2进行双偶联。使用下列侧链保护策略；Ser1(丁基)、Gln5(三苯甲基)、Arg8，12(Pme或Pbf)、Ser9，10，11(三苯甲基)、Cys13(三苯甲基)。装配后，通过用DMF处理Fmoc-肽基-树脂而除去N-末端Fmoc-保护基。通过在70℃下用1.5-2当量的4′，5′-二甲氧基-荧光素-4(5)-羧酸[Khanna & Ullman，(1980)Anal Biochem.108：156-161)，已经用二异丙基碳化二亚胺和1-羟基苯并三唑的DMF溶液预活化]处理1.5-2小时使由此获得的氨基-肽基-树脂酰化。然后同时使二甲氧基荧光素基-肽脱保护并通过用含有水和三乙基硅烷各5％的三氟乙酸处理使其从树脂上裂解。通过蒸发、与乙醚一起研磨并过滤来分离二甲氧基荧光素基-肽。使分离的肽与4-(N-马来酰亚氨基)-荧光素在含有二异丙基乙胺的DMF中反应，通过RP-HPLC纯化产物且最终通过从乙酸水溶液中冻干来分离。通过MALDI-TOF MS使产物特征化并进行氨基酸分析。 
天然底物
可以使用例如基于E.C.Arner等，(1998)Osteoarthritis and Cartilage 6：214-228；(1999)Journal of Biological Chemistry，274(10)，6594-6601所公开的技术方案的方法及其中所述的抗体来检测作为聚集蛋白聚糖降解抑制剂的本发明化合物的活性。可以如T.Cawston和A.Barrett(1979)Anal.Biochem. 99：340-345所述测定起抑制剂作用的化合物对胶原酶的功效。 
在基于细胞/组织活性试验中作为抑制膜sheddases、诸如TNFconvertase的活性剂的金属蛋白酶活性抑制作用
可以使用基本上如K.M.Mohler等(1994)Nature 370：218-220所述检测释放的TNF的ELISA评价本发明化合物在THP-1细胞中抑制TNFα产生的细胞加工的能力。可以按照类似方式使用适宜细胞系并使用检测脱落(shed)蛋白的合适抗体测试诸如N.M.Hooper等在(1997)Biochem.J.321：265-279中所述这样的其它膜分子的加工或脱落。 
作为抑制基于细胞的侵害的活性剂的试验
可以如A.Albini等在(1987)Cancer Research 47：3239-3245中所述测定本发明化合物在侵害试验中抑制细胞迁移的能力。 
作为抑制全血TNF sheddase活性的活性剂的试验
在人全血试验中评价本发明化合物抑制TNFα产生的能力，其中将LPS用于刺激TNFα.释放。用培养基(RPMI1640+碳酸氢盐、青霉素、链霉素和谷氨酰胺)按1∶5稀释获自志愿者的肝素化(10个单位/ml)人血并在37℃下和加湿(5％CO2/95％空气)培养箱中与20μl测试化合物(一式三份)的DMSO或适宜载体溶液一起保温(160μl)30分钟，此后添加20μl LPS(大肠杆菌0111：B4；终浓度10μg/ml)。每次试验包括单独与培养基一起保温的稀释血液对照组(6孔/平板)或已知TNFα抑制剂作为标准物。然后在37℃(加湿培养箱)下将平板保温6小时、离心(2000rpm 10分钟；4℃)、收集血浆(50-100μl)并保存在-70℃下的96孔平板中，随后通过ELISA分析TNFα浓度。 
作为抑制体外软骨降解的活性剂的试验
基本上如K.M.Bottomley等在(1997)Biochem J.323：483-488中所述评价本发明化合物抑制软骨中聚集蛋白聚糖或胶原蛋白成分降解的能力。 
药动学试验
为了评价本发明化合物的清除特性和生物利用度，使用体内药动学试验，该试验应用上述合成底物试验或可选的HPLC或质谱分析。这是一类可以用于估计一定范围种类的化合物清除率的试验。对动物(例如大鼠、绒猴)经静脉内或口服给予化合物的可溶性制剂(诸如20％w/v DMSO、60％w/vPEG400)并在随后的时间点(例如5、15、30、60、120、240、480、720、1220分钟)取血样放入适宜的含10U肝素的容器中。离心后得到血浆级分并用乙腈(80％w/v终浓度)沉淀血浆蛋白。在-20℃下经30分钟后，通过离心沉淀血浆蛋白并使用Savant真空离心高速浓缩器将上清液级分蒸发至干。将沉淀在试验缓冲液中再溶解且随后使用合成底物试验分析化合物含量。简单地说，对进行评价的化合物构建化合物浓度-反应曲线。评价再溶解血浆提取物的系列稀释物的活性并使用考虑到总血浆稀释因素的浓度-反应曲线计算原始血浆样品中存在的化合物的量。 
体内评价
作为抗-TNF活性剂的试验
在大鼠中评价本发明化合物作为体内TNFα抑制剂的能力。简单地说，通过适宜途径、例如口服(p.o.)、腹膜内(i.p.)、皮下(s.c.)对数组雄性WistarAlderley Park(AP)大鼠(180-210g)给予化合物(6只大鼠)或药物载体(10只大鼠)。90分钟后使用逐步升高浓度的CO2处死大鼠并通过后大静脉将血放成5个单位肝素钠/ml血。立即将血样置于冰上并在4℃下以2000rpm离心10分钟且将收集的血浆冷冻在-20℃下以用于随后的对LPS-刺激的人血产生TNFα的作用的试验。将大鼠血浆样品融化并向96U孔平板中各加入175μl样品至一组设定形式的模式。然后向各孔中加入50μl肝素化人血、混合并将平板在37℃(加湿培养箱)下保温30分钟。向各孔中加入LPS(25μl；终浓度10μg/ml)且再持续保温5.5小时。将对照孔与单独的25μl培养基一起保温。然后以2000rpm将平板离心10分钟并将200μl上清液转至96孔平板上且冷冻在-20℃下以便于随后通过ELISA分析TNF浓度。 
通过提供的软件进行的数据分析计算出了各化合物/剂量： 
Figure A20061010615200371
作为抗关节炎药的试验
在D.E.Trentham等(1977)J.Exp.Med.146，：857所定义的胶原蛋白诱导的关节炎(CIA)中测试如作为抗关节炎药的化合物活性。在这种模型中，溶于酸的天然II型胶原蛋白在以溶于弗氏不完全佐剂所得到的溶液形式给药时使大鼠产生了多关节炎。可以将类似的条件用于诱发小鼠和灵长类中的关节炎。 
作为抗癌药的试验
可以基本上如I.J.Fidler(1978)Methods in Cancer Research 15：399-439所述、例如使用B16细胞系(B.Hibner等在1998年6月16-19日Amsterdam第10届CI-EORTC研讨会摘要283 p75中所述)评价作为抗癌药的化合物的  活性。 
作为抗肺气肿药的试验
可以基本上如Hautamaki等(1997)Science，277：2002所述评价作为抗肺气肿药的化合物的活性。 
现在解释本发明但本发明并不限于下列实施例： 
一般分析方法：在 Varian UnityInova 400MHz或Varian Mercury-VX300MHz仪器上记录1H-NMR光谱。将氯仿-d( H7.27ppm)、二甲亚砜-d6(
Figure 200610106152510000210003_2
H 2.50ppm)或甲醇-d4(
Figure 200610106152510000210003_3
H 3.31ppm)的中心溶剂峰用作内标。在安装了APCI电离室的Agilent 1100 LC-MS系统上得到低分辨率质谱。 
如果不另有说明，则使用表2和3中所述的商购原料或中间体 
EXAMPLE 1
N-{[(4S)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲基}-4-(4-氟苯氧基)苯磺酰胺和 
N-{[(4S)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲基}[1，1′-联苯基]-4-磺酰胺 
Figure A20061010615200381
i C6H4SO2Cl ii HCl/二噁烷 iii KCNO iv wt.HCl，100℃ 
R＝4-氟苯氧基或R＝苯基 
向N-a-BOC-(S)-二氨基丙酸(100mg，0.5mmol)在含0.04g(0.55mmol)碳酸钠的2.5ml水中的溶液中，加入磺酰氯(0.5mmol)在2.5ml二噁烷中的溶液。将该溶液在搅拌下过夜，在乙酸乙酯(10ml)与约20％柠檬酸(10ml)之间分配，将水相氧乙酸乙酯反复萃取三次，将有机萃取物用盐水洗涤、蒸发，并将残余物用二噁烷中的4N HCl处理。将该混合物搅拌20min，蒸发并在40℃下真空干燥4小时。然后，将该残余物用3ml碳酸钠(0.08g，0.85mmol)水溶性  淬灭，并加入0.9g(1.1mmol)氰酸钾，将该混合物在100℃下搅拌4小时。在此阶段后，加入1ml浓盐酸，在相同温度下搅拌1小时，然后将其在室温下静置过夜。将晶体过滤、用蒸馏水洗涤并在真空中干燥(必要时，用乙醇重结晶)。 
N-{[(4S)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲基}-4-(4-氟苯氧基)苯磺酰胺 
MS：m/z＝380.1 
N-{[(4S)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲基}[1，1′-联苯基]-4-磺酰胺 
MS：m/z＝346.1 
1H NMR：(DMSO)：3.00m(1.5H)，3.10m(0.6H)，(CH2)，4.10m(1H，CH)，7.5m(3H)，7.70d(2H)，7.4s(4H). 
