JP2005501091A - アリールピペラジンとアリールピペリジン、およびメタロプロテイナーゼ阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
メタロプロテイナーゼ阻害剤、特にＭＭＰ１３の阻害剤として有用な、式Ｉ：
【化１】
の化合物。
【化１】
の化合物。
Description
【０００１】
本発明は、メタロプロテイナーゼの阻害に有用な化合物、特にこれらを含む医薬組成物と、それらの使用に関する。特に、本発明の化合物は、コラゲナーゼ３として知られている マトリックスメタロプロテイナーゼ１３(ＭＭＰ１３)の阻害剤である。
【０００２】
メタロプロテイナーゼは、近年急激にその数が増加しているプロテイナーゼ(酵素)のスーパーファミリーである。構造的および機能的な考察に基づいて、これらの酵素は、N.M. Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6 で記載されたように、ファミリーとサブファミリーに分類される。メタロプロテイナーゼの例は、マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)；ＴＮＦコンバターゼ(ＡＤＡＭ１０、ＴＡＣＥ)のような、セクレターゼおよびシェダーゼを含むレプロリシン、アダマライシン、またはＭＤＣファミリー；コラーゲン前駆体加工・処理プロテイナーゼ(ＰＣＰ)のような酵素を含むアスタシン・ファミリー；およびアグリカナーゼのような他のメタロプロテイナーゼ、エンドセリンコンバターゼファミリー、およびアンジオテンシンコンバターゼファミリーを含む。
【０００３】
メタロプロテイナーゼは、胎児の発育、骨形成、月経周期間の子宮の再構成のような、組織の再構成を含む、多血性の生理学的疾病過程に重要であると信じられている。これは、メタロプロテイナーゼが、コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチンのような広範囲のマトリックス基質の開裂を行い得ることに基づく。メタロプロテイナーゼはまた、腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)のような生物学的に重要な細胞のメディエーターの加工・処理または分泌；および親和性の低いＩｇＥ受容体ＣＤ２３のような、生物学的に重要な膜タンパク質(より完全なリストは N. M. Hooper et al., (1997) Biochem J. 321:265-279 を参照のこと)の翻訳後のタンパク質分解過程または切断において、重要であると信じられている。
【０００４】
メタロプロテイナーゼは、多くの疾患もしくは状態と関連している。１もしくはそれ以上のメタロプロテイナーゼの活性の阻害は、これらの疾患もしくは状態、例えば：関節の炎症(特にリウマチ性関節炎、骨関節炎、痛風)、胃腸管の炎症(特に炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃炎)、皮膚の炎症(特に乾癬、湿疹、皮膚炎)のような様々な炎症性およびアレルギー性疾患；腫瘍の転移または浸潤；骨関節炎のような細胞外マトリックスの無制御の分解を伴う疾患；骨の再吸収性疾患(骨粗鬆症、ページェット病)；異常血管新生と関連した疾患；糖尿病、歯周病(歯肉炎など)と関連した、コラーゲンの再構築の亢進；角膜の潰瘍、皮膚の潰瘍、手術後の状態(結腸の吻口など)、皮膚の創傷治癒；中枢および末梢神経系の髄鞘を破壊する疾患(多発性硬化症など)；アルツハイマー病；再狭窄、アテローム性動脈硬化症などの心血管疾患において観察される、細胞外マトリックスの再構成；および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)において、十分有益であり得る(例えば、ＭＭＰ１２といったＭＭＰの役割は、Anderson & Shinagawa, 1999, Current Opinion in Anti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs, 1(1): 29-38 において論じられている)。
【０００５】
マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)は、構造的に関連している亜鉛含有エンドペプチダーゼのファミリーであり、結合組織の巨大分子の分解を媒介している。哺乳動物のＭＭＰファミリーは、少なくとも１２個の酵素からなり、基質特異性とドメイン構造に基づいて、４個のサブ・グループに分類されている [Alexander & Werb (1991), Hay, E.D. ed. "Cell Biology of the Extracellular Matrix", New York, Plenum Press, 255-302; Murphy & Reynolds (1993) in Royce, P.M. & Steinman, B. eds. "Connective Tissue and its Heritable Disorders", New York, Wiley-Liss Inc., 287-316; Birkedal-Hansen (1995) Curr. Opin. Cell Biol. 7:728-735]。サブ・グループは、コラゲナーゼ(例えばＭＭＰ１、ＭＭＰ８、ＭＭＰ１３)、ストロメライシン(例えばＭＭＰ３、ＭＭＰ１０、ＭＭＰ１１)、ゼラチナーゼ(例えばＭＭＰ２、ＭＭＰ９)、および膜型ＭＭＰ(例えばＭＭＰ１４、ＭＭＰ１５、ＭＭＰ１６、ＭＭＰ１７)である。酵素活性は、通常メタロプロテイナーゼ組織阻害剤(ＴＩＭＰ)によって制御されている。
【０００６】
正常な生理学的成長と修復の一部として、および疾患過程の一部としての両方での、結合組織の再構築における これらの中心的な役割のために、広い範囲の変性疾患および炎症性疾患、例えば関節炎、アテローム性硬化症、および癌において、治療的介在のための標的として、これらのタンパク質に本質的関心が持たれていた(Whittaker et al (1999) Chem. Rev. 99:2735-2776)。
【０００７】
ＭＭＰ阻害化合物の幾つかは既知であり、そして薬学的使用のために開発されているものもある (例えば Beckett & Whittaker (1998) Exp. Opin. Ther. Patents, 8(3):259-282 によるレビューを参照のこと)。化合物の異なるクラスは、様々なＭＭＰの阻害において、異なる程度の能力と選択性を有し得る。Whittaker M. らは、広範囲の既知のＭＭＰ阻害化合物をレビューしている(1999, Chem. Rev. 99:2735-2776)。かれらは、効果的なＭＭＰ阻害剤は、亜鉛結合基もしくはＺＢＧ(活性部位の亜鉛(II)イオンにキレート化し得る官能基)、酵素のバックボーンと水素結合相互作用をする 少なくとも１個の官能基、および酵素のサブサイトと 効果的な van der Waals 相互作用をする １個もしくはそれ以上の側鎖を必要とすると述べている。既知のＭＭＰ阻害剤における亜鉛結合基は、ヒドロキサム酸(−Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨ)、リバース・ヒドロキサメート−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯ)、チオール、カルボキシレート、リン酸を含む。
【０００８】
我々は、メタロプロテイナーゼの阻害剤であり、かつＭＭＰ１３を阻害する点で特に興味深い新しいクラスの化合物を見出した。本発明の化合物は、有益な有効性および／または薬物動態学的性質を有する。特に、これらは、ＭＭＰ１３に選択性を示す。
【０００９】
ＭＭＰ１３、またはコラゲナーゼ３は、胸部腫瘍から得たｃＤＮＡライブラリーから初めてクローン化された [J. M. P. Freije et al., (1994) Journal of Biological Chemistry 269(24):16766-16773]。広範囲の組織由来のＲＮＡのＰＣＲ−ＲＮＡ分析は、胸部繊維腺腫、正常もしくは休止乳腺、胎盤、肝臓、卵巣、子宮、前立腺、耳下腺または乳癌細胞株(Ｔ４７−Ｄ、ＭＣＦ−７、ＺＲ７５−１)では発見されなかったことから、ＭＭＰ１３の発現が胸部癌に限定されることを示した。観察の結果、ＭＭＰ１３は、形質転換した表皮のケラチン生成細胞 [N. Johansson et al., (1997) Cell Growth Differ. 8(2):243-250]、扁平上皮細胞癌 [N. Johansson et al., (1997) Am. J. Pathol. 151(2):499-508]、および表皮細胞の腫瘍 [K. Airola et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(2):225-231]において検出された。これらの結果は、ＭＭＰ１３が形質転換した上皮細胞によって分泌され、特に浸潤性胸部癌病変や、皮膚の発癌における悪性上皮細胞成長において観測されるような、転移に関連している細胞外マトリックスの分解と、細胞−マトリックス相互作用に関与し得ることを示唆する。
【００１０】
近年発表されたデータは、ＭＭＰ１３が、他の結合組織の入替え(turnover)に役割を果たすことを示唆している。例えば、タイプIIコラーゲンの分解における、ＭＭＰ１３の基質特異性と優先性に矛盾することなく [P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768; V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550]、ＭＭＰ１３は、一次骨形成と骨格再構築に際して [M. Stahle-Backdahl et al., (1997) Lab. Invest. 76(5):717-728; N. Johansson et al., (1997) Dev. Dyn. 208(3):387-397]；リウマチ性関節炎や骨関節炎のような破壊的関節疾患において [D. Wernicke et al., (1996) J. Rheumatol. 23:590-595; P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768; O. Lindy et al., (1997) Arthritis Rheum 40(8):1391-1399]；さらには人工股関節の無菌的緩みに際して [S. Imai et al., (1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80(4):701-710]、ある役割を果たすとの仮説が提示されている。ＭＭＰ１３はまた、慢性的に炎症を起こしているヒトの歯肉組織の粘膜の上皮細胞に局在する [V. J. Uitto et al., (1998) Am. J. Pathol 152(6):1489-1499] ことから、成人の慢性歯周炎に、および慢性的な損傷を受けているコラーゲン・マトリックスの再構成 [M. Vaalamo et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(1):96-101] に、関係している。
【００１１】
米国特許第 6100266 号、および WO-99/38843 は、マトリックスメタロプロテイナーゼに関する状態を処置する もしくは予防するための、一般式：
【化１】
の化合物を開示している。特に開示されているのは、化合物：Ｎ−｛１Ｓ−[４−(４−クロロフェニル)ピペラジン−１−スルホニルメチル]−２−メチルプロピル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドである。
WO-00/12478 は、ヒドロキサム酸亜鉛結合基を有する化合物、およびリバース・ヒドロキサメートを有する化合物を含む、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤であるアリールピペラジンを開示している。
【００１２】
我々は、現在、強力なＭＭＰ１３阻害剤であって、かつ望ましい活性プロファイルを有する化合物を見出している。
【００１３】
本発明の第１の態様において、我々は、式Ｉ：
【化２】
[式中、
Ｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１２までのシクロアルキル、Ｃ１２までのアリール、およびＣ１２までのヘテロアリールから選択され；
Ｂは、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＣ１−４アルキル、ＳＯＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシから独立に選択される、３個までの基によって、所望により置換されており；
Ｌ１とＬ２は、それぞれ直接結合およびＣ１−６アルキルから独立に選択され；
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、およびＭ５は、それぞれＮおよびＣから独立に選択され；
Ｒ１は、−Ｘ−Ｙであり；
Ｘは、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｙは、Ｃ１０までのシクロアルキル、Ｃ１０までのアリール、およびＣ１０までのヘテロアリールから選択され；
Ｙは、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＣ１−４アルキル、ＳＯＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシから独立に選択される、３個までの基によって、所望により置換されており；
上記の何れのアルキルも、直鎖であっても分枝であってもよく；
上記の何れのヘテロアリールも、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立に選択される１個以上のヘテロ原子を含む芳香環である]の化合物を提供する。
【００１４】
本発明のさらなる態様において、我々は、式 II：
【化３】
[式中、Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５、Ｒ１、Ｘ、およびＹは、上記の式Ｉで定義した通りである]の化合物を提供する。
【００１５】
望ましい式Ｉまたは II の化合物は、下記：
Ｂが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６アリール、およびＣ６までのヘテロアリールから選択される；
好ましくはＢが、Ｈ、Ｃ２−４アルキル、Ｃ６アリール、およびＣ６までのヘテロアリールである；
最も好ましくは、Ｂが、Ｃ６までのヘテロアリールである；
Ｂが、置換されていないか、またはＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン(好ましくはフルオロ またはクロロ)、Ｃ１−４アルキルから選択される、少なくとも１個の基によって置換されている；
Ｌ１およびＬ２の少なくとも一方が、直接結合である；
好ましくはＬ１およびＬ２が、それぞれ直接結合である；
Ｍ１がＮである；
Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５の少なくとも１つがＣであり、かつＭ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５の少なくとも１つがＮである；
好ましくは、Ｍ４とＭ５がそれぞれＣであり、かつＭ２およびＭ３の少なくとも一方がＮである；
最も好ましくは、Ｍ４とＭ５が、それぞれＣであり、Ｍ２がＣまたはＮであり、Ｍ３がＮである；
ＸがＣ２−５アルキルである；
好ましくはＸがＣ２−３アルキルである；
ＹがＣ６アリールまたはＣ６ヘテロアリールである；
好ましくはＹがフェニル、ピリジル、ピリミジニル、またはピラジニルである；
最も好ましくはＹがピリミジニルである；
Ｙが置換されていないか、または少なくとも１個のハロゲン(好ましくはフルオロ または クロロ)によって置換されている；
の何れか１つ以上が適合する。
【００１６】
例えば、本発明の望ましい化合物は、Ｂが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、またはチエニルである化合物を含む。
【００１７】
別の望ましい化合物は、Ｌ１が直接結合であり、Ｌ２が直接結合であり、Ｍ１がＮであり、Ｍ２がＣまたはＮであり、Ｍ３がＮであり、Ｍ４がＣであり、そしてＭ５がＣである化合物を含む。
【００１８】
別の望ましい化合物は、Ｒ１が、３−もしくは４−クロロフェニルエチル、３−もしくは４−クロロフェニルプロピル、２−もしくは３−ピリジルエチル、２−もしくは３−ピリジルプロピル、２−もしくは４−ピリミジニルエチル(所望によりフルオロもしくはクロロによって１置換されている)、２−もしくは４−ピリミジニルプロピル(所望によりフルオロもしくはクロロによって１置換されている)、２−(２−ピリミジニル)エチル(所望によりフルオロもしくはクロロによって１置換されている)、２−(２−ピリミジニル)プロピル(所望によりフルオロもしくはクロロによって１置換されている)である化合物を含む。特に望ましい化合物は、Ｒ１が、２−ピリミジニルプロピル、２−ピリミジニルエチル、または５−フルオロ−２−ピリミジニルエチルである化合物を含む。
【００１９】
Ｂおよび／またはＲ１における特定の置換基と置換基の数は、立体的に望ましくない組合せを避けるように選ばれることが理解されるであろう。
各々の例示された化合物は、本発明の特定かつ独立の態様を表す。
【００２０】
式Ｉまたは II の化合物に光学活性中心が存在する場合、我々は、本発明の個々の特定の具体的態様として、全ての個々の光学活性な形態と、それらの組み合わせ、および対応するラセミ体を開示している。
【００２１】
本発明による化合物は、１個またはそれ以上の不斉に置換された炭素原子を含み得ることが理解されるであろう。式Ｉまたは II の化合物における１個もしくはそれ以上の不斉中心(キラル中心)の存在は、立体異性体を生じ得、各々の場合において、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む全ての立体異性体と、ラセミ体を含むそれらの混合物に及ぶと理解されるべきである。
【００２２】
式Ｉまたは II の化合物に互変異性体が存在する場合、我々は、本発明の個々の特定の具体的態様として、全ての個々の互変異性体の形態とこれらの組み合わせを開示する。
【００２３】
前述で概略したように、本発明の化合物は、メタロプロテイナーゼの阻害剤、特にＭＭＰ１３の阻害剤である。式Ｉまたは II の化合物における上記の適応は、それぞれ本発明の独立かつ特定の具体的態様を表す。我々は理論的考察によって拘束される意図を有しないが、本発明の化合物は、何れのＭＭＰ１の阻害活性に関しても、上記の適応の何れか一つに選択的な阻害を示すと考えられ、非限定的実施例によれば、すべてのＭＭＰ１阻害活性について１００−１０００倍の選択性を示す。
【００２４】
本発明の化合物は、薬学的に許容され得る塩として提供してもよい。これらは、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、およびリン酸や硫酸と形成される塩を含む。別の態様において、適切な塩は、塩基性塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、例えばトリエチルアミンなどの有機アミン塩である。
【００２５】
本発明の化合物はまた、 in vivo で加水分解されるエステルとして提供してもよい。これらは、ヒトの体内で加水分解されて親化合物となる、薬学的に許容され得るエステルである。該エステルは、例えば試験動物に、試験する化合物を静脈に投与し、次に試験動物の体液を調べることによって同定し得る。適切な in vivo で加水分解され得るカルボキシのエステルは、メトキシメチルを含み、ヒドロキシのエステルは、ホルミルおよびアセチル、特にアセチルを含む。
【００２６】
式Ｉまたは II の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、もしくは in vivo で加水分解し得るエステルを、ヒトを含む哺乳類の治療的処置(予防的処置を含む)に使用するためには、通常、医薬組成物として標準的な製薬手段に従って製剤化される。
【００２７】
従って、別の態様において、本発明は、式Ｉまたは II の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、もしくは in vivo で加水分解され得るエステルと、薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。
【００２８】
本発明の医薬組成物は、処置が望まれる疾患もしくは状態に対して、標準的な方法で、例えば経口、局所、非経腸、口内、鼻、膣、または直腸への投与によって、または吸入によって投与し得る。これらの目的のために、本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル、水溶液または油溶液、懸濁液、乳剤、クリーム、軟膏、ゲル、鼻用スプレー、坐薬、微粉砕した粉末、または吸入用エアゾールの形態で、および非経腸(静脈、筋肉、または点滴)の使用のための、滅菌処理した水溶液または油溶液または懸濁液、または滅菌処理した乳剤の形態で、当業界で既知の方法によって製剤化され得る。
【００２９】
本発明の化合物に加え、本発明の医薬組成物はまた、上記の１またはそれ以上の疾患もしくは状態を処置する際に、重要な１個またはそれ以上の薬理学的薬剤を含んでもよく、またはそれと共に(同時または連続して)投与してもよい。
【００３０】
本発明の医薬組成物は、通常ヒトに投与され、例えば一日の用量０.５から７５mg／kg体重(好ましくは０.５から３０mg／kg体重)が服用される。１日の用量は、必要があれば分割して服用されてもよく、服用された本化合物の正確な量と投与経路は、当業界で既知の方針に従って、処置すべき患者の体重、年齢、性別、および処置すべき特定の疾患もしくは状態に依存する。
典型的な単位投与系は、約１mgから５００mgの本発明の化合物を含む。
【００３１】
従って、さらなる態様において、本発明は、ヒトもしくは動物の身体の治療的処置方法に使用するための、式Ｉまたは II の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを提供する。特に、我々は、ＭＭＰ１３が介在する疾患もしくは状態の処置における使用を開示している。
【００３２】
さらなる態様において、本発明は、メタロプロテイナーゼ介在疾患もしくは状態を処置する方法であって、治療上効果的な量の 式Ｉまたは II の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを、温血動物に投与することを含む方法を提供する。メタロプロテイナーゼ介在疾患もしくは状態は、関節炎(例えば骨関節炎)、アテローム性硬化症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を含む。
【００３３】
別の態様において、本発明は、式Ｉまたは II の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解されうるエステルの製造方法であって、下記に概略される方法を提供する。
【００３４】
式Ｉの化合物は、式 III の化合物から、ヒドロキシルアミンと反応させ、次にホルミル化することによって製造され得る。
【化４】
【００３５】
式 III の化合物は、式 IV の化合物と式Ｖの化合物から、または式 VI の化合物と式 VII の化合物から製造され得る。式Ｖの化合物は、式 VII の化合物から製造され得る。
【化５】
【００３６】