实施例2
制备式II的化合物，其中Y1为O，Y2为O，X为NR1，R1为H，R2为H，m为1，R3为H，R4为H，Z为SO2N(R6)，R6为H，(C1-4)烷基，甲基苄基，或甲基吡啶基，A为直接键，和R5可以变化。 
该合成在手动操作的20-井板上平行进行。 
将氨基酸(20um)溶于含6.36mg(60um)w碳酸钠的5ml水中。将0.5ml溶液用移液管移入各井中，接着移入含20um相应磺酰氯的0.5ml二噁烷溶液。将该反应混合物在室温下振摇18小时。用2ml甲醇稀释并用在各井中的20mg Lewatite S100(酸形式)处理5分钟中。然后，将所有反应混合物过滤、真空蒸发，并将蒸出物用在二噁烷中的1ml4 N HCl处理30min，真空蒸发，加入0.5ml 0.5M wt.氰化钾溶液并在100℃下加热3小时。接着在冷却至室温后将10mg Lewatite S100(酸形式)加入各井中，接着加入2ml甲醇，在真空蒸发并用三氟乙酸在80℃下处理2小时。蒸发后，将残余物通过闪蒸色谱在硅胶上用乙酸乙酯-甲醇梯度液(至多10％MeOH)〔纯化。纯度和分子量通过HPLC-MS监测。收率：0.5-1mg每井。 
5-(2-甲基-噻唑-5-基)-噻酚-2-磺酸(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-酰胺 
Figure A20061010615200401
LC-MS(APCI)M++H+＝373.4(m/z) 
3-(4-氯-苯氧基)N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-苯磺酰胺 
Figure A20061010615200402
LC-MS(APCI)M++H+＝396.8(m/z) 
4-(4-氯-苯氧基)N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-苯磺酰胺 
Figure A20061010615200403
LC-MS(APCI)M++H+＝396.8(m/z) 
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(4-甲氧基苯氧基)-苯磺酰胺 
LC-MS(APCI)M++H+＝392.6(m/z) 
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-3-(4-甲氧基苯氧基)-苯磺酰胺 
LC-MS(APCI)M++H+＝392.6(m/z) 
5-(5-三氟甲基H-吡唑-3-基)-噻酚-2-磺酸(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-酰胺 
Figure A20061010615200412
LC-MS(APCI)M++H+＝410.4(m/z) 
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基对-4-甲苯氧基-苯磺酰胺 
Figure A20061010615200413
LC-MS(APCI)M++H+＝376.4(m/z) 
3-(3，4-二氯-苯氧基)-N-(二氧代-咪唑烷-4-基甲基)苯磺酰胺 
LC-MS(APCI)M++H+＝430.6(m/z) 
4-(3，4-二氯-苯氧基)-N-(二氧代-咪唑烷-4-基甲基)苯磺酰胺 
Figure A20061010615200422
LC-MS(APCI)M++H+＝430.6(m/z) 
4′-氟-联苯基-4-磺酸(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)酰胺 
LC-MS(APCI)M++H+＝364.4(m/z) 
5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酸(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)酰胺 
LC-MS(APCI)M++H+＝353.4(m/z) 
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)苯磺酰胺 
Figure A20061010615200431
LC-MS(APCI)M++H+＝392.5(m/z) 
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-3-(2-三氟甲基-苯氧基)苯磺酰胺 
Figure A20061010615200432
LC-MS(APCI)M++H+＝430.4(m/z) 
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-3-(4-三氟甲基-苯氧基)苯磺酰胺 
Figure A20061010615200433
LC-MS(APCI)M++H+＝430.4(m/z) 
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(4-三氟甲基-苯氧基)苯磺酰胺 
LC-MS(APCI)M++H+＝430.4(m/z) 
4′-三氟甲基-联苯基-4-磺酸(2，5-二氧带-咪唑烷-4-基甲基)-酰胺 
Figure A20061010615200441
LC-MS(APCI)M++H+＝414.4(m/z) 
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-邻甲苯氧基-苯磺酰胺 
LC-MS(APCI)M++H+＝376.4(m/z) 
4-(3，5-二氯-苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-邻甲苯氧基-苯磺酰胺 
Figure A20061010615200443
LC-MS(APCI)M++H+＝431.3(m/z) 
4-(2-氯-苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-邻甲苯氧基-苯磺酰胺 
Figure A20061010615200451
LC-MS(APCI)M++H+＝396.8(m/z) 
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-3-对甲苯氧基-苯磺酰胺 
Figure A20061010615200452
LC-MS(APCI)M++H+＝376.4(m/z) 
4-(4-氰基-苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-苯磺酰胺 
LC-MS(APCI)M++H+＝387.4(m/z) 
4-(4-氰基-苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-甲基-苯磺酰胺 
LC-MS(APCI)M++H+＝401.4(m/z) 
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-甲基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰胺 
LC-MS(APCI)M++H+＝444.4(m/z) 
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰胺 
Figure A20061010615200463
LC-MS(APCI)M++H+＝458.4(m/z) 
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-异丙基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰胺 
LC-MS(APCI)M++H+＝472.4(m/z) 
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-异丁基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰胺 
Figure A20061010615200472
LC-MS(APCI)M++H+＝486.5(m/z) 
N-苄基-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-异丁基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰胺 
Figure A20061010615200473
LC-MS(APCI)M++H+＝520.5(m/z) 
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-吡啶-3-基甲基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰胺 
LC-MS(APCI)M++H+＝521.5(m/z) 
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(4-氟苯氧基)-N-甲基苯磺酰胺 
LC-MS(APCI)M++H+＝394.4(m/z) 
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基-4-(4-氟苯氧基)-苯磺酰胺 
LC-MS(APCI)M++H+＝408.4(m/z) 
N-苄基-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-4-(4-氟苯氧基)-苯磺酰胺 
LC-MS(APCI)M++H+＝470.5(m/z) 
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(4-氟苯氧基)-N-吡啶-3-基甲基苯磺酰胺 
LC-MS(APCI)M++H+＝471.5(m/z) 
4-(4-氯苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-甲基苯磺酰胺 
Figure A20061010615200492
LC-MS(APCI)M++H+＝410.5(m/z) 
4-(4-氯苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基苯磺酰胺 
Figure A20061010615200493
LC-MS(APCI)M++H+＝424.88(m/z) 
4-(4-氯苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-异丙基苯磺酰胺 
LC-MS(APCI)M++H+＝424.88(m/z) 
N-苄基-4-(4-氯苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-苯磺酰胺 
LC-MS(APCI)M++H+＝486.9(m/z) 
4-(4-氯苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-吡啶-3-基甲基苯磺酰胺 
Figure A20061010615200503
LC-MS(APCI)M++H+＝487.9(m/z) 
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-甲基-4-对甲苯氧基苯磺酰胺 
Figure A20061010615200504
LC-MS(APCI)M++H+＝390.4(m/z) 
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基-4-对甲苯氧基苯磺酰胺 
Figure A20061010615200511
LC-MS(APCI)M++H+＝404.5(m/z) 
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-异丙基-4-对甲苯氧基苯磺酰胺 
Figure A20061010615200512
LC-MS(APCI)M++H+＝418.5(m/z) 
N-苄基-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-对甲苯氧基苯磺酰胺 
LC-MS(APCI)M++H+＝466.5(m/z) 
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-吡啶-3-基甲基-4-对甲苯氧基苯磺酰胺 
Figure A20061010615200521
LC-MS(APCI)M++H+＝467.5(m/z) 
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(4-甲氧基-苯氧基)-N-甲基苯磺酰胺 
LC-MS(APCI)M++H+＝406.5(m/z) 
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基-4-(4-甲氧基-苯氧基)苯磺酰胺 
Figure A20061010615200523
LC-MS(APCI)M++H+＝420.5(m/z) 
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-异丙基-4-(4-甲氧基-苯氧基)苯磺酰胺 
Figure A20061010615200524
LC-MS(APCI)M++H+＝433.5(m/z) 
N-苄基-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(4-甲氧基-苯氧基)苯磺酰胺 
Figure A20061010615200531
LC-MS(APCI)M++H+＝482.5(m/z) 
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(4-甲氧基-苯氧基)-N-吡啶三基甲基苯磺酰胺 
LC-MS(APCI)M++H+＝483.5(m/z) 
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(吡啶-4-基氧基)苯磺酰胺 
LC-MS(APCI)M++H+＝363.5(m/z) 
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-甲基-4-(吡啶-4-基氧基)苯磺酰胺 
Figure A20061010615200541
LC-MS(APCI)M++H+＝377.4(m/z) 
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基-4-(吡啶-4-基氧基)苯磺酰胺 
Figure A20061010615200542
LC-MS(APCI)M++H+＝363.4(m/z) 
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(吡啶-4-基氧基)苯磺酰胺 
Figure A20061010615200543
LC-MS(APCI)M++H+＝363.5(m/z) 
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(吡啶-4-基氧基)苯磺酰胺 
Figure A20061010615200544
LC-MS(APCI)M++H+＝376.4(m/z) 
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基-4-(吡啶-2-基氧基)苯磺酰胺 
LC-MS(APCI)M++H+＝391.4(m/z) 
4-(5-氯吡啶2-基氧基-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-苯磺酰胺 
LC-MS(APCI)M++H+＝397.8(m/z) 
4-(5-氯吡啶-2-基氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-甲基苯磺酰胺 
Figure A20061010615200553
LC-MS(APCI)M++H+＝410.8(m/z) 
4-(5-氯吡啶-2-基氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基苯磺酰胺 
Figure A20061010615200561
LC-MS(APCI)M++H+＝425.8(m/z) 
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基-4-(5-氟嘧啶-2-基氧基)-苯磺酰胺 
Figure A20061010615200562
LC-MS(APCI)M++H+＝409.8(m/z) 
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(5-氟嘧啶-2-基氧基)-N-甲基-苯磺酰胺 
Figure A20061010615200563
LC-MS(APCI)M++H+＝396.4(m/z) 
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(5-氟嘧啶-2-基氧基)-苯磺酰胺 
Figure A20061010615200564
LC-MS(APCI)M++H+＝382.4(m/z) 
实施例3
化合物按照上面描述的流程2制备。 
(a)制备其起始物质(醛或酮) 
醛按照Fehrentz JA and Castro B，Synthesis，676，(1983)中描述的程序制备。酮按照Nahm S and Weinreb SM：Tetrahedron Lett.22，3815，(1981)中描述的程序制备。 
(b)制备中间体乙内酰脲 
将醛或酮(5mmol)溶于50％水乙醇(10ml)中，并将0.55g(10mmol)氰化钠和2.7g(25mmol)碳酸铵在密封管中加热至80℃，加热6小时。然后将其冷却，将pH调节至4并真空蒸发。将残余物分布在水(10ml)与乙酸乙酯之间，并将水相用乙酸乙酯再萃取3次，然后蒸发并通过硅胶柱色谱(梯度TBME-甲醇0-10％MeOH)分离非对映异构体。制备如下乙内酰脲。 
R-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基氨基甲酸叔丁酯 
Figure A20061010615200571
LC-MS(APCI)：)M++H+＝244.4，)M+-56(亚异丁基)188.6，)M+-BOC＝144.4(主峰) 
1H-NMR(CDCl3.ppm)：1.23d(3H)，1.45s(9.1H)，4.36m(1.1H)，5.30bs(1.1H)，10.1bs(1.3H) 
R-1-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-S-基)乙基氨基甲酸 
LC-MS(APCI)：)M++H+＝258.3，)M+-56(-亚异丁基)202.3，)M+-BOC＝158.3(主峰) 
1H-NMR(CDCl3.ppm)：1.22d(3H)，1.44s(9.2H)，1.58s(3.1H)，3.95m(0.9H)，5.5bs(1.5H)，7.9bs(0.8H) 
R-1-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)乙基氨基甲酸叔丁酯 
Figure A20061010615200582
LC-MS(APCI)：)M++H+＝258.3，)M+-56(-亚异丁基)202.3，)M+-BOC＝158.3(主峰) 
1H-NMR(CDCl3.ppm)：1.29d(3H)，1.54s(9.1H)，1.50s(2.95H)，4.25m(1.1H)，5.5bs(1.8H)，7.9bs(0.6H) 
R-1-(2，5-二氧代-4-苯基咪唑烷-4-S-基)-乙基氨基甲酸叔丁酯 
Figure A20061010615200583
LC-MS(APCI)：)M++H+＝320.3)M+-56(-亚异丁基)264.3，)M+-BOC＝230.3(主峰) 
1H-NMR(CDCl3.ppm)：1.31d(3H)，1.35s(9.2H)，4.65m(0.9H)，6.10d  (0.94H)，7.25m(3.2H)，7.60d(2.05H) 
(2S)-2-[(4R)-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 
LC-MS：M++H+＝170.0(M+-BOC) 
NMR：(CDCl3.ppm)：1.26s(9H)，1.7-1.9m(3.37H)，2.1-2.2m(0.84H)，3.35-3.44m(1.82H)，4.1bs(1.1H)， 
(2S)-2-[(4S)-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 
LC-MS：M++H+＝170.0(M+-BOC) 
1H-NMR：(CDCl3.ppm)：1.27s(9H)，1.65-2.0m(broad)，(4.47H)，3.55m(1.15H)，3.62m(0.55H)，4.4m(0.87H)， 
(2R)-2-[(4S)-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 
LC-MS：M++H+＝170.0(M+-BOC) 
1H-NMR：(CDCl3.ppm)：1.47s(9H)，1.7-2.2m(broad)4.30H，3.6m(1.12H)，3.8m(078H，3.6m(1.1H)， 
(2R)-2-[(4R)-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 
LC-MS：M++H+＝170.0(M+-BOC) 
1H-NMR：(CDCl3.ppm)：1.47s(9H)，1.7-2.2m(broad)4.30H，3.6m(1.12H)，3.8m(078H，3.6m(1.1H)， 
(2R)-2-[(4S)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 
LC-MS：M++H+＝183.1(M+-BOC) 
1H-NMR：(CDCl3.ppm)：1.4s(9H)1.50s(3.2H)，1.65-2.1m(broad)4.20H，3.4m(1.1H)，3.5bs(0.78H，4.4m(0.94H)， 
BOC保护乙内酰脲的脱保护通过在DCM中的40％三氟乙酸进行，并在蒸发至干燥后，通过乙醚沉淀最终的化合物5-(1-氨乙基)5-烷基I咪唑烷-2，4二酮三氟乙酸酯。 
R-5-(S-1-氨乙基)-咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸酯 
LC-MS(APCl)：M++H+＝144.2(m/z) 
R-5-(1-氨乙基)-5-S-甲基咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸酯 
LC-MS(APCl)：M++H+＝158.2(m/z) 
R-5-(1-氨乙基)-5-R-甲基咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸酯 
LC-MS(APCl)：M++H+＝158.2(m/z) 
R-5-(1-氨乙基)-5-S-苯基咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸酯 
LC-MS(APCI)：M++H+＝220.3(m/z) 
(5R)-5-[(2S)-吡咯烷-2-基]咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸酯 
LC-MS(APCI)：M++H+＝169.1(m/z) 
(5R)-5-[(2R)-吡咯烷-2-基]咪唑烷-2，4-二酮 
LC-MS(APCI)：M++H+＝169.1(m/z) 
(5R)-5-[(2S)-吡咯烷-2-基]咪唑烷-2，4-二酮 
LC-MS(APCI)：M++H+＝169.1(m/z) 
(5S)-5-[(2S)-吡咯烷-2-基]咪唑烷-2，4-二酮 
LC-MS(APCI)：M++H+＝169.1(m/z) 
(5S)-5-甲基-[(2R)-吡咯烷-2-基]咪唑烷-2，4-二酮 
LC-MS(APCI)：M++H+＝183.21(m/z) 
(c)制备通式II的乙内酰脲 
合成在20个井板上平行进行，手动操作。 
将在0.5ml DCM中的约7.5umol相应磺酰氯投入各井中，接着投入在0.5ml DCM中的约15-20umol 5-(1-氨乙基)5-烷基咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸酯(若必要加入少量DMF以使其完全溶解)，并加入10mg二乙氨基甲基聚苯乙烯。将各混合物振摇过夜，经200mg硅胶过滤(用3-5ml乙酸乙酯洗涤，并通过LC-MS监测纯度)。将溶液蒸发至干燥，以提供足够纯度的所有期望的化合物。 
4-R-(4-氯苯氧基-N-(1-(2，5二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基)苯磺酰胺 
Figure A20061010615200611
LC-MS(APCI)：M++H+＝411.1(m/z) 
4-R-(5-氯吡啶-2-氧基)-N-(1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基)苯磺酰胺 
LC-MS(APCI)：M++H+＝412.1(m/z) 
R-N-(1-(2，5-二氧代-咪唑烷-S-4-基)乙基)-4-(吡啶-2-基氧基)-苯磺酰胺 
LC-MS(APCI)：M++2H+＝378.9(m/z) 
R-N-(1-(2，5-二氧代-咪唑烷-S-4-基)乙基)-4-(吡啶-4-基氧基)-苯磺酰胺 
Figure A20061010615200614
LC-MS(APCI)：M++2H+＝378.9(m/z) 
4-R-(4-氰基苯氧基-N-(1-(2，5二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基)苯磺酰胺 
LC-MS(APCI)：M++H+＝401.5(m/z) 
4-R-(4-氟苯氧基-N-(1-(2，5二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基)苯磺酰胺 
LC-MS(APCI)：M++H+＝394.3(m/z) 
4-R-(4-三氟甲基苯氧基-N-(1-(2，5二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基)苯磺酰胺 