式 VII の化合物は、式 VIII の化合物から、適切なアルデヒド(Ｒ１ＣＨＯ)、または適切なエステル(Ｒ１ＣＯＯＲ)と反応させることによって製造され得る。式 VIII の化合物は、便宜的には、式 IX の化合物から製造され得る。式 IX の化合物は、便宜的には、式Ｘの化合物と式 XI [式中、Ｐは水素または適切な保護基であり、Ｍ１'は水素または適切な反応基である]の化合物から製造され得る。
【化６】
【００３７】
式 III の化合物はまた、式 XII の化合物から、適切なアルデヒド(Ｒ１ＣＨＯ)、または適切なエステル(Ｒ１ＣＯＯＲ)と反応させることによって製造され得る。式 XII の化合物は、便宜的には、式 XIII の化合物と式 XIV の化合物から製造され得る。
【化７】
【００３８】
式 II の化合物は、式 XV の化合物から、上記の式Ｉの化合物で記載された方法と同様に製造され得る。
【化８】
【００３９】
関連の出発物質の多くは、市販されているか、または文献に記載されている もしくは当業者に既知の何れかの慣用の方法によって、または本明細書中の実施例で記載されている方法によって合成され得る。
本発明の化合物は、例えば、下記のアッセイにより評価され得る。
【００４０】
単離した酵素のアッセイ
例えばＭＭＰ１３を含むマトリックスメタロプロテイナーゼのファミリー
ヒトのリコンビナントのＭＭＰ１３前駆体は、Knauper らに記載されたように発現し精製し得る [V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550 (1996)]。精製した酵素は、下記のように活性の阻害剤をモニターするのに使い得る：
２１℃で、１mM アミノフェニル水銀酸(ＡＰＭＡ)を用いて、精製したＭＭＰ１３前駆体を２０時間活性化する；活性化したＭＭＰ１３(アッセイ当たり１１.２５ｎｇ)は、３５℃で、アッセイ緩衝液(０.１Ｍ ＮａＣｌ、２０mM ＣａＣｌ２、０.０２mM ＺｎＣｌ、０.０５％(ｗ／ｖ) ブリジ３５を含む ０.１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ７.５))中で、合成基質７−メトキシクマリン−４−イル)アセチル.Ｐｒｏ.Ｌｅｕ.Ｇｌｙ.Ｌｅｕ.Ｎ−３−(２,４−ジニトロフェニル)−Ｌ−２,３−ジアミノプロピオニル.Ａｌａ.Ａｒｇ.ＮＨ２ を用いて、阻害剤の存在下または非存在下で、４−５時間インキュベートする。活性は、λex ３２８nm、λem ３９３nmの蛍光を測定することによって決定する。パーセント阻害は下記のように計算する：
【数１】
同様のプロトコルは、特定のＭＭＰに最適の基質と緩衝液の条件、例えば C. Graham Knight et al., (1992) FEBS Lett. 296(3):263-266 で記載されたような条件を用いて、発現し単離したプロＭＭＰに使い得る。
【００４１】
例えばＴＮＦコンバターゼを含むアダマライシン (adamalysin) ・ファミリー
本化合物がプロＴＮＦαコンバターゼを阻害することができるかは、K. M. Mohler et al., (1994) Nature 370:218-220 に記載されたように、ＴＨＰ−１の膜から得られた、一部精製し単離した酵素のアッセイを用いて評価され得る。精製した酵素の活性とその阻害は、試験化合物の存在下または非存在下、アッセイ緩衝液(０.１％(ｗ／ｖ)トリトン Ｘ−１００および２mM ＣａＣｌ２を含む５０mM Ｔｒｉｓ ＨＣｌ(ｐＨ７.４))中の、基質４',５'−ジメトキシフルオレセイニル Ｓｅｒ.Ｐｒｏ.Ｌｅｕ.Ａｌａ.Ｇｌｎ.Ａｌａ.Ｖａｌ.Ａｒｇ.Ｓｅｒ.Ｓｅｒ.Ｓｅｒ.Ａｒｇ.Ｃｙｓ(４−(３−スクシンイミド−１−イル)−フルオレセイン)−ＮＨ２を用いて、一部精製した酵素を２６℃で１８時間インキュベートすることによって決定される。阻害の量は、λex ４９０nm、λem ５３０nmを用いた他は、ＭＭＰ１３と同様に決定される。基質は、下記のように合成される。基質のペプチド部分は、Ｆｍｏｃ−アミノ酸とＯ−ベンズトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸(ＨＢＴＵ)をカップリング試薬として用いることを含む標準的な方法によって、少なくとも４倍または５倍過剰のＦｍｏｃ-アミノ酸とＨＢＴＵを用いて、手動または自動ペプチド合成装置のどちらかで、Ｆｍｏｃ−ＮＨ−リンク−ＭＢＨＡ−ポリスチレン樹脂で合成した。Ｓｅｒ１とＰｒｏ２を二重にカップリングした。下記の側鎖の保護方法を用いた；Ｓｅｒ１(But)、Ｇｌｎ５(Trityl)、Ａｒｇ８ , １２(Pmc またはPbf)、Ｓｅｒ９ , １０ , １１(Trityl)、Ｃｙｓ１３(Trityl)。合成終了後、Ｎ末端のＦｍｏｃ保護基は、Ｆｍｏｃ−ペプチジル−樹脂をＤＭＦで処理することによって除いた。得られたアミノ−ペプチジル−樹脂は、１.５−２当量の４',５'−ジメトキシフルオレセイン−４(５)−カルボン酸 [Khanna & Ullman, (1980) Anal Biochem. 108:156-161] (ＤＭＦ中のジイソプロピルカルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールで予め活性化した)で、１.５−２時間７０℃で処理することによって、アシル化した。ジメトキシフルオレセイニル−ペプチドは、水とトリエチルシランを各々５％ずつ含む、トリフルオロ酢酸で処理することによって脱保護し、同時に樹脂から切断した。ジメトキシフルオレセイニル−ペプチドを、溶媒を留去し、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過することによって単離した。単離したペプチドは、ジイソプロピルエチルアミンを含むＤＭＦ中で、４−(Ｎ−マレイミド)−フルオレセインと反応させ、生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、最後に酢酸水溶液から凍結乾燥法によって単離した。生成物は、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳとアミノ酸分析によって特性決定した。
【００４２】
天然基質
アグリカンの分解の阻害剤としての、本発明の化合物は、例えば E. C. Arner et al., (1998) Osteoarthritis and Cartilage 6:214-228; (1999) Journal of Biological Chemistry, 274 (10), 6594-6601 の開示に基づく方法と、そこで記載された抗体を用いて評価され得る。コラゲナーゼに対して阻害剤として作用する化合物の活性は、T. Cawston and A. Barrett (1979) Anal. Biochem. 99:340-345 に記載されたように決定され得る。
【００４３】
活性に基づく細胞／組織におけるメタロプロテイナーゼ活性の阻害
ＴＮＦコンバターゼのような膜シェダーゼを阻害する薬剤としてのテスト
本発明の化合物がＴＮＦαの生成の細胞内の加工・処理を阻害することができるかは、本質的に、ＴＨＰ−１細胞において、ＥＬＩＳＡを用いて、K. M. Mohler et al., (1994) Nature 370:218-220 に記載されたように、放出されたＴＮＦを検出することによって評価され得る。類似の方法で、N. M. Hooper et al., (1997) Biochem. J. 321:265-279 に記載されたような他の膜分子の加工・処理またはシェディングを、適切な細胞株と、シェッドタンパク質を検出するための適切な抗体を用いてテストし得る。
【００４４】
細胞性侵潤を阻害する薬剤としてのテスト
浸潤アッセイにおいて、本発明の化合物が細胞の転移を阻害することができるかは、A. Albini et al., (1987) Cancer Research 47:3239-3245 に記載されたように決定され得る。
【００４５】
全血液のＴＮＦシェダーゼ活性を阻害する薬剤としてのテスト
本発明の化合物がＴＮＦα生成を阻害することができるかは、ＴＮＦαの放出を刺激するために、ＬＰＳを用いたヒトの全血液アッセイにおいて評価する。ボランティアから得たヘパリン処理した(１０単位／ml)ヒトの血液を、溶媒(ＲＰＭＩ １６４０＋炭酸水素イオン、ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン)で、１：５に希釈し、試験化合物２０μｌ(３組)と、ＤＭＳＯまたは適当な賦形剤中で、加湿(５％ＣＯ２／９５％空気)インキュベーター中で、３０分間３７℃でインキュベートした後、２０μｌのＬＰＳ(E. coli. 0111:B4; 最終濃度１０μｇ／ml)を加える(１６０μｌ)。各アッセイは、溶媒のみ(６ウェル／プレート)と、または標準として既知のＴＮＦα阻害剤とインキュベートした、希釈した血液のコントロールを含む。次いで、プレートは３７℃で６時間インキュベートし(加湿インキュベーター)、遠心分離し(２０００rpm、１０分間；４℃)、血漿を採取し(５０−１００μｌ)、９６ウェルプレート中で−７０℃で保存し、次にＴＮＦαの濃度をＥＬＩＳＡによって分析する。
【００４６】
in vitro での軟骨の分解を阻害する薬剤としてのテスト
本発明の化合物がアグリカンまたは軟骨のコラーゲン構成成分の分解を阻害することができるかは、本質的に K. M. Bottomley et al., (1997) Biochem J. 323:483-488 に記載されたように評価し得る。
【００４７】
薬物動態学テスト
本発明の化合物のクリアランス性とバイオアベイラビリティーを評価するために、ex vivo での薬物動態学テストを、上記の合成基質アッセイ、あるいはＨＰＬＣもしくはマス・スペクトル分析を利用して行った。これは、化合物のクリアランス速度を、種間で推定するために用いられ得る一般的なテストである。動物(例えばラット、マーモセット)は、化合物の可溶性の製剤(２０％ w/v ＤＭＳＯ、６０％ w/v ＰＥＧ４００など)で、静脈でまたは経口で投与され、その後の時点(例えば５、１５、３０、６０、１２０、２４０、４８０、７２０、１２２０分)で、血液の試料を適切な容器から１０Ｕへパリン採る。次に遠心分離にかけて血漿のフラクションを得て、血漿タンパク質をアセトニトリル(最終濃度８０％ w/v)で沈殿させた。−２０℃で３０分間遠心分離にかけて血漿タンパク質を沈殿させ、上清のフラクションを、Savant speed vac を用いて乾固するまで蒸発させる。沈殿物をアッセイ緩衝液中で再構成し、次に合成基質アッセイを用いて、化合物の含有量を分析する。要するに、化合物濃度−応答曲線を評価中の化合物について作製する。再構成した血漿抽出物の連続希釈液の活性を評価し、元の血漿試料中に存在する化合物の量を、全血漿の希釈倍数を算入して、該濃度−応答曲線を用いて計算する。
【００４８】
in vivo での評価
抗ＴＮＦ薬としてのテスト
本発明の化合物が ex vivo でＴＮＦα阻害剤となり得るかは、ラットにおいて評価される。要点は、オスの Wistar Alderley Park (AP) ラット(１８０−２１０ｇ)のグループに、化合物を(ラット６匹)、または薬剤の賦形剤を(ラット１０匹)、適切な経路、例えば経口(p.o.)、腹腔内(i.p.)、皮下(s.c.)で投与する。９０分後、ラットをＣＯ２濃度を上げて殺し、５単位のヘパリン ナトリウム／ml 血液へ、後大静脈を介して採血する。血液試料はすぐに氷上に置き、４℃で２０００rpm、１０分間遠心分離し、ＬＰＳで刺激したヒトの血液によるＴＮＦα生産への効果を、次に分析するために、得られた血漿を−２０℃で凍らせた。ラットの血漿の試料を解凍し、９６Ｕウェルプレート中のフォーマット・パターンのセットに、各試料を１７５μｌずつ加える。５０μｌのヘパリン処理したヒトの血液を、各ウェルに加え、混合し、プレートを３７℃で３０分間インキュベート(加湿インキュベーター)する。ＬＰＳ(２５μｌ；最終濃度１０μｇ／ml)を、ウェルに加え、さらに５.５時間インキュベーションを続ける。コントロール・ウェルを、２５μｌの溶媒のみでインキュベートする。次に、プレートを２０００rpmで１０分間遠心分離し、２００μｌの上清を９６ウェルプレートに移し、次にＥＬＩＳＡによってＴＮＦの濃度を分析するために、−２０℃で凍らせた。
【００４９】
提供されたソフトウェアによって、データの分析は、各化合物／用量に対して計算された：
【数２】
【００５０】
抗関節炎薬としてのテスト
抗関節炎薬としての本発明の化合物の活性は、D. E. Trentham et al., (1977) J. Exp. Med. 146,:857 で記載された通りに、コラーゲン誘発関節炎(ＣＩＡ)で試験する。このモデルでは、酸に可溶な天然型タイプ II コラーゲンが、フロイント不完全アジュバントで投与したときに、ラットにおいて多発性関節炎を引き起こす。同条件下で、マウスと霊長類で関節炎を誘発するために使い得る。
【００５１】
抗癌剤としてのテスト
本発明の化合物の抗癌剤としての活性は、本質的に I. J. Fidler (1978) Methods in Cancer Research 15:399-439 で記載されたように、Ｂ１６細胞株を用いて(B. Hibner et al., Abstract 283 p75 10th NCI-EORTC Symposium, Amsterdam 1998年6月16日−19日に記載)、評価され得る。
【実施例】
【００５２】
本発明は、下記の実施例によって例示されるが、これらに限定されない。
実施例１
ヒドロキシ−｛１−[(｛４−[５−(ピリジン−２−イルエチニル)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル｝ホルムアミド
【化９】
蟻酸(１.５ml, ３９mmol)に、０℃で、酢酸無水物(３７５μＬ, ３.９mmol)を加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。反応物を再度０℃に冷却し、ＴＨＦ(８ml)中の２−[４−(ヒドロキシアミノ)−５−(｛４−[５−(ピリジン−２−イルエチニル)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)ペンチル]ピリミジン(４０３mg, ０.７９mmol)の溶液を、次に加えた。反応物を室温にし、１時間攪拌した。次に揮発性成分を真空で除去し、残渣をトルエン(２×５ml)で共沸した。次に残渣をＭｅＯＨ(１０ml)に溶解し、４０℃で１時間加熱した。次に溶液を室温まで冷却し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,ＥｔＯＡｃ中 １０％ ＭｅＯＨ)によって精製し、表題化合物を淡黄色の泡沫として得た(２３１mg, ０.４３mmol, ５４％)。
1H NMR (DMSO-D6, 373K) : 9.41 (br s, 1 H), 8.65 (d, 2H), 8.56 (d, 1H), 8.36 (d, 1 H), 8.11 (br s, 1 H), 7.79 (m, 1 H), 7.71 (dd, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.28 (dd, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 3.72 (m, 4 H), 3.45 (dd, 1 H), 3.32 (m, 4 H), 3.17 (dd, 1 H), 2.92 (m, 3 H), 1.77 (m, 4 H).
MS (ESI): 536.45 (MH+).
【００５３】
出発物質を下記のように製造した。
ＤＭＡ(２００ml)中の２−クロロ−５−ヨード−ピリジン(CAS number 69045-79-0, １０.５２ｇ, ４３.９mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(１１.５ml, ６５.９mmol)の溶液に、攪拌しながら、ピペラジン(１５.１４ｇ, ０.１７６mol)を加えた。次に、混合物を１２０℃で２０時間加熱した。次に、固体の沈殿物をろ過して除き、ろ液を真空で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ(１００ml)と水(１００ml)の層間に分配し、層を分離させた。次に、水層をＥｔＯＡｃ(２×１００ml)で抽出した。次に、合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮し、１−(５−ヨードピリジン−２−イル)ピペラジンを、黄色の固体として得た(１０.４２ｇ, ３６mmol, ８２％)。
1H NMR (CDCl3) : 8.30 (d, 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 3.46, (t, 4 H), 2.97 (t, 4 H).
MS (ESI): 290.29 (MH+).
【００５４】
０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２(１５０ml)中の１−(５−ヨードピリジン−２−イル)ピペラジン(CAS number 219635-89-9, １０.４２ｇ, ３６mmol)の溶液に、攪拌しながら、ＢＯＣ−Ｏ−ＢＯＣ(７.８７ｇ, ２６mmol)の溶液を加えた。反応物を室温まで温め、１８時間攪拌した。揮発性成分を真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ(２００ml)に溶解した。溶液を水(１００ml)で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ(２×１００ml)で抽出した。次に、合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−(５−ヨードピリジン−２−イル)ピペラジン−１−カルボン酸エステルを、黄色の固体として得た(１４ｇ, ３６mmol, ９９％)。
1H NMR (CDCl3) : 8.31 (d, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 6.46 (d, 1 H), 3.50 (s, 8H), 1.48 (s, 9 H).
MS (ESI): 390.37 (MH+).
【００５５】
室温で、ＤＭＡ(７５ml)中のｔｅｒｔ−ブチル ４−(５−ヨードピリジン−２−イル)ピペラジン−１−カルボン酸エステル(４.０８７ｇ, １０.５mmol)の溶液に、攪拌しながら、２−エチニルピリジン(CAS number 1945-84-2, １.１７ml, １１.５mmol)と、トリエチルアミン(４.４ml, ３１.５mmol)と、ＣｕＩ(８００mg, ４.２mmol)と、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１.２１ｇ, １.０５mmol)を加えた。３０分間攪拌した後、ＤＭＡを真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ(１００ml)で希釈した。次に、暗色の溶液を、水(１００ml)で洗浄した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(３×５０ml)で抽出した。次に、合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮した。次に、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃ)によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−[５−(ピリジン−２−イルエチニル)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−カルボン酸エステルを、褐色の油状物として得た(３.８ｇ, １０.５mmol, ９９％)。
1H NMR (CDCl3) : 8.62 (m, 1 H), 8.43 (d, 1 H), 7.68 (m, 2 H), 7.49 (d, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 3.61 (m, 8 H), 1.51 (s, 9 H).
MS (ESI): 364.94 (MH+).
【００５６】
０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２(３５ml)中のｔｅｒｔ−ブチル ４−[５−(ピリジン−２−イルエチニル)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−カルボン酸エステル(３.８ｇ, １０.４mmol)の溶液に、攪拌しながら、トリフルオロ酢酸(１７.２ml)を加えた。反応物を室温にし、３０分間攪拌した。揮発性成分を真空で除去し、残渣をトルエン(２×１０ml)で共沸した。次に、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(２Ｍ, ２×２０ml)で洗浄した。層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２(３×１０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２(５０ml)に溶解し、０℃に冷却し、トリエチルアミン(１.５ml, １６.７mmol)で、そして塩化メタンスルホニル(１.１ml, １３.５mmol)で、連続して処理した。反応物を室温にし、１時間攪拌した。次に、反応物を水(５０ml)でクエンチした。層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２(３×２０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,ＥｔｏＡｃ中１０％ ＭｅＯＨ)によって精製し、１−(メチルスルホニル)−４−[５−(ピリジン−２−イルエチニル)ピリジン−２−イル]ピペラジンを、褐色の固体として得た(３.５ｇ, １０.２mmol, ９８％)。
1H NMR (CDCl3) : 8.60 (d, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 7.69, (m, 2 H), 7.52 (d, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 3.79 (m, 4 H), 3.35 (m, 4 H), 2.83 (s, 3 H).
MS (ESI): 342.83 (MH+).
【００５７】
−２０℃で、ＴＨＦ(１０ml)中の１−(メチルスルホニル)−４−[５−(ピリジン−２−イルエチニル)ピリジン−２−イル]ピペラジン(４５６mg, １.３３mmol)の溶液に、攪拌しながら、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの溶液(３.０ml, １.０Ｍ溶液, ３.０mmol)を滴下した。得られた懸濁液を−２０℃で３０分間攪拌した後、ジエチル クロロホスフェート(２１２μＬ, １.４６mmol)で処理した。次に、溶液を−２０℃で１５分間維持した後、ＴＨＦ(３ml)中の４−ピリミジン−２−イルブタナール(２２０mg, １.４６mmol, CAS number 260441-10-9)の溶液で処理した。溶液を−２０℃で さらに２０分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(１０ml)でクエンチした。層を分離し、水相を酢酸エチル(３×１０ml)で抽出した。次に、合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮し、２−[(４Ｅ／Ｚ)−５−(｛４−[５−(ピリジン−２−イルエチニル)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)ペンタ−４−エニル]ピリミジンを得た。この物質を、粗製のまま次の段階に用いた。
MS (ESI): 474.97 (MH+).