LC-MS(APCI)：M++H+＝444.4(m/z) 
4-R-(4-甲基苯氧基-N-(1-(2，5二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基)苯磺酰胺 
LC-MS(APCI)：M++H+＝389.43(m/z) 
4-R-(4-甲氧基苯氧基-N-(1-(2，5二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基)苯磺酰胺 
Figure A20061010615200631
LC-MS(APCI)：M++H+＝406.4(m/z) 
4-R-(4-苯氧基-N-(1-(2，5二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基)苯磺酰胺 
Figure A20061010615200632
LC-MS(APCI)：M++2H+＝376.2(m/z) 
R-N-(1-(4-甲基2，5-二氧代-咪唑烷-4-S-基)-乙基-4-苯氧基苯磺酰胺 
Figure A20061010615200633
LC-MS(APCI)：M++H+＝390.4(m/z) 
4-(4-氯苯氧基-N-(1-(4-S-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺 
Figure A20061010615200634
LC-MS(APCI)：M++H+＝423.4(m/z) 
4-(5-氯吡啶基-2-氧基)-N-(1-(4-S-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺 
LC-MS(APCI)：M++H+＝424.4(m/z) 
N-(1-(4-S-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基)-4-(吡啶-2-基氧基)苯磺酰胺 
LC-MS(APCI)：M++2H+＝392.4(m/z) 
N-(1-(4-S-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基)-4-(吡啶-2-基氧基)苯磺酰胺 
Figure A20061010615200643
LC-MS(APCI)：M++2H+＝392.4(m/z) 
4-(4-氰基苯氧基-N-(1-(4-S-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺 
Figure A20061010615200644
LC-MS(APCI)：M++2H+＝415.4(m/z) 
R-N-(1-(4-甲基2，5-二氧代-咪唑烷-4-R-基)-乙基-4-苯氧基苯磺酰胺 
LC-MS(APCI)：M++H+＝390.4(m/z) 
4-(4-氯苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺 
LC-MS(APCI)：M++H+＝423.4(m/z) 
4-(5-氯吡啶基-2-氧基)-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺 
LC-MS(APCI)：M++H+＝424.4(m/z) 
N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基)-4-(吡啶-2-基氧基)苯磺酰胺 
LC-MS(APCI)：M++2H+＝392.4(m/z) 
N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基)-4-(吡啶-2-基氧基)苯磺酰胺 
LC-MS(APCI)：M++2H+＝392.4(m/z) 
4-(4-氰基苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺 
Figure A20061010615200662
LC-MS(APCI)：M++H+＝415.4(m/z) 
4-(4-氟苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基苯磺酰胺 
Figure A20061010615200663
LC-MS(APCI)：M++H+＝407.4(m/z) 
4-(4-三氟甲基苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基苯磺酰胺 
LC-MS(APCI)：M++H+＝458.4(m/z) 
4-(4-甲基苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基苯磺酰胺 
Figure A20061010615200671
LC-MS(APCI)：M++H+＝404.5(m/z) 
4-(4-甲氧基苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基苯磺酰胺 
Figure A20061010615200672
LC-MS(APCI)：M++H+＝420.5(m/z) 
4-(4-苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基苯磺酰胺 
LC-MS(APCI)：M++H+＝390.5(m/z) 
4-(4-氟苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺 
LC-MS(APCI)：M++H+＝407.4(m/z) 
4-(4-三氟甲基苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺 
LC-MS(APCI)：M++H+＝458.4(m/z) 
4-(4-甲基苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺 
Figure A20061010615200682
LC-MS(APCI)：M++H+＝404.5(m/z) 
4-(4-甲氧基苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺 
Figure A20061010615200683
LC-MS(APCI)：M++H+＝420.5(m/z) 
4-(4-苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺 
LC-MS(APCI)：M++H+＝390.5(m/z) 
4-(4-氯苯氧基)-N-(1-((2，5-二氧代-4-S-苯基-咪唑烷-4-R-基)-乙基)苯磺酰胺 
Figure A20061010615200692
LC-MS(APCI)：M++H+＝486.8(m/z) 
4-(5-氯吡啶-2-基氧基)-N-(1-((2，5-二氧代-4-S-苯基-咪唑烷-4-R-基)-乙基)苯磺酰胺 
Figure A20061010615200693
LC-MS(APCI)：M++H+＝487.8(m/z) 
N-(1-S-(2，5-二氧代-4-苯基咪唑烷-4-R-基)-乙基-4-(吡啶-2-基氧基)-苯磺酰胺 
Figure A20061010615200694
LC-MS(APCI)：M++2H+＝454.6(m/z) 
N-(1-S-(2，5-二氧代-4-苯基咪唑烷-4-R-基)-乙基-4-(吡啶-4-基氧基)-苯磺酰胺 
Figure A20061010615200701
LC-MS(APCI)：M++2H+＝454.6(m/z) 
4-(4-氰基苯氧基)-N-(1-((2，5-二氧代-4-S-苯基-咪唑烷-4-R-基)-乙基)苯磺酰胺 
Figure A20061010615200702
LC-MS(APCI)：M++H+＝477.6(m/z) 
4-(4-氟苯氧基)-N-(1-((2，5-二氧代-4-S-苯基-咪唑烷-4-R-基)-乙基)苯磺酰胺 
LC-MS(APCI)：M++H+＝470.5(m/z) 
4-(4-三氟甲基苯氧基)-N-(1-((2，5-二氧代-4-S-苯基-咪唑烷-4-R-基)-乙基)苯磺酰胺 
Figure A20061010615200711
LC-MS(APCI)：M++H+＝519.1(m/z) 
4-(4-甲基苯氧基)-N-(1-((2，5-二氧代-4-S-苯基-咪唑烷-4-R-基)-乙基)苯磺酰胺 
LC-MS(APCI)：M++H+＝466.4(m/z) 
4-(4-甲氧基苯氧基)-N-(1-((2，5-二氧代-4-S-苯基-咪唑烷-4-R-基)-乙基)苯磺酰胺 
LC-MS(APCI)：M++H+＝482.4(m/z) 
4-(4-苯氧基)-N-(1-((2，5-二氧代-4-S-苯基-咪唑烷-4-R-基)-乙基)苯磺酰胺 
LC-MS(APCI)：M++H+＝452.5(m/z) 
5-(1-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮 
LC-MS(APCI)：M++H+＝450.5(m/z) 
5-(1-{[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮 
Figure A20061010615200722
LC-MS(APCI)：M++H+＝446.2(m/z) 
5-(1-{[4-(4-甲基苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮 
Figure DEST_PATH_G200610106152501D00011
LC-MS(APCI)：M++H+＝430.1(m/z) 
5-(1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮 
Figure DEST_PATH_G200610106152501D00012
LC-MS(APCI)：M++H+＝434.1(m/z) 
5-(1-{[4-(4-氰基苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮 
Figure A20061010615200741
LC-MS(APCI)：M++H+＝441.1(m/z) 
5-(1-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)咪唑烷-2，4-二酮 
LC-MS(APCI)：M++H+＝436.1(m/z) 
5-(1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)咪唑烷-2，4-二酮 
LC-MS(APCI)：M++H+＝420.1(m/z) 
5-(1-{[4-(4-甲基苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)咪唑烷-2，4-二酮 
LC-MS(APCI)：M++H+＝416.1(m/z) 
5-(1-{[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)咪唑烷-2，4-二酮 
LC-MS(APCI)：M++H+＝432.1(m/z) 
5-(1-{[4-(4-氰基苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)咪唑烷-2，4-二酮 
Figure A20061010615200762
LC-MS(APCI)：M++H+＝427.1(m/z) 
实施例4
将[(4R)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲烷磺酰氯，[(4S)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲烷磺酰氯或[(R)-2，5-二氧代咪唑烷基]-甲烷磺酰氯与合适的伯或仲胺反应得到下面给出的化合物。使用的所有胺都是市购的。 
将在干燥四氢呋喃(0.70mL)中的磺酰氯(0.060mmol)，胺(0.060mmol)，三乙胺(0.0084mL，0.060mmol)在室温下搅拌过夜。加入聚苯乙烯甲基异氰酸酯(0.025g，0.030mmol)并将该混合物振摇过夜。将该白色悬浮液过滤并将固  体用四氢呋喃(2×1mL)清洗。将滤液蒸发，将白色固体悬浮在水(5mL)中，在过滤器上收集，用水(2×1mL)洗涤、抽吸出水并在45℃下真空干燥过夜，得到标题化合物。 
按如下制备起始物质： 
5-甲基-5-{[(苯甲基)硫]甲基}咪唑烷-2，4-二酮 
将乙醇和水(315mL/135mL)投入钢瓶中。 
加入31.7g(0.175mol)苄基硫丙酮，22.9g(0.351mol)氰化钾和84.5g(0.879mol)碳酸铵。将该密闭的反应器在剧烈搅下在油浴(浴温90℃)中保持3小时。 
将该反应器用冰水(0.5h)冷却，将黄色浆料蒸发至干燥，将固体残余物分配在400mL水与700mL乙酸乙酯之间并蒸发。将水相用乙酸乙酯(300mL)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干燥。若产品不结晶，则将300ml二氯甲烷加入油中。蒸发得到产品，为浅黄色粉末43.8g(90％)。 
LC-MS(APCI)m/z 251.1(MH+). 
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.74(1H，s)；8.00(1H，s)；7.35-7.20(5H，m)；3.76(2H，s)；2.72，2.62(1H each，ABq，J＝14.0Hz)；1.29(3H，s). 
13C NMR(DMSO-d6)δ：177.30，156.38，138.11，128.74，128.24，126.77，62.93，37.96，36.39，23.15. 
(5S)-5-甲基-5-{[(苯甲基)硫]甲基}咪唑烷-2，4-二酮 
通过用250mm×50mm柱子在Dynamic Axial Compression PreparativeHPLC柱子上手性分离外消旋物质制备标题化合物。使用的固定相为CHIRALPAK AD，洗脱液＝甲醇，流量＝89mL/min，温度＝室温，UV＝220nm，样品浓度＝150mg/mL，注射体积＝20mL。 
标题化合物的保留时间＝6min。 
用购自Daicel的250mm×4.6mm CHIRALPAK-AD柱子进行手性纯度分析，流量＝0.5mL/min，洗脱液＝乙醇，UV＝220nm，温度＝室温。 
标题化合物的保留时间＝9.27min。 
纯度估计为＞99％ee。 
LC-MS(APCI)m/z 251.1(MH+). 
[α]D＝-30.3°(c＝0.01g/mL，MeOH，T＝20℃). 
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.74(1H，s)；8.00(1H，s)；7.35-7.20(5H，m)；3.76(2H，s)；2.72，2.62(1H each，ABq，J＝14.0Hz)；1.29(3H，s). 
13C NMR(DMSO-d6)δ：177.30，156.28，138.11，128.74，128.24，126.77，62.93，37.96，36.39，23.15. 
(5R)-5-甲基-5-{[(苯甲基)硫]甲基}咪唑烷-2，4-二酮 
通过用250mm×50mm柱子在Dynamic Axial Compression PreparativeHPLC柱子上手性分离外消旋物质制备标题化合物。使用的固定相为CHIRALPAK AD，洗脱液＝甲醇，流量＝89mL/min，温度＝室温，UV＝220nm，样品浓度＝150mg/mL，注射体积＝20mL。 
标题化合物的保留时间＝10min。 
用购自Daicel的250mm×4.6mm CHIRALPAK-AD柱子进行手性纯度分析，流量＝0.5mL/min，洗脱液＝乙醇，UV＝220nm，温度＝室温。 
标题化合物的保留时间＝17.81min。 
手性纯度估计＞99％ee。 
LC-MS(APCI)m/z 251.0(MH+). 
[α]D＝+30.3°(c＝0.01g/mL，MeOH，T＝20℃). 
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.74(1H，s)；8.00(1H，s)；7.35-7.20(5H，m)；3.76(2H，s)；2.72，2.62(1H each，ABq，J＝14.0Hz)；1.29(3H，s). 
13C NMR(DMSO-d6)δ：177.31，156.30，138.11，128.74，128.25，126.77，62.94，37.97，36.40，23.16. 
[(4S)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲烷磺酰氯 
将(5S)-5-甲基-5-{[(苯甲基)硫]甲基}咪唑烷-2，4-二酮(42.6g；0.17mol)溶于AcOH(450mL)和H2O(50mL)的混合物中。将该混合物浸入冰/水浴中，通过该溶液鼓入Cl2(g)，调节气体的流速以使温度保持低于+15℃。25min后，该溶液变为黄绿色并将样品抽出以进行LC/MS和HPLC分析。它说明起始物质消耗掉。将该黄色透明溶液搅拌30分钟，形成无色溶液/浆料。 
将溶剂用温度保持+37℃的水浴在旋转蒸发器上除去。将黄色固体悬浮于甲苯(400mL)中，并在同一旋转蒸发器上除去溶剂。然后将粗产品悬浮于  异己烷(400mL)中，并在搅拌下温热至+40℃，将该浆料冷却至室温，然后通过过滤除去不溶产品，用异己烷(6×100mL)洗涤，并在减压下在+50℃下干燥过夜。如此得到浅黄色粉末状产品。获得36.9g(95％)标题化合物。 
纯度(通过HPLC分析)＝99％，NMR支持该纯度。 
[α]D＝-12.4°(c＝0.01g/mL，THF，T＝20℃). 
1H NMR(THF-d8)：δ9.91(1H，bs)；7.57(1H，s)；4.53，4.44(1H each，ABq，J＝14.6Hz)；1.52(s，3H，CH3). 
13C NMR(THF-d8)：δ174.96；155.86；70.96；61.04；23.66. 
[(4R)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲烷磺酰氯 
按照对[(4S)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲烷磺酰氯描述的工艺。 
由(5R)-5-甲基-5-{[(苯甲基)硫]甲基}咪唑烷-2，4-二酮(10.0g，40mmol)起始。 
获得8.78g(96％收率)标题化合物。 
纯度(通过NMR分析)＞98％. 
[α]D＝+12.8°(c＝0.01g/mL，THF，T＝20℃). 
1H NMR(THF-d8)：δ9.91(1H，brs)；7.57(1H，s)；4.53，4.44(1H each，ABq，J＝14.6Hz)；1.52(s，3H，CH3). 
13C NMR(THF-d8)：δ174.96；155.84；70.97；61.04；23.66. 
下表给出上述结构的各化合物的胺基。 
Figure A20061010615200792
下表给出上述结构的各化合物的胺基 
Figure A20061010615200803
Figure A20061010615200811
Figure A20061010615200812
下表给出上述结构的各化合物的胺基 
Figure A20061010615200813
N-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-C-((4S)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲烷磺酰胺
LC-MS(APCI)m/z 410(MH+). 
1H NMR(DMSO-d6)：10.75(1H，s)；9.89(1H，s)；8.04(1H，s)；7.45-7.39(2H，m)；7.25-7.19(2H，m)；7.06-6.97(4H，m)；3.54(1H from ABq，J＝14.1Hz)；1.31(3H，s). 
N-(4-苄基-苯基)-C-((4S)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲烷磺酰胺
LC-MS(APCI)m/z 374(MH+). 
1H NMR(DMSO-d6)：10.74(1H，s)；9.82(1H，s)；8.01(1H，s)；7.33-7.05(9H，m)；3.49，3.36(1H each，ABq，J＝16.2Hz)；1.28(3H，s). 
N-(4-苯甲酰基-苯基)-C-((4S)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲烷磺酰胺
LC-MS(APCI)m/z 388(MH+). 
1H NMR(DMSO-d6)：10.81(1H，s)；10.58(1H，s)；8.08(1H，s)；7.76-7.62(5H，m)；7.60-7.52(2H，m)；7.33-7.27(2H，m)；3.68，3.52(1H each，ABq，J＝14.7Hz)；1.33(3H， 
s). 