【００５８】
室温で、ＴＨＦ(１５ml)中の２−[(４Ｅ／Ｚ)−５−(｛４−[５−(ピリジン−２−イルエチニル)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)ペンタ−４−エニル]ピリミジン(前期の段階の粗製のもの)に、攪拌しながら、ヒドロキシルアミンの溶液(３ml, ５０％水溶液)を加えた。反応物を３時間室温で攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(５ml)でクエンチした。層を分離し、水相を酢酸エチル(３×１０ml)で抽出した。次に、合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ, 酢酸エチル中 １０％ ＭｅＯＨ)によって精製し、２−[４−(ヒドロキシアミノ)−５−(｛４−[５−(ピリジン−２−イルエチニル)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)ペンチル]ピリミジン(４０３mg, ０.７９mmol)を得た。
MS (ESI): 508.22 (MH+).
【００５９】
実施例２
ヒドロキシ[４−ピリミジン−２−イル−１−(｛[４−(５−｛[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]エチニル｝ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]スルホニル｝メチル)ブチル]ホルムアミド
【化１０】
０℃で、蟻酸(０.３６ml, ９.５mmol)に、酢酸無水物(９０μＬ, ０.９５mmol)を加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。反応物を０℃に再度冷却し、０℃で、ＴＨＦ(３ml)中の２−(４−(ヒドロキシアミノ)−５−｛[４−(５−｛[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]エチニル｝ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]スルホニル｝ペンチル)ピリミジン(４０３mg, ０.７９mmol)と蟻酸(０.３６ml, ９.５mmol)の溶液に加えた。反応物を室温にし、１時間攪拌した。次に揮発性成分を真空で除去し、残渣をトルエン(２×５ml)で共沸した。次に、残渣をＭｅＯＨ(１０ml)に溶解し、４０℃で１時間加熱した。次に溶液を室温まで冷却し、真空で除去した。次に、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ＥｔＯＡｃ中 １０％ ＭｅＯＨ)によって精製し、表題化合物を淡黄色の泡沫として得た(６６mg, ０.１１mmol, ５８％)。
1H NMR (DMSO-D6, 373K) : 9.38 (br s, 1 H), 8.90 (d, 1 H), 8.67 (d, 2 H), 8.42 (d, 1 H), 8.15 (dd, 1 H), 8.14 (br s, 1 H), 7.73 (m, 2 H), 7.27 (t, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 3.71 (m, 4 H), 3.42 (dd, 1 H), 3.30 (m, 4 H), 3.16 (dd, 1 H), 2.88 (m, 3 H), 1.76 (m, 3 H), 1.66 (m, 1H).
MS (ESI): 604.39 (MH+).
【００６０】
出発物質を、下記のように製造した。
２５℃で、ＤＭＡ(２０ml)中のｔｅｒｔ−ブチル ４−(５−ヨードピリジン−２−イル)ピペラジン−１−カルボン酸エステル(１.０ｇ, ２.５７mmol, 実施例１の通りに製造した)と、トリメチルシリル アセチレン(０.７３ml, ５.１４mmol)と、トリエチルアミン(１.１１ml, ７.７１mmol)と、ヨウ化銅(I)(１９６mg, １.０３mmol)の溶液に、攪拌しながら、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１４９mg, ５mol％)を加えた。反応物を１０分間攪拌した。揮発性成分を真空で除去した。次に、残渣を酢酸エチル(２５０ml)に溶解し、水(１００ml)で洗浄した。次に、層を分離し、水相を酢酸エチル(２５０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮した。次に残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中 １０％ ＥｔＯＡｃ)によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛５−[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸エステルを、淡褐色の固体として得た(６５２mg, １.８１mmol, ７０％)。
1H NMR (CDCl3) : 8.28 (d, 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 3.57 (m, 8 H), 1.49 (s, 9 H), 0.25 (s, 9H).
MS (ESI): 360.51 (MH+).
【００６１】
２５℃で、ＴＨＦ(８ml)中の ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛５−[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸エステル(６３７mg, １.７７mmol)の溶液に、攪拌しながら、フッ化テトラブチルアンモニウム(１.７７ml,ＴＨＦ中１.０Ｍ)を加えた。反応物を１時間攪拌した。次に水(５ml)を加え、生成物を酢酸エチル(２×５ml)で抽出した。次に、合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−(５−エチニルピリジン−２−イル)ピペラジン−１−カルボン酸エステルを、橙色の固体として得た(５０９mg, １.７７mmol, １００％)。
1H NMR (CDCl3) : 8.30 (d, 1 H), 7.54 (dd, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 3.56 (m , 8H), 3.07 (s, 1 H), 1.49 (s, 9H).
【００６２】
ＤＭＡ(２０ml)中の、ｔｅｒｔ−ブチル ４−(５−エチニルピリジン−２−イル)ピペラジン−１−カルボン酸エステル(５０９mg, １.７７mmol)と、２−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン(４００mg, １.７７mmol)と、トリエチルアミン(０.７４ml, ５.３１mmol)と、ヨウ化銅(I)(１３５mg, ０.７１mmol)の溶液に、攪拌しながら、２５℃で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１０２mg, ５mol％)を加えた。次に、反応物を１時間攪拌した。揮発性成分を真空で除去し、残渣をトルエン(２×１０ml)で共沸した。次に、残渣をＣＨ２Ｃｌ２(１０ml)に溶解し、水(１０ml)で洗浄した。次に層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２(２×１００ml)で抽出した。次に、合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮した。次に、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中 ２５％ＥｔＯＡｃ)によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−(５−｛[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]エチニル｝ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−カルボン酸エステルを、黄色の固体として得た(７２９mg, １.６８mmol, ９５％)。
1H NMR (CDCl3) : 8.83 (d, 1 H), 8.42 (d, 1 H), 7.88, (dd, 1 H), 7.67 (dd, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 3.60 (m, 4 H), 3.53 (m, 4 H), 1.50 (s, 9H).
MS (ESI): 433.49 (MH+).
【００６３】
ＣＨ２Ｃｌ２(８ml)中のｔｅｒｔ−ブチル ４−(５−｛[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]エチニル｝ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−カルボン酸エステル(７２４mg, １.６７mmol)の溶液に、攪拌しながら、０℃で、トリフルオロ酢酸(４ml)を加えた。反応物を室温にし、３０分間攪拌した。揮発性成分を真空で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２(２０ml)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(２Ｍ, ２×２０ml)で洗浄した。次に、層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２(３×１０ml)で抽出した。次に、合わせた有機抽出物を、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２(５０ml)に溶解し、０℃に冷却し、トリエチルアミン(０.２５ml, １.７５mmol)で、そして塩化メタンスルホニル(０.１４ml, １３.５mmol)で、連続して処理した。反応物を室温にし、１時間攪拌した。次に、反応物を水(５０ml)でクエンチした。次に、層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２(３×２０ml)で抽出した。次に、合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮し、１−(メチルスルホニル)−４−(５−｛[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]エチニル｝ピリジン−２−イル)ピペラジンを、橙色の固体として得た(４４５mg, １.０８mmol, ６５％)。
1H NMR (CDCl3) : 8.85 (d, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 7.90, (dd, 1 H), 7.70 (dd, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 3.79 (m, 4 H), 3.35 (t, 4 H), 2.80 (s, 3 H).
MS (ESI): 411.12 (MH+).
【００６４】
ＴＨＦ(１０ml)中の１−(メチルスルホニル)−４−(５−｛[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]エチニル｝ピリジン−２−イル)ピペラジン(４３７mg, １.０６mmol)の懸濁液に、攪拌しながら、−２０℃で、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの溶液(２.３４ml, １.０Ｍ溶液, ２.３４mmol)を滴下した。得られた懸濁液を−２０℃で３０分間攪拌した後、ジエチル クロロホスフェート(０.１７ml, １.１７mmol)で処理した。溶液を−２０℃で１５分間保った後、ＴＨＦ(３ml)中の４−ピリミジン−２−イルブタナール(１５９mg, １.０６mmol, CAS number 260441-10-9)の溶液で処理した。溶液を−２０℃でさらに２０分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(１０ml)でクエンチした。層を分離し、水相を酢酸エチル(３×１０ml)で抽出した。次に、合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮し、２−((４Ｅ／Ｚ)−５−｛[４−(５−｛[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]エチニル｝ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]スルホニル｝ペンタ−４−エニル)ピリミジンを得た。これを粗製のまま次の段階に用いた。
MS (ESI): 543.19 (MH+).
【００６５】
ＴＨＦ(５ml)中の２−((４Ｅ／Ｚ)−５−｛[４−(５−｛[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]エチニル｝ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]スルホニル｝ペンタ−４−エニル)ピリミジン(２３５mg, ０.４３mmol)の溶液に、攪拌しながら、室温で、ヒドロキシルアミンの溶液(０.５ml, ５０％水溶液)を加えた。反応物を３時間室温で攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(５ml)でクエンチした。層を分離し、水相を酢酸エチル(３×１０ml)で抽出した。次に、合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮した。次に、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ, 酢酸エチル中１０％ ＭｅＯＨ)によって精製し、２−(４−(ヒドロキシアミノ)−５−｛[４−(５−｛[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]エチニル｝ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]スルホニル｝ペンチル)ピリミジン(１２６mg, ５１mmol)を得た。
MS (ESI): 576.35 (MH+).
【００６６】
実施例３
ヒドロキシ｛(３Ｓ)−３−フェニル−１−[(｛４−[４−(フェニルエチニル)フェニル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)メチル]ブチル｝ホルムアミド
【化１１】
蟻酸(２.５ml, ６５mmol)に、０℃で、酢酸無水物(５００μＬ, ５.２mmol)を加え、混合物を０℃で１０分間攪拌した。これを０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２(５ml)中の１−｛[(４Ｓ)−２−(ヒドロキシアミノ)−４−フェニルペンチル]スルホニル｝−４−[４−(フェニルエチニル)フェニル]ピペラジン(３４５mg, ０.６８５mmol)の溶液に加えた。反応物を室温にし、１時間攪拌した。揮発性成分を真空で除去した。次に残渣をＭｅＯＨ(１０ml)中で沈殿させ、４０℃で２時間加熱し、溶解させた。次に、その溶液を室温まで冷却し、真空で濃縮した。次に、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ＣＨ２Ｃｌ２中１−２％ ＭｅＯＨ)によって精製し、表題化合物を白色の泡沫として得た(３３０mg, ０.６２１mmol, ９１％)。
1H NMR (CDCl3) : ４つの回転ジアステレオマーの混合物。
MS (ESI): 532 (MH+).
【００６７】
出発物質は、下記のように製造した。
ＣＨ２Ｃｌ２中の １−(４−ブロモフェニル)ピペラジン塩酸塩(５.０９ｇ, １８.３mmol, CAS number 68104-62-1)と、トリエチルアミン(７.６７ml)の溶液に、塩化メタンスルホニル(２.８３ml, ３６.３mmol)を滴下した。混合物を室温で１時間攪拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２(１００ml)を加えた。有機物を水(２×１００ml)で洗浄し、真空で蒸発させ、黄色の固体を得た。それをエタノールから結晶化し、エーテルで洗浄し、１−(メチルスルホニル)−４−(４−ブロモフェニル)ピペラジンを、白色の粉末として得た(４.７４ｇ, ８１％)。
1H NMR (CDCl3) : 7.38 (d, 2 H), 6.91 (d, 2 H), 3.21 (m, 8 H), 2.89 (s, 3 H).
MS (ESI): 318, 320 (MH+ Br 同位体パターン).
【００６８】
ピペリジン(７２ml)中の、１−(メチルスルホニル)−４−(４−ブロモフェニル)ピペラジン(５.７７ｇ, １８.１mmol)と、フェニル アセチレン(３.９７ml, ３６.１mmol)と、ヨウ化銅(I)(３８mg, ０.２mmol)と、トリフェニルホスフィン(９５mg, ０.３６mmol)の懸濁液に、攪拌しながら、２０℃で、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(３８mg, ５４μmol)を加えた。反応物を１０５℃に加温し、不活性雰囲気下で１４時間攪拌した。揮発性成分を真空で除去し、固体の残渣をＣＨ２Ｃｌ２(２００ml)に溶解し、水性の塩酸(２Ｍ)でｐＨ ２となるまで洗浄した。次に層を分離し、有機抽出物を乾燥し(飽和塩水とＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で乾固するまで蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートし、１−(メチルスルホニル)−４−[４−(フェニルエチニル)フェニル]ピペラジンを、薄片状の固体として得た(１.９９ｇ, ５.８６mmol, ３２％)。
1H NMR (CDCl3) : 7.5 (dd, 2 H), 7.45 (d, 2 H), 7.33, (m, 3 H), 6.86 (d, 2 H), 3.38 (d, 8 H), 2.82 (s, 3 H).
MS (ESI): 341 (MH+).
【００６９】
ＴＨＦ(１０ml)中の１−(メチルスルホニル)−４−[４−(フェニルエチニル)フェニル]ピペラジン(５１１mg, １.５mmol)の懸濁液に、攪拌しながら、−４０℃で、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの溶液(３.３ml, １.０Ｍ溶液, ３.３mmol)を滴下した。得られた懸濁液を−４０℃で１０分間攪拌した後、クロロトリメチルシラン(１８９μＬ, １.５mmol)で処理した。溶液を−４０℃で１０分間保った後、ＴＨＦ(６ml)中の(３Ｓ)−３−フェニルブタナール(２６７mg, １.８mmol, CAS-number 53531-19-4)の溶液で処理した。溶液を１時間に渡って−１５℃まで温めた後、ヒドロキシルアミンの溶液(３ml, ５０％水溶液)でクエンチした。反応物を室温で３時間攪拌した。反応物を酢酸エチル(３０ml)と水(３０ml)の層間に分配した。次に、合わせた有機抽出物を乾燥し(飽和塩水とＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮した。次に残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ,３５−５５％酢酸エチル(イソヘキサン中))によって精製し、１−｛[(４Ｓ)−２−(ヒドロキシアミノ)−４−フェニルペンチル]スルホニル｝−４−[４−(フェニルエチニル)フェニル]ピペラジン(３５１mg, ０.６９７mmol)を得た。
1H NMR (CDCl3) : ジアステレオマー: 7.48 (m, 4 H), 7.25 (m, 8 H + CHCl3), 6.87 (q, 2 H), 3.35 (t, 4 H), 3.23 (m, 5.5 H), 2.92 (m, 1 H), 2.76 (m, 0.5 H), 2.02 (m, 1 H), 1.83 (m, 1 H), 1.33 (d, 3 H).
MS (ESI): 504 (MH+).
【００７０】
実施例４
ヒドロキシ[(３Ｓ)−３−フェニル−１−(｛[４−(４−エチニルフェニル)ピペラジン−１−イル]スルホニル｝メチル)ブチル]ホルムアミド
【化１２】
蟻酸(３.７５ml, ９８mmol)に、０℃で、酢酸無水物(７５０μＬ, ７.８mmol)を加え、混合物を０℃で１０分間攪拌した。これを０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２(５ml)中の１−｛[(４Ｓ)−２−(ヒドロキシアミノ)−４−フェニルペンチル]スルホニル｝−４−[４−(トリメチルシリルエチニル)フェニル]ピペラジン(７２０mg, ９４重量％, １.３５mmol)の溶液に加えた。反応物を素早く室温にし、２０分間攪拌した。揮発性成分を真空で除去し、残渣をトルエン(３×５ml)で共沸した。次に残渣をＭｅＯＨ(１０ml)に溶解し、４０℃で２時間加熱した。次に、溶液を室温まで冷却し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,４０−８５％ ＥｔＯＡｃ(イソヘキサン中))によって精製し、真空で蒸発させた。固体をエーテル／ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、不溶性不純物をろ過によって除去し、表題化合物を桃色の泡沫として得た(９０mg, ０.１７１mmol, １５％)。
1H NMR (CDCl3) : ４個の回転ジアステレオマーの混合物.
MS (ESI): 456 (MH+).
【００７１】
出発物質は、下記のように製造した。
ピペリジン(６０ml)中の１−(メチルスルホニル)−４−(４−ブロモフェニル)ピペラジン(４.７９ｇ, １５mmol, 実施例３で製造)と、トリメチルシリルアセチレン(４.１５ml, ３０mmol)と、ヨウ化銅(I)(３１mg, ０.１７mmol)と、トリフェニルホスフィン(８０mg, ０.３mmol)の懸濁液に、攪拌しながら、２０℃で、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(３１mg, ４５μmol)を加えた。反応物を１０５℃に加温し、不活性雰囲気下で８時間攪拌した。冷却後、懸濁液をろ過し、トルエンで洗浄した。固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水で洗浄し、シリカでろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ろ液を濃縮し、得られた懸濁液をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２／イソヘキサンでよく洗浄し、１−(メチルスルホニル)−４−[４−(トリメチルシリルエチニル)フェニル]ピペラジンを、白色の粉末として得た(３.０５ｇ, ９.０６mmol, ６０％)。
1H NMR (CDCl3) : 7.3 (d, 2 H), 6.9 (d, 2 H), 3.33 (t, 4 H), 3.22 (t, 4 H), 2.9 (s, 3 H), 0.2 (s, 9H).
MS (ESI): 337 (MH+).
【００７２】
ＴＨＦ(１３ml)中の１−(メチルスルホニル)−４−[４−(トリメチルシリルエチニル)フェニル]ピペラジン(６７３mg, ２mmol)の懸濁液に、攪拌しながら、−４０℃で、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液(４.５ml, １.０Ｍ溶液, ４.５mmol)を滴下した。得られた懸濁液を−４０℃で１０分間攪拌した後、クロロトリメチルシラン(２５４μＬ, ２mmol)で処理した。次に溶液を−４０℃で１０分間維持した後、ＴＨＦ(８ml)中の(３Ｓ)−３−フェニルブタナール(３８５mg, ２.６mmol, CAS number 53531-19-4)の溶液で処理した。溶液を−１５℃まで１時間に渡って温めた後、ヒドロキシルアミン溶液(１.２３ml, ５０％水溶液, ２０mmol)でクエンチした。反応物を室温で３時間攪拌した。反応物を酢酸エチル(３０ml)と水(３０ml)の層間に分配した。次に、合わせた有機抽出物を乾燥し(飽和塩水とＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮した。次に残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ, ３０−４０％ 酢酸エチル(イソヘキサン中))によって精製し、１−｛[(４Ｓ)−２−(ヒドロキシアミノ)−４−フェニルペンチル]スルホニル｝−４−[４−(トリメチルシリルエチニル)フェニル]ピペラジン(７２０mg, １.４４mmol,６８％(９４重量％))を得た。
1H NMR (CDCl3) : ジアステレオマー: 7.39 (d, 2 H), 7.27 (m, 5 H + CHCl3), 6.82 (q, 2 H), 3.37(b, 4.5 H), 3.25 (b, 3 H), 3.18 (b, 2 H), 2.92 (m, 1 H), 2.75 (m, 0.5 H), 2.02 (m, 1 H), 1.83 (m, 1 H), 1.33 (d, 3 H), 0.26 (s, 9H).
MS (ESI): 500 (MH+).
【００７３】
実施例５
下記の化合物もまた製造した。
【表１】
【００７４】
実施例６
ヒドロキシ｛４−ピリミジン−２−イル−１−[(｛４−[５−(チエン−２−イルエチニル)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)メチル]ブチル｝ホルムアミド
【化１３】
蟻酸(０.３ml, ８mmol)に、０℃で、酢酸無水物(７５μＬ, ０.８mmol)を加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。次に反応物を再度０℃に冷却し、ＴＨＦ(８ml)中の２−[４−(ヒドロキシアミノ)−５−(｛４−[５−(チエン−２−イルエチニル)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)ペンチル]ピリミジン(８４mg, ０.１６mmol)の溶液を加えた。反応物を室温にし、１時間攪拌した。揮発性成分を真空で除去し、残渣をトルエン(２×５ml)で共沸した。残渣をＭｅＯＨ(１０ml)に溶解し、４０℃で１時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,ＥｔＯＡｃ中１０％ ＭｅＯＨ)によって精製し、表題化合物を灰白色の泡沫として得た(８７mg, ０.１６mmol, ５４％)。
1H NMR (DMSO-D6, 373K) : 9.38 (br s, 1 H), 8.68 (d, 2H), 8.30 (d, 1 H), 8.12 (br s, 1 H), 7.64 (dd, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.28 (dd, 1 H), 7.22 (t, 1H), 7.09 ( t, 1H), 6.85 (d, 1 H), 3.68 (m, 4 H), 3.41 (dd, 1 H), 3.23 (m, 4 H), 3.12 (dd, 1 H), 2.85 (m, 3 H), 1.70 (m, 4 H).
MS (ESI): 541.46 (MH+).
【００７５】
出発物質を下記のように製造した。
ＤＭＡ(２００ml)中の２−クロロ−５−ヨード−ピリジン(CAS number 69045-79-0, １０.５２ｇ, ４３.９mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(１１.５ml, ６５.９mmol)の溶液に、攪拌しながら、ピペラジン(１５.１４ｇ, ０.１７６mol)を加えた。混合物を１２０℃で２０時間加熱した。固体沈殿物をろ過して除き、ろ液を真空で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ(１００ml)と水(１００ml)の層間に分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ(２×１００ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮し、１−(５−ヨードピリジン−２−イル)ピペラジンを、黄色の固体として得た(１０.４２ｇ, ３６mmol, ８２％)。
1H NMR (CDCl3) : 8.30 (d, 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 3.46, (t, 4 H), 2.97 (t, 4 H).
MS (ESI): 290.29 (MH+).
【００７６】
ＣＨ２Ｃｌ２(７５ml)中の１−(５−ヨードピリジン−２−イル)ピペラジン (CAS number 219635-89-9, ５.０８３ｇ, １７.６mmol)と、トリエチルアミン(４.９１ml, ３５.２mmol)の溶液に、攪拌しながら、０℃で、塩化メタンスルホニル(２.０４ml, ２６.４mmol)を滴下し、得られた懸濁液を３０分間室温で攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２(２００ml)に希釈し、水(２×２００ml)で２回洗浄した。有機相を飽和塩水(１×２００ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮し、暗黄色の固体を得た。これをエーテルでトリチュレートし、ろ過し、乾燥し、１−(５−ヨードピリジン−２−イル)−４−(メチルスルホニル)ピペラジンを、黄色の固体として得た(５.３７８ｇ, ８３％)。
1H NMR (CDCl3) : 8.33 (d, 1 H), 7.70 (dd, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 3.63, (t, 4 H), 3.30 (t, 4 H), 2.80 (s, 3 H).
MS (ESI): 367.99 (MH+).
【００７７】
ＴＨＦ(１５０ml)中の１−(５−ヨードピリジン−２−イル)−４−(メチルスルホニル)ピペラジン(７.７６０ｇ, ２１.１mmol)の懸濁液に、攪拌しながら、−２０℃で、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液(４６.４ml, １.０Ｍ溶液, ４６.４mmol)を滴下した。得られた懸濁液を−２０℃で３０分間攪拌した後、ジエチル クロロホスフェート(３.３５ml, ２３.２mmol)で処理した。次に溶液を−２０℃で１５分間維持した後、ＴＨＦ(２０ml)中の４−ピリミジン−２−イルブタナール(３.４８ｇ, ２３.２mmol, CAS number 260441-10-9)の溶液で処理した。溶液を−２０℃でさらに２０分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(１００ml)でクエンチした。層を分離し、水相を酢酸エチル(３×５００ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮した。これを bond-elut クロマトグラフィーによって精製し、２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ ＥｔＯＡｃで溶出し、２−((４Ｅ／Ｚ)−５−｛[４−(５−ヨードピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]スルホニル｝ペンタ−４−エニル)ピリミジンを得た。
MS (ESI): 500.20(MH+).
【００７８】
ＤＭＡ(３５ml)中の２−((４Ｅ／Ｚ)−５−｛[４−(５−ヨードピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]スルホニル｝ペンタ−４−エニル)ピリミジン(１.９０６ｇ, ３.８２mmol)の溶液に、攪拌しながら、室温で、トリメチルシリル アセチレン(CAS number 1066-54-2, １.０８ml, ７.６４mmol)と、トリエチルアミン(１.６０ml, １１.５mmol)と、ＣｕＩ(２９１mg, １.５３mmol)と、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(４４２mg, ０.３８mmol)を加えた。３０分間攪拌した後、ＤＭＡを真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ(１００ml)で希釈した。次に暗色の溶液を水(１００ml)で洗浄した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ(３×５０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮した。次に残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃ〜１００％ ＥｔＯＡｃ)によって精製し、２−｛(４Ｅ／Ｚ)−５−[(４−｛５−[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル)スルホニル]ペンタ−４−エニル｝ピリミジンを、黄色の泡沫として得た(１.６０９ｇ, ３.４３mmol, ９０％)。この物質を、半粗製のまま次の段階で用いた。
【００７９】
ＴＨＦ(５０ml)中の２−｛(４Ｅ／Ｚ)−５−[(４−｛５−[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル)スルホニル]ペンタ−４−エニル｝ピリミジン(１.６０５ｇ, ３.４２mmol)の溶液に、攪拌しながら、ＴＢＡＦ(３.４２ml, １Ｍ溶液, ３.４２mmol)を加え、室温で３０分間攪拌した。次に反応混合物を水(２００ml)とＥｔＯＡｃ(２００ml)の層間に分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した(２×１００ml)。合わせた有機物を塩水(２００ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣を bond-elut クロマトグラフィーによって精製し、２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ ＥｔＯＡｃで溶出し、２−((４Ｅ／Ｚ)−５−｛[４−(５−エチニルピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]スルホニル｝ペンタ−４−エニル)ピリミジンを、淡橙色の固体として得た(１.０６５ｇ, ２.６８mmol, ７８％)。
MS (ESI): 398.10.
【００８０】
ＤＭＡ(２０ml)中の、２−((４Ｅ／Ｚ)−５−｛[４−(５−エチニルピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]スルホニル｝ペンタ−４−エニル)ピリミジン(４８７mg, １.２３mmol)の溶液に、攪拌しながら、室温で、２−ヨードチオフェン(CAS number 516-12-1, ０.１７ml, １.４８mmol)と、トリエチルアミン(０.５２ml, ３.６９mmol)と、ＣｕＩ(９４mg, ０.４９mmol)と、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１４２mg, ０.１３mmol)を加えた。１時間攪拌した後、ＤＭＡを真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ(１００ml)で希釈した。暗色の溶液を水(１００ml)で洗浄した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ(３×５０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮した。次に、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ)によって精製し、２−[(４Ｅ／Ｚ)−５−(｛４−[５−(チエン−２−イルエチニル)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)ペンタ−４−エニル]ピリミジンを、淡褐色の油状物として得た(３７１mg, ０.６９mmol, ５６％)。この物質を、次の段階で、半粗製のまま用いた。
【００８１】
ＴＨＦ(４ml)中の２−[(４Ｅ／Ｚ)−５−(｛４−[５−(チエン−２−イルエチニル)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)ペンタ−４−エニル]ピリミジン(３７１mg, ０.６９mmol)の溶液に、攪拌しながら、ヒドロキシルアミン(０.４ml, ５０％水溶液)を加え、室温で２４時間攪拌した。反応物を酢酸エチル(３０ml)と水(３０ml)の層間に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮した。残渣を bond-elut クロマトグラフィー(シリカゲル, ＥｔＯＡｃ〜１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ)によって精製し、２−[４−(ヒドロキシアミノ)−５−(｛４−[５−(チエン−２−イルエチニル)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)ペンチル]ピリミジン(８４mg, ０.１６mmol, ２３％)を得た。２−((４Ｅ／Ｚ)−５−｛[４−(５−エチニルピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]スルホニル｝ペンタ−４−エニル)ピリミジンのＴＢＡＦ脱保護からおそらく形成された幾らかの異性体化した出発物質もまた回収した(２２０mg, ０.４６mmol, ６６％)。
1H NMR (CDCl3) : 8.66 (m, 2 H), 8.32 (d, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 7.28 (m, 2 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 6.63 (m, 1 H), 5.80 (br s, 1 H), 3.74 (m, 4 H), 3.46 (m, 2 H), 3.41 (m, 4 H), 3.19 (m, 1 H), 3.04 (m, 1 H), 2.81 (m, 1 H), 2.00 (m, 2 H), 1.69 (m, 2 H).
MS (ESI): 513.41 (MH+).
【００８２】
実施例７
１−｛[(４−｛５−[(４−フルオロフェニル)エチニル]ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル)スルホニル]メチル｝−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド
【化１４】
蟻酸(１.８５ml, ４９.０mmol)に、０℃で、酢酸無水物(０.４６ml, ４.９mmol)を加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。次に反応物を再度０℃に冷却し、ＴＨＦ(１０ml)中の２−[５−[(４−｛５−[(４−フルオロフェニル)エチニル]ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル)スルホニル]−４−(ヒドロキシアミノ)ペンチル]ピリミジン(５１５mg, ０.９８mmol)の溶液を加えた。反応物を室温にし、１時間攪拌した。揮発性成分を真空で除去し、残渣をトルエン(２×５ml)で共沸した。残渣をＭｅＯＨ(１０ml)に溶解し、４０℃で１時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、真空で濃縮した。室温まで冷却する際沈殿した白色の固体をろ過して取り、乾燥した(２５８mg, ０.４７mmol, ４８％)。
1H NMR (DMSO-D6, 373K) : 9.40 (br s, 1 H), 8.67 (d, 2H), 8.31 (d, 1 H), 8.12 (br s, 1 H), 7.68 (dd, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 7.24 (t, 1 H), 7.19 (t, 2 H), 6.87 (d, 1 H), 4.34 (br s, 1 H), 3.67 (t, 4 H), 3.45 (dd, 1 H), 3.29 (t, 4 H), 3.13 (dd, 1 H), 2.89 (t, 2 H), 1.72 (m, 4 H).
MS (ESI): 553.54 (MH+).
【００８３】
出発物質を下記のように製造した。
ＤＭＡ(２５ml)中の((４Ｅ／Ｚ)−５−｛[４−(５−ヨードピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]スルホニル｝ペンタ−４−エニル)ピリミジン(９８８mg, １.９８mmol, 実施例６で製造)の溶液に、攪拌しながら、室温で４−エチニルフルオロベンゼン(CAS number 766-98-3, ４７６mg, ３.９６mmol)と、トリエチルアミン(０.８３ml, ５.９４mmol)と、ＣｕＩ(１５１mg, ０.８mmol)と、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２２９mg, ０.２mmol)を加えた。６０分間攪拌した後、ＤＭＡを真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ(１００ml)で希釈した。暗色の溶液を水(１００ml)で洗浄した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ(３×５０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮した。残渣を bond-elut クロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃ〜１００％ ＥｔＯＡｃ)によって精製し、２−｛(４Ｅ／Ｚ)−５−[(４−｛５−[(４−フルオロフェニル)エチニル]ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル)スルホニル]ペンタ−４−エニル｝ピリミジンを、淡褐色の固体として得た(７６５ｇ, １.５６mmol, ７９％)。これを、次の段階で、半粗製のまま用いた。
【００８４】
ＴＨＦ(１０ml)中の２−｛(４ＥＺ)−５−[(４−｛５−[(４−フルオロフェニル)エチニル]ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル)スルホニル]ペンタ−４−エニル｝ピリミジン(７６０mg, １.５５mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミンの溶液(２ml, ５０％水溶液)を加えた。反応物を室温で２時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(５ml)でクエンチした。層を分離し、水相を酢酸エチル(３×２０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮した。次に、残渣を bond-elut (シリカ, ＥｔＯＡｃ〜酢酸エチル中１０％ ＭｅＯＨ)によって精製し、２−[５−[(４−｛５−[(４−フルオロフェニル)エチニル]ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル)スルホニル]−４−(ヒドロキシアミノ)ペンチル]ピリミジンを得た(５１８mg, ０.９９mmol, ６４％)。
MS (ESI): 525.33 (MH+).
【００８５】
実施例８
ヒドロキシ｛(１Ｓ)−１−[(｛４−[５−(ピリジン−２−イルエチニル)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル｝ホルムアミド
【化１５】
実施例１で製造したラセミ混合物を chiral HPLC (Daicel Chiralpak AD column, １ミクロン, ２ｃｍ×２５ｃｍ, 溶出液：２０％ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ, 流速９ml／分)によって分割し、ヒドロキシ｛(１Ｓ)−１−[(｛４−[５−(ピリジン−２−イルエチニル)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル｝ホルムアミドを、白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-D6, 373K) : 9.41 (br s, 1 H), 8.65 (d, 2H), 8.56 (d, 1H), 8.36 (d, 1 H), 8.11 (br s, 1 H), 7.79 (m, 1 H), 7.71 (dd, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.28 (dd, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 3.72 (m, 4 H), 3.45 (dd, 1 H), 3.32 (m, 4 H), 3.17 (dd, 1 H), 2.92 (m, 3 H), 1.77 (m, 4 H).
MS (ESI): 536.45 (MH+).
【００８６】
実施例９
ヒドロキシ｛１−[(｛４−[５−(ピリジン−２−イルエチニル)ピリミジン−２−イル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル｝ホルムアミド
【化１６】
蟻酸(１.８ml, ５０mmol)と酢酸無水物(０.５ml, ５mmol)を、０℃で３０分間一緒に混合した後、テトラヒドロフラン(５ml)と蟻酸(１.８ml)中の２−(４−｛[２−(ヒドロキシアミノ)−５−ピリミジン−２−イルペンチル]スルホニル｝ピペラジン−１−イル)−５−(ピリジン−２−イルエチニル)ピリミジン(１９０mg, ０.３７mmol)の溶液に０℃で加えた。反応物を室温に至らせ、４５分間攪拌した。次に反応物を真空で蒸発させ、トルエン(２×５ml)で共沸した。次に残渣をＭｅＯＨに溶解し、４５℃で１時間加熱した。溶液を真空で蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、白色の固体を得た。それをろ過によって集め、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空で乾燥し、ヒドロキシ｛１−[(｛４−[５−(ピリジン−２−イルエチニル)ピリミジン−２−イル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル｝ホルムアミドを、白色の固体として得た(６４mg, ３２％)。
1H NMR (d6-DMSO, 373k) δ 9.50 (br, s, 1 H), 8.64 (m, 2 H), 8.61 (m, 3H), 8.17 (br, s, 1 H), 7.84 (ddd, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.29 (dd, 1 H), 4.33 (br, s, 1 H), 3.96 (m, 4 H), 3.48 (dd, 1 H), 3.33 (m, 4 H), 3.20 (dd, 1 H), 2.96 (m, 2 H), 1.74 (m, 4H).
MS (ESI): 537.07 (MH+).
【００８７】
出発物質を下記のように製造した。
ジクロロメタン(７０ml)中の５−ヨード−２−ピペラジン−１−イルピリミジン(７.０ｇ, ２４.１mmol, CAS number 95847-41-9)と、トリエチルアミン(１０ml, ７２mmol)の溶液に、攪拌しながら、０℃で、塩化メタンスルホニル(１.９３ml, １３８mmol)を、１０分間に渡って滴下した。反応物を０℃で３０分間攪拌した後、室温に至らせ、さらに３０分間攪拌した。反応物を水(７０ml)でクエンチし、層を分離した。有機相を水(１００ml)で洗浄し、有機物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で蒸発させた。残渣を酢酸エチルでトリチュレートし、固体の残渣をろ過し、真空で乾燥し、５−ヨード−２−[４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル]ピリミジンを、灰白色の固体として得た(８.８５ｇ, ２４mmol, ９９％)。
1H NMR (d6-DMSO) : 8.54 (s, 2 H), 3.82 (m, 4 H), 3.17, (m, 4 H), 2.87 (s, 3 H).
MS (ESI): 369.01 (MH+).
【００８８】
ＴＨＦ(５０ml)中の５−ヨード−２−[４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル]ピリミジン(５.５２ｇ, １５mmol)の溶液に、攪拌しながら、−１０℃で、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液(３１.５ml, １.０Ｍ溶液, ３１.５mmol)を滴下した。得られた懸濁液を−１０℃で２０分間攪拌した後、ジエチル クロロホスフェート(２.２４ml, １５.５mmol)で処理した。次に溶液を−２０℃で２０分間保った後、ＴＨＦ(５ml)中の４−ピリミジン−２−イルブタナール(２.３１ｇ, １５.５mmol)の溶液で処理した。次に溶液を−２０℃で１時間保った後、飽和塩化アンモニウム水溶液(５０ml)でクエンチした。層を分離し、水相を酢酸エチル(３×３０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮し、褐色の固体を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中２０％〜５０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ)によって精製し、５−ヨード−２−(４−｛[(１Ｅ／Ｚ)−５−ピリミジン−２−イルペンタ−１−エニル]スルホニル｝ピペラジン−１−イル)ピリミジンを、黄色の固体として得た(５.１４ｇ, ６８％, Ｅ：Ｚ １.７：１)。
1H NMR (CDCl3) : 8.58 (m, 2 H), 8.33 (m, 2 H), 7.18, (m, 1 H), 6.73 (ddd, 1 H), 6.42 (ddd)*, 6.04 (d, 1H), 5.93 (d)*, 3.82 (m, 4H), 3.11 (m, 4H), 2.94 (m, 2H), 2.63 (m)*, 2.29 (m, 2H), 1.94 (m, 2H).
* より少ない幾何異性体.
MS (ESI): 501.26 (MH+).
【００８９】
ＴＨＦ(２０ml)中の５−ヨード−２−(４−｛[(１Ｅ／Ｚ)−５−ピリミジン−２−イルペンタ−１−エニル]スルホニル｝ピペラジン−１−イル)ピリミジン(５００mg, １mmol)と、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(３５mg, ０.０５mmol)と、ＣｕＩ(７６mg, ０.４mmol)と、トリエチルアミン(０.４ml, ３mmol)と、２−エチニルピリジン(２０６mg, ２mmol)の溶液を、室温で３時間攪拌した。次に混合物を真空で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,ＥｔＯＡｃ中１％〜２％ ＭｅＯＨ)によって精製し、５−(ピリジン−２−イルエチニル)−２−(４−｛[(１Ｅ／Ｚ)−５−ピリミジン−２−イルペンタ−１−エニル]スルホニル｝ピペラジン−１−イル)ピリミジンを、白色の固体として得た(２２４mg, ４７％)。
MS (ESI): 476.39 (MH+).
【００９０】
ＴＨＦ(１０ml)中の５−(ピリジン−２−イルエチニル)−２−(４−｛[(１Ｅ／Ｚ)−５−ピリミジン−２−イルペンタ−１−エニル]スルホニル｝ピペラジン−１−イル)ピリミジン(２２０mg, ０.４６mol)の溶液に、攪拌しながら、室温で、５０％水性ヒドロキシルアミン(２ml)を加え、混合物を２時間高速攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(５ml)の添加によってクエンチし、次に層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ(３×５ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で蒸発させた。得られた白色の固体を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中５０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ)によって精製し、２−(４−｛[２−(ヒドロキシアミノ)−５−ピリミジン−２−イルペンチル]スルホニル｝ピペラジン−１−イル)−５−(ピリジン−２−イルエチニル)ピリミジンを、白色の固体として得た(１９５mg, ０.３８５mmol, ８３％)。
MS (ESI): 507.06 (MH+).