实施例5
通过实施例3中描述的方法由市购的N-Boc-4-哌啶酮制备。 
m/z437(MH+)MW.435.89 
m/z432(MH+)MW.431.47 
Figure A20061010615200833
m/z416(MH+)MW.415.47 
Figure A20061010615200841
m/z420(MH+)MW.419.43 
Figure A20061010615200842
m/z427(MH+)MW.426.45 

Claims (6)

1.化合物或其药物可接受的盐，该化合物选自：
(R)-N-(1-苄基-4-哌啶基)-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲烷磺酰胺；
(R)-N-(2-联苯-4-基乙基)-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲烷磺酰胺；
(R)-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(3-吗啉基丙基)甲烷磺酰胺；
(R)-N-[2-(3-氯苯基)乙基]-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲烷磺酰胺；
(R)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲烷磺酰胺；
(R)-N-(4-叔丁基环己基)-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲烷磺酰胺。
2.化合物或其药物可接受的盐，该化合物选自：
(S)-N-(1-苄基-4-哌啶基)-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲烷磺酰胺；
(S)-N-(2-联苯-4-基乙基)-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲烷磺酰胺；
(S)-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(3-吗啉基丙基)甲烷磺酰胺；
(S)-N-[2-(3-氯苯基)乙基]-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲烷磺酰胺；
(S)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲烷磺酰胺；
(S)-N-(4-叔丁基环己基)-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲烷磺酰胺；
(S)-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-苯氧基苯基)乙基]甲烷磺酰胺；
(S)-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(4苯氧基苄基)甲烷磺酰胺。
3.化合物或其药物可接受的盐，该化合物选自：
5-(1-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮、
5-(1-{[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮、
5-(1-{[4-(4-甲基苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮、
5-(1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮、
5-(1-{[4-(4-氰基苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮、
5-(1-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)咪唑烷-2，4-二酮、
5-(1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)咪唑烷-2，4-二酮、
5-(1-{[4-(4-甲基苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)咪唑烷-2，4-二酮、
5-(1-{[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)咪唑烷-2，4-二酮，和
5-(1-{[4-(4-氰基苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)咪唑烷-2，4-二酮。
4.权利要求3的化合物，其为5-(1-{[4-(4-氰基苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮。
5.一种药物组合物，包括如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐和药物可接受载体。
6.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药物上可接受的盐在制备用于治疗由一种或多种金属蛋白酶介导的疾病或疾患的药物中的用途。
CN2006101061525A 2001-03-15 2002-03-13 金属蛋白酶抑制剂 Expired - Fee Related CN1962641B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0100902-6 2001-03-15
SE01009026 2001-03-15
SE0100902A SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Compounds

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB02810093XA Division CN1269804C (zh) 2001-03-15 2002-03-13 金属蛋白酶抑制剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1962641A CN1962641A (zh) 2007-05-16
CN1962641B true CN1962641B (zh) 2012-07-04

Family

ID=20283374

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006101061525A Expired - Fee Related CN1962641B (zh) 2001-03-15 2002-03-13 金属蛋白酶抑制剂
CNB028097882A Expired - Fee Related CN1304377C (zh) 2001-03-15 2002-03-13 金属蛋白酶抑制剂
CNA200910147512XA Pending CN101602731A (zh) 2001-03-15 2002-03-13 金属蛋白酶抑制剂
CNB02810093XA Expired - Fee Related CN1269804C (zh) 2001-03-15 2002-03-13 金属蛋白酶抑制剂
CNB02809915XA Expired - Fee Related CN100526307C (zh) 2001-03-15 2002-03-13 金属蛋白酶抑制剂

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB028097882A Expired - Fee Related CN1304377C (zh) 2001-03-15 2002-03-13 金属蛋白酶抑制剂
CNA200910147512XA Pending CN101602731A (zh) 2001-03-15 2002-03-13 金属蛋白酶抑制剂
CNB02810093XA Expired - Fee Related CN1269804C (zh) 2001-03-15 2002-03-13 金属蛋白酶抑制剂
CNB02809915XA Expired - Fee Related CN100526307C (zh) 2001-03-15 2002-03-13 金属蛋白酶抑制剂

Country Status (33)

Country Link
US (8) US7427631B2 (zh)
EP (4) EP1370534A1 (zh)
JP (4) JP2004527515A (zh)
KR (4) KR20030082986A (zh)
CN (5) CN1962641B (zh)
AR (2) AR035443A1 (zh)
AT (3) ATE333454T1 (zh)
AU (2) AU2002237626B2 (zh)
BR (3) BR0208104A (zh)
CA (3) CA2440630C (zh)
CY (1) CY1107525T1 (zh)
CZ (3) CZ20032499A3 (zh)
DE (3) DE60213216T2 (zh)
DK (1) DK1370556T3 (zh)
EE (3) EE05364B1 (zh)
ES (3) ES2352246T3 (zh)
HK (3) HK1059932A1 (zh)
HU (3) HUP0400194A3 (zh)
IL (5) IL157652A0 (zh)
IS (3) IS6943A (zh)
MX (3) MXPA03008191A (zh)
MY (2) MY136789A (zh)
NO (3) NO326087B1 (zh)
NZ (3) NZ528106A (zh)
PL (3) PL365099A1 (zh)
PT (1) PT1370556E (zh)
RU (3) RU2285695C2 (zh)
SE (1) SE0100902D0 (zh)
SI (1) SI1370556T1 (zh)
SK (3) SK287766B6 (zh)
UA (3) UA78502C2 (zh)
WO (3) WO2002074748A1 (zh)
ZA (4) ZA200306731B (zh)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0100903D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
EP1397137B1 (en) 2001-05-25 2009-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Hydantion derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
SE0103710D0 (sv) 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
SE0202539D0 (sv) * 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202693D0 (sv) * 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
AU2003282920A1 (en) * 2002-10-04 2004-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Hydantoin derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-alpha converting enzyme (tace)
WO2005016910A1 (ja) 2003-08-18 2005-02-24 Sankio Chemical Co., Ltd. ピリジルテトラヒドロピリジン類およびピリジルピペリジン類とそれらの製造方法
WO2005090316A1 (en) * 2004-03-12 2005-09-29 Wyeth HYDANTOINS HAVING RNase MODULATORY ACTIVITY
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0401763D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Compounds
SE0401762D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20080187508A1 (en) * 2004-09-08 2008-08-07 Boys Town National Research Hospital Treatment of Golmerular Basement Membrane Disease Involving Matrix Metalloproteinase-12
AR051090A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
JP4958785B2 (ja) 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼインヒビターとしてのそれらの使用
US7829712B2 (en) 2004-09-20 2010-11-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase
CA2580844A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase
EP1799664A1 (en) 2004-09-20 2007-06-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
JP4958786B2 (ja) 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
AR051026A1 (es) * 2004-09-20 2006-12-13 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
GB0427403D0 (en) * 2004-12-15 2005-01-19 Astrazeneca Ab Novel compounds I
SE0403085D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
SE0403086D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
MX2007011378A (es) * 2005-03-16 2008-03-18 Sensus Metering Systems Inc Metodo, sistema, aparato y producto de programa de computadora para determinar la ubicacion fisica de un sensor.
US8541457B2 (en) 2005-06-03 2013-09-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-CoA desaturase inhibitors
CA2636929A1 (en) * 2005-12-21 2007-07-12 Decode Genetics, Ehf Biaryl nitrogen heterocycle inhibitors of lta4h for treating inflammation
AR059037A1 (es) * 2006-01-17 2008-03-12 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
TW200740769A (en) * 2006-03-16 2007-11-01 Astrazeneca Ab Novel process
TW200800954A (en) * 2006-03-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel crystal modifications
WO2007133128A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-22 Sca Hygiene Products Ab Elastic laminate and a method for producing an elastic laminate
AU2006343661A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-22 Sca Hygiene Products Ab A pant-type absorbent article and a method for producing pant-type absorbent articles.
WO2008053199A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Astrazeneca Ab Combination therapy for the treatment of respiratory diseases
TW200831488A (en) * 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0702456D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination
WO2009007747A2 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives used as mmp12 inhibitors
US8303561B2 (en) 2007-11-14 2012-11-06 Sca Hygiene Products Ab Method of producing an absorbent garment, and an absorbent garment produced according to the method
WO2009064225A1 (en) 2007-11-14 2009-05-22 Sca Hygiene Products Ab Method of producing an absorbent garment, and an absorbent garment produced according to the method
FR2927330B1 (fr) * 2008-02-07 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de 5,6-bisaryl-2-pyridine-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique comme antagonistes des recepteurs a l'urotensine ii
BRPI0911612A2 (pt) 2008-04-28 2015-12-15 Revalesio Corp composições e métodos para o tratamento da esclerose múltipla.
FR2944524B1 (fr) * 2009-04-17 2012-11-30 Ipsen Pharma Sas Derives d'imidazolidine-2,4-dione et leur utilisation comme medicament
DK2433940T3 (en) 2009-04-28 2015-01-12 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Spiroimidazolonderivat
GB0913345D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab New combination 802
CN102711991B (zh) * 2009-11-06 2015-01-21 巴斯夫欧洲公司 含铁和锰的非均相催化剂和通过一氧化碳与氢气反应而制备烯烃的方法
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
WO2011073662A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Astrazeneca Ab Combination of a benzoxazinone and a further agent for treating respiratory diseases
US20110202284A1 (en) * 2010-02-10 2011-08-18 Mcreynolds Cristopher Novel groups of biomarkers for diagnosing alzheimer's disease
SG186885A1 (en) 2010-06-04 2013-02-28 Albany Molecular Res Inc Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof
GB201021992D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
GB201021979D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
MX368844B (es) * 2012-09-04 2019-10-16 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd Derivados de imidazolina, métodos de preparación de los mismos, y sus aplicaciones en medicina.
KR102168738B1 (ko) 2012-12-10 2020-10-22 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 히단토인 유도체
ES2809680T3 (es) * 2013-11-13 2021-03-05 Hankkija Oy Complemento alimenticio que comprende ácidos resínicos
JP6227149B2 (ja) * 2013-12-31 2017-11-08 イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエＩｐｓｅｎ Ｐｈａｒｍａ Ｓ．Ａ．Ｓ． 新規のイミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体
EP2907512A1 (en) 2014-02-14 2015-08-19 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives Inhibitors of MMP-12 as antiviral Agents
MX371090B (es) * 2014-06-09 2020-01-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Composicion farmaceutica que contiene derivado de hidantoina.