【００９１】
実施例１０
ヒドロキシ｛(１Ｓ)−１−[(｛４−[５−(ピリジン−２−イルエチニル)ピリミジン−２−イル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル｝ホルムアミド
【化１７】
実施例９で製造したラセミ混合物を chiral HPLC (Merck Chiralpak AS-V column, ２０μｍ, ５ｃｍ×２５ｃｍ, 流速５０ml／分,溶出液＝１００％ ＭｅＯＨ)によって分割し、ヒドロキシ｛(１Ｓ)−１−[(｛４−[５−(ピリジン−２−イルエチニル)ピリミジン−２−イル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル｝ホルムアミドを、白色の固体として得た。
1H NMR (d6-DMSO@373k) δ 9.50 (br, s, 1 H), 8.64 (m, 2 H), 8.61 (m, 3H), 8.17 (br, s, 1 H), 7.84 (ddd, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.29 (dd, 1 H), 4.33 (br, s, 1 H), 3.96 (m, 4 H), 3.48 (dd, 1 H), 3.33 (m, 4 H), 3.20 (dd, 1 H), 2.96 (m, 2 H), 1.74 (m, 4H).
MS (ESI): 537.07 (MH+).
【００９２】
実施例１１
下記の化合物も製造した。
【表２】
本発明は、メタロプロテイナーゼの阻害に有用な化合物、特にこれらを含む医薬組成物と、それらの使用に関する。特に、本発明の化合物は、コラゲナーゼ３として知られている マトリックスメタロプロテイナーゼ１３(ＭＭＰ１３)の阻害剤である。
【０００２】
メタロプロテイナーゼは、近年急激にその数が増加しているプロテイナーゼ(酵素)のスーパーファミリーである。構造的および機能的な考察に基づいて、これらの酵素は、N.M. Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6 で記載されたように、ファミリーとサブファミリーに分類される。メタロプロテイナーゼの例は、マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)；ＴＮＦコンバターゼ(ＡＤＡＭ１０、ＴＡＣＥ)のような、セクレターゼおよびシェダーゼを含むレプロリシン、アダマライシン、またはＭＤＣファミリー；コラーゲン前駆体加工・処理プロテイナーゼ(ＰＣＰ)のような酵素を含むアスタシン・ファミリー；およびアグリカナーゼのような他のメタロプロテイナーゼ、エンドセリンコンバターゼファミリー、およびアンジオテンシンコンバターゼファミリーを含む。
【０００３】
メタロプロテイナーゼは、胎児の発育、骨形成、月経周期間の子宮の再構成のような、組織の再構成を含む、多血性の生理学的疾病過程に重要であると信じられている。これは、メタロプロテイナーゼが、コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチンのような広範囲のマトリックス基質の開裂を行い得ることに基づく。メタロプロテイナーゼはまた、腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)のような生物学的に重要な細胞のメディエーターの加工・処理または分泌；および親和性の低いＩｇＥ受容体ＣＤ２３のような、生物学的に重要な膜タンパク質(より完全なリストは N. M. Hooper et al., (1997) Biochem J. 321:265-279 を参照のこと)の翻訳後のタンパク質分解過程または切断において、重要であると信じられている。
【０００４】
メタロプロテイナーゼは、多くの疾患もしくは状態と関連している。１もしくはそれ以上のメタロプロテイナーゼの活性の阻害は、これらの疾患もしくは状態、例えば：関節の炎症(特にリウマチ性関節炎、骨関節炎、痛風)、胃腸管の炎症(特に炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃炎)、皮膚の炎症(特に乾癬、湿疹、皮膚炎)のような様々な炎症性およびアレルギー性疾患；腫瘍の転移または浸潤；骨関節炎のような細胞外マトリックスの無制御の分解を伴う疾患；骨の再吸収性疾患(骨粗鬆症、ページェット病)；異常血管新生と関連した疾患；糖尿病、歯周病(歯肉炎など)と関連した、コラーゲンの再構築の亢進；角膜の潰瘍、皮膚の潰瘍、手術後の状態(結腸の吻口など)、皮膚の創傷治癒；中枢および末梢神経系の髄鞘を破壊する疾患(多発性硬化症など)；アルツハイマー病；再狭窄、アテローム性動脈硬化症などの心血管疾患において観察される、細胞外マトリックスの再構成；および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)において、十分有益であり得る(例えば、ＭＭＰ１２といったＭＭＰの役割は、Anderson & Shinagawa, 1999, Current Opinion in Anti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs, 1(1): 29-38 において論じられている)。
【０００５】
マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)は、構造的に関連している亜鉛含有エンドペプチダーゼのファミリーであり、結合組織の巨大分子の分解を媒介している。哺乳動物のＭＭＰファミリーは、少なくとも１２個の酵素からなり、基質特異性とドメイン構造に基づいて、４個のサブ・グループに分類されている [Alexander & Werb (1991), Hay, E.D. ed. "Cell Biology of the Extracellular Matrix", New York, Plenum Press, 255-302; Murphy & Reynolds (1993) in Royce, P.M. & Steinman, B. eds. "Connective Tissue and its Heritable Disorders", New York, Wiley-Liss Inc., 287-316; Birkedal-Hansen (1995) Curr. Opin. Cell Biol. 7:728-735]。サブ・グループは、コラゲナーゼ(例えばＭＭＰ１、ＭＭＰ８、ＭＭＰ１３)、ストロメライシン(例えばＭＭＰ３、ＭＭＰ１０、ＭＭＰ１１)、ゼラチナーゼ(例えばＭＭＰ２、ＭＭＰ９)、および膜型ＭＭＰ(例えばＭＭＰ１４、ＭＭＰ１５、ＭＭＰ１６、ＭＭＰ１７)である。酵素活性は、通常メタロプロテイナーゼ組織阻害剤(ＴＩＭＰ)によって制御されている。
【０００６】
正常な生理学的成長と修復の一部として、および疾患過程の一部としての両方での、結合組織の再構築における これらの中心的な役割のために、広い範囲の変性疾患および炎症性疾患、例えば関節炎、アテローム性硬化症、および癌において、治療的介在のための標的として、これらのタンパク質に本質的関心が持たれていた(Whittaker et al (1999) Chem. Rev. 99:2735-2776)。
【０００７】
ＭＭＰ阻害化合物の幾つかは既知であり、そして薬学的使用のために開発されているものもある (例えば Beckett & Whittaker (1998) Exp. Opin. Ther. Patents, 8(3):259-282 によるレビューを参照のこと)。化合物の異なるクラスは、様々なＭＭＰの阻害において、異なる程度の能力と選択性を有し得る。Whittaker M. らは、広範囲の既知のＭＭＰ阻害化合物をレビューしている(1999, Chem. Rev. 99:2735-2776)。かれらは、効果的なＭＭＰ阻害剤は、亜鉛結合基もしくはＺＢＧ(活性部位の亜鉛(II)イオンにキレート化し得る官能基)、酵素のバックボーンと水素結合相互作用をする 少なくとも１個の官能基、および酵素のサブサイトと 効果的な van der Waals 相互作用をする １個もしくはそれ以上の側鎖を必要とすると述べている。既知のＭＭＰ阻害剤における亜鉛結合基は、ヒドロキサム酸(−Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨ)、リバース・ヒドロキサメート−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯ)、チオール、カルボキシレート、リン酸を含む。
【０００８】
我々は、メタロプロテイナーゼの阻害剤であり、かつＭＭＰ１３を阻害する点で特に興味深い新しいクラスの化合物を見出した。本発明の化合物は、有益な有効性および／または薬物動態学的性質を有する。特に、これらは、ＭＭＰ１３に選択性を示す。
【０００９】
ＭＭＰ１３、またはコラゲナーゼ３は、胸部腫瘍から得たｃＤＮＡライブラリーから初めてクローン化された [J. M. P. Freije et al., (1994) Journal of Biological Chemistry 269(24):16766-16773]。広範囲の組織由来のＲＮＡのＰＣＲ−ＲＮＡ分析は、胸部繊維腺腫、正常もしくは休止乳腺、胎盤、肝臓、卵巣、子宮、前立腺、耳下腺または乳癌細胞株(Ｔ４７−Ｄ、ＭＣＦ−７、ＺＲ７５−１)では発見されなかったことから、ＭＭＰ１３の発現が胸部癌に限定されることを示した。観察の結果、ＭＭＰ１３は、形質転換した表皮のケラチン生成細胞 [N. Johansson et al., (1997) Cell Growth Differ. 8(2):243-250]、扁平上皮細胞癌 [N. Johansson et al., (1997) Am. J. Pathol. 151(2):499-508]、および表皮細胞の腫瘍 [K. Airola et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(2):225-231]において検出された。これらの結果は、ＭＭＰ１３が形質転換した上皮細胞によって分泌され、特に浸潤性胸部癌病変や、皮膚の発癌における悪性上皮細胞成長において観測されるような、転移に関連している細胞外マトリックスの分解と、細胞−マトリックス相互作用に関与し得ることを示唆する。
【００１０】
近年発表されたデータは、ＭＭＰ１３が、他の結合組織の入替え(turnover)に役割を果たすことを示唆している。例えば、タイプIIコラーゲンの分解における、ＭＭＰ１３の基質特異性と優先性に矛盾することなく [P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768; V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550]、ＭＭＰ１３は、一次骨形成と骨格再構築に際して [M. Stahle-Backdahl et al., (1997) Lab. Invest. 76(5):717-728; N. Johansson et al., (1997) Dev. Dyn. 208(3):387-397]；リウマチ性関節炎や骨関節炎のような破壊的関節疾患において [D. Wernicke et al., (1996) J. Rheumatol. 23:590-595; P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768; O. Lindy et al., (1997) Arthritis Rheum 40(8):1391-1399]；さらには人工股関節の無菌的緩みに際して [S. Imai et al., (1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80(4):701-710]、ある役割を果たすとの仮説が提示されている。ＭＭＰ１３はまた、慢性的に炎症を起こしているヒトの歯肉組織の粘膜の上皮細胞に局在する [V. J. Uitto et al., (1998) Am. J. Pathol 152(6):1489-1499] ことから、成人の慢性歯周炎に、および慢性的な損傷を受けているコラーゲン・マトリックスの再構成 [M. Vaalamo et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(1):96-101] に、関係している。
【００１１】
米国特許第 6100266 号、および WO-99/38843 は、マトリックスメタロプロテイナーゼに関する状態を処置する もしくは予防するための、一般式：
【化１】
WO-00/12478 は、ヒドロキサム酸亜鉛結合基を有する化合物、およびリバース・ヒドロキサメートを有する化合物を含む、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤であるアリールピペラジンを開示している。
【００１２】
我々は、現在、強力なＭＭＰ１３阻害剤であって、かつ望ましい活性プロファイルを有する化合物を見出している。
【００１３】
本発明の第１の態様において、我々は、式Ｉ：
【化２】
Ｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１２までのシクロアルキル、Ｃ１２までのアリール、およびＣ１２までのヘテロアリールから選択され；
Ｂは、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＣ１−４アルキル、ＳＯＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシから独立に選択される、３個までの基によって、所望により置換されており；
Ｌ１とＬ２は、それぞれ直接結合およびＣ１−６アルキルから独立に選択され；
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、およびＭ５は、それぞれＮおよびＣから独立に選択され；
Ｒ１は、−Ｘ−Ｙであり；
Ｘは、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｙは、Ｃ１０までのシクロアルキル、Ｃ１０までのアリール、およびＣ１０までのヘテロアリールから選択され；
Ｙは、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＣ１−４アルキル、ＳＯＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシから独立に選択される、３個までの基によって、所望により置換されており；
上記の何れのアルキルも、直鎖であっても分枝であってもよく；
上記の何れのヘテロアリールも、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立に選択される１個以上のヘテロ原子を含む芳香環である]の化合物を提供する。
【００１４】
本発明のさらなる態様において、我々は、式 II：
【化３】
【００１５】
望ましい式Ｉまたは II の化合物は、下記：
Ｂが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６アリール、およびＣ６までのヘテロアリールから選択される；
好ましくはＢが、Ｈ、Ｃ２−４アルキル、Ｃ６アリール、およびＣ６までのヘテロアリールである；
最も好ましくは、Ｂが、Ｃ６までのヘテロアリールである；
Ｂが、置換されていないか、またはＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン(好ましくはフルオロ またはクロロ)、Ｃ１−４アルキルから選択される、少なくとも１個の基によって置換されている；
Ｌ１およびＬ２の少なくとも一方が、直接結合である；
好ましくはＬ１およびＬ２が、それぞれ直接結合である；
Ｍ１がＮである；
Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５の少なくとも１つがＣであり、かつＭ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５の少なくとも１つがＮである；
好ましくは、Ｍ４とＭ５がそれぞれＣであり、かつＭ２およびＭ３の少なくとも一方がＮである；
最も好ましくは、Ｍ４とＭ５が、それぞれＣであり、Ｍ２がＣまたはＮであり、Ｍ３がＮである；
ＸがＣ２−５アルキルである；
好ましくはＸがＣ２−３アルキルである；
ＹがＣ６アリールまたはＣ６ヘテロアリールである；
好ましくはＹがフェニル、ピリジル、ピリミジニル、またはピラジニルである；
最も好ましくはＹがピリミジニルである；
Ｙが置換されていないか、または少なくとも１個のハロゲン(好ましくはフルオロ または クロロ)によって置換されている；
の何れか１つ以上が適合する。
【００１６】
例えば、本発明の望ましい化合物は、Ｂが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、またはチエニルである化合物を含む。
【００１７】
別の望ましい化合物は、Ｌ１が直接結合であり、Ｌ２が直接結合であり、Ｍ１がＮであり、Ｍ２がＣまたはＮであり、Ｍ３がＮであり、Ｍ４がＣであり、そしてＭ５がＣである化合物を含む。
【００１８】
別の望ましい化合物は、Ｒ１が、３−もしくは４−クロロフェニルエチル、３−もしくは４−クロロフェニルプロピル、２−もしくは３−ピリジルエチル、２−もしくは３−ピリジルプロピル、２−もしくは４−ピリミジニルエチル(所望によりフルオロもしくはクロロによって１置換されている)、２−もしくは４−ピリミジニルプロピル(所望によりフルオロもしくはクロロによって１置換されている)、２−(２−ピリミジニル)エチル(所望によりフルオロもしくはクロロによって１置換されている)、２−(２−ピリミジニル)プロピル(所望によりフルオロもしくはクロロによって１置換されている)である化合物を含む。特に望ましい化合物は、Ｒ１が、２−ピリミジニルプロピル、２−ピリミジニルエチル、または５−フルオロ−２−ピリミジニルエチルである化合物を含む。
【００１９】
Ｂおよび／またはＲ１における特定の置換基と置換基の数は、立体的に望ましくない組合せを避けるように選ばれることが理解されるであろう。
各々の例示された化合物は、本発明の特定かつ独立の態様を表す。
【００２０】
式Ｉまたは II の化合物に光学活性中心が存在する場合、我々は、本発明の個々の特定の具体的態様として、全ての個々の光学活性な形態と、それらの組み合わせ、および対応するラセミ体を開示している。
【００２１】
本発明による化合物は、１個またはそれ以上の不斉に置換された炭素原子を含み得ることが理解されるであろう。式Ｉまたは II の化合物における１個もしくはそれ以上の不斉中心(キラル中心)の存在は、立体異性体を生じ得、各々の場合において、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む全ての立体異性体と、ラセミ体を含むそれらの混合物に及ぶと理解されるべきである。
【００２２】
式Ｉまたは II の化合物に互変異性体が存在する場合、我々は、本発明の個々の特定の具体的態様として、全ての個々の互変異性体の形態とこれらの組み合わせを開示する。
【００２３】
前述で概略したように、本発明の化合物は、メタロプロテイナーゼの阻害剤、特にＭＭＰ１３の阻害剤である。式Ｉまたは II の化合物における上記の適応は、それぞれ本発明の独立かつ特定の具体的態様を表す。我々は理論的考察によって拘束される意図を有しないが、本発明の化合物は、何れのＭＭＰ１の阻害活性に関しても、上記の適応の何れか一つに選択的な阻害を示すと考えられ、非限定的実施例によれば、すべてのＭＭＰ１阻害活性について１００−１０００倍の選択性を示す。
【００２４】
本発明の化合物は、薬学的に許容され得る塩として提供してもよい。これらは、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、およびリン酸や硫酸と形成される塩を含む。別の態様において、適切な塩は、塩基性塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、例えばトリエチルアミンなどの有機アミン塩である。
【００２５】
本発明の化合物はまた、 in vivo で加水分解されるエステルとして提供してもよい。これらは、ヒトの体内で加水分解されて親化合物となる、薬学的に許容され得るエステルである。該エステルは、例えば試験動物に、試験する化合物を静脈に投与し、次に試験動物の体液を調べることによって同定し得る。適切な in vivo で加水分解され得るカルボキシのエステルは、メトキシメチルを含み、ヒドロキシのエステルは、ホルミルおよびアセチル、特にアセチルを含む。
【００２６】
式Ｉまたは II の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、もしくは in vivo で加水分解し得るエステルを、ヒトを含む哺乳類の治療的処置(予防的処置を含む)に使用するためには、通常、医薬組成物として標準的な製薬手段に従って製剤化される。
【００２７】
従って、別の態様において、本発明は、式Ｉまたは II の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、もしくは in vivo で加水分解され得るエステルと、薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。
【００２８】
本発明の医薬組成物は、処置が望まれる疾患もしくは状態に対して、標準的な方法で、例えば経口、局所、非経腸、口内、鼻、膣、または直腸への投与によって、または吸入によって投与し得る。これらの目的のために、本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル、水溶液または油溶液、懸濁液、乳剤、クリーム、軟膏、ゲル、鼻用スプレー、坐薬、微粉砕した粉末、または吸入用エアゾールの形態で、および非経腸(静脈、筋肉、または点滴)の使用のための、滅菌処理した水溶液または油溶液または懸濁液、または滅菌処理した乳剤の形態で、当業界で既知の方法によって製剤化され得る。
【００２９】
本発明の化合物に加え、本発明の医薬組成物はまた、上記の１またはそれ以上の疾患もしくは状態を処置する際に、重要な１個またはそれ以上の薬理学的薬剤を含んでもよく、またはそれと共に(同時または連続して)投与してもよい。
【００３０】
本発明の医薬組成物は、通常ヒトに投与され、例えば一日の用量０.５から７５mg／kg体重(好ましくは０.５から３０mg／kg体重)が服用される。１日の用量は、必要があれば分割して服用されてもよく、服用された本化合物の正確な量と投与経路は、当業界で既知の方針に従って、処置すべき患者の体重、年齢、性別、および処置すべき特定の疾患もしくは状態に依存する。
典型的な単位投与系は、約１mgから５００mgの本発明の化合物を含む。
【００３１】
従って、さらなる態様において、本発明は、ヒトもしくは動物の身体の治療的処置方法に使用するための、式Ｉまたは II の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを提供する。特に、我々は、ＭＭＰ１３が介在する疾患もしくは状態の処置における使用を開示している。
【００３２】
さらなる態様において、本発明は、メタロプロテイナーゼ介在疾患もしくは状態を処置する方法であって、治療上効果的な量の 式Ｉまたは II の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを、温血動物に投与することを含む方法を提供する。メタロプロテイナーゼ介在疾患もしくは状態は、関節炎(例えば骨関節炎)、アテローム性硬化症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を含む。
【００３３】
別の態様において、本発明は、式Ｉまたは II の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解されうるエステルの製造方法であって、下記に概略される方法を提供する。
【００３４】
式Ｉの化合物は、式 III の化合物から、ヒドロキシルアミンと反応させ、次にホルミル化することによって製造され得る。
【化４】
式 III の化合物は、式 IV の化合物と式Ｖの化合物から、または式 VI の化合物と式 VII の化合物から製造され得る。式Ｖの化合物は、式 VII の化合物から製造され得る。
【化５】
式 VII の化合物は、式 VIII の化合物から、適切なアルデヒド(Ｒ１ＣＨＯ)、または適切なエステル(Ｒ１ＣＯＯＲ)と反応させることによって製造され得る。式 VIII の化合物は、便宜的には、式 IX の化合物から製造され得る。式 IX の化合物は、便宜的には、式Ｘの化合物と式 XI [式中、Ｐは水素または適切な保護基であり、Ｍ１'は水素または適切な反応基である]の化合物から製造され得る。
【化６】
式 III の化合物はまた、式 XII の化合物から、適切なアルデヒド(Ｒ１ＣＨＯ)、または適切なエステル(Ｒ１ＣＯＯＲ)と反応させることによって製造され得る。式 XII の化合物は、便宜的には、式 XIII の化合物と式 XIV の化合物から製造され得る。
【化７】
式 II の化合物は、式 XV の化合物から、上記の式Ｉの化合物で記載された方法と同様に製造され得る。
【化８】
関連の出発物質の多くは、市販されているか、または文献に記載されている もしくは当業者に既知の何れかの慣用の方法によって、または本明細書中の実施例で記載されている方法によって合成され得る。
本発明の化合物は、例えば、下記のアッセイにより評価され得る。
【００４０】
単離した酵素のアッセイ
例えばＭＭＰ１３を含むマトリックスメタロプロテイナーゼのファミリー
ヒトのリコンビナントのＭＭＰ１３前駆体は、Knauper らに記載されたように発現し精製し得る [V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550 (1996)]。精製した酵素は、下記のように活性の阻害剤をモニターするのに使い得る：
２１℃で、１mM アミノフェニル水銀酸(ＡＰＭＡ)を用いて、精製したＭＭＰ１３前駆体を２０時間活性化する；活性化したＭＭＰ１３(アッセイ当たり１１.２５ｎｇ)は、３５℃で、アッセイ緩衝液(０.１Ｍ ＮａＣｌ、２０mM ＣａＣｌ２、０.０２mM ＺｎＣｌ、０.０５％(ｗ／ｖ) ブリジ３５を含む ０.１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ７.５))中で、合成基質７−メトキシクマリン−４−イル)アセチル.Ｐｒｏ.Ｌｅｕ.Ｇｌｙ.Ｌｅｕ.Ｎ−３−(２,４−ジニトロフェニル)−Ｌ−２,３−ジアミノプロピオニル.Ａｌａ.Ａｒｇ.ＮＨ２ を用いて、阻害剤の存在下または非存在下で、４−５時間インキュベートする。活性は、λex ３２８nm、λem ３９３nmの蛍光を測定することによって決定する。パーセント阻害は下記のように計算する：
【数１】
【００４１】
例えばＴＮＦコンバターゼを含むアダマライシン (adamalysin) ・ファミリー
本化合物がプロＴＮＦαコンバターゼを阻害することができるかは、K. M. Mohler et al., (1994) Nature 370:218-220 に記載されたように、ＴＨＰ−１の膜から得られた、一部精製し単離した酵素のアッセイを用いて評価され得る。精製した酵素の活性とその阻害は、試験化合物の存在下または非存在下、アッセイ緩衝液(０.１％(ｗ／ｖ)トリトン Ｘ−１００および２mM ＣａＣｌ２を含む５０mM Ｔｒｉｓ ＨＣｌ(ｐＨ７.４))中の、基質４',５'−ジメトキシフルオレセイニル Ｓｅｒ.Ｐｒｏ.Ｌｅｕ.Ａｌａ.Ｇｌｎ.Ａｌａ.Ｖａｌ.Ａｒｇ.Ｓｅｒ.Ｓｅｒ.Ｓｅｒ.Ａｒｇ.Ｃｙｓ(４−(３−スクシンイミド−１−イル)−フルオレセイン)−ＮＨ２を用いて、一部精製した酵素を２６℃で１８時間インキュベートすることによって決定される。阻害の量は、λex ４９０nm、λem ５３０nmを用いた他は、ＭＭＰ１３と同様に決定される。基質は、下記のように合成される。基質のペプチド部分は、Ｆｍｏｃ−アミノ酸とＯ−ベンズトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸(ＨＢＴＵ)をカップリング試薬として用いることを含む標準的な方法によって、少なくとも４倍または５倍過剰のＦｍｏｃ-アミノ酸とＨＢＴＵを用いて、手動または自動ペプチド合成装置のどちらかで、Ｆｍｏｃ−ＮＨ−リンク−ＭＢＨＡ−ポリスチレン樹脂で合成した。Ｓｅｒ１とＰｒｏ２を二重にカップリングした。下記の側鎖の保護方法を用いた；Ｓｅｒ１(But)、Ｇｌｎ５(Trityl)、Ａｒｇ８ , １２(Pmc またはPbf)、Ｓｅｒ９ , １０ , １１(Trityl)、Ｃｙｓ１３(Trityl)。合成終了後、Ｎ末端のＦｍｏｃ保護基は、Ｆｍｏｃ−ペプチジル−樹脂をＤＭＦで処理することによって除いた。得られたアミノ−ペプチジル−樹脂は、１.５−２当量の４',５'−ジメトキシフルオレセイン−４(５)−カルボン酸 [Khanna & Ullman, (1980) Anal Biochem. 108:156-161] (ＤＭＦ中のジイソプロピルカルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールで予め活性化した)で、１.５−２時間７０℃で処理することによって、アシル化した。ジメトキシフルオレセイニル−ペプチドは、水とトリエチルシランを各々５％ずつ含む、トリフルオロ酢酸で処理することによって脱保護し、同時に樹脂から切断した。ジメトキシフルオレセイニル−ペプチドを、溶媒を留去し、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過することによって単離した。単離したペプチドは、ジイソプロピルエチルアミンを含むＤＭＦ中で、４−(Ｎ−マレイミド)−フルオレセインと反応させ、生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、最後に酢酸水溶液から凍結乾燥法によって単離した。生成物は、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳとアミノ酸分析によって特性決定した。
【００４２】
天然基質
アグリカンの分解の阻害剤としての、本発明の化合物は、例えば E. C. Arner et al., (1998) Osteoarthritis and Cartilage 6:214-228; (1999) Journal of Biological Chemistry, 274 (10), 6594-6601 の開示に基づく方法と、そこで記載された抗体を用いて評価され得る。コラゲナーゼに対して阻害剤として作用する化合物の活性は、T. Cawston and A. Barrett (1979) Anal. Biochem. 99:340-345 に記載されたように決定され得る。
【００４３】
活性に基づく細胞／組織におけるメタロプロテイナーゼ活性の阻害
ＴＮＦコンバターゼのような膜シェダーゼを阻害する薬剤としてのテスト
本発明の化合物がＴＮＦαの生成の細胞内の加工・処理を阻害することができるかは、本質的に、ＴＨＰ−１細胞において、ＥＬＩＳＡを用いて、K. M. Mohler et al., (1994) Nature 370:218-220 に記載されたように、放出されたＴＮＦを検出することによって評価され得る。類似の方法で、N. M. Hooper et al., (1997) Biochem. J. 321:265-279 に記載されたような他の膜分子の加工・処理またはシェディングを、適切な細胞株と、シェッドタンパク質を検出するための適切な抗体を用いてテストし得る。
【００４４】
細胞性侵潤を阻害する薬剤としてのテスト
浸潤アッセイにおいて、本発明の化合物が細胞の転移を阻害することができるかは、A. Albini et al., (1987) Cancer Research 47:3239-3245 に記載されたように決定され得る。
【００４５】
全血液のＴＮＦシェダーゼ活性を阻害する薬剤としてのテスト
本発明の化合物がＴＮＦα生成を阻害することができるかは、ＴＮＦαの放出を刺激するために、ＬＰＳを用いたヒトの全血液アッセイにおいて評価する。ボランティアから得たヘパリン処理した(１０単位／ml)ヒトの血液を、溶媒(ＲＰＭＩ １６４０＋炭酸水素イオン、ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン)で、１：５に希釈し、試験化合物２０μｌ(３組)と、ＤＭＳＯまたは適当な賦形剤中で、加湿(５％ＣＯ２／９５％空気)インキュベーター中で、３０分間３７℃でインキュベートした後、２０μｌのＬＰＳ(E. coli. 0111:B4; 最終濃度１０μｇ／ml)を加える(１６０μｌ)。各アッセイは、溶媒のみ(６ウェル／プレート)と、または標準として既知のＴＮＦα阻害剤とインキュベートした、希釈した血液のコントロールを含む。次いで、プレートは３７℃で６時間インキュベートし(加湿インキュベーター)、遠心分離し(２０００rpm、１０分間；４℃)、血漿を採取し(５０−１００μｌ)、９６ウェルプレート中で−７０℃で保存し、次にＴＮＦαの濃度をＥＬＩＳＡによって分析する。
【００４６】
in vitro での軟骨の分解を阻害する薬剤としてのテスト
本発明の化合物がアグリカンまたは軟骨のコラーゲン構成成分の分解を阻害することができるかは、本質的に K. M. Bottomley et al., (1997) Biochem J. 323:483-488 に記載されたように評価し得る。
【００４７】
薬物動態学テスト
本発明の化合物のクリアランス性とバイオアベイラビリティーを評価するために、ex vivo での薬物動態学テストを、上記の合成基質アッセイ、あるいはＨＰＬＣもしくはマス・スペクトル分析を利用して行った。これは、化合物のクリアランス速度を、種間で推定するために用いられ得る一般的なテストである。動物(例えばラット、マーモセット)は、化合物の可溶性の製剤(２０％ w/v ＤＭＳＯ、６０％ w/v ＰＥＧ４００など)で、静脈でまたは経口で投与され、その後の時点(例えば５、１５、３０、６０、１２０、２４０、４８０、７２０、１２２０分)で、血液の試料を適切な容器から１０Ｕへパリン採る。次に遠心分離にかけて血漿のフラクションを得て、血漿タンパク質をアセトニトリル(最終濃度８０％ w/v)で沈殿させた。−２０℃で３０分間遠心分離にかけて血漿タンパク質を沈殿させ、上清のフラクションを、Savant speed vac を用いて乾固するまで蒸発させる。沈殿物をアッセイ緩衝液中で再構成し、次に合成基質アッセイを用いて、化合物の含有量を分析する。要するに、化合物濃度−応答曲線を評価中の化合物について作製する。再構成した血漿抽出物の連続希釈液の活性を評価し、元の血漿試料中に存在する化合物の量を、全血漿の希釈倍数を算入して、該濃度−応答曲線を用いて計算する。
【００４８】
in vivo での評価
抗ＴＮＦ薬としてのテスト
本発明の化合物が ex vivo でＴＮＦα阻害剤となり得るかは、ラットにおいて評価される。要点は、オスの Wistar Alderley Park (AP) ラット(１８０−２１０ｇ)のグループに、化合物を(ラット６匹)、または薬剤の賦形剤を(ラット１０匹)、適切な経路、例えば経口(p.o.)、腹腔内(i.p.)、皮下(s.c.)で投与する。９０分後、ラットをＣＯ２濃度を上げて殺し、５単位のヘパリン ナトリウム／ml 血液へ、後大静脈を介して採血する。血液試料はすぐに氷上に置き、４℃で２０００rpm、１０分間遠心分離し、ＬＰＳで刺激したヒトの血液によるＴＮＦα生産への効果を、次に分析するために、得られた血漿を−２０℃で凍らせた。ラットの血漿の試料を解凍し、９６Ｕウェルプレート中のフォーマット・パターンのセットに、各試料を１７５μｌずつ加える。５０μｌのヘパリン処理したヒトの血液を、各ウェルに加え、混合し、プレートを３７℃で３０分間インキュベート(加湿インキュベーター)する。ＬＰＳ(２５μｌ；最終濃度１０μｇ／ml)を、ウェルに加え、さらに５.５時間インキュベーションを続ける。コントロール・ウェルを、２５μｌの溶媒のみでインキュベートする。次に、プレートを２０００rpmで１０分間遠心分離し、２００μｌの上清を９６ウェルプレートに移し、次にＥＬＩＳＡによってＴＮＦの濃度を分析するために、−２０℃で凍らせた。
【００４９】
提供されたソフトウェアによって、データの分析は、各化合物／用量に対して計算された：
【数２】
抗関節炎薬としてのテスト
抗関節炎薬としての本発明の化合物の活性は、D. E. Trentham et al., (1977) J. Exp. Med. 146,:857 で記載された通りに、コラーゲン誘発関節炎(ＣＩＡ)で試験する。このモデルでは、酸に可溶な天然型タイプ II コラーゲンが、フロイント不完全アジュバントで投与したときに、ラットにおいて多発性関節炎を引き起こす。同条件下で、マウスと霊長類で関節炎を誘発するために使い得る。
【００５１】
抗癌剤としてのテスト
本発明の化合物の抗癌剤としての活性は、本質的に I. J. Fidler (1978) Methods in Cancer Research 15:399-439 で記載されたように、Ｂ１６細胞株を用いて(B. Hibner et al., Abstract 283 p75 10th NCI-EORTC Symposium, Amsterdam 1998年6月16日−19日に記載)、評価され得る。
【実施例】
【００５２】
本発明は、下記の実施例によって例示されるが、これらに限定されない。
実施例１
ヒドロキシ−｛１−[(｛４−[５−(ピリジン−２−イルエチニル)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル｝ホルムアミド
【化９】
1H NMR (DMSO-D6, 373K) : 9.41 (br s, 1 H), 8.65 (d, 2H), 8.56 (d, 1H), 8.36 (d, 1 H), 8.11 (br s, 1 H), 7.79 (m, 1 H), 7.71 (dd, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.28 (dd, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 3.72 (m, 4 H), 3.45 (dd, 1 H), 3.32 (m, 4 H), 3.17 (dd, 1 H), 2.92 (m, 3 H), 1.77 (m, 4 H).
MS (ESI): 536.45 (MH+).
【００５３】
出発物質を下記のように製造した。
ＤＭＡ(２００ml)中の２−クロロ−５−ヨード−ピリジン(CAS number 69045-79-0, １０.５２ｇ, ４３.９mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(１１.５ml, ６５.９mmol)の溶液に、攪拌しながら、ピペラジン(１５.１４ｇ, ０.１７６mol)を加えた。次に、混合物を１２０℃で２０時間加熱した。次に、固体の沈殿物をろ過して除き、ろ液を真空で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ(１００ml)と水(１００ml)の層間に分配し、層を分離させた。次に、水層をＥｔＯＡｃ(２×１００ml)で抽出した。次に、合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮し、１−(５−ヨードピリジン−２−イル)ピペラジンを、黄色の固体として得た(１０.４２ｇ, ３６mmol, ８２％)。
1H NMR (CDCl3) : 8.30 (d, 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 3.46, (t, 4 H), 2.97 (t, 4 H).
MS (ESI): 290.29 (MH+).
【００５４】
０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２(１５０ml)中の１−(５−ヨードピリジン−２−イル)ピペラジン(CAS number 219635-89-9, １０.４２ｇ, ３６mmol)の溶液に、攪拌しながら、ＢＯＣ−Ｏ−ＢＯＣ(７.８７ｇ, ２６mmol)の溶液を加えた。反応物を室温まで温め、１８時間攪拌した。揮発性成分を真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ(２００ml)に溶解した。溶液を水(１００ml)で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ(２×１００ml)で抽出した。次に、合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−(５−ヨードピリジン−２−イル)ピペラジン−１−カルボン酸エステルを、黄色の固体として得た(１４ｇ, ３６mmol, ９９％)。
1H NMR (CDCl3) : 8.31 (d, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 6.46 (d, 1 H), 3.50 (s, 8H), 1.48 (s, 9 H).
MS (ESI): 390.37 (MH+).
【００５５】
室温で、ＤＭＡ(７５ml)中のｔｅｒｔ−ブチル ４−(５−ヨードピリジン−２−イル)ピペラジン−１−カルボン酸エステル(４.０８７ｇ, １０.５mmol)の溶液に、攪拌しながら、２−エチニルピリジン(CAS number 1945-84-2, １.１７ml, １１.５mmol)と、トリエチルアミン(４.４ml, ３１.５mmol)と、ＣｕＩ(８００mg, ４.２mmol)と、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１.２１ｇ, １.０５mmol)を加えた。３０分間攪拌した後、ＤＭＡを真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ(１００ml)で希釈した。次に、暗色の溶液を、水(１００ml)で洗浄した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(３×５０ml)で抽出した。次に、合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮した。次に、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃ)によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−[５−(ピリジン−２−イルエチニル)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−カルボン酸エステルを、褐色の油状物として得た(３.８ｇ, １０.５mmol, ９９％)。
1H NMR (CDCl3) : 8.62 (m, 1 H), 8.43 (d, 1 H), 7.68 (m, 2 H), 7.49 (d, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 3.61 (m, 8 H), 1.51 (s, 9 H).
MS (ESI): 364.94 (MH+).
【００５６】
０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２(３５ml)中のｔｅｒｔ−ブチル ４−[５−(ピリジン−２−イルエチニル)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−カルボン酸エステル(３.８ｇ, １０.４mmol)の溶液に、攪拌しながら、トリフルオロ酢酸(１７.２ml)を加えた。反応物を室温にし、３０分間攪拌した。揮発性成分を真空で除去し、残渣をトルエン(２×１０ml)で共沸した。次に、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(２Ｍ, ２×２０ml)で洗浄した。層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２(３×１０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２(５０ml)に溶解し、０℃に冷却し、トリエチルアミン(１.５ml, １６.７mmol)で、そして塩化メタンスルホニル(１.１ml, １３.５mmol)で、連続して処理した。反応物を室温にし、１時間攪拌した。次に、反応物を水(５０ml)でクエンチした。層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２(３×２０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,ＥｔｏＡｃ中１０％ ＭｅＯＨ)によって精製し、１−(メチルスルホニル)−４−[５−(ピリジン−２−イルエチニル)ピリジン−２−イル]ピペラジンを、褐色の固体として得た(３.５ｇ, １０.２mmol, ９８％)。
1H NMR (CDCl3) : 8.60 (d, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 7.69, (m, 2 H), 7.52 (d, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 3.79 (m, 4 H), 3.35 (m, 4 H), 2.83 (s, 3 H).
MS (ESI): 342.83 (MH+).
【００５７】
−２０℃で、ＴＨＦ(１０ml)中の１−(メチルスルホニル)−４−[５−(ピリジン−２−イルエチニル)ピリジン−２−イル]ピペラジン(４５６mg, １.３３mmol)の溶液に、攪拌しながら、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの溶液(３.０ml, １.０Ｍ溶液, ３.０mmol)を滴下した。得られた懸濁液を−２０℃で３０分間攪拌した後、ジエチル クロロホスフェート(２１２μＬ, １.４６mmol)で処理した。次に、溶液を−２０℃で１５分間維持した後、ＴＨＦ(３ml)中の４−ピリミジン−２−イルブタナール(２２０mg, １.４６mmol, CAS number 260441-10-9)の溶液で処理した。溶液を−２０℃で さらに２０分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(１０ml)でクエンチした。層を分離し、水相を酢酸エチル(３×１０ml)で抽出した。次に、合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮し、２−[(４Ｅ／Ｚ)−５−(｛４−[５−(ピリジン−２−イルエチニル)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)ペンタ−４−エニル]ピリミジンを得た。この物質を、粗製のまま次の段階に用いた。
MS (ESI): 474.97 (MH+).