RU2688677C2 (ru) 2014-10-24 2019-05-22 Лэндос Байофарма, Инк. Лекарственные средства на основе лантионинсинтетаза с-подобного белка
JO3501B1 (ar) * 2014-12-22 2020-07-05 Servier Lab مشتقات 5-{(بيبرازين - 1-يل)-3-أوكسو - بروبيل}- إيميدازوليدين-2، 4 - دايون كمثبطات ل adamts لمعالجة هشاشة العظام)
CN109803961B (zh) * 2016-09-23 2021-03-23 科研制药株式会社 (r)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的制造方法及用于该制造的中间体
WO2021011723A1 (en) * 2019-07-18 2021-01-21 Avidence Therapeutics, Inc. Anti-osteoarthritis hydantoin compounds and related compositions and methods
JP2023502093A (ja) * 2019-11-14 2023-01-20 フォアシー ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド マトリックスメタロプロテイナーゼ（ｍｍｐ）阻害剤及びその使用方法
WO2021127472A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Landos Biopharma, Inc. Lanthionine c-like protein 2 ligands, cells prepared therewith, and therapies using same
CN116033902A (zh) 2020-06-26 2023-04-28 伯明翰大学 治疗脊髓损伤或相关神经组织损伤的方法
CN115720578A (zh) * 2020-07-09 2023-02-28 深圳信立泰药业股份有限公司 并三环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN112574193B (zh) * 2020-12-31 2022-05-17 南京医科大学 一类口服gsnor抑制剂及其药物用途

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2327890A (en) * 1940-04-17 1943-08-24 Parke Davis & Co Substituted phenoxyalkyl ethers
US2745875A (en) 1953-06-30 1956-05-15 Hoechst Ag Preparation of nu-acylamino-phenylpropane diols
US3452040A (en) 1966-01-05 1969-06-24 American Home Prod 5,5-disubstituted hydantoins
US3529019A (en) 1968-04-23 1970-09-15 Colgate Palmolive Co Alkylaryloxy alanines
CS152617B1 (zh) 1970-12-29 1974-02-22
CS151744B1 (zh) 1971-01-19 1973-11-19
US3849574A (en) * 1971-05-24 1974-11-19 Colgate Palmolive Co Alpha-substituted-beta-arylthioalkyl amino-acids,for increasing heart rate
US4315031A (en) 1977-09-01 1982-02-09 Science Union Et Cie Thiosubstituted amino acids
GB1601310A (en) 1978-05-23 1981-10-28 Lilly Industries Ltd Aryl hydantoins
JPS6172762A (ja) 1984-09-17 1986-04-14 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 光学活性ヒダントイン類の製造法
JPS61212292A (ja) * 1985-03-19 1986-09-20 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｄ−α−アミノ酸の製造方法
CA1325222C (en) 1985-08-23 1993-12-14 Lederle (Japan), Ltd. Process for producing 4-biphenylylacetic acid
GB8618559D0 (en) 1986-07-30 1986-09-10 Genetics Int Inc Rhodococcus bacterium
JPH0279879A (ja) 1988-09-17 1990-03-20 Canon Inc 画像形成装置
US4983771A (en) 1989-09-18 1991-01-08 Hexcel Corporation Method for resolution of D,L-alpha-phenethylamine with D(-)mandelic acid
NL9000386A (nl) 1990-02-16 1991-09-16 Stamicarbon Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief aminozuuramide.
DK161690D0 (da) 1990-07-05 1990-07-05 Novo Nordisk As Fremgangsmaade til fremstilling af enantiomere forbindelser
IL99957A0 (en) 1990-11-13 1992-08-18 Merck & Co Inc Piperidinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists and pharmaceutical compositions containing them
PH31245A (en) 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.
US5308853A (en) 1991-12-20 1994-05-03 Warner-Lambert Company Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties
US5246943A (en) 1992-05-19 1993-09-21 Warner-Lambert Company Substituted 1,2,3,4-tetahydroisoquinolines with angiotensin II receptor antagonist properties
NL9201230A (nl) 1992-07-09 1994-02-01 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief methionineamide.
EP0640594A1 (en) 1993-08-23 1995-03-01 Fujirebio Inc. Hydantoin derivative as metalloprotease inhibitor
JPH07105549A (ja) 1993-09-30 1995-04-21 Canon Inc 光学的情報記録再生方法及び光学的情報記録再生装置
JPH09505310A (ja) 1993-11-16 1997-05-27 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ピペリジンショウノウスルホニルオキシトシン拮抗剤
DK0741724T3 (da) 1994-01-31 1999-12-20 Pfizer Neurobeskyttende chromanforbindelser
DE69534213T2 (de) 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
ZA96211B (en) 1995-01-12 1996-07-26 Teva Pharma Compositions containing and methods of using 1- aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6166041A (en) 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
JP2000500482A (ja) 1995-11-22 2000-01-18 ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド イミダゾール置換基を有するメルカプトアルキルペプチジル化合物並びにマトリックス金属プロテイナーゼ（ｍｍｐ）および／または腫瘍壊死因子（ｔｎｆ）のインヒビターとしての該化合物の使用
GB9616643D0 (en) 1996-08-08 1996-09-25 Chiroscience Ltd Compounds
US5919790A (en) * 1996-10-11 1999-07-06 Warner-Lambert Company Hydroxamate inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
CA2268418A1 (en) * 1996-10-22 1998-04-30 Pharmacia & Upjohn Company .alpha.-amino sulfonyl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
EP0983239A1 (en) 1997-05-06 2000-03-08 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
DE59802394D1 (de) 1997-05-09 2002-01-24 Hoechst Ag Substituierte Diaminocarbonsäuren
DE69831233T2 (de) 1997-06-21 2006-06-01 Roche Diagnostics Gmbh Barbitursaure derivaten mit antimetastatischer und antitumorischer wirkung
DE19726427A1 (de) 1997-06-23 1998-12-24 Boehringer Mannheim Gmbh Pyrimidin-2,4,6-trion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CA2294171C (en) * 1997-07-31 2005-10-18 Abbott Laboratories N-hydroxyformamide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
TW514634B (en) 1997-10-14 2002-12-21 Lilly Co Eli Process to make chiral compounds
BR9814147A (pt) * 1997-11-12 2000-10-03 Darwin Discovery Ltd "derivados de ácido carboxìlico e hidroxâmico tendo atividade inibitória de mmp e tnf"
IL137465A0 (en) 1998-02-04 2001-07-24 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
EP1077974A1 (en) 1998-05-14 2001-02-28 Du Pont Pharmaceuticals Company Substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
JP2002516904A (ja) 1998-06-03 2002-06-11 ジーピーアイ ニル ホールディングス インコーポレイテッド Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体のｎ−結合スルホンアミド
US6429213B1 (en) 1998-06-17 2002-08-06 Bristol Myers Squibb Pharma Co Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
FR2782082B3 (fr) 1998-08-05 2000-09-22 Sanofi Sa Formes cristallines de (r)-(+)-n-[[3-[1-benzoyl-3-(3,4- dichlorophenyl)piperidin-3-yl]prop-1-yl]-4-phenylpiperidin-4 -yl]-n-methylacetamide (osanetant) et procede pour la preparation dudit compose
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
JP2000127349A (ja) * 1998-08-21 2000-05-09 Komori Corp 凹版印刷機
JP2002523492A (ja) 1998-08-29 2002-07-30 ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド タンパク質分解酵素阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体
GB9919776D0 (en) 1998-08-31 1999-10-27 Zeneca Ltd Compoujnds
JP2002526370A (ja) 1998-10-07 2002-08-20 矢崎総業株式会社 多孔質型を用いたゾル・ゲル法
PT1004578E (pt) 1998-11-05 2004-06-30 Pfizer Prod Inc Derivados hidroxamida do acido 5-oxo-pirrolidino-2-carboxilico
EE200100323A (et) 1998-12-18 2002-08-15 Axys Pharmaceuticals, Inc. (Hetero)arüüli - bitsüklilise heteroarüüli derivaadid, nende valmistamine ja nende kasutamine proteaasiinhibiitoritena
EP1150975A1 (en) 1998-12-31 2001-11-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. 1-carboxymethyl-2-oxo-azepan derivatives useful as selective inhibitors of mmp-12
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
KR100440643B1 (ko) 1999-01-28 2004-07-21 쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤 치환 페네틸아민 유도체
US6294694B1 (en) 1999-06-04 2001-09-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Matrix metalloproteinase inhibitors and method of using same
GB9916562D0 (en) 1999-07-14 1999-09-15 Pharmacia & Upjohn Spa 3-Arylsulfonyl-2-(substituted-methyl) propanoic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitora
US20020006920A1 (en) 1999-07-22 2002-01-17 Robinson Ralph Pelton Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6266453B1 (en) 1999-07-26 2001-07-24 Computerized Medical Systems, Inc. Automated image fusion/alignment system and method
PT1078923E (pt) 1999-08-02 2006-07-31 Hoffmann La Roche Processo para a preparacao de derivados de benzotiofeno
KR20020060160A (ko) 1999-08-12 2002-07-16 파마시아 이탈리아 에스.피.에이. 3(5)-아미노-피라졸 유도체, 이의 제조 방법 및항종양제로서의 이의 용도
JP3710964B2 (ja) 1999-08-26 2005-10-26 富士通株式会社 ディスプレイデバイスのレイアウト設計方法
SE9904044D0 (sv) 1999-11-09 1999-11-09 Astra Ab Compounds
US6525202B2 (en) 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
WO2002014262A1 (fr) 2000-08-11 2002-02-21 Kaken Pharmaceutical Co.,Ltd. Derives de l'acide 2,3-diphenylpropionique ou leurs sels, medicaments ou inhibiteurs d'adhesion cellulaire en contenant, et leur utilisation
US20020065219A1 (en) 2000-08-15 2002-05-30 Naidu B. Narasimhulu Water soluble thiazolyl peptide derivatives
WO2002020515A1 (en) 2000-09-08 2002-03-14 Abbott Laboratories Oxazolidinone antibacterial agents
US20020091107A1 (en) 2000-09-08 2002-07-11 Madar David J. Oxazolidinone antibacterial agents
EP1191024A1 (en) 2000-09-22 2002-03-27 Harald Tschesche Thiadiazines and their use as inhibitors of metalloproteinases
HUP0400206A3 (en) 2001-03-15 2004-10-28 Astrazeneca Ab Imidazolidindion derivatives having metalloproteinase inhibitor effect a their use for preparation of pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions containing them
SE0100903D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
EP1397137B1 (en) 2001-05-25 2009-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Hydantion derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
GB0114004D0 (en) * 2001-06-08 2001-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0103710D0 (sv) 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
EP1550725A4 (en) 2002-06-05 2010-08-25 Kaneka Corp PROCESS FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE alpha-METHYLCYSTEINE DERIVATIVE
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202692D0 (sv) 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202693D0 (sv) 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221250D0 (en) 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
US6890913B2 (en) * 2003-02-26 2005-05-10 Food Industry Research And Development Institute Chitosans
US20040266832A1 (en) 2003-06-26 2004-12-30 Li Zheng J. Crystal forms of 2-(3-difluoromethyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-5-methanesulfonyl pyridine
TWI220073B (en) * 2003-07-24 2004-08-01 Au Optronics Corp Method for manufacturing polysilicon film
SE0401763D0 (sv) 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Compounds
SE0401762D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7648992B2 (en) * 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0403086D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
SE0403085D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
TW200800954A (en) 2006-03-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel crystal modifications
TW200740769A (en) 2006-03-16 2007-11-01 Astrazeneca Ab Novel process
TW200831488A (en) * 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Lora-Tamayo M. et al.,.Anticancer Potenciales.An. Quim.64 6.1968,64(6),591-606.