【００５８】
室温で、ＴＨＦ(１５ml)中の２−[(４Ｅ／Ｚ)−５−(｛４−[５−(ピリジン−２−イルエチニル)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)ペンタ−４−エニル]ピリミジン(前期の段階の粗製のもの)に、攪拌しながら、ヒドロキシルアミンの溶液(３ml, ５０％水溶液)を加えた。反応物を３時間室温で攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(５ml)でクエンチした。層を分離し、水相を酢酸エチル(３×１０ml)で抽出した。次に、合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ, 酢酸エチル中 １０％ ＭｅＯＨ)によって精製し、２−[４−(ヒドロキシアミノ)−５−(｛４−[５−(ピリジン−２−イルエチニル)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)ペンチル]ピリミジン(４０３mg, ０.７９mmol)を得た。
MS (ESI): 508.22 (MH+).
【００５９】
実施例２
ヒドロキシ[４−ピリミジン−２−イル−１−(｛[４−(５−｛[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]エチニル｝ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]スルホニル｝メチル)ブチル]ホルムアミド
【化１０】
1H NMR (DMSO-D6, 373K) : 9.38 (br s, 1 H), 8.90 (d, 1 H), 8.67 (d, 2 H), 8.42 (d, 1 H), 8.15 (dd, 1 H), 8.14 (br s, 1 H), 7.73 (m, 2 H), 7.27 (t, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 3.71 (m, 4 H), 3.42 (dd, 1 H), 3.30 (m, 4 H), 3.16 (dd, 1 H), 2.88 (m, 3 H), 1.76 (m, 3 H), 1.66 (m, 1H).
MS (ESI): 604.39 (MH+).
【００６０】
出発物質を、下記のように製造した。
２５℃で、ＤＭＡ(２０ml)中のｔｅｒｔ−ブチル ４−(５−ヨードピリジン−２−イル)ピペラジン−１−カルボン酸エステル(１.０ｇ, ２.５７mmol, 実施例１の通りに製造した)と、トリメチルシリル アセチレン(０.７３ml, ５.１４mmol)と、トリエチルアミン(１.１１ml, ７.７１mmol)と、ヨウ化銅(I)(１９６mg, １.０３mmol)の溶液に、攪拌しながら、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１４９mg, ５mol％)を加えた。反応物を１０分間攪拌した。揮発性成分を真空で除去した。次に、残渣を酢酸エチル(２５０ml)に溶解し、水(１００ml)で洗浄した。次に、層を分離し、水相を酢酸エチル(２５０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮した。次に残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中 １０％ ＥｔＯＡｃ)によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛５−[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸エステルを、淡褐色の固体として得た(６５２mg, １.８１mmol, ７０％)。
1H NMR (CDCl3) : 8.28 (d, 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 3.57 (m, 8 H), 1.49 (s, 9 H), 0.25 (s, 9H).
MS (ESI): 360.51 (MH+).
【００６１】
２５℃で、ＴＨＦ(８ml)中の ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛５−[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸エステル(６３７mg, １.７７mmol)の溶液に、攪拌しながら、フッ化テトラブチルアンモニウム(１.７７ml,ＴＨＦ中１.０Ｍ)を加えた。反応物を１時間攪拌した。次に水(５ml)を加え、生成物を酢酸エチル(２×５ml)で抽出した。次に、合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−(５−エチニルピリジン−２−イル)ピペラジン−１−カルボン酸エステルを、橙色の固体として得た(５０９mg, １.７７mmol, １００％)。
1H NMR (CDCl3) : 8.30 (d, 1 H), 7.54 (dd, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 3.56 (m , 8H), 3.07 (s, 1 H), 1.49 (s, 9H).
【００６２】
ＤＭＡ(２０ml)中の、ｔｅｒｔ−ブチル ４−(５−エチニルピリジン−２−イル)ピペラジン−１−カルボン酸エステル(５０９mg, １.７７mmol)と、２−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン(４００mg, １.７７mmol)と、トリエチルアミン(０.７４ml, ５.３１mmol)と、ヨウ化銅(I)(１３５mg, ０.７１mmol)の溶液に、攪拌しながら、２５℃で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１０２mg, ５mol％)を加えた。次に、反応物を１時間攪拌した。揮発性成分を真空で除去し、残渣をトルエン(２×１０ml)で共沸した。次に、残渣をＣＨ２Ｃｌ２(１０ml)に溶解し、水(１０ml)で洗浄した。次に層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２(２×１００ml)で抽出した。次に、合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮した。次に、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中 ２５％ＥｔＯＡｃ)によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−(５−｛[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]エチニル｝ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−カルボン酸エステルを、黄色の固体として得た(７２９mg, １.６８mmol, ９５％)。
1H NMR (CDCl3) : 8.83 (d, 1 H), 8.42 (d, 1 H), 7.88, (dd, 1 H), 7.67 (dd, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 3.60 (m, 4 H), 3.53 (m, 4 H), 1.50 (s, 9H).
MS (ESI): 433.49 (MH+).
【００６３】
ＣＨ２Ｃｌ２(８ml)中のｔｅｒｔ−ブチル ４−(５−｛[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]エチニル｝ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−カルボン酸エステル(７２４mg, １.６７mmol)の溶液に、攪拌しながら、０℃で、トリフルオロ酢酸(４ml)を加えた。反応物を室温にし、３０分間攪拌した。揮発性成分を真空で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２(２０ml)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(２Ｍ, ２×２０ml)で洗浄した。次に、層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２(３×１０ml)で抽出した。次に、合わせた有機抽出物を、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２(５０ml)に溶解し、０℃に冷却し、トリエチルアミン(０.２５ml, １.７５mmol)で、そして塩化メタンスルホニル(０.１４ml, １３.５mmol)で、連続して処理した。反応物を室温にし、１時間攪拌した。次に、反応物を水(５０ml)でクエンチした。次に、層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２(３×２０ml)で抽出した。次に、合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮し、１−(メチルスルホニル)−４−(５−｛[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]エチニル｝ピリジン−２−イル)ピペラジンを、橙色の固体として得た(４４５mg, １.０８mmol, ６５％)。
1H NMR (CDCl3) : 8.85 (d, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 7.90, (dd, 1 H), 7.70 (dd, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 3.79 (m, 4 H), 3.35 (t, 4 H), 2.80 (s, 3 H).
MS (ESI): 411.12 (MH+).
【００６４】
ＴＨＦ(１０ml)中の１−(メチルスルホニル)−４−(５−｛[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]エチニル｝ピリジン−２−イル)ピペラジン(４３７mg, １.０６mmol)の懸濁液に、攪拌しながら、−２０℃で、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの溶液(２.３４ml, １.０Ｍ溶液, ２.３４mmol)を滴下した。得られた懸濁液を−２０℃で３０分間攪拌した後、ジエチル クロロホスフェート(０.１７ml, １.１７mmol)で処理した。溶液を−２０℃で１５分間保った後、ＴＨＦ(３ml)中の４−ピリミジン−２−イルブタナール(１５９mg, １.０６mmol, CAS number 260441-10-9)の溶液で処理した。溶液を−２０℃でさらに２０分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(１０ml)でクエンチした。層を分離し、水相を酢酸エチル(３×１０ml)で抽出した。次に、合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮し、２−((４Ｅ／Ｚ)−５−｛[４−(５−｛[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]エチニル｝ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]スルホニル｝ペンタ−４−エニル)ピリミジンを得た。これを粗製のまま次の段階に用いた。
MS (ESI): 543.19 (MH+).
【００６５】
ＴＨＦ(５ml)中の２−((４Ｅ／Ｚ)−５−｛[４−(５−｛[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]エチニル｝ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]スルホニル｝ペンタ−４−エニル)ピリミジン(２３５mg, ０.４３mmol)の溶液に、攪拌しながら、室温で、ヒドロキシルアミンの溶液(０.５ml, ５０％水溶液)を加えた。反応物を３時間室温で攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(５ml)でクエンチした。層を分離し、水相を酢酸エチル(３×１０ml)で抽出した。次に、合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮した。次に、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ, 酢酸エチル中１０％ ＭｅＯＨ)によって精製し、２−(４−(ヒドロキシアミノ)−５−｛[４−(５−｛[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]エチニル｝ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]スルホニル｝ペンチル)ピリミジン(１２６mg, ５１mmol)を得た。
MS (ESI): 576.35 (MH+).
【００６６】
実施例３
ヒドロキシ｛(３Ｓ)−３−フェニル−１−[(｛４−[４−(フェニルエチニル)フェニル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)メチル]ブチル｝ホルムアミド
【化１１】
1H NMR (CDCl3) : ４つの回転ジアステレオマーの混合物。
MS (ESI): 532 (MH+).
【００６７】
出発物質は、下記のように製造した。
ＣＨ２Ｃｌ２中の １−(４−ブロモフェニル)ピペラジン塩酸塩(５.０９ｇ, １８.３mmol, CAS number 68104-62-1)と、トリエチルアミン(７.６７ml)の溶液に、塩化メタンスルホニル(２.８３ml, ３６.３mmol)を滴下した。混合物を室温で１時間攪拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２(１００ml)を加えた。有機物を水(２×１００ml)で洗浄し、真空で蒸発させ、黄色の固体を得た。それをエタノールから結晶化し、エーテルで洗浄し、１−(メチルスルホニル)−４−(４−ブロモフェニル)ピペラジンを、白色の粉末として得た(４.７４ｇ, ８１％)。
1H NMR (CDCl3) : 7.38 (d, 2 H), 6.91 (d, 2 H), 3.21 (m, 8 H), 2.89 (s, 3 H).
MS (ESI): 318, 320 (MH+ Br 同位体パターン).
【００６８】
ピペリジン(７２ml)中の、１−(メチルスルホニル)−４−(４−ブロモフェニル)ピペラジン(５.７７ｇ, １８.１mmol)と、フェニル アセチレン(３.９７ml, ３６.１mmol)と、ヨウ化銅(I)(３８mg, ０.２mmol)と、トリフェニルホスフィン(９５mg, ０.３６mmol)の懸濁液に、攪拌しながら、２０℃で、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(３８mg, ５４μmol)を加えた。反応物を１０５℃に加温し、不活性雰囲気下で１４時間攪拌した。揮発性成分を真空で除去し、固体の残渣をＣＨ２Ｃｌ２(２００ml)に溶解し、水性の塩酸(２Ｍ)でｐＨ ２となるまで洗浄した。次に層を分離し、有機抽出物を乾燥し(飽和塩水とＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で乾固するまで蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートし、１−(メチルスルホニル)−４−[４−(フェニルエチニル)フェニル]ピペラジンを、薄片状の固体として得た(１.９９ｇ, ５.８６mmol, ３２％)。
1H NMR (CDCl3) : 7.5 (dd, 2 H), 7.45 (d, 2 H), 7.33, (m, 3 H), 6.86 (d, 2 H), 3.38 (d, 8 H), 2.82 (s, 3 H).
MS (ESI): 341 (MH+).
【００６９】
ＴＨＦ(１０ml)中の１−(メチルスルホニル)−４−[４−(フェニルエチニル)フェニル]ピペラジン(５１１mg, １.５mmol)の懸濁液に、攪拌しながら、−４０℃で、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの溶液(３.３ml, １.０Ｍ溶液, ３.３mmol)を滴下した。得られた懸濁液を−４０℃で１０分間攪拌した後、クロロトリメチルシラン(１８９μＬ, １.５mmol)で処理した。溶液を−４０℃で１０分間保った後、ＴＨＦ(６ml)中の(３Ｓ)−３−フェニルブタナール(２６７mg, １.８mmol, CAS-number 53531-19-4)の溶液で処理した。溶液を１時間に渡って−１５℃まで温めた後、ヒドロキシルアミンの溶液(３ml, ５０％水溶液)でクエンチした。反応物を室温で３時間攪拌した。反応物を酢酸エチル(３０ml)と水(３０ml)の層間に分配した。次に、合わせた有機抽出物を乾燥し(飽和塩水とＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮した。次に残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ,３５−５５％酢酸エチル(イソヘキサン中))によって精製し、１−｛[(４Ｓ)−２−(ヒドロキシアミノ)−４−フェニルペンチル]スルホニル｝−４−[４−(フェニルエチニル)フェニル]ピペラジン(３５１mg, ０.６９７mmol)を得た。
1H NMR (CDCl3) : ジアステレオマー: 7.48 (m, 4 H), 7.25 (m, 8 H + CHCl3), 6.87 (q, 2 H), 3.35 (t, 4 H), 3.23 (m, 5.5 H), 2.92 (m, 1 H), 2.76 (m, 0.5 H), 2.02 (m, 1 H), 1.83 (m, 1 H), 1.33 (d, 3 H).
MS (ESI): 504 (MH+).
【００７０】
実施例４
ヒドロキシ[(３Ｓ)−３−フェニル−１−(｛[４−(４−エチニルフェニル)ピペラジン−１−イル]スルホニル｝メチル)ブチル]ホルムアミド
【化１２】
1H NMR (CDCl3) : ４個の回転ジアステレオマーの混合物.
MS (ESI): 456 (MH+).
【００７１】
出発物質は、下記のように製造した。
ピペリジン(６０ml)中の１−(メチルスルホニル)−４−(４−ブロモフェニル)ピペラジン(４.７９ｇ, １５mmol, 実施例３で製造)と、トリメチルシリルアセチレン(４.１５ml, ３０mmol)と、ヨウ化銅(I)(３１mg, ０.１７mmol)と、トリフェニルホスフィン(８０mg, ０.３mmol)の懸濁液に、攪拌しながら、２０℃で、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(３１mg, ４５μmol)を加えた。反応物を１０５℃に加温し、不活性雰囲気下で８時間攪拌した。冷却後、懸濁液をろ過し、トルエンで洗浄した。固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水で洗浄し、シリカでろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ろ液を濃縮し、得られた懸濁液をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２／イソヘキサンでよく洗浄し、１−(メチルスルホニル)−４−[４−(トリメチルシリルエチニル)フェニル]ピペラジンを、白色の粉末として得た(３.０５ｇ, ９.０６mmol, ６０％)。
1H NMR (CDCl3) : 7.3 (d, 2 H), 6.9 (d, 2 H), 3.33 (t, 4 H), 3.22 (t, 4 H), 2.9 (s, 3 H), 0.2 (s, 9H).
MS (ESI): 337 (MH+).
【００７２】
ＴＨＦ(１３ml)中の１−(メチルスルホニル)−４−[４−(トリメチルシリルエチニル)フェニル]ピペラジン(６７３mg, ２mmol)の懸濁液に、攪拌しながら、−４０℃で、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液(４.５ml, １.０Ｍ溶液, ４.５mmol)を滴下した。得られた懸濁液を−４０℃で１０分間攪拌した後、クロロトリメチルシラン(２５４μＬ, ２mmol)で処理した。次に溶液を−４０℃で１０分間維持した後、ＴＨＦ(８ml)中の(３Ｓ)−３−フェニルブタナール(３８５mg, ２.６mmol, CAS number 53531-19-4)の溶液で処理した。溶液を−１５℃まで１時間に渡って温めた後、ヒドロキシルアミン溶液(１.２３ml, ５０％水溶液, ２０mmol)でクエンチした。反応物を室温で３時間攪拌した。反応物を酢酸エチル(３０ml)と水(３０ml)の層間に分配した。次に、合わせた有機抽出物を乾燥し(飽和塩水とＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮した。次に残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ, ３０−４０％ 酢酸エチル(イソヘキサン中))によって精製し、１−｛[(４Ｓ)−２−(ヒドロキシアミノ)−４−フェニルペンチル]スルホニル｝−４−[４−(トリメチルシリルエチニル)フェニル]ピペラジン(７２０mg, １.４４mmol,６８％(９４重量％))を得た。
1H NMR (CDCl3) : ジアステレオマー: 7.39 (d, 2 H), 7.27 (m, 5 H + CHCl3), 6.82 (q, 2 H), 3.37(b, 4.5 H), 3.25 (b, 3 H), 3.18 (b, 2 H), 2.92 (m, 1 H), 2.75 (m, 0.5 H), 2.02 (m, 1 H), 1.83 (m, 1 H), 1.33 (d, 3 H), 0.26 (s, 9H).
MS (ESI): 500 (MH+).
【００７３】
実施例５
下記の化合物もまた製造した。
【表１】
実施例６
ヒドロキシ｛４−ピリミジン−２−イル−１−[(｛４−[５−(チエン−２−イルエチニル)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)メチル]ブチル｝ホルムアミド
【化１３】
1H NMR (DMSO-D6, 373K) : 9.38 (br s, 1 H), 8.68 (d, 2H), 8.30 (d, 1 H), 8.12 (br s, 1 H), 7.64 (dd, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.28 (dd, 1 H), 7.22 (t, 1H), 7.09 ( t, 1H), 6.85 (d, 1 H), 3.68 (m, 4 H), 3.41 (dd, 1 H), 3.23 (m, 4 H), 3.12 (dd, 1 H), 2.85 (m, 3 H), 1.70 (m, 4 H).
MS (ESI): 541.46 (MH+).
【００７５】
出発物質を下記のように製造した。
ＤＭＡ(２００ml)中の２−クロロ−５−ヨード−ピリジン(CAS number 69045-79-0, １０.５２ｇ, ４３.９mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(１１.５ml, ６５.９mmol)の溶液に、攪拌しながら、ピペラジン(１５.１４ｇ, ０.１７６mol)を加えた。混合物を１２０℃で２０時間加熱した。固体沈殿物をろ過して除き、ろ液を真空で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ(１００ml)と水(１００ml)の層間に分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ(２×１００ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮し、１−(５−ヨードピリジン−２−イル)ピペラジンを、黄色の固体として得た(１０.４２ｇ, ３６mmol, ８２％)。
1H NMR (CDCl3) : 8.30 (d, 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 3.46, (t, 4 H), 2.97 (t, 4 H).
MS (ESI): 290.29 (MH+).
【００７６】
ＣＨ２Ｃｌ２(７５ml)中の１−(５−ヨードピリジン−２−イル)ピペラジン (CAS number 219635-89-9, ５.０８３ｇ, １７.６mmol)と、トリエチルアミン(４.９１ml, ３５.２mmol)の溶液に、攪拌しながら、０℃で、塩化メタンスルホニル(２.０４ml, ２６.４mmol)を滴下し、得られた懸濁液を３０分間室温で攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２(２００ml)に希釈し、水(２×２００ml)で２回洗浄した。有機相を飽和塩水(１×２００ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮し、暗黄色の固体を得た。これをエーテルでトリチュレートし、ろ過し、乾燥し、１−(５−ヨードピリジン−２−イル)−４−(メチルスルホニル)ピペラジンを、黄色の固体として得た(５.３７８ｇ, ８３％)。
1H NMR (CDCl3) : 8.33 (d, 1 H), 7.70 (dd, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 3.63, (t, 4 H), 3.30 (t, 4 H), 2.80 (s, 3 H).
MS (ESI): 367.99 (MH+).
【００７７】
ＴＨＦ(１５０ml)中の１−(５−ヨードピリジン−２−イル)−４−(メチルスルホニル)ピペラジン(７.７６０ｇ, ２１.１mmol)の懸濁液に、攪拌しながら、−２０℃で、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液(４６.４ml, １.０Ｍ溶液, ４６.４mmol)を滴下した。得られた懸濁液を−２０℃で３０分間攪拌した後、ジエチル クロロホスフェート(３.３５ml, ２３.２mmol)で処理した。次に溶液を−２０℃で１５分間維持した後、ＴＨＦ(２０ml)中の４−ピリミジン−２−イルブタナール(３.４８ｇ, ２３.２mmol, CAS number 260441-10-9)の溶液で処理した。溶液を−２０℃でさらに２０分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(１００ml)でクエンチした。層を分離し、水相を酢酸エチル(３×５００ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮した。これを bond-elut クロマトグラフィーによって精製し、２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ ＥｔＯＡｃで溶出し、２−((４Ｅ／Ｚ)−５−｛[４−(５−ヨードピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]スルホニル｝ペンタ−４−エニル)ピリミジンを得た。
MS (ESI): 500.20(MH+).
【００７８】
ＤＭＡ(３５ml)中の２−((４Ｅ／Ｚ)−５−｛[４−(５−ヨードピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]スルホニル｝ペンタ−４−エニル)ピリミジン(１.９０６ｇ, ３.８２mmol)の溶液に、攪拌しながら、室温で、トリメチルシリル アセチレン(CAS number 1066-54-2, １.０８ml, ７.６４mmol)と、トリエチルアミン(１.６０ml, １１.５mmol)と、ＣｕＩ(２９１mg, １.５３mmol)と、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(４４２mg, ０.３８mmol)を加えた。３０分間攪拌した後、ＤＭＡを真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ(１００ml)で希釈した。次に暗色の溶液を水(１００ml)で洗浄した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ(３×５０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮した。次に残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃ〜１００％ ＥｔＯＡｃ)によって精製し、２−｛(４Ｅ／Ｚ)−５−[(４−｛５−[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル)スルホニル]ペンタ−４−エニル｝ピリミジンを、黄色の泡沫として得た(１.６０９ｇ, ３.４３mmol, ９０％)。この物質を、半粗製のまま次の段階で用いた。
【００７９】
ＴＨＦ(５０ml)中の２−｛(４Ｅ／Ｚ)−５−[(４−｛５−[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル)スルホニル]ペンタ−４−エニル｝ピリミジン(１.６０５ｇ, ３.４２mmol)の溶液に、攪拌しながら、ＴＢＡＦ(３.４２ml, １Ｍ溶液, ３.４２mmol)を加え、室温で３０分間攪拌した。次に反応混合物を水(２００ml)とＥｔＯＡｃ(２００ml)の層間に分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した(２×１００ml)。合わせた有機物を塩水(２００ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣を bond-elut クロマトグラフィーによって精製し、２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ ＥｔＯＡｃで溶出し、２−((４Ｅ／Ｚ)−５−｛[４−(５−エチニルピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]スルホニル｝ペンタ−４−エニル)ピリミジンを、淡橙色の固体として得た(１.０６５ｇ, ２.６８mmol, ７８％)。
MS (ESI): 398.10.
【００８０】
ＤＭＡ(２０ml)中の、２−((４Ｅ／Ｚ)−５−｛[４−(５−エチニルピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]スルホニル｝ペンタ−４−エニル)ピリミジン(４８７mg, １.２３mmol)の溶液に、攪拌しながら、室温で、２−ヨードチオフェン(CAS number 516-12-1, ０.１７ml, １.４８mmol)と、トリエチルアミン(０.５２ml, ３.６９mmol)と、ＣｕＩ(９４mg, ０.４９mmol)と、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１４２mg, ０.１３mmol)を加えた。１時間攪拌した後、ＤＭＡを真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ(１００ml)で希釈した。暗色の溶液を水(１００ml)で洗浄した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ(３×５０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮した。次に、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ)によって精製し、２−[(４Ｅ／Ｚ)−５−(｛４−[５−(チエン−２−イルエチニル)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)ペンタ−４−エニル]ピリミジンを、淡褐色の油状物として得た(３７１mg, ０.６９mmol, ５６％)。この物質を、次の段階で、半粗製のまま用いた。
【００８１】
ＴＨＦ(４ml)中の２−[(４Ｅ／Ｚ)−５−(｛４−[５−(チエン−２−イルエチニル)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)ペンタ−４−エニル]ピリミジン(３７１mg, ０.６９mmol)の溶液に、攪拌しながら、ヒドロキシルアミン(０.４ml, ５０％水溶液)を加え、室温で２４時間攪拌した。反応物を酢酸エチル(３０ml)と水(３０ml)の層間に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮した。残渣を bond-elut クロマトグラフィー(シリカゲル, ＥｔＯＡｃ〜１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ)によって精製し、２−[４−(ヒドロキシアミノ)−５−(｛４−[５−(チエン−２−イルエチニル)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)ペンチル]ピリミジン(８４mg, ０.１６mmol, ２３％)を得た。２−((４Ｅ／Ｚ)−５−｛[４−(５−エチニルピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]スルホニル｝ペンタ−４−エニル)ピリミジンのＴＢＡＦ脱保護からおそらく形成された幾らかの異性体化した出発物質もまた回収した(２２０mg, ０.４６mmol, ６６％)。
1H NMR (CDCl3) : 8.66 (m, 2 H), 8.32 (d, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 7.28 (m, 2 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 6.63 (m, 1 H), 5.80 (br s, 1 H), 3.74 (m, 4 H), 3.46 (m, 2 H), 3.41 (m, 4 H), 3.19 (m, 1 H), 3.04 (m, 1 H), 2.81 (m, 1 H), 2.00 (m, 2 H), 1.69 (m, 2 H).
MS (ESI): 513.41 (MH+).
【００８２】
実施例７
１−｛[(４−｛５−[(４−フルオロフェニル)エチニル]ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル)スルホニル]メチル｝−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド
【化１４】
1H NMR (DMSO-D6, 373K) : 9.40 (br s, 1 H), 8.67 (d, 2H), 8.31 (d, 1 H), 8.12 (br s, 1 H), 7.68 (dd, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 7.24 (t, 1 H), 7.19 (t, 2 H), 6.87 (d, 1 H), 4.34 (br s, 1 H), 3.67 (t, 4 H), 3.45 (dd, 1 H), 3.29 (t, 4 H), 3.13 (dd, 1 H), 2.89 (t, 2 H), 1.72 (m, 4 H).
MS (ESI): 553.54 (MH+).
【００８３】
出発物質を下記のように製造した。
ＤＭＡ(２５ml)中の((４Ｅ／Ｚ)−５−｛[４−(５−ヨードピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]スルホニル｝ペンタ−４−エニル)ピリミジン(９８８mg, １.９８mmol, 実施例６で製造)の溶液に、攪拌しながら、室温で４−エチニルフルオロベンゼン(CAS number 766-98-3, ４７６mg, ３.９６mmol)と、トリエチルアミン(０.８３ml, ５.９４mmol)と、ＣｕＩ(１５１mg, ０.８mmol)と、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２２９mg, ０.２mmol)を加えた。６０分間攪拌した後、ＤＭＡを真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ(１００ml)で希釈した。暗色の溶液を水(１００ml)で洗浄した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ(３×５０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮した。残渣を bond-elut クロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃ〜１００％ ＥｔＯＡｃ)によって精製し、２−｛(４Ｅ／Ｚ)−５−[(４−｛５−[(４−フルオロフェニル)エチニル]ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル)スルホニル]ペンタ−４−エニル｝ピリミジンを、淡褐色の固体として得た(７６５ｇ, １.５６mmol, ７９％)。これを、次の段階で、半粗製のまま用いた。
【００８４】
ＴＨＦ(１０ml)中の２−｛(４ＥＺ)−５−[(４−｛５−[(４−フルオロフェニル)エチニル]ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル)スルホニル]ペンタ−４−エニル｝ピリミジン(７６０mg, １.５５mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミンの溶液(２ml, ５０％水溶液)を加えた。反応物を室温で２時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(５ml)でクエンチした。層を分離し、水相を酢酸エチル(３×２０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮した。次に、残渣を bond-elut (シリカ, ＥｔＯＡｃ〜酢酸エチル中１０％ ＭｅＯＨ)によって精製し、２−[５−[(４−｛５−[(４−フルオロフェニル)エチニル]ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル)スルホニル]−４−(ヒドロキシアミノ)ペンチル]ピリミジンを得た(５１８mg, ０.９９mmol, ６４％)。
MS (ESI): 525.33 (MH+).
【００８５】
実施例８
ヒドロキシ｛(１Ｓ)−１−[(｛４−[５−(ピリジン−２−イルエチニル)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル｝ホルムアミド
【化１５】
1H NMR (DMSO-D6, 373K) : 9.41 (br s, 1 H), 8.65 (d, 2H), 8.56 (d, 1H), 8.36 (d, 1 H), 8.11 (br s, 1 H), 7.79 (m, 1 H), 7.71 (dd, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.28 (dd, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 3.72 (m, 4 H), 3.45 (dd, 1 H), 3.32 (m, 4 H), 3.17 (dd, 1 H), 2.92 (m, 3 H), 1.77 (m, 4 H).
MS (ESI): 536.45 (MH+).
【００８６】
実施例９
ヒドロキシ｛１−[(｛４−[５−(ピリジン−２−イルエチニル)ピリミジン−２−イル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル｝ホルムアミド
【化１６】
1H NMR (d6-DMSO, 373k) δ 9.50 (br, s, 1 H), 8.64 (m, 2 H), 8.61 (m, 3H), 8.17 (br, s, 1 H), 7.84 (ddd, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.29 (dd, 1 H), 4.33 (br, s, 1 H), 3.96 (m, 4 H), 3.48 (dd, 1 H), 3.33 (m, 4 H), 3.20 (dd, 1 H), 2.96 (m, 2 H), 1.74 (m, 4H).
MS (ESI): 537.07 (MH+).
【００８７】
出発物質を下記のように製造した。
ジクロロメタン(７０ml)中の５−ヨード−２−ピペラジン−１−イルピリミジン(７.０ｇ, ２４.１mmol, CAS number 95847-41-9)と、トリエチルアミン(１０ml, ７２mmol)の溶液に、攪拌しながら、０℃で、塩化メタンスルホニル(１.９３ml, １３８mmol)を、１０分間に渡って滴下した。反応物を０℃で３０分間攪拌した後、室温に至らせ、さらに３０分間攪拌した。反応物を水(７０ml)でクエンチし、層を分離した。有機相を水(１００ml)で洗浄し、有機物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で蒸発させた。残渣を酢酸エチルでトリチュレートし、固体の残渣をろ過し、真空で乾燥し、５−ヨード−２−[４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル]ピリミジンを、灰白色の固体として得た(８.８５ｇ, ２４mmol, ９９％)。
1H NMR (d6-DMSO) : 8.54 (s, 2 H), 3.82 (m, 4 H), 3.17, (m, 4 H), 2.87 (s, 3 H).
MS (ESI): 369.01 (MH+).
【００８８】
ＴＨＦ(５０ml)中の５−ヨード−２−[４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル]ピリミジン(５.５２ｇ, １５mmol)の溶液に、攪拌しながら、−１０℃で、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液(３１.５ml, １.０Ｍ溶液, ３１.５mmol)を滴下した。得られた懸濁液を−１０℃で２０分間攪拌した後、ジエチル クロロホスフェート(２.２４ml, １５.５mmol)で処理した。次に溶液を−２０℃で２０分間保った後、ＴＨＦ(５ml)中の４−ピリミジン−２−イルブタナール(２.３１ｇ, １５.５mmol)の溶液で処理した。次に溶液を−２０℃で１時間保った後、飽和塩化アンモニウム水溶液(５０ml)でクエンチした。層を分離し、水相を酢酸エチル(３×３０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮し、褐色の固体を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中２０％〜５０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ)によって精製し、５−ヨード−２−(４−｛[(１Ｅ／Ｚ)−５−ピリミジン−２−イルペンタ−１−エニル]スルホニル｝ピペラジン−１−イル)ピリミジンを、黄色の固体として得た(５.１４ｇ, ６８％, Ｅ：Ｚ １.７：１)。
1H NMR (CDCl3) : 8.58 (m, 2 H), 8.33 (m, 2 H), 7.18, (m, 1 H), 6.73 (ddd, 1 H), 6.42 (ddd)*, 6.04 (d, 1H), 5.93 (d)*, 3.82 (m, 4H), 3.11 (m, 4H), 2.94 (m, 2H), 2.63 (m)*, 2.29 (m, 2H), 1.94 (m, 2H).
* より少ない幾何異性体.
MS (ESI): 501.26 (MH+).
【００８９】
ＴＨＦ(２０ml)中の５−ヨード−２−(４−｛[(１Ｅ／Ｚ)−５−ピリミジン−２−イルペンタ−１−エニル]スルホニル｝ピペラジン−１−イル)ピリミジン(５００mg, １mmol)と、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(３５mg, ０.０５mmol)と、ＣｕＩ(７６mg, ０.４mmol)と、トリエチルアミン(０.４ml, ３mmol)と、２−エチニルピリジン(２０６mg, ２mmol)の溶液を、室温で３時間攪拌した。次に混合物を真空で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,ＥｔＯＡｃ中１％〜２％ ＭｅＯＨ)によって精製し、５−(ピリジン−２−イルエチニル)−２−(４−｛[(１Ｅ／Ｚ)−５−ピリミジン−２−イルペンタ−１−エニル]スルホニル｝ピペラジン−１−イル)ピリミジンを、白色の固体として得た(２２４mg, ４７％)。
MS (ESI): 476.39 (MH+).
【００９０】
ＴＨＦ(１０ml)中の５−(ピリジン−２−イルエチニル)−２−(４−｛[(１Ｅ／Ｚ)−５−ピリミジン−２−イルペンタ−１−エニル]スルホニル｝ピペラジン−１−イル)ピリミジン(２２０mg, ０.４６mol)の溶液に、攪拌しながら、室温で、５０％水性ヒドロキシルアミン(２ml)を加え、混合物を２時間高速攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(５ml)の添加によってクエンチし、次に層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ(３×５ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、真空で蒸発させた。得られた白色の固体を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中５０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ)によって精製し、２−(４−｛[２−(ヒドロキシアミノ)−５−ピリミジン−２−イルペンチル]スルホニル｝ピペラジン−１−イル)−５−(ピリジン−２−イルエチニル)ピリミジンを、白色の固体として得た(１９５mg, ０.３８５mmol, ８３％)。
MS (ESI): 507.06 (MH+).
【００９１】
実施例１０
ヒドロキシ｛(１Ｓ)−１−[(｛４−[５−(ピリジン−２−イルエチニル)ピリミジン−２−イル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル｝ホルムアミド
【化１７】
1H NMR (d6-DMSO@373k) δ 9.50 (br, s, 1 H), 8.64 (m, 2 H), 8.61 (m, 3H), 8.17 (br, s, 1 H), 7.84 (ddd, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.29 (dd, 1 H), 4.33 (br, s, 1 H), 3.96 (m, 4 H), 3.48 (dd, 1 H), 3.33 (m, 4 H), 3.20 (dd, 1 H), 2.96 (m, 2 H), 1.74 (m, 4H).
MS (ESI): 537.07 (MH+).
【００９２】
実施例１１
下記の化合物も製造した。
【表２】
Claims (26)
- 式Ｉ：
Ｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１２までのシクロアルキル、Ｃ１２までのアリール、およびＣ１２までのヘテロアリールから選択され；
Ｂは、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＣ１−４アルキル、ＳＯＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシから独立に選択される、３個までの基によって、所望により置換されており；
Ｌ１とＬ２は、それぞれ直接結合およびＣ１−６アルキルから独立に選択され；
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、およびＭ５は、それぞれＮおよびＣから独立に選択され；
Ｒ１は、−Ｘ−Ｙであり；
Ｘは、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｙは、Ｃ１０までのシクロアルキル、Ｃ１０までのアリール、およびＣ１０までのヘテロアリールから選択され；
Ｙは、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＣ１−４アルキル、ＳＯＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシから独立に選択される、３個までの基によって、所望により置換されている]の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。 - 式 II：
Ｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１２までのシクロアルキル、Ｃ１２までのアリール、およびＣ１２までのヘテロアリールから選択され；
Ｂは、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＣ１−４アルキル、ＳＯＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシから独立に選択される、３個までの基によって、所望により置換されており；
Ｌ１とＬ２は、それぞれ、直接結合およびＣ１−６アルキルから独立に選択され；
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、およびＭ５は、それぞれ、ＮおよびＣから独立に選択され；
Ｒ１は、−Ｘ−Ｙであり；
Ｘは、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｙは、Ｃ１０までのシクロアルキル、Ｃ１０までのアリール、およびＣ１０までのヘテロアリールから選択され；
Ｙは、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＣ１−４アルキル、ＳＯＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシから独立に選択される、３個までの基によって、所望により置換されている]の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。 - Ｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６アリール、およびＣ６までのヘテロアリールから選択される、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
- Ｂは、Ｈ、Ｃ２−４アルキル、Ｃ６アリール、およびＣ６までのヘテロアリールから選択される、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
- ＢがＣ６までのヘテロアリールである、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
- Ｂが置換されていないか、またはＢが、ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルから選択される、少なくとも１個の基によって置換されている、請求項１または２または３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
- Ｌ１およびＬ２の少なくとも一方が直接結合である、請求項１または２の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
- Ｌ１およびＬ２が、それぞれ直接結合である、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
- Ｍ１がＮである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
- Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５の少なくとも１つがＣであり、かつＭ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５の少なくとも１つがＮである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
- Ｍ４およびＭ５がそれぞれＣであり、かつＭ２およびＭ３の少なくとも一方がＮである、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
- Ｍ２がＣまたはＮであり、かつＭ３がＮである、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
- ＸがＣ２−５アルキルである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
- ＸがＣ２−３アルキルである、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
- ＹがＣ６アリールまたはＣ６ヘテロアリールである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
- Ｙが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、またはピラジニルである、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
- Ｙが置換されていないか、またはＹが少なくとも１個のハロゲンによって置換されている、請求項１または２または１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
- 式Ｉの化合物が本明細書中で例示される通りである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
- 請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステルであって、該化合物が、
ヒドロキシ−｛１−[(｛４−[５−(ピリジン−２−イルエチニル)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル｝ホルムアミド；
ヒドロキシ[４−ピリミジン−２−イル−１−(｛[４−(５−｛[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]エチニル｝ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]スルホニル｝メチル)ブチル]ホルムアミド；
ヒドロキシ｛(３Ｓ)−３−フェニル−１−[(｛４−[４−(フェニルエチニル)フェニル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)メチル]ブチル｝ホルムアミド；
ヒドロキシ[(３Ｓ)−３−フェニル−１−(｛[４−(４−エチニルフェニル)ピペラジン−１−イル]スルホニル｝メチル)ブチル]ホルムアミド；
ヒドロキシ｛４−ピリミジン−２−イル−１−[(｛４−[５−(チエン−２−イルエチニル)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)メチル]ブチル｝ホルムアミド；
１−｛[(４−｛５−[(４−フルオロフェニル)エチニル]ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル)スルホニル]メチル｝−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
ヒドロキシ｛(１Ｓ)−１−[(｛４−[５−(ピリジン−２−イルエチニル)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル｝ホルムアミド；
ヒドロキシ｛１−[(｛４−[５−(ピリジン−２−イルエチニル)ピリミジン−２−イル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル｝ホルムアミド；および
ヒドロキシ｛(１Ｓ)−１−[(｛４−[５−(ピリジン−２−イルエチニル)ピリミジン−２−イル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル｝ホルムアミド；
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。 - 請求項１に記載の式Ｉの化合物、または請求項２に記載の式 II の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステルと、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- ヒトまたは動物の身体の治療的処置方法において使用するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物、または請求項２に記載の式 II の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
- 治療薬として使用するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物、または請求項２に記載の式 II の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
- メタロプロテイナーゼ介在疾患もしくは状態を処置する方法であって、温血動物に、請求項１に記載の式Ｉの化合物、または請求項２に記載の式 II の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを、治療上効果的な量で投与することを含む方法。
- ＭＭＰ１３が介在する疾患もしくは状態を処置することを含む、請求項２３に記載のメタロプロテイナーゼ介在疾患もしくは状態を処置する方法。
- １個以上のメタロプロテイナーゼが介在する疾患もしくは状態の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１に記載の式Ｉの化合物、または請求項２に記載の式 II の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得る前駆体の使用。
- 関節炎の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１に記載の式Ｉの化合物、または請求項２に記載の式 II の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得る前駆体の使用。
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