Lora-Tamayo M. et al.,.Anticancer Potenciales.An. Quim.64 6.1968,64(6),591-606. *
M. Lora-Tamayo et al.Potential anticancer agents I Glutamine.Chemical Abstracts65 13684.1966,65(13684),全文.
M. Lora-Tamayo et al.Potential anticancer agents I Glutamine.Chemical Abstracts65 13684.1966,65(13684),全文. *

Also Published As

Publication number Publication date
NZ528106A (en) 2005-03-24
KR100879905B1 (ko) 2009-01-21
EE05364B1 (et) 2010-12-15
RU2003127735A (ru) 2005-03-20
DK1370556T3 (da) 2006-10-30
SK287834B6 (sk) 2011-12-05
CY1107525T1 (el) 2013-03-13
EP1676846A2 (en) 2006-07-05
WO2002074751A1 (en) 2002-09-26
SI1370556T1 (sl) 2006-10-31
MY136141A (en) 2008-08-29
CN1509272A (zh) 2004-06-30
WO2002074748A1 (en) 2002-09-26
CN1509286A (zh) 2004-06-30
CA2440630A1 (en) 2002-09-26
US7754750B2 (en) 2010-07-13
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15
UA77667C2 (en) 2007-01-15
AU2002237626B2 (en) 2007-05-17
CA2440473A1 (en) 2002-09-26
AR035443A1 (es) 2004-05-26
KR20030082986A (ko) 2003-10-23
RU2003127734A (ru) 2005-03-20
US20040106659A1 (en) 2004-06-03
HUP0400202A3 (en) 2004-10-28
NO20034042D0 (no) 2003-09-12
KR20030082987A (ko) 2003-10-23
ZA200306732B (en) 2004-11-29
US7666892B2 (en) 2010-02-23
AR035695A1 (es) 2004-06-23
NO20034042L (no) 2003-11-10
US8153673B2 (en) 2012-04-10
HK1059932A1 (en) 2004-07-23
IL157656A (en) 2010-11-30
ES2357138T3 (es) 2011-04-19
IL157656A0 (en) 2004-03-28
NZ528140A (en) 2005-02-25
EE200300451A (et) 2003-12-15
PL364707A1 (en) 2004-12-13
SK10922003A3 (sk) 2004-05-04
CZ20032499A3 (cs) 2004-03-17
CN101602731A (zh) 2009-12-16
UA78502C2 (en) 2007-04-10
ATE484496T1 (de) 2010-10-15
CN1509276A (zh) 2004-06-30
CA2440631A1 (en) 2002-09-26
JP2010077137A (ja) 2010-04-08
UA77408C2 (en) 2006-12-15
EP1370537B1 (en) 2010-10-13
IL157652A0 (en) 2004-03-28
DE60213216D1 (en) 2006-08-31
NO20034044L (no) 2003-11-10
HUP0400194A2 (hu) 2004-07-28
MXPA03008177A (es) 2003-12-12
SK10952003A3 (sk) 2004-05-04
JP5140058B2 (ja) 2013-02-06
US20110003853A1 (en) 2011-01-06
SK287766B6 (sk) 2011-09-05
NO327114B1 (no) 2009-04-27
RU2293729C2 (ru) 2007-02-20
JP2004523581A (ja) 2004-08-05
PL365099A1 (en) 2004-12-27
JP2004523583A (ja) 2004-08-05
KR20030082989A (ko) 2003-10-23
WO2002074767A1 (en) 2002-09-26
KR100886315B1 (ko) 2009-03-04
BR0208104A (pt) 2004-03-02
HUP0400202A2 (hu) 2004-08-30
US20100273849A1 (en) 2010-10-28
EP1370534A1 (en) 2003-12-17
US7368465B2 (en) 2008-05-06
BR0207983A (pt) 2004-06-15
EP1676846A3 (en) 2006-07-26
MXPA03008181A (es) 2003-12-12
BR0207984A (pt) 2004-06-15
JP4390457B2 (ja) 2009-12-24
US20040138276A1 (en) 2004-07-15
IS6942A (is) 2003-09-09
IL157652A (en) 2010-11-30
DE60238794D1 (de) 2011-02-10
ES2267986T3 (es) 2007-03-16
NO20034045L (no) 2003-11-10
PT1370556E (pt) 2006-11-30
ZA200306734B (en) 2004-11-29
EP1676846B1 (en) 2010-12-29
HUP0400327A3 (en) 2005-06-28
ATE493406T1 (de) 2011-01-15
SK10962003A3 (sk) 2004-03-02
NO326087B1 (no) 2008-09-15
EP1370556B1 (en) 2006-07-19
EE05431B1 (et) 2011-06-15
CA2440473C (en) 2011-08-30
IS6946A (is) 2003-09-10
CN100526307C (zh) 2009-08-12
ZA200306731B (en) 2004-11-29
US7427631B2 (en) 2008-09-23
US20080306065A1 (en) 2008-12-11
KR20080071210A (ko) 2008-08-01
MY136789A (en) 2008-11-28
US7625934B2 (en) 2009-12-01
HK1091492A1 (en) 2007-01-19
CA2440630C (en) 2011-09-27
CZ20032500A3 (cs) 2004-02-18
NO20034044D0 (no) 2003-09-12
CN1304377C (zh) 2007-03-14
DE60213216T2 (de) 2007-07-12
AU2002237632B2 (en) 2007-05-10
ATE333454T1 (de) 2006-08-15
US20040127528A1 (en) 2004-07-01
EE200300449A (et) 2003-12-15
PL364706A1 (en) 2004-12-13
CN1962641A (zh) 2007-05-16
US20080171882A1 (en) 2008-07-17
ZA200306737B (en) 2004-11-29
PL205315B1 (pl) 2010-04-30
EP1370556A1 (en) 2003-12-17
EE200300445A (et) 2003-12-15
CN1269804C (zh) 2006-08-16
IS6943A (is) 2003-09-09
DE60237965D1 (en) 2010-11-25
RU2285695C2 (ru) 2006-10-20
EP1370537A1 (en) 2003-12-17
CZ20032497A3 (cs) 2004-02-18
JP2004527515A (ja) 2004-09-09
HUP0400194A3 (en) 2004-10-28
MXPA03008191A (es) 2004-01-29
NZ528107A (en) 2005-06-24
HUP0400327A2 (hu) 2005-01-28
RU2288228C2 (ru) 2006-11-27
ES2352246T3 (es) 2011-02-16
HK1060121A1 (en) 2004-07-30
NO20034045D0 (no) 2003-09-12
US20080262045A1 (en) 2008-10-23
WO2002074767A8 (en) 2004-04-22
IL157657A0 (en) 2004-03-28
WO2002074748A8 (en) 2004-04-22
RU2003127733A (ru) 2005-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1962641B (zh) 金属蛋白酶抑制剂
RU2293730C2 (ru) Ингибиторы металлопротеиназ, их применение и фармацевтические композиции на их основе
AU2002237632A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
PL199894B1 (pl) Fenylo-, pirydylo- i pirymidylopiperazyny oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole
JP2005501091A (ja) アリールピペラジンとアリールピペリジン、およびメタロプロテイナーゼ阻害剤としてのそれらの使用
JP2005501087A (ja) アリールピペラジンとアリールピペリジン、およびメタロプロテイナーゼ阻害剤としてのそれらの使用
TWI296620B (en) Novel compounds and their use as metalloproteinase inhibitors
AU2002237627A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
AU2002237628A1 (en) Metalloproteinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20120704

Termination date: 20130